CN105073758B - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中不同的取代基如本文所定义；所述化合物的使用方法和包含所述化合物的药物组合物。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年3月15日提交的35U.S.C.§119(e)中的美国临时申请号US61/798,961的利益，将该文献的全部内容引入本文参考。
技术领域
本发明公开了病毒复制的新的小分子抑制剂，且还公开了包含这种化合物的组合物和包括施用这种化合物的治疗方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)即黄病毒科(Flaviviridae)内的丙型肝炎样病毒属(hepacivirus)的成员是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer,N.等人J Hepatol.2000,32,98-112)。所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性HCV感染的改进的方法(Ciesek,S.,von Hahn T.和Manns,MP.,Clin.Liver Dis.,2011,15,597-609；Soriano,V.等人,J.Antimicrob.Chemother.,2011,66,1573-1686；Brody,H.,NatureOutlook,2011,474,S1-S7；Gordon、C.P.,等人.,J.Med.Chem.2005,48,1-20；Maradpour,D.,等人.,Nat.Rev.Micro.2007,5,453-463)。
很难实现患有慢性HCV感染的患者的病毒学治愈，因为在慢性感染的患者中每日生成巨大量的病毒和HCV病毒的高自发可突变性(Neumann,等人.,Science 1998,282,103-7；Fukimoto,等人.,Hepatology,1996,24,1351-4；Domingo,等人.,Gene 1985,40,1-8；Martell,等人.,J.Virol.1992,66,3225-9)。HCV治疗进一步因如下事实复杂化：HCV是遗传多样性的且表示为几种不同的基因型和大量亚型。例如，目前将HCV分类为6个主要基因型(命名为1-6)、许多亚型(命名为a、b、c等)和约100种不同菌株(编号1、2、3等)。HCV广泛分布于全世界，基因型1、2和3主要分布在美国、欧洲、澳大利亚和东亚(日本、中国台湾、泰国和中国)。基因型4主要在中亚、埃及和中非发现，而基因型5和6主要分别在南非和东南亚(Simmonds,P.等人J Virol.84：4597-4610,2010)发现。
核苷类似物利巴韦林和干扰素-alpha(α)(IFN)的组合用于治疗人的慢性HCV感染的多基因型。然而，在患者中观察到的可变的临床响应和这种方案的毒性限制了其有用性。向利巴韦林和IFN方案中添加HCV蛋白酶抑制剂(替拉瑞韦或波西普韦(boceprevir))基本上改善了12-周治疗后病毒学响应(SVR12)率。然而。该方案目前仅被批准用于基因型1患者且毒性和其它副作用仍然存在。
定向起作用的抗病毒药在治疗多基因型HCV感染中的应用因对不同基因型的可变活性而已经证实为具有挑战性的。HCV蛋白酶抑制剂在体外通常对HCV基因型2和3的活性比对基因型1的活性受损(参见，例如，Summa,V.等人的表1,Antimicrobial Agents andChemotherapy,2012,56,4161-4167；Gottwein,J.等人,Gastroenterology,2011,141,1067-1079)。相应地，临床效能也被证实为在HCV基因型中高度可变。例如，对HCV基因型1和2高度有效的疗法受限或对基因型3无临床效能(Moreno、C.等人.,Poster 895,61st AASLDMeeting,Boston,MA,USA,Oct.29–Nov.2,2010；Graham,F.,等人,Gastroenterology,2011,141,881-889；Foster,G.R.等人.、EASL 45th Annual Meeting,2010年4月14-18日,Vienna,Austria.)。在一些情况中，抗病毒药对基因型1具有良好的临床效能，但对基因型2和3的效能较低且更可变(Reiser,M.等人.,Hepatology,2005,41,832-835.)。为了克服在基因型3患者中效能低的问题，需要实质上更高剂量的抗病毒药以实现病毒载量实质上的降低(Fraser,IP等人.,Abstract#48,HEP DART 2011,Koloa,HI,2011年12月)。
还需要对病毒抗性敏感性较低的抗病毒药。例如，在HCV蛋白酶中155和168位上的抗性突变通常导致HCV蛋白酶抑制剂的抗病毒效能显著降低(Mani,N.Ann Forum CollabHIV Res.,2012,14,1-8；Romano,KP等人,PNAS,2010,107,20986-20991；Lenz O,Antimicrobial agents and chemotherapy,2010,54,1878–1887.)。
鉴于目前HCV疗法的局限，需要研发更有效的抗-HCV疗法。提供对多HCV基因型和亚型有效的疗法也是有用的。
发明内容
本发明公开了抑制丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的新化合物。在一些实施方案中，所公开的化合物抑制丙型肝炎病毒的多基因型。这些化合物用于治疗HCV感染和相关症状。
在一个实施方案中，提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中：
是T1、T2、T3、T4、T5或T6；
L是L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11或L12；
X是-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-、-N(R16)-、-S-、＝N-O-或价键；
M是价键、C1-C6亚烷基、-O-或-N(R16)-；
Q是Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6或Q7；
E是E1、E2、E3、E4、E5或E6；
是杂芳基或杂环基，其中任选地被1-4个W基团取代；
J是-O-、-CH2-、-CF2-、-C(O)-、-N(R16)-或直接键；
G是–CO2H、-CONHSO2Z2、四唑基、-CONHP(O)(R16)2、–P(O)(OH)(R16)或–P(O)(R16)2；
T1是C5-C12螺双环亚碳环，通过两个相邻碳连接至J和M，其中所述螺双环亚碳环任选地被1-4个Z1基团取代；
T2是通过两个相邻碳连接至J和M的C5-C12稠合双环亚碳环，其中所述稠合双环亚碳环任选地被1-4个Z1基团取代；
T3是通过两个相邻碳连接至J和M的C5-C12桥连双环亚碳环，其中所述桥连双环亚碳环任选地被1-4个Z1基团取代；
T4是通过两个相邻原子连接至J和M的C5-C12螺双环亚杂环，其中所述螺双环亚杂环任选地被1-4个Z1基团取代；
T5是通过两个相邻原子连接至J和M的C5-C12稠合双环亚杂环，其中所述稠合双环亚杂环任选地被1-4个Z1基团取代；
T6是通过两个相邻原子连接至J和M的C5-C12桥连双环亚杂环，其中所述桥连双环亚杂环任选地被1-4个Z1基团取代；
L1是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；
L2是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述C1-C8亚烷基或所述C2-C8亚烯基任选地被1-4个卤原子取代；
L3是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述C1-C8亚烷基或所述C2-C8亚烯基任选地被1-4个Z3基团取代，且其中所述C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基任选地被1-4个卤原子取代；
L4是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其任选地被两个彼此形成螺C3-C8碳环基的孪位C1-C4烷基取代，其中L4任选地被1-4个Z1基团取代；
L5是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其任选地被两个彼此形成螺4-8元杂环基的孪位Z1基团取代，其中L5任选地被1-4个另外的Z1基团取代；
L6是2–8元亚杂烷基或4-8元亚杂烯基；
L7是2–8元亚杂烷基或4-8元亚杂烯基，其中所述亚杂烷基或亚杂烯基的碳原子任选地被1-4个卤原子取代；
L8是2–8元亚杂烷基或4-8元亚杂烯基，其中所述亚杂烷基或亚杂烯基任选地被1-4个Z3基团取代，且所述亚杂烷基或亚杂烯基任选地被1-4个卤原子取代；
L9是2–8元亚杂烷基或4-8元亚杂烯基，其任选地被两个彼此形成螺C3-C8碳环基的孪位C1-C4烷基取代，其中L9任选地被1-4个Z1基团取代；
L10是2–8元亚杂烷基或4-8元亚杂烯基，其任选地被两个彼此形成螺4-8元杂环基的孪位Z1基团取代，其中L10任选地被1-4个另外的Z1基团取代；
L11是L11A-L11B–L11C，其中L11A和L11C各自独立地选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基或价键，且L11B是包含0-3个选自N、O或S的杂原子的3-－6-元饱和或不饱和环，其中L11A和L11C在两个不同环原子连接至L11B，且L11任选地被1-4个Z1基团取代；
L12是任选地被1-4个Z1基团取代的C3-C8亚炔基；
Q1是H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中当Q1不是H时，所述Q1任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-CN、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6或-CON(R6)2；
Q2是任选地被1-4个Z1基团取代的C5-C10螺双环碳环基；
Q3是任选地被1-4个Z1基团取代的C5-C10稠合双环碳环基；
Q4是任选地被1-4个Z1基团取代的C5-C10桥连双环碳环基；
Q5是具有1个选自N、O或S的杂原子的4-8元杂环基，其中Q5任选地被1-4个Z1基团取代；
Q6是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中Q6任选地被1个氧代取代且任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6和-CON(R6)2；
Q7选自C3-C8碳环基，其中Q7任选地被4-8个F原子取代，且Q7的碳各自任选地被0-2个F原子取代；
E1是C2-C6烯基；
E2是C1-C6烷基；
E3是C1-C6卤代烷基；
E4是C2-C6卤代烯基；
E5是C3-C6碳环基；
E6是任选被-OCH3、-OCD3、-OCF3或-OCF2H取代的C1-C6烷基；
W独立地是W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7；
W1是氧代、卤素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-SR6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-N(R6)C(O)R6、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8碳环基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R6)2、-NR6(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、-NR6SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCONHR6、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基或-O(4-10元杂环基)，其中所述C1-C6烷基、C3-C8碳环基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C6-C10芳基、5-14元杂芳基或4-10元杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代；
W2是被5-14元杂芳基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基；其中所述杂芳基或芳基任选地被1-4个Z1c基团取代；
W3是被C6-C10芳基、C3-C8碳环基、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基取代的C2-C6炔基；其中所述芳基、碳环基、烷基、卤代烷基、杂环基或杂芳基任选地被1-4个Z1基团取代；
W4是-SF5；
W5是-O(C2-C6烷基)OR22，其中R22是C6-C10芳基、5-14元杂芳基或4-10元杂环基，其任选地被1-4个Z1基团取代；
W6是-O(C2-C6烷基)NR16R22，其中R22是C6-C10芳基、5-14元杂芳基或4-10元杂环基，其任选地被1-4个Z1基团取代；
W7是-O(5-14元杂芳基)；其中所述-O(5-14元杂芳基)任选地被1-4个Z1基团取代，且所述-O(5-14元杂芳基)的2个相邻取代基可以一起形成包含0-3个独立地选自N、O或S的杂原子的3-－6-元环；
R6是H、C1-C6烷基或C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基或C1-C6烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8碳环基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、卤代(C1-C6烷氧基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)和-C(O)N(C1-C6烷基)2；其中所述4-10元杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代；
R16是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基或4-10元杂环基，其中R16的所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基或4-10元杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代；
R17和R18各自独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、-C(O)R16、-C(O)OR16、C6-C10芳基、5-14元杂芳基或4-10元杂环基，其中R17或R18的所述烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代或R17和R18与所连接的氮一起形成4-7元杂环基，其中所述4-7元杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代；
Z1各自独立地是氧代、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C1-C8卤代烷基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1的所述烷基、烯基、炔基、碳环基、双环碳环基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z1a基团取代；
Z1a各自独立地是氧代、卤素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C1-C8卤代烷基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)OR16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1a的所述烯基、炔基、碳环基、双环碳环基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代；
Z1c各自独立地是氧代、卤素、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C1-C8卤代烷基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-CN、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NHC(O)O(C1-C8烷基)、-NHC(O)(C1-C8烷基)、-NHC(O)NH(C1-C8烷基)、-OH、-O(C1-C8烷基)、C3-C8环烷氧基、C5-C10双环碳环基氧基、-S(C1-C8烷基)或-S(O)2N(C1-C8烷基)2，其中Z1c的所述烷基、碳环基、双环碳环基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷氧基部分任选地被1-4个卤原子、C1-C6烷氧基、S(O)2C1-C6烷基或C1-C6卤代烷氧基取代；
Z2各自独立地是C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-NR17R18或-OR16，其中Z2的任意烷基、碳环基、双环碳环基、芳基、杂芳基或杂环基部分任选地被1-4个Z2a基团取代；
Z2a各自独立地是氢、氧代、卤素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C1-C8卤代烷基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-(C2-C8炔基)芳基、-(C2-C8炔基)杂芳基、-CN、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷氧基、-S(C1-C6烷基)或-SO2N(C1-C6烷基)2；其中Z2a的任意烷基、炔基、碳环基、环烷氧基、双环碳环基、芳基、杂芳基或杂环基部分任选地被1-4个卤素或C1-C6烷氧基基团取代；
Z3各自独立地是氧代、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C1-C8卤代烷基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16，其中Z3的任意烯基、炔基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基部分任选地被1-4个卤素取代。
在另一个实施方案中，提供式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在式II的化合物中：
L是L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11或L12；
Q是Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6或Q7；
E是E1、E2、E3、E4、E5或E6；
J是-CH2-或-CF2-；
是U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7或U8；
L1是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；
L2是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述C1-C8亚烷基或所述C2-C8亚烯基任选地被1-4个卤原子取代；
L3是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述C1-C8亚烷基或所述C2-C8亚烯基任选地被1-4个Z3基团取代，且其中所述C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基任选地被1-4个卤原子取代；
L4是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其任选地被两个彼此形成螺C3-C8碳环基的孪位C1-C4烷基取代，其中L4任选地被1-4个Z1基团取代；
L5是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其任选地被两个彼此形成螺4-8元杂环基的孪位Z1基团取代，其中L5任选地被1-4个另外的Z1基团取代；
L6是2–8元亚杂烷基或4-8元亚杂烯基；
L7是2–8元亚杂烷基或4-8元亚杂烯基，其中所述亚杂烷基或亚杂烯基的碳原子任选地被1-4个卤原子取代；
L8是2–8元亚杂烷基或4-8元亚杂烯基，其中所述亚杂烷基或亚杂烯基任选地被1-4个Z3基团取代，且所述亚杂烷基或亚杂烯基任选地被1-4个卤原子取代；
L9是2–8元亚杂烷基或4-8元亚杂烯基，其任选地被两个彼此形成螺C3-C8碳环基的孪位C1-C4烷基取代，其中L9任选地被1-4个Z1基团取代；
L10是2–8元亚杂烷基或4-8元亚杂烯基，其任选地被两个彼此形成螺4-8元杂环基的孪位Z1基团取代，其中L10任选地被1-4个另外的Z1基团取代；
L11是L11A-L11B–L11C，其中L11A和L11C各自独立地选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基或价键，且L11B是包含0-3个选自N、O或S的杂原子的3-－6-元饱和或不饱和环，其中L11A和L11C在两个不同环原子上连接至L11B，且L11任选地被1-4个Z1基团取代；
L12是任选地被1-4个Z1基团取代的C3-C8亚炔基；
Q1是H、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中当Q1不是H时，所述Q1任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-CN、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6或-CON(R6)2；
Q2是任选地被1-4个Z1基团取代的C5-C10螺双环碳环基；
Q3是任选地被1-4个Z1基团取代的C5-C10稠合双环碳环基；
Q4是任选地被1-4个Z1基团取代的C5-C10桥连双环碳环基；
Q5是具有1个选自N、O或S的杂原子的4-8元杂环基，其中Q5任选地被1-4个Z1基团取代；
Q6选自C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中Q6任选地被1个氧代基团和0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OR6、-SR6、-N(R6)2、C6-C10芳基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR6SO2Z2、-SO2NR17R18、-NHCOOR16、-NHCOZ2、-NHCONHR16、-CO2R6、-C(O)R6或-CON(R6)2；
Q7是C3-C8碳环基，其中Q7任选地被4-8个F原子取代，且Q7的碳各自任选地被0-2个F原子取代；
E1是C2-C6烯基；
E2是C1-C6烷基；
E3是C1-C6卤代烷基；
E4是C2-C6卤代烯基；
E5是C3-C6碳环基；
E6是任选被-OCH3、-OCD3、-OCF3或-OCF2H取代的C1-C6烷基；
U1是
其中U1各自任选地被1-2个W基团取代；
U2是
其中U2各自任选地被1-2个W基团取代；
U3是
其中U3各自任选地被1-2个W基团取代；
U4是
其中U4各自任选地被1-2个W基团取代；
U5是
其中U5各自任选地被1-2个W基团取代；
U6是
其中U6各自任选地被1-2个W基团取代；
U7是
其中U7各自任选地被1-2个W基团取代；
U8是
其中U8各自任选地被1-2个W基团取代；
W各自独立地是W1、W2、W3、W4、W5、W6或W7；
W1各自是氧代、卤素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-SR6、-C(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-C(O)R6、-N(R6)C(O)R6、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8碳环基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、-N(R6)2、-NR6(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、-NR6SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCONHR6、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基或-O(4-10元杂环基)，其中所述W1烷基、碳环基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代；
W2各自是被5-14元杂芳基或C6-C10芳基取代的C1-C6烷氧基；其中所述杂芳基或芳基任选地被1-4个Z1c基团取代；
W3各自是C2-C6炔基，其被C6-C10芳基、C3-C8碳环基、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、4-10元杂环基或5-14元杂芳基取代；其中所述芳基、碳环基、烷基、卤代烷基、杂环基或杂芳基任选地被1-4个Z1基团取代；
W4各自是-SF5；
W5各自是-O(C2-C6烷基)OR22，其中R22是C6-C10芳基、5-14元杂芳基或4-10元杂环基，其任选地被1-4个Z1基团取代；
W6各自是-O(C2-C6烷基)NR16R22，其中R22是C6-C10芳基、5-14元杂芳基或4-10元杂环基，其任选地被1-4个Z1基团取代；
W7各自是-O(5-14元杂芳基)；其中所述-O(5-14元杂芳基)任选地被1-4个Z1基团取代，且所述-O(5-14元杂芳基)的2个相邻的取代基可以一起形成含有0-3个独立地选自N、O或S的杂原子的3-－6-元环；
R6各自独立地选自H、C1-C6烷基或C6-C10芳基，其中所述芳基或烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8碳环基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、卤代(C1-C6烷氧基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHCOO(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-NHCONH(C1-C6烷基)、-CO2(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)2，其中所述4-10元杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代；
R16各自独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基或4-10元杂环基，其中R16的任意烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代；
R17和R18各自独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、-C(O)R16、-C(O)OR16、C6-C10芳基、5-14元杂芳基或4-10元杂环基，其中R17或R18的任意烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代或R17和R18与所连接的氮一起形成4-7元杂环基，其中所述4-7元杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代；
Z1各自独立地选自氧代、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C1-C8卤代烷基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1的任意烷基、烯基、炔基、碳环基、双环碳环基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z1a基团取代；
Z1a各自独立地选自氧代、卤素、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C1-C8卤代烷基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-CN、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)R16、-NR16C(O)OR16、-NR16C(O)NR17R18、-NR16S(O)2R16、-NR16S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2OR16、-OR16、-OC(O)R16、-OC(O)NR17R18、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16或-S(O)2NR17R18，其中Z1a的任意烯基、炔基、碳环基、双环碳环基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1-4个Z1c基团取代；
Z1c各自独立地选自氧代、卤素、C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C1-C8卤代烷基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-CN、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)N(C1-C8烷基)2、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NHC(O)O(C1-C8烷基)、-NHC(O)(C1-C8烷基)、-NHC(O)NH(C1-C8烷基)、-OH、-O(C1-C8烷基)、C3-C8环烷氧基、C5-C10双环碳环基氧基、-S(C1-C8烷基)或-S(O)2N(C1-C8烷基)2，其中Z1c的任意烷基、碳环基、双环碳环基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷氧基部分任选地被1-4个卤原子、C1-C6烷氧基、S(O)2C1-C6烷基或C1-C6卤代烷氧基取代；
Z2各自独立地选自C1-C8烷基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-NR17R18或-OR16，其中Z2的任意烷基、碳环基、双环碳环基、芳基、杂芳基或杂环基部分任选地被1-4个Z2a基团取代；
Z2a各自独立地选自氢、氧代、卤素、C1-C8烷基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C1-C8卤代烷基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-(C2-C8炔基)芳基、-(C2-C8炔基)杂芳基、-CN、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷氧基、-S(C1-C6烷基)或-SO2N(C1-C6烷基)2；其中Z2a的任意烷基、炔基、碳环基、环烷氧基、双环碳环基、芳基、杂芳基或杂环基部分任选地被1-4个卤素或C1-C6烷氧基基团取代；
Z3各自独立地选自氧代、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8碳环基、C5-C10双环碳环基、C1-C8卤代烷基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基、4-10元杂环基、-CN、-C(O)OR16、-C(O)NR17R18、-NR17R18、-NR16C(O)NR17R18、-OR16、-SR16或-SO2R16，其中Z3的任意烯基、炔基、碳环基、芳基、杂芳基或杂环基部分任选地被1-4个卤素取代。
在另一个实施方案中，提供式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中：
L是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述C1-C8亚烷基或所述C2-C8亚烯基任选地被一个或多个R25取代，其中R25各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6碳环基、3－6元杂烷基、-OH或–O-(C1-C4烷基)或氧代；
Q是H、C1-C8烷基、4-8元杂环基或C3-C8碳环基；
E是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C6碳环基，其中E任选地被一个或多个卤原子取代；
J是-CH2-或-CF2-；
是任选地被1-2个W基团取代的双环或三环杂芳基或杂环基；
W各自独立地是卤素、-OR6、C1-C6烷基、-CN、-CF3或C1-C6卤代烷基；
R6各自独立地选自H或C1-C4烷基；且
Z2a是氢或C1-C4烷基。
一个实施方案提供药物组合物，其包含式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
