JP2012509350A - C型肝炎ウイルス用の環状カルボキサミド化合物およびその類似体 - Google Patents
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Abstract
式(I)
Description
NH2−C−E1−E2−p7−NS2−NS3−
NS4A−NS4B−NS5A−NS5B−COOH
本発明について詳細に説明するのに先立ち、本明細書にて使用する特定の用語を定義しておくことが役立ち得る。本発明の化合物は、標準の命名法に従って記載する。特に他に定義しない限り、本明細書にて使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。その文脈が明らかに矛盾するものでない限り、各化合物の名称は、該化合物の遊離酸または遊離塩基を含み、同様に、該化合物の水和物および該化合物の薬学的に許容される塩のすべてを含む。
式(I)はそのすべての下位式を含む。特定の状況下、式(I)で示される化合物は、立体形成中心、立体形成軸などの1つ以上の不斉元素、例えば、不斉炭素原子を含む可能性があり、その結果、該化合物は異なる立体異性体として存在し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体であり得る。2個以上の不斉元素を有する化合物の場合、これらの化合物はさらにジアステレオ異性体の混合物となり得る。不斉中心を有する化合物の場合、理解すべきことは、光学異性体およびその混合物のすべてが包含されることである。さらに、炭素−炭素二重結合をもつ化合物は、Z型およびE型で存在し得、該化合物のすべての異性体型が本発明に包含される。これらの状況下、単一のエナンチオマ、すなわち、光学活性体は、不斉合成、光学活性純前駆体からの合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤存在下の再結晶、例えば、キラルHPLCカラムを用いるクロマトグラフィなどの常套の方法により実施し得る。
例えば、本発明は、安定な化合物の得られる限りにおいて、以下の条件のいずれか一つ以上を満足する実施態様を包含する。
(式中、Dは4個から8個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基である)
(式中、Dは4個から8個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニル基であり、Eは3個から5個の炭素原子を有するアルキル基である)
Qは結合である;
Rは水素であるか、またはRはC3−C8アルキル、(5員または6員のN−結合ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキル、または(C2−C6アルキルエステル)C0−C4アルキルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−COOH、オキソ、C1−C2アルコキシ、およびモノ−およびジ−C1−C2アルキルアミノから独立して選択される0個、1個、もしくは2個の置換基により置換されており、その場合の5員または6員のN−結合ヘテロシクロアルキルは、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択される;
R6は水素である;
R7およびR8は結合してシクロプロピル基を形成する;また
R1は単一の二重結合を有するC4−C8アルケニルであり、そのC4−C8アルケニルはR7およびR8により形成されるシクロプロピルに共有結合する。
R21は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ハロアルコキシから独立して選択される0個から3個の基を表す;また
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルエステル、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ハロアルコキシであるか、またはR22は、(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、(フェニル)C0−C2アルキル、(フェニル)C0−C2アルコキシ、(5員または6員のヘテロアリール)C0−C2アルキル、(5員または6員のヘテロアリール)C0−C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員または6員のヘテロシクロアルキル)C0−C2アルキル、または9員もしくは10員の二環状へテロアリールであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルエステル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルカルボキサミド、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ハロアルコキシから独立して選択される0個、1個、もしくは2個の置換基により置換されている。
−OCH2CH3
本発明化合物はニートの化学品として投与し得るが、好ましくは医薬組成物として投与する。従って、本発明は式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と共に含有してなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、式(I)の化合物もしくは塩を唯一の活性薬剤として含有し得るし、または1種以上のさらなる活性薬剤を含有し得る。
本発明は、C型肝炎感染のリスクのある患者に、またはC型肝炎ウイルスに感染している患者に、本発明化合物の有効量を提供することにより、C型肝炎感染を予防および処置する方法を含む。本発明化合物を唯一の活性薬剤として提供するか、または1種以上のさらなる活性薬剤と共に提供し得る。
本発明は式(I)で示される化合物または塩を、C型肝炎感染に罹患する患者の処置のために該組成物を使用するための説明書と共に、包装容器内に提供することを含んでなる。
