JP5689810B2 - Ｃ型肝炎ウイルス用の環状カルボキサミド化合物およびその類似体 - Google Patents

Description

本発明は、抗ウイルス薬として有用な環状カルボキサミド化合物およびその類似体に関する。本明細書に開示する特定の環状カルボキサミド化合物および環状カルボキサミド類似体は、ウイルス複製、とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルス複製の強力なおよび／または選択的なインヒビタである。本発明はまた、１種以上の環状カルボキサミド化合物または環状カルボキサミド類似体と１種以上の薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、環状カルボキサミド化合物もしくは環状カルボキサミド類似体を唯一の活性剤として含有していてもよく、または環状カルボキサミド化合物もしくは環状カルボキサミド類似体と１種以上の他の医薬的に活性な薬剤との組み合わせを含有していてもよい。本発明はまた、Ｃ型肝炎感染症などのウイルス感染症を処置する方法をも提供する。

世界人口の推定３％がＣ型肝炎ウイルスに感染している。ＨＣＶに接触した人のうち、８０％から８５％が慢性的に感染しており、少なくとも３０％が肝硬変を発症し、１〜４％が肝細胞癌を発症する。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国において慢性肝臓疾患の最も広く認められる原因の一つであり、報告によると、約１５パーセントが急性のウイルス性肝炎であり、６０〜７０パーセントが慢性肝炎、また硬変症の５０％までが末期の肝臓疾患および肝臓癌であるとされている。慢性のＨＣＶ感染症は、米国、オーストラリア、およびヨーロッパの殆どの国で、肝臓移植の最も一般的な理由である。Ｃ型肝炎は、米国における年間の推定死亡数１０，０００から１２，０００の原因となっている。ＨＣＶ感染症の急性期は、通常、軽い症候と思わせるが、一部の証拠は、感染した人々の約１５％から２０％でＨＣＶが自然に排除されることを示唆している。

ＨＣＶは、約９．６ｋｂのプラス鎖ゲノムを含む包膜一本鎖ＲＮＡである。ＨＣＶは、フラビウイルス科ヘパシウイルス属のメンバとして分類される。ＨＣＶの少なくとも４株、ＧＴ−１〜ＣＴ−４、が特性化されている。

ＨＣＶのライフサイクルは、宿主細胞への侵入；ＨＣＶゲノムの翻訳、ポリタンパク質のプロセシング、およびレプリカーゼ複合体集合；ＲＮＡ複製、およびビリオンの集合と放出を含んでなる。ＨＣＶ ＲＮＡゲノムの翻訳は、３０００個を超えるアミノ酸鎖長のポリタンパク質を生じ、このものは少なくとも２種の細胞性プロテアーゼと２種のウイルス性プロテアーゼにより加工処理される。

このＨＣＶポリタンパク質は以下のとおりである。
ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−
ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨ

細胞性シグナルペプチダーゼおよびシグナルペプチドペプチダーゼは、非構造的なタンパク質（ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ）からポリタンパク質Ｎ−末端の第３番目（Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７）の切断に関与していることが報告されている。ＮＳ２−ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ２−ＮＳ３部位で最初のシス切断を仲介する。ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼは、次いで、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ結合での第二のシス切断を仲介する。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体は、次いで、３つの下流部位で開裂し、残りの非構造的タンパク質を引き離す。ポリタンパク質の正確なプロセシングは、活性ＨＣＶレプリカーゼ複合体を形成するために必須であることが確認されている。

ポリタンパク質が一旦切断されると、少なくともＮＳ３−ＮＳ５Ｂ非構造的タンパク質を含んでなるレプリカーゼ複合体が集合する。レプリカーゼ複合体は細胞質内膜と会合している。レプリカーゼ複合体の主たる酵素活性は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性とＮＴＰアーゼヘリカーゼ活性、およびＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性を含む。ＲＮＡ複製過程においては、ゲノムＲＮＡの相補性マイナス鎖コピーが産生される。マイナス鎖コピーは、翻訳、複製、パッケージング、もしくはそのいずれかの組み合わせに関与して子孫のウイルスを産生し得るさらなるプラス鎖ゲノムＲＮＡを合成するための鋳型として使用される。機能的レプリカーゼ複合体の集合は、ＨＣＶ複製メカニズムの要素として説明されてきた。２００５年４月１１日に出願された米国仮出願第６０／６６９，８７２号「ＨＣＶの複製を阻害する医薬組成物およびその方法」（特許文献１）は、レプリカーゼ複合体の集合に関連する開示のその全文を参照により本明細書の一部とする。

国際公開第２００６／１１０７６２号パンフレット

Ｃ型肝炎感染症の現行の処置法は、一般に、ＰＥＧ化インターフェロンなどのインターフェロン（ＩＦＮ）をリバビリンと組み合わせて投与することを含んでなる。持続性ウイルス陰性化（ＳＶＲ）により測定した場合の現行治療法の成功は、患者が感染しているＨＣＶの株とその治療計画を患者が遵守するか否かに掛かっている。ＨＣＶ株ＧＴ−１に感染した患者の５０％のみが持続性ウイルス陰性化を示す。直接作用する抗ウイルス薬、例えば、ＡＣＨ−８０６、ＶＸ−９５０およびＮＭ２８３（ＮＭ１０７のプロドラッグ）は、慢性ＨＣＶの処置のために臨床開発中である。特定のＨＣＶ株を処置するための有効な治療法のないこと、またＨＣＶの高い突然変異率のために、新しい治療法が必要とされる。本発明はこの必要性を満たし、本明細書に記載のさらなる有益性を提供する。

本発明は式（Ｉ）（下記に示す）で示される化合物を提供し、環状カルボキサミド化合物およびその類似体を包含する。本明細書に開示する環状カルボキサミド化合物およびその類似体は、式（Ｉ）で示され、抗ウイルス活性を保有する。本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルス複製の強力なおよび／または選択的インヒビタである式（Ｉ）で示される化合物を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される１種以上の化合物、またはかかる化合物の塩、溶媒和物、もしくはアシル化プロドラッグ、および１種以上の薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに当該疾患または障害の兆候または症候の低減に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を特定の感染性疾患に罹患する患者に提供することにより、かかる患者を処置する方法を含んでなる。これらの感染性疾患は、ウイルス感染、とりわけＨＣＶ感染である。本発明は、特に感染性疾患に罹患するヒト患者の処置方法を含むが、さらに感染性疾患に罹患する他の動物、例えば、家畜および飼い馴らされた愛玩動物などの処置方法をも包含する。

処置方法とは、式（Ｉ）で示される化合物を単一の活性薬剤として提供するか、または式（Ｉ）で示される化合物を１種以上の他の治療薬と組み合わせて提供することである。

従って、本発明の第一の態様は、式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容されるその塩を包含する。
式（Ｉ）

式中、Ｒは水素であるか、またはＲは、Ｃ_３−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルカノイル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_６アルキル、（５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_６アルキルエステル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキルであり、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個もしくはそれ以上の置換基により置換されている。

Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３−Ｃ_１０アルケニルであり、その各々は置換されていてもよい；またはＲ_１は、Ｃ_４−Ｃ_８の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、該鎖は、（ｉ）Ｒ_７に共有結合している（ただし、Ｒ_７はメチンまたはメチレン基である）；（ｉｉ）Ｒ_７とＲ_８が結合して置換されていてもよい３員から７員のシクロアルキル環を形成することにより形成される置換されていてもよいシクロアルキル環に共有結合している。

Ｑは結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ_２）−であり、Ｗは−Ｎ（Ｒ_２）−、−Ｃ（Ｒ_３Ｒ_４）−、−Ｃ（Ｒ_３Ｒ_４）Ｎ（Ｒ_５）−である；ただし、ＷおよびＱの少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ_２）−である。

Ｒ_２はそれぞれ出現するごとに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、ヘテロシクロアルキル、および（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルから選択され、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個もしくはそれ以上の置換基により置換されている。

Ｒ_６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシである。

Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、もしくはアミノであるか、またはＲ_７およびＲ_８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルケニル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、もしくはモノ−もしくはジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノであり、その各々は置換されていてもよいか；またはＲ_７およびＲ_８が結合して、置換されていてもよい３員から７員のシクロアルキル環またはＮ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい３員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよいか；またはＲ_７はＲ_１に共有結合するメチンもしくはメチレン基であるか；またはＲ_７およびＲ_８が結合して、Ｒ_１に共有結合する３員から７員の置換されていてもよいシクロアルキル環を形成する。

Ｔは式：
で示される基である。

Ｒ_９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、−ＯＲ_１２、−ＳＲ_１２、−ＮＲ_１０（Ｓ＝Ｏ）Ｒ_１１、−ＮＲ_１０ＳＯ_２Ｒ_１１、−ＮＲ_１０ＳＯＮＲ_１１Ｒ_１２、−ＮＲ_１０ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_１０、−ＮＲ_１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_１１、もしくは−ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１であるか、またはＲ_９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）ＣＨ_２ＳＯ_２−、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、もしくは（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、その各々が置換されていてもよい。

Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１２はそれぞれ出現するごとに独立して、水素であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、（アリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、もしくは（５員から１０員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、その各々が置換されていてもよい。

Ｍは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシである。

Ｒ_１６は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、およびＣ_１−Ｃ_２アルコキシから独立して選択される０個から４個の置換基を表す。

Ｙは存在しないか、またはＣＲ_１８Ｒ_１９、ＮＲ_２０、Ｓ、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ_２０）−、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ_２０）−、ＮＨ（Ｓ＝Ｏ）（ＮＲ_２０）−、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり；またｎは、０、１、または２である。

Ｒ_１８およびＲ_１９は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシである。

Ｒ_２０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシである。

Ｚは、（単環状もしくは二環状アリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルまたは（単環状もしくは二環状へテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、そのＺの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個もしくはそれ以上の置換基により置換されており、またＺは、０個もしくは１個の（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルコキシ、（５員もしくは６員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（５員もしくは６員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、または９員もしくは１０員の二環状へテロアリールであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、＝ＮＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボキサミド、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されている。

本明細書に開示する式（Ｉ）で示される特定の化合物は、ＨＣＶ複製アッセイにおいて、例えば、実施例７に記載するＨＣＶレプリコンアッセイなどにおいて、以下のように良好な活性を示す。式（Ｉ）で示される好適な化合物は、ＨＣＶレプリコン複製アッセイにおいて、約４０マイクロモル以下のＥＣ_５０を示すか、またはより好ましくは、約１０マイクロモル以下のＥＣ_５０を示すか、またはさらにより好ましくは、約５ナノモル以下のＥＣ_５０を示す。

