MX2011006244A - Nuevos peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replica viral. - Google Patents

Nuevos peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replica viral.

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Milind Deshpande
Avinash Phadke
Xiangzhu Wang
Shouming Li
Akihiro Hashimoto
Ha Young Kim
Atul Agarwal
Suoming Zhang
Cuixian Liu
Venkat Gadhachanda
Godwin Pais
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Achillion Pharmaceuticals Inc
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Abstract

La presente invención proporciona péptidos de 4-amino-4oxobutanoilo de la Fórmula I y las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las variables R, R1, R6-R8, R16, R18, R19, M, n, T, Y, y Z son tal como se definen en la presente invención. Ciertos compuestos de la Fórmula I son útiles como agentes antivirales. Los péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo aquí descritos son inhibidores potentes y/o selectivos de replica viral, particularmente replica de virus de Hepatitis C. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como el único agente activo o pueden contener una combinación de un péptido de 4-amino-4-oxobutanoilo y uno o más agentes farmacéuticamente activos. La presente invención también proporciona métodos para tratar infecciones virales, incluyendo infecciones de Hepatitis C.

Description

NUEVOS PÉPTIDOS DE COMO INHIBIDORES DE RÉPLICA VIRAL Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama la prioridad de las solicitudes de Patente Provisional Norteamericana presentada el 10 de Diciembre de 2008 y presentada el 17 de Julio de ambas de las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como Campo de la Invención La presente invención proporciona péptidos de útiles como agentes Ciertos péptidos de aquí son inhibidores potentes selectivos de réplica particularmente réplica de La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más péptidos de y uno o más transportadores farmacéuticamente Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener un péptido de oxobutanoilo como el único agente o pueden contener una combinación de un péptido de y uno o más de otros agentes farmacéuticamente La presente invención también proporciona métodos para tratar infecciones incluyendo infecciones de Hepatitis Antecedentes de la Invención Un estimado del de la población mundial está infectada con el virus de hepatitis De los expuestos a de a quedan infectados en forma al menos el desarrolla cirrosis de hígado y del 1 al desarrollan carcinoma El virus de hepatitis C es una de las causas más importantes de enfermedad de hígado crónica en los Estados soportado por reportes aproximadamente el de hepatitis viral del 60 al de hepatitis crónica y hasta el de enfermedad de hígado de etapa terminal y cáncer de Infección de HCV crónica es la causa más común de trasplante de hígado en los Estados Australia y la mayor parte de La hepatitis C origina un estimado de a muertes anuales en los Estados Aunque la fase aguda de la infección HCV normalmente está asociada con síntomas cierta evidencia sugiere que únicamente del al de las personas infectadas despejarán en forma espontánea HCV es un virus de ARN de hebra envuelto que contiene un genoma de hebra positiva de aproximadamente HCV se clasifica como un miembro del género Hepacivirus de la familia Se han caracterizado al menos 4 cepas de El ciclo de vida de HCV incluye la entrada en células la traducción del genoma el procesamiento de y el ensamble de complejo de réplica de ARN y ensamble y liberación de La traducción del genoma de ARN HCV produce una poliproteína de más de 3000 aminoácidos de longitud que es procesada por al menos dos proteasas celulares y dos La poliproteína HCV La peptidasa de señal celular y la peptidasa de péptido han sido reportadas por ser responsables de disociación de la tercera de la poliproteína procedente de las proteínas no estructurales La proteasa transmite una primera disociación cis en el sitio Posteriormente la proteasa transmite una segunda disociación en la unión Posteriormente el complejo se disocia en tres sitios de corriente descendente para separar las proteínas no estructurales El procesamiento preciso de la poliproteína es evaluado como esencial para formar un complejo de replicasa HCV Una vez que se ha disociado la ensamble el complejo de replicasa que comprende al menos las proteínas no estructurales El complejo de replicada es citoplásmico y asociado con Las actividades enzimáticas importantes en el complejo de replicasa incluyen actividad de proteasa de serina y actividad de helicasa de NTPase en y actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN de En el proceso de réplica se produce una copia de hebra negativa complementaria del ARN La copia de hebra negativa se utiliza como plantilla para sintetizar ARNs genómicos de hebra positiva que pueden participar en la empaque o cualquier combinación de los mismos para producir un virus de El ensamble de un complejo de replicasa funcional ha sido descrito como un componente del mecanismo de réplica La Solicitud Provisional Farmacéuticas y Métodos para Inhibir la Réplica de presentada el 11 de abril de está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia por su descripción relacionada con el ensamble del complejo de El tratamiento actual de infección de hepatitis normalmente incluye administración de un tal como interferón pegilado en combinación con El éxito de las terapias actuales tal como se mide mediante la respuesta virológica sostenida depende de la cepa del con la cual el paciente está infectado y la adherencia del paciente al régimen de Únicamente el de los pacientes infectados con la cepa de exhibe una respuesta virológica Los agentes antivirales de acción tales como y NM 283 de NM están en desarrollo clínico para el tratamiento de HCV Debido a la carencia de terapias efectivas para el tratamiento de ciertas cepas HCV y el alto rango de mutación de se necesitan nuevas La presente invención cumple con esta necesidad y proporciona ventajas las cuales se describen en la presente invención Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I se muestra más e incluye péptidos de Los péptidos de oxobutanoilo de la fórmula I aquí poseen actividad La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I que son inhibidores potentes selectivos de la réplica del virus de hepatitis La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula o una solvato o profármaco acilado de dichos y uno o más transportadores farmacéuticamente La presente invención comprende además métodos para tratar pacientes que padecen de ciertas enfermedades proporcionando a dichos pacientes una cantidad de un compuesto de la fórmula I efectiva para reducir signos o síntomas de la enfermedad o Estas enfermedades infecciosas incluyen infecciones particularmente infecciones de La presente invención incluye particularmente métodos para tratar a pacientes humanos que sufren de una enfermedad aunque también comprende métodos para tratar otros incluyendo ganado y animales de compañía que padecen de una enfermedad Los métodos de tratamiento incluyen proporcionar un compuesto de la fórmula I en la forma de un agente activo simple o proporcionar un compuesto de la fórmula en combinación con uno o más de otros agentes Por lo tanto en un primer la presente invención incluye compuestos de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los Z Dentro de la fórmula I representa un enlace covalente doble o y el grupo contienen 0 ó 1 enlace y R2 cumplen con una de las siguientes es o y R2 es o y R2 están unidos para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 a 2 heteroátomos adicionales elegidos independientemente de y en donde el anillo es opcionalmente fusionado a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de y o un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros para formar un sistema de anillo en donde cada uno del anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros o el sistema de anillo es opcionalmente y R2 se toman juntos para formar un grupo aromático o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que es opcionalmente fusionado a un grupo fenilo o el cual es opcionalmente o y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente que contiene 1 ó 2 átomos o O o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomo o O fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido para formar un sistema de anillo el cual está o y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomos o O adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente o y R2 se toman juntos para formar un sistema bicíclico opcionalmente sustituido con anillos en orientación espiro que tienen un total de 6 a 12 átomos de anillo con 1 ó 2 heteroátomos adicionales elegidos independientemente de y siendo los átomos de anillo restantes R y son independientemente o o o o cada uno de los cuales es opcionalmente R3 y pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de y R5 y R6 pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N y R7 y pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de y R5 es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada la cual es enlazada covalentemente a en donde R7 es un grupo de metileno o R5 es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada que es enlazada covalentemente a un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido formado mediante R7 y que son unidos para formar un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3 a 7 y Re es o T es un grupo tetrazol unido a través de su átomo de T es un grupo de la en donde R9 es uno de los R9 es o R9 es o de 5 a 10 cada uno de los cuales es opcionalmente R9 es fosfonato de la fórmula II en donde p es 1 ó R9 es en donde X es y es arilo o o R9 es o en donde RY es halógeno o RY es C o de 5 a 10 cada uno de los cuales es opcionalmente R11 y R12 son independientemente en cada hidrógeno o o o de 5 a 10 cada uno de los cuales es opcionalmente es hidrógeno o y son independientemente o n es 1 ó es o Y está o o Y se toma junto con uno de o M para formar un J es CH2 o J se toma junto con Y para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 en donde el anillo es sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de y cuando J se toma junto con Y para formar un Z puede estar L es CH2 o L se toma junto con Y para formar un anillo carbocíchco o heterocíclico de 3 a 7 en donde el anillo es sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de C y cuando L se toma junto con Y para formar un Z puede estar Z es o o o en donde cada Z es sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de 0 2 y y y 0 ó 1 de 5 ó 6 de 5 ó 6 de 5 ó 6 o heteroarilo de 9 ó 10 cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente y trifluorometilo y y fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 cada uno de los cuales es sustituido con 0 ó 1 o más de y representa 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente de y y son independientemente o R20 es o C2haloalcoxi La presente invención incluye particularmente compuestos de la fórmula I en donde se cumplen una de las siguientes condiciones y R2 se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 miembros sustituido que contiene 