KR20210105931A - Nrtti 화합물의 신규 결정질 형태 - Google Patents

Nrtti 화합물의 신규 결정질 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20210105931A
KR20210105931A KR1020217022275A KR20217022275A KR20210105931A KR 20210105931 A KR20210105931 A KR 20210105931A KR 1020217022275 A KR1020217022275 A KR 1020217022275A KR 20217022275 A KR20217022275 A KR 20217022275A KR 20210105931 A KR20210105931 A KR 20210105931A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
efda
anhydrous form
crystalline form
crystalline anhydrous
theta
Prior art date
Application number
KR1020217022275A
Other languages
English (en)
Inventor
다니엘 스콤스키
용차오 수
웨이 쉬
마르코 큐브로빅
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Publication of KR20210105931A publication Critical patent/KR20210105931A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 개시내용은 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신의 신규 무수물 결정질 형태 1 및 4, 및 그의 제약 조성물을 제공하며, 이들 각각은 HIV 역전사효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방 및/또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 및/또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 유용할 수 있다.

Description

NRTTI 화합물의 신규 결정질 형태
인간 면역결핍 바이러스 (HIV-1) 감염은 치료하지 않고 방치할 경우 궁극적으로 숙주의 면역계를 파괴하여 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 조기 사망을 야기하는 심각한 상태이다. 항레트로바이러스 요법 (ART)에서의 진전에도 불구하고, HIV는 계속해서 세계적 유행성 및 세계적 공중 보건 우선순위가 되고 있다. 2012년 전세계에서 추정상 3천5백만명의 사람이 HIV에 걸렸다 (Global Report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2013. UNAIDS / JC2502/1/E). 미국에서, 추정상 1백2십만명의 사람들이 HIV에 걸려 있고, 매년 약 50,000명이 새롭게 감염된다. HIV 혈청 반응 양성인 사람은 초기에는 무증상이나, 전형적으로 AIDS 관련 복합증 (ARC)에 이어서 AIDS를 발생시킨다. 미국에서 650,000명 초과의 사람들이 AIDS로 사망하였고, 매년 14,000명 초과의 추가의 사망이 보고되었다. 치료는 HIV에 걸린 사람들이 더 오래 살고, 더 건강한 생애를 도울 수 있지만, 현재 미국에서 HIV에 걸린 사람들의 30 퍼센트만이 그의 바이러스를 제어하는 것을 성공적으로 유지하고 있다. (Center for Disease Control and Prevention. Today's HIV/AIDS epidemic. July 2015).
뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NsRTI 및 NtRTI, 또는 집합적으로 NRTI)는 HIV 역전사효소를 억제하고 HIV 복제를 차단한다. 이들은 전형적으로 2종의 NRTI를 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 인테그라제 염색분체 전달 억제제 또는 프로테아제 억제제와 조합한, 강력하고 지속적인 다중-약물 요법의 성분으로서 사용되는 6종의 부류의 HIV 항레트로바이러스제 (ARV) 중 하나이다. 병행 치료는 치료 반응을 최대화하고 약물 내성의 출현을 최소화한다.
HIV 복제가 비동시적이라는 사실로 인해, 항레트로바이러스제는 바이러스혈증을 효과적으로 억제하기 위해 환자에 지속적으로 존재하는 것이 필요하다. 프로테아제 억제제, 인테그라제 억제제, 및 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 포함한 대부분의 부류의 약물의 경우, 효능은 순환 약물 농도에 의해 좌우되고, 투여는 바이러스 복제를 억제하는데 요구되는 것 (즉 IC50 또는 IC95)을 초과하는, 투여 간격 내내 순환 약물 농도 (즉 Cmin)를 제공하는 것을 목표로 한다. 대조적으로, 세포에 진입하면, NRTI 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (테노포비르 (tenofovir)와 같은 NtRTI)는 활성 인산화 형태로의 전환을 위해 무조건적인 세포내 동화 경로로 진입하고, 그의 지속적 효과를 좌우하는 것은 그의 혈장 농도보다는 그의 세포내 반감기이다. 현재 승인된 NRTI는 적어도 1일-1회 투여된다.
4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 (EFdA, 또한 MK-8591로도 공지됨)은 시험관내 (Kawamoto, A., Kodama, E., Sarafianos S. F. et al, Int. J. Biochem. Cell Biol.; 40 (11):2410-20 [2008]; Ohrui, H., Kohgo, S., Hayakawa, H. et al, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 26, 1543-1546 [2007]) 및 생체내 (Hattori, S., Ide, K., Nakata, H. et al. Antimicrobial. Agents and Chemotherapy, 53, 3887-3893 [2009]) HIV-1 및 SIV 바이러스 복제를 차단하는 뉴클레오시드 역전사효소 전위 억제제 (NRTTI)이다.
미국 특허 제 7339053호는 EFdA ('053 특허에서 2'-데옥시-4'-C-에티닐-2-플루오로아데노신으로 지칭됨) 및 EFdA를 제조하기 위한 합성을 기재한다. EFdA는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
미국 특허 제 7339053호는 EFdA의 1수화물 결정질 형태를 생성하는 것으로 이해되는 EFdA를 제조하기 위한 합성에서 최종 결정화 용매로서의 물의 용도를 기재한다.
EFdA는 세포에서 HIV 역전사효소를 억제하는 그의 활성 트리포스페이트 동화물로 대사된다. 유입 뉴클레오티드의 혼입을 차단하는 3'-OH 기가 결여된 HIV 감염의 치료에 현재 이용가능한 NRTI와 대조적으로, EFdA는 3'-OH 기를 보유하고, 역전사효소 (RT) 활성 부위에서의 프라이머: 주형의 전위를 방지하고 유입 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 (dNTP)의 결합을 방지함으로써 쇄 종결제로서 작용한다. 또한, EFdA의 변형된 리보스 고리의 퍼커 (pucker)는 3'-OH를 벡터 내에 넣음으로써 역전사효소의 억제에 기여하는 것으로 여겨지며, 여기서 유입 뉴클레오티드로부터의 포스포트랜스퍼는 비효율적이다. (Michailidis E, et al., Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by 4'-ethinyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine triphosphate, J Biol Chem 284:35681-35691 [2009]; Michailidis E, et al., 4'-Ethinyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine (EFdA) inhibits HIV-1 reverse transcriptase with multiple mechanisms, J Biol Chem 289:24533-24548 [2014]).
시험관내 HIV 복제 검정에서, EFdA는 강력한 항레트로바이러스제이고, 평가된 모든 하위유형에 걸쳐 임상 분리체에 대해 대등한 항바이러스 활성을 나타낸다. 이는 림프계 유래 세포주 및 말초 혈액 단핵 세포 둘 다에서 시험관내 활성 트리포스페이트로 신속하게 동화되고, EFdA 트리포스페이트 (EFdA-TP)의 세포내 반감기는 72 시간을 초과한다. (Stoddart, C. A., Galkina, et al., Oral Administration of the Nucleoside EFdA (4'-Ethinyl-2-Fluoro-2'-Deoxyadenosine) Provides Rapid Suppression of HIV Viremia in Humanized Mice and Favorable Pharmacokinetic Properties in Mice and the Rhesus Macaque, Antimicrob Agents Chemother, 2015 Jul; 59 (7): 4190-4198, Published online 2015 May 4).
HIV 감염에 대해 현재 이용가능한 약물 치료는 바이러스혈증을 억제하여 바이러스를 제어하는 것과 조합하여 작용한다. HIV 약물 요법은 평생 이루어지고, 치료법에 따른 엄격한 이행은 바이러스 억제를 유지하고, 약물 내성의 위험을 감소시키고, 전염의 위험을 최소화하는데 중요하다. 낮은 투여 빈도로 받아들여지기 쉬운, 효과적이고 안전하며, 내약성이 우수한 약물은 환자의 이행 및 장기간 치료 성공을 개선시키는 잠재력을 갖는다. HIV 감염에 대한 예방을 위해, 미국 식품 약물품국 (U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 유일한 현재 이용가능한 노출전 예방 (PrEP) 치료는 감염되지 않은 사람에서 HIV 감염에 대한 예방을 위한 트루바다 (TRUVADA)®(엠트리시타빈 (emtricitabine)/테노포비르 DF)이다.
현재 이용가능한 경구로 투여되는 항레트로바이러스 약물은 1일-1회 투여된다. 지속적인 순환 약물 농도에 대한 필요성으로 인해, 장기-작용 방출 약물 전달 양식, 예컨대 임플란트 (implant)의 사용이 바람직하다. 덜 빈번한 투여는 매일 HIV 약물을 복용하는 것에 대한 현실적 문제 및 누적되는 심리적 영향 둘 다를 완화시키는데 도움이 될 수 있다. 장기-작용 항레트로바이러스 요법은 잠재적으로 환자가 더 큰 정상감 (sense of normalcy)으로 돌아가는 것을 도울 수 있고, 이들이 살고, 일하고, 여행하고, 타인과 관련되고, 그들 자신을 보는 방식에 영향을 미칠 수 있는 유연성 (flexibility)을 제공할 수 있다. 추가로, 일부 환자는 개선된 약물 이행을 야기할 수 있는 장기-작용 비경구 (LAP) 투여에 의해 제공되는 것과 같은 매주-1회, 매월-1회 또는 더 긴 간격의 투여 옵션에 적응하고 이를 선호할 수 있다.
