JP5669749B2 - ウイルス複製の阻害剤である4−アミノ−4−オキソブタノイルペプチド環状類似体 - Google Patents
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Description
本願は、共にその全体を本願に引用して援用する2008年12月10日出願の米国仮出願第61/121,378号および2009年7月17日出願の第61/226,323号の優先権を主張する。
NH2−C−E1−E2−p7−NS2−NS3−NS4A−NS4B−NS5A−NS5B−COOH
である。
(式I)
式Iでは、
は、二重共有結合または単共有結合を表し、基
は、0個または1個の二重結合を含有する。
Rは、−COOHまたはC1〜C6アルキルエステルであり、または
Rは、式−NR1R2の基であり、R1およびR2は、以下の条件を満たす。
(i)R1およびR2は、一緒になって、N、SおよびOから選択される0個から2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から7員の複素環式環を形成し、この環は、N、SおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5員から6員の複素環式環、または5員から6員の炭素環式環と任意選択により縮合して、任意選択により置換されている二環式環系を形成し、
(ii)R1およびR2は、一緒になって、0個、1個または2個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている5員から9員の架橋複素環式環、または任意選択により置換されている5員から7員の炭素環式または複素環式環と縮合している、0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている5員から7員の複素環式環を形成して、架橋されている二環式環系を形成し、
(iii)R1およびR2は、一緒になって、任意選択により置換されている5員から9員の架橋炭素環式または複素環式環と縮合している、0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている4員から7員の複素環式環を形成し、
(iv)R1およびR2は、一緒になって、0個、1個または2個の追加のヘテロ原子がN、OおよびSから独立に選択され、残りの環原子が炭素である合計6個から12個の環原子をスピロ配向性の環が有する、任意選択により置換されている二環式系を形成し、または
(v)R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、−NR10R11、−(C=O)NR10R11、−(C=S)NR10R11、−(C=O)R12、−SO2R12、−(C=O)OR12、−O(C=O)R12、−OR12または−N(C=O)R12であり、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは(アリール)C0〜C4アルキルであり、
(vi)R1は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、R2は水素であり、あるいは
R3、R4およびR8は、独立に、
(a)水素、ハロゲンまたはアミノであり、または
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C4アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、C2〜C6アルカノイル、あるいはモノまたはジC1〜C6アルキルアミノであり、そのそれぞれは任意選択により置換されている。
あるいはR3およびR4は、連結されて、任意選択により置換されている3員から7員のシクロアルキル環、またはN、SおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている3員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
R6は、水素、C1〜C6アルキルまたは(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルである。
Dは、(i)メチレンまたはメチン基であるR7と共有結合している、R5のC7〜C11飽和または不飽和炭化水素鎖であり、またはDは、(ii)連結されて3員から7員の任意選択により置換されているシクロアルキル環を形成しているR7およびR8によって形成された任意選択により置換されているシクロアルキル環と共有結合している、R5のC7〜C11飽和または不飽和炭化水素鎖である。
Tは、式
の基であり、式中、R9は、以下の1つである。
R9は、ヒドロキシル、アミノ、−COOH、−NR10R11、−OR12、−SR12、−NR10(S=O)R11、−NR10SO2R11、−NR10SONR11R12、−NR10SO2NR11R12、−(C=O)OR10、−NR10(C=O)OR11または−CONR10R11であり、
R9は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)CH2SO2−、(C3〜C7シクロアルキル)CH2SO2NR10−、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C2アルキルまたは(5員から10員ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されており、
R9は、式
のホスホネートであり、式中、pは、0、1または2であり、
R9は、−C0〜C4アルキルXRXであり、ここでXは、−(C=O)NH−、−NH(C=O)−であり、RXは、アリールまたはヘテロアリールであり、または
R9は、−CH(RY)(C3〜C7シクロアルキル)、−SO2CH(RY)(C3〜C7シクロアルキル)または−NR10SO2CH(RY)(C3〜C7シクロアルキル)であり、ここでRYは、ハロゲンであり、またはRYは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルカノイル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(C4〜C7シクロアルケニル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルコキシ、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(5員から10員ヘテロアリール)C0〜C4アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されている。
R10、R11およびR12は、存在するごとに独立に、水素またはトリフルオロメチルであり、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(アリール)C0〜C2アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C2アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(5員から10員ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されている。
R13は、水素またはC1〜C2アルキルである。
R14およびR15は、独立に、水素、ヒドロキシルまたはC1〜C2アルキルである。
nは、0、1または2である。
Mは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルまたはC1〜C2アルコキシである。
