KR20080006012A - (2ｅ,4ｓ)-4-[(ｎ-｛[(2ｒ)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐｝-3-메틸-ｌ-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 비용매화된 결정성 형태 및 호스트-게스트 용매화된결정성 형태, 및 그의 약제학적 용도 - Google Patents

(2ｅ,4ｓ)-4-[(ｎ-｛[(2ｒ)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐｝-3-메틸-ｌ-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 비용매화된 결정성 형태 및 호스트-게스트 용매화된결정성 형태, 및 그의 약제학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산인 E7974의 비용매화된 결정성 형태 및 호스트-게스트 용매화된 결정성 형태 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다. E7974의 결정성 형태 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이 본 발명의 한 구현예를 나타낸다. 본 발명은 또한, 그를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 결정성 E7974를 투여하는 단계를 포함하는, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 증식성 질환, 뿐만 아니라 혈관의 재협착을 치료하는 방법에 관한 것이다.
용매화, 결정성, E7974, 재협착, 증식성 질환, 호스트-게스트

Description

(2Ｅ,4Ｓ)-4-[(Ｎ-｛[(2Ｒ)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐｝-3-메틸-Ｌ-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 비용매화된 결정성 형태 및 호스트-게스트 용매화된 결정성 형태, 및 그의 약제학적 용도 {Unsolvated and Host-Guest Solvated Crystalline Forms of (2E,4S)-4-[(N-｛[(2R)-1-Isopropylpiperidin-2-yl]-carbonyl｝-3-methyl-L-valyl)(methyl)amino]-2,5-dimethylhex-2-enoic Acid and Their Pharmaceutical Uses}
본 발명은 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산인 E7974의 비용매화된 결정성 형태 및 호스트-게스트 용매화된 결정성 형태에 관한 것이다. E7974는 각종 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 증식성 질환의 치료 뿐만 아니라 혈관 재협착의 치료 및 예방을 위한 치료적 효능을 갖는다.
헤미아스텔린(1)은 남아프리카의 소드와나 만(Sodwana Bay)에서 수집된 해면 헤미아스테렐라 마이너(Hemiasterella minor)(Demospongiae 강; Hadromedidia 종; Hemiasterellidae 과)로부터 처음 단리되었다 (Kashman 등, 미국 특허 제 5,661,175 호 참고). 헤미아스텔린은 사람의 폐암, 사람의 결장암 및 사람의 흑색종을 포함하는 몇 가지 세포주에 대하여 항종양 활성을 나타낸다.
Figure 112007087202921-PCT00001
상기 화합물이 처음 단리되고 보고된 후, 추가의 헤미아스텔린이 단리되었고 몇 가지 헤미아스텔린 유도체가 합성되었고, 그들의 생물학적 활성이 또한 연구되었다. 그 후에, 헤미아스텔린 및 그의 특정 유사체가 항유사분열 활성을 나타내며 따라서 특정 암의 치료에 유용한 것으로 보고되었다 (미국 특허 제 6,153,590 호 및 PCT 출원 WO 99/32509 참조).
미국 특허 출원 공보 U.S. 20040229819 A1(본원에 참고문헌으로 도입됨)은 다수의 헤미아스텔린 유사체 및 그들의 용도를 개시한다. 그러한 유사체의 하나인 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산, E7974는 각종 암, 림프종, 백혈병 및 다발골수종의 치료 뿐만 아니라 혈관 재협착의 치료 및 예방에 치료적 활성을 갖는다. E7974의 합성은 미국 특허 공보 U.S. 20040229819-A1의 실시예 14에 기재되어 있고, 여기에서 상기 화합물은 E807974로 확인된다. 실시예 14는 ER-807974의, 결정성 E7974로서가 아니라, 점성의 오일-무함유 기재 화합물로서의 제조를 보고한다.
치료적 효능이 E7974와 같은 치료제를 위한 주요 관심이지만, 의약 후보물질의 염 및 결정 형태는 그의 개발에 있어서 결정적일 수 있다. 의약 후보물질의 각각의 염 또는 각각의 결정성 형태(다형체)는 상이한 고체 상태 (물리적 및 화학적) 성질, 예를 들면 용해도, 안정성 또는 재생되는 능력을 가질 수 있다. 이들 성질은 활성 약제학적 성분(API)으로서 화합물의 선택, 궁극적인 약제학적 투여 형태, 제조 공정의 적정화, 및 신체에서의 흡수에 영향을 줄 수 있다. 더욱이, 추가의 의약 개발을 위해 가장 적절한 형태를 찾는 것은 개발의 시간과 비용을 경감시킬 수 있다.
순수한 결정성 형태를 수득하는 것이 의약 개발에 있어서 극히 유용하다. 이는 의약 후보물질의 화학적 및 물리적 성질의 더 나은 특징화를 가능하게 한다. 결정성 형태는 종종 무정형 상태보다 더 나은 화학적 및 물리적 성질을 갖는다. 상기 결정성 형태는 무정형 형태보다 더 좋은 약리학을 가지며 가공하기가 더 쉬울 수 있다. 이는 또한 더 나은 보관 안정성을 가질 수 있다.
가공성에 영향을 줄 수 있는 그러한 물리적 성질의 하나는 제분 이전 및 이후 고체의 유동성이다. 유동성은 상기 물질을 약제학적 조성물로 가공하는 도중 취급함에 있어서의 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물의 입자가 서로에 대하여 쉽게 유동하지 않을 경우, 제제 전문가는 정제 또는 캡슐 제제를 개발함에 있어서 그 사실을 염두에 두어야 하며, 이는 콜로이드성 이산화 규소, 탈크, 전분 또는 삼염기성 인산 칼슘과 같은 활강제의 사용을 필요로 할 수 있다. 약제학적 화합물의 또 하나의 중요한 고체 상태 성질은 그의 수성 유체 중 용해 속도이다. 환자의 위액 중 활성 성분의 용해 속도는, 그것이 경구-투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 영향을 주기 때문에, 치료적 중요성을 가질 수 있다.
이러한 실제 물리적 성질은 화합물의 고체 상태 형태, 예를 들면 결정성 화 합물의 단위 셀에서 분자의 배좌 및 배향에 의해, 또는 분자가 용매 분자와 연합하여 용매화물을 형성하는지 여부에 영향을 받는다. 결정 격자에서 분자의 상이한 배좌 및/또는 배열을 도입하는 분자의 능력을 다형성(polymorphism)이라 한다. 결정성 (또는 다형의) 형태 또는 용매화물은 종종 무정형 물질, 또 다른 다형의 형태, 또는 용매화물과는 다른 열적 성질을 갖는다. 열적 성질은 모세관 융점, 열중량 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정(DSC)과 같은 기술에 의해 실험실에서 측정되며, 어떠한 다형의 형태를 다른 것으로부터 구별하는 데 사용될 수 있다. 결정성 형태 또는 특정 다형의 형태는, 다른 기술들 중에서도 분말 X-선 회절 (PXRD), 단일 결정 X-선 결정학, 고체 상태 NMR 분광학, 예를 들면 13C CP/MAS NMR, 적외선 분광법에 의해 검출가능한, 구별되는 결정학적 및 분광학적인 성질을 일반적으로 갖는다.
발명의 요약
본 발명은 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산인 E7974의 결정성 형태에 관한 것이다. E7974는 2 가지 비용매화된 결정성 형태, M1 및 O1을 갖는다. 상기 결정성 형태는 또 다른 형태인 M2와 함께, 공동 채널, 또는 결정 격자 내의 다른 공극에 용매가 존재하는 결정성 호스트-게스트 용매화물을 형성할 수도 있다. 본원에서 사용되는 공동 및/또는 공극이라는 용어는 또한 채널을 의미한다.
본 발명은 또한 E7974의 결정성 형태의 치료적 용도에 관한 것이다. 따라 서, E7974의 결정성 형태 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이 본 발명의 한 구현예를 나타낸다. 본 발명은 또한, 그를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 E7974의 결정성 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. E7974의 결정성 형태는 그 자체로서 또는 본 발명의 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
도 1은 실시예 2로부터 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 증기 흡착 등온선을 나타낸다.
도 2는 실시예 2로부터 5% RH에서 70% RH까지 상대 습도(%RH)의 함수로서, 25℃에서 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 증기 흡착 등온선을 보여준다.
도 3은 실시예 3의 다수의 로트로부터 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 보여준다.
도 4는 실시예 3으로부터 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 5는 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 적외선 스펙트럼을 보여준다.
도 6은 실시예 4로부터 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 보여준다.
도 7은 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 13C CP/MAS NMR을 보여준다.
도 8은 E7974의 높은 처리량 결정화를 위한 온도 윤곽의 개략을 보여준다.
도 9는 결정성 E7974-형태 M1_아세톤(플레이트 5: 초기 농도 10% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 10은 결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산(플레이트 11, 초기 농도 5% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 11은 결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산(플레이트 11, 초기 농도 5% w/v)의 디지털 이미지를 보여준다.
도 12는 결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산(플레이트 11, 초기 농도 10% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 13은 결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산(플레이트 11, 초기 농도 10% w/v)의 디지털 이미지를 보여준다.
도 14는 결정성 E7974-형태 M2_THF(플레이트 1, 초기 농도 10% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 15는 결정성 E7974-형태 M2_아세톤(플레이트 11, 초기 농도 10% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 16은 결정성 E7974-형태 M2_아세톤(플레이트 11, 초기 농도 10% w/v)의 디지털 이미지를 보여준다.
도 17은 결정성 E7974-형태 M2_아세톤(플레이트 12, 초기 농도 5% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 18은 결정성 E7974-형태 M2_아세톤(플레이트 12, 초기 농도 5% w/v)의 디지털 이미지를 보여준다.