HIV에 감염된 사람 또는 HIV 감염의 위험이 있는 사람을 위한 추가의 치료 옵션, 예컨대 장기 작용 비경구 (LAP) 임플란트형 제제는 매일 투여보다 덜 빈번한 약물 투여를 가능하게 하여 가치가 있다. LAP 임플란트형 약물 제제의 경우, 약물의 생체내 성능 및 효능을 변경시킬 수 있는 저장 및/또는 보관 수명 동안의 물리적 형태 변환을 피하기 위해 소분자 제약 작용제의 가장 열역학적으로 안정한 결정질 형태가 바람직하다 (예를 들어, 문헌 [Chemburkar, et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 413-417] 참조). 그러나, EFdA의 공지된 1수화물 결정질 형태를 이용하는 경우에, 고온 용융 압출 (HME) 제제 가공 동안 계내 재결정화가 일어나며, 이는 EFdA의 1수화물 결정질 형태의 약물 제품 중 다수의 열역학적으로 불리한 무수물 상의 혼합물로의 전환을 야기한다.
본 출원은 EFdA의 신규 무수물 결정질 형태, 즉 EFdA의 무수물 결정질 형태 1 및 EFdA의 무수물 결정질 형태 4의 발견을 개시하며, 이는 EFdA의 LAP 임플란트형 약물 제제에 대해 필요한 물리적 안정성을 갖는다.
본 개시내용은 또한 EFdA의 무수물 결정질 형태 1 또는 형태 4를 사용한 HIV 역전사효소의 억제, HIV의 치료 또는 HIV에 의한 감염의 예방, 및/또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방, 및/또는 발병 또는 진행의 지연을 위한 방법을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 EFdA의 각각의 상기 무수물 결정질 형태 1 및 형태 4의 제약 조성물, 및 각각의 상기 결정 형태의 사용 방법을 제공한다. 추가 실시양태는 EFdA의 각각의 무수물 결정질 형태 1 및 4를 제조하는 절차를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
도 1은 본원에 기재된 장비 및 방법을 사용하여 생성된 EFdA의 무수물 결정질 형태 1의 분말 X선 회절 ("PXRD") 패턴의 그래프이다. 그래프는 도 단위의 회절각 2 세타 (2 Θ)에 대해 초당 카운트에 의해 정의되는 바와 같은 피크의 강도를 플롯팅한 것이다.
도 2는 EFdA의 무수물 결정질 형태 1의 고체 상태 19F NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 EFdA의 무수물 결정질 형태 1의 열 중량 분석 ("TGA")의 그래프이다. 그래프는 온도 (℃)에 대한 중량 (백분율)을 플롯팅한다.
도 4는 본원에 기재된 장비 및 방법을 사용하여 생성된 EFdA의 무수물 결정질 형태 2의 분말 X선 회절 ("PXRD") 패턴의 그래프이다. 그래프는 도 단위의 회절각 2 세타 (2 Θ)에 대해 초당 카운트에 의해 정의되는 바와 같은 피크의 강도를 플롯팅한 것이다.
도 5는 EFdA의 무수물 결정질 형태 2의 고체 상태 19F NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 본원에 기재된 장비 및 방법을 사용하여 생성된 EFdA의 무수물 결정질 형태 3의 분말 X선 회절 ("PXRD") 패턴의 그래프이다. 그래프는 도 단위의 회절각 2 세타 (2 Θ)에 대해 초당 카운트에 의해 정의되는 바와 같은 피크의 강도를 플롯팅한 것이다.
도 7은 본원에 기재된 장비 및 방법을 사용하여 생성된 EFdA의 무수물 결정질 형태 4의 분말 X선 회절 ("PXRD") 패턴의 그래프이다. 그래프는 도 단위의 회절각 2 세타 (2 Θ)에 대해 초당 카운트에 의해 정의되는 바와 같은 피크의 강도를 플롯팅한 것이다.
도 8은 EFdA의 무수물 결정질 형태 4의 고체 상태 19F NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼을 도시한다.
도 9는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4의 열 중량 분석 ("TGA")의 그래프이다. 그래프는 온도 (℃)에 대한 중량 (백분율)을 플롯팅한다.
도 10은 본원에 기재된 장비 및 방법을 사용하여 생성된 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH의 분말 X선 회절 ("PXRD") 패턴의 그래프이다. 그래프는 도 단위의 회절각 2 세타 (2 Θ)에 대해 초당 카운트에 의해 정의되는 바와 같은 피크의 강도를 플롯팅한 것이다.
도 11은 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH의 고체 상태 19F NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼을 도시한다.
도 12는 HME 저전단 공정 A에 의한 고온 용융 압출 가공을 거쳐 조성물 중 형태 MH에서 EFdA의 무수물 결정질 형태 1 및 EFdA의 무수물 결정질 형태 2로의 전환을 야기한 후의 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH 및 EVA 중합체의 조성물의 X선 회절 ("XRD") 패턴의 그래프이다.
도 13은 HME 고전단 공정 B에 의한 고온 용융 압출 가공을 거쳐 조성물 중 형태 MH의 EFdA의 무수물 결정질 형태 4로의 전환을 야기한 후의 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH 및 EVA 중합체의 조성물의 X선 회절 ("XRD") 패턴의 그래프이다.
도 14는 HME 저전단 공정 A에 의한 고온 용융 압출 가공을 거쳐 조성물 중의 EFdA의 무수물 결정질 형태 1의 유지를 야기한 후의 EFdA의 무수물 결정질 형태 1 및 EVA 중합체의 조성물의 X선 회절 ("XRD") 패턴의 그래프이다.
도 15는 HME 저전단 공정 A에 의한 고온 용융 압출 가공을 거쳐 EFdA의 무수물 결정질 형태 4의 유지를 야기한 후의 EFdA의 무수물 결정질 형태 4, EVA 중합체 및 BaSO4의 조성물의 X선 회절 ("XRD") 패턴의 그래프이다.
도 16은 온도의 함수로서 아세토니트릴 중 EFdA의 무수물 결정질 형태 1, 2 및 4의 용해도 및 EFdA의 무수물 결정질 형태 1과 형태 4 사이의 계산된 ΔΔ 깁스 자유 에너지 (G)를 도시하는 그래프이다.
본원에 사용된 용어는 그의 본래의 의미를 가지며, 그러한 용어의 의미는 그의 각각의 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고 및 반대의 의미로 명시되는 경우를 제외하고, 하기 정의는 상세한 설명 및 특허청구범위를 통하여 적용된다.
"API"는 활성 제약 성분을 의미한다.
"도면"은 도 (FIG., Fig. or fig.)로 축약될 수 있고, 상응하는 도면을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 인간 및 다른 포유동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 인간 및 다른 포유동물 동물을 포함한다.
"PXRD"는 분말 X선 회절을 지칭한다.
"TGA"는 열 중량 분석을 지칭한다.
"LAP"는 장기 작용 비경구를 의미한다.
"L/D"는 배럴의 길이/스크류의 직경을 의미한다.
"s"는 초이다.
"부형제"는 희석제로서 또는 제제에 형태 또는 점조도를 제공하기 위해 사용되는 본질적으로 불활성인 물질을 의미한다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 또한 본원에서 "무수물 결정질 형태 1", "결정질 형태 1", "무수물 형태 1" 또는 "형태 1"로서 지칭될 수 있다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 또한 본원에서 "무수물 결정질 형태 2", "결정질 형태 2", "무수물 형태 2" 또는 "형태 2"로서 지칭될 수 있다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 3은 또한 본원에서 "무수물 결정질 형태 3", "결정질 형태 3", "무수물 형태 3" 또는 "형태 3"으로 지칭될 수 있다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 4는 또한 본원에서 "무수물 결정질 형태 4", "결정질 형태 4", "무수물 형태 4" 또는 "형태 4"로서 지칭될 수 있다.
EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH는 또한 본원에서 "1수화물 결정질 형태 MH", "결정질 형태 MH", "1수화물 형태 MH" 또는 "형태 MH"로 지칭될 수 있다.
본 개시내용은 EFdA의 각각의 상기 무수물 결정질 형태 1 및 형태 4의 제약상 허용되는 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "조성물" (또는 "제약 조성물" 또는 "제약상 허용되는 조성물")은 명시된 성분(들), 및 적용가능한 경우에, 명시된 양을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 1종 이상의 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (존재하는 경우)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 희석제(들) 및/또는 부형제(들)를 포함할 수 있는 담체는, 임플란트형 약물 제제에 적합한 중합체(들)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 활성 제약 성분(들)의 전달 방식, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여에 적합한 임의의 1종 이상의 불활성 성분일 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 제약 조성물은 형태 1을 형태 2, 형태 3 또는 형태 4와 혼합하거나 또는 상기 결정질 형태의 임의의 혼합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다. "제약상 허용되는"은 담체가 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조성물" (또는 "제약 조성물" 또는 "제약상 허용되는 조성물")은 또한 벌크 조성물 및/또는 개별 투여 단위를 포괄하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 활성제(들)를 함유할 수 있다. 투여 단위의 비제한적 예는 경구 투여 단위, 예컨대 정제, 환제 등 및 비경구 투여 단위 제제, 예컨대 임플란트형 투여 단위를 포함한다. 유사하게, 본 개시내용의 제약 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 상기 언급된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 HIV 역전사효소의 억제, HIV의 치료 또는 HIV에 의한 감염의 예방, 및/또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방, 및/또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 위한 방법을 포괄하며, 이는 대상체에게 유효량의 EFdA의 무수물 결정질 형태 1 또는 형태 4를 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용은 추가로 (1) HIV 역전사효소의 억제, HIV의 치료 또는 HIV에 의한 감염의 예방, 및/또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 및/또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 유용할 수 있는 의약 (단독으로 또는 추가의 활성 성분과 함께)의 제조에 있어서의; 및 (2) HIV 역전사효소의 억제, HIV의 치료 또는 HIV에 의한 감염의 예방, 및/또는 AIDS 또는 ARC의 치료, 예방 및/또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 위한 방법에 사용 하기 위한, EFdA의 각각의 상기 무수물 결정질 형태 1 및 형태 4의 사용 방법을 제공한다. 추가의 실시양태는 EFdA의 각각의 결정질 형태 1, 2, 3 및 4를 제조하는 절차를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 4의 발견은, 형태 4가 표준 제약 결정 다형체 스크린에서 발견되지 않았지만, 이러한 제제를 제조하기 위한 다양한 가공 조건을 조사하는 것에 초점을 맞춘 연구 과정 동안 임플란트형 약물 제제의 HME 제조 동안 특이적 가공 조건의 결과로서 생성되는 것으로 밝혀졌다는 사실로 인해 통상적이지 않고 예상외였다.
