JP5723783B2 - ウイルス複製の阻害剤としての新しい４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチド - Google Patents

ウイルス複製の阻害剤としての新しい４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチド Download PDF

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本発明は、抗ウイルス剤として有用な４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドを提供する。本明細書に開示されている特定の４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドは、ウイルス複製、特にＣ型肝炎ウイルス複製の強力なおよび／または選択的な阻害剤である。本発明はまた、１つ以上の４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドおよび１つ以上の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物も提供する。かかる医薬組成物は、４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドを唯一の活性剤として含有することができ、または４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドおよび１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤の組合せを含有することができる。本発明はまた、Ｃ型肝炎感染症を含むウイルス感染症を治療する方法も提供する。
（関連出願の相互参照）
本願は、共にその全体を本願に引用して援用する２００８年１２月１０日出願の米国仮特許出願第６１／１２１，３７８号および２００９年７月１７日出願の第６１／２２６，３１７号の優先権を主張する。
世界人口の推定３％が、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している。ＨＣＶに曝露された人のうち、８０％から８５％が慢性的に感染し、少なくとも３０％が肝硬変を発症し、１〜４％が肝細胞癌を発症する。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国では慢性肝疾患の最も一般的な原因の１つであり、急性ウイルス肝炎の約１５パーセント、慢性肝炎の６０から７０パーセント、肝硬変、末期肝疾患および肝臓癌の５０パーセントまでを占めると報告されている。慢性ＨＣＶ感染症は、米国、オーストラリア、および欧州の大部分において、肝移植の最も一般的な原因となっている。Ｃ型肝炎は、米国では毎年、推定１０，０００人から１２，０００人の死亡を引き起こす。ＨＣＶ感染症の急性期は、通常は軽度の症候を伴うが、いくつかの証拠によれば、感染した人の約１５％から２０％しかＨＣＶを自然には除去しないことが示唆されている。
ＨＣＶは、約９．６ｋｂのプラス鎖ゲノムを含有する、エンベロープのある一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは、フラビウイルス科のヘパシウイルス属の一員として分類されている。ＨＣＶの少なくとも４つの株ＧＴ−１〜ＧＴ−４が特徴付けられている。
ＨＣＶのライフサイクルは、宿主細胞への侵入；ＨＣＶゲノムの翻訳、ポリタンパク質プロセシング、およびレプリカーゼ複合体アセンブリ；ＲＮＡ複製、およびビリオンアセンブリおよび放出を含む。ＨＣＶ ＲＮＡゲノムの翻訳は、少なくとも２つの細胞プロテアーゼおよび２つのウイルスプロテアーゼによってプロセシングされる３０００を超えるアミノ酸長のポリタンパク質をもたらす。ＨＣＶポリタンパク質は、
ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨ
である。
細胞シグナルペプチダーゼおよびシグナルペプチドペプチダーゼは、非構造タンパク質（ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ）から、ポリタンパク質のＮ末端側の３分の１（Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７）を切断することに関与すると報告されている。ＮＳ２−ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ２−ＮＳ３部位における最初のｃｉｓ切断を媒介する。次いでＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼが、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ接合点における第２のｃｉｓ切断を媒介する。次いでＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体が、３箇所の下流部位で開裂して、残りの非構造タンパク質を分離する。ポリタンパク質の正確なプロセシングは、活性なＨＣＶレプリカーゼ複合体を形成するために不可欠であると主張されている。
ポリタンパク質が切断されると、少なくともＮＳ３−ＮＳ５Ｂ非構造タンパク質を含むレプリカーゼ複合体が集合する。レプリカーゼ複合体は細胞質性であり、膜結合性である。レプリカーゼ複合体における主な酵素活性には、ＮＳ３におけるセリンプロテアーゼ活性およびＮＴＰａｓｅヘリカーゼ活性、ならびにＮＳ５ＢのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性が含まれる。ＲＮＡ複製過程では、ゲノムＲＮＡの相補的なマイナス鎖コピーが産生される。マイナス鎖コピーは、鋳型として使用されて追加のプラス鎖ゲノムのＲＮＡを合成し、これらのプラス鎖ゲノムＲＮＡは、子孫ウイルスを産生するための翻訳、複製、パッケージングまたはそれらの任意の組合せに関与し得る。機能性レプリカーゼ複合体の集合は、ＨＣＶ複製機構の成分として説明されている。２００５年４月１１日出願の米国仮特許出願第６０／６６９，８７２号「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＨＣＶ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」を、レプリカーゼ複合体の集合に関するその開示に関して、その全体を本願に引用して援用する。
Ｃ型肝炎感染症の現在の治療は、一般に、ペグ化インターフェロン（ＩＦＮ）などのインターフェロンとリバビリンとの併用投与を含む。持続性ウイルス陰性化（ＳＶＲ）によって測定される、現在の療法の成功は、患者が感染しているＨＣＶ株および患者の治療計画への順守に依存する。ＨＣＶ株のＧＴ−１に感染している患者の５０％しか、持続性ウイルス陰性化を示さない。慢性ＨＣＶの治療のために、ＡＣＨ−８０６、ＶＸ−９５０およびＮＭ２８３（ＮＭ１０７のプロドラッグ）などの直接作用性抗ウイルス剤が、臨床開発中である。特定のＨＣＶ株の治療のための有効な療法がないこと、およびＨＣＶの高い変異率により、新しい療法が必要とされている。本発明は、この必要を満たし、本明細書に記載のさらなる利点を提供する。
本発明は、式Ｉ（以下に示す）の化合物を提供し、４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドを含む。本明細書に開示されている式Ｉの４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチドは、抗ウイルス活性を有する。本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス複製の強力なおよび／または選択的な阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物、またはかかる化合物の塩、溶媒和物もしくはアシル化プロドラッグ、および１つ以上の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、疾患または障害の徴候または症候を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物を、特定の伝染病に罹患している患者に提供することによってかかる患者を治療する方法を含む。これらの伝染病には、ウイルス感染症、特にＨＣＶ感染症が含まれる。本発明は特に、感染症に罹患しているヒト患者を治療する方法を含み、感染症に罹患している家畜およびペット動物を含む他の動物を治療する方法も包含する。
治療方法は、式Ｉの化合物を単一の活性剤として提供すること、または式Ｉの化合物を１つ以上の他の治療剤と組み合わせて提供することを含む。
したがって第一の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩を含む。
（式Ｉ）
式Ｉでは、
は、二重共有結合または単共有結合を表し、基
は、０個または１個の二重結合を含有する。
Ｒ１およびＲ２は、以下の条件の１つを満たす。
（ｉ）Ｒ１は、−ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＲ１２または−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、連結されて、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環、あるいは５員または６員の炭素環式環と任意選択により縮合して二環式環系を形成し、５員から７員のヘテロシクロアルキル環または二環式環系のそれぞれは、任意選択により置換されている、
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、フェニルまたはピリジル基と任意選択により縮合している５員から６員の部分的に不飽和の基または芳香族基を形成し、この基は任意選択により置換されている、または
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、０個、１個または２個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含有する任意選択により置換されている５員から９員の架橋複素環式環、あるいは任意選択により置換されている５員から７員の炭素環式環または複素環式環と縮合している、０個または１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含有する任意選択により置換されている５員から７員の複素環式環を形成して、架橋されている二環式環系を形成する、または
（ｖ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、任意選択により置換されている５員から９員の架橋炭素環式環または複素環式環と縮合している、０個または１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含有する任意選択により置換されている４員から７員の複素環式環を形成する、または
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、０個、１個または２個の追加のヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択され、残りの環原子が炭素である合計６個から１２個の環原子をスピロ配向性の環が有する、任意選択により置換されている二環式系を形成する。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、
（ａ）水素、ハロゲンまたはアミノであり、または
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、またはモノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、そのそれぞれは任意選択により置換されている。
あるいはＲ３およびＲ４は、連結されて、任意選択により置換されている３員から７員のシクロアルキル環、またはＮ、ＳおよびＯから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている３員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
Ｒ５およびＲ６は、連結されて、任意選択により置換されている３員から７員のシクロアルキル環、またはＮ、ＳおよびＯから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている３員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
Ｒ７およびＲ８は、連結されて、任意選択により置換されている３員から７員のシクロアルキル環、またはＮ、ＳおよびＯから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する任意選択により置換されている３員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
あるいは、Ｒ５は、（ｉ）メチレン基であるＲ７と共有結合しているＣ７〜Ｃ１１飽和または不飽和炭化水素鎖であり、またはＲ５は、（ｉｉ）連結されて３員から７員の任意選択により置換されているシクロアルキル環を形成しているＲ７およびＲ８によって形成された任意選択により置換されているシクロアルキル環と共有結合している、Ｃ７〜Ｃ１１飽和または不飽和炭化水素鎖であり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
Ｔは、その炭素原子を介して結合しているテトラゾール基である。
または、Ｔは、式
の基であり、式中、Ｒ９は、以下の１つである。
Ｒ９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１０（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ１０−、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５員から１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されており、
Ｒ９は、式
のホスホネートであり、式中、ｐは、０、１または２であり、
Ｒ９は、ＲＸＸＣ０〜Ｃ４アルキル−であり、ここでＸは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＲＸは、アリールまたはヘテロアリールであり、または
Ｒ９は、−ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ＳＯ２ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）または−ＮＲ１０ＳＯ２ＣＨ（ＲＹ）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）であり、ここでＲＹは、ハロゲンであり、またはＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５員から１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されている。
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、存在するごとに独立に、水素またはトリフルオロメチルであり、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５員から１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは任意選択により置換されている。
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、水素、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
ｎは、０、１または２である。