도 19는 결정성 E7974-형태 M2_아밀 에테르(플레이트 2, 초기 농도 5% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 20은 결정성 E7974-형태 M2_니트로메탄(플레이트 5, 초기 농도 5% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 21은 결정성 E7974-형태 M2_에틸 아세테이트/n-헵탄(50:50)(플레이트 7, 초기 농도 5% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 22는 결정성 E7974-형태 M2_에틸 아세테이트/n-헵탄(50:50)(플레이트 7, 초기 농도 5% w/v)의 디지털 이미지를 보여준다.
도 23은 결정성 E7974-형태 M2_에틸 아세테이트/n-헵탄(50:50)(플레이트 7, 초기 농도 10% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 24는 결정성 E7974-형태 M2_에틸 아세테이트/n-헵탄(50:50)(플레이트 7, 초기 농도 10% w/v)의 디지털 이미지를 보여준다.
도 25는 결정성 E7974-형태 O1_톨루엔(플레이트 8, 초기 농도 5% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 26은 결정성 E7974-형태 O1_톨루엔(플레이트 8, 초기 농도 5% w/v)의 디지털 이미지를 보여준다.
도 27은 결정성 E7974-형태 O1_톨루엔(플레이트 8, 초기 농도 10% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 28은 결정성 E7974-형태 O1_톨루엔(플레이트 8, 초기 농도 10% w/v)의 디지털 이미지를 보여준다.
도 29는 결정성 E7974-형태 O1_니트로벤젠(플레이트 4, 초기 농도 10% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 30은 결정성 E7974-형태 O1_니트로벤젠(플레이트 4, 초기 농도 10% w/v)의 디지털 이미지를 보여준다.
도 31은 결정성 E7974-형태 O1_니트로벤젠(플레이트 9, 초기 농도 10% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 32는 결정성 E7974-형태 O1_니트로벤젠(플레이트 9, 초기 농도 10% w/v)의 디지털 이미지를 보여준다.
도 33은 결정성 E7974-형태 O1_트리플루오로메틸 톨루엔(플레이트 6, 초기 농도 10% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 34는 결정성 E7974-형태 O1_물/에탄올(10:90)(플레이트 12, 초기 농도 10% w/v)의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 35는 결정성 E7974-형태 M2_아밀 에테르(위, 플레이트 2, 저농도)의 실험적 PXRD 패턴, 및 결정성 E7974-형태 M2_아밀 에테르 및 (020) 결정학적 평면을 수반하는 바람직한 배향 효과를 고려하는 결정성 E7974-형태 M2_아밀 에테르의 결정된 구조에 근거하여 계산된 PXRD 패턴(아래 패턴)을 보여준다.
도 36은 c-축에서 내려다 본 형태 J의 결정 충진을 보여준다. 아밀 에테르 분자가 구조 공동에 도입되어 있다.
도 37은 구조 공동에 도입된 니트로벤젠 분자와 함께 결정성 E7974-형태 O1_니트로벤젠의 결정 충진을 보여준다.
도 38은 결정성 E7974-형태 O1_니트로벤젠(위에서부터: 플레이트 2, 고농도, 플레이트 9 고농도) 및 결정성 E7974-형태 O1_니트로벤젠(플레이트 011 고농도)의 PXRD 패턴을 보여준다. 아래 패턴은 결정성 E7974-형태 O1_니트로벤젠의 결정 구조에 근거하여 계산된 패턴이다. 화살표는 패턴에 존재하는 추가의 피크를 가리킨다.
도 39는 (위에서부터 아래로) 결정성 E7974-형태 O1_TBME (플레이트 8, 저농 도), 결정성 E7974-형태 O1_니트로벤젠 (플레이트 9, 저농도, 결정화 T=25℃) 및 결정성 E7974-형태 O1_니트로벤젠 (플레이트 3, 고농도, 결정화 T=5℃)의 각각 결정된 결정 구조로부터 계산된 PXRD 패턴을 보여준다.
도 40은 봉합된 회전하는 모세관으로부터 결정성 E7974-형태 M1_아세토니트릴의 IR 스펙트럼을 보여준다.
도 41은 봉합된 회전하는 모세관으로부터 결정성 E7974-형태 M1_아세토니트릴의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 42는 결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 43은 결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 44는 결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 45는 비용매화된 결정성 E7974-형태 O1의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 46은 비용매화된 결정성 E7974-형태 O1의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 47은 비용매화된 결정성 E7974-형태 O1의 13C CP/MAS NMR을 보여준다.
도 48은 비용매화된 결정성 E7974-형태 O1의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 49는 결정성 E7974-형태 O1_톨루엔의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 50은 결정성 E7974-형태 O1_톨루엔의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 51은 결정성 E7974-형태 O1_톨루엔의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
(2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산(IUPAC 명명법)인 E7974는 다음의 화학식(2)을 갖는다.
Figure 112007087202921-PCT00002
E7974의 CAS 화학명은 2-헥센산, 4-[[(2S)-3,3-디메틸-2-[[[(2R)-1-(1-메틸에틸)-2-피페리디닐]카르보닐]아미노]-1-옥소부틸]메틸아미노]-2,5-디메틸 2E,4S)이다. 그의 CAS 등록 번호는 610787-07-0이다. E7974는 화합물의 쌍성이온 형태이다.
E7974는 각종 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 증식성 질환의 치료를 위한 치료제로서 유용하다. 더욱 구체적으로, E7974는 전립선, 유방, 결장, 방광, 경부, 피부, 고환, 신장, 난소, 위, 뇌, 간, 췌장 및 식도 암, 림프종, 백혈병 및 다발 골수종을 비제한적으로 포함하는 질병 및 질환의 치료에 사용될 수 있다. E7974의 화학적 합성 및 항-종양 활성은 미국 암 연구 학회(American Association for Cancer Research, AACR)의 96차 연례 학회(2005년 4월 16-20일, Anaheim, CA)에서 제출된 3 가지 포스터의 주제였다: [1) Tubulin-based Antimitotic Mechanism of Novel Hemiasterlin Analog E7974, G. Kuznetsov 등, Abstract No. 3436; 2) Synthetic Analogs of the Natural Marine Product Hemiasterlin: Optimization and Discovery of E7974, a Novel and Potent Anti-tumor Agent, J. Kowalczyk 등, Abstract No. 1212; 및 3) In vitro and in vivo antitumor activities of novel hemiasterlin analog E7974, G. Kuznetsov 등, Abstract No. 3432]. E7974는 또한 혈관 성형 및 스텐팅과 같은 외상으로 인한 혈관 재협착의 치료 및 예방을 위해서 사용될 수도 있다.
1. E7974의 결정성 형태
본 발명은 E7974의 결정성 형태, 비용매화된 결정성 형태 및 이들 결정성 형태의 호스트-게스트 용매화물에 관한 것이다. 특정 형태의 명칭이 주어지지 않는 한, "결정성 E7974"라는 용어는 여기에 기재된 E7974의 모든 결정성 형태를 의미한다. 2 가지의 단사정계 결정성 형태인 M1 및 M2, 그리고 하나의 사방정계 결정성 형태인 O1이 존재한다. M1 및 O1 결정성 형태는 비용매화된 결정성 형태로 존재한다. 이들을 각각 후술한다. 상기 공간군 명칭인 단사정계 및 사방정계는 일반적으로 호스트 결정 공간군을 의미한다. 용해 시, 상기 호스트-게스트 용매화물의 특정 기는 어느 정도 변할 수 있으며, 상기 호스트의 것과 실질적으로 같을 수 있다.
상기 M1, M2 및 O1 결정성 형태는 결정성을 상실하지 않고 용매 분자를 그들의 결정 격자 내로 도입하는 능력을 갖는다. 이들 용매화물은 용매가 결정성 E7974 격자 내 공동 (공극 또는 채널이라고도 함) 내에 도입된 "호스트-게스트"이다.
2. 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1
결정성 E7974-형태 M1은 비정제(crude) E7974를 아세토니트릴 중 환류 가열 하에 결정화하고 이어서 서서히 식혀 결정을 형성하도록 함으로써 제조한다. 바람직한 방법에서는, 비정제 E7974를 실온, 바람직하게는 25℃에서 먼저 아세토니트릴로부터 결정화하고, 그후 환류 가열 및 느린 냉각에 의해 아세토니트릴 중에서 재결정할 수도 있다. 결정성 형태 M1의 용매화된 형태를 건조시키는 것이 또한 비용매화된 결정성 형태 M1을 생성한다.
결정성 E7974-형태 M1은 우수한 가공성, 정제 조절 (재결정에 의한), 및 고체-상태 안정성을 갖는다. 이하의 실시예에 설명되고 도면에 나타낸 것과 같이, 결정성 E7974-형태 M1은 X-선 분말 회절(XRD), 단일 결정 X-선 회절, 적외선 분광학, 고체 상태 13C NMR, 열 분석 및 흡습성 측정에 의해 특징되었다.
3. 비용매화된 결정성 E7974-형태 O1
결정성 E7974-형태 O1은 E7974의 두 번째 비용매화된 결정 형태이다. 이하에 논하는 바와 같이, 형태 O1은 E7974를 다양한 용매에 용해시킨 다음 수득되는 결정성 고체를 건조시켜 용매를 제거하여 비용매화된 형태 O1을 수득함으로써 제조된 다. 이하의 실시예 및 도면은 X-선 분말 회절 (XRD), 단일 결정 X-선 회절, 적외선 분광학, 고체 상태 13C NMR, 열 분석 및 흡습성 측정을 이용하여 형태 O1을 특징짓는다. 공동의 대략적인 크기는 실제 무-용매 구조(결정 구조로부터 니트로벤젠 분자를 배제하고 단위 셀 변수를 조정하지 않은 채로 유지함으로써 결정성 E7974-O1-니트로벤젠)를 이용하여 계산되었다. 총 가능한 용매 면적의 부피는 3260.3 Å3의 단위 세포 부피에 대하여 936.2 Å3이며, 이는 무-용매 구조를 시뮬레이트한 O1 형태의 단위 셀 부피의 28.7%가 용매 분자를 위해 얻어질 수 있어야 함을 의미한다.