하기 분리 절차에서, EFdA 1수화물 (형태 MH) 분말을 유기 합성에 의해 제조하고, 그의 무수물 상으로의 전환을 다양한 조건 하에 연구하였다. 1수화물 및 무수물 형태를 또한 장기-작용 비경구 HME 제조에서 조사하였다.
고온 용융 압출 (HME) 가공에 의한 EFdA의 무수물 결정질 형태 1, 2 및 4의 분리: EFdA의 무수물 결정질 형태 1, 2 및 4를 고온 용융 압출 (HME) 가공에 의해 분리하였다. 미분화 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 중합체 및 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH를 터뷸라 (Turbula) T2F 혼합기를 사용하여 다양한 비: 30, 35, 40, 45 및 50 중량% 약물로 블렌딩하였다. 예비-블렌드를 25:1 L/D, 400 g/hr의 처리량, 100-140 ℃ 범위의 온도, 40 ℃의 공급 구역, 및 30 rpm의 스크류 속도를 갖는 18 mm 라이스트리츠 (Leistritz) 이축 스크류 압출기로 고온 용융 압출하였다. 둘 다 상이한 혼합 섹션을 갖는 운반 요소로 주로 이루어진 2개의 스크류 구성을 사용하였다. 덜 공격적인 스크류 디자인은 각각 15 mm 길이이고, 30°, 60° 및 60°의 비틀림 각을 갖는 운반, 혼련 요소 ("HME 저전단 공정 A")로 이루어진 혼합 섹션을 함유하였다. 보다 공격적인 스크류 디자인은 덜 공격적인 디자인에서 사용된 혼합 섹션 후에 추가의 혼합 세그먼트: 90°의 비틀림 각을 갖는, 각각 15 mm 길이의 운반, 혼련 요소 ("HME 고전단 공정 B")를 포함하였다. 두 압출 셋업의 경우, 이어서 스트랜드 (strand)를 공기-냉각시키고 펠릿화하여 마이크로펠릿을 형성하였다. 이어서, 펠릿을 110-140 ℃ 범위의 온도, 25 ℃에서의 공급 구역, 및 20-25 rpm에서의 스크류 속도로 ½" 아메리칸 쿠흐네 (American Kuhne) 단일 스크류 압출기로 압출하여 2±0.05 mm 직경 필라멘트를 형성한 다음, 40±2 mm의 길이로 절단하였다.
덜 공격적인 HME 저전단 공정 A 조건 하에 수행된 압출은 압출물 생성물에서 무수물 형태 1 및 2의 상 혼합물의 형성을 야기하였다. 보다 공격적인 HME 고전단 공정 B 조건 하에 수행된 압출은 압출물 생성물에서 무수물 형태 4의 형성을 야기하였다. 임플란트 약물 제품의 공격적인 HME 고전단 공정 B 가공 조건 하에 열역학적으로 안정한 무수물 형태 4의 형성 및 후속 분석 확인은 이 새로운 상의 초기 발견을 표시하였다.
고체-상태 분말 시차 주사 열량측정 (DSC) 열 가공에 의한 EFdA의 무수물 결정질 형태 1, 2, 3 및 4의 분리: 무수물 형태 1, 2, 3 및 4는 DSC 가공에 의해 분리되었다. DSC 실험은 비밀봉된 및 기밀 밀봉된 용기에서 1수화물 형태 MH 벌크 조성물을 갖는 TA 인스트루먼츠 (TA Instruments) Q2000을 사용하여 수행하였다. 비밀봉된 DSC 팬에서 가열된 샘플의 경우, 5-10 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 넣은 다음, 용기를 밀봉하지 않고 팬의 상부에 뚜껑을 놓았다. 기밀 밀봉된 샘플의 경우, 5-10 mg을 알루미늄 팬에 넣은 다음, 기밀 뚜껑으로 밀봉하였다. 실험은 보통 비-조절된 DSC 조건 하에 수행하였다. 질소 스트림 (50 mL/분) 하에 실험을 수행하였다.
비밀봉된 용기에서의 열 가공으로, 무수물 형태 3을 95 ℃로 가열함으로써 생성하였다. 120 ℃로 추가로 가열하면서, 무수물 형태 3을 무수물 형태 2로 전환시켰다. 이들 동일한 상을 다양한 가열 속도 (0.1 ℃/분 내지 75 ℃/분)로 밀봉되지 않은 용기에서 생성하였다.
기밀 밀봉된 용기에서의 열 가공으로, 무수물 형태 1 또는 4를 생성하였다. 샘플을 20에서 150 ℃로 가열하였다. 1 ℃/분의 가열 속도로, 무수물 형태 4가 생성되었다. 10 ℃/분의 가열 속도로, 무수물 형태 1이 생성되었다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 1, 2, 3 및 4의 물리적 특성화
X선 회절 (XRD) 패턴 연구 (분말 X선 회절 (PXRD) 패턴 연구 포함), 열 중량 측정 분석 (TGA) 및 고체-상태 NMR (ssNMR)은 분자 구조, 결정화도 및 다형성을 특성화하는데 널리 사용되고, EFdA의 형태 1, 2, 3 및 4를 특성화하도록 지시된 경우에 각각 사용되었다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 물질의 결정질 형태가 측정된 PXRD 값, ssNMR 및/또는 TGA 측정의 조합에 의해 추가로 특성화될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 결정질 형태 1, 2, 3, 4 및 MH는 각각 본원에 기재된 각각의 기술의 임의의 조합에 의해 특성화될 수 있다.
EFdA + EVA 임플란트 조성물에 대한 X선 회절 (XRD) : EFdA 결정 상 분석은 Cu Kα 방사선 공급원 (λ=1.5418 Å, 45 kv, 40 mA)을 갖는 필립스 엑스퍼트 (Phillips X'Pert) PW3040-PRO 투과 기기를 사용하여 2-40 2 θ에서 스캐닝 단계 크기 0.0167°로 X선 회절에 의해 수행하였다. EFdA/EVA 압출물 샘플의 XRD에 대한 카운트 시간은 158.750 초였다.
무수물 결정질 형태 1, 2, 3, 4 및 MH에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) : EFdA의 무수 다형체 상 및 형태 MH 상에 대한 분말 X선 회절 데이터를 브래그-브렌타노 (Bragg-Brentano) 구성으로 구성되고 니켈 필터를 사용하여 달성된 Kα로의 단색화를 갖는 Cu 방사선 공급원이 구비된 패널리티컬 엑스-퍼트 프로 (Panalytical X-pert Pro) PW3040 시스템 상에서 획득하였다. 데이터 획득을 위해 고정 슬릿 광학 구성을 이용하였다. 2 내지 40° 2 θ에서 데이터를 획득하였다. 얕은 공동 제로 배경 규소 홀더 상에 분말 샘플을 서서히 압착하여 샘플을 제조하였다. EFdA 형태 1, 2, 3, 4 및 MH의 분말 X선 회절 (PXRD)에 대한 카운트 시간은 EFdA 분말 샘플을 사용하여 50.800 초였다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 동일한 화합물의 주어진 결정질 형태에 대한 XRD 피크 위치의 측정치가 오차 한계 내에서 달라질 것임을 인식할 것이다. 본원에 기재된 바와 같이 측정된 2-세타 값에 대한 오차 한계는 전형적으로 +/- 0.2° 2-세타이다. 변동성은 측정에 사용되는 시스템, 방법론, 샘플 및 조건과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 또한 숙련된 결정학자가 이해하는 바와 같이, 본원 도면에 보고된 다양한 피크의 강도는 x-선 빔의 경우에 결정의 배향 효과, 분석되는 재료의 순도 및/또는 샘플의 결정화도와 같은 수많은 요인으로 인해 다양할 수 있다. 숙련된 결정학자라면, 또한 상이한 파장을 사용한 측정은 브래그-브렌타노 공식에 따라 상이한 시프트를 야기한다는 것을 이해할 것이다. 대안적 파장의 사용에 의해 생성된 이러한 추가의 XRD 패턴은 본 개시내용의 결정질 물질의 XRD 패턴의 대안적 표현인 것으로 간주되며, 따라서 이는 본 개시내용의 범주 내에 있다.
도 1, 4, 6, 7 및 10에 각각 나타난 EFdA의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4 및 형태 MH 각각에 대한 PXRD 패턴을 상기 기재된 장비 및 절차를 사용하여 생성하였다. 각각의 PXRD 패턴에 대한 피크의 강도 (y-축은 초당 카운트임)를 2 세타 각 (x-축은 도 2 세타임)에 대해 플롯팅하였다. 추가로, 데이터를 단계당 수집 시간 대 2 세타 각에 대해 정규화된 검출기 카운트로 플롯팅하였다. 도 12, 13, 14 및 15 각각에서의 XRD 패턴은, XRD 패턴을 수득하는데 사용된 샘플이 벌크 조성물이 아니라 고체 투여 형태 (장기-작용 중합체성 비경구 임플란트)의 EFdA/EVA 조성물인 것을 제외하고는 상기 PXRD 패턴에 대해 기재된 바와 같이 생성하였다.