一个实施方案提供用于对需要的患者(例如哺乳动物，例如人)治疗黄病毒科病毒感染(例如HCV病毒感染)的方法。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供用于对需要的患者(例如哺乳动物，例如人)抑制HCV病毒增殖、治疗HCV或延迟HCV症状发作的方法。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供用于医药疗法的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐(例如用于对需要的患者(例如哺乳动物，例如人)治疗黄病毒科病毒感染，例如HCV病毒感染，或治疗HCV病毒增殖，或延迟HCV症状发作)。
一个实施方案提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于对需要的患者(例如哺乳动物，例如人)治疗黄病毒科病毒感染(例如HCV病毒感染)或HCV病毒增殖或延迟HCV症状发作的药物。
一个实施方案提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗黄病毒科病毒、HCV病毒增殖或用于延迟HCV症状发作的治疗方法中。
一个实施方案提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗黄病毒科病毒感染(例如HCV病毒感染)。
一个实施方案提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐在制备对需要的患者(例如哺乳动物，例如人)黄病毒科病毒感染(例如HCV病毒感染)的药物中的用途。一个实施方案提供本文公开的方法和中间体，其用于制备式I、II或III的化合物或其盐。
在如下实施方案的详细描述中举出了其它实施方案、目的、特征和优点，且部分从本说明书中显而易见或可以通过实施本发明知晓。这些目的和优点通过特别地以书面表达的说明书及其权利要求中指出的方法和组合物实现和得到。对于上述概述应理解，将其视为对本文公开的一些实施方案的简单和一般的概要，提供它们仅是为了有助于读者及其便利性，且不预以以任何方式限定范围或等效方案的范围，这些范围合法地标称为待批的权利要求。
详细描述
尽管本发明能够以不同形式实施，但是应理解如下几个实施方案的描述被视为请求保护主题的示例，而不预以将待批权利要求限定至示例的具体实施方案。提供贯穿于本公开文本中的标题仅为了便利性且不应被视为以任何方式限定权利要求。在任意标题下示例的实施方案可以与任意其它标题下的实施方案组合。
缩写
下列缩写贯穿于本说明书中使用表情具有如下含义：
定义
除非另有描述，否则本文所用的下列术语和措词具有如下含义：
当环状基团(例如环烷基、碳环、双环碳环基、杂芳基、杂环基)被数值或数值范围限定时，该数值或数值范围是指构成所述环状基团的原子数，包括任意的杂原子。因此，例如4-8元杂环基具有4、5、6、7或8个环原子。
“烯基”是指具有至少一个不饱和位置例如(sp2)碳-(sp2)碳双键的直链或支链烃基。例如，烯基可以具有2-8个碳原子(即C2-C8烯基)或2-6个碳原子(即C2-C6烯基)。适合的烯基的实例包括、但不限于乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2)和烯丙基(-CH2CH＝CH2)。
“亚烯基”是指通过从母体烯的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的具有两个一价基团中心的烯。示例性亚烯基包括、但不限于1,2-亚烯基(-CH＝CH-)或亚丙-1-烯基(-CH2CH＝CH-)。
“烷氧基”是RO-，其中R是如本文定义的烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“烷基”是指饱和直链或支链烃基。例如，烷基可以具有1-8个碳原子(即(C1-C8)烷基)或1-6个碳原子(即(C1-C6烷基)或1-4个碳原子。烷基的实例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
“亚烷基”是指通过从母体烷的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的具有两个一价基团中心的烷基。亚烷基的实例包括、但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。
“炔基”是指具有至少一个不饱和位置例如(sp)碳-(sp)碳三键的直链或支链烃。例如，炔基可以具有2-8个碳原子(即C2-C8炔基)或2-6个碳原子(即C2-C6炔基)。炔基的实例包括、但不限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“亚炔基”是指通过从母体炔的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的具有两个一价基团中心的炔基。典型的亚炔基包括、但不限于乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)和1-亚戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“芳基”是指单一全碳芳族环或多个稠合的全碳环系(例如稠合多环环系)，其中所述环的至少一个是芳族的。例如，芳基可以具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-12个碳原子。应当理解，如上述所定义的多个稠合环系的连接点可以位于该环系的任意位置上，包括环的芳族或碳环部分。芳基的实例包括、但不限于苯基、萘基、四氢萘基和茚满基。
“亚芳基”是指通过从母体芳基的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的具有两个一价基团中心的芳基。典型的亚芳基包括、但不限于亚苯基例如和亚萘基例如
“双环碳环基”是指通过环碳连接的5-14元饱和或部分不饱和双环稠合的、桥连的或螺环烃。在螺双环碳环中，两个环共有单一公用碳原子。在稠合双环碳环中，两个环共有两个公用和相邻碳原子。在桥连双环碳环中，两个环共有三个或多个公用不相邻碳原子。双环碳环基的实例包括、但不限于螺双环碳环基基团(例如)、例如和
稠合双环碳环基基团(例如)
和桥连双环碳环基基团(例如)。
“双环亚碳环”是指如上述所定义的双环碳环基，其具有母体双环碳环基的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价基团中心。双环亚碳环的实例包括、但不限于螺双环亚碳环基团(例如)、
稠合双环亚碳环基团(例如)
和桥连双环亚碳环基团(例如)。
“双环碳环基氧基”是RO-，其中R是如上述所定义的双环碳环基。
“碳环基(或“碳环”)是指包含一个饱和或部分不饱和环结构的通过碳环连接的烃基。在不同的实施方案中，碳环基是指饱和或部分不饱和C3-C12环状部分，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
“亚碳环基”是指如本文所定义的碳环基，其具有母体碳环基的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价基团中心。亚碳环的实例包括、但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“碳环基烷基”是指包含一个连接至烷基的饱和或部分不饱和环结构的通过环碳或烷基碳连接的烃基。在不同的实施方案中，碳环基烷基是指饱和或部分不饱和Cr-C12碳环基烷基部分，其实例包括环丙基烷基、环丁基烷基、环丙基乙基和环丙基丙基。
“碳环基亚烷基”是指如本文所定义的碳环基烷基，其具有母体环烷基烷基的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价基团中心。亚环烷基的实例包括、但不限于环丙基亚甲基和环丙基亚甲基。
“环烷基”是指包含一个饱和环结构的通过环碳连接的烃基。在不同的实施方案中，环烷基是指饱和C3-C12环状部分，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“环烷氧基”是RO-，其中R是如本文所定义的环烷基。
“卤代”或“卤素”是指氯(-Cl)、溴(-Br)、氟(-F)或碘(-I)。
“卤代烯基”是指如本文所定义的任选被一个或多个卤原子取代的烯基。
“卤代烷氧基”是指如本文所定义的任选被一个或多个卤原子取代的烷氧基。
“卤代烷基”是指烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子被卤原子替代。卤代烷基的实例包括、但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2和-CH2CF3。
“卤代亚烷基”是指如本文所定义的任选被一个或多个卤原子取代的亚烷基。
“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个碳原子被氧、硫或氮原子替代。
“亚杂烷基”是指如本文所定义的亚烷基，其中一个或多个碳原子被氧、硫或氮原子替代。
“杂烯基”是指如本文所定义的烯基，其中一个或多个碳原子被氧、硫或氮原子替代。
“亚杂烯基”是指如本文所定义的杂烯基，其具有母体杂烯基的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价基团中心。
“杂芳基”是指环上具有至少一个非碳的原子的单一芳族环，其中所述原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的芳族环的多个稠合环系。例如，杂芳基包括每个环上具有至多6个原子的单核、双环或三环，其中至少一个环是芳族的且在环上包含1-4个选自氧、氮和硫的杂原子。当化合价符合要求时，多个稠合环系的环可以彼此通过稠合、螺和桥连键连接连接。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、苯并三唑基、嘌呤基、硫茚基和吡嗪基。杂芳基的连接可以通过芳族环进行，或如果杂芳基是双环或三环且环之一不是芳族的或不含杂原子，则通过非芳族环或不含杂原子的环进行。还应当理解“杂芳基”包括包含氮的任意杂芳基的N-氧化物衍生物。
“亚杂芳基”是指如上述所定义的杂芳基，其具有从母体杂芳基的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子或从一个碳原子上除去氢和从一个氮原子上除去氢衍生的两个一价基团中心。亚杂芳基的非限制性实例是：
“杂环基”是指2-14个环-碳原子的饱和或部分不饱和单环、双环或三环基团，除环-碳原子外，还有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子。双-或三环杂环基基团可以具有稠合、桥连或螺环连通性。在不同的实施方案中，杂环基通过碳或通过杂原子连接至另一个部分，且任选地在碳或杂原子上被取代。杂环基的实例包括、但不限于氮杂环丁烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢异喹啉基、1,4-二噁烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、苯并二氢吡喃基、二氢吡喃并喹喔啉基、四氢喹喔啉基、四氢喹啉基、二氢吡喃并喹啉基和四氢噻吩基及其N-氧化物。
“亚杂环”是指如本文所定义的杂环基，其具有从母体杂环的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子、通过碳和杂原子或通过两个杂原子衍生的两个一价基团中心。
术语“氧代”或“氧代基团”是指氧基原子(例如与碳双键合的氧、与碳键合的–OH基团等)。
“前药”是指在对生物系统施用时生成药物物质或活性成分的任何化合物，其可以作为自发的化学反应、酶催化的化学反应、光解作用和/或代谢性化学反应的结果形成。前药由此是共价修饰的类似物或治疗活性化合物的潜在形式。前药的非限制性实例包括酯部分、季铵部分、二醇部分等。
术语“任选取代的”是指基团(部分)，其中全部取代基为氢或其中所述基团的一个或多个氢被非氢取代基替代；即任选取代的基团(部分)是被取代或未取代的。
“离去基”(LG)是指对化学反应中的置换或取代具有活性的化合物的部分。其中发生这种置换或取代的实例包括、但不限于亲核取代双分子(SN2)、亲核取代单分子(SN1)、亲核芳香取代(SNAr)和过渡金属催化的交叉偶联(偶合)。离去基的实例包括、但不限于卤原子(例如-Cl、-Br、-I)和磺酸酯类(例如甲磺酸酯(-OMs)、甲苯磺酸酯(-OTs)或三氟甲磺酸酯(-OTf))。本领域技术人员知晓不同的化学离去基和活化策略，且可以理解基于特定化学反应作为离去基起作用的适合的部分、连接的官能团和用于影响置换或取代反应的化学试剂。作为非限制性实例，在一些情况中，卤原子(例如–Cl、–Br或–I)用作过渡金属(例如芳基卤与芳基硼酸之间Pd催化的Suzuki偶联)和另一种试剂例如碱催化的反应中的离去基。
立体异构体
本文使用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel、E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。
术语“手性的”指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”指在其镜像配偶体上可叠加的分子。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“非对映异构体”指具有至少两个非手性中心、但其互相不是镜像的立体异构体。
“对映异构体”指为互相非可叠加镜像的化合物的立体异构体。对映异构体对的1：1混合物是“外消旋”混合物。术语"(±)"用于表示适合的外消旋混合物。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成、但在原子或基团空间排列方面不同的化合物。术语“阻转异构体”是指具有围绕单键位阻旋转的立体异构体。
本文公开的化合物可以具有手性中心，例如手性碳原子。这样的化合物由此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。此外，本文公开的化合物包括在任何或所有的不对称手性原子处富集的或经过拆分的旋光异构体。换句话说，提供的描绘的明显手性中心作为手性异构体或外消旋混合物。外消旋混合物和非对映体混合物，以及分离或合成的基本上不含各自的对映体或非对映体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明范围内。通过公知的技术将外消旋混合物分离为它们单独的、基本上旋光纯的异构体，诸如例如分离与光学活性助剂(例如，酸或碱)形成的非对映体盐，随后转化回光学活性物质。还可以从期望的起始原料的适当立体异构体开始，借助立体特异性反应合成期望的旋光异构体。
应当理解，对于本文公开的化合物，当价键以非立体化学方式(例如平坦的)画出时，键连接的原子包括所有立体化学可能性。还应当理解，当价键以立体化学方式画出(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)时，立体化学键连接的原子具有如所示的立体化学，另有注解的除外。因此，在一个实施方案中，本文公开的化合物大于50％是单一对映异构体。在另一个实施方案中，本文公开的化合物至少80％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本文公开的化合物至少90％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本文公开的化合物至少98％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本文公开的化合物至少99％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本文公开的化合物大于50％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本文公开的化合物至少80％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本文公开的化合物至少90％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本文公开的化合物至少98％是单一非对映异构体。在另一个实施方案中，本文公开的化合物至少99％是单一非对映异构体。
互变体
在某些情况中，本文公开的化合物还可以作为互变异构体存在。尽管可以描绘仅一个离域的共振结构，但是所有这种形式都被考虑为在本发明范围内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒、和四唑系统可以具有烯-胺互变异构体，且它们的所有可能的互变异构形式都在本发明范围内。
同位素
本领域技术人员应当理解，本发明还包括在高于与一种或多种同位素的天然存在的同位素之比的任意或所有原子处富集的请求保护的任意化合物或经过拆分的旋光异构体，所述一种或多种同位素例如、但不限于氘(2H或D)。作为非限制性实例，-CH3基团可以被-CD3替代。
如下对于基团、取代基和范围列出的具体值仅用于示例；它们不排除其它确定的值或属于该基团和取代基定义范围内的其它值。
保护基
在一些实施方案中，保护基包括前药部分和化学保护基。保护基可以表示为缩写“PG”。
“保护基”(“PG”)是指掩蔽或改变官能团的性质或整个化合物的性质的化合物部分。用于保护/脱保护的化学保护基和策略是本领域中公知的。参见例如Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版；John Wiley&Sons,Inc.：New Jersey,2007。经常利用保护基来掩蔽某些官能团的反应性，以有助于所期望化学反应的效率，例如以有序和有计划的方式掩蔽和断裂化学键。
对化合物的官能团的保护在改变被保护的官能团的反应性之外还改变了其它物理性能，诸如极性、亲油性(疏水性)、和可以通过常规分析工具测量的其它性质。化学保护的中间体本身可以是生物学活性或非活性的。
在一些实施方案中，保护基任选地用于预防被保护基团在合成操作期间的副反应。在很大程度上，对需要保护的基团、什么时候进行保护、以及化学保护基“PG”的性质的选择取决于要针对其进行保护的反应的化学性质(例如，酸性、碱性、氧化性、还原性或其它条件)以及预定的合成方向。如果化合物任选被多个PG取代，各PG不需要且通常不是相同的。通常，PG用于保护诸如羧基、羟基、硫基或氨基基团的官能团，以及由此预防副反应或以其它方式促进合成效率。得到游离的脱保护基团的脱保护顺序取决于预定的合成方向和要遇到的反应条件，并且可以以本领域技术人员决定的任何顺序进行。
盐和水合物
本文公开的化合物的药学上可接受的盐的实例包括衍生自适当碱的盐，所述碱如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)。氮原子或氨基基团的药学上可接受的盐包括，例如有机羧酸的盐，所述有机羧酸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸的盐，所述有机磺酸诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羟基基团的化合物的药学上可接受的盐包括与适当的阳离子(诸如，Na+和NX4 +(其中X各自独立地选自H或C1-C4烷基基团))组合的所述化合物的阴离子。
对于治疗应用，本文公开的化合物的活性成分的盐典型地是药学上可接受的，即，它们是衍生自生理学可接受的酸或碱的盐。然而，不是药学上可接受的那些酸或碱的盐也有用途，例如用于式I的化合物或本文公开的另一种化合物的制备或纯化。所有的盐，无论是否衍生自生理学可接受的酸或碱，都在本发明范围内。
金属盐典型地是通过使金属氢氧化物与本文公开的化合物反应来制备的。可以这样制备的金属盐的实例是包含Li+、Na+、和K+的盐。可以通过添加适当的金属化合物使溶解性较差的金属盐从可溶性更好的盐的溶液中沉淀出来。
另外，可以通过某些有机酸和无机酸对碱性中心(典型地为胺类)加成形成盐，所述有机和无机的酸例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸。最后，应该理解，本文中的组合物包括未离子化的以及两性离子形式的本文公开的化合物，以及作为水合物的与化学计量的水的组合。
实施方案
在一些实施方案中，M是-O-或价键。在式1的一些其它实施方案中，M是-O-。
在一些实施方案中，X是-OC(O)-、-O-或直接键。在式1的一些其它实施方案中，X是-O-。
在一些实施方案中，G是-CO2H或-CONHSO2Z2。在式1的一些实施方案中，G是：
在一些实施方案中，Z2a是氢或C1-C2烷基。在一些实施方案中,Z2a是氢或甲基。在其它实施方案中，Z2a是氢。在另外的实施方案中，Z2a是甲基。
在一些实施方案中，是T1、T2或T3，其任选地被1-4个相同或不同的Z1基团取代。在一些实施方案中，其中任选地被1-4个Z1基团取代，且其中T1、T2或T3、T1是：
T2是：
且
T3是：
在一些实施方案中，是T2，其任选地被1-4个相同或不同的Z1基团取代。
在一些实施方案中，T2是：
在一些实施方案中，T2是：
在一些实施方案中，T2是：
在一些实施方案中，T2是：
在一些实施方案中，J是-O-、-CH2-、-CF2-、-C(O)-、-N(R16)-或价键。在一些实施方案中，J是–O-或–CH2-。在一些另外的实施方案中，J是–O-。在另外的实施方案中，J是-CH2-、-CF2-、-C(O)-、-N(R16)-或价键。在多个实施方案中，J是-CH2-或-CF2-。在另外的实施方案中，J是–CH2-。
在一些实施方案中，J是C1-C3亚烷基，任选地被1-2个卤原子取代。在一些另外的实施方案中，J任选地被1-2个连接至同一碳原子的卤原子取代。在一些实施方案中，J任选地被一个或多个氟或氯原子取代。在一些实施方案中，J任选地被一个或两个连接至同一碳原子的氟或氯原子取代。在另外的实施方案中，J是-CH2-或-CF2-。
在一些实施方案中，L是L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11或L12。在一些实施方案中，L是L1或L2。
在一些实施方案中，L1是：
在一些实施方案中L2是：
在一些实施方案中L3是：
在一些实施方案中，L4是：
在一些实施方案中，L5是：
在一些实施方案中，L6是：
在一些实施方案中，L7是：
在一些实施方案中，L8是：
在一些实施方案中，L9是：
在一些实施方案中，L10是：
或
在一些实施方案中，L11是：
或
在一些实施方案中，L12是：
在一些另外的实施方案中，L是：
在另外的实施方案中，L是：
在其它实施方案中，L是
在另外的实施方案中，L是
在一些实施方案中，L是
在一些实施方案中，L是
在一些实施方案中，L是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述C1-C8亚烷基或所述C2-C8亚烯基任选地被一个或多个R25取代。在一些另外的实施方案中，L是C3-C6亚烷基或C3-C6亚烯基，其中所述C3-C6亚烷基或C3-C6亚烯基任选地被一个或多个R25取代。在另外的实施方案中，L是C4亚烷基或C4亚烯基，其中所述C4亚烷基或C4亚烯基任选地被一个或多个R25取代。
在一些实施方案中，R25各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6碳环基、C3-C6环烷基、3-6元杂烷基、-OH或–O-(C1-C4烷基)或氧代。在一些另外的实施方案中，R25各自独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-OH。在另外的实施方案中，R25各自独立地是卤素。
在一些实施方案中，L是C3-C8烷基或C3-C8亚烷基，其中L任选地被至多两个卤原子取代。在一些实施方案中，L是C3-C8亚烷基、C4-C8碳环基亚烷基或C3-C8亚烯基，其中L任选地被至多两个卤原子取代。在一些另外的实施方案中，L是C3-C6烷基或C3-C6亚烷基，其中L任选地被至多两个卤原子取代。在一些另外的实施方案中，L是C4烷基或C4亚烷基，其中L任选地被至多两个卤原子取代。在一些实施方案中，当L任选地被至多两个卤原子取代时，卤原子连接至同一碳原子上。
在一些实施方案中，L是：
在一些实施方案中，L是
在一些实施方案中，L是
在一些实施方案中，L是
在一些实施方案中，Q是Q1、Q2、Q3、Q4、Q5或Q7。在一些实施方案中，Q是Q1.
在一些实施方案中，Q是C1-C6烷基、C3-C6碳环基或C3-C8环烷基.在一些实施方案中，Q是C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一些实施方案中，Q是C1-C6烷基或C3-C8碳环基。在一些另外的实施方案中，Q是C1-C4烷基。在另外的实施方案中，Q是叔丁基。在一些实施方案中，Q是叔丁基或C5-C6环烷基。
在一些实施方案中，Q1是
在一些实施方案中，Q2是
在一些实施方案中，Q3是
在一些实施方案中，Q4是：
在一些实施方案中，Q5是
在一些实施方案中，Q7是
在一些实施方案中，Q是：
在一些实施方案中，Q是
在一些实施方案中，E是E1、E2、E3或E4。在式II的一些实施方案中，E是E1、E2或E3。在式II的其它实施方案中，E是E2或E3。在一些实施方案中，E是E3。
在一些另外的实施方案中，E1是
在一些实施方案中，E2是：
在一些实施方案中，E3是：
在一些实施方案中，E4是：
在一些实施方案中，E是在其它实施方案中，E是
在一些实施方案中，E是在其它实施方案中，E是在另外的实施方案中，E是在多个实施方案中，E是
在一些实施方案中，E是C1-C4烷基或C2-C4烯基。在一些实施方案中，E是C1-C4烷基。
在一些实施方案中，E任选地被1个、1或2个或1-3个卤原子取代。在一些实施方案中，E任选地被1-2个连接至同一碳原子的卤原子取代。在一些实施方案中，E任选地被1-2个连接至同一碳原子的两个卤原子取代。
在一些实施方案中，E任选地被一个或多个氟或氯原子取代。在一些实施方案中，E任选地被1-2个连接至同一碳原子的氟或氯原子取代。在一些实施方案中，E任选地被2个连接至同一碳原子的氟或氯原子取代。
在一些实施方案中，当E是C1-C4烷基或C2-C4烯基时，E任选地被一个或多个氟(F)原子取代。在一些另外的实施方案中，当E是C1-C4烷基时，E任选地被一个或多个氟(F)原子取代。
在一些实施方案中，E是–CHF2或–CH2CHF2。
在一些实施方案中，是双环杂芳基，其任选地被被1-4个相同或不同的W基团取代。
在一些另外的实施方案中，是其任选地被1-4个相同或不同的W基团取代。
在一些实施方案中，任选地被一个W基团被取代。
在一些实施方案中，任选地在任意可取代的位置上被1个或2个W取代。
在一些实施方案中，是：且
任选地在任意可取代的位置上被1-2个W取代。
在一些实施方案中，任选地在任意可取代的位置上被1或2个W取代，其中是
在一些实施方案中，任选地在任意可取代的位置上被1个W取代，其中是
在一些实施方案中，任选地在任意可取代的位置上被1个W取代，其中是
在一些实施方案中，任选地在任意可取代的位置上被1个W取代，其中是
在一些实施方案中,是8-12元双环杂芳基、8-12元三环杂芳基、8-12元双环杂环基、8-12元三环杂环基，其任选地被1-2个W基团取代。
在一些实施方案中,是8-12元双环杂芳基，其中8-12元双环杂芳基在环系上具有4-10个碳原子和1-5个杂原子，且其中的任意8-12元双环杂芳基任选地被1-2个W基团取代。
在一些实施方案中，是其任选地被1-2个W基团取代，其中X和Y均为H或当X或Y之一是N时，X或Y的另一个是H。
在一些实施方案中，是其任选地被1-2个W基团取代。
在一些实施方案中，任选地在任意可取代的位置上被1个W取代。
在一些实施方案中，W各自独立地是W1、W2、W3、W5、W6或W7。在一些另外的实施方案中，W各自是W1。
在一些实施方案中，W各自独立地是Cl、F、-OCH3、-OCHF2或-CN。在一些实施方案中，W各自独立地是F或-OCH3。
在一些实施方案中，W各自独立地是卤素或C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，W1是：
在一些实施方案中，W2是
在一些实施方案中，W3是：
在一些实施方案中，W5是
在一些实施方案中，W6是
在一些实施方案中，W7是：
在一些实施方案中，W是：
在一些实施方案中，W是
式II的一组具体化合物是式IIa的化合物：
或其药学上可接受的盐。
式II的另一组具体化合物是式IIb的化合物：
或其药学上可接受的盐。
式III的一组具体化合物是式III的化合物：
或其药学上可接受的盐。
式III的另一组具体化合物是式IIIb的化合物：
或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供如下化合物的任意一种：
或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供如下化合物：
或其药学上可接受的盐。
治疗方法
一个实施方案提供用于对需要的患者(例如哺乳动物，例如人)治疗黄病毒科病毒感染(例如HCV病毒感染)的方法。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供用于抑制需要的患者(例如哺乳动物，例如人)的HCV病毒增殖、治疗HCV感染或延迟HCV症状发作的方法。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其用于患者(例如哺乳动物，例如人)的医学疗法(例如用于治疗黄病毒科病毒感染(例如HCV病毒感染)或HCV病毒增殖或延迟HCV症状发作。
一个实施方案提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备对需要的患者(例如哺乳动物，例如人)治疗黄病毒科病毒感染(例如HCV病毒感染)或HCV病毒增殖或延迟HCV症状发作的药剂。
一个实施方案提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗黄病毒科病毒、HCV病毒增殖或用于延迟HCV症状发作的治疗方法中。
一个实施方案提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗黄病毒科病毒感染(例如HCV病毒感染)。
一个实施方案提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于哺乳动物(例如人)的黄病毒科病毒感染(例如HCV病毒感染)的药剂中的用途。
在一些实施方案中，提供治疗慢性丙型肝炎感染的方法。该方法包括对有此需要的患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供治疗首次进入治疗的患者的丙型肝炎感染的方法。该方法包括对首次进入治疗的患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供治疗经历过治疗的患者的丙型肝炎感染的方法。该方法包括对经历过治疗的患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供治疗无资格使用干扰素或不适受干扰素患者的丙型肝炎感染的方法。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐以固定时间期限。在一些实施方案中，固定的期限是4周、6周、8周、10周或12周。在其它实施方案中，固定的时间期限不超过12周。
在一些实施方案中，将所述化合物施用约12周。在另外的实施方案中，将所述化合物施用约12周或以下、约10周或以下、约8周或以下、约6周或以下或约4周或以下。
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法包括对感染HCV基因型(GT)1、2、3、4、5或6的患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐(即治疗GT 1、2、3、4、5或6HCV感染的方法)。
一个实施方案提供对有此需要的患者治疗HCV感染的方法(例如哺乳动物，例如人)，其中所述患者感染HCV基因型1。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供对有此需要的患者治疗HCV感染的方法(例如哺乳动物，例如人)，其中所述患者感染HCV基因型2。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供对有此需要的患者治疗HCV感染的方法(例如哺乳动物，例如人)，其中所述患者感染HCV基因型3。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供对有此需要的患者治疗HCV感染的方法(例如哺乳动物，例如人)，其中所述患者感染HCV基因型4。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供对有此需要的患者治疗HCV感染的方法(例如哺乳动物，例如人)，其中所述患者感染HCV基因型5。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供对有此需要的患者治疗HCV感染的方法(例如哺乳动物，例如人)，其中所述患者感染HCV基因型6。该方法包括对所述患者施用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
在本文所述的治疗方法中，施用步骤包括对有治疗需要的患者施用治疗有效量的式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供抑制HCV活性的方法。这样的方法包括用本文公开的化合物或组合物处理疑似包含HCV的样品的步骤。
在一个实施方案中，本文公开的化合物作为HCV抑制剂起作用、作为这种抑制剂的中间体或具有如下所述的其它用途。
在一些实施方案中，在肝中结合的化合物可以以不同程度的可逆性结合。
在一个实施方案中，用于治疗HCV的方法包括向样品中添加本文公开的化合物。另外的步骤包含如上所述的任意施用方法。
如果需要，则可以通过任意方法观察到施用所述化合物后的HCV活性，包括直接和间接检测HCV活性的方法。测定HCV活性的定量、定性和半定量方法均被关注。典型地，适用上述筛选方法之一，然而，其它方法例如观察活生物体的生理学特性也适用。