Yは存在しないか、CR18R19、NR20、S、O、−O(C=O)(NR20)−、NH(C=O)(NR20)−、−NH(S=O)(NR20)−、−(NR20)(C=O)−または−O(C=O)−であり、あるいはYは、J、LまたはMの1つと一緒になって環を形成する。
JはCH2であり、あるいはJはYと一緒になって、3員から7員の炭素環式環または複素環式環を形成し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される0個または1個以上の置換基で置換されており、JがYと一緒になって環を形成する場合、Zは存在しなくてもよい。
LはCH2であり、あるいはLはYと一緒になって、3員から7員の炭素環式環または複素環式環を形成し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される0個または1個以上の置換基で置換されており、LがYと一緒になって環を形成する場合、Zは存在しなくてもよい。
Zは、(一、二または三環式アリール)C0〜C2アルキルまたは(一、二または三環式ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、このZのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、−SO2NR11R12、−(C=O)NR11R12、−NR11(C=O)R12、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個または1個以上の置換基、および0個または1個の(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルコキシ、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルキル、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員または6員のヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、または9員または10員の二環式ヘテロアリールで置換されており、そのそれぞれは以下の、
(c)ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、=NOH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、−NR8SO2R11、−C(O)OR11、−NR8COR11、−NR8C(O)OR11、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシ、ならびに
(d)そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルおよびC1〜C2アルコキシの0個または1個以上で置換されているフェニルおよび5員または6員のヘテロアリール
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている。
R16は、ハロゲン、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から4個の置換基を表す。
R18およびR19は、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキルまたはC1〜C2ハロアルコキシであり、
R20は、水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキルまたはC1〜C2ハロアルコキシである。
(4)−(NR20)(C=O)−である。
本発明を詳細に記載する前に、本明細書で使用される特定の用語の定義を提示することが有用となり得る。本発明の化合物は、標準の命名法を使用して記載される。別段定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。状況によって明確に禁忌とされない限り、各化合物名は、該化合物の遊離酸または遊離塩基に加えて、該化合物の水和物および該化合物のすべての薬学的に許容される塩を含む。
によって表される結合は、単結合または二重結合のいずれかであり得る。
が含まれる。
式Iは、そのすべての下位式を含む。特定の場合、式Iの化合物は、不斉中心、不斉軸等、例えば不斉炭素原子などの1つ以上の不斉要素を含有することができ、したがって化合物は様々な立体異性体で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学的に活性な形態であってもよい。2つ以上の不斉要素を有する化合物に関して、これらの化合物はさらに、ジアステレオマの混合物であってよい。不斉中心を有する化合物に関して、光学異性体およびその混合物のすべてが包含されることを理解されたい。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Z−およびE−形態で生じることができ、化合物のすべての異性体形態が本発明に含まれる。こうした場合、単一のエナンチオマ、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィなどの従来の方法によって達成することもできる。
式II
式III
式IV
式V
本発明は、R1およびR2が以下の定義のいずれかを有する実施形態を含む。
の基から独立に選択される0個から2個の置換基で置換されていてもよい。
または
の基を形成する。
の基から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている。
(a)R3およびR4は、独立に(1)水素であり、または(2)C1〜C4アルキルまたは(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から3個の置換基で置換されている。
本発明は、Tが、式
の基であり、R9が、以下の定義のいずれかを有する、式Iの化合物および塩を含む。
本発明は、Y、n、J、LおよびMに関して以下の条件のいずれかが満たされる式Iの化合物および塩を含む。
置換基Zは、以下の定義のいずれかを有することができる。
または
の基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシならびにモノおよびジC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されている。
の基であり、式中、X1、X2、X3、X4およびX5は、独立に、NまたはCHであり、X1〜X5のうち2個以下はNであり、
G1、G2、G3およびG4は、独立に、CH2、O、SまたはNR26であり、G1からG4のうち2個以下は水素以外であり、G5は、NまたはCHであり、
R21は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から3個の基を表し、
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシであり、または
R22は、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルコキシ、(ピリジル)C0〜C2アルキル、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(チアゾリル)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシ
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されており、
R23は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基である。
または
の基であり、式中、
X1、X2、X3およびX4は、独立に、NまたはCHであり、X1〜X4のうち2個以下はNであり、
R21は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から3個の基を表し、