고체 상태 19 F NMR (ssNMR) : 모든 고체-상태 19F 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 4.0 mm H/F/X 매직 각 스피닝 (MAS) 프로브가 장착된 브루커 아반스 (Bruker Avance) III HD 9.4 T 분광계 상에서 획득하였다. 프로브를 19F (플루오린-19) 실험을 위해 F/H 이중 공명 모드로 조정하였다. 19F 직접 편광 (DP) 매직 각 스피닝 (MAS) 스펙트럼을 획득 동안 및 60 초의 재순환 지연으로 83.3 kHz 1H 쌍극자 디커플링 하에 수집하였다. 샘플을 12 kHz의 주파수에서 스피닝하고, 모든 실험에 대해 294 K에서 유지하였다. 전형적인 펄스는 19F에 대해 4.0 us였다. 19F 화학적 이동은 -122.0 ppm에서의 테플론 (Teflon)의 19F 신호를 참조하였다.
도 2, 5, 8 및 11에 각각 나타난 EFdA의 형태 1, 형태 2, 형태 4 및 형태 MH 각각에 대한 19F NMR ssNMR 스펙트럼을 상기 기재된 장비 및 절차를 사용하여 생성하였다.
열 중량 분석 (TGA) :
열 중량 분석 (TGA) 데이터를 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 모델 TGA 7 또는 등가물을 사용하여 획득하였다. 대략 300 ℃의 최대 온도로 10 ℃/분의 가열 속도를 사용하여 질소 흐름 하에 실험을 수행하였다. 저울을 자동으로 칭량한 후, 적절한 양의 샘플을 백금 팬에 첨가하고, 노 (furnace)를 올리고, 가열 프로그램을 시작하였다. 결과의 분석은 기기 소프트웨어 내에서 델타 Y 함수를 선택하고 중량 손실이 계산되어야 하는 온도를 선택함으로써 수행하였다. 중량 손실은 분해/증발의 개시까지 보고되었다.
상기 기재된 열 중량 측정 분석 장비 및 절차를 사용하여, EFdA의 형태 1 및 형태 4를 각각 개별적으로 TGA 분석에 적용하였다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 1
EFdA의 무수물 결정질 형태 1: X-선 회절 (PXRD) :
형태 1에 대한 PXRD 패턴을 도 1에 나타내었다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면에서, 실질적으로 도 1에 나타난 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 1이 제공된다. 이들 프로파일과 일치하는 피크 위치 (2 세타 x-축 상)를 표 1에 나타내었다 (+/- 0.2° 2 세타). 이들 PXRD 피크의 위치는 EFdA의 형태 1의 특징이다. 따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 표 1에 열거된 각각의 피크 위치, +/- 0.2° 2-세타를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 1.
Figure pct00002
따라서, 한 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 표 1에 열거된 각각의 피크 위치, +/- 0.2° 2-세타를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 표 1에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 2개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 표 1에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 3개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 표 1에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 4개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 표 1에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 6개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 표 1에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 9개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 표 1에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 12개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
추가 측면에서, 표 1 및/또는 도 1에 나타난 EFdA의 무수물 결정질 형태 1의 가장 특징적인 PXRD 피크 위치는 이 결정질 형태를 다른 것과 편리하게 구별하기 위해 "진단 피크 세트"로서 선택되고 분류될 수 있다. 이러한 특징적인 피크의 선택은 표 1에서 진단 피크 세트로 표지된 칼럼에 나타난다.
따라서, 또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 1에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 형태 무수물 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2 및 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 도 1에 나타난 바와 같은 PXRD 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은, 단독으로 또는 본원에 기재된 EFdA의 형태 1의 임의의 다른 특징과 조합하여, 상기 기재된 PXRD 특징적 피크 및/또는 도 1에 나타난 데이터를 특징으로 한다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 1: 19 F (플루오린-19) 고체 상태 NMR:
상기 기재된 19F (플루오린-19) 고체 상태 NMR 장비 및 절차를 사용하여, EFdA의 형태 1에 대한 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 수득하였다. 스펙트럼은 도 2에 나타난다. EFdA의 무수물 결정질 형태 1에 대한 특징적인 피크는 -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm에서 관찰된다. 이 NMR 측정은 단독으로 또는 본원에 기재된 형태 1의 임의의 다른 특징과 조합하여, EFdA의 형태 1을 확인하고 이를 EFdA의 다른 결정 형태와 구별하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크 중 임의의 2개를 포함하는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 적어도 -117.09 및 -118.92 ppm 피크를 포함하는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 1은 도 2에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 형태 1은 상기 기재된 NMR 특징적 피크 및/또는 도 2에 나타난 데이터를 단독으로 또는 본원에 기재된 EFdA의 형태 1의 임의의 다른 특징과 조합하여 특징으로 한다.
따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 형태 1은 각각 상기 표 1에 상기 기재된 바와 같은 PXRD 피크 위치 군 1, 및/또는 PXRD 피크 위치 군 2, 및/또는 PXRD 피크 위치 군 3을 특징으로 하고, 각각 추가로
1) -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼; 또는
2) -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크 중 임의의 2개를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼; 또는
3) -117.09 및 -118.92 ppm에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼; 또는
4) 실질적으로 도 2에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 스펙트럼
을 특징으로 한다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 1: 열 중량 분석 (TGA) :
상기 기재된 열 중량 측정 분석 장비 및 절차를 사용하여, EFdA의 형태 1을 TGA 분석에 적용하였다. 도 3은 EFdA의 형태 1에 대한 전형적인 TGA 분석 곡선을 도시한다. 데이터는 133 ℃까지 0.1 중량% 손실에 이어서 240 ℃ 초과에서 열 분해를 나타난다. 이 TGA 분석은, 단독으로 또는 본원에 기재된 형태 1의 임의의 다른 특징과 조합되어, EFdA의 형태 1을 확인하고 이를 EFdA의 다른 결정 형태와 구별하는데 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 형태 1은 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 TGA 곡선을 특징으로 한다. 또 다른 측면에서, EFdA의 형태 1은, 단독으로 또는 본원에 기재된 형태 1에 대한 다른 특징 (상기 기재된 PXRD 특징의 각각의 측면 및/또는 형태 1에 대해 상기 기재된 19F ssNMR 특징의 각각의 측면 포함) 중 임의의 하나 이상과 조합하여, 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 이들 TGA 측정 및/또는 TGA 곡선 중 임의의 것을 특징으로 한다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 2
EFdA의 무수물 결정질 형태 2: PXRD 패턴
EFdA의 무수물 결정질 형태 2에 대한 PXRD 패턴은 도 4에 도시되어 있다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면에서, 실질적으로 도 4에 나타난 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 2가 제공된다. 이들 프로파일과 일치하는 피크 위치 (2 세타 x-축 상)를 표 2에 나타내었다 (+/- 0.2° 2 세타). 이들 PXRD 피크의 위치는 EFdA의 무수물 결정질 형태 2의 특징이다.
따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 표 2에 열거된 각각의 피크 위치, +/- 0.2° 2-세타를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 2.
Figure pct00003
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 표 2에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 2개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 표 2에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 3개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 표 2에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 4개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 표 2에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 6개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 2: 19 F (플루오린-19) 고체 상태 NMR
상기 기재된 19F (플루오린-19) 고체 상태 NMR 장비 및 절차를 사용하여, EFdA의 무수물 결정질 형태 2에 대한 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 수득하였다. 무수물 결정질 형태 2에 대한 19F NMR 스펙트럼은 도 5에 나타난다. EFdA의 무수물 결정질 형태 2에 대한 특징적인 피크는 -114.73, -116.74 및 -118.78 ppm에서 관찰된다. 이 NMR 측정은, 단독으로 또는 본원에 기재된 형태 2의 다른 특징 중 임의의 것과 조합하여, EFdA의 형태 2를 확인하고 이를 EFdA의 다른 결정 형태와 구별하는데 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 -114.73, -116.74 및 -118.78 ppm에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 -114.73, -116.74 및 -118.78 ppm 피크 중 임의의 2개를 포함하는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 -116.74 및 -118.78 ppm 피크를 포함하는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 형태 2는 도 5에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 상기 기재된 바와 같은 표 2 또는 그의 측면에서의 임의의 하나 이상의 PXRD 피크와 조합된 -114.73, -116.74 및 -118.78 ppm에서의 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 2는 표 2 또는 상기 기재된 바와 같은 그의 측면에서의 PXRD 피크 중 임의의 하나 이상과 조합된 도 5에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 데이터를 특징으로 한다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 3
EFdA의 무수물 결정질 형태 3: PXRD 패턴
EFdA의 무수물 결정질 형태 3에 대한 PXRD 패턴은 도 6에 도시되어 있다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면에서, 실질적으로 도 6에 나타난 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 3이 제공된다. 이들 프로파일과 일치하는 피크 위치 (2 세타 x-축 상)를 표 3에 나타내었다 (+/- 0.2° 2 세타). 이들 PXRD 피크의 위치는 EFdA의 무수물 결정질 형태 3의 특징이다.
따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 3은 표 3에 열거된 각각의 피크 위치, +/- 0.2° 2-세타를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 3.