［化学上の記載と用語］
本発明について詳細に説明するのに先立ち、本明細書にて使用する特定の用語を定義しておくことが役立ち得る。本発明の化合物は、標準の命名法に従って記載する。特に他に定義しない限り、本明細書にて使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。その文脈が明らかに矛盾するものでない限り、各化合物の名称は、該化合物の遊離酸または遊離塩基を含み、同様に、該化合物の水和物および該化合物の薬学的に許容される塩のすべてを含む。

「環状カルボキサミド化合物および環状カルボキサミド類似体」という用語は、いずれものエナンチオマ、ラセミ体および立体異性体、並びにかかる化合物のすべての薬学的に許容される塩を含め、式（Ｉ）を満足するすべての化合物を包含する。「式（Ｉ）で示される化合物」という文言は、この文言を用いる文脈が明らかに矛盾するものでない限り、塩および水和物を含め、かかる化合物のすべての形状を含む。

不定冠詞（ａおよびａｎ）は、量を限定するものではなく、むしろ言及する項目の少なくとも一つは存在することを示すものである。「または」という用語は、「および／または」を意味する。用語「含んでなる」、「有する」、「含む」、および「含有する」とは、幅広い解釈のできる用語と解釈すべきである（すなわち、「含むが、これらに限定されるものではない」ことを意味する）。数値範囲の列挙は、本明細書において他に断りのない限り、単に、当該範囲内に入る各別個の数値を個々に言及する簡潔な言い方として役立つことを企図したものであり、各別個の数値はそれを個々に本明細書に列挙したと同様に、本明細書に組み込まれるものである。すべての範囲の両端値はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせ得る。本発明に記載の方法はすべて、本明細書にて他に断りのない限り、または文脈が明らかに矛盾するものでない限り、適当な順序で実施できる。いずれか、およびすべての例示、または列挙の文言（例えば、「など」）を使用する場合は、単に本発明をよりよく説明することを企図するものであり、他に断りのない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本明細書の文言は、ここで使用される本発明の実施に必須の非特許請求要素を示すものと解釈すべきではない。他の方式で定義しない限り、本明細書にて使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。

「活性薬剤」とは、患者に、単独で、または別の化合物、要素、もしくは混合物と組み合わせて投与した場合に、直接または間接に、患者に生理作用を供する化合物（本発明化合物を含む）、要素、または混合物を意味する。間接的生理作用は、代謝生成物または他の間接的メカニズムを介して起こり得る。活性薬剤が化合物、さらには該遊離化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）である場合、該化合物の結晶形状、非結晶形状、および多形をも包含する。化合物は１個以上の不斉元素、例えば、立体形成中心、立体形成軸など、例えば、不斉炭素原子を含み得て、結果として、該化合物は異なる立体異性体形状で存在し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体であり得る。２個以上の不斉元素を有する化合物の場合、これらの化合物はさらにジアステレオマの混合物であり得る。不斉中心をもつ化合物の場合、純粋な形状およびその混合物である光学異性体のすべてが包含される。さらに、炭素−炭素二重結合をもつ化合物は該化合物のすべての異性体について、Ｚ−型とＥ−型で存在し得る。これらの状況下、単一のエナンチオマ、すなわち、光学活性体は、不斉合成、光学活性の純前駆体からの合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤存在下の再結晶、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィなどの常套の方法により実施し得る。それらを得るために使用する方法の如何に関わらず、すべての形状を本明細書では企図する。

２つの文字または記号の間ではない位置にあるダッシュ（“−”）は、置換基の結合点を指定するために使用する。例えば、−（ＣＨ_２）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルは、メチレン基（ＣＨ_２）の炭素を介して結合する。

実線と破線とを組み合わせて表す結合（すなわち、
）は、単結合または二重結合のいずれであってもよい。

「アルキル」とは、分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基であり、特定数の炭素原子、一般に、１個から約１２個の炭素原子を有する。本明細書にて使用する場合の用語Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施態様は、１から８個の炭素原子、１から４個の炭素原子、または１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基であり、例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、およびＣ_１−Ｃ_２アルキルである。本明細書にてＣ_０−Ｃ_ｎアルキルを別の基と結合させて、例えば、（アリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、として使用する場合、指定した基、この場合アリールは、共有単結合（Ｃ_０）により直接結合するか、または特定数の炭素原子、この場合は、１個または２個の炭素原子を有するアルキル鎖を介して結合する。Ｃ_０−Ｃ_ｎアルキルは、ヘテロアリール、アリール、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと結合して、例えば、（５員から１０員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（アリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキルとして使用する。アルキルの例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルである。

「アルケニル」は、１つ以上の不飽和炭素−炭素二重結合を含んでなる直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、該結合は鎖に沿って安定な部位に存在し得る。本明細書に記載するアルケニル基は指定数の炭素原子を有する。同様に、「アルキニル」は、１つ以上の不飽和炭素−炭素三重結合を含んでなる直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、該結合は鎖に沿って安定な部位に存在し得る。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルは、２、３、４，５、または６個の炭素原子を含んでなるアルケニル基を意味する。炭素原子数が示されていない場合、本明細書に記載するアルケニル基は、２個から約１２個の炭素原子を典型的に有するが、８個以下の炭素原子を有する低級アルケニル基が好ましい。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、およびブテニル基である。

「アルコキシ」とは、酸素橋（−Ｏ−）を介して結合する指定炭素原子数を有する上記定義のアルキル基である。アルコキシの例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシである。「Ｃ_０−Ｃ_ｎアルコキシ」が別の基と、例えば、（ヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_４アルコキシと共に使用される場合、指定の基、この場合はヘテロアリールは、共有結合する酸素橋を介して結合（Ｃ_０アルコキシ）するか、または特定の炭素原子数、この場合は１個から約４個の炭素原子を有するアルコキシ基により結合する。すなわち、それが置換する基にアルコキシの酸素原子を介して共有結合する。

「アルカノイル」とは、ケト橋（−（Ｃ＝Ｏ）−）を介して結合する本明細書に定義したアルキル基である。アルカノイル基は指定の炭素原子数を有し、そのケト基の炭素は数を指定した炭素原子に含まれる。例えば、Ｃ_２アルカノイル基とは、式ＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）−で示されるアセチル基である。

「アルキルエステル」とは、エステル結合を介して結合する本明細書に定義したアルキル基である。エステル結合は、いずれかの方向の配向をもつ、例えば、式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルで示される基、または式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルで示される基であってもよい。

「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−を意味する。ただし、該アルキル基は指定した炭素原子数を有する本明細書に定義したアルキル基であり、アルキルチオ置換基の結合点はイオウ原子上である。代表的アルキルチオ基はメチルチオである。

「アリール」とは、１個または複数の芳香環に炭素のみを含む芳香基である。かかる芳香基は、さらに炭素原子または非炭素原子または基により置換されていてもよい。典型的なアリール基は、１個または２個の個別の環、縮合した環、もしくはペンダント環を含み、また６個から約１２個の環原子を含んでなるが、環構成メンバとしてヘテロ原子は含まない。この場合、指定アリール基は置換されていてもよい。かかる置換は、選択肢としてＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、例えば、３，４−メチレンジオキシ−フェニル基を形成する５員から７員の飽和環状基への縮合を含み得る。アリール基は、例えば、フェニル、ナフチルであり、１−ナフチルと２−ナフチル、およびビフェニルを含む。

用語「（アリール）アルキル」において、アリールおよびアルキルは上記定義の通りであり、その結合点はアルキル基上にある。「（アリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル」は、共有単結合を介して（アリール）Ｃ_０アルキルに直接結合しているか、または１個から約２個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合しているアリール基を意味する。（アリール）アルキル基の例は、ベンジルおよびフェニルエチルなどのピペロニルおよび（フェニル）アルキル基である。同様に、用語「（アリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルコキシ」は、それが置換する分子に酸素橋を介して、例えば、（アリール）Ｃ_０アルコキシに直接結合しているか、または１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ基に共有結合しているアリール基を意味する。

「シクロアルキル」とは、特定数の炭素原子を有する飽和の炭化水素環基である。単環状シクロアルキル基は、典型的には、３個から約８個（３、４、５、６、７、または８個）の炭素環原子または３個から７個の炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は、置換された窒素もしくは炭素原子から垂下しているか、または２個の置換基を有し得る置換された炭素原子がシクロアルキル基を有していてもよく、該基はスピロ基として結合している。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、並びに架橋もしくはかご型の飽和環基、例えば、ノルボルナンまたはアダマンタンである。同様に、「シクロアルケニル」とは、指定数の炭素原子を有し、環炭素原子間に少なくとも炭素−炭素二重結合を有する炭化水素環基である。

用語「（シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_ｎアルキル」とは、シクロアルキルとアルキルが本明細書に定義したとおりのものであり、それが置換する分子に対する（シクロアルキル）アルキル基の結合点が共有単結合（Ｃ_０アルキル）であるか、または該アルキル基上にある置換基を意味する。（シクロアルキル）アルキルは、限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘキシルメチルである。

「ハロアルキル」とは、特定数の炭素原子を有し、１個以上のハロゲン原子から最大可能な数のハロゲン原子により置換された分枝および直鎖両方のアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチルである。

「ハロアルコキシ」とは、酸素橋（アルコール遊離基の酸素）を介して結合する本明細書に定義したハロアルキルを意味する。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのいずれかを意味する。

「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個から３個、一部の実施態様においては１個から２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である指定数の環原子を有する安定な単環状芳香環であるか、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個から３個、一部の実施態様においては１個から２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である少なくとも１つの５員から７員の芳香環を含む安定な二環状もしくは三環状系を意味する。単環状へテロアリール基は、典型的には、５個から７個の環原子を有する。一部の実施態様において、二環状へテロアリール基は、９員から１０員のヘテロアリール基、すなわち、１つの５員から７員の芳香環が第二の芳香性もしくは非芳香性環に縮合している９個から１０個の環原子を含む基である。ヘテロアリール基においてＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接することはない。ヘテロアリール基においてＳおよびＯ原子の総数は、２を超えないことが好ましい。芳香族複素環においてＳおよびＯ原子の総数は、１を超えないことが特に好ましい。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、およびイソオキサゾリルである。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、指定数の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個から約３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和の単環状基であるか、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、もしくはＳ環原子を有し、残りの環原子が炭素である飽和の二環状環系を意味する。単環状へテロシクロアルキル基は、通常、４個から約８個の環原子を有する。一部の実施態様において、単環状へテロシクロアルキル基は、５、６、または７個の環原子を有する。二環状へテロシクロアルキル基は、典型的には、約５個から約１２個の環原子を有する。へテロシクロアルキル基の例は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基である。