许多生物体包含HCV。本发明的化合物用于治疗或预防与动物或人的HCV活化相关的病症。
药物制剂
“药学上可接受的”是指适用于药物制剂，一般被视为这样的应用是安全的，经过国家或州政府管理部门对这种应用的官方批准或在美国药典或其它一般公认的药典中列举用于动物且更具体地是用于人。
“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的并且与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体或其它成分。
本发明的化合物用根据惯例进行选择的常规的载体(例如无活性成分或赋形剂材料)来形成制剂。片剂包含赋形剂，包括助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂制备为无菌形式，并且在意欲通过非口服施用来递送时通常是等渗的。所有的制剂任选地包含赋形剂，诸如在Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中阐述的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂；螯合剂如乙二胺四乙酸EDTA；碳水化合物如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。一个实施方案提供作为固体剂型的制剂，包括固体口服剂型。制剂的pH为约3到约11，但是通常为约7到10。
尽管将活性成分单独施用是可能的，优选将它们作为药物制剂(组合物)来提供。本发明的兽医学制剂和人用制剂包括至少一种如上定义的活性成分，以及为其使用的一种或多种载体和任选的其它治疗性成分。载体在与制剂的其它成分相容以及对于其接受者生理学无毒的意义上必须是“可接受的”。
制剂包括适合于前述施用途径的那些。制剂可以方便地作为单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。技术和制剂通常在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中找到。这种方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的无活性成分(例如载体、药用赋形剂等)结合的步骤。通常，如下制备制剂：使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或二者实现均匀和密切的结合，然后如有必要将产物成形。
在一些实施方案中，将适合于口服施用的制剂制成分散单元，例如胶囊、扁囊剂或片剂，它们各自包含预定量的活性成分。
在一些实施方案中，药物制剂包括本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的另外的治疗剂。包含活性成分的药物制剂可以是适合于预期施用方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂、药片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或酏剂。预期用于口服应用的组合物可以根据本领域已知用于制备药物组合物的任意方法制备，且这样的组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便得到适口的制剂，包含活性成分与无毒性药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、一水合乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以不给片剂包衣或可以通过公知技术对其包衣，包括微囊化，以延迟在胃肠道中崩解和吸收，且由此提供较长期限内的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或其与蜡的组合。
与无活性成分合并生产剂型的活性成分的量根据待治疗宿主和特定施用方式的不同而改变。例如，在一些实施方案中，用于对人口服施用的剂型包含与适合的和便利用量的载体材料(例如无活性成分或赋形剂材料)一起配制的约1-1000mg的活性物质。在一些实施方案中，载体材料可以在约5-约95％的总组合物之间改变(重量：重量)。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含约1-800mg、1-600mg、1-400mg、1-200mg、1-100mg或1-50mg的式I、II或III的化合物。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含不超过约400mg的式I、II或III的化合物。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含约100mg的式I、II或III的化合物。
应该理解，除了上述的特别地提及的成分，本发明的制剂可以包括与所讨论的制剂类型有关的领域中惯用的其它试剂，例如适合于口服的那些可以包括矫味剂。
另外提供兽药用组合物，其包含至少一种上述限定的活性成分以及为兽药用载体。
兽药用载体是可用于施用所述组合物的材料并且可以是固体、液体、或气态材料，其对于兽药领域应该是惰性的或可接受的并与活性成分相容。这些兽药用组合物可以经口施用、非肠道施用、或通过任何其它期望的途径施用。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗的病况的性质、毒性、化合物是否是预防性应用(较低剂量)、递送方法、和药物制剂，并且由临床医师使用常规的剂量递增研究来确定。
施用途径
式I、II或III的化合物(本文称为活性成分)是通过适合于待治疗病症的任何途径施用。适合的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解优选的途径可随着例如接受者的病症而变化。本发明化合物的益处是它们是口服生物可利用的且可以口服施用。因此，在一个实施方案中，本文所述的药物组合物是口服剂型。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物是口服固体剂型。
本领域技术人员公认本文所述通式化合物的取代基和其它部分应依次选择，以便得到足够稳定的化合物，得到药学上有用的可以配制成可接受的稳定药物组合物的化合物。关注具有这种稳定性的化合物属于本发明的范围。本领域技术人员应当理解，上述定义和取代基的任意组合不应产生不可操作的种类或化合物。
联合疗法
在另一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包含式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐与至少另一种治疗剂(即活性成分)和药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂包括另外的抗病毒药。
与本文所述的化合物联用的另外的治疗剂包括、但不限于在与本发明化合物联用时具有治疗效果的任意活性剂。这样的组合基于待治疗病症、活性成分的交叉反应性和组合的药学特性选择。例如，在一些实施方案中，与式I、II或III的化合物联用的治疗剂包括、但不限于如下的一种或多种：干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、NS5b抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV非核苷抑制剂、核苷类似物和治疗HCV感染的其它药物。在一些实施方案中，另外的治疗剂包括、但不限于NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂和/或NS5b抑制剂。在一些实施方案中，提供包括式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐和NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂和/或NS5b抑制剂的一种或多种的药物组合物。在一些实施方案中，提供包括式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐和NS5a抑制剂和/或NS5b抑制剂的一种或多种的药物组合物。在一些实施方案中，提供包括式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的抗病毒药的药物组合物，其中另外的抗病毒药不是干扰素、利巴韦林或利巴韦林类似物。在另外的实施方案中，提供包括式I、II或III的化合物和一种或多种另外的抗病毒药的药物组合物，其中另外的抗病毒药不是利巴韦林或利巴韦林类似物。
在一些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种另外的活性成分(例如一种或多种另外的抗病毒药)合并在单元剂型中，用于同时或依次对患者施用。这种联合疗法可以作为同时或依次方案施用。当依次施用时，分两次或多次施用来施用该组合。在一些实施方案中，将活性成分：(1)共同配制和施用或以组合药物组合物的形式同时递送；(2)通过交替或平行地作为单独的药物组合物递送；或(3)通过一些另外的方案递送。当以交替疗法递送时，依次施用或递送活性成分，例如在单独的片剂、丸剂或胶囊中，或使用在单独的注射器中的不同注射剂。一般而言，在交替疗法中，依次、即顺序地施用每种活性成分的有效剂量，而在联合疗法中，共同施用两种或多种成分的有效剂量。
示例性干扰素包括、但不限于聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(哌罗欣)、rIFN-α2b(甘乐能)、rIFN-α2a(罗荛愫)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干扰素α-1(干复津)，干扰素α-n1(惠福仁)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(干复津(Avonex)，DL-8234)、干扰素-ω(omegaDUROS，Biomed510)、艾伯干扰素(albinterferon)α-2b(Albuferon)、IFNαXL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-干复津、聚乙二醇干扰素λ(聚乙二醇化的IL-29)和belerofon，IFNα-2b XL、rIFN-α2a、共有IFNα、干复津、利比、聚乙二醇化IFN-β、口服干扰素α、β-干扰素、reaferon、intermaxα、r-IFN-β和干复津+干扰素γ-1b。
示例性利巴韦林类似物包括、但不限于利巴韦林(Rebetol、Copegus)、利巴韦林(Levovirin)VX-497和他立韦林(Viramidine)。
示例性NS5A抑制剂包括、但不限于雷迪帕韦(ledipasvir)(GS-5885)、GS-5816、JNJ-47910382、达卡他韦(daclatasvir)(BMS-790052)、ABT-267、MK-8742、EDP-239、IDX-719、PPI-668、GSK-2336805、ACH-3102、A-831、A-689、AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)和BMS-790052。
示例性NS5B抑制剂包括、但不限于聚合酶抑制剂sofosbuvir(GS-7977)、Tegobuvir(GS-9190)、GS-9669、TMC647055、ABT-333、ABT-072、setrobuvir(ANA-598)、filibuvir(PF-868554)、VX-222、IDX-375、IDX-184、IDX-102、BI-207127、伐洛他滨(NM-283)、R1626、PSI-6130(R1656)、PSI-7851、BCX-4678、nesbuvir(HCV-796)、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、GSK625433、XTL-2125、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708,A848837、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、BMS-791325和BILB-1941。
示例性NS3蛋白酶抑制剂包括、但不限于GS-9451、GS-9256、西咪匹韦(simeprevir)(TMC-435)、ABT-450、波西普韦(SCH-503034)、纳尔拉列维尔(narlaprevir)(SCH-900518)、vaniprevir(MK-7009)、MK-5172、danoprevir(ITMN-191)、sovaprevir(ACH-1625)、neceprevir(ACH-2684)、替拉瑞韦(VX-950)、VX-813、VX-500、faldaprevir(BI-201335)、asunaprevir(BMS-650032)、BMS-605339、VBY-376、PHX-1766、YH5531、BILN-2065和BILN-2061。
示例性α-葡糖苷酶1抑制剂包括、但不限于西戈韦(MX-3253)、米格列醇和UT-231B。
示例性肝脏保护剂包括、但不限于IDN-6556、ME 3738、MitoQ和LB-84451。
示例性HCV的非核苷抑制剂包括、但不限于苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物。
示例性核苷类似物包括、但不限于利巴韦林、他利韦林、利巴韦林、L-核苷或艾托立宾，且所述干扰素是α-干扰素或聚乙二醇化干扰素。
用于治疗HCV感染的示例性其它药物包括、但不限于咪喹莫德、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691和SM-360320、亲环蛋白抑制剂(例如DEBIO-025、SCY-635或NIM811)或HCV IRES抑制剂(例如MCI-067)；恩利卡生(emericasan)(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、水飞蓟宾或MitoQ.BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素。
用于治疗HCV感染的另外示例性其它药物包括、但不限于日达仙、硝唑沙奈(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴土昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、Civacir、GI-5005、ANA-975(艾托立宾)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、Tarvacin、EHC-18和NIM811。
用于治疗HCV感染的另外示例性其它药物包括、但不限于胸腺肽α1(Zadaxin)、硝唑沙奈(Alinea,NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、Civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971,NOV-205、Tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、巴土昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法奈、FK-788、VX-497(美泊地布)、DEBIO-025、ANA-975(艾托立宾)、XTL-6865或NIM811。
通用合成方法
本文提供的方案、方法和实施例描述本文公开的化合物以及用于制备这些化合物的中间体的合成，应当理解本文所述的各个步骤可以合并。还应当理解，分批制备的化合物可以合并且然后继续进行下一个合成步骤。
下列方案描述了用于制备本文公开的化合物的方法。
方案1
方案1显示用于制备本文所述化合物的磺酰胺中间体S1-3的一般合成。环丙基磺酰胺S1-1包括保护基PG。保护基PG的非限制性实例是Boc。使被保护的环丙基磺酰胺S1-1脱保护(例如正-丁基锂)，用包含适合的离去基LG的亲电体处理，得到取代的磺酰胺S1-2。用于脱保护的试剂包括、但不限于正-丁基锂。示例性亲电体包括、但不限于烷基卤。用酸(例如4 N HCl的二噁烷溶液)脱保护，得到中间体S1-3。
方案2
方案2概述制备用于制备本文所述化合物的中间体S2-3,S2-4,S2-6和S2-7方法。原料S2-1包括保护基PG。保护基PG的非限制性实例是Boc和Cbz。原料S2-1中的R是烷基，其在水解过程中被裂解，得到S2-3、S2-4、S2-6和S2-7的羧酸。示例性适合的R基团包括、但不限于–甲基、-乙基和–苄基。另外保护S2-1中的胺(例如Boc2O)，随后进行氧化裂解(例如OsO4)，得到中间体醛S2-2，然后氟化(例如DAST)，随后水解酯(例如LiOH)，得到二氟甲基中间体S2-3。通过还原S2-1的烯烃部分直接得到中间体S2-4，然后水解酯(例如H2、Rh/Al2O3、然后LiOH)。或者，S2-1进行硼氢化和氧化(例如BH3·THF、然后NaBO3)，得到醇S2-5。氟化S2-5，然后水解(例如DAST，然后LiOH)，得到一氟乙基种类S2-6。还氧化中间体S2-5，得到醛(例如戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane))，氟化(例如DAST或Deoxofluor)，最终水解(例如LiOH)，得到二氟乙基S2-7。
方案3
方案3显示用于制备本文所述化合物的中间体S3-3的一般路径。如方案2中所示制备被保护的氨基酸S1-3，其中E如本文所定义。正如方案2中所示，S1-3的具体实例包括、但不限于S2-3、S2-4,S2-6和S2-7。因此，S3-1的示例性E基团包括、但不限于乙基,1-氟乙基,1-二氟乙基和二氟甲基。使磺酰胺S1-3通过偶联剂(偶合剂)在适合的碱(例如CDI与DBU)的存在下与被保护的氨基酸S3-1偶联，得到肽S3-2。通过用适合的试剂(当PG是Boc时，例如4NHCl的二噁烷溶液)处理除去氨基保护基，得到中间体S3-3。
方案4
方案4显示得到用于制备一些本文所述的化合物的氟化中间体的一些一般方法。使烯丙基溴S4-1金属化(例如n-BuLi)，随后用草酸酯S4-2(例如草酸二乙酯)处理，得到酮基酯S4-3。交替金属化S4-1(例如铟)，然后用乙醛酸酯S4-4处理，得到α-羟基酯S4-5。水解(例如LiOH)S4-5，得到中间体α-羟基酸S4-6。用氧化条件(例如TEMPO/漂白剂)处理S4-5，随后水解(例如LiOH)，得到酮酸S4-7，可以在α-酮基中分离(X1＝X2＝O)，为水化(X1＝X2＝-OH)或半缩醛形式(X1＝-OH，X2＝-OR，其中R是–甲基、-乙基和苄基，视后处理条件而定。
方案5
方案5显示用于合成制备一些本文所述的化合物的二氯喹喔啉S5-3的一般方法。用草酸二乙酯(diethyl oxylate)S4-2处理二胺S5-1，得到喹喔啉S5-2。使该中间体脱去卤化氢(例如POCl3)，得到二氯喹喔啉中间体S5-3。
方案6
方案6显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S6-5的一般路径。S6-1与S6-2之间的乙缩醛交换得到混合的乙缩醛中间体S6-3。使S6-4缩合、伴随卤化(例如POCl3)，得到硫醚S6-4。S6-4的硫化氧化(例如m-CPBA)，得到砜S6-5。
方案7
方案7显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S7-3的一般路径，其中Wn如本文所定义。一般地，方案7，将α-酮酸S4-7或这种化合物的水合物与硝基-苯胺S7-1在还原环化条件下(例如Fe,AcOH)合并，得到S7-2。活化羟基喹喔啉S·7-2的醇(例如用POCl3或Tf2O/DIPEA脱去卤化氢)为适合的离去基(LG)，得到中间体S7-3。示例性离去基包括、但不限于-Cl、-F、-Br、-I、-SO2Me和-OTf。
方案8
方案8显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S7-3的可选一般路径，其中Wn如本文所定义。一般地，方案8，将酮酸S4-7或酮酯S4-3或这种化合物的水合物与二胺S5-1(例如当R＝烷基)一起或在偶联试剂(例如当R＝H时HATU)和碱(例如DIPEA)的存在下加热，得到中间体S7-2的可选路径。活化羟基喹喔啉S·7-2的醇(例如用POCl3或Tf2O/DIPEA脱去卤化氢)为适合的离去基(LG)，得到中间体S7-3。示例性离去基LG包括、但不限于-Cl、-F、-Br、-I、-SO2Me和-OTf。
方案9
方案9显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S7-3的可选一般路径，其中Wn如本文所定义。一般地，方案9，将α-羟基酸S4-6保护为醚(例如TMSCl)，随后活化酸(例如HATU)，与苯胺S7-1偶联，得到中间体S9-1，其中PG是适合的保护基。使产物S9-1脱保护(例如HCl，MeOH)，随后氧化(例如TEMPO，NCS)，得到化合物S9-2，为水合物和半缩醛的混合物。随后还原(例如Fe，AcOH)芳香硝基官能团，原位导致环缩合，得到羟基喹喔啉(quinoxoline)S7-2。活化(例如用POCl3或Tf2O/DIPEA脱去卤化氢)羟基喹喔啉S7-2为适合的离去基(LG)，得到中间体S7-3。示例性离去基LG包括、但不限于-Cl、-F、-Br、-I、-SO2Me和-OTf。
方案10
方案10概述用于制备如本文所定义的基团的两种不同方法，所述基团具有连接至来自通常环氧化物原料的基团的相邻原子的M(当M＝-O-时)和J基团的反式-1,2相关性。正如方案10中所示，M、J和LF如本文另外部分所定义。基团前体的环氧化物S10-1可以被有机金属亲核体(例如格氏或有机铜酸盐试剂)打开为醇S10-2。环氧化物S10-1也可以被活化(例如路易斯酸)并且被J-LF基团片段(例如1-羟基-γ-烯基)打开，得到中间体S10-3。
LF是“连接基片段”(即L的前体)，其中作为一个非限制性实例，远离的LF的部分上连接的不饱和碳-碳双键(例如烯或炔)促进金属催化的反应，其导致LF与U连接成L基团。导致这种连接的金属催化的反应的非限制性实例包括Ru催化的闭环复分解或Pd催化的交叉偶联反应(例如Negishi、Heck或Sonagashira偶联)。
方案11
一般地，方案11示例用于制备基团的两种另外的方法，所述基团具有连接至基团的相邻原子的M(当M＝-O-时)和J基团的反式-1,2相关性。正如方案10中所示，和LF如本文另外部分所定义。从常用的酮S11-1开始，通过用适合的碱(例如LDA或LiHMDS)处理形成烯醇化物，在用适合的亲电体(例如烷基溴)处理后，在后处理后得到官能化酮S11-2。还原这种酮(例如NaBH4)，通过色谱法或重结晶从顺式非对映异构体中分离后得到中间体片段S10-2的外消旋混合物。或者，俘获从酮S11-1生成的烯醇化物(例如LDA、然后Tf2O)，烯醇三氟甲磺酸乙烯酯S11-3。进行钯催化的交叉偶联(例如Suzuki或Heck偶联)以便在中间体S11-4上安装LF基团。使烯烃硼氢化，然后氧化(例如BH3·DMS、然后NaOH/H2O2)，得到S11-5。水解乙缩醛(例如水溶液HCl)，然后烯化(例如Wittig或Tebbe试剂)，得到中间体烯烃S10-2的外消旋混合物。
方案12
方案12显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S12-5的一般路径，其中LF如本文所定义。一般方案12描述基团例如S12-5的立体选择性路径。可以保护烯丙基型醇S12-1(例如Piv-Cl)，得到混合的二乙酸酯S12-2。可以在温和条件下(例如K2CO3，MeOH)选择性地水解乙酰基，得到烯丙基型醇S12-3。然后这种中间体进行SN2’置换(例如有机铜酸盐试剂)，得到烯丙基型醇S12-4。环丙烷化(例如Simmons-Smith条件)，得到稠合双环中间体S12-5。
方案13
方案13显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S13-4的一般路径，其中LF如本文所定义。在方案13中，使环戊烷并-1,3-二烯金属化(例如Na)，然后用包含被保护的氧官能团(PG，例如甲硅烷基醚或二烷基乙缩醛)和离去基(LG，例如卤素或拟卤素离去基)的连接基片段处理，得到中间体S13-1。随后硼氢化-氧化(例如BH3·DMS，NaOH/H2O2)，得到醇S13-2，使其进行立体选择性环加成(例如Simmons-Smith环丙烷化)，得到稠合[3.1.0]双环S13-3。使LF的被保护的氧官能团脱保护(例如乙缩醛的酸水溶液或甲硅烷基醚的TBAF)，随后如果需要，氧化成醛氧化态(例如戴斯-马丁高碘烷)。最终烯化(例如甲基三苯基磷鎓溴化物，NaHMDS)，得到中间体S13-4。
方案14
方案14显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S14-5的一般路径，其中J、LF和T如本文所定义。在方案14中，用偶联试剂(例如DSC)和碱(例如吡啶)处理烯S14-1，得到活化的中间体S14-2，其中LG是适合的离去基。示例性离去基LG包括、但不限于咪唑和N-OH琥珀酰亚胺。随后用氨基酯S14-3在碱(例如K3PO4)的存在下处理中间体S14-2，得到中间体S14-4。水解(例如LiOH)该酯，得到氨基酸S14-5。
方案15
方案15显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S15-4的一般路径，其中J、LF、T和Q如本文所定义。在方案15中，用偶联试剂(例如DSC)和碱(例如吡啶)处理炔S15-1，得到活化的中间体S15-2，其中LG是适合的离去基。示例性离去基包括、但不限于咪唑和N-OH琥珀酰亚胺。随后用氨基酯S14-3在碱(例如K3PO4)的存在下处理中间体S15-2，得到中间体S15-3。水解(例如LiOH)该酯，得到氨基酸S15-4。
方案16
方案16显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S16-5的一般路径，其中LF、T、M和Q如本文所定义。醇S16-1包括保护基PG。适合的保护基的实例包括、但不限于–TBS、-TIPS、-Bn、-PMB和–Ac。方案16从用偶联试剂(例如DSC)和碱(例如吡啶)处理被保护的醇S16-1开始，得到活化的中间体S16-2。然后使该中间体与氨酯S14-3在碱(例如K3PO4)的存在下偶联，得到中间体S16-3。使醇脱保护(例如当PG是硅保护基时，TBAF)，随后用适合的烷基或烯基溴(例如烯丙基溴)处理，得到烯S16-4。酯水解(例如LiOH)S16-4得到酸S16-5。
方案17
方案17显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S17-4和S17-6的一般路径，其中U和Wn如本文所定义。在方案17中，被保护的脯氨酸种类S17-2包括两个离去基LG1和LG2，它们可以相同或不同。示例性离去基LG1和LG2包括、但不限于氯或OH。S17-2通过例如SNAr(例如R2＝H，用S17-1处理的Cs2CO3，其中LG＝-Cl)这样的反应条件进行醚化反应，用S17-1(其中LG＝-OH)将对溴苯磺酸脯氨醇酯进行SN2置换(S17-2，其中R2＝Bs)，或Mitsunobu反应(例如DIAD和三苯膦处理适合的脯氨醇(例如S17-2，其中R2＝H)，随后添加S17-1，其中LG＝-OH，得到脯氨酸醚S17-3，其中PG是适合的保护基。除去保护基(例如当PG＝Boc时，TFA)，得到S17-4。
或者使中间体S17-3进行金属催化的交叉偶联(例如与乙烯基三氟硼酸钾的Suzuki)，得到乙烯化种类S17-5，其中随后除去保护基(例如当PG＝Boc时，TFA)，得到S17-6。
方案18
方案18显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S18-3的一般路径，其中U和Wn如本文所定义。在方案18中，S18-1包括离去基LG。示例性离去基LG包括、但不限于氯或OH。被保护的脯氨酸种类S17-2(其中PG是适合的保护基)通过例如SNAr(例如R2＝H，用S18-1处理的Cs2CO3，其中LG＝-Cl)这样的反应条件进行醚化反应，用S18-1(其中LG＝-OH)将对溴苯磺酸脯氨醇酯进行SN2置换(S17-2，其中R2＝Bs)，或Mitsunobu反应(例如DIAD和三苯膦处理适合的脯氨醇(例如S17-2，其中R2＝H)，随后添加S18-1，其中LG＝-OH，得到脯氨酸醚S18-2。除去保护基(例如当PG＝Boc时，TFA)，得到S18-3。
方案19
偶联试剂
碱
金属催化的交叉偶联闭环复分解
方案19显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S19-4的一般路径，其中J、LF、T、U、Wn和Q如本文所定义。在方案19中，使脯氨酸S17-4(LG是适合的离去基)和酸S16-5在偶联剂(例如HATU)和碱(例如DIPEA)的存在下偶联，得到中间体S19-1。金属催化的交叉偶联(例如与乙烯基三氟硼酸钾的Suzuki)，得到乙烯化种类S19-2。随后进行闭环复分解(例如Zhan 1B)，得到大环中间体S19-3。还原大环双键(例如H2、Pd/C或Rh/Al2O3)，得到S19-4。
方案20
方案20显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S19-4的另一种一般路径，其中J、LF、T、U、Wn和Q如本文所定义。方案20从脯氨酸S17-6和酸S16-5在偶联剂(例如HATU)和碱(例如DIPEA)的存在，得到中间体S19-2。随后进行闭环复分解(例如Zhan 1B)，得到大环中间体S19-3。还原大环双键(例如H2、Pd/C或Rh/Al2O3)，得到S19-4。
方案21
方案21显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S21-3的一般路径，其中J、LF、T、U、Wn和Q如本文所定义。方案21从脯氨酸S18-2和酸S16-5在偶联剂(例如HATU)和碱(例如DIPEA)的存在下偶联开始，得到中间体S21-1。随后进行闭环复分解(例如Zhan 1B)，得到大环中间体S21-2。还原大环双键(例如H2、Pd/C或Rh/Al2O3)，得到S21-3。
方案22
方案22显示组装用于制备本文所述的一些化合物的中间体S19-4的交替顺序，其中J、LF、T、U、Wn和Q如本文所定义。在方案22中，脯氨酸S17-4包括离去基LG1。脯氨酸S17-4和被保护的氨基酸S22-1通过用偶联剂(例如HATU)和碱剂(例如DIPEA)处理偶联，得到中间体S22-2。使胺脱保护(例如当PG＝Boc时，HCl)，得到中间体S22-3，用中间体S14-2在适合的碱(例如TEA)的存在下处理，得到中间体S22-4。进行金属催化的交叉偶联(例如与乙烯基三氟硼酸钾的Suzuki)，得到二烯中间体S19-2，随后接触闭环复分解(例如Zhan 1B)条件，得到中间体S19-3。还原大环双键(例如H2、Pd/C或Rh/Al2O3)，得到S19-4。
方案23
方案23显示用于合成本文所述的一些化合物的中间体S19-4的一般合成，其中J、LF、T、U、Wn和Q如本文所定义。在方案23中，中间体S22-2包括保护基PG和离去基LG1。中间体S22-2进行与活化的炔基连接基片段S15-2的金属催化的交叉偶联(例如Sonagashira)，得到中间体S23-1。还原炔(例如H2、Pd/C或Rh/Al2O3)，得到中间体S23-2。使胺脱保护(例如当PG＝Boc时，HCl)，随后通过在碱(例如TEA)的存在下的氨基甲酸酯形成进行大环化，得到S23-3。
方案24
方案24显示用于制备本文所述的一些化合物的中间体S24-3和S24-4的一般合成，其中J、LF、T、U、Wn和Q如本文所定义。在方案24中，使S19-3或S19-4脱保护以除去Wn(例如当PG＝苄基时H2，Pd/C)，得到中间体杂芳基醇S24-1。活化得到的醇(例如Tf2O)为适合的离去基(LG)，例如三氟甲磺酸酯，得到中间体S24-2。随后进行金属催化的交叉偶联(例如Suzuki)，得到中间体S24-4。或者，还可以使中间体S24-1烷基化(例如烷基卤)，得到中间体S24-3。
方案25
方案25显示S25-1的一般路径，其中J、LF、T、U、Wn和Q如本文所定义。在方案25中，脯氨酸酯中间体S19-4被水解成其相应的羧酸，随后与间体S3-3在偶联剂(例如HATU)和碱(例如DIPEA)的存在下偶联，得到一般类型S25-1的化合物。
下列非限制性制备和实施例示例本文公开的不同实施方案的制备。
在所有情况中，1H核磁共振(NMR)光谱均与提出的结构一致。使用对主峰命名的常规缩写，以来自四甲基硅烷的低场的兆分率给出特征化学位移(δ)：例如s,单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。如下缩写用于核磁共振实验中使用的常用溶剂：CDCl3，氘代氯仿；CD3OD，全氘代甲醇；CD3CN，全氘代乙腈；d6-DMSO，全氘代二甲亚砜。使用配有电喷雾电离(ESI)的Thermo Scientific或Agilent Technologies质谱仪得到质谱。将质量报道为质荷比(m/z)。使用Agilent Technologies Series 1100HPLC进行分析型HPLC测定，其中应用Phenomenex Kinetex C18,2.6um4.6x100mm柱，洗脱程序为2％溶剂B，0.55min，梯度至98％溶剂B，8min，维持在98％溶剂B，0.40min，然后恢复至2％溶剂B，0.02min，并且维持在2％溶剂B，2.03min，流速为1.5mL/min(溶剂A＝MiliQ过滤的H2O+0.1％TFA，溶剂B＝MeCN+0.1％TFA)。术语“薄层色谱法(TLC)”是指使用硅胶60F254平板的硅胶色谱法。化合物的保留因子(“Rf”)是化合物移动的距离除以TLC平板上溶剂前移的距离。术语例如“早期洗脱”和“后期洗脱”是指化合物洗脱或从基于固定相/液体溶剂流动相的色谱法(例如正相硅胶色谱法或反相高压液相色谱法(HPLC))中回收的顺序。
实施例
选择的中间体的制备
中间体基团A
中间体A1的制备.