Figure pct00004
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 3은 표 3에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 2개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 3은 표 3에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 3개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 3은 표 3에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 4개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 3은 표 3에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 6개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 4
EFdA의 무수물 결정질 형태 4: 분말 X선 회절 (PXRD)
EFdA의 무수물 결정질 형태 4에 대한 PXRD 패턴이 도 7에 나타난다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면에서, 실질적으로 도 7에 나타난 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4가 제공된다. 이들 프로파일과 일치하는 피크 위치 (2 세타 x-축 상)를 표 4에 나타내었다 (+/- 0.2° 2 세타). 이들 PXRD 피크의 위치는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4의 특징이다. 따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4는 표 4에 열거된 각각의 피크 위치, +/- 0.2° 2-세타를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 4.
Figure pct00005
따라서, 한 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4는 표 4에 열거된 각각의 피크 위치, +/- 0.2° 2-세타를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4는 표 4에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 2개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4는 표 4에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 3개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4는 표 4에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 4개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4는 표 4에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 6개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4는 표 4에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 9개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4는 표 4에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 12개 이상 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
추가 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4의 가장 특징적인 표 4 및/또는 도 7에 나타난 PXRD 피크 위치는 이 결정질 형태를 다른 것과 편리하게 구별하기 위해 "진단 피크 세트"로서 선택되고 분류될 수 있다. 이러한 특징적인 피크의 선택은 표 4에서 진단 피크 세트로 표지된 칼럼에 나타난다.
따라서, 또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 1에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 4에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2, 진단 피크 세트 3, 및/또는 진단 피크 세트 4 중 임의의 하나 이상에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴를 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 2 및 진단 피크 세트 1, 진단 피크 세트 3, 및/또는 진단 피크 세트 4 중 임의의 하나 이상에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 3 및 진단 피크 세트 1, 진단 피크 세트 2, 및/또는 진단 피크 세트 4 중 임의의 하나 이상에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 4 및 진단 피크 세트 1, 진단 피크 세트 2, 및/또는 진단 피크 세트 3 중 임의의 하나 이상에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 무수물 결정질 형태 4가 제공된다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4는 도 7에 나타난 바와 같은 PXRD 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 4는, 단독으로 또는 본원에 기재된 EFdA의 형태 4의 임의의 다른 특징과 조합하여, 상기 기재된 PXRD 특징적 피크 및/또는 도 7에 나타난 데이터를 특징으로 한다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 4: 19 F (플루오린-19) 고체 상태 NMR :
상기 기재된 19F (플루오린-19) 고체 상태 NMR 장비 및 절차를 사용하여, EFdA의 형태 4에 대한 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 수득하였다. 스펙트럼은 도 8에 제시되어 있다. EFdA의 형태 4에 대한 특징적인 피크는 -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm에서 관찰된다. 이 NMR 측정은, 단독으로 또는 본원에 기재된 형태 4의 임의의 다른 특징과 조합하여, EFdA의 형태 4를 확인하고 이를 EFdA의 다른 결정 형태와 구별하는데 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 형태 4는 -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크 중 적어도 임의의 2개를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 형태 4는 적어도 -116.96 및 -118.36 ppm 피크를 포함하는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 형태 4는 도 8에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 형태 4는 단독으로 또는 본원에 기재된 EFdA의 형태 4의 임의의 다른 특징과 조합하여, 상기 기재된 NMR 특징적 피크 및/또는 도 8에 나타난 데이터를 특징으로 한다.
따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 형태 4는, 각각 표 4에 상기 기재된 바와 같은, PXRD 피크 위치 군 1, 및/또는 PXRD 피크 위치 군 2, 및/또는 PXRD 피크 위치 군 3, 및/또는 PXRD 피크 위치 군 4를 특징으로 하고, 각각 추가로
1) -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼; 또는
2) -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크 중 적어도 2개를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼; 또는
3) -116.96 및 -118.36 ppm 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼; 또는
4) 실질적으로 도 8에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 스펙트럼
을 특징으로 한다.
EFdA의 무수물 결정질 형태 4: 열 중량 분석 (TGA) :
상기 기재된 열 중량 측정 분석 장비 및 절차를 사용하여, EFdA의 형태 4를 TGA 분석에 적용하였다. 도 9는 EFdA의 형태 4에 대한 전형적인 TGA 분석 곡선을 도시한다. 데이터는 148 ℃까지 0.02 중량% 손실에 이어서 250 ℃ 초과에서 열 분해를 나타난다. 이 TGA 분석은 단독으로 또는 본원에 기재된 형태 4의 임의의 다른 특징과 조합하여, EFdA의 형태 4를 확인하고 이를 EFdA의 다른 결정 형태와 구별하는데 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 형태 4는 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 TGA 곡선을 특징으로 한다. 또 다른 측면에서, EFdA의 형태 4는, 단독으로 또는 상기 기재된 PXRD 특징의 각각의 측면 및/또는 형태 4에 대한 상기 기재된 19F ssNMR의 각각의 측면을 포함한 본원에 기재된 다른 특징 중 임의의 하나 이상과 조합하여, 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 이들 TGA 측정 및/또는 TGA 곡선 중 임의의 것을 특징으로 한다.
1수화물 결정질 형태 MH: PXRD 패턴
형태 MH에 대한 PXRD 패턴은 도 10에 제시되어 있다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면에서, 실질적으로 도 10에 나타난 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH가 제공된다. 이들 프로파일과 일치하는 피크 위치 (2 세타 x-축 상)는 표 5에 제시되어 있다 (+/- 0.2° 2 세타). 이들 PXRD 피크의 위치는 EFdA의 형태 MH의 특징이다. 따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 무수물 결정질 형태 MH는 표 5에 열거된 각각의 피크 위치, +/- 0.2° 2-세타를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
표 5.
Figure pct00006
따라서, 한 측면에서, EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH는 표 5에 열거된 각각의 피크 위치, +/- 0.2° 2-세타를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH는 표 5에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 2개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH는 표 5에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 3개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH는 표 5에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 4개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH는 표 5에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 6개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH는 표 5에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 9개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH는 표 5에 열거된 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타 중 12개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
추가 측면에서, EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH의 가장 특징적인 표 5 및/또는 도 10에 나타난 PXRD 피크 위치는 "진단 피크 세트"로서 선택 및 분류되어 이 결정질 형태를 다른 것과 편리하게 구별할 수 있다. 이러한 특징적인 피크의 선택은 표 5에서 진단 피크 세트로 표지된 칼럼에 나타난다.
따라서, 또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 1에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2 및 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값, +/- 0.2° 2-세타를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH가 제공된다.
형태 MH 19 F (플루오린-19) 고체 상태 NMR :
상기 기재된 19F (플루오린-19) 고체 상태 NMR 장비 및 절차를 사용하여, EFdA의 1수화물 형태 MH에 대한 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 수득하였다. 1수화물 형태 MH에 대한 19F NMR 스펙트럼은 도 11에 나타난다. 형태 MH에 대한 특징적인 피크는 -116.52 및 -121.13 ppm에서 관찰되었다. 이 NMR 측정은 단독으로 또는 표 5에 기재된 PXRD 특징 데이터와 조합하여, EFdA의 형태 MH를 확인하고 이를 EFdA의 다른 결정 형태와 구별하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, EFdA의 형태 MH는 피크 -116.52 및/또는 -121.13 ppm을 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
따라서, 또 다른 측면에서, EFdA의 1수화물 형태 MH는 도 11에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, EFdA의 형태 MH는 표 5 또는 상기 기재된 바와 같은 그의 측면에서의 임의의 하나 이상의 PXRD 피크와 조합하여 상기 기재된 NMR 특징적 피크를 특징으로 한다.
1수화물 형태 MH를 이용하는 경우에, 계내 재결정화는 상기 제제 가공 동안 발생하며, 이는 약물 제품에서 다수의, 열역학적으로 불리한 무수물 상의 혼합물로의 전환을 야기한다. 대조적으로, 약물 제품을 제조하기 위해 열역학적으로 안정한 형태 4를 이용하는 것은 동일한 열역학적으로 안정한 "형태 4"가 가공 전반에 걸쳐 및 약물 제품으로 유지되는 것을 야기한다. 따라서, 형태 MH와 달리, 형태 4는 임플란트 약물 제품의 HME 제제 가공 동안 EFdA의 열역학적으로 불리한 API 상으로의 상 전환을 방지하는데 이용될 수 있다.
유사하게, "형태 1"은 또한 1수화물 형태 MH와 달리, 임플란트 HME 제조 공정에서 물리적으로 안정하며, 가공 전반에 걸쳐 및 약물 제품으로 유지된다.
도 12-14는 HME에 의해 제조된 EFdA 및 EVA 중합체 ("EFdA/EVA 생성물")로 구성된 LAP 임플란트 약물 제품 조성물로부터 생성된 PXRD 패턴이다. 도 12는 1수화물 형태 MH가 공정에서 결정질 형태를 바람직하지 않고 열역학적으로 불리한 형태 2로 변화시키기 때문에 임플란트 HME 제조에 부적절하다는 것을 입증한다. 도 13은 형태 4가 HME 공정에서의 고전단력의 사용을 포함하는 비통상적이고 예상치 못한 메카니즘에 의해 생성되었음을 입증한다. 도 14는 HME 공정에서의 형태 1의 열 안정성을 입증한다. 도 15는 HME에 의해 제조된 EFdA, EVA 중합체 및 BaSO4 ("EFdA/EVA/BaSO4 생성물")로 구성된 LAP 임플란트 약물 제품 조성물로부터 생성된 PXD 패턴이다. 도 15는 HME 공정에서의 형태 4의 열 안정성을 입증하며, 그에 의해 열역학적으로 안정한 상 EFdA로 구성된 장기-작용 임플란트 EFdA 생성물이 달성된다.