Ｍは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｙは存在しないか、ＣＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０、Ｓ、Ｏ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２０）−、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２０）−、−ＮＨ（Ｓ＝Ｏ）（ＮＲ２０）−、−（ＮＲ２０）（Ｃ＝Ｏ）−または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、あるいはＹは、Ｊ、ＬまたはＭの１つと一緒になって環を形成する。
ＪはＣＨ２であり、あるいはＪはＹと一緒になって、３員から７員の炭素環式環または複素環式環を形成し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０個または１個以上の置換基で置換されており、ＪがＹと一緒になって環を形成する場合、Ｚは存在しなくてもよい。
ＬはＣＨ２であり、あるいはＬはＹと一緒になって、３員から７員の炭素環式環または複素環式環を形成し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０個または１個以上の置換基で置換されており、ＬがＹと一緒になって環を形成する場合、Ｚは存在しなくてもよい。
Ｚは、（一、二または三環式アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（一、二または三環式ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、このＺのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０個または１個以上の置換基、および０個または１個の（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５員または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５員または６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または９員または１０員の二環式ヘテロアリールで置換されており、そのそれぞれは以下の、
（ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、＝ＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシ、ならびに
（ｄ）そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシの０個または１個以上で置換されているフェニルおよび５員または６員のヘテロアリール
から独立に選択される０個、１個または２個の置換基で置換されている。
Ｒ１６は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０個から４個の置換基を表す。
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
本発明は特に、以下の条件の１つを満たす式Ｉの化合物を含む。
（１）Ｒ１およびＲ２は、連結されて、０個または１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含有する置換されている４員の複素環式環、または任意選択により置換されている５員から７員の炭素環式環または複素環式環と縮合している０個または１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含有する任意選択により置換されている４員の複素環式環を形成する。
（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つは、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。
（３）Ｚは、（三環式アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（三環式ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
（４）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、０個、１個または２個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含有する任意選択により置換されている５員から９員の架橋複素環式環、または任意選択により置換されている５員から７員の炭素環式環または複素環式環と縮合している０個または１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含有する任意選択により置換されている５員から７員の複素環式環を形成し、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、任意選択により置換されている５員から９員の架橋炭素環式環または複素環式環と縮合している０個または１個の追加のＮ、ＳまたはＯ原子を含有する任意選択により置換されている４員から７員の複素環式環を形成し、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、０個、１個または２個の追加のヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択され、残りの環原子が炭素である合計６個から１２個の環原子をスピロ配向性の環が有する、任意選択により置換されている二環式系を形成する。
（５）−（ＮＲ２０）（Ｃ＝Ｏ）−である。
本明細書に開示されている式Ｉの特定の化合物は、以下の実施例７に記載のＨＣＶレプリコンアッセイなどのＨＣＶ複製アッセイにおいて良好な活性を示す。好ましい式Ｉの化合物は、ＨＣＶレプリコン複製アッセイにおいて、約１０マイクロモル以下のＥＣ５０、またはより好ましくは約１マイクロモル以下のＥＣ５０、またはさらにより好ましくは約１０ナノモル以下のＥＣ５０を示す。
＜化学的説明および用語法＞
本発明を詳細に記載する前に、本明細書で使用される特定の用語の定義を提示することが有用となり得る。本発明の化合物は、標準の命名法を使用して記載される。別段定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。状況によって明確に禁忌とされない限り、各化合物名は、該化合物の遊離酸または遊離塩基に加えて、該化合物の水和物および該化合物のすべての薬学的に許容される塩を含む。
用語「４−アミノ−４−オキソブタノイルペプチド」は、式Ｉを満たすすべての化合物の任意のエナンチオマ、ラセミ体および立体異性体、ならびにすべての薬学的に許容される塩を含む、かかるすべての化合物を包含する。「式Ｉの化合物」という句は、この句が使用される状況によって明確に禁忌とされない限り、式ＩＡならびに式ＩＩおよびＩＩＩを含む式Ｉのすべての下位一般式群、ならびに塩および水和物を含むかかる化合物のすべての形態を含む。
用語「ａ」および「ａｎ」は、量の制限を示すものではなく、言及した事項の少なくとも１つの存在を示す。用語「または」は、「および／または」を意味する。用語「含む」、「有する」、「含まれる」および「含有する」は、制限のない用語（すなわち、「を含むがそれに限定されるものではない」を意味する）と解釈されるべきである。値の範囲の記載は、本明細書で別段指定されない限り、単にその範囲内に含まれるそれぞれ別個の値に個々に言及する省略法として役割を果たすことを企図し、それぞれ別個の値は、それらがあたかも本明細書に個々に記載されるように本明細書に組み込まれる。すべての範囲の端点は、その範囲に含まれ、独立に組み合わせることができる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で別段指定されず、または状況によって別段明らかに矛盾しない限り、適切な順で実施することができる。任意かつすべての例または例示的な用語（例えば「など」）の使用は、単に本発明をより十分に例示することを企図し、別段特許請求されていない限り本発明の範囲を制限するものではない。本明細書中の用語はすべて、本明細書で使用する本発明の実施に必須のものとして、特許請求されていない任意の要素を示すと解釈されるべきではない。別段定義されない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。
「活性剤」は、単独で、または別の化合物、要素もしくは混合物と組み合わせて患者に投与された場合に、患者に対して直接的または間接的に生理作用を付与する化合物（本発明の化合物を含む）、要素または混合物を意味する。間接的な生理作用は、代謝産物または他の間接的な機構を介して生じ得る。活性剤が化合物である場合には、該遊離化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、該化合物の結晶形、非晶質形および任意の多形が含まれる。化合物は、不斉中心、不斉軸等、例えば不斉炭素原子などの１つ以上の不斉要素を含有することができ、したがって化合物は様々な立体異性体で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学的に活性な形態であってもよい。２つ以上の不斉要素を有する化合物に関して、これらの化合物はさらに、ジアステレオマの混合物であってよい。不斉中心を有する化合物に関して、すべての純粋形態の光学異性体およびその混合物が包含される。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、化合物のすべての異性体形態により、Ｚ−およびＥ−形態で生じることができる。こうした場合、単一のエナンチオマ、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィなどの従来の方法によって達成することもできる。それらを得るために使用する方法にかかわらず、すべての形態が本明細書において企図される。
２つの文字または記号の間にはないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−（ＣＨ２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、メチレン（ＣＨ２）基の炭素を介して結合している。
「アルカノイル」は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を介して結合している、本明細書に定義のアルキル基を示す。アルカノイル基は、示されている数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は、その数の炭素原子に含まれる。例えばＣ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
実線および点線の組合せ、すなわち
によって表される結合は、単結合または二重結合のいずれかであり得る。
「アルキル」は、特定数の炭素原子、一般に１個から約１２個の炭素原子を有する分岐または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。用語Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施形態は、１個から８個の炭素原子、１個から４個の炭素原子、あるいは１個または２個の炭素原子を有するアルキル基、例えばＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルキルを含む。Ｃ０〜Ｃｎアルキルが、本明細書で別の基と併用される場合、例えば（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルの場合、指示された基、この場合アリールは、共有単結合によって直接結合しているか（Ｃ０）、あるいは特定数の炭素原子、この場合１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル鎖によって結合している。Ｃ０〜Ｃｎアルキルは、ヘテロアリール、アリール、フェニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、例えば、（５員から１０員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルと併用される。アルキルの例には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓｅｃ−ペンチルが含まれる。
「アルケニル」は、鎖に沿った任意の安定な点において存在し得る１つ以上の不飽和炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐の炭化水素鎖を示す。本明細書に記載のアルケニル基は、示されている数の炭素原子を有する。例えばＣ２〜Ｃ６アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子のアルケニル基を示す。炭素原子の数が示されていない場合、本明細書に記載のアルケニル基は、一般に２個から約１２個の炭素原子を有するが、８個以下の炭素原子を有する低級アルケニル基が好ましい。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニルおよびブテニル基が含まれる。
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）を介して結合している示されている数の炭素原子を有する、先に定義のアルキル基を示す。アルコキシの例には、それに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソオキシ、２−ヘキソオキシ、３−ヘキソオキシおよび３−メチルペントキシが含まれる。「Ｃ０〜Ｃｎアルコキシ」が、別の基と使用される場合、例えば（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシでは、指示された基、この場合ヘテロアリールは、共有結合した酸素架橋を介して結合しているか（Ｃ０アルコキシ）、あるいは特定数の炭素原子、この場合１個から約４個の炭素原子を有するアルコキシ基によって結合しており、アルコキシ基は、アルコキシの酸素原子を介してそれが置換している基と共有結合している。
用語「アルキルエステル」は、エステル結合を介して結合している本明細書に定義のアルキル基を示す。エステル結合は、例えば式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基または式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−アルキルの基のいずれの配向性であってもよい。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−を意味し、このアルキル基は、示されている数の炭素原子を有する本明細書に定義のアルキル基であり、アルキルチオ置換基の結合点は、硫黄原子上にある。例示的なアルキルチオ基はメチルチオである。
「アリール」は、１つ以上の芳香族環において炭素のみを含有する芳香族基を示す。かかる芳香族基は、炭素または非炭素原子または基でさらに置換されていてもよい。一般的なアリール基は、１個または２個の別個の環、縮合環またはペンダント環および６個から約１２個の環原子を含有し、環員としてヘテロ原子を含まない。指示されている場合、アリール基は置換されていてもよい。かかる置換には、任意選択によりＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員から７員の飽和環式基と縮合して、例えば３，４−メチレンジオキシ−フェニル基を形成するものが含まれ得る。アリール基には、例えばフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル、ならびにビフェニルが含まれる。
用語「（アリール）アルキル」では、アリールおよびアルキルは先に定義の通りであり、結合点はアルキル基上にある。「（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、共有単結合を介して直接結合している（アリール）Ｃ０アルキルか、または１個から約４個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合しているアリール基を示す。（アリール）アルキル基の例には、ピペロニルならびにベンジルおよびフェニルエチルなどの（フェニル）アルキル基が含まれる。同様に、用語「（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ」は、酸素架橋を介してそれが置換している分子と直接結合しているアリール基、例えば（アリール）Ｃ０アルコキシ、または１個から４個の炭素原子を有するアルコキシ基と共有結合しているアリール基を示す。