步骤1–3.中间体A1的制备：按照国际专利公开号WO 2008/064066(p.75–76)的实施例2.12中详细描述的方法，用(1R,2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷-羧酸甲酯(根据Beaulieu,P.L.等人.,J.Org.Chem.2005,70,5869制备)代替(1R,2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷-羧酸乙酯制备中间体A1。
中间体A2的制备.
按照与中间体A1类似的方法制备中间体A2，其中用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(根据国际专利公开号WO 2008/064066p.47的实施例1.2制备)代替环丙烷磺酰胺。
中间体A3的制备.
步骤1.A3-1的制备：使用国际专利公开号WO2009005677(p.176)的实施例26中详细描述的方法，由(1R,2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸甲酯(根据Beaulieu,P.L.,等人.,J.Org.Chem.2005,70,5869制备)制备环丙烷酯A3-1。
步骤2–4.中间体A3的制备：按照与国际专利公开号WO 2008/064066(p.75–76)的实施例2.12的(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷羧-酰胺盐酸盐类似的方法制备中间体A3，其中用A3-1代替(1R,2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷-羧酸乙酯。
中间体A4的制备.
按照与中间体A3类似的方法制备中间体A4，其中用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(根据国际专利公开号WO 2008/064066,p.47实施例1.2制备)代替环丙烷磺酰胺。
中间体A5的制备.
步骤1–3.中间体A5的制备：按照与国际专利公开号WO 2008/064066(p.75–76)的实施例2.12的(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷-甲酰胺盐酸盐类似的方法制备中间体A5，其中用A5-1(根据国际专利公开号WO 2009/005677,p.265的实施例104制备)代替(1R,2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。
中间体A6的制备.
按照与中间体A5类似的方法制备中间体A6，其中用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(根据国际专利公开号WO 2008/064066,p.47的实施例1.2制备)代替环丙烷磺酰胺。
中间体A7的制备.
根据美国专利公开号US 2009/274652,p.72–73的实施例97.1.6制备中间体A7。
中间体A8的制备.
步骤1–2.中间体A8的制备：按照与国际专利公开号WO 2008/064066(p.75–76)的实施例2.12的(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷-甲酰胺盐酸盐类似的方法制备中间体A8，其中用A8-1(根据美国专利公开号US 2009/274652,p.72–73的实施例97.1.4中详细描述的方法制备)代替(1R,2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基环-丙烷羧酸并且用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(根据国际专利公开号WO 2008/064066,p.47的实施例1.2制备)代替环丙烷磺酰胺。
中间体A9的制备.
步骤1–2.中间体A9的制备：按照与国际专利公开号WO 2008/064066(p.75–76)的实施例2.12的(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷-甲酰胺盐酸盐类似的方法制备中间体A9，其中用A9-1(根据国际专利公开号WO 2009/134987,p.75–77的实施例1步骤1L–1O制备)代替(1R,2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸。
中间体A10的制备.
步骤1.A10-1的制备：用DMAP(24.4g,200mmol)处理A9-1(25g,100mmol)和1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(根据国际专利公开号WO 2008/064066,p.47的实施例1.2制备；15g,110mmol)在DCM(330mL)中的溶液，随后在0℃缓慢地添加EDC(38.3g,200mmol)。添加完成后，将该混合物在0℃剧烈搅拌，在36h内室温温浴。用EtOAc(300mL)稀释该反应体系。用10％柠檬酸(3X30mL)和饱和NaHCO3(2X20mL)洗涤有机层。用EtOAc将合并的水洗涤液萃取1次。用盐水(2X25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。与己烷/EtOAc(10/1)一起研磨后，得到酰基磺酰胺A10-1(31g)，为白色固体。
步骤2.中间体A10的制备.向酰基磺酰胺A10-1(18.5g,50mmol)在DCM(300mL)中的混悬液中缓慢地加入4M HCl的二噁烷溶液(150mL,600mmol)。添加完成后，将该混合物在rt(室温)剧烈搅拌4h。然后真空浓缩该反应体系，将残余物与Et2O一起研磨，得到中间体A10(14.7g)，为无定形白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ5.94(m,1H),2.26(m,2H),1.76(m,1H),1.62(m,1H),1.60(m,1H),1.53(S,3H),0.93(m,2H).
中间体组B
中间体混合物B1和B2的制备.
步骤1和2：外消旋体B1-1的制备：将镁金属(1.32g,54.3mmol)加入到安装回流冷凝器的2-颈烧瓶中，给容器充Ar。加入THF(42mL)，随后加入碘(约5mg)。将搅拌的混悬液加热至45℃，一次加入5-溴戊-1-烯(1.2g,8.1mmol)。搅拌几分钟后，以足以维持适度回流的速率再加入5-溴戊-1-烯(5.5g,37mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌15min，然后冷却至环境温度，即刻用于下一步。将CuI(630mg,3.3mmol)在THF(24mL)中的混悬液在Ar气氛中冷却至–5℃。在5min内加入步骤1中制备的等分的溴化戊-4-烯基镁(约0.95M,20mL,19mmol)，将得到的混合物再搅拌15min。然后将该反应混合物冷却至–20℃，在1min内加入作为在THF中的溶液(5mL)的(±)-外-2,3-环氧降莰烷(1.5g,14mmol)。另外两部分THF(各2.5mL)用于确保完全转移，将得到的混合物搅拌20min。然后从冷浴中取出反应体系，温至rt(室温)。再搅拌1.75h(小时)后，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)使反应停止，用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)通过硅藻土过滤。分离各相，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩，得到(±)-B1-1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.90–5.67(m,1H),5.04–4.86(m,2H),3.12(s,1H),2.20–1.92(m,5H),1.69–1.57(m,1H),1.55–1.12(m,9H),1.03–0.84(m,1H)。
步骤3.非对映异构体中间体混合物B1和B2的制备：将醇混合物(±)-B1-1(813mg,4.51mmol)溶于DMF(4.5mL)，加入吡啶(370μL,4.5mmol)，然后加入DSC(1.5g,5.8mmol)。将该反应混合物加热至45℃，搅拌4h。然后将该反应混合物冷却至0℃，在2min内滴加水(4.5mL)。将该反应混合物搅拌5min，从冷浴中取出。再经过5min后，将该反应混合物冷却至0℃，加入L-叔-亮氨酸(835mg,6.37mmol)和K3PO4(2.70g,12.7mmol)。将该混合物搅拌10min，从冷浴中取出。再搅拌24h后，用EtOAc(30mL)稀释该混合物，用1M HCl水溶液(15mL)酸化，用0.2M HCl水溶液(15mL)稀释。分离各相，用0.2M HCl水溶液(2x 20mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到非对映异构体中间体混合物B1和B2(1.64g)。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C19H30NO4：336.2；测定值：336.0。
中间体混合物B3和B4的制备.
步骤1：B3-1的制备：在rt向K2Cr2O7(121g,0.41mol)在H2O(1.5L)中的溶液中滴加H2SO4(143g,1.46mol)，将该混合物搅拌1h。然后将该混合物冷却至0℃，滴加在MTBE(1.5L)中的(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-醇(80g,0.814mol；根据美国专利US 8,178,491B2,p192的中间体1A部分制备)。将该反应混合物在rt搅拌2h。用MTBE(3x 500mL)萃取水相，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过蒸馏纯化粗产物(20mmHg,bp：60–62℃)，得到B3-1。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.57–2.63(m,2H),2.14–2.19(d,J＝20Hz,2H),1.52–1.57(m,2H),0.89–0.94(m,1H),-0.05–-0.02(m,1H)。
步骤2：(±)-B3-2的制备：在Ar气氛中，将THF(4.4mL)和HMPA(1.8mL)的混合物冷却至–78℃。加入1M LiHMDS的THF溶液(2.2mL,2.2mmol)。在1min内加入作为在THF(2mL)中的溶液的酮B3-1(202mg,2.10mmol)，再用THF(2x 1mL)洗涤，以确保完全转移。25min后，在30s内通过注射加入器5-碘戊-1-烯(根据Jin,J.等人J.Org.Chem.2007,72,5098-5103制备)(880mg,4.5mmol)。10min后，将该反应体系在–45℃放入冷浴，在1.5h内温至–30℃。用饱和NH4Cl水溶液(15mL)使反应停止，用EtOAc(30mL)和H2O(15mL)稀释。分离各相，用EtOAc(30mL)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到粗残余物，通过根据色谱法纯化(0％-15％EtOAc的己烷溶液)，得到(±)-B3-2.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.82–5.67(m,1H),5.03–4.87(m,2H),2.61–2.51(m,1H),2.11(d,J＝19.1Hz,1H),2.08–1.99(m,3H),1.61–1.40(m,5H),1.36–1.28(m,1H),0.92–0.81(m,1H),-0.03–-0.11(m,1H)。
步骤3：(±)-B3-3和(±)-B3-4的制备：将(±)-B3-2(142mg,0.865mmol)在THF(4mL)中的溶液冷却至–78℃。在30s内滴加LiBHEt3的1M THF溶液(1.3mL,1.3mmol)。将该反应体系搅拌15min，从冷浴中取出。温至rt后(15min)，用饱和NH4Cl水溶液(1mL)使反应淬灭。用Et2O(20mL)和H2O(20mL)稀释得到的混合物。分离各相，用Et2O(20mL)萃取水相。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％-10％EtOAc的己烷溶液)，得到133mg非对映异构体(±)-B3-3和(±)-B3-4的混合物。通过硅胶色谱法(0％-15％EtOAc的己烷溶液)进一步纯化来自两次实验的合并的物质(253mg)，得到(±)-B3-3(150mg)和(±)-B3-4(58mg)。(±)-B3-3的1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.91–5.69(m,1H),5.07–4.88(m,2H),3.97(d,J＝6.7Hz,1H),2.19–1.99(m,3H),1.84–1.73(m,1H),1.62(d,J＝14.1Hz,1H),1.54–1.40(m,2H),1.32–1.17(m,3H),1.16–1.06(m,1H),0.60–0.43(m,2H).(±)-B3-4的1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.95–5.73(m,1H),5.09–4.88(m,2H),4.05–3.86(m,1H),2.17–1.84(m,4H),1.72–1.34(m,5H),1.28–1.08(m,3H),0.49–0.36(m,1H),0.21–0.11(m,1H)。
步骤4：非对映异构体中间体混合物B3和B4的制备：将(±)-B3-3的混合物(150mg,0.90mmol)溶于DMF(1.0mL)。加入吡啶(75μL,0.92mmol)和DSC(302mg,1.18mmol)，将该反应体系在45℃搅拌21.5h。然后将该反应体系放入冰水浴，在1min内通过注射器滴加H2O(1.0mL)。从冷浴中取出该混合物，搅拌5min。用冰水浴再冷却该混合物，加入L-叔-亮氨酸(154mg,1.17mmol)，随后加入K3PO4(502mg,2.36mmol)。从冷浴中取出该反应混合物，在rt搅拌24h。然后用EtOAc(40mL)和1M HCl水溶液(20mL)稀释该混合物。分离各相，用EtOAc(30mL)萃取水相。用0.2M HCl水溶液(2x 20mL)洗涤合并的有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到非对映异构体中间体混合物B3和B4。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C18H28NO4：322.2；测定值：322.0).
中间体B3的制备.
步骤1：B3-5的制备：在0℃在Ar气氛中通过注射器向(1S,4R)-顺式-4-乙酰氧基-2-环戊-1-醇(Aldrich,10g,70.4mmol)、三乙胺(48.8mL,350mmol)和DMAP(4.29g,35.2mmol)在二氯甲烷(352mL)中的溶液中滴加新戊酰氯(10.8mL,87.75mmol)。2h后，用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)稀释该反应混合物，用二氯甲烷(2×500mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，得到B3-5。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.08(br s,2H),5.54(td,J＝8.0,4.1Hz,2H),2.88(dt,J＝14.9,7.5Hz,1H),2.07(s,3H),1.69(dt,J＝14.7,4.1Hz,1H),1.20(s,9H).
步骤2：B3-6的制备：在rt在氩气气氛中向B3-5(15.0g,70.4mmol)在甲醇(352mL)中的溶液中加入碳酸钾(9.73g,70.4mmol)。5h后，过滤该反应混合物，真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤得到的混合物，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，得到B3-6。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.11(br d,J＝5.5Hz,1H),5.97(br d,J＝5.6Hz,1H),5.48(br s,1H),4.73(br s,1H),2.82(dt,J＝14.6,7.3Hz,1H),1.67(s,1H),1.61(dt,J＝14.5,4.0Hz,1H),1.20(s,J＝3.8Hz,9H).
步骤3：B3-7的制备：在0℃在氩气气氛中在30min内向氰化亚铜(I)(5.10g,57.0mmol)在乙醚(95mL)中的溶液中滴加溴化戊-4-烯基镁(Novel Chemical Solutions,0.5M的THF溶液,114mL,57.0mmol)。10min后，通过套管缓慢地加入B3-6(3.50g,19.0mmol)在乙醚(10mL)中的溶液。然后将该反应混合物缓慢地温至rt。16h后，用饱和氯化铵水溶液(400mL)使得到的混合物猝灭，将得到的混合物萃取入乙酸乙酯(2×400mL)。用盐水洗涤合并的有机相(400mL)，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，得到B3-7。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.80(ddt,J＝16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.69(dd,J＝5.8,1.7Hz,1H),5.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.00(dd,J＝17.1,1.3Hz,1H),4.94(d,J＝10.2Hz,1H),4.12–4.05(m,1H),2.69(ddd,J＝17.2,6.4,1.5Hz,1H),2.54–2.45(m,1H),2.24(d,J＝17.2Hz,1H),1.69(br s,1H),1.52–1.19(m,6H).
步骤4：(1S,2R,3R,5S)-B3-3的制备：在rt在氩气气氛中向B3-7(20mg,0.13mmol)和二乙基锌(1M的己烷溶液,132μL,0.132mmol)在乙醚(0.66mL)中的溶液中加入二碘甲烷(21μL,0.26mmol)。2h后，用1N HCl水溶液(0.66mL)使该反应混合物猝灭。5min后，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释得到的黄色混合物，用二氯甲烷(3×5mL)萃取得到的混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物，真空浓缩。通过硅胶色谱法(0–100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，得到(1S,2R,3R,5S)-B3-3。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.83(ddt,J＝16.9,10.2,6.7Hz,1H),5.02(d,J＝17.2Hz,1H),4.96(d,J＝11.3Hz,1H),4.00(d,J＝6.7Hz,1H),2.19–2.02(m,3H),1.82(t,J＝7.2Hz,1H),1.64(d,J＝14.2Hz,1H),1.55–1.42(m,2H),1.38–1.20(m,4H),1.19–1.08(m,1H),0.62–0.47(m,2H).
步骤5：中间体B3的制备：将醇(1S,2R,3R,5S)-B3-3(0.450g,2.7mmol)溶于DMF(2.7mL)，随后用DSC(0.92g,3.52mmol)和吡啶(0.22mL,2.8mmol)处理。然后将该反应体系加热至50℃过夜。然后将该反应体系冷却至0℃，在1min内滴加水(5.5mL)。将得到的不透明混悬液在rt搅拌10min，然后再冷却至0℃。然后用L-叔-亮氨酸(0.462g,3.5mmol)和K3PO4(1.5g,7.0mmol)处理该反应体系，在剧烈搅拌下温热至rt过夜。用EtOAc和1M HCl水溶液稀释得到的不透明混悬液。再滴加HCl(12M)以便将pH调整至～3。用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥。真空浓缩后，得到中间体B3，其污染少量DMF和EtOAc。将该物质不经进一步纯化用于随后的反应。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H30NO4：324.2；测定值324.7.
中间体B5的制备：
按照与制备中间体B3类似的方式制备中间体B5，其中用溴化丁-3-烯基镁取代步骤3中的溴化戊-4-烯基镁。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H28NO4：310.2；测定值310.8.
中间体混合物B6和B7的制备：
步骤1：B6-1的制备：在Ar气氛中用THF(10mL)稀释KHMDS的1.0M THF溶液(10mL,10mmol)，将得到的溶液冷却至–78℃。在2min内加入作为在THF(5mL)中的溶液的双环[3.1.1]庚-2-酮(1.0g,9.1mmol,根据Yin,等人.J.Org.Chem.1985,50,531制备)，再用THF(2x 2.5mL)洗涤以确保完全转移。将得到的混合物搅拌30min，在2min内加入作为在THF(10mL)中的溶液的N-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲磺酰亚胺)(3.8g,9.7mmol)，再用THF(2x2.5mL)洗涤。将得到的混合物搅拌5min，从冷浴中取出。再搅拌30min后，用Et2O(70mL)和1MHCl水溶液(50mL)稀释该反应体系。分离各相，用1M NaOH水溶液(2x 30mL)洗涤有机相。用无水MgSO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。用30％EtOAc的己烷溶液将得到的残余物通过硅胶垫过滤，得到粗残余物，直接用于下一步。
步骤2：B6-1的制备：在0℃在Ar气氛中在3min内向3-丁烯醛二乙基乙缩醛(1.4mL,8.3mmol)中加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷的0.5M THF溶液(15.9mL,7.95mmol)。将该反应体系温热至rt，同时搅拌20h。然后加入3M NaOH水溶液(2.9mL,8.7mmol)。搅拌20min后，将得到的溶液转入包含上述三氟甲磺酸乙烯酯(约5.16mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(420mg,0.51mmol)的烧瓶中。将得到的混合物在60℃搅拌14h，冷却至rt，用Et2O(50mL)和H2O(50mL)稀释。分离各相，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(在用1％Et3N的EtOAc溶液预平衡后0％-10％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体B6-1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.36–5.28(m,1H),4.59(t,J＝5.6Hz,1H),3.73–3.58(m,2H),3.54–3.39(m,2H),2.72–2.60(m,1H),2.45–2.34(m,3H),2.23–2.08(m,4H),1.89–1.76(m,2H),1.67(dt,J＝16.1,6.9Hz,2H),1.58–1.47(m,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤3：B6-2的制备：在0℃在1min内用作为1M在CH2Cl2(2.9mL,2.9mmol)中的溶液的BH3·SMe2处理烯烃B6-1(660mg,2.77mmol)在THF(25mL)中的溶液。将得到的溶液在0℃搅拌2h，温热至rt。再搅拌3h后，将该反应混合物再冷却至0℃，用2M NaOH水溶液(7mL)、然后用30％H2O2水溶液(7mL)稀释。将得到的混合物温热至rt，同时再搅拌16h。使该混合物分配在Et2O(100mL)与H2O(50mL)之间。分离各相，用0.5M NaOH水溶液(50mL)洗涤有机相。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，真空浓缩，得到粗残余物，通过根据色谱法纯化(15％-40％EtOAc的己烷溶液)，得到期望的化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ4.60(t,J＝5.6Hz,1H),3.76–3.60(m,3H),3.58–3.42(m,2H),2.39–2.05(m,4H),1.91–1.48(m,9H),1.43–1.35(m,1H),1.25(t,J＝7.0Hz,6H),1.06–0.98(m,1H).
步骤4和5：(±)-B6-3的制备：将乙缩醛B6-2(360mg,1.4mmol)溶于THF(8mL)和H2O(2mL)。加入一水合对-甲苯磺酸(40mg,0.2mmol)，将得到的溶液在rt搅拌16h。用Et2O(50mL)和H2O(30mL)稀释该反应体系，分离各相。用Et2O(30mL)萃取水相，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤合并的有机相。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，真空浓缩，得到粗残余物，即刻用于下一步。在Ar气氛中将甲基三苯基磷鎓溴化物(1.66g,4.6mmol)混悬于THF(40mL)，冷却至–78℃。以滴加方式加入1M NaHMDS的THF溶液(4.2mL,4.2mmol)，将得到的黄色混悬液搅拌5min。从冷浴中取出该混合物，再持续搅拌30min。然后将该混合物再冷却至–78℃，将来自上述步骤的粗残余物(约1.4mmol)作为在THF中的溶液(5mL)在5min内加入，再用THF(2x 2.5mL)洗涤以确保完全转移。将得到的混合物搅拌5min，然后放入冰水浴，再搅拌1h。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)使反应停止，用Et2O(30mL)和H2O(20mL)稀释。分离各相，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，吸附在5g硅胶上。通过硅胶色谱法纯化(10％-30％EtOAc的己烷溶液)，得到(±)-B6-3。1H-NMR(300MHz,CDCl3)6.01–5.81(m,1H),5.22–5.05(m,2H),3.79–3.66(m,1H),2.43–2.25(m,2H),2.24–2.04(m,4H),1.83–1.16(m,10H).
步骤6：中间体混合物B6和B7的制备.将醇(±)-B6-3(270mg,1.5mmol)溶于DMF(2.0mL)。加入吡啶(125μL,1.5mmol)和DSC(500mg,1.9mmol)，将该反应体系在45℃搅拌15h。然后将该反应体系放入冰水浴，在30s内通过注射器滴加H2O(2.0mL)。从冷浴中取出该混合物，搅拌10min。用冰水浴冷却该混合物，加入L-叔-亮氨酸(259mg,1.97mmol)，然后加入K3PO4(835mg,3.93mmol)。从冰浴中取出该反应混合物，在rt搅拌5.25h。然后用EtOAc(40mL)和1M HCl水溶液(20mL)和H2O(15mL)稀释该混合物。分离各相，用EtOAc(30mL)萃取水相。用0.2M HCl水溶液(2x 25mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到中间体混合物B6和B7。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C19H32NO4：338.2；测定值：337.8.
中间体B8的制备.
步骤1和2：B8-1的制备：在Ar气氛中向冷却至–78℃的HMPA(1.8mL)在THF(4.4mL)中的溶液中加入1M LiHMDS溶液(2.2mL,2.2mmol)。在1min内加入作为在THF中的溶液(2mL)的(1R,5S)-双环[3.1.0]庚-2-酮(200mg,2.08mmol,根据Hodgson,D.M.等人Synthesis,2005,2264制备)，再用THF(2x 1mL)洗涤以确保完全转移。50min后，在30s内加入5-碘戊-1-烯(870mg,4.4mmol,如Jin,J.等人J.Org.Chem.2007,72,5098所述制备)。将该反应体系搅拌1h，温热至–50℃。2h后，浴温达到–35℃，再冷却至–50℃。再经过2h后，浴温达到0℃。然后将该反应体系倾入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，用EtOAc稀释。分离各相，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％-15％EtOAc的己烷溶液)，得到无色油状物(245mg)。将上述举出的残余物(200mg,1.22mmol)溶于MeOH(5mL)，冷却至–50℃浴。一次加入NaBH4(188mg,4.97mmol)，将得到的混合物搅拌30min，从冷浴中取出。再经过30min后，用饱和NH4Cl水溶液(15mL)使反应停止，用EtOAc(25mL)和H2O(20mL)稀释。分离各相，用EtOAc(30mL)萃取有机相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(10％-30％EtOAc的己烷溶液)，得到B8-1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.88–5.71(m,1H),5.04–4.88(m,2H),4.01(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),2.08–1.99(m,2H),1.93(dd,J＝12.3,6.9Hz,1H),1.67–1.09(m,9H),0.60–0.52(m,1H),0.41–0.31(m,1H)ppm.
步骤3：中间体B8的制备：将醇B8-1(180mg,1.08mmol)溶于DMF(1.5mL)。加入吡啶(90μL,1.1mmol)和DSC(349mg,1.36mmol)，将该反应体系在45℃搅拌50min。再加入DSC(115mg,0.449mmol)，将该反应体系再搅拌15h。然后将该反应体系放入冰水浴，在30s内通过注射器滴加H2O(1.5mL)。再加入DMF(2.5mL)以促进搅拌。加入L-叔-亮氨酸(174mg,1.33mmol)，随后加入K3PO4(550mg,2.6mmol)。从冷浴中取出该反应混合物，在rt搅拌2h。再加入L-叔-亮氨酸(50mg,0.38mmol)和K3PO4(162mg,0.76mmol)，将该反应混合物再搅拌2h。然后用EtOAc(30mL)和H2O(30mL)稀释该混合物，用3M HCl水溶液将水相酸化至pH～3。分离各相，用0.2M HCl水溶液(3x 20mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。随后将得到的中间体B8的粗残余物不经进一步纯化使用。
中间体组C
中间体C1的制备.
