JP5566907B2 - N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−l−バリル−(4r)−4−((7−クロロ−4−メトキシ−1−イソキノリニル)オキシ)−n−((1r,2s)−1−((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)−2−ビニルシクロプロピル)−l−プロリンアミドの結晶フォーム - Google Patents
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチル−l−バリル−(4r)−4−((7−クロロ−4−メトキシ−1−イソキノリニル)オキシ)−n−((1r,2s)−1−((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)−2−ビニルシクロプロピル)−l−プロリンアミドの結晶フォーム Download PDFInfo
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Description
本出願は、2007年12月21日に出願された米国特許仮出願第61/015,795号の利益を主張する。
単位格子パラメーター:
格子定数:
a=10.0802 Å
b=16.6055 Å
c=24.9294 Å
α=90.00°
β=90.00°
γ=90.00°
空間群 P212121
分子数/単位格子 4
を特徴とし、ここで、該結晶フォームの測定値は約20℃から約25℃の間の温度での値である、
式:
a)以下の数値:
格子定数:
a=10.0802 Å
b=16.6055 Å
c=24.9294 Å
α=90.00°
β=90.00°
γ=90.00°
空間群 P212121
分子数/単位格子 4
と実質的に等価であるパラメーターを有する単位格子であって、ここで、該結晶フォームの測定値は約20℃から約25℃の間の温度での値である、該単位格子;
b)約20℃から約25℃の間の温度で、2θ値が6.3±0.1、7.1±0.1、9.4±0.1、10.3±0.1、12.7±0.1、13.8±0.1、17.5±0.1、18.7±0.1、20.6±0.1および22.5±0.1の粉末X−線回折パターンの特性ピーク;および/または、
c)表3中に示される単位格子内の分率原子座標の特徴;
の1つ以上を特徴とする、式:
第6の態様の第1の実施態様において、フォームH−1が少なくとも95重量パーセントの純度を有する。第6の態様の第2の実施態様において、フォームH−1が少なくとも99重量パーセントの純度を有する。
a)約20℃から約25℃の間の温度で、2θ値が7.3±0.1、9.1±0.1、10.0±0.1、10.6±0.1、11.1±0.1、12.3±0.1、15.6±0.1、20.1±0.1、20.9±0.1、および27.8±0.1の粉末X−線回折パターンの特性ピーク;および/または、
c)典型的に140−145℃の範囲での開始、続く分解を有する融解に関連する第1の吸熱;
の1つ以上を特徴とする、式:
本明細書で用いる「多形」とは、同一の化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および/またはイオンの異なった空間配置を有する結晶フォームを言う。
結晶フォームは、例えば、適切な溶媒からの結晶化もしくは再結晶化、昇華、溶融物からの成長(growth)、別の相からの固体変換、超臨界流体からの結晶化、およびジェットスプレーを含む、様々な方法により製造されうる。溶媒混合物からの結晶フォームの結晶化もしくは再結晶化のための技法としては、例えば、溶媒のエバポレーション、溶媒混合物の温度の低減、分子および/または塩の過飽和溶媒混合物への結晶シーディング、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物へのアンチソルベント(カウンターソルベント)の添加が挙げられる。ハイスループット結晶化技法を用いて、多形を含む結晶フォームを製造してもよい。多形を含めた薬物の結晶、製造方法、および薬物結晶のキャラクタリゼーションが、Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)に記載されている。
化合物(I)のフォームH−1およびフォームT1F−1/2は様々な技法を用いてキャラクタライズすることができ、その操作は当業者に周知である。キャラクタリゼーション法の例としては、限定はされないが、単結晶X−線回折、粉末X−線回折(PXRD)、シミュレート粉末X−線パターン(Yin, S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80)、示差走査熱量測定(DSC)、固体13C NMR(Earl, W.L. and Van der Hart, D. L., J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54)、ラマン分光法、赤外分光法、水分吸着等温式、熱重量測定(TGA)、およびホットステージ技法(hot stage technique)が挙げられる。
