CN1791599A - 丙型肝炎抑制剂化合物 - Google Patents

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帕斯奎尔·福乔尼
埃莉斯·吉罗
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纳撒利·古德里厄
西尔维·古莱特
特迪·哈尔莫斯
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Abstract

右式(I)化合物，其中B，X，R3，L0，L1，L2，R2，R1及RC在本文中定义。这些化合物可作为HCV NS3蛋白酶的抑制剂使用，以治疗丙型肝炎病毒感染。

Description

丙型肝炎抑制剂化合物
技术领域
本发明涉及治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物及其合成方法、组合物和方法。具体地，本发明提供新型肽类似物，含有其类似物的药物组合物，以及使用其类似物治疗HCV感染的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)为全世界输血后与后天免疫获得的非A型非B型肝炎的主要致病原剂。据估计，全世界超过2亿人受该病毒感染。携带者中很高比例的人会变成慢性方式感染，并且许多会发展为慢性肝病，即所谓慢性丙型肝炎。因此这些人具有较高风险患上严重肝病，例如肝硬化、肝细胞癌以及会导致死亡的末期肝病。
HCV建立病毒持续感染以及造成高比率慢性肝病的机制，尚未被彻底地阐释。还不清楚HCV是如何作用于并回避了宿主免疫系统。此外，细胞与体液免疫应答在保护避免HCV的感染和疾病中的角色，尚未被建立。已经报告免疫球蛋白可用于与输血有相关的病毒肝炎的预防中，但是，疾病防治中心目前并不推荐将免疫球蛋白用于此治疗目的。有效的保护性免疫应答的缺乏，正妨碍着疫苗或适当曝露后预防措施的发展，因此，就近期而言，目光将密切关注在抗病毒介入方面。
为了确认能够在罹患慢性丙型肝炎的患者中有效治疗HCV感染的药剂，已经进行了各种临床研究。这些研究涉及单独和与其它抗病毒剂组合使用干扰素-α。这些研究表明大量的参与者不对这些疗法进行应答，并且即使在进行有利应答的人员中，发现有大比例的人会在治疗终止后复发。
直到最近，干扰素(IFN)是为经证实有效的唯一可采用疗法，其已在患有慢性丙型肝炎患者的临床中被认可。但是，持续应答率很低，且干扰素治疗也会引致严重副作用(即视网膜病、甲状腺炎、急性胰腺炎、抑郁)，降低了被治疗患者的生活品质。最近，将干扰素与利巴韦林并用已被证明可在对单独IFN不应答的患者中使用。但是，因IFN所造成的副作用并未以此组合疗法而被减轻。干扰素的经聚乙二醇化(pegylated)的形式，例如PEG-Intron与Pegasys，可显然地部分着重于这些有害副作用，但抗病毒药物仍然保持为口服治疗HCV的选择之道。
因此，仍需要发展用于治疗HCV感染且克服现有医药疗法限制的有效抗病毒剂。
HCV为黄病毒科中的被膜正股RNA病毒。单股HCV RNA基因组在长度上大约为9500个核苷酸，且具有单一开放译读骨架(open reading frame，ORF)其可编码约3000个氨基酸的单一的大的多蛋白。在受感染细胞中，该多蛋白是在多个位点处被细胞与病毒蛋白酶分裂，以产生结构与非结构(NS)蛋白质。在HCV的情况中，成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)的产生是受到两种病毒蛋白酶的影响。第一种，至今尚缺乏特征鉴定，是在NS2-NS3接合处分裂(下文称为NS2/3蛋白酶)；第二种为包含于NS3的N-末端区域中的丝胺酸蛋白酶(NS3蛋白酶)，其介导了所有NS3下游的后续分裂，在顺式中，是在NS3-NS4A分裂位点，在反式中，是在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B的位点。NS4A蛋白质表现出多种功能，其可作为NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶成分的细胞膜定位。NS3蛋白酶与NS4A的复合物形成，似乎对于处理事件、增强在所有位点的蛋白分解效率是必须的。NS3蛋白质也展示核苷三磷酸酶与RNA解螺旋酶的活性。NS5B为在HCV复制中涉及的RNA依赖性RNA聚合酶。
发展抗病毒剂的一般策略，是使以病毒方式编码的酶失活，该酶是为病毒复制所必须。
最近发现，NS3蛋白酶通过阻断IFN介导细胞的抗病毒活性，在感染细胞中具有另一种有效的影响(Foy等人，Science，2003年4月17日)。这支持如下的设想，NS3/NS4A蛋白酶可以具有双治疗目的，抑制其可阻断病毒复制并且可恢复HCV感染细胞的干扰素应答。
在WO 00/09543中，公开了下式化合物是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制剂，而该酶是为丙型肝炎病毒复制所必须，
Figure A20048001378300411
其中R2的优选定义为如在其中所定义的未经取代或单-或二-取代的喹啉基残基。
本发明是提供三肽化合物，其具有抗HCV NS3蛋白酶的增强效果。而且，提供了在细胞培养物中具高活性的化合物。
本发明一方面的优点在于以下事实，根据本发明的化合物能特异性地抑制NS3蛋白酶，但对于其它人类丝胺酸蛋白酶如人类白血球弹性蛋白酶(HLE)，或半胱胺酸蛋白酶如人类肝脏组织蛋白酶B(Cat B)不显示出显著的抑制活性。
与公开于WO 00/09543中的化合物相比较，本发明化合物显示出令人吃惊的优点。一般而言，其显示一或多种下述优点：
-在NS3-NS4A蛋白酶检测中降低IC50值；
-在以细胞为基础的HCV RNA复制检测中降低的EC50值；
-优选溶解度；及/或
-当经口给予大鼠时，具有较高的血浆水平。
发明内容
在本发明范围内的是，式(I)化合物的外消旋体、非对映异构体或旋光异构体：
其中，
B为(C1-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，
a)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；且
b)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被选自羟基与O-(C1-4)烷基的取代基单-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被卤素单-、二-或三-取代；且
d)其中各所述环烷基为4-、5-、6-或7-元环，任选含有一个(对于4-、5-、6-或7-元)或两个(对于5-、6-或7-元)未直接互相连接的-CH2-基团，其可被-O-替换，使得O-原子经由至少两个C-原子连接至基团X；
X为O或NH；
R3为(C2-8)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，其中各所述烷基、环烷基及烷基-环烷基可被(C1-4)烷基单-、二-或三-取代；
L0为H、卤素、(C1-4)烷基、-OH、-O-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或
-N((C1-4)烷基)2；
L1，L2各独立为卤素、氰基、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基、-SO-(C1-4)烷基或-SO2-(C1-4)烷基，其中各所述烷基任选被一至三个卤原子取代；且
L1或L2也可为H(但不同时为H)；或
L0与L1或
L0与L2可和其所连接的两个C-原子一起共价结合，而形成5-或6-元碳环，
其中一或两个未直接相互连接的-CH2-基团可各独立被-O-或NRa替换，
其中Ra为H或(C1-4)烷基，且其中该碳环或杂环任选被(C1-4)烷基单-或二取代；
R2为R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21及
-NR22CONR21R23，其中R20选自(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基及(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中该环烷基与烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；
R21为H或如上文定义的R20，
R22与R23独立选自H与甲基，
R1为乙基或乙烯基；
RC为羟基或NHSO2RS，其中RS为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C1-4)烷基-苯基、(C1-4)烷基-萘基或(C1-4)烷基-吡啶基；其中的每一个任选被取代基单-、二-或三-取代，该取代基选自卤素、羟基、氰基、(C1-4)烷基、O-(C1-6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2，其中(C1-4)烷基与O-(C1-6)烷基任选被一至三个卤原子取代；且其每一个任选被硝基单取代；
或RS为-N(RN2)RN1)，其中RN1与RN2是独立选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基及(C1-6)烷基-芳基；其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基及(C1-6)烷基-芳基任选被一或多个取代基取代，该取代基独立选自卤素、(C1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基；或RN2与RN1和其所结合的氮一起连接，而形成3-至7-元单环饱和或不饱和杂环，或9-或10-元双环饱和或不饱和杂环，其每一个任选含有一至三个独立选自N、S及O的其它杂原子，且其每一个任选被一或多个取代基取代，该取代基独立选自卤素、(C1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基；或其可药用盐或酯。
包含在本发明范围内的是药物组合物或其可药用盐或酯，与至少一种可药用载剂或辅助剂混合，其中所述药物组合物包含抗丙型肝炎病毒有效量的式I化合物。
根据实施方案的另一方面，根据本发明的药物组合物进一步包含治疗有效量的至少一种其它抗病毒剂。
本发明的另一重要方面涉及一种在哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其方法通过向该哺乳动物单独给予或与至少一种其它抗病毒剂一起或分别给予如上述的抗丙型肝炎病毒有效量的式I化合物、其可药用盐或酯或组合物。
也在本发明范围内的是本文中所述的式I化合物或其可药用盐或酯在药剂制造上的用途，该药剂用于在哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染。
优选实施方案的详述
定义
当于本文中使用时，除非另有指明，否则下述定义均适用：
关于其中使用(R)或(S)指定式I化合物的一个取代基或不对称中心的绝对构型的情况，该指称是就整个化合物而言，而非单独就该取代基或不对称中心而言。
在本文中使用的名称“P1、P2及P3”，是指自肽类似物的C-末端开始，并朝向N-末端延伸的氨基酸残基的位置(即，P1是指从C-末端开始的位置1，P2：从C-末端开始的第二个位置等)(参阅Berger A.& Schechter I.，伦敦皇家学会系列会报 B257，249-264(1970))。
在本文中使用的术语“(1R，2S)-乙烯基-ACCA”是指下式化合物：
即(1R，2S)1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸。
在本文中使用的术语“(C1-n)烷基”，无论是单独或与另一种取代基合并，是指非环状、直链或带支链的链烷基取代基，该取代基含有1至n个碳原子。“(C1-6)烷基”包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、1-甲基乙基(异-丙基)、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基及己基。缩写Me与Pr分别表示甲基与正-丙基。
在本文中使用的术语“(C3-7)环烷基”，无论是单独或与另一种取代基合并，是指环烷基取代基，该取代基含有3至7个碳原子，且包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
在本文中使用的术语“(C1-n)烷基-(C3-7)环烷基”，是指含有1至n个碳原子的次烷基，其上直接连接有含有3至7个碳原子的环烷基；且包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、环己基甲基、1-环己基乙基、2-环己基乙基及环庚基丙基。
在本文中交换使用的术语芳基或“C6或C10芳基”，无论是单独或与另一种取代基合并，是指含有6个碳原子的芳族单环基团，或含有10个碳原子的芳族双环基团。芳基包括但不限于苯基、1-萘基或2-萘基。
在本文中使用的术语“(C1-n)烷基-芳基”，是指与芳基结合的含有1至n个碳原子的烷基。(C1-3)烷基-芳基的例子，包括但不限于苄基(苯基甲基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基及苯基丙基。
在本文中使用的术语“O-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷氧基”，无论是单独或与另一种取代基合并，是指基团-O-(C1-n)烷基，其中烷基是如上文定义，含有1至n个碳原子，且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基及1，1-二甲基乙氧基。后述基团一般是被称为叔-丁氧基。
在本文中使用的术语“卤基”或“卤素”，是指选自氟基、氯基、溴基或碘基的卤素取代基。
在本文中使用的术语“可药用酯”，无论是单独或与另一种取代基合并，是指式I化合物的酯类，其中分子的任何羧基官能基，但优选为羧基末端，被烷氧羰基官能基替换：
Figure A20048001378300451
其中酯的R部分选自烷基(包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、叔丁基、正-丁基)；烷氧烷基(包括但不限于甲氧基甲基)；烷氧基酰基(包括但不限于乙酰氧基甲基)；烷基-芳基(包括但不限于苄基)；芳氧基烷基(包括但不限于苯氧基甲基)；芳基(包括但不限于苯基)，任选被卤素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代。其它适当的前体药物酯类可参阅前体药物的设计，Bundgaard，H.编著Elsevier(1985)。此种可药用酯类通常是在注入哺乳动物中时，在活体内被水解，并转变成式I化合物的酸形式。关于上述酯类，除非另有指明，否则存在的任何烷基部分是有利地含有1至16个碳原子，特别是1至6个碳原子。存在于此种酯类中的任何芳基部分，有利地包括苯基。具体地，酯类可为C1-16烷基酯，未经取代的苄基酯，或被至少一个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。
术语“可药用盐”，是指式(I)化合物的盐，其在安全可靠医学判断的范围内适用于与人类及低等动物的组织接触，而无不当毒性、刺激、过敏反应等，伴随着合理利益/风险比，一般为水或油溶性或者可分散性，并且对于其所希望达到的用途有效。此术语包括可药用酸加成盐与可药用碱加成盐。适当盐的清单可参阅例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977， 66，第1-19页。
术语“可药用酸加成盐”，是指保持生物有效性与自由碱的性质的盐类，并且其在生物学上或在其它方面不是不希望的，并且是与无机酸类及有机酸类所形成，该无机酸类例如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸等，该有机酸类例如醋酸、三氟醋酸、己二酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、桂皮酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙烷磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸(hemisulfic acid)、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙烷-磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、均三甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯基醋酸、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、十一烷酸等。
术语“可药用碱加成盐”，是指保持生物有效性与自由态酸的性质的盐类，且其在生物学上或在其它方面不是不期望的，并且是与无机碱类或金属阳离子形成，该无机碱类例如氨或铵的氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐，该金属阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。特别优选的为铵、钾、钠、钙及镁盐。由可药用有机无毒碱得到的盐，包括下述物质的盐，该物质为一级、二级及三级胺类，四级胺化合物，经取代的胺类，其包括天然存在的经取代胺类、环状胺类，及碱性离子交换树脂，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精胺酸、组胺酸、咖啡因、hydrabamine、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基氨基葡萄糖、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N′-二苄基乙二胺、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。
术语“哺乳动物”，当其在本文中使用时，是指包含容易被丙型肝炎病毒感染的人类以及非人类哺乳动物，其包括家畜动物，例如牛、猪、马、狗及猫，与非家畜动物。
在本文中使用的术语“抗病毒剂”，是指一种药剂(化合物或生物制剂)，其是在哺乳动物中有效抑制病毒形成及/或复制。这包括在哺乳动物中干扰病毒形成及/或复制所必须的宿主或病毒机制的药剂。此种药剂可选自：另一种抗-HCV剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂及HBV抑制剂。抗病毒剂包括例如利巴韦林(ribavirin)、金刚胺(amantadine)、VX-497(merimepodib，VertexPharmaceuticals)、VX-498(Vertex Pharmaceuticals)、Levovirin、Viramidine、二盐酸组胺制剂(Ceplene)(二盐酸组胺(maxamine))、XTL-001及XTL-002(XTL生物医药)。
在本文中使用的术语“其它抗-HCV剂”，是指有效减少或防止丙型肝炎相关疾病的病症进展的药剂。此种药剂可选自：免疫调制剂、HCV NS3蛋白酶的抑制剂、HCV聚合酶的抑制剂或HCV生命周期中另一个靶点的抑制剂。
在本文中使用的术语“免疫调节剂”，是指在哺乳动物中有效提高或加强免疫系统应答的药剂(化合物或生物制剂)。免疫调制剂包括例如种类I干扰素(例如α-，β-，δ-，ω-及τ-干扰素，共同干扰素(consensus interferon)及非唾液酸干扰素(asialo-interferon))、种类II干扰素(例如γ-干扰素)及其经聚乙二醇化的形式。
在本文中使用的术语“HCV NS3蛋白酶的抑制剂”，是指在哺乳动物中有效抑制HCV NS3蛋白酶功能的药剂(化合物或生物制剂)。HCV NS3蛋白酶的抑制剂包括例如WO 99/07733，WO 99/07734，WO 00/09558，WO00/09543，WO 00/59929，WO 03/064416，WO 03/064455，WO 03/064456，WO 02/060926，WO 03/053349，WO 03/099316或WO 03/099274中所述的化合物，以及经确认为VX-950Vertex的预先发展的候选物。
在本文中使用的术语“HCV聚合酶的抑制剂”，是指在哺乳动物中有效抑制HCV聚合酶功能的药剂(化合物或生物制剂)。其包括例如HCV NS5B聚合酶的抑制剂。HCV聚合酶的抑制剂包括非核苷，例如下文中所述的化合物：
·2003年1月22日提出申请的美国专利申请案60/441,674，以其全文并于
本文供参考(Boehringer Ingelheim)，
·2003年1月22日提出申请的美国专利申请案60/441,871，以其全文并于
本文供参考(Boehringer Ingelheim)，