步骤1：C1-1的制备：在rt将10％披钯活性炭(10.0g,0.300mol)加入到搅拌的4-甲氧基-2-硝基苯胺(46.0g,275mmol)在甲醇(1L)中的溶液中。将该混合物在50PSI H2气氛中搅拌17h，然后通过硅藻土过滤。真空除去溶剂，得到C1-1.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ6.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.16(d,J＝2.8Hz,1H),5.97(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.45(s,2H),3.94(s,2H),3.57(s,3H).
步骤2：C1-2的制备：用Et3N(54.6g)处理C1-1在草酸二乙酯(235g)中的混悬液，在155℃加热2h。将该混合物冷却至rt，过滤。用H2O和EtOH洗涤采集的固体，然后干燥，得到C1-2。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.81(d,J＝18Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),3.72(s,3H).
步骤3：中间体C1的制备：在干燥N2气氛中在干燥烧瓶中放入41.0g(213mmol)C1-2、200mL的POCl3和41mL三-正-丙基胺(41mL,217mmol)。然后将放热反应混合物在rt搅拌1h，此后，回流过夜。再将该混合物冷却至rt，缓慢地倾倒在冰/水上。将得到的水性混合物在rt搅拌20min，然后过滤。用水洗涤回收的沉淀，溶于氯仿。过滤氯仿溶液以除去不溶物质，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤滤液。真空浓缩洗涤溶液，随后使残余物从乙醇中重结晶。通过硅胶色谱法纯化产物，得到中间体C1。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),3.96(s,1H).
中间体C2的制备.
根据Mahata,P.K.,等人.Org.Lett.2005,7,2169制备中间体C2(2-氯-6-甲氧基-3-(甲基磺酰基)喹喔啉)。
中间体C3的制备.
步骤1：C3-1的制备：将在500mL乙醇中的3-氟苯胺(50g,0.45mol)和1,1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(74g,0.45mol)回流24h，同时恒定搅拌。然后用冰-水冷却该反应混合物，过滤，用乙醚洗涤，得到化合物C3-1。
步骤2：C3-2的制备：在0℃在15min期限内在恒定搅拌的同时向C3-1(25g,110mmol)在200mL CH3CN中的混悬液中滴加POCl3(51g,330mmol)。添加完成后，将该反应混合物温热至80℃ 3h。然后真空除去溶剂，用冰冷饱和NaHCO3溶液中和得到的残余物。用CH2Cl2萃取水层，用水、盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，通过硅胶色谱法(PE/EtOAc：30/1)纯化残余物，得到C3-2。
步骤3：中间体C3的制备：在0℃在30min期限内将mCPBA(5.6g,32mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液滴加到搅拌的C3-2(3.0g,13mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中，然后温热至rt，同时搅拌过夜。然后用1NNaOH水溶液(3×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物(PE/EtOAc＝10/1)，得到中间体C3。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.55(s,3H),7.73-7.82(m,2H),8.15(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H).
中间体C4的制备.
方法A：
步骤1.C4-1的制备：在–100℃在30min内向3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(25.0g,159mmol)和草酸二乙酯(21.6mL,159mmol)在THF(380mL)乙醚(90mL)和正-戊烷(90mL)中的溶液中滴加正-丁基锂(2.5M的己烷溶液,67mL,167.6mmol)。将该反应混合物在–95℃搅拌1h，在–78℃搅拌2h，用NH4Cl水溶液(11g在150mL水中)猝灭。用乙醚萃取该混合物(3次)。用1N HCl水溶液、盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗残余物，通过硅胶色谱法纯化(EtOAc的己烷溶液：0％-40％)，得到C4-1。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.98–6.18(m,1H),5.78(dd,J＝0.9Hz,13Hz,1H),5.60(dd,J＝0.9Hz,11Hz,1H),4.38(q,J＝6.9Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2.C4-2和C4-3的制备：在rt向C4-1(14.0g,78.6mmol)和4-甲氧基苯-1,2-二胺二盐酸盐(15.08g,71.4mmol)在EtOH(360mL)中的溶液中加入三乙胺(19.9mL,142.8mmol)。将该反应混合物在rt搅拌过夜。真空浓缩该混合物。在二氯甲烷(30mL)中搅拌成淤浆，过滤，得到一些分离的具有C4-2的区域异构体，为沉淀物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.940(br s,1H),7.850(d,J＝9Hz,1H),6.985(dd,J＝3Hz,9Hz,1H),6.754(d,J＝2Hz,1H),6.625–6.498(m,1H),5.907(dt,J＝17,2Hz,1H),5.601(d,J＝11Hz,1H),3.938(s,3H).将该混合物搅拌成淤浆，过滤，真空浓缩一次以上，然后通过硅胶色谱法纯化(EtOAc的己烷溶液：5％-34％)，得到C4-3，为第一种洗脱的成分。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.05(br s,1H),7.850(d,J＝9Hz,1H),6.986(dd,J＝3Hz,9Hz,1H),6.761(d,J＝3Hz,1H),6.597–6.526(m,1H),5.91(dt,J＝17,2Hz,1H),5.601(d,J＝11Hz,1H),3.939(s,3H).
步骤3.中间体C4的制备：用POCl3(0.8mL)处理C4-3(2.07g,8.2mmol在1mL DMF中的溶液，在65℃加热2.5h。用EtOAc稀释该反应体系，通过倾入冰水猝灭。随后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到2.1g中间体C4。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.028(d,J＝10Hz,1H),7.46(dd,J＝3Hz,9Hz,1H),7.32(d,J＝3Hz,1H),6.549–6.478(m,1H),5.86(dt,J＝17,2Hz,1H),5.67(d,J＝11Hz,1H),3.981(s,3H).
方法B：
步骤1.C4-4的制备：向1-L 3-颈圆底烧瓶中加入3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(25g,159.3mmol)在DMF(360mL)和水(90mL)中的溶液。用2-氧代乙酸乙酯(33mL,1M的甲苯溶液)和In(25g)处理得到的溶液。将该反应混合物在rt搅拌过夜，然后用3x300mL乙醚萃取。合并有机层，用1x100mL饱和NH4Cl水溶液和1x100mL盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到25g C4-4，随后不再纯化使用。
步骤2.C4-5的制备：在250mL圆底烧瓶中将THF(20mL)和水(4mL)加入到C4-4(2.0g,11.10mmol)中。在20-25℃一次加入LiOH·H2O(0.7g,16.7mmol,1.5当量)。将该反应体系在rt搅拌至通过TLC分析判断完成。完成时，加入水(10mL)和MTBE(10mL)。分离水层(pH>9)，用水(4mL)将有机层洗涤1次。合并水层，加入MTBE(10mL)。搅拌双相混合物，同时用1NHCl将pH调整至1。用MTBE(10mL)萃取水层。用25％NaCl溶液(4mL)将合并的MTBE层洗涤1次，然后用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到C4-5。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.97-6.07(m,1H),5.76-5.82(m,1H),5.60(dd,J＝0.6,10.9Hz,1H),4.4(dd,J＝8.0,13.1Hz,1H).
步骤3.C4-6的制备：将羟基酸C4-5(27.7g,182.1mmol)加入到配有温度探头和高架搅拌的1L烧瓶中。在20-25℃将DCM(280mL)、DMAP(2.0g,16.5mmol)和吡啶(29.4mL,364.1mmol)加入到底物中。在1h内以维持内部温度在18-28℃的速率加入TMSCl(46.0mL,364.1mmol)。然后将淤浆在20℃搅拌1.5h。将该反应体系冷却至0℃，用DMF(0.1mL)处理，以维持内部温度低于10℃的速率加入(COCl)2(15.6mL,182.1mmol)。将该淤浆在20℃搅拌1h0℃和30min。然后使淤浆的内部温度降至0℃，加入吡啶(20.0mL,248.3mmol)，同时保持内部温度低于10℃。添加吡啶时，形成大量固体，增加搅拌必不可少。分份儿加入5-甲氧基-2-硝基苯胺(27.8g,165.5mmol)，同时保持内部温度低于10℃。添加完成后，使反应温度升至20℃。反应完成时(通过UPLC监测)，过滤淤浆，用DCM洗涤固体。用1M HCl洗涤DCM溶液，然后与硅胶一起搅拌成淤浆15min。过滤淤浆，用DCM洗涤。加入HCl的MeOH溶液(在0℃由MeOH和AcCl制备(1.3当量))，通过UPLC监测反应完成，用饱和NaHCO3水溶液中和DCM溶液。用DCM萃取水层，浓缩合并的DCM层成泡沫。将泡沫体溶于DCM，温热至35℃。缓慢地加入庚烷，加入晶种，搅拌淤浆30min。在1h内缓慢地加入庚烷，将该淤浆放置1h，然后在1h内冷却至25℃。将该淤浆搅拌2h，过滤，用DCM/庚烷(1：3混合物)洗涤，得到C4-6。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：11.64(s,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(d,J＝9.4Hz,1H),6.69(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),6.19–5.95(m,1H),5.78(br-d,J＝17.4Hz,1H),5.58(d,J＝11.1Hz,1H),4.53(t,J＝10.2Hz,1H),3.90(s,3H)
步骤4.C4-7的制备：用DCM(75mL)稀释硝基苯胺C4-6(10.96g,36.3mmol)，在配有高架搅拌和内部温度探头的500mL 3-颈烧瓶中用TEMPO(569mg,3.64mmol)和Bu4NCl(1.0g,3.6mmol)处理。加入缓冲溶液(0.5M NaHCO3,0.05M Na2CO3,90mL)，剧烈搅拌该混合物。一次加入NCS(5.85g,43.8mmol)。2.25h后，加入EtOH(2.5mL)以有助于固体溶解。取出水层，用DCM萃取1次。用饱和硫代硫酸钠、水洗涤合并的DCM层，然后与硅胶(15g)一起搅拌成淤浆。过滤出硅胶，用DCM洗涤。真空浓缩后，采集C4-7。将该物质溶于45mL热DCM。在3min内滴加庚烷(25mL)，给得到的溶液接种30mg水合物产物。在～45℃将结晶搅拌5min，然后冷却至rt。加入机械搅拌器以促进搅拌。以20mL/min的速率通过注射器再加入庚烷(35mL)，将得到的混悬液搅拌过夜。然后中度多孔玻璃真空过滤固体，用4x 9mL 2：1庚烷：DCM洗涤滤饼。干燥，得到水合物和乙基半缩酮形式的混合物。1H-NMR(400MHz,d6-丙酮)：δ8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.30(d,J＝9.4Hz,1H),6.90(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),6.34–6.16(m,1H),5.75(br-d,J＝17.4Hz,1H),5.62(d,J＝11.1Hz,1H),3.97(s,3H)ppm.(注意：还观察到一定程度的相应的乙基缩酮/半缩酮种类与期望的产物。这些副产物从3.4-3.9ppm和0.9-1.3ppm范围的峰倍增和多重峰中显而易见。列出的值相当于主要产物。)
步骤5.C4-3的制备.在配有高架搅拌、温度探头和N2入口的3-颈烧瓶中将硝基苯胺C4-6(32.9g,103mmol)混悬于EtOH(460mL)和HOAc(190mL)。加入铁粉(37.5g,672mmol)，在预热至55℃的加热块中加热剧烈搅拌的不均匀混合物。20min后，内部反应温度为～50℃，基于温度增加速率判断处于放热中。除去加热，在10min内使内部温度持续增加至57℃。在温度开始下降后，再施加热源。此后观察到内部温度相对恒定为51℃。3h后，用EtOAc(300mL)稀释该反应体系，加入硅藻土(50g)。通过短硅藻土垫过滤得到的浓稠反应混合物，用足量EtOAc洗涤以确保洗脱黄色/红色。真空浓缩滤液，使其分配在EtOAc(300mL)、0.2MHCl水溶液(250mL)和盐水(50mL)之间。分离各层，用2x 300mL 15％饱和盐水、1x 300mL 1：1H2O：饱和水溶液NaHCO3和200mL盐水洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩至得到50g金色固体残余物。再加入30mL EtOAc，在65℃加热块中加热不均匀混合物。在1h内通过加液漏斗滴加己烷(500mL)，将得到的混悬液冷却至环境温度，再搅拌5h。通过中度多孔玻璃过滤，得到期望的产物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：12.43(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.64–6.42(m,1H),5.90(br-d,J＝17.4Hz,1H),5.59(d,J＝11.0Hz,1H),3.93(s,3H)ppm.
步骤6.中间体C4的制备.在配有温度探头和N2入口的圆底烧瓶中将羟基喹喔啉(22.4g,88.8mmol)溶于DMF(45mL)。以保持内部温度低于50℃的速率通过注射器加入POCl3(12.5mL,134mmol,1.5当量)。然后通过预热至75℃(内部温度～74℃)的加热块中加热深红色溶液。2.5h后，随即将该反应体系通过套管转至在配有温度探头、高架搅拌和通气机的3-颈烧瓶中的370mL搅拌的H2O中。控制猝灭速率，使得内部温度保持低于35℃。将3部分DMF(各3mL)用于确保完成转移。一旦内部温度降至30℃，则加入3M NaOH水溶液至得到pH为～6-7(总计160mL)。然后将棕色不均匀混合物冷却至内部温度为15℃，通过M-级釉料过滤。用H2O(2x 30mL)和3：1H2O：MeCN(3x 20mL)洗涤滤饼。将滤饼混悬于CH2Cl2(200mL)，用无水MgSO4干燥该混合物，通过短硅藻土垫过滤。真空浓缩，得到19g深红色油状物。将该油状物溶于CH2Cl2(100mL)，与硅胶(40g)一起搅拌成淤浆20min。使该淤浆通过短的新鲜硅胶垫(20g)过滤，用6x40mL CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，得到期望的产物。使该物质从热己烷中重结晶，得到14.5g中间体C4，为黄色针状晶体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.7Hz,1H),6.59–6.43(m,1H),5.86(dt,J＝17.3,2.5Hz,1H),5.67(d,J＝11.0Hz,1H),3.98(s,3H)ppm.
方法C：
步骤1.C4-8的制备.在配有高架搅拌和内部温度探头的2L 3-颈烧瓶中向羟基酯C4-4(58.1g,323mmol)中加入DCM(700mL)。然后在20℃向烧瓶中依次加入TEMPO(5.4g,35mmol)、缓冲溶液(通过溶解4.2g NaHCO3和0.53g Na2CO3/100mL水制备，700mL,7v)和NaOCl(Clorox 6.15％wt,422mL,395mmol)。2h后，分离有机层，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到C4-8。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.98-6.18(m,1H),5.78(dd,J＝0.9Hz,13Hz,1H),5.60(dd,J＝0.9Hz,11Hz,1H),4.38(q,J＝6.9Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2.C4-9的制备.在20℃向3,3-二氟-2,2-二羟基戊-4-烯酸乙酯C4-8(57.4g,292mmol)在THF(725mL)和水(131mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(22g,529mmol)。2.5h后，真空浓缩该反应混合物。将固体残余物混悬于水(300mL)，用浓盐酸水溶液将得到的混合物酸化至pH＝1。搅拌得到的混合物，直到所有固体溶解为止(～1.5h)，然后加入氯化钠至溶液饱和。用MTBE(2×500mL)和乙酸乙酯(2×500mL)萃取得到的溶液，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩。将粗橙色固体残余物混悬入DCM(100mL)，搅拌至精细分布，然后通过加液漏斗缓慢地加入己烷(75mL)。通过经中度烧结漏斗真空过滤采集得到的固体，用1：1二氯甲烷/己烷(2×10mL)洗涤，得到期望的产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(bs,1H),6.18-6.01(m,1H),5.64-5.52(m,2H).
步骤3.C4-2和C4-3的制备.将4-甲氧基-2-硝基苯胺(10.0g,59.5mmol)、缩酮-酸C4-9(11.1g,74.4mmol)和BHT(1.31g,5.95mmol)加入到配有高架搅拌、温度探头和Ar入口的1L 3-颈烧瓶中。在20℃依次加入乙醇(200mL)和乙酸(100mL)，用Ar净化容器。加入铁粉(16.6g,297mmol)，在预热至65℃的加热块中加热剧烈搅拌的不均匀混合物。10min后，内部温度达到70℃的最高温度，基于温度增加速率判断为处于放热中。除去加热，内部温度降至65℃，此时，再施加热源。30min后，反应混合物包含棕色固体沉淀，使其冷却至rt。然后用乙酸乙酯(1L)稀释该混合物，加入硅胶(200mL)，搅拌。通过经过烧结漏斗(course frittedfunnel)过滤得到的淤浆，用足量的乙酸乙酯洗涤以确保洗脱期望的产物。使粗残余物分配在乙酸乙酯(300mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)之间。分离各相，用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩，得到～4：1之比的区域异构体，得到C4-3。将固体残余物混悬入乙酸乙酯(150mL)，通过磁搅拌搅拌至该混合物为细分散的混悬液(～10min)。在～10min期限内缓慢地加入己烷(1.5L)，通过中度烧结漏斗真空过滤从淤浆中采集得到的固体，得到期望的产物，干燥后为黄褐色粉末。
步骤4.中间体C-4的制备.在配有高架搅拌、温度探头和Ar入口的1L 3-颈圆底烧瓶中将羟基喹喔啉混合物C4-2和C4-3(46.8g,97：3区域异构体混合物,186mmol)溶于DMF(93mL)。以保持内部温度低于45℃的速率通过注射器缓慢地加入POCl3(20.2mL,217mmol)。然后通过预热至65℃的加热块加热深红色溶液。4h后，将该反应混合物冷却至rt。然后通过套管将该反应体系缓慢地转至1L剧烈搅拌的水中。控制猝灭速率，使得内部温度保持低于35℃。猝灭该反应化合物时形成棕色固体，然后通过以保持内部温度低于35℃的速率缓慢地添加50％wt KOH水溶液将得到的混合物碱化至pH＝8。通过经过烧结漏斗真空过滤采集固体，得到固体。将该固体溶于二氯甲烷(500mL,10v)，将得到的混合物与硅胶(50g,10s)一起搅拌成淤浆。使淤浆通过经过烧结漏斗上的硅胶垫(50g,10s)过滤，随后用3x 10mL二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，得到固体，使其从热己烷(50mL,65℃)中重结晶，得到中间体C-4。
中间体C5的制备.
步骤1.C5-1和C5-2的制备：用3,4-二氨基苄腈(0.47g,3.5mmol)处理C4-9(0.5g,3.3mmol)在EtOH(12mL)中的溶液。将该反应混合物在80℃加热1h，然后真空浓缩。使得到的残余物吸附在硅胶上，然后通过柱色谱法纯化，得到C5-2，为第一种洗脱的成分。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,1H),7.65(dd,2H),6.49(m,1H),5.80(dt,1H),5.60(d,1H).回收C5-1，为第二种洗脱的成分。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,1H),7.87(dd,1H),7.41(d,1H),6.49(m,1H),5.80(dt,1H),5.59(d,1H).
步骤2.中间体C5的制备：用POCl3(3mL)处理C5-2(0.5g,2mmol在4.5mL DMF中的溶液，在65℃加热3h。用EtOAc稀释该反应体系，通过倾入冰水猝灭。随后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到中间体C5。
中间体C6的制备.
步骤1.中间体C6的制备：在rt向C4-1(2.1g,11.79mmol)和4,5-二氟苯-1,2-二胺(1.715g,11.9mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入三乙胺(3.0mL,21.5mmol)。将该反应混合物回流2h。真空浓缩该反应混合物后，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到中间体C6。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C11H7F4N2O：259.0；测定值：259.0.
中间体C7的制备.
步骤1.C7-1的制备：在rt向C4-1(1.84g,10.93mmol)和4-(二氟甲氧基)苯-1,2-二胺(1.90g,10.93mmol,根据国际专利公开号WO 2003/035065,p.511的参比例30y制备)在DMF(40mL)中的溶液中加入DIPEA(9.5mL,54.65mmol)和HATU(6.23g,16.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌24h，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。真空浓缩该混合物。通过硅胶色谱法纯化(EtOAc的己烷溶液：20％-60％)，得到C7-1，为随后洗脱的两种具有类似质谱的级分。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H9F4N2O：289.2；测定值：289.0.
步骤2：中间体C7的制备：在rt合并羟基喹喔啉C7-1(800mg,2.8mmol)、POCl3(1.65mL,3.0mmol)和DMF(10mL)，然后加热至65℃ 2.5h，此时，再加入POCl3(0.2mL,0.36mmol)。将该反应体系在65℃再加热3h，然后冷却至rt。通过添加冷水(30mL)使反应停止，溶于乙酸乙酯(50mL)，用饱和Na2CO3水溶液(100mL)、然后用盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥。真空浓缩得到的溶液，得到中间体C7，随后将其不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C12H8ClF4N2O：307.0；测定值：307.0.
中间体C8的制备.
按照与制备中间体C4的方法A类似的方式制备中间体C8，其中使用1,2-二氨基苯取代步骤2中的4-甲氧基苯-1,2-二胺二盐酸盐。
中间体C9的制备.
根据Venkatesh、C.等人Org.Lett.2005,7,2169制备中间体C9。
中间体C10的制备.
根据来自美国专利公开号US2010/0099695,p.31的中间体C11的步骤1和2中所述的方法制备中间体C10。
中间体C11的制备.
步骤1.C11-1的制备：在圆底烧瓶中，将在乙醇(40mL)中的3-(苄氧基)苯胺(4.025g,20.20mmol)和1,1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(3.338g,20.20mmol)在恒定搅拌下回流24h。然后用冰浴冷却该反应混合物，用乙醚(150mL)稀释。过滤该混合物，用乙醚洗涤，得到C11-1(3.32g)，为黄色固体，直接用于下一步。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H17N2O3S：317.1；测定值：317.1.
步骤2.C11-2的制备：在15min内与恒定搅拌下向C11-1(3.32g,10.49mmol)在25mLMeCN中的混悬液中滴加POCl3(2.93mL,31.5mmol)。将该反应混合物温热至80℃，搅拌5h。然后将该反应体系冷却至环境温度，用冰冷饱和NaHCO3水溶液中和，用CH2Cl2(100mL)萃取3次，用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂。通过硅胶垫用CH2Cl2洗脱粗物质。减压除去溶剂，用MeCN洗涤固体，得到C11-2(1.56g)，为黄白色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H14ClN2OS：317.1；测定值：317.3.
步骤3.中间体C11的制备.在0℃在30min期限内将mCPBA(1.87g,10.83mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液滴加到搅拌的C11-2(1.56g,4.92mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中。将该反应混合物在环境温度进一步搅拌5h。然后倾入冰冷饱和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2分配。然后用水、盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，通过正相色谱法与CH2Cl2纯化粗物质，得到标题化合物中间体C11，为淡黄色固体。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C16H14ClN2O3S：349.0；测定值：349.0.
中间体C12的制备.
根据WO12040040 p 53-4的中间体D5步骤3制备2,7-二氯-3-(丙-2-烯-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(中间体C12)。
中间体C13的制备
步骤1.向净化并且维持在氮气气氛中的1-L圆底烧瓶中放入萘-1-胺(15g,104.76mmol,1.00当量)、1,1-双(甲基硫烷基)-2-硝基乙烯C13-1(17.3g,104.70mmol,1.00当量)和乙醇(520mL)。将得到的溶液在80℃搅拌18h。通过过滤采集固体，用1x100mL乙醚洗涤，得到20g(73％)N-[(Z)-1-(甲基硫烷基)-2-硝基乙烯基]萘-1-胺C13-2，为黄色固体。
(ES,m/z)：261[M+H]+
步骤2.向净化并且维持氮气惰性气氛中的250-mL 3-颈圆底烧瓶中放入N-[(Z)-1-(甲基硫烷基)-2-硝基乙烯基]萘-1-胺C13-2(10g,38.42mmol,1.00当量)、CH3CN(92mL)，随后在0℃在搅拌下滴加磷酰基三氯(10.8mL,3.00当量)。将该混合物在0℃搅拌15min，在80℃搅拌4h。真空浓缩得到的混合物，用300mL DCM稀释残余物。用2x200mL碳酸氢钠(饱和)和1x100mL盐水洗涤得到的混合物，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。使残余物吸附在硅胶柱上，用乙酸乙酯：PE(1：20)洗脱，得到5.5g(27％)3-氯-2-(甲基硫烷基)苯并[f]喹喔啉C13-3，为黄色固体。
步骤3.向净化并且维持在氮气气氛中的1-L圆底烧瓶中放入3-氯-2-(甲基硫烷基)苯并[f]喹喔啉C13-3(5.0g,19.18mmol,1.00当量)在二氯甲烷(116mL)中的溶液。在0℃向该混合物中加入3-氯苯-1-过苯甲酸(carboperoxoic acid)(16.6g,96.20mmol,5.00当量)在二氯甲烷(263mL)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌30min，在室温搅拌3h。然后通过添加200mL水使反应停止。用2x300mL NaHCO3(10％)、2x200mL H2O和2x200mL盐水洗涤得到的混合物，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物与30mL CH3CN一起研磨。通过过滤采集固体，得到5.0g(89％)3-氯-2-甲磺酰基苯并[f]喹喔啉C13，为黄色固体。
(ES,m/z)：293[M+H]+H-NMR：(CDCl3,300MHz,ppm)：9.03-9.00(m,1H),8.26(d,J＝2.7Hz,1H),8.05-8.03(m,1H),7.97(d,J＝9.3Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),3.68(s,3H).
中间体组D
中间体D1的制备.