실시예 1
상의 깁스 자유 에너지 (ΔG)는 주어진 온도에서 다형체의 상대 안정성을 결정하는 근본적인 열역학적 파라미터이다. 특정한 다형체의 용해도는 방정식 ΔG=-RTln (용해도)에 의해 ΔG와 관련된다. 최저 용해도를 갖는 다형체는 주어진 온도에서 열역학적으로 안정한 상인 것으로 간주된다. 표 6은 25.0 내지 65.0 ℃에서 아세토니트릴 중 EFdA의 형태 1, 2 및 4에 대해 측정된 용해도를 열거한다. 데이터는 측정된 온도 범위에 걸쳐 EFdA의 가장 열역학적으로 안정한 상은 형태 4이고, 형태 2가 가장 덜 안정한 상임을 명백하게 입증한다. 형태 4와 비교하여 형태 1의 빠른 결정화 동역학과 조합된, 형태 1에서 형태 4로의 전환에 대한 비교적 낮은 ΔΔG 값 (즉, 형태 1과 형태 4 사이의 에너지 갭은 작음; 0.21-0.35 kJ/몰)은 다형체 스크리닝의 통상적인 방법을 사용하여 형태 4를 분리하는데 어려움을 야기한다.
표 6:
온도의 함수로서의 아세토니트릴 중 EFdA 형태 1, 2 및 4의 용해도 및 형태 1과 형태 4 사이의 계산된ΔΔ 깁스 자유 에너지 (G)
Figure pct00007
EFdA의 1수화물 형태 MH 및 무수물 형태 4의 안정성에 대한 열역학적 파라미터는 임계 수분 활성도 (critical water activity)이다. 이 수분 활성도 미만에서, 무수 형태 4가 열역학적으로 바람직하다. 이 수분 활성도 초과에서, 1수화물 형태 MH가 열역학적으로 바람직하다. EFdA 1수화물 형태 MH 및 무수물 형태 1 및 4의 용해도는 25.0 ℃에서 수분 함량의 함수로서 아세토니트릴 중에서 결정되었다. 데이터의 플롯은 도 16에 나타난다. 25 ℃에서의 EFdA 1수화물/형태 4 시스템에 대한 임계 수분 활성도는 0.3인 것으로 결정되었다.
실시예 2: EFdA의 1수화물 결정질 형태 MH
EFdA의 형태 MH의 적합한 출발 양은 미국 특허 제 7339053호에 기재된 합성 방법에 의해 수득될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 바와 같이, 실시예 4 및 6에 기재된 바와 같은 형태 1 및 형태 4의 제조에서의 시드 결정의 사용은 초기에 요구되지는 않지만, 각각 결정질 형태 1 및 형태 4의 초기 양이 제조된 후에 최적 제조를 위해 사용된다.
실시예 3: EFdA의 무수물 결정질 형태 1
EFdA 고체 1.92 g 및 메탄올 (MeOH) 16.0 g을 깨끗한 반응기에 첨가하고, 교반하면서 65 ℃로 가열함으로써 EFdA 형태 1을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃로 30 분에 걸쳐, 20 ℃로 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 다음, 20 ℃에서 ~14 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 주위 온도에서 2 시간 동안 케이크를 통해 N2를 통과시킴으로써 건조시켰다. 1.59 g의 EFdA 형태 1을 ~88 % 분리 수율로 수집하였다.
실시예 4: EFdA의 무수물 결정질 형태 1
EFdA 형태 1은 주위 온도에서 30 분 동안 교반하면서 디메틸포름아미드 (DMF) 중에 EFdA 고체 16.12 g을 용해시킴으로써 제조하였다. 생성된 용액을 여과하여 미용해 물질을 제거하고, 필터를 DMF ~1 ml로 2회 세척하고, 여과물 및 세척물을 합하였다. 이소프로판올 (IPA) 294.4g을 깨끗한 반응기에 첨가하고, 50 ℃로 가열하였다. IPA를 교반하면서, EFdA/DMF 용액 15.0 g을 IPA에 첨가하였다. 용액을 EFdA 형태 1 152 mg으로 시딩하고, 20 분 동안 교반하였다. EFdA/DMF 용액 10.56 g을 반응기에 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. EFdA/DMF 용액 10.79 g을 반응기에 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 슬러리를 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 12 시간에 걸쳐 10 ℃로 냉각시키고, 10 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 IPA ~13 ml로 2회 세척하였다. 습윤 고체를 N2를 케이크에 3 시간 동안 통과시킴으로써 주위 온도에서 건조시켰다. EFdA 형태 1 13.54 g을 ~84 % 분리 수율로 수집하였다.
실시예 5: EFdA의 무수물 결정질 형태 4
물 (H2O) 0.396g을 아세토니트릴 (MeCN)과 총 용매 중량 31.66 g으로 예비혼합함으로써 EFdA 형태 4를 제조하였다. EFdA 형태 MH (1수화물) (2.83 g) 및 MeCN/H2O 용매 혼합물 31.02 g을 깨끗한 반응기에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 25 ℃에서 5 분 동안 교반한 다음, 35 ℃로 30 분에 걸쳐, 이어서 40 ℃로 30 분에 걸쳐 가열하였다. 40 ℃에서 45 분 동안 교반한 후, 슬러리를 50 ℃로 2 시간에 걸쳐 가열한 다음, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 50 ℃에서 1 시간 숙성 후, 슬러리를 25 ℃로 8 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 질소 (N2)를 케이크를 통해 주위 온도에서 24 시간 동안 통과시킴으로써 건조시켰다. EFdA 형태 4 2.47 g을 93 % 분리 수율로 수집하였다.
실시예 6: EFdA의 무수물 결정질 형태 4
EFdA 형태 4는 임계 수분 활성도보다 약간 낮은 수분 양을 갖는 시스템에서 1수화물의 슬러리를 천천히 가열함으로써 과포화의 제어를 이용함으로써 임계 수분 활성도 데이터를 사용하여 제조하였다. 물 0.9134 g 및 아세토니트릴 73.07 g을 병에서 예비혼합함으로써 형태 4 제조를 수행하였다. 아세토니트릴/물 혼합물 60.03 g 및 EFDA 1수화물 7.82 g을 깨끗한 용기에 첨가하였다. 현탁액을 25 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 30 분의 숙성 기간 후, EFDA 형태 4 시드 0.80 g을 첨가하고, 현탁액을 25.0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액을 10 시간에 걸쳐 연속적으로 55 ℃로 가열하였다. 아세토니트릴 42.5 ml를 55 ℃에서 교반하면서 슬러리에 2 시간에 걸쳐 연속적으로 첨가하였다. 아세토니트릴 첨가의 종료 시, 슬러리를 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 이어서 4 시간에 걸쳐 연속적으로 25.0 ℃로 냉각시키고, 25 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 아세토니트릴 20 ml로 세척하고, 케이크를 통해 24 시간 동안 주위 온도에서 질소를 흡인함으로써 건조시켰다. EFDA 형태 4 (7.82 g)를 수집하여 시드에 대해 보정되는 95 % 수율을 제공하였다.
실시예 7
EFdA/EVA 생성물은 HME 저전단 공정 A를 사용하여 EFdA의 형태 MH 및 EVA로부터 제작되었다. EFdA 출발 물질의 형태 MH로부터 제작되는 동안, HME 가공은 약물 제품에서 형태 MH 상을 무수물 형태 1 및 무수물 형태 2로 전환시켰다. 도 12는 이 EFdA/EVA 생성물에서 EFdA의 형태 1 및 형태 2의 생성된 혼합물의 XRD 패턴을 나타낸다. 이 결과는 EFdA/EVA 임플란트 생성물의 제조에 필요한 제작 조건 하에 EFdA 형태 MH의 안정성의 결여, 및 따라서 임플란트 생성물에 사용하기 위한 EFdA의 형태 MH의 부적합성을 입증한다.
실시예 8
EFdA/EVA 생성물은 공정 파라미터 공간의 한계에서의 가공과 함께 HME 고전단 공정 B를 사용하여 EFdA의 형태 MH 및 EVA로부터 제작되었다. EFdA 출발 물질의 형태 MH로부터 제작되는 동안, HME 가공은 형태 MH 상을 무수물 형태 4로 전환시켰다. 도 13은 이 EFdA/EVA 생성물에서 EFdA의 생성된 형태 4의 XRD 패턴을 나타난다. 이 결과는 형태 4가 발견된 특이한 방식을 입증한다. 이는 마찬가지로 가공 조건 하에서의 그의 불안정성으로 인해 고온 용융 압출된 EFdA/EVA 생성물에 사용하기 위한 EFdA의 형태 MH의 부적합성을 입증한다.
실시예 9
EFdA/EVA 생성물은 HME 저 전단 공정 A를 사용하여 EVA 및 EFdA의 형태 1로부터 제작되었다. 공정 조건 하에, EFdA 형태 1은 HME 공정 전반에 걸쳐 EFdA/EVA 생성물로 유지되었다. 도 14는 이러한 EFdA/EVA 생성물에서 생성된 EFdA 형태 1의 XRD 패턴을 나타낸다. 이는 EFdA 형태 1이 HME 공정에서의 형태 1의 열 안정성으로 인해 EFdA 형태 MH보다 우수하다는 것을 입증한다.