WO 04/005286(Gilead)、WO 04/002977(Pharmacia)、WO04/002944(Pharmacia)、WO 04/002940(Pharmacia)、WO03/101993(Neogenesis)、WO 03/099824(Wyeth)、WO 03/099275(Wyeth)、WO03/099801(GSK)、WO 03/097646(GSK)、WO 03/095441(Pfizer)、WO03/090674(Viropharma)、WO 03/084953(B&C Biopharm)、WO03/082265(Fujisawa)、WO 03/082848(Pfizer)、WO 03/062211(Merck)、WO03/059356(GSK)、EP 1321463(Shire)、WO 03/040112(Rigel)、WO03/037893(GSK)、WO 03/037894(GSK)、WO 03/037262(GSK)、WO03/037895(GSK)、WO 03/026587(BMS)、WO 03/002518(Dong Wha)、WO03/000254(Japan Tobacco)、WO 02/100846A1(Shire)、WO02/100851A2(Shire)、WO 02/098424A1(GSK)、WO 02/079187(Dong Wha)、WO 03/02/20497(Shionogi)、WO 02/06246(Merck)、WO 01/47883(JapanTobacco)、WO 01/85172A1(GSK)、WO 01/85720(GSK)、WO01/77091(Tularik)、WO 00/18231(Viropharma)、WO 00/13708(Viropharma)、WO 01/10573(Viropharma)、WO 00/06529(Merck)、EP1256628A2(Agouron)、WO 02/04425(Boehringer Ingelheim)、WO 03/007945(Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)及WO 03/010141(BoehringerIngelheim)。而且，HCV聚合酶的其它抑制剂也包括核苷类似物，例如下文中所述的化合物：WO 04/007512(Merck/Isis)、WO 04/003000(Idenix)、WO04/002999(Idenix)、WO 04/0002422(Idenix)、WO 04/003138(Merck)、WO03/105770(Merck)、WO 03/105770(Merck)、WO 03/093290(Genelabs)、WO03/087298(Biocryst)、WO 03/062256(Ribapharm)、WO 03/062255(Ribapharm)、WO 03/061385(Ribapharm)、WO 03/026675(Idenix)、WO 03/026589(Idenix)、WO 03/020222(Merck)、WO 03/000713(Glaxo)、WO 02/100415(Hoffmann-LaRoche)、WO 02/1094289(Hoffmann-La Roche)、WO 02/051425(Mitsubishi)、WO 02/18404(Hoffmann-La Roche)、WO 02/069903(Biocryst Pharmaceuticals公司)、WO 02/057287(Merck/Isis)、WO 02/057425(Merck/Isis)、WO01/90121(Idenix)、WO 01/60315(Shire)及WO 01/32153(Shire)。HCV聚合酶抑制剂的特别例子包括JTK-002、JTK-003及JTK-109(Japan Tobacco)。
在本文中使用的术语“HCV生命周期中另一个靶点的抑制剂”，是指一种药剂(化合物或生物制剂)，其是在哺乳动物中通过抑制HCV NS3蛋白酶功能以外的方式，有效抑制HCV形成及/或复制。这包括会在哺乳动物中干扰HCV形成及/或复制所必须的宿主或HCV病毒机制的药剂。HCV生命周期中另一个靶点的抑制剂，包括例如一些药剂，该药剂抑制选自解螺旋酶、NS2/3蛋白酶及内部核糖体进入位点(IRES)的靶点。HCV生命周期中另一个靶点的抑制剂的特殊例子包括ISIS-14803(ISIS医药)。
在本文中使用的术语“HIV抑制剂”，是指在哺乳动物中有效抑制HIV形成及/或复制的药剂(化合物或生物制剂)。这包括会在哺乳动物中干扰HIV形成及/或复制所必须的宿主或病毒机制的药剂。HIV抑制剂包括例如核苷抑制剂、非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂及整合酶抑制剂。
在本文中使用的术语“HAV抑制剂”，是指在哺乳动物中有效抑制HAV形成及/或复制的药剂(化合物或生物制剂)。这包括会在哺乳动物中干扰HAV形成及/或复制所必须的宿主或病毒机制的药剂。HIV抑制剂包括A型肝炎疫苗，例如Havrix(GlaxoSmithKline)、VAQTA(Merck)及Avaxim(Aventis Pasteur)。
在本文中使用的术语“HBV抑制剂”，是指在哺乳动物中有效抑制HBV形成及/或复制的药剂(化合物或生物制剂)。这包括会在哺乳动物中干扰HBV形成及/或复制所必须的宿主或病毒机制的药剂。HBV抑制剂包括例如抑制HBV病毒DNA聚合酶的药剂或HBV疫苗。HBV抑制剂的特殊例子，包括拉米夫定(Lamivudine)(Epivir-HBV)、阿德福韦二匹伏酯(AdefovirDipivoxil)、恩替卡韦(Entecavir)、FTC(Coviracil)、DAPD(DXG)、L-FMAU(Clevudine)、AM365(Amrad)、Ldt(Telbivudine)、monoval-LdC(Valtorcitabine)、ACH-126，443(L-Fd4C)(Achillion)、MCC478(EliLilly)、Racivir(RCV)、氟-L与D核苷、Robustaflavone、ICN2001-3(ICN)、Bam205(Novelos)、XTL-001(XTL)、亚胺基-糖类(壬基-DNJ)(Synergy)、HepBzyme；及免疫调制剂产物，例如干扰素α2b、HE2000(Hollis-Eden)、Theradigm(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、胸腺素α-1(Zadaxin)、HBVDNA疫苗(PowderJect)、HBV DNA疫苗(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B(Bayer)、Nabi-HB(Nabi)及抗B型肝炎(Cangene)；及例如下列dHBV疫苗产物，Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-HepB、TwinRix、Comvax、Hexavac。
在本文中使用的术语“种类I干扰素”，是指一种选自全部结合至受体类型I的干扰素组群的干扰素。这包括以天然与合成方式产生的种类I干扰素。
种类I干扰素的例子，包括α-，β-，δ-，ω-及τ-干扰素，共同干扰素、非唾液酸干扰素及其经聚乙二醇化的形式。
在本文中使用的术语“种类II干扰素”，是指一种选自全部结合至受体类型II的干扰素组群的干扰素。种类II干扰素的例子包括γ-干扰素。
这些药剂的特别优选的例子如下：
·抗病毒剂：利巴韦林或金刚胺；
·免疫调制剂：种类I干扰素、种类II干扰素或经聚乙二醇化的形式；
·HCV聚合酶抑制剂：核苷类似物或非核苷；
·HCV生命周期中另一个靶点的抑制剂，其抑制选自NS3解螺旋酶、NS2/3蛋白酶或内部核糖体进入位点(IRES)中的靶点；
·HIV抑制剂：核苷抑制剂、非核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂或整合酶抑制剂；或
·HBV抑制剂：抑制病毒DNA聚合酶的药剂或为HBV疫苗。
正如上文所讨论者，关注的是组合疗法，其中式(I)化合物或其可药用盐是与至少一种其它药剂共同给药，该其它药剂选自：抗病毒剂、免疫调制剂、HCV NS3蛋白酶的另一种抑制剂、HCV聚合酶的抑制剂、HCV生命周期中另一个靶点的抑制剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂及HBV抑制剂。这些药剂的例子提供在上文定义的段落中。这些其它药剂可与本发明的化合物合并，以制出单一药物剂型。或者，这些其它药剂可例如使用试剂盒，作为多重剂型的一部分个别地给予患者。这些其它药剂可在式(I)化合物或其可药用盐给药之前、同时或之后给予患者。
在本文中使用的术语“治疗”，是指根据本发明化合物或组合物的给药，以在患者中减轻或免除丙型肝炎疾病的病症，及/或降低病毒负载。
在本文中使用的术语“预防”，是指在个人曝露至病毒后，但在疾病症状出现之前及/或在血液中侦测出病毒之前，给予根据本发明化合物或组合物，以预防疾病症状的出现。
当于本文中使用时，其中将取代基R的一个键呈放射状地结合至环的中心，例如
或
Figure A20048001378300512
是指除非另有指定，取代基R可连接至环上可被氢原子取代的任何自由位置。
下述符号---或→可在亚式中交换使用，以表示连接至定义分子的其余部分的键。
优选的实施方案
在下述优选的实施方案中，详细地描述了根据本发明化合物的基团与取代基。
B优选选自(C2-8)烷基、(C3-7)环烷基及(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，
a)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；且
b)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被选自羟基与O-(C1-4)烷基的取代基单-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被氟单-、二-或三-取代，或被氯或溴单取代；且
d)其中各所述环烷基为5-、6-或7-元环，任选含有一个或两个未直接互相连接的-CH2-基团，其可被-O-替换，使得O-原子经由至少两个C-原子连接至基团X；
B更优选选自乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基及环己基，
a)其中各所述基团任选被1至3个选自甲基与乙基的取代基取代；
b)其中各所述基团任选被选自羟基、甲氧基及乙氧基的取代基单-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被氟单-、二-或三-取代，或被氯或溴单取代；且
d)其中在5-、6-或7-元的各所述环烷基中，任选含有一个或两个未直接互相连接的-CH2-基团，其可被-O-替换，使得O-原子经由至少两个C-原子连接至基团X；
B更优选选自乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-(1-甲基乙基)-2-甲基丙基、1-乙基-2，2-二甲基丙基、丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、2，2，3-三甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基及2，2，3-三甲基丁基，而其中这些烷基可被氯或溴，或被1、2或3个氟取代基取代。氟化烷基优选的例子，包括但不限于2-氟乙基、3-氟丙基及3，3，3-三氟丙基。
此外，B更优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或选自下列式，其中环烷基的一或两个CH2-基团是被氧替换：
Figure A20048001378300521
由上文可知，任选包含1或2个O-原子的环烷基与烷基-环烷基，任选被1、2或3甲基取代。任选包含1或2个O-原子的环烷基是特别优选，其中α-C-原子被甲基取代。
优选经取代的环状基团的其它例子为
和
Figure A20048001378300523
B最优选选自乙基、正-丙基、叔丁基、2-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环戊基及1-甲基环己基，以及选自以下的基团：
Figure A20048001378300524
和
Figure A20048001378300525
B最优选选自乙基、正-丙基、叔丁基、环戊基、1-甲基环戊基、2-氟乙基或3-氟丙基。
根据本发明的一项实施方案，X为O。
根据本发明的另一实施方案，X为NH。
R3优选为(C2-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，其每一个任选被1至3个选自(C1-4)烷基的取代基取代。
R3更优选选自乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，其每一个任选被1或2个选自甲基、乙基及丙基的取代基取代。
R3更优选选自1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、环戊基、环己基、1-甲基环戊基、1-甲基环己基、环戊基甲基、环己基甲基、(1-甲基环戊基)甲基及(1-甲基环己基)甲基。
R3最优选选自1，1-二甲基乙基、环戊基、环己基及1-甲基环己基。
R3最优选选自1，1-二甲基乙基与环己基。
L0优选选自H、卤素、CH3、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7及-N(CH3)CH(CH3)2。
L0最优选选自H、-OH、-OCH3、卤素及-N(CH3)2。
L0最优选为H、-OH或-OCH3。
L0最优选为H或-OCH3。
L1与L2优选各自独立选自：卤素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe及SO2Me，而其中L1或L2可为H。
L1与L2的任一个优选为-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，而L1与L2的另一个为H。
最优选的是，L1为CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，而L2为H。
因此，L0优选选自：H、-OH及-OCH3；且L1与L2的任一个为CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，而L1与L2的另一个为H。
更优选的是，L0选自H、-OH及-OCH3；L1为-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me；而L2为H。
最优选情况是，L0为H或-OCH3；L1为-CH3、Cl或Br；而L2为H。
在L0和L1与其所连接的喹啉残基一起共价结合，以形成环体系的情况中，此环体系优选选自：
其中
Xa，Xb独立选自CH2、O及NRa；最优选为O；
Ra各独立为H或(C1-4)烷基；
Rb各独立为(C1-4)烷基；
L2如所定义的；优选为H或甲基，具体是H。
在L0和L2与其连接的喹啉残基一起共价结合，以形成环体系的情况中，此环体系优选选自：
Figure A20048001378300542
Figure A20048001378300543
和
其中
Xa，Xb独立选自CH2、O及NRa；最优选为O；
Ra各独立为H或(C1-4)烷基；
Rb各独立为(C1-4)烷基；
L1如所定义的；优选为H或甲基，具体是H。
L0与L1更优选是和其所连接的喹啉残基一起共价结合，以形成环体系，该体系选自：
和
Figure A20048001378300546
其中各Rb独立为(C1-4)烷基，且L2如定义；优选为H或甲基，具体是H。
L0与L1最优选是与其所连接的喹啉残基一起共价结合，以形成环体系，该体系选自
Figure A20048001378300551
和
Figure A20048001378300552
其中L2为H或-CH3，优选为H。
R2优选为R20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及-NHCONR21R23，其中
R20选自(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，其中该环烷基与烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；且
R21为H或如上文定义的R20；且
R23为H或甲基；最优选为H。
更优选的，R2为R20、NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及-NHCONR21R23，
其中
R20选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-甲基、环丁基甲基、环戊基甲基及环己基甲基，各所述环烷基与烷基-环烷基任选被1至3个选自甲基与乙基，具体是甲基的取代基取代；且
R21为H或如上文定义的R20；且
R23为H或甲基；最优选为H。
R2优选选自：
a)氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙基氨基、N-(1-甲基乙基)氨基、N-(1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1-甲基丙基)氨基、N-(2，2-二甲基丙基)氨基、N-(1，2-二甲基丙基)氨基、N-(1，1-二甲基丙基)氨基、N-环丙氨基、N-环丁基氨基-、N-环戊基氨基-、N-环己氨基-、N-(环丙基甲基)氨基、N-(环丁基甲基)氨基、N-(环戊基甲基)氨基及N-(环己基甲基)氨基；
b)甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、1-甲基乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、2-甲基丙基羰基氨基、1-甲基丙基-羰基氨基、2，2-二甲基丙基羰基氨基、1，2-二甲基丙基羰基-氨基、1，1-二甲基丙基羰基氨基、环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己羰基氨基、环丙基甲基羰基氨基、环丁基甲基羰基氨基、环戊基甲基羰基氨基、环己基甲基羰基氨基；及
c)甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、1-甲基乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、叔-丁氧羰基氨基、环丙基氧基羰基氨基、环丁基氧基羰基氨基、环戊基氧基羰基氨基、环己基氧基羰基氨基、环丙基甲氧羰基氨基、环丁基甲氧羰基氨基、环戊基甲氧羰基氨基、环己基甲氧羰基氨基；
其中所有该环烷基或烷基-环烷基可被甲基单-或二-取代。
R2最优选为-NHCOR20、-NHCOOR20或-NHR21，其中R20与R21均如本文定义。
R20与R21优选独立选自：甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基，各所述环烷基或烷基-环烷基任选被甲基或乙基单-或二取代。
R20与R21更优选独立选自：甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、2，2-二甲基丙基、环戊基及环戊基甲基。
在P1基团中，取代基R1与羰基是采取同侧取向。因此，在R1为乙基的情况中，环丙基中的不对称碳原子是采取根据以下亚式的R，R构型：
在R1为乙烯基的情况中，环丙基中的不对称碳原子是采取根据以下亚式的R，S构型：
R1优选为乙烯基。
RC优选选自羟基或NHSO2RS，其中RS为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、萘基、吡啶基、苯基甲基(苄基)、萘基甲基或吡啶基甲基；
a)其每一个任选被选自氟与甲基的取代基单-、二-或三-取代；且
b)其每一个任选被选自羟基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基的取代基单-或二-取代；且
c)其每一个任选被取代基单取代，该取代基选自氯、溴、氰基、硝基、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2。
或者，RC优选为NHSO2RS，其中RS为-N(RN2)RN1)，其中RN1及RN2是独立选自H、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基、苯基及(C1-3)烷基-苯基；其中该(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基、苯基及(C1-3)烷基-苯基任选被一、二或三个取代基取代，该取代基独立选自卤素、(C1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基；或
RN2与RN1和其所结合的氮连接在一起，以形成饱和或不饱和的5或6-元单环杂环，其任选含有一至三个独立选自N、S及O的其它杂原子，且任选被一、二或三个取代基取代，该取代基独立选自卤素、(C1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基。
基团RC优选为羟基、NHSO2-甲基、NHSO2-乙基、NHSO2-(1-甲基)乙基、NHSO2-丙基、NHSO2-环丙基、NHSO2-CH2-环丙基、NHSO2-环丁基、NHSO2-环戊基或NHSO2-苯基。
RC更优选为羟基或NHSO2-环丙基。
根据最优选的实施方案，基团RC为羟基。根据替代的最优选的实施方案，基团RC为NHSO2-环丙基。根据另一项替代的最优选的实施方案，基团RC为NHSO2N(CH3)2。
也被涵盖在本发明范围内的是式(I)化合物，其中：
B为(C1-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，
a)其中该环烷基与烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；且
b)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被选自羟基与O-(C1-4)烷基的取代基单-或二取代；且
c)其中所有该烷基可被卤素单-、二-或三-取代；且