0 ó 1 átomo o O o un anillo heterocíclico de 4 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomo o 0 adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente Al menos uno de y es o Z es o tri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 átomos o O o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomo o O adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente o y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomo o O adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente o y R2 se toman juntos para formar un sistema bicíclico opcionalmente sustituido con anillos en orientación espiro que tiene un total de 6 a 12 átomos de con 1 ó 2 heteroátomos adicionales elegidos independientemente de y S siendo los átomos de anillo restantes Ciertos compuestos de la fórmula I aquí descritos exhiben buena actividad en un ensayo de réplica tal como el ensayo de réplica HCV establecido en el ejemplo 7 que se encuentra más Los compuestos preferidos de la fórmula I exhiben un EC50 de aproximadamente 10 micromolares o menos o más preferentemente un EC50 de aproximadamente 1 micromolar o o aún más preferentemente un EC50 de aproximadamente 10 nanomolar o menos en un ensayo de réplica de replicón Descripción Detallada de la invención Descripción química v terminología Antes de establecer con detalle la presente puede ser de ayudar proporcionar definiciones de ciertos términos que serán Los compuestos de la presente invención se describen utilizando nomenclatura A menos que se defina de otra todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado al comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente A menos que se contraindique de manera clara en el cada nombre de compuesto incluye la forma de ácido libre o base libre del así como los hidratos del mismo y todas las sales farmacéuticamente aceptables del El término de comprende todos los compuestos que satisfacen la fórmula incluyendo cualesquiera racematos y así como las sales farmacéuticamente aceptables de dichos La frase compuesto de la fórmula incluye todos los grupos subgenéricos de la fórmula I incluyendo fórmula IA y fórmula II y así como todas las formas de dichos incluyendo sales e a menos que se contraindique claramente en el contexto en donde se utiliza esta Los términos y no indican una limitación de sino más bien indican la presencia de al menos uno de los artículos El término significa Los términos y serán construidos como términos de extremo abierto decir que significa pero sin limitarse La mención de rangos de valores están proyectados meramente para servir como un método a la mano para hacer referencia individual a cada valor separado que cae dentro del a menos que se indique lo contrario en la presente y cada valor separado está incorporado en la especificación como si fuera mencionado en forma individual en la presente Los puntos extremos de todos los rangos están incluidos dentro del rango y son independientemente Todos los métodos aquí descritos pueden llevarse a cabo en un orden adecuado a menos que se indique de otra manera en la presente o sea contraindicado claramente en el El uso de cualesquiera y todos los o lenguaje de ejemplo pretende meramente ilustrar de mejor manera la presente y no posee una limitación en el alcance de la presente a menos que se reivindique lo No se deberá construir el lenguaje de la especificación como que indica cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la presente tal como aquí se A menos que se defina de otra los términos técnicos y científicos utilizados en la presente invención tienen el mismo significado al entendido comúnmente por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente Un significa un compuesto un compuesto de la presente elemento o mezcla que cuando se administra a un solo o en combinación con otro elemento o confiere directa o un efecto fisiológico en el El efecto fisiológico indirecto puede ocurrir a través de un metabolito u otro mecanismo Cuando el agente activo es un las solvatos del compuesto formas formas no cristalinas y cualesquiera polimorfos del compuesto están Los compuestos pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros ejes estereogénicos y por átomos de carbono de modo que los compuestos puedan existir en diferentes formas Estos compuestos pueden por racematos o formas ópticamente Para compuestos con dos o más elementos estos compuestos pueden ser además mezclas de Para compuestos que tienen centros están comprendidos todos los isómeros ópticos en forma pura y mezclas de los los compuestos con enlaces dobles de carbono pueden ocurrir en formas Z y con todas las formas isoméricas de los En estas los enantiómeros es ópticamente pueden ser obtenidas mediante síntesis síntesis de precursores ópticamente puros o mediante resolución de La resolución de los racematos también se puede por a través de métodos convencionales tales como cristalización en la presencia de un agente de resolución o por una columna HPLC Todas las formas están contempladas en la presente invención sin importar los métodos utilizados para Un guión que no está entre dos letras o se utiliza para indicar un punto de unión para un Por se une a través del carbono del grupo de metileno El término indica un grupo alquilo tal como aquí se unido a través de un puente ceto Los grupos de alcanoilo tienen el número indicado de átomos de estando incluido el carbono del grupo ceto en los átomos de carbono Por ejemplo un grupo de C2alcanoilo es un grupo de acetilo que tiene la fórmula Un enlace representado por una combinación de una línea sólida y por ejemplo puede ser un enlace ya sea simple o El término es un grupo de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o que tienen el número específico de átomos de generalmente de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de El término C6alquilo tal como se utiliza en la presente invención indica un grupo de alquilo que tiene de ó 6 átomos de Otras modalidades incluyen grupos de alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de 1 a 4 átomos de carbono o 1 ó 2 átomos de por ejemplo y Cuando alquilo se utiliza en la presente invención junto con otro por el grupo en este caso es ya sea enlazado directamente a través de un enlace covalente simple o unido a través de una cadena de alquilo que tiene el número específico de átomos de en este caso o 4 átomos de se utiliza junto con cicloalquilo y por ejemplo de 5 a 10 y Los ejemplos de alquilo pero no se limitan y El término indica una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles de que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena Los grupos de alquenilo aquí descritos tienen el número indicado de átomos de Por indica un grupo de alquenilo de ó 6 átomos de Cuando no se indica el número de átomos de los grupos de alquenilo aquí descritos normalmente tienen de 2 a 12 átomos de aunque se prefieren grupos de alquenilo que tienen 8 o menos átomos de Los ejemplos de grupos de alquenilo incluyen grupos de y El término indica un grupo de alquilo tal como se definió con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno Los ejemplos de alcoxi incluyen pero no se limitan y Cuando se utiliza con otro por el grupo en este caso es ya sea unido a través un puente de oxígeno enlazado en forma covalente o unido a través de un grupo alcoxi que tiene el número específico de átomos de en este caso de 1 a 4 átomos de esto es unido en forma covalente al grupo que sustituye a través del átomo de oxígeno de El término indica un grupo de alquilo tal como aquí se define unido a través de una ligadura de La ligadura de éster puede estar en cualquier por un grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula El término significa en donde el grupo de alquilo es un grupo alquilo tal como aquí se define que tiene un número indicado de átomos de y el punto de unión del sustituyente de alquitio está en el átomo de Un grupo de alquiltio de ejemplo es El término indica un grupo aromático que contiene únicamente carbono en el anillo o anillos Dichos grupos aromáticos pueden ser sustituidos en forma adicional con átomos o grupos de carbono o no Los grupos de arilo típicos contienen 1 ó 2 anillos fusionados o pendientes y de 6 hasta aproximadamente 12 átomos de sin heteroátomos como elementos de Cuando se los grupos de arilo pueden ser Dicha sustitución puede incluir la fusión a un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de y para por un grupo de Los grupos de arilo por incluyendo y y En el término el arilo y alquilo son tal como se define y el punto de unión está en el grupo de El término indica un grupo de arilo que es unido directamente a través de un enlace covalente simple o unido a través de un grupo de alquilo que tiene de 1 hasta aproximadamente 4 átomos de Los ejemplos de grupos incluyen grupos de piperonilo y tales como bencilo y En forma el término indica un grupo de arilo que es unido directamente a la molécula que sustituye a través de un puente de por o unido covalentemente a un grupo de alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de El término es un grupo de anillo de hidrocarburo que tiene el número específico de átomos de Los grupos cicloalquilo monocíclicos tienen normalmente de 3 hasta aproximadamente 8 átomos de anillo de carbono o de 3 a 7 ó átomos de anillo de Los sustituyentes de cicloalquilo pueden estar pendientes de un átomo de nitrógeno o carbono o un átomo de carbono sustituido que puede tener dos puede tener un grupo de el cual está unido a un grupo Los ejemplos de grupos de cicloalquilo incluyen o así como grupos de anillo saturado puenteados o tales como norbornano o De igual el es un grupo de anillo de hidrocarburo que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono entre los átomos de carbono de Los términos indican un sustituyente en el cual el cicloalquilo y alquilo son tal como aquí se y el punto de unión del grupo de a la molécula que es ya sea un enlace covalente o en el grupo pero no se limita y El término indica grupos de alquilo tanto de cadena recta como ramificada que tiene número específico de átomos de sustituido con 1 o más átomos de hasta el número máximo permitido de átomos de Los ejemplos de haloalquilo incluyen pero no se limitan y El término indica un grupo de haloalquilo tal como aquí se unido a través de un puente de oxígeno de un radical de El término o indica cualquiera de y El término indica un anillo aromático monocíclico estable que tiene el número indicado de átomos de anillo que contiene de 1 a o en algunas modalidades de 1 a elegidos de y siendo los átomos de anillo restantes o un sistema bicíclico o tricíclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a o en algunas modalidades de 1 a heteroátomos elegidos de y siendo los átomos de anillo restantes Los grupos de heteroarilo monocíclicos normalmente tienen de 5 a 7 átomos de En algunas los grupos de heteroarilo bicíclicos son grupos de 9 a 10 esto grupos que contienen 9 ó 10 átomos de anillo en donde un anillo aromático de 5 a 7 miembros está fusionado a un segundo anillo aromático o no Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede estos heteroátomos no son adyacentes a Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no sea mayor a Es particularmente preferido