실시예 10
HME 저전단 공정 A를 사용하여 EVA 및 EFdA의 형태 4로부터 BaSO4를 함유하는 EFdA/EVA 생성물을 제작하였다. 공정 조건 하에, EFdA 형태 4는 HME 공정 전반에 걸쳐 EFdA/EVA 생성물로 유지되었다. 도 15는 이러한 EFdA/EVA 생성물에서 생성된 EFdA 형태 4의 XRD 패턴을 나타낸다. 이는 EFdA 형태 4가 HME 공정에서의 형태 4의 열 안정성으로 인해 EFdA 형태 MH보다 우수하다는 것을 입증한다. 이 결과는 또한 형태 4의 열역학적 안정성을 입증하고, 또한 실시예 1에 나타난 데이터를 확인한다.
특성: 본원에 기재되고 특징화된 EFdA의 결정질 형태 1 및 4는 약물 제품 제조 및 가공과 연관된 어려움을 최소화하면서 탁월한 물리적 특성을 나타난다. 예를 들어, EFdA의 결정질 형태 1 및 4는 BCS 부류 I 카테고리 물질을 유지하면서 EFdA의 1수화물 형태 MH와 비교하여 약물 제품 (고체 투여형 장기-작용 비경구 임플란트)에서 예상외로 개선된 열 안정성을 나타낸다. 그의 바람직한 특성에도 불구하고, EFdA의 결정질 형태 4는 상용 다형체 스크리닝 동안 나타나지 않았다; 이는 다른 결정질 형태 (예컨대 1수화물 MH 및 결정질 무수 형태 II)의 많은 배치가 다중 제조 현장에서 다양한 조건에서 다중 합성 경로를 사용하여 제조된 후에 놀랍고 유리하게 발명되었다.
EFdA의 결정질 형태 4의 열역학적 안정성을 다양한 용매계에서의 경쟁적 슬러리 실험을 사용하여 평가하였다. 상기 기재된 바와 같이 수득된 EFdA의 결정질 형태 1 및 4를, 연장된 기간 동안 및 제어된 온도에서 다양한 용매 중에서 슬러리화하였다. 실험의 종료 시, 용매를 제거하고, 잔류 결정질 물질을 분말 X선 회절 (PXRD)을 사용하여 평가하여 생성된 형태를 확인하였다. 전형적으로 더 안정한 형태는 잔류할 것이고, 덜 안정한 형태는 더 안정한 형태로 전환될 것이다. 모든 경우에, EFdA의 결정질 형태 4는 잔류하는 유일한 형태이고, 따라서 더 안정한 형태였다.
본 발명에 따른 EFdA의 신규 결정질 형태를 사용하는 것은 열역학적으로 안정한 상을 유지하면서 장기-작용 비경구 제제의 제조를 위한 제제 전략의 사용을 가능하게 한다. 이는 EFdA의 결정질 형태 4가 더 높은 에너지 상태 형태와 비교하여 감소된 물리적 안정성 위험을 나타낸다는 점에서 중요하다. 궁극적으로 이는 덜 보호적이고 잠재적으로 덜 비싼 포장 구성을 가능하게 할 수 있다.
제약 조성물
상기 언급된 바와 같이, 또 다른 실시양태는 EFdA의 결정질 형태 1 또는 형태 #4 (본원에 기재된 임의의 특징, 단독 또는 조합을 특징으로 함)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물에서, EFdA의 결정질 형태 1 또는 형태 4는 단독 활성제를 포함하거나, 또는 임의로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 존재한다. 어느 경우에나, 상기 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. EFdA의 결정질 형태 1 또는 형태 4와 조합되어 유용할 수 있는 추가의 치료제의 비제한적 예는, 예를 들어 PCT 공보 WO 2017/196697에 기재되어 있고, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 및/또는 ARC 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병에서의 지연을 위한 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함한다.
추가의 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, EFdA의 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4 및 1종 이상의 추가의 작용제는 상기 언급된 바와 같이 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 이러한 다른 약물 및 EFdA의 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4를 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 고려된다. 그러나, 병행 요법은 또한 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4 및 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩 스케줄로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우에, 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4 및 다른 활성 성분(들)은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 또한 고려된다. 추가로, 이러한 다른 약물은 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4와 동시에 또는 순차적으로, 그에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4가 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4 이외의 이러한 다른 약물을 포함하는 제약 조성물은 본원에 기재되고/되거나 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 과도한 실험 없이 제조된다.
제2 활성 성분에 대한 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4의 중량비는 달라질 수 있고, 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용된다. 따라서, 예를 들어, EFdA의 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4가 또 다른 작용제와 조합되는 경우에, 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4 및 제2 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 예컨대 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이며, 여기서 각 경우에 의도된 목적을 위한 유효 용량이 사용된다. 이러한 조합물은 개별적으로 또는 공동으로 투여될 수 있고, 하나의 투여는 다른 작용제(들)의 투여 전에, 그와 공동으로, 또는 그 후에 이루어질 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체, 또는 임의의 다른 공지된 투여 형태, 예컨대 에어로졸 또는 로션일 수 있다. 고체 형태 제제의 비제한적 예는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 본원에 기재된 활성 성분의 임의의 중량% 값으로, 및 임의의 목적하는 용량 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 용량)으로 구성될 수 있다.
EFdA의 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4는 편리하게는 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있는 투여 단위 형태로 존재할 수 있다. 모든 방법은 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4를 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 직접적으로 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조된다.
제약 조성물에서, 활성 성분(들)은 유효량으로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은 HIV 역전사효소를 억제하고/하거나, HIV 복제를 억제하고/하거나, 예방 효과를 발휘하고/하거나, 투여 후에 치료 효과를 발휘하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "유효량"의 한 실시양태는 HIV에 감염된 환자에서 HIV 역전사효소를 억제하고/하거나, HIV 복제를 억제하고/하거나 (상기 중 어느 하나는 또한 본원에서 "억제 유효량"으로 지칭될 수 있음), HIV 감염을 치료하고/하거나, AIDS를 치료하고/하거나, AIDS의 발병을 지연시키고/시키거나, ARC 또는 AIDS의 진행을 늦추는데 유효한 화합물의 양인 "치료 유효량"이다. "유효량"의 또 다른 실시양태는 HIV에 감염되지 않은 대상체에서 HIV 감염의 예방, 또는 HIV-감염된 환자에서 ARC 또는 AIDS의 예방에 유효한 화합물의 양인 "예방 유효량"이다. 유효량은 동시에, 예를 들어 HIV 감염의 치료를 위한 치료 유효량, 및 예를 들어 HIV에 감염된 대상체에서 AIDS의 예방 또는 발생 위험의 감소를 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다. HIV 바이러스 감염 또는 AIDS와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 HIV 감염 또는 AIDS의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다. EFdA의 결정질 형태 1 또는 형태 4가 염으로서 투여되는 경우에, 밀리그램 또는 그램 단위의 화합물의 양에 대한 언급은 화합물의 유리 형태 (즉, 비-염 형태)를 기준으로 한다.
본 개시내용의 병행 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제 또는 전체로서의 조합물을 지칭할 수 있으며, 여기서 조합물로 투여되는 모든 작용제의 양은 함께 유효하지만, 조합물의 성분 작용제는 단독으로 투여되는 경우에 그 성분 작용제에 대해 유효하다고 간주되는 것과 관련하여 개별적으로 유효량으로 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
비경구 사용을 위해 의도된 제약 조성물, 특히 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들어 비제한적으로 1 개월, 3 개월, 6 개월 또는 1 년, 또는 그 초과의 과정에 걸쳐 EFdA의 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4의 유효량을 제공하도록 적합화된 장기-작용 임플란트형 약물 전달 장치가 본원에서 고려된다. 비경구 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다.
경구 사용을 위해 의도된 EFdA의 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4로 구성된 제약 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐은 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 제약상 우아하고/하거나 맛우수한 제제가 바람직한 경우에 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 활성제를 추가로 함유할 수 있다. 정제 또는 캡슐은 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 투여 형태, 제제 및 제약상 허용되는 담체의 추가의 예 및 다양한 조성물을 위한 제조 방법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990]; 및 [Remington-The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, published by Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6] 및 선행판에 밝혀져있다.
또 다른 실시양태는 EFdA의 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4의 적합한 투여량 및 투여 형태 및 본원에 기재된 다양한 방법에서의 용도를 제공한다. 결정질 형태 1 또는 형태 4를 환자에게 투여하기에 적합한 용량은 통상의 기술자에 의해, 예를 들어 담당 의사, 약사 또는 다른 숙련된 작업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 환자 건강, 연령, 체중, 빈도, 투여 경로 및/또는 투여 지속기간, 다른 활성 성분과의 사용, 및/또는 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4가 투여되는 적응증에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 중 활성 성분의 투여량은 달라질 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투여 형태가 수득되도록 해야 한다. 용량은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 최적의 제약 효능을 제공할 투여량으로 투여될 수 있다. 1 일 투여량은, 예를 들어 1 개월, 3 개월, 6 개월, 1 년 또는 그 초과의 과정에 걸친 임플란트형 장치로부터의 연장 방출에 의해 1 일에 약 0.01-10 mg의 범위일 수 있거나, 또는 1 일에 약 0.01-10 mg의 결정질 형태 1 또는 결정질 형태 4를 함유하는 정제 또는 캡슐의 1 일 용량으로부터의 범위일 수 있다.