化合物(I)のH−1およびT1F−1/2フォームは、単独か、あるいは互いにおよび/または他の化合物と組み合わせて、HCV感染症の治療に用いることができる。
(実施例)
アモルファスN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド(米国特許6,995,174号に記載する製法に従って製造)を、8−10mL溶媒/化合物gの濃度でエタノール中、室温で撹拌または音波処理する。該固体は最初に、該溶液中にすぐに溶解し、次いで数分間撹拌の間にスラリーを形成する。該スラリーから得た結晶フォームは溶媒和物(フォームE2−2)である。該スラリーを単離し、そして真空下50℃で乾燥することにより、T1F−1/2を形成する。該T1F−1/2フォームはH−1に転換し得て、その結果、周囲の湿度および温度の条件により、両フォームの混合物またはフォームH−1への変換のいずれかを生じる。
該水和物H−1は、制御された条件下で湿度の高い空気または窒素を用いる水和によって、該遊離酸T1F−1/2を変換することによって製造し得る。加湿空気または窒素の気流と接触している該T1F−1/2フォームは、一定期間(流速300−1000mL/分、RH >90%、室温で24時間以内)で水和物に転換する。流れている空気または窒素下の周囲条件下(RH 40−80%、室温)で結晶化から単離されるE2−2湿性ケーキを乾燥することによって、最終的には該溶媒和物から該水和物に変換されることもまた観察される。
結晶化は、EtOHおよび水の組成を変えて製造され、得られた結晶フォームを調べ、そしてスラリー中で直接的に水和物を達成する実現可能性を評価した。該スラリーの変換において水和物を得るのには高い水の活量を必要とする:20−50℃で一定期間、水中で再スラリー化されたE2−2湿性ケーキは、該スラリー中に存在する残留E2−2を伴って該水和物に変換する。この製法はまた、水含有スラリー中での水和物への転換時に他のアルコール溶媒和物(例えば、M−1、メタノール和物)に適用することもできる。
アモルファスN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド(米国特許第6,995,174号中に記載の製法に従って製造)を、5−14mL溶媒/化合物gの濃度でイソプロピルアルコール中、室温で撹拌または音波処理する。該固体は最初に、撹拌してもしなくても該溶液中に溶解し、次いで数分以内にスラリーを形成する。該スラリーから得られる結晶フォームは溶媒和物である。該スラリーを単離しそして真空下で50℃で乾燥することにより、T1F−1/2が形成する。該T1F−1/2フォームは、周囲湿度および温度の条件に従って、H−1に転換し得る。該T1F−1/2フォームはH−1に転換し得て、この結果、周囲の湿度および温度の条件により、両フォームの混合物またはフォームH−1への変換のいずれかを生じる。
H−1の結晶は以下の通り製造した:化合物(アモルファスまたは結晶性)をメタノール中に溶解した。水をアンチソルベントとして加えた。1:1のメタノール溶媒和物であるプリズム状または板状の結晶を得た。これらの結晶を周囲条件下で放置し、そして該結晶中のメタノールと空気中の水分との間の遅い溶媒交換によりフォームH−1に変換した。
DMSO(264mL)を、化合物A(6g、26.31mmol、1.0当量、96.5%力価)、化合物B(6.696g、28.96mmol、1.1当量)、およびKOtBu(8.856g、78.92mmol、3当量)の混合物に窒素下で加え、そして36℃で1時間撹拌した。暗色溶液を16℃まで冷却後に、水(66mL)およびEtOAc(132mL)を用いて処理した。得られた二層混合物を1N HCl(54mL)を用いて11.2−14.6℃でpH 4.82に酸性とした。相分離した。該水層をEtOAc(132mL)を用いて1回抽出した。該有機層を合せて、25%食塩水(2×132mL)を用いて洗浄した。有機物リッチな層(228mL)を30−40℃/50ミリバールで37.2mLまで蒸留した。新しいEtOAc(37.2mL)を加え、そして30−35℃/ミリバールで37.2mLまで留去した。最終的なEtOAc溶液(37.2mL)を50℃まで加熱した後、ヘプタン(37.2mL)を46−51℃で加え、そして22.5℃まで2時間かけて冷却した。化合物C(49mg)をシード添加し、そして23℃で15分間保って、薄色スラリーを進展させた。0.5℃まで30分間冷却し、そして0.2−0.5℃で3時間保った。ろ過後に、該ケーキをヘプタン(16.7mL)を用いて洗浄し、そして47℃/80mm/15.5時間で乾燥してベージュ色固体の化合物C(6.3717g、58.9%の補正収率、99.2%力価、97.4AP)を得た。