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシであり、または
R22は、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルコキシ、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルキル、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員または6員のヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、または9員または10員の二環式ヘテロアリールであり、そのそれぞれは以下の、
(1)ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、−NR8SO2R11、−C(O)OR11、−NR8COR11、−NR8C(O)OR11、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシ、ならびに
(2)そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルコキシの0個または1個以上で置換されている、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている。
の基である。
のキノリンである。
R21は、キノリンの7位の置換基、ならびにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から2個の追加の置換基を表し、
R22は、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシから独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている。
式VI
式VII
式VIII
の基である。
または
の基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにモノおよびジC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される0個、1個、2個または3個の置換基によって置換されている。
式IA
の化合物および塩を含む。
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている。
の基であり、式中、R9は、ヒドロキシル、アミノ、−COOH、−NR10R11、−OR12、−NR10SO2R11または−NR10SO2NR11R12であり、ここでR10、R11およびR12は、存在するごとに独立に、水素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、(フェニル)C0〜C2アルキルまたは(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルである。
または
の基である。
本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与することができるが、好ましくは医薬組成物として投与される。したがって本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容される塩を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、式Iの化合物または塩を唯一の活性剤として含有することができ、または1つ以上のさらなる活性剤を含有することができる。
本発明は、C型肝炎感染症の危険性がある、またはC型肝炎ウイルスに感染している患者に有効量の本発明の化合物を提供することによって、C型肝炎感染症を防止および治療する方法を含む。本発明の化合物は、唯一の活性剤として提供することができ、または1つ以上のさらなる活性剤と一緒に提供することができる。
本発明は、式Iの化合物または塩を、C型肝炎感染症に罹患している患者を治療する組成物を使用するための使用説明書と一緒に容器に入れて提供することを含む。
本発明は、本発明の化合物または塩が、1つ以上のさらなる活性剤と一緒に提供される医薬組成物および治療方法を含む。特定の実施形態では、1つ以上の活性剤は、HCVプロテアーゼ阻害剤またはHCVポリメラーゼ阻害剤である。例えばプロテアーゼ阻害剤は、テラプレビル(telaprevir)(VX−950)であってよく、ポリメラーゼ阻害剤は、バロピシタビン(valopicitabine)またはバロピシタビンがインビボ変換される活性剤であるNM107であってよい。特定の実施形態では、第2の活性剤は、リバビリン、インターフェロンまたはPeg−インターフェロンαコンジュゲートである。
カスパーゼ阻害剤:IDN6556(Idun Pharmaceuticals)
シクロフィリン阻害剤:NIM811(Novartis)およびDEBIO−025(Debiopharm)
チトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害剤:リトナビル(国際公開第94/14436号)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、VX−944およびVX−497。好ましいCYP阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが含まれる
グルココルチコイド:ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン
ヘマトポエチン:ヘマトポエチン−1およびヘマトポエチン−2。様々なコロニー刺激因子(例えば(例えばG−CSF、GM−CSF、M−CSF))、Epo、およびSCF(幹細胞因子)などのヘマトポエチンスーパーファミリーの他のメンバー
ホメオパシー療法:ミルクシスル、シリマリン、朝鮮人参、グリチルリジン、甘草、マツブサ属、ビタミンC、ビタミンE、βカロテンおよびセレン
免疫調節化合物:サリドマイド、IL−2、ヘマトポエチン、IMPDH阻害剤、例えばMerimepodib(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、天然型インターフェロン(OMNIFERON、ViragenおよびSUMIFERON、Sumitomo、天然型インターフェロンの混合物など)、天然型インターフェロンα(ALFERON、Hemispherx Biopharma,Inc.)、リンパ芽球様(lymphblastoid)細胞由来のインターフェロンαnl(WELLFERON、Glaxo Wellcome)、経口αインターフェロン、Peg−インターフェロン、Peg−インターフェロンα2a(PEGASYS、Roche)、組換えインターフェロンα2a(ROFERON、Roche)、吸入インターフェロンα2b(AERX、Aradigm)、Peg−インターフェロンα2b(ALBUFERON、Human Genome Sciences/Novartis、PEGINTRON、Schering)、組換えインターフェロンα2b(INTRON A、Schering)、ペグ化インターフェロンα2b(PEG−INTRON、Schering、VIRAFERONPEG、Schering)、インターフェロンβ−1a(REBIF、Serono,Inc.およびPfizer)、コンセンサスインターフェロンα(INFERGEN、Valeant Pharmaceutical)、インターフェロンγ−1b(ACTIMMUNE、Intermune,Inc.)、非ペグ化インターフェロンα、αインターフェロンおよびその類似体を含むインターフェロン、ならびに合成チモシンα1(ZADAXIN、SciClone Pharmaceuticals Inc.)