本発明は、本発明化合物または塩を1種以上のさらなる活性薬剤と共に提供する医薬組成物および処置方法を包含する。特定の実施態様において、活性薬剤(または薬剤類)はHCVプロテアーゼインヒビタまたはHCVポリメラーゼインヒビタである。例えば、プロテアーゼインヒビタはテラプレビル(telaprevir)(VX−950)であり、ポリメラーゼインヒビタはバロピシタビン(valopicitabine)、またはNM107、バロピシタビンがインビボで変換される活性薬剤であってもよい。特定の実施態様において、第二の活性薬剤は、リバビリン、インターフェロン、またはPeg−インターフェロン−アルファ接合体である。
カスパーゼインヒビタ:IDN6556(イダン(Idun)ファーマシューティカル)
シクロフィリンインヒビタ:NIM811(ノバルティス)およびDEBIO−025(デビオファーム)
シトクロムP450モノオキシゲナーゼインヒビタ;リトナビル(ritonavir)(WO94/14436)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、VX−944、およびVX−497。好適なCYPインヒビタは、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールである。
グルココルチコイド:ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン
ヘマトポイエチン:ヘマトポイエチン−1およびヘマトポイエチン−2。ヘマトポイエチンスーパーファミリの他のメンバ、例えば、種々のコロニ刺激因子(例(例:G−CSF、GM−CSF、M−CSF)、Epo、およびSCF(幹細胞因子)
ホメオパシー療法:ノゲシ、シルマリン(オオアザミ)、ヤクヨウニンジン、グリチルリチン、カンゾウ根、サネカズラ(南五味子)、ビタミンC、ビタミンE、ベータカロテン、およびセレン
免疫調節性化合物:サリドマイド、IL−2、ヘマトポイエチン、IMPDHインヒビタ、例えば、メリメポジブ(ベルテックス(Vertex)ファーマシューティカルス・インク)、インターフェロン、例えば、天然インターフェロン(オムニフェロン(ビラゲン)およびスミフェロン(住友)天然インターフェロン混合物)、天然インターフェロンアルファ(アルフェロン(ヘミスファークス・バイオファーマ・インク))、リンパ芽球細胞からのインターフェロンアルファn1(ウエルフェロン(グラクソ・ウエルカム))、経口アルファインターフェロン、Peg−インターフェロン、Peg−インターフェロンアルファ2a(ペガシス(ロシュ))、組換えインターフェロンアルファ2a(ロフェロン(ロシュ))、吸入インターフェロンアルファ2b(アエルックス(AERX)アラダイム)、Peg−インターフェロンアルファ2b(アルブフェロン(ヒューマン・ゲノム・サイエンス/ノバルティス;ペギントロン(シェリング))、組換えインターフェロンアルファ2b(イントロンA(シェリング))、PEG化インターフェロンアルファ2b(PEG−イントロン(シェリング);ビラフェロンPEG(シェリング))、インターフェロンベータ−1a(レビフ(セロノ・インクおよびファイザー))、共通インターフェロンアルファ(インフェルゲン(バレント・ファーマシューティカル))、インターフェロンガンマ−1b(アクチンミューン(インターミューン・インク)、非PEG化インターフェロンアルファ、アルファインターフェロン、およびその類似体、および合成チモシンアルファ1(ザダキシン(サイクローン・ファーマシューティカル・インク))
免疫抑制剤:シロリムス(ラパミューン(ワイエス))
インターロイキン:(IL−1、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−11、IL−12)、LIF、TGF−ベータ、TNF−アルファ)および他の低分子量因子(例:AcSDKP、pEEDCK、胸腺ホルモン、およびミニサイトカイン)
インターフェロン・エンハンサー:EMZ702(トランジション・セラピューティックス)
IRESインヒビタ:VGX−410C(VGXファーマ)
モノクローナルおよびポリクローナル抗体:XTL−6865(XTL)、ヒューマックス−ヘップC(ジェンマブ)、C型肝炎インミューングロビン(ヒト)(シバシル(CIVACIR)(ナビ・バイオファーマシューティカルス)
ヌクレオシド類似体:ラミブジン(エピビル、3TC(グラクソスミスクライン)、MK−0608(メルク)、ザルシタビン(ヒビド(HIVID)(ロシュUSファーマシューティカルス)、リバビリン(コペガス(COPEGUS)(ロシュ)、レベトール(シェリング)、ビロナ(ICNファーマシューティカルス)、およびビラゾール(ICNファーマシューティカルス)など)、およびビラミジン(バレント・ファーマシューティカルス)、リバビリンのアミジンプロドラッグ。ヌクレオシド類似体の組み合わせも使用し得る。
非ヌクレオシドインヒビタ:PSI−6130(ロシュ/ファーマセット)、デラビリジン(レスクリプター(ファイザー))およびHCV−796(ビロファーム)
P7プロテインインヒビタ:アマンタジン(シンメトレル(エンド・ファーマシューティカルス・インク)
ポリメラーゼインヒビタ:NM283(バロピシタビン)(イデニックス)およびNM107(イデニックス)
プロテアーゼインヒビタ:BILN−2061(ベーリンガー・インゲルハイム)、GW−433908(アンプレナビルのプロドラッグ(グラクソ/ベルテックス))、インジナビル(クリキシバン(CRIXIVAN)、メルク)、ITMN−191(インターミューン/アレイ・バイオファルマ)、VX950(ベルテックス)および前記プロテアーゼインヒビタの1種以上を含んでなる組み合わせ剤
RNA干渉:SIRNA−034RNAi(シマ・セラピューティックス)
治療ワクチン:IC41(インターセル)、IMN−0101(イムノジェネティックス)、GI5005(グロベインミューン)、クロンバック−C(トリペプ/イノビオ)、ED−002(イムノジェネティックス)、ヘパバックスC(バイレックス(ViRex)メディカル)