d)其中所有该环烷基为4-、5-、6-或7-元环，任选含有一个(对于4-、5-、6-或7-元)或两个(对于5-、6-或7-元)未直接互相连接的-CH2-基团，其可被-O-替换，使得O-原子经由至少两个C-原子连接至基团X；
X为O或NH；
R3为(C2-8)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，其中该环烷基可被(C1-4)烷基单-、二-或三-取代；
L0为H、-OH、-O-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2；
L1，L2各独立为卤素、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基或-S-(C1-4)烷基(呈任何氧化状态，例如SO或SO2)；且
L1或L2也可为H(但不同时为H)；或
L0与L1或
L0与L2可和其所连接的两个C-原子一起共价结合，以形成5-或6-元碳环，
其中一或两个未直接相互连接的-CH2-基团可各独立被-O-或NRa替换，
其中Ra为H或(C1-4)烷基，且其中该碳环或杂环任选被(C1-4)烷基单-或二取代；
R2为R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21及-NR22CONR21R23，其中
R20选自(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基及(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中该环烷基与烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；
R21为H或具有如上文定义的R20的其中一种意义，
R22与R23独立选自H与甲基，
R1为乙基或乙烯基；
RC为羟基或NHSO2RS，其中RS为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C1-4)烷基-苯基、(C1-4)烷基-萘基或(C1-4)烷基-吡啶基；其全部均任选被取代基单-、二-或三-取代，该取代基选自卤素、羟基、氰基、(C1-4)烷基、O-(C1-6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；且
其全部均任选被硝基单取代；
或RS可进一步选自：-NH(C1-6)烷基、N((C1-6)烷基)2、-Het、
Figure A20048001378300591
或
或其可药用盐或酯。
优选的是，
B为(C2-8)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，
a)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；且
b)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被选自羟基与O-(C1-4)烷基的取代基单-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被氟单-、二-或三-取代，或被氯或溴单取代；且
d)其中在5-、6-或7-元的各所述环烷基中，一或两个未直接相互连接的-CH2-基团，其可被-O-替换，使得O-原子经由至少两个C-原子连接至基团X；
X为O或NH；
R3为(C2-6)烷基或(C3-7)环烷基，这两者任选被1至3个选自(C1-4)烷基的取代基取代；
L0为H、-OH、-OCH3、卤素或-N(CH3)2；
L1与L2各自独立选自：卤素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe及-SO2Me，而其中L1或L2可为H；
R2为R20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及-NHCONR21R23，其中
R20选自(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，其中各所述环烷基与烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；且
R21为H或如上文定义的R20；且
R23为H或甲基；
R1为乙基或乙烯基；且
RC为羟基、NHSO2-甲基、NHSO2-乙基、NHSO2-(1-甲基)乙基、NHSO2-丙基、NHSO2-环丙基、NHSO2-CH2-环丙基、NHSO2-环丁基、NHSO2-环戊基或NHSO2-苯基。
B更优选选自：乙基、正-丙基、叔丁基、2-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环戊基及1-甲基环己基，以及选自以下的基团：
Figure A20048001378300601
和
R3选自1，1-二甲基乙基、环戊基、环己基及1-甲基环己基；L0为H、-OH或-OCH3；L1为CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me；L2为H；
R2为-NHCOR20、-NHCOOR20或-NHR21，其中R20与R21独立选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、2，2-二甲基丙基、环戊基及环戊基甲基；
R1为乙烯基；且RC为羟基或NHSO2-环丙基。
B最优选选自乙基、正-丙基、叔丁基、环戊基、1-甲基环戊基、2-氟乙基及3-氟丙基；R3选自1，1-二甲基乙基及环己基；L0为H或-OCH3；L1为-CH3、-Cl或-Br；L2为H；且RC为羟基。
根据本发明的优选实施方案的例子为下表1、2、3、4、5及6中所列示的各单独化合物。
根据替代的实施方案，本发明的药物组合物可另外包含至少一种其它抗-HCV剂。抗-HCV剂的例子，包括α-(alpha)，β-(beta)，δ-(delta)，γ-(gamma)、ω-(omega)或τ-(tau)干扰素，经聚乙二醇化的α-干扰素、利巴韦林及金刚胺。
根据另一项替代的实施方案，本发明的药物组合物可另外包含至少一种HCVNS3蛋白酶的其它抑制剂。
根据另一项替代实施方案，本发明的药物组合物可另外包含至少一种HCV聚合酶的抑制剂。
根据又另一项替代实施方案，本发明的药物组合物可另外包含至少一种HCV生命周期中其它靶点的抑制剂，该靶点包括但不限于解螺旋酶、NS2/3蛋白酶或内部核糖体进入位点(IRES)。
本发明的药物组合物可以经口、肠胃外或通过植入型药盒给药。口服给药或通过注射给药是优选的。本发明的药物组合物可含有任何常用无毒性可药用载剂、佐剂或媒剂。在一些情况中，配方的pH值可以可药用酸、碱或缓冲剂调整，以提高配制化合物或其传输形式的稳定性。在本文中使用的术语肠胃外，包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内及病灶内注射或推注技术。
药物组合物可呈无菌注射制剂的形式，例如作为无菌注射水性或油性悬浮液。此悬浮液可根据本领域中已知的技术，使用适当的分散或润湿剂(例如Tween80)与悬浮剂调配。
本发明的药物组合物可以任何口服上可接受的剂型经口投子，剂型包括但不限于胶囊、片剂及水性悬浮液与溶液。在供口服使用的片剂情况中，常用的载剂是包括乳糖与玉米淀粉。通常也添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，可使用的稀释剂包括乳糖与干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液以口服方式给予时，是将活性成分与乳化及悬浮剂并用。若需要，可添加某些增甜及/或矫味及/或着色剂。
关于上文所述的制剂与组合物的其它适当媒剂或载剂，可参阅标准医药教科书，例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，The Science andPractice of Pharmacy，19th Ed.Mack Publishing Company，Easton，Penn.，(1995)。
本文中所述的蛋白酶抑制剂化合物，其剂量程度在每天约0.01与约100mg/kg体重之间，优选是在每天约0.1与约50mg/kg体重之间，其可用于单一疗法中以预防与治疗HCV所介导的疾病。通常，本发明的药物组合物是每天给药约1至约5次，或者以连续推注给药。此种给药可作为慢性或急性疗法使用。可与载剂物质并用以制成单一剂型的活性成分，其量是按照需要治疗的宿主及特定给药模式而改变。典型制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。此种制剂优选是含有约20％至约80％的活性化合物。
正如本领域技术人员所知晓的，可能需要比上文所列举的剂量较低或较高的剂量。对任何特定患者的特定剂量与治疗方案取决于多种因素，包括所采用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、膳食、给药时间、排泄速率、药物组合、感染的严重性与期间、患者感染的情形和治疗医师的判断。一般而言，治疗是以实质上低于该肽最适宜剂量的小剂量开始。然后，以小增量，增加此剂量，直到在该状况下达到最适宜的效果为止。一般而言，化合物最期望在将一般性地获得抗病毒有效结果，而不会造成任何伤害或有害副作用的浓度水平下给药。
当本发明的组合物包含式I化合物与一或多种其它治疗或预防剂的组合时，化合物与其它药剂在单一治疗方案中的剂量水平为正常给予剂量的约10至100％，且优选是在约10与80％之间。
当这些化合物与可药用载剂一起配制时，其中所述化合物包括其可药用盐类与酯类，所形成的组合物可给药至哺乳动物如人类的活体内，以抑制HCV NS3蛋白酶，或治疗或预防HCV病毒感染。此种治疗也可使用本发明的化合物且并用另一种抗病毒剂。优选的其它抗病毒剂描述于定义段落和根据本发明优选药物组合物的段落中，其包括但不限于：α-，β-，δ-，ω-，γ-或τ-干扰素，利巴韦林、金刚胺；HCV NS3蛋白酶的其它抑制剂；HCV聚合酶的抑制剂；HCV生命周期中其它靶点的抑制剂，该靶点包括但不限于解螺旋酶、NS2/3蛋白酶或内部核糖体进入位点(IRES)；或其组合。其它药剂可与本发明化合物混合，以制成单一剂型。或者，这些其它药剂可作为多种剂型的一部分个别地给予哺乳动物。
因此，本发明的另一项实施方案是提供一种在哺乳动物中抑制HCVNS3蛋白酶活性的方法，其通过给予式I化合物，该化合物包含其可药用盐或酯。
在一项优选实施方案中，此方法可用于降低感染哺乳动物的丙型肝炎病毒的NS3蛋白酶活性。
如上所述，关注的是组合疗法，其中式(I)化合物或其可药用盐或酯是与至少一种其它抗病毒剂共同给药。优选的抗病毒剂描述于前文中，且此种药剂的例子在定义段落中提供。这些其它药剂可与本发明化合物混合，以制成单一医药剂型。或者，这些其它药剂可作为多重剂型的一部分使用例如试剂盒个别地给予患者。这些其它药剂可在对患者给予式(I)化合物或其可药用盐或酯之前、同时或之后给药。
本文所提出的式(I)化合物或其可药用盐或酯也可作为实验室试剂使用。而且，本发明的化合物，包括其可药用盐或酯，也可用以治疗或预防物质的病毒污染，因此降低实验室或医疗人员或与此种物质(例如血液、组织、手术仪器及衣物、实验室仪器与衣物及血液收藏装置及物料)接触的患者的病毒感染的危险。
本文所提出的式(I)化合物，包括其可药用盐或酯，也可作为研究试剂使用。式(I)化合物，包括其可药用盐或酯，也可作为正对照组使用，来确认以代用细胞为基础的检测或活体外或活体内病毒复制检测。
操作方法
以不同喹啉衍生物进行式I化合物合成的数种方式，是揭示于WO00/09558中。二肽中间物15(反应图解2)与2-甲氧羰基(carbomethoxy)-4-羟基-7-甲氧基喹啉9(反应图解1)是根据WO 00/09543中所述的一般方法合成。
式I化合物，其中RC为如本文中定义的NHSO2RS，是tg使式I的相应酸(即RC为羟基)与式RSSO2NH2的适当磺酰胺，在偶合剂存在下，在标准条件下偶合而制成。虽然可采用数种常用偶合剂，但已发现TBTU与HATU具实用性。磺酰胺类是为市购可得，或可通过已知方法制备。
下文反应图解说明了使用已知方法的两种方便的步骤，以制备当R1为乙烯基且RC为OH的式1化合物。
                        反应图解1
简言之，二肽3的合成是通过使P1残基，在标准条件下，偶合至经适当保护的反式-羟脯胺酸而进行。羟基的立体化学是由已知的Mitsunobu反应，使用对-硝基苯甲酸反转。二肽与P3基团(使用标准操作法制成，并在实施例段落中举例)的偶合产生了三肽6。伴随着立体化学反转的向三肽7的羟基上引入喹啉基团，可使用Mitsunobu反应进行，或通过使自由态羟基转化成良好脱离基(例如对溴苯磺酸根(brosylate))，并将其以羟基喹啉衍生物9替换而进行。对于2-(2-氨基-4-噻唑基)衍生物的合成，所使用的喹啉含有如9中所示的2-甲氧羰基。羧酸酯基的转化成氨基噻唑衍生物，是按照熟知的合成操作法进行，其描述并举例于WO 00/09543与WO 00/09598中。最后，是使C-末端酯于碱性水溶液条件下水解。
                        反应图解2
反应图解2描述了另一种制备式I化合物的反应过程。在这种情况下，与在反应图解1中所描述的方式相似地，向二酞上引入喹啉基团。最后，在标准条件下，将P3基团偶合至二酞21上。如反应图解1中所示的，将所得化合物转变为最终化合物。
合成P1片断
式I化合物的P1基团采用公布于2000年10月12日的WO 00/59929、以及公布于2000年2月24目的WO 00/09543中指出的方案进行制备。具体地，请参见WO 00/59929实施例1的第33-35页、和WO 00/09543实施例9-20的第56-69页，以制备1-氨基环丙烷羧酸P1基团。
合成P2取代基
式9化合物可以按照在国际专利申请WO 00/59929、WO 00/09543、WO 00/09558和美国专利6,323,180B1中描述的技术，由可商业得到的物质进行合成。
不同的2-甲氧羰基-4-羟基喹啉衍生物的合成例子是按下述进行：
2-甲氧羰基-4-羟基-喹啉衍生物的合成是根据以下程序，自其相应的苯胺进行：Unangst，P.C.；Connor，D.T.J Heterocyc.Chem.29，5，1992，1097-1100。步骤是示于下文反应图解3中：
                      反应图解3
Figure A20048001378300651
简言之，是使在2、3及/或4位经适当取代的苯胺，与乙炔二羧酸二甲酯反应，并将所形成的烯胺于高温下加热，以达成环化作用。
其相应的苯胺为市购可得，或可能需要某种熟知的化学转变。例如，其可为以下情况，硝基为市购可得，然后利用还原剂转化成其相应的胺。当羧酸为市购可得时，其也可通过Curtius重排，转变成其相应的胺。
本发明的进一步细节示于下述实施例中，应当知晓其并不是为了限制随文所附的权利要求。本发明化合物合成或分解的其它特定方式，可参阅WO 00/09543；WO 00/09558 & WO 00/59929及共待审申请案09/368,670，其全部引入本文作为参考。
实施例
温度是以摄氏度数表示。除非另有提及，溶液百分比表示重量对体积关系，且溶液比例表示体积对体积关系。核磁共振(NMR)光谱是在Bruker400MHz光谱仪上记录；化学位移(δ)是以百万分率报告。快速色谱法是根据Still氏快速色谱法技术在硅胶(SiO2)上进行的(W.C.Still等人，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923)。
在实施例中使用的缩写包括：
BOC或Boc：叔-丁氧羰基；DBU：1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一-7-烯；
DCM：二氯甲烷；DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯；DIEA：二异丙基乙胺；
DIPEA：二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMAP：4-(二甲胺基)吡啶；DMSO：二甲亚砜；EtOAc：醋酸乙酯；HATU：[O-7-氮杂苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]([O-7-azabenzotriazol-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyluronium hexafluorophosphate])；HPLC：高效液相色谱；MS：质谱(MALDI-TOF：基质辅助激光解吸附离子化作用-飞行时间，FAB：快速原子轰击)；Me：甲基；MeOH：甲醇；Ph：苯基；R.T.：室温(18至22℃)；叔丁基：1，1-二甲基乙基；Tbg：叔丁基甘氨酸；叔-亮氨酸(tert-leucine)；TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyl uronium tetrafluoroborate)；TEA：三乙胺；TFA：三氟醋酸；及THF：四氢呋喃。
实施例1
P3衍生物的合成：
氨基甲酸酯4a的合成
将THF(350毫升)添加至含有碳酸环戊基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(9.00克；39.6毫摩尔)与叔丁基甘氨酸(6.24克；47.5毫摩尔)的烧瓶中，制成悬浮液。添加蒸馏水(100毫升)，并激烈搅拌。少量固体仍然保持未溶解。然后，添加三乙胺(16.6毫升；119毫摩尔)，在室温下搅拌制成均匀溶液。2.5小时后，THF蒸发，并将含水残留物以水(100毫升)稀释。通过添加1NNaOH(25毫升-最后pH＞10)赋与反应碱性。将溶液以EtOAc(2×200毫升)洗涤，并以1N HCl(约70毫升-最后pH＜2)使水相酸化。将混浊溶液以EtOAc(200+150毫升)萃取。使萃取液干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体的氨基甲酸酯4a(8.68克)。
脲类5a的制备
Figure A20048001378300671
使叔丁基甘氨酸苄基酯盐酸盐(2.55克；9.89毫摩尔)在THF(20毫升)与吡啶(2.0毫升；24.73毫摩尔)中的溶液冷却至0℃。将氯甲酸苯酯(1.30毫升；10.19毫摩尔)逐滴添加至该冷却的溶液中。将所形成的悬浮液于0℃下搅拌5分钟，然后于室温下1.5小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以10％柠檬酸(2×)、水(2×)、饱和NaHCO3(2×)、水(2×)及盐水(1×)洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，获得几乎为无色的油的粗制化合物(3.73克；＞100％；假定9.89毫摩尔)。将粗产物(1.01克；2.97毫摩尔)溶解于DMSO(6.5毫升)中，并滴加环戊胺。在室温下搅拌反应混合物45分钟，然后用EtOAc稀释。有机相用10％柠檬酸(2×)、水(2×)、饱和NaHCO3(2×)、水(2×)及盐水(1×)洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，获得几乎为无色的油的粗制环戊脲-Tbg-OBn产物。粗制品以二氧化硅快速柱色谱进行纯化，使用己烷∶EtOAc为9∶1除去极性小的杂质，以己烷∶EtOAc为7∶3的溶液洗脱纯化的产物，该产物为稠的无色油(936毫克；95％)。在装填氢的气瓶下，于室温，使苄基酯产物(936毫克；2.82毫摩尔)在无水乙醇(15毫升)溶液中，通过将溶液与10％Pb/C(93.6毫克)搅拌5.5小时而脱保护。反应混合物由0.45微米滤器过滤后，蒸发至干燥，得到为白色固体的脲5a(669毫克；98％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.39(s，1H)，6.09(d，J＝7.4Hz，1H)，5.93(d，J＝9.4Hz，1H)，3.90(d，J＝9.4Hz，1H)，3.87-3.77(m，1H)，1.84-1.72(m，2H)，1.63-1.42(m，4H)，1.30-1.19(m，2H)，0.89(s，9H)。
实施例2
硫脲8a的合成
硫脲8a的合成：
Figure A20048001378300681
向异硫氰酸叔丁酯(5.0毫升；39.4毫摩尔)在DCM(200毫升)中的溶液内，添加环戊胺(4.67毫升；47.3毫摩尔)，然后添加DIPEA，并将反应混合物于室温下搅拌2小时。将混合物以EtOAc稀释，并以10％柠檬酸水溶液(2×)、饱和NaHCO3(2×)、H2O(2×)及盐水(1×)洗涤。将有机层以无水MgSO4干燥、过滤并蒸发，制成N-叔丁基-N′-环戊基硫脲，为白色固体(3.70克；47％产率)。使N-叔丁基-N′-环戊基硫脲(3.70克)溶解于浓HCl(46毫升)中。将暗黄色溶液在温和回流下加热。40分钟后，使反应混合物冷却至室温，然后于冰中冷却，并以固态NaHCO3与饱和NaHCO3水溶液，使其呈碱性至pH9.5。将产物于EtOAc中萃取(3×)。将合并的EtOAc萃取液，以H2O(2×)与盐水(1×)洗涤。使有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到米黄色固体(2.46克粗制品)。将粗制品在己烷/EtOAc 95/5中研制，过滤后，获得N-环戊基硫脲8a，为白色固体(2.38克；90％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.58(bs，1H)，7.19(bs.1H)，6.76(bs，1H)，4.34(bs，1H)，1.92-1.79(m，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.55-1.30(m，4H).MS；es+144.9(M+H)+，es-：142.8(M-H)-.
