JP5676839B2 - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、一般に、ＨＣＶ抑制活性を有する化合物に関する。
（発明の背景）
薬物および薬剤の標的細胞および標的組織への送達を改善することは、多年にわたって、かなりの研究の焦点となっている。多くの試みが、インビボおよびインビトロの両方で、生物学的に活性な分子を細胞内に輸送するための効率的な方法を開発するためになされているが、完全に満足できるものは実証されていない。（例えば、近隣細胞への）薬物の細胞間再分布を最小限にしつつ、その細胞内標的との阻害薬物との結合を最適化することは、しばしば、困難であるか、不十分である。
現在患者に経口投与されている薬剤のほとんどは、標的化されておらず、薬剤が必要でなく、しばしば望ましくない、身体の細胞および組織への、この薬剤の全身送達を生じる。このことは、有害な薬物の副作用を生じ得、そしてしばしば、投与され得る薬物（例えば、糖質コルチコイドおよび他の抗炎症性薬物）の用量を制限する。比較して、薬物の経口投与は一般に簡便かつ経済的な投与方法として認識されているが、経口投与は、（ａ）所望でない全身分布を生じる、細胞および組織の障壁（例えば、血液／脳、上皮、および細胞膜）を通る薬物の取り込み、または、（ｂ）胃腸管内の薬物の一時的な居住のいずれかを生じ得る。従って、主要な目的は、薬剤を細胞および組織に特異的に標的化するための方法を開発することである。このような処置の利点としては、このような薬剤の他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）への不適切な送達の全身的な生理学的作用を避けることが挙げられる。
Ｃ型肝炎は、肝疾患により特徴付けられる肝臓の慢性的なウイルス疾患として認識される。肝臓を標的化する薬物は広範に使用され、有効性を示しているが、毒性および他の副作用が、それらの有用性を制限している。
ＨＣＶの存在、非存在またはその量を決定することができるアッセイ方法は、インヒビターを探索するために、およびＨＣＶの存在を診断するために実用上有用である。
ＨＣＶのインヒビターは、ＨＣＶによる感染の確立および進行を制限するために、およびＨＣＶについての診断アッセイにおいて有用である。
改善された抑制特性および薬物動態特性（ウイルス耐性の発達に対する増大された活性、改善された経口バイオアベイラビリティ、より強力な効力および延長された有効なインビボ半減期が挙げられる）を有するＨＣＶ治療剤（すなわち、薬物）に対する必要性が存在する。新規のＨＣＶインヒビターは、より少ない副作用、より簡略化した投薬スケジュールを有し、そして経口的に活性でなければならない。特に、より煩わしくない投薬レジメン（例えば、一日あたり丸剤１個）に対する必要性が存在する。
（発明の要旨）
細胞内標的化は、細胞内部における生体活性剤の蓄積または保持を可能にする方法および組成物により、達成され得る。本発明は、ＨＣＶの抑制またはＨＣＶに対する治療活性のための組成物および方法を提供する。
本発明は、一般に、細胞内部における治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明は、さらに詳細には、肝細胞において高濃度のホスホネート分子を達成することに関する。このような有効な標的化は、種々の治療処方物および処置に適用可能であり得る。
本発明の組成物としては、通常、少なくとも１個のホスホネート基を有する抗ウイルス化合物が挙げられる。したがって、１つの実施形態において、本発明は、１個以上のホスホネート基に連結された本発明の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、結合体またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
本発明は、式Ｉ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換または二置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換、または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、または（Ｃ２〜８）アルキニルである。
本発明の１つの実施形態において、Ａは、ＣまたはＰである。
本発明の別の実施形態において、Ａは、Ｐである。
本発明の別の実施形態において、Ａは、１個または２個のＡ３で必要に応じて置換された、ＰまたはＣであり、但し、ＡがＣである場合、Ａ３は、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（Ｙ１Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＮＡ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＮＡ２）（ＮＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（ＮＡ２）、−Ｎ−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ａ２）、−ＮＳ（Ｏ）２Ａ２Ｙ１（ＣＨ２）ｒＰ（Ｙ１）（Ａ２）２、もしくは−ＮＳ（Ｏ）２（Ａ２）から選択されるか、またはＺ２ａもしくはＺ２ｂのいずれかが、Ｑ１と一緒に７員の鎖の環を形成する場合、Ｚ２ａおよびＺ２ｂのうちの一方は、Ｈであり、そしてＲ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３でも、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕでも、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチルでもないか、または少なくとも１つのＡ３は、Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（Ｙ１Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＮＡ２）（Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＮＡ２）（ＮＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ａ２）（ＮＡ２）もしくは−Ｎ−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ａ２）であり；
ｎは、１または２であり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、上記化合物が鏡像異性体である、式１の化合物を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物：
または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮと結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、もしくはは任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々が、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、ＡはＣであり、そして、ｎは１である、式１の化合物を提供する。
本発明は、ＡはＰであり、そして、ｎは２である、式１の化合物を提供する。
本発明は、式ＩＩＩの化合物：
または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、
ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換、または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換された、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環または複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミド、で必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、ＡはＣであり、そして、ｎは１である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明は、ＡはＰであり、そして、ｎは２である、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明は、式ＶＩＩの化合物、
または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、および−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｚ３は、ＯまたはＮであり、このＮは、必要に応じてＡ３で置換され得；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、Ｚ３がＮである、式ＶＩＩの化合物を提供する。
本発明は、上記ＮがＡ３でさらに置換されている、式ＶＩＩの化合物を提供する。
本発明は、Ｚ１がＮである、式ＶＩＩの化合物を提供する。
本発明は、Ｚ３がＯである、式ＶＩＩの化合物を提供する。
本発明は、式ＸＩ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換された、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｑ１と一緒に、（Ｃ１〜１０）アルキル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルケニル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルキニル炭素環を形成し、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられて、複素環を形成し得、さらに、各原子は、Ａ３で置換され得；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
ｐは、０〜３であり；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、ＡはＣであり、そして、ｎは１である、式ＸＩの化合物を提供する。
本発明は、ＡはＰであり、そして、ｎは２である、式ＸＩの化合物を提供する。
本発明は、Ｚ１は、Ｏである、式ＸＩの化合物を提供する。
本発明は、式ＸＩＩ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、必要に応じて、１つ以上のＡ３で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｑ１と一緒に、（Ｃ１〜１０）アルキル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルケニル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルキニル炭素環を形成し、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられて、複素環を形成し得、さらに、各原子は、Ａ３で置換され得；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＩＩＩ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｑ１と一緒に、（Ｃ１〜１０）アルキル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルケニル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルキニル炭素環を形成し、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられて、複素環を形成し得、さらに、各原子は、Ａ３で置換され得；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＩＶ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＶ：
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＶＩ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｌ１は、独立して、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるが、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
ｍは、０〜６であり；そして
ｑは、１〜１０である。
本発明は、式ＸＶＩＩＩ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換された、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｑ１と一緒に、（Ｃ１〜１０）アルキル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルケニル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルキニル炭素環を形成し、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得、そして各原子は、Ａ３で置換され得；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｚ４およびＺ５は、独立して、結合、ＯまたはＮであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＩＸ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｑ１と一緒に、（Ｃ１〜１０）アルキル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルケニル炭素環、（Ｃ２〜１０）アルキニル炭素環を形成し、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得、そして各原子は、Ａ３で置換され得；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｚ４およびＺ５は、独立して、結合、ＯまたはＮであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＸＩ：
に示される一般構造を有する化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換された、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＸＩＩ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＸＩＩＩ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ａは、ＣまたはＰであり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｚ４およびＺ５は、独立して、結合、ＯまたはＮであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＸＩＶ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｌ１は、独立して、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるが、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
ｑは、１〜１０であり；
ｒは、１〜２であり；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＸＶ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｌ１は、独立して、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるが、ただし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
ｑは、１〜１０であり；
ｒは、１〜２であり；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＸＶＩ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＸＶＩＩ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｙは、結合、または、各々が必要に応じてＲ１もしくはＲ２で置換された、ＮもしくはＣであり；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、必要に応じて１以上のＡ３で置換された、Ｏ、Ｎ、ＣまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰであり；
ｎは、１または２であり；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＸＶＩＩＩ：
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
ｎは、１または２であり；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ１は、ＮまたはＣであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰであり；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＸＩＸの化合物：
または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰであり；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、式ＸＸＸＶＩの化合物：
または、その薬学的に受容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、独立して、１以上のＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ２〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキル−（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり、上記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、（Ｃ１〜３）アルキルで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルが、必要に応じて、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記アルキル基の各々が、必要に応じて、ハロゲンで一置換、二置換または三置換され得る場合、あるいは上記シクロアルキル基の各々が、５員環、６員環、または７員環である場合、互いに直接結合していない１個または２個の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−によって置き換えられ得、その結果、Ｏ原子は、Ｒ２が少なくとも２個のＣ原子、フェニル、（Ｃ１〜３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜３）アルキル−ヘテロアリールを介して結合しているＮ原子に結合し、ここで、ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環であり；ここで、上記フェニル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｌは、独立して、ＣまたはＮから選択されるが、だたし、各々が必要に応じて１以上のＡ３で置換された、３個以上の連続したＮは存在せず；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ得るか、またはＺ２ａは、必要に応じて、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、または任意のＡ３と一緒に、炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニル、（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ｑ１は、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜８）アルケニルまたは（Ｃ２〜８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、−Ｃ（Ａ２）２、Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、ここで、各々は、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで、必要に応じて置換され得るか；または
Ａ３は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ａ２）２−から選択され、任意の他のＡ３もしくはＱ１と炭素環式環もしくは複素環式環を形成し；
Ａ２は、独立して、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され；
Ａ５は、必要に応じてＡ３で置換されたＣまたはＰであり；
ｎは、独立して、０、１、または２であり；そして
ｍは、０〜６である。
本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する。
。
本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する。
。
本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する。
。
本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する。
。
本発明はまた、上記の化合物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、ＨＣＶに関連する障害の処置において使用するための薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、ヌクレオシドアナログをさらに含有する薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含有する薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、上記ヌクレオシドアナログが、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択され、そして、上記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、Ｃ型肝炎に関連する障害を処置する方法を提供し、この方法は、個体に、上記の化合物（その鏡像異性体を含む）の治療有効量を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物または結合体の有効量を含有する薬学的組成物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、薬物化合物に関する細胞の蓄積および保持を増大させ、したがってその治療的価値および診断的価値を改良する方法に関し、この方法は、その化合物を１つ以上のリン酸基と連結する工程を包含する。
本発明はまた、ＨＣＶを阻害する方法に関し、この方法は、ＨＣＶ活性に関連する状態に苦しむ哺乳動物に、ＨＣＶを阻害するのに有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、医学的治療で使用するため（好ましくは、ＨＣＶを阻害するのに使用するため、またはＨＣＶ活性に関連する状態を処置するため）の、本発明の化合物、ならびに哺乳動物においてＨＣＶを阻害するかまたはＨＣＶに関連する状態を処置するのに有用な医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規中間体を提供し、これらは、本発明の化合物（その鏡像異性体を含む）を調製するのに有用である。本発明の化合物のうちのいくつかは、本発明の他の化合物を調製するのに有用である。
本発明の別の局面は、サンプルにおいてＨＣＶ活性を阻害する方法を提供し、この方法は、そのサンプルを本発明の化合物または結合体で処理する工程を包含する。
（発明の詳細な説明）
ここで、本発明の特定の実施形態に対して詳細に参照がなされ、その例は、付随する構造および式で示される。本発明は、列挙された実施形態に関して記載されるが、その実施形態が本発明をこれらの実施形態に制限することを意図しないことが理解される。一方で、本発明は、実施形態によって規定されるような本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、改変物、および等価物を包含することが意図される。
（本発明の組成物）
本発明の組成物は、以前に知られている化合物を除く。しかしながら、他の実施形態において、以下にさらに明らかにされるように、抗ウイルス化合物の調製において、中間体として製造および使用されるだけの以前に知られている化合物を抗ウイルスの目的のために使用することは、本発明の範囲内である。米国に関しては、本明細書中の化合物または組成物は、米国特許法１０２条の下で予想される化合物または米国特許法１０３条の下で明白である化合物を除く。
本明細書中に記載される化合物が同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ａ３」）の１つより多くで置換される場合はいつでも、それらの基は、同じであっても異なっていてもよい（すなわち、各基は、独立して選択される）ことが理解される。
本明細書中で使用される場合、「複素環」としては、非限定的な例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章および第９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻および第２８巻；ならびに「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」，８２：５５６６（１９６０）に記載されるそれらの複素環が挙げられる。
複素環の例としては、非限定的な例として以下が挙げられる：ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドーレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、およびイサチノイル。
非限定的な例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位置、ピリダジンの３、４、５または６位置、ピリミジンの２、４、５または６位置、ピラジンの２、３、５または６位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位置、アジリジンの２または３位置、アゼチジンの２、３または４位置、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位置、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位置で結合される。さらにより代表的には、炭素が結合した複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
非限定的な例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置、イソインドール、またはイソインドリンの２位置、モルホリンの４位置、およびカルバゾールまたはカルボリンの９位置で結合される。さらにより代表的には、窒素が結合した複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
基Ａ３およびＡ２は、重要な官能基ではなく、広範に変わり得る。Ｈでない場合、それらの機能は、親薬物物質のための中間体として役立つことである。このことは、それらが生物学的に不活性であることを意味しない。これに対して、これらの基の主要な機能は、親薬物をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬物が放出されることである。活性プロドラッグが親薬物よりも効果的に吸収されるので、プロドラッグは、実際多くの場合、インビボにおいて、その親薬物よりも高い効力を有する。Ａ３またはＡ２は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボのいずれかで除去される。化学中間体では、機能した後（ｐｒｏ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
用語「ＰＲＴ」は、本明細書中で定義される場合、用語「プロドラッグ」および「保護基」から選択される。
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、薬物物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合的に改変されたアナログまたは潜在形態である。
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基をいう。（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように作用し得る。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物それ自体を含み得る。
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９が挙げられ、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高めるために使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の配合の化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得、例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂に感受性であり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されている（Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用により、このフェノール性化合物を生じ得、これは、順に、ベンジルＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ＩＩ ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ ９１／１９７２１により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有する（Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または別のチオール基と組み合わされるかのいずれかで、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６，３１２，６６２号）。
「保護基」とは、官能基の特性または化合物の特性を全体としてマスクまたは変質する化合物の部分をいう。保護／脱保護のための化学保護基およびストラテジーは、当該分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の有効性を助ける（例えば、順序付けて計画した様式で化学結合を作製し切断する）のに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および通常の分析手段で測定できる他の特性）を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。
保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化した（およびある場合には、最適化した）特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗）を示し得る。この役割において、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬物が放出されることである。活性プロドラッグが親薬物よりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬物よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボのいずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
本発明の化合物のいずれかの言及はまた、それらの生理学的に受容可能な塩の言及も含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される塩である。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において用途を見出し得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているか否かにかかわらず、本発明の範囲内である。
「アルキル」は、直鎖状の第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共に直鎖状の第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共に直鎖状の第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
「アルキレン」とは、１〜１８個の炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものをいう。代表的なアルキレンラジカルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
「アルケニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものをいう。代表的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
「アルキニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものをいう。代表的なアルキニレンラジカルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。代表的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルをいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ独立して、１個またはそれ以上の水素原子を非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。代表的な置換基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そして各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
本明細書中で使用される場合「複素環」としては、非限定的な例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章および９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻および第２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されるそれらの複素環が挙げられる。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書中で定義される場合、「炭素環」を含み、ここで、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。
複素環の例としては、一例として、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化型テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾイル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イソチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
が挙げられるが、これらに限定されない。
限定ではなく一例として、炭素結合型複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位もしくは６位、ピリダジンの３位、４位、５位もしくは６位、ピリミジンの２位、４位、５位もしくは６位、ピラジンの２位、３位、５位もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３位、４位もしくは５位、アジリジンの２位もしくは３位、アナゼチジンの２位、３位もしくは４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位もしくは８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位もしくは８位で結合される。さらにより代表的に、炭素結合型複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
限定ではなく一例として、窒素結合型複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン。２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾールイミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、の１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合される。さらにより代表的に、窒素結合型複素環としては、１−アジリジン、１−アゼチジル（１−ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子、二環として７個〜１２個の炭素原子および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、典型的には、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、典型的には、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
「リンカー」または「リンク」とは、薬物にリン酸基を共有結合する共有結合、または鎖、または原子群を含む化学部分を意味する。リンカーとしては、置換基Ａ１およびＡ３の部分が挙げられ、これは、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミン（例えば、ポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）の反復単位；ならびに二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドが挙げられる）のような部分を含む。
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
「処置」または「処置する」との用語は、疾患または病気に関する範囲まで、疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、および／または疾患または病気の１つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
（保護基）
本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中にて、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。
Ａ３およびＡ２は、Ｈ、アルキル、またはエーテル形成基もしくはエステル形成基であり得る。「エーテル形成基」とは、親分子と以下の式：
を有する基との間で安定な共有結合を形成し得る基を意味する。ここで、Ｖａは、代表的にＣおよびＳｉから選択される四価の原子であり；Ｖｂは、代表的にＢ、Ａｌ、ＮおよびＰから選択される三価の原子であり；Ｖｃは、代表的にＯ、ＳおよびＳｅから選択される二価の原子であり；Ｖ１は、安定な共有単結合によってＶａ、ＶｂまたはＶｃに結合する基であり、代表的に、Ｖ１はＡ２基であり；Ｖ２は、安定な共有二重結合によってＶａまたはＶｂに結合する基であるが、ただし、Ｖ２は、＝Ｏでも＝Ｓでも＝Ｎ−でもなく、代表的に、Ｖ２は、＝Ｃ（Ｖ１）２であり、式中Ｖ１は上記のとおりであり；そしてＶ３は、安定な共有三重結合によってＶａに結合する基であり、代表的に、Ｖ３は、∫Ｃ（Ｖ１）であり、式中Ｖ１は上記のとおりである。
「エステル形成基」とは、親分子と以下の式：
を有する基との間で安定な共有結合を形成し得る基を意味する。ここで、Ｖａ、ＶｂおよびＶ１は上記のとおりであり；Ｖｄは、代表的にＰおよびＮから選択される五かの原子であり；Ｖｅは、代表的にＳである六かの原子であり；そしてＶ４は、安定な共有二重結合によってＶａ、Ｖｂ、ＶｄまたはＶｅに結合する基であるが、ただし、少なくとも１つのＶ４は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−Ｖ１であり、＝Ｏでも＝Ｓでも＝Ｎ−でもない場合は、Ｖ４は代表的に＝Ｃ（Ｖ１）２であり、式中Ｖ１は上記のとおりである。
−ＯＨ官能基（ヒドロキシでも、酸でも、他の官能基であっても）に対する保護基は、「エーテル形成基またはエステル形成基」の実施形態である。
特に重要なものは、本明細書で示される合成スキームにおいて保護基として機能し得るエーテル形成基またはエステル形成基である。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者に理解されるようにエーテル形成基でもエステル形成基でもなく、アミドに含まれ（以下で議論される）、ヒドロキシル基またはチオ基を保護し得、その結果親分子を加水分解してヒドロキシルまたはチオを生じる。
そのエステルを形成する役割において、Ａ３またはＡ２は、代表的に、任意の酸性基（限定ではなく一例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それによって−ＣＯ２Ａ２または−ＣＯ２Ａ３を生じる。例えば、Ａ２は、例えば、ＷＯ９５／０７９２０の列挙されたエステル基から推測される。
Ａ２の例としては、（前述の）Ｃ３〜Ｃ１２複素環またはアリールが挙げられる。これらの芳香族基は必要に応じて、多環式または単環式である。例としては、フェニル、スピリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル、２−チエニルおよび３−チエニル、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリル、３−イソキサゾリルおよび４−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル、１−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル、ならびに１−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルおよび５−ピリミジニル；ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオールエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルで置換されたＣ３〜Ｃ１２複素環またはアリールが挙げられる。そのような基としては、２−アルコキシフェニル、３−アルコキシフェニルおよび４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニルおよび４−エトキシフェニル、２，３−ジエトキシフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニルおよび３，５−ジエトキシフェニル、２−カルボキシエトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−カルボキシエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−５−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−６−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−Ｏ−アセチルフェニル、３−Ｏ−アセチルフェニルおよび４−Ｏ−アセチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニルおよび４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルメルカプトフェニル、３−メチルメルカプトフェニルおよび４−メチルメルカプトフェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニルおよび４−ハロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニル、ならびに２−クロロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルが挙げられる）、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニル、２，３−ビスカルボキシエチルフェニル、２，４−ビスカルボキシエチルフェニル、２，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，６−ビスカルボキシエチルフェニル、３，４−ビスカルボキシエチルフェニルおよび３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニルおよび３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルが挙げられる）、２−ハロアルキルフェニル、３−ハロアルキルフェニルおよび４−ハロアルキルフェニル（１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる））、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニルおよび４−ニトロフェニル、２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジルおよび４−ハロアルキルベンジル（１〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、ならびに２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニル、ならびに２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニルが挙げられる））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル（２−エチルサリチルフェニル、３−エチルサリチルフェニルおよび４−エチルサリチルフェニルが挙げられる））、２−アセチルフェニル，３−アセチルフェニルおよび４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）ならびにアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキエチルが挙げられる）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、２−ジアルキルアミノフェノール、３−ジアルキルアミノフェノールおよび４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；ならびにアリール部分においてハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシが挙げられる）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２−ＣＣｌ３が挙げられる）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルが挙げられる）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルから選択される３〜５個のハロゲン原子または１もしくは２個の原子または基によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルが挙げられる）；
アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）が挙げられる）］；
アリールについて上に示される基のうちのいずれか（特に、ＯＨ）によって、または１〜３個のハロ原子によって置換されたアルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＣｌ３が挙げられる）；
−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール（ｓｅｓａｍｏｌ）、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルビン酸塩（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５もしくは６個の炭素の単糖、二糖またはオリゴ糖（３〜９個の単糖残基）；
トリグリセリドのグリセリル酸素を介して本発明の親化合物のアシルに連結されたトリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和もしくは不飽和のＣ６〜２６、Ｃ６〜１８またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸および類似の脂肪酸である）；
リン脂質のリン酸を介してカルボキシル基に連結されたリン脂質；
フタリジル（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ．５（６）：６７０−６７１［１９７４］の図１に示される）；
環式カーボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル）（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２（６）２２４１−２２４８［１９８４］）（式中ＲｄはＲ１、Ｒ４またはアリールである）；ならびに
が挙げられる。
本発明の化合物のヒドロキシル基は必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４に開示される群ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのうちの１つで置換される。
さらなる実施形態として、表Ａは、例えば、酸素を介して−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合され得るＡ２エステル部分の例を列挙する。数種のアミド化体もまた示され、これらは、直接−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中で、遊離のヒドロキシルを有する本発明の化合物を、対応するハライド（クロライドまたは塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または別の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることによって合成される。Ａ３がホスホネートである場合、構造５〜７、１１、１２、２１、および２３〜２６のエステルは、アルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合は、対応するアミン）とモノクロロホスフェートまたはジクロロホスフェート（または別の活性ホスフェート）との反応によって合成される。
本発明で使用するのに適切な他のエステルは、欧州特許第６３２，０４８号に記載されている。
Ａ２はまた、
アルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基のような、構造−ＣＨ（Ｒ１）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１）（（ＣＯ）ＯＲ３８）（酸性基の酸素に連結される）のプロファンクショナリティ（ｐｒｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を形成する「ダブルエステル（ｄｏｕｂｌｅ ｅｓｔｅｒ）」を含み、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル、アリール、またはアルキルアリール基である（米国特許第４，９６８，７８８号を参照のこと）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、分枝アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組み合わせのような嵩高い基（１〜６個の炭素原子のｎ−アルキル、二級アルキル、イソアルキルおよび三級アルキルが挙げられる）である。例は、ピバロイルオキシメチル基である。これらは特に、経口投与のためにプロドラッグとともに使用される。そのような有用なＡ２基の例は、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体であり、
が挙げられる。
プロドラッグ目的のために、代表的に選択されるエステルは、抗ウイルス薬として従来使用されるエステル（特に、環状カルボネート、ダブルエステル、またはフタリジルエステル、アリールエステルもしくはアルキルエステル）である。
記載される通り、Ａ３基またはＡ２基は、必要に応じて、合成手順の間に保護される基との副反応を妨げるために使用され、従ってこれらは、合成の間に保護基（ＰＲＴ）として機能する。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、およびＰＲＴの性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、その化合物が複数のＰＲＴで置換される場合、同じである必要はなく、そして一般的に、同じではない。一般に、ＰＲＴは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、またはアミノ基を保護するために使用される。遊離の基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
極めて多数のＡ３ヒドロキシル保護基およびＡ３アミド形成基またはＡ２ヒドロキシル保護基およびＡ２アミド形成基ならびに対応する化学開裂反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）も参照のこと。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １５５−１８４。Ａ２カルボン酸基、Ａ２ホスホン酸基、ホスホネート基、Ａ２スルホン酸基、およびＡ３酸用の他の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照のこと。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ａ２保護酸性基は、酸性基のエステルであり、そしてＡ２は、ヒドロキシル含有官能基の残基である。他の実施形態において、アミノ化合物は、酸官能基を保護するために使用される。適切なヒドロキシル含有官能基またはアミノ含有官能基の残基は、上に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０に見出される。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチド、またはアリールアルコールの残基は、特に重要である。代表的なアミノ酸残基、ポリペプチド残基およびカルボキシエステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが理解され、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
Ａ３酸性官能基を保護するための代表的なＡ２エステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、このＷＯ９５／０７９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが理解される。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒ１として）で規定されている。非置換アリール（例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル））、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））は、特に重要である。
この保護酸性基Ａ３は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、このＡ３酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換および非置換のアリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解開裂でき、遊離の酸が得られる。
その酸性ヒドロキシルの１個以上は、保護される。１個より多い酸性基を保護する場合、同一かまたは異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、異なっていても同一であってもよいか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された代表的なＡ２ヒドロキシ保護基としては、以下が挙げられる：エーテル（メチル）；置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、３５、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリルおよび４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシロキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタリミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル（ｓｉｌｙ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；開裂を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカーバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；ならびにスルホネート（サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
より代表的には、Ａ２ヒドロキシ保護基としては、置換メチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、およびスルホン酸エステルを含むエステルが挙げられ、よりさらに代表的には、トリアルキルシリルエーテル、トシレートおよびアセテートが挙げられる。
代表的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基がＡ２保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８〜１４２ページで記載されており、そしてこれらとしては、以下が挙げられる：環状アセタールおよび環状ケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
より代表的には、１，２−ジオール保護基としては、表Ｂで示したものが挙げられ、よりさらに代表的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよび酢酸アリール（ａｒｙｌ ａｃｅｔａｌ）が挙げられる。
ここでＲ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。．
Ａ２はまた、Ｈ、アミノための保護基、またはカルボキシル含有化合物の残基（特に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アミノ酸、ポリペプチド、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、アミノ酸もしくはポリペプチドではない保護基）である。アミド形成Ａ２は、例えば、Ａ３基中に見出される。Ａ２が、アミノ酸またはポリペプチドである場合、それは、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここでＲ１５は、Ｈ、アミノ酸もしくはポリペプチド残基であるか、またはＲ１５、およびＲ１６は、下に定義される。
Ｒ１６は、低級アルキル、またはアミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／もしくはリン酸アルキルによって置換される低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である。Ｒ１０はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１０＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１０は、一般に、天然に存在するアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１０としてはまた、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。Ａ２は、大抵の場合、カルボン酸の残基であるが、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記載された代表的なアミノ保護基のいずれかが、有用である。それらとしては、以下が挙げられる：カーバメート（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；置換エチル（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；開裂を助ける基（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；光分解開裂できる基（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；雑多なカーバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカーバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；開裂を助けるアミド（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；Ｎ−アルキルアミンおよびＮ−アリールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ、（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅キレートまたはＮ−亜鉛キレート）；Ｎ−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ誘導体；Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