4. 결정성 E7974-형태 M1_용매, M2_용매, 및 O1_용매의 호스트-게스트 용매화물
본 발명의 E7974의 결정성 형태는 결정 구조 내에 공동, 채널 또는 공극(이들을 모두 여기에서 공동이라 함)을 함유하고, 용매 분자가 상기 공동 내에 존재하는 "호스트-게스트 용매화물"로서 용매화된 결정성 형태를 형성한다. E7974의 상기 결정성 형태는 유기 용매와 함께 호스트-게스트 용매화물을 형성한다. 용매는 화학량론적 양으로 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있다. "비-화학량론적 용매화물"은 물질의 상이한 제조 방법 또는 가공이, 결정 내 E7974 분자에 대하여 용매 화학량론에 있어서의 불연속이 아닌 (또는 연속적인) 변화를 초래하는 것이다. 본 발명의 일부 결정성 형태는 유기 용매 분자를 함유할 수 있는 공동을 갖는 다. M1 및 O1의 형태 모두 호스트-게스트 용매화물을 형성한다. 뿐만 아니라, 또 하나의 단사정계 결정성 형태인 M2도 호스트-게스트 용매화된 형태로 존재한다.
결정성 E7974의 공동 내에 용매화될 수 있는 유기 용매에는, 그 호스트-게스트 용매화물이 결정성 고체인 것 외에 특별한 제한은 없다. 유기 용매는 단일 용매, 유기 용매의 혼합물, 또는 유기 용매(들)을 함유하는 수성 혼합물일 수 있다. 상기 용매는 전형적으로 결정성 E7974 또는 E7974를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용된 용매이다. 따라서 상기 호스트-게스트 용매화물을 형성하는 유기 용매는 종종 E7974의 합성 또는 정제에 사용되는 것이고, 이것이 상기 방법을 위해 유리할 수 있다. 호스트-게스트 용매화물을 건조시키는 것은 비용매화된 형태를 생성하거나, 용매화된 형태 M2의 경우, 비용매화된 형태 M1을 생성한다. 본 발명의 결정성 호스트-게스트 용매화물은, 용매화된 및 비용매화된 형태의 혼합물을 포함하는, 형태들의 혼합물로 존재할 수도 있다.
호스트-게스트 용매화물을 형성하는 데 사용하기 적합한 용매는 1,4-디옥산; 1-브로모프로판; 1-비트로프로판; 2-부톡시에틸 아세테이트; 아세톤, 아세토니트릴; 아밀 에테르; 클로로벤젠; 클로로포름, 시클로헥산온; 디클로로메탄 (DCM); 디이소부틸 케톤; 디이소프로필에테르; N,N-디메틸아세트아미드 (DMA); 디메틸포름아미드 (DMF); 에틸아세테이트/n-헵탄 (50:50); 에틸아세테이트; 이소포론; 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK); n-부틸아세테이트; 니트로벤젠; 니트로메탄; t-부틸 메틸에테르 (TBME); 2,2,2-트리플루오로에텐올 (TFE); 테트로히드로푸란 (THF); 톨루엔; 트 리클로로에틸렌; 트리플루오로메탄 톨루엔; 물/2-프로판올 (10:90); 물/2-프로판올 (20:80); 물/아세톤 (10:90); 물/아세톤 (20:80); 물/아세토니트릴 (10:90); 물/에탄올 (10:90); 및 물/에탄올 (20:80)을 비제한적으로 포함한다. 상기 유기 용매는 약제학적으로 허용되는 용매인 것이 일반적으로 바람직하다. 결정성 E7974-형태 M1의 호스트-게스트 용매화물을 위한 바람직한 유기 용매는 아세톤 및 아세토니트릴 용매화물이다. 결정성 E7974-형태 M2의 호스트-게스트 용매화물을 위해서는, 다음의 용매가 바람직하다: 1,4-디옥산, 에틸아세테이트/ n-헵탄 (50:50), 아세톤, 및 니트로메탄. 결정성 E7974-형태 O1의 호스트-게스트 용매화물을 위한 바람직한 용매는 톨루엔, 물/에탄올 (10:90), TBME 및 니트로벤젠이다.
5. 약제학적 조성물
본 발명은 E7974의 결정성 형태의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 전술한 것과 같이, E7974는, 이를 암, 염증, 자가면역 및/또는 증식 질병 또는 질환의 치료 뿐 아니라, 혈관 재협착의 치료 및 예방에 유용하게 하는 생물학적 성질을 갖는다. 이들 질병 및 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물은 특정 질병 또는 질환을 가진 환자의 치료에 적절한 만큼 E7974의 결정성 형태의 치료학적 유효량을 함유한다.
본 발명의 결정성 형태에서 E7974의 "치료적 유효량"(약제학적 조성물에 관하여 여기에 논의되고 본 발명에 따르는 치료 방법에 관하여 아래에 논하는)은 염증성 또는 자동 면역 반응 또는 질환의 효과를 감소시키는 데 충분한 양; 종양 세 포를 예방하거나, 죽이거나 성장 또는 속도를 저해하는 데 충분한 양; 또는 혈관의 재협착을 치료 또는 예방하기 충분한 양을 의미한다. 임의의 특정 환자의 치료에 필요한 실제적인 양은 치료되는 질환 및 그의 심한 정도; 사용되는 특정 약제학적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식; 투여 시간; 투여 경로; 및 E7974의 분비 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합되거나 동시에 사용되는 임의의 약; 및 의약 분야에 공지된 여타의 그러한 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다. 이러한 요인들은, 여기에 참고문헌으로 도입되는 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001]에 논의되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 E7974의 결정성 형태의 하나를 함유하는 임의의 약제학적 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 고체 형태, 액체 현탁액, 주사가능한 조성물, 국소적 형태, 또는 경피 형태일 수 있다. 이들 약제학적 형태는 여기에 참고문헌으로 도입되는 U.S. 20040229819 A1에 개시되어 있다.
약제학적 조성물의 종류에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체는 당 분야에 공지된 담체 중 임의의 하나 또는 조합으로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 약제학적 형태 및 사용되는 투여의 바람직한 방법에 의존한다. E7974의 결정성 형태를 갖는 것인, 본 발명의 고체 약제학적 조성물의 경우, 사용되는 E7974의 특정 결정성 형태를 유지하는 담체가 선택되어야 한다. 달리 말하면, 고체 약제학적 조성물의 경우, 담체는 E7974의 결정성 형태를 실질적으로 변 화시키지 않아야 한다. 담체는, 예를 들면 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 생성하거나 상기 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 달리 상호작용하는 등에 의해, E7974와 상반되어서는 아니된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여의 용이함 및 투여의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 바람직하게 조제된다. "단위 투여 형태"는 치료될 환자에 적절한 치료제의 물리적으로 불연속적인 단위를 의미한다. 그러나, E7974 및 본 발명에 따르는 그의 약제학적 조성물의 1일 총 투여량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다.
E7974의 결정성 형태가 그 제조 도중에 더욱 쉽게 유지되기 때문에, 고체 투여 형태가 본 발명의 약제학적 조성물을 위한 바람직한 형태이다. 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립과 같은 경구 투여를 위한 고체 투여 형태가 특히 바람직하다. 그러한 고체 투여 형태에 있어서, 상기 활성 화합물은, 시트르산 나트륨 또는 인산 디칼슘과 같은 적어도 1종의 비활성인 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된다. 상기 고체 투여 형태는 또한 a) 전분, 락토오스, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충진재 또는 증량제; b) 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당 및 아카시아와 같은 결합재; c) 글리세롤과 같은 보습제; d) 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알길산, 특정 규산염 및 탄산 나트륨과 같은 붕해제; e) 파라핀과 같은 용해 지연제; f) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; g) 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; 및 i) 탈크, 스테아르 산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 윤활제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 고체 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 불투명화제를 선택적으로 함유할 수도 있고, 또한 선택적으로 지연된 방식으로, 창자의 특정 부분에서만, 또는 주로 그 부분에서 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수도 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980]은 약제학적 조성물을 조제하는 데 사용되는 다양한 담체 및 그의 제조를 위한 공지의 기술을 개시한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 고체 투여 형태는 또한 장용 피복 및 약제학적 조제 분야에 잘 알려진 여타 피복과 같은 피복 및 외피를 가지고 제조될 수도 있다.
결정성 E7974는 전술한 것과 같은 1종 이상의 담체를 갖는 고체 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. E7974의 결정성 형태의 마이크로-캡슐화된 형태는 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 갖는 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐로 사용될 수도 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 비제한적으로 포함한다. 활성 화합물 외에도, 상기 액체 투여 형태는 예를 들면, 물, 또는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩 기름, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알 코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은, 여타의 용매, 가용화제 및 유화제 등 당 분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다. 비활성 희석제 외에, 상기 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하는 공지의 방법에 따라 조제될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액과 같은, 비독성의 주사에 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 담체 및 용매 중에, 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 뿐만 아니라, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제에 사용된다.
주사가능한 조성물은 예를 들면 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다.