硫脲8b的制备
使硫脲(5.0克，66毫摩尔)溶于甲苯(50毫升)中，并添加氯化叔丁基乙酰(8.88克，66毫摩尔)。将混合物于回流下加热14小时，得黄色溶液。将混合物浓缩至干燥，并使残留物在EtOAc与饱和NaHCO3之间进行分配。将黄色有机相以MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到黄色固体。使固体溶于最少量的EtOAc中，并以己烷研制，得到8b，为白色固体(8.52克；75％)。M.S.(电喷雾)：173(M-H)-175(M+H)+。反相HPLC同质性(Homogeneity)(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％。
硫脲8c的制备
Figure A20048001378300691
使用上述步骤，但使用市购可得的氯化环戊基乙酰，代替氯化叔丁基乙酰，得到硫脲8c。
2-甲氧羰基-4-羟基喹啉衍生物的合成
实施例3A
2-甲氧羰基-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(A5)的合成
步骤A
向2-甲基-3-硝基苯甲醚A1(5.1克；30.33毫摩尔；需要～30分钟进行溶解)在无水乙醇(85毫升)中的溶液内，添加10％Pd/C催化剂(500毫克)。使溶液在装填氢的气瓶下，在大气压力与室温下氢化19小时。使反应混合物经过Celite垫片过滤，冲洗，并蒸发至干燥，得到2-甲基-3-甲氧基苯胺A2，为深紫色油(4.1克；29.81毫摩尔；98％产率)。
MS137(MH)+。在220nm反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％。
步骤B
向2-甲基-3-甲氧基苯胺A2(3.95克；28.79毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的溶液中，滴加乙炔二甲酸二甲酯A3(3.6毫升；29.28毫摩尔)(反应为放热的)。在温和回流下加热混合物5小时，在真空中冷却并浓缩。在二氧化硅快速柱色谱上，使用己烷∶EtOAc(95∶5)纯化粗制品，对纯流分进行蒸发后，得到产物A4(6.5毫克；23.27毫摩尔；产率81％)。在220nm反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：95％。
步骤C
将该二酯A4(6.5克；23.37毫摩尔)溶解在二苯醚(12毫升)中，然后将反应混合物置于预加热的温度为350-400℃的沙浴中。一旦反应混合物的内部温度达到240℃(在230-240℃时产生甲醇)，开始计时6分钟，然后移去沙浴(温度终点：262℃)，使反应冷却至室温。将冷却时形成固体用醚进行稀释、过滤，得到黄褐色固体(3.48克粗制品)。将粗制物质在硅胶柱上进行色谱分离，先使用己烷∶EtOAc：5∶5以去除杂质，接着使用2∶8，然后是100％EtOAc以完成产物的洗脱，得到A5，蒸发后为淡黄色固体(2.1克，37％产率)。
MS(M+H)+；246，与(M-H)-；248.1。在220nm反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％。
实施例3B
2-甲氧羰基-8-溴基-4-羟基-7-甲氧基喹啉(B6)的合成
Figure A20048001378300702
步骤A
使2-氨基-3-硝基酚B1(5克；32.4毫摩尔)溶于H2O(29.5毫升)与1，4-二噁烷(14.7毫升)中。将混合物加热回流，并在20分钟的期间内逐滴添加氢溴酸(48％；16.7毫升；147毫摩尔)。在添加完成时，继续回流15分钟。使反应物冷却至0℃(冰浴)，并在30分钟的期间内添加在H2O(20毫升)中的亚硝酸钠(2.23克；32.3毫摩尔)。在0℃下持续搅拌15分钟，然后将混合物转移至有夹套的滴液漏斗(0℃)中，并于0℃下，逐滴添加至Cu(I)Br(5.34克；37.2毫摩尔)在H2O(29.5毫升)与HBr(48％；16.7毫升；147毫摩尔)中的经搅拌混合物内。将反应物于0℃下搅拌15分钟，温热至60℃，再搅拌15分钟，冷却至室温，并放置搅拌过夜。将反应混合物转移至分液漏斗中，并以醚(3×150毫升)萃取。将有机层合并，以盐水洗涤(1×)，脱水干燥(Na2SO4)、过滤及浓缩，得到粗产物(7.99克)，为红褐色油。将粗制物质使用快速柱色谱纯化(1∶25超纯硅胶，230-400目，40-60毫米，60埃；CH2Cl2作为溶剂)，得到纯2-溴基-3-硝基酚B2(45％；3.16克)，为橙褐色固体。MS 217.8(MH)-.在220nm的HPLC(TFA)的同质性：97％。
步骤B
使硝基酚起始物质B2(3.1克；14.2毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中，并向此溶液中，添加经磨碎的碳酸铯(5.58克；17.1毫摩尔)，然后添加Mel(2.6毫升；42.5毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜。使DMF蒸发，使残留物溶解(take up)在醚(1×200毫升)中，以水(1×200毫升)、盐水(4×100毫升)洗涤，脱水干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到粗制2-溴基-3-硝基苯甲醚B3(94％；3.1克)，为橙色固体。
MS 234(M+2H)+；在220nm的HPLC(TFA)的同质性：98％。
步骤C
使2-溴基-3-硝基苯甲醚B3(1.00克；43.1毫摩尔)溶于冰醋酸(11.0毫升)与乙醇(11.0毫升)中。向此溶液中，添加铁粉(0.98克；17.5毫摩尔)。将混合物于回流下搅拌3.5小时，并处理。将反应混合物以水(35毫升)稀释，以固体Na2CO3中和，并将产物以CH2Cl2(3×50毫升)萃取。使萃取液脱水干燥(Na2SO4)、过滤及在真空中浓缩，得到粗产物2-溴基-3甲氧基苯胺B4(91％；0.79克)，为淡黄色油。
MS 201.8(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同质性：95％。
步骤D
向2-溴基-3-甲氧基苯胺B4(0.79克；3.9毫摩尔)在MeOH(7.6毫升)中的溶液内，在0℃下，逐滴添加乙炔二羧酸二甲酯A3(0.53毫升；4.3毫摩尔)(注意：反应为放热反应)。将溶液于回流下加热过夜，并处理。使MeOH蒸发，并使粗产物于高真空下干燥，得到红色胶质，通过快速柱色谱进行纯化(1∶30超纯硅胶，230-400目，40-60毫米，60埃；4∶1己烷/EtOAc)，得到加合物B5(86％；1.16克)，为淡黄色固体。
MS 344.0(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同质性：72％。
步骤E
在约440℃(外部温度)下的预热沙浴中，放置在二苯基醚(3.6毫升)中的二酯加合物B5(1.1克；3.16毫摩尔)。将反应物于230℃-245℃(内部温度；MeOH在约215℃下开始放出)搅拌7分钟，然后冷却至室温。溶液冷却时，产物从反应混合物析出结晶。将所形成的褐色固体过滤，以醚洗涤，并于高真空下干燥，得到粗制溴基喹啉B6产物(74％；0.74克)，为褐色固体。NMR显示此产物为约1∶1互变异构体的混合物。
NMR(DMSO；400MHz)ok(互变异构体的1∶1混合物)；
MS 311.9(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同质性：96％。
实施例3C
2-甲氧羰基-8-氯基-4-羟基-7-甲氧基喹啉(C6)的合成
步骤A
将2-氨基-3-硝基酚B1(5克；32.4毫摩尔)溶解于浓HCl(75毫升)和1，4-二噁烷(14.7毫升)中。将混合物加热至70℃，直至大多数的固体用于溶液中。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，并在3小时的期间内向棕色溶液中添加在水(5.4毫升)中的亚硝酸钠(2.23克；32.3毫摩尔)。在添加过程中，将温度维持在低于10℃，并在0℃下继续搅拌另外的15分钟。将该重氮中产物在0℃下倒入Cu(l)Cl(3.8克；38.9毫摩尔)在水(18.5毫升)和浓HCl(18.5毫升)中的溶液中。反应在0℃下搅拌15分钟，加热至60℃，在继续搅拌另外的15分钟。然后使反应混合物为室温，并放置搅拌过夜。将反应混合物转移至分液漏斗中，并以醚(3×150毫升)萃取。将有机层合并，以盐水洗涤(1×)，脱水干燥(Na2SO4)、过滤及浓缩，得到粗产物(5.83克)，为红褐色油。将粗制物质使用快速柱色谱纯化(1∶25超纯硅胶，230-400目，40-60毫米，60埃；3∶1的己烷/EtOAc作为溶剂)，得到纯2-氯-3-硝基酚C2(48％；2.7克)，为橙色固体。
MS 171.8(MH)-.在220nm的HPLC(TFA)的同质性：96％。
Sandmeyer反应的相关文献：J.Med.Chem，1982，25(4)，446-451。
步骤B
使硝基酚起始物质C2(1.3克；7.49毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，并向此溶液内，添加经磨碎的碳酸铯(2.92克；8.96毫摩尔)，然后添加Mel(1.4毫升；22.5毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜。使DMF在真空中蒸发，并使残留物溶于醚(150毫升)中，以水(150毫升)、盐水(4×100毫升)洗涤，接着脱水干燥(MgSO4)。过滤有机相，并蒸发，得到粗制2-氯基-3-硝基苯甲醚C3(98％；13.8克)，为橙色固体。
在220nm的HPLC(TFA)的同质性：93％。
步骤C
使2-氯基-3-硝基苯甲醚C3(1.38克；7.36毫摩尔)溶于冰醋酸(19毫升)/乙醇(19毫升)的混合物中。向此溶液中，添加铁粉(1.64克；29.4毫摩尔)。将混合物于回流下搅拌3.5小时，并处理。将反应混合物以水(70毫升)稀释，以固体Na2CO3中和，并将产物以CH2Cl2(3×150毫升)萃取。将萃取液合并，且以饱和盐水洗涤，然后脱水干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，得到粗产物2-氯基-3-甲氧基苯胺C4(100％；1.2克)，为黄色油。将此物质以本身使用于下述步骤。
MS 157.9(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同质性：86％。
步骤D
向2-氯基-3-甲氧基苯胺C4(1.2克；7.61毫摩尔)在MeOH(15毫升)中的溶液内，在0℃下，逐滴添加乙炔二羧酸二甲酯A3(1.0毫升；8.4毫摩尔)(注意：反应为放热反应)。将溶液于回流下加热过夜，并处置。使MeOH蒸发，并使粗产物于高真空下干燥，得到红色胶质，通过快速柱色谱进行纯化(1∶30超纯硅胶，230-400目，40-60毫米，60埃；4∶1己烷/EtOAc)，得到加合物C5(74％；1.68克)，为淡黄色固体。
MS 300(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同质性：90％。
步骤E
在约440℃(外部温度)下的预热沙浴中，放置在二苯基醚(6.3毫升)中的二酯加合物C5(1.68克；5.6毫摩尔)。将反应物于230℃-245℃(内部温度；MeOH在约215℃下开始放出)搅拌7分钟，然后冷却至室温。溶液冷却时，产物从反应混合物析出结晶。将所形成的褐色固体过滤，以醚洗涤，并于高真空下干燥，得到喹啉C6(83％；1.25克)，为米色固体。NMR显示此产物为约1∶1互变异构体的混合物(酮/苯酚形式)。
NMR(DMSO；400MHz)ok(互变异构体的1∶1混合物)；
MS 267.9(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同质性：92％。
实施例3D
2-甲氧羰基-8-氟-4-羟基-7-甲氧基喹啉(D5)的合成
步骤A
将2-氟-3-甲氧基苯甲酸D1(1.68克；9.87毫摩尔)和DIPEA(2.07毫升，11.85毫摩尔，1.2当量)在甲苯(8毫升)与t-BuOH(8毫升)的混合物中的溶液，在经活化的4A分子筛上搅拌1小时，然后添加二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，2.55毫升，11.85毫摩尔)，并使此混合物回流过夜。将反应混合物过滤，并使滤液在真空中浓缩，使残留物溶于EtOAc(50毫升)中，以H2O(2×30毫升)与盐水(1×30毫升)洗涤。使有机相脱水干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物D2(2.38克，96％)以本身使用于下述步骤中。MS分析显示Boc基团的丧失：141.9((M+H)-Boc)+，139.9((M-H)-Boc)-。
步骤B
将化合物D2(2.28克，9.45毫摩尔)以4N HCl/二噁烷溶液(得自Aldrich)(10毫升，40毫摩尔)处理60分钟，且HPLC分析显示起始物质完全消失。使反应混合物于真空中浓缩，再溶解(redissolved)于EtOAc中，并以水、饱和NaHCO3(水溶液)及饱和盐水洗涤。使有机相脱水干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到1.18克(88％)D3，为褐色油，其是以本身使用于下述步骤中。
MS：141.9(M+H)+，139.9(M-H)-.
步骤C
将苯胺D3(1.18克，8.36毫摩尔)与在甲醇(25毫升)中的乙炔二羧酸二甲酯A3(1.45毫升，10.0毫摩尔)合并。使反应物回流2小时，然后浓缩至干燥。使粗制物质通过快速色谱法纯化，以9/1(己烷/EtOAc)洗脱，得到Michael加合物D4，为黄色油(1.27克，54％)。
步骤D
使Michael加合物D4溶于温热二苯基醚(6毫升)中，并置于先前加热至～350℃的沙浴中。监测反应物内部温度，并在～245℃下保持约5分钟(溶液转变成褐色)。在冷却至室温后，很快地从溶液中析出期望的4-羟基喹啉。将褐色固体过滤，并以乙醚洗涤数次，干燥后，得到喹啉D5，为褐色固体(0.51克，45％)。MS：252(M+H)+，249.9(M-H)-。1∶1互变异构体的混合物，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)12.04(s，1H)，11.02(s.1H)，8.0(d，1H)，7.88(d，1H)，7.65(m，1H)，7.39(s，1H)，7.32(m，1H)，6.5(s，1H)，4.0(s，3H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H).
实施例3E
2-甲氧羰基-6，8-二甲基-4-羟基-7-甲氧基喹啉(E8)的合成
步骤A
使酰胺E1(5.0克，30.63毫摩尔)溶于醋酸(5毫升)与硫酸(10毫升)的混合物中，并冷却至0℃。逐滴添加硝酸(70％，3毫升)与硫酸(2毫升)的混合物，然后使溶液温热至室温，并搅拌1小时。接着将反应混合物倾倒在碎冰上，并过滤(在冰已溶解但溶液仍冷时)，产生期望的化合物E2(5.8克，91％)，无需进一步纯化即可使其进行下一反应。MS ES+＝209.0，ES-＝206.9.(参考：Giumanini，A.G.；Verardo，G.；Polana，M.J.Prak.Chem.1988，181).