免疫抑制剤(Immunosupressant):シロリムス(RAPAMUNE、Wyeth)
インターロイキン:(IL−1、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−11、IL−12)、LIF、TGF−ベータ、TNF−α)および他の低分子量因子(例えばAcSDKP、pEEDCK、胸腺ホルモンおよびミニサイトカイン(minicytokine))
インターフェロン賦活薬:EMZ702(Transition Therapeutics)
IRES阻害剤:VGX−410C(VGX Pharma)
モノクローナルおよびポリクローナル抗体:XTL−6865(XTL)、HuMax−HepC(Genmab)、C型肝炎免疫グロビン(ヒト)(CIVACIR、Nabi Biopharmceuticals)
ヌクレオシド類似体:ラミブジン(EPIVIR、3TC、GlaxoSmithKline)、MK−0608(Merck)、ザルシタビン(HIVID、Roche US Pharmaceuticals)、リバビリン(COPEGUS(Roche)、REBETOL(Schering)、VILONA(ICN Pharmaceuticals)およびVIRAZOLE(ICN Pharmaceuticals)を含む)、およびリバビリンのアミジンプロドラッグであるビラミジン(Valeant Pharmaceuticals)。ヌクレオシド類似体の組合せを使用することもできる
非ヌクレオシド阻害剤:PSI−6130(Roche/Pharmasset)、デラビルジン(delaviridine)(RESCRIPTOR、Pfizer)およびHCV−796(Viropharm)
P7タンパク質阻害剤:アマンタジン(SYMMETREL、Endo Pharmaceuticals,Inc.)
ポリメラーゼ阻害剤:NM283(valopicitabine)(Idenix)およびNM107(Idenix)
プロテアーゼ阻害剤:BILN−2061(Boehringer Ingelheim)、GW−433908(アンプレナビルのプロドラッグ、Glaxo/Vertex)、インジナビル(Crixivan、Merck)、ITMN−191(Intermune/Array Biopharma)、VX950(Vertex)および先のプロテアーゼ阻害剤の1つ以上を含む組合せ
RNA干渉:SIRNA−034RNAi(Sirna Therapeutics)
治療ワクチン:IC41(Intercell)、IMN−0101(Imnogenetics)、GI 5005(Globeimmune)、Chronvac−C(Tripep/Inovio)、ED−002(Imnogenetics)、Hepavaxx C(ViRex Medical)
TNF作動薬:アダリムマブ(HUMIRA、Abbott)、エタネルセプト(entanercept)(ENBREL、AmgenおよびWyeth)、インフリキシマブ(REMICADE、Centocor,Inc.)
チューブリン阻害剤:コルヒチン
スフィンゴシン−1−リン酸受容体調節因子:FTY720(Novartis)
TLR作動薬:ANA−975(Anadys Pharmaceuticals)、TLR7作動薬(Anadys Pharmaceuticals)、CPG10101(Coley)およびCPG7909を含むTLR9作動薬(Coley)
シクロフィリン阻害剤:NIM811(Novartis)およびDEBIO−025(Debiopharm)
以下の化学的略語を実施例1において使用する。これらの実施例で使用される追加の略語は、有機化学合成の技術分野の当業者にはよく知られているであろう。
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DBU ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIEA N、N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール(azabenotriazol)−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
HBTU O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
NMM N−メチルモルホリン
RCM 閉環メタセシス
TEA 酢酸トリエチル
TFA トリフルオロ酢酸
[(2S,4R)−N−(1−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピル)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物4)の合成]
(ステップ1.N−(シクロプロピルスルホニル)−1−(BOC−アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボキサミドの調製)
[大環状化合物の合成]
(手順1.脱保護反応(N−BocからN−アミンまたはt−ブチルエステルからカルボン酸への変換))
TFA(3〜4ml)を、Boc保護された出発材料(1mmol)またはt−ブチルエステルの無水DCM(7ml)溶液に室温で添加する。反応を、LC/MSおよびTLCでモニタする。1〜3時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップの反応で使用する。
N−メチルモルホリン(2mmol)およびHBTU(1.2mmol)を、酸(1mmol)の無水DMF(10ml)溶液に室温で一度に添加する。室温で終夜撹拌した後、アミノ(1mmol)を一度に添加し、次いで終夜撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(100ml)で抽出する。有機層を、H2O、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させる。残渣を濾過し、真空下で蒸発乾固させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル100:0から50:50)によって精製して、所望の生成物を得る。
1,2−ジクロロエタン中、出発材料(ジオレフィン、1mmol)、触媒(5〜30mol%)の混合物を脱気し、110℃においてアルゴン雰囲気下で12〜24時間加熱する。反応を、LC/MSおよびTLCでモニタする。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル100:0から50:50)によって精製して、所望の生成物を得る。
LiOH水和物(6当量)を、エステル(1mmol)のTHF(5ml)、メタノール(2.5ml)および水(2.5ml)溶液に、室温で一度に添加し、次いで反応混合物を終夜撹拌する。反応が完了した後(LC/MSによる)、それを0℃に冷却し、pH約2の酸性にし、DCM(20ml×2)で抽出する。反応物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル100:0から20:80)によって精製して、所望の生成物を得る。
スキーム1
化合物21を、手順1および2によって、出発材料14およびアミノ酸20から調製する。MS(M++1)754。
化合物22を、手順ステップ3によって調製する。MS(M++1)726。
化合物23を、手順1および2によって調製する。MS(M++1)737。
化合物24を、手順4によって調製する。MS(M++1)709。
[化合物34および35の合成]
スキーム2.化合物34および35の合成
化合物29を、手順4によって出発材料28から調製する。
化合物30を、ステップ2に記載の手順によって、出発材料29を用いて調製する。
化合物31を、ステップ1および2に記載の手順によって、出発材料30を用いて調製する。
化合物33を、ステップ4に記載の手順によって、出発材料28および32を用いて調製する。
化合物34および35を、ステップ3に記載の手順によって調製する。RCMの後、反応混合物を分取TLC(ヘキサン−酢酸エチル1:1)によって分離して、化合物34および35を得る。MS(M++1)=812。
[中間体の調製]
中間体20および32の調製
[追加の化合物]
以下の表Iに開示されている化合物を、先の実施例1〜4に記載の方法によって調製する。
[HCV複製を阻害する化合物を同定するためのアッセイ]
本明細書で特許請求されている化合物を、HCVレプリコン構築物を組み込んだ培養細胞において、C型肝炎レプリコンのウイルス複製を阻害する能力について試験する。HCVレプリコン系は、バルテンシュラーゲル(Bartenschlager)ら(Science、285、110〜113頁(1999年))によって記載された。レプリコン系は、インビボ抗HCV活性を予測するものであり、ヒトにおいて活性な化合物は、レプリコンアッセイにおいても一様に活性を明示する。
HCVゲノムは、3000アミノ酸ポリタンパク質をコードする単一ORFからなる。ORFは、5’側で配列内リボソーム進入部位(IRES)として働く非翻訳領域と、3’側においてウイルス複製に必要な高度に保存された配列(3’−NTR)と隣接している。ウイルス感染に必要な構造タンパク質は、ORFの5’末端近くに位置している。NS2からNS5Bと示された非構造タンパク質は、ORFの残りを含む。