「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は一般に、３個から約８個の炭素環原子、または３個から７個（３、４、５、６または７個）の炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は、置換されている窒素または炭素原子のペンダントであってもよく、あるいは２つの置換基を有することができる置換されている炭素原子は、スピロ基として結合しているシクロアルキル基を有することができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、ならびにノルボルナンまたはアダマンタンなどの架橋されたまたはケージ化された飽和環基が含まれる。同様に「シクロアルケニル」は、示されている数の炭素原子、および環炭素原子間に少なくとも炭素−炭素二重結合を有する炭化水素環基である。
用語「（シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃｎアルキル」は、シクロアルキルおよびアルキルが本明細書で定義の通りである置換基を示し、（シクロアルキル）アルキル基とそれが置換している分子との結合点は、共有単結合、すなわち（Ｃ０アルキル）であってよく、またはアルキル基上にあってもよい。（シクロアルキル）アルキルは、それに限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルメチルを包含する。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子から、許容される最大数のハロゲン原子で置換されている、特定数の炭素原子を有する分岐および直鎖両方のアルキル基を示す。ハロアルキルの例には、それに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチルおよびペンタ−フルオロエチルが含まれる。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコール基の酸素）を介して結合している、本明細書に定義のハロアルキル基を示す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのいずれかを示す。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から３個、またはいくつかの実施形態では１個から２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、示されている数の環原子を有する安定な単環式芳香族環、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される１個から３個、またはいくつかの実施形態では１個から２個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員から７員の芳香族環を含有する安定な二環式または三環式系を示す。単環式ヘテロアリール基は、一般に、５個から７個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は、９員から１０員のヘテロアリール基、すなわち９個または１０個の環原子を含有する基であり、その１個の５員から７員の芳香族環は、第２の芳香族または非芳香族環と縮合している。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が、２を超えないことが好ましい。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことが特に好ましい。ヘテロアリール基の例には、それに限定されるものではないが、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリルおよびイソオキサゾリルが含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、示されている数の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から約３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である飽和単環式基、あるいは少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳ環原子を有し、残りの原子が炭素である飽和二環式環系を示す。単環式ヘテロシクロアルキル基は、通常４個から約８個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロシクロアルキル基は、５個から７個の環原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル基は、一般に、約５個から約１２個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基が含まれる。
用語「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルが本明細書で定義の通りの飽和置換基を示し、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基とそれが置換している分子との結合点は、アルキル基上にある。この用語は、それに限定されるものではないが、ピペリジルメチル、ピペラジニルメチルおよびピロリジニルメチルを包含する。
用語「モノおよび／またはジアルキルアミノ」は、第二級または第三級アルキルアミノ基を示し、そのアルキル基は、示されている数の炭素原子を有する本明細書に定義の独立に選択されたアルキル基である。アルキルアミノ基の結合点は、窒素上にある。モノおよびジアルキルアミノ基の例には、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびメチル−プロピル−アミノが含まれる。
「モノおよび／またはジアルキルカルボキサミド」は、式（アルキル１）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−のモノアルキルカルボキサミド基または式（アルキル１）（アルキル２）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−のジアルキルカルボキサミド基を示し、モノまたはジアルキルカルボキサミド置換基とそれが置換している分子との結合点は、カルボニル基の炭素上にある。用語「モノおよび／またはジアルキルカルボキサミド」はまた、式（アルキル１）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−および（アルキル１）（Ｃ＝Ｏ）（アルキル２）Ｎ−の基を含み、結合点は窒素原子である。基アルキル１およびアルキル２は、示されている数の炭素原子を有する独立に選択されたアルキル基である。
「オキソ」は、ケト基（Ｃ＝Ｏ）を意味する。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−から−Ｃ（＝Ｏ）−への変換をもたらす。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−から−Ｃ（＝Ｏ）−への変換をもたらし、芳香族性を喪失させる。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子または基上の任意の１つ以上の水素が、指示された基から選択されるもので置き換えられていることを意味し、但し、その指定の原子の通常の価数を超えないものとする。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられている。オキソ基が芳香族部分を置換している場合、対応する部分的に不飽和の環が芳香族環を置き換えている。例えば、オキソによって置換されているピリジル基は、ピリドンである。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離、およびその後の有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を意味する。別段特定されない限り、置換基はそのコア構造の中に命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、この置換基とコア構造の結合点は、アルキル部分にあることを理解されたい。
「置換されている」位置上に存在し得る適切な基には、それに限定されるものではないが、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（アシルなどのＣ２〜Ｃ６アルカノイル基など）；カルボキサミド；１個から約８個の炭素原子または１個から約６個の炭素原子を有するアルキル基（シクロアルキル基を含む）；１つ以上の不飽和結合および２個から約８個または２個から約６個の炭素原子を有する基を含む、アルケニルおよびアルキニル基；１つ以上の酸素結合および１個から約８個または１個から約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル結合および１個から約８個の炭素原子または１個から約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合および１個から約８個の炭素原子または１個から約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合および１個から約８個の炭素原子または１個から約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルスルホニル基；１つ以上のＮ原子および１個から約８個または１個から約６個の炭素原子を有する基を含むアミノアルキル基；６個以上の炭素および１つ以上の環を有するアリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル等、各環は、置換または非置換芳香族のいずれか）；１個から３個の別個の環または縮合環および６個から約１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルは例示的なアリールアルキル基である）；１個から３個の別個の環または縮合環および６個から約１８個の環炭素原子を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシは例示的なアリールアルコキシ基である）；あるいは環１個当たり３員から約８員の、１個から３個の別個の環または縮合環および１つ以上のＮ、ＯまたはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族複素環式基、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルが含まれる。かかる複素環式基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノでさらに置換されていてもよい。
「剤形」は、活性剤の投与単位を意味する。剤形の例には、錠剤、カプセル剤、注射、懸濁剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏、坐剤、吸入形態、経皮形態等が含まれる。
「医薬組成物」は、式Ｉの化合物または塩などの少なくとも１つの活性剤および担体などの少なくとも１つの他の物質を含む組成物である。医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト用薬物に関する米国ＦＤＡのＧＭＰ（優良製造規範）標準を満たす。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その有機および無機の非毒性の酸または塩基付加塩を生成することによって変形する、開示の化合物の誘導体を含む。本発明の化合物の塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（水酸化、炭酸、重炭酸Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫなど）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。かかる反応は、一般に水または有機溶媒中で、あるいはその２つの混合物中で実施される。一般に、実行可能な場合には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。本発明の化合物の塩はさらに、化合物および化合物塩の溶媒和物を含む。
薬学的に許容される塩の例には、それに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が含まれる。薬学的に許容される塩には、従来の非毒性の塩、および例えば非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、従来の非毒性の酸塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸（ｅｓｙｌｉｃ）、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４）などの有機酸から調製される塩が含まれる。追加の適切な塩の一覧は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１４１８頁（１９８５年）に見ることができる。
本発明の医薬組成物に適用される用語「担体」は、活性な化合物を提供するための賦形剤、添加剤またはビヒクルを指す。
「薬学的に許容される添加剤」は、一般に安全な非毒性の、生物学的にもその他においても望ましい医薬組成物を調製するのに有用な添加剤を意味し、これには、獣医学的使用ならびにヒトへの製薬における使用に許容される添加剤が含まれる。「薬学的に許容される添加剤」は、本願で使用される場合、１つまたは２つ以上のかかる添加剤の両方を含む。
「患者」は、医学的治療を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。医学的治療は、疾患または障害などの既存の状態の治療、予防的または防止的治療、あるいは診断治療を含み得る。いくつかの実施形態では、患者はヒト患者である。
「提供する」とは、与える、投与する、販売する、配布する、運搬する（営利または非営利目的で）、製造する、組み合わせるまたは調剤することを意味する。
「式Ｉの化合物と少なくとも１つの追加の活性剤を提供する」とは、式Ｉの化合物および追加の活性剤（複数可）が、単一剤形で同時に提供され、別々の剤形で同時に提供され、または式Ｉの化合物と少なくとも１つの追加の活性剤の両方が患者の血流内に存在する時間内で、いくらか間隔を空けて投与するための別々の剤形で提供されることを意味する。式Ｉの化合物および追加の活性剤は、ある患者について同じ医師によって処方される必要はない。追加の１つ以上の活性剤は、処方箋を必要としなくてもよい。式Ｉの化合物または少なくとも１つの追加の活性剤の投与は、任意の適切な経路、例えば、経口錠剤、経口カプセル剤、経口液剤、吸入、注射、坐剤または局所接触を介して行うことができる。
「治療」は、本明細書で使用される場合、（ａ）疾患に罹患しやすいが、まだその疾患を有すると診断されていない患者において、疾患または疾患の症候が生じるのを防止する（例えば、原発性疾患に関連しているか、またはそれによって引き起こされるおそれがある疾患を含む（慢性ＨＣＶ感染症の状況をもたらし得る肝線維症などにおいて）、（ｂ）疾患を阻害する、すなわちその発生を抑止する、ならびに（ｃ）疾患を緩和する、すなわち疾患の退縮を引き起こすのに十分な式Ｉの化合物を、唯一の活性剤として、または少なくとも１つの追加の活性剤と一緒に提供することを含む。「治療する」および「治療」は、Ｃ型肝炎感染症を有するまたはそれに罹患しやすい患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を唯一の活性剤として、または少なくとも１つの追加の活性剤と一緒に提供することも意味する。