步骤B
将化合物E2(5.8克，27.86毫摩尔)以6MHCl溶液(5毫升)在MeOH(10毫升)中的溶液处理，并于回流下加热48小时，产生期望的产物E3(4.6克，99％)。RP-HPLC显示起始物质完全消失(Rt(E2)＝2.6分钟；Rt(E3)＝3.9分钟)。使混合物浓缩，并无需进一步纯化即可在后续反应中使用。
步骤C
在0℃，将硫酸(18毫升)添加至苯胺E3(4.20克，25.27毫摩尔)在水(36毫升)中的溶液内，接着添加在水(6毫升)中的亚硝酸钠(2.3克，33.33毫摩尔)。在另一个烧瓶中放置水(14毫升)与硫酸(1.5毫升)的混合物。使此溶液升温至回流，接着逐滴添加最初溶液，同时保持沸腾。添加完成后，持续沸腾5分钟，然后将混合物倾倒于冰/碳酸钠混合物上，同时在冰浴中冷却。将产物以EtOAc水溶液萃取，并浓缩，而产生深褐色黏稠液体E4(2.00克，47％)，无需进一步纯化即可将其用于后续反应中。MS ES-＝210.9。
步骤D
在室温下，将Mel(1.42毫升，22.74毫摩尔)添加至起始酚E4(1.9克，11.37毫摩尔)与碳酸钾(2克)在DMF(25毫升)中的溶液内。将混合物于50℃下加热2小时，然后冷却至室温。添加EtOAc，并将溶液以水洗涤(3×)，接着将水层以EtOAc萃取。使合并的有机层脱水干燥、过滤并浓缩，产生期望的甲基醚E5(2.0克，97％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，3.74(s.3H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H).
步骤E
将十百分比(10％)的Pd/C(200毫克)添加至硝基起始物质E5(2.0克，11.04毫摩尔)在EtOH中的溶液内，并在40psi H2气氛下，置于Parr振荡器上2小时。使溶液经过硅胶/硅藻土垫片过滤，以MeOH冲洗并浓缩，产生期望的苯胺E6(1.5克，90％)，无需进一步纯化即可将其用于后续反应中。
步骤F
将苯胺E6(1.9克，12.65毫摩尔)与在甲醇(3毫升)中的乙炔二羧酸二甲酯A3(2.32毫升，18.85毫摩尔)合并。将反应物于回流下加热2小时，然后浓缩至干燥。使粗制物质通过快速色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到Michael加合物E7，为黄色油(2.8克，76％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)9.48，(s，br，1H)，6.89(d，J＝7.9Hz，1H)，6.47(d，J＝7.9Hz，1H)，5.35(s，1H)，3.74(s.3H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)2.27(s，3H)，2.24(s，3H).
步骤G
使Michael加合物E7溶于温热二苯基醚(10毫升)中，并置于先前加热至～350℃的沙浴中。监测反应物内部温度，在～245℃下保持约5分钟(溶液转变成褐色)，并冷却至室温，此时期望的4-羟基喹啉从溶液沉淀析出。将褐色固体过滤，并以乙醚洗涤数次，干燥后，得到喹啉E8(1.10克，88％)，为黄褐色固体。1H-NMR(CHCl3，400MHz)8.80，(s，br，1H)，8.06(s，1H)，7.26(s，1H)，6.93(s，1H)，4.04(s.3H)，3.80(s，3H)，2.45(s，3H)2.39(s，3H).
实施例3F
2-甲氧羰基-4-羟基-7-甲氧基-6-甲基喹啉(F4)的合成：
步骤A
向2-甲基-5-硝基苯甲醚F1(1.54克；9.21毫摩尔)在无水乙醇(15毫升)中的悬浮液内，添加10％Pd/C催化剂(249毫克)。使此悬浮液在装填氢的气瓶下，在大气压力与室温下氢化6.5小时。使反应混合物经过Millex 0.45微米滤器过滤，并蒸发至干燥，得到4-甲基-间-甲氧基苯胺F2(1.22克；8.89毫摩尔；97％产率)。
步骤B
Figure A20048001378300782
将乙炔二羧酸二甲酯A3(1.1毫升，8.95毫摩尔)逐滴添加至4-甲基-间-甲氧基苯胺F2(1.22克，8.89毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液内。注意该反应为放热反应。将混合物在温和回流下加热4小时，冷却，及在真空下浓缩。使粗制物质在硅胶上，通过快速柱色谱，使用己烷∶EtOAc(92.5∶7.5)纯化，在蒸发纯洗脱份(pure fraction)后，得到二酯加合物F3(1.8克；6.44毫摩尔；73％产率)。
步骤C
使二酯F3(1.8克，6.44毫摩尔)溶于二苯基醚(5毫升)中，并将反应混合物置于浴温350-400℃的预热沙浴中。一旦反应混合物达到内部温度240℃，即开始计时五分钟，然后除去浴槽，并使反应物冷却至室温过夜。在冷却时，形成固体，将其以醚稀释、过滤并干燥，得到包含几乎相等比例的两种区域异构体(regioisomer)的褐色固体(0.97克粗制物)。将粗制物质以MeOH与EtOAc研制、过滤并干燥，得到甲基喹啉产物F4的正确区域异构体，为黄色固体(245毫克，15％产率)。
在220nm的HPLC(TFA)的同质性：90％。
实施例3G
2-甲氧羰基-4-羟基-[1，3]二噁烯(dioxolo)并[4，5-h]喹啉(G5)的合成：
步骤A
向市购可得的2，3-亚甲基二氧基苯甲酸G1(485毫克；2.92毫摩尔)在1，4-二噁烷(8.0毫升)与叔-丁醇(2.5毫升)中的回流溶液内，添加TEA(430微升；3.08毫摩尔)与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，630微升；2.92毫摩尔)，并回流10小时。使混合物蒸发，以氯仿稀释，以5％柠檬酸(3×)、水、饱和碳酸氢钠及与盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到粗产物。于硅胶上进行快速柱纯化，使用己烷∶EtOAc(75∶25)，得到纯Boc-胺基化合物G2(257毫克；37％)。
步骤B
Figure A20048001378300792
使Boc起始物质G2(257毫克；1.08毫摩尔)溶于4M HCl/二噁烷(5.0毫升)中，并于室温下搅拌1小时。使溶剂蒸发，并将残留物以饱和碳酸氢钠(数毫升)与1M NaOH(1毫升)稀释，以EtOAc萃取(2×)，脱水干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干燥，得到粗制2，3-亚甲基二氧基苯胺G3(158毫克；106％)。
步骤C
将乙炔二羧酸二甲酯A3(130微升，1.06毫摩尔)逐滴添加至粗制2，3-亚甲基二氧基苯胺G3(148毫克，1.08毫摩尔)在MeOH(2.5毫升)中的溶液内。注意该反应为放热反应。将混合物在温和回流下加热3小时，冷却，及在真空下浓缩。使粗制物质在硅胶上，通过快速柱色谱，使用己烷∶EtOAc(9∶1)纯化，在蒸发纯洗脱份后，提供二酯加合物G4(185毫克；0.662毫摩尔；61％产率)。
步骤D
使二酯G4(180毫克，0.645毫摩尔)溶于二苯基醚(2.5毫升)中，并将反应混合物置于浴温350-400℃的预热沙浴中。一旦反应混合物达到内部温度250℃(在220-230℃时观察到MeOH放出)，即开始计时六分钟，然后除去浴槽(温度终点：262℃)，并使反应物冷却至室温。在冷却时，形成固体，将其以醚稀释、过滤并干燥，得到粗二氧喹啉G5(125毫克；78％)。不必纯化即可将该物质用于下述反应中。
MS(M+H)+；246，和(M-H)-；248.1。
在220nm的HPLC(TFA)的同质性：88％。
实施例3H
2-甲氧羰基-4-羟基-8，9-二氢-氟[2，3-h]喹啉(H7)的合成：
步骤A
Figure A20048001378300802
在氮的气氛下，将三乙胺(5.0毫升，35.6毫摩尔)加入到包含胺H1(2.0毫升，17.8毫摩尔)和二氯甲烷(100毫升)的烧瓶中。在冰浴中冷却内容物，并滴加三甲基乙酰氯(3.3毫升，26.7毫摩尔)。将反应物缓慢升温至室温，并在该温度下搅拌14小时。以饱和NaHCO3溶液使反应淬灭，并以EtOAc萃取。使合并的有机层脱水干燥、过滤并浓缩，然后使用快速柱色谱(4∶1至1∶1的己烷∶EtOAc)，而产生期望的产物H2，为灰白色固体(3.7克，97％产率)。
步骤B
在0℃与氩气下，将n-BuLi(15.9毫升，1.6M，25.5毫摩尔)逐滴添加至经火焰干燥烧瓶内，该烧瓶包含起始酰胺H2(1.6克，7.72毫摩尔)在THF中的溶液。当添加n-BuLi时，溶液转变成微黄色/橙色。使溶液慢慢温热至室温，并搅拌24小时。使溶液再一次冷却至0℃，并逐滴添加环氧乙烷(0.46毫升，9.26毫摩尔)。使溶液慢慢温热至23℃，以饱和NaHCO3溶液使反应淬灭，以EtOAc萃取，脱水干燥、过滤并浓缩，然后使用快速柱色谱(4∶1至1∶1的己烷∶醋酸乙酯)，获得期望的产物H3(1.94克，5.01毫摩尔，65％产率)，在220nm的HPLC(TFA)的同质性：99％。
步骤C
将BBr3溶液(26毫升，1.0M，26.0毫摩尔)于0℃下逐滴添加至在CH2Cl2中的甲基醚H3内。使溶液慢慢温热至23℃，并于室温搅拌14小时。以1MNaOH溶液使反应淬灭，以EtOAc和CH2Cl2萃取，得到了希望的产物H4和一些未结晶二醇的混合物。在220nm的HPLC(TFA)的同质性：99％。
步骤D
在23℃下，向胺H4(0.27克，1.22毫摩尔)在MeOH(4.0毫升)中的溶液中，加入HCl(4.0毫升，6.0M)。然后将反应加热至回流48小时，加入NaHCO3(饱和水溶液)，并用EtOAc萃取。使合并的有机层脱水干燥、过滤并浓缩，得到期望的苯胺H5，其具有足够的纯度用于下述转化。
步骤E
Figure A20048001378300821
在室温下，将乙炔二羧酸二甲酯A3(0.16毫升，1.33毫摩尔)添加至苯胺H5(0.18克，1.33毫摩尔)在MeOH(3.0毫升)的溶液中。在回流下加热该溶液3小时，冷却至室温，在添加饱和NaCl溶液。用EtOAc(3×)萃取混合物，使合并的有机层干燥、过滤并浓缩，然后使用快速柱色谱进行纯化(9∶1至1∶1的己烷∶醋酸乙酯)，得到期望的烯烃H6(0.29克，78％)。
步骤F
Figure A20048001378300822
使烧瓶下降至经预热沙浴(350℃)中，该烧瓶含有在二苯基醚(2.0毫升)中的起始烯烃H6(0.29克，1.04毫摩尔)。当反应物内部温度达到225℃时，将烧瓶加热6-7分钟，在这段时间内，内部温度上升至240℃。然后，将反应混合物移离沙浴，并使其慢慢冷却至室温。在静置时形成沉淀物。添加乙醚，并过滤溶液，及以另外的乙醚冲洗，而产生淡褐色固体H7(0.20克，77％)。MS 246.0(MH)+。
实施例3J
2-甲氧羰基-4-羟基-8-甲基硫基喹啉(J3)的合成：
步骤A
将乙炔二羧酸二甲酯A3(5.21毫升，35.91毫摩尔)逐滴添加至2-甲基巯基苯胺J1(5.0克，35.91毫摩尔)在MeOH(100毫升)中的溶液内。注意该反应为放热反应。将混合物于温和回流下加热2小时，冷却，及在真空下浓缩。使粗制物质由快速柱色谱，使用己烷∶EtOAc(90∶10)纯化，于蒸发纯洗脱份后，得到二酯加合物J2(10.53克；37.43毫摩尔；99％产率)。
在220nm的HPLC(TFA)的同质性：85％。
步骤B
Figure A20048001378300831
使二酯J2(10.53克，37.43毫摩尔)溶于二苯基醚(35毫升)中，并将反应混合物置于浴温350-400℃的预热沙浴中。一旦反应混合物达到内部温度245℃，即开始计时六分钟，然后除去浴槽，并使反应物冷却至室温。形成沉淀物，使其悬浮于醚中，过滤，并再一次以醚洗涤，得到C8-SMe喹啉产物J3(6.15克；66％)。MS(M+H)+；250，在220nm的HPLC(TFA)的同质性：99％。
实施例3K
7-叔-丁氧基-2-甲氧羰基-4-羟基-8-甲基喹啉(K6)的合成
步骤1：
向2-甲基-3-硝基酚K1(1.1克；7.18毫摩尔)在THF(13毫升)中的溶液内，添加环己烷(27毫升；溶液被保持着)。添加三氯乙酰亚胺酸叔丁酯(tert-butyl trichloroacetimidate)K2(5.36毫升；28.73毫摩尔)，然后是催化量的三氟化硼醚化物(143.8微升；1.14毫摩尔)，并将反应物于室温下搅拌15小时。反应是不完全(通过分析HPLC)，并添加额外量的三氯乙酰亚胺酸叔丁酯(1.4毫升；7.51毫摩尔)(反应仍存在于溶液中)。在室温下搅拌5小时后，反应完成。添加固态碳酸氢钠，并将混合物过滤，用二氯甲烷冲洗，蒸发至干燥，得到白色固体。用二氯甲烷研磨该固体，将白色固体过滤并丢弃(＝三氯乙酰亚胺)。浓缩滤液，并使用快速柱色谱进行纯化(己烷∶EtOAc为9∶1)，得到纯的2-甲基-3-叔丁氧基硝基苯K3(1.17克；78％)。在220nm的HPLC(TFA)的同质性：96％。
步骤2：
Figure A20048001378300841
向2-甲基-3-叔丁氧基硝基苯K3(1.31克；6.26毫摩尔)在无水乙醇(30毫升)中的溶液中，加入10％Pd/C催化剂(130毫升)。使溶液在装填氢的气瓶下，在大气压力与室温下氢化63小时。使反应混合物经过Celite垫片过滤，用无水乙醇冲洗，蒸发至干燥，得到2-甲基-3-叔丁氧基苯胺K4(1.1克；6.14毫摩尔；98％产率)。M.S.180(M+H)+。在220nm反相HPLC(TFA)同质性：96％。
步骤3：
向2-甲基-3-叔丁氧基苯胺K4(1.07克，5.97毫摩尔)在MeOH(14毫升)中的溶液中，逐滴加入乙炔二羧酸二甲酯A3(749微升，5.97毫摩尔)。在温和回流下加热混合物2小时，冷却并在真空下浓缩。将粗制品用快速柱色谱，以己烷∶EtOAc(95∶5)进行纯化，蒸发纯洗脱份后，得到二酯加合物(1.13克；3.52毫摩尔；59％产率)。M.S.320.0(M-H)-322.1(M+H)+。在220nm反相HPLC(TFA)同质性：92％。
步骤4：
Figure A20048001378300843
使二酯K5(1.13克，3.52毫摩尔)溶于二苯基醚(3.0毫升)中，并将反应混合物置于浴温400-440℃的预热沙浴中。一旦反应混合物达到内部温度230℃(在220℃下观察MeOH放出)，即开始计时六分钟，然后除去浴槽(温度终点：242℃)，并使反应物冷却至室温。在冷却时，没有形成固体，因此，使粗制混合物以己烷∶EtOAc(8∶2以除去二苯基醚，接着4∶6以完成产物的洗脱)进行快速纯化，得到C7-O-第三-Bu，C8-Me喹啉K6，为米黄色固体(838毫克；82％)。MS 288.0(M-H)-290.0(M+H)+。在220nm的HPLC(TFA)的同质性：99％。
此喹啉部分是用于合成表1的化合物1032与1033。为合成表1的化合物1034、1035、1057及1058，可使用喹啉K6。C7-叔丁基-醚基向羟基的转化，使用在二氯甲烷中有50％TFA的溶液，在0℃下处理最终化合物30分钟，然后在室温下处理30分钟，蒸发至干燥，以水稀释，并冻干而完成。
实施例3L
2-甲氧羰基-4-羟基-8-甲氧基喹啉(L3)的合成：
步骤A
将乙炔二羧酸二甲酯A3(5.5毫升，44.74毫摩尔)逐滴添加至邻-甲氧基苯胺L1(5.0毫升，44.33毫摩尔)在MeOH(100毫升)中的溶液内。注意该反应为放热反应。将混合物于温和回流下加热5小时，冷却并在真空下浓缩。使粗制物质使用快速柱色谱，以己烷∶EtOAc(95∶5至90∶10)纯化，在蒸发纯洗脱份后，得到二酯加合物L2(10克；37.70毫摩尔；85％产率)。在220nm的HPLC(TFA)的同质性：82％。
步骤B
使二酯L2(10克，37.70毫摩尔)溶于二苯基醚(15毫升)中，并将反应混合物置于浴温350-400℃的预热沙浴中。一旦反应混合物达到内部温度240℃，即开始计时六分钟，然后除去浴槽，并使反应物冷却至室温。在冷却时，没有固体形成，因此，使粗制混合物以己烷∶EtOAc(6∶4至5∶5以除去不纯物，接着2∶8以完全洗脱)进行快速柱纯化，得到C8-OMe喹啉产物L3(4.56克；52％)。MS(M-H)-；231.9，在220nm的HPLC(TFA)的同质性：99％。
实施例4