より代表的には、保護アミノ基としては、カーバメートおよびアミドが挙げられ、よりさらに代表的には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。Ａ３部位における（特に、アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）のための）プロドラッグとしても有用な別の保護基には、以下：
である（例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、４８０−４８６を参照のこと）。
Ａ２はまた、Ｈまたはアミノ含有化合物の残基（特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ４）（Ｈ））であり、それにより、例えば、Ａ３のカルボキシル基およびホスホン酸基はアミンと反応して、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ａ２）のようなアミドを形成する。一般に、Ａ２は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここでＲ１７は、ＯＨ、ＯＡ２、ＯＲ５、アミノ酸またはポリペプチド残基である。
アミノ酸は、約１０００ＭＷ未満の程度の低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノ基またはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）において検出され得る。適当なアミノ酸は、代表的に、αアミノ酸、すなわち、単一の置換α炭素原子または非置換α炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノ窒素原子またはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−アルキルアミノ酸もしくはジ−アルキルアミノ酸またはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬物の分配係数を高めることにより、細胞透過性に寄与する。代表的には、この残基は、スルフヒドリル置換基またはグアニジノ置換基を含有しない。
天然に存在するアミノ酸残基は、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）において天然に見出される残基である。ポリペプチドは、最も代表的には、実質的に、このような天然に存在するアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。
Ａ２が、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、それらは、通常、Ａ３にて置換される。これらの結合体は、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基と、アミノ窒素との間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、結合体は、Ａ３とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親分子にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位にてアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ａ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノもしくはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端のアミノもしくはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのには使用されない（しかし、これらの基は、以下でさらに記載するように、これらの結合体の合成中に保護される必要があり得る）。
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ａ２によりブロックされるか、Ａ２とエステル化されるか、またはアミド化されることが理解される。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ａ２でブロックされるか、またはＲ５で置換される。
側鎖アミノ基もしくは側鎖カルボキシル基とのこのようなエステル結合またはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または遊離塩基は、例えば、従来の加水分解手順により、本発明のエステルもしくはアミノ酸またはポリペプチドの結合体から容易に形成される。
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオもしくはエリスロ（適当なとき）のラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、これらの中間体が、（それらのアミドを遊離酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素的加水分解の両方に対して感受性であり得、そして胃腸管でアミノ酸輸送系またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
その残基がＡ２で表わされる適当なアミノ酸の例としては、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸）；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（代表的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、γ−ヒドロキシノルバリン残基、δ−ヒドロキシノルバリン残基およびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテルが挙げられる）；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニンアナログおよびフェニルアラニン誘導体（アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンならびにｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−メチル−、ｍ−メチル−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；ならびにトリプトファンアナログおよびトリプトファン誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンが挙げられる）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンが挙げられる）；ならびに
α−ヒドロキシアミノ酸および置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンが挙げられる）。
ポリペプチドは、アミノ酸のポリマーであり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノ基またはイミノ基に結合している。ポリペプチドとしては、ジヘプチド、低分子量ポリペプチド（約１５００〜５０００ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらとしては、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）、および免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を惹起することが望まれる任意の型の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および同一性は、広く変わり得る。
ポリペプチドアミデートは、そのポリペプチド（それを投与する動物において、免疫原ではない場合）または本発明の化合物の残部にあるエピトープのいずれかに対して、抗体を産生する際に、免疫原として有用である。
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の産生を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を産生するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はなくてもよいが、最終生成物結合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に隣接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
本発明のポリペプチド結合体の切断のためのペプチド分解性酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基を除去することによってポリペプチドを切断し、そして多くの場合、特にＣ末端配列について特異的である。このような酵素および一般的に必要とされるその基質は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基の対および遊離のカルボキシル末端を有する）は、そのα−アミノ基を介して本明細書中の化合物のリン原子もしくは炭素原子に共有結合される。Ａ３がホスホネートである実施形態において、このペプチドは、適切なペプチド分解性酵素によって切断され、近位のアミノ酸残基のカルボキシルを残して、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断することが予測される。
適切なジペプチジル基（その１文字コードから命名される）は、ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶである。
トリペプチド残基もまた、Ａ２として有用である。Ａ３がホスホネートである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（ここで、Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、そしてＸ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステルまたは水素である）は、管腔のカルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離のカルボキシルを有するＸ４を生じ、このＸ４は次に、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断することが予測される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルによってエステル化される。
ジペプチド種もしくはトリペプチド種は、公知の輸送特性および／またはペプチダーゼに対する感受性（これは、腸粘膜もしくは他の細胞型への輸送に影響し得る）に基づいて選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、ペプチド輸送体についての輸送基質であり、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出される（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，“Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．”９：９６９−９７８（１９９２））。したがって、輸送に適格な（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）ペプチドは、アミデート化合物のバイオアベイラビリティを増大するために使用され得る。Ｄ配置で１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドもしくはトリペプチドもまた、ペプチド輸送に適合性であり、そして本発明のアミデート化合物において使用され得る。Ｄ配置のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ（ＥＣ ３．４．１１．２））による加水分解に対するジペプチドもしくはトリペプチドの感受性を低減するために使用され得る。さらに、あるいは、ジペプチドもしくはトリペプチドは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的耐性に基づいて選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを有さないトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡ（ＥＣ ３．４．１１．７）についての質の悪い基質であり、Ｎ末端側において疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のアミノ酸残基を有さないジペプチドもしくはトリペプチドは、エンドペプチダーゼ２４．１１（ＥＣ ３．４．２４．１１）についての質の悪い基質であり、そして遊離のカルボキシル末端における最後から２番目にｐｒｏ残基を有さないペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰ（ＥＣ ３．４．１７）ついての質の悪い基質である。同様の考察が、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎性ペプチダーゼ、肝性ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼまたは他のペプチダーゼによる加水分解に対して比較的耐性であるかもしくは比較的感受性であるかのどちらかであるペプチドの選択にも適用され得る。このようなあまり切断されないポリペプチドアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質に対する結合に有用である。
（ＨＣＶ抑制性化合物）
本発明の化合物は、ＨＣＶ抑制活性を有する化合物を包含する。本発明の化合物は、必要に応じて、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つもしくは４つの）リン酸基を有し、このリン酸基は、プロドラッグ部分であり得る。
用語「ＨＣＶ抑制性化合物（ＨＣＶ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、ＨＣＶを阻害する化合物を包含する。
代表的に、本発明の化合物は、約４００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有する；本発明の特定の実施形態において、化合物は、約５０００ａｍｕ未満の分子量を有する；別の本発明の特定の実施形態において、化合物は、約２５００ａｍｕ未満の分子量を有する；別の本発明の特定の実施形態において、化合物は、約１０００ａｍｕ未満の分子量を有する；別の本発明の特定の実施形態において、化合物は、約８００ａｍｕ未満の分子量を有する；別の本発明の特定の実施形態において、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量を有する；そして別の本発明の特定の実施形態において、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量であり４００ａｍｕより大きい分子量を有する。
本発明の化合物はまた、代表的に、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。１つの実施形態において、本発明は、約４未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；もう１つの実施形態において、本発明は、約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する；もう１つの実施形態において、本発明は、約−５より大きいｌｏｇＤを有する化合物を提供する；もう１つの実施形態において、本発明は、約−３より大きいｌｏｇＤを有する化合物を提供する；そしてもう１つの実施形態において、本発明は、約０より大きく約３未満であるｌｏｇＤを有する化合物を提供する。
本発明の化合物内の選択された置換基は、再帰的な（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ）程度まで存在する。この文脈において、「再帰的置換基（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」は、自身の別の例（ｉｎｓｔａｎｃｅ）と置き換わり得る置換基をいう。このような置換基の再帰的性質ゆえに、理論的には、任意の所定の実施形態において大きな数が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含む。ＲｙはＲ２であってもよく、Ｒ２はＲ３であってもよい。Ｒ３がＲ３ｃであるように選択される場合、したがって、Ｒｘの第２の例が選択され得る。医化学分野の当業者は、このような置換基の総数は、意図される化合物の所望の特性によって合理的に限定されることを理解する。このような特性としては、例として、限定ではなく、分子量、可溶性もしくはｌｏｇ Ｐのような物理的特性、意図される標的に対する活性のような用途特性、および合成の容易さのような実施上の特性が挙げられる。
限定ではなく例として、特定の実施形態において、Ａ３、Ａ２およびＲ１は、全て再帰的な置換基である。代表的に、これらの各々は、独立して、所定の実施形態において２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回、または０回出現する。より代表的には、これらの各々は、独立して、所定の実施形態において１２回またはそれ未満の回数で出現する。なおより代表的には、所定の実施形態において、Ｗ３は、０〜８回出現し、Ｒｙは０〜６回出現し、そしてＲ３は、０〜１０回出現する。さらにより代表的には、所定の実施形態において、Ｗ３は、０〜６回出現し、Ｒｙは、０〜４回出現し、そしてＲ３は、０〜８回出現する。
再帰的置換基は、本発明の意図される局面である。医化学分野の当業者は、このような置換基の汎用性を理解する。再帰的置換基が本発明の実施形態において存在する程度で、総数は、上記のように決定される。
本明細書中に記載される化合物が１つより多い同じ名称の基（例えば、「Ｒ１」もしくは「Ａ３」）によって置換される場合はいつでも、この基は同一であっても異なっていてもよく、すなわち、各基は独立して選択されることが理解される。波線は、結合する基、部分もしくは原子に対する共有結合の部位を示す。
本発明の１つの実施形態において、この化合物は、単離されかつ精製された形態である。一般に、「単離され精製された」との用語は、その化合物が実質的に生体物質（例えば、血液、組織、細胞など）を含まないことを意味する。本発明の特定の１実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約５０重量％含まないことを意味する；別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約７５重量％含まないことを意味する；別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９０重量％含まないことを意味する；別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９８重量％含まないことを意味する；そして別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または結合体が生体物質を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。別の特定の実施形態では、本発明は、合成的に調製された（例えば、エキソビボの）本発明の化合物または結合体を提供する。
（細胞蓄積）
１つの実施形態において、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）において蓄積し得る化合物を提供する。ＰＢＭＣとは、円形のリンパ球および単球を含む血球をいう。生理学的に、ＰＢＭＣは、感染に対する機構の重要な構成要素である。ＰＢＭＣは、正常かつ健康なドナーのヘパリン添加全血もしくはバフィコートから、標準的密度勾配遠心分離によって単離され得、そして界面から収集され得、（例えばリン酸緩衝生理食塩水で）洗浄され得、そして凍結媒体中で保存され得る。ＰＢＭＣは、マルチウェルプレート内で培養され得る。培養の種々の時点で、上清が評価のために取り出されてもよく、または細胞が収集されて分析されてもよい（Ｓｍｉｔｈ Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０２（７）：２５３２−２５４０）。この実施形態の化合物は、ホスホネートもしくはホスホネートプロドラッグをさらに含み得る。より代表的には、ホスホネートもしくはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載される構造Ａ３を有し得る。
代表的に、本発明の化合物は、ホスホネートもしくはホスホネートプロドラッグを有さないこの化合物のアナログと比較した場合に、この化合物またはヒトにおけるこの化合物の細胞内代謝物の細胞内半減期の改善を示す。代表的に、半減期は、少なくとも約５０％、より代表的には５０〜１００％の範囲内で、なおより代表的には少なくとも約１００％、より代表的には約１００％を超えて、改善される。
本発明の１つの実施形態において、ヒトにおけるこの化合物の代謝物の細胞内半減期は、ホスホネートもしくはホスホネートプロドラッグを有さないこの化合物のアナログと比較した場合に、改善されている。このような実施形態において、この代謝物は、細胞内で産生され得る（例えば、ヒトＰＢＭＣ内で産生され得る）。代謝物は、ヒトＰＢＭＣ内でのホスホネートプロドラッグの切断の産物であり得る。ホスホネートプロドラッグは、生理学的ｐＨにおいて、切断されて少なくとも１つの負電荷を有する代謝物を形成し得る。ホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素的に切断されて、少なくとも１つの活性水素原子を有するＰ−ＯＨ形態のホスホネートを形成し得る。
（立体異性体）
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子）を有し得る。したがって、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めて）が含まれる。それに加えて、本発明の化合物としては、任意のまたは全ての非対称キラル原子での、強化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）光学異性体または分割光学異性体が挙げられる。言い換えれば、それらの描写から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに単離されたかまたは合成された（それらの鏡像異性パートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まない）個々の光学異性体は、全て、本発明の範囲内である。このラセミ混合物は、周知技術（例えば、光学活性補助剤（例えば、酸または塩基）を用いて形成されたジアステレオマー塩の分離、およびその後の光学活性物質に戻す変換）を介して、それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大抵の場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により、合成される。
本発明の化合物はまた、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。１個だけの非局在化共鳴構造が描写され得るが、このような形態の全ては、本発明の範囲内であると企図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系およびテトラゾール系について存在し得、それらの可能な全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。
（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩（特に、例えばＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する、薬学的に受容可能な非毒性塩）を含有する。このような塩としては、適切なカチオン（例えば、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムイオンおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（代表的には、カルボン酸）とを配合することにより誘導したものが挙げられ得る。一価塩は、水溶性塩が所望される場合に、好ましい。
金属塩は、代表的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。溶解性がより低い金属塩は、適切な金属化合物を加えることにより、溶解性がより高い塩の溶液から沈殿され得る。
それに加えて、塩基中心（代表的には、アミン）または酸性基に対する、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）の酸付加から、塩が形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形態および双性イオン形態で、ならびに水和物のように化学量論量の水と組み合わせて、含有することが理解されるべきである。
また、その親化合物と１種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内にある。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見出される天然に存在するアミノ酸）が適切であるが、このアミノ酸は、代表的には、塩基基または酸基を備えた側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
（ＨＣＶの阻害の方法）
本発明の別の局面は、ＨＣＶの活性を阻害する方法に関し、この方法は、ＨＣＶを含むことが疑われるサンプルを、本発明の組成物で処理する工程を包含する。
本発明の組成物は、ＨＣＶのインヒビターとして作用し得るか、このようなインヒビターについての中間体として作用して得るか、または以下に記載されるような他の有用性を有し得る。このインヒビターは、一般に、肝臓の表面上もしくは腔内の位置に結合する。肝臓において結合している組成物は、種々の程度の可逆性で結合し得る。実質的に不可逆的に結合するこれらの化合物は、本発明のこの方法における使用のための、理想的な候補である。一旦標識化されると、実質的に不可逆的に結合する化合物は、ＨＣＶの検出のためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶを含むことが疑われるサンプル中のＮＳ３を検出する方法に関し、この方法は、以下の工程を包含する：ＨＣＶを含むことが疑われるサンプルを、標識に結合した本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および、この標識の活性に対するこのサンプルの効果を観察する工程。適切な標識は、診断分野で周知であり、安定的なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、化学発光基および色素体が挙げられる。本明細書中の化合物は、水酸基もしくはアミノ基のような官能基を用いて、従来様式で標識される。
本発明に関連する範囲内で、ＨＣＶを含むことが疑われるサンプルとしては、以下のような、天然物質もしくは人工（ｍａｎ−ｍａｄｅ）物質が挙げられる：生きている生物；組織培養物もしくは細胞培養物；生体物質サンプルのような生物学的サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど）；研究室サンプル；食物サンプル、水サンプルもしくは空気サンプル；細胞（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞）抽出物のような生物産物（ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔ）サンプル；など。代表的に、このサンプルは、ＨＣＶを含むことが疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物を含む、任意の媒体中に含まれ得る。サンプルは、ヒトのような生きている生物、および細胞培養物のような人工物質を含む。
本発明の処理工程は、本発明の組成物をサンプルに添加する工程を包含するか、もしくは本発明の組成物の前駆体をサンプルに添加する工程を包含する。この添加工程は、上述のような投与の任意の方法を包含する。
所望される場合、組成物の適用後のＨＣＶの活性は、ＨＣＶ活性を検出する直接的方法および間接的方法を含む、任意の方法によって観察され得る。ＨＣＶ活性を決定する、定量的方法、定性的方法および半定量的方法が、全て企図される。代表的に、上述のスクリーニング方法の１つが適用されるが、しかし、任意の他の方法（例えば、生きている生物の生理学的特性の観察）もまた、適用可能である。
多くの生物が、ＨＣＶを含む。本発明の化合物は、動物もしくはヒトにおける、ＨＣＶ活性化に関連する状態の処置もしくは予防において有用である。
しかし、ＨＣＶを阻害し得る化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果は細胞培養アッセイと一致しないことがあることを、留意すべきである。したがって、細胞ベースのアッセイが、第１のスクリーニングツールであるべきである。
（ＨＣＶインヒビターについてのスクリーニング）
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の従来技術によって、ＨＣＶに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明に関連する範囲内で、代表的に、組成物は、インビトロのＨＣＶの阻害について最初にスクリーニングされ、そして阻害活性を示す化合物は、次いで、インビボの活性についてスクリーニングされる。約５×１０−６Ｍ未満（代表的に、約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは約５×１０−８Ｍ未満）のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビボの使用のために好ましい。
有用なインビトロスクリーニングは、詳細に記載されている。
（薬学的処方物）
本発明の化合物は、キャリアおよび賦形剤（これは、通常の慣行に従って、選択される）と共に処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性処方物は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合、一般に、等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの処方物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それらを薬学的処方物として提供することが、好まれ得る。獣医学的用途およびヒト用用途の両方のための本発明の処方物は、１種またはそれ以上の受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と共に、上で規定される少なくとも１種の活性成分を含有する。これらのキャリアは、その処方物の他の成分と適合性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに対して生理学的に無害でなければならない。
これらの処方物としては、前述の投与経路のために適切なものが挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位投薬形態で提供され得、そして薬学分野で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において見出される。このような方法は、その活性成分をキャリア（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と混合する工程を包含する。一般に、これらの処方物は、この活性成分を液状キャリアもしくは細かく分割した固体キャリアまたはそれらの両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要な場合その生成物を成形することにより、調製される。
経口投与に適切な本発明の処方物は、別個の単位（例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または顆粒剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油型液体乳濁液または油中水型液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として、投与され得る。
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適切な機械において、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒）を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤されている粉末化した活性成分の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆されても刻印され（ｓｃｏｒｅｄ）てもよく、そして、必要に応じて、この錠剤からの活性成分のゆっくりした放出または制御された放出を提供するように処方される。
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与のために、これらの処方物は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これらは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量／重量％（０．１重量／重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量／重量％、０．７重量／重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量／重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量／重量％の量で、含有する。軟膏に処方する場合、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
所望される場合、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量／重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）およびそれらの混合物））を含み得る。これらの局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連のアナログが挙げられる。
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）のみを含有し得るが、この相は、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたは安定剤なしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、この基剤は、このクリーム処方物の油性分散相を形成する。
本発明の処方物で使用するのに適切な排出促進剤および乳濁液安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
この処方物に適切なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適切な粘度を備えた非油性で無着色かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基のアルキルエステル、例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルの混成物が使用され得、最後の３つが、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／もしくは液状パラフィンまたは他の鉱油）が、使用される。
本発明の薬学的処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と共に、本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する。この活性成分を含有する薬学的処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形態であり得る。例えば、経口用途に使用される場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質カプセルもしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途を意図する組成物は、薬学的組成物の製造についての当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い調製物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、被膜されなくてもよく、または消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、マイクロカプセル化を含む公知技術により被覆されてもよく、それにより、より長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはろうと共に、使用され得る。
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル媒体（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁することにより、処方され得る。経口懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口調製物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と混合して、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸および無水へキシトールに由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。この乳濁液はまた、甘味料および着香剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、粘滑薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
本発明の薬学的組成物はまた、無菌の注射可能調製物（例えば、無菌の注射可能水性懸濁液または注射可能油性懸濁液）の形態であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知技術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または注射可能懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、とりわけ、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が従来的に使用され得る。この目的のために、任意の混合の不揮発性油が使用され得、この不揮発性油としては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製において、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
単回投薬形態を産生するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための持続放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質を含有し得、これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合される。この薬学的組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製され得る。例えば、静脈注入のための水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
目への投与のために適切な処方物には、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分のための水性溶媒）中に溶解されるかまたは懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、０．５〜２０重量／重量％、有利には、０．５〜１０重量／重量％、特に、約１．５重量／重量％の濃度で、存在している。
口に局所投与するのに適切な処方物としては、ロゼンジ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン）またはスクロースおよびアラビアゴム中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
肺内投与または鼻内投与のために適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲（０．１ミクロンと５００ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなど）を含む）の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物としては、この活性成分の水性溶液または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与のために適切な処方物は、従来的方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、本明細書中以下でＨＣＶ活性に関連する状態の処置もしくは予防において使用される化合物）と共に、送達され得る。
膣内投与に適切な処方物は、ペッサリー処方物、タンポン処方物、クリーム処方物、ゲル処方物、ペースト処方物、泡剤処方物または噴霧処方物であり得、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
非経口投与のために適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を意図するレシピエントの血液と等張性にする）；ならびに水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）中で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され得る。これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および即席注射懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬形態処方物には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分を含有するか、またはそれらの適切な一部を含有する、単位投薬形態処方物である。
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で従来的な他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切な処方物は、香味料を含有し得ることが理解されるべきである。
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
獣医学的キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固体物質、液体物質または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で受容可能であるかまたはさもなければ不活性であり、この活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、経口的に投与され得るか、非経口的に投与され得るか、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
本発明の化合物はまた、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物速度論または毒性プロフィールを向上させるように、活性成分の制御放出を提供するために処方される。従って、本発明はまた、徐放もしくは制御放出のために処方された１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的（低用量）に使用されるか否か、送達方法、および薬学的処方に依存しており、そして従来の用量評価研究を用いて、臨床医により決定される。活性成分の有効用量は、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想され得る。代表的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに代表的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに代表的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
（投与経路）
本発明の１つ以上の化合物（本明細書では活性成分と称される）は、処置されるべき症状に適切な任意の経路によって投与される。適切な経路は、経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）などを含む。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態ともに変動し得ることが認識される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生体利用可能であることである。
（併用療法）
本発明の活性成分はまた、その他の活性成分と組み合わせて用いられ得る。このような組み合わせは、処置されるべき状態、成分の交差反応性および組み合わせの薬剤性質に基づいて選択される。
本発明の任意の化合物は、患者への同時または逐次的投与のための単位投薬形態中の１つ以上のその他の活性成分と組み合わせることもまた可能である。この併用療法は、同時または逐次的養生法（レジメ）として投与され得る。逐次的に投与されるとき、この組み合わせは、２つ以上の投与物として投与され得る。
この併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」、すなわち、一緒に用いられる活性成分が、これら化合物が別個に用いられることから得られる効果の合計より大きいときに達成される効果を提供し得る。相乗効果は、上記活性成分が：（１）組み合わされた処方物で同時処方され、そして同時に投与または処方されるか；（２）別個の処方物として交互にまたは平行に送達されるか；または（３）特定のその他の養生法によって達成され得る。交互療法で送達されるとき、相乗効果は、これら化合物が、例えば、別個の錠剤、ピルまたはカプセル中で、または別個のシリンジ中の異なる注入によって逐次的に投与または送達されるときに得られ得る。一般に、交互療法の間に、各活性成分の有効投薬量は、逐次的に、すなわち系列的に投与され、その一方、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効投薬量が一緒に投与される。
（本発明の化合物の代謝物）
本発明の範囲内にまた入るものとして、本明細書に記載される化合物のインビボ代謝産物がある。このような産物は、主に酵素的プロセスに起因して、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じるに十分な時間の間、哺乳動物と接触する工程を包含するプロセスによって生成されるプロセスによって生成される化合物を含む。このような産物は、代表的には、本発明の放射標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化合物を調製する工程、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ以上）で、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトのような動物に非経口的に投与する工程、代謝を十分な時間（代表的には約３０秒〜３０時間）起こさせる工程、および尿、血液またはその他の生物学的サンプルからその変換産物を単離する工程によって識別され得る。これらの産物は容易に単離され得る。なぜなら、それらは標識されているからである（その他では、代謝物中に残存するエピトープに結合し得る抗体の使用によって単離される）。これら代謝物の構造は、従来様式で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法でなされる。これら変換産物は、それらがそうでなければインビボで見出されない限り、たとえそれらがそれら自体のＨＣＶ阻害活性を所有しなくても、本発明の化合物の治療投薬量の診断アッセイで有用である。
代理消化管分泌物中の化合物の安定性を決定するためのレシピおよび方法は、公知である。本明細書では、３７℃で１時間のインキュベーションに際し、保護基の約５０モル％以下が代理の腸または胃ジュース中で脱保護される場合、消化管中で安定であるとして規定される。単に化合物が消化管に対して安定であることは、それらがインビボで加水分解できないことはないことは意味しない。本発明のホスホネートプロドラッグは、代表的には、消化システムでは安定であるが、消化管腔、肝臓またはその他の代謝器官中、または一般に細胞内で非経口薬物に実質的に加水分解される。
（本発明の化合物を作製する例示の方法）
本発明はまた、本発明の組成物を作製する方法に関する。これらの組成物は、有機合成の利用可能な技法のいずれかによって調製される。多くのこのような技法は、当該技術分野で周知である。しかし、多くの公知の技法は、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｒｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、Ｖｏｌ．１、Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７１；Ｖｏｌ．２、Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ、１９７４；Ｖｏｌ．３、Ｌｏｕｉｓ Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ Ｗａｄｅ、１９７７；Ｖｏｌ．４、Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ、ｊｒ．、１９８０；Ｖｏｌ．５、Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ、Ｊｒ．、１９８４；およびＶｏｌ．６、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；およびＭａｒｃｈ、Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｄｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８５）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ、Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅ、編集長Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９３印刷）に推敲されている。
本発明の組成物の調製のための多くの例示の方法が以下に提供される。これらの方法は、このような調製物の性質を例示するために意図され、そして利用可能な方法の範囲を制限する意図はない。
一般に、温度、反応時間、溶媒、作業手順のような反応条件は、実施されるべき特定の反応のための技術分野で一般的なものである。援用された参考文献材料は、その中に援用される材料とともに、そのような条件の詳細な説明を含んでいる。代表的には、温度は、１００℃〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒から１０日であり得る。作業は、代表的には、任意の非反応試薬を冷却すること、次いで、水／有機相系間の分配（抽出）および上記産物を含む層を分離することが続く。
酸化および還元反応は、代表的には、室温近傍の温度（約２０℃）で実施されるが、金属水素化還元のためには、しばしば、この温度は、０℃〜−１００℃まで減少され、溶媒は、代表的には、還元のために非プロトン性であり、そして酸化のためにはプロトン性または非プロトン性である。反応時間は、所望の変換を達成するように調節される。
縮合反応は、代表的には、室温近傍の温度で実施されるが、非平衡化には、動力学的に制御された縮合の減少した温度（０℃〜−１００℃）がまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡化反応で一般的）または非プロトン性（動力学的に制御された反応で一般的）のいずれかであり得る。
反応副産物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）のような標準的な合成技法は、当該技術分野で一般的であり、そして利用可能であるとき、適用され得る。
化学的合成操作とともに用いられるとき、用語「処理される」、「処理する」、「処理」などは、接触すること、混合すること、反応すること、反応させること、接触するようにすること、および１つ以上の化学的実体が、それを１つ以上のその他の化学的実態に変換するような様式で処理されることを示すために当該技術分野で一般的なその他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理すること」は、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１が、化合物２と「処理された」、「反応された」、「反応させられた」などであることを合理的に示すための有機合成の技術分野において一般的なその他の表現と同義語であることを意味する。例えば、処理することは、有機化学薬品が反応させられる合理的および通常の様式を示す。通常濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、代表的には−７８℃〜１５０℃、より代表的には−７８℃〜１００℃、なおより代表的には０℃〜１００℃）、反応容器（代表的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（代表的には、酸素および水非感受性反応には空気、または酸素もしはく水感受性には窒素またはアルゴン）などが他であることが示されなければ意図される。有機合成の技術分野で公知の類似の反応の知識が、所定のプロセスにおいて「処理すること」のための条件および装置を選択することで用いられる。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野における知識を基に、記載されたプロセスの化学的反応を首尾良く実施することが合理的に期待される条件および装置を選択する。
例示的なスキームの各々および実施例（本明細書では以後「例示的なスキーム」）における改変は、生成する特定の例示の材料の種々のアナログに至る。有機合成の適切な方法を記載する上記で援用された引用物は、このような改変に適用可能である。
例示のスキームの各々では、互いから、および／または出発材料から反応産物を分離することが遊離であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の産物は、当該技術分野で共通の技法によって、所望の程度の均一性まで分離および／または精製される（本明細書では以後、分離される）。代表的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば：逆相および通常相；サイズ排除；イオン交換；高、中、および低圧力液体クロマトグラフィー方法および装置；小スケール分析的；シミュレートされた移動床（ＳＭＢ）および調製薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技法を含む。
別のクラスの分離方法は、所望の産物、未反応出発物質、産物による反応などを結合、またはそうでなければ分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。このような試薬は、活性炭、分子篩い、イオン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤を含む。あるいは、これら試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、抗体のような結合剤、結合性タンパク質、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
分離の適切な方法の選択は、含まれる材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点、および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または不在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性などである。当業者は、所望の分離を最も達成する可能性のある技法を適用する。
その立体異性体の実質的に含まれない単一の立体異性体、例えば、エナンチオマーは、光学活性分離剤を用いるジアステレオマーの形成のような方法を用いて、ラセミ混合物の分離よって得られ得る（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、（１９６２）、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ、Ｃ．Ｈ．、（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３：（３）２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって分離および単離され得、これには：（１）キラル化合物とのイオン性塩、ジアステレオマー塩の形成および分画結晶化またはその他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオ異性化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下の実質的または濃縮された立体異性体の直接分離を含む。
方法（１）の下、ジアステレオ異性塩は、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリチニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アムフェタミン）などのようなエナンチオ異性的に純粋なキラル塩基の、カルボン酸およびスルホン酸のような酸性官能性を保有する非対称化合物との反応によって形成され得る。ジアステレオ異性塩は、分画結晶化またはイオン的クロマトグラフィーによって分離が誘導され得る。アミノ化合物の光学的異性体の分離には、カムホスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸のようなキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加が、ジアステレオ異性塩の形成を生じ得る。
あるいは、方法（２）によって、分離されるべき物質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応され、ジアステレオ異性ペアを形成する（Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．およびＷｉｌｅｎ、Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．３２２頁）。ジアステレオ異性化合物は、非対称化合物を、メンチル誘導体のような、エナンチオ異性（鏡像異性）的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応すること、次いで、ジアステレオマーの分離、および遊離のエナンチオ異性的に濃縮されたキサンテンを生じる加水分解によって形成され得る。光学的純度を決定する方法は、塩基の存在下、メンチルエステル、例えば、（−）メンチルクロロホルメートのようなキラルエステル、または、ラセミ混合物のＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を作製すること、および２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性のナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従う（Ｈｏｙｅ、Ｔ．、ＷＯ９６／１５１１１）通常および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離され得る。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル静止相を用いるクロマトグラフィーによって分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ、ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ編集、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５〜３７８）。濃縮または精製されたエナンチオマーは、光学的回転および円偏光二色性のような、不斉炭素原子をもつその他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別され得る。
（スキームおよび実施例）
これらの例示の方法の一般的局面は、以下および実施例中に記載されている。以下のプロセスの産物の各々は、必要に応じて、次のプロセスにおける使用の前に、分離され、単離され、そして／または精製される。
本発明の化合物の調製のための多くの例示の方法は、本明細書中で、例えば、本明細書で以下の実施例に提供される。これらの方法は、このような調製物の性質を示す意図であり、適用可能な方法の範囲を制限する意図はない。本発明の特定の化合物は、本発明のその他の化合物の調製のための中間体として用いられ得る。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換を以下に示す。
（ホスホネート Ｒ−連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）、およびＲ−連結−Ｐ（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８は、基Ｒ１が同じか、または異なり得る、一般構造、Ｒ−連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２のホスホネートエステルの調製を説明する。ホスホネートエステル、またはその前駆体に結合されたＲ１基は、確立された化学的転換を用いて変更され得る。ホスホネートの相互変換反応は、スキームＳ３２に示される。スキーム３２中の基Ｒは、サブ構造、すなわち、本発明の化合物中、またはその前駆体のいずれかにおいて、置換連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合する薬物「足場」を表す。ホスホネート相互変換を実施する合成経路中の点で、Ｒ中の特定の官能基は保護され得る。所定のホスホネート転換のために採用される方法は、置換基Ｒ１、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存する。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、Ｌ．Ｍａｅｉｒ、編、Ｗｉｌｅｙ、１９７６、９ｆｆ頁に記載されている。