que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea mayor a Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pero no se limitan benzof y El término indica un grupo monocíclico saturado que tiene número indicado de átomos de anillo y que contiene de 1 hasta aproximadamente 3 heteroátomos elegidos de y siendo el resto de los átomos de anillo o un sistema de anillo bicíclico saturado que tiene al menos un átomo de anillo o siendo los átomos restantes Los grupos de heterocicloalquilo monociclicos normalmente tienen de 4 hasta aproximadamente 8 átomos de En algunas los grupos de heterociloalquilo monociclicos tienen de 5 a 7 átomos de Los grupos de heterocicloalquilo bicíclico normalmente tienen de aproximadamente cinco hasta aproximadamente 12 átomos de Los ejemplos de grupos de heterocicloalquilo incluyen grupos de y El término indica un sustituyente saturado en el cual el heterocicloalquilo y alquilo son tal como aquí se y el punto de adhesión del grupo de a la molécula que está en el grupo de Este término pero no se limita y El término indica grupos amino de alquilo secundarios o en donde los grupos de alquilo son grupos de alquilo elegidos tal como se define en la presente que tienen el número indicado de átomos de El punto de adhesión del grupo de alquilamino está en el Los ejemplos de grupos de mono y incluyen y El término indica un grupo de de la fórmula o un grupo de dialquilcarboxamida de la fórmula en donde el punto de unión del sustituyente de o dialquilcarboxamida a la molécula que está en el carbono del grupo de El término también incluye grupos de la fórmula y en donde el punto de unión es el átomo de Los grupos alquilol y son grupos de alquilo elegidos independiente que tienen el número indicado de átomos de El término significa un grupo ceto Un grupo oxo que es un sustituyente de un átomo de carbono no da como resultado una conversión de a Un grupo oxo que es un sustituyente de un átomo de carbono aromático da como resultado una conversión de a y una pérdida de El término tal como se utiliza en la presente significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo o grupo es reemplazado con una selección del grupo siempre que no se exceda la valencia normal del átomo Cuando el sustituyente es oxo entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el Cuando un grupo oxo sustituye porciones el anillo parcialmente insaturado correspondiente reemplaza el anillo Por un grupo de piridilo sustituido por oxo es una Las combinaciones de sustituyentes variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermediarios sintéticos Un compuesto estable o estructura estable significa que implica un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento de una mezcla de y una formulación subsecuente en un agente terapéutico A menos que se especifique de otra los sustituyentes son nombrados en la estructura del Por quedará entendido que cuando se describe un como un sustituyente el punto de unión de este sustituyente a la estructura del centro está en la porción de Los grupos adecuados que pueden estar presentes en una posición pero no se limitan a por alcanoilo como un grupo de alcanoilo tal como acilo o grupos de grupos de alquilo grupos de que tienen 1 hasta aproximadamente 8 átomos de o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de grupos de alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen una o más ligaduras insaturadas y de 2 hasta aproximadamente o de 2 hasta aproximadamente 6 átomos de grupos alcoxi que tienen uno o más ligaduras de oxígeno y de 1 aproximadamente hasta aproximadamente o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de ariloxi tal como grupos alquiltio que incluyen aquellos que tienen una o más ligaduras de tioéter y de 1 hasta aproximadamente 8 átomos de o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de grupos de alquilsulfinilo incluyendo los que tienen una o más ligaduras de sulfinilo y de 1 hasta aproximadamente 8 átomos de o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de grupos alquilsulfonilo incluyendo lo que tienen una o más ligaduras de sulfonilo y de 1 hasta aproximadamente 8 átomos de o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de grupos de aminoalquilo incluyendo grupos que tienen uno o más átomos N y de 1 hasta o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de arilo que tiene 6 o más carbonos y uno o más o en donde cada anillo es aromático ya sea sustituido o no arilalquilo que tiene 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de siendo el bencilo un grupo de arilalquilo de arilalcoxi que tiene 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de siendo benciloxi un grupo de arilalcoxi de o un grupo heterocíclico insaturado o aromático que tiene 1 a 3 anillos separados o fusionados con de 3 hasta aproximadamente 8 miembros por y uno o más átomos O o S por ejemplo benzo y Dichos grupos heterocíclico pueden ser sustituidos en forma por con halógeno y Una de significa una unidad de administración de un agente Los ejemplos de formas de dosificación incluyen formas formas transdérmicas y Las son composiciones que comprenden al menos un agente tal como un compuesto o sal de la fórmula y al menos otra tal como un Las composiciones farmacéuticas cumplen con los estándares GMP de buena de la FDA para fármacos para humanos o no Las farmacéuticamente incluyen derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto de origen es modificado elaborando sales de adición de ácido o base no orgánicas o inorgánicas de los Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida a través de métodos químicos dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad de estequiométrica de la base adecuada como bicarbonato de o o o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido Dichas reacciones normalmente se llevan a cabo en agua o en un solvente o en una mezcla de los el medio no acuoso tipo acetato de o acetonitrilo son cuando se puede Las sales de los compuestos de la presente invención incluyen además solvatos de los compuestos y las sales del Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pero no se limitan sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como sales álcali u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos y Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen por de ácidos orgánicos o inorgánicos no Por las sales de ácido no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido nítrico y y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como ácido disulfónico de en donde n es 0 a y Las listas de sales adecuadas adicionales se puede por ejemplo en la Publicación de Pharmaceutical edición Mack Publishing 1418 El término ha aplicado a las composiciones farmacéuticas de la presente se refiere a un excipiente o vehículo con el cual se proporciona un compuesto Un farmacéuticamente significa un excipiente que es útil en preparar una composición farmacéutica que generalmente es no tóxica y ni biológica o de otra forma e incluye un excipiente que es aceptable para uso así como uso farmacéutico Un farmacéuticamente tal como se utiliza en la presente incluye tanto uno como más de un Un es un humano o animal no humano que necesita de tratamiento El tratamiento médico puede incluir tratamiento de una condición tal como una enfermedad o tratamiento profiláctico o tratamiento de En algunas modalidades el paciente es un paciente El término significa transferir ganancias o elaborar compuestos o un compuesto de la fórmula I con al menos un agente activo significa el compuesto de la fórmula I y el activo adicional que se proporcionan en forma simultánea en una forma de una dosificación se proporciona en forma concomitante en formas de dosificación o se proporciona en forma de dosificación separadas para administración separada durante alguna cantidad de tiempo que esté dentro del tiempo en el cual tanto el compuesto de la fórmula I como al menos un agente activo adicional están dentro del torrente sanguíneo de un El compuesto de la fórmula I y el agente activo adicional no necesita ser prescritos para un paciente por el mismo El agente o agentes activos adicionales no requieren un La administración del compuesto de la fórmula I o el al menos un agente activo adicional puede ocurrir a través de cualquier ruta por tabletas cápsulas líquidos supositorios o contacto El término tal como se utiliza en la presente invención incluye proporcionar un compuesto de la fórmula ya sea como el único agente activo o junto con al menos un agente activo adicional suficiente evitar que ocurra una enfermedad o un síntoma de una enfermedad en un paciente quien puede estar predispuesto a la pero que aún no ha sido diagnosticado como que la tiene incluyendo enfermedades que puede estar asociadas o ser originadas por una enfermedad primaria en fibrosis de hígado que pueda dar como resultado el contexto de una infección HCV inhibir la por ejemplo detener su y aliviar la es originar la regresión de la El término y también significa proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula como el único agente activo o junto con al menos un agente activo adicional a un paciente que tiene o es susceptible a tener infección de hepatitis Una terapéuticamente de una combinación farmacéutica de la presente significa una cantidad cuando se administra a un para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la disminución de por una cantidad efectiva para disminuir los síntomas de una infección de hepatitis Por un paciente infectado con un virus de hepatitis C puede presentar niveles elevados de ciertas enzimas de incluyendo AST y Los niveles normales de AST son de 5 a 40 unidades por litros de suero parte líquida de la y los niveles normales de ALT son de 7 a 56 unidades por litro de Una cantidad terapéuticamente por lo tanto es una cantidad suficiente para proporcionar una reducción significativa en niveles AST y ALT elevados o una cantidad suficiente para proporcionar el regreso de los niveles AST y ALT al rango Una cantidad terapéuticamente efectiva también es una cantidad suficiente para evitar un incremento significativo o reducir en forma significativa el nivel detectable del virus o anticuerpos virales en la suero o tejidos del Un método para determinar la eficacia de tratamiento incluye medir los niveles de ARN a través de un método convencional para determinar los niveles de ARN tal como el ensayo de Roch En ciertas modalidades el tratamiento reduce los niveles de ARN debajo del límite de cuantificación tal como se mide a través del ensayo Roche Taq o más debajo del límite de detección Roche Un incremento o reducción significativo en el nivel detectable del virus o anticuerpos virales es cualquier cambio detectable que sea estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significancia tal como la del en donde p DESCRIPCIÓN QUÍMICA La fórmula I incluyen todas las subfórmulas de la En ciertas los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más elementos asimétricos tal como centros ejes estereogénicos y por átomos de carbono de modo que los compuestos puedan existir en diferentes formas Estos compuestos pueden ser por racematos o formas ópticamente Para compuestos con dos o más elementos estos compuestos pueden ser adicionalmente mezclas de Para compuestos que tienen