TNFアゴニスト:アダリムマブ(ヒュミラ(HUMIRA)、アボット)、エンタネルセプト(エンブレル(ENBREL)、アムジェンおよびワイエス)、インフリキシマブ(レミケイド(REMICADE)、セントコア、インク)
チューブリンインヒビタ:コルヒチン
スフィンゴシン−1−リン酸受容体モジュレーター:FTY720(ノバルティス)
TLRアゴニスト:ANA−975(アナディス(Anadys)ファーマシューティカルス)、TLR7アゴニスト(アナディス・ファーマシューティカルス)、CPG10101(コレイ(Coley))、およびCPG7909(コレイ)などのTLR9アゴニスト
シクロフィリンインヒビタ:NIM811(ノバルティス)およびDEBIO−025(デビオファーム)
以下の化学上の略号は実施例1にて使用するものである。これらの実施例に使用するさらなる略号は、有機化学合成分野の当業者が周知のものである。
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8−ジアゾビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
HBTU ヘキサフルオロリン酸O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
NMM N−メチルモルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
<工程1:N−(シクロプロピルスルホニル)−1−(BOC−アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物2)の調製>
グルッブス(Grubbs)2nd(CAS登録番号246047−72−3)またはホベイダ−グルッブス(Hoveyda-Grubbs)2nd触媒(CAS登録番号301224−40−8)が触媒するRCM
N−メチルモルホリン(0.2mmol)およびHATU(45.3mg、0.12mmol)を、無水DMF(4ml)中、酸(11)(40.3mg、0.11mmol)の溶液に室温で一度に加える。室温で5分間撹拌した後、化合物(4)(67.3mg、0.1mmol)を一度に加え、次いで、一夜撹拌する。反応混合物を氷水中に加え、酢酸エチル(50ml)で抽出する。有機層をH2O、食塩水で洗い、無水MgSO4で乾燥する。残渣を濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル100:0から50:50)により精製し、所望の生成物(12)を得る。
1,2−ジクロロエタン(30ml)中、化合物(12)(32mg、0.038mmol)、ホベイダ−グルッブス(Hoveyda-Grubbs)2nd触媒(3mg、10mol%)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、5時間60℃に加熱する。反応をLC/MSおよびTLCによりモニタする。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。粗生成物をPrep−LC/MSにより精製し、所望の生成物(13)を得る。
無水DCM(3ml)中の化合物(13)(150mg、0.18mmol)の溶液に室温でTFA(3ml)を加える。反応をLC/MSおよびTLCによりモニタする。2時間後に、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。粗生成物はさらに精製することなく次工程反応に使用する。
実施例1から4の反応工程図1に示した方法により以下の化合物を調製した。
本明細書の請求項に記載した化合物について、HCVレプリコン構築物が組み込まれている培養細胞により、C型肝炎レプリコンのウイルス複製阻害能力を試験する。HCVレプリコン系については、バーテンシュレイガーら(Bartenschlager et. al., Science, 285, pp.110-113 (1999))が記載している。レプリコン系はインビボ抗−HCV活性を予測させるものである。ヒトにおいて活性な化合物は、レプリコンアッセイにおいて一様に活性を示す。
HCVゲノムは、3000個のアミノ酸を含んでなるポリタンパク質をエンコードする単一のORFを含んでなる。ORFは5’側で内部リボソームエントリ部位(IRES)として働く非翻訳領域に隣接し、3’側でウイルス複製に必要な高度保存配列(3’−NTR)に隣接する。ウイルス感染に必要な構造タンパク質は、ORFの5’末端付近に位置している。NS2からNS5Bと命名される非構造タンパク質は、ORFの残りの部分を構成する。
装置および材料は限定されるものではないが、Huh−7HCVレプリコン含有細胞、維持媒体(DMEM(ダルベッコ修飾イーグル培地):10%FBS、L−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン(100単位/ml)、ストレプトマイシン(100マイクログラム/ml)、および500マイクログラム/mlのゲネチシン(G418)を追加)、スクリーニング培地(DMEM:10%FBS、L−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン(100単位/ml)、およびストレプトマイシン(100マイクログラム/ml)追加)、96穴組織培養プレート(平底)、96穴プレート(薬物希釈用U底)、陽性対照用インターフェロンアルファ、固定試薬(メタノール、アセトンなど)、一次抗体(ウサギ抗−NPTII)、二次抗体:Eu−NaI、および増強液である。
HCVレプリコン含有細胞はPBSで一度すすぎ、次いで、2mlのトリプシンを加える。細胞を5%CO2インキュベータ中、37℃で3〜5分間インキュベートする。10mlの完全培地を加えて、反応を停止させる。細胞に緩やかに空気を送り込み、15mlのチューブに容れ、1200rpmで4分間回転する。トリプシン/培地溶液を除去し、5mlの培地(500mlのDMEM(高グルコース;BRLカタログ番号12430−054)、50mlの10%FBS、5%ゲネチシンG418(50mg/ml、BRLカタログ番号10131−035)、5mlのMEM非必須アミノ酸(100X BRLカタログ番号11140−050)および5mlのpen−strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;BRL番号15140−148)を加える。細胞と培地を注意深く混合する。