装置および材料は、それに限定されるものではないが、Huh−7HCVレプリコンを含有する細胞、10%FBS、L−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン(100単位/ml)、ストレプトマイシン(100マイクログラム/ml)、および500マイクログラム/mlのGeneticin(G418)を補充した維持培地(DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地))、スクリーニング培地(10%FBS、L−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン(100単位/ml)およびストレプトマイシン(100マイクログラム/ml)を補充したDMEM)、96ウェル組織培養プレート(平底)、96ウェルプレート(薬物希釈用のU字底)、陽性対照のためのインターフェロンα、固定化試薬(メタノール、アセトンなど)、一次抗体(ウサギ抗NPTII)、二次抗体:Eu−N11および強化溶液を含む。
HCVレプリコンを含有する細胞を、PBSで1回すすぎ、次いでトリプシン2mlを添加する。細胞を、5%CO2インキュベータ中で3〜5分間、37℃でインキュベートする。完全培地10mlを添加して、反応を停止させる。細胞に穏やかに空気を吹き込み、15ml管に入れ、1200rpmで4分間回転させる。トリプシン/培地溶液を除去し、BRLカタログ番号12430−054の5mlの培地(500mlのDMEM(高グルコース));50mlの10%FBS、5%GeneticinG418(50mg/ml、BRLカタログ番号10131−035)、5mlのMEM非必須アミノ酸(100×BRL#11140−050)および5mlのpen−strep(BRL#15140−148)を添加する。細胞および培地を注意深く混合する。
翌朝、薬物(試験化合物またはインターフェロンα)を、スクリーニングのために選択した最終濃度に応じて、96ウェルのU字底プレート中、培地またはDMSO/培地で希釈する。一般に、10マイクロモルから0.03マイクロモルの範囲の各試験化合物の6つの濃度を適用する。100μlの試験化合物の希釈物を、HCVレプリコン細胞を含有する96ウェルプレートのウェルに入れる。薬物なしの培地を、陰性対照としていくつかのウェルに添加する。DMSOは、細胞増殖に影響を及ぼすことが知られている。したがって、DMSOで希釈した薬物を使用する場合、陰性対照(培地のみ)および陽性対照(インターフェロンα)ウェルを含むすべてのウェルは、単回用量スクリーニング用に同じ濃度のDMSOを含有していなければならない。プレートを、加湿した5%CO2環境中、37℃で3日間インキュベートする。
[細胞毒性アッセイ]
レプリコン複製の減少が、非特異的ではなくHCVレプリコンに対する化合物の活性によるものであることを保証するために、毒性アッセイを使用して、化合物の細胞毒性を定量する。
細胞のタンパク質アルブミン測定は、細胞毒性の1つのマーカを提供する。細胞のアルブミンアッセイから得られたタンパク質レベルを使用して、化合物の抗ウイルス活性の正規化基準を提供することもできる。タンパク質アルブミンアッセイでは、HCVレプリコンを含有する細胞を、異なる濃度のヘリオキサンチンで3日間処理する。ヘリオキサンチンは、高濃度で細胞毒性があることが知られている化合物である。細胞を溶解し、細胞溶菌液を使用して、プレート結合ヤギ抗アルブミン抗体を室温(25℃から28℃)で3時間結合させる。次いでプレートを1×PBSで6回洗浄する。非結合タンパク質を洗浄した後、マウスモノクローナル抗ヒト血清アルブミンを適用して、プレート上でアルブミンを結合させる。次いで、二次抗体としてホスファターゼ標識化抗マウスIgGを使用して、複合体を検出する。
細胞生存率は、生存細胞数を決定するための比色アッセイであるCELLTITER 96 AQUEOUS ONE溶液細胞増殖アッセイ(Promega、ウィスコンシン州マジソン)によって決定することもできる。この方法では、細胞を固定する前に、製造者の使用説明書に従って10〜20μlのMTS試薬を各ウェルに添加し、プレートを37℃でインキュベートし、OD490nmで読み取る。インキュベーション期間中、生存細胞は、MTS試薬を490nmで吸収するホルマザン生成物に変換する。したがって490nmにおける吸収度は、培養物中の生存細胞数に正比例する。
Claims (25)
- 式
の化合物または薬学的に許容されるその塩[式中、
Rは、−OHまたはC1〜C6 アルコキシであり、または
Rは、式−NR1R2の基であり、
R1は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
R2は、水素であり、または
R1およびR2は、連結されて、N、OおよびSから独立に選択される0個から2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環式環、あるいは5員または6員の炭素環式環と任意選択により縮合して二環式環系を形成し、5員から7員のヘテロシクロアルキル環または二環式環系のそれぞれは、任意選択により置換されており、
R1およびR2は、一緒になって、0個、1個または2個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている5員から9員の架橋複素環式環、あるいは任意選択により置換されている5員から7員の炭素環式環または複素環式環と縮合している、0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている5員から7員の複素環式環を形成して、架橋されている二環式環系を形成し、または
R1およびR2は、一緒になって、任意選択により置換されている5員から9員の架橋炭素環式環または複素環式環と縮合している、0個または1個の追加のN、SまたはO原子を含有する任意選択により置換されている4員から7員の複素環式環を形成し、または
R3、R4およびR8は、独立に、
(a)水素、ハロゲンまたはアミノであり、または
(b)C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C4アルキル、(アリール)C0〜C4アルキル、(ヘテロアリール)C0〜C4アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C4アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C4アルキル、C2〜C6アルカノイル、またはモノもしくはジC1〜C6アルキルアミノであり、そのそれぞれは、任意選択により置換されており、あるいは
R3およびR4は、連結されて、任意選択により置換されている3員から7員のシクロアルキル環、またはN、SおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている3員から7員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、
R6は、水素、C1〜C6アルキルまたは(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルであり、
Dは、(i)メチレンまたはメチン基であるR7と共有結合している、R5のC7〜C11飽和または不飽和炭化水素鎖であり、またはDは、(ii)連結されて3員から7員の任意選択により置換されているシクロアルキル環を形成しているR7およびR8によって形成された任意選択により置換されているシクロアルキル環と共有結合している、R5のC7〜C11飽和または不飽和炭化水素鎖であり、
Tは、式
の基であり、
R9は、ヒドロキシル、−OR12、または−NR10SO2 R 11 であり、
R 10 、R11およびR12は、存在するごとに独立に、
水素またはトリフルオロメチルであり、または
C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(アリール)C0〜C2アルキル、(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(C3〜C7シクロアルケニル)C0〜C2アルキル、(ヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキルまたは(5員から10員ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されており、
nは、0、1または2であり、
Yは、−(NR20)(C=O)−であり、
Zは、(一、二または三環式アリール)C0〜C2アルキルまたは(一、二または三環式ヘテロアリール)C0〜C2アルキルであり、
このZのそれぞれは、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、−SO2NR11R12、−(C=O)NR11R12、−NR11(C=O)R12、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個または1個以上の置換基、および
0個または1個の(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルコキシ、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルキル、(5員または6員ヘテロアリール)C0〜C2アルコキシ、ナフチル、インダニル、(5員または6員のヘテロシクロアルキル)C0〜C2アルキル、または9員または10員の二環式ヘテロアリール