本発明の薬学的組合せの「治療有効量」は、患者に投与された場合に、症候の緩和などの治療利益をもたらすのに有効な量、例えばＣ型肝炎感染症の症候を低減するのに有効な量を意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者は、ＡＳＴおよびＡＬＴを含む、特定の肝酵素の高いレベルを示すことがある。ＡＳＴの正常レベルは、血清（血液の液体部分）１リットル当たり５から４０単位であり、ＡＬＴの正常レベルは、血清１リットル当たり７から５６単位である。したがって、治療上有効な（ｅｆｆｅｃｔ）量は、高いＡＳＴおよびＡＬＴレベルを有意に低減するのに十分な量、またはＡＳＴおよびＡＬＴレベルを正常範囲に戻すのに十分な量である。治療有効量はまた、患者の血液、血清または組織中のウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルの有意な増大を防止し、または有意に低減するのに十分な量である。治療効率を決定する１つの方法には、Ｒｏｃｈ ＴａｑＭａｎアッセイなどのウイルスＲＮＡレベルを決定するための慣習的な方法によるＨＣＶ ＲＮＡレベルの測定が含まれる。特定の好ましい実施形態では、治療によって、ＨＣＶ ＲＮＡレベルが定量限界未満まで（Ｒｏｃｈｅ ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイによって測定して３０ＩＵ／ｍＬ）、またはより好ましくは検出限界未満まで（１０ＩＵ／ｍＬ、Ｒｏｃｈｅ ＴａｑＭａｎ）低減する。
ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルにおける有意な増大または低減は、スチューデントＴ検定などの統計的有意性の標準のパラメトリックな試験において統計的に有意な任意の検出可能な変化である（ｐ＜０．０５）。
＜化学的説明＞
式Ｉは、そのすべての下位式を含む。特定の場合、式Ｉの化合物は、不斉中心、不斉軸等、例えば不斉炭素原子などの１つ以上の不斉要素を含有することができ、したがって化合物は様々な立体異性体で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学的に活性な形態であってもよい。２つ以上の不斉要素を有する化合物に関して、これらの化合物はさらに、ジアステレオマの混合物であってよい。不斉中心を有する化合物に関して、光学異性体およびその混合物のすべてが包含されることを理解されたい。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ−およびＥ−形態で生じることができ、化合物のすべての異性体形態が本発明に含まれる。こうした場合、単一のエナンチオマ、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィなどの従来の方法によって達成することもできる。
化合物が様々な互変異性体の形態で存在する場合、本発明は、具体的な互変異性体の任意の１つに限定されず、すべての互変異性体の形態を含む。
本発明は、本発明の化合物に生じる原子のすべての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、それに限定されるものではないが、水素の同位体は三重水素および重水素を含み、炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
本明細書では、変数、例えばＲ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｍ、ｎ、Ｔ、ＹおよびＺを含む一般式を使用して、特定の化合物を記載する。別段特定されない限り、かかる式の各変数は、他の変数とは独立に定義される。したがってある基が、例えば０〜２個のＲ＊で置換されているという場合、その基は最大２個のＲ＊基で置換されていてもよく、Ｒ＊は存在するごとに、Ｒ＊の定義から独立に選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
先に記載の式Ｉの化合物に加えて、本発明はまた、式Ｉの変数に関して以下の条件の１つ以上を満たす式Ｉの化合物を含む。本発明は、安定な化合物をもたらす以下に記載の変数定義の任意の組合せを有する、式Ｉまたは式ＩＡ、式ＩＩ（式ＩＡ、ＩＩおよびＩＩＩは、式Ｉの下位一般式群である）の化合物を含む。
式Ｉ
式ＩＡ
式ＩＩ
例えば、本発明は、安定な化合物が得られる限り、以下の条件の任意の１つ以上が満たされる実施形態を含む。
［置換基Ｒ１およびＲ２］
本発明は、Ｒ１およびＲ２が以下の定義のいずれかを有する実施形態を含む。
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、任意選択により置換されているアゼチジン環を形成する。
（ｂ）Ｒ１およびＲ２は、非置換であるか、または１個または２個のハロゲン原子により、またはハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選択される０個から３個の置換基で置換されているフェニルにより置換されているアゼチジン環を形成する。
（ｃ）Ｒ１およびＲ２は、連結されて、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、フェニルあるいは５員または６員のヘテロアリールと任意選択により縮合して二環式環系を形成し、５員から７員のヘテロシクロアルキル環または二環式環系のそれぞれは、任意選択により置換されている。
（ｄ）Ｒ１およびＲ２によって形成された任意のヘテロシクロアルキル環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、（モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルカルバメート）Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミドフェニル、ベンジル、ピリジル、５−フルオロベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルおよび式
の基から独立に選択される０個から２個の置換基で置換されていてもよい。
（ｅ）Ｒ１およびＲ２は、連結されて、ピロリジン環、ピペリジン環もしくはピペラジン環、またはフェニルもしくはシクロヘキシル環と縮合しているピペラジン環を形成し、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、ならびにモノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルカルバメートから独立に選択される０個から２個の置換基で任意選択により置換されている。
（ｆ）Ｒ１およびＲ２は、連結されて、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環、または５員または６員の炭素環式環と任意選択により縮合して二環式環系を形成し、５員から７員のヘテロシクロアルキル環または二環式環系のそれぞれは、Ａ−およびＡＢ−から独立に選択される０個から３個の置換基で置換されており、
ここでＡは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、オキソ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルカルバメート、モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ピリジル、ピリミジニルおよびフェニルであり、このピリジル、ピリミジニルおよびフェニルは、ハロゲン、メチルおよびメトキシから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されており、Ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
５員から７員のヘテロシクロアルキル環または二環式環系のそれぞれはまた、Ｎ−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド、チアゾール−２−イルカルバモイル、５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび任意選択によりハロゲンで置換されているベンズイミダゾリルから選択される０個または１個の置換基でも置換されており、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、フェニルまたはピリジル基と任意選択により縮合している５員から６員の部分的に不飽和の基または芳香族基を形成し、この基は、ハロゲン、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される０個から３個の置換基で置換されている。
（ｇ）Ｒ１およびＲ２は、連結されて、ピロリジン環、ピペリジン環もしくはピペラジン環、またはフェニルと縮合しているピペラジン環を形成し、そのそれぞれは、メチル、−ＣＯＮＨ２およびフルオロから独立に選択される０個から２個の置換基で任意選択により置換されている。
（ｈ）Ｒ１は、
または
である。
（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、０個から２個のハロゲン置換基および０個または１個のフェニル置換基で置換されているアゼチジニル環を形成する。
（ｊ）Ｒ１は、先の（ｅ）に記載の定義のいずれかを有し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
（ｋ）Ｒ１は、先の（ｅ）に記載の定義のいずれかを有し、Ｒ２は水素である。
（ｌ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキザゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、オクトヒドロキノリニル、オクトヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、オクトヒドロインドリル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルまたはオクトヒドロイソインドリルを形成し、そのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、（モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルカルバメート）Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキルカルボキサミドフェニル、ベンジル、ピリジル、５−フルオロベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルおよび式
の基から独立に選択される０個、１個または２個の置換基で置換されている。
（ｍ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ピペラジニル基、モルホリニル基またはピペリジニル基を形成し、そのそれぞれは、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、デカヒドロキノリニル基またはデカヒドロイソキノリニル基を形成し、そのそれぞれは、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニル環から選択される５員または６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、５員または６員のヘテロシクロアルキル基のそれぞれはシクロヘキシル基と縮合しており、そのシクロヘキシル基は、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、
ここで各Ｒ１およびＲ２基は、オキソ、ハロゲン、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルキルカルバメートから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されている。
（ｎ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、式
の基を形成し、そのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルキルカルバメートから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されている。
（ｏ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、０個、１個または２個の追加のヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから独立に選択され、残りの環原子が炭素である合計９個から１１個の環原子をスピロ配向性の環が有する二環式系を形成し、そのスピロ環系は、オキソ、ハロゲン、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されている。
（ｐ）Ｒ
［置換基Ｒ３からＲ８］
（ａ）Ｒ３およびＲ４は、独立に（１）水素であり、または（２）Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０個から３個の置換基で置換されている。
（ｂ）Ｒ３は、水素またはメチルであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルである。
（ｃ）Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素またはメチルである。
（ｄ）Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
（ｅ）Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ４は水素である。
（ｆ）Ｒ３およびＲ４は、共に水素である。
（ｇ）Ｒ５は、（１）水素であり、または（２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０個から３個の置換基で置換されており、Ｒ６は、水素またはメチルである。
（ｈ）Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは非置換であり、Ｒ６は、水素またはメチルである。
（ｉ）Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ６は水素である。
（ｊ）Ｒ５およびＲ６は、共に水素である。
（ｋ）Ｒ７は、水素またはメチルであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０個から３個の置換基で置換されている。
（ｌ）Ｒ７は、水素またはメチルであり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは非置換であり、またはＲ７およびＲ８は、連結されて、３員から７員のシクロアルキル環、またはＮ、ＳおよびＯから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する３員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ビニル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されている。
（ｍ）Ｒ７およびＲ８は、連結されて、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されている、ビニル置換シクロプロピル基または４員から６員のシクロアルキル環を形成する。
（ｎ）特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは非置換であり、
Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、または
Ｒ７およびＲ８は、連結されて、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されている、ビニル置換シクロプロピル基または４員から６員のシクロアルキル環を形成する。