用語「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」とは、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルが本明細書に定義したとおりであり、それが置換する分子への（ヘテロシクロアルキル）アルキル基の結合点が該アルキル基上にある飽和の置換基を意味する。この用語は、限定されるものではないが、ピペリジルメチル、ピペラジニルメチル、およびピロリジニルメチルを包含する。

「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個のヒドロキシル置換基により置換されている上記定義のアルキル基である。

用語「モノ−および／またはジ−アルキルアミノ」とは、二級または三級のアルキルアミノ基を意味し、その場合のアルキル基は、指定数の炭素原子を有する、本明細書に定義のように、独立して選択されるアルキル基である。アルキルアミノ基の結合点は窒素上にある。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例は、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノである。

「モノ−および／またはジ−アルキルカルボキサミド」とは、式（アルキル_１）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−で示されるモノ−アルキルカルボキサミド、または式（アルキル_１）（アルキル_２）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−で示されるジアルキルカルボキサミドを意味し、式中、モノ−またはジアルキルカルボキサミド置換基のそれが置換する分子への結合点は、カルボニル基の炭素上である。用語「モノ−および／またはジ−アルキルカルボキサミド」はまた、式（アルキル_１）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および（アルキル_１）（Ｃ＝Ｏ）（アルキル_２）Ｎ−で示される基をも包含する（式中、結合点は窒素原子上である）。基アルキル１およびアルキル２は、指定数の炭素原子を有する独立して選択されるアルキル基である。

「オキソ」とはケト基（Ｃ＝Ｏ）を意味する。非芳香性炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ_２−から−Ｃ（＝Ｏ）−への変換の結果である。芳香性炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−から−Ｃ（＝Ｏ）−への変換と芳香性喪失の結果である。

「置換された」とは、指定された原子または基上の１個以上のいずれかの水素を、表示された基から選択された基と置き換えることを意味する。ただし、指定された原子の標準原子価を超えないものとする。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合は、該原子上の２個の水素が置き換わる。オキソ基が芳香族部分に置換する場合、相当する部分的に不飽和の環が芳香環に置き換わる。例えば、オキソが置換しているピリジル基はピリドンである。置換基および／または可変記号の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じる場合にのみ可能である。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離および引き続く有効な治療薬への製剤化に耐えるために十分に強固である化合物を含意するものとする。他に別意に特定しない限り、置換基は核となる構造に従って命名する。例えば、理解すべきことは、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基としてリストに掲載されている場合、核となる構造へのこの置換基の結合点は、アルキル部分にある。

「置換された」部位に存在し得る適切な基は、限定されるものではないが、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（アシルなどのＣ_２−Ｃ_６アルカノイル基など）；カルボキサミド；１個から約８個の炭素原子、または１個から約６個の炭素原子を有するアルキル基（シクロアルキル基を含む）；１つ以上の不飽和結合を有する基を含み、２個から約８個の、または２個から約６個の炭素原子を有するアルケニルおよびアルキニル基；１つ以上の酸素結合を有し、１個から約８個の炭素原子、または１個から約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル結合を有し、１個から約８個の炭素原子、または１個から約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合を有し、１個から約８個の炭素原子、または１個から約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合を有し、１個から約８個の炭素原子、または１個から約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルスルホニル基；１個以上のＮ原子を有し、１個から約８個の炭素原子、または１個から約６個の炭素原子を有する基を含むアミノアルキル基；６個以上の炭素および１つ以上の環を有するアリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどであり、各環は置換もしくは未置換の芳香環）；１個から３個の個別の環もしくは縮合環を有し、また６個から約１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルが代表的なアリールアルキル基である）；１つから３つの個別の環もしくは縮合環を有し、また６個から約１８個の環炭素原子を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシが代表的なアリールアルコキシ基である）；または１つの環が３員から約８員である１つから３つの個別の環もしくは縮合環を有し、１個以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を有する飽和、不飽和、もしくは芳香族へテロ環状基、例えば、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルである。かかるヘテロ環状基は、さらに、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノにより置換されていてもよい。

「剤形」とは、活性薬剤の投与単位を意味する。剤形の例は、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁液、液剤、乳剤、クリーム、軟膏、坐剤、吸入用剤、経皮用剤などである。

「医薬組成物」とは、少なくとも１種の活性薬剤、例えば、式（Ｉ）で示される化合物または塩、および少なくとも１種の担体などの他の物質を含有してなる組成物である。医薬組成物は、ヒトおよび非ヒト用薬物についての米国ＦＤＡのＧＭＰ（製造及び品質管理に関する基準）に合致する。

「薬学的に許容される塩」とは、親化合物をその無機および有機の非毒性の酸もしくは塩基付加塩とすることにより修飾した開示化合物の誘導体である。本発明化合物の塩は、塩基性もしくは酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学当量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形を化学当量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。かかる反応は、典型的には、水中にて、または有機溶媒中にて、または２種類の混合物中にて実施する。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が、実施可能な場合には、好ましい。本発明化合物の塩は、さらに、該化合物の、および該化合物塩の溶媒和物をも包含する。

薬学的に許容される塩の例は、限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩；などである。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機の酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩および四級アンモニウム塩を包含する。例えば、常套の非毒性酸塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から調製される塩；または酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸，ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などの有機酸から調製される塩を包含する。さらなる適当な塩のリストは、レミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)）に見出し得る。

本発明の医薬組成物に適用される「担体」という用語は、活性化合物を共に提供する賦形剤、添加剤、または媒体をいう。

「薬学的に許容される添加剤」とは、一般的に安全、非毒性であり、生物学的にも他の意味でも不所望なものではない、医薬組成物を調製する上で有用な添加剤を意味し、獣医用途並びにヒト医薬用途として許容され得る添加剤である。本出願にて使用する「薬学的に許容される添加剤」は、かかる添加剤の１種およびそれ以上の両方を含む。

「患者」とは、医学的処置を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。医学的処置は、疾患もしくは障害などの既存の症状の処置、予防的または防御的処置、または診断処置を含み得る。一部の実施態様において、患者とはヒトの患者である。

「提供する」とは、与えること、投与すること、販売すること、配布すること、譲渡すること（利益または不利益のため）、製造すること、調合すること、または分配することを意味する。

「少なくとも１種のさらなる活性薬剤と共に式（Ｉ）で示される化合物を提供する」とは、式（Ｉ）で示される化合物と、さらなる活性薬剤とを単一の剤形として同時に提供すること、個別の剤形で付随的に提供すること、または式（Ｉ）で示される化合物と、少なくとも１種のさらなる活性薬剤との両方が患者の血流内に留まる時間内の一定時間を隔てて投与用の別個の剤形で提供することを意味する。式（Ｉ）で示される化合物と、さらなる活性薬剤は、同じ医療従事者が患者に処方する必要はない。さらなる活性薬剤（類）は処方箋を要求する必要がない。式（Ｉ）で示される化合物または少なくとも１種のさらなる活性薬剤の投与は、いずれかの適切な経路で、例えば、経口錠剤、経口カプセル剤、経口液剤、吸入剤、注射剤、坐剤、または局所接触剤として実施し得る。

本明細書にて使用する場合、「処置」とは、当該疾患を阻害するため、すなわち、その進行を止めること、また疾患を軽快するため、すなわち、疾患を退行させるために十分な活性薬剤のみとして、または少なくとも１種のさらなる活性薬剤と共に、式（Ｉ）で示される化合物を提供することを含む。「処置すること」および「処置」はまた、Ｃ型肝炎に感染している患者に、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物を単一の活性薬剤として、または少なくとも１種のさらなる活性薬剤と共に提供することをも意味する。

本発明医薬組み合わせ剤の「治療有効量」とは、患者に投与したときに、症候の改善などの治療上の有益性を提供するために有効な量を意味し、例えば、Ｃ型肝炎感染の症候を低下させるために有効な量である。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者では、ＡＳＴおよびＡＬＴなどの特定の肝臓酵素レベルが上昇して現れ得る。ＡＳＴの正常レベルは血清１リットル（血液の液状部分）あたり５から４０単位であり、ＡＬＴの正常レベルは血清１リットルあたり７から５６単位である。従って、治療有効量とは、上昇したＡＳＴおよびＡＬＴレベルを有意に低下させるために十分な量であるか、またはＡＳＴおよびＡＬＴレベルを正常範囲に戻すために十分な量である。治療有効量はまた、患者の血中、血清中、もしくは組織中のウイルスまたはウイルス抗体の検出可能レベルを有意に上昇するのを防ぐか、または有意に低下させるに十分な量でもある。処置の有効性を判定する一つの方法は、ロシュ・タックマンアッセイなど、ウイルスＲＮＡレベルを定量する常套の方法により、ＨＣＶ・ＲＮＡレベルを測定することである。特定の好適な実施態様においては、処置がＨＣＶ・ＲＮＡレベルを定量限界以下（ロシュ・タックマンアッセイにより測定した場合、３０ＩＵ／ｍＬ）に低下させ、より好ましくは検出限界以下（１０ＩＵ／ｍＬ；ロシュ・タックマン）に低下させる。

ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能レベルの有意な上昇または低下は、スチューデントのＴ検定などの統計的有意性の標準パラメトリック検定において、統計的に有意である何らかの検出可能な変化である（ｐ＜０．０５）。

[化学に関する説明]
式（Ｉ）はそのすべての下位式を含む。特定の状況下、式（Ｉ）で示される化合物は、立体形成中心、立体形成軸などの１つ以上の不斉元素、例えば、不斉炭素原子を含む可能性があり、その結果、該化合物は異なる立体異性体として存在し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体であり得る。２個以上の不斉元素を有する化合物の場合、これらの化合物はさらにジアステレオ異性体の混合物となり得る。不斉中心を有する化合物の場合、理解すべきことは、光学異性体およびその混合物のすべてが包含されることである。さらに、炭素−炭素二重結合をもつ化合物は、Ｚ型およびＥ型で存在し得、該化合物のすべての異性体型が本発明に包含される。これらの状況下、単一のエナンチオマ、すなわち、光学活性体は、不斉合成、光学活性純前駆体からの合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤存在下の再結晶、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィなどの常套の方法により実施し得る。

化合物が種々の互変異性体として存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれか１つに限定されるものではなく、むしろすべての互変異性体を包含する。