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールを対応する活性化ホスホネート親電子性前駆体と結合することによって達成される。例えば、ヌクレオチドの５’−ヒドロキシル基へのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホネートモノエステルの調製のための周知の方法である。活性化された前駆体は、いくつかの周知の方法によって調製され得る。プロドラッグの合成のために有用なクロロホスホネートは、置換された１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、置換ジオールの三塩化リンとの反応により得られる、対応するクロロホスホランの酸化によって作製される（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｅｈｅｍ．４９：１３０４）。あるいは、これらのクロロホスホネート試薬は、置換された１，３−ジオールを酸塩化リンで処理することにより作製される（Ｐａｔｏｉｓら（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状の亜リン酸塩からインサイチュで生成され（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．、３７：７７１〜７７４）、これは、同様にクロロホスホランまたはホスホルアミデート中間体いずかから作製され得る。ピロホスホネートまたはリン酸いずれかから調製されたホルホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製における前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．、２９：５７６３〜６６）。
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７：６３３１）、および、制限されないで、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３４：６７４３）を含むその他の酸カップリング試薬により、遊離酸から調製され得る。
アリールハロゲン化物は、亜リン酸塩誘導体とのＮｉ２＋で触媒される反応を受け、アリールホスホネート含有化合物（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）を与える。ホスホネートはまた、芳香族トリフレートを用いてパラジウム触媒の存在下でクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ７２６）。別の方法では、アリールホスホネートエステルは、アニオン再配列条件下でアリールホスホネートから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６９１）。環状アルキルホスホネートのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。これら上記で述べた方法はまた、Ｗ５基がヘテロ環である化合物に拡張され得る。ホスホネートの環状１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカップリング剤を用いて、ホスホン二酸および置換されたプロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジソプロピルシルカルボジイミドまたは水溶性試薬１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロキシクロライド（ＥＤＣＩ）のようなその他のカルボジイミドをベースにしたカップリング剤がまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成のために利用され得る。
ホスホネートジエステルＳ３２．１の対応するホスホネートモノエステルＳ３２．２への変換は、多くの方法によって達成される。例えば、Ｒ１がベンジルのようなアラルキル基であるエステルＳ３２．１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：２９４６に記載されるように、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）のような三級塩基との反応によってモノエステル化合物Ｓ３２．２に変換される。この反応は、約１１０℃で、トルエンまたはキシレンのような不活性炭化水素溶媒中で実施される。Ｒ１がフェニルのようなアリール基、またはアリルのようなアルケニル基であるジエスルＳ３２．１のモノエステルＳ３２．２への変換は、このエステルＳ３２．１の、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液またはテトラヒドロフラン水溶液中の水酸化リチウムのような塩基との処理によって行われる。基Ｒ１の１つがベンジルのようなアラルキル、そして他方がアルキルであるホスホネートジエステルＳ３２．１は、例えば、炭素触媒上のパラジウムを用いて、水素化によってＲ１がアルキルであるモノエステルＳ３２．２に変換される。両方のＲ１基がアリルのようなアルケニルであるホスホネートジエステルは、アリールカルボキシレートの切断のために、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）３８：３２２４に記載される手順を用いることにより、必要に応じてジアザビシクロオクタンの存在下、還流下にあるエタノール水溶液中のクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）との処理によって、基Ｒ１がアルケニルであるモノエステルＳ３２．２に変換される。
ホスホネートジエステルＳ３２．１またはホスホネートモノエステルＳ３２．２の対応するホスホン酸への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ．、（１９７９）７３９中に記載されるように、このジエステルまたはモノエステルの臭化トリメチルシリルとの反応によって行われ得る。この反応は、室温で、必要に応じてビス（トリメチルシリル）トリフロオロアセタミドのようなシリル化試薬の存在下、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で実施される。Ｒ１がベンジルのようなアラルキルであるホスホネートモノエステルＳ３２．２は、パラジウム触媒上の水素化により、またはジオキサンのようなエーテルを含んだ溶媒中の塩化水素との処理により対応するホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。Ｒ１が例えばアリルのようなアルケニルであるホスホネートモノエステルＳ３２．２は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．（１９８５）６８：６１８中に記載のされる手順を用いて、例えば１５％アセトニトリル水溶液中、またはエタノール水溶液中の水性有機溶媒中のＷｉｌｉｎｓｏｎ触媒との反応よりホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。Ｒ１がベンジルであるホスホネートエステルＳ３２．１のパラジウムで触媒される水素添加分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５９）２４：４３４中に記載されている。Ｒ１がフェニルであるホスホネートエステルＳ３２．１のパラジウムで触媒される水素添加分解は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５６）７８：２３３６中に記載されている。
新たに導入されたＲ１基がアルキル、アラルキル、クロロエチルのようなハロアルキル、またはアラルキルである、ホスホネートモノエステルＳ３２．２のホスホネートジエステルＳ３２．１への変換（スキーム３２、反応４）は、基質Ｓ３２．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと、カップリング剤の存在下で反応される多くの反応によって行われる。代表的には、第２のホスホネートエステル基は、第１の導入されたホスホネートエステル基とは異なり、すなわち、Ｒ１の次には、Ｒ１およびＲ２の各々がアルキル、アラルキル、クロロエチルのようなハロアルキル、またはアラルキルであるＲ２が導入され（スキーム３２、反応４ａ）、それによって、Ｓ３２．２はＳ３２．１ａに変換される。適切なカップリング試薬は、カルボン酸エステルの調製のために採用されたような試薬であり、そしてジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドを含み、その場合、この反応は、好ましくは、ピリジン、または（ベンゾトリアゾル−１−イロキシ）トリピロールインジノホスホニウムヘキサフルオロホスホネート（ＰＹＢＯＰ、Ｓｉｇｍａ）のような塩基性有機溶媒中で実施され、その場合、この反応は、ジイソプロピルエチルアミンのような三級有機塩基、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下でジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で実施され、その場合、この反応は、トリフェニルホスフィンのような三級ホスフィンの存在下、ピリジンのような塩基性溶媒中で行われる。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２のジエステルＳ３２．１への変換は、上記のように、Ｍｉｔｕｓｎｏｂｕ反応の使用によって行われる。この基質は、ジエチルアゾジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｒ１がアルケニルまたはアラルキルであるようなハロゲン化物Ｒ１Ｂｒとのモノエステルの反応により、導入されたＲ１がアルケニルまたはアラルキルであるホスホネートジエステルＳ３２．１に変換される。このアルキル化反応は、炭酸セシウムのような塩基の存在下でジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性有機溶媒中で行われる。あるいは、上記ホスホネートモノエステルは、２ステップ手順でホスホネートジエステルに変換される。第１のステップでは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ、Ｌ．Ｍａｅｉｒ編、Ｗｉｌｅｙ、１９７６、１７頁に記載のように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により塩化アナログＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換され、そしてこのように得られた産物ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、トリエチルアミンのような塩基の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応され、ホスホネートジエステルＳ３２．１を与える。
ホスホン酸Ｒ連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）に、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル比のみが採用されることを除いて、上記ホスホネートジエステルＲ連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２Ｓ３２．１の調製についての上記に記載された方法により変換される（スキーム３２、反応５）。ジアルキルホスホネートは、Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ５６６３１５９に従って調製され得る。
ホスホン酸Ｒ連結−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２Ｓ３２．３は、Ａｌｄｒｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィンのようなカップリング試薬の存在下でヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ連結Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２Ｓ３２．１に変換される（スキーム３２、反応６）。この反応は、ピリジンのような塩基性溶媒中で実施される。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、Ｒ１がアリールであるホスホン酸エステルＳ３２．１に、例えば、約７０℃でピリジン中のジシクロヘキシルカルボジイミドを採用するカップリング反応により変換される。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、Ｒ１がアルケニルであるホスホン酸エステルＳ３２．１にアルキル化反応により変換される。このホスホン酸は、還流温度、炭酸セシウムのような塩基の存在で、アセトニトリル溶液のような極性有機溶媒中で臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応され、ホスホン酸エステルＳ３２．１を与える。
（ホスホネートカルバメートの調製）
ホスホン酸エステルは、カルバメート結合を含み得る。カルバメートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，第６巻，ｐ．４１６ｆｆ，ならびにＯｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｓ．Ｒ．ＳａｎｄｌｅｒおよびＷ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆに記載されている、カルバモイル基は、当該分野において公知の方法（Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ ２００２／０１０３３７８ Ａ１およびＨａｊｉｍａ，ＵＳ ６０１８０４９の教示が挙げられる）に従って、ヒドロキシ基の反応によって形成され得る。
スキーム３３は、カルバメート結合が合成される種々の方法を図示する。スキーム３３に示されるように、カルバメートを生成する一般的な反応において、アルコールＳ３３．１が、活性化誘導体Ｓ３３．２に転換され、ここで、Ｌｖは、本明細書中に記載されるような脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど）である。次いで、活性化誘導体Ｓ３３．２アミンＳ３３．３と反応されて、カルバメート生成物Ｓ３３．４を与える。スキーム３３の実施例１〜７は、一般的な反応が行われる方法を記載する。実施例８〜１０は、カルバメートの調製のための代替の方法を図示する。
スキーム３３の実施例１は、アルコールＳ３３．５のクロロホルミル誘導体を使用する、カルバメートの調製を図示する。この手順において、アルコールＳ３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、ホスゲンと、トルエンのような不活性溶媒中で、約０℃で反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８に記載されるように、等価な試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルメート）と反応されて、クロロホルメートＳ３３．６を得る。次いで、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下でアミン成分Ｓ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７を得る。例えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６は、水混和性の溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水性水酸化ナトリウムの存在下で、アミンＳ３３．３と反応され、カルバメートＳ３３．７を与える。あるいは、この反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下で実施される。
スキーム３３の実施例２は、イミダゾリドＳ３３．８を生成する、クロロホルメート化合物Ｓ３３．６とイミダゾールとの反応を図示する。次いで、このイミダゾリド生成物は、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバメートＳ３３．７を与える。このイミダゾリドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中０℃で実施され、そしてこのカルバメートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７に記載されるように、類似の溶媒中で、室温で、必要に応じて塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下で実施される。
スキーム３３の実施例３は、混合炭酸エステルＳ３３．１０を生じる、クロロホルメートＳ３３．６と活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応を図示する。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で実施される。このヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム３３に示される化合物〜Ｓ３３．１９〜Ｓ３３．２４、および類似の化合物の群から選択される。例えば、成分Ｒ”ＯＨが、ヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０、またはペンタクロロフェノールＳ３３．２１である場合、混合カーボネートＳ３３．１０は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６に記載されるように、クロロホルメートとヒドロキシル化合物との、エーテル性溶媒中での、ジシクロヘキシルアミンの存在下での反応によって、得られる。Ｓｙｎ．，１９８６，３０３およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５に記載されるように、成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２または２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である類似の反応は、エーテル性溶媒中で、トリエチルアミンの存在下で実施される。
スキーム３３の実施例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８が使用される、カルバメートの調製を図示する。この手順において、アルコールＳ３３．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応されて、中間体Ｓ３３．８を調製する。この反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で実施される。次いで、アシルオキシイミダゾールＳ３３．８が、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７を与える。この反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７に記載されるように、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で実施されて、カルバメートＳ３３．７を与える。
スキーム３３の実施例５は、中間体アルコキシカルボニルベンゾトリアゾールＳ３３．１３によるカルバメートの調製を図示する。この手順において、アルコールＲＯＨは、周囲温度で、等モル量のベンゾトリアゾールカルボニルクロリドＳ３３．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３を与える。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４に記載されるように、有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中で、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で実施される。次いで、この生成物は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７を与える。この反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４に記載されるように、トルエンまたはエタノール中で、室温〜約８０℃で実施される。
スキーム３３の実施例６は、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ（Ｓ３３．１４）がアルコールＳ３３．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニル中間体Ｓ３３．１５を与える、カルバメートの調製を図示する。次いで、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７を与える。試薬Ｓ３３．１５がヒドロキシベンゾトリアゾールＳ３３．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８に記載されている；試薬Ｓ３３．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１に記載されている；試薬Ｓ３３．１５が２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１に記載されている；試薬Ｓ３３．１５が４−ニトロフェノールＳ３３．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３に記載されている。等モル量のアルコールＲＯＨとカーボネートＳ３３．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中で、周囲温度で実施される。
スキーム３３の実施例７は、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカルバメートの調製を図示する。この手順において、アルキルクロロホルメートＳ３３．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６を与える。次いで、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバメートＳ３３．７を与える。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４に記載されるように、周囲温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で実施される。
スキーム３３の実施例８は、アルコールＲＯＨと、アミンのクロロホルミル誘導体Ｓ３３．１７との間の反応による、カルバメートの調製を図示する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７に記載されるこの手順において、反応物質は、周囲温度で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で混合されて、カルバメートＳ３３．７を与える。
スキーム３３の実施例９は、アルコールＲＯＨとイソシアネートＳ３３．１８との間の反応による、カルバメートの調製を図示する。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５に記載されるこの手順において、反応物質は、周囲温度で、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタンなど）中で混合されて、カルバメートＳ３３．７を与える。
スキーム３３の実施例１０は、アルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応による、カルバメートの調製を図示する。Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３に記載されるこの手順において、反応物質は、周囲温度で、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下で混合される。一酸化炭素が、この溶液に通され、そして反応が進行して、カルバメートＳ３３．７を与える。
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミド、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸を、アミデートおよびエステルに転換するために、多数の方法が利用可能である。１群の方法において、ホスホン酸は、単離された活性化中間体（例えば、塩化ホスホリル）に転換されるか、またはホスホン酸は、アミン化合物もしくはヒドロキシ化合物との反応のために、インサイチュで活性化されるかのいずれかである。
塩化ホスホリルへのホスホン酸の転換は、塩化チオニルと反応させることによってか（例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３，もしくはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載されるように）、または塩化オキサリルと反応させることによってか（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１，もしくはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載されるように）、または五塩化リンとの反応によって（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９，もしくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２に記載されるように）、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、アミン化合物またはヒドロキシ化合物と、塩基の存在下で反応されて、アミデート生成物またはエステル生成物を与える。
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２，またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５．に記載されるように、カルボニルジイミダゾールとの反応によって、活性化イミダゾリル誘導体に転換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７，またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３に記載されるように、ホスホン酸と、トリクロロメチルスルホニルクロリドまたはトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって、得られる。次いで、この活性化スルホニルオキシ誘導体は、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルを与える。
あるいは、ホスホン酸と、アミン反応物質またはヒドロキシ反応物質は、ジイミドカップリング剤の存在下で混合される。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下での、カップリング剤によるホスホン酸のアミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２に記載されている。ホスホン酸の活性化およびカップリングのための、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１，またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５に記載されている。
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための、多数のさらなるカップリング剤が、記載されている。これらの試薬としては、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ならびにＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４，およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２に記載されるような）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８に記載されるような）、ジフェニルホスホリルアジド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８に記載されるような）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３に記載されるような）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７に記載されるような）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィネート（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９５，１４，８７１に記載されるような）、およびジフェニルクロロホスフェート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５に記載されるような）が挙げられる。
ホスホン酸は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、アミデートおよびエステルに転換される。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において、ホスホン酸と、アミン反応物質またはヒドロキシ反応物質は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で混合される。．この手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２に記載されている。
ホスホン酸エステルはまた、適切な塩基の存在下での、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応によって、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６，またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２，またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１に記載されている。
スキーム３４〜３７は、ホスホン酸エステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホンビスアミデートへの変換（スキーム３４）、ホスホンアミデートへの変換（スキーム３５）、ホスホン酸モノエステルへの変換（スキーム３６）、およびホスホン酸ジエステルへの変換（スキーム３７）を図示する。スキーム３８は、ｇｅｍ−ジアルキルアミノホスホン酸試薬の合成を図示する。
スキーム３４は、ホスホン酸ジエステルＳ３４．１の、ホスホンビスアミデートＳ３４．５への変換のための種々の方法を図示する。先に記載されたように調製されたジエステルＳ３４．１は、加水分解されて、モノエステルＳ３４．２またはホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかになる。これらの転換のために使用される方法は、上に記載されている。モノエステルＳ３４．２は、アミノエステルＳ３４．９との反応によって、モノアミデートＳ３４．３に転換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ４ｂ基は、二価アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈなど）、または天然アミノ酸もしくは修飾アミノ酸に存在する側鎖基でありそしてＲ５ｂ基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはイソブチル）；Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）；あるいはＣ６〜Ｃ２０アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはベンジヒドリル（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ））である。これらの反応物質は、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７）７９：３５７５に記載されるように）、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で反応されて、アミデート生成物Ｓ３４．３を与える。このアミデート形成反応はまた、に記載されるように、カップリング剤（例えば、ＢＯＰ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４に記載されるような）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰおよびアミドおよびエステルの調製のために使用される類似のカップリング剤）の存在下で、実施される。あるいは、反応物質Ｓ３４．２およびＳ３４．９は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、モノアミデートＳ３４．３に転換される。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２に記載されている。等モル量の反応物質が、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で、混合される。次いで、このように得られたモノアミデートエステルＳ３４．３は、アミデートホスホン酸Ｓ３４．４に転換される。この加水分解反応のために使用される条件は、先に記載されたように、Ｒ１基の性質に依存する。次いで、このホスホン酸アミデートＳ３４．４は、上記のように、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５を与え、ここで、アミノ置換基は、同じであるかまたは異なる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、２つの異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ２、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．９）で同時に処理され得る。次いで、ビスアミデート生成物の得られた混合物Ｓ３４．５は、例えば、クロマトグラフィーによって分離され得る。
この手順の例は、スキーム３４の実施例１に示される。この手順において、ジベンジルホスホネートＳ３４．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６に記載されるように、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と、トルエン中で還流しながら反応されて、モノベンジルホスホネートＳ３４．１５を与える。次いで、この生成物は、等モル量のエチルアラニネートＳ３４．１６およびビシクロヘキシルカルボジイミドと、ピリジン中で反応されて、アミデート生成物Ｓ３４．１７を与える。次いで、そのベンジル基が、例えば、パラジウム触媒での水素化分解により除去されて、モノ酸生成物Ｓ３４．１８を与え、これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０（２３）：３８４２によれば、不安定であり得る。次いで、この化合物Ｓ３４．１８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２に記載されるように、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応で、エチルロイシネートＳ３４．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２０を生成する。
上記手順を使用して、しかし、エチルロイシネートＳ３４．１９またはエチルアラニネートＳ３４．１６の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、上に記載されたカップリング反応の使用によって、ビスアミデートＳ３４．５に転換される。この反応は、１工程で実施され、この場合、生成物Ｓ３４．５に存在する窒素に関連する置換基は、同じであり、または２工程で実施され、この場合、窒素に関連する置換基は、異なり得る。
この方法の例は、スキーム３４の実施例２に示される。この手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３に記載されるように、ピリジン溶液中で、過剰のエチルフェニルアラニネートＳ３４．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２を与える。
上記手順を使用して、しかし、エチルフェニルアラニネートの代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
さらなる代替例として、ホスホン酸Ｓ３４．６は、モノ活性化誘導体またはビス活性化誘導体Ｓ３４．７に転換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の、クロリドＳ３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への転換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７に記載されるように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応によって、なされる。ホスホン酸の、モノイミダゾリドＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への転換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載されている。あるいは、ホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５に記載されるように、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって、活性化される。次いで、この活性化した生成物は、アミノエステルＳ３４．９と、塩基の存在下で反応されて、ビスアミデートＳ３４．５を与える。この反応は、１工程で実施され、この場合、生成物Ｓ３４．５に存在する窒素置換基は、同じであり、または中間体Ｓ３４．１１を介して２工程で実施され、この場合、窒素置換基は、異なり得る。
これらの方法の例は、スキーム３４、実施例３および５に示される。スキーム３４の実施例３に例示される手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３に記載されるように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物Ｓ３４．２３を与える。次いで、この生成物は、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、ブチルセリネートＳ３４．２４と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５を与える。
上記手順を使用して、しかし、ブチルセリネートＳ３４．２４の代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
スキーム３４の実施例５に例示される手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載されるように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．Ｓ３２を与える。次いで、この生成物は、アセトニトリル溶液中で、周囲温度で、１モル当量のエチルアラニネートＳ３４．３３と反応されて、一置換生成物Ｓ３４．Ｓ３４を与える。次いで、後者の化合物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体Ｓ３４．３５を生成し、次いで、この生成物は、同じ条件下で、エチルＮ−メチルアラニネートＳ３４．３３ａと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３６を与える。
上記手順を使用して、しかし、エチルアラニネートＳ３４．３３またはエチルＮ−メチルアラニネートＳ３４．３３ａの代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
中間体モノアミデートＳ３４．３はまた、モノエステルＳ３４．２から調製され、これは、モノエステルを、上に記載された手順を使用して、活性化誘導体Ｓ３４．８（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど）である）にまず転換することによる。次いで、生成物Ｓ３４．８は、ピリジンのような塩基の存在下で、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３を与える。次いで、後者の化合物は、上記のように、Ｒ１基の除去および生成物とアミノエステルＳ３４．９とのカップリングによって、ビスアミデートＳ３４．５に転換される。
ホスホン酸がクロロ誘導体Ｓ３４．２６への転換によって活性化される、この手順の一例が、スキーム３４の実施例４に示されている。この手順において、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９９４，３５，４０９７に記載されるように、ジクロロメタン中で、塩化チオニルと反応されて、ホスホリルクロリドＳ３４．２６を与える。次いで、この生成物は、アセトニトリル溶液中で、周囲温度で、１モル当量のエチル３−アミノ−２−メチルプロピオネートＳ３４．２７と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３４．２８を与える。後者の化合物は、酢酸エチル中で、５％炭素担持パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物Ｓ３４．２９を生成する。この生成物は、等モル量のブチルアラニネートＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの、テトラヒドロフラン中でのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング手順に供され、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１を与える。
上記手順を使用して、しかし、エチル３−アミノ−２−メチルプロピオネートＳ３４．２７またはブチルアラニネートＳ３４．３０の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７はまた、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介して、ビスアミデートＳ３４．５に転換される。活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の、アンモニアとの反応による、対応するアミノアナログＳ３４．１０への転換は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ編，Ｗｉｌｅｙ，１９７６に記載されている。次いで、ビスアミノ化合物Ｓ３４．１０は、高温で、ハロエステルＳ３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウム）の存在下で反応されて、ビスアミデートＳ３４．５を与える。あるいは、Ｓ３４．６は、２つの異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．１２）で同時に処理され得る。次いで、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５の、得られた混合物は、例えば、クロマトグラフィーによって分離されうる。
この手順の例は、スキーム３４の実施例６に示される。この方法において、ジクロロホスホネートＳ３４．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミドＳ３４．３７を与える。この反応は、水溶液中、水性アルコール溶液中、またはアルコール性溶液中で、還流温度で実施される。次いで、得られたジアミノ化合物は、２モル当量のエチル２−ブロモ−３−メチルブチレートＳ３４．３８と、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中で、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、そして必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下で反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９を与える。
上記手順を使用して、しかし、エチル２−ブロモ−３−メチルブチレートＳ３４．３８の代わりに、異なるハロエステルＳ３４．１２を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
スキーム３４に示される手順はまた、アミノエステル部分が異なる官能基を組み込む、ビスアミデートの調製に適用可能である。スキーム３４の実施例７は、チロシンから誘導される、ビスアミデートの調製を図示する。この手順において、モノイミダゾリドＳ３４．３２は、実施例５に記載されるように、プロピルチロシネートＳ３４．４０と反応されて、モノアミデートＳ３４．４１を与える。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．４２を与え、そしてこの物質は、さらに１モル当量のプロピルチロシネートと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を生成する。
上記手順を使用して、しかし、プロピルチロシネートＳ３４．４０の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。上記手順の２つの段階において使用されるアミノエステルは、同じであっても異なっていてもよく、その結果、同じかまたは異なる置換基を有するビスアミデートが、調製される。
スキーム３５は、ホスホン酸モノアミデートの調製のための方法を図示する。
１つの手順において、ホスホン酸モノエステルＳ３４．１は、スキーム３４に記載されるように、活性化誘導体Ｓ３４．８に転換される。次いで、この化合物は、上記のように、アミノエステルＳ３４．９と、塩基の存在下で反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３５．１を与える。
この手順は、スキーム３５、実施例１に図示される。この方法において、モノフェニルホスホネートＳ３５．７は、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７に記載されるように、例えば、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物Ｓ３５．８を与える。次いで、この生成物は、スキーム３４に記載されたように、エチルアラニネートＳ３と反応されて、アミデートＳ３５．１０を与える。
上記手順を使用して、しかし、エチルアラニネートＳ３５．９の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用して、対応する生成物Ｓ３５．１が得られる。
あるいは、リン酸モノエステルＳ３４．１は、スキーム３４に記載されるように、アミノエステルＳ３４．９とカップリングされて、アミデートＳ３３５．１を生成する。必要であれば、次いで、Ｒ１置換基は、最初の切断により変更されて、ホスホン酸Ｓ３５．２を与える。この転換のための手順は、Ｒ１基の性質に依存し、そして上に記載されている。次いで、このホスホン酸は、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との、アミンとホスホン酸とのカップリングについてスキーム３４に記載されたものと同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応など）を使用して、反応によって、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に転換される。
この方法の例は、スキーム３５の実施例２および３に示されている。実施例２に示される順序において、モノベンジルホスホネートＳ３５．１１は、エチルアラニネートとの、上に記載された方法のうちの１つを使用する反応によって、モノアミデートＳ３５．１２に転換される。次いで、そのベンジル基は、酢酸エチル溶液中で、５％炭素担持パラジウム触媒での触媒水素化によって除去されて、ホスホン酸アミデートＳ３５．１３を与える。次いで、この生成物は、ジクロロメタン溶液中で、周囲温度で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールＳ３５．１４と、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１に記載されるように反応されて、アミデートエステルＳ３５．１５を与える。
スキーム３５の実施例３に示される順序において、モノアミデートＳ３５．１３は、テトラヒドロフラン溶液中で、周囲温度で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７を生成する。
上記手順を使用して、しかし、エチルアラニネート生成物Ｓ３５．１２の代わりに異なるモノ酸Ｓ３５．２を使用し、そしてトリフルオロエタノールＳ３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６の代わりに異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
あるいは、活性化ホスホン酸エステルＳ３４．８は、アンモニアと反応されて、アミデートＳ３５．４を与える。次いで、この生成物は、３４に記載されるように、ハロエステルＳ３５．５と、塩基の存在下で反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．６を生成する。適切であれば、Ｒ１基の性質は、上に記載された手順を使用して変化されて、生成物Ｓ３５．３を与える。この方法は、スキーム３５の実施例４に図示されている。この順序において、モノフェニルホスホリルクロリドＳ３５．１８は、スキーム３４に記載されるように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物Ｓ３５．１９を与える。次いで、この物質は、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中で、１７０℃で、ブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネートＳ３５．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．２１を与える。
これらの手順を使用して、しかし、ブチル２−ブロモ−３−フェニルプロピオネートＳ３５．２０の代わりに、異なるハロエステルＳ３５．５を使用して、対応する生成物Ｓ３５．６が得られる。
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた、二重に活性化されたホスホネート誘導体Ｓ３４．７から調製される。この手順（これの例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３に記載されている）において、中間体Ｓ３４．７、制限された量のアミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノ置換生成物Ｓ３４．１１を与える。次いで、後者の化合物は、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応されて、モノアミデートエステルＳ３５．３を与える。
この方法は、スキーム３５の実施例５に図示されている。この方法において、ホスホリルジクロリドＳ３５．２２は、ジクロロメタン溶液中で、１モル当量のエチルＮ−メチルチロシネートＳ３５．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートＳ３５．２４を生成する。次いで、この生成物は、フェノールＳ３５．２５と、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中で反応されて、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６を与える。
これらの手順を使用して、しかし、エチルＮ−メチルチロシネートＳ３５．２３またはフェノールＳ３５．２５の代わりに、アミノエステル３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
スキーム３６は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。
一手順では、ホスホネートモノエステルＳ３４．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステルＳ３６．１（ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂ基は、スキーム３４で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
この手順は、スキーム３６の実施例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルＳ３６．１１が生じる。
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３３．１を使用して、対応する生成物３３．２が得られる。
ホスホネートモノエステルＳ３４．１の混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステルＳ３６．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物Ｓ３４．１およびＳ３６．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステルＳ３６．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物Ｓ３６．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３６．４が得られる。
この手順は、スキーム３６の実施例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリルＳ３６．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、乳酸エチルＳ３６．１３とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物Ｓ３６．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１７が生じる。
上記手順を使用するが、乳酸エチルＳ３６．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
混合ジエステルＳ３６．２はまた、活性化モノエステルＳ３６．５を介して、モノエステルＳ３４．１から得られる。この手順では、モノエステルＳ３４．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物Ｓ３６．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステルＳ３６．１と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２が生じる。
この手順は、スキーム３６の実施例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、塩化ホスホリルＳ３６．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２１が得られる。
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用して、対応する生成物Ｓ３６．２が得られる。
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体Ｓ３６．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体Ｓ３６．３は、先に記述したように、活性化誘導体Ｓ３６．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４が生じる。
この方法は、スキーム３６の実施例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸Ｓ３６．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２５を生じる。
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４に代えて、異なるアルコールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
ホスホネートエステルＳ３６．４はまた、モノエステルＳ３４．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
この方法は、スキーム３６の実施例５で図示されている。この手順では、モノ酸Ｓ３６．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８が得られる。
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７に代えて、異なるハロエステルＳ３６．７を使用して、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
スキーム３７は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム３４〜３６で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
この方法は、スキーム３７の実施例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチルＳ３７．５と反応されて、ジエステルＳ３７．６が得られる。
上記手順を使用するが、乳酸ブチルＳ３７．５に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
あるいは、ジエステルＳ３７．３は、ホスホン酸Ｓ３４．６をハロエステルＳ３７．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステルＳ３６．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
この方法は、スキーム３７の実施例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸Ｓ３４．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルＳ３７．８が生成する。
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７に代えて、異なるハロエステルＳ３７．１を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
ジエステルＳ３７．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７をヒドロキシエステルＳ３７．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルＳ３７．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
これらの方法は、スキーム３７の実施例３および実施例４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライドＳ３５．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１０が得られる。
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
スキーム３７の実施例４は、等モル量のホスホリルクロライドＳ３５．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物Ｓ３７．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物Ｓ３７．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチルＳ３７．１３と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１４が得られる。
上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との連続反応を使用して、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム５の経路により、調製できる。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドをアセトンで縮合すると、スルフィニルイミンＳ３８．１１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２）。Ｓ３８．１１にジメチルメチルホスホン酸リチウムを付加すると、Ｓ３８．１２が得られる。Ｓ３８．１２を酸性メタノール分解すると、アミンＳ３８．１３が得られる。アミンをＣｂｚ基で保護しメチル基を除去すると、ホスホン酸Ｓ３８．１４が生じ、これは、先に報告した方法を使用して、所望のＳ３８．１５（スキーム３８ａ）に変換できる。化合物Ｓ３８．１４の代替的な合成もまた、スキーム３８ｂで示されている。市販の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールは、文献方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）に従って、アジリジンＳ３８．１６に変換される。ホスファイトをアジリジン開環すると、Ｓ３８．１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，１６２３）。Ｓ３８．１７を再保護すると、Ｓ３８．１４が得られる。
（Ｐ１中間体の調製）
１．ジエチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−ホスホネートジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の合成および分割
ジクロロメタン（１．０Ｌ）中のジエチル−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ホスホネート（５０ｇ，１９６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２−ブテン（５０ｇ，２３５ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４．５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化セシウム一水和物（８２ｇ，４９０ｍｍｏｌ）を加えて、機械式撹拌機を用いて、室温で撹拌した。得られた混合物を１８時間撹拌し、その後、さらに水酸化セシウム一水和物（８２ｇ，４９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌した。次いで、この塩を、セライト５２１パッドを通して濾過して除き、そして、この濾液を、１ＮのＨＣｌ水溶液と共に室温に３時間撹拌させた。得られた混合物を、セライト５２１パッドを通して濾過して除き、そして、濾液の２相を分離した。有機分画を、１ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ×１）で抽出した。水性分画を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、そして、この合わせた水性分画を、酢酸エチル（５００ｍＬ）と共に撹拌し、この間、８４ｇ（１ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３を慎重に加え、その後、飽和するまで過剰のＮａＣｌを加えた。得られた混合物をセライト５２１パッドを通して濾過して、過剰のＮａＣｌおよびいくらかの黒色のタールを除いた後、２層を分離し、そして、水性分画を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）でさらに抽出した。これらの有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして、濃縮して、約１６．５〜１７ｇの粗製アミンを得た。