의약의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 의약의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 액체 현탁액의 사용에 의해서, 결정성 형태의 사용에 의해서, 또는 조악한 수용성을 갖는 무정형 물질의 사용에 의해서 이루어질 수 있다. 이 때 의약의 흡수 속도는 그 용해 속도에 의존하고, 이는 다시 결정 크기 및 결정성 형태에 의존할 수 있다. 그렇지 않으면, 주사 투여된 의약 형태의 지연된 흡수는 의약을 오일 담체에 용해 또는 현탁시킴으로써 이루어진다. 주사가능한 저장 형태는 그 의약의 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 의약 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 의약 방출의 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 (폴리(오르토에스테르) 및 폴리(산무수물))을 포함한다. 저장 주사가능한 제제는 또한 상기 의약을 신체 조직과 조화되는 리포좀 또는 마이크로에멀션 내에 포접함으로써도 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 상온에서는 고체지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강에서 용융되어 E7974를 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은, 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
본 발명에 따르는 E7974의 결정성 형태는 오토클레이브 멸균가능한 액체 제제를 조제하는 데 사용되거나 상기 제제로 조제될 수도 있다. 예시적인 수성 전개 제제(1 mg/ml E7974)는 1) 등장성 5% 덱스트로오스, 20 mM 시트르산염 완충액, pH 4.5; 2) 비-등장성, 20 mM 시트르산염 완충액, pH 4.5; 및 3) 0.9% NaCl, 20 mM 인산염 완충액, pH 7을 포함한다. 모든 3 개의 오토클레이브 멸균된 제제는 양호한 보관 안정성을 보인다.
6. E7974의 결정성 형태를 이용하는 치료 방법
본 발명은 또한 증식성 질환, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료, 뿐만 아니 라 혈관의 재협착을 치료 또는 예방하는 데 결정성 E7974를 사용하는 방법 및 그 용도를 제공한다. 증식성 질환은 결장 암, 다형성 아교모세포종 (GBM), 유방, 전립선, 비-소세포 폐암, 식도/위암 및 간세포 암 또는 종양과 같은 암을 포함한다. 다수-의약 내성, 또는 탁산-내성 종양과 같은 일부 종양은 특정 의약에 대하여 내성이 있을 수 있다. 결정성 E7974 및 그를 함유하는 약제학적 조성물은, 본 발명에 따르면, 임의의 양, 임의의 형태의 약제학적 조성물 및 치료를 위해 효과적인 임의의 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 원하는 투여형태로 적절한 약제학적으로 허용되는 담체와의 조제 후, 본 발명의 약제학적 조성물은 인체 또는 다른 동물에 경구로, 직장으로, 주사로, 정맥내로, 수조내 주입으로, 질내로, 복막내로, 국소적으로 (분말, 연고 또는 점적액으로서), 볼로 (buccally), 경구 또는 코 스프레이 등에 의해, 치료되는 위치 및 상태의 심한 정도에 따라 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따르는 E7974의 결정성 형태는 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 1일 당 대상의 체중에 대하여 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 투약량 수준으로, 1일 1회 이상 투여될 수 있다. 0.001 mg/kg보다 적거나, 50 mg/kg보다 많은 (예를 들면, 50-100 mg/kg) 투약량이 대상에 투여될 수 있음도 잘 인식될 것이다. 본 발명의 결정성 형태는 단독으로, 또는 안트라사이클린, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 닥탁셀을 포함하는 항암제 등의 여타 활성 물질, 또는 활성 물질의 조합과 함께 조합되어 투여될 수 있다. 상기 조합은 1종, 2종 또는 그 이상의 추가 활성 물질을 포함하는 본 발명의 조성물의 형태일 수 있다. 그렇지 않으면, 추가의 활 성 물질은 본 발명의 조성물의 투여 이전, 도중 또는 이후에 별도로 투여될 수도 있다. 즉, 본 발명의 다양한 결정 형태는 암, 염증성 또는 자가면역 질환, 또는 재협착을 포함하는 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
실시예 1: 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 제조
Figure 112007087202921-PCT00003
비용매화된 결정성 E7974-형태 M1을 제조하기 위해, 쌍성 이온인 비정제 ER-807974-00을 81℃의 환류 조건 하에 아세토니트릴(ACN)에 용해시키고 그 온도에서 0.5 내지 1 시간 동안 유지하였다. 65℃ 내지 55℃까지의 느린 용액 냉각에 의해 재결정을 조절하였다. 상기 혼합물을 그 온도 범위에서 1 시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 상기 슬러리를 20℃에서 8 시간 동안 교반하고, E7974를 여과에 의해 수거하였다. 여과 케이크를 차가운 아세토니트릴로 세척하고 25℃에서 진공 하에 마를 때까지 건조시켰다. 상기 결정화 조건은 일관되게 재현성있는 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 갖는 결정성 고체 형태를 제공하였다. 아래 실시예 3을 참조하라.
실시예 2: 흡습성 연구
비용매화된 결정성 E7974-형태 M1은 높은 상대 습도(% RH)에서 조해하는 약 간 흡습성인 화합물임이 밝혀졌다 (도 1 참조). 조해를 방지하고 물의 탈착을 관찰하기 위해, 70% RH까지 흡습성을 조사한 별도의 실험을 수행하였다 (도 2 참조). 70% RH에서 1.9%의 중량 증가가 관찰되어, 상기 화합물이 비-흡습성임을 입증하였다. 확립된 기준(Tsunakawa 등, IYAKUHIN KENKYU, 22 (1), 173-176 (1991))에 따르면, 흡습성 물질은 75% 상대 습도에서 1주 동안 보관 후 수분 함량에 3.0% 이상의 증가를 보이는 것으로 정의된다. 수분 흡착은 70% RH까지 가역적이다. 따라서 탈착 곡선에서 안정기가 관찰되지 않았다.
실시예 3: 분말 X-선 회절(PXRD) 및 적외선 (IR) 분광학에 의한 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 특징화
결정성 E7974-형태 M1을 분말 X-선 회절(PXRD)에 의해 특징화하였다. 결정성 E7974-형태 M1 분말을 X-선 분말 회절측정기(RINT-2000, Rigaku, Japan)의 시료 플랫폼 위에 놓고, 표 1에 나타낸 조건 하에 분석하였다. 도 3은 결정성 E7974-형태 M1의 5 개 로트(A1-A5)에 대한 PXRD 패턴을 나타낸다. 5 개의 로트는 모두 일관된 PXRD 패턴을 보였다.
분말 X-선 회절 측정 조건
목표 Cu
검출기 신틸레이션 계수관
관 전압 40 kV
관 전류 200 mA
슬릿 DS 1/2°, RS 0.3 mm, SS 1/2°
주사 속도 2°/분
단계/샘플링 0.02°
주사 범위 5 내지 40°
시료 홀더 유리 홀더 (직경: 5 mm)
측각기 수직 측각기
단색기 사용함
도 4는 또한 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 PXRD를 나타낸다. 분말 X-선 회절 (PXRD) 데이터는, 써모 ARL 펠티에(Thermo ARL Peltier)-냉각된 고체-상태 검출기를 이용하여, 45 kV 및 40 mA에서 구리 방사선으로 작동하는 신택(Scintag) X2 θ/θ 회절측정기(40000065) 위에 상온에서 수집되었다. 2 및 4 mm의 광원 슬릿, 및 0.5 및 0.3 mm의 검출기 슬릿이 데이터 수집을 위해 사용되었다. PXRD 단위는 신택 (Scintag) 6 위치 시료 변환기 (자동 샘플러), 윈도우즈 NT 4.0 운영 체계를 갖는 PC, 및 DMSNT 소프트 웨어 1.36 버전이 구비된 것이다. PXRD 단위는 국립 표준국(National Bureau of Standards, 현재 NIST) 실리콘 분말을 표준으로 이용하여 설치 시에 정렬되었다. 정렬의 결과를 상기 PXRD 보정 기록부에 로그인하였다. 상기 PXRD 단위의 정렬은 매년, 그리고 다음 조건 중 어느 것 하에 재점검된다: (1) 새로운 시료 단계가 설치됨; (2) 신택(Scintag) X2가 움직임. 표 2는 PXRD 데이터를 수집하는 데 사용된 추가의 변수를 나열한다.
분말 X-선 회절 측정 조건
주사 속도 1°/분
단계/샘플링 0.02°
주사 범위 2 내지 42°
시료 홀더 스텐레스 스틸 홀더 (직경: 5 mm)
측각기 수직 측각기
표 3은 도 4의 PXRD 패턴의 피크들을 확인한다. 표 4는 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 바람직한 특징적 피크들의 목록이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 비용매화된 형태 M1은 다음의 2θ 값으로 이루어진 군에서 선택된 그 분말 X-선 회절 패턴 중 적어도 4 개의 피크를 갖는 것으로 특징된다:8.2±0.2, 10.0±0.2, 10.9±0.2, 13.0±0.2, 14.3±0.2, 16.3±0.2 및 17.9±0.2. 그 중 임의의 4 개 이상은 비용매화된 결정성 E7974 형태 M1을 충분해 확인해야 한다.
피크 위치 2θ±0.2 (°) 상대적 강도
8.2 536.13
10.0 3532.27
10.4 24.78
10.9 493.75
12.3 103.03
13.0 135.77
14.3 91.68
14.9 103.08
16.3 264.43
16.5 389.38
17.9 123.57
19.4 42.1
20.0 59.22
21.5 133.68
21.8 149.97
24.7 102.57
24.9 104.37
25.9 448.65
29.0 32.02
29.7 59.98
32.4 26.93
33.0 64.1
35.9 64.85
비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 특징적 PXRD 피크
2θ (°)
8.2 ± 0.2
10.0 ± 0.2
10.9 ± 0.2
12.2 ± 0.2
13.0 ± 0.2
14.3 ± 0.2
14.9 ± 0.2
16.3 ± 0.2
16.5 ± 0.2
17.9 ± 0.2
도 5는 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 적외선 스펙트럼을 보여준다. 상기 스펙트럼은 바이오 래드 (Bio Rad) FTS-6000 FTIR 기기 상에서 진행되었다. 상기 스펙트럼은 확산된 반사를 이용하여 수집되었다. 배경은 64 공동-주사(co-scans) 및 2 cm-1의 해상도에서 브롬화 칼륨을 이용하여 수집되었다. 상기 스펙트럼은 16 공동-주사 및 2 cm-1의 해상도에서 수집되었다.