レプリコン複製の低下が、非特異的毒性によるものではなく、HCVレプリコンに対する化合物の活性によるものであることを確認するために、アッセイ法を用いて化合物の細胞毒性を定量する。
細胞タンパク質アルブミンの測定は、細胞毒性のマーカの1つである。細胞アルブミンアッセイから得られるタンパク質レベルは、化合物の抗ウイルス活性についての正規化対照標準を提供するためにも使用し得る。タンパク質アルブミンアッセイにおいては、HCVレプリコン含有細胞を異なる濃度のヘリオキサンチン(高濃度で細胞毒性を示すことの知られた化合物)で3日間処理する。細胞を溶解し、細胞溶解液を用いて、プレートに結合したヤギ抗アルブミン抗体に室温(25℃から28℃)で3時間結合させる。次いで、プレートを1×PBSで6回洗浄する。未結合タンパク質を洗浄除去した後、マウスモノクローナル抗ヒト血清アルブミンを加えて、プレート上のアルブミンに結合させる。次いで、複合体を二次抗体としてのホスファターゼ標識抗マウスIgGにより検出する。
細胞生存率は、生存細胞数測定用比色アッセイ法であるセルタイター96アクイアスワン溶液細胞増殖アッセイ(プロメガ、マディソン、ウィスコンシン)により測定してもよい。この方法では、細胞を固定する前に、製造業者の説明書に従い、10〜20μlのMTS試薬を各ウエルに加え、プレートを37℃でインキュベートし、OD490nmで読み取る。インキュベーションの間に、生存細胞はMTS試薬をフォルマザン生成物(490nmに吸収をもつ)に変換する。従って、490nmの吸光度は、培養における生存細胞数に正比例する。
Claims (24)
- 式:
式中、
Rは水素であるか、またはRは、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルカノイル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C6アルキル、(5員もしくは6員のヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキル、または(C2−C6アルキルエステル)C0−C4アルキルであり、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−COOH、−CONH2、オキソ、C1−C6アルコキシ、モノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノ、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ハロアルコキシから独立して選択される0個、1個もしくはそれ以上の置換基により置換されている;
R1はC4−C8の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖は、(i)R7に共有結合している(ただし、R7はメチンまたはメチレン基である);(ii)R7とR8が結合して置換されていてもよい3員から7員のシクロアルキル環を形成することにより形成される置換されていてもよいシクロアルキル環に共有結合している;
Qは結合、−O−、または−N(R2)−である;
Wは−N(R2)−、−C(R3R4)−、−C(R3R4)N(R5)−である;ただし、WおよびQの少なくとも一方は−N(R2)−である;
R2はそれぞれ出現するごとに独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、ヘテロシクロアルキル、および(フェニル)C0−C2アルキルから選択され、その各々は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−COOH、−CONH2、オキソ、C1−C6アルコキシ、モノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノ、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ハロアルコキシから独立して選択される0個、1個もしくはそれ以上の置換基により置換されている;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、またはC1−C2アルコキシである;
R7は、R1の定義で示したR1に共有結合するメチンまたはメチレン基であり;また
R8は、(a)水素、ハロゲン、もしくはアミノであるか、または(b)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C6アルカノイル、もしくはモノ−もしくはジ−C1−C6アルキルアミノである(その各々は置換されていてもよい)か;または
R7およびR8が結合して、R1に共有結合する置換されていてもよい3員から7員のシクロアルキル環を形成する;または
Tは式:
R9は、ヒドロキシル、アミノ、−NR10R11、−OR12、−SR12、−NR10(S=O)R11、−NR10SO2R11、−NR10SONR11R12、−NR10SO2NR11R12、−(C=O)OR10、−NR10(C=O)OR11、もしくは−CONR10R11であるか、または
R9は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルカノイル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、(C3−C7シクロアルキル)CH2SO2−、(ヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、もしくは(フェニル)C0−C2アルキルであり、その各々が置換されていてもよい;