本発明は、本発明化合物に存在するすべての同位体原子を包含するものとする。同位体は同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子である。一般的例示により、また限定することなしに、水素の同位体はトリチウムとジュウテリウムであり、炭素の同位体は、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃである。

特定の化合物については、可変記号、例えば、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_６−Ｒ_８、Ｒ_１６、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｍ、ｎ、Ｔ、Ｙ、およびＺを含む一般式を用いて、本明細書に記載する。他の様式で特定しない限り、かかる式中の各可変記号は、他の可変記号から独立して定義する。従って、ある基が、例えば、０−２Ｒ^＊により置換されている場合、該基は２個までのＲ^＊基により置換されていてもよく、Ｒ^＊は各出現ごとにＲ^＊の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変記号の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。

上記の式（Ｉ）で示される化合物に加えて、本発明は以下の条件の一つ以上が、可変記号Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_６−Ｒ_８、Ｒ_１６、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｍ、ｎ、Ｔ、Ｙ、およびＺを満足する式（Ｉ）で示される化合物を包含する。本発明は、安定な化合物を生じる下記の可変記号の定義の組み合わせを担持する式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
式（Ｉ）
例えば、本発明は、安定な化合物の得られる限りにおいて、以下の条件のいずれか一つ以上を満足する実施態様を包含する。

（ｉ）Ｗは−Ｎ（Ｒ_２）−であり、Ｑは結合または−Ｏ−である。

（ｉｉ）Ｗは−Ｃ（Ｒ_３Ｒ_４）−であり、Ｑは−Ｎ（Ｒ_２）−である。

（ｉｉｉ）Ｒ_１はＣ_３−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３−Ｃ_１０アルケニルであり、その各々が置換されていてもよい。

（ｉｖ）Ｑは結合であり、Ｒ_１は単一の二重結合を有するＣ_４−Ｃ_８アルケニルであるか；またはＱが−Ｏであり、Ｒ_１は分枝したＣ_３−Ｃ_８アルキルである。

（ｖ）Ｒ_１はＲ_７に共有結合するＣ_４−Ｃ_８飽和もしくは不飽和炭化水素鎖である（ただし、Ｒ_７はメチンまたはメチレン基である）。

（ｖｉ）Ｗは−Ｎ（Ｒ_２）−であり、Ｒ_２は水素、メチル、またはエチルである；Ｑは結合である；Ｒ_７およびＲ_８は結合してシクロプロピル基を形成する；またＲ_１は単一の二重結合を有するＣ_４−Ｃ_８アルケニルであり、該Ｃ_４−Ｃ_８アルケニルはＲ_７およびＲ_８により形成されるシクロプロピルに共有結合する。

例えば、本発明は式（ＩＩ）で示される化合物とその塩を含む。
式（ＩＩ）
（式中、Ｄは４個から８個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基である）

（ｖｉｉ）Ｒ_１は３員から７員の置換されていてもよいシクロアルキル環を形成するように結合したＲ_７およびＲ_８により形成される置換されていてもよいシクロアルキル環に共有結合するＣ_４−Ｃ_８の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖である。例えば、本発明は式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）で示される化合物およびその塩を包含する。
式（ＩＩＩ）
式（ＩＶ）
（式中、Ｄは４個から８個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニル基であり、Ｅは３個から５個の炭素原子を有するアルキル基である）

（ｖｉｉｉ）Ｒ_７はメチンまたはメチレン基であり、Ｒ_１は、Ｒ_７に共有結合する単一の二重結合を有するＣ_４−Ｃ_８アルケニルである。

（ｉｘ）Ｒ_７およびＲ_８は結合してシクロプロピル基を形成し、Ｒ_１は、Ｒ_７およびＲ_８により形成されるシクロプロピルに共有結合する単一の二重結合を有するＣ_４−Ｃ_８アルケニルである。

（ｘ）Ｒ_２は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

（ｘｉ）Ｒ_２はＣ_３−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、または（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されている。

（ｘｉｉ）Ｒ_６は水素である。

（ｘｉｉｉ）Ｒは水素であるか、またはＲはＣ_３−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルカノイル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_６アルキル、（５員または６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_６アルキルエステル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されている。

（ｘｉｖ）Ｗは−Ｎ（Ｒ_２）−であり、Ｒ_２は水素、メチル、またはエチルである；
Ｑは結合である；
Ｒは水素であるか、またはＲはＣ_３−Ｃ_８アルキル、（５員または６員のＮ−結合ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_６アルキルエステル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されており、その場合の５員または６員のＮ−結合ヘテロシクロアルキルは、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択される；
Ｒ_６は水素である；
Ｒ_７およびＲ_８は結合してシクロプロピル基を形成する；また
Ｒ_１は単一の二重結合を有するＣ_４−Ｃ_８アルケニルであり、そのＣ_４−Ｃ_８アルケニルはＲ_７およびＲ_８により形成されるシクロプロピルに共有結合する。

（ｘｖ）ＲはＣ_３−Ｃ_１０アルキルである。

（ｘｖｉ）Ｍは水素であり、ｎは０である。

（ｘｖｉｉ）Ｍは水素であり、ｎは０であり、Ｙは０である。

（ｘｖｉｉｉ）Ｍは水素またはＣ_１−Ｃ_２アルキルである；またＲ_１６はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、およびＣ_１−Ｃ_２アルコキシから独立して選択される０個から４個の置換基を表す。

（ｘｉｘ）ｎは０であり、Ｙは０である。

（ｘｘ）ｎは１である；Ｙは存在しないか、ＣＨ_２、Ｏ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である；またＲ_１８およびＲ_１９は独立して水素またはメチルである。

（ｘｘｉ）Ｚは１−ナフチル、２−ナフチル、または以下の基である。
または

（ｘｘｉｉ）Ｚは以下の式で示される基である。
または
式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５は独立してＮまたはＣＨであり、２個を超えないＸ_１〜Ｘ_５はＮである；
Ｒ_２１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個から３個の基を表す；また
Ｒ_２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシであるか、またはＲ_２２は、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルコキシ、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５員または６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、または９員もしくは１０員の二環状へテロアリールであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボキサミド、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されている。

（ｘｘｉｉｉ）Ｚは式：
で示される基であり、またＸ_１−Ｘ_５、Ｒ_２１、およびＲ_２２は（ｘｘｉｉ）にて上述した定義を有する。

（ｘｘｉｖ）Ｚは式：
で示されるキノリンである。

（ｘｘｖ）Ｒ_２１は、この可変記号が存在する実施態様において、キノリンの７位の置換基、および０個から２個のさらなる置換基であり、それら置換基のすべてが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される；またＲ_２２は（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルまたは（ピリジル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されている。

（ｘｘｖｉ）
式中、Ｒ_２２はフェニルまたはピリジルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されている。

（ｘｘｖｉｉ）Ｒ_２２は、この可変記号が存在する実施態様のいずれかにおいて、以下の式で示される基である。
−ＯＣＨ_３
−ＯＣＨ_２ＣＨ_３
または

（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ_９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、−ＯＲ_１２、−ＳＲ_１２、−ＮＲ_１０（Ｓ＝Ｏ）Ｒ_１１、−ＮＲ_１０ＳＯ_２Ｒ_１１、−ＮＲ_１０ＳＯＮＲ_１１Ｒ_１２、−ＮＲ_１０ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_１０、−ＮＲ_１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_１１、または−ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１である。

（ｘｘｉｘ）Ｒ_９は、ヒドロキシル、−ＮＲ_１０ＳＯ_２Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_１０、または−ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１である。

（ｘｘｘ）Ｒ_９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）ＣＨ_２ＳＯ_２−、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、または（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個もしくは１個以上の置換基により置換されている。

（ｘｘｘｉ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル。

（ｘｘｘｉｉ）Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１２は各出現で独立して水素であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、（ナフチル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、もしくは（５員から１０員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボキサミド、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個から３個の置換基により置換されている。

（ｘｘｘｉｉ）Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して水素であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、もしくは（５員から６員の単環状ヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される０個から３個の置換基により置換されている。

（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は独立して水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

［製剤］
本発明化合物はニートの化学品として投与し得るが、好ましくは医薬組成物として投与する。従って、本発明は式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含有してなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物もしくは塩を唯一の活性薬剤として含有し得るし、または１種以上のさらなる活性薬剤を含有し得る。

本発明化合物の化合物は、経口、局所、非経口、吸入もしくは噴霧、舌下、経皮、口腔内投与経由、直腸内、点眼液として、または他の手段により、常套の薬学的に許容される担体を含む投与単位剤形で投与し得る。該医薬組成物は、医薬として有用な形状として、例えば、エーロゾル、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼液として製剤し得る。一部の剤形、例えば、錠剤およびカプセルは、活性成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成する有効量を含有する適当な大きさの単位用量にさらに分割する。

担体は添加剤と賦形剤であり、処置すべき患者への投与に適する状態とするために、純度が十分に高く、また毒性が十分に低くなければならない。担体は不活性であるか、またはそれ自体、薬学的に有益性を有し得る。該化合物と共に使用する担体の量は、該化合物の単位用量あたりの投与物質の実用的な量を提供するのに十分な量である。

担体の種類は、限定されるものではないが、結合剤、緩衝剤、着色剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、芳香剤、すべり剤、滑沢剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、製錠剤、および湿潤剤などである。一部の担体は一分類を超えてリスト掲載し得る。例えば、植物油は一部の製剤において滑沢剤として使用し、他の場合には賦形剤として使用し得る。代表的な薬学的に許容される担体は、砂糖、デンプン、セルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、および植物油である。選択肢としての活性および／または不活性薬剤は医薬組成物中に含まれるが、ただし、かかる薬剤は医薬組成物に使用されるヒドラゾンおよびジアシルヒドラジン化合物の活性を実質的に阻害しない。選択肢としての活性剤は、式（Ｉ）の化合物または塩ではないさらなる活性薬剤である。

該医薬組成物は経口投与用に製剤化し得る。これらの組成物は、式（Ｉ）で示される化合物の０．１から９９重量％を含み、通常、式の化合物を少なくとも約５重量％含む。一部の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物を約２５重量％から約５０重量％、または約５重量％から約７５重量％含有する。

[処置方法]
本発明は、Ｃ型肝炎感染のリスクのある患者に、またはＣ型肝炎ウイルスに感染している患者に、本発明化合物の有効量を提供することにより、Ｃ型肝炎感染を予防および処置する方法を含む。本発明化合物を唯一の活性薬剤として提供するか、または１種以上のさらなる活性薬剤と共に提供し得る。