centros deberá quedar entendido que todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos están los compuestos con enlaces dobles de carbono pueden ocurrir en las formas y con todas las formas isoméricas de los compuestos estando incluidas en la presente En estas los enantiómeros por formas ópticamente pueden ser obtenidos mediante síntesis síntesis a partir de precursores ópticamente puros o mediante resolución de los La resolución de los racematos también se puede lograr por a través de métodos convencionales tales como cristalización en la presencia de un agente de o cromatografía por una columna HPLC Cuando existe un compuesto en varias formas la presente invención no se limita a cualesquiera de los tautómeros sino más bien incluye todas las formas La presente invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los compuestos de la presente Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de A manera de ejemplo y sin los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen y Ciertos compuestos se describen en la presente invención utilizando una fórmula general que incluye por ejemplo R y A menos que se especifique de otra cada variable dentro de una fórmula es definida independientemente de otras Por lo si se dice que un grupo será por ejemplo con entonces el grupo puede ser sustituido con hasta dos grupos y en cada surgimiento se selecciona independientemente de la definición de las combinaciones de sustituyentes variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos de los compuestos de la fórmula I tal como se describió la presente invención también incluye compuestos de la fórmula I en donde se cumplen una o más de las siguientes condiciones para las variables de la fórmula La presente invención incluye compuestos de la fórmula I o fórmula fórmula II figura II y III son grupos subgenéricos de la fórmula de que llevan cualquier combinación de definiciones variable establecidas a continuación que dan como resultado un compuesto Z Fórmula I O Fórmula IA Fórmula II Por la presente invención incluye modalidades en las cuales se cumplen cualquiera de una o más de las siguientes siempre que se obtenga como resultado un compuesto Sustituyentes y R2 La presente invención incluye modalidades en las cuales y R2 llevan cualesquiera de las siguientes y R2 forman un anillo de azetidina opcionalmente y R2 para un anillo de azetidina que es no o sustituido con 1 ó 2 átomos de halógeno o fenilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y Ri y R2 se unen para formar un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de y en donde el anillo es opcionalmente fusionado a un fenilo o a un heteroarilo de 5 ó 6 miembros para formar un sistema de anillo en donde cada anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros o sistema de anillo bicíclico es opcionalmente Cualquier anillo de heterocicloalquilo formado por o R2 puede ser sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de C o o o y un grupo de la fórmula y R2 se unen para formar un anillo de o o un anillo de piperazina fusionado a un anillo de fenilo o cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de C y y y y R2 se unen para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 a 2 heteroátomos adicionales elegidos independientemente de y en donde el anillo es opcionalmente fusionado a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de y o un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros para formar un sistema de anillo en donde cada anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 o sistema de anillo bicíclico es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y cuando A es o o o C y en donde el pirimidinilo y fenilo son sustituidos con 0 a 2 elegidos independientemente de metilo y y B es cada uno del anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros o sistema de anillo bicíclico también es sustituido con 0 o 1 sustituyentes elegidos de 1 y bencimidazolilo opcionalmente sustituido con o y R2 se toman juntos para formar un grupo aromático o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que es opcionalmente fusionado a un grupo de fenilo o el cual es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y y R2 se unen para formar un anillo de o o un anillo de piperazina fusionado en cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de CONH2 y es y R2 se toman juntos para formar un anillo de azetidinilo sustituido con 0 a 2 sustituyentes de halógeno y 0 ó 1 sustituyente de lleva a cualesquiera definiciones establecidas en y R2 es o lleva a cualesquiera de las definiciones establecidas en y R2 es y R2 se toman juntos para formar un p i razo I i d i n i I o o cada uno de los cuales es sustituido con ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de o o piridilo de o y un grupo de la fórmula y R2 se toman juntos para formar un grupo de y puenteado cada uno con un puente de u o y R2 se toman juntos para formar un grupo de decahidroquinolinilo o cada uno de los cuales es puenteado con un puente de u o y R2 se toman juntos para formar un grupo de heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros elegidos de anillos de piperidinilo y cada uno de los cuales es un grupo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros fusionado a un grupo de en donde el grupo de ciclohexilo es puenteado con un puente de etileno u en donde cada grupo y R2 es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y y R2 se toman juntos para formar un grupo de la cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y y R2 se toman juntos para formar un sistema bicíclico con anillos en orientación espiro que tiene un total de 9 a 11 átomos de anillo con 1 ó 2 heteroátomos adicionales elegidos independientemente de y siendo los átomos de anillo restantes en donde el sistema de anillo espiro es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de C y Sustituyentes R3 a R3 y son independientemente o o cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y y C2haloalcoxi R3 es hidrógeno o metilo y es o R3 y son independientemente hidrógeno o R3 es hidrógeno y es o R3 es hidrógeno o o y es R3 y ambos son es o C o cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y y y R6 es hidrógeno o R5 es o cada uno de los cuales es no y es hidrógeno o es o y R6 es y ambos son es hidrógeno o y es o cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y y R7 es hidrógeno o y R8 es o cada uno de los cuales es no o R7 y R8 se unen para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de y en donde cada anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y R7 y R8 se unen para formar un grupo de cicloproilo sustituido con vinilo o un anillo de cicloalquilo de 4 a 6 sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de C y En ciertas R y son independientemente hidrógeno o es o cada uno de los cuales es no y R es hidrógeno y Rs es o o y se unen para formar un grupo cicloproilo sustituido con vinilo o un anillo de cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y En ciertas otras modalidades y son independientemente hidrógeno o R5 es o cada uno de los cuales es no y R7 es hidrógeno y e es o o R7 y R8 se unen para formar un grupo cicloproilo sustituido con vinilo o un anillo de cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y Sustituyentes T y R9 La presente invención incluye compuestos y sales de la fórmula en donde T es un grupo de la fórmula y R9 lleva cualesquiera de las definiciones que se encuentran a Rs es o CONR10R R9 es o R9 es en donde Río es hidrógeno o y R es o cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de o R9 es en donde es hidrógeno y es o el cual es no sustituido o sustituido con un sustituyente elegido de o La presente invención incluye compuestos de la fórmula que incluyen compuestos en donde lleva las definiciones y establecidas en donde y R12 son independientemente hidrógeno o metilo y R es trifluormetilo o o R es o cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y En ciertas modalidades es hidrógeno o metilo y R es Las variables J y L y sustituyente La presente invención incluye compuestos y sales de la fórmula I en donde cualesquiera de las siguientes condiciones se cumplen para y En ciertas modalidades n es y Y está o en donde R20 es hidrógeno o En ciertas otras modalidades n es 0 y Y es La presente invención incluye modalidades en las cuales n es y Y es en donde R20 es hidrógeno o M es hidrógeno J y L ambos son Sustituyente Z El sustituyente Z puede tener cualesquiera de las siguientes Z es Z es un grupo de la fórmula cada uno de los cuales es sustituido con 2 ó 3 sustituyentes elegidos independientemente de C y y Z es un grupo de la formula en donde y X5 son independientemente N o CH y no más de dos son G3 y G4 son independientemente o NR en donde no más de dos a son diferentes a y G5 es N o R21 representa de 0 a 3 grupos elegidos independientemente de C y C y C2haloalcoxi R22 es y y o R22 es de 5 ó 6 de 5 ó 6 de 5 ó 6 heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente y trifluorometoxi y fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 cada uno de los cuales es sustituido con 0 ó 1 o más de es 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y es elegido independientemente en cada surgimiento de hidrógeno y Z es un grupo de la fórmula en donde y son independientemente N o CH y no más de dos son R21 representa de 0 a 3 grupos elegidos independientemente de y y C2haloalcoxi R22 es y C y d o R22 de 5 ó 6 de 5 ó 6 de 5 ó 6 o heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de y trifluorometilo y y fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 cada uno de los cuales es sustituido con 0 ó 1 o más de Z es un grupo de la fórmula Z es a quinolina de la fórmula En ciertas modalidades Z es a quinolina de la fórmula proporcionada en y las variables R21 y R22 en Z llevan las siguientes R21 representa un sustituyente en la de la y 0 a 2 sustituyentes adicionales elegidos independientemente de y y y R22 es o cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de y y En otras modalidades es un sustituyente metoxi etoxi en la de la quinolina y R22 es fenilo o Z es cada uno de los cuales es sustituido por 2 ó sustituyentes elegidos independientemente de C C y y La presente invención incluye compuestos de la fórmula cual es un grupo subgenérico de la fórmula Fórmula III Dentro de la fórmula se cumplen las siguientes y R2 se unen para formar un anillo de o piperazina o un anillo de piperazina fusionado a un cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y 6 y son elegidos independientemente de C y R9 es o en donde R y son independientemente o o monocíclico de 5 a 6 cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y es 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y es hidrógeno o Z es a quinolina de la fórmula En donde representa un sustituyente en la de la y 0 a 2 sustituyentes adicionales elegidos independientemente de y y C2haloalcoxi y R22 es o cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de C y C y La presente invención incluye compuestos y sales de la fórmula IA Fórmula IA Dentro de la y R2 se toman juntos para formar un grupo de o puenteado cada uno con un puente de etileno u o R y R2 se toman juntos para formar un grupo de decahidroquinolinilo o cada uno de los cuales