この粗製アミンを、１６５〜１７０ｇのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル（１００％，約５００ｍＬ）、後に、酢酸エチル中５％のメタノール（約１２００ｍＬ）で溶離することにより、部分的に精製した。生成物を含有する分画をプールし、濃縮して、１１．５〜１２ｇの部分的に精製したアミンを生じた。
このアミンに、１５１．５〜１５８ｍＬのアセトニトリル（塩の５倍の量）中の１８．８〜１９．６ｇ（１モル当量）のイベンゾイル−Ｌ−酒石酸の溶液を加えた。この混合物を、溶液になるまで加熱し、そして、ゆっくりと室温まで冷却させて、固形物を得た。一晩の後、この固形物を濾過により回収し、そして、アセトニトリルで洗浄した。この固形物を、室温にて、再度同量のアセトニトリルから再結晶させて、１０．５〜１１．５ｇの光学的に純粋な塩を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１４（ｂｒ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．５および１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｄｔ，Ｊ＝１７．１および９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１および１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５および１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．２および７．２Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２２．５５。
分析：ＤＭＳＯ−ｄ６中のＭｏｓｈｅｒのアミドの３１Ｐ ＮＭＲにより、上記アミンの光学的な純度が決定され得る。再結晶させた物質（２５ｍｇ）を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、そして、遊離アミンをジクロロメタン（１０ｍＬ×２）により抽出した。この抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物で一回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。ピリジン（０．１ｍＬ）中の残留物とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約３．５ｍｇ）の溶液に、室温にて、（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリドを加えた。１．５時間撹拌した後、ピリジンをエバポレートし、そして、この残留物を、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させた。２つの分画を分離した後、有機分画を水（１０ｍＬ×１）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。ＤＭＳＯ−ｄ６中の残留物の３１Ｐ ＮＭＲでは、所望のアミドが、２３．００ｐｐｍに現れるが、所望されないアミドは、２２．７９ｐｐｍに現れる。
２．Ｐ１ホスホン酸中間体の調製
アミン１（９．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１３．１ｇ，１２３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加え、そして、室温で５分間撹拌した。ベンジルクロロホルメート（８．４ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応溶液を、室温で一晩撹拌した。有機相を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、油状物を得、ここから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により、２を透明な油状物（１１．６ｇ，８０％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．０５（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２６，４Ｈｚ，６Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２３．７。
中間体２（１１．６ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４．５ｇ，１６４．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１１０ｍＬ）中に溶解させた。この反応溶液を、１１５℃まで１０時間加熱した。再度室温まで冷却した後、この反応溶液を濃縮して、ピリジンを除いた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）をこの粗製物に加えた。この水溶液を、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）により洗浄した。次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることにより、この水相をｐＨ＝２に調整した。ジクロロメタンで抽出することにより生成物３（７．５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を単離し、そして、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｓ，５Ｈ），５．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２６，４Ｈｚ，３Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２４．６
ＬＣ／ＭＳ＝３２６（Ｍ＋＋１）、３４８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
３．Ｐ１ホスフィン酸中間体の調製：
Ａ．（１−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステルの調製：
ホスホン酸中間体（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ホスホン酸モノエチルエステル（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして、（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。）次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ ＮＭＲにより完了したことを決定した。
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３９．０，３８．５，３７．４，３６．５，１７．０，１６．２，１６．０，１５．４。
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。ジエチルエーテル中１．４Ｍのメチルリチウム溶液（１．３７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなるメチルリチウム（４５６μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ ＥｔＯＡｃ）により透明な油状物（２１４ｍｇ，２工程にわたり５２％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２６，４Ｈｚ，３Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５３．７，５０．８
ＬＣ／ＭＳ＝３２４（Ｍ＋＋１）、３４６（Ｍ＋＋Ｎａ）。
Ｂ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィン酸エチルエステルの調製の調製：
ホスホン酸中間体３（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして、（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ ＮＭＲにより完了したことを決定した。
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３９．０，３８．５，３７．４，３６．５，１７．０，１６．２，１６．０，１５．４。
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。シクロヘキサン中１．４ＭのＳｅｃ−ブチルリチウム溶液（１．３７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなるシクロヘキサン中のＳｅｃ−ブチルリチウム（４５６μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）により透明な油状物（１４６ｍｇ，２工程にわたり３１％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．０７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．３２（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２６，４Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５４．９，５４．３，５０．８，５０．０
ＬＣ／ＭＳ＝３６６（Ｍ＋＋１）、３８８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
Ｃ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−イソプロピル−ホスフィン酸エチルエステルの調製：
ホスホン酸中間体３（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ ＮＭＲにより完了したことを決定した。
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３９．０，３８．５，３７．４，３６．５，１７．０，１６．２，１６．０，１５．４。
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。ペンタン中０．７Ｍのイソプロピルリチウム溶液（２．７４ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなるイソプロピルリチウム（９１２μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ ＥｔＯＡｃ）により透明な油状物（２００ｍｇ，２工程にわたり４５％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ＝７．３８（ｓ，５Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ）１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．３５（ｍ，９Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ５６．０，５３．８
ＬＣ／ＭＳ＝３５２（Ｍ＋＋１）、３７４（Ｍ＋＋Ｎａ）。
Ｄ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ビニル−ホスフィン酸エチルエステルの調製
ホスホン酸中間体３（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして（ＣＯＣｌ）２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ ＮＭＲにより完了したことを決定した。
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３９．０，３８．５，３７．４，３６．５，１７．０，１６．２，１６．０，１５．４。
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中１．０Ｍの臭化ビニルマグネシウム溶液（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなる臭化ビニルマグネシウム（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ ＥｔＯＡｃ）により、透明な油状物（２１４ｍｇ，２工程にわたり４０％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．０９−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ ＝８．１，２６，４Ｈｚ，３Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３６．５，３４．６
ＬＣ／ＭＳ＝３３６（Ｍ＋＋１）、３５８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
Ｅ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エチルホスフィン酸エチルエステルの調製
ホスホン酸中間体３（２０８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして（ＣＯＣｌ）２（１１１μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（２２μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ ＮＭＲにより完了したことを決定した。
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３９．０，３８．５，３７．４，３６．５，１７．０，１６．２，１６．０，１５．４。
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（６．４ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。ジブチルエーテル中１．７ＭのＥｔＬｉ溶液（５６６μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなるＥｔＬｉ（１８９μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％ ＥｔＯＡｃ）により、透明な油状物（６７ｍｇ，２工程にわたり３１％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｓ，５Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ ジアステレオマー １）、５．９４（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ ジアステレオマー ２）、５．６５（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２６，４Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５４．０，５３．６，５１．３，５０．８
ＬＣ／ＭＳ＝３３８（Ｍ＋＋１）、３６０（Ｍ＋＋Ｎａ）。
Ｆ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ブチル−ホスフィン酸エチルエステルの調製：
ホスホン酸中間体３（３８６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（１４．９ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして（ＣＯＣｌ）２（１５５μＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（２０μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、そして、３１Ｐ ＮＭＲにより完了したことを決定した。
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３９．０，３８．５，３７．４，３６．６，１７．０，１６．２，１６．１，１５．４。
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（１１．９ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。ペンタン中２Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（５９５μＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらなるｎ−ＢｕＬｉ（５２０μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧濾過からの濾液を濃縮して、ＭｇＳＯ４を除き、橙色の油状物を得、ここから、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７／３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、透明な油状物（２４３ｍｇ，２工程にわたり５６％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｓ，５Ｈ），６．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１６．８Ｈｚ，１Ｈ ジアステレオマー １）、５．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，１６．８Ｈｚ，１Ｈ ジアステレオマー ２）、５．３３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（四重項，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５２．８，５２．４，５０．２，４９．７
ＬＣ／ＭＳ＝３６６（Ｍ＋＋１）、３８８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
Ｇ．（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−フェニル−ホスフィン酸エチルエステルの調製：
ホスホン酸（ｐｈｏｄｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）中間体３（４５１ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１７．４ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、そして（ＣＯＣｌ）２（１．２１ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。次いで、ＤＭＦ（２４μＬ，０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃にて２時間行い、次いで、室温にて１８時間行った。３１Ｐ ＮＭＲにより反応が完了したことを決定した。
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３９．３，３８．８，３７．６，３６．８，１７．２，１６．４，１６．３，１５．６。
反応物を橙〜黄色の油状物まで濃縮し、次いで、高度な真空下に１時間置いた。得られた残留物をＴＨＦ（１３．９ｍＬ）中に溶解し、そして、この溶液を−７８℃まで冷却した。Ｅｔ２Ｏ中１．８ＭのＰｈＬｉ溶液（１．２ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより、反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、これをその後、減圧濾過により除いた。濾液を濃縮して、橙色の油状物を生じ、ここから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７／３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、所望の生成物を透明な油状物（２４３ｍｇ，２工程にわたり５６％）として、３１Ｐ ＮＭＲにより７３％の純度で単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４４（ｍ，７Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−５．３０（ｍ，４Ｈ），４．０−４．３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２−１．４（ｍ，４Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３７．８，３７．４，３６．２，３６．０，３５．０，３４．７，３３．４，３３．３
ＬＣ／ＭＳ＝３８６（Ｍ＋＋１）、４０８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
４．ジペプチド中間体の調製：
Ａ．フェニルキノリンジペプチド中間体の合成：
工程１．キノリン（７．６ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（８．９ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７．４ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解させた。反応溶液を０℃まで冷却した後、１５分でＤＩＡＤ（１３．４ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で１２時間撹拌し、そして、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、そして、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインにより洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）を用いることによりこの粗製物を再結晶化させて、大部分のトリフェニルホスフィンオキシドを除き、そして、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を油状物（１１．９ｇ，８５％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ＝４７９（Ｍ＋＋１）、５０１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
工程２．上記反応からの生成物（９．６ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりとこの反応溶液に加え、そして、この反応溶液を、室温で５時間撹拌させた。高度な真空下で３０分間濃縮した後、粗製物をＤＭＦ（７０ｍＬ）中に溶解させた。３（６．１ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．９ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフィリン（１０．５ｇ，１０４．０ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に加えた。この反応溶液を室温で一晩撹拌し、そして、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、そして、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン中９０％のＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物（１０．０ｇ，８０％）を固形物として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ １Ｈ），７．５２（ｍ １Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ＝６０４（Ｍ＋＋１）、６２６（Ｍ＋＋Ｎａ）。
工程３．メチルエステル（９．２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＬｉＯＨ（１．８ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に加え、そして、この反応溶液を室温にて７時間撹拌させた。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えて反応溶液を希釈した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることにより水相をｐＨ＝２に調整した。ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出することによりジペプチド酸（８．６ｇ，９５％）を単離し、そして、さらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ １Ｈ），７．５５（ｍ １Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ＝５９０（Ｍ＋＋１）、６１２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
Ｂ．１−（２−シクロペントイルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸の合成：
工程１．ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のヒドロキシチアゾールキノリン（２０．０ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｃｉｓ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１８．７ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３６．６ｇ，１３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、そして、ＤＩＡＤ（２７ｍＬ，１３９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を１時間にわたり室温まで温め、そして、一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして、粗製反応混合物を、酢酸エチル中に溶解さえ、そして、水、次いで、ブラインで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサンの急速勾配（２５％〜１００％）を用いて、シリカのプラグを通して溶出し、黄色の固形物として３２．５ｇの所望の生成物を得た（これには、１０％〜１５％のトリフェニルホスフィンオキシドが混入していた）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８，（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｂｓ，５Ｈ），３．７６−３．６６（ｂｓ，５Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５４３（Ｍ＋＋１）。
工程２．０℃にて、塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のメチルエステル（３０．０ｇ，５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加えた。１時間にわたり、室温で撹拌しながら冷却した。反応が進むにつれ、生成物が溶液から沈殿する。固形物を濾過し、そして、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄して、結晶質の黄色固形物として、アミンのＨＣＬ塩（２０．６７ｇ，７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４３（Ｍ＋＋１）。
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＨＣｌアミン塩（２０．９６ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、シクロペンチルカルバメート−ｔｅｒｔ−ロイシンカルボン酸（１３．０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温にて１０分間撹拌し、次いで、Ｈｕｎｉｇ塩基（４５ｍＬ，２６２ｍｍｏｌ）を５分にわたり加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。減圧下で溶媒を除去し、そして、酢酸エチルで希釈する。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで、水およびブラインで抽出する。ＭｇＳＯ４で有機物を乾燥させ、固形物を濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去する。シリカプラグを通して粗製物質を溶出し、過剰の塩を除去し、溶媒を除去し、そして、酢酸エチルおよびヘキサンで生成物を再結晶化させて、黄色の結晶質固形物としてジペプチドメチルエステル（２３．５ｇ，８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８，（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７１（ｂｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．５０（ｍ，１０Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６６８（Ｍ＋＋１）。
工程３．ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中のメチルエステル（２１．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５０ｍＬ）中の水酸化リチウム粉末（４．５ｇ，１８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして、水中１０％のＨＣｌでｐＨを２〜３に調整する。酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）でこの溶液を抽出する。有機物を合わせ、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去して、黄色の固形物としてジペプチドカルボン酸（１９．３ｇ，９４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０４（ｂｓ，６Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５０（ｂｓ，８Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６５５（Ｍ＋＋１）。
セクションＢ：
（実施例１：化合物１の調製）
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製中間体を次の工程に直接使用した。
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジペプチド（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物１を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（３７ｍｇ，３７％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ＝８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．７５（ｍ，１９Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３-ＣＮ）δ ４６．６
ＬＣ／ＭＳ＝７９７（Ｍ＋＋１）、８１９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
（実施例２：化合物２の調製）
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィン酸エチルエステル（１１２ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製物を次の工程に直接使用した。
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジペプチド（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物２を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（４２ｍｇ，４１％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ５２．４，５２．２
ＬＣ／ＭＳ＝８３９（Ｍ＋＋１）、８６１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
（実施例３：化合物３の調製）
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−イソプロピル−ホスフィン酸エチルエステル（１０８ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製物を次の工程に直接使用した。
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物３を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（４０ｍｇ，４０％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ）１．１５（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９９−１．０３（ｍ，３Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ５０．６
ＬＣ／ＭＳ＝８２５（Ｍ＋＋１）、８４７（Ｍ＋＋Ｎａ）。
（実施例４：化合物４の調製）
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ビニル−ホスフィン酸エチルエステル（１０３ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製物を次の工程に直接使用した。
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジペプチド（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物４を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（４５ｍｇ，４５％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ８．２５（ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ３０．２
ＬＣ／ＭＳ＝８０９（Ｍ＋＋１）、８３１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
（実施例５：化合物５の調製）
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製物を次の工程に直接使用した。
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１５（７２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物５を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（３５ｍｇ，３８％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ １Ｈ），７．３９（ｍ １Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４１．２
ＬＣ／ＭＳ＝７３３（Ｍ＋＋１）、７５５（Ｍ＋＋Ｎａ）。
（実施例６：化合物６の調製）
工程１．ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エチル−ホスフィン酸エチルエステル（１０４ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、３０分間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、粗製物質を、次の反応に直接使用した。
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジペプチド（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温めた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。この濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。化合物６を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（３７ｍｇ，３７％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５０．６
ＬＣ／ＭＳ＝８１１（Ｍ＋＋１）、８３４（Ｍ＋＋Ｎａ）。
（実施例７：化合物７の調製）
工程１．ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ブチル−ホスフィン酸エチルエステル（３６４ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、追加のＴＭＳＩ（７１１μＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、２，６−ルチジン（１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この後に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。この反応物を室温まで温め、次いで、真空中で濃縮した。この粗製混合物を次の反応に直接使用した。
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中の出発ジペプチド（１００ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（３２μＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（２２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（２２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温めた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。カップリングからの生成物の混合物を、逆相ＨＰＬＣにより単離した。このカップリング反応をもう一度同じスケールで繰り返し、そして、両方の反応からの生成物の単離された混合物を合わせた。
このカップリングからの生成物の混合物をＡＣＮ（５．４ｍＬ）中に溶解させ、次いで、２，６−ルチジン（１４９μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（１８４μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。追加の２，６−ルチジン（１２５μＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（９２μＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温まで温めた。次いで、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）を滴下様式で加え、その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を真空中でエバポレートし、次いで、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。化合物７を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（８６ｍｇ，２工程にわたり３３％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．６，１９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，１３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１４−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４３．１
ＬＣ／ＭＳ＝８３９（Ｍ＋＋１）、８６１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
（実施例８：化合物８の調製）
工程１．ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−フェニル−ホスフィン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＭＳＩ（２７８μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を、滴下様式で加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。この反応物を再度０℃まで冷却し、そして、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下様式で加えた。次いで、この反応物を真空中で濃縮し、そして、この粗生成物を次の反応に直接使用した。
工程２．ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジペプチド（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１６μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いで、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（１５μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分間撹拌した。追加のＥｔ３Ｎ（１６μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（１５μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）をこの反応物に加えた。この反応物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、工程１からの粗生成物の溶液を、−３０℃にて滴下様式で加え、そして、この反応物を、室温まで温めた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ｄＨ２Ｏおよびブラインで抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを次いで、減圧濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、そして、残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。化合物８を、この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより黄色の固形物（１７ｍｇ，２５％）として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，１９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１８（四重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．６６（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３４．０
ＬＣ／ＭＳ＝８５９（Ｍ＋＋１）、８８１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
（実施例９：化合物９の調製）
工程１．１００ｍｌの丸底フラスコに、アルゴン下で、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＬＤＡ（１．８Ｍの溶液を８．５ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を充填した。このフラスコを−７８℃まで冷却し、そして、イミノホスホネート（１．９６ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、１，２−ジブロモエタン（３．９５ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で６時間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして１２時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この混合物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、次いで、濃縮して、１．８６ｇのアルキル化生成物を生じ、これは、未反応のイミノホスホネートの約５０％の不純物を含んだ。このイミンを、ジクロロメタン（２５ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、層を分離し、そして、有機層を水で洗浄した。水層を合わせ、濃縮して水を除き、そして、所望のＨＣｌ塩（１．２７ｇ（これは、置換されていないアミノホスホネートの約５０％の不純物を含む））を生じた。
工程２．５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジペプチドカルボン酸（１．１３ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、工程１からのアミノホスホネート（０．４３６ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０４ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を室温で撹拌し、そして、ＮＭＭ（０．６５ｍＬ，５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間撹拌し、次いで、水を加えた。層を分離し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ、そして濃縮した。この粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物を生じ、この生成物もまた、置換されていないアミノホスホネート生成物の不純物を含んだ。この不純物を、２４％ＣＨ２Ｃｌ２／３８％ＥｔＯＡｃ／３８％アセトンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより除去して、３０％の収率で所望の生成物を生じた。
工程３．工程２からのジエチルホスホネート（２７ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を、トルエンと共に３回共沸させ、次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＩ（０．０２ｍＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を次いで加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、さらに０．０２ｍＬのＴＭＳＩを加え、そして、この反応物をさらに１時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、トルエンと共に３回共沸させた。この粗製反応混合物をジクロロメタン（１ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（４０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。この反応物をＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物９（８ｍｇ，３１％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）。
（実施例１０：化合物１０の調製）
工程１．１Ｌの二口丸底フラスコに、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のイミノホスホネート（１０ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブテン（２０ｇ，９６ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（８９２ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を入れた。この反応物を機械式撹拌器で撹拌し、そして、ＣｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（３３ｇ，１９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、ＴＬＣで観察して反応が完了するまで、室温で２日間撹拌した。次いで、この反応物を濾過し、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のアルキル化生成物（５．４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を得た。このアルキル化生成物（１．５０ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。エーテル（６０ｍＬ）を次いで加え、そして、層を分離した。有機層を水で抽出し、そして、水性抽出物を合わせ、濃縮して、所望のアミノホスホネート塩（１．０７ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を得た。
工程２．５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）のジペプチドカルボン酸（１．２ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、アミノホスホネート（０．４５５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．０１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を室温で撹拌し、そして、ＮＭＭ（１．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間撹拌し、次いで、水を加えた。層を分離し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ、そして濃縮した。この粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）により精製して、所望の生成物を得た。
工程３．ジエチルホスホネート（４１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を、トルエンと共に３回共沸させ、次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＩ（０．０３ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を次いで加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、トルエンと共に３回共沸させた。この粗製反応混合物を、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびＢｏｃ無水物（５７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。この反応物をＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物１０（１４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，９Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）。
（実施例１１：化合物１１の調製）
工程１．キノリン（２．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ｃｉｓ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル（３．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＤＩＡＤ（４．３ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ生成物（１．６６ｇ，３０％）を得た。このＢｏｃ−アミン（３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、そして、ＴＦＡ（３０ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、そしてトルエン（３×５０ｍＬ）と共に共沸させた。この残留物を、ＤＣＭに溶解した。ＨＡＴＵ（１．６５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．０２ｍＬ．９．３ｍｍｏｌ）、およびＰ３カルボン酸（０．８３ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジペプチド（１．７１ｇ，８３％）を得た。このベンジルエステルを、メタノールおよび酢酸エチル（各々１０ｍＬ）に溶解した。炭素担持パラジウム（２５０ｍｇ）を加え、そして、この混合物を水素バルーン下で１．５時間撹拌した。次いで、この反応物を濾過し、そして、濃縮して、所望のカルボン酸３２（１．２ｇ，８１％）を得た。
工程２．ジペプチドカルボン酸３２（２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、そして−４０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．９８ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）、およびエチルクロロホルメ−ト（０．６７ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、出発物質の消失についてＬＣ／ＭＳによりモニターした。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミノホスホネート３３（８４４ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この反応物を室温まで温めた。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリペプチド（２．１ｇ，７８％）を得た。このメチルエステルを、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）に溶解し、そして、０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（１Ｍ溶液を５４ｍＬ）を加え、そして、混合物を、出発物質の消失についてモニターした。次いで、この反応物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを使用して、ｐＨを２に調整した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして、濃縮して、カルボン酸（２．０ｇ，９８％）を得た。このカルボン酸（２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦに溶解し、そしてトリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．３８ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０分間撹拌した。ジアゾメタン（５．２ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温まで温め、そして、２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアゾケトン（１．１２ｇ，４３％）を得た、このジアゾケトン（５００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして、０℃まで冷却した。ＨＢｒ（０．４１ｍＬの４８％ ＨＢｒ）を加え、そして、この反応物をＬＣ／ＭＳによりモニターした。１時間後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、α−ブロモケトン中間体（４９０ｍｇ，９２％）を得た。
工程３．α−ブロモケトン（１７３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてチオウレア（３２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃に１時間加熱し、冷却し、そして、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、アミノチアゾール（１４１ｍｇ，８４％）を得た。このジエチルホスホネートを、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（５８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＩ（０．０７８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＴＥＡ、その後のメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、化合物１１（４８．８ｍｇ，７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０２（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．４８（ｍ，１５Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ２０．４２。ＬＣ／ＭＳ：７５７（Ｍ＋１）。
（実施例１２：化合物１２の調製）
実施例１１からのα−ブロモケトン中間体（１７３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてアセチルチオウレア（４９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃に１時間加熱し、冷却し、そして、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、アセチルアミノチアゾール（１６０ｍｇ，９０％）を得た。このジエチルホスホネート中間体（８０ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（５８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＩ（０．０７８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＴＥＡ、その後のメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、化合物１２（４５．９ｍｇ，６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０２（ｍ，１１Ｈ），１．２５−１．７２（ｍ，１５Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ ２０．３０。ＬＣ／ＭＳ：７９９（Ｍ＋１）。
（実施例１３：化合物１３の調製）
実施例１２からのジエチルホスホネート中間体（８０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＩ（６７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、８時間後に完了するまで９５℃に加熱した。次いで、この反応物を濃縮し、そして、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、化合物１３（３６ｍｇ，４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０５（ｍ，９Ｈ），１．２６−１．６１（ｍ，１４Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），３．９８−４．１８（ｍ，６Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，９．３Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ ２１．５４。ＬＣ／ＭＳ：８２７（Ｍ＋１）。
（実施例１４：化合物１４の調製）
実施例１１からのアミノチアゾール中間体（１５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、そして、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびイソブチリル（ｉｓｏｂｕｔｙｒｌ）クロリド（２２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、そして、１時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８７ｍｇ，５２％）を生じた。ジエチルホスホネート（７７ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮに溶解した。２，６−ルチジン（５６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（１０５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、トリエチルアミンおよびメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物１４（３８．９ｍｇ，５４％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０２（ｓ，１１Ｈ），１．２０−１．７３（ｍ，１６Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ ２０．３９．ＬＣ／ＭＳ：８２７（Ｍ＋１）。