本明細書に開示する医薬組成物は患者のＣ型肝炎感染の予防または処置に有用である。

本発明の医薬組み合わせ剤の有効量は、（ａ）Ｃ型肝炎に罹患する傾向にあるが、未だＣ型肝炎であると診断されていない患者において、Ｃ型肝炎もしくはＣ型肝炎の症候の発症を予防すること、または初期Ｃ型肝炎感染と関連し得るか、もしくはそれを原因とする疾患（慢性ＨＣＶ感染を背景として起こり得る肝臓線維症など）を予防すること；（ｂ）Ｃ型肝炎の進行を阻止すること；および（ｃ）Ｃ型肝炎感染を退行させること；に十分な量である。Ｃ型肝炎の進行を阻止し、またはＣ型肝炎を退行させるために有効な医薬組成物の量は、Ｃ型肝炎の症候の悪化を停止させるか、またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者が経験する症候を低減させるために有効な量である。あるいは、Ｃ型肝炎の進行もしくは退行の停止は、該疾患の数種のマーカのいずれかにより示すことができる。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス負荷における増大もしくは低下の欠落、または患者の血中における循環するＨＣＶ抗体数の増加もしくは低下の欠落は、Ｃ型肝炎感染の進行もしくは退行停止のマーカである。その他のＣ型肝炎疾患のマーカは、アミノ基転移酵素レベル、特に、肝臓酵素ＡＳＴおよびＡＬＴのレベルである。ＡＳＴの正常レベルは血清１リットル（血液の液状部分）あたり５から４０単位であり、ＡＬＴの正常レベルは血清１リットルあたり７から５６単位である。これらのレベルはＨＣＶ感染患者において典型的に上昇する。疾患の退行は、通常、ＡＳＴおよびＡＬＴレベルが正常範囲に戻ることを特徴とする。

本発明の医薬組み合わせ剤の有効量により影響され得るＣ型肝炎の症候は、肝機能低下、疲労、風邪様症候、発熱、悪寒、筋肉痛、関節痛、および頭痛、嘔吐、特定食物忌避、説明不能の体重喪失、うつ病などの精神障害、腹部虚弱、および黄疸である。

「肝機能」とは、限定されるものではないが、血清タンパク質（例えば、アルブミン、血液凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノ基転移酵素（例：アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、γ−グルタミニルトランスペプチダーゼなど）の合成、ビリルビン合成、コレステロール合成、および胆汁酸の合成などの合成機能；炭水化物代謝、アミノ酸とアンモニア代謝、ホルモン代謝、および脂質代謝などの肝臓代謝機能；外来薬物の解毒；および内蔵および門脈の血行動態などの血行動態機能；などの肝臓の正常機能をいう。

本明細書に記載の組み合わせ剤の有効量は、患者に投与したときの濃度において、活性薬剤の十分な濃度を提供する。活性薬剤の十分な濃度とは、感染を予防または撃退するために必要な、患者身体における該薬剤の濃度である。かかる量は、実験的に、例えば、該薬物の血中濃度をアッセイすることにより、または理論的に生物利用能を計算することにより確認することができる。インビトロでウイルス感染を阻止するために十分な活性薬剤の量は、レプリコンに基づくアッセイなどのウイルス感染性についての通常のアッセイにより決定し得、これは文献に記載されている。

本発明はまた、本発明化合物を含有してなる医薬の組み合わせ剤を予防的治療に使用することを包含する。予防または防御的処置という文脈において、本発明化合物の有効量は、Ｃ型肝炎感染症に罹患する患者のリスクを有意に低下させるために十分な量である。

本発明はインビボでのＨＣＶ複製を阻害する方法であって、ＨＣＶに感染した患者に、本発明の化合物または塩を、インビトロでＨＣＶレプリコンの複製を阻害するために十分な該化合物または塩の濃度で提供することを特徴とする方法を含む。本事例において、濃度はインビボの濃度、例えば、血中または血漿中濃度である。インビトロでＨＣＶレプリコンの複製を阻害するために十分な化合物濃度は、本明細書の実施例３に示すアッセイ法などのレプリコン複製のアッセイにより決定し得る。

処置方法は、本発明化合物の特定の投与量を患者に提供することを含んでなる。各活性薬剤の投与レベルは、１日につき体重１キログラムあたり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇが上記症状の処置において有用である（患者１名あたり１日につき約０．５ｍｇから約７ｇ）。単一投与製剤を製造するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は、処置する患者および特定の投与様式によって変わる。本発明化合物の投与単位。特定の実施態様において、２５ｍｇから５００ｍｇ、または２５ｍｇから２００ｍｇの本発明化合物が、患者に毎日提供される。投与頻度は使用する化合物および処置すべき特定の疾患により変わり得る。しかし、殆どの感染性障害の処置のためには、１日４回以下の投与計画が好ましく、１日１回または２回の投与計画が特に好ましい。

しかし、特定の患者に対する具体的な投与量レベルは、多様なファクタ、例えば、採用する具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および治療を受ける患者における排泄速度、薬物組み合わせおよび特定疾患の重篤度などに依存することが理解されよう。

［包装製剤］
本発明は式（Ｉ）で示される化合物または塩を、Ｃ型肝炎感染に罹患する患者の処置のために該組成物を使用するための説明書と共に、包装容器内に提供することを含んでなる。

本発明は包装した医薬組み合わせ剤を包含する。かかる包装した組み合わせ剤は、式（Ｉ）で示される化合物を包装容器中に含む。該包装容器はさらに、Ｃ型肝炎感染などの患者のウイルス感染症を処置または予防する組み合わせ剤の使用についての説明書を含む。

包装した医薬組み合わせ剤は、１種以上のさらなる活性薬剤を含み得る。

［組み合わせ方法］
本発明は、本発明化合物または塩を１種以上のさらなる活性薬剤と共に提供する医薬組成物および処置方法を包含する。特定の実施態様において、活性薬剤（または薬剤類）はＨＣＶプロテアーゼインヒビタまたはＨＣＶポリメラーゼインヒビタである。例えば、プロテアーゼインヒビタはテラプレビル（telaprevir）（ＶＸ−９５０）であり、ポリメラーゼインヒビタはバロピシタビン（valopicitabine）、またはＮＭ１０７、バロピシタビンがインビボで変換される活性薬剤であってもよい。特定の実施態様において、第二の活性薬剤は、リバビリン、インターフェロン、またはＰｅｇ−インターフェロン−アルファ接合体である。

本発明方法によると、本発明化合物およびさらなる活性薬剤は、（１）組み合わせ製剤において、同時製剤し、同時に投与または送達する；（２）別個の製剤として交互にまたは並行して送達する；または（３）当該技術分野で既知の他の組み合わせ治療計画により投与する。交互療法により送達する場合、本発明方法は本発明化合物およびさらなる活性薬剤を連続的に、例えば、個別の液剤、エマルジョン、懸濁液、錠剤、ピルもしくはカプセルとして、または個別のシリンジ中の異なる注射剤として投与または送達することを含んでなる。一般に、交互療法に際して、各有効成分の有効投与量を連続して、すなわち、継続して投与するが、一方、同時療法においては、２種以上の有効成分の有効投与量を一緒に投与する。間歇的組み合わせ療法の様々な順序が使用し得る。

特定の実施態様において、処置方法では、患者に式（Ｉ）で示される化合物およびＰＥＧ化インターフェロンもしくはインターフェロンガンマなどのインターフェロンを提供する。インターフェロンは本発明化合物と共に提供される唯一の化合物であってもよく、またはインターフェロンではないさらなる活性薬剤と共に提供してもよい。