二肽的制备
二肽1的合成
将Boc-羟脯胺酸P2(50.0克，216毫摩尔)、乙烯基-ACCA甲基酯P1(42.25克，238毫摩尔，1.1当量)、TBTU(76.36克，238毫摩尔，1.1当量)及DIPEA(113毫升，649毫摩尔，3当量)在DMF(800毫升)中的混合物，于室温与氮气氛下搅拌。在3.5小时后，使溶剂蒸发，并将残留物以EtOAc萃取。将萃取液以盐酸(10％)、饱和碳酸氢钠及盐水洗涤。然后使有机相以硫酸镁脱水干燥、过滤并蒸发，得到油。在高真空下干燥过夜后，获得二肽1，为黄色泡沫物(72.0克，94％，由HPLC的纯度＞95％)。
二肽3的制备
使二肽1(72.0克，203毫摩尔)、三苯膦(63.94克，243.8毫摩尔，1.2当量)及4-硝基苯甲酸(41.08克，245.8毫摩尔，1.2当量)溶于无水THF(1.4升)中。于氮气氛下，使搅拌的溶液冷却至0℃。然后在45分钟的期间内，逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯(38.4毫升，244毫摩尔，1.2当量)，并使反应物温热至室温。4小时后，使溶剂蒸发。将残留物分为四部分。使其每一个于微细硅胶(10-40微米目，柱直径12厘米，柱长度16厘米)上，使用色谱法，使用2∶1己烷/EtOAc至1∶1己烷/EtOAc至纯EtOAc的梯度液进行纯化。按照这样，在使溶剂蒸发，且使残留物在高真空与70℃下干燥1小时后，获得Boc-二肽酯2(108.1克，定量)，其为无定形白色固体。将4N氯化氢在二噁烷中的溶液，添加至Boc-二肽酯2(108克，243毫摩尔)中，得到无色溶液。将该溶液于室温下搅拌1小时。使溶剂蒸发，并将残留物于高真空下放置3小时，得到化合物3的盐酸盐，其为无定形固体。将固体以本身使用。
实施例5
三肽的制备
三肽6a的合成
使氨基甲酸酯4b(6.15克，22.5毫摩尔)与TBTU(7.72克，24.7毫摩尔)悬浮于DCM中，并迅速搅拌该悬浮液。在室温下，添加DIPEA(3.92毫升，22.5毫摩尔)，且在10分钟后，反应物几乎为均匀的。然后，将二肽3(10.39克，23.6毫摩尔)在无水DCM(100毫升)中的溶液，该溶液中含有DIPEA(4.11毫升，23.62毫摩尔)，倒入反应物中。将所形成的黄色溶液搅拌14小时。接着使溶剂蒸发，产生黄色浆液，将其以EtOAc(300+150毫升)萃取，并以0.05N HCl(2×200毫升)、饱和Na2CO3(300毫升)及盐水(150毫升)洗涤。使合并的萃取液以MgSO4脱水干燥并蒸发，得到三肽6a，为淡黄色泡沫物(15.68克，定量)。
三肽7a的合成：
使三肽6a(15.68克)溶于THF(200毫升)中，并添加水(30毫升)。使所形成的溶液冷却至0℃，在3分钟的期间内一边激烈搅拌一边添加氢氧化锂单水合物(1.18克，28.12毫摩尔)的溶液。3小时后，在0℃下，以1N HCl使过量碱中和(最后pH约6)，并使THF蒸发，制成水性悬浮液(黄色胶)。将混合物以EtOAc(2×200毫升)萃取，并以饱和NaHCO3(2×300毫升)洗涤。使合并的萃取液以MgSO4脱水干燥并蒸发，而产生淡黄色泡沫物。使泡沫物在硅胶上使用EtOAc作为洗脱剂进行快速色谱法，得到7a，为白色无定形固体(9.77克，91％)。
三肽6b的合成
使环戊基脲-Tbg5(2.21克，9.10毫摩尔)与TBTU(3.12克，10.0毫摩尔)溶解/悬浮于无水二氯甲烷(40毫升)中，并添加DIPEA(1当量)。将反应物在环境温度及氮气氛下搅拌，直到溶液变成几乎均匀为止(约10分钟)。然后，将P1-P2二肽(4.20克，9.56毫摩尔)在无水二氯甲烷(35毫升，含有1当量DIPEA)中的溶液，添加至反应中，并通过添加DIPEA(约1.5毫升)赋与反应碱性后，将所形成的黄色溶液搅拌14小时。使溶剂蒸发，产生黄色浆液，使其以醋酸乙酯(150+50毫升)萃取，并以0.1N HCl(150毫升)、水(100毫升，以盐水使乳化液破碎)、饱和Na2CO3(150毫升)及盐水(100毫升)洗涤。接着使合并的萃取液以MgSO4脱水干燥，并蒸发成淡黄色固体6b(6.21克，HPLC纯度95％)。
三肽7b的合成
使上述制成的粗制pNBz酯6b溶于THF(90毫升)中，并添加甲醇(40毫升)。然后在10分钟的期间内，在激烈搅拌下添加1.0N氢氧化钠溶液(12.0毫升；12.0毫摩尔)(滴液漏斗)，且使水解作用于环境温度下进行。2小时后，通过小心添加1N HCl(约1.5毫升，逐滴添加直到黄色褪色；最后pH约6)使过量碱中和。使有机溶剂蒸发，并将含水残留物以醋酸乙酯(150+50毫升)萃取，并以饱和碳酸氢钠(3×150毫升)与盐水(100毫升)洗涤。使合并的萃取液以MgSO4脱水干燥，并蒸发成淡黄色无定形固体，使其于高真空下干燥，获得7b(4.11克，由P3-脲得到87％，HPLC纯度93％)。
对溴苯磺酸酯衍生物7aBra的合成
向三肽(10克；20.85毫摩尔)、溴苯磺酰氯化物(11.19克；43.79毫摩尔)及二甲胺基吡啶(254毫克；2.09毫摩尔)溶于二氯甲烷(75毫升)中的经冷却溶液(0℃)内，逐滴添加三乙胺(10.2毫升；72.98毫摩尔)。将黄色溶液于0℃下搅拌1小时，然后使其慢慢温热至室温，并在室温下搅拌60小时。使反应混合物浓缩至干燥，以EtOAc稀释，以饱和碳酸氢钠溶液、水及盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发至干燥，获得粗产物。使粗制物质通过快速柱色谱，使用己烷∶EtOAc为60∶40至50∶50进行纯化，提供纯产物7aBrs，为白色泡沫物(11.66克；80％)。
M.S.698(M+H)+；700.2(MH+2)+。在220nm的HPLC(TFA)的同质性：99％。
实施例6
喹啉基团引入三肽中：
通过替换对溴苯磺酸酯合成中间物10a：
Figure A20048001378300901
使对溴苯磺酸酯7aBrs(0.5克；0.71毫摩尔)、溴基喹啉B6(234毫克；0.75毫摩尔)及磨碎的碳酸铯(56毫克；0.78毫摩尔)，全部溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(7.6毫升)中，并将溶液加热至70℃，且搅拌7小时。使溶液随后冷却至室温，并处理。将反应混合物倒入EtOAc中，以H2O(1×)、NaHCO3(饱和；2×)、盐水(5×)洗涤，脱水干燥，过滤并浓缩，而得粗产物(0.565克)，为灰白色固体。通过快速柱色谱纯化(1∶30硅胶；7∶3EtOAc/己烷)，获得纯产物10a(77％；0.429克)，为白色固体。MS 775.2(M+2H)+。在220nm的HPLC(TFA)的同质性：96％。
通过Mitsunobu反应合成中间物10b：
向已溶于THF(30毫升)中的三肽7a(1.55克；3.23毫摩尔)内，添加羟基喹啉A5(1.08克；4.37毫摩尔)，然后添加在THF(13毫升；6.46毫摩尔)中的0.5m三苯膦硅烷基酯(triphenylphosphine silyl ester)。向黄色悬浮液中，逐滴添加DIAD试剂(1.27毫升；6.46毫摩尔)，并在室温下搅拌2小时，通过逐滴添加1M TBAF/THF溶液(11.3毫升；11.31毫摩尔)进行处理，并于室温下搅拌过夜。通过分析HPLC，显示所形成氧化膦副产物的分裂(成为水溶性的基团)已完成。将反应物以EtOAc稀释，以饱和碳酸氢钠溶液(2×)、水(2×)、冷1N NaOH(2×；除去过量喹啉)、水(2×)及盐水(1×)洗涤，脱水干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，获得米黄色固体。使粗制物质以己烷∶EtOAc(8∶2)进行快速柱纯化，获得产物10b，为乳白色固体(1.92克；84％)。M.S.707.4(M-H)-709.4(M+H)+。在220nm的HPLC(TFA)的同质性：94％。
实施例7
化合物1007的合成：
Figure A20048001378300911
化合物1007
步骤1：酯10b的选择性单水解作用：
使在5毫升1∶1THF-MeOH的混合物中的三肽10b(149毫克，0.210毫摩尔)冷却至0℃，以供添加1N NaOH水溶液(0.24毫升，0.240毫摩尔)。将所形成的溶液于0℃下搅拌15分钟，在室温下1.5小时，并通过分析HPLC发现不完全。添加额外的1N NaOH(0.05毫升，0.05毫摩尔)，并将反应物再搅拌一小时。以1M HCl使混合物淬灭，蒸发至几乎干燥，以水稀释，冷冻，并冻干，得到酸11b(粗制物质用于下一步骤；假定为0.210毫摩尔)。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：89％。
步骤2：重氮基酮12b的合成：
使钠盐11b(假定为0.210毫摩尔)溶于THF(5毫升)中，添加三乙胺(75微升；0.538毫摩尔)，并使溶液冷却至0℃。逐滴添加氯甲酸异丁酯(45微升；0.346毫摩尔)，并于0℃下，将白色悬浮液搅拌1小时，然后添加重氮甲烷溶液(在乙醚中1M；1毫升；0.999毫摩尔)。将反应混合物于0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌1小时，并蒸发，得到浓稠悬浮液。使此悬浮液溶于EtOAc中，以饱和NaHCO3(2×)、盐水(1×)洗涤，脱水干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，而得粗制重氮基酮产物12b(145毫克，95％)。
M.S.(电喷雾)：717.4(M-H)-719.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：85％。
步骤3：溴基酮13b的合成：
在0℃下，向重氮基酮12b(145毫克，0.201毫摩尔)在THF(4毫升)中的溶液内，逐滴添加HBr溶液(48％水溶液，0.1毫升)，并将混合物搅拌1.25小时。以饱和NaHCO3溶液使混合物淬灭，然后使THF蒸发。将残留物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3溶液(2×)、盐水(1×)洗涤，脱水干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到粗制溴基酮13b(139毫克，89％)。
M.S.(电喷雾)：773.3(MH+2)+771.3(M+H)+769(M-H)-。
步骤4：噻唑基三肽14b的合成：
使α-溴基酮13b(49毫克，0.0635毫摩尔)与N-新戊基硫脲8a(12毫克；0.0688毫摩尔)溶于异丙醇(3毫升)中，并将黄色溶液在75℃下加热1小时。使溶液冷却至室温，并蒸发至干燥。将此粗制物质14b使用于下一步骤(假定为0.0635毫摩尔)。
M.S.(电喷雾)：845.5(M-H)-847.5(M+H)+。
反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：69％(包含16％起始硫脲)。
步骤5：酯14b的水解作用：
Figure A20048001378300931
化合物1007
向甲酯14b(53毫克，0.0626毫摩尔)在3.5毫升THF∶H2O(2.5∶1)混合物中的溶液内，添加固体LiOH-单水合物(27毫克，0.643毫摩尔)。需要0.5毫升MeOH以获得均匀溶液。将所形成的反应物于室温下搅拌过夜。以醋酸使有机溶液淬灭，并浓缩，提供灰白色悬浮液。使粗制物质通过预备HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ，50×20毫米ID S-5微米，120A；λ＝220nm)，使用线性梯度与0.06％TFA CH3CN/H2O纯化。将纯洗脱份合并，浓缩，并冻干，得到产物1007，为TF盐(21毫克；40％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：旋转异构体的约85∶15混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.31(brs，1H)，8.56(s，1H)，8.20-8.08(m，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(brs，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.50-5.40(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.70-4.61(m，1H)，4.48-4.33(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，4.04-3.93(m，1H)，3.95(s，3H)，2.60(s，3H)，2.58-2.49(m，1H)，2.40(brs，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.80-1.22(m，10H)，1.04(m，9H)，0.97(s，9H).
M.S.(电喷雾)：831.5(M-H)-833.5(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％。
实施例8
化合物5005的合成
化合物5005
步骤1：
Figure A20048001378300942
向对溴苯磺酸酯7b Brs(1.89克，2.71毫摩尔)与喹啉F4(670毫克，2.71毫摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(26毫升)中的溶液内，于环境温度下，添加碳酸铯(971毫克，2.98毫摩尔)。将反应混合物于70℃下加热12小时，冷却至环境温度，并以EtOAc(100毫升)稀释，以水(2×50毫升)、含有1MNaOH(1/5体积)的饱和NaHCO3溶液(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤并浓缩，而得粗产物，为黄色油。使其在硅胶柱(250-400目)上，通过快速色谱法纯化，以EtOAc/己烷(13∶7)洗脱，而得1.27克淡黄色固体(被20％起始喹啉污染)。使固体溶于THF(15毫升)中，并将此悬浮液于室温下，以CH2N2(5毫升)处理12小时，然后浓缩。使残留物于硅胶柱(250-400目)上，通过快速色谱法纯化，以EtOAc/CHCl3(12∶6)洗脱，而得0.9克纯10c，为淡黄色泡沫物(48％)。
步骤2.
由10c的2-甲氧羰基向13c的2-(1-氧-2-溴基)乙基的转化，是使用实施例7步骤1、2及3中所述的反应顺序进行。
步骤3：
与硫脲衍生物的反应，及最后的水解：
向13c(50毫克，0.065毫摩尔)在异丙醇(3毫升)中的溶液内，添加异丙基硫脲8g(10毫克，0.085毫摩尔)。将反应混合物于70℃下搅拌45分钟。HPLC显示起始物质完全消失。冷却至环境温度，并以THF(2毫升)与1.0N氢氧化钠溶液(0.325毫升)稀释。于环境温度下搅拌12小时，使反应混合物浓缩至干燥。使残留物溶于DMSO(2毫升)中，并将溶液注入Combi-PrepHPLC柱上。收集纯洗脱份，并冻干，而产生26.1毫克化合物5005，为无定形黄色固体(三氟醋酸盐)(50％产率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60与8.82(两个s，1H)，8.01-8.11(m，1H)，7.98(s，1H)，7.86(s，1H)，7.72与7.75(两个s，1H)，5.90-6.03(m，1H)，5.80-5.90(d，J＝16Hz，1H)，5.62-5.79(m，2H)，5.15-5.26(m，1H)，4.96-5.13(m，1H)，4.44-4.61(m，2H)，4.16-4.23(m，2H)，4.08-4.13(m，2H)，3.98-4.01(两个s，6H)，3.27-3.38(m，1H)，2.53-2.70(m，1H)，2.32与2.36(两个s，3H)，1.96-2.09(q，J＝9Hz，17Hz，1H)，1.31-1.67(m，7H)，1.23-1.30(m，7H)，1.02-1.13(m，1H)，0.87与0.94(两个s，9H).