es puenteado con un puente de o o y R2 se toman juntos para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros elegido de anillos de piperidinilo y en donde cada grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros es fusionado a un grupo de en donde el grupo de ciclohexilo es puenteado a un puente de etileno o en donde cada grupo y R2 es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y R4 y son independientemente hidrógeno o R5 es o cada uno de los cuales es no R7 es hidrógeno y R8 es alquilo o o R7 y R8 se unen para formar un grupo de cicloproilo sustituido con o un anillo de cicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de Y está o en donde R2o es hidrógeno o T es un grupo de la y R9 es en donde R10 es hidrógeno o y es o cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de C o R16 representa 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y R2o es o Z es un grupo de la fórmula cada uno de los cuales es sustituido por 2 ó 3 sustituyentes elegidos independientemente de y y También se incluye en la presente invención compuestos y sales de la fórmula o cualesquiera de las subformulas de los en donde al menos una de las siguientes condiciones se y R2 se unen para formar un anillo de heterocicloalquilo el cual no es piperidina o Y no es o Z no es Cualesquiera de las definiciones de las variables R3l y T utilizadas para la fórmula se puede utilizar para la fórmula I u otras fórmulas subgenéricas de la fórmula siempre que dé como resultado un compuesto PREPARACIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como el químico aunque se administran preferentemente como una composición Por la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula junto con al menos un transportador farmacéuticamente La composición farmacéutica puede contener un compuesto o sal de la fórmula I como el único agente o puede contener uno o más agentes activos Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma mediante inhalación o en forma mediante administración como una solución oftálmica o a través de otros en formulaciones de unidad de dosificación que contienen transportadores farmacéuticamente aceptables La composición farmacéutica puede ser formulada como cualquier forma farmacéuticamente por como un una un una una una un un parche transdérmico o cualquier solución Algunas formas de tal como tabletas y cápsulas se subdividen en dosis unitarias con tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas de los componentes por una cantidad efectiva para lograr el propósito Los transportadores incluyen excipientes y diluyentes y deben tener una pureza lo suficientemente alta y tener una toxicidad lo suficientemente baja para hacerlos adecuados para administración al paciente que está siendo El transportador puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos por sí La cantidad de transportador empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del Las clases de transportadores pero no se limitan a agentes de agentes de saborizantes agentes de generación de tabletas y agentes de Algunos transportadores pueden ser descritos en más de una por el aceite vegetal puede ser utilizado como lubricante en algunas formulaciones y un diluyente en Los transportadores farmacéuticamente aceptables de ejemplo incluyen tragacanto talco y aceites Los agentes activos opcionales pueden ser incluidos en una composición la cual no interfiere sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración Estas composiciones contienen entre y en peso en de una hidrazona o un compuesto de hidrazina de diacilo y normalmente al menos aproximadamente en peso de una hidrazona o un compuesto de hidrazina de Algunas modalidades contienen de aproximadamente en peso hasta aproximadamente en peso o de aproximadamente en peso hasta aproximadamente en peso del compuesto de hidrazona o hidrazina de MÉTODOS DE TRATAMIENTO La presente invención incluye métodos para prevenir y tratar infecciones de hepatitis proporcionando una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención a un paciente en riesgo de infección por hepatitis C o infectado con un virus de hepatitis Se puede proporcionar un compuesto de la presente invención como el único agente activo o se puede proporcionar junto con uno o más agentes activos Las combinaciones farmacéuticas aquí descritas son útiles para prevenir y tratar infecciones de hepatitis C en Una cantidad efectiva de una combinación farmacéutica de la presente invención puede ser una cantidad suficiente para prevenir que ocurra hepatitis C o un síntoma de hepatitis C en un paciente quien puede estar predispuesto a hepatitis pero que aún no ha sido diagnosticado como o evitar enfermedades que puedan estar asociadas o ser originadas por una infección de hepatitis C primaria como fibrosis hepática que puede dar como resultado el contexto de una infección de HCV inhibir el progreso de hepatitis y originar una regresión de la infección de hepatitis Una cantidad de composición farmacéutica efectiva para inhibir el u originar una regresión de hepatitis incluye una cantidad efectiva para detener el empeoramiento de los síntomas de hepatitis C o reducir los síntomas experimentados por un paciente infectado con el virus de hepatitis Como se puede indicar una detención en el progreso o regresión de hepatitis C a través de cualesquiera de diversos marcadores para la Por una carencia de incremento o reducción en la carga viral de hepatitis C o carencia de incremento o reducción en el número de anticuerpos HCV en la circulación en la sangre de un son marcadores de una detención en el progreso o regresión de infección de hepatitis Otros marcadores de enfermedad de hepatitis C incluyen niveles de particularmente niveles de las enzimas de hígado AST y Los niveles normales de AST son de 5 a 40 unidades por litro de suero parte líquida de la y niveles normales de ATL son de 7 a 56 unidades por litro de Estos niveles normalmente estarán elevados en un paciente infectado con La regresión de la enfermedad normalmente está marcada por el retorno de los niveles AST y ALT al rango Los síntomas de hepatitis C que pueden ser afectados por una cantidad efectiva de una combinación farmacéutica de la presente incluyen función hepática síntomas tipo dolor dolor de articulaciones y dolores de aversión a ciertos pérdida de peso trastornos psicológicos incluyendo sensibilidad en el abdomen e El término de se refiere a una función normal del pero sin limitarse a una función sintética incluyendo síntesis de proteínas tales como proteína de suero factores de fosfatasa aminotransferasas transaminasa de transaminasa de nucleosidasa y síntesis de síntesis de colesterol y síntesis de ácidos una función metabólica de incluyendo metabolismo de aminoácido y metabolismo de metabolismo de hormonas y metabolismo de desintoxicación de fármacos y función incluyendo hemodinámicas esplácnicas y Una cantidad efectiva de una combinación aquí descrita también proporcionará una concentración suficiente de los agentes activos en la concentración cuando se administra a un Una concentración suficiente de un agente activo es una concentración del agente en el cuerpo de un paciente necesaria para evitar o combatir la Dicha cantidad puede ser confirmada en forma por ensayando la concentración de sangre del o en forma calculando la La cantidad de agente activo es suficiente para inhibir la infección viral en puede ser determinada con un ensayo convencional para infección tal como ensayo a base de el cual ha sido descrito en la La presente invención también incluye el uso de combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en terapias Dentro del contexto de tratamiento profiláctico o una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención es una cantidad suficiente para disminuir en forma significativa el riesgo que tiene el paciente de contraer una infección de hepatitis La presente invención incluye un método para inhibir la réplica de HCV en en donde el método comprende proporcionar un compuesto o sal de la presente invención a un paciente infectado con en una concentración del compuesto o sal suficiente para inhibir la réplica del replicón HCV en En este caso la concentración incluye una concentración en tal como una concentración en sangre o La concentración del compuesto es suficiente para inhibir la réplica del replicón HCV en puede ser determinada a partir de un ensayo de réplica de tal como el ensayo proporcionado en el Ejemplo 3 de la presente Los métodos de tratamiento incluyen proporcionar ciertas cantidades de dosificación de un compuesto de la presente invención a un Los niveles de dosificación de cada agente activo son de aproximadamente mg hasta aproximadamente 140 por kilogramo de peso corporal por los cuales son útiles en el tratamiento de las condiciones antes implicadas aproximadamente mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales transportadores para producir una forma de dosificación variarán dependiendo del paciente tratado y el modo de administración La unidad de dosificación es un compuesto de la presente En ciertas se proporcionan de 25 mg a 500 o de 25 mg a 200 mg de un compuesto de la presente invención en forma diaria a un La frecuencia de dosificación también variará dependiendo del compuesto utilizado y la enfermedad particular Sin para el tratamiento de la mayor parte de los trastornos se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o y es particularmente preferido un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces al Sin quedará entendido que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico la peso salud tiempo de ruta de administración y rango de combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular en el paciente que está pasando por FORMULACIONES EMPACADAS La presente invención comprende proporcionar un compuesto o sal de la fórmula I en un contenedor junto con instrucciones de uso del compuesto para tratar a un paciente que padece de infección de hepatitis La presente invención incluye combinaciones farmacéuticas Dichas combinaciones empacadas incluyen un compuesto de la fórmula I en un El contenedor puede incluir además instrucciones para utilizar la combinación para tratar o prevenir una infección tal como una infección de hepatitis C en un La combinación farmacéutica empacada puede incluir uno o más agentes activos MÉTODOS DE COMBINACIÓN La presente invención incluye composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento en donde un compuesto o sal de la presente se proporciona junto con uno o más agentes activos En ciertas el agente activo es un inhibidor de proteasa HCV o inhibidor de polimerasa Por el inhibidor de proteasa puede ser telaprevir y el inhibidor de polimerasa puede ser valopicitabina o NM en donde el agente activo es convertido en En ciertas el segundo agente es o conjugado de De acuerdo con los métodos de la presente el compuesto de la presente invención y un agente activo adicional pueden formulados en conjunto y administrados o suministrados en forma simultánea en una formulación suministrados mediante alternación o en paralelo como formulaciones o a través de cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la Cuando se suministra en una terapia de los métodos de la presente invención pueden