本発明の処置方法および医薬的組み合わせ剤は、本発明化合物およびさらなる活性薬物としての以下の化合物および物質のいずれか１種もしくは組み合わせを含む。
カスパーゼインヒビタ：ＩＤＮ６５５６（イダン（Idun）ファーマシューティカル）
シクロフィリンインヒビタ：ＮＩＭ８１１（ノバルティス）およびＤＥＢＩＯ−０２５（デビオファーム）
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼインヒビタ；リトナビル（ritonavir）（ＷＯ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７。好適なＣＹＰインヒビタは、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールである。
グルココルチコイド：ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン
ヘマトポイエチン：ヘマトポイエチン−１およびヘマトポイエチン−２。ヘマトポイエチンスーパーファミリの他のメンバ、例えば、種々のコロニ刺激因子（例（例：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、Ｅｐｏ、およびＳＣＦ（幹細胞因子）
ホメオパシー療法：ノゲシ、シルマリン（オオアザミ）、ヤクヨウニンジン、グリチルリチン、カンゾウ根、サネカズラ（南五味子）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、およびセレン
免疫調節性化合物：サリドマイド、ＩＬ−２、ヘマトポイエチン、ＩＭＰＤＨインヒビタ、例えば、メリメポジブ（ベルテックス（Vertex）ファーマシューティカルス・インク）、インターフェロン、例えば、天然インターフェロン（オムニフェロン（ビラゲン）およびスミフェロン（住友）天然インターフェロン混合物）、天然インターフェロンアルファ（アルフェロン（ヘミスファークス・バイオファーマ・インク））、リンパ芽球細胞からのインターフェロンアルファｎ１（ウエルフェロン（グラクソ・ウエルカム））、経口アルファインターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ２ａ（ペガシス（ロシュ））、組換えインターフェロンアルファ２ａ（ロフェロン（ロシュ））、吸入インターフェロンアルファ２ｂ（アエルックス（AERX）アラダイム）、Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ２ｂ（アルブフェロン（ヒューマン・ゲノム・サイエンス／ノバルティス；ペギントロン（シェリング））、組換えインターフェロンアルファ２ｂ（イントロンＡ（シェリング））、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ２ｂ（ＰＥＧ−イントロン（シェリング）；ビラフェロンＰＥＧ（シェリング））、インターフェロンベータ−１ａ（レビフ（セロノ・インクおよびファイザー））、共通インターフェロンアルファ（インフェルゲン（バレント・ファーマシューティカル））、インターフェロンガンマ−１ｂ（アクチンミューン（インターミューン・インク）、非ＰＥＧ化インターフェロンアルファ、アルファインターフェロン、およびその類似体、および合成チモシンアルファ１（ザダキシン（サイクローン・ファーマシューティカル・インク））
免疫抑制剤：シロリムス（ラパミューン（ワイエス））
インターロイキン：（ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２）、ＬＩＦ、ＴＧＦ−ベータ、ＴＮＦ−アルファ）および他の低分子量因子（例：ＡｃＳＤＫＰ、ｐＥＥＤＣＫ、胸腺ホルモン、およびミニサイトカイン）
インターフェロン・エンハンサー：ＥＭＺ７０２（トランジション・セラピューティックス）
ＩＲＥＳインヒビタ：ＶＧＸ−４１０Ｃ（ＶＧＸファーマ）
モノクローナルおよびポリクローナル抗体：ＸＴＬ−６８６５（ＸＴＬ）、ヒューマックス−ヘップＣ（ジェンマブ）、Ｃ型肝炎インミューングロビン（ヒト）（シバシル（CＩＶACＩR）（ナビ・バイオファーマシューティカルス）
ヌクレオシド類似体：ラミブジン（エピビル、３ＴＣ（グラクソスミスクライン）、ＭＫ−０６０８（メルク）、ザルシタビン（ヒビド（HIVID）（ロシュＵＳファーマシューティカルス）、リバビリン（コペガス（COPEGUS）（ロシュ）、レベトール（シェリング）、ビロナ（ＩＣＮファーマシューティカルス）、およびビラゾール（ＩＣＮファーマシューティカルス）など）、およびビラミジン（バレント・ファーマシューティカルス）、リバビリンのアミジンプロドラッグ。ヌクレオシド類似体の組み合わせも使用し得る。
非ヌクレオシドインヒビタ：ＰＳＩ−６１３０（ロシュ／ファーマセット）、デラビリジン（レスクリプター（ファイザー））およびＨＣＶ−７９６（ビロファーム）
Ｐ７プロテインインヒビタ：アマンタジン（シンメトレル（エンド・ファーマシューティカルス・インク）
ポリメラーゼインヒビタ：ＮＭ２８３（バロピシタビン）（イデニックス）およびＮＭ１０７（イデニックス）
プロテアーゼインヒビタ：ＢＩＬＮ−２０６１（ベーリンガー・インゲルハイム）、ＧＷ−４３３９０８（アンプレナビルのプロドラッグ（グラクソ／ベルテックス））、インジナビル（クリキシバン（CRIXIVAN）、メルク）、ＩＴＭＮ−１９１（インターミューン／アレイ・バイオファルマ）、ＶＸ９５０（ベルテックス）および前記プロテアーゼインヒビタの１種以上を含んでなる組み合わせ剤
ＲＮＡ干渉：ＳＩＲＮＡ−０３４ＲＮＡｉ（シマ・セラピューティックス）
治療ワクチン：ＩＣ４１（インターセル）、ＩＭＮ−０１０１（イムノジェネティックス）、ＧＩ５００５（グロベインミューン）、クロンバック−Ｃ（トリペプ／イノビオ）、ＥＤ−００２（イムノジェネティックス）、ヘパバックスＣ（バイレックス（ＶｉReｘ）メディカル）
ＴＮＦアゴニスト：アダリムマブ（ヒュミラ（HUMIRA）、アボット）、エンタネルセプト（エンブレル（ENBREL）、アムジェンおよびワイエス）、インフリキシマブ（レミケイド（REMICADE）、セントコア、インク）
チューブリンインヒビタ：コルヒチン
スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーター：ＦＴＹ７２０（ノバルティス）
ＴＬＲアゴニスト：ＡＮＡ−９７５（アナディス（Anadys）ファーマシューティカルス）、ＴＬＲ７アゴニスト（アナディス・ファーマシューティカルス）、ＣＰＧ１０１０１（コレイ（Coley））、およびＣＰＧ７９０９（コレイ）などのＴＬＲ９アゴニスト
シクロフィリンインヒビタ：ＮＩＭ８１１（ノバルティス）およびＤＥＢＩＯ−０２５（デビオファーム）

Ｃ型肝炎の投薬を受けた患者には、典型的に、インターフェロンが別の活性薬剤と共に供与される。従って、本発明化合物がさらなる活性薬剤としてＰＥＧ化インターフェロンアルファ２ａなどのインターフェロンと共に提供される処置方法と医薬的組み合わせ剤が、実施態様として包含される。同様に、リバビリンがさらなる活性薬剤である方法と医薬的組み合わせ剤も本明細書にて提供される。

本発明をさらに以下の実施例により説明するが、これらの実施例は限定するためのものではない。

本明細書にて提供される化合物は、一般に、標準の合成方法により調製し得る。出発原料は、一般に、商業的供給源、例えば、シグマ−アルドリッチ・コーポレーション（セントルイス、ミズーリ）から容易に入手し得る。例えば、実施例１〜５に示された経路と同様の合成経路が使用し得る。明らかなことは、以下の反応工程図に示す最終生成物および中間体は、抽出、乾燥、濾過および／または濃縮し、さらに（例えば、クロマトグラフィにより）精製することができることである。以下の反応工程図の各可変記号（例えば、“Ｒ”）は、本明細書に提供されている化合物の説明と矛盾しない基を表す。当業者個々人は、合成反応工程図全体からほとんど迂回することなく、本明細書に記載した１つまたは数種の合成工程を改変し得ることを知り得よう。これらの反応工程図を介して代表的な化合物を合成するためのさらなる実験的詳細を、本明細書の実施例１〜５に提供する。

[略号]
以下の化学上の略号は実施例１にて使用するものである。これらの実施例に使用するさらなる略号は、有機化学合成分野の当業者が周知のものである。
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ １，８−ジアゾビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸

［実施例１：（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成］
＜工程１：Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物２）の調製＞
ＣＤＩ（２．９８ｇ、１８．４ｍｍ、１．１ｅｑ）を酢酸エチルに溶解する。文献（Beaulieu, P.L. et al., J. Org. Chem. 70:5869-79 (2005)）に記載された手順に従い調製したＮ−Ｂｏｃ−シクロプロピルビニル酸（３．８ｇ、１６．７ｍｍ、１．０ｅｑ）をＣＤＩ／酢酸エチル混合物に添加し、出発原料が消費されるまで室温で撹拌する。この混合物にシクロプロピルスルホンアミン（２．２ｇ、１８．４ｍｍ、１．１ｅｑ）を加え、次いで、ＤＢＵ（２．１ｍｌ、２０．５ｍｍ、１．２３ｅｑ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。後処理し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、２ｇの化合物（１）を得る。

＜工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製＞
ＷＯ０２／０６０９２６記載の方法に従い調製した化合物（２）（４．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＤＭＦ中、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（４．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）と共に３０分間撹拌し、次いで、シクロプロピルアミン（１）（１．９２ｇ、８．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＮ−メチルモルホリン（２．５２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加える。混合物を一夜撹拌し、減圧下で溶媒を除去する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。有機溶媒をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物（３）を得る。これをさらに精製することなく次工程で使用する。

乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中、化合物（３）を５ｍＬのＴＦＡで処理し、一夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、４．１２ｇの化合物（４）（２工程の収率６１％）を得る。

＜工程３：（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製＞

［実施例２：（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成］
Ｎ−メチルモルホリン（２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、酸（５）（２３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で一度に加える。室温で１０分間撹拌した後、化合物（４）（６７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に加え、一夜撹拌する。反応混合物を氷水中に加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。有機層をＨ_２Ｏ、食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥する。残渣を濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル１００：０から５０：５０）により精製し、所望の生成物（６）を得る。

［実施例３：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（（Ｓ）−２−ヘキサ−５−エナミド−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物（１７））の合成］
無水ＤＣＭ（７ｍｌ）中、化合物（６）（７９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３〜４ｍｌ）を室温で加える。反応をＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによりモニタする。２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。粗生成物をさらに精製することなく次工程反応で使用する。

Ｎ−メチルモルホリン（１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のヘキサ−５−エン酸（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で一度に加える。室温で１０分間撹拌した後、粗中間体（３９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一度で加え、次いで、一夜撹拌する。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。有機層をＨ_２Ｏ、食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥する。残渣を濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル１００：０から５０：５０）により精製し、所望の生成物（７）を得る。

［実施例４：（２Ｒ，６Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−５，８，１６−トリオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｎ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４，７］トリアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド（化合物８）の合成］
グルッブス（Grubbs）２^ｎｄ（ＣＡＳ登録番号２４６０４７−７２−３）またはホベイダ−グルッブス（Hoveyda-Grubbs）２^ｎｄ触媒（ＣＡＳ登録番号３０１２２４−４０−８）が触媒するＲＣＭ

１，２−ジクロロエタン（３００ｍｌ）中、化合物（７）（７８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ホベイダ−グルッブス（Hoveyda-Grubbs）２^ｎｄ触媒（５ｍｏｌ％）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、１２〜２４時間１１０℃に加熱する。反応をＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによりモニタする。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル１００：０から５０：５０）により精製し、所望の生成物（８）を得る。

化合物（９）および（１０）は、化合物（８）について示した手順により調製する。

［実施例５：２−（（２Ｒ，６Ｓ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−５，８，１６−トリオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｎ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４，７］トリアザシクロペンタデシン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成］

＜工程１＞
Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中、酸（１１）（４０．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で一度に加える。室温で５分間撹拌した後、化合物（４）（６７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、一夜撹拌する。反応混合物を氷水中に加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。有機層をＨ_２Ｏ、食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥する。残渣を濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル１００：０から５０：５０）により精製し、所望の生成物（１２）を得る。

＜工程２＞
１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中、化合物（１２）（３２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ホベイダ−グルッブス（Hoveyda-Grubbs）２^ｎｄ触媒（３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、５時間６０℃に加熱する。反応をＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによりモニタする。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。粗生成物をＰｒｅｐ−ＬＣ／ＭＳにより精製し、所望の生成物（１３）を得る。

＜工程３＞
無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中の化合物（１３）（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＦＡ（３ｍｌ）を加える。反応をＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣによりモニタする。２時間後に、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。粗生成物はさらに精製することなく次工程反応に使用する。

粗生成物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かす。ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で一度に加える。室温で５分間撹拌した後、ピペリジン（０．１ｍｌ）を一度に加え、次いで一夜撹拌する。粗生成物をＰｒｅｐ−ＬＣ／ＭＳにより精製し、所望の生成物（１４）を得る。

［実施例６：追加化合物］
実施例１から４の反応工程図１に示した方法により以下の化合物を調製した。

［実施例７：ＨＣＶ複製阻害化合物の同定アッセイ法］
本明細書の請求項に記載した化合物について、ＨＣＶレプリコン構築物が組み込まれている培養細胞により、Ｃ型肝炎レプリコンのウイルス複製阻害能力を試験する。ＨＣＶレプリコン系については、バーテンシュレイガーら（Bartenschlager et. al., Science, 285, pp.110-113 (1999)）が記載している。レプリコン系はインビボ抗−ＨＣＶ活性を予測させるものである。ヒトにおいて活性な化合物は、レプリコンアッセイにおいて一様に活性を示す。