실시예 4: 시차 주사 열량측정(DSC)에 의한 특징화
비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 고체-상태 특징화는 시차 주사 열량측정(DSC, 모세관 기술)에 의해 결정되었다. 표 5는 사용된 조건을 나열한다. 도 6은 102.53℃에서 넓은 흡열 피크를 가지며, 102.5℃의 융점을 부여하는 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 온도기록도를 나타낸다. E7974의 상기 분석된 시료는 질소의 존재 하에 대략 총 +8.6 cal/g을 흡수하는 110℃(시작 온도)에서의 중첩 상황을 가지고 용융되었다. 상기 시료의 DSC 데이터는 상기 중첩되는 피크가 준안정 형태로 인한 것이 아니었음을 입증하기 위해 상이한 가열 속도에서 수집되었다. 상기 중첩되는 피크는 신속한 가열(25℃/분)이 사용된 경우에는 관찰되지 않았다.
시료 비용매화된 E7974-형태 M1
시료 크기 3.26000 mg
기기 종류 2920 DSC V2.5F
팬 종류 알루미늄
기체 1 질소 50
방법 10℃/분에서, 알루미늄 팬 210℃
실시예 5: 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 13C CP/MAS NMR 스펙트럼
13C CP/MAS NMR 스펙트럼은 배리언(Varian) 7 mm CPMAS 프로브가 장치된 배리언 NMR 분광계를 이용하여 13C에 대하여 100.6 MHz에서 수득되었다. 모든 장비는 각 시료의 충진 및 해체 이전에 완전히 세척되었다. 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 시료를 지르코니아 회전자에 충진하였다. 잠재적인 다형성 변환을 최소화하기 위해 상기 회전자 내에 시료를 충진하는 데 과도한 힘(예, 분마)을 사용하지 않았다. 상기 시료는 5.0 kHz의 매직 각에서 회전되었다. 스펙트럼은 총 측파대 억제(TOSS), 4 s 재순환 지연, 및 약 60 kHz의 분리장(decoupling field)을 가지고 수득되었다. 상기 1H 90°펄스는 ~4 μs였고, 접촉 시간은 3 ms였다. 스펙트럼은 헥사메틸벤젠(17.35 ppm)의 메틸 피크를 이용하는 테트라메틸실란을 외부 표준으로 하였다.
도 7은 수득되는, 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 13C CP/MAS NMR 스펙스럼을 나타내며, 피크 위치가 그 스펙트럼 위에 표시되었다. 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 확인을 위한 바람직한 특징적 피크는 약 14 내지 35 ppm의 영역에서 찾을 수 있다. 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1에 대한 특히 바람직한 특징적 피크는 14.1; 15.3; 19.1, 21.3, 23.7 및 27.2 ppm에서 나타나며, 그 중 임의의 3 개 이상은 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1을 충분히 확인해야 한다. 화학적 이동은 ±0.3 ppm 내에서 보고된다.
일반적으로, 상기 바람직한 피크는 다른 피크로부터 실질적인 중첩이 없는 정제 그대로의 고체-상태 13C NMR 스펙트럼에서 관찰될 수 있다. 그 이유는 상기 약제학적 정제 조성물을 제조하기 위해 약제학적 활성 성분(API)에 첨가된 성분들인 다수의 통상적 부형제가 상기 고체-상태 13C NMR 스펙트럼에 또한 나타날 것이기 때문이다. 그들의 화학적 성질을 고려하면, 이들 부형제에 대한 공명은 일반적으로 13C NMR 스펙트럼에서 50 내지 110 ppm 사이에서 나타난다. 상기 부형제 피크는 상기 정제 조성물에서 부형제가 우세할 경우, API로부터의 피크보다 실질적으로 더 강할 수 있다. 이러한 이유로, 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1으로부터의 피크를 확인하고 비교하기 위해 고체-상태 13C NMR 스펙트럼에서 바람직한 범위는 50 미만이거나 120 ppm을 초과한다.
실시예 6: 고체 상태 안정성 연구
비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 고체-상태 안정성을 21일 동안 평가하였다. 차광되고 25 및 60℃에서 보관된 시료에 대한 불순물 윤곽에서 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 25℃ 및 가시광선에서 21일 후, 0.05 및 0.09% 수준에서 2 개의 새로운 불순물 피크가 관찰되었다. 뿐만 아니라, 40℃에서 보관되고 75% 상대 습도에 노출된 시료의 경우 단지 0.12% 수준에서 상이한 피크가 나타났다. 결과를 표 6에 나타낸다.
비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 고체-상태 안정성1
보관 조건 시간 중량/중량2 총 불순물3
초기 NA NA 0.72%
-20℃, 차광 21 d NA 0.72%
25℃, 차광 21 d 100.3% 0.76%
25℃, 가시광선4 21 d 99.9% 0.87%
40℃, 75% RH 21 d 102.2% 0.89%
60℃, 차광 21 d 100.9% 0.78%
1 각 조건에서 3 개의 제제를 제조하고, 결과의 평균을 여기에 기록함. 2 -20℃에서 보관된 차광된 시료가 중량/중량 분석을 위한 대조로 사용되었다. 3 HPLC 면적-%에 의해 결정된 모든 불순물의 합 > 0.05%. 4 시료 용액은 6백80만 럭스-시의 가시광선 조사를 수용하였다. ICH 지침에서, 권장된 시료는 일반화된 의약 제품 안정성 기록의 경우 1백20만 럭스-시 미만의 가시광선 조사를 수용한다.
실시예 7: 호스트-게스트 용매화된 결정 형태를 제조하기 위한 E7974의 재결정 방법
E7974의 용매화된 결정성 형태인 M1, M2 및 O1을 제조하기 위해 다음 방법을 이용할 수 있다. 형태 M1_1,4-디옥산, M2_니트로메탄 및 O1_톨루엔이 예시된다. 결정성 E7974의 호스트-게스트 용매화물의 제조는 다음 단계를 수반한다:
1) 출발 물질 E7974 (바람직하게는 비용매화된 결정성 E7974 형태 M1)을 반응기에 투입한다 (표 7 참조):
2) 적절한 용매를 상기 반응기 내에 투입한다 (표 7 참조).
3) 상기 혼합물을 실온에서 교반한다.
4) 상기 혼합물을 5℃/분의 속도로, 사용된 용매의 비점 또는 그 부근까지 가열한다.
5) 상기 혼합물을 표시된 온도(표 7 참조)에서 30 분 동안 교반한다. 이 시점에서 완전한 용해가 관찰되어야 한다. 상기 혼합물을 여과하여 임의의 용해되지 않은 물질을 제거한다. 현탁액이 관찰되는 경우에는 연마(polish) 고온-여과가 필요할 수도 있다.
6) 상기 용액을 5℃/분의 속도로 결정화 온도까지 냉각시킨다 (표 7 참조). 이 시점에서 결정화가 관찰되어야 한다.
7) 재결정된 생성물을 표시된 온도에서 (표 7 참조) 적절한 시간 동안 숙성시킨다.
8) 결정화된 물질을 적절한 필터로 여과한다 (유리 프릿 D군 필터가 권장됨).
9) "습윤-케이크"의 시료를 PXRD로 분석하여 결정 형태를 확인한다 (M1_용매, M2_용매 또는 O1_용매). (표 8 참조).
10) 여과된 고체를 질소 유동 하에 30 내지 60 분 동안 부분적으로 건조시킨다.
번호 용매 출발물질 중량 (mg) 용액 부피 (mL) 농도 (mg/mL) 가열 속도 (℃/분) Tmax (℃) 유지 시간 (분) 냉각 속도 (℃/h) 결정화 온도 (℃) 숙성 시간 (h)
1 1,4-디옥산 500 5.0 100 5 751 30 5 25 1
2 니트로메탄 500 10.0 50 5 751 30 5 5 72
3 톨루엔 500 10.0 50 5 852 30 5 5 72
1 63℃ 내지 70℃에서 용해가 관찰되어야 한다. 2 75℃에서 1 시간 후 시료가 용해되지 않았다.
관찰: 톨루엔 결정화(번호 3)의 경우 회수율은 92%였다. 1,4-디옥산 또는 니트로메탄으로부터는 보통 내지 조악한 회수율이 관찰되었다. 용액은 100℃를 초과하여 15 분 동안 가열할 때 황색으로 변하였고, 아마도 분해를 나타낸다.
번호 다형성 군 형태 결정도* (PXRD) 농도 (mg/mL) 결정화 온도 (℃) 숙성 시간 (h)
1 단사정계 M2 M2_1,4-디옥산 매우 양호 100 25 1
2 단사정계 M2 M2_니트로메탄 양호 50 5 72
3 사방정계 O1 O1_톨루엔 양호 50 5 72
* 정량적인 결정도는 PXRD 패턴의 시각적 검사에 의해 확립되었다.
비용매화된 결정성 E7974 형태 M1 및 O1은 상기 호스트-게스트 결정성 용매화물을 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 용매화된 생성물을 25℃, 고 진공 하에 일정한 중량이 될 때까지 완전히 건조시킨다. 건조된 생성물의 시료를 PXRD에 의해 분석하여 결정 형태(비용매화된 M1 또는 비용매화된 O1)를 확인한다. 결정성 E7974 M2_용매를 건조시키는 것은 비용매화된 결정성 E7974 M1을 생성한다.