（ｏ）特定の他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは非置換であり、
Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、またはＲ７およびＲ８は、連結されて、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されている、ビニル置換シクロプロピル基または４員から６員のシクロアルキル環を形成する。
［置換基ＴおよびＲ９］
本発明は、Ｔが、式
の基であり、Ｒ９が、以下の定義のいずれかを有する、式Ｉの化合物および塩を含む。
（ａ）Ｒ９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１０（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１０ＳＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。Ｒ９は、ヒドロキシル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１または−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である。
（ｂ）Ｒ９は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素またはメチルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、チエニルまたはイミダゾリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニルまたはベンジルから独立に選択される０個から３個の置換基で置換されている。
（ｃ）Ｒ９は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルであり、これは非置換であり、またはクロロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはベンジルから選択される１個の置換基で置換されている。
（ｄ）本発明は、Ｒ９が直前に記載の定義（ａ）および（ｂ）を有し、Ｒ１０およびＲ１２が独立に、水素またはメチルであり、Ｒ１１が、トリフルオロメチルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲ１１が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよび（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されている化合物を含む、式Ｉの化合物を含む。
（ｅ）特定の実施形態では、Ｒ１０は、水素またはメチルであり、Ｒ１１はシクロプロピルである。
［変数Ｙ、ｎ、ＪおよびＬならびに置換基Ｍ］
本発明は、Ｙ、ｎ、Ｊ、ＬおよびＭに関して以下の条件のいずれかが満たされる式Ｉの化合物および塩を含む。
（ａ）特定の実施形態では、ｎは０であり、Ｙは存在しないか、Ｏ、Ｓ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２０）−であり、Ｒ２０は、水素またはメチルである。
（ｂ）特定の他の実施形態では、ｎは０であり、ＹはＯである。
（ｃ）本発明は、ｎが０であり、Ｙが−（ＮＲ２０）（Ｃ＝Ｏ）−（式中、Ｒ２０は水素またはメチルである）である実施形態を含む。
（ｄ）Ｍは水素である。
（ｅ）ＪおよびＬは、共にＣＨ２である。
［置換基Ｚ］
置換基Ｚは、以下の定義のいずれかを有することができる。
（ａ）Ｚは、１−ナフチル、２−ナフチル、
または
である。
（ｂ）Ｚは、式
または
の基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシならびにモノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立に選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されている。
（ｃ）Ｚは、式
または
の基であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立に、ＮまたはＣＨであり、Ｘ１〜Ｘ５のうち２個以下はＮである。
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、独立に、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ２６であり、Ｇ１からＧ４のうち２個以下は水素以外であり、Ｇ５は、ＮまたはＣＨである。
Ｒ２１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０個から３個の基を表す。
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、または
Ｒ２２は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５員または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５員または６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または９員または１０員の二環式ヘテロアリールであり、そのそれぞれは以下の、
（１）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ならびに
（２）そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシの０個または１個以上で置換されている、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール
から独立に選択される０個、１個または２個の置換基で置換されている。
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０個から２個の置換基である。
Ｒ２４は、存在するごとに独立に、水素およびＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される。
（ｄ）Ｚは、式
または
の基であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立に、ＮまたはＣＨであり、Ｘ１〜Ｘ４のうち２個以下はＮである。
Ｒ２１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０個から３個の基を表す。
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、または
Ｒ２２は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、（５員または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（５員または６員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ、ナフチル、インダニル、（５員または６員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または９員または１０員の二環式ヘテロアリールであり、そのそれぞれは以下の、
（１）ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ８ＣＯＲ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシ、ならびに
（２）そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシの０個または１個以上で置換されている、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリール
から独立に選択される０個、１個または２個の置換基で置換されている。
（ｅ）Ｚは、式
の基である。
（ｆ）Ｚは、式
のキノリンである。
（ｇ）特定の実施形態では、Ｚは、（ｆ）で示した式のキノリンであり、Ｚの変数Ｒ２１およびＲ２２は、以下の定義を有する。
Ｒ２１は、キノリンの７位の置換基、ならびにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０個から２個の追加の置換基を表し、
Ｒ２２は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシから独立に選択される０個、１個または２個の置換基で置換されている。
（ｈ）他の実施形態では、Ｒ２１は、キノリンの７位のメトキシまたはエトキシ置換基であり、Ｒ２２は、フェニルまたはピリジルである。
（ｉ）Ｚは、
または
であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ならびにモノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立に選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されている。
本発明は、式ＩＩＩの化合物（式Ｉの下位一般式群である）を含む。
式ＩＩＩ
式ＩＩＩでは、以下の条件が満たされる。
Ｒ１およびＲ２は、連結されて、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環もしくはピペラジン環、またはフェニルと縮合しているピペラジン環を形成し、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０個から２個の置換基で任意選択により置換されている。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから選択される。
Ｒ９は、ヒドロキシル、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（５員から６員の単環式ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される０個から３個の置換基で置換されている。
Ｒ１６は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０個から２個の置換基である。
Ｍは、水素またはメチルである。
Ｚは、式
のキノリンである。
式中、
Ｒ２１は、キノリンの７位の置換基、ならびにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択される０個から２個の追加の置換基を表し、
Ｒ２２は、（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（ピリジル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、トリフルオロメチルならびにトリフルオロメトキシから独立に選択される０個、１個または２個の置換基で置換されている。
本発明は、式ＩＡの化合物および塩を含む。
式ＩＡ
式ＩＡでは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ピペラジニル基、モルホリニル基またはピペリジニル基を形成し、そのそれぞれは、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、デカヒドロキノリニル基またはデカヒドロイソキノリニル基を形成し、そのそれぞれは、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ピペラジニル環、モルホリニル環、ピペリジニル環およびピロリジニル環から選択される５員または６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、５員または６員のヘテロシクロアルキル基のそれぞれは、シクロヘキシル基と縮合しており、そのシクロヘキシル基は、メチレン、エチレンまたは酸素架橋で架橋されており、ここで各Ｒ１およびＲ２基は、オキソ、ハロゲン、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルキルカルバメートから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されており、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、独立に、水素またはメチルである。
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは非置換である。
Ｒ７は水素であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、またはＲ７およびＲ８は、連結されて、ハロゲンから独立に選択される０個から２個の置換基で置換されている、ビニル置換シクロプロピル基または４員から６員のシクロアルキル環を形成する。
Ｙは、存在しないか、Ｏ、Ｓ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＮＲ２０）−（式中、Ｒ２０は、水素またはメチルである）である。
Ｔは、式
の基であり、Ｒ９はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素またはメチルであり、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、チエニルまたはイミダゾリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニルまたはベンジルから独立に選択される０個から３個の置換基で置換されている。
Ｒ１６は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立に選択される０個から２個の置換基を表す。
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
Ｚは、式
または
の基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ならびにモノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立に選択される０個、１個、２個または３個の置換基によって置換されている。
また本発明には、以下の条件の少なくとも１つが満たされる式Ｉの化合物および塩またはその下位式のいずれかが含まれる：（１）Ｒ１およびＲ２は、連結されて、ピペリジンまたはピロリジンではないヘテロシクロアルキル環を形成する、（２）Ｙは酸素ではない、および／または（３）Ｚは
ではない。
式ＩＡに使用される変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６、Ｙ、ＺおよびＴの定義のいずれかを、安定な化合物が得られる限り、式Ｉまたは式Ｉの他の下位一般式に使用することができる。
＜医薬調製物＞
本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与することができるが、好ましくは医薬組成物として投与される。したがって本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、式Ｉの化合物または塩を唯一の活性剤として含有することができ、または１つ以上のさらなる活性剤を含有することができる。
本発明の化合物は、経口、局所、非経口、吸入またはスプレーによって、舌下、経皮的、頬側投与を介して、直腸内、点眼用溶液剤として、あるいは他の手段によって、従来の薬学的に許容される担体を含有する投与単位製剤で投与することができる。医薬組成物は、任意の薬学的に有用な形態として、例えばエアロゾル剤、クリーム剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、経皮パッチまたは点眼用溶液剤として製剤化することができる。錠剤およびカプセル剤などのかかる剤形は、適切な量の、例えば所望の目的を達するのに有効な量の活性成分を含有する適切な大きさの単位用量に分割される。