根据国际专利公开号WO 2006/007700,p.87实施例4A中所述的方法制备中间体D1。
实施例的制备
实施例1.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-15-甲氧基-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并(nonadecino)[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
实施例1
步骤1.1-1的制备.将喹喔啉C1(2.29g,10.0mmol)与N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(2.65g,11.0mmol)和Cs2CO3(3.59g,11.0mmol)合并为在MeCN中的混悬液(20mL)。将搅拌的反应混合物加热至85℃ 16h，然后用硅藻土过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物(5％-50％EtOAc/Hex)，得到1-1.LCMS-ESI+(m/z)：[M-Boc+2H]+计算值C15H17ClN3O4：338.09；测定值：337.94.
步骤2.1-2的制备.将氨基甲酸酯1-1(401mg,0.916mmol)溶于DCM(10mL)，用HCl(4.0M的二噁烷溶液,2mL,8mmol)处理。在rt搅拌16h后，真空浓缩该反应混合物，得到胺盐酸盐1-2，随后将其不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C15H17ClN3O4：338.09；测定值：338.30.
步骤3.1-3的制备.合并胺盐酸盐1-2(0.916mmol)和中间体B3(413mg,1.28mmol)，用BEP(351mg,1.28mmol)、EtOAc(9mL)、NMP(1mL)和DIPEA(0.80mL,4.6mmol)处理。将搅拌的混合物加热至50℃ 3h。冷却至rt，用EtOAc稀释该反应混合物，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物(25％-40％EtOAc/Hex)，得到酰胺1-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H44ClN4O7：643.29；测定值：644.15.
步骤4.1-4的制备.用乙烯基三氟硼酸钾(115mg,0.856mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(47mg,0.057mmol)、EtOH(6mL)和Et3N(0.12mL,0.86mmol)处理氯喹喔啉1-3(367mg,0.571mmol)。将该反应混合物回流搅拌1h，然后冷却至rt，用EtOAc稀释。然后用水和盐水洗涤有机相，然后用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物(25％-40％EtOAc/Hex)，得到乙烯基喹喔啉1-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H47N4O7：635.34；测定值：635.43.
步骤5.1-5的制备.将乙烯基喹喔啉1-4(327mg,0.515mmol)溶于DCE(103mL)，用Zhan催化剂-1B(35mg,0.052mmol)处理。通过N2起泡18min给该混合物脱气，加热至回流1.75h。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗残余物(25％-40％EtOAc/Hex)，得到大环1-5。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H43N4O7：607.31；测定值：607.46.
步骤6.1-6的制备.将大环1-5(236mg,0.389mmol)溶于EtOH(20mL)和EtOAc(5mL)。加入10％Pd/C(56mg)，使H2通过该混悬液起泡4min。将搅拌的反应混合物保持在1atm的H2中50min，然后用硅藻土过滤，真空浓缩，得到1-6，不经进一步纯化进行。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H45N4O7：609.33；测定值：609.34.
步骤7.1-7的制备.用THF(10mL)和LiOH(1.0M的H2O溶液,10mL,10mmol)处理化合物1-6(约0.389mmol)。将该混合物搅拌15h，然后倾入包含40mL 10％HCl水溶液的分液漏斗。用DCM萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到羧酸1-7，不经进一步纯化进行。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H43N4O7：595.31；测定值：595.38.
步骤8.实施例1的制备.用中间体A9(60mg,0.21mmol)、TBTU(62mg,0.19mmol)、DMAP(23mg,0.19mmol),DCM(2mL)和DIPEA(0.14mL,0.80mmol)处理羧酸1-7(95mg,0.160mmol)。将该反应混合物搅拌1h，然后再加入中间体A9(35mg,0.12mmol)、TBTU(20mg,0.062mmol)和DIPEA(0.14mL,0.80mmol)。室温下再经过34min后，真空浓缩该反应混合物。通过HPLC纯化粗残余物，得到实施例1，为TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.89min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C40H53F2N6O9S：831.36；测定值：831.58.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.36(s,1H),7.79(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.27–7.18(m,2H),6.09(t,J＝3.5Hz,1H),5.90(td,J＝55.9,6.7Hz,1H),5.00(d,J＝7.5Hz,1H),4.53–4.37(m,2H),4.33(s,1H),4.12(dd,J＝11.8,3.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.05–2.89(m,2H),2.84–2.70(m,1H),2.49(dd,J＝13.8,6.2Hz,1H),2.31–2.13(m,2H),2.09–1.91(m,3H),1.79(dd,J＝28.6,9.7Hz,2H),1.68–1.46(m,5H),1.46–1.19(m,7H),1.17–1.09(m,2H),1.09–1.02(m,11H),0.63–0.45(m,2H).
实施例2.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-15-甲氧基-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
实施例2
按照与实施例1类似的方式制备实施例2，用中间体A10代替步骤8中的中间体A9。分离实施例2(107mg)，为TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.85min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C41H55F2N6O9S：845.37；测定值：845.67.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dt,J＝3.9,2.6Hz,2H),6.06(t,J＝3.5Hz,1H),5.87(td,J＝55.8,6.7Hz,1H),5.00(d,J＝7.5Hz,1H),4.51–4.38(m,2H),4.34(s,1H),4.11(dd,J＝11.8,3.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.04–2.85(m,1H),2.85–2.67(m,1H),2.49(dd,J＝13.9,6.4Hz,1H),2.24(ddd,J＝20.1,12.0,6.2Hz,2H),2.08–1.90(m,3H),1.90–1.66(m,2H),1.66–1.46(m,10H),1.46–1.20(m,6H),1.05(s,9H),0.98–0.82(m,3H),0.58(q,J＝4.1Hz,1H),0.55–0.45(m,1H).
实施例3.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(2,2-二氟乙基环丙基)-15-甲氧基-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六-氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
实施例3
按照与实施例1类似的方式制备实施例3，用中间体A7代替步骤8中的中间体A9。分离实施例3(52mg)，为TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.82min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C41H55F2N6O9S：845.37；测定值：845.96.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),7.78(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),6.07(t,J＝3.6Hz,1H),5.89(tt,J＝56.5,4.1Hz,1H),4.99(d,J＝7.5Hz,1H),4.45(dd,J＝11.1,5.9Hz,2H),4.32(s,1H),4.11(dd,J＝11.9,3.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.04–2.86(m,2H),2.86–2.68(m,1H),2.47(dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),2.34–2.07(m,4H),1.95(dd,J＝11.0,4.4Hz,1H),1.79(dd,J＝27.1,9.7Hz,3H),1.71–1.47(m,6H),1.47–1.18(m,8H),1.18–0.92(m,12H),0.64–0.43(m,2H).
实施例4.(1R,4S,4aR,8S,11S,13R,25aR)-8-叔丁基-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-17-甲氧基-6,9-二氧代-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-十六氢-1H,11H-1,4：10,13-二亚甲基喹喔啉并[2,3-k][1,10,3,6]苯并二氧杂二氮杂-环十九炔-11-甲酰胺的制备.
步骤1–3.4-1和4-2的制备：将脯氨酸盐酸盐1-2(1.3mmol)与1：1中间体混合物B1和B2(1.29mmol)和DIPEA(1.0mL,5.7mmol)在DMF(6.5mL)中一起溶解。一次加入HATU(597mg,1.57mmol)。将该反应体系在rt搅拌80min，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离各相，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到残余物(732mg；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H46ClN4O7：657.3；测定值：657.0)。用Ar将这种残余物、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(68mg,0.083mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(304mg,2.27mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌混合物喷射几分钟。加入三乙胺(330μL,2.35mmol)，将该混合物加热至75℃ 60min。将该反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗残余物，通过根据色谱法纯化(20％-30％EtOAc的己烷溶液)，得到黄色油状物(676mg；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C36H49N4O7：649.4；测定值：649.1)，将该残余物(626mg,0.965mmol)溶于DCE(250mL)，向该溶液上喷射Ar 15min。加入作为在DCE中的溶液(10mL)的Zhan 1B催化剂(75mg,0.050mmol)，将得到的溶液在85℃在Ar气氛中搅拌1.5h。然后真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化得到的残余物(20％-40％EtOAc的己烷溶液)，得到中间体4-1(LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H45N4O7：621.3；测定值：621.1)和4-2(LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H45N4O7：621.3；测定值：621.1).
步骤4和5：4-3的制备：向4-1(205mg,0.330mmol)在1：1EtOAc：EtOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt％Pd,68mg)。用H2将反应容器净化2次，在rt在1atm H2气氛中搅拌3h。通过硅藻土垫与EtOAc过滤该反应混合物，真空浓缩，得到粗残余物(188mg,LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H47N4O7：623.3；测定值：623.2)。将残余物溶于THF(4.3mL)和H2O(1.7mL)。加入LiOH·H2O(79mg,1.9mmol)，将该混合物在rt搅拌14.5h。用1M HCl水溶液(2mL)使反应停止，用EtOAc(30mL)和1M HCl水溶液(20mL)稀释。分离各相，用EtOAc(30mL)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到4-1，将其不经进一步纯化用于下一步。LCMS-ESI-(m/z)：[M-H]-计算值C33H43N4O7：607.3；测定值：607.0.
步骤6：实施例4的制备：向酸4-3(66.5mg,0.109mmol)和中间体A9(35mg,0.12mmol)在MeCN(1.6mL)中的混悬液中加入DIPEA(80μL,0.46mmol)。向得到的溶液中加入HATU(52mg,0.137mmol)。将该反应体系在rt搅拌60min，用EtOAc(15mL)、1M HCl水溶液(10mL)和盐水(5mL)稀释。分离各相，用EtOAc(20mL)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到粗残余物。通过硅胶色谱法纯化(15％-30％丙酮的己烷溶液)，从水和MeCN中冻干，得到无定形残余物，得到实施例4。分析型HPLC保留时间：8.95min.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C41H55F2N6O9S：845.4；测定值：845.2.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.19(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,2H),6.19–5.72(m,2H),5.37(d,J＝10.1Hz,1H),4.48(d,J＝10.1Hz,1H),4.42–4.24(m,3H),4.05(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.92(s,3H),2.96–2.81(m,2H),2.73–2.59(m,2H),2.43–2.30(m,1H),2.20–2.04(m,3H),1.96–1.70(m,3H),1.70–0.96(m,27H).
实施例5.(1R,4S,4aR,8S,11S,13R,25aR)-8-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-17-甲氧基-6,9-二氧代-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-十六氢-1H,11H-1,4：10,13-二亚甲基喹喔啉并[2,3-k][1,10,3,6]苯并二氧杂二氮杂环十九炔-11-甲酰胺的制备.
实施例5
按照与实施例4类似的方式制备实施例5(59.3mg)，其中用中间体A10代替步骤6中的中间体A9。分析型HPLC保留时间：8.86min.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C42H57F2N6O9S：859.4；测定值：859.3.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.19(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.17–5.67(m,2H),5.40(d,J＝10.1Hz,1H),4.53–4.26(m,4H),4.04(dd,J＝12.1,4.5Hz,1H),3.93(s,3H),2.95–2.83(m,1H),2.74–2.60(m,2H),2.46–2.32(m,1H),2.20–2.09(m,J＝9.0Hz,2H),2.00–1.17(m,22H),1.06(s,9H),0.92–0.77(m,3H).
实施例6.(1S,4R,4aS,8S,11S,13R,25aS)-8-叔丁基-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-17-甲氧基-6,9-二氧代-2,3,4,4a,6,7,8,9,12,13,21,22,23,24,25,25a-十六氢-1H,11H-1,4：10,13-二亚甲基喹喔啉并[2,3-k][1,10,3,6]苯并二氧杂二氮杂-环十九炔-11-甲酰胺的制备.
步骤1–3：实施例6的制备：向4-2(160mg,0.26mmol)在1：1EtOAc：EtOH(4mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt％Pd,55mg)。用H2将反应容器净化2次，在rt在1atm H2气氛中搅拌5.5h。通过硅藻土垫与EtOAc过滤该反应混合物，真空浓缩，得到粗残余物(155mg,LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H47N4O7：623.3；测定值：623.2)。然后将这种残余物溶于THF(4.3mL)和H2O(1.7mL)。加入LiOH·H2O(64mg,1.5mmol)，将该混合物在rt搅拌14.5h。用1M HCl水溶液(2mL)使反应停止，用EtOAc(30mL)和1M HCl水溶液(20mL)稀释。分离各相，用EtOAc(30mL)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到残余物(139mg；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H45N4O7：609.3；测定值：608.9)，将其不经进一步纯化用于下一步。向来自上述步骤的产物(54mg,0.089mmol)和中间体A9(28.4mg,0.098mmol)在MeCN(1.5mL)中的混悬液中加入DIPEA(70μL,0.40mmol)。向得到的溶液中加入HATU(43.5mg,0.114mmol)。将该反应体系在rt搅拌120min，用EtOAc(15mL)、1M HCl水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(5mL)稀释。分离各相，用EtOAc(20mL)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到粗残余物。通过硅胶色谱法纯化(17％-40％丙酮的己烷溶液)，从水和MeCN中冻干，得到无定形残余物，得到实施例6。分析型HPLC保留时间：8.85min.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C41H55F2N6O9S：845.4；测定值：845.2.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),9.05(s,1H),7.88–7.78(m,1H),7.24–7.17(m,2H),6.95(d,J＝9.9Hz,1H),6.08–5.96(m,1H),5.95–5.50(m,1H),4.66(dd,J＝8.3,3.8Hz,1H),4.41–4.30(m,2H),4.00(s,1H),3.95(s,3H),3.81(dd,J＝10.5,4.1Hz,1H),3.12–2.86(m,2H),2.79(t,J＝6.1Hz,2H),2.57–2.41(m,1H),2.31(d,J＝4.5Hz,1H),2.13–1.91(m,3H),1.87–0.96(m,28H),0.93–0.81(m,1H).
实施例7.(1aR,1bS,5S,8S,10R,22aR,23aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-14-甲氧基-3,6-二氧代-1a,1b,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a,23,23a-十六氢-1H,8H-7,10-亚甲基环丙烷并[3',4']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺的制备.
步骤1步骤2步骤3
步骤4和5步骤6
步骤1：7-1的制备：向胺盐酸盐1-2(268mg,0.65mmol)和中间体B8(0.54mmol)的溶液中加入iPr2NEt(0.43mL,2.46mmol)，随后加入HATU(271mg,0.713mmol)。将得到的溶液在rt搅拌1.5h，用EtOAc(30mL)和饱和水溶液NaHCO3(20mL)稀释。分离各相，用H2O(2x 20mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(10％-30％丙酮的己烷溶液)，得到7-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H44ClN4O7：643.3；测定值：643.3.
步骤2：7-2的制备：用Ar向7-1(155mg,0.24mmol),PdCl2(dppf)·CH2Cl2(18mg,0.022mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(84mg,0.63mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌混合物上喷射5分钟。加入三乙胺(90μL,0.64mmol)，将该混合物在70℃搅拌65min。将该反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc(30mL)稀释，用水(30mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤，真空浓缩，得到粗残余物，通过根据色谱法纯化(20％-40％EtOAc的己烷溶液)，得到7-2。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H47N4O7：635.3；测定值：635.2.
步骤3：7-3的制备：将乙烯基喹喔啉7-2(119mg,0.187mmol)溶于DCE(60mL)，向该溶液上喷射Ar 10min，加入作为在DCE中的溶液(1mL)的Zhan 1B催化剂(16mg,0.022mmol)，将得到的溶液在85℃在Ar气氛中搅拌45min，然后真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化(20％-40％EtOAc的己烷溶液)，得到7-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H43N4O7：607.3；测定值：607.3.
步骤4和5：7-4的制备：向7-3(74mg,0.12mmol)在1：1EtOAc：EtOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt％Pd,45mg)。用H2将反应容器净化2次，在rt在1atm H2气氛中搅拌2h。通过硅藻土垫与EtOAc过滤该反应混合物，真空浓缩，得到粗残余物，直接用于下一步。(LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H45N4O7：609.3；测定值：608.9)。将这种残余物溶于THF(1.5mL)、H2O(0.75mL)和MeOH(0.75mL)。加入LiOH·H2O(52mg,1.2mmol)，将该混合物在45℃搅拌70min。然后用1M HCl水溶液(1.1mL)使反应停止，用CH2Cl2(20mL)和0.3M HCl水溶液(20mL)稀释。分离各相，用CH2Cl2(30mL)萃取2次。用无水MgSO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到7-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H43N4O7：595.3；测定值：595.2.
步骤6：实施例7的制备：向酸7-4(36.6mg,0.0615mmol)和中间体A9(25mg,0.086mmol)在MeCN(1.5mL)中的混悬液中加入DIPEA(56μL,0.32mmol)。向得到的溶液中加入HATU(35.5mg,0.093mmol)。将该反应体系在rt搅拌90min，用EtOAc(20mL)和0.2M HCl水溶液(20mL)稀释。分离各相，用EtOAc(20mL)萃取水相。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到粗残余物。通过硅胶色谱法纯化(10％-45％丙酮的己烷溶液)，从水和MeCN中冻干，得到无定形残余物，得到实施例7。分析型HPLC保留时间：8.67min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C40H53F2N6O9S：831.4；测定值：831.3.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.20(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.20–5.72(m,2H),5.45(d,J＝9.8Hz,1H),5.21–5.10(m,1H),4.41(d,J＝9.8Hz,1H),4.34(dd,J＝10.9,6.6Hz,1H),4.20(d,J＝12.0Hz,1H),4.04(dd,J＝11.8,3.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.05–2.84(m,2H),2.70–2.55(m,2H),2.47–2.31(m,1H),2.14–2.07(m,1H),1.99–0.80(m,28H),0.66–0.56(m,1H),0.42(dd,J＝13.0,7.8Hz,1H).
实施例8.(1aR,1bS,5S,8S,10R,22aR,23aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-14-甲氧基-3,6-二氧代-1a,1b,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a,23,23a-十六氢-1H,8H-7,10-亚甲基环丙烷并[3',4']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺的制备.
实施例8
按照与实施例7类似的方式制备实施例8，其中用中间体A10代替步骤6中的中间体A9。分析型HPLC保留时间：8.79min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C41H55F2N6O9S：845.4；测定值：845.2.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.08(s,1H),6.17–5.68(m,2H),5.51(d,J＝9.8Hz,1H),5.17(t,J＝5.9Hz,1H),4.47–4.33(m,2H),4.24(d,J＝11.9Hz,1H),4.03(dd,J＝11.9,3.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.05–2.88(m,1H),2.72–2.57(m,2H),2.48–2.33(m,1H),2.11–2.04(m,1H),2.01–1.84(m,2H),1.82–1.13(m,17H),1.06(s,9H),0.93–0.77(m,3H),0.65–0.55(m,1H),0.49–0.37(m,1H).
实施例9.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-19,19-二氟-15-甲氧基-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
步骤1：9-1的制备：将中间体C4(361mg,1.33mmol),N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(489mg,2.00mmol,AIMS精细化学品)和碳酸铯(651mg,2.00mmol)溶于CH3CN(5mL)，加热至80℃过夜。将反应体系冷却至rt，用乙酸乙酯(15mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯洗涤残余物，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物和(0-100％EtOAc/hex)，得到9-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H28F2N3O6：480.19；测定值：480.30.
步骤2：9-2的制备：在23℃在Ar气氛中向9-1(392mg,0.82mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中缓慢地加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(212μL,1.23mmol)。20分钟后，真空浓缩得到的混合物，得到中间体9-2，为三氟甲磺酸盐，随后不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H20F2N3O4：380.14；测定值：380.22.
步骤3：9-3的制备：在23℃向9-2(432mg,0.82mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入中间体B5(275mg,0.89mmol)、HATU(467mg,1.23mmol)和iPr2NEt(0.71mL,4.09mmol)。40小时后，用水(50mL)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物(0-100％EtOAc/hex)，得到9-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H45F2N4O7：671.32；测定值：671.51.
步骤4：9-4的制备：向9-3(300mg,0.45mmol)在脱气的DCE(100mL)中的溶液中加入Zhan 1B催化剂(33mg,0.045mmol)，随后再脱气10min。将得到的溶液在Ar气氛中回流75min。然后真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法与0-100％EtOAc/hex)纯化，得到9-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H41F2N4O7：643.29；测定值：643.44.
步骤5和6：9-5的制备：向9-4(220mg,0.34mmol)在EtOH(7mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt％Pd,38mg)。用H2替换反应该体系的气氛，将该反应体系在rt在1atm H2气氛中搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOH洗涤，真空浓缩，得到粗残余物，重新接触反应条件再经过2d。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOH洗涤，真空浓缩，得到粗残余物，随后不经进一步纯化使用。(LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H43F2N4O7：645.30；测定值：645.51)。将这种残余物溶于THF(3mL)、H2O(1mL)和MeOH(1mL)。加入LiOH·H2O(71mg,1.7mmol)，将该混合物在23℃搅拌2h。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)和1MHCl(10mL)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到残余物9-5，随后将其不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H41F2N4O7：631.29；测定值：631.46).
步骤7：实施例9的制备：在23℃向9-5(56.8mg,0.090mmol)和中间体A9(39.3mg,0.135mmol)在MeCN(3mL)中的混悬液中加入HATU(55mg,0.144mmol)和DIPEA(78μL,0.45mmol)。20min后，通过反相HPLC直接纯化该溶液(Gemini 5u C18柱,50-100％ACN/H2O+0.1％TFA)，冻干，得到实施例9的TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.87min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C40H51F4N6O9S：867.33；测定值：867.45.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.46(s,1H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.7Hz,1H),6.16(t,J＝3.6Hz,1H),5.89(td,J＝55.7,6.8Hz,1H),4.93(t,J＝9.8Hz,1H),4.49–4.37(m,2H),4.32(s,1H),4.13(dd,J＝11.9,3.9Hz,1H),3.96(d,J＝4.9Hz,3H),3.04–2.91(m,1H),2.64–2.51(m,1H),2.64–2.51(m,1H),2.32–2.15(m,2H),2.11–1.90(m,4H),1.87–1.62(m,4H),1.61–1.36(m,4H),1.37–1.23(m,4H),1.14–1.02(m,11H),0.60–0.47(m,2H).
实施例10.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-19,19-二氟-15-甲氧基-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
实施例10
按照实施例9与类似的方式制备实施例10，其中用中间体A10代替步骤7中的中间体A9。分离实施例10，为TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.91min。LCMS-ESI+(m/z)：[M-H]+计算值C41H51F2N6O9S：879.35；测定值：879.63.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.7Hz,1H),6.15(t,J＝3.6Hz,1H),5.87(td,J＝55.7,6.9Hz,1H),4.94(d,J＝7.5Hz,1H),4.51–4.38(m,2H),4.32(s,1H),4.13(dd,J＝11.9,3.9Hz,1H),3.96(s,3H),2.65–2.39(m,2H),2.34–2.14(m,2H),2.12–1.88(m,4H),1.87–1.63(m,4H),1.62–1.43(m,8H),1.62–1.43(m,2H),1.09–1.03(m,10H),0.96–0.87(m,2H),0.54(qd,J＝8.3,4.9Hz,2H).
实施例11.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环-丙基]-15-氟-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
步骤1.11-1的制备.合并中间体C3(506mg,1.94mmol)与N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(524mg,2.13mmol)和Cs2CO3(759mg,2.33mmol)，然后混悬于MeCN(10mL)。将搅拌的反应混合物在rt搅拌72h，然后用硅藻土过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到11-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M-Boc+2H]+计算值C14H14ClFN3O3：326.07；测定值：326.68.
步骤2.11-2的制备.将氨基甲酸酯11-1(409mg,0.960mmol)溶于DCM(10mL)，用HCl(4.0M的二噁烷溶液,5mL,20mmol)处理。在rt搅拌1.5h后，真空浓缩该反应混合物，得到胺盐酸盐11-2，不经进一步纯化进行。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H14ClFN3O3：326.07；测定值：326.52.
步骤3.11-3的制备.合并胺盐酸盐11-2(0.960mmol)和中间体B3(229mg,0.704mmol)，用BEP(231mg,0.845mmol)、EtOAc(4.5mL),NMP(0.5mL)和DIPEA(0.61mL,3.5mmol)处理。将搅拌的混合物加热至50℃ 2.5h。冷却至rt，用EtOAc稀释该反应混合物，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到酰胺11-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H41ClFN4O6：631.27；测定值：631.98.
步骤4.11-4的制备.氯喹喔啉11-3(336mg,0.532mmol)用乙烯基三氟硼酸钾(107mg,0.799mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(43mg,0.053mmol)、EtOH(5mL)和Et3N(0.11mL,0.80mmol)处理。将该反应混合物回流搅拌3.5h，然后冷却至rt，用EtOAc稀释。然后用水和盐水洗涤有机相，然后用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到乙烯基喹喔啉11-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H44FN4O6：623.32；测定值：623.45.
步骤5.11-5的制备.将乙烯基喹喔啉11-4(191mg,0.307mmol)溶于DCE(61mL)，用Zhan催化剂-1B(21mg,0.031mmol)处理。通过N2起泡20min给该混合物脱气，加热至回流1.5h。真空浓缩该反应混合物和通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到大环11-5。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H40FN4O6：595.29；测定值：595.46.
步骤6和7.11-6的制备.将大环11-5(155mg,0.261mmol)溶于EtOH(20mL)和EtOAc(5mL)。加入Pd/C(10wt％Pd,47mg)，使H2通过该混悬液起泡4min。将搅拌的反应混合物维持在1atm H2气氛中52min，然后用硅藻土过滤，真空浓缩。随后将残余物不经进一步纯化使用。(LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H42FN4O6：597.31；测定值：597.36)。用THF(10mL)和LiOH(1.0M in H2O,10mL,10mmol)处理这种残余物(0.261mmol，理论值)。将该混合物搅拌12.5h，然后倾入包含40mL 10％HCl水溶液的分液漏斗。用DCM将水层萃取3x。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到羧酸11-6，随后将其不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H40FN4O6：583.29；测定值：583.29.