실시예 8: E7974의 높은 처리량 결정화 연구
높은 처리량 결정화 연구는 출발 물질로 결정성 E7974-형태 M1을 이용하여 수행되었다. 96-웰 플레이트를 2 부분으로 나누었고, 그 각 부분은 용매 중 상이한 농도의 출발 물질을 함유하였다: 50 mg/ml (A~F 열) 및 100 mg/ml (G~L 열) (표 9 참조). 상기 출발 물질을 웰 플레이트(낮은 농도 웰의 경우 20 μL, 5% w/v, 및 높은 농도 웰의 경우 40 μL, 10 % w/v)에 투입하기 위해 메탄올 중 E7974의 저장액(100 mg/ml)을 사용하였다. 저장액을 함유하는 플레이트를 실온에서 48 시간 동안 진공 쳄버(1.3 kPa) 내에 두었다. 상기 저장액을 증발시킨 후, 다양한 용매를 가하고, 각 웰을 개별적으로 봉하였다. E7974 및 결정화 용매를 함유하는 상기 96-웰 플레이트에 대하여, 도 8에 나타내고 표 10에 기재한 일련의 온도 윤곽을 시행하였다. 온도 실험 후, 실온에서 진공 쳄버 중 용매의 증발에 의해 고체가 수득된다.
E7974의 높은 처리량 결정화에 대한 웰 플레이트 제조 값
A ~ F G ~ L
저장액 부피 20 μL (저장액 농도 100 mg/ml) 40 μL (저장액 농도 100 mg/ml)
출발 물질 질량 2.0 mg 4.0 mg
용매 부피 40 μL 40 μL
농도 50 mg/ml 100 mg/ml
12 개 플레이트에 대하여 사용된 온도 윤곽
플레이트 가열 속도 (℃/분) T초기 (℃) 유지 (분) 냉각 속도 (℃/h) T최종 (℃) 유지 (시간)
1 4.8 75 30 1 5 1
2 4.8 75 30 5 5 1
3 4.8 75 30 30 5 1
4 4.8 75 30 1 5 72
5 4.8 75 30 5 5 72
6 4.8 75 30 30 5 72
7 4.8 75 30 1 25 1
8 4.8 75 30 5 25 1
9 4.8 75 30 30 25 1
10 4.8 75 30 1 25 72
11 4.8 75 30 5 25 72
12 4.8 75 30 30 25 72
표 11은 높은 처리량 결정화 연구에서 E7974의 결정성 형태를 제공한 용매를 나열한다. 상기 결정성 형태는 일반적으로 시각적 검사에 의해 관찰될 수 있었으나, 분말 X-선 회절(PXRD)에 의해 결정되었다. PXRD 분석은 또한 일부 웰에서 무정형 E7974를 나타냈다. 상기 무정형 형태는 여기에 보고하지 않는다.
형태 용매
M1 아세톤
O1 니트로벤젠; 아밀 에테르; 클로로벤젠; 톨루엔; 물/아세톤 (20:80); 물/2-프로판올 (20:80); 물/2-프로판올 (10:90); 물/EtOH (10:90); 물/에탄올 (20:80); 1-브로모프로판; 시클로헥산온; DMA; DMF; TBME; MIBK; 1,4-디옥산; 1-니트로프로판; TFE; 디이소부틸 케톤; 2-부톡시에틸아세테이트; 트리플루오로메틸 톨루엔; 클로로포름; 디이소프로필에테르; 이소포론; n-부틸아세테이트; THF; 니트로벤젠; 트리플루오로메탄 톨루엔
M2 1,4-디옥산; THF; 물/아세톤; MIBK; 1-브로모프로판; 1-니트로프로판; 2-부톡시에틸 아세테이트; 아세톤; 아세토니트릴; 아밀 에테르; 클로로포름, DCM; DMF; 에틸아세테이트/n-헵탄 (50:50); 에틸아세테이트; n-부틸아세테이트; 니트로메탄; 트리클로로에틸렌; 물/아세톤 (20:80); 물/아세톤 (10:90); 물/아세토니트릴 (10:90); 물/에탄올 (20:80)
결정성 형태의 높은 처리량 PXRD 분석
상기 결정화 실험 및 용매 증발 후, 결정성 생성물을 수거하였다. 높은 처리량 PXRD 설정을 이용하여 PXRD 패턴을 수득하였다. 상기 플레이트를 하이-스타(Hi-Star) 영역 검출기가 장치된 브루커 가즈(Bruker GADDS) 회절측정기 위에 올려놓았다. 상기 PXRD 플랫폼을 긴 d-간격의 경우 베헨산 은을 이용하고 짧은 d-간격의 경우 강옥을 이용하여 보정하였다. 데이터 수집은 1.5 내지 41.5°의 2θ 영역에서 단일파장 CuKα 방사선을 이용하여 실온에서 수행되었다. 각 웰의 회절 패턴은 각 프레임에 대하여 90 초의 노출 시간으로 2 개의 2θ 범위(첫 번째 프레임의 경우 1.5≤2θ≤21.5°, 및 두 번째 프레임의 경우 19.5≤2θ≤41.5°)에서 수집되었다. 대부분의 시료의 PXRD 분석 도중 사용된 담체 물질은 X-선에 투명하였고 배경에는 단지 약간만 기여하였다. 배경 차감 또는 곡선 평탄화가 PXRD 패턴에 적용되지 않았다.
도 9 내지 34는 높은 처리량 결정화 연구에서 확인된 E7974의 M1, M2 및 O1 결정성 형태의 다양한 대표적인 호스트-게스트 용매화물의 PXRD 패턴 및 디지털 이미지를 나타낸다. 도면에서 알 수 있듯이, 결정 구조 내 공동을 차지하는 용매는 호스트 형태의 PXRD 패턴에 실질적으로 변화를 주지 않는다. 상기 호스트-게스트 용매화물의 PXRD 패턴은 상응하는 비용매화된 호스트의 것만큼 날카롭지 않아도 된다. 상기 PXRD 피크는 용매 또는 농도에 따라 더 넓거나 덜 강할 수도 있다. 그러나, 호스트-게스트 용매화된 형태의 PXRD 패턴은 비용매화된 호스트에 대한 특징적 피크의 전부는 아닐지라도 그 대부분을 나타낸다.
단일 결정 구조의 결정
상기 높은 처리량 연구로부터 적합한 단일 결정을 선택하여 유리 섬유에 접착시키고, 이를 X-선 회절 측각기 위에 올려놓았다. 카파CCD 시스템 및 FR590 X-선 발생기(Bruker Nonius, Delft, The Netherlands)에 의해 발생된 MoKα 방사선을 이용하여 233K의 온도에서 상기 올려놓은 결정에 대한 X-선 회절 데이터를 수집한다. 단위-셀 변수 및 결정 구조는 소프트웨어 패키지 마주스(maXus)(Mackay 등, 1997)를 이용하여 결정되고 개량된다. 상기 결정 구조로부터, 윈도우즈용 파우더셀(PowderCell) 2.3 버전(Kraus 등, 1999)을 이용하여 이론적 X-선 분말 회절 패턴이 계산될 수 있다.
형태 M2_아밀 에테르의 단일 결정 구조
결정성 형태 M2_아밀 에테르의 결정 구조는 아밀 에테르를 이용한 결정화 실험 후에 수득된 단일 결정(플레이트 002의 방법에 의해 제조된, 저 농도, 도면의 M2_아밀 에테르 참조)에 근거하여 결정되었다. 표 12는 상기 결정 구조 결정으로부터 결과된 결정학 데이터의 요약을 나타낸다. 상기 단일-결정 결과는 형태 M2_아밀 에테르가 아밀 에테르로 용매화된 형태임을 나타내었다.
도 35는 상기 실험적 PXRD 패턴의, 형태 M2_아밀 에테르의 결정된 결정 구조에 근거하여 계산된 패턴과의 비교를 나타낸다. 두 PXRD 패턴은 차이를 나타내어, 바람직한 배향 효과가 상기 벌크 재료에 존재할 수 있고, 형태 M2_아밀 에테르가 단일 형태일 수도 있음을 나타낸다. 이를 확인하기 위해, 바람직한 배향(PO)은 마치 달라즈 (March Dollase) 모델의 (020) 결정학 평면을 PO 평면으로 가정하여 시뮬레이트되었다 (PO=1.0은 바람직한 배향이 없는 것을 나타냄을 주목하라). 상기 PO 효과를 고려하는 형태 M2_아밀 에테르의 시뮬레이트된 PXRD 패턴은 형태 M2_아밀 에테르의 실험적 PXRD 패턴과 유사하여 (도 35의, 위에서부터 첫 번째 및 세 번째 패턴 참조), 상기 벌크 물질 중에 실제로 PO 효과가 존재하며, 형태 M2_아밀 에테르의 결정 구조는 상기 벌크 물질에 해당함을 나타낸다. 도 36은 c-축에서 내려 본 형태 M2_아밀 에테르의 결정 충진을 보여준다. 아밀 에테르 분자가 상기 구조 공동 내에 도입된다.