R10、R11、およびR12はそれぞれ出現するごとに独立して、水素であるか、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、(アリール)C0−C2アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0−C2アルキル、もしくは(5員から10員のヘテロアリール)C0−C2アルキルであり、その各々が置換されていてもよい;
Mは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C2アルキル、またはC1−C2アルコキシである;
R16は、ハロゲン、C1−C2アルキル、およびC1−C2アルコキシから独立して選択される0個から4個の置換基を表す;
nは、0、1、または2である;
Yは存在しないか、またはCR18R19、NR20、S、O、−O(C=O)(NR20)−、NH(C=O)(NR20)−、NH(S=O)(NR20)−、もしくは−O(C=O)−である;
R18およびR19は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、またはC1−C2ハロアルコキシである;
R20は、水素、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、またはC1−C2ハロアルコキシである;また
Zは、(単環状もしくは二環状アリール)C0−C2アルキルまたは(単環状もしくは二環状へテロアリール)C0−C2アルキルであり、そのZの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルエステル、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ハロアルコキシから独立して選択される0個、1個もしくはそれ以上の置換基により置換されており、またZは、0個もしくは1個の(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、(フェニル)C0−C2アルキル、(フェニル)C0−C2アルコキシ、(5員もしくは6員のヘテロアリール)C0−C2アルキル、(5員もしくは6員のヘテロアリール)C0−C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員もしくは6員のヘテロシクロアルキル)C0−C2アルキル、または9員もしくは10員の二環状へテロアリールであり、そのZの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、=NOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルエステル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルカルボキサミド、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ハロアルコキシから独立して選択される0個、1個、もしくは2個の置換基により置換されている。 - Wが−N(R2)−であり、Qが結合または−O−である請求項1記載の化合物または塩。
- Wが−N(R2)−であり、R2が水素、メチル、またはエチルであり;Qが結合であり;R7およびR8が結合してシクロプロピル基を形成し、R1が単一の二重結合を有するC4−C8アルケニルであり、前記C4−C8アルケニルがR7とR8により形成されるシクロプロピルに共有結合する請求項2記載の化合物または塩。
- Rが水素であるか、またはRが、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルカノイル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C6アルキル、(5員もしくは6員のヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキル、または(C2−C6アルキルエステル)C0−C4アルキルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−COOH、−CONH2、オキソ、C1−C4アルコキシ、およびモノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノから独立して選択される0個、1個もしくは2個の置換基により置換されており;R6が水素である請求項1記載の化合物または塩。
- Wが−N(R2)−であり、R2が水素、メチル、またはエチルであり;Qが結合であり;Rが水素であるか、またはRが、C3−C8アルキル、(5員もしくは6員のN−結合ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキル、または(C2−C6アルキルエステル)C0−C4アルキルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−COOH、オキソ、C1−C2アルコキシ、およびモノ−およびジ−C1−C2アルキルアミノから独立して選択される0個、1個もしくは2個の置換基により置換されており;その場合の5員もしくは6員のN−結合ヘテロシクロアルキルが、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され;R6が水素であり;R7およびR8が結合してシクロプロピル基を形成し;またR1が単一の二重結合を有するC4−C8アルケニルであり、その場合のC4−C8アルケニルがR7およびR8により形成されるシクロプロピルに共有結合している請求項1記載の化合物または塩。
- Mが水素であり、nが0である請求項1記載の化合物または塩。
- Mが水素であり、nが0であり、YがOである請求項1記載の化合物または塩。
- Zが式:
式中、
X1、X2、X3、X4、およびX5は独立してNまたはCHであり、2個を超えないX1〜X5はNである;
R21は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ハロアルコキシから独立して選択される0個から3個の基を表す;また