（実施例１５：化合物１５の調製）
１−アセチルグアニジン（９２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。実施例１１からのブロモケトン（２５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に加えた。次いで、この反応物を室温で５日間撹拌し、次いで濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、アセチルアミノイミダゾール（１４６ｍｇ，５７％）を得た。このジエチルホスホネート（１３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）に溶解した。２，６−ルチジン（０．１ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（０．１３ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、そして、室温で１時間撹拌した。次いで、この反応をトリエチルアミン、次いで、メタノールでクエンチし、次いで、濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、所望の二酸１５（１９．５ｍｇ，１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０２（ｓ，１２Ｈ），１．２２−１．７８（ｍ，１４Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，６Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．５．７２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ δ ２０．６７。ＬＣ／ＭＳ：７８２（Ｍ＋１）。
（実施例１６：化合物１６の調製）
実施例１５からのジエチルホスホネート（９５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＩ（８５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、８時間後に完了するまで９５℃に加熱した。次いで、この反応物を濃縮し、そして、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、一酸１６（１７．５ｍｇ．１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０５（ｓ，１２Ｈ），１．２６−１．６２（ｍ，１５Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１９（ｍ，８Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ ２１．６６。ＬＣ／ＭＳ：８１０（Ｍ＋１）。
（実施例１７：化合物１７の調製）
実施例１４からのジエチルホスホネート（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ））をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＩ（８５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、８時間後に完了するまで９５℃に加熱した。次いで、この反応物を濃縮し、そして、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、一酸１７（２８ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０５（ｍ，１２Ｈ），１．１５−１．６１（ｍ，１７Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１７（ｍ，７Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ δ ２１．５８。ＬＣ／ＭＳ：８５５（Ｍ＋１）。
（実施例１８：化合物１８の調製）
実施例１１からのα−ブロモケトン（１３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてメチルチオウレア（２９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃に１時間加熱し、冷却し、そして、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、メチルアミノチアゾール（１２１ｍｇ，９０％）を得た。このジエチルホスホネート（１００ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（７８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＩ（０．１ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＴＥＡ、その後のメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、二酸１８（６０．５ｍｇ，６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０２（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．６５（ｍ，１０Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ ２０．６５。ＬＣ／ＭＳ：７７１（Ｍ＋１）。
（実施例１９：化合物１９の調製）
α−ブロモケトン（１３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてチオホルムアミド（２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃に１時間加熱し、冷却し、そして、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、チアゾール（１１５ｍｇ，８９％）を得た。このジエチルホスホネート（１００ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＩ（０．１ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＴＥＡ、その後のメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、化合物１９（４２ｍｇ，４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０２（ｓ，１０Ｈ），１．０４−１．６１（ｍ，１０Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，６Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），９．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ ２０．６６。ＬＣ／ＭＳ：７４２（Ｍ＋１）。
（実施例２０：化合物２０の調製）
α−ブロモケトン（１４９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルチオウレア（３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を７５℃に１時間加熱し、冷却し、そして、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、濃縮して、ジメチルアミノチアゾール（１３５ｍｇ，９０％）を得た。このジエチルホスホネート（１１５ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（８８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＭＳＩ（０．１２ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＴＥＡ、その後のメタノールでクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、二酸２０（５３ｍｇ，４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０３（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．６０（ｍ，９Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ ２０．４９。ＬＣ／ＭＳ：７８５（Ｍ＋１）。
（実施例２１：化合物２１の調製）
アミノホスホネートのイベンゾイル酒石酸塩（４．０５３ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）およびブライン（４５ｍＬ）の混合物に溶解した。遊離アミンジクロロメタン（４５ｍＬ×２）で抽出した後に、この抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）とブライン（４５ｍＬ）との混合物、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、１．６３ｇ（回収率９５％）の遊離アミンを得た。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、２．８０ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）の反応物質のジペプチドおよび０．６５ｍＬ（５．９１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの溶液を、氷塩浴中で攪拌しながら、０．７０ｍＬ（５．４０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを滴下した。３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１．２５ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）の遊離アミンを、カニューレにより添加した。得られた混合物を氷塩浴上で１時間撹拌し、そして、一晩冷凍庫内に保管した。得られた混合物を濃縮し、そして、残留物を５％クエン酸（５０ｍＬ）に溶解し、その後、その生成物を、酢酸エチル（７０ｍｌ×２）で抽出した。この抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、（５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この生成物を、１２０ｇのシリカゲルカラムを用い、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）〜酢酸エチル（１００％）での勾配溶出によるコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）を使用するクロマトグラフィーにより精製して、２．０８ｇ（５６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０１−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄｔ，Ｊ＝１６．８および９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８８−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．２１（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１４．１および５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５０−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，１０Ｈ），０．９８−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２２．７４；ＬＣ／ＭＳ：７９１（Ｍ＋＋１）。
（実施例２２：化合物２２の調製）
実施例１７を参照のこと。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３および２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｔ，Ｊ＝１７．１および９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２１．３０；ＬＣ／ＭＳ：７６３（Ｍ＋＋１）。
（実施例２３：化合物２３の調製）
３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のジエチルホスホネート（３．６０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（３．２４ｍＬ，２２．７８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジンを添加した。この反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、濃縮し、そして、トルエンと共に同時にエバポレートした。この残留物をメタノールで処理し、そして、エバポレートした。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ホスホン酸２３（１．６８ｇ，５０％）を、白色固体として得た：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，幅広，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，幅広，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｍ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ２０．１０。
（実施例２４：化合物２４の調製）
カルボン酸（２．２４ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を、−３０℃に冷却した丸底フラスコ中で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。エチルクロロホルメート（０．６５ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を、温度を−２０℃と−３０℃との間に維持して、３０分間撹拌した。出発物質の消失を、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。アミノホスホネートＢ（０．９３ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に加え、そしてこの反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリペプチド（１．４ｇ，４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｍ，１５Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２４（ｍ，１０Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），５．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１．５Ｈｚ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．７５（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ ２３．３９。ＬＣ／ＭＳ：８５６（Ｍ＋１）。
１ｍＬのピリジン中のトリペプチド（５０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩの第一の部分（４５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、９５℃で１時間攪拌した。ＮａＩの第二の部分（４５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を次いで加え、そして、この反応混合物を９５℃にてさらに６時間撹拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて、真空中、４０℃にて濃縮し、そして、３滴の１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、２４を黄色固体（１８ｍｇ，３７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２１．３。ＬＣ／ＭＳ：８２７（Ｍ＋＋１）。
（実施例２５：化合物２５の調製）
実施例２４からのジエチルホスホネート（３８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、そして、ＴＭＳＩ（０．３２ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２０分間撹拌し、そして、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。２，６−ルチジン（１．５ｍＬ）を次いで加え、その後、メタノール（２ｍＬ）を加えた。この混合物を濃縮し、そして、トルエン（３×２０ｍＬ）と共に共沸させた。この残留物を次いでＨＰＬＣにより精製して、二酸２５（２４０ｍｇ，６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３７−１．６２（ｍ，１１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ），５．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．７６（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２０．０３。ＬＣ／ＭＳ：７９９（Ｍ＋１）。
（実施例２６：化合物２６の調製）
化合物２２の一酸前駆体（２００ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、６ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（４２７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、続いてクロロメチルイソプロピルカーボネート（１９９ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（９．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５５℃にて２時間加熱した。この溶液を濃縮し、そして、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２６（３０ｍｇ，１３％）を淡黄色固体として得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１０（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ，）１．５０（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｔ，３Ｈ），１．３−１．２（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２２．８４３，２２．７１７（ジアステレオマー）。
（実施例２７：化合物２７の調製）
化合物２３の二酸（２２．８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、１ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（７μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この溶液を周囲温度にて撹拌した。１時間後、（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（３５μｌ。０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして、この溶液を７０℃にて８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２７（２．２ｍｇ，８％）を得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４０（ｄ，Ｊ−９，０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ）５．６０（ｍ，３Ｈ），５．３０（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｑ，２Ｈ），２．７０−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ，１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），１．３−１．２（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２０．７０２（ｓ，１Ｐ）。
（実施例２８：化合物２８の調製）
一酸（２００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、８ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（３９４ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、続いてクロロメチルエチルクロロホルメート（８）（１６７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（８．８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５５℃にて２時間加熱した。この溶液を濃縮し、そして、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２８（３２．５ｍｇ，１５％）を得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｔ，３Ｈ），１．３−１．２（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２２．８１３，２２．６９７（ジアステレオマー）。
（実施例２９：化合物２９の調製）
一酸（２２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（４３３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、続いてカルボン酸クロロメチルエステルメチルエステル（１８４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（９．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５５℃で２時間加熱し、そして、周囲温度で８時間撹拌した。この溶液を逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２９（９ｍｇ，４％）を得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２２．４６６，２２．０５９（ジアステレオマー）。
（実施例３０：化合物３０の調製）
二酸（２２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのピリジン中に懸濁させ、そしてイソプロパノール（４９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５５℃にて加熱し、そして、ＤＣＣ（１１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、生成物の形成はなかったので、この溶液を８０℃にて加熱した。１時間後、８０℃にて継続して撹拌しながら、ＤＣＣ（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間後、ＤＣＣ（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この溶液を濃縮し、そして、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物３０（６０ｍｇ，２７％）を得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６１−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １５．５７５。
（実施例３１および３２：化合物３１および３２の調製）
丸底フラスコに、ピリジン（２ｍＬ）中の二酸（１１２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。トリフルオロエタノール（０．０８１ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を７０℃に加熱した。この反応をＬＣ／ＭＳによりモニターし、そして、モノ−トリフルオロエチル対ビス−トリフルオロエチルの比がおよそ１：１になったら、停止させた。この反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、０．５Ｍ ＨＣｌ、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ、濃縮し、そして、ＨＰＬＣにより精製して、モノＴＦＥ生成物３１（１６．５ｍｇ，収率１２％）およびビス−ＴＦＥ生成物３２（２０ｍｇ，収率１６％）を得た。
３１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９７−１．８３（ｍ，２２Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１９（ｍ，７Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７３（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ．Ｊ＝９．６Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ １８．８９。
３２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ １．０３（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４７−１．８０（ｍ，１７Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），４．２４−４．４５（ｍ，７Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２０−５．４１（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ δ ２６．０７。
（実施例３３：化合物３３の調製）
１ｍＬのＤＭＦ中の２４．５ｍｇ（３３．３ｕｍｏｌ）の二酸のジアステレオマー混合物と、６．１ｍｇ（１６．５μｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドと、１６．２ｍｇ（４９．７ｕｍｏｌ）の炭酸セシウムとの混合物を、室温で攪拌しながら、５μＬ（５１．６μｍｏｌ）のシクロプロピルメチルブロミドを加えた。この混合物を室温にて１８時間、そして７０℃にて４時間撹拌した後、５μＬ（５１．６μｍｏｌ）のこの臭化物をさらに添加し、そして、この混合物を７０℃にて２０時間撹拌した。さらに１２．０ｍｇ（３６．８μｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、そして、この混合物を７０℃にて３．５時間撹拌し、その後、１２μＬ（１２３．７μｍｏｌ）のこの臭化物を加え、そして、７０℃にて１．５時間撹拌した。１０μＬ（１０３．１μｍｏｌ）のこの臭化物をさらに添加し、そしてこの混合物を７０℃で１．５時間攪拌した後に、この混合物を濾過した。この濾液中の生成物を、ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後に、６．２ｍｇ（２４％）の化合物３３が、２つのジアステレオマーの混合物として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｂｒ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．６８（ｍ，１０Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０５および１．０３（２つのｓ，９Ｈ），０．４６−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．３２（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２０．４１，２０．５５；ＬＣ／ＭＳ：７８９（Ｍ＋＋１）。
（実施例３４：化合物３４の調製）
１．０２８ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の二酸、１１８．２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、および２．７ｍＬ（１９．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの２０ｍＬ Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）中の溶液を、室温で攪拌しながら、２．０５４ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のカルボン酸クロロメチルエステルエチルエステルを加えた。この混合物を、５０℃で２２時間攪拌し、そして室温まで冷却し、その後、メンブレンフィルタに通して濾過した。この濾液を、分取ＨＰＬＣにより精製し、そして純粋な生成物を含有する画分をフリーズドライさせて、２８４ｍｇ（２２％）の化合物３４を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｔ，Ｊ＝１７．１および９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．７４（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．４４（ｍ，５Ｈ），５．００（ｂｒ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．８８（ｍ，１０Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２２．３２（約０．１Ｐ）、２１．７８（約０．９Ｐ）；ＬＣ／ＭＳ：１００３（Ｍ＋＋１）。
（実施例３５：化合物３５の調製）
二酸（１５０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。ブチルクロロメチルカーボネート（３１１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９０μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃にて６時間加熱し、そして、７０℃にて３時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３５を淡黄色固体（４５ｍｇ，２３％）として得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，４Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，７Ｈ），１．３３−１．３１（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２３．２４５，２２．２８０。
（実施例３６：化合物３６の調製）
二酸（１５０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。クロロメチルイソブチルカーボネート（３１１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９０μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃にて７０℃にて５時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３６（３０ｍｇ，１５％）を淡黄色固体として得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．６２（ｍ，４Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，７Ｈ），１．３３（ｍ，８Ｈ），（１．０６）（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２２．４０６，２１．７７７。
（実施例３７：化合物３７の調製）
二酸（１５０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。クロロメチルシクロプロピルメチルカーボネート（３０７ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９０μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃にて７０℃にて５時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３７（３５ｍｇ，１８％）を淡黄色固体として得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．６２（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，７Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．５９（ｔ，２Ｈ）。０．２９（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２１．７７２。
（実施例３８：化合物３８の調製）
二酸（１５０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。安息香酸クロロメチル（３１９ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９０μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃にて７０℃にて５時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３８（６０ｍｇ，３０％）を淡黄色固体として得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｄｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２３．６６２，２２．８７３。
（実施例３９：化合物３９の調製）
ホスフィン酸（８３ｍｇ，０．１０２）を、１．５ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。クロロメチルエチルクロロホルメート（１４２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１３μＬ，１．５３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃にて２時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３９を得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ５３．０８２，５７．４２８。
（実施例４０：化合物４０の調製）
ホスフィン酸（６３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。ブチルクロロメチルカーボネート（１３１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６５μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃にて２時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４０を得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．１７（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ５３．０６０，５７．４１４。
（実施例４１：化合物４１の調製）
ホスフィン酸（６５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させた。安息香酸クロロメチル（１１３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６７μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃にて３時間加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４１（２０ｍｇ，２７％）を得た。ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０８（ｄｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ５２．９９４，５７．５４２。
（実施例４２：化合物４２の調製）
二酸（０．４４８ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）の、６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．５５ｍＬ，０．１２２ｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１５０μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、そして、１時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、淡黄色固体を得、これを、８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３０．５０ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．５７４ｇ，６１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−１５℃で１時間攪拌し、そして一晩かけて室温まで温めた。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ジフェニルホスホネート４２（０．３６０ｇ，６７％，１：１ジアステレオマー混合物）を、オフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．０３（ｍ，１１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １６．１８，１５．４９。
ＬＣ／ＭＳ：８８８（Ｍ＋＋１）。
（実施例４３：化合物４３の調製）
ジフェニルホスホネート４２（２５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の、３ｍＬの溶媒（１：１ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）中の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして、濃縮した。この粗生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノフェニルホスホネート４３（１３ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｍ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １６．６９。
ＬＣ／ＭＳ：８１１（Ｍ＋＋１）。
（実施例４４：化合物４４の調製）
二酸（０．１５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．３６ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（７０μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、そして、１時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体を得、これを、８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、−１５℃で０．５時間攪拌し、そして１時間かけて室温まで温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ジメチルホスホネート４４（０．１３２ｇ，８５％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），５．１０−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，６Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２５．６７。
ＬＣ／ＭＳ：８６３（Ｍ＋＋１）。
（実施例４５：化合物４５の調製）
ジメチルホスホネート４４（０．１１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、３ｍＬの溶媒（１：１ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）中の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（０．１１ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃に加熱し、そして、一晩撹拌し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして、濃縮した。この粗生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノメチルホスホネート４５（７０ｍｇ，６８％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，幅広，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ２２．４９。
ＬＣ／ＭＳ：７４９（Ｍ＋＋１）。
（実施例４６：化合物４６の調製）
モノメチルホスホネート４５（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、０．３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液を、１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．１４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で０．５時間攪拌し、そして凍結乾燥させた。このナトリウム塩を、１．０ｍＬ Ｎ−メチルピロリジノン中に懸濁させ、そして７０℃まで加熱した。トリエチルアミン（３７μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣＣｌを加えた。この反応混合物を７０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして、濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノメチルモノＰＯＣホスホネート４６（８ｍｇ，１３％，１：１ジアステレオマー混合物）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，幅広，１Ｈ），４．９０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２３．８３，２３．２３。
ＬＣ／ＭＳ：８６５（Ｍ＋＋１）。
（実施例４７：化合物４７の調製）
二酸（０．５０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（１．２２ｍＬ，１３．６０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１８０μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、そして、０．５時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、その二塩化物を淡黄色固体として得、これを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４７ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．６４ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−１５℃にて０．５時間撹拌し、そして、一晩かけて室温まで温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ジフェニルホスホネート４７（０．３９２ｇ，６５％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．０３（ｍ，１３Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １６．１０。ＬＣ／ＭＳ：８８８（Ｍ＋＋１）。
（実施例４８：化合物４８の調製）
ジフェニルホスホネート（０．３９２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の、６ｍＬの溶媒（１：１ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）中に、室温で、ＬｉＯＨ（０．１１ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして、濃縮した。この粗生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノフェニルホスホネート４８（０．１９７ｇ，５５％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １７．０８。ＬＣ／ＭＳ：８１１（Ｍ＋＋１）。
（実施例４９：化合物４９の調製）
モノフェニルホスホネート４８（８５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびエチル（Ｓ）−（−）−ラクテートの、１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＰｙＢｏｐ（０．２７３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７３μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間撹拌し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより除去した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。この生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×）とブラインとの間で分配し、そして、有機層を濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノラクテート４９（６０ｍｇ，６３％，１：４ジアステレオマー混合物，ＧＳ ３３１０３１）を、オフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５０（ｍ，１５Ｈ），１．３０−１．００（ｍ，１２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １９．７２，１９．４８。ＬＣ／ＭＳ：９１１（Ｍ＋＋１）。
（実施例５０：化合物５０の調製）
二酸（０．１０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．２５ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（５０μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、そして、０．５時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、その二塩化物を淡黄色固体として得、これを、１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（９５μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）および２−エトキシフェノール（０．１８８ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−１５℃にて０．５時間撹拌し、そして、一晩かけて室温まで温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そして１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、そして濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製しして、２−エトキシフェニル一酸５０（２３ｍｇ，２０％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．７５（ｍ，４Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，幅広，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，１５Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １６．６８。ＬＣ／ＭＳ：８５５（Ｍ＋＋１）。
（実施例５１および５２：化合物５１および５２の調製）
二酸（０．３０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．７４ｍＬ，８．２０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、そして、０．５時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、その二塩化物を淡黄色固体として得、これを、２．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃まで冷却し、そしてピリジン（６７μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。次いで、上記冷溶液を、ジオール（０．２３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）の、１．０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中の−７８℃の溶液にゆっくりと添加し、続いて、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、１時間かけて０℃まで温め、次いで、室温まで温め、そして、一晩撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、異性体Ａ（化合物５１）（５０ｍｇ，１４％）および異性体Ｂ（化合物５２）（５０ｍｇ，１４％）を得た。化合物５１についての１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，幅広，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １５．９８。ＬＣ／ＭＳ：８８５（Ｍ＋＋１）。化合物５２についての１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０-２．０８（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ２３．１９。ＬＣ／ＭＳ：８８５（Ｍ＋＋１）。
（実施例５３：化合物５３の調製）
二酸（０．２０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の、１．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液を、１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．５５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で０．５時間攪拌し、そして凍結乾燥させた。このナトリウム塩を、２．０ｍＬ Ｎ−メチルピロリジノン中に懸濁させ、そして７０℃に加熱した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣＣｌ（０．４１５ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして、濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ビスＰＯＣホスホネート化合物５３（５０ｍｇ，１９％）を得た。ビスＰＯＣホスホネートについての１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，４Ｈ），５．４０−５．２０（ｍ，３Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８０-１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．２５（ｍ，１２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２１．６０。
（実施例５４：化合物５４の調製）
実施例５３に関して言及した反応混合物から、モノＰＯＣホスホネートを、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により単離して、５４を得た。
ＬＣ／ＭＳ：９６７（Ｍ＋＋１）。モノＰＯＣ ホスホネートについての１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，幅広，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．２（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １７．５９。
ＬＣ／ＭＳ：８５１（Ｍ＋＋１）。
（実施例５５：化合物５５の調製）
二酸（０．１５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の、１．０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液を、１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．３８ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で０．５時間攪拌し、そして凍結乾燥させた。このナトリウム塩を、１．５ｍＬ Ｎ−メチルピロリジノン中に懸濁させ、そして７０℃に加熱した。トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣＣｌ（０．２８６ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして、濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ビスＰＯＣホスホネート５５（３５ｍｇ，１８％）を、淡黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，４Ｈ），５．４５−５．２０（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１２Ｈ），１．４０（ｍ，１８Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２１．５５。
ＬＣ／ＭＳ：１０３２（Ｍ＋＋１）。
（実施例５６：化合物５６の調製）
１．０ｍＬ Ｎ−メチルピロリジノン中の二酸（５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（８２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして７０℃に加熱した。ＰＯＣＣｌ（４８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして、濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノＰＯＣホスホネート５６（１１ｍｇ，１９％，ＧＳ ３３０３３４）を淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １８．７０。
ＬＣ／ＭＳ：９１５（Ｍ＋＋１）。
（実施例５７：化合物５７の調製）
二酸（０．２６ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、塩化オキサリル（０．６５ｍＬ，７．２０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、そして、０．５時間かけて室温まで温めた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、トルエンと共に共沸させ、そして、真空下で乾燥させて、その二塩化物を淡黄色固体として得、これを、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．３３８ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−１５℃で０．５時間攪拌し、そして４時間かけて室温まで温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そして濃縮して、ジフェニルホスホネートを、粗生成物として得、これを精製せずに、次の工程の反応に持ち越した。
粗製ジフェニルホスホネートの、４ｍＬの溶媒（１：１ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）中の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（０．１４３ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして濃縮した。この粗生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノフェニルホスホネート５７（０．１２９ｇ，４５％）淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，幅広，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，幅広，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，１４Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １７．６７。
ＬＣ／ＭＳ：８０１（Ｍ＋＋１）。
（実施例５８：化合物５８の調製）
モノフェニルホスホネート（０．１０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびエチル（Ｓ）−（−）−ラクテート（０．１４８ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＰｙＢｏｐ（０．３２５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８７μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、モノラクテート５８（２８ｍｇ，２５％）を、オフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４０-７．００（ｍ，９Ｈ），５．４０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．６５〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，１４Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．９７（ｍ，１２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２２．３８。
ＬＣ／ＭＳ：９０１（Ｍ＋＋１）。
（実施例５９：化合物５９の調製）
実施例５７からのモノフェニルホスホネート（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（８４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間撹拌し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより除去した。この残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。この生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、モノホスホアミデート５９（５ｍｇ，１５％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｍ，２Ｈ），５．００−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．４５（ｍ，１４Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２５．４８。
ＬＣ／ＭＳ：９１４（Ｍ＋＋１）。
（実施例６０：化合物６０の調製）
ホスフィン酸（１０ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）の、０．２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液を、１．０Ｎ ＮａＯＨ（５０μＬ，０．００４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で０．５時間攪拌し、そして凍結乾燥させた。このナトリウム塩を、０．３ｍＬ Ｎ−メチルピロリジノン中に懸濁させ、そして７０℃に加熱した。トリエチルアミン（７μＬ，０．００４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣＣｌ（１９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして、濃縮した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ＰＯＣホスフィネート６０（４．５ｍｇ，３９％，１：１ ジアステレオマー混合物）を淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０-５．６０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．３０（ｍ，１４Ｈ），１．０２（ｍ，１２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５７．１７，５２．９４。