步骤8.实施例11的制备.用中间体A10(86mg,0.28mmol)、TBTU(73mg,0.23mmol)、DMAP(28mg,0.23mmol)、DCM(2mL)和DIPEA(0.16mL,0.95mmol)处理羧酸11-6(110mg,0.189mmol)。将该反应混合物搅拌2.5h，随后真空浓缩。通过HPLC纯化粗残余物，得到实施例11，为TFA盐。分析型HPLC保留时间：9.05min.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C40H52F3N6O8S：833.35；测定值：833.17.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),7.94(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.47(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.40(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.08(t,J＝3.6Hz,1H),5.87(td,J＝55.7,6.7Hz,1H),4.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.51–4.38(m,2H),4.33(s,1H),4.12(dd,J＝11.9,3.8Hz,1H),3.08–2.91(m,1H),2.89–2.73(m,1H),2.50(dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),2.25(ddd,J＝18.5,12.7,5.4Hz,2H),2.10–1.92(m,3H),1.92–1.72(m,2H),1.72–1.15(m,15H),1.06(d,J＝10.1Hz,10H),0.97–0.88(m,2H),0.58(q,J＝4.1Hz,1H),0.55–0.45(m,1H).
实施例12.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-15-氟-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂-环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
实施例12
按照与实施例11类似的方式制备实施例12，其中用中间体A9代替步骤8中的中间体A10。在通过制备型HPLC纯化后，分离实施例12的TFA盐(24mg)。分析型HPLC保留时间：8.95min.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C39H50F3N6O8S：819.34；测定值：819.34.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(s,1H),7.94(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.46(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.39(td,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.08(t,J＝3.5Hz,1H),5.90(td,J＝55.9,6.8Hz,1H),4.99(d,J＝7.5Hz,1H),4.50–4.36(m,2H),4.32(s,1H),4.12(dd,J＝11.8,3.8Hz,1H),3.05–2.91(m,2H),2.88–2.69(m,1H),2.49(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H),2.33–2.11(m,2H),2.11–1.91(m,3H),1.84(dd,J＝11.6,7.1Hz,1H),1.75(d,J＝14.6Hz,1H),1.70–1.15(m,12H),1.15–1.09(m,2H),1.06(d,J＝11.2Hz,11H),0.57(q,J＝4.2Hz,1H),0.54–0.45(m,1H).
实施例13.(1aS,2aR,6S,9S,11R,20E,23aR,23bS)-6-叔丁基-15-氰基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-19,19-二氟-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,22,23,23a,23b-十四氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
实施例13
步骤1：13-1的制备：将中间体C5(213mg,0.8mmol)、N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(394mg,1.2mmol)和碳酸铯(391mg,1.2mmol)合并在CH3CN(4mL)中，加热至80℃ 3h。将该反应体系冷却至rt，用乙酸乙酯(15mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，得到13-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H25F2N4O5：475.47；测定值：475.10.
步骤2：13-2的制备：在rt向13-1(300mg,0.63mmol)在DCM(2mL)中的溶液中缓慢地加入HCl的二噁烷溶液(4M,1mL,4mmol)。2.5h后，真空浓缩得到的混合物，得到脯氨酸13-2，为HCl盐，随后不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H17F2N4O3：375.35；测定值：375.10.
步骤3：13-3的制备：在rt向13-2(320mg,0.8mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入中间体B5(275mg,0.89mmol)、HATU(467mg,1.23mmol)和iPr2NEt(0.71mL,4.09mmol)。16h后，用水(50mL)稀释该反应混合物，用EtOAc(3×20mL)萃取。用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，得到13-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+计算值C35H41F2N5O6：665.73；测定值：665.93.
步骤4：13-4的制备：向二烯13-3(290mg,0.43mmol)在脱气的DCE(80mL)中的溶液中加入Zhan 1B催化剂(32mg,0.043mmol)，随后再脱气10min。将得到的溶液在Ar气氛中回流2h。然后将该反应混合物冷却至rt，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化，得到大环13-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+计算值C33H37F2N5O6：637.67；测定值：637.95.
步骤5和6：实施例13的制备：向13-4(200mg,0.31mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1N LiOH(1mL)，将该混合物在23℃搅拌2h。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(10mL)和1M HCl(10mL)。用EtOAc(10mL)萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到残余物，随后不经进一步纯化使用。在rt向这种残余物(50mg,0.08mmol)和中间体A10(36mg,0.12mmol)在MeCN(1mL)中的混悬液中加入HATU(46mg,0.12mmol)和DIPEA(70μL,0.4mmol)。1h后，通过反相HPLC直接纯化该溶液，冻干，得到实施例13的TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.55min。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+计算值C41H47F4N7O8S：873.91；测定值：873.89.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.38(s,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),7.90(dd,1H),6.30-6.15(m,3H),5.83(m,1H),4.93(d,1H),4.61(d,1H),4.45–4.38(m,2H),4.12(m,1H),2.55–2.48(m,2H),2.28–2.18(m,3H),2.01–1.90(m,3H),1.79(m,1H),1.59–1.33(m,10H),1.05–0.91(m,11H),0.88(m,2H).0.62–0.47(m,2H).
实施例14.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-15-氰基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-19,19-二氟-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
步骤1：实施例14的制备：向实施例13(88mg,0.1mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt％Pd,20mg)。用H2将反应容器净化2次，在rt在1atm H2气氛中搅拌6h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，真空浓缩滤液。将粗物质再溶于二噁烷(2.5mL)，用DDQ(34mg,0.15mmol)处理。1h后，通过反相HPLC直接纯化该溶液，冻干，得到实施例14的TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.64min。LCMS-ESI+(m/z)：[M]+计算值C41H49F4N7O8S：875.93；测定值：875.98.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.20(d,1H),7.90(d,1H),6.90(d,1H),6.17(d,1H),5.87(m,1H),4.90(m,1H),4.45(m,2H),4.28(m,1H),4.12(m,2H),3.70-3.50(m,3H),2.55–2.48(m,2H),2.28–2.18(m,3H),2.01–1.90(m,3H),1.79(m,1H),1.59–1.33(m,10H),1.05–0.91(m,11H),0.89(m,2H).0.57–0.51(m,2H).
实施例15.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-15,16,19,19-四氟-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
步骤1步骤2
步骤3步骤4步骤5和6
步骤1：15-1的制备：将中间体C6(575mg,2.22mmol)、中间体D1(1.55g,3.34mmol)和碳酸铯(2g,6.14mmol)合并在NMP(10mL)中，加热至70℃过夜。将该反应混合物冷却至rt，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥。过滤后，真空浓缩得到的溶液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，得到15-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+Na]+计算值C22H23F4N3NaO5：508.15；测定值：508.2.
步骤2：15-2的制备：向15-1(392mg,0.82mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(3mL)。将得到的混合物在rt搅拌过夜，真空浓缩，得到15-2，为HCl盐，随后不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H16F4N3O3：386.11；测定值：386.1.
步骤3：15-3的制备：在23℃向15-2(393mg,0.93mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入中间体B5(240mg,0.78mmol)、HATU(324mg,0.853mmol)和iPr2NEt(1.35mL,7.76mmol)。18小时后，用水(50mL)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，得到15-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H41F4N4O6：677.30；测定值：677.04.
步骤4：15-4的制备：向15-3(450mg,0.665mmol)在脱气的DCE(133mL)中的溶液中加入Zhan 1B催化剂(52mg,0.067mmol)。将得到的溶液在N2气氛中回流3小时。然后真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化，得到15-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37F4N4O6：649.25；测定值：649.2.
步骤5和6：15-5的制备：向15-4(270mg,0.42mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt％Pd,270mg)。用H2替换反应体系中的气氛，将该反应体系在rt在1atm H2气氛中搅拌3h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOH洗涤，真空浓缩，得到粗残余物，随后不经进一步纯化使用(LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H37F4N4O6：651.28；测定值：651.3)。将这种残余物溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)。加热2N氢氧化锂水溶液(1mL)，将该混合物在23℃搅拌2h。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)和1M HCl(10mL)。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到残余物15-5，随后将其不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H37F4N4O6：637.26；测定值：637.3).
步骤7：实施例15的制备：在23℃向15-5(37mg,0.058mmol)和中间体A9(21.2mg,0.073mmol)在DMF(3mL)中的混悬液中加入HATU(28mg,0.73mmol)和DIPEA(126μL,0.73mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后通过HPLC纯化，冻干，得到实施例15的TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.87min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C39H47F6N6O8S：873.31；测定值：873.09.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),7.88(dd,J＝9.4,8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝10.3,7.7Hz,1H),6.73(s,1H),6.15(s,1H),5.97(td,J＝55.5,6.9Hz,1H),5.23(d,J＝9.5Hz,1H),4.90(d,J＝7.4Hz,1H),4.50(d,J＝12.2Hz,1H),4.37–4.20(m,2H),4.07(dd,J＝11.8,3.6Hz,1H),2.94(td,J＝8.3,4.1Hz,1H)2.62–2.25(m,2H),2.62–2.25(m,2H),2.29–2.08(m,2H),2.07–1.69(m,6H),1.70–1.50(m,2H),1.51–1.15(m,6H),1.07(s,9H),1.05–0.77(m,2H),0.57–0.46(m,1H),0.46–0.35(m,1H).
实施例16.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-15-(二氟甲氧基)-19,19-二氟-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
步骤1：16-1的制备：向中间体C7(425mg,1.39mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(906mg,2.78mmol)和N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(410mg,1.67mmol)。将得到的混合物在rt搅拌40h，用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。然后用MgSO4无水干燥得到的溶液，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，得到取代的喹喔啉16-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+Na]+计算值C23H25F4N3NaO6：538.16；测定值：537.93.
步骤2：16-2的制备：向取代的喹喔啉16-1(590mg,1.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(5mL)。将得到的混合物在rt搅拌过夜，然后真空浓缩，得到16-2，随后不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H18F4N3O4：416.12；测定值：415.96.
步骤3：16-3的制备：在23℃向脯氨酸盐酸盐16-2(420mg,0.93mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入中间体B5(240mg,0.78mmol)、HATU(324mg,0.853mmol)和iPr2NEt(1.35mL,7.76mmol)。18h后，用水(50mL)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用(50mL)水、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，得到酰胺16-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C35H43F4N4O7：707.3；测定值：707.3.
步骤4：16-4的制备：向脯氨酸酰胺16-3(350mg,0.49mmol)在脱气的DCE(100mL)中的溶液中加入Zhan 1B催化剂(50mg,0.0.65mmol)。将得到的溶液在N2气氛中回流1h。然后真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化，得到烯烃16-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H39F4N4O7：679.3；测定值：679.2.
步骤5：16-5的制备：向烯烃16-4(220mg,0.32mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt％Pd,220mg)。用H2替换反应体系的气氛，将该反应体系在rt在1atm H2气氛中搅拌3h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用EtOH洗涤，真空浓缩合并的有机层。通过HPLC纯化得到的残余物，得到16-5。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H41F4N4O7：681.3；测定值：681.3.
步骤6：16-6的制备.将脯氨酸酯16-5溶于THF(2mL)和MeOH(1mL)。加入2N LiOH水溶液(1mL)，将该混合物在23℃搅拌1h。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)和1MHCl(10mL)。用乙酸乙酯(10mL)萃取后，用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到残余物16-6，随后将其不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H39F4N4O7：667.3；测定值：667.3.
步骤7：实施例16的制备：在23℃向羧酸16-6(67.9mg,0.102mmol)和中间体A9(37mg,0.128mmol)在DMF(1mL)中的混悬液中加入HATU(49mg,0.128mmol)和DIPEA(177μL,1.02mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后通过HPLC纯化，冻干，得到实施例16的TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.75min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C40H49F6N6O9S：903.32；测定值：903.14.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),7.95–7.77(m,2H),7.57(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.77(t,J＝72.9Hz,1H),6.16(s,1H),5.92(td,J＝55.7,7.2Hz,1H),5.26(d,J＝9.2Hz,1H),4.89(d,J＝7.5Hz,1H),4.53(d,J＝11.7Hz,1H),4.33(dd,J＝11.0,6.2Hz,1H),4.26(d,J＝9.1Hz,1H),4.08(dd,J＝11.7,3.7Hz,1H),2.98–2.78(m,1H),2.57–2.27(m,2H),2.25–2.12(m,1H),2.12–2.04(m,1H),2.03–1.94(m,3H),1.94–1.81(m,2H),1.82–1.66(m,2H),1.64–1.42(m,3H),1.42–1.18(m,6H),1.07(s,9H),1.05–0.93(m,2H),0.58–0.46(m,1H),0.46–0.36(m,1H).
实施例17.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-19,19-二氟-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂-环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
步骤1.17-1的制备：将包含中间体C8(0.94g,3.92mmol)、N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(1.48g,4.71mmol)和Cs2CO3(1.92g,5.88mmol)在MeCN(10mL)中的混合物在85℃在Ar气氛中剧烈搅拌2h。然后通过硅藻土垫过滤该反应体系，真空浓缩滤液。通过硅藻土垫纯化粗物质，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到17-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C22H25F2N3O5：449.2；测定值：450.7.
步骤2.17-2的制备：向取代的喹喔啉17-1在DCM中的溶液(10mL)中加入盐酸的二噁烷溶液(4M,25mL,98.4mmol)，将该反应体系在rt搅拌5h。真空浓缩粗反应体系，得到17-2，将其不经进一步纯化用于随后的步骤。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C17H17F2N3O5：349.1；测定值：350.1.
步骤3.17-3的制备：在23℃向脯氨酸HCl盐17-2(1.00g,2.59mmol)在DMF(26mL)中的溶液中加入在DMF、HATU(1.18g,3.11mmol)和DIPEA(2.48mL,14.26mmol)中的中间体B5(0.82g,2.85mmol)。40h后，用水(50mL)稀释该反应体系，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用(50mL)水、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到17-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H42F2N4O6：640.31；测定值：641.36.
步骤4.17-4的制备：向二烯17-3(1.38g,2.25mmol)在脱气的DCE(430mL)中的溶液中加入Zhan 1B催化剂(158mg,0.215mmol)，再脱气1h。将得到的反应混合物在Ar气氛中回流1h，冷却至rt，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到大环17-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H38F2N4O6：612.28；测定值：613.31.
步骤5.17-5的制备：向大环17-4(1.18g,1.92mmol)在EtOH(7mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt％Pd,500mg)。用H2将反应容器净化2次，在rt在1atm H2气氛中搅拌过夜。然后将该反应混合物加热至50℃，再搅拌24h。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，真空浓缩。将粗物质再溶于二噁烷(25mL)，用DDQ(525mg,2.31mmol)处理。1h后，真空除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，得到大环17-5。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H40F2N4O6：614.29；测定值：615.17).
步骤6.17-6的制备：将大环17-5(1.0g,1.63mmol)溶于THF(25mL)。加入LiOH(1.0M,25mL,25mmol)，将该反应混合物在rt搅拌5h。真空浓缩该反应体系，然后用乙酸乙酯(100mL)和1M HCl(60mL)稀释。分离各层，用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到17-6，为残余物，不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H38F2N4O6：600.28；测定值：601.16).
步骤7.实施例17的制备：在23℃向羧酸17-6(350mg,0.583mmol)和中间体A10(259mg,0.850mmol)在MeCN(7mL)中的混悬液中加入HATU(323mg,0.850mmol)和DIPEA(542μL,3.11mmol)。45min后，浓缩该溶液，通过反相HPLC、然后通过硅胶色谱法纯化。加入TFA，冻干样品，得到实施例17的TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.77min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C40H51F4N6O8S：851.93；测定值：851.31.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),8.13(d,1H),7.86(d,1H),7.77(dd,1H),7.67(dd,1H),7.17(s,1H),6.22(t,1H),5.91(td,1H),4.89(d,1H),4.52(d,1H),4.38–4.33(m,1H),4.26(d,1H),4.08(dd,1H),2.51–2.34(m,3H),2.10–1.94(m,5H),1.87–1.29(m,15H),1.08–1.01(m,10H),0.87(m,2H),0.53–0.50(m,1H),0.44–0.43(m,1H).
实施例18.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-19,19-二氟-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
实施例18
按照与实施例17类似的方式制备实施例18，其中用中间体A9取代步骤7中的中间体A10。分离实施例18(234mg)，为TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.87min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C39H49F4N6O8S：837.33；测定值：837.26.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),8.13(d,1H),7.86(d,1H),7.77(dd,1H),7.67(dd,1H),7.24(s,1H),6.22(t,1H),5.91(dt,1H),5.36(d,1H),4.89(d,1H),4.51(d,1H),4.37–4.33(m,1H),4.27(d,1H),4.08(dd,1H),2.93–2.87(m,1H),2.50–2.32(m,3H),2.10–1.91(m,5H),1.80–1.25(m,13H),1.08–1.01(m,10H),0.53–0.50(m,1H),0.44–0.43(m,1H).
实施例19.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-15-氯-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
步骤1.19-1的制备.将中间体C9(1g,3.61mmol)、N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(1.06g,4.33mmol)和Cs2CO3(1.41g,4.33mmol)混悬于MeCN(18mL)。将该反应混合物在rt搅拌18h，然后通过硅藻土垫过滤。用EtOAc冲洗固体。合并滤液和洗涤液，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到取代的喹喔啉19-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M-Boc+2H]+计算值C14H14Cl2N3O3：342.04；测定值：342.04.
步骤2.19-2的制备.将取代的喹喔啉19-1(425mg,0.961mmol)溶于DCM(10mL)，用HCl(4.0M的二噁烷溶液,5mL,20mmol)处理。在rt搅拌2.5h后，真空浓缩该反应混合物，得到脯氨酸盐酸盐19-2，随后不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C14H14Cl2N3O3：342.04；测定值：342.11.
步骤3.19-3的制备.用B3(348mg,1.08mmol)、BEP(315mg,1.15mmol)、EtOAc(9mL)、NMP(1mL)和DIPEA(0.84mL,4.81mmol)处理中间体胺盐酸盐19-2(0.961mmol)。在50℃搅拌1.5h后，用EtOAc稀释该反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，然后用MgSO4无水干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到酰胺19-3。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H41Cl2N4O6：647.24；测定值：647.35.
步骤4.19-4的制备.用乙烯基三氟硼酸钾(87mg,0.651mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM加合物(35mg,0.043mmol)、EtOH(4mL)和Et3N(0.091mL,0.65mmol)处理氯喹喔啉19-3(281mg,0.434mmol)。将搅拌的反应混合物加热至回流1h，然后冷却至rt，用EtOAc稀释。用H2O和盐水洗涤有机混合物，然后用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，得到乙烯基喹喔啉19-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H44ClN4O6：639.29；测定值：639.86.
步骤5和6.19-5的制备.将乙烯基喹喔啉19-4(203mg,0.318mmol)与Zhan催化剂-1B(21mg,0.032mmol)合并在DCE(64mL)中。通过使N2起泡将该混悬液脱气20min，然后加热至回流40min。冷却至rt，真空浓缩该混合物。通过硅胶色谱法纯化粗混合物，得到大环19-5(110mg；LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H40ClN4O6：611.26；测定值：611.30)。将这种残余物(109mg,0.178mmol)溶于EtOAc(40mL)，用5％Rh/Al2O3(40mg)处理。使H2通过该混悬液起泡1min，然后将该反应混合物在H2气氛中搅拌1h。此后，向该反应混合物中再加入5％Rh/Al2O3(80mg)。使H2通过该混悬液起泡1min，将该反应体系在H2气氛中再搅拌1h。通过硅藻土过滤该反应混合物，然后真空浓缩，得到甲酯19-5，不经进一步纯化进行。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H42ClN4O6：613.28；测定值：613.29.
步骤7.19-6的制备.用THF(10mL)和LiOH(1.0M的H2O溶液,10mL,10mmol)处理甲酯19-5(0.187mmol)。将该反应混合物搅拌3h，然后真空浓缩以除去THF。将其余的混悬液倾入10％HCl。然后用DCM将水层萃取3x。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到羧酸19-6，不经进一步纯化进行。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H40ClN4O6：599.26；测定值：599.04.
步骤8.实施例19的制备.在DMF(2mL)中合并羧酸19-6(110mg,0.184mmol)与A9(80mg,0.28mmol)、HATU(84mg,0.22mmol)和DIPEA(0.16mL,0.92mmol)。将该反应混合物在rt搅拌1h，然后通过添加1mL H2O猝灭。过滤该水性混悬液，通过HPLC纯化，得到实施例19，为TFA盐。该物质包含不纯物，因此，将其溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液将有机溶液洗涤2x以便使碱性物质游离。以MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，得到实施例19。分析型HPLC保留时间：9.30min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C39H50ClF2N6O8S：835.31；测定值：835.44.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93–7.84(m,1H),7.83–7.76(m,1H),7.61–7.51(m,1H),6.87(d,J＝9.3Hz,1H),5.95(m,J＝62.1,31.3,5.0Hz,2H),4.99(d,J＝7.5Hz,1H),4.52–4.37(m,2H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),4.11(dd,J＝11.9,3.8Hz,1H),3.08–2.90(m,2H),2.81(ddd,J＝14.0,11.6,4.6Hz,1H),2.50(dd,J＝13.9,6.2Hz,1H),2.37–2.12(m,2H),1.97(ddd,J＝15.4,10.2,3.6Hz,3H),1.85(dd,J＝12.0,7.7Hz,1H),1.75(d,J＝14.6Hz,1H),1.71–1.20(m,13H),1.17–0.97(m,12H),0.97–0.79(m,1H),0.57(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),0.54–0.45(m,1H).
实施例20.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2S)-2-(2,2-二氟乙基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-19,19-二氟-15-甲氧基-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹喔啉-9-甲酰胺的制备.
实施例20
按照与实施例9类似的方式制备实施例20，其中用中间体A8取代步骤7中的中间体A9。分离实施例20(9.4mg)，为TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.90min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C42H55F2N6O9S：895.36；测定值：895.64.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.39–7.24(m,2H),6.15(s,1H),5.89(tt,J＝57.4,4.2Hz,1H),4.94(d,J＝7.5Hz,1H),4.45(dd,J＝11.2,5.8Hz,2H),4.32(s,1H),4.13(dd,J＝12.0,3.7Hz,1H),3.96(s,3H),2.63–2.44(m,2H),2.31–1.91(m,6H),1.84–1.70(m,2H),1.71–1.25(m,15H),1.06(s,10H),0.96–0.84(m,2H),0.59–0.48(m,2H).
实施例21.(1aS,2aR,6S,9S,11R,23aR,23bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-1-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲基)环丙基]-15-甲氧基-4,7-二氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,19,20,21,22,23,23a,23b-十六氢-1H,9H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九烷并[11,12-b]喹啉-9-甲酰胺的制备.
步骤1.21-1的制备.将中间体C10(1g,3.92mmol)与中间体D1(1.51g,3.24mmol)和Cs2CO3(1.92g,5.88mmol)在NMP(30mL)中合并为混悬液，温热至40℃。16h后，将该反应体系冷却至rt，用EtOAc稀释，依次用H2O、饱和水溶液NaHCO3和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，真空浓缩，得到21-1，随后将其不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C21H26BrN2O6：481.10；测定值：480.95.
步骤2.21-2的制备.用乙烯基三氟硼酸钾(618mg,4.61mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(125mg,0.15mmol)、EtOH(30mL)和Et3N(0.63mL,4.61mmol)处理溴喹啉21-1(1.48g,3.07mmol)。将该反应混合物回流搅拌1.5h，然后冷却至rt，用EtOAc稀释。然后用水和盐水洗涤有机相，然后用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物(10％-40％EtOAc/Hex)，得到乙烯基喹啉21-2。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C23H29N2O6：429.20；测定值：429.44.
步骤3.21-3的制备.将乙烯基喹啉21-2(920mg,2.15mmol)溶于DCM(5mL)和MeOH(1mL)，用HCl(4.0M的二噁烷溶液,5mL)处理。在rt搅拌3h后，真空浓缩该反应混合物，得到胺盐酸盐21-3，不经进一步纯化进行。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C18H21N2O4：329.15；测定值：329.2.
步骤4.21-4的制备.合并胺盐酸盐21-3(358mg,0.96mmol)和中间体B3(310mg,0.96mmol)，用BEP(289mg,1.06mmol)、EtOAc(9mL),NMP(1mL)和DIPEA(0.50mL,2.88mmol)处理。在40℃搅拌1.5h后，再加入DIPEA(0.2mL,1.15mmol)，将该混合物再搅拌30min。冷却至rt，用EtOAc稀释该反应混合物，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(10％-40％EtOAc/Hex)纯化粗残余物，得到酰胺21-4。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C36H48N3O7：634.35；测定值：634.47.
步骤6.21-5的制备.将乙烯基喹啉21-4(358mg,0.56mmol)溶于DCE(100mL)，用Zhan催化剂-1B(41mg,0.06mmol)处理。通过使N2起泡30min给该混合物脱气，加热至回流45min。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化粗残余物(0％-30％EtOAc/Hex)，得到大环21-5。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C34H44N3O7：606.32；测定值：606.16.
步骤6和7.21-6的制备.将大环21-5(235mg,0.39mmol)溶于EtOH(6mL)。加入Pd/C(10wt％Pd,200mg)，使H2通过该混悬液起泡2min。将搅拌的反应混合物维持在1atm H2气氛中45min，然后用硅藻土过滤，真空浓缩。随后将残余物不经进一步纯化使用。(LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H42FN4O6：597.31；测定值：597.36)。用THF(3mL)、H2O(3mL)和LiOH(28mg,1.17mmol)处理这种残余物(0.39mmol理论值)。将该混合物搅拌1h，然后用EtOAc稀释。用1N HCl将该混合物酸化至pH 3，用EtOAc萃取3x。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到羧酸21-6，随后将其不经进一步纯化使用。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H44N3O7：594.32；测定值：594.50.