实施例9
化合物4004的合成
Figure A20048001378300952
化合物4004
步骤1：
向对溴苯磺酸酯7a Brs(0.14克，0.20毫摩尔)与F4(0.06克，0.24毫摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(0.08克，0.26毫摩尔)。将混合物加热至70℃，并搅拌7小时。使反应混合物冷却，倒入EtOAc(30毫升)中，以H2O(2×50毫升)、饱和NaHCO3(2×50毫升)及盐水(3×50毫升)洗涤。使有机相脱水干燥，过滤，并浓缩成黄色油。使此物质于硅胶柱(250-400目)上，通过快速色谱法纯化，以EtOAc/己烷(2∶8)洗脱，而得56毫克(40％产率)产物10d，为淡黄色半固体。
步骤2：
由10d的2-甲氧羰基向13d的2-(1-氧-2-溴基)乙基的转化，是使用实施例7步骤1、2及3中所述的反应顺序进行。
步骤3：
与硫脲衍生物的反应，及最后的水解：
化合物4004
向溴基酮13d(34毫克，0.045毫摩尔)在异丙醇(2毫升)中的溶液内，添加环戊基硫脲8d(8.4毫克，0.06毫摩尔)。将反应混合物于70℃下搅拌45分钟，然后浓缩至干燥，并使残留物溶于THF(1.5毫升)与甲醇(0.3毫升)的混合物中。将水(0.45毫升)慢慢添加至此溶液中，并搅拌，接着添加LiOH(10.3毫克，0.24毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。HPLC显示反应已进行至完成。使反应混合物浓缩，使残留物溶于DMSO中，并将溶液注入Combi-prep HPLC柱上。收集纯洗脱份，并冻干，而产生16.5毫克(42％产率)化合物4004，为无定形白色固体(三氟醋酸盐)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(旋转异构体的混合物；8∶2)：δ8.59与8.71(2s，1H)，8.13(m，2H)，7.83-7.69(m，2H)，7.1(d，J＝8.2Hz，0.8H)，6.46(d，J＝8.2Hz，0.2H)，5.76-5.67(m，2H)，5.21与5.17(2s，1H)，5.05(d，J＝11Hz，1H)，4.53-4.49(m，2H)，4.25(br.s，1H)，4.04-3.99(m，5H)，2.66-2.53(m，1H)，2.34(s，4H)，2.07-1.98(m，3H)，1.76-1.25(m，16H)，0.95与0.87(2s，9H)。
实施例10
二酞的制备：
二酞3的合成：
向对溴苯磺酸酯3Brs(4.2克，7.32毫摩尔)与喹啉A5(1.45克，5.86毫摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(25毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(3.1克，9.5毫摩尔)。将混合物加热至70℃，并搅拌12小时。将反应混合物倒入EtOAc(150毫升)中，以H2O(2×150毫升)、NaHCO3饱和溶液(2×150毫升)及盐水(2×150毫升)洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成黄色油。使此物质于硅胶柱(250-400目)上，通过快速色谱法纯化，以在己烷中65％EtOAc进行洗脱，而得15a(1.8克，42％产率)，为白色固体。
实施例11
化合物2015的合成
按照下述步骤进行合成：
E11-1：将氰化钾(1.43，22.0毫摩尔)添加至甲基环戊醇(2.00克，20.0毫摩尔)在冰醋酸(1.00毫升)中的经搅拌溶液内，制成浓稠浆液。在使温度保持在约30-35℃的速率下，将硫酸(3毫升，注意：放热)逐滴添加至其中。添加额外的醋酸(1毫升)，以使浓稠糊状物便于搅拌。然后，将混合物加热至55-60℃保持30分钟，接着于环境温度下搅拌16小时。然后，添加冰水(35毫升)，将混合物以乙醚(2×40毫升)萃取，并将合并的有机相以5％NaHCO3(5×30毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，并使溶剂蒸发，而产生淡褐色油(1.16克)。接着，通过添加固体K2CO3，使合并的水性洗液pH值提升至pH 11，并将所形成的固体过滤，且以乙醚(3×40毫升)洗涤。将滤液以乙醚(2×40毫升)萃取，使合并的萃取液以MgSO4脱水干燥，并使溶剂蒸发，而产生附加产物(0.355克)，将其与上述得到的油(1.52克，60％)合并。
E11-2：将5N盐酸(8毫升)添加至E11-1(1.50克，11.8毫摩尔)在二噁烷(8.0毫升)中的溶液内，并出现一些沉淀。然后，添加乙醇(4毫升)，并将溶液加热至回流4小时。接着使反应物冷却，使有机溶剂蒸发，并将含水残留物以己烷(40毫升)洗涤。然后使水层蒸发至干燥(乙醇用于使最后微量水共沸)，并使所形成的固体于高真空下干燥，而产生甲基环戊胺盐酸盐，为米黄色固体(1.38克，86％)。
E11-3：向Boc-Tbg-OH(5.00克，21.6毫摩尔)在乙腈(75毫升)中的经搅拌冰冷溶液内，在氩气氛下，添加溴化苄(2.83毫升，23.8毫摩尔)。然后，在约5分钟的期间内，以少量分次添加DBU(3.88毫升，25.9毫摩尔)。将所形成的悬浮液于0℃下再搅拌30分钟，接着使其温热至环境温度。3小时后，使溶剂蒸发，并将残留物以醋酸乙酯(50毫升)萃取，以1N HCl(2×25毫升)、5％NaHCO3水溶液(3×25毫升)及盐水(25毫升)洗涤，然后以MgSO4脱水干燥，并使溶剂蒸发，而产生苄基酯，为无色油(6.83克，98％)。
E11-4：使E11-3(6.80克，21.2毫摩尔)溶于二噁烷(4毫升)中，并添加4N HCl在二噁烷(30毫升，120毫摩尔)中的溶液。在环境温度下搅拌2小时后，使溶剂蒸发，并使残留物于氮气流下静置，而发生缓慢固化。接着将此物质以己烷(2×50毫升)研制，过滤，风干30分钟，然后于高真空下放置5天，而得其盐酸盐，为白色固体(4.86克，89％)。
E11-5：向E11-4(4.85克，18.8毫摩尔)在四氢呋喃(75毫升)中的经搅拌冰冷溶液内，添加二异丙基乙胺(8.20毫升，47.0毫摩尔)，然后在氩气氛下，逐滴添加氯甲酸苯酯(2.60毫升，20.7毫摩尔)。形成浓稠沉淀物，将其激烈搅拌，变成微细悬浮液。4.5小时后，将混合物浓缩至原先体积的三分之一，接着以醋酸乙酯(50毫升)萃取，并以水(40毫升)、0.5M KHSO4(40毫升)、5％NaHCO3(2×40毫升)及盐水(50毫升)洗涤。使有机相以MgSO4脱水干燥，并蒸发，而产生氨基甲酸苯酯，为无色油，其于数天内缓慢结晶(6.63克，定量)。
E11-6：向E11-5(1.00克，2.93毫摩尔)在含有乙腈(1.00毫升)的DMSO(2.00毫升)中的溶液内，添加二异丙基乙胺(817微升)，然后添加胺E11-2(477毫克，3.52毫摩尔)。将反应物于环境温度下搅拌2小时，接着加热至70℃，保持45分钟。接着将溶液以醋酸乙酯(30毫升)稀释，以5％K2CO3水溶液(4×50毫升)与盐水(50毫升)洗涤。使有机相以MgSO4脱水干燥，使溶剂蒸发，并使残留物于TLC等级硅胶上通过快速色谱法纯化，使用10∶1至5∶1(梯度液)己烷/醋酸乙酯作为洗脱剂，获得脲E11-6，为白色结晶性固体(798毫克，79％)。
E11-7：于脲E11-6(780毫克，2.25毫摩尔)在无水乙醇(10毫升)中的溶液内，在氩气氛下，添加10％Pd-C催化剂(100毫克)。将此体系以H2吹扫三次，然后于氢气瓶下激烈搅拌。3小时后，使用硅藻土过滤催化剂，并使滤液蒸发。然后使残留物溶于甲醇(约10毫升)中，经过Millipore Millex 0.45微米滤器过滤，然后蒸发，而产生酸E11-7，为白色固体(539毫克，93％)。
15b：使Boc-二肽15a(1.23克，2.11毫摩尔)溶于无水二噁烷(drydioxane)(2毫升)中，并添加4N HCl在二噁烷(10毫升，40毫摩尔)中的溶液，得到亮黄色溶液，使其在环境温度下静置。3小时后，使溶剂蒸发，得到粘性黄色固体，将其以二氯甲烷(约10毫升)研制，并蒸发成淡黄色粉末，使其在高真空下干燥(1.23克，定量)。
E11-8：使脲E11-7(239毫克，0.932毫摩尔)与TBTU(3.06毫克，0.976毫摩尔)溶解/悬浮于无水二氯甲烷(4毫升)中，并添加二异丙基乙胺(157微升，0.900毫摩尔)。将反应物于环境温度及氮气氛下搅拌，直到溶液变成几乎均匀为止(约5分钟)。然后添加溶液，该溶液为二肽15b(494毫克，0.888毫摩尔)在含有二异丙基乙胺(314微升，1.8毫摩尔)的二氯甲烷中的溶液，并于通过添加额外的二异丙基乙胺(约0.15毫升)使反应物呈碱性后，将所形成的溶液搅拌3小时。使溶剂蒸发，产生黄色浆液，将其以醋酸乙酯(2×50毫升)萃取，并以饱和NaHCO3(2×50毫升)与盐水(30毫升)洗涤。接着使合并的萃取液以MgSO4脱水干燥，并蒸发，而得三肽E11-8，为纤维状白色固体(650毫克，97％)。
E11-9：使酯E11-8(645毫克，0.894毫摩尔)溶于含有甲醇(8毫升)的四氢呋喃(16毫升)中，然后在环境温度下激烈搅拌下，逐滴添加1.0N氢氧化钠水溶液(900毫升，0.900毫摩尔)。5小时后，使溶液蒸发(保持浴温低于30℃)，接着在高真空下放置过夜，而得羧酸盐，为淡黄色固体(725毫克，定量)，其可以使用而无需进一步纯化(约10％二酸存在)。
E11-10：向钠盐E11-9(0.894毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的经搅拌、冰冷悬浮液内，在氩气氛下，添加三乙胺(240微升，1.72毫摩尔)，然后逐滴添加氯甲酸异丁酯(174微升，1.34毫摩尔)。将所形成的悬浮液于0℃下搅拌3小时，接着添加重氮甲烷在乙醚中的溶液(0.7M，10毫升，7毫摩尔)。将黄色悬浮液于0℃下搅拌30分钟，然后使其温热至环境温度。1小时后，向此悬浮液中通氮气15分钟，以除去过量重氮甲烷，并使溶剂蒸发。将残留物以醋酸乙酯(20毫升)萃取，并以5％NaHCO3水溶液(20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。有机相以MgSO4干燥并蒸发，而产生重氮基酮E11-10，为黄色固体(626毫克(96％))。
E11-11：向重氮基酮E11-10(620毫克，0.850毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的经搅拌冰冷溶液内，逐滴添加48％氢溴酸水溶液(144微升，0.850毫摩尔)，并将反应物搅拌30分钟。然后将溶液稀释，并以醋酸乙酯(30毫升)萃取，且以5％NaHCO3水溶液(2×20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。使有机相以MgSO4脱水干燥，并蒸发，而得溴基酮E11-11，为黄色固体(611毫克，92％)。
E11-12：向溴基酮E11-11(75毫克，0.10毫摩尔)在异丙醇(0.30毫升)中的溶液内，添加二异丙基乙胺(87微升，0.50毫摩尔)与N-乙酰基硫脲(18毫克，0.15毫摩尔)。将该搅拌的混合物加热至70℃，持续1小时，接着以醋酸乙酯(30毫升)萃取，并以5％NaHCO3水溶液(20毫升)与盐水(20毫升)洗涤。使有机相以MgSO4干燥，并蒸发，而产生粗制氨基噻唑，为黄色固体，其可以使用而无需进一步纯化。
化合物2015：使酯E11-12(0.10毫摩尔)溶于四氢呋喃(0.80毫升)与甲醇(0.25毫升)中，并添加1.0N氢氧化锂(800微升，0.80毫摩尔)。于环境温度下搅拌2.5小时后，使有机溶剂蒸发，并将所形成的含水残留物以DMSO(1毫升)与醋酸(0.7毫升)稀释，并将溶液注入Combi-Prep HPLC柱上。收集纯洗脱份，并冻干，而产生最终抑制剂2015，为无定形黄色固体(三氟醋酸盐，16毫克，20％)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87与0.96(两个s，9H)，1.19与1.28(两个s，3H)，1.24-1.90(m，9H)，2.03(app q4，Japp＝8.8Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.2-2.28(m，1H)，2.60(s，3H)，3.83-4.05(m，2H)，3.93(s，3H)，4.19-4.23(m，2H)，4.36-4.46(m，3H)，4.81(app t，Japp＝7Hz，0.2H)，5.03-5.07(两组重叠dd，1H)，5.16-5.24(两组重叠dd，1H)，5.38与5.42(两个br.s，1H)，5.67-5.83(m，1H)，5.95-6.04(m，2H)，7.26(d，J＝9.4Hz，0.8H)，7.40(d，J＝9.4Hz，0.2H)，7.43-7.55(br.m，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，0.2H)，8.04(d，J＝9.2Hz，0.8H)，8.08(br.s，1H)，8.54(s，0.8H)，8.87(s，0.2H)，12.37与12.42(两个br.s，1H).
实施例12
化合物1038的合成
                  化合物1038
使用与在实施例11中所描述的最后六个步骤相似的反应顺序，但使用氨基甲酸酯4c(实施例15)代替脲11-7，制成下列氨基甲酸酯溴基酮E12-1：
由溴基酮向最终化合物的转化，是如下进行的：
向溴基酮E12-1(60毫克，0.076毫摩尔)在异丙醇(3毫升)中的溶液内，添加异丙基硫脲8g(11.7毫克，0.99毫摩尔)。将反应混合物于70℃下加热45分钟。HPLC显示起始物质完全消失。使反应混合物冷却至环境温度，以THF(3毫升)稀释，并添加1.0N氢氧化钠溶液(1毫升)。于环境温度下搅拌12小时后，使反应混合物浓缩至干燥。使残留物溶于DMSO(2毫升)中，并将溶液注入Combi-Prep HPLC柱上。收集纯洗脱份，并冻干，而产生9毫克化合物1038，为无定形黄色固体(三氟醋酸盐)(15％产率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.35(br sm 1H)，8.56与8.76(两个s，1H)，7.72-8.27(m，2H)，7.23-7.68(m，2H)，6.68-6.95(d，J＝9Hz，0.8H)，6.18-6.34(d，J＝9Hz，0.2H)，5.61-5.81(m，1H)，5.52(宽s，1H)，5.13-5.27(m，1H)，4.96-5.13(m，1H)，4.31-4.50(m，3H)，3.74-4.17(m，8H)，2.53-2.60(m，3H)，2.20-2.36(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，1.70-1.91(m，2H)，1.95-2.09(m，1H)，1.37-1.61，(m，6H)，1.18-1.32(m，9H)，0.87与0.96(两个s，9H).
实施例13
化合物2013的合成
                       化合物2013
脲酸E13-1：脲-P3酸是按照与实施例11中所述的反应顺序相同的顺序，由叔丁基胺与E11-5制备。
三肽酯E13-2：按实施例11中所述的，使脲-P3酸与P1-P2片段15b偶合。
化合物2013：最终抑制剂是按照与实施例11中所述的步骤顺序相同的顺序，由E13-2制备。分离皂化的最终产物，为无定形黄色粉末(三氟醋酸盐，21毫克，28％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.91与0.96(两个s，9H)，1.15与1.21(两个s，9H)，1.26(dd，J＝5.0，9.4Hz，0.8H)，1.53(dd，J＝5.0，7.8Hz，0.8H)，1.58(dd，J＝4.3，9.2Hz，0.2H)，2.03(app q4，Japp＝8.8Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.2-2.28(m，1H)，2.58(s，3H)，3.80-4.04(m，2H)，3.93与3.96(两个s，3H)，4.18-4.20(m，2H)，4.35-4.45(m，3H)，4.83(appt，Japp＝7Hz，0.2H)，5.03-5.07(两种重叠dd，1H)，5.17-5.24(两组重叠dd，1H)，5.36与5.42(两个br.s，1H)，5.66-5.80(m，1H)，5.86-6.04(br.m，2H)，7.25(d，J＝9.2Hz，0.8H)，7.40(d，J＝9.2Hz，0.2H)，7.4-7.50(br.m，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，0.2H)，8.03-8.15(br，m，1.8H)，8.54(s，0.8H)，8.89(s，0.2H)，12.38与12.42(两个br.s，1H).