ＬＣ／ＭＳ：９１３（Ｍ＋＋１）。
（実施例６１：化合物６１の調製）
ホスホン二酸前駆体（２００ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのピリジン中の溶液に、メタ−シアノフェノール（３５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、油浴中で６０℃にて１０分間加熱した。この酸溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３１０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６０℃で２時間、油浴を使用して加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして、溶媒を減圧下で除去した。この粗製混合物を酢酸エチル中に溶解し、そして、飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、その後、ブラインで抽出した。この有機物を分離し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製した。この精製した物質を、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製して、６１を黄色固体（４２ｍｇ，１７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｓ，１０Ｈ），５．９２（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１７．１，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．４０（ｂｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６３（ｂｓ，７Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：１７．７６（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：１００１（Ｍ＋＋１）。
（実施例６２：化合物６２の調製）
ホスフィン二酸前駆体（１００ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の、１．５ｍＬのピリジン中の溶液に、メタ−クロロフェノール（１６０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、油浴中で６０℃にて１０分間加熱した。この酸溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、油浴を使用して、６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そしてその溶媒を、減圧下で除去した。この粗製混合物を酢酸エチル中に溶解し、そして、飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、その後、ブラインで抽出した。この有機物を分離し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去した。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製した。この精製した物質を、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製して、６２を黄色固体（１５ｍｇ，１２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｂｓ，１０Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．２６（ｂｓ，１３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：１６．７８（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：１０１９（Ｍ＋＋１）。
（実施例６３：化合物６３の調製）
化合物６２（５０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）の、３ｍＬ ＡＣＮ中の溶液に、０℃で、水中１．０Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この溶液混合物を、室温まで上昇させ、そして、２時間撹拌した。この反応混合物を、水中１０％のＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調整した。この粗製混合物を酢酸エチル中に希釈し、そして、水中１０％のＨＣｌで抽出し、その後、ブラインで抽出した。この有機物を分離し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去した。この粗製混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製して、６３を黄色固体（１３ｍｇ，３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３６（ｂｓ，４Ｈ），７．１９−６．９４（ｂｓ，５Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．４４（ｂｓ，３Ｈ），４．２８−３．９２（ｂｓ，７Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．３０（ｂｓ，２１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ：１３．７５（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：９０９（Ｍ＋＋１）。
（実施例６４：化合物６４の調製）
６１（５０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）の、３ｍＬ ＡＣＮ中の溶液に、０℃で、水中１．０Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この溶液混合物を、室温まで上昇させ、そして、２時間撹拌した。この反応混合物を、水中１０％のＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調整した。この粗製混合物を酢酸エチル中に希釈し、そして、水中１０％のＨＣｌで抽出し、その後、ブラインで抽出した。この有機物を分離し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去した。この粗製混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製して、６４を黄色固体（６ｍｇ，１３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．２４（ｂｓ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．２３（ｂｓ，３Ｈ），４．１２−３．９８（ｂｓ，７Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），２．６５−２．１２（ｂｓ，３Ｈ），１．９２−０．９９（ｂｓ，１５Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ：１４．４５（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：９００（Ｍ＋＋１）。
（実施例６５：化合物６５の調製）
アミノチアゾールキノリンジペプチドカルボン酸（１５０ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬ ＴＨＦの溶液に、−５０℃で、１時間にわたって、ＴＥＡ（８１μＬ，０．５７２ｍｍｏｌ）、続いてエチルクロロホルメ−ト（３２μＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、アミノビニルシクロプロピルジフェニルホスホネートを加え、そして、この反応物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、酢酸エチルで希釈した。この粗製混合物を酢酸エチルおよび１０％ ＨＣｌ、続いてブラインで抽出した。層を分離し、そして、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。次いで、この粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製して、６５を黄色固体として得た（６５ｍｇ，３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．１４（ｂｓ，１０Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．２６（ｂｓ，８Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：１６．１３（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：９５１（Ｍ＋＋１）。
（実施例６６：化合物６６の調製）
６５（３６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の、５ｍＬ ＡＣＮ中の溶液に、０℃で、水中１．０Ｍ ＮａＯＨ（０．５４ｍＬ）を添加した。この溶液混合物を、室温まで上昇させ、そして、２時間撹拌した。この反応混合物を、水中１０％のＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調整した。この粗製混合物を酢酸エチル中に希釈し、そして、水中１０％のＨＣｌで抽出し、その後、ブラインで抽出した。この有機物を分離し、そして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去した。この粗製混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製して、６６を黄色固体として得た（１３ｍｇ，３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ：８．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１０（ｂｓ，８Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１ＨＨＨ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０４（ｂｓ，７Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．３３（ｂｓ，１３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ：１７．５７（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：８７５（Ｍ＋＋１）。
（実施例６７：化合物６７の調製）
１２５．２ｍｇ（１６４．１μｍｏｌ）の一酸および２０μＬ（２５８．３μｍｏｌ）のＤＭＦの、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液を、０℃の浴で攪拌しながら、１４５μＬ（１．６６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下した。０℃にて３０分間撹拌した後、この溶液をトルエンで希釈し、そして濃縮した。この残留物を、減圧中で３０分間乾燥させ、アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、そして０℃で攪拌しながら、９９．８ｍｇ（８２３．７μｍｏｌ）のシクロプロピルスルホンアミドおよび０．１３ｍＬ（８６９．３μｍｏｌ）のＤＢＵを加えた。０℃で１時間後、６７μＬ（８６９．７μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を０℃で添加し、そしてこの混合物を、メンブレンフィルタに通して濾過した。この濾液を、分取ＨＰＬＣ、続いて１２ｇのカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６４．８ｍｇ（４６％）の化合物６７を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１９−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６７（ｂｒ，３Ｈ），７．４２−７．４８（ｂｒ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ，１Ｈ），５４．９７−５．３３（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．０２−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７−２．９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．７（ｍ，２Ｈ），１．２７−２．０４（ｍ，１３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ），０．９４−１．００（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．８９（ｍ，２Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １７．２１，１４．８３（約０．９Ｐ）；ＬＣ／ＭＳ：８６６（Ｍ＋＋１）。
（実施例６８：化合物６８の調製）
１０２．４ｍｇ（１３９．４μｍｏｌ）の二酸および２５μＬ（３２３μｍｏｌ）のＤＭＦの、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の懸濁液を、０℃で攪拌しながら、０．２５ｍＬ（２．８７ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加えた。この混合物を０℃にて３０分間、そして、室温にて１時間撹拌した後、これをトルエン（１ｍＬ）で希釈し、そして濃縮した。この残留物を、アセトニトリルに溶解し、トルエンで希釈し、そして濃縮した。その残渣を、減圧中で３０分間乾燥させた後に、その残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、そして０℃で攪拌しながら、１７ｍｇ（１４０．３μｍｏｌ）のシクロプロピルスルホンアミドを加えた。３０分後、０．１ｍＬ（６６８．７μｍｏｌ）のＤＢＵを加えた。０℃で１．５時間後、数滴の水をこの混合物に添加し、続いて５０μＬ（６４９μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加した。この混合物を、メンブレンフィルタに通して濾過し、そしてこの濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５．０ｍｇ（１３％）の化合物６８を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．３および２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｔ，Ｊ＝１７．１および１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．９８（ｍ，１０Ｈ），０．９６−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １２．８１；ＬＣ／ＭＳ：８３８（Ｍ＋＋１）。
（実施例６９：化合物６９の調製）
トリペプチド酸（７５ｍｇ，０．０９８３ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＣＤＩ（４０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を２時間還流した。この冷却した混合物に、ホスホラミデート（４９ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（１０３μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間還流した。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、６９を黄色固体として得た（２４ｍｇ，２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６０−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．８５−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．４４． ＬＣ／ＭＳ：８７１（Ｍ＋＋１）。
（実施例７０：化合物７０の調製）
酸（１５０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＣＤＩ（８０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を２時間還流した。この冷却した混合物に、ホスホラミデート（１２１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２００μＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして４時間還流した。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、７０黄色固体として得た（６０ｍｇ，３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．８５−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．４０（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．００（ｍ，１０Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ −２．７．ＬＣ／ＭＳ：８９９（Ｍ＋＋１）。
（実施例７１：化合物７１の調製）
酸（２００ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＣＤＩ（８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を２時間還流した。この冷却した混合物に、ホスホラミデート（１４２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２７５μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして４時間還流した。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、７１を黄色固体として得た（１００ｍｇ，４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４８−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．９０−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．５０−５．０５（ｍ，３Ｈ），４．８５−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−４．９および−５．２。ＬＣ／ＭＳ：９２６（Ｍ＋）。
（実施例７２：化合物７２の調製）
酸（２００ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ＣＤＩ（８８ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を２時間還流した。この冷却した混合物に、新しく作製したホスホラミド（２．６２ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（１９５μＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間還流した。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、７２を黄色固体として得た（９ｍｇ，４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．２（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．９３−５．６３（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．００（ｍ，８Ｈ），２．７８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４９．８。ＬＣ／ＭＳ：８３９（Ｍ＋＋１）。
（実施例７３：化合物７３の調製）
酸（２７０ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）の、４ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ＣＤＩ（１２０ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を２時間還流した。この冷却した混合物に、ホスホラミデート（１８５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（３８５μＬ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間還流した。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９５％のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、７３を白色固体として得た（１２０ｍｇ，３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．８５−５．７５（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｂｓ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），４．３５−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，６Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．５８。ＬＣ／ＭＳ：８４４（Ｍ＋＋１）。
（実施例７４：化合物７４の調製）
酸（２００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ＣＤＩ（９３ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を１時間半還流した。この冷却した混合物に、ホスホラミデート（７２ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２４５μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間還流した。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、７４を白色固体として得た（１０３ｍｇ，４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｂｓ，１Ｈ），５．７４（ｑｕ，１Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．４。ＬＣ／ＭＳ：８０７（Ｍ＋＋１）。
（実施例７５：化合物７５の調製）
６９（４７ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのピリジン中の溶液に、ＮａＩの一部分（４０ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、９５℃で１時間攪拌した。次いで、ＮａＩの第二の部分（４０ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、９５℃でさらに１時間攪拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて、真空中、４０℃にて濃縮し、そして、３滴の１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、７５を黄色固体として得た（２７ｍｇ，５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），５．８５−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．７８。ＬＣ／ＭＳ：８５６（Ｍ＋＋１）。
（実施例７６：化合物７６の調製）
７０（７ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬのピリジン中の溶液に、ＮａＩの一部分（６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、９５℃で１時間攪拌した。次いで、ＮａＩの第二の部分（６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９５℃で一晩（ｆｏｒ ＯＮ）攪拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて、真空中、４０℃にて濃縮し、そして、３滴の１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この混合物を、減圧下で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、７６を黄色固体として得た（２ｍｇ，２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），５．８５−５．７８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．１８（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−４．５。ＬＣ／ＭＳ：８７１（Ｍ＋＋１）。
（実施例７７：化合物７７の調製）
工程１．４５ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの３／２／１溶媒混合物に溶解したメチルエステル（１．３ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（５００ｍｇ，１１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、この反応物を、Ｈ２Ｏ中３７％のＨＣｌを使用して、ｐＨ４まで酸性化し、そしてＤＣＭにより３回抽出した。この混合物を、真空中でエバポレートし、そして、トルエンと共に３回共沸させて、酸中間体を得た。４０ｍＬのＴＨＦ中の酸（２．３９ｍｍｏｌ）に、−４０℃で、ＴＥＡ（５００μＬ，３．５８ｍｍｏｌ）、続いてエチルクロロホルメ−ト（３４５μＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、−４０℃で３０分間攪拌し、そしてさらに１当量のＴＥＡ（３３３μＬ，２．３９ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメ−ト（２２８μＬ，２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、さらに３０分間攪拌し、そしてアミノホスホネート（９１５ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５００μＬ，３．５８ｍｍｏｌ）との、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加した。その溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてこの混合物を、ＳｉＯ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、Ｐ１ホスホネート中間体を暗橙色固体として得た（８７０ｍｇ，５０％）。ＬＣ／ＭＳ：７３０（Ｍ＋＋１）。
工程２．１０ｍＬのＤＣＭに溶解したＰ１ホスホネート（４５０ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）に、５ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応混合物を、３０分間攪拌し、そしてその溶媒を、高真空ポンプを使用して減圧下で３０℃で濃縮し、そしてトルエンと３回共沸して、遊離アミンを得た。３０ｍＬのＴＨＦ中のこのアミン（０．６１７）に、ＮＭＭ（２００μＬ，１．８５ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）および酸（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、１００ｍＬのＯＡＣに溶解し、そしてＨ２Ｏ中ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で３回洗浄した。そのＥｔＯＡＣを減圧下で除去し、そしてその粗生成物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、Ｐ３ホスホネート中間体を暗橙色固体として得た（５１０ｍｇ，９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．００−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），５．０５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３−３．９０（ｍ，８Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．１５（ｍ，１６Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２３．５および２３．２（両方のジアステレオマー）。ＬＣ／ＭＳ：８８３（Ｍ＋＋１）。
工程３．Ｐ３ホスホネート中間体（２００ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）およびＧ１ Ｇｒｕｂｂ触媒（５６ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で、２４ｍＬの脱気ＤＣＭを添加した。この反応物を、３時間還流した。この混合物を、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２に乾式充填し、そしてＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、環化生成物を暗橙色固体として得た（６４ｍｇ，３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｂｓ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．３８−４．０３（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，１６Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：８５５（Ｍ＋＋１）。
工程４．シクロペンタノール（３当量）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、トルエン（５当量）中２０％のホスゲン溶液を添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物の２／３を、４０℃で減圧下で濃縮し、そして２ｍＬのＤＣＭに溶解した。このプロセスを、３回繰り返した。
環化生成物（１２０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０℃で、ＴＭＳＩ（１６０μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて真空中３０℃にて濃縮し、そして、トルエンと共に３回共沸させた。この粗製混合物を１ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＴＥＡの１／３（５２μＬ，０．３７３ｍｍｏｌ）をこれに添加し、次いで、上で調製したクロロホルメートをゆっくりと添加した。次いで、残りのＴＥＡ（１０４μＬ，０．７４６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を、ｐＨ３に達するまでＨＣｌの１Ｍ溶液を添加することによって、クエンチした。この混合物を、ＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（０％〜６０％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、ジエチルホスホネート７７を黄色固体として得た（３ｍｇ，３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｂｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｂｓ，１Ｈ），５．７０−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２１．２。ＬＣ／ＭＳ：８１２（Ｍ＋＋１）。
（実施例７８：化合物７８の調製）
工程１．３０ｍＬのＤＭＦに溶解した出発酸（１．２ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）に、アミン（８８０ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２．１６ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ，１０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を１００ｍＬのＥｔＯＡＣに溶解し、そしてＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液によって３回洗浄した。そのＥｔＯＡＣを減圧下で除去し、そしてその粗生成物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、粗製生成物を黄色固体として得た（９５０ｍｇ，５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），６．０３−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｔ，１Ｈ），５．３３−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１３−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３０−３．９３（ｍ，７Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，１１Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５５８（Ｍ＋＋１）。
工程２．５ｍＬのＴＨＦに溶解した、上で得られた粗生成物（１３０ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）に、ＤＳＣ（１２０ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱油中６０％の分散物）（１８ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６時間還流し、水中１ＭのＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、そして無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥させた。その有機相を、減圧下で濃縮し、１．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、そして電子レンジ用のフラスコ（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｆｌａｓｋ）に入れた。この溶液に、２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（８２ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）を添加した。この電子レンジ用のフラスコを密封し、そしてマイクロ波装置に設置した。この反応物を、６５℃で１時間加熱した。この反応物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、カルバメートを黄色固体として得た（１４６ｍｇ，８３％）。
工程３．カルバメート（１４６ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液に、０℃で、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．１５ｍｍｏｌ）、続いて２，６−ルチジン（１７８μＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物を、高真空ポンプを使用して、３０℃で減圧下で濃縮し、そしてトルエンと３回共沸した。次いで、この反応混合物を、ＭｅＯＨによりクエンチした。このＭｅＯＨを、減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、７８を白色固体として得た（４５ｍｇ，３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．０５−５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｂｓ，１Ｈ）、５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｂｔ，１Ｈ）、４．３５（ｂｄ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２０．７。ＬＣ／ＭＳ：７０４（Ｍ＋＋１）。
（実施例７９：化合物７９の調製）
工程１．４０ｍＬのＤＭＦに溶解したプロリン酸（９０５ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）に、ジエチルアミノホスホネート（１．０３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２．２ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ，１５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を１００ｍＬのＥｔＯＡＣに溶解し、そしてＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液によって３回洗浄した。そのＥｔＯＡＣを減圧下で除去し、そしてその粗生成物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、Ｐ１中間体を黄色固体として得た（４７０ｍｇ，２８％）。１０ｍＬのＤＣＭに溶解したＰ１ホスホネート（４７０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）に、５ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応混合物を、３０分間攪拌し、そしてその溶媒を、高真空ポンプを使用して減圧下で３０℃で濃縮し、そしてトルエンと３回共沸して、遊離アミンを得た。３０ｍＬのＴＨＦ中のこのアミン（０．７３ｍｍｏｌ）に、ＮＭＭ（２４０μＬ，２．１９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４１５ｍｇ，１．０９５ｍｍｏｌ）およびカルボン酸（２７５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を１００ｍＬのＥｔＯＡＣに溶解し、そしてＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液によって３回洗浄した。そのＥｔＯＡＣを減圧下で除去し、そしてその粗生成物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、トリペプチド中間体を暗橙色固体として得た（１８７ｍｇ，４３％）。
工程２．トリペプチド中間体（１３７ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）およびＧ１ Ｇｒｕｂｂ触媒（５６ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で、２５ｍＬの脱気ＤＣＭを添加した。この反応物を、３時間還流した。この混合物を、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２に乾式充填し、そしてＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、大環状生成物を黄色固体として得た（９３ｍｇ，７１％）。
工程３．５ｍＬのＴＨＦに溶解した大環状生成物（１１０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）に、ＤＳＣ（１０１ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱油中６０％の分散物）（１５ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６時間還流し、水中１ＭのＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、そして無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥させた。その有機相を、減圧下で濃縮し、１．５ｍＬのＤＣＭに溶解し、そして電子レンジ用のフラスコに入れた。この溶液に、２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（６９ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。この電子レンジ用のフラスコを密封し、そしてマイクロ波装置に設置した。この反応物を、６５℃で１時間加熱した。この反応物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、カルバメートを黄色固体として得た（５０ｍｇ，３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．７５−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．３３（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，６Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：７６１（Ｍ＋＋１）。
工程４．カルバメート（７０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液に、０℃で、ＴＭＳＩ（１０５μＬ，０．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を４５分間攪拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて真空中３０℃にて濃縮し、そして、トルエンと共に３回共沸させた。この粗製混合物を、１ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＴＥＡの１／３（３８μＬ，０．２７６ｍｍｏｌ）をこれに添加し、次いで、クロロホルメートをゆっくりと添加した。次いで、残りのＴＥＡ（７６μＬ，０．５５２ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加した。この反応混合物を、ＨＣｌの１Ｍ溶液を２滴添加することによって、クエンチした。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、７９を白色固体として得た（３２ｍｇ，４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．６５−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｔ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），４．６２−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２１．３。ＬＣ／ＭＳ：７１６（Ｍ＋＋１）。
（実施例８０：化合物８０の調製）
実施例７９について得られたＮ−Ｂｏｃトリペプチド（１２５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、３ｍＬのＴＦＡを添加した。この溶液混合物を４５分間攪拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて真空中４０℃にて濃縮し、そして、トルエンと共に３回共沸させた。この粗製混合物を、１ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＴＥＡの１／３（３８μＬ，０．２７６ｍｍｏｌ）をこれに添加し、次いで、クロロホルメートをゆっくりと添加した。残りのＴＥＡ（７６μＬ，０．５５２ｍｍｏｌ）を、次いで、この混合物に添加した。この反応混合物を、ＨＣｌの１Ｍ溶液を２滴添加することによって、クエンチした。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、８０を白色固体として得た（４２ｍｇ，３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｓ，２Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｓ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．００（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．４０（ｍ，１５Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２３．８。ＬＣ／ＭＳ：７７２（Ｍ＋＋１）。
（実施例８１：化合物８１の調製）
工程１．２０ｍＬのＴＨＦに溶解した大環状アルコール（３００ｍｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）に、ＤＳＣ（２７５ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱油中６０％の分散物）（１５ｍｇ，１．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６時間還流し、水中１ＭのＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、そして無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥させた。有機相を真空中で濃縮し、３ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、そして、電子レンジ用のフラスコに加えた。この溶液に、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（３９４ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この電子レンジ用のフラスコを密封し、そしてマイクロ波装置に設置した。この反応物を、６５℃で７時間加熱した。この反応物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲル（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３５０ｍｇ，７９％）。
工程２．カルバメート（３５０ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、３ｍＬのＴＦＡを添加した。この溶液混合物を４５分間攪拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて真空中４０℃にて濃縮し、そして、トルエンと共に３回共沸させた。この粗製混合物を、１ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＴＥＡの１／３（２００μＬ，１．４ｍｍｏｌ）をこれに添加し、次いで、クロロホルメートをゆっくりと添加した。残りのＴＥＡ（４００μＬ，２．８ｍｍｏｌ）を、次いで、この混合物に添加した。この反応混合物を、２時間後に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によってクエンチした。この混合物を、ＤＣＭにより抽出し、濃縮し、そしてＳｉＯ２を使用する順相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２７０ｍｇ，７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｓ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｓ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．００（ｍ，５Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．３８（ｍ，１３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２３．７。ＬＣ／ＭＳ：８４０（Ｍ＋＋１）。
工程３．カルバメート（１２０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのピリジン中の溶液に、ＮａＩの一部分（１１０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、９５℃で１時間攪拌した。ＮａＩの第二の部分（１１０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、そして、この反応混合物を９５℃にてさらに６時間撹拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて、真空中、４０℃にて濃縮し、そして、３滴の１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、８１を白色固体として得た（２０ｍｇ，１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｓ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．３０（ｍ，１６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２２．４。ＬＣ／ＭＳ：８１２（Ｍ＋＋１）。
（実施例８２：化合物８２の調製）
ジエチルホスホネート（１５０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液に、０℃で、ＴＭＳＩ（１２５μＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を４５分間攪拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて真空中３０℃にて濃縮し、そして、トルエンと共に３回共沸させた。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、エバポレートし、そして１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、８２を白色固体として得た（２０ｍｇ，１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｂｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．１０（ｍ，１７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２１．５。ＬＣ／ＭＳ：７８４（Ｍ＋＋１）。
（実施例８３：化合物８３の調製）
工程１．大環状ジエチルホスホネート（２４０ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、３ｍＬのＴＦＡを添加した。この溶液混合物を４５分間攪拌した。この混合物を、高度な減圧ポンプを用いて真空中４０℃にて濃縮し、そして、トルエンと共に３回共沸させた。この粗製混合物を、１ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＴＥＡの１／３（１３１μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）をこれに添加し、次いで、クロロホルメートをゆっくりと添加した。残りのＴＥＡ（２６２μＬ，１．８７ｍｍｏｌ）を、次いで、この混合物に添加した。この反応混合物を、２時間後に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することによりクエンチした。この混合物を、ＤＣＭにより抽出し、濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨで溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（７７ｍｇ，３２％）。ＬＣ／ＭＳ：８４０（Ｍ＋−１）。
工程２．上で得られた中間体（６２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのピリジンに、ＮａＩの一部分（５５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、９５℃で１時間攪拌した。次いで、ＮａＩの第二の部分（５５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応混合物を９５℃にてさらに６時間撹拌した。この混合物を、高真空ポンプを使用して、減圧下で４０℃で濃縮し、そしてＨＣｌの１Ｍ溶液を３滴添加した。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。この混合物を真空中で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、そして、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、８３を黄色固体として得た（３３ｍｇ，５５％）。ＬＣ／ＭＳ：８３８（Ｍ）。
（実施例８４：化合物８４の調製）
工程１．ジエチル−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ホスホネート（１２．９ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＴＨＦ中の−７８℃の溶液に、ＬＤＡ（３０．８ｍＬ，５５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、−７８℃から室温になるまで１０分間攪拌し、そして冷却して−７８℃に戻した。この混合物に、２０ｍＬのＴＨＦ中の臭化アリル（５．７ｍＬ，６５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、−７８℃から室温になるまで一晩攪拌し、ＥｔＯＨによりクエンチし、そしてＳｉＯ２（２％ ＴＥＡ／ヘキサンにより準備した）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、中間体を淡黄色液体として得た（３．３ｇ，３２％）。このイミンを、ＤＣＭ ２０ｍＬに溶解し、そして水中１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を使用して加水分解し、アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９１−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｔ，６Ｈ）。１９Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２８．４。
工程２．カップリング反応を、先に記載されたものと同じように実施した。この粗生成物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（１．１４ｇ，３５％）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２３．４，２３．６．
工程３．上で得られた生成物（３８５ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃの、パージしたフラスコに、アルゴン下で、４ｍＬのＭｅＯＨを添加した。この反応は、４０分後に完了した。この反応混合物を、セライトに通して濾過し、そしてこの濾液を、減圧下でエバポレートした。３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の生成物に、０℃で、ＴＭＳＩ（４２５μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）、続いて２，６−ルチジン（３４５μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を４５分間攪拌した。この混合物を、高真空ポンプを使用して、減圧下で３０℃で濃縮し、そしてトルエンと３回共沸した。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、エバポレートし、そして１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、８４を白色固体として得た（１８５ｍｇ，５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．２８−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ２０．８。ＬＣ／ＭＳ：７２５（Ｍ＋＋１）。
（実施例８５：化合物８５の調製）
工程１．Ｂｏｃ−アミノプロリンメチルエステル（２０ｇ，８１．５ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２００ｍＬ）を加え、そして、この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸した。この粗製混合物を、ＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（４６．５ｇ，１２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２８．９ｇ，２８５ｍｍｏｌ）、および酸（２３．８ｇ，９７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１５時間攪拌した。次いで、この反応を、水でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。次いで、その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、カップリング生成物（２１．６ｇ，７３％）を得た。このメチルエステル（２１．６ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１２．２ｇ，２９２ｍｍｏｌ）を加え、そして、この混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、この反応物を水で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌを使用して、ｐＨを３に調整した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、そして濃縮して、カルボン酸（２０．２ｇ，９７％）を得た。
工程２．カルボン酸（７ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）およびアミノホスホネート（５．６ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。ＴＢＴＵ（１２．６ｇ，３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．１ｇ，７８．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で攪拌し、そして完了するまでＬＣ／ＭＳでモニタリングした。次いで、この混合物を、水でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層を、ＮＨ４Ｃｌ、１Ｍ ＨＣｌ、およびブラインでさらに洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）により精製して、トリペプチド（４．３ｇ，３９％）を得た。
工程３．アルコール（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（４３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）およびジスクシンイミドカルボニル（２７６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、ＬＣ／ＭＳ分析により完了を確認するまで、６時間還流した。酢酸エチルおよび１Ｍ ＨＣｌを加えた。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。この残留物を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、そしてアニリン（１７５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波で６５℃で１時間加熱した。次いで、この反応物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のカルバメート（３０ｍｇ）を得た。このジエチルホスホネートを、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、そして２，６−ルチジン（１１．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、次いでＴＭＳＩ（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、そして、２時間撹拌した。次いで、この反応をトリエチルアミン、次いでメタノールでクエンチし、そして濃縮した。この残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水）により精製して、所望の二酸８５（１．６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０５（ｍ，１２Ｈ），１．３５−１．８３（ｍ，１９Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ ２０．０８。ＬＣ／ＭＳ：７７２（Ｍ＋１）。
（実施例８６：化合物８６の調製）