Claims (36)

  1. Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 분말 X선 회절에서 적어도 4.48, 11.79 및 14.70의 회절 각도 2 세타 (+/- 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 4.48, 11.79, 14.70, 8.99, 12.39 및 16.88의 회절 각도 2 세타 (+/- 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 4.48, 11.79, 14.70, 8.99, 12.39, 16.88, 10.39, 15.51, 18.09 및 20.16의 회절 각도 2 세타 (+/- 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  4. 제1항에 있어서, 도 1에 나타난 바와 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  5. -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크 중 임의의 2개를 나타내는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  6. 제5항에 있어서, -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크를 나타내는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  7. 제5항에 있어서, 도 2에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크 중 임의의 2개를 나타내는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  9. 제8항에 있어서,
    1) 133 ℃까지 0.1 중량% 손실, 이어서 240 ℃ 초과에서 열 분해를 나타내는 TGA 데이터; 또는
    2) 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 TGA 곡선
    을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크를 나타내는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  11. 제10항에 있어서,
    1) 133 ℃까지 0.1 중량% 손실, 이어서 240 ℃ 초과에서 열 분해를 나타내는 TGA 데이터; 또는
    2) 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 TGA 곡선
    을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  13. 제12항에 있어서,
    1) 133 ℃까지 0.1 중량% 손실, 이어서 240 ℃ 초과에서 열 분해를 나타내는 TGA 데이터; 또는
    2) 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 TGA 곡선
    을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  14. 133 ℃까지 0.1 중량% 손실, 이어서 240 ℃ 초과에서 열 분해를 나타내는 TGA 데이터를 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  15. 제14항에 있어서, 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같은 TGA 곡선을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  16. Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 분말 X선 회절에서 적어도 11.79, 12.39, 14.70 및 15.51의 회절 각도 2 세타 (+/- 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  17. 제16항에 있어서, 적어도 11.79, 12.39, 14.70, 15.51, 4.48, 18.09, 25.81 및 27.42의 회절 각도 2 세타 (+/- 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  18. 제17항에 있어서, 적어도 11.79, 12.39, 14.70, 15.51, 4.48, 18.09, 25.81, 27.42, 8.99, 10.39, 16.88 및 20.16의 회절 각도 2 세타 (+/- 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  19. 제18항에 있어서, 적어도 11.79, 12.39, 14.70, 15.51, 4.48, 18.09, 25.81, 27.42, 8.99, 10.39, 16.88, 20.16, 10.16, 15.98, 16.64 및 24.96의 회절 각도 2 세타 (+/- 0.2°)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  20. 제16항에 있어서, 도 7에 나타난 바와 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  21. -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크 중 적어도 2개를 나타내는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  22. 제21항에 있어서, -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크를 나타내는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  23. 제21항에 있어서, 적어도 -116.96 및 -118.36 ppm 피크를 나타내는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  24. 제21항에 있어서, 도 8에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  25. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크 중 적어도 2개를 나타내는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  26. 제25항에 있어서,
    1) 148 ℃까지 0.02 중량% 손실, 이어서 250 ℃ 초과에서 열 분해를 나타내는 TGA 데이터; 또는
    2) 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 TGA 곡선
    을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  27. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, -114.75, -117.09 및 -118.92 ppm 피크를 나타내는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  28. 제27항에 있어서,
    1) 148 ℃까지 0.02 중량% 손실, 이어서 250 ℃ 초과에서 열 분해를 나타내는 TGA 데이터; 또는
    2) 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 TGA 곡선
    을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  29. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 -116.96 및 -118.36 ppm 피크를 나타내는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  30. 제30항에 있어서,
    1) 148 ℃까지 0.02 중량% 손실, 이어서 250 ℃ 초과에서 열 분해를 나타내는 TGA 데이터; 또는
    2) 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 TGA 곡선
    을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  31. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 도 8에 나타난 바와 같은 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  32. 제32항에 있어서,
    1) 148 ℃까지 0.02 중량% 손실, 이어서 250 ℃ 초과에서 열 분해를 나타내는 TGA 데이터; 또는
    2) 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 TGA 곡선
    을 추가로 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  33. 148 ℃까지 0.02 중량% 손실, 이어서 250 ℃ 초과에서 열 분해를 나타내는 TGA 데이터를 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 4.
  34. 제14항에 있어서, 실질적으로 도 9에 나타난 바와 같은 TGA 곡선을 특징으로 하는 EFdA의 결정질 무수 형태 1.
  35. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 EFdA의 결정질 무수물 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  36. 제36항에 있어서, 장기 작용 비경구 임플란트 조성물인 제약 조성물.
KR1020217022275A 2018-12-20 2019-12-16 Nrtti 화합물의 신규 결정질 형태 KR20210105931A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862782549P 2018-12-20 2018-12-20
US62/782,549 2018-12-20
PCT/US2019/066436 WO2020131649A1 (en) 2018-12-20 2019-12-16 Novel crystalline forms of an nrtti compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210105931A true KR20210105931A (ko) 2021-08-27

Family

ID=71100555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217022275A KR20210105931A (ko) 2018-12-20 2019-12-16 Nrtti 화합물의 신규 결정질 형태

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220056067A1 (ko)
EP (1) EP3897660A4 (ko)
JP (1) JP7530899B2 (ko)
KR (1) KR20210105931A (ko)
CN (1) CN113194959A (ko)
AU (1) AU2019403024A1 (ko)
BR (1) BR112021012133A8 (ko)
CA (1) CA3122576A1 (ko)
MX (1) MX2021007544A (ko)
WO (1) WO2020131649A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202107145SA (en) 2019-01-25 2021-08-30 Univ Brown Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders
JOP20220033A1 (ar) * 2019-08-13 2023-01-30 Merck Sharp & Dohme نظام توصيل أدوية لتوصيل العوامل المضادة للفيروسات
EP4146302A4 (en) * 2020-05-05 2024-05-22 Merck Sharp & Dohme LLC DRUG DELIVERY SYSTEM FOR DELIVERING ANTIVIRAL AGENTS AND CONTRACEPTS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576752B1 (en) * 1997-02-14 2003-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy functionalized oligomers
CA2502109C (en) 2004-03-24 2010-02-23 Yamasa Corporation 4'-c-substituted-2-haloadenosine derivative
BR112012001118A2 (pt) * 2009-07-17 2016-02-23 Exelixis Inc formas cristalinas de n-[3-flúor-4-({6-(metilóxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)óxi]-quinolin-4-il}óxi)fenil]-n'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, composição farmacêutica com as mesmas, métodos de preparação das mesmas e tratamento de câncer
GB0918431D0 (en) * 2009-10-21 2009-12-09 Prosonix Ltd Process for improving crystallinity
CA2813736C (en) * 2010-10-07 2020-03-24 Novartis Ag Crystalline forms of the sodium salt of (4-{4-[5-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylamino)-pyridin-2-yl]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid
US10301281B2 (en) * 2014-12-11 2019-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystal forms of a CCR5 antagonist
EP3352781B1 (en) * 2015-09-23 2020-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof
JOP20170038B1 (ar) * 2016-02-12 2021-08-17 Merck Sharp & Dohme مركبات للاستخدام لعلاج عدوى بفيروس hiv والوقاية منه

Also Published As

Publication number Publication date
JP7530899B2 (ja) 2024-08-08
BR112021012133A8 (pt) 2023-04-11
EP3897660A4 (en) 2022-09-07
CN113194959A (zh) 2021-07-30
JP2022515718A (ja) 2022-02-22
MX2021007544A (es) 2021-08-11
CA3122576A1 (en) 2020-06-25
US20220056067A1 (en) 2022-02-24
AU2019403024A1 (en) 2021-07-15
BR112021012133A2 (pt) 2021-09-08
EP3897660A1 (en) 2021-10-27
WO2020131649A1 (en) 2020-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7530899B2 (ja) Ｎｒｔｔｉ化合物の新規結晶形態
US9101642B2 (en) Ticagrelor co-crystal
CA2737055C (en) Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent hcv inhibitor
US6627646B2 (en) Norastemizole polymorphs
NO338784B1 (no) Vannfritt krystallinsk monokaliumsalt av en HIV-integraseinhibitor, farmasøytisk preparat derav, dets anvendelse i terapi, og dets anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av HIV-infeksjon, eller for behandling, forebyggelse eller forsinkelse av begynnelsen av AIDS.
ES2812785T3 (es) Cristal de compuesto de alquinilo de benceno 3,5-disustituido
WO2015196137A1 (en) Crystalline forms of (2r,5s,13ar)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido [1',2':4,5] pyrazino [2,1-b] [1,3] oxazepine-10-carboxamide
TW201336497A (zh) 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
JP2017530155A (ja) 化合物
WO2016155578A1 (zh) 达格列净的新晶型及其制备方法
EP3246325B1 (en) 2-acylaminothiazole compound crystals
JP6280543B2 (ja) Ｎ−（（ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの固体形態
AU2015340825B2 (en) Crystalline forms of ferric maltol
US7829711B2 (en) Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridine-3-yl]-ethane-1,2-dione
CN111205290B (zh) 一种jak激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN104245677A (zh) 1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1h-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1h-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲盐酸盐的晶形
JP2022547208A (ja) ニコチニルアルコールエーテル誘導体のマレイン酸塩、その結晶形、及びその使用
WO2020072860A1 (en) Niraparib solid state form
WO2020072870A1 (en) Co-crystal forms of baricitinib
JP2023532217A (ja) Ｓｈｐ２阻害剤の結晶形、その組成物、その製造方法及び応用
CN113636976A (zh) 异烟肼-黄酮药物共晶及其制备方法
EP2471783A1 (en) Novel polymorphic form of efavirenz
KR20080095859A (ko) 고체 형태의 피롤로피리미딘 유도체 및 항종양제로서의그의 용도