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルエステル、C1−C2ハロアルキル、もしくはC1−C2ハロアルコキシであるか、または
R22は、(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、(フェニル)C0−C2アルキル、(フェニル)C0−C2アルコキシ、(5員または6員のヘテロアリール)C0−C2アルキル、(5員または6員のヘテロアリール)C0−C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員または6員のヘテロシクロアルキル)C0−C2アルキル、または9員もしくは10員の二環状へテロアリールであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルエステル、モノ−およびジ−C1−C4アルキルカルボキサミド、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ハロアルコキシから独立して選択される0個、1個、もしくは2個の置換基により置換されている。 - Zが式:
- R21がキノリンの7位の置換基、および0個から2個の追加の置換基であり、そのすべてがハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、C1−C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、C1−C2ハロアルキル、およびC1−C2ハロアルコキシから独立して選択され;また
R22が(フェニル)C0−C2アルキル、(ピリジル)C0−C2アルキルまたは(チアゾリル)C0−C2アルキルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−COOH、−CONH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1−C4アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される0個、1個、もしくは2個の置換基により置換されている;
請求項9記載の化合物または塩。 - 式:
式中、R22はフェニル、チアゾリル、またはピリジルであり、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C2アルコキシ、モノ−およびジ−C1−C2アルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される0個、1個、もしくは2個の置換基により置換されている。 - R22が下記式で示される基である請求項11記載の化合物または塩。
−OCH2CH3
- Wが−N(R2)−であり、R2が水素、メチル、またはエチルであり;Qが結合であり;Rが水素であるか、またはRが、C3−C8アルキル、(5員もしくは6員のN−結合ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキル、または(C2−C6アルキルエステル)C0−C4アルキルであり、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、−COOH、オキソ、C1−C2アルコキシ、およびモノ−およびジ−C1−C2アルキルアミノから独立して選択される0個、1個もしくは2個の置換基により置換されており;その場合の5員もしくは6員のN−結合ヘテロシクロアルキルが、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され;R6が水素であり;R7およびR8が結合してシクロプロピル基を形成し;R1が単一の二重結合を有するC4−C8アルケニルであり、その場合のC4−C8アルケニルがR7およびR8により形成されるシクロプロピルに共有結合しており;またMが水素であり、nが0であり、YがOである;
請求項8記載の化合物または塩。 - R9が、ヒドロキシル、−OR12、−NR10SO2R11、−(C=O)OR10、または−CONR10R11である請求項8記載の化合物または塩。
- R9がC1−C6アルキルまたは(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルである請求項14記載の化合物または塩。
- 前記化合物が以下で示される化合物である請求項1記載の化合物または塩。
または
- 請求項1記載の化合物の治療有効量および少なくも1種の薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
- さらに第二の活性薬剤を含有してなる請求項17記載の医薬組成物。
- 第二の活性薬剤がリバビリン(ribavarin)である請求項18記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、注射液、エーロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、点眼液、または経皮パッチとして製剤化したものである請求項17記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物または塩の治療有効量をC型肝炎患者に提供することを特徴とするC型肝炎感染症患者の処置方法。
- 少なくともさらなる活性薬剤を患者にさらに提供することを含み、前記活性薬剤がリバビリン、インターフェロン、またはPEG−インターフェロンアルファ接合体であることを特徴とする請求項21記載の方法。
- C型肝炎感染症に罹患する患者を処置する組成物を用いるための説明書と共に包装容器中に前記化合物または塩をさらに提供することを特徴とする請求項21記載の方法。
- 治療有効量が、患者の血中または血清中のHCV抗体数を有意に低下させるのに十分な量である請求項23記載の方法。
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