결정 데이터 (형태 M2_아밀 에테르)
화학식 2(C24 H43 N3 O4), 2(C4) O
화학식량 987.31
결정계 단사정계
공간군 P21 (No. 4)
a, b, c [Å] 11.7440(7) 11.7610(7) 11.8140(10)
알파, 베타, 감마 [°] 90 105.863(2) 90
V [Ang**3] 1569.62(19)
Z 1
D(계산치) [g/cm**3] 1.044
F(000) 536
데이터 수집
온도 (K) 293
방사선 [Å] MoKa .71073
θ Min-Max [°] 2.8, 27.4
데이터 세트 -15: 14 ; -13: 12 ; -15: 11
총 고유 데이터, R (int) 7831, 6061, 0.045
관찰된 데이터 [I>2.0 sigma(I)] 3050
정제
Nref, Npar 6061, 308
R, wR2, S 0.0812, 0.2171, 1.00
P=(Fo^2^+2Fc^2^)/3일 경우 w = 1/[￥s^2^(Fo^2^)+(0.1000P)^2^]
결정성 E7974 형태 O1_니트로벤젠의 결정 구조
결정성 E7974 형태 O1_니트로벤젠의 결정 구조는 니트로벤젠을 이용한 결정화 실험 후 수득된 물질(플레이트 003, 고 농도, 결정화 온도 5℃에 의해 제조된)로부터 수집된 단일-결정 데이터로부터 결정되었다. 상기 PXRD 분석은 상기 물질이 혼합 형태 M2_니트로벤젠 및 형태 O1_니트로벤젠이었음을 나타내었지만, 형태 O1_니트로벤젠의 적합한 단일 결정이 상기 혼합물에서 발견되고 분석되었다. 표 13은 상기 결정 구조 결정으로부터 결과된 결정학 데이터의 요약을 나타낸다. 도 37은 상기 구조 공동에 도입된 니트로벤젠 분자를 이용한 형태 O1_니트로벤젠의 결정 충진을 나타낸다. 상기 단일-결정 결과는 결정이 니트로 벤젠으로 용매화된 형태이고 상기 니트로벤젠 분자는 상기 결정 구조 공동에 도입되어 있음을 나타내었다.
도 38은 형태 O1_니트로벤젠의 결정된 결정 구조에 근거하여 계산된 패턴을 갖는 실험적 PXRD 패턴의 비교를 나타낸다. 상기 2 가지 PXRD 패턴은 매우 유사하여, 형태 O1_니트로벤젠의 결정 구조가 단일 결정성 형태로서의 벌크 물질을 대표함을 나타낸다.
결정 데이터 (형태 O1_니트로벤젠)
화학식 C24 H43 N3 O4, C6 H5 N O2
화학식량 560.72
결정계 사방정계
공간군 P212121 (No. 19)
a, b, c [Å] 11.9490(7), 14.0820(8), 19.3760(14)
V [Ang**3] 3260.3(4)
Z 4
D(계산치) [g/cm**3] 1.142
Mu(MoKa) [/mm] 0.080
F(000) 1216
데이터 수집
온도 (K) 293
방사선 [Å] MoKa 0.71073
θ Min-Max [°] 2.2, 23.7
데이터 세트 -12: 12; -13: 13; -20: 19
총 고유 데이터, R (int) 2501, 2501, 0.000
관찰된 데이터 [I>2.0 sigma(I)] 1329
정제
Nref, Npar 2501, 309
R, wR2, S 0.0970, 0.2640, 1.10
P=(Fo^2^+2Fc^2^)/3일 경우 w = 1/[￥s^2^(Fo^2^)+(0.1156P)^2^+1.4558P]
최대 및 평균 이동/오차 0.02, 0.00
최소 및 최대 Resd. Dens. [e/Ang^3] -0.25, 0.24
단일 결정 분석은 또한 25℃의 결정화 온도에서 니트로벤젠으로부터 수득된 O1 형태 및 TBME로부터 수득된 호스트-게스트 용매화된 형태 O1에 대하여서도 수행되었다. 도 39는 결정된 구조에 근거하여 계산된 패턴의 비교를 나타낸다. 다양한 결정화 조건이 형태 O1_니트로벤젠의 단위 셀 변수에서 작은 변화를 초래하는 것으로 결론지어질 수 있다. (도 39 참조, 위에서부터 패턴 2 및 3; 피크 위치에 약간의 이동이 존재함). 단위 셀 변수에서 이러한 변화는 결정 구조에 존재하는 무질서도의 차이로 설명될 수 있을 것이다 (보다 높은 무질서도가 5℃보다는 25℃에서 결정화된 형태 O1_용매의 경우에 발견되었다). 한편, 상기 결정 구조에 파묻힌 다양한 용매는 상기 단위 셀 변수의 더욱 실질적인 변화를 초래하였고, 추가로 회절 강도의 변동을 가져왔다 (도 39 참조, 다른 패턴과 비교한 위에서부터의 패턴 1). 예를 들면, 세 번째 호스트-게스트 형태 O1_용매화물은 트리플루오로메틸 톨루엔으로부터 수득되었다.
실시예 9: 분말 X-선 회절(PXRD) 및 적외선 (IR) 분광학에 의한 결정성, 호스트-게스트 용매화물 E7974-형태 M1_아세토니트릴의 특징화
도 40은 결정성, 호스트-게스트 용매화된 결정성 E7974-형태 M1_아세토니트릴의 IR 스펙트럼을 나타낸다. 상기 IR 스펙트럼은 실시예 3에 기재된 기술을 이용하여 수득되었다.
도 41은 봉합된, 회전하는 모세관으로부터 결정성 E7974 형태 M1_아세토니트릴의 PXRD 패턴을 보여준다. PXRD 데이터는 엑셀러레이터 (X'Celerator) 검출기(00008823)를 이용하여, 45 kV 및 40 mA에서 구리 방사선으로 작동되는 패널리티칼 엑스퍼트 프로 (PANalytical X'Pert Pro) θ/θ 회절측정기(00008819) 상에 상온에서 수집되었다. 상기 PXRD 단위는 모세관 회전기 스테이지 및 윈도우즈 XP(R) 운영 체계를 갖는 표준 PC 및 패널리티칼 엑스퍼트 데이터 수집기 2.1a 버전이 구비된 것이다. 각 스테이지는 표준으로 NBS 실리콘 분말을 이용하여 설치 시에 정렬되었다. 표 14는 도 41의 PXRD 패턴에서 피크를 확인한다. 도 15는 형태 M1_아세토니트릴의 PXRD 패턴에서 바람직한 특징적 피크를 나열하며, 그 중 임의의 3 개 이상은 결정성 E7974 형태 M1_아세토니트릴을 충분히 확인해야 하고, 그 중 임의의 4 개 이상은 결정성 E7974 형태 M1_아세토니트릴을 충분히 확인해야 한다.
위치 [°2θ] 상대적 강도 [%]
8.1 5.54
9.7 60.63
10.3 28.78
10.6 100
11.3 19.89
12.0 21.02
12.7 37.43
14.1 32.26
14.6 13.67
15.2 7.7
16.2 91.26
17.6 19.68
19.1 6.01
19.8 3.92
21.2 24.86
21.6 29.69
22.7 7.36
24.6 19.21
25.5 20.1
25.7 26.64
27.0 6.86
29.4 8.52
31.3 3.94
36.0 3.35
38.1 2.7
38.8 2.67
결정성 E7974-형태 M1_아세토니트릴의 바람직한 특징적 PXRD 피크
2θ (°)
9.7 ± 0.2
10.6 ± 0.2
11.3 ± 0.2
12.0 ± 0.2
12.7 ± 0.2
14.1 ± 0.2
14.6 ± 0.2
16.2 ± 0.2
17.6 ± 0.2
21.2 ± 0.2
21.6 ± 0.2
실시예 10: 분말 X-선 회절 (PXRD), 적외선 (IR) 분광학 및 DSC에 의한, 결정성 호스트-게스트 용매화물 E7974-형태 M2_1,4-디옥산의 특징화
PXRD 패턴 및 IR 스펙트럼은 실시예 9 및 3에 각각 기재된 기술 및 장비를 이용하여 수득되었다. 상기 DSC 데이터는 2.15 g의 시료를 이용한 것 외에는 실시예 4에 기재된 방법을 이용하여 수득되었다.
도 42는 결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산 호스트-게스트 용매화물의 PXRD 패턴을 나타낸다. 표 16은 도 42의 PXRD 패턴에서 피크를 확인한다. 나타난 상기 및 다른 PXRD 패턴에서, 강도가 약한 것으로 보고된 피크의 일부는 실제 피크에 해당하지 않을 수도 있다. 표 17은 결정성 E7974 형태 M2_1,4-디옥산에 대한 일부 특징적 피크를 나열하며, 그 중 임의의 3 개 이상은 결정성 E7974 M2_1,4-디옥산을 충분히 확인해야 한다.
피크 위치 2θ±0.2 (°) 상대적 강도
8.1 25.45
9.2 619.73
9.7 123.67
9.9 124.75
10.8 680
11.5 55
12.0 40
12.5 25.83
12.7 23.52
13.0 23.33
15.2 160.65
15.5 61.37
15.9 22.47
16.1 28.12
16.2 30.67
16.5 48.4
16.8 64.58
16.9 65
17.0 67.5
17.3 84.42
18.5 84.32
20.3 22.47
20.8 29.23
21.6 21.73
22.3 37.7
23.0 30.5
23.2 32.77
24.0 33.85
24.2 36.73
24.7 23.93
24.8 25.32
25.2 49.23
28.9 23.17
결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산의 특징적 PXRD 피크
2θ(°)1
9.2 ± 0.3
10.8 ± 0.3
15.2 ± 0.3
18.5 ± 0.3
1 피크의 폭으로 인해 더 큰 정도의 불확실성이 주어짐.
결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산의 적외선 스펙트럼을 도 43에 나타낸다. 도 44는 141.68℃의 융점을 갖는 결정성 E7974-형태 M2_1,4-디옥산의 DSC 온도 기록도를 나타낸다.