で置換されており、そのそれぞれは以下の、
(c)ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、CH3(C=O)NH−、=NOH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ヒドロキシアルキル、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、−NR8SO2R11、−C(O)OR11、−NR8COR11、−NR8C(O)OR11、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシ、ならびに
(d)そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルおよびC1〜C2アルコキシの0個または1個以上で置換されている、フェニルおよび5員または6員のヘテロアリール
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されており、
R16は、ハロゲン、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から4個の置換基を表し、
R18およびR19は、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、C1〜C2ハロアルキルまたはC1〜C2ハロアルコキシであり、
R20は、水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキルまたはC1〜C2ハロアルコキシである]。 - 請求項1に記載の化合物または塩であって、R1およびR2が、連結されて、ピロリジン環、モルホリン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成し、そのそれぞれが、フルオロ、アミノ、ヒドロキシル、メチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されていることを特徴とする、化合物または塩。
- 請求項1に記載の化合物または塩であって、R1およびR2が、一緒になって、式
または
の基を形成することを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項2に記載の化合物または塩であって、R3が、水素またはメチルであり、R4が、水素またはC1〜C4アルキルであることを特徴とする、化合物または塩。
- 請求項4に記載の化合物または塩であって、R3およびR4が、独立に、水素またはメチルであることを特徴とする、化合物または塩。
- 請求項5に記載の化合物または塩であって、式
[式中、Dは、6個から10個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基であり、
R3、R4、R6およびR8は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルである]の化合物または塩。 - 請求項6に記載の化合物または塩であって、式
の化合物または塩。 - 請求項5に記載の化合物または塩であって、式
[式中、Dは、6個から10個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基であり、
R3、R4およびR6は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルである]を有することを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項8に記載の化合物または塩であって、式
の化合物または塩。 - 請求項2に記載の化合物または塩であって、
Tが、式
の基であり、R9が、ヒドロキシル、−OR12またはNR10SO2R11であり、
R11が、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニルおよび(フェニル)C0〜C2アルキルから独立に選択される0個から2個の置換基で置換されており、
R12がC1〜C4アルキルであることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項10に記載の化合物または塩であって、
R10が、水素またはメチルであり、R11が、C1〜C4アルキルまたはシクロプロピルであり、R12がC1〜C4アルキルであることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項2に記載の化合物または塩であって、nが0であり、
Yが、O、−O(C=O)−であり、またはYが、−(NR20)(C=O)−であり、R20が、水素またはメチルであることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項2に記載の化合物または塩であって、
Zが、
または
であり、そのそれぞれが、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにモノおよびジC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されていることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項2に記載の化合物または塩であって、Zが、
または
[式中、
X1、X2、X3、X4およびX5は、独立に、NまたはCHであり、X1〜X5のうち2個以下はNであり、
G1およびG2は、独立に、CH2、O、SまたはNR26であり、G5は、NまたはCHであり、
R21は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、
−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から3個の基を表し、
R22は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、モノもしくはジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキルまたはC1〜C2ハロアルコキシであり、または
R22は、(フェニル)C0〜C2アルキル、(フェニル)C0〜C2アルコキシ、(ピリジル)C0〜C2アルキルまたは(チアゾール)C0〜C2アルキルであり、そのそれぞれは、
ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシ
から独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されており、
R23は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基である]
の基であることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項14に記載の化合物または塩であって、Zが、式
の基であることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項15に記載の化合物または塩であって、Zが、式
[式中、
R21は、キノリンの7位の置換基、ならびにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−CONH2、−COOH、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキルならびにC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0個から2個の追加の置換基を表し、
R22は、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノおよびジC1〜C4アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシから独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されている]のキノリンであることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項15に記載の化合物または塩であって、
R21が、キノリンの7位のメトキシまたはエトキシ置換基であり、任意選択により、キノリンの8位の追加のハロゲン置換基であり、
R22が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれが、メチル、メトキシ、クロロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される0個、1個または2個の置換基で置換されていることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項1に記載の化合物または塩であって、式
または
[式中、
R1およびR2は、連結されて、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成し、