このアッセイにおいては、ＨＣＶレプリコン含有細胞を異なる濃度の試験化合物で処理し、ＨＣＶレプリコンの複製を抑制する試験化合物の能力を確認する。陽性対照として、ＨＣＶレプリコン含有細胞を異なる濃度のインターフェロンアルファ（ＨＣＶ複製の既知インヒビタ）で処理する。レプリコンアッセイ系は、宿主細胞におけるレプリコン遺伝子生成物の転写を検出するために、レプリコンそれ自体の成分として、ネオマイシンリン酸転移酵素（ＮＰＴ）を含む。ＨＣＶレプリコンが活発に複製している細胞は、高レベルのＮＰＴを有する。ＮＰＴのレベルはＨＣＶ複製に比例する。ＨＣＶレプリコンが複製活動していない細胞では、ＮＰＴレベルが低く、その結果、ネオマイシンで処理したときに生存し得ない。各サンプルのＮＰＴレベルは捕捉ＥＬＩＳＡにより測定する。

レプリコン構築物を取り込ませたＣ型肝炎レプリコン培養細胞のウイルス複製を阻害する能力について化合物を試験するためのプロトコールは以下のとおりである。

＜７Ａ．ＨＣＶレプリコンおよびレプリコン発現＞
ＨＣＶゲノムは、３０００個のアミノ酸を含んでなるポリタンパク質をエンコードする単一のＯＲＦを含んでなる。ＯＲＦは５’側で内部リボソームエントリ部位（ＩＲＥＳ）として働く非翻訳領域に隣接し、３’側でウイルス複製に必要な高度保存配列（３’−ＮＴＲ）に隣接する。ウイルス感染に必要な構造タンパク質は、ＯＲＦの５’末端付近に位置している。ＮＳ２からＮＳ５Ｂと命名される非構造タンパク質は、ＯＲＦの残りの部分を構成する。

ＨＣＶレプリコンは、５’−３’、ＨＣＶ−ＩＲＥＳ、ネオマイシンリン酸転移酵素（ｎｅｏ）遺伝子、脳心筋炎ウイルスのＩＲＥＳ（ＨＣＶ配列ＮＳ３からＮＳ５Ｂの翻訳を指令する）、および３’−ＮＴＲを含んでいる。ＨＣＶレプリコンの配列はジェンバンクに寄託されている（受託番号ＡＪ２４２６５２）。

レプリコンは、エレクトロポレーションなどの標準的方法により、Ｈｕｈ−７細胞に形質移入する。

＜７Ｂ．細胞維持＞
装置および材料は限定されるものではないが、Ｈｕｈ−７ＨＣＶレプリコン含有細胞、維持媒体（ＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）：１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００マイクログラム／ｍｌ）、および５００マイクログラム／ｍｌのゲネチシン（Ｇ４１８）を追加）、スクリーニング培地（ＤＭＥＭ：１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、およびストレプトマイシン（１００マイクログラム／ｍｌ）追加）、９６穴組織培養プレート（平底）、９６穴プレート（薬物希釈用Ｕ底）、陽性対照用インターフェロンアルファ、固定試薬（メタノール、アセトンなど）、一次抗体（ウサギ抗−ＮＰＴＩＩ）、二次抗体：Ｅｕ−ＮａＩ、および増強液である。

ＨＣＶレプリコン含有細胞はその密度が適当である場合に、高レベルのウイルスＲＮＡレプリコン複製を支持する。集密度が過度になると、ウイルスＲＮＡの複製が低下する。従って、細胞は５００マイクログラム／ｍｌのＧ４１８の存在下に、対数期の増殖を維持しなければならない。一般に、細胞は１週間に２回、１：４〜６の希釈で継代すべきである。細胞維持は以下のように実施する。

ＨＣＶレプリコン含有細胞は、細胞が良好に増殖していることを確認するために、顕微鏡下で試験する。細胞を一度ＰＢＳですすぎ、２ｍｌのトリプシンを加える。細胞／トリプシン混合物は、ＣＯ_２インキュベータ中、３７℃で３〜５分間インキュベートする。インキュベーション後、１０ｍｌの完全培地を加えて、トリプシン処理反応を停止させる。細胞に緩やかに空気を送り込み、１５ｍｌのチューブに容れ、１２００ｒｐｍで４分間回転する。トリプシン／培地溶液を除去する。培地（５ｍｌ）を加え、注意して細胞を混合する。細胞を計数する。

次いで、細胞を６０００〜７５００細胞／１００マイクロリットル／ウエル（６〜７．５×１０^５細胞／１０ｍｌ／プレート）の密度として９６穴プレートに播種する。次いで、プレートを５％ＣＯ_２インキュベータ中、３７℃でインキュベートする。

細胞は播種のおよそ２４時間後および薬物添加前に顕微鏡下で試験する。計数および希釈を正確に実施した場合、細胞は６０〜７０％密集しており、略すべての細胞が均一にウエルに付着し、広がる。

＜７Ｃ：ＨＣＶレプリコン含有細胞の試験化合物による処理＞
ＨＣＶレプリコン含有細胞はＰＢＳで一度すすぎ、次いで、２ｍｌのトリプシンを加える。細胞を５％ＣＯ_２インキュベータ中、３７℃で３〜５分間インキュベートする。１０ｍｌの完全培地を加えて、反応を停止させる。細胞に緩やかに空気を送り込み、１５ｍｌのチューブに容れ、１２００ｒｐｍで４分間回転する。トリプシン／培地溶液を除去し、５ｍｌの培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（高グルコース；ＢＲＬカタログ番号１２４３０−０５４）、５０ｍｌの１０％ＦＢＳ、５％ゲネチシンＧ４１８（５０ｍｇ／ｍｌ、ＢＲＬカタログ番号１０１３１−０３５）、５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（１００Ｘ ＢＲＬカタログ番号１１１４０−０５０）および５ｍｌのｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＢＲＬ番号１５１４０−１４８）を加える。細胞と培地を注意深く混合する。

細胞は、スクリーニング培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（ＢＲＬ番号２１０６３−０２９）、５０ｍｌのＦＢＳ（ＢＲＬ番号１００８２−１４７）および５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（ＢＲＬ番号１１１４０−０５０）により、６０００−７５００ｆ細胞／１００μｌ／ウエル（９６穴プレート）（６〜７．５×１０^５細胞／１０ｍｌ／プレート）として塗布する。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２インキュベータに一夜放置する。

翌朝、スクリーニングのために選択した最終濃度に基づいて、薬物（試験化合物またはインターフェロンアルファ）を培地またはＤＭＳＯ／培地で、９６穴Ｕ底プレートに希釈する。一般的に、１０マイクロモルから０．０３マイクロモルの範囲の６濃度の各試験化合物を適用する。試験化合物希釈液１００μｌを、ＨＣＶレプリコン細胞を容れた９６穴プレートのウエルに容れる。薬物を含まない培地を陰性対照としての幾つかのウエルに加える。ＤＭＳＯは細胞増殖に影響することが知られている。従って、ＤＭＳＯで希釈した薬物を使用する場合には、陰性対照（培地のみ）および陽性対照（インターフェロンアルファ）ウエルを含め、すべてのウエルが、単一用量スクリーニングのために、同じ濃度のＤＭＳＯを含まなければならない。プレートは湿潤５％ＣＯ_２環境にて３日間インキュベートする。

４日目に、ＮＴＰＩＩアッセイにより定量する。培地をプレートから移し、プレートは２００μｌのＰＢＳで１回洗う。次いで、ＰＢＳをデカントし、プレートをペーパータオルで軽く叩き、残りのＰＢＳを除去する。細胞は予め冷却（−２０℃）した１００μｌ／ウエルのメタノール：アセトン（１：１）でインシトゥで固定化し、プレートを３０分間−２０℃に放置する。

固定液をプレートから移し、プレートを完全に空気乾燥する（約１時間）。乾燥細胞層の外観を記録し、毒性ウエル中の細胞密度を肉眼で採点する。あるいは、細胞の生存度を以下に記載のＭＴＳアッセイにより評価してもよい。

ウエルは２００μｌのブロッキング溶液（１０％ＦＢＳ；３％ＮＧＳ／ＰＢＳ）により室温で３０分間ブロックする。ブロッキング溶液を除去し、ブロッキング溶液に１：１０００に希釈した１００μｌのウサギ抗ＮＰＴＩＩを各ウエルに加える。次いで、プレートを室温で４５〜６０分間インキュベートする。インキュベーション後、ウエルをＰＢＳ−０．０５％トゥイーン−２０溶液で６回洗浄する。ブロッキング溶液中に１：１５，０００に希釈したユーロピウム（ＥＵ）接合ヤギ抗ウサギ抗体１００μｌを各ウエルに加え、室温で３０〜４５分間インキュベートする。プレートを再度洗い、１００μｌの増強溶液（パーキンエルマーＮｏ．４００１−００１０）を各ウエルに加える。各プレートをプレートシェーカーにより３分間振盪（約３０ｒｐｍ）する。各ウエルから９５μｌをブラックプレートに移す。ＥＵシグナルをパーキン−エルマー・ビクター・プレートリーダ（ＥＵ−ランス）にて定量する。

このアッセイ法において試験した場合、化合物１１、１６、２５、３３、３８、３９、および４０は、約１０マイクロモル以下のＥＣ５０値を示す。

［実施例８：細胞毒性アッセイ］
レプリコン複製の低下が、非特異的毒性によるものではなく、ＨＣＶレプリコンに対する化合物の活性によるものであることを確認するために、アッセイ法を用いて化合物の細胞毒性を定量する。

＜８Ａ．細胞毒性についての細胞タンパク質アルブミンアッセイ＞
細胞タンパク質アルブミンの測定は、細胞毒性のマーカの１つである。細胞アルブミンアッセイから得られるタンパク質レベルは、化合物の抗ウイルス活性についての正規化対照標準を提供するためにも使用し得る。タンパク質アルブミンアッセイにおいては、ＨＣＶレプリコン含有細胞を異なる濃度のヘリオキサンチン（高濃度で細胞毒性を示すことの知られた化合物）で３日間処理する。細胞を溶解し、細胞溶解液を用いて、プレートに結合したヤギ抗アルブミン抗体に室温（２５℃から２８℃）で３時間結合させる。次いで、プレートを１×ＰＢＳで６回洗浄する。未結合タンパク質を洗浄除去した後、マウスモノクローナル抗ヒト血清アルブミンを加えて、プレート上のアルブミンに結合させる。次いで、複合体を二次抗体としてのホスファターゼ標識抗マウスＩｇＧにより検出する。