실시예 11: 분말 X-선 회절 (PXRD), 적외선 (IR) 분광학, DSC 및 13C CP/MAS NMR에 의한, 비용매화된 결정성 E7974-형태 O1의 특징화
PXRD 패턴 및 IR 스펙트럼 데이터는 각각 실시예 9 및 3에 기재된 기술 및 장비를 이용하여 수득되었다. 13C CP/MAS NMR 스펙트럼은 실시예 5에 기재된 것과 같이 수득되었다. DSC 데이터는 1.79 g의 시료를 이용하여 실시예 4에 기재된 방법을 이용하여 수득되었다. 도 45는 비용매화된 결정성 E7974-형태 O1의 PXRD 패턴을 나타낸다. 표 18은 도 45의 PXRD 패턴에서의 피크를 확인한다. 표 19는 비용매화된 결정성 E7974 형태 O1에 대한 일부 바람직한 특징적 피크를 나열하며, 그 중 임의의 3 개 이상이 비용매화된 결정성 E7974 형태 O1을 충분히 확인해야 한다.
피크 위치 2θ±0.2 (°) 상대적 강도
7.3 45.63
9.4 219.52
10.1 35.83
10.7 535.77
11.0 111.83
12.1 31.75
13.2 88.92
14.5 32.67
14.8 28.18
15.2 95.57
16.3 112.33
16.7 81.27
17.0 60.25
17.5 26.28
18.8 48.78
19.5 66.35
20.2 40.7
20.9 35.07
24.3 50.83
25.3 47.12
25.9 24.12
30.4 22.77
비용매화된 결정성 E7974-형태 O1의 바람직한 특징적 PXRD 피크
2θ (°)
7.3 ± 0.2
9.4 ± 0.2
10.7 ± 0.2
13.2 ± 0.2
15.2 ± 0.2
비용매화된 결정성 E7974 형태 O1은 7.3±0.2θ, 9.4±0.2θ, 10.7±0.2θ, 12.1±0.2θ, 및 15.2±0.2θ로 이루어진 군에서 선택된, 그의 분말 X-선 회절 패턴 중 적어도 3 개의 피크를 갖는 것으로 바람직하게 특징된다.
비용매화된 결정성 E7974 형태 O1의 적외선 스펙트럼을 도 46에 나타낸다. 도 48은 133.31℃의 융점을 갖는 비용매화된 결정성 E7974-형태 O1 의 DSC 온도 기록도를 보여준다.
도 47은 비용매화된 결정성 E7974-형태 O1의 수득되는 13C CP/MAS NMR 스펙트럼을 나타낸다. 상기 스펙트럼의 질은 비용매화된 결정성 E7974-형태 M1의 것만큼 좋지 않다. 그 스펙트럼의 질이 그리 좋지 않은 데 대한 정확한 이유는 알려져 있지 않지만, 이는 입자 크기 문제 및/또는 특정 시료에서의 결정 품질과 관계될 수 있다. 화학적 이동은 ±0.3 ppm 내인 것으로 보고된다.
실시예 12: 분말 X-선 회절 (PXRD), 적외선 (IR) 분광학 및 DSC에 의한, 결정성 호스트-게스트 용매화물 E7974-형태 O1의 특징화
PXRD 패턴 및 IR 스펙트럼은 실시예 3에 기재된 기술 및 장비를 이용하여 수득되었다. DSC 데이터는 3.75 g의 시료를 이용하여 실시예 4에 기재된 방법을 이용하여 수득되었다.
도 49는 결정성 E7974-형태 O1_톨루엔 호스트-게스트 용매화물의 PXRD 패턴을 나타낸다. 표 20은 도 49의 PXRD 패턴에서 피크들을 확인한다. 표 24는 결정성 E7974 형태 O1_톨루엔에 대한 일부 바람직한 특징적 피크를 나열하며, 그 중 임의의 3 개 이상이 결정성 E7974 형태 O1_톨루엔을 충분히 확인해야 한다.
피크 위치 2θ±0.2 (°) 상대적 강도
8.7 26.43
9.0 1392.53
10.7 268.37
11.0 177.82
11.7 40.28
13.3 42.17
14.8 158.22
15.0 34.65
15.3 40.53
15.5 96.8
16.0 71.1
16.7 222.67
17.2 121.78
18.2 51.17
18.5 40.17
19.2 110.03
19.5 35.68
20.0 39.17
20.4 98.9
20.6 34.87
20.9 104.2
21.5 48.15
22.2 37.88
23.4 73.47
23.6 41.08
24.1 34.42
24.5 41.62
25.8 61.92
26.9 25.95
28.1 106.58
결정성 E7974-형태 O1_톨루엔의 바람직한 특징적 PXRD 피크
2θ (°)
9.0 ± 0.2
10.7 ± 0.2
11.0 ± 0.2
14.8 ± 0.2
16.7 ± 0.2
17.2 ± 0.2
결정성 E7974-형태 O1_톨루엔의 적외선 스펙트럼을 도 50에 나타낸다. 도 51은 123.52℃의 융점을 갖는 결정성 E7974-형태 O1_톨루엔의 DSC 온도 기록도를 나타낸다.

Claims (23)

  1. 결정성 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산.
  2. 결정성 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 결정성 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산 및 그 결정 격자의 공동 내에 호스트-게스트 양의 용매를 포함하는, (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 결정성 형태.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 용매가 약제학적으로 허용되는 용매인, 결정성 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 결정성 형태.
  5. 분말 X-선 회절 패턴에 8.2±0.2θ, 10.0±0.2θ, 10.9±0.2θ, 13.0±0.2 θ, 14.3±0.2θ, 16.3±0.2θ 및 17.9±0.2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 4 개의 피크를 갖는 것으로 특징되는, (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 단사정계 결정성 형태 (M1).
  6. 제 5 항에 따르는 결정성 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산 및 그 결정 격자의 공동 내에 호스트-게스트 양의 유기 용매를 포함하는, (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 단사정계 호스트-게스트 용매화된 결정성 형태 (M1).
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 유기 용매가 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 단사정계 호스트-게스트 결정- 형태 (M1).
  8. 14.1±0.3 ppm, 15.3±0.3 ppm, 19.1±0.3 ppm, 21.3±0.3 ppm, 23.7±0.3 ppm 및 27.2±0.3 ppm에서 선택된 적어도 3 개의 피크를 갖는 13C CP/MAS 스펙트럼에 의해 특징되는, (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 단사정계 결정성 형태 (M1).
  9. 제 8 항에 따르는 결정성 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산 및 그 결정 격자의 공동 내에 유기 용매를 포함하는, (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 단사정계 호스트-게스트 결정성 형태 (M1).
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 유기 용매가 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 단사정계 결정 형태 (M1).
  11. 분말 X-선 회절 패턴에 9.2±0.2θ, 10.8±0.2θ, 15.2±0.2θ, 16.9±0.2θ 및 18.5±0.2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 3 개의 피크를 갖는 것으로 특징되는, 결정성 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산 및 그 결정 격자의 공동 내에 호스트-게스트 양의 용매를 포함하는, (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 용매화된 단사정계 결정성 형태 (M2).
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 유기 용매가 1,4-디옥산, 에틸아세테이트/n-헵탄 (50:50), 아세톤 및 니트로메탄으로 이루어진 군에서 선택되는, 용매화된 단사정계 결정 형태 (M2).
  13. 분말 X-선 회절 패턴에 7.3±0.2θ, 9.4±0.2θ, 10.7±0.2θ, 13.2±0.2θ 및 15.2±0.2θ로 이루어진 군에서 선택된 적어도 3 개의 피크를 갖는 것으로 특징되는, (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 사방정계 결정성 형태 (O1).
  14. 결정성 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산 및 그 결정 격자의 공동 내에 호스트-게스트 양의 용매를 포함하는, (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 용매화된 사방정계 결정성 형태 (O1).
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 유기 용매가 톨루엔, 물/에탄올 (10:90), TBME 및 니트로벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는, 용매화된 사방정계 결정 형태 (O1).
  16. 제 1, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 13 및 14 항 중 어느 한 항에 기재된 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]- 2,5-디메틸헥스-2-엔산의 결정성 형태 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 증식성 질환의 치료가 필요한 환자에게 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틱헥스-2-엔산의 결정성 형태를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 증식성 질환을 치료하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 결정성 형태가 제 1, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 13 및 14 항 중 어느 한 항에 기재된 형태에서 선택되는 것인 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 증식성 질환이 암인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 암이 결장 직장 암, 다형성 아교모세포종, 유방암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 간세포, 및 식도/위암에서 선택되는 것인 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 암이 탁산(taxane)-내성 종양인 방법.
  22. 증식성 질환의 치료가 필요한 환자에게 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 증식성 질환을 치료하기 위한 (2E,4S)-4-[(N-{[(2R)-1-이소프로필피페리딘- 2-일]-카르보닐}-3-메틸-L-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틱헥스-2-엔산의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 결정성 형태가 제 1, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 13 및 14 항 중 어느 한 항에 따르는 형태에서 선택되는 것인 용도.
KR1020077028295A 2005-05-05 2006-05-05 (2ｅ,4ｓ)-4-[(ｎ-｛[(2ｒ)-1-이소프로필피페리딘-2-일]-카르보닐｝-3-메틸-ｌ-발릴)(메틸)아미노]-2,5-디메틸헥스-2-엔산의 비용매화된 결정성 형태 및 호스트-게스트 용매화된결정성 형태, 및 그의 약제학적 용도 KR20080006012A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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NZ555951A (en) 2002-03-22 2009-01-31 Eisai Co Ltd Hemiasterlin derivatives and uses thereof
JP2008522624A (ja) * 2004-12-09 2008-07-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘミアスタリン（ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ）アナログを使用する癌治療におけるチューブリンのアイソタイプのスクリーニング

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
US5661175A (en) * 1995-06-20 1997-08-26 Kashman; Yoel Hemiasterlin and geodiamolide TA
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof

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