comprender administrar o suministrar el compuesto de la presente invención y un agente activo adicional en por en una pildoras o cápsulas separadas o a través de diferentes inyecciones en jeringas En durante la terapia de una dosis efectiva de cada ingrediente activo se administra en es en en tanto que en terapia se administran juntas dosis efectivas de dos o más ingredientes También se pueden utilizar varias secuencias de terapia de combinación En ciertas un método de tratamiento incluye proporcionar a un paciente un compuesto de la fórmula I y un interferón tal como interferón pegilado o interferón El interferón puede ser el único compuesto proporcionado con el compuesto de la presente invención o puede ser proporcionado con un agente activo adicional que no es un Los métodos de tratamiento y combinaciones farmacéuticas de presente invención incluyendo compuestos de la presente o cualquiera o una combinación de los siguientes compuestos y sustancias como un agente activo Inhibidores de IDN 6556 Inhibidores de NIM811 y Inhibidores de monooxigenasa de citocromo ritonavir y Los inhibidores CYP preferidos incluyen y betametasona y dexametasona y Otros miembros de la superfamilia de tal como los diversos factores de estimulación de colonia ejemplo y SCF de célula Terapias Cardo de raíz de vitamina vitamina beta caroteno y inhibidores por ejemplo Merimepodib Pharmaceuticals incluyendo interferón natural como Viragen y una combinación de interferones interferón alga natural Hemispherx interferón alfa n1 de células linfoblastoide Glaxo interferón alfa alfa 2a interferón alfa 2a recombinante interferón alfa 2b inhalado alfa 2b Human Genome interferón alfa 2b recombinante interferón alfa 2b pegilado interferón y interferón alfa de consenso Valeant interferón interferón alfa no interferón y sus e interferón alfa 1 de timosina sintético SciClone Pharmaceuticals sirolimus y otros factores de bajo peso molecular ejemplo hormonas tímicas y Au mentadores de EMZ702 Inhibidores Anticuerpos Monoclonales y Globina Inmune Hepatitis C Nabi Análogos de Lamivudina zalcitabina Roche US ribavirina COPEGUS REBETOL VILONA y VIRAZOLE y viramidina un profármaco de amidina de También se pueden emplear combinaciones de análogo de Inhibidores de no delaviridina y Inhibidor de proteína amantadina Endo Inhibidores de NM283 y NM 107 Inhibidores de de indinavir VX950 y combinaciones que comprenden uno o más de los inhibidores de proteasa antes Interferencia de RN Ai Vacunas IC41 Gl 5005 Hepavaxx C Agonistas adalimumab entanercept Amgen y infliximab Inhibidores de Colquicina Moduladores de receptor de FTY720 agonistas agonista TLR7 CPG10101 y agonistas TLR9 incluyendo CPG 7909 Inhibidores de NIM811 y Los pacientes que reciben medicamentos de hepatitis C normalmente se les administra interferón junto con otro agente Por lo se incluyen como modalidades métodos de tratamiento y combinaciones farmacéuticas en las cuales un compuesto de la presente invención es proporcionado junto con un tal como un interferón alfa 2a como los agentes activos En forma similar en la presente invención se proporcionan métodos y combinaciones farmacéuticas en las cuales ribavirina es un agente activo EJEMPLOS La presente invención se ilustra en forma adicional a través de los siguientes los cuales no deben construirse como Los compuestos aquí proporcionados pueden ser preparados de manera general utilizando métodos sintéticos Los materiales de partida generalmente están fácilmente disponibles en fuentes tal como Aldrich Por se puede utilizar una ruta sintética similar a la mostrada en el ejemplo 1 ó Se podrá apreciar que el producto final y cualquier mostrado en los siguientes esquemas puede ser filtrado y puede purificarse en forma adicional mediante Cada variable en los siguientes se refiere a cualquier grupo consistente con la descripción de los compuestos aquí Un experto en la técnica podrá encontrar modificaciones a uno o varios de los pasos sintéticos aquí sin desviarse en forma significativa del esquema sintético En los ejemplos del 1 al 5 de la presente se proporcionan detalles experimentales adicionales para la síntesis de compuestos representativos a través de estos ABREVIATURAS En el Ejemplo 1 se utilizan las siguientes abreviaturas Las abreviaturas adicionales utilizadas en estos serán familiares para los expertos en la técnica de la síntesis química CDI DBU DCM Diclorometano DIEA amina DMF Dimetil formamida HATU HBTU Hexafluorofosfato de 1 1 N M RCM etatésis de cierre de anillo TEA Trietilacetato TFA Ácido trifluoroacético EJEMPLO SÍNTESIS DE 1 FENILQUI VINILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO Paso Preparación de Se disolvió en acetato de Se agregó ácido preparado a través del procedimiento proporcionado por y asociados a la mezcla de de etilo y se agitó a temperatura ambiente hasta que el material de partida se Se agregó sulfonamida de ciclopropilo a la mezcla seguido de DBU y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 El trabajo y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice proporciona 2 g del compuesto Paso Preparación de de y El compuesto 1 preparado de acuerdo con el método proporcionado en la Publicación Internacional WO en se agitó con hexafluorofosfato de Tetrametiluronio durante 30 seguido de la adición de ciclopropilamina 2 y La mezcla se agitó durante la noche y el solvente se eliminó bajo presión El solvente resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 acuoso El solvente orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para producir el crudo el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación Se trató el compuesto 3 en 10 mi de CH2CI2 seco con 5 mL de TFA y se agitó durante la El solvente se eliminó y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para producir g de compuesto 4 de rendimiento en dos Paso Preparación de ácido dimetilpentanoico 4 5 6 7 El ácido 5 preparado a través del procedimiento proporcionado por y asociados en mL DMF se agitó con 4 HATU y DIEA durante la La mezcla se sometió a purificación HPLC para producir 121 mg 6 la cual se trata en forma adicional con de TFA en mL de DC durante la El solvente se eliminó para proporcionar el compuesto 7 con un rendimiento del Paso Preparación de carboxamida El Ácido 7 en mL de se agitó con pepridina 4 HATU y DIEA durante 4 La mezcla se sometió a purificación HPLC para producir mg Paso Preparación de f e n i I q u i n o i n 4 i o x p i r r o I i i n a 9 10 11 El Ácido 5 en de se agitó con 9 HATU y DIEA durante la La mezcla se sometió a purificación HPLC para producir mg 10 el cual se trató en forma adicional con de TFA en mL de DCM durante la El solvente se eliminó para proporcionar 11 con un rendimiento del Paso Preparación del producto El Ácido 11 en mL de se agitó con pepridina 6 HATU y DIEA durante 2 La mezcla se sometió a purificación HPLC para producir mg 12 el cual se hidrolizó en metanol con 2N de NaOH durante 6 La mezcla se acidificó con 6N de HCI y sometió a purificación HPLC para producir mg o n EJEMPLO COMPUESTOS ADICIONALES Los compuestos descritos en la Tabla 1 a continuación fueron preparados mediante los métodos del cuarto paso en el Ejemplo 1 TABLA I en o en o o ro n o Ni O o n o cn n 01 en o en r o en en o o en ESTRUCTURA NOMBRE EC50 rt 1 842 1 H 745 de metilo n 01 01 o n en en en en O O o n en o en o O o ro o en o o n o en O Oí O o n o n o 01 o en o en o o en o n o en o en o O en en O n o o n en o r 01 o en n o o n n o o en en o r o en n o n o CJI en o n n o n o en o n n o o en en 1 entre 1 micromolar y 10 y mayor que 10 EJEMPLO ENSAYO PARA IDENTIFICAR COMPUESTOS QUE INHIBEN LA RÉPLICA HCV Los compuestos aquí reivindicados son probados por su capacidad de inhibir la réplica viral del replicón de Hepatitis C en células en las cuales la construcción del replicón HCV ha sido El sistema de replicón HCV fue descrito por y asociados El sistema de replicón es predictivo de una actividad in los compuestos que son activos en humanos evidencian de manera uniforme la actividad en el ensayo de En este las células que contienen el replicón HCV son tratadas con diferentes concentraciones del compuesto de para confirmar la capacidad que tiene el compuesto de prueba de suprimir la réplica del replicón Como un control las células que contienen replicón HCV son tratadas con diferentes concentraciones de interferón un inhibidor conocido de réplica El sistema de ensayo de replicón incluye Fosfotransferasa de Neomicina como un componente del propio con el objeto de detectar la transcripción de los productos del gen de replicón en la célula Las células en las cuales el replicón HCV se replica tienen altos niveles de el nivel de NPT es proporcional a la réplica de Las células en las cuales el replicón HCV no está también tienen bajos niveles de NPT y por lo tanto no sobreviven cuando se tratan con El nivel NPT de cada muestra se mide utilizando un ensayo ELISA A continuación se encuentra un protocolo para probar compuestos con respecto a su capacidad de inhibir la réplica viral de células cultivadas con replicón Hepatitis en donde se ha incorporado la construcción de Replicón HCV y Expresión de Replicón El genoma HCV consiste en un ORF simple que codifica una poliproteína de 3000 El ORF está flanqueado en el lado por una región no traducida que sirve como un sitio de entrada de ribosoma interna y en el lado por una secuencia altamente conservada necesaria para la réplica viral Las proteínas necesarias para infección se localizan cerca del extremo del Las proteínas no designadas de NS2 a comprenden el resto del El replicón HCV los el gen de fosfotransferasa de neomicina el IRES de virus de que dirige la traducción de las secuencias HCV NS3 a y el La secuencia del replicón HCV ha sido depositada en GenBank El replicón es transfectado en células utilizando métodos estándar tales como electroporación Mantenimiento de células El equipo y materiales pero no se limitan a células que contienen replicón HCV medio de mantenimiento de Eagle modificado por suplementado con aminoácidos no penicilina estreptomicina micro y 500 de Geneticina medio de clasificación suplementado con aminoácidos no penicilina y estreptomicina placas de cultivo de tejido de 96 depósitos placas de 96 depósitos U para dilución de Interferón alfa para control reactivo de fijación como anticuerpo primario NPTII de anticuerpo y solución de Las células que contienen replicón HCV soportan altos niveles de réplica de replicón de ARN viral cuando su densidad es La origina una réplica de ARN viral Por las células deben mantenerse en crecimiento en la fase log en la presencia de 500 de las células deben pasarse dos veces a la semana en una dilución El mantenimiento celular es llevado a cabo como se indica a Las células que contienen el replicón HCV son revisadas bajo un microscopio para asegurar que las células estén Las células son enjuagadas una vez con PBS y se agrega 2 mi de La mezcla de se incubará a una temperatura de en un incubador C02 durante 3 a 5 Después de la se agregaron 10 mi de medio completo para detener la reacción de Las células se soplaron se pusieron en un tubo de 15 mi y se giraron en 1200 rpm durante 4 La solución de fue El medio se agregó y las células se mezclaron Las células fueron Posteriormente las células se sembraron