DIPEA(2.15mL、12.3mmol、1.3当量)、続いてEDAC(2g10.4mmol、1.1当量)を、化合物C(4g、9.46mmol、97.4%力価、98.5AP)、化合物D(4.568g、11.35mmol、1.20当量)、HOBT−H2O(0.86g、4.18mmol、0.44当量)のCH2Cl2(40mL)の混合物に、窒素下、23−25℃で加えた。該反応は、23−25℃で3時間後に完結した。次いで、1N HCl(12mL)、水(12mL)および25%食塩水(12mL)を用いて洗浄した。MeOH(80mL)を、該有機物リッチな溶液に25℃で加え、このものを大気圧で〜60mLまで蒸留して、生成物の結晶化を開始させた。次いで、該結晶スラリーを64℃から60℃まで5分間冷却し、そして60℃で1時間撹拌した。更に、24℃まで1.5時間かけて冷却し、そして24℃で2時間保った。ろ過後に、該ケーキをMeOH(12mL)を用いて洗浄し、そして51℃/20−40mm/18時間で乾燥して化合物E(5.33g、89%収率、97.7%力価、99.1%AP)を得た。
5−6N HCl/IPA(10.08mL、50.5mmol、規定度:5N)を、化合物E(8g、12.6mmol、97.7%力価、99.1AP)/IPA(120mL)の溶液に75℃で1時間かけて4回に分けて加えた。75℃で1時間撹拌後に、生成したスラリーを21℃まで2時間かけて冷却し、そして21℃で2時間撹拌した。ろ過し、そしてろ過ケーキをIPA(2×24mL)を用いて洗浄した。該湿性ケーキを45℃/ホース真空/16時間で乾燥して、オフホワイト色固体の化合物F(6.03g、84.5%収率、98.5%力価、100AP)を得た。
DIPEA(9.824mL)、続いてHATU(7.99g)を、化合物F(10g、99.2%力価、99.6AP)および化合物G(4.41g)のCH2Cl2(100mL)の撹拌混合物に窒素下、2.7−5℃で加えた。得られた明褐色溶液を、反応の完結のために、0.2−3℃で1.5時間、3−20℃を0.5時間かけて、および20−23℃で15.5時間撹拌した。2N HCl(50mL)を用いて23℃でクエンチし、そして23−24℃で20分間撹拌した。該二層混合物を珪藻土(セライト(商標))(10g)を通してポリッシュろ過して、HOATおよびHATUの不溶性固体を除去した。該ろ過ケーキをCH2Cl2(20mL)を用いて洗浄した。該有機層を該ろ液から分離後に、2N HCl(5×50mL)および水(2×50mL)を用いて洗浄した。該有機層(115mL)を〜50mLまで濃縮し、このものを無水EtOH(200プルーフ、100mL)を用いて希釈し、そして〜50mLまで再濃縮した。無水EtOH(50mL)を加えて、最終的な容量を100mLとした。次いで、50℃まで加温して透明溶液を得て、そして50℃で35分間保った。エタノール性溶液を50℃から23℃まで15分間かけて冷却して、結晶スラリーを得た。該スラリーを23℃で18時間撹拌し、0.3℃まで30分間かけて冷却し、そして0.2−0.3℃で2時間保った。ろ過後に、該ケーキを冷EtOH(2.7℃、2×6mL)を用いて洗浄し、そして53℃/72mm/67時間で乾燥して、オフホワイト色固体のフォームT1F−1/2の化合物(I)(10.49g、80.7%収率、99.6AP)を得た。
グラファイト−モノクロ化Mo Kα放射線(λ=0.7107Å)を備えたノニウス カッパ(Nonius Kappa)CCD回折計を用いて、室温で回折データを収集した。大量のデータセットを2θレンジでのωスキャンモードを用いて集め、そして回折計システム(Kappa CCD Software, Nonius BV, Delft, The Netherlands, 1999)に付随するルーチンな手順を用いて処理した。最終的な単位格子パラメーターを完全なデータセットを用いて決定した。全ての構造を、直接法によって解き、そしてSHELXTLソフトウェアパッケージ(Sheldrick, GM. 1997, SHELTL. Structure Determination Programs. Version 5.10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA)を用いるフルマトリックス最小自乗法によって精密化した。精密化において最小化した関数は、Σw(|Fo|−|Fc|)2であった。RをΣ||Fo|−|Fc||/Σ|Fo|として定義し、一方、Rw=[Σw(|Fo|−|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2であり、ここでwは実測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。差分フーリエマップを、精密化の全段階で調べた。全非水素原子を、異方性温度因子パラメーターを用いて精密化した。水素結合に関連する水素原子を最終的な差分フーリエマップ中に位置付ける一方で、他の水素原子の位置を標準的な結合長および角度を有する理想的な幾何学的配置から算出した。それらを、等方性温度因子に割り当て、そして一定のパラメーターを有する構造因子計算に含める。
X−線粉末回折(PXRD)データを、ブルカーC2 GADDSを用いて得た。該放射線はCu Kα(40KV、50mA)であった。該試料−検出器の距離は15cmであった。粉末試料を直径1mm以下の密封したガラスキャピラリー中に入れ;該キャピラリーをデータ収集の間に回転させた。少なくとも2000秒の試料曝露時間で、3≦2θ≦35°のデータを収集した。3〜35°の2θの範囲内で0.02°の2θのステップサイズで、得られた2次元回折アークをあわせて(integrated)、通常の1次元PXRDパターンを作成した。