担体は、添加剤および賦形剤を含み、治療を受ける患者への投与にそれらを適したものにするのに十分に高純度であり十分に低毒性でなければならない。担体は不活性であってよく、またはそれ自体薬理学的な利益を有してもよい。化合物と併用される担体の量は、化合物の単回用量当たりの投与のための実際的な量の材料を提供するのに十分な量である。
担体の種類には、それに限定されるものではないが、結合剤、緩衝剤、着色剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、香味剤、流動促進剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）、滑沢剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、打錠用薬剤および湿潤剤が含まれる。いくつかの担体は、２つ以上の種類で列挙される場合もあり、例えば植物油は、ある製剤では滑沢剤として、他の製剤では賦形剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容される担体には、糖類、デンプン、セルロース、粉末化トラガント、麦芽、ゼラチン、タルクおよび植物油が含まれる。実質的に本発明の化合物の活性を妨げない任意選択の活性剤が、医薬組成物に含まれてもよい。
医薬組成物は、経口投与のために製剤化することができる。これらの組成物は、ヒドラゾンまたはジアシルヒドラジン化合物を０．１から９９重量％（ｗｔ％）含有し、通常はヒドラゾンまたはジアシルヒドラジン化合物を少なくとも約５ｗｔ％含有する。いくつかの実施形態は、ヒドラゾンまたはジアシルヒドラジン化合物を約２５ｗｔ％から約５０ｗｔ％、または約５ｗｔ％から約７５ｗｔ％含有する。
＜治療方法＞
本発明は、Ｃ型肝炎感染症の危険性がある、またはＣ型肝炎ウイルスに感染している患者に有効量の本発明の化合物を提供することによって、Ｃ型肝炎感染症を防止および治療する方法を含む。本発明の化合物は、唯一の活性剤として提供することができ、または１つ以上のさらなる活性剤と一緒に提供することができる。
本明細書に開示されている薬学的組合せは、患者のＣ型肝炎感染症の防止および治療に有用である。
本発明の薬学的組合せの有効量は、（ａ）Ｃ型肝炎に罹患しやすい可能性があるが、まだＣ型肝炎を有すると診断されていない患者において、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎の症候が生じるのを防止する、あるいは原発性Ｃ型肝炎感染症（慢性ＨＣＶ感染症の状況をもたらし得る肝線維症など）に関連している、またはそれによって引き起こされる可能性がある疾患を防止する、（ｂ）Ｃ型肝炎の進行を阻害する、および（ｃ）Ｃ型肝炎感染症の退縮を引き起こすのに十分な量であり得る。Ｃ型肝炎の進行を阻害し、またはその退縮を引き起こすのに有効な医薬組成物の量は、Ｃ型肝炎の症候の悪化を停止させ、またはＣ型肝炎ウイルスに感染している患者に発症する症候を低減するのに有効な量を含む。あるいは、Ｃ型肝炎の進行停止または退縮は、この疾患のいくつかのマーカのいずれかによって示され得る。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス負荷が増大しないことまたはその低減、あるいは患者の血液中の循環ＨＣＶ抗体の数が増大しないことまたはその低減は、Ｃ型肝炎感染症の進行停止または退縮のマーカである。他のＣ型肝炎疾患マーカには、アミノトランスフェラーゼレベル、特に肝酵素ＡＳＴおよびＡＬＴのレベルが含まれる。ＡＳＴの正常レベルは、血清（血液の液体部分）１リットル当たり５から４０単位であり、ＡＬＴの正常レベルは、血清１リットル当たり７から５６単位である。これらのレベルは一般に、ＨＣＶ感染患者において上昇することになる。疾患の退縮は、通常、ＡＳＴおよびＡＬＴレベルが正常な範囲に戻ることによって示される。
有効量の本発明の薬学的組合せによって影響を受け得るＣ型肝炎の症候には、肝機能低下、疲労、インフルエンザ様症候、発熱、悪寒、筋肉痛、関節痛および頭痛、悪心、特定の食物への嫌悪、原因不明の体重減少、うつ病を含む心理的障害、腹部の圧痛、ならびに黄疸が含まれる。
「肝機能」は、それに限定されるものではないが、血清タンパク質などのタンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、γグルタミルトランスペプチダーゼ（ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ）等）の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、ならびに胆汁酸の合成を含む合成機能；炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含む肝臓代謝機能；外因性薬物の解毒作用；ならびに内臓および門脈の血行動態を含む血行動態機能を含む、肝臓の正常な機能を指す。
本明細書に記載の有効量の組合せは、患者に投与されるときの濃度で十分な濃度の活性剤を提供するものでもある。活性剤の十分な濃度は、感染症を防止する、またはそれに対抗するために必要な、患者の体内の薬剤濃度である。かかる量は、実験的に、例えば薬剤の血液濃度をアッセイすることによって、または理論的に生体利用能を算出することによって確認することができる。インビトロでウイルス感染を阻害するのに十分な活性剤の量は、文献に記載のレプリコン系アッセイなどの、ウイルス感染性のための従来のアッセイによって決定することができる。
本発明はまた、予防的療法における本発明の化合物を含む薬学的組合せの使用を含む。予防的または防止的治療の状況では、本発明の化合物の有効量は、Ｃ型肝炎感染症に罹患する患者の危険性を有意に低減するのに十分な量である。
本発明は、ＨＣＶに感染している患者に、インビトロでＨＣＶレプリコン複製を阻害するのに十分な化合物または塩の濃度で本発明の化合物または塩を提供するステップを含む、インビボでＨＣＶ複製を阻害する方法を含む。この場合、濃度は、血液または血漿濃度などのインビボ濃度を含む。インビトロでＨＣＶレプリコン複製を阻害するのに十分な化合物の濃度は、本明細書の実施例３に記載のアッセイなどの、レプリコン複製アッセイから決定することができる。
治療方法は、特定の投与量の本発明の化合物を患者に提供するステップを含む。１日につき体重１キログラム当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇの各活性剤の投与レベルが、先に示した条件の治療に有用である（１日につき患者１人当たり約０．５ｍｇから約７ｇ）。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療を受ける患者および特定の投与方法に応じて変わることになる。投与単位本発明の化合物。特定の実施形態では、１日当たり２５ｍｇから５００ｍｇまたは２５ｍｇから２００ｍｇの本発明の化合物が、患者に提供される。投与頻度は、使用される化合物および治療を受ける特定の疾患に応じても変わり得る。しかし、ほとんどの感染性障害の治療に関して、１日当たり４回以下の投与計画が好ましく、１日当たり１回または２回の投与計画が特に好ましい。
しかし、任意の特定の患者の具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄率、薬物の組合せならびに療法を受ける患者の特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じて変わることが理解されるであろう。
＜パッケージされた製剤＞
本発明は、式Ｉの化合物または塩を、Ｃ型肝炎感染症に罹患している患者を治療する組成物を使用するための使用説明書と一緒に容器に入れて提供することを含む。
本発明は、パッケージされた薬学的組合せを含む。かかるパッケージされた組合せは、式Ｉの化合物を容器内に含む。容器はさらに、患者のＣ型肝炎感染症などのウイルス感染症を治療または防止する組合せを使用するための使用説明書を含むことができる。
パッケージされた薬学的組合せは、１つ以上のさらなる活性剤を含むことができる。
＜組合せ方法＞
本発明は、本発明の化合物または塩が、１つ以上のさらなる活性剤と一緒に提供される医薬組成物および治療方法を含む。特定の実施形態では、１つ以上の活性剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えばプロテアーゼ阻害剤は、テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ−９５０）であってよく、ポリメラーゼ阻害剤は、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）またはバロピシタビンがインビボ変換される活性剤であるＮＭ１０７であってよい。特定の実施形態では、第２の活性剤は、リバビリン、インターフェロンまたはＰｅｇ−インターフェロンαコンジュゲートである。
本発明の方法によれば、本発明の化合物および追加の活性剤は、（１）組合せ製剤として共製剤化され、同時に投与または送達され、（２）別個の製剤として交互にまたは並行して送達され、あるいは（３）当技術分野で知られている任意の他の併用療法レジメンによって送達され得る。交互療法で送達される場合、本発明の方法は、本発明の化合物と追加の活性剤を逐次的に、例えば別個の溶液剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤で、あるいは別個のシリンジで異なる注射によって投与または送達することを含む。一般に、交互療法の最中は、有効な投与量の各活性成分は逐次的に、すなわち連続的に投与されるが、同時療法では、有効な投与量の２つ以上の活性成分は一緒に投与される。様々な一連の間欠的な併用療法を使用することもできる。
特定の実施形態では、治療方法は、式Ｉの化合物およびペグ化インターフェロンまたはインターフェロンγなどのインターフェロンを患者に提供するステップを含む。インターフェロンは、本発明の化合物と共に提供される唯一の化合物であってよく、またはインターフェロンではない追加の活性剤と共に提供することができる。
本発明の化合物を含む本発明の治療方法および薬学的組合せは、追加の活性剤として以下の化合物および物質の任意の１つまたは組合せを含む。
カスパーゼ阻害剤：ＩＤＮ６５５６（Ｉｄｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
シクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）
チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤：リトナビル（国際公開第９４／１４４３６号）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが含まれる
グルココルチコイド：ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン
ヘマトポエチン：ヘマトポエチン−１およびヘマトポエチン−２。様々なコロニー刺激因子（例えば（例えばＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ））、Ｅｐｏ、およびＳＣＦ（幹細胞因子）などのヘマトポエチンスーパーファミリーの他のメンバー
ホメオパシー療法：ミルクシスル、シリマリン、朝鮮人参、グリチルリジン、甘草、マツブサ属、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロテンおよびセレン
免疫調節化合物：サリドマイド、ＩＬ−２、ヘマトポエチン、ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えばＭｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、天然型インターフェロン（ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ、ＶｉｒａｇｅｎおよびＳＵＭＩＦＥＲＯＮ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、天然型インターフェロンの混合物など）、天然型インターフェロンα（ＡＬＦＥＲＯＮ、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）、リンパ芽球様（ｌｙｍｐｈｂｌａｓｔｏｉｄ）細胞由来のインターフェロンαｎｌ（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、経口αインターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ、Ｒｏｃｈｅ）、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ、Ｒｏｃｈｅ）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ、Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｐｅｇ−インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．およびＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ、Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、インターフェロンγ−１ｂ（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、非ペグ化インターフェロンα、αインターフェロンおよびその類似体を含むインターフェロン、ならびに合成チモシンα１（ＺＡＤＡＸＩＮ、ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）
免疫抑制剤（Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｒｅｓｓａｎｔ）：シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ、Ｗｙｅｔｈ）
インターロイキン：（ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２）、ＬＩＦ、ＴＧＦ−ベータ、ＴＮＦ−α）および他の低分子量因子（例えばＡｃＳＤＫＰ、ｐＥＥＤＣＫ、胸腺ホルモンおよびミニサイトカイン（ｍｉｎｉｃｙｔｏｋｉｎｅ））
インターフェロン賦活薬：ＥＭＺ７０２（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
ＩＲＥＳ阻害剤：ＶＧＸ−４１０Ｃ（ＶＧＸ Ｐｈａｒｍａ）
モノクローナルおよびポリクローナル抗体：ＸＴＬ−６８６５（ＸＴＬ）、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ（Ｇｅｎｍａｂ）、Ｃ型肝炎免疫グロビン（ヒト）（ＣＩＶＡＣＩＲ、Ｎａｂｉ Ｂｉｏｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ヌクレオシド類似体：ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ、３ＴＣ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ザルシタビン（ＨＩＶＩＤ、Ｒｏｃｈｅ ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、リバビリン（ＣＯＰＥＧＵＳ（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＥＢＥＴＯＬ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＶＩＬＯＮＡ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＶＩＲＡＺＯＬＥ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）、およびリバビリンのアミジンプロドラッグであるビラミジン（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。ヌクレオシド類似体の組合せを使用することもできる。