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸（２．０３ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（２．０４ｍＬ）を、０℃で滴下した。この反応物を、室温まで温め、そして３日間攪拌し、その後、これを濃縮し、次いで水で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨを９に調製し、次いで、この混合物を、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥させ、そして濃縮して、メチルエステルを得た。このアミノ−エステル（０．５６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中でＤＣＭに溶解した。Ｂｏｃ−ｃｉｓ−ヒドロキシプロリン（０．８４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（１．２ｍＬ）、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジペプチド（０．５９ｇ，４４％）を得た。このアルコール（１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解した。フェニルキノリン（０．４ｇ）、ＤＩＡＤ（０．３１ｇ）、およびＰＰｈ３（０．４２ｇ）を加えた。この反応物を、室温で１５時間攪拌し、次いで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体（２００ｍｇ，２１％）を得た。このＢｏｃ−アミン（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。この反応を、完了するまでＬＣ／ＭＳによりモニタリングし、次いで、濃縮し、そしてトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸した。この残留物を、ＤＣＭに溶解した。ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．５ｍＬ）、およびＢｏｃ−バリン（８６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を室温で１５時間撹拌した。この反応を、水でクエンチし、そしてＤＣＭで希釈した。その有機層を、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリペプチド（９３ｍｇ，４０％）を得た。このメチルエステルトリペプチド（０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水：メタノール（各々０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉＯＨ（２１８ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で２時間攪拌し、次いで水で希釈した。１Ｎ ＨＣｌを使用して、ｐＨを２に調整し、次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、所望の酸８６（２１ｍｇ，収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９７（ｍ，７Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．９９（ｍ，１０Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０６（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６８９（Ｍ＋１）。
（実施例８７：化合物８７の調製）
工程１．ジエチル−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ホスホネート（２００ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのＴＨＦ中の−７８℃の溶液に、ＬＤＡ（４８０μＬ，０．８６３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、−７８℃から室温になるまで１０分間攪拌し、そして冷却して、−７８℃に戻した。この混合物に、０．５ｍＬのＴＨＦ中のトリフラート（２５１ｍｇ，１．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、２０分間攪拌して、−７８℃から室温にし、ＥｔＯＨによりクエンチし、そしてＳｉＯ２（２％ ＴＥＡ／ヘキサンにより準備した）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、アルキル化生成物を、淡黄色液体として得た（１５０ｍｇ，６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．２０−５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．０７（ｍ，４Ｈ）、４．００−３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３２０（Ｍ＋＋１）。
工程２．イミンの加水分解およびＨＡＴＵ／カップリングの実験は、先に記載された。
この粗生成物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）により精製して、カップリングしたトリペプチドを淡黄色固体として得た（３１０ｍｇ，４５％）。両方のジアステレオマーを分離し、そして単離した。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２１．７（Ａ）および２２．１（Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ：７９１（Ｍ＋＋１）。
工程３．乾燥トリペプチド（１２０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液に、０℃で、ＴＭＳＩ（８１（Ｌ，０．５５６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、室温で３０分間攪拌した。この混合物を、高真空ポンプを使用して、減圧下３０℃で濃縮し、そしてトルエンと３回共沸した。次いで、この反応混合物を、３ｍＬのＤＣＭに溶解し、続いてＢｏｃ）２Ｏ（１７５（Ｌ，０．６９５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を１０分間攪拌し、そしてＴＥＡ（１４８（Ｌ，０．９７３ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって添加し、そしてこの混合物を、さらに３０分間攪拌した。次いで、この反応物を、Ｈ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ溶液を使用してｐＨ３まで酸性化し、そしてＤＣＭ中１０％ ＥｔＯＨにより３回抽出した。その有機相を、減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（０％〜１００％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、８７を白色固体として得た（３０ｍｇ，２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｔｄ，１Ｈ），５．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：７３５（Ｍ＋＋１）。
（実施例８８：化合物８８の調製）
工程１．キノリン（２ｇ，６ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、室温で、ＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ３溶液（３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、一晩還流しながら攪拌した。この混合物を氷に注ぎ、次いで、Ｈ２Ｏ中１０ＭのＮａＯＨ溶液を使用して、ｐＨ１４まで塩基性化した。この生成物を、水性溶媒に溶解した。この水層を、ＤＣＭにより２回抽出し、次いで、Ｈ２Ｏ中３７％のＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ５〜６まで酸性化した。この生成物は、水溶液から析出（ｃｒａｓｈｅｄ ｏｕｔ）した。この沈殿物を、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を使用して濾過した。この固体を、５００ｍＬのフラスコに移し、５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、高真空ポンプを使用して減圧下４０℃で濃縮し（このプロセスを３回繰り返した）、そしてトルエンと１回共沸して、ジオール化合物を、暗橙色固体として得た（１．７ｇ，９５％）。
工程２．ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物）（１４６ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）に、−５℃で、４ｍＬのＤＭＦ中のキノリン（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、−５℃で１５分間攪拌し、そしてジエチルホスホネートトリフラート（５２０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、室温で５分間攪拌し、Ｈ２Ｏによりクエンチし、そして水中１ＭのＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ３まで酸性化した。この溶液を、ＤＣＭで抽出し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、所望の生成物を、暗橙色固体として得た（４３５ｍｇ，５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｑｕ，４Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，６Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５３（Ｍ＋＋１）。
工程３．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を、先に記載された。この粗生成物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）により精製して、中間体を、暗橙色固体として得た（１２０ｍｇ，４０％）。
工程３．乾燥中間体（１１０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液に、０℃で、ＴＭＳＩ（６８μＬ，０．４７６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、室温で３０分間攪拌した。この混合物を、高真空ポンプを使用して、減圧下３０℃で濃縮し、そしてトルエンと３回共沸した。次いで、この反応混合物を、６ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの３／２／１の溶液混合物に溶解し、続いてＬｉＯＨ（５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物を、Ｈ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ４まで酸性化し、そしてＤＣＭ中１０％のＥｔＯＨで３回抽出した。その有機相を、減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（０％〜６０％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、８８を黄色固体として得た（４ｍｇ，４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．９０−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｂｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：８４３（Ｍ＋＋１）。
（実施例８９：化合物８９の調製）
工程１．１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸アリルエステルの合成。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２．９ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの３／２／１溶液混合物に溶解し、続いてＬｉＯＨ（２．４ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物を、Ｈ２Ｏ中３７％のＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ４まで酸性化し、そしてＤＣＭ中１０％のＥｔＯＨで３回抽出した。その有機相を、減圧下でエバポレートした。この粗製中間体を、８０ｍＬのＤＣＭ／Ｈ２Ｏの３／１の溶液混合物に溶解した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．６ｇ，１１３ｍｍｏｌ）、臭化アリル（５ｍＬ，５６．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＡｌｉｑｕａｔ ３３６を添加した。この反応混合物を、２日間攪拌し、ＤＣＭで抽出し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）により精製して、生成物を淡黄色固体として得た（３ｇ，１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９８−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．１０（ｍ，６Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｑ，１Ｈ），１．８２（ｂｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ジペプチドへのカップリングは、先に記載された。
乾燥トリペプチド（１５３ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、［４−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（１５０ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１７４ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＡＤ（１２８μＬ，０．６６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この溶液混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そしてＳｉＯ２を使用する順相クロマトグラフィー（０％〜２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体を黄色固体として得た（２５ｍｇ，１０％）。次いで、この中間体（２５ｍｇ，０．０２６６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＴＨＦに溶解し、そしてピペリジン（１３μＬ，０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、２０分間攪拌し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、水中１ＭのＨＣｌを使用して、ｐＨ４まで酸性化し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、８９を黄色固体として得た（２．７ｍｇ，１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．９０−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｂｓ，１Ｈ），４．２７（ｑｕ，４Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，１Ｈ），１．７６−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｔ，６Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ），１．４４（ｂｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：９００（Ｍ＋＋１）。
（実施例９０：化合物９０の調製）
工程１．ＴＭＳＩ反応は、先に記載された。乾燥ホスホン二酸（１０５ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＣＭＩＣ（８１μＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１５６μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、６０℃で一晩攪拌した。この混合物を、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜１００％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、中間体を黄色固体として得た（１５ｍｇ，１３％）。次いで、この中間体（１５ｍｇ，０．０１５１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＨＦに溶解し、そしてピペリジン（８μＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、２０分間攪拌し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、水中１ＭのＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ４まで酸性化し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、９０を黄色固体として得た（１．４ｍｇ，１０％）。ＬＣ／ＭＳ：９５８（Ｍ＋＋１）。
（実施例９１：化合物９１の調製）
工程１．２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４，７−ジオール（１．２７ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の、４ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＴＩＰＳＣｌ（２．６７ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（２．８６ｇ，４２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、室温で５分間攪拌し、２０ｍＬ ＥｔＯＡＣに溶解し、Ｈ２Ｏ中ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液によりクエンチした。この溶液を抽出し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノリン−４−オールを、暗橙色固体として得た（１．９ｇ，９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １１．０（ｂｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ）。
工程２．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、先に記載された。この粗生成物を、ＳｉＯ２（ヘキサン中２％ ＴＥＡにより処理された）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）により精製して、中間体を、暗橙色固体として得た。この中間体を、１ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして１ｍＬのＴＢＡＦを添加した。この反応は、２分後に完了した。この反応混合物に、ＭｅＯＨを添加し、そして溶媒をエバポレートした。この粗製混合物を、ＳｉＯ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、所望の生成物を、暗橙色固体として得た（２６０ｍｇ、２工程にわたり２３％）。
工程３．乾燥中間体（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の、０．１ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＣｓＣＯ３（８３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、続いてジエチルホスホネートトリフラート（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、室温で１０分間攪拌した。この混合物に、水中１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、水中１０ＭのＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ４まで酸性化し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、９１を黄色固体として得た（５ｍｇ，１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．９３−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．７８−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １３．８。ＬＣ／ＭＳ：８７１（Ｍ＋＋１）。
（実施例９２：化合物９２の調製）
乾燥出発物質（５５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、０．１ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＣｓＣＯ３（６８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、続いてトリフラート（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、室温で１０分間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜１００％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、中間体を黄色固体として得た（１０ｍｇ，１４％）。次いで、この中間体（１０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＨＦに溶解し、そしてピペリジン（６μＬ，０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ，０．０００４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、２０分間攪拌し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、水中１ＭのＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ４まで酸性化し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、９２を黄色固体として得た（４ｍｇ，４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．９３−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），４．７８−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２０．９および１９．５。ＬＣ／ＭＳ：１０１９（Ｍ＋＋１）。
（実施例９３：化合物９３の調製）
乾燥出発物質（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の、０．１ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＣｓＣＯ３（８３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、続いてトリフラート（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、室温で１時間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜１００％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、中間体を黄色固体として得た（２１ｍｇ，４０％）。次いで、この中間体（２１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＨＦに溶解し、そしてピペリジン（１０μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物を、２０分間攪拌し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗製混合物を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、水中１ＭのＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ４まで酸性化し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで溶出）により精製して、９３を黄色固体として得た（６ｍｇ，４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．９３−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），４．７８−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２０．９および１９．５。ＬＣ／ＭＳ：１０１９（Ｍ＋＋１）。
（実施例９４：化合物９４の調製）
カルボン酸（４５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ，３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２５ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）、およびアミン（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で１時間攪拌し、そして水でクエンチし、そしてＤＣＭで希釈した。その有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、９４（１８ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９８（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｍ，６）、８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ δ １９．９８。ＬＣ／ＭＳ：９１３，９３５（Ｍ＋１，Ｍ＋２３）。
（実施例９５：化合物９５の調製）
工程１．アリールジペプチド（０．５９９ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．４２８ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、１．５時間還流し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、所望のチオアミド（０．４９ｇ，７９％）を得た。
工程２．上記チオアミド（０．１１４ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中で、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメトキシルアミン塩酸塩（２４ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、酢酸第二水銀（６７ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、アルゴン雰囲気下室温で、一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、所望のメトキシアミジン（３１．２ｍｇ，２７％）を得た。
工程３．Ｂｏｃ−アミン（９．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、そして磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに入れた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を、室温で攪拌した。この反応をＬＣ／ＭＳによりモニタリングすると、３０分後に、完全な転換が示された。次いで、この反応物を濃縮し、次いで、トルエン（４ｍＬ）と２回共沸した。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で攪拌した。ＨＡＴＵ（８．７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−バリン（４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を４５分間攪拌した。この混合物を、次いで、水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリペプチド（７．７ｍｇ，７１％）を得た。このメチルエステルを、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解した。次いで、ＬｉＯＨ（１０当量）を添加し、そしてこの反応物を１時間攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）を添加し、そしてそのｐＨを、酢酸を使用してｐＨ４〜５に調整した。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、所望のカルボン酸９５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８０−１．０６（ｍ，１６Ｈ），１．０９−１．５２（ｍ，２１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｍ，３Ｈ）。
（実施例９６：化合物９６の調製）
Ｂｏｃアミン２−（１−メトキシカルボニル−ブチルチオカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、そして磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに入れた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、そして、この反応物を、室温で攪拌した。この反応をＬＣ／ＭＳによりモニタリングすると、３０分後に、完全な転換が示された。次いで、この反応物を濃縮し、次いで、トルエン（４ｍＬ）と２回共沸した。次いで、ジクロロメタン（４ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で攪拌した。ＨＡＴＵ（１８．２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−バリン（７．６ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１時間攪拌した。次いで、この混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリペプチド（８ｍｇ，３６％）を得た。このメチルエステルを、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１０当量）を、次いで、添加し、そしてこの反応物を１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を、次いで、添加し、そしてそのｐＨを、酢酸を使用してｐＨ４〜５に調整した。この混合物を、次いで、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、所望のカルボン酸９６（４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８６（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，９Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６６３（Ｍ＋１）。
（実施例９７：化合物９７の調製）
工程１．チオアミド２−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボチオイル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル（２８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で、アセトン（１．５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１１ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（１ｍＬ）を加えた。この反応物を、ＬＣ／ＭＳにより完了が確認されるまで、２時間還流した。次いで、この混合物を濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチルエステル（２３ｍｇ，８０％）を得た。
工程２．上記メチルエステル（１４．２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＬｉＯＨ（１０当量）を添加し、そしてこの反応物を３０分間攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）を添加し、そしてそのｐＨを、酢酸を使用してｐＨ４〜５に調整した。この混合物を、次いで、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、所望のカルボン酸９７を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ ０．５６−１．１１（ｍ，１２Ｈ），１．１６−１．５２（ｍ，１８Ｈ），１．７５−２．３０（ｍ，１１Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，５Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５３（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６９３（Ｍ＋１）。
（実施例９８：化合物９８の調製）
工程１．チオアミド２−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボチオイル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル（３７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。シアナミド（３．３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および酢酸第二水銀（１８．５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、５０℃で１２時間加熱した。次いで、この反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のシアノアミジン（１４．１ｍｇ，３８％）を得た。
工程２．上記メチルエステル（１４．１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉＯＨ（８．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で１時間攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）を添加し、そしてそのｐＨを、酢酸を使用してｐＨ４〜５に調整した。この混合物を、次いで、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、所望のカルボン酸９８（５ｍｇ，３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９６（ｍ，１２Ｈ），１．１１（ｓ，１０Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，５Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６８７（Ｍ＋１）。
（実施例９９：化合物９９の調製）
チオアミド２−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボチオイル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル（４０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。アンモニア（０．２ｍＬの７Ｎ ＭｅＯＨ溶液）および酢酸第二水銀（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、８０℃で１２時間加熱した。次いで、この反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミジン（５ｍｇ，１３％）を得た。上記メチルエステル（５ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉＯＨ（３．１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で１時間攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）を添加し、そしてそのｐＨを、酢酸を使用してｐＨ４〜５に調整した。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、所望のカルボン酸９９（３．５ｍｇ，７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ ０．９８（ｍ，１１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），１．１１（ｍ，５Ｈ），４，４２（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６６３（Ｍ＋１）。
（実施例１００：化合物１００の調製）
チオアミド２−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボチオイル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解した。この反応物を０℃まで冷却し、そして塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（９６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えると、この反応混合物は緑色になった。ホウ素化水素ナトリウム（４．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えると、この反応混合物は暗色になった。この反応物を室温まで温め、そして５時間攪拌した。次いで、この混合物を、セライトに通して濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミン（１４．２ｍｇ，４３％）を得た。このメチルエステル（１４．２ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして、この反応物を１時間攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）を添加し、そしてそのｐＨを、酢酸を使用してｐＨ４〜５に調整した。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、所望のカルボン酸１００（６．４ｍｇ，４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １．０３（ｍ，１１Ｈ），１．１１（ｍ，９Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，７Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６４９（Ｍ＋１）。
（実施例１０１：化合物１０１の調製）
工程１．アミド２−（１−メトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルｃａｒｂａｍｏｙｌ）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、そしてＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（９４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０分間還流し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、チオアミド（４８ｍｇ，３５％）を得た。
工程２．Ｂｏｃ−アミン（３６ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、そして磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに入れた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、そして、この反応物を、室温で攪拌した。この反応をＬＣ／ＭＳによりモニタリングすると、３０分後に、完全な転換が示された。次いで、この反応物を濃縮し、次いで、トルエン（４ｍＬ）と２回共沸した。次いで、ジクロロメタン（４ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で攪拌した。ＨＡＴＵ（２３ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−バリン（１１ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を２時間攪拌した。この混合物を、次いで、水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリペプチド（１０ｍｇ，３４％）を得た。このトリペプチド（１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、そしてヨウ化リチウム（１０当量）を加えた。この混合物を、１．５時間還流し、次いで濃縮した。次いで、水を添加し、そしてそのｐＨを、酢酸を使用してｐＨ４に調整した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、所望のカルボン酸１０１（２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９０（ｍ，１１Ｈ），１．０５（ｍ，１１Ｈ），１．２１（ｍ，８Ｈ），１．３８（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，６Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６８９（Ｍ＋１）。
（実施例１０２：化合物１０２の調製）
工程１．ｃｉｓ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２０ｇ，８１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加した。この反応物を、ＬＣ／ＭＳによりモニタリングしながら、２時間攪拌した。溶媒を除去し、そしてトルエンと２回、次いでクロロホルムと３回、共エバポレートした。この反応混合物を高度な真空下に５時間置くことにより、過剰のＴＦＡを除去し、これにより、ＴＦＡ塩（約２１ｇ）を、橙色粘性油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：２６０（Ｍ＋＋１）。
ＴＦＡ塩（１０．０ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の溶液に、シクロペントイルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンカルボン酸（１２ｇ，４８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２３ｇ，６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてＨｕｎｉｇ塩基（２８ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）を、５分間にわたってゆっくりと添加した。この反応物を、室温まで温め、そして１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで抽出した。この生成物を、シリカゲル（１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ジペプチド（１４．２ｇ，９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｂｓ，４Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．４７（ｂｓ，１０Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３７１（Ｍ＋＋１）。
工程２．メチルエステル（１５．２ｇ，４１ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬ ＴＨＦおよび２０ｍＬメタノール中の溶液に、１２０ｍＬの水中の水酸化リチウム（４ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この有機物を減圧下で除去し、そして１０％ ＨＣｌを使用して、そのｐＨを２〜３に調整した。この酸性溶液を、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去して、酸（１４．６ｇ，１００％）を白色固体として得た。この生成物を、次の反応のためにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．４７（ｂｓ，１０Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３５７（Ｍ＋＋１）。
工程３．酸（２．０ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ラセミ体のビニルシクロプロピルアミノジエチルホスホネート（１．２０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．３２ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１０分間０℃まで冷却し、次いで、Ｈｕｎｉｇ塩基（３．１ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって添加した。この反応物を、室温まで温め、そして攪拌を１時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を、飽和重炭酸塩、水、次いでブラインで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカ（０〜５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、トリペプチド（６９４ｍｇ，２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９９（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．０２（ｂｓ，５Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．０１（ｂｓ，６Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．４７（ｂｓ，１０Ｈ），１．３６（ｍ，７Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５５８（Ｍ＋＋１）。
工程４．ヒドロキシプロリントリペプチド前駆体（２００ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）の、４ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、室温で、４−ブロモフタルイミド（９７ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０６ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶解するまで超音波処理し、そしてＤＩＡＤ（１５２μＬ，０．７８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして酢酸エチルおよび水．で抽出した。層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてストリップした。（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、精製した。逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）でさらに精製して、１０２を白色固体として得た（９８ｍｇ，３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ），５．３１−５．０７（ｂｓ，５Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０３（ｂｓ，７Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５０（ｂｓ，８Ｈ），１．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２２．９２（ｓ，１Ｐ）、２２．７５（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：７６６（Ｍ＋＋１）。
（実施例１０３：化合物１０３の調製）
２ｍＬのピペリジン中の１０２（８５ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液を、加圧容器内で８０℃で一晩加熱した。その溶媒を、減圧下で除去し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）で精製して、１０３（４８．５ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．１５（ｂｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７１（ｂｓ，３Ｈ），３．１６−３．０５（ｂｓ，３Ｈ），２．４０−２．２０（ｂｓ，２Ｈ），２．１５−１．１５（ｂｓ，８Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５．８６（ｓ，１Ｐ）、１４．９１（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：８２４（Ｍ＋＋１）。
（実施例１０４：化合物１０４の調製）
ヒドロキシプロリントリペプチド（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、室温で、フタルイミド（１６ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４６ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶解するまで超音波処理し、そしてＤＩＡＤ（３４μＬ，０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして酢酸エチルおよび水で抽出した。層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてストリップした。（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）でさらに精製して、１０４を白色固体として（３７．４ｍｇ，６９％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．１２（ｂｓ，３Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．０８（ｂｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．２５（ｂｓ，１０Ｈ），１．１０（ｓ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：２２．９５（ｓ，１Ｐ）、２２．７６（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：６８７（Ｍ＋＋１）。
（実施例１０５：化合物１０５の調製）
１０４（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１．０ｍＬのアセトニトリル中の溶液に、２，６−ルチジン（２５μＬ，７当量）を加え、そして、この溶液を、攪拌しながら０℃まで冷却した。ＴＭＳ−Ｉ（２０μＬ，５当量）をゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を、１時間かけて、室温まで温めた。この反応を、ＬＣＭＳによりモニタリングした。この反応を、１．０ｍＬのメタノールでクエンチし、３０分間攪拌した。溶媒をストリップし、そしてアセトニトリルで希釈した。逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）により精製して、１０５を白色固体として得た（６ｍｇ，２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．８８（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｍ，２Ｈ），５．２７−４．７７（ｂｓ，５Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．８９（ｂｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ）２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．２４（ｂｓ，１０Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１８．８２（ｓ，１Ｐ）、１８．４８（ｓ，１Ｐ）。ＬＣ／ＭＳ：６３１（Ｍ＋＋１）。
（実施例１０６：化合物１０６の調製）
工程１．ｃｉｓ−Ｂｏｃ−アミノプロリンメチルエステル（４３．５ｇ，１５５ｍｍｏｌ）の、７５０ｍＬ ＴＨＦおよび６３ｍＬメタノール中の溶液に、５００ｍＬの水中の水酸化リチウム（１７．９５ｇ，７５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その有機物を、減圧下で除去し、そしてそのｐＨを、１０％ ＨＣｌを使用して、５〜６に調整した。その水溶液を、次の工程においてそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：２３１（Ｍ＋＋１）。
先の工程から得られた粗製反応混合物としてのｃｉｓ−Ｂｏｃ−アミノプロリンカルボン酸（約４０ｇ，１７４ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却した溶液に、炭酸ナトリウム（３２．７６ｇ，３０９ｍｍｏｌ）を添加した。ＦＭＯＣ−Ｃｌ（４６ｇ，１７８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）に溶解した。このジオキサン溶液を、上記水溶液と混合した。この反応混合物を、室温で５時間攪拌した。有機物を、減圧下で除去した。その水溶液をエーテルで抽出して、過剰のＦＭＯＣ−Ｃｌを除去し、そして有機相を処分した。ｐＨを、濃ＨＣｌを用いて２〜３に調整した。水相を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、画分を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。この物質を、クロロホルムで３回共エバポレートして、所望の生成物（７８．８ｇ，１００％）を白色固体として得、そして次の工程のためにそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），５．１１−４．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．５８−４．１８（ｂｓ，６Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１５（ｂｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５３（Ｍ＋＋１）。
工程２．工程１からの粗生成物（１２．０ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ラセミ体のビニルシクロプロピルアミノカルボン酸エチルエステル（４．９３ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１５ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてＨｕｎｉｇ塩基（１８．６ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたってゆっくりと添加した。この反応物を、室温まで温め、そして３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで抽出した。この生成物を、シリカゲル（１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ジペプチド中間体（１１．９ｇ，７６％）をジアステレオマーのオフホワイトの固体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．１８（ｂｓ，８Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８２（ｂｓ，４Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５９０（Ｍ＋＋１）。
工程３．ジペプチド中間体（２４．２ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加した。この反応物を、ＬＣ／ＭＳによりモニタリングしながら、２．５時間攪拌した。溶媒を除去し、そしてトルエンと２回、次いでクロロホルムと３回共エバポレートした。この反応混合物を高度な真空下に５時間置くことにより、過剰のＴＦＡを除去し、これにより、ＴＦＡ塩（約２５ｇ）を、橙色の粘性油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：４９０（Ｍ＋＋１）。
工程４．上記ＴＦＡ塩（２５ｇ，４１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンカルボン酸（１１．５，４９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１９．９６ｇ，６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌し、次いでＨｕｎｉｇ塩基（２８．８ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって添加した。この反応物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして酢酸エチルで希釈した。この溶液を、飽和重炭酸塩、水、次いでブラインで抽出した。次いで、その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去した。その粗製物質を、シリカゲル（１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、トリペプチド（１８ｇ，６３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．０９（ｂｓ，８Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０５（ｂｓ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：７０３（Ｍ＋＋１）。
工程５．トリペプチド（１９ｇ，２７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（７０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で撹拌し、そしてＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。生成物への完全な転換が、２時間後に観察された。減圧下で溶媒を除去し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機混合物を、飽和重炭酸塩、続いてブラインで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その生成物を、シリカ（１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、アミン（９．０ｇ，７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７９（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．１８（ｂｓ，３Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１１（ｂｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．４７（ｂｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８１（Ｍ＋＋１）。