en placas de 96 depósitos en una densidad de 6000 a 7500 x 10 Posteriormente las placas se incuban a una temperatura de en un incubador de C02 al Las células fueron revisadas bajo un microscopio aproximadamente 24 horas después de sembrarla y antes de agregar los Si se lleva a cabo correctamente el control y la las células tienen una confluencia del 60 al y casi todas las células deben unirse y dispersarse de manera uniforme en el Tratamiento de células que contienen con Compuesto de Prueba Las células que contienen el replicón HCV se enjuagan una vez con posteriormente se agregan 2 mis de Las células incubadas a una temperatura de en un incubador C02 al durante 3 a 5 Se agregaron 10 mis de medio completo para detener la Las células fueron sopladas puestas en un tubo de 15 mi y giradas en 1200 rpm durante cuatro Se eliminó la solución de y se agregaron 5 mis de medio mi de DMEM contenido de del catálogo BRL 50 mis de FBS al Geneticin G418 catálogo BRL 5 mi MEM de aminoácidos no esenciales BRL y 5 mi de Las células del medio se mezclaron Las células fueron revestidas con un medio de clasificación mi de DMEM 50 mi de FBS y 5 mi de MEM de aminoácidos no esenciales en de una placa de 96 depósitos Las placas se colocaron durante la noche en un incubador de C02 a a una temperatura de Ensayo A la mañana se diluyeron los fármacos de prueba de interferón en placas de fondo U de 96 depósitos con medio o dependiendo de la concentración final elegida para Generalmente se aplican para 6 concentraciones de cada uno de los compuestos de prueba que fluctúan de 10 microlar a Se colocaron 100 µ? de la dilución del compuesto de prueba en depósitos de la placa de 96 depósitos que contiene las células de replicón Se agregó el medio sin fármaco a algunos depósitos como controles Se conoce que afecta el crecimiento Por si se utilizan fármacos diluidos en todos los incluyendo el control negativo y los depósitos de control positivo deben contener la misma concentración de para clasificación de dosis Las placas son incubadas a una temperatura de en un ambiente C02 al humidificado durante tres El día se cuantificó el ensayo El medio se vertió de las y las placas se lavaron una vez en 200 µ? de Posteriormente el PBS fue decantado y las placas fueron golpeadas ligeramente en una toalla de papel para eliminar cualquier PBS Las células fueron fijadas in situ con 100 de acetona enfriado previamente y las placas se colocaron a una temperatura de durante 30 La solución de fijación se vertió de las placas y las placas se dejaron secar completamente con aire una La apariencia de la capa de las células seca se registró y la densidad de las células en los depósitos tóxicos se calificó con el ojo Como alternativa se puede evaluar la viabilidad celular utilizando el ensayo MTS que se describe más Los depósitos fueron bloqueados con 200 µ? de solución de bloqueo NGS en durante 30 minutos a temperatura La solución de bloqueo fue eliminada y se agregaron a cada depósito 100 µ? de de conejo diluido en solución de Las placas se incubaron posteriormente de 45 a 60 minutos a temperatura Después de la los depósitos fueron lavados seis veces con una solución Se agregaron a cada depósito 100 µ? de de cabra diluido y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 a 45 Las placas se lavaron nuevamente y se agregaron a cada depósito 100 µ? de solución de aumento Elmer Se agitó cada placa 30 en un agitador de placa durante 3 Se transfirieron 95 µ? de cada depósito a una placa color la señal EU se cuantificó en un lector de placa VICTOR Cuando se probó en este los compuestos 39 y 40 exhibieron valores EC50 de aproximadamente 10 micromolar o EJEMPLO ENSAYOS DE CITOTOXI Cl DAD Para asegurar que la disminución en la réplica del replicón se debe a la actividad de compuesto contra el replicón HCV en lugar de toxicidad no los ensayos fueron utilizados para cuantificar la citotoxicidad del Ensayo de albúmina de proteína celular para citotoxicidad Las medidas de albúmina de proteína celular proporcionaron un marcador de Los niveles de proteína obtenidos de ensayo de albúmina celular también se pueden utilizar para proporcionar una referencia de normalización para la actividad antiviral de los En el ensayo de albúmina de se trataron las células que contienen replicón HCV durante tres días con diferentes concentraciones de un compuesto que es conocido por ser citotóxico en altas Las células con Usadas y el Usado celular es utilizado para enlazar el anticuerpo de cabra enlazado con placa a temperatura ambiente a durante 3 Posteriormente la placa es lavada 6 veces con 1X Después de lavar las proteínas no se aplicó albúmina de suero monoclonal de ratón para enlazar la albúmina en la Posteriormente el complejo es detectado utilizando IgG etiquetado con fosfatasa como un segundo Ensayo MTS para Citotoxicidad La viabilidad celular también puede ser determinada mediante el ensayo de proliferación de Célula en Solución CELLTITER 96 AQUEOUS ONE Madison un ensayo colorimétrico para determinar el número de células En este antes de fijar las se agregaron µ? de reactivo MTS a cada depósito de acuerdo con las instrucciones del las placas se incuban a una temperatura de y se leen en OD 490 Durante el período de las células vivas convierten el reactivo MTS a un producto de formazán que se absorbe en 490 Por lo la absorbancia de 490 nm es directamente proporcional al número de células vivas en el Una comparación directa de los métodos de Albúmina Celular y MTS para determinar la puede ser obtenida como se indica a Las células son tratadas con diferentes concentraciones de compuesto de prueba o Helioxantina durante un período de tres Antes de la lisis para la detección de albúmina tal como se describe se agrega a cada depósito el reactivo MTS de acuerdo con las instrucciones del y se incuba a una temperatura de y se lee en OD 490 Posteriormente se llevó a cabo como se describió anteriormente la cuantificación de albúmina insufficientOCRQuality

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula: Z o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, R1 es -NR10Rii, -(C = O)NR10Rii, -(C = S)NR10R , -(C = 0)R12, -SO2R12, -(C = 0)ORi2, -0(C = 0)Ri2, -OR12, o -N(C = 0)R12, y R2 es hidrógeno, C-i-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo, heterocicloalquilo, (ar¡l)C0-C4alquilo, o R y R2 están unidos para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 a 2 heteroátomos adicionales elegidos independientemente de N, O, y S, en donde el anillo es opcionalmente fusionado a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S, o un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros para formar un sistema de anillo bicíclico, en donde cada uno del anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros o el sistema de anillo bicíclico, es opcionalmente sustituido; R-? y R2 se toman juntos para formar un grupo aromático o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que es opcionalmente fusionado a un grupo fenilo o piridilo, el cual es opcionalmente sustituido; o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1 ó 2 átomos N, S, o O adicionales, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomos N, S, o O fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido para formar un sistema de anillo bicíclico, el cual está puenteado; o R-i y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomos N, S, o O adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido; o R-\ y R2 se toman juntos para formar un sistema bicíclico opcionalmente sustituido con anillos en orientación espiro que tienen un total de 6 a 12 átomos de anillo con 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales elegidos independientemente de N, O, y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono. R3, R4, R5, 6. R7> y Re son independientemente (a) hidrógeno, halógeno, o amino, o (b) Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, (C3-C7cicloalquil)C0- C4alquilo, (aril)C0-C4alquilo, (heteroaril)C0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquenil)C0-C4alquilo, (heterocicloalquil)Co-C4alquilo, C2-C6alcanoilo, o mono- o di-Ci-C6alquilamino, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; o R3 y R4 pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de heterocicloaiquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, S, y O; R5 y R6 pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de heterocicloaiquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, S, y O; R7 y Re pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de heterocicloaiquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, S, y O; o T es un grupo tetrazol unido a través de su átomo de carbono; o T es un grupo de la fórmula: R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10R , -OR12, -SR12, -NRio(S = 0)Rii, -NR10SO2R11, -NRioSONRnR^, NR10SO2NRHR12, -(C = O)OR10, -NR10(C = O)ORu, o -CONR10R ; R9 es Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alcanoMo, (C3-C7cicloalquil)Co-C4alquilo, (C3-C7cicloalquenil)Co-C4alquilo, (C3-C7cicloalquil)CH2S02-, (C3-C7Cicloalquil)CH2SO2NR10-, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo, (aril)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)Co-C2alqu¡lo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; R9 es fosfonato de la fórmula O en donde p es 0, 1 ó 2; R9 es R XCo-C4alquil-, en donde X es -(C = 0)NH-, - NH(C = 0)- y Rx es arilo o heteroarilo; o R9 es -CH(RY)(C3-C7cicloalquilo), -S02CH(RY)(C3-C7cicloalquil), o -NRi0SO2CH(RY)(C3-C7c¡cloalquilo), en donde RY es halógeno o RY es Ci-C6alquilo, C2-C6alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquilo, (C4-C7cicloalquenil)C0-C4alquilo, (aril)C0-C4alquilo, (aril)C0-C4alcoxi , (heterocicloalquil)C0-Czalquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 m¡embros)C0-C alqu¡lo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; R10. R11. y R12 son independientemente en cada surgimiento, hidrógeno o trifluorometilo, o d-Cealquilo, C2- C6alquenilo, C2-C6alquinilo, (aril)Cc-C2alquilo, (C3- C7Cicloalquil)Co-C2alquilo, (C3-C7cicloalquenil)Co-C2alquilo, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alqu¡lo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; R13 es hidrógeno o C1-C2alquilo; 14 y R15 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, o Ci -C2alquilo; n es 0, 1 ó 2; Y está ausente, CR18Ri9, NR20, S, O, -O(C = O)(NR20)-, NH(C = O)(NR20)-, -NH(S = O)(NR20)-, -(N R20)(C = O)-, o -0(C = 0)-; Z es (arilo mono-, bi-, o tri-cíclico)Co-C2alquilo o (heteroarilo mono-, bi-, o tri- cícl¡co)C0-C2alquilo, en donde cada Z es sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH, S02NRnR12> -(C = 0)NRiiR12, -N (C = 0 )R 12 , C1-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, Ci-C4alcoxi, C1-C4alquiltio, mono- y d i -C 1 -C4alquilamino, Ci-C4alquiléster, C -C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi, y 0 ó 1 (C3-C7cicloalquil)C0C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alcoxi, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)C0-C2alquilo, (heteroarilo de 5 ó 6 m¡embros)C0-C2alcox¡ , naftilo, indanilo, (heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros)C0-C2alquilo, o heteroarilo de 9 ó 10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de: (c) halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, CH3(C = 0)NH-, =NOH, C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, d-C4hidroxialquilo, mono- y di-C -C4alquilamino, -NR8S02Rii, -C(0)OR11 ( -NR8COR , -NR8C(0)ORi 1 , trifluorometilo y trifluorometoxi, y (d) fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales es sustituido con 0 ó 1 o más de halógeno, hidroxilo, C-i -C4alquilo, y Ci-Caalcoxi; R 6 representa 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, Ci-C2alquilo, y Ci-C2alcoxi; íe y R19 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, C1-C2alquilo, Ci-C2alcoxi, C1-C2haloalquilo, o C^-C2haloalcox¡ ; y R20 es hidrógeno, Ci-C2alquilo, C1-C2haloalquilo, o C1-C2haloalcoxi; en donde se cumplen una de las siguientes condiciones: (1) R-¡ y R2 se unen para formar un anillo de heterocicloalquilo, el cual no es piperidina o pirrolidina; (2) Y no es oxigeno; y/o (3) Z no es compuesto o sal tal como se describe reivindicación 1, caracterizado porque y R2 se unen para formar un anillo de pirrolidina, piperidina o piperazina, o un anillo de piperazina fusionado a un anillo de fenilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo CONH2, -COOH, d-C3alquilo, Ci-Caalcoxi, trifluorometilo, mono- y di-Ci-C4alquilcarboxamida, y mono- y di-C-i-C4alquilcarbamato. 3. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque Ri y R2 se unen para formar un anillo de pirrolidina, piperidina, o piperazina, o un anillo de piperazina fusionado a un fenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de metilo, -CONH2 y fluoro. 4. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2 se toman juntos para formar un grupo de la fórmula: cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de oxo, halógeno, -CONH2, Ci-C2alquilo, Ci-C2alcox¡ y Ci-C4alquilo carbamato. 6. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno o metilo y R4 es hidrógeno, C-i-C4alquilo, o (C3-C7cicloalquil)C0-C alquilo. 7. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque R5 es Ci-Cealquilo, (C3-C7cicloalqu¡l)Co-C2alquilo, o (fenil)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales es no sustituido; y R6 es hidrógeno o metilo. 8. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R7 es hidrógeno o metilo, y R8 es Ci-C4alquilo, (C3-C7c¡cloalquil)C0-C2alquilo, o (fenil)Co-C2alquilo, cada uno de los cuales es no sustituido; o R7 y R8 se unen para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, S, y O, en donde cada anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, vinilo, CT-C^alqullo, C2-C4alquenilo, Ci-C2alcoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi. 9. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque R7 es hidrógeno y R8 es Ci-C4alquilo o fenilo. 10. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque R7 y R8 se unen para formar un grupo de ciclopropilo sustituido con vinilo o un anillo de cicloalquilo de 4 a 6 miembros, sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, Ci-C2alquilo y Ci-C2alcoxi. 11. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R3, R , y R6. son independientemente hidrógeno o metilo; R5 es Ci-C6alquilo, (C3-C cicloalquil)C0-C2alquilo, o (fen¡l)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales es no sustituido; y R7 es hidrógeno y R8 es Ci-C4alquilo o fenilo; o R7 y R8 se unen para formar un grupo de cicloproilo sustituido con vinilo o un anillo de cicloalquilo de 4 a 6 miembros, sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, Ci-C2alquilo, y C1-C2alcoxi. 12. El compuesto o sal tal como se describe reivindicación 1, de la fórmula: 13. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque T es un grupo de la fórmula y R9 es NR10SO2R11, en donde R 0 es hidrógeno o metilo; y R11 es Ci-C6alquilo, o R es fenilo, C3-C7cicloalquilo, tienilo, bencilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0 < 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, C2-C4alquenilo, fenilo, o (fenil)C0-C2alquilo. 14. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque R10 es hidrógeno o metilo y Rn es ciclopropilo. 15. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque n es 0; y Y está ausente, O, S, -0(C = 0)-, o -O(C = O)(NR20)-, en donde R2o es hidrógeno o metilo. 16. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque n es 0 y Y es O. 17. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque Z es cada uno de los cuales es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, C-¡-C4alquilo, C^-C y mono- y di-C-i-dalquilamino. 18. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque Z es un grupo de la fórmula en donde ??> X2, 3, X4. y X5 son independientemente N o CH y no Gi, G2, G3 y G4 son independientemente CH2, O, S, o NR26 , en donde no más de dos d a G4 son diferentes a hidrógeno; G5 es N o CH. R21 representa de 0 a 3 grupos elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH, Ci-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, Ci-C4alcoxi, C^- C4alquiltio, mono- y di-d-dalquilamino, Ci-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi. R22 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CON H2, -COOH, C1-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, Ci-C4alcoxi, d-C4alquiltio, mono- y di-C -C4alquilamino, C-i -C4alquilester, C-i-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi, o R22 es (C3-C7cicloalquil)Co-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, (fenil)Co-C2alcoxi, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)Co-C2alquilo, (heteroarilo de 5 ó 6 m¡embros)C0-C2alcoxi , naftilo, indanilo, (heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros)Co-C2alquilo, heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de: (c) halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, CH3(C = 0)NH-, d-C4alquilo, C1-C4alcoxi, d- C4hidroxialquilo, mono- y di-Ci-C4alquilamino, -NR8S02Rii, -C(0)ORii, -NR11COR11, -NR8C(0)OR , trifluorometilo, trifluorometoxi , y (d) fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales es sustituido con 0 ó 1 o más de halógeno, hidroxilo, C1- C alquilo, C1-C2alcoxi; R23 es 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, C1-C2alquilo, y C -C2alcoxi. R24 es elegido independientemente en cada surgimiento de hidrógeno y Ci-C2alquilo. 19. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque Z es un grupo de la fórmula 20. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque Z es una quinolina de la fórmula en donde R21 representa un sustituyente en la posición-7 de la quinolina, y 0 a 2 sustituyentes adicionales elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH, Ci-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, d-C4alcoxi, mono- y di-Ci-C4alquilamino, C1-C2haloalquilo, y d-C2haloalcoxi; y R22 es (fenilo)C0-C2alquilo o (piridilo)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -COOH, -CONH2, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, mono- y di- C-i-C4alqu¡lamino, trifluorometilo, y trifluorometoxi. 21. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque R21 es un sustituyente metoxi o etoxi en la posición-7 de la quinolina y R22 es fenilo o piridilo. 22. El compuesto o sal tal como se describe reivindicación 2, caracterizado porque Z es cada uno de los cuales es sustituido por 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, C1- C4alquilo, Ci-C4alcoxi, y mono- y di-C1-C4alquilamino. 23. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 1, de la fórmula en donde Ri y R2 se unen para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina, o piperazina o un anillo de piperazina fusionado a un fenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, CONH2, C1-C4alquil(C = 0)-COOH, C-i-C2alquilo, y C -C2alcoxi; R3, R4, R6> y Re son elegidos independientemente de hidrógeno, C1-C4alquilo, y (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo; R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10Rn, -OR12, - NR10SO2R , -(C = O)ORi0, o -CONR10R ; R10- R11, y R12 son independientemente hidrógeno, o C1 -C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquin¡lo, (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros)Co-C2alquilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, oxo, Ci-C2alquilo, C1-C2alcoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi ; R16 es 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, C!-Caalquilo, y Ci-C2alcox¡; M es hidrógeno o metilo; y Z es quinolina de la fórmula en donde R21 representa un sustituyente en la posición-7 de la quinolina, y 0 a 2 sustituyentes adicionales elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH, Ci-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, C^-C^alcoxi, mono- y di-C -C4alquilamino, Ci-C2haloalquilo, y C1-C2haloalcoxi; y R22 es (fenil)C0-C2alquilo o (piridil)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-CT C4alquilamino, trifluorometilo, y trifl uorometoxi . compuesto o sal tal como se describe reivindicación 1, de la fórmula en donde Ri y R2 se toman juntos para formar un grupo de piperazinilo, morfolinilo, o piperidinilo, puenteado cada uno con un puente de metileno, etileno, u oxígeno, con o Ri y R2 se toman juntos para formar un grupo de decahidroquinolinilo o decahidroisoquinolinilo, cada uno de los cuales es puenteado con un puente de metileno, etileno, u oxígeno; o y R2 se toman juntos para formar un grupo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros elegido de anillos de piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, en donde cada grupo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros es fusionado a un grupo de ciclohexilo, en donde el grupo de ciclohexilo es puenteado con un puente de metileno, etileno u oxígeno; en donde cada grupo Ri y R2 es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de oxo, halógeno, -CONH2, Ci-C2alquilo, d-C2alcox¡, y C1-C4alquilo carbamato; R3, R4 y R6, son independientemente hidrógeno o metilo; R5 es Ci-C6alqullo, (C3-C7Cicloalquil)Co-C2alquilo, o (fenil)Co-C2alquilo, cada uno de los cuales es no sustituido; y R7 es hidrógeno y R8 es C -C4alquilo o fenilo; o R7 y R8 se unen para formar un grupo de cicloproilo sustituido con vinilo o un anillo de cicloalquilo de 4 a 6 miembros, sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno; Y está ausente, O, S, -0(C = 0)-, o -O(C = O)(NR20)-, e donde R20 es hidrógeno o metilo; T es un grupo de la fórmula y R10 es hidrógeno o metilo; R11 es Ci-C6alquilo, fenilo, C3-C7cicloalquilo, tienilo, imidazolilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, C C4alquilo, Ci-C4alcoxi, C2-C alquenilo, fenilo, o bencilo; y Z es 25 en donde cada uno es sustituido por 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, Cr C4alquilo, d-C4alcoxi, y mono- y di-C -C4alquilamino. 25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos o sales tal como se describe en la reivindicación 24 y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable. 26. Un método para tratar una infección de hepatitis C en un paciente, en donde el método comprende proporcionar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos tal como se describen en la reivindicación 24. 27. El método tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para disminuir en forma significativa el número de anticuerpos HCV en la sangre o suero del paciente.
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