そのそれぞれは、フルオロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C2アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される0個から3個の置換基で置換されており、
また、メトキシイミノ、アミノC1〜C4アルキル、C1〜C2アルキルスルホニルおよびピラジニルから選択される0個または1個の置換基でも置換されており、
R3は水素であり、
R4は、水素、C1〜C4アルキルまたは(C3〜C7シクロアルキル)C0〜C2アルキルであり、
R6およびR8は、独立に、水素またはメチルであり、
Tは、式
の基であり、
R9は、ヒドロキシル、−OR12または−NR10SO2R11であり、
R10は、水素またはメチルであり、
R11は、C1〜C4アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、R12はC1〜C4アルキルであり、
R16は、ハロゲン、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから独立に選択される0個から2個の置換基であり、
Mは、水素またはメチルであり、
Yは、O、−O(C=O)−または−(NH)(C=O)−であり、
Zは、式
または
の基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ならびにモノおよびジC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される0個、1個、2個または3個の置換基で置換されている]の化合物または塩。 - 治療有効量の1つ以上の請求項18に記載の化合物または塩および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項18に記載の化合物または塩を、患者のC型肝炎感染症を治療するための薬剤の製造に用いることを特徴とする使用方法。
- 請求項1に記載の化合物または塩であって、前記化合物が、
(2R,6R,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−2−イル 4−フルオロイソインドリン−2−カルボキシレート、
(2R,6R,13aR,14aR,16aS)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)オクタデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(3S,13R,17R,18aS)−N−(シクロプロピルスルホニル)−17−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−1,14−ジオキソ−13−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)オクタデカヒドロピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロヘキサデシン−3−カルボキサミド、
(3S,4S,12R,16R,17aS)−N−(シクロプロピルスルホニル)−16−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−4−メチル−1,13−ジオキソ−12−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ヘキサデカヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−3−カルボキサミド、
(3R,12R,16R,17aS)−N−(シクロプロピルスルホニル)−16−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−3−メチル−1,13−ジオキソ−12−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ヘキサデカヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−3−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(3R,12R,16R,17aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−16−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−1,13−ジオキソ−12−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,15,16,17,17a−テトラデカヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−3−カルボキサミド、
(3S,12R,16R,17aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−16−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−1,13−ジオキソ−12−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,15,16,17,17a−テトラデカヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−3−カルボキサミド、
tert−ブチル 2−((2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)アセテート、
2−((2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)酢酸、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−6−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(12R,16R,17aS,Z)−16−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−3−メチル−1,13−ジオキソ−12−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,15,16,17,17a−テトラデカヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−3−カルボン酸、
(3R,12R,16R,17aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−16−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−3−メチル−1,13−ジオキソ−12−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,15,16,17,17a−テトラデカヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−3−カルボキサミド、
(3S,12R,16R,17aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−16−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−3−メチル−1,13−ジオキソ−12−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,15,16,17,17a−テトラデカヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−3−カルボキサミド、
tert−ブチル 4−(2−((2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−6−(2−(2−メチルモルホリノ)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(2,6−ジメチルモルホリノ)−2−オキソエチル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−6−(2−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−2−オキソエチル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−6−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−2−(2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−2−(2−(ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロフロ[2,3−h]キノリン−4−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロフロ[2,3−h]キノリン−4−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロフロ[2,3−h]キノリン−4−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