非ヌクレオシド阻害剤：ＰＳＩ−６１３０（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ、Ｐｆｉｚｅｒ）およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍ）
Ｐ７タンパク質阻害剤：アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ、Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）
ポリメラーゼ阻害剤：ＮＭ２８３（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｉｄｅｎｉｘ）およびＮＭ１０７（Ｉｄｅｎｉｘ）
プロテアーゼ阻害剤：ＢＩＬＮ−２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＷ−４３３９０８（アンプレナビルのプロドラッグ、Ｇｌａｘｏ／Ｖｅｒｔｅｘ）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ、Ｍｅｒｃｋ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＶＸ９５０（Ｖｅｒｔｅｘ）および先のプロテアーゼ阻害剤の１つ以上を含む組合せ
ＲＮＡ干渉：ＳＩＲＮＡ−０３４ＲＮＡｉ（Ｓｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
治療ワクチン：ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＩＭＮ−０１０１（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＧＩ ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、Ｃｈｒｏｎｖａｃ−Ｃ（Ｔｒｉｐｅｐ／Ｉｎｏｖｉｏ）、ＥＤ−００２（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ Ｃ（ＶｉＲｅｘ Ｍｅｄｉｃａｌ）
ＴＮＦ作動薬：アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ、Ａｂｂｏｔｔ）、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（ＥＮＢＲＥＬ、ＡｍｇｅｎおよびＷｙｅｔｈ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）
チューブリン阻害剤：コルヒチン
スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節因子：ＦＴＹ７２０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
ＴＬＲ作動薬：ＡＮＡ−９７５（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＬＲ７作動薬（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＰＧ１０１０１（Ｃｏｌｅｙ）およびＣＰＧ７９０９を含むＴＬＲ９作動薬（Ｃｏｌｅｙ）
シクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）
Ｃ型肝炎の薬物療法を受けている患者は、一般に、別の活性剤と一緒にインターフェロンを投与される。したがって、本発明の化合物が、追加の活性剤としてのペグ化インターフェロンα２ａなどのインターフェロンと一緒に提供される治療方法および薬学的組合せは、実施形態として含まれる。同様に、リバビリンが追加の活性剤である方法および薬学的組合せが、本明細書で提供される。
以下の例によって本発明をさらに例示するが、これらは限定的なものと解釈されるべきではない。
本明細書で提供される化合物は、一般に、標準の合成方法を使用して調製することができる。出発材料は、一般に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（ミズーリ州セントルイス）などの市販の供給源から容易に利用可能である。例えば、実施例１または２に示した経路と類似の合成経路を使用することができる。以下のスキームに示した最終生成物および任意の中間体（複数可）は、抽出し、乾燥させ、濾過し、および／または濃縮することができ、さらに精製できる（例えば、クロマトグラフィによって）ことが明らかとなろう。以下のスキームの各変数（例えば、「Ｒ」）は、本明細書に記載の化合物の説明と一致する任意の基を指す。当業者は、全体の合成スキームから著しく逸脱しない、本明細書に記載の合成ステップの１つまたはいくつかの変形を見出すことができる。さらに、これらのスキームによる代表的な化合物の合成に関する実験の詳細を、本明細書の実施例１〜５に提示する。
［略語］
以下の化学的略語を実施例１において使用する。これらの実施例で使用される追加の略語は、有機化学合成の技術分野の当業者にはよく知られているであろう。
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール（ａｚａｂｅｎｏｔｒｉａｚｏｌ）−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＲＣＭ 閉環メタセシス
ＴＥＡ 酢酸トリエチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
＜実施例１＞
［１−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の合成］
（ステップ１．Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（ＢＯＣ−アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミドの調製）
ＣＤＩ（２．９８ｇ、１８．４ｍｍ、１．１当量）を酢酸エチルに溶解する。ボーリュー（Ｂｅａｕｌｉｅｕ）、Ｐ．Ｌ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０：５８６９〜５８７９頁（２００５年））によって記載の手順によって調製したＮ−Ｂｏｃ−シクロプロピルビニル酸（３．８ｇ、１６．７ｍｍ、１．０当量）を、ＣＤＩ／酢酸エチル混合物に添加し、出発材料が消費されるまで室温で撹拌する。シクロプロピルスルホンアミン（２．２ｇ、１８．４ｍｍ、１．１当量）をこの混合物に添加した後、ＤＢＵ（２．１ｍｌ、２０．５ｍｍ、１．２３当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。後処理およびシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、２ｇの化合物２を得る。
（ステップ２．（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製）
国際公開第０２／０６０９２６号に記載の方法に従って調製した化合物１（４．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＭＦ中、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（４．１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ、１．３当量）と共に３０分間撹拌し、その後シクロプロピルアミン２（１．９２ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ−メチルモルホリン（２．５２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加する。混合物を終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物３を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中、化合物３をＴＦＡ５ｍＬで処理し、終夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶化させて、４．１２ｇの化合物４を得る（収率６１％、２ステップ）。
（ステップ３．（３Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタン酸の調製）
ＤＭＦ１．２ｍＬ中、エバンス（Ｅｖａｎｓ）、Ｄ．Ａ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４：６４１１〜６４１７頁（１９９９年））によって記載の手順によって調製した酸５（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、４（１３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に終夜撹拌する。混合物をＨＰＬＣ精製にかけて、１２１ｍｇの６（収率７７％）を得、それをＤＣＭ１．０ｍＬ中ＴＦＡ０．５ｍＬで終夜さらに処理する。溶媒を除去して、化合物７を収率１００％で得た。
（ステップ４．（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製）
ＤＭＦ１．０ｍＬ中、酸７（０．１５ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（ｐｅｐｒｉｄｉｎｅ）（過剰、０．６ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に４時間撹拌する。混合物をＨＰＬＣ精製にかけて、７７．１ｍｇの８を得る。
（ステップ５．（３Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−（エトキシカルボニル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタン酸の調製）
ＤＭＦ１．２ｍＬ中、酸５（１０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、９（２０２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に終夜撹拌する。混合物をＨＰＬＣ精製にかけて、２０４．３ｍｇの１０（収率７５％）を得、それをさらにＤＣＭ１．０ｍＬ中ＴＦＡ０．５ｍＬで終夜処理する。溶媒を除去して、１１を収率１００％で得る。
（ステップ６．最終生成物の調製）
ＤＭＦ１．０ｍＬ中、酸１１（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（０．２７ｍｍｏｌ、６当量）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に２時間撹拌する。混合物をＨＰＬＣ精製にかけて、２１．２ｍｇの１２（収率６５％）を得、それをメタノール中、２ＮのＮａＯＨで６時間加水分解する。混合物を６ＮのＨＣｌで酸性にし、ＨＰＬＣ精製にかけて、７．６ｍｇの１３を得る。
＜実施例２＞
［追加の化合物］
以下の表Ｉに開示されている化合物を、先の実施例１に記載の方法によって調製する。
＜実施例３＞
［ＨＣＶ複製を阻害する化合物を同定するためのアッセイ］
本明細書で特許請求されている化合物を、ＨＣＶレプリコン構築物を組み込んだ培養細胞において、Ｃ型肝炎レプリコンのウイルス複製を阻害する能力について試験する。ＨＣＶレプリコン系は、バルテンシュラーゲル（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ）ら（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５、１１０〜１１３頁（１９９９年））によって記載された。レプリコン系は、インビボ抗ＨＣＶ活性を予測するものであり、ヒトにおいて活性な化合物は、レプリコンアッセイにおいても一様に活性を明示する。
このアッセイでは、ＨＣＶレプリコンを含有する細胞を、異なる濃度の試験化合物で処理して、ＨＣＶレプリコンの複製を抑制する試験化合物の能力を確かめる。陽性対象として、ＨＣＶレプリコンを含有する細胞を、ＨＣＶ複製の既知の阻害剤である異なる濃度のインターフェロンαで処理する。レプリコンアッセイ系は、宿主細胞のレプリコン遺伝子産物の転写を検出するために、レプリコン自体の成分としてネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）を含む。ＨＣＶレプリコンが活発に複製している細胞は、高レベルのＮＰＴを有し、ＮＰＴレベルはＨＣＶ複製に比例する。また、ＨＣＶレプリコンが複製していない細胞は、低レベルのＮＰＴを有し、したがって、ネオマイシンで処理されると死滅する。各試料のＮＰＴレベルを、捕捉ＥＬＩＳＡを使用して測定する。
レプリコン構築物を組み込んだＣ型肝炎レプリコン培養細胞のウイルス複製を阻害する能力について化合物を試験するためのプロトコルは、以下のものである。
（３Ａ．ＨＣＶレプリコンおよびレプリコン発現）
ＨＣＶゲノムは、３０００アミノ酸ポリタンパク質をコードする単一ＯＲＦからなる。ＯＲＦは、５’側で配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）として働く非翻訳領域と、３’側においてウイルス複製に必要な高度に保存された配列（３’−ＮＴＲ）と隣接している。ウイルス感染に必要な構造タンパク質は、ＯＲＦの５’末端近くに位置している。ＮＳ２からＮＳ５Ｂと示された非構造タンパク質は、ＯＲＦの残りを含む。
ＨＣＶレプリコンは、５’〜３’に、ＨＣＶ−ＩＲＥＳ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ｎｅｏ）遺伝子、ＨＣＶ配列ＮＳ３からＮＳ５Ｂの翻訳を方向付ける脳心筋炎ウイルスのＩＲＥＳ、および３’−ＮＴＲを含有する。ＨＣＶレプリコンの配列は、ＧｅｎＢａｎｋに寄託されている（登録番号ＡＪ２４２６５２）。
レプリコンを、エレクトロポレーションなどの標準の方法を使用して、Ｈｕｈ−７細胞にトランスフェクトする。
（３Ｂ．細胞維持）
装置および材料は、それに限定されるものではないが、Ｈｕｈ−７ＨＣＶレプリコンを含有する細胞、１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００マイクログラム／ｍｌ）、および５００マイクログラム／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）を補充した維持培地（ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地））、スクリーニング培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、非必須アミノ酸、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００マイクログラム／ｍｌ）を補充したＤＭＥＭ）、９６ウェル組織培養プレート（平底）、９６ウェルプレート（薬物希釈用のＵ字底）、陽性対照のためのインターフェロンα、固定化試薬（メタノール、アセトンなど）、一次抗体（ウサギ抗ＮＰＴＩＩ）、二次抗体：Ｅｕ−Ｎ１１および強化溶液を含む。
ＨＣＶレプリコンを含有する細胞は、それらの密度が適切な場合には、高レベルのウイルスＲＮＡレプリコン複製を支持する。過剰な集密度は、ウイルスＲＮＡ複製の減少を引き起こす。したがって細胞は、５００マイクログラム／ｍｌのＧ４１８の存在下において、対数期で増殖し続けなければならない。一般に細胞は、１：４〜６希釈を週２回受けるべきである。細胞維持を以下の通り実施する。
ＨＣＶレプリコンを含有する細胞を顕微鏡下で調査して、細胞が十分増殖していることを確実にする。細胞をＰＢＳで１回すすぎ、トリプシン２ｍｌを添加する。細胞／トリプシン混合物を、ＣＯ２インキュベータ中で３〜５分間、３７℃でインキュベートする。インキュベートした後、完全培地１０ｍｌを添加して、トリプシン処理反応を停止させる。細胞に穏やかに空気を吹き込み、１５ｍｌ管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させる。トリプシン／培地溶液を除去する。培地（５ｍｌ）を添加し、細胞を注意深く混合する。細胞を計数する。
次いで細胞を、６０００〜７５００細胞／１００マイクロリットル／ウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）の密度で９６ウェルプレートに播種する。次いでプレートを、３７℃において５％ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートする。