＜８Ｂ．細胞毒性についてのＭＴＳアッセイ＞
細胞生存率は、生存細胞数測定用比色アッセイ法であるセルタイター９６アクイアスワン溶液細胞増殖アッセイ（プロメガ、マディソン、ウィスコンシン）により測定してもよい。この方法では、細胞を固定する前に、製造業者の説明書に従い、１０〜２０μｌのＭＴＳ試薬を各ウエルに加え、プレートを３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。インキュベーションの間に、生存細胞はＭＴＳ試薬をフォルマザン生成物（４９０ｎｍに吸収をもつ）に変換する。従って、４９０ｎｍの吸光度は、培養における生存細胞数に正比例する。

細胞毒性を決定するための細胞アルブミン法とＭＴＳ法の直接比較は、以下のように行い得る：細胞を異なる濃度の試験化合物またはヘリオキサンチンと、３日間処理する。上記のようにアルブミン検出のために細胞溶解する前に、製造業者の説明書に従い、ＭＴＳ試薬を各ウエルに加え、３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。次いで、細胞アルブミンの定量を上記のとおりに実施する。

Claims (22)

1. 式：
   
   で示される化合物および薬学的に許容されるその塩；
   式中、
   Ｒは水素であるか、またはＲは、Ｃ_３−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルカノイル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_６アルキル、（５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_６アルキルエステル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキルであり、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個もしくはそれ以上の置換基により置換されている；
   Ｒ_１はＣ_４−Ｃ_８の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖は、（ｉ）Ｒ_７に共有結合している（ただし、Ｒ_７はメチンまたはメチレン基である）；（ｉｉ）Ｒ_７とＲ_８が結合して置換されていてもよい３員から７員のシクロアルキル環を形成することにより形成される置換されていてもよいシクロアルキル環に共有結合している；
   Ｑは結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ_２）−である；
   Ｗは−Ｎ（Ｒ_２）−である；ただし、ＷおよびＱの少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ_２）−である；
   Ｒ_２はそれぞれ出現するごとに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、ヘテロシクロアルキル、および（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルから選択され、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個もしくはそれ以上の置換基により置換されている；
   Ｒ_６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシである；
   Ｒ_７は、Ｒ_１の定義で示したＲ_１に共有結合するメチンまたはメチレン基であり；また
   Ｒ_８は、（ａ）水素、ハロゲン、もしくはアミノであるか、または（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、もしくはモノ−もしくはジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノである（その各々は置換されていてもよい）か；または
   Ｒ_７およびＲ_８が結合して、Ｒ_１に共有結合する置換されていてもよい３員から７員のシクロアルキル環を形成する；または
   Ｔは式：
   
   で示される基である；
   Ｒ_９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、−ＯＲ_１２、−ＳＲ_１２、−ＮＲ_１０（Ｓ＝Ｏ）Ｒ_１１、−ＮＲ_１０ＳＯ_２Ｒ_１１、−ＮＲ_１０ＳＯＮＲ_１１Ｒ_１２、−ＮＲ_１０ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_１０、−ＮＲ_１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_１１、もしくは−ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１であるか、または
   Ｒ_９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルカノイル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）ＣＨ_２ＳＯ_２−、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキル、もしくは（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、その各々が置換されていてもよい；
   Ｒ_１０、Ｒ_１１、およびＲ_１２はそれぞれ出現するごとに独立して、水素であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、（アリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、もしくは（５員から１０員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、その各々が置換されていてもよい；
   Ｍは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシである；
   Ｒ_１６は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、およびＣ_１−Ｃ_２アルコキシから独立して選択される０個から４個の置換基を表す；
   ｎは、０、１、または２である；
   Ｙは存在しないか、またはＣＲ_１８Ｒ_１９、ＮＲ_２０、Ｓ、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ_２０）−、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ_２０）−、ＮＨ（Ｓ＝Ｏ）（ＮＲ_２０）−、もしくは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である；
   Ｒ_１８およびＲ_１９は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシである；
   Ｒ_２０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシである；また
   Ｚは、（単環状もしくは二環状アリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルまたは（単環状もしくは二環状へテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、そのＺの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個もしくはそれ以上の置換基により置換されており、またＺは、０個もしくは１個の（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルコキシ、（５員もしくは６員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（５員もしくは６員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、または９員もしくは１０員の二環状へテロアリールであり、そのＺの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、＝ＮＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボキサミド、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されている。
2. Ｗが−Ｎ（Ｒ_２）−であり、Ｑが結合または−Ｏ−である請求項１記載の化合物または塩。
3. Ｗが−Ｎ（Ｒ_２）−であり、Ｒ_２が水素、メチル、またはエチルであり；Ｑが結合であり；Ｒ_７およびＲ_８が結合してシクロプロピル基を形成し、Ｒ_１が単一の二重結合を有するＣ_４−Ｃ_８アルケニルであり、前記Ｃ_４−Ｃ_８アルケニルがＲ_７とＲ_８により形成されるシクロプロピルに共有結合する請求項２記載の化合物または塩。
4. Ｒが水素であるか、またはＲが、Ｃ_３−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アルカノイル、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_６アルキル、（５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_６アルキルエステル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノから独立して選択される０個、１個もしくは２個の置換基により置換されており；Ｒ_６が水素である請求項１記載の化合物または塩。
5. Ｗが−Ｎ（Ｒ_２）−であり、Ｒ_２が水素、メチル、またはエチルであり；Ｑが結合であり；Ｒが水素であるか、またはＲが、Ｃ_３−Ｃ_８アルキル、（５員もしくは６員のＮ−結合ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_６アルキルエステル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノから独立して選択される０個、１個もしくは２個の置換基により置換されており；その場合の５員もしくは６員のＮ−結合ヘテロシクロアルキルが、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され；Ｒ_６が水素であり；Ｒ_７およびＲ_８が結合してシクロプロピル基を形成し；またＲ_１が単一の二重結合を有するＣ_４−Ｃ_８アルケニルであり、その場合のＣ_４−Ｃ_８アルケニルがＲ_７およびＲ_８により形成されるシクロプロピルに共有結合している請求項１記載の化合物または塩。
6. Ｍが水素であり、ｎが０である請求項１記載の化合物または塩。
7. Ｍが水素であり、ｎが０であり、ＹがＯである請求項１記載の化合物または塩。
8. Ｚが式：
   
   で示される基である請求項１記載の化合物または塩；
   式中、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５は独立してＮまたはＣＨであり、２個を超えないＸ_１〜Ｘ_５はＮである；
   Ｒ_２１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個から３個の基を表す；また
   Ｒ_２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、もしくはＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシであるか、または
   Ｒ_２２は、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルコキシ、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（５員または６員のヘテロアリール）Ｃ_０−Ｃ_２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５員または６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、または９員もしくは１０員の二環状へテロアリールであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボキサミド、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されている。
9. Ｚが式：
   
   で示されるキノリンである請求項８記載の化合物または塩。
10. Ｒ_２１がキノリンの７位の置換基、および０個から２個の追加の置換基であり、そのすべてがハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル、およびＣ_１−Ｃ_２ハロアルコキシから独立して選択され；また
    Ｒ_２２が（フェニル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキル、（ピリジル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルまたは（チアゾリル）Ｃ_０−Ｃ_２アルキルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されている；
    請求項９記載の化合物または塩。
11. Ｚが式：
    
    で示される請求項９記載の化合物または塩：
    式中、Ｒ_２２はフェニル、チアゾリル、またはピリジルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される０個、１個、もしくは２個の置換基により置換されている。
12. Ｒ_２２が下記式で示される基である請求項１１記載の化合物または塩。
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    −ＯＣＨ_３
    −ＯＣＨ_２ＣＨ_３
    
    
    または
    
13. Ｗが−Ｎ（Ｒ_２）−であり、Ｒ_２が水素、メチル、またはエチルであり；Ｑが結合であり；Ｒが水素であるか、またはＲが、Ｃ_３−Ｃ_８アルキル、（５員もしくは６員のＮ−結合ヘテロシクロアルキル）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_６アルキルエステル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、およびモノ−およびジ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキルアミノから独立して選択される０個、１個もしくは２個の置換基により置換されており；その場合の５員もしくは６員のＮ−結合ヘテロシクロアルキルが、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され；Ｒ_６が水素であり；Ｒ_７およびＲ_８が結合してシクロプロピル基を形成し；Ｒ_１が単一の二重結合を有するＣ_４−Ｃ_８アルケニルであり、その場合のＣ_４−Ｃ_８アルケニルがＲ_７およびＲ_８により形成されるシクロプロピルに共有結合しており；またＭが水素であり、ｎが０であり、ＹがＯである；
    請求項８記載の化合物または塩。
14. Ｒ_９が、ヒドロキシル、−ＯＲ_１２、−ＮＲ_１０ＳＯ_２Ｒ_１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_１０、または−ＣＯＮＲ_１０Ｒ_１１である請求項８記載の化合物または塩。
15. Ｒ_９がＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）Ｃ_０−Ｃ_４アルキルである請求項１４記載の化合物または塩。
16. 前記化合物が以下で示される化合物である請求項１記載の化合物または塩。
    
    化合物４
    
    化合物９
    
    化合物１２
    
    化合物１３
    
    化合物１４
    
    化合物１５
    
    化合物１６
    
    化合物１７
    
    化合物１８
    または
    
    化合物１９
17. 請求項１記載の化合物の治療有効量および少なくも１種の薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
18. さらに第二の活性薬剤を含有してなる請求項１７記載の医薬組成物。
19. 第二の活性薬剤がリバビリンである請求項１８記載の医薬組成物。
20. 前記組成物が、注射液、エーロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、点眼液、または経皮パッチとして製剤化したものである請求項１７記載の医薬組成物。
21. 請求項１記載の化合物または塩の、Ｃ型肝炎ウィルスの処置のための薬剤の製造のための使用。
22. 少なくとも１つのさらなる活性薬剤をさらに含み、前記活性薬剤がリバビリン、インターフェロン、またはＰＥＧ−インターフェロンアルファ接合体であることを特徴とする請求項２１記載の使用。