tert−ブチル 2−((2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(8−クロロ−7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)アセテート、
2−((2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(8−クロロ−7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)酢酸、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(8−クロロ−7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(8−クロロ−7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(8−クロロ−7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(8−クロロ−7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(8−クロロ−7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(8−クロロ−7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−((2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(8−クロロ−7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(8−クロロ−7−メトキシ−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−6−(2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
tert−ブチル((3S)−1−(2−((2R,6R,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)アセチル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメート、
tert−ブチル((3S)−1−(2−((2R,6R,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−6−イル)アセチル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメート、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−6−(2−((S)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−6−(2−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−6−(2−((R)−3−(2−アミノプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−6−(2−((Z)−3−(アミノメチル)−4−(メトキシイミノ)−3−メチルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−6−(2−((S)−3−(2−アミノプロパン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−2−イル3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−2−イル3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−2−イル3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−14a−(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−2−イル3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−8−メチル−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−8−メチル−2−(ピリジン−2−イル)キノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(6−メトキシ−3−フェニルナフタレン−1−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(2−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−8−メチルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,16aS,Z)−2−(5−クロロ−6−メトキシイソキノリン−1−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,16aS,Z)−2−(5−クロロ−6−メトキシイソキノリン−1−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,16aS,Z)−2−(5−クロロ−6−メトキシイソキノリン−1−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[h]キノリン−4−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシ−8−メチルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,13aS,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−2−(2−(ピリジン−2−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[h]キノリン−4−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシ−8−メチルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(7−メトキシ−8−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(5−クロロ−6−メトキシ−3−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(7−メトキシ−8−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−2−(5−クロロ−6−メトキシ−3−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−イルオキシ)−N−(シクロプロピルスルホニル)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)−7−メトキシ−8−メチルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル)−2−(2−(2−(イソプロピルアミノ)チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−8−メチルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
(2R,6R,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−2−(2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシ−8−メチルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−6−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、または、
(2R,6R,13aS,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシ−8−メチルキノリン−4−イルオキシ)−5,16−ジオキソ−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、
であることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項1に記載の化合物または塩であって、前記化合物が、
であることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項1に記載の化合物または塩であって、前記化合物が、
であることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項1に記載の化合物または塩であって、前記化合物が、
であることを特徴とする、化合物または塩。 - 請求項1に記載の化合物または塩であって、前記化合物が、
であることを特徴とする、化合物または塩。
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