細胞を、播種の約２４時間後に顕微鏡下で調べた後、薬物を添加する。計数および希釈が正確に行われていれば、細胞は６０〜７０％集密になり、ほぼすべての細胞が付着し、ウェル中に均一に拡散するはずである。
（３Ｃ．試験化合物によるＨＣＶ−レプリコンを含有する細胞の処理）
ＨＣＶレプリコンを含有する細胞を、ＰＢＳで１回すすぎ、次いでトリプシン２ｍｌを添加する。細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ中で３〜５分間、３７℃でインキュベートする。完全培地１０ｍｌを添加して、反応を停止させる。細胞に穏やかに空気を吹き込み、１５ｍｌ管に入れ、１２００ｒｐｍで４分間回転させる。トリプシン／培地溶液を除去し、ＢＲＬカタログ番号１２４３０−０５４の５ｍｌの培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（高グルコース））；５０ｍｌの１０％ＦＢＳ、５％ＧｅｎｅｔｉｃｉｎＧ４１８（５０ｍｇ／ｍｌ、ＢＲＬカタログ番号１０１３１−０３５）、５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（１００×ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）および５ｍｌのｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ（ＢＲＬ＃１５１４０−１４８）を添加する。細胞および培地を注意深く混合する。
細胞を、スクリーニング培地（５００ｍｌのＤＭＥＭ（ＢＲＬ＃２１０６３−０２９）、５０ｍｌのＦＢＳ（ＢＲＬ＃１００８２−１４７）および５ｍｌのＭＥＭ非必須アミノ酸（ＢＲＬ＃１１１４０−０５０）と共に、６０００〜７５００細胞／１００μｌ／９６ウェルプレートのウェル（６〜７．５×１０５細胞／１０ｍｌ／プレート）で平板培養する。プレートを５％ＣＯ２インキュベータ内に３７℃で終夜置く。
（３Ｄ．アッセイ）
翌朝、薬物（試験化合物またはインターフェロンα）を、スクリーニングのために選択した最終濃度に応じて、９６ウェルのＵ字底プレート中、培地またはＤＭＳＯ／培地で希釈する。一般に、１０マイクロモルから０．０３マイクロモルの範囲の各試験化合物の６つの濃度を適用する。１００μｌの試験化合物の希釈物を、ＨＣＶレプリコン細胞を含有する９６ウェルプレートのウェルに入れる。薬物なしの培地を、陰性対照としていくつかのウェルに添加する。ＤＭＳＯは、細胞増殖に影響を及ぼすことが知られている。したがって、ＤＭＳＯで希釈した薬物を使用する場合、陰性対照（培地のみ）および陽性対照（インターフェロンα）ウェルを含むすべてのウェルは、単回用量スクリーニング用に同じ濃度のＤＭＳＯを含有していなければならない。プレートを、加湿した５％ＣＯ２環境中、３７℃で３日間インキュベートする。
４日目に、ＮＴＰＩＩアッセイを定量する。培地をプレートから流し、プレートを２００μｌのＰＢＳで１回洗浄する。次いでＰＢＳをデカントし、プレートを紙タオルで軽くたたいて残りのＰＢＳを除去する。細胞を、１００μｌ／ウェルの予冷した（−２０℃）メタノール：アセトン（１：１）を用いてｉｎ ｓｉｔｕで固定し、プレートを−２０℃で３０分間静置する。
固定液をプレートから流し、プレートを完全に空気乾燥させる（約１時間）。乾燥した細胞層の外観を記録し、毒性ウェル中の細胞密度を肉眼で点数化する。あるいは、下記のＭＴＳアッセイを使用して、細胞生存率を評価することができる。
ウェルを、２００μｌのブロッキング溶液（１０％ＦＢＳ；ＰＢＳ中３％ＮＧＳ）で３０分間、室温でブロックする。ブロッキング溶液を除去し、ブロッキング溶液中１：１０００に希釈した１００μｌのウサギ抗ＮＰＴＩＩを、各ウェルに添加する。次いで、プレートを室温で４５〜６０分間インキュベートする。インキュベーション後、ウェルをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０溶液で６回洗浄する。ブロッキングバッファ中１：１５，０００に希釈したユウロピウム（ＥＵ）共役ヤギ抗ウサギ１００μｌを各ウェルに添加し、室温で３０〜４５分間インキュベートする。プレートを再度洗浄し、１００μｌの強化溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃４００１−００１０）を各ウェルに添加する。各プレートを、プレート振とう機（約３０ｒｐｍ）で３分間振とうする。９５μｌを各ウェルから黒色プレートに移し、ＥＵシグナルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＶＩＣＴＯＲプレートリーダ（ＥＵ−Ｌａｎｃｅ）中で定量する。
このアッセイで試験した場合、化合物１１、１６、２５、３３、３８、３９および４０は、約１０マイクロモル以下のＥＣ５０値を示す。
＜実施例４＞
［細胞毒性アッセイ］
レプリコン複製の減少が、非特異的ではなくＨＣＶレプリコンに対する化合物の活性によるものであることを保証するために、毒性アッセイを使用して、化合物の細胞毒性を定量する。
（４Ａ．細胞毒性に関する細胞のタンパク質アルブミンアッセイ）
細胞のタンパク質アルブミン測定は、細胞毒性の１つのマーカを提供する。細胞のアルブミンアッセイから得られたタンパク質レベルを使用して、化合物の抗ウイルス活性の正規化基準を提供することもできる。タンパク質アルブミンアッセイでは、ＨＣＶレプリコンを含有する細胞を、異なる濃度のヘリオキサンチンで３日間処理する。ヘリオキサンチンは、高濃度で細胞毒性があることが知られている化合物である。細胞を溶解し、細胞溶菌液を使用して、プレート結合ヤギ抗アルブミン抗体を室温（２５℃から２８℃）で３時間結合させる。次いでプレートを１×ＰＢＳで６回洗浄する。非結合タンパク質を洗浄した後、マウスモノクローナル抗ヒト血清アルブミンを適用して、プレート上でアルブミンを結合させる。次いで、二次抗体としてホスファターゼ標識化抗マウスＩｇＧを使用して、複合体を検出する。
（４Ｂ．細胞毒性に関するＭＴＳアッセイ）
細胞生存率は、生存細胞数を決定するための比色アッセイであるＣＥＬＬＴＩＴＥＲ ９６ ＡＱＵＥＯＵＳ ＯＮＥ溶液細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マジソン）によって決定することもできる。この方法では、細胞を固定する前に、製造者の使用説明書に従って１０〜２０μｌのＭＴＳ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。インキュベーション期間中、生存細胞は、ＭＴＳ試薬を４９０ｎｍで吸収するホルマザン生成物に変換する。したがって４９０ｎｍにおける吸収度は、培養物中の生存細胞数に正比例する。
細胞毒性を決定するための、細胞アルブミン法とＭＴＳ方法の直接的な比較は、以下の通り得ることができる。細胞を、異なる濃度の試験化合物またはヘリオキサンチンで３日間処理する。先に記載のアルブミン検出のための溶解の前に、製造者の使用説明書に従ってＭＴＳ試薬を各ウェルに添加し、３７℃でインキュベートし、ＯＤ４９０ｎｍで読み取る。次いで先に記載の通り、細胞のアルブミン定量を実施する。

Claims (3)

  1. 以下の化合物、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタノイル）−Ｎ−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノ−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル４−フルオロイソインドリン−２−カルボキシレート、
    （３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イルビフェニル−４−イルカルバメート、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（６−メトキシ−３−フェニルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノ−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（６−メトキシ−３−フェニルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（アゼパン−１−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、

    （３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
    メチル２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）ベンゾエート、
    エチル２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）ベンゾエート、
    （３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル３−フェノキシフェニルカルバメート、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノ−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル１０Ｈ−フェノチアジン−１０−カルボキシレート、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−フルオロ−２−（ピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル ジフェニルカルバメート、
    （３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキシレート、
    （Ｚ）−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキシレート、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（３−フェニルキノキサリン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノ−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（４，５−ジフェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    １−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタノイル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−４−（８−クロロ−７−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（４−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キノリン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノ−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル１０Ｈ−フェノキサジン−１０−カルボキシレート、
    （３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）イソキノリン−６−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イルチオ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノ−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、

    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド、
    （１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）アクリジン−９−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−４−（８−クロロ−７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノ−４−オキソブタノイル）−４−（８−クロロ−７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−４−（８−クロロ−７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−４−（８−クロロ−７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、

    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルブタノイル）−５−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（アゼパン−１−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−３−イル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−４−（８−クロロ−７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ブタノイル）−４−（８−クロロ−７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−４−（８−クロロ−７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−４−（８−クロロ−７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロアゼチジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（６−メトキシ−３−フェニルナフタレン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｈ］キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｈ］キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｈ］キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｈ］キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−４−（５−クロロ−６−メトキシ−３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−４−（５−クロロ−６−メトキシ−３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−４−（５−クロロ−６−メトキシ−３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−８−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−８−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−８−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、または、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. 治療有効量の１つ以上の請求項１に記載の化合物または塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  3. Ｃ型肝炎ウイルスを治療するための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物または塩の使用。
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