該PXRDパターンおよびフォームH−1の単結晶データから算出したシミュレートパターンの結果を図2に示す。
フォームT1F−1/2の該PXRDパターンの結果を図3に示す。
図4は、フォームT1F−1/2およびフォームH−1の相互変換の該PXRD分析を示す。
示差走査熱量測定(DSC)実験を、TAインスツルメント(Instruments)(登録商標)モデルQ2000、Q1000または2920中で実施した。試料(約2−6mg)をアルミニウムパン中で秤量し、ミリグラムの100分の1まで正確に記録し、そしてDSCに移した。該装置を窒素ガスのadt50mL/分を用いてパージした。データを、室温と300℃の間で10℃/分の加熱速度で集めた。下方を向いた吸熱ピークと共に、プロットを行った。
フォームH−1のDSCパターンを図5に示す。フォームT1F−1/2のDSCパターンを図6に示す。
全ての固体C−13NMR測定を、ブルカーDSX−400,400MHz NMR分光計を用いて行った。高分解能スペクトルを、高出力プロトンデカップリング、およびTPPMパルス配列および約12kHzのマジック角回転(magic-angle spinning)(MAS)を有する傾斜振幅交差分極(ramp amplitude cross-polarization)(RAMP−CP)を用いて得た(A.E. Bennettら著, J. Chem. Phys. 1995, 103, 6951)(G. Metz, X. Wu, およびS.O. Smith著, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227)。キャニスターデザインジルコニアローター中にパックされた約70mgの試料を各実験に使用した。化学シフト値(δ)は、38.56ppmと設定されている高周波共鳴を有する外部アダマンタンを基準とした(W. L. EarlおよびD. L. VanderHart著, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54)。
フォームT1F−1/2のSSNMRスペクトルを図7に示す。
熱重量測定(TGA)実験は、TAインスツルメント(登録商標)モデルQ500または2950中で行った。該試料(約10−30mg)を予め秤量した白金パン中に置いた。試料の重量を正確に測定し、そして該装置によってミリグラムの千分の一まで記録した。炉を、100mL/分で窒素ガスを用いてパージした。データを、室温と300℃の間で10℃/分の加熱速度で収集した。
フォームH−1およびフォームT1F−1/2のTGAパターンをそれぞれ図9および図10に示す。
Claims (14)
- a)以下の数値:
格子定数:
a=10.0802 Å
b=16.6055 Å
c=24.9294 Å
α=90.00°
β=90.00°
γ=90.00°
空間群 P212121
分子数/単位格子 1
と等価であるパラメーターを有する単位格子であって、ここで、該結晶フォームの測定値は20℃から25℃の間の温度での値である、該単位格子;
b)20℃から25℃の間の温度で、2θ値が6.3±0.1、7.1±0.1、9.4±0.1、10.3±0.1、12.7±0.1、13.8±0.1、17.5±0.1、18.7±0.1、20.6±0.1および22.5±0.1の粉末X−線回折パターンの特性ピーク;および/または、
c)表
中に示される単位格子内の分率原子座標の特徴;
の1つ以上を特徴とする、式:
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶および請求項5または6に記載の結晶の混合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶、請求項5または6に記載の結晶、またはそれらの混合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶、請求項5または6に記載の結晶、またはそれらの混合物を、抗HCV活性を有する追加化合物の少なくとも1つと組み合わせて含有する医薬組成物。
- 該抗HCV活性を有する追加化合物の少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項9に記載の医薬組成物。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選ばれる、請求項10に記載の医薬組成物。
- 該追加化合物の少なくとも1つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増大する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、またはリマンタジンから選ばれる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶、請求項5または6に記載の結晶、またはそれらの混合物を含む、哺乳動物のHCV感染症の治療剤。
- 該哺乳動物がヒトである、請求項13に記載の治療剤。
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