アミン（１．０６６ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．４６０ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．２００ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒を、減圧下で除去し、そしてその粗製混合物を、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去した。この混合物を、シリカ（１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、モノアリルアミン生成物（２５０ｍｇ，２２％）およびビスアリルアミン生成物（２００ｍｇ，１６％）（両方、白色固体として）の、ほぼ１：１の混合物を得た。モノアリルアミン１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９３−５．７２（ｂｓ，４Ｈ），５．３２−５．０８（ｂｓ，５Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１１（ｂｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．４７（ｂｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５２１（Ｍ＋＋１）。ビスアリルアミン生成物１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．９６−５．７２（ｂｓ，６Ｈ），５．３２−５．０８（ｂｓ，７Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１１（ｂｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．４５（ｂｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５６１（Ｍ＋＋１）。
工程６．上記ビス−アリルトリペプチドエチルエステル前駆体（２００ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）の、３．０ｍＬの水、５．０ｍＬのＴＨＦ、および０．５ｍＬのメタノール中の溶液に、５０ｍｇの水酸化リチウムを添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その有機物を、減圧下で除去し、そして１０％ ＨＣｌを使用して、そのｐＨを２に調整した。その水溶液を、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。その有機物を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、そしてその有機物を、減圧下で除去した。その粗製物質を、アセトニトリルで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）で精製して、１０６を白色固体として得た（７１ｍｇ，３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．７０（ｂｓ，７Ｈ），５．４９−５．１０（ｂｓ，８Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ）２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８０（ｂｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５３３（Ｍ＋＋１）。
（実施例１０７：化合物１０７の調製）
工程１．ｏ−ピペリジノアニリン（２５０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）および５．０ｍＬ ＤＭＦの溶液に、カルボニルジイミダゾール（２２９ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、８０℃で１時間加熱した。次いで、モノ−アリルアミン前駆体（実施例１０６）（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして８０℃で一晩、加熱を続けた。その有機物を、減圧下で除去し、そしてその粗製物質を、ＥｔＯＡｃおよび水、続いてブラインで抽出した。その有機物を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、そしてその有機物を、減圧下で除去した。この粗製物質を、ジクロロメタンで希釈し、そしてシリカＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、エステルを白色固体として得た（９０ｍｇ，６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．１０（ｂｓ，８Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−３．８０（ｍ，８Ｈ），２．７３−２．５９（ｂｓ，６Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５７（ｂｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．７，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：７２３（Ｍ＋＋１）。
工程２．エステル（９０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の、２．０ｍＬ水、３．０ｍＬ ＴＨＦおよび１．０ｍＬメタノール中の溶液に、５０ｍｇの水酸化リチウムを添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その有機物を、減圧下で除去し、そして１０％ ＨＣｌを使用して、そのｐＨを２に調整した。その水溶液を、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。その有機物を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、そしてその有機物を、減圧下で除去した。その粗製物質を、アセトニトリルで希釈し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）で精製して、１０７を白色固体として得た（３１ｍｇ，３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．１３（ｂｓ，８Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−３．８０（ｍ，８Ｈ），２．７３−２．５９（ｂｓ，６Ｈ），２．１３−２．０１（ｂｓ，２Ｈ），１．８９−１．５７（ｂｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：６９５（Ｍ＋＋１）。
（実施例１０８：化合物１０８の調製）
工程１．Ｎａ２ＳＯ３（６ｇ，４８ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２８ｍＬ）中の溶液に、６−ブロモ−１−ヘキセン（５．４ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４時間加熱還流した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。その水相をエバポレートして、白色固体にし、そして１３０℃減圧下で、２時間乾燥させた。得られた白色固体を、ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）で４時間、１３０℃で処理した。溶媒をエバポレートして、乾固させた。この残留物をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液に、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の水性ＮＨ３（１００ｍＬ，２８％）を滴下した。この添加後に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、そして２つの相を分離した。その有機相を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物を、溶媒のエバポレーション後に収集した。
工程２．酸（２．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０（ｍＬ）中の、室温で攪拌している溶液に、ＣＤＩ（１．６ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６５℃で２時間加熱した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のスルホンアミド（２．６ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＤＢＵ（２．０ｍＬ）を添加した。この添加後に、この反応混合物を、６５℃で１４時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この乾燥剤を濾別し、そして溶媒をエバポレートした。この残留物を、ＳｉＯ２カラム（ヘキサン中１０〜２０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１．１ｇ）を得た。ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．４４−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），４．９６−４．８６（ｍ，２Ｈ），３．４−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程３．出発物質（２１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２の穏やかな流れで４０分間脱気した。Ｇｒｕｂｂｓ触媒（Ｇ１，９３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間脱気した。次いで、この反応混合物を６５℃で６時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートにより除去した。この残留物を、ＳｉＯ２カラム（ヘキサン中２０〜３５〜４５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（４０ｍｇ，１９％）を得た。ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．２（ｂｓ，１Ｈ），５．５１−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．２３（ｔ，１Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．７（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４−１．１５（ｍ，２Ｈ）。
工程４．環式アシルスルホンアミド（１００ｍｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．０（ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。この残留物を、ＰｈＭｅと３回共沸した。粗製ＴＦＡ塩を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、この溶液に、酸（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この乾燥剤を濾別し、そして溶媒をエバポレートした。この粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物１０８を黄色固体として得た（１５ｍｇ，１１％）。ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．０２（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．５２（ｍ，５Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９−２．６（ｍ，３Ｈ），２．３−１．５（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。
（実施例１０９：化合物１０９の調製）
工程１．実施例１０８を参照のこと。
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．８−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．３−４．９（ｍ，５Ｈ），３．４−３．２（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．５８（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２．出発物質（９８２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の溶液を、Ｎ２の穏やかな流れで４０分間脱気した。Ｇｒｕｂｂｓ触媒（３１２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間脱気した。次いで、この反応混合物を６５℃で２４時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートにより除去した。この残留物を、ＳｉＯ２カラム（ヘキサン中２０〜３５〜４５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（５１０ｍｇ，５６％）を得た。ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．９（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．６（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．２８（ｍ，２Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９（ｍ，１Ｈ）２．２−１．６（ｍ，４Ｈ），１．４２ （ｓ，９Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
工程３．環式アシルスルホンアミド（９２ｍｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．０（ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。この残留物を、ＰｈＭｅと３回共沸した。この粗製ＴＦＡ塩を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、この溶液に、酸（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この乾燥剤を濾別し、そして溶媒をエバポレートした。この粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物１０９を黄色固体として（３８ｍｇ，１６％）得た。ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．７−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．２１（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。
（実施例１１０：化合物１１０の調製）
工程１．環式アシルスルホンアミド（２３０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（１．１ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応フラスコを、予熱した６５℃の油浴に入れた。Ｅｔ３Ｎ（３８８ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この添加後に、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この残留物を、ＳｉＯ２カラム（ヘキサン中２０〜３５〜４５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１６２ｍｇ，７０％）を得た。ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．８（ｓ，１Ｈ），４．１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，１Ｈ）１．７５−１．２２（ｍ，８Ｈ），１．２１（９ｓ，９Ｈ）。
工程２．環式アシルスルホンアミド（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。この残留物を、ＰｈＭｅと３回共沸した。この粗製ＴＦＡ塩を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、この溶液に、酸（２１７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この乾燥剤を濾別し、そして溶媒をエバポレートした。この粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、黄色固体（３９ｍｇ，１６％）を得た。ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．０８（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。メチルモルホリン（３９５μＬ，３．５９ｍｍｏｌ）、アミノエステルのＴＦＡ塩（１９１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および得られた溶液を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、トリペプチドを白色固体として得た（５４５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ０．９６−１．０２（ｍ，１１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７５（ｍ，９Ｈ），２．０９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．１３（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．５６−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ ６２４（Ｍ＋＋１）。
工程２．トリペプチド（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＴＨＦ、３ｍＬの水、および３ｍＬのメタノール中の、室温で攪拌している溶液に、水酸化リチウム（５１ｍｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、２時間攪拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてこの溶液のｐＨを、塩酸の１Ｍ溶液を使用して４に調整した。その水性画分をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、続いてＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物１１２を白色固体として得た（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ０．９６−１．０１（ｍ，１１Ｈ），１．３６−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８０（ｍ，９Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．９６（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ ５９６（Ｍ＋＋１）。
（生物学的アッセイの説明）
プロテアーゼインヒビターの評価：
（ＮＳ３酵素の強度）
精製したＮＳ３プロテアーゼを、ＮＳ４Ａペプチドと複合体化し、次いで、段階希釈した化合物（溶媒としてＤＭＳＯを使用）と共にインキュベートする。二重標識したペプチド基質を添加することにより反応を開始し、生じる蛍光の動的な（ｋｉｎｅｔｉｃ）増大を測定する。速度データの非線形回帰を行い、ＩＣ５０を計算する。まず遺伝子型１ｂプロテアーゼに対して、活性を試験する。遺伝子型１ｂについて得られる効力に依存して、さらなる遺伝子型（１ａ、２ａ、３）および／またはプロテアーゼインヒビター耐性酵素（Ｄ１６８Ｙ変異体、Ｄ１６８Ｖ変異体またはＡ１５６Ｔ変異体）を試験することができる。全てのアッセイの間、ＢＩＬＮ−２０６１をコントロールとして使用する。
（レプリコンの効力および細胞毒性）
Ｈｕｈ−ｌｕｃ細胞（ＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒのＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ遺伝子型１ｂのレプリコンを安定して複製する）を、段階希釈した化合物（溶媒としてＤＭＳＯを使用）により７２時間処理する。レプリコンのコピー数を、生物発光により測定し、非線形回帰を行い、ＥＣ５０を計算する。平行して、プレートを同一の薬物希釈物で処理し、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存度アッセイを使用して細胞毒性についてアッセイする。１ｂレプリコンに対して達成される効力に依存して、遺伝子型１ａレプリコンおよび／または、Ｄ１６８Ｙ変異体もしくはＡ１５６Ｔ変異体をコードするインヒビター耐性レプリコンに対して、化合物を試験することができる。全てのアッセイの間、ＢＩＬＮ−２０６１をコントロールとして使用する。
（血清蛋白質がレプリコンの効力に与える影響）
生理的な濃度のヒト血清アルブミン（４０ｍｇ／ｍＬ）またはα酸性糖タンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）を補充した通常の細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）において、レプリコンアッセイを実行する。ヒト血清タンパク質の存在下でのＥＣ５０と通常の培地中のＥＣ５０とを比較し、効力の倍分の変化（ｆｏｌｄ ｓｈｉｆｔ）を決定する。
（酵素の選択性）
哺乳動物プロテアーゼ（ブタ膵臓エラスターゼ、ヒト白血球エラスターゼ、プロテアーゼ３およびカテプシンＤを含む）の阻害を、各酵素のそれぞれの基質に対するＫｍについて測定する。各々の酵素についてのＩＣ５０と、ＮＳ３ １ｂプロテアーゼにより得られるＩＣ５０と比較して、選択性を計算する。本発明の代表的な化合物は、示される活性を有する。
（ＭＴ−４細胞の細胞毒性）
ＭＴ４細胞を、段階希釈した化合物で５日間処理する。Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して、細胞の生存度を処理期間の終わりに測定し、非線形回帰を行い、ＣＣ５０を計算する。
（ＥＣ５０において細胞に結合する化合物の濃度）
Ｈｕｈ−ｌｕｃ培養物を、ＥＣ５０と等しい濃度の化合物によりインキュベートする。複数の時点（０〜７２時間）で、細胞を冷却した培地で２回洗い、そして８５％アセトニトリルで抽出する；各々の時点での培地のサンプルもまた抽出する。細胞と培地との抽出物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析し、各々の画分における化合物のモル濃度を決定する。本発明の代表的な化合物は、示される活性を有する。
（溶解度および安定性）
１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液のアリコートを取り、全部で１％の濃度のＤＭＳＯを含む試験媒体溶液（ＰＢＳ、ｐＨ ７．４および０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ １．５）により、終濃度１００μＭの化合物を調製することで、溶解度を決定する。試験媒体溶液を、振とうしながら１時間、室温でインキュベートする。次に、溶液を遠心分離し、回収した上清をＨＰＬＣ／ＵＶ上でアッセイする。規定の試験溶液中で検出される化合物の量と、同じ濃度でＤＭＳＯ中で検出される量とを比較することにより、溶解度を計算する。ＰＢＳとともに３７℃で１時間インキュベートした後に、化合物の安定性もまた決定する。
（凍結保存したヒト肝細胞、イヌ肝細胞およびラット肝細胞における安定性）
各々の化合物を、肝細胞懸濁物（１００μＬ、１ウェルあたり８０，０００細胞）中で、３７℃で１時間までインキュベートする。凍結保存した肝細胞を、血清を含まない培養培地により再構成する。この懸濁物を、９６ウェルプレート（１ウェルあたり５０μＬ）に移す。化合物を２μＭまで培養培地で希釈してから、肝細胞懸濁物に添加し、インキュベーションを開始する。サンプルを、インキュベーションの開始から０、１０、３０および６０分後に取り、反応を、９０％アセトニトリル／１０％水中に０．３％ギ酸からなる混合物によりクエンチする。各々のサンプルにおける化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。肝細胞懸濁物中の化合物の消失半減期は、濃度−時間データを単相性指数方程式にフィットさせることにより決定する。このデータはまたスケールアップされ、固有の肝クリアランスおよび／または全体的な肝クリアランスを示す。
（ヒト、イヌおよびラット由来の肝Ｓ９画分における安定性）
各々の化合物を、Ｓ９懸濁物（５００μＬ、３ｍｇタンパク質／ｍＬ）中で、３７℃で１時間までインキュベートする（ｎ＝３）。化合物をＳ９懸濁物に添加して、インキュベーションを開始する。サンプルを、インキュベーションの開始から０、１０、３０および６０分後に取る。各々のサンプルにおける化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。Ｓ９懸濁物中の化合物の消失半減期は、濃度−時間データを単相性指数方程式にフィットさせることにより決定する。
（Ｃａｃｏ−２透過性）
化合物を、請負業務（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）によりアッセイする。化合物を、盲な（ｂｌｉｎｄｅｄ）様式で請負業者に提供する。正方向（ｆｏｒｗａｒｄ）（ＡからＢ）の透過性および逆方向（ｒｅｖｅｒｓｅ）（ＢからＡ）透過性の両方を測定する。Ｃａｃｏ−２の単層を、１２ウェルＣｏｓｔａｒ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）プレート内のコラーゲンコートされた微小孔性ポリカーボネートメンブレン上で、コンフルーエンスまで増殖させる。化合物を、正方向の透過性（ＡからＢ）については、先端面に投薬し、逆方向の透過性（ＢからＡ）については、基底面に投薬する。細胞を、湿潤化インキュベータ内で、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートする。インキュベーションの開始ならびにインキュベーション１時間後および２時間後に、２００μＬのアリコートを、受容側チャンバーから取り、新しいアッセイ緩衝液と置き換える。各々のサンプルにおける化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して決定する。見かけの透過性（Ｐａｐｐ）を計算する。
（血漿タンパク質の結合）
血漿タンパク質の結合を、平衡透析により測定する。各々の化合物を、２μＭの終濃度で、空の血漿へ添加（ｓｐｉｋｅ）する。添加した血漿とリン酸緩衝液とを、組み立てた透析セルの向かい合う側面に置き、続いて、この透析セルを、３７℃の水浴内でゆっくり回転させる。インキュベーションの終わりに、血漿およびリン酸緩衝液中の化合物の濃度を決定する。未結合の％は、以下の式を使用して計算する。
ここで、ＣｆおよびＣｂは、それぞれ、透析後の緩衝液の濃度および血漿の濃度として決定される遊離の濃度および結合の濃度である。
（ＣＹＰ４５０のプロフィール）
各々の化合物を、５つの組換えヒトＣＹＰ４５０酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９を含む）のそれぞれとともに、ＮＡＤＰＨの存在下および非存在下でインキュベートする。系列のサンプルを、インキュベーションの開始、ならびにインキュベーションの開始から５分後、１５分後、３０分後、４５分後および６０分後にインキュベーション混合物から採取する。インキュベーション混合物中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定する。各時点でのインキュベーション後に残存する化合物の％を、インキュベーションの開始におけるサンプルと比較することにより計算する。
（ラット、イヌ、サルおよびヒトの血漿における安定性）
化合物を、血漿（ラット、イヌ、サルおよびヒト）中、３７℃で２時間までインキュベートする。化合物を、１ｇ／ｍＬおよび１０ｇ／ｍＬの終濃度で血漿に添加する。化合物の添加から０分後、５分後、１５分後、３０分後、６０分後および１２０分後にアリコートを採取する。各々の時点での化合物および主要な代謝産物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定する。
（例示的なＰＲＴ）
限定ではなく一例として、本発明の実施形態は、表の形式で以下に指定される。この節（「例示的なＰＲＴ」）内で使用される定義は、この節内の構造にのみ適用可能である。例示的なＰＲＴとしては、Ｒｘが挙げられる。
限定ではなく一例として、本発明の実施形態は、表の形式（表Ｙ）で以下に指定される。これらの実施形態は、一般式「ＭＢＦ３」である。
（ＭＢＦ３：Ｓｃ．Ｋ１．Ｋ２．Ｋ３）
ＭＢＦ３の各々実施形態は、置換された核（ｎｕｃｌｅｕｓ）（Ｓｃ）として示される。Ｓｃは、以下の表１．３〜表１．６に記載される。Ｓｃはまた、本明細書に示される任意の式により記載され、これは、それぞれＳｃへ共有結合する点である、少なくとも１つのＫ１、Ｋ２およびＫ３を保持する。表Ｙに記載される実施形態に関して、Ｓｃは、番号で指定される核であり、各々の置換基は、番号順に指定される。表１．３〜表１．６は、表Ｙの実施形態を形成するために使用される核の一覧表である。各々の核（Ｓｃ）は、表１．３〜表１．６からの番号指定を付与され、この指定は、最初に、番号９〜番号４０として各々の実施形態の名称に表れる。同様に、表２ａ〜表６ｋは、番号指定での選択される置換基を列挙し、そして列挙されるＫ１、Ｋ２またはＫ３においてＳｃに結合すると理解される。Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３は原子を表さず、親の足場Ｓｃへの結合の点のみを表すことが理解される。したがって、式ＭＢＦ３の化合物としては、以下の表Ｙにしたがう化合物に基づく、Ｓｃ基を有する化合物が挙げられる。全ての場合において、式ＭＢＦ３の化合物は、核Ｓｃ上の基Ｋ１、基Ｋ２および基Ｋ３を有し、以下の表に示されるように、対応する基Ｋ１、基Ｋ２および基Ｋ３が列挙される。
したがって、各々指定される表Ｙの実施形態は、表１．３〜表１．６から番号指定される核により示され、これらは、表１．７から援用される、番号指定されるそれぞれの置換基Ｋ１、置換基Ｋ２の指定、置換基Ｋ３の指定にしたがう。図式的な表形式において、表Ｙの各々の実施形態は、シンタックスを有する名称として表れる。
各々のＳｃ基は、種々の置換基Ｋ１、置換基Ｋ２および置換基Ｋ３を有するように示される。表Ｙに列挙される各々の基Ｋ１、基Ｋ２および基Ｋ３は、表Ｙに列挙されるＳｃ核の置換基である。Ｋ１、Ｋ２およびＫ３は、基も原子も表さず、単なる接続性の指定であることが理解されるべきである。核（Ｓｃ）への共有結合部位は、式ＭＢＦ３のＫ１、Ｋ２およびＫ３として示される。表１．７におけるＫ１、Ｋ２およびＫ３の実施形態は、番号１〜４として示される。例えば、Ｓｃに関して表１．３〜表１．６に登録されるものは３２個存在し、それらは９〜４０と番号付けされる。各々は、Ｓｃ識別名（すなわち、９〜４０）として示される。あらゆる状況において、表１．７に登録されるものは常に番号から始まる。結合の点の選択は、本明細書に記載される。一例として、かつ限定ではなく、結合の点は、スキームおよび実施例に示されるものから選択される。
Ｒｘは、独立して、Ｈ，Ｒ１，Ｒ２，Ｗ３，保護基、または式：
であり、ここで：
Ａ３は：
であり、
Ｙ１は、独立して、Ｏ，Ｓ，Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ，Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そしてＹ２が、２つのリン原子を結合する場合、Ｙ２はまた、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、個々で、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されるか、または炭素原子で一緒になって、２つのＲ２基は、３個〜８個の炭素の環を形成し、そしてこの環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり、ただし、Ｒ３がヘテロ原子への結合である場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘ、または−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））であり；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子のアルキル、２個〜１８個の炭素原子のアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯＭ２Ｒ５、または-ＳＯＭ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０個〜３個のＲ２基で置換されており；
Ｗ６は、１個、２個、または３個のＡ３基で独立して置換されたＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２である。
「例示的なＰＲＴ」に関する段落は、ここに含まれる。
（本発明の例示的な実施形態）
１．式Ｉ：
の化合物の例示的な実施形態であって、上記式において、
Ｋ”およびＲｋ’は、独立して、存在しないか、または、結合、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール，アラルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、−Ｏ（Ｗ）、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｓ（Ｗ）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、および−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）より選択され、必要に応じて、０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で置換され、必要に応じて、これら自体またはその任意の置換基を介して、Ｋｒ、Ｋ１、Ｋ１’、Ｋ２、Ｒｋ１、Ｒｋ１’、Ｒ、Ｒ’、Ｒｋ２、またはこれらの任意の置換基への結合を形成し、ただし、Ｒｋ１またはＲｋ２のいずれかが、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、そしてＲｋ１またはＲｋ２の他方がＨであり、そしてＫ”またはＲｋの他方がＨまたはＣ１−３アルキルであり、そしてＫ２とＫ２’との両方が酸素であり、そしてＫ０’がＮである場合、Ｋ”またはＲｋ’の他方は、アルキルであり、そして必要に応じて、０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で置換されており；
Ｋ０’は、Ｎ、−ＣＨ、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗまたは−Ｐ（Ｏ）であり；
Ｋ０は、結合、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、−Ｏ（Ｗ）、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｓ（Ｗ）、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）および−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）から選択され、必要に応じて、０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で置換されており、必要に応じて、それ自体またはその任意の置換基を介して、Ｋｒ、Ｋ１、Ｋ１’、Ｋ２、Ｒｋ１、Ｒｋ１’、Ｒ、Ｒ’、Ｒｋ２、またはそれらの任意の置換基への結合を形成し、ただし、Ｋ０が、必要に応じて置換されたアルキル鎖、アルケニル鎖、またはアルキニル鎖を介してか、それらの置換基を介してか、あるいはその組み合わせで、Ｒｋ”またはその置換基に結合し、そしてＲｋ”が、環がＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）でも、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）でも、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）でも置換されていないスピロ環式系の一部である場合、その中の鎖中の少なくとも１つの炭素は、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）で置換されており；
Ｋ２’は、酸素、硫黄、−ＮＷ、−Ｃ（Ｗ）２であり；
Ｋは、Ｎであり；
Ｋ’は、ＣＨであり；
Ｋ１１およびＫ１１’は、独立して、存在しないか、結合、Ｈであるか、または各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３から選択され、
Ｋ１’は、０個〜３個のＷ、Ｗ１、−ＯＲｋ”またはＷ２で必要に応じて置換されたＣＨであり；
Ｋ１は、０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で必要に応じて置換されたＣＨであり、必要に応じて、それ自体またはその任意の置換基を介して、Ｋ”、Ｋｒ、Ｋ２、Ｒｋ１、もしくはＲｋ１’、またはこれらの任意の置換基への結合を形成し；
Ｒｋ１’は、存在しないか、またはＨ、０個〜３個のＷ、Ｗ１、もしくはＷ２で必要に応じて置換されたアルキル、もしくはアリールであり；
Ｒｋ”は、存在しないか、または結合、Ｈ、Ｃ、ＣＨ、Ｐ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３であり、ここで、Ｋ３は、必要に応じて１以上の、必要に応じてＷで置換された、必要に応じて１以上のＷで置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式環、スピロ環式環、またはへテロスピロ環式環であり，ただし、ｋが１であり、そしてＲが、スピロ炭素環式環またはスピロ複素環式環のメンバーである場合、Ｒｋ”は−Ｐ（Ｏ）であり、そしてＲｋ１、Ｒｋ２、およびＲ’のうちの２つは、独立して、−ＯＷ１または−ＮＷ１であり、そしてＲｋ１、Ｒｋ２、およびＲ’のうちの３番目のものは、存在せず、そしてさらにただし、ｋが２であり、そして２つの連続するＲがＣであり、そして一緒になって環を形成するように置換されている場合、Ｒｋ”は、Ｈではなく；
ｋは、０〜６であり、ただし、２つの連続するＲ基が、環を形成するように一緒に置換される場合、ｋは２ではなく；
ｋ’は、０〜６であり；
Ｋｒは、０個〜３個のＷ、Ｗ１、−ＯＫ１”またはＷ２で必要に応じて置換されたＣＨであり、必要に応じて、それ自体またはその任意の置換基を介して、Ｋ”、Ｋ１、Ｋ２、Ｒｋ１、またはＲｋ１’，またはそれらの任意の置換基へのさらなる結合を形成し、ただし、Ｋ１、Ｋ１’、およびＫｒのいずれも、−ＯＲｋ”で置換されない場合、Ｒｋ１とＲｋ２またはＲｋ１とＲ’、またはＲ’とＲｋ２が、一緒になって、必要に応じて置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２または炭素環式環を形成し、これは、０個〜３個のＷ、Ｗ１、もしくはＷ２、または０個〜３個のＨ、−ＯＨ、アルキル、アリール，アラルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、−Ｏ（Ｗ）、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｓ（Ｗ）、（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、および−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）で置換されており、Ｒｋ２、Ｒｋ１、およびＲ’の、炭素環式環のメンバーではない３番目のメンバーは、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）であり；
Ｒｋ１、Ｒｋ２、およびＲ’は、独立して、存在しないか、またはＲｋ”がＣである場合は、必要に応じて置換されたＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗ、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）から選択され、そしてＲｋ”が−Ｐ（Ｏ）である場合、Ｒｋ１、Ｒｋ２、およびＲ’は、独立して、存在しないか、または、−ＯＨ、−ＯＷ１、−ＮＷ１、または−Ｗ１より選択され、これは、必要に応じて、０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で置換されており、そして必要に応じて、これら自体またはその任意の置換基を介して、Ｋ”、Ｋｒ、Ｋ２、またはＲ’、Ｒｋ１、もしくはＲｋ２の別のもの、あるいはこれらの任意の置換基への結合を形成し、そしてＲｋ”が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗ、Ｒ’、Ｒｋ１であり、そしてＲｋ２が、存在しないか、またはＷ、Ｗ１、もしくはＷ２から選択される場合、−ＯＨ、アルキル、アリール，アラルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、−Ｏ（Ｗ）、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｓ（Ｗ）、（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、および−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）であり、ただし、Ｋ０がＮであり、Ｒｋ”がＣであり、そしてＲｋ’またはＫ”のいずれかが、置換または非置換の−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ−の１つ以上の単位である場合、Ｒ’、Ｒｋ１、およびＲｋ２の任意の２つは、Ｒｋ”と一緒になって、スピロ環式環を形成し、そしてさらにただし、ｋが０であり、そしてＲｋ”がＣである場合、Ｒ’、Ｒｋ１、およびＲｋ２のいずれも、（Ｃ（Ｏ））ｋ”（ここでｋ”は２〜３である）ではなく、さらにただし、０個〜２個のＲ、０個〜１個のＲｋ”、および０個〜２個のＲ’、Ｒｋ１、またはＲｋ１’がＣであり、そして一緒になって環を形成するように置換されている場合、Ｒ’、Ｒｋ１、およびＲｋ２は、Ｈではなく、さらにただし、Ｋｒが、ＣＨ２であるＫ１に結合しているＣＨであり、そして−ＯＫ１”で置換されていない場合、ｋは０であり、そしてＲ’、Ｒｋ１、またはＲｋ２のうちの２つが、Ｒｋ”と一緒になって、スピロ環式環を形成し、残りのＲ’、Ｒｋ１、またはＲｋ２は、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）であり；
Ｋ１”は、Ｒｋ”がスピロ環式環の一部であり、そしてＲ、Ｋ”、Ｒｋ１’、Ｋ０、Ｋｒ、Ｋ１、Ｋ１’、Ｋ２、Ｒｋ１、Ｒ’、またはＲｋ２のいずれかが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、またはＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環，アラルキル、複素環式アリール、複素環式アラルキル、アルキル複素環式アリール、アルキル複素環式アルキル、アルキル複素環式アリールオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアリール、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、もしくはアルキルオキシアリールスルホンアミドであるか、またはこれらで必要に応じて、そして必要に応じて多重に置換されており、そして必要に応じて存在しない場合、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、またはＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環，アラルキル、複素環式アリール、複素環式アラルキル、アルキル複素環式アリール、アルキル複素環式アルキル、アルキル複素環式アリールオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアリール、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、またはアルキルオキシアリールスルホンアミドで置換されており；
Ｒは、必要に応じて１以上のＷ、Ｗ１、またはＷ２で置換された、Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗ、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗは、存在しないか、または０個〜３個のＷ１もしくはＷ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、必要に応じて、存在しないか、結合、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、アリール，アラルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、−Ｏ（Ｗ）、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｓ（Ｗ）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、および−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、ヘテロアリール、炭素環、複素環，アラルキル、複素環式アリール、複素環式アラルキル、アルキル複素環式アリール、アルキル複素環式アルキル、アルキル複素環式アリールオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアリール、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、またはアルキルオキシアリールスルホンアミドを一緒になって形成するか、または独立してこれらから選択され、これらは、必要に応じて存在せず、そして必要に応じて、必要に応じて多重に、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、またはＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環，アラルキル、複素環式アリール、複素環式アラルキル、アルキル複素環式アリール、アルキル複素環式アルキル、アルキル複素環式アリールオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアリール、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、またはアルキルオキシアリールスルホンアミドで置換されている。
２．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
３．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
４．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
５．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
６．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
７．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
８．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
９．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
１０．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
１１．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
１２．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
１３．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
（さらなる例示的な実施形態）
１．式ＩまたはＩＩの化合物：
であって、ここで、
Ｋ”およびＲｋ’は、独立して、存在しないか、または結合、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール，アラルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、−Ｏ（Ｗ）、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｓ（Ｗ）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、および−Ｐ（Ｏ）（Ｗ）ｋより選択され、必要に応じて、０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で置換されており、必要に応じて、これら自体またはその任意の置換基を介して、Ｋｒ、Ｋ１、Ｋ１’、Ｋ２、Ｒｋ１、Ｒｋ１’、Ｒ、Ｒ’、Ｒｋ２、またはこれらの任意の置換基への結合を形成し、ただし、Ｒｋ１またはＲｋ２のいずれかが、アルキル、アルケニル、またはアルキニル、であり、そしてＲｋ１またはＲｋ２の他方がＨであり、そしてＫ”またはＲｋ’の他方がＨまたはＣ１−３アルキルであり、そしてＫ２とＫ２’との両方が酸素であり、そしてＫ０’がＮである場合、Ｋ”またはＲｋ’の他方は、アルキルであり、そして０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で置換されており；
Ｋ０’は、Ｎ、−ＣＨ、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗまたはおよび−Ｐ（Ｏ）（Ｗ）ｋであり；
Ｋ０は、結合、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール，アラルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、−Ｏ（Ｗ）、−Ｎ（Ｗ）２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＷ、−Ｓ（Ｗ）、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｗ）ｋ，−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、および−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）から選択され、これらは、必要に応じて、０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で置換されており、必要に応じて、それ自体またはその任意の置換基を介して、Ｋｒ、Ｋ１、Ｋ１’、Ｋ２、Ｒｋ１、Ｒｋ１’、Ｒ、Ｒ’、Ｒｋ２、またはそれらの任意の置換基への結合を形成し、ただし、Ｋ０が、Ｒｋ”またはその置換基に、必要に応じて置換されたアルキル鎖、アルケニル鎖、もしくはアルキニル鎖を介してか、その置換基を介してか、またはその組み合わせで接続され、そしてＲｋ”環がＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）でも、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）でも、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）でも置換されていないスピロ環式環系の一部である場合、その中の鎖における少なくとも１つの炭素は、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｗ）ｋで置換されており；
Ｋ２は、存在しないか、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＷ２）−、−Ｃ（＝ＮＷ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｗ）ｋ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｗ、−ＮＣＮ、ＳＭｅ、Ｃ（ＳＣ（Ｗ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）２Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｗ）２Ｏ−）−、−Ｃ（ＳＣ（Ｗ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｗ）Ｃ（Ｗ）２Ｃ（Ｗ）Ｃ（Ｗ）Ｃ（Ｗ）２Ｏ−）−、または−ＣＨ２−であり、ここで、Ｋ２は、０個〜３個のＷで必要に応じて置換されており、そして結合は、必要に応じて、Ｋ２またはその任意の置換基を介して、Ｋ”、Ｒｋ’、またはＫ０’へと形成され；
Ｋ２’は、酸素、硫黄、−ＮＷ、−Ｃ（Ｗ）２であり；
Ｋは、Ｎであり；
Ｋ’は、ＣＨまたはＣ（Ｗ）であり；
Ｋ１１およびＫ１１’は、必要に応じて、存在しないか、結合、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３を形成するか、または各々独立してこれらから選択され；
Ｋ１’は、０個〜３個のＷ、Ｗ１、−ＯＲｋ”またはＷ２で必要に応じて置換されたＣＨであり；
Ｋ１は、０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で必要に応じて置換されたＣＨであり、必要に応じて、それ自体またはその任意の置換基を介して、Ｋ”、Ｋｒ、Ｋ２、Ｒｋ１、またはＲｋ１’、またはこれらの任意の置換基への結合を形成し；
Ｒｋ１’は、存在しないか、またはＨ、０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で必要に応じて置換されたアルキル、またはアリールであり；
Ｒｋ”は、存在しないか、結合、Ｈ、Ｃ、ＣＨ、Ｐ（Ｏ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｗ）ｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３であり、ここでＫ３は、存在しないか、結合、Ｈ、必要に応じて１以上の必要に応じて置換されたＷで置換された、必要に応じて１以上のＷで置換された、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式環、スピロ環式環、またはへテロスピロ環式環でありただし、ｋが１であり、そしてＲが、スピロ炭素環式環またはスピロ複素環式環のメンバーである場合、Ｒｋ”は−Ｐ（Ｏ）であり、そしてＲｋ１、Ｒｋ２、およびＲ’のうちの２つは、独立して、−ＯＷ１または−ＮＷ１であり、そしてＲｋ１、Ｒｋ２、およびＲ’の３番目のものは、存在せず、そしてさらにただし、ｋが２であり、そして２つの連続するＲがＣであり、そして一緒になって、環を形成するように置換されている場合、Ｒｋ”はＨではなく；
ｋは、０〜６であり、ただし、２つの連続するＲ基が一緒になって、環を形成するように置換される場合、ｋは、２ではなく；
ｋ’は、０〜６であり；
Ｋｒは、０個〜３個のＷ、Ｗ１、−ＯＫ１”またはＷ２で必要に応じて置換されたＣＨであり、これは、必要に応じて、それ自体またはその任意の置換基を介して、Ｋ”、Ｋ１、Ｋ２、Ｒｋ１、もしくはＲｋ１’、またはそれらの任意の置換基へのさらなる結合を形成し、ただし、Ｋ１、Ｋ１’、およびＫｒのいずれも、−ＯＲｋ”で置換されていない場合、Ｒｋ１とＲｋ２またはＲｋ１とＲ’、もしくはＲ’とＲｋ２が、一緒になって、必要に応じて置換された−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２または炭素環式環を形成し、これは、０個〜３個のＷ、Ｗ１、もしくはＷ２、または０個〜３個のＨ、−ＯＨ、アルキル、アリール，アラルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、−Ｏ（Ｗ）、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｓ（Ｗ）、（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、および−Ｐ（Ｏ）（Ｗ）ｋで必要に応じて置換されており、ここで、Ｒｋ２、Ｒｋ１、およびＲ’の、炭素環式環のメンバーではない３番目のメンバーは、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）または−Ｐ（Ｏ）（Ｗ）ｋであり；
Ｒｋ１、Ｒｋ２、およびＲ’は、独立して、存在しないか、またはＲｋ”がＣである場合、必要に応じて置換されたＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗ、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、および−Ｐ（Ｏ）（Ｗ）ｋから選択され、そしてＲｋ”が−Ｐ（Ｏ）である場合、Ｒｋ１、Ｒｋ２、およびＲ’は、独立して、存在しないか、または−ＯＨ、−ＯＷ１、−ＮＷ１、または−Ｗ１より選択され、これらは、０個〜３個のＷ、Ｗ１、またはＷ２で必要に応じて置換されており、そして必要に応じて、これら自体またはその任意の置換基を介して、Ｋ”、Ｋｒ、Ｋ２、または別のＲ’、Ｒｋ１、もしくはＲｋ２、またはこれらの任意の置換基への結合を形成し、そしてＲｋ”がＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗである場合、Ｒ’、Ｒｋ１、およびＲｋ２は、存在しないか、またはＷ、Ｗ１、またはＷ２、−ＯＨ、アルキル、アリール，アラルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、−Ｏ（Ｗ）、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｓ（Ｗ）、（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、および−Ｐ（Ｏ）（Ｗ）ｋから選択され、ただし、Ｋ０がＮであり、Ｒｋ”がＣであり、そしてＲｋ’またはＫ”のいずれかが、置換または非置換の−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ−の１つ以上の単位である場合、Ｒ’、Ｒｋ１、およびＲｋ２のうちの任意の２つは、Ｒｋ”と一緒になって、スピロ環式環を形成し、そしてさらにただし、ｋが０であり、そしてＲｋ”がＣである場合、Ｒ’、Ｒｋ１、およびＲｋ２のいずれも、（Ｃ（Ｏ））ｋ”ではなく、ここで、ｋ”は、２〜３であり、さらにただし、０個〜２個のＲ，０個〜１個のＲｋ”、および０個〜２個のＲ’，Ｒｋ１またはＲｋ１’がＣであり、そして一緒になって環を形成するように置換されている場合、Ｒ’、Ｒｋ１、およびＲｋ２は、Ｈではなく、さらにただし、Ｋｒが、ＣＨ２であるＫ１に結合するＣＨであり、そして−ＯＫ１”で置換されていない場合、ｋは、０であり、そしてＲ’、Ｒｋ１、またはＲｋ２のうちの２つは、Ｒｋ”と一緒になって、スピロ環式環を形成し、そして残りのＲ’、Ｒｋ１、またはＲｋ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）であり；
Ｋ１”は、存在しないか、（Ｗ）ｋ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環，アラルキル、複素環式アリール、複素環式アラルキル、アルキル複素環式アリール、アルキル複素環式アルキル、アルキル複素環式アリールオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアリール、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、またはアルキルオキシアリールスルホンアミドであり、そしてこれらは、必要に応じて存在せず、必要に応じて、必要に応じて多重に、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、またはＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環，アラルキル、複素環式アリール、複素環式アラルキル、アルキル複素環式アリール、アルキル複素環式アルキル、アルキル複素環式アリールオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアリール、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、またはアルキルオキシアリールスルホンアミドで置換されており；
Ｒは、必要に応じて１以上のＷ、Ｗ１、またはＷ２で置換された、Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｋ３Ｗ、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｗは、存在しないか、または０個〜３個のＷ１もしくはＷ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、独立して、存在しないか、結合、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨｋ）ｋ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ｓｐｉｒｏシクロアルキル、アリール，アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｗ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ、−Ｏ（Ｗ）、−Ｎ（Ｗ）２、−Ｓ（Ｗ）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、および−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、ヘテロアリール、炭素環、複素環，アラルキル、複素環式アリール、複素環式アラルキル、アルキル複素環式アリール、アルキル複素環式アルキル、アルキル複素環式アリールオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアリール、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、またはアルキルオキシアリールスルホンアミドを一緒になって形成するか、または独立してこれらから選択され、これらは、必要に応じて存在せず、そして必要に応じて、必要に応じて多重に、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＯＷ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＷ１）（ＮＷ２）、またはＰ（Ｏ）（ＮＷ１）（ＮＷ２）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環，アラルキル、複素環式アリール、複素環式アラルキル、アルキル複素環式アリール、アルキル複素環式アルキル、アルキル複素環式アリールオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアルキル、アルキル複素環式アルキルオキシアリール、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、またはアルキルオキシアリールスルホンアミドで置換されている。
２．式Ｉが、以下：
のとおりである、実施形態１に記載の化合物。
３．式Ｉが、以下：
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