步骤8.实施例21的制备.用中间体A9(113mg,0.39mmol)、TBTU(140mg,0.44mmol)、DMAP(55mg,0.45mmol),DCM(5mL)和DIPEA(0.16mL,0.90mmol)处理羧酸21-6(175mg,0.30mmol)。将该反应混合物搅拌1.5h，再加入DIPEA(0.10mL,0.55mmol)。搅拌30min后，用EtOAc稀释该混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通过HPLC纯化粗残余物，得到实施例21，为TFA盐。分析型HPLC保留时间：9.17min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C41H54F2N5O9S：830.36；测定值：830.55.1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.36(s,1H),7.84(s,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.11(t,J＝3.6Hz,1H),5.90(td,J＝55.8,6.6Hz,1H),5.49(s,1H),5.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.40(dd,J＝12.0,6.9Hz,3H),4.10(dd,J＝11.6,3.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.06–2.91(m,1H),2.74(m,1H),2.60–2.40(m,2H),2.30–2.13(m,2H),2.09–1.89(m,5H),1.81–1.18(m,13H),1.16–1.09(m,2H),1.05(d,J＝14.4Hz,9H),0.62–0.45(m,2H).
实施例22.(33R,35S,91S,93R,94R,95S,5S)-5-(叔丁基)-N-((1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-4,7-二氧代-2,8-二氧杂-6-氮杂-1(2,3)-苯并[f]喹喔啉(quinoxalina)-3(3,1)-吡咯烷(pyrrolidina)-9(3,4)-双环[3.1.0]己烷环十四烷(hexanacyclotetradecaphane)-35-甲酰胺的制备.
实施例22
按照与实施例11类似的方式制备实施例22，其中用中间体C13取代步骤1中的中间体C3。将实施例22分离为TFA盐(53mg)。分析型HPLC保留时间：9.63min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C44H55F2N6O8S：865.38；测定值：865.51.
实施例23.(33R,35S,91S,93R,94R,95S,5S)-5-(叔丁基)-17-氰基-N-((1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)环丙基)-4,7-二氧代-2,8-二氧杂-6-氮杂-1(2,3)-喹喔啉-3(3,1)-吡咯烷-9(3,4)-双环[3.1.0]己烷环十四烷-35-甲酰胺的制备.
使用中间体C11替代步骤1中的中间体C3如中间体11-5制备中间体23-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C39H47N4O2：683.34；测定值：683.39.
步骤1.23-2的制备：用318mg10％披钯碳氢化中间体23-1(318mg,0.466mmol)在46mL乙醇和46mL乙酸乙酯中的混合物。4小时后，用硅藻土过滤该混合物，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(5–60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到的残余物，得到23-2(245mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H43N4O7：595.31；测定值：595.23.
步骤2.23-3的制备：用冰浴冷却中间体23-2(245mg,0.412mmol)在1.6mL二氯甲烷中的混合物，然后添加三乙胺(0.459mL,3.3mmol))，然后加入三氟甲磺酸酐(0.104mL,0.618mmol)。将该混合物搅拌至达到室温。一旦完成，则用水使反应停止，将产物萃取入乙酸乙酯。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法(25–75％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到的残余物，得到23-3(245mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H42F3N4O9S：727.26；测定值：727.33.
步骤3.23-4的制备：用氩气给中间体23-3(158mg,0.217mmol)、四(三苯膦)钯的2.0M的乙醚溶液(25.12mg,0.02mmol)和氰化锌98％(51.07mg,0.43mmol)在1mL二甲基甲酰胺中的混合物脱气10分钟，然后在80℃加热30分钟。然后减压浓缩该混合物。通过硅胶色谱法(5–70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到的残余物，得到23-4(122mg).LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H42N5O6：604.31；测定值：604.03.
步骤4.23-5的制备：用一水合氢氧化锂(33.36mg,0.8mmol)处理中间体23-4(120mg,0.199mmol)在1.5mL四氢呋喃和1.0mL水中的混合物。6小时后，加入1mL 2N盐酸，减压浓缩该混合物。使得到的残余物分配在水与乙酸乙酯之间，滴加2N盐酸以确保酸度。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到23-5(101mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H40N5O6：590.30；测定值：590.15.
步骤5.23-6的制备：在23℃向羧酸23-5(95mg,0.161mmol)和中间体A10(59mg,0.193mmol)在DMF(0.8mL)中的混悬液中加入HATU(74mg,0.193mmol)和DIPEA(113μL,0.644mmol)。10min后，用0.5mL甲酸处理该溶液，通过反相HPLC纯化，得到实施例23的TFA盐。分析型HPLC保留时间：8.86min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C41H52F4N7O8S：840.177；测定值：840.29.
实施例24.(1aS,2aR,6S,9S,11R,24aR,24bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-4,7,18-三氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,20,21,22,23,24,24a,24b-十六氢-1H,9H,18H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6,12]二氧杂三氮杂环十九烷并[11,12-b]喹唑啉-9-甲酰胺的制备.
使用中间体C12替代中步骤1的中间体C8如中间体17-4制备中间体24-1。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H40ClN4O7：627.26；测定值：627.10.
步骤1：25-1和24-2的制备.将大环烯烃24-1(0.574g,0.915mmol)溶于100mL乙酸乙酯。用Ar脱气后，加入5％Rh/Al(0.12g,115mmol)，将该混合物在1atm下氢化24小时。通过硅藻土过滤，浓缩，进行硅胶色谱(10％-25％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到中间体24-2(24mg)和中间体25-1(385mg)。对于25-1，LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H42ClN4O7：629.27；测定值：629.28。对于24-2，LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H43N4O7：595.31；测定值：594.91.
步骤2.24-3的制备：用0.25mL 1N氢氧化锂处理中间体24-2(24mg)在1mL甲醇中的混合物。2小时后，减压浓缩该混合物，使其分配在水与乙酸乙酯之间。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到24-3(25mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C31H41N4O7：581.30；测定值：581.03.
步骤3.实施例24的制备：在23℃向羧酸24-3(25mg,0.044mmol)和中间体A10(16mg,0.053mmol)在DMF(0.2mL)中的混悬液中加入HATU(20mg,0.053mmol)和DIPEA(31μL,0.176mmol)。10min后，用0.5mL甲酸处理该溶液，通过反相HPLC纯化，得到实施例24的TFA盐(11.7mg)。分析型HPLC保留时间：8.72min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C40H53F2N6O9S：831.95；测定值：831.36.
实施例25.(1aS,2aR,6S,9S,11R,24aR,24bS)-6-叔丁基-15-氰基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-4,7,18-三氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,20,21,22,23,24,24a,24b-十六氢-1H,9H,18H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6,12]二氧杂三氮杂环十九烷并[11,12-b]喹唑啉-9-甲酰胺的制备.
步骤1.25-2的制备.将中间体25-1(0.315g,0.501mmol)、双(频哪酸)二硼(0.25g,1mmol)和碳酸钾(0.15g,1.5mmol)溶于5mL1,4-二噁烷，用Ar脱气15分钟。然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(o)(0.02g,0.02mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.02g,0.05mmol)，将该混合物在90℃加热45分钟。浓缩该混合物，通过硅胶色谱法纯化(5％-80％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到中间体25-2(0.456g)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C38H54BN4O9：721.40；测定值：721.20.
步骤2.25-3的制备.用过氧化氢(35％,485.48mg,5mmol)和三乙胺(0.81ml,5.81mmol)处理25-2(0.360g,0.5mmol)在4mL THF和4mL 0.5N氢氧化钠中的溶液。5分钟后，用1N HCl使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。使用5％-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度进行硅胶色谱，得到25-3(224mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C32H43N4O8：611.31；测定值：611.14.
步骤3.25-4的制备.用滴加三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中的1M溶液(0.043ml,0.26mmol)处理25-3(0.104g,0.17mmol)和三乙胺(0.19ml,1.362mmol)在1mL DCM中的冰冷溶液。搅拌3小时后，用水使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。使用25％-75％乙酸乙酯的己烷溶液梯度进行硅胶色谱，得到25-4(126mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H42F3N4O10S：743.26；测定值：743.06.
步骤4.25-5的制备.给大环三氟甲磺酸酯25-4(126mg,0.17mmol)、四(三苯膦)钯(19.6mg,0.017mmol)、氰化锌98％(39.9mg,0.34mmol)在1.7mL DMF中的混合物脱气10分钟。将该反应体系在80℃加热30分钟。浓缩该反应体系。通过硅胶色谱法、使用5％-70％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化粗产物，得到中间体25-5(94mg)。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H42N5O7：620.31；测定值：620.09.
步骤5和6.实施例25的制备.用一水合氢氧化锂(25mg,0.061mmol)处理25-5(94mg,0.015mmol)在1.5mL THF和1mL水中的溶液，在室温搅拌1.5小时。用1N盐酸酸化该混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到87mg粗羧酸。用HATU(65.5mg,0.172mmol)和0.8mL DMF处理该残余物，然后加入A10(53mg,0.172mmol)和DIPEA(0.1ml,0.58mmol)。25min后，加入几滴甲酸和甲醇至总体积为1.2mL，通过反相HPLC纯化产物，得到实施例25的TFA盐(75mg)。分析型HPLC保留时间：8.65min.LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C41H52F2N7O9S：856.35；测定值：855.95.
实施例26.(1aS,2aR,6S,9S,11R,24aR,24bS)-6-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}环丙基]-15-甲氧基-4,7,18-三氧代-1a,2,2a,4,5,6,7,10,11,20,21,22,23,24,24a,24b-十六氢-1H,9H,18H-8,11-亚甲基环丙烷并[4',5']环戊烷并[1',2'：18,19][1,10,3,6,12]二氧杂三氮杂环十九烷并[11,12-b]喹唑啉-9-甲酰胺的制备.
实施例26
步骤1.26-1的制备.向25-3(110mg,0.18mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入碘甲烷(0.03ml,0.54mmol)和碳酸钾(74.68mg,0.54mmol)。将该混合物在80℃加热30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。浓缩有机相，得到粗品26-1105mg(93.3％)，直接用于步骤2。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C33H45N4O8：625.32；测定值：625.18.
步骤2和3.实施例26的制备.向26-1(105mg,0.17mmol)在1mL THF、1mL甲醇和1mL水中的溶液中加入一水合氢氧化锂(28mg,0.67mmol)。3.5小时后，用1N HCl酸化该反应体系，萃取入乙酸乙酯。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，然后进一步真空干燥，得到103mg粗羧酸。用HATU(76mg,0.20mmol)和1.7mL DMF处理这种残余物，然后加入A10(61mg,0.20mmol)和DIPEA(0.117ml,0.668mmol)。1小时后，加入几滴甲酸和甲醇至总体积为1.2mL，通过反相HPLC纯化产物，得到实施例26的TFA盐(23mg)。分析型HPLC保留时间：8.67min。LCMS-ESI+(m/z)：[M+H]+计算值C41H55N6O10S：861.37；测定值：861.08.
生物活性
基因型1a、2a和3NS3蛋白酶的表达和纯化
NS3蛋白酶表达质粒的生成
从编码I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET复制子(Reblikon,Mainz,Germany)的质粒PCR扩增基因型1b(con-1菌株)HCV NS3蛋白酶结构域的编码序列。设计5’PCR引物以编码N-末端K3六组氨酸标记和将框内重组烟草蚀斑病毒(rTEV)蛋白酶切割位点插入NS3编码序列。将得到的DNA片段克隆入pET28蛋白质表达载体(Invitrogen,Carlsbad,CA)，得到p28-N6H-Tev-NS3(181)1b.
通过RT-PCR、使用Titan One Tube RT-PCR试剂盒(Roche,Indianapolis,IN)和提取自HCV-阳性人血清的RNA(BBI Diagnostics,MA)、使用QIAmp UltraSens病毒试剂盒(Qiagen,Valencia、CA)扩增用于基因型3HCV蛋白酶结构域的编码序列。设计5’PCR引物以编码N-末端六组氨酸标记和将框内rTEV蛋白酶切割位点插入NS3蛋白酶编码序列。将得到的DNA片段克隆入pET28，分别得到表达载体p28-N6H-Tev-NS3(181)1a和p28-N6H-Tev-NS3(181)3。
NS3蛋白酶蛋白质表达
用基因型1b或3NS3表达载体转化BL21AI细菌(Invitrogen,Carlsbad,CA)并且用于接种包含补充50μg/ml卡那霉素的18L新鲜2YT培养基的20L发酵容器(Sartorius BBISystem Inc.,Bethlehem,PA)。当细胞密度达到OD600为1时，使培养物的温度从37℃降至28℃并且通过添加30μM ZnSO4、14mM L-阿拉伯糖和1mM异丙基β-D–硫代半乳糖苷(IPTG)终浓度即刻启动诱导。通过诱导后4小时离心收集细胞并且作为冷冻沉淀储存在-80℃，然后进行NS3蛋白质纯化。
NS3蛋白酶的纯化
基因型1b NS3蛋白酶的纯化
融化细胞沉淀，以10ml/g细胞重新混悬于包含50mM tris pH7.6、300mM NaCl、0.1％3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲铵基]-1-丙磺酸酯(CHAPS)、5％甘油和2mMβ-巯基乙的裂解缓冲液。然后超声处理细胞混悬液，通过粗棉布(cheesecloth)过滤，以18,000磅/in2通过微量过滤器3次。将得到的裂解物以15500rpm离心45分钟，使上清液上载用5个体积的Ni缓冲液A(50mM tris pH 7.6、300mM NaCl、0.1％CHAPS,5％甘油、2mMβ-巯基乙醇、50mM咪唑-HCl)预平衡的HisTrap HP柱(GE Lifesciences)。用0-100％梯度的Ni缓冲液A+500mM咪唑-HCl洗脱蛋白质，采集级分，收集。以1：10用SP-A缓冲液(50mM tris pH 7.0、10％甘油、2mM二硫苏糖醇(DTT))稀释HisTrap收集物，上载用SP-A缓冲液平衡的HiTrap SP-HP柱(GELifesciences)。用0-100％SP-B缓冲液(SP-A缓冲液+1M NaCl)梯度洗脱NS3蛋白酶。等分包含NS3的SP级分的浓缩收集物，骤冷在液氮中，储存在-80℃。
基因型3NS3蛋白酶的纯化
在裂解缓冲液(25mM tris,pH 7.5缓冲液，其包含150mM NaCl和1mM苯甲磺酰氟(PMSF))中匀化从基因型3HCV NS3蛋白酶表达中采集的细菌沉淀，使其以18,000磅/in2通过微量过滤器。将匀化的细胞裂解物在4℃以30,000×g离心30分钟。用洗涤缓冲液I(25mMtris,pH 7.5，其包含1％CHAPS)洗涤得到的P1沉淀，然后在4℃以10,000×g离心30分钟。用洗涤缓冲液II(50mM CAPS缓冲液,pH10.8，其包含2M NaCl和2M脲)洗涤得到的P2沉淀，然后在4℃以30,000×g离心数分钟。将得到的P3沉淀重新混悬于增溶缓冲液(20ml25mM tris,pH 7.5，其包含150mM NaCl和8M脲)，在4℃温育1小时。使增溶的蛋白质通过0.45微米滤膜。测定蛋白质浓度，将溶液调整至40mM DTT，在4℃温育30分钟，然后快速稀释入重折叠缓冲液(25mM tris,pH 8.5，0.8M胍-HCl、0.4M L-腈氨酸、10mM ZnSO4)，同时搅拌。将蛋白质溶液在4℃温育过夜，使其重折叠。将重折叠的蛋白酶以30,000×g离心10分钟以除去残留的沉淀。然后测定最终蛋白质浓度，等分NS3蛋白酶，骤冷在液氮中，储存在-80℃。
基因型1b和3a NS3蛋白酶的Ki测定.
如上所述生成基因型1b和3a病毒的纯化的NS3蛋白酶结构域(氨基酸1-181)。内在猝灭的荧光氟缩酚酸肽底物Ac-DED(Edans)-EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2和包含NS4A蛋白辅因子的疏水性核心残基的合成肽(KKGSVVIVGRIILSGRKK；NS4A肽)得自Anaspec,Inc.(San Jose,CA)。其它化学和生化物质具有试剂级或更好级别且购自标准供应商。
反应在由50mM HEPES、40％甘油、0.05％Triton X-100、10mM DTT和10％DMSO组成的缓冲液中在室温下进行。最终测定溶液包含50pM NS3基因型1b蛋白酶或200pM基因型3a蛋白酶、20μM NS4A肽和4μM底物(基因型1b)或2μM底物(基因型3a)。抑制剂浓度在3-倍稀释液中100nM－5pM之间改变，包括无-抑制剂的对照组。
以20×终浓度用DMSO制备化合物稀释液。在96-孔测定平板中制备反应混合物。将酶和NS4A肽在测定缓冲液中的溶液(25μL体积，具有两种试剂，4×终浓度)与45μL测定缓冲液和5μL抑制剂或DMSO混合，在室温下预温育1小时。通过添加25μL 4×终浓度的底物溶液启动反应。将平板剧烈混合5-10秒，使反应进行90分钟。在90－120分钟反应时间之间使用Tecan InfiniTe M1000或PerkinElmer Envision多模式平板读出器并在340nm激发波长和490nm发射波长每隔30s测定荧光。
在添加底物后90-120分钟的期间内根据稳态发展曲线计算比率。为了测定Ki，将比率作为抑制剂浓度函数绘图，将数据与方程1拟合(Morrison,J.F.,Biochimica etBiophysica Acta1969,185,269-286)以便使用GraphPad Prism 5计算Ki app。通过使用已知有效抑制剂的活性位点滴定法测定酶的活性级分。根据Ki app/(1+[[S]/Km])计算Ki。
基于细胞的抗-HCV活性的评价：
测定稳定的亚基因组HCV复制子细胞系和瞬时转染的HCV复制子细胞中的抗病毒效能(EC50)。术语半数最大有效浓度(EC50)是指诱导如下暴露时间后基线与最大值之间响应一半的药物浓度。
如Lohmann等人(Lohmann V,Korner F,Koch J,等人Replication of subgenomichepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line.Science 1999；285：119-3)所述在Huh-7-衍生的细胞中建立基因型1a、1b、2a、3a和4a的稳定的亚基因组HCV复制子。稳定的细胞各自包含：bicistronic HCV复制子，其编码与可选择的新霉素抗性基因融合的人源化Renilla luciferase(hRLuc)报道基因；后面的EMCV IRES和HCV的NS3-NS5B编码区。在选择抗生素新霉素(G418)的存在下对于组成型表达HCV复制子的细胞进行筛选。将荧光素酶活性测定为胞内HCV复制子水平的标记。
基因型1a稳定的复制子来源于H77HCV株并且包含适应性突变P1496L和S2204I。基因型1b稳定复制子来源于Con1HCV株并且包含适应性突变E1202G、T1280I和K1846T。基因型2a稳定复制子来源于JFH-1HCV株并且无需适应性突变。基因型3a稳定复制子来源于S52HCV株并且包含适应性突变P1121L、A1198T和S2210I(相当于基因型1中的S2204I)。基因型4a稳定复制子来源于ED43HCV株并且包含适应性突变Q1691R和S2204I。使全部复制子细胞系在Huh-7-衍生的细胞中增殖并且将其维持在补充10％胎牛血清(FBS)和0.5mg/ml G418的Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM)中。
对瞬时转染的HCV复制子建立基因型1a、1b、3a和基因型1b中的NS3/4a蛋白酶抑制剂抗性变体D168A或基因型1a中的R155K。瞬时转染的复制子也是双顺反子(biscistronic)亚基因组复制子，但不含稳定复制子中的新霉素可选标记。这些复制子编码脊髓灰质炎病毒IRES、随后的hRLuc报道基因、EMCV IRES和最终的HCV的NS3-NS5B编码区。基因型1a(H77)和1b(Con1)野生型复制子来源于同一菌株并且包含如上所述的相同适应性突变。基因型3a瞬时复制子来源于如上所述的S52HCV株，但包含适度不同的适应性突变P1112L、K1615E和S2210I。特别地，稳定基因型3a复制子的蛋白酶结构域中的二次适应性突变A1198T(A166T)被NS3解旋酶中的K1615E(K583E)替代，而对复制效率没有影响。除去位于蛋白酶结构域中的A166T将该变体对靶向蛋白酶结构域的抑制剂的影响减少到最低限度并且代表接近基因型3a野生型的蛋白酶结构域。通过定点诱变将编码NS3/4蛋白酶抑制剂突变的抗性复制子导入1b或1a野生型NS3基因。通过电穿孔将来自所有瞬时复制子的体外转录的RNAs转染入首次用于实验的Huh-7-衍生的细胞系。将荧光素酶活性测定为胞内HCV复制子水平的标记。
为了进行EC50测定，将来自每种HCV复制子的细胞调配入384-孔培养板。将化合物以10mM的浓度溶于DMSO，用自动化吸液器用DMSO稀释。使用自动化仪器将3倍稀释的化合物直接加入到细胞中。DMSO用作阴性(溶剂；无抑制)对照，以>100x EC50的浓度的三种HCV抑制剂包括蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和核苷抑制剂的组合用作阳性对照(100％抑制)。72小时后，裂解细胞，根据制造商(Promega-Madison,WI)的建议对萤火虫荧光素酶活性定量。进行非线性回归以计算EC50值。结果如表1和2中所示：
表1：稳定的亚基因组HCV复制子细胞系的生物活性值
表2：瞬时转染的HCV复制子细胞系的生物活性值
*WT＝野生型
基因型1a中的NS3/4a蛋白酶抑制剂抗性变体R155K
基因型1b中的NS3/4a蛋白酶抑制剂抗性变体D168A
表1和2中的数据代表对于每种化合物的每次测定随时间的平均值。对于一些化合物，在该计划的时间期间内已经进行了多次测定。
药物组合物
下面示例有代表性的用于在人体中的治疗或预防用途的药物剂型，其包含式I、II或III的化合物('化合物X')。
可以通过制药领域众所周知的常规方法得到上述制剂。
将全部参考文献(包括出版物、专利和专利对比文件)引入本文参考，如同将它们各自引入参考一样。已经参照具体和优选实施方案和技术描述了本发明。然而，应当理解，可以进行许多变化和变型，而仍然保持在本发明精神和范围内。
本公开文本上下文中(尤其是在如下权利要求的上下文中)应用的术语"一种(a)"和"一种(an)"和"该(the)"和类似的引用措词被视为涵盖单数和复数，除非本文另有指示或上下文中有相反的描述。本文所述的所有方法可以按照任意适合的顺序进行，除非本文另有指示或上下文中有相反的描述。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(例如诸如，优选，优选地)的应用仅预以进一步示例本公开文本的内容，而不对权利要求的范围进行限定。本说明书中的语言不应被视为表示为实施本公开文本所必需的任何非请求保护的要素。
请求保护的公开文本的可选实施方案如本文所述，包括已知发明人用于实施请求保护的发明的最佳方式。其中，所公开的实施方案的变化对于本领域技术人员而言在阅读上述公开文本时显而易见。发明人预计，如果适合，本领域技术人员可以使用这样的变化(例如改变或组合特征或实施方案)，且发明人预期可以使用非本文具体描述的方式实施本发明。
因此，本发明包括适用法律所允许的至此待批的权利要求中所述的主题的所有变型和等效方案。此外，本发明包括上述要素在所有其可能的变化形式中的任意组合，除非本文另有指示或上下文中有相反的描述。
各个数值的应用被描述为近似的，如同在数值前的措词"约"或"大约"。类似地，除非另有特别地指示，否则本申请中指定的不同范围内的数值被描述为近似值，如同在所述范围内的最小值和最大值前面的措词"约"或"大约"。按照这种方式，高于和低于所述范围的变化可以用于实现基本上与该范围内数值相同的效果。本文所用的术语"约"和"大约"在指数值时应具有对于与所公开的主题最紧密相关的本领域技术人员或涉及审议中的范围或要素领域中的其清楚和常规的含义。来自严格数值边界的加宽范围的量取决于许多因素。例如，可以考量的因素的一些包括要素的临界度和/或指定变量的效果对于请求保护的主题性能具有影响以及本领域技术人员已知的其它考量。对于不同数值的有效数字的不同量的应用不是指限定如何使用措词"约"或"大约"来加宽特定的数值或范围。因此，通常"约"或"大约"加宽数值范围。此外，范围的公开预以作为连续范围，包括最小值与最大值之间的每个数值+术语"约"或"大约"应用所提供的加宽的范围。因此，除非本文另有指示，否则本文描述的数值范围仅预以用作分别涉及落入该范围内的每个单独数值的简写方法，且将每个数值并入本说明书，如同将它们各自引入本文一样。
应当理解，可以通过本文公开的任意数据形成或衍生自它们的任意范围、比例和比例范围代表本公开文本的另外的实施方案且包括它们作为本公开文本的组成部分，如同明确地将它们举出一样。包括可以形成的范围，其包括或不包括确定的上限和/或下限边界。因此，与特定范围、比例或比例范围最紧密相关的本领域技术人员可以理解，这样的数值显而易见地衍生自本文提供的数据。

Claims (4)

1.化合物，选自：
或其药学上可接受的盐。
2.化合物，选自：
或其药学上可接受的盐。
3.药物组合物，包含权利要求1或2的化合物和药学上可接受的赋形剂。
4.权利要求1或2的化合物或权利要求3的药物组合物在制备用于治疗HCV的药物中的用途。
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