实施例14
化合物2018的合成
                    化合物2018
E14-2：脲-P3酸E14-2是按照与实施例11中所述的反应顺序相同的顺序，由E11-5与胺E14-1制备。
E14-3：按照实施例11中所述的，使脲-P3酸与P1-P2片段15b偶合。
最终抑制剂是按照与实施例11所述的顺序步骤相同的步骤，由E14-3制备的。分离皂化的最终产物，为无定形黄色粉末(三氟醋酸盐，10毫克，21％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.74-0.97(m，21H)，1.25(dd，J＝5，9Hz，1H)，1.47(dd，J＝8，4Hz，0.2H)，1.53(dd，J＝8，5Hz，0.8H)，2.02(app q4，Japp＝8Hz，0.8H)，2.19(s，3H)，2.2-2.27(m，1H)，2.59(s，3H)，3.31-3.43(m，1H)，3.93与3.95(两个s，3H)，3.98-4.02*(m)，4.22-4.26*(m)，4.35-4.39*(m)，4.82(app t，Japp＝7Hz，0.2H)，5.01-5.06(两组重叠dd，1H)，5.16-5.23(两组重叠dd，1H)，5.35与5.41(两个br.s，1H)，5.67-5.79(m，1H)，5.87(d，J＝9.4Hz，0.8H)，5.91(d，J＝9.4Hz，0.2H)，6.07(d，J＝8.6Hz，0.8H)，6.14(d，J＝9.2Hz，0.2H)，7.24-7.5(m，2H)，7.89(d，J＝9.2Hz，0.2H)，8.04-8.12(m，1.8H)，8.54(s，0.8H)，8.87(s，0.2H)，12.37与12.41(两个s，1H).*被HOD信号遮蔽。
实施例15
替换化合物库：
溴基酮类18a与18b均在替换化合物库中，用于以下方案中所示化合物的平行合成：
Figure A20048001378301051
步骤1：氨基噻唑环的形成
将一系列8-毫升小玻瓶配置在来源于ACT496合成器(购自AdvancedChemtech)的反应板块中。向各小玻瓶中，添加感兴趣的硫基衍生物(8)(0.0688毫摩尔)、溴基酮(0.0625毫摩尔)及异丙醇(500微升)。将密闭小玻瓶于70℃下加热1小时。然后，使用真空离心机(SpeedVac)使溶剂蒸发，并与1，2-二氯乙烷共蒸发。使粗产物于高真空下干燥过夜。
步骤2：Boc保护基的除去
将所有小玻瓶用在DCM中30％的TFA(500微升)处理1小时。将所有小玻瓶转移到真空离心机中，以除去挥发性物质。
步骤3：偶合
向各小玻瓶中，添加相应的氨基甲酸酯(21c至21g)与氨基甲酸酯酸(4b至4k)(0.0875毫摩尔)、HATU(0.0875毫摩尔，33.27毫克)及DIPEA(0.313毫摩尔，55微升)在500微升DMSO中的溶液，并使反应混合物过夜。
Figure A20048001378301052
步骤4：皂化与纯化
将所有反应物以400微升DMSO与200微升THF稀释。将500微升2N LiOH水溶液(1毫摩尔)添加至每一个小玻瓶中，并过夜，其后，通过添加400微升AcOH使混合物中和。使所有化合物通过半预备反相HPLC纯化(对称性柱5厘米×19厘米，CH3CN/H2O 0.06％TFA梯度液)。
实施例16
下列化合物是使用如上文实施例中所述的反应顺序与方法制成：
表1的化合物
                    化合物1006
化合物1006：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.31(br s，1H)，8.56(s，1H).8.14(hrs，1H)，8.06(d，J＝90Hz，1H)，7.47(br s，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.51-5.41(m，1H)，5.24-5.15(m，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.53-4.40(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.07(d，J＝8.6Hz，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.96(s，3H)，2.61(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.40(br s，2H)，2.31-2.17(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)，1.91-1.76(m，2H)，1.71-1.39(m，3H)，1.31-1.23(m，1H)，1.04(m，9H)，0.97(s，9H).
M.S.(电喷雾)：817.4(M-H)-819.5(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
                       化合物1030
化合物1030：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ8.56(s，1H)，8.14(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00-7.78(m，1H)，7.73-7.56(m，1H)，7.52(s，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.52-5.45(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.13-5.03(m，1H)，4.58-4.50(m，1H)，4.50-4.42(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，4.01(s，3H)，3.99-3.70(m，于H2O下，2H)，2.34-2.23(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.70-1.37(m，9H)，1.34-1.23(m，2H)，1.26(br d，J＝6.4Hz，6H)，0.96(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：839(M-H)-841.3(M-H+2)-841.3(M+H)+843.3(MH+2)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：98％
Figure A20048001378301072
                        化合物1015
化合物1015：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.32(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.15-8.03(m，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.45-5.38(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.72-4.62(m，1H)，4.46-4.32(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，4.03-3.90(m，1H)，3.94(s，3H)，2.60(s，3H)，2.30-2.19(m，1H)，2.20(s，3H)，2.06-1.97(m，1H)，1.81-1.21(m，11H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：775.4(M-H)-777.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
                          化合物1024
化合物1024：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.31(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20-8.05(m，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54-7.40(m，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝9.4Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.49-5.41(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.77-3.85(m，8H)，3.95(s，3H)，2.60(s，3H)，2.58-2.47(m，1H)，2.43-2.36(m，2H)，2.31-2.20(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.57-1.51(m，1H)，1.31-1.23(m，1H)，1.04(s，9H)，1.00(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：809.4(M-H)-811.4(M+H)+.反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：98％
Figure A20048001378301082
                       化合物1001
化合物1001：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约7∶3旋转异构体的混合物， 主要旋转异构 体的描述；δ8.01(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.90-7.77(m，2H)，7.70(br s，1H)，7.31(d，J＝9.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.28-6.10(m，1H)，5.53-5.33(m，1H)，5.03-5.92(m，1H)，4.85-4.71(m，1H)，4.49-4.40(m，1H)，4.19-4.02(m，3H)，4.03(s，3H)，3.93(s，3H)，2.82-2.45(m，3H)，2.36-2.23(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)，1.34(m，9H)，1.37-1.14(m，2H)，1.03(s，9H)，0.98(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：835.4(M-H)-837.3(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％。
Figure A20048001378301091
                       化合物1011
化合物1011：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ8.53(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.39(s，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，5.79-5.64(m，1H)，5.44-5.33(m，1H)，5.23-5.13(m，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.81-4.70(m，1H)，4.45-4.27(m，2H)，4.19-4.11(m，1H)，4.04-3.91(m，1H)，3.87-3.72(m，1H)，2.75(s，6H)，2.66(s，3H)，2.56-2.42(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.80-1.21(m，10H)，1.25(br d，J＝6.5Hz，6H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：788.4(M-H)-790.5(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：95％
                      化合物1023
化合物1023：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.36(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09-7.97(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.45-5.38(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.47-4.31(m，2H)，4.16-4.09(m，1H)，4.03-3.91(m，1H)，3.94(s，3H)，3.29-3.18(m，2H)，2.60-2.43(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，2.20(s，3H)，2.07-1.97(m，1H)，1.81-1.33(m，9H)，1.31-1.23(m，1H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：789.3(M-H)-791.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：98％
                         化合物1033
化合物1033：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.36(s，1H)，8.53(s，1H)，8.05(s，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80-5.65(m，1H)，5.44-5.37(m，1H)，5.24-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.85-4.76(m，1H)，4.45-4.34(m，2H)，4.21-4.10(m，1H)，4.04-3.89(m，1H)，2.62(s，3H)，2.58-2.47(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.20(s，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.81-1.38(m，9H)，1.39(s，9H)，1.29-1.22(m，1H)，0.99(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：817.4(M-H)-819.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：98％
                        化合物1037
化合物1037：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.29(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19-8.01(m，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.47-5.37(m，1H)，5.22-5.13(m，1H)，5.08-5.02(m，1H)，4.45-4.33(m，2H)，4.13-4.06(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.92(s，3H)，2.59(s，3H)，2.56-2.46(m，1H)，2.41-2.36(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.93-1.43(m，9H)，1.33(br s，3H)，1.29-1.22(m，1H)，1.03(s，9H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：845.5(M-H)-847.5(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：96％
                       化合物1051
化合物1051：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.35(s，1H)，8.54(s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.47-5.38(m，1H)，5.23-5.13(m，1H)，5.09-5.00(m，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.48-4.30(m，2H)，4.14-3.90(m，2H)，3.98(s，3H)，2.60-2.39(m，3H)，2.30-2.20(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.80-1.37(m，8H)，1.37-1.20(m，2H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：793.3(M-H)-795.3(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：98％
Figure A20048001378301112
                         化合物1053
化合物1053：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.06(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.46(m，1H)，7.39(d，J＝9.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.44-5.38(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.65-4.52(m，1H)，4.49-4.32(m，2H)，4.12-4.05(m，1H)，4.01(s，3H)，3.99-3.91(m，1H)，3.78(s，3H)，2.60-2.45(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.81-1.37(m，8H)，1.37-1.22(m，2H)，0.96(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：811.1(M-H)-813.2(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：96％
                      化合物1027
化合物1027：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.91，7.89(2s，1H)，7.57(brs，1H)，7.40，7.38(2s，1H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，5.57-5.68(m，1H)，5.55(brs，1H)，5.20(d，J＝16Hz，1H)，5.06(d，J＝11Hz，1H))，4.69(brs，1H)，4.47(t，J＝9Hz，1H)，4.30-4.35(m，1H)，4.08(d，J＝9Hz，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.97(s，3H)，3.66-3.40(m，8H)，2.56(s，3H)，2.35-2.25(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.60-1.50(m，2H)，1.28，1.26(2s，6H)，0.97(s，9H)。EIMS：(M+H)＝779.3，(M-H)＝777.3。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
                        化合物1041
化合物1041：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.33(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.15-8.02(m，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49-7.38(m，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.46-5.39(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.47-4.32(m，2H)，4.15-4.09(m，1H)，4.03-3.92(m，1H)，3.94(s，3H)，2.60(s，3H)，2.58-2.40(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.80-1.21(m，11H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：789.4(M-H)-791.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：98％。
Figure A20048001378301131
                         化合物1026
化合物1026：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.30(s，1H)，8.56(s，1H)，8.09(br s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.47-5.39(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.10-5.03(m，1H)，4.80-4.72(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.95(s，3H)，3.80-3.51(m，在H2O下，4H)，2.60(s，3H)，2.57-2.48(m，1H)，2.41-2.37(m，2H)，2.31-2.21(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.62-1.46(m，2H)，1.31-1.22(m，1H)，1.04(s，9H)，0.97(s，9H)。M.S.(电喷雾)：833.3(M-H)-835.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％。
Figure A20048001378301141
                        化合物1022
化合物1022：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.32(s，1H)，8.55(s，1H)，8.08-7.97(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.44-5.37(m，1H)，5.24-5.15(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.75-4.67(m，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.16-3.95(m，2H)，3.94(s，3H)，3.29-3.18(m，2H)，2.59-2.48(m，1H)，2.34-2.20(m，3H)，2.06-1.98(m，1H)，1.81-1.16(m，19H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：857.4(M-H)-859.5(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％。
                        化合物1046
化合物1046：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ11.91(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.08(br s，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.46-5.38(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.03(m，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.47-4.32(m，2H)，4.15-4.08(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.94(s，3H)，2.59(s，3H)，2.58-2.47(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.81-1.22(m，10H)，1.29(d，J＝6.3Hz，6H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：819.4(M-H)-821.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％。
                      化合物1036
化合物1036：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.35(s，1H)，8.53(s，1H)，8.12-7.98(m，2H)，7.41(s，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.78-5.64(m，1H)，5.44-5.34(m，1H)，5.22-5.13(m，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.46-4.33(m，2H)，4.15-4.06(m，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.92(s，3H)，2.59(s，3H)，2.57-2.47(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，2.19(s，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.94-1.77(m，2H)，1.72-1.43(m，7H)，1.34(s，3H)，1.29-1.21(m，1H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：789.4(M-H)-791.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：95％
                       化合物1056
化合物1056：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.35(s，1H)，8.55(s，1H)，8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.47(s，1H)，7.35(d，J＝9.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.46-5.40(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.03(m，1H)，4.63-4.56(m，1H)，4.49-4.34(m，2H)，4.13-3.90(m，在H2O下，2H)，4.01(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.49-2.43(m，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.81-1.37(m，9H)，1.36-1.16(m，3H)，0.96(s，9H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
M.S.(电喷雾)：869.1(M-H)-871.1(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：98％。
                       化合物1181
化合物1181：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，8.2-7.96(m，1H)，7.88-7.70(m，2H)，7.62-7.35(m，2H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.65-5.55(m，1H)，5.19(d，J＝17.2Hz，1H)，5.065(d，J＝11.9Hz，1H)，4.63-4.52(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.13-4.08(m，2H)，4.06(s，3H)，3.98(bd，J＝10Hz，1H)，3.92-3.80(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，2.02(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，1.69-1.52(m，6H)，1.51-1.41(m，3H)，1.40-1.31(m，1H)，1.27(d，J＝6.5Hz，6H)，0.97(s，9H)。
MS(电喷雾)：(M+H)+；763.4和(M-H)-761.3。
反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％。
来自表2的化合物
Figure A20048001378301162
                  化合物2010
化合物2010：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约8∶2旋转异构体的混合物， 主要旋转异构 体的描述；δ8.56(s，1H)，8.41(br s，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09-5.99(m，1H)，5.97-5.88(m，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.54-5.48(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.47-4.33(m，2H)，4.27-4.20(m，1H)，4.19-3.85(m，在H2O下，2H)，3.94(s，3H)，3.13(q，J＝7.5Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.55-2.42(m，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.80-1.37(m，7H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31-1.05(m，3H)，0.96(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：745.4(M-H)-747.4(M+H)+、反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：96％
Figure A20048001378301171
                      化合物2012
化合物2012：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约8∶2旋转异构体的混合物， 主要旋转异构 体的描述；δ12.29(s，1H)，8.54(s，1H)，8.08(br s，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，6.08-5.90(m，2H)，5.80-5.65(m，1H)，5.45-5.37(m，1H)，5.22-5.13(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.48-4.34(m，2H)，4.26-4.19(m，1H)，4.04-3.90(m，1H)，3.93(s，3H)，2.60(s，3H)，2.68-2.57(m，1H)，2.42-2.35(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.81-1.21(m，10H)，1.19(s，3H)，1.04(s，9H)，0.96(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：844.5(M-H)-846.5(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
Figure A20048001378301172
                         化合物2002
化合物2002：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约8∶2旋转异构体的混合物， 主要旋转异构 体的描述；δ8.57(s，1H)，8.28-7.77(m，3H)，7.66-7.30(m，2H)，6.09-5.98(m，1H)，5.96-5.86(m，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.61-5.48(m，1H)，5.26-5.15(m，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.53-4.39(m，2H)，4.25-4.15(m，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92-3.50(m，于H2O下，2H)，2.55(s，3H)，2.59-2.42(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.18-1.99(m，1H)，1.80-1.36(m，7H)，1.27(d，J＝6.3Hz，6H)，1.31-1.05(m，3H)，0.95(s，9H)、
M.S.(电喷雾)：774.4(M-H)-776.5(M+H)+、反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：94％
Figure A20048001378301181
                         化合物2007
化合物2007：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约8∶2旋转异构体的混合物， 主要旋转异构 体的描述；δ12.38(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(br s，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，6.12-6.01(m，1H)，5.98-5.89(m，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.46-5.38(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.47-4.36(m，2H)，4.28-4.20(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.94(s，3H)，3.90-3.50(m，于H2O下，1H)，2.60(s，3H)，2.55-2.47(m，2H)，2.31-2.22(m，1H)，2.20(s，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.81-1.38(m，7H)，1.31-1.09(m，3H)，0.96(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：774.4(M-H)-776.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：94％
Figure A20048001378301182
                    化合物2008
化合物2008：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约8∶2旋转异构体的混合物， 主要旋转异构 体的描述；δ12.34(br s，1H)，8.55(s.1H)，8.17-8.05(m，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，6.11-6.01(m，1H)，5.98-5.88(m，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.46-5.38(m，1H)，5.24-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.48-4.36(m，2H)，4.28-4.20(m，1H)，4.07-3.95(m，1H)，3.94(s，3H)，3.80-3.65(m，于H2O下，1H)，2.60(s，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.31-2.20(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.82-1.37(m，15H)，1.31-1.07(m，5H)，0.96(s，9H)、
M.S.(电喷雾)：842.5(M-H)-844.5(M+H)+、反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：97％
来自表3的化合物
Figure A20048001378301191
                     化合物3002
化合物3002：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.33(s，1H)，8.55(s，1H)，7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，6.26(s，2H)，5.79-5.66(m，1H)，5.46-5.38(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.76-4.67(m，1H)，4.47-4.30(m，2H)，4.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.00-3.91(m，1H)，2.41-2.36(m，2H)，2.29-2.19(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.82-1.22(m，11H)，1.03(s，9H)，0.96(s，9H)。M.S.(电喷雾)：831.5(M-H)-833.6(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
                        化合物3007
化合物3007：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ8.56(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94-7.64(m，3H)，7.49-7.37(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，5.80-5.66(m，1H)，5.58-5.46(m，1H)，5.24-5.14(m，1H)，5.11-5.01(m，1H)，4.85-4.70(m，2H)，4.69-4.58(m，1H)，4.49-4.81(m，2H)，4.09(d，J＝8.6Hz，1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.75-3.30(m，于H2O下，2H)，2.35-2.22(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.81-1.20(m，11H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：731.3(M-H)-733.3(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：94％
Figure A20048001378301202
                           化合物3010
化合物3010：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.37(s，1H)，8.56(s，1H)，8.13-7.96(m，2H)，7.43(s，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，5.80-5.64(m，1H)，5.50-5.37(m，1H)，5.24-5.11(m，1H)，5.10-4.98(m，1H)，4.83-4.63(m，3H)，4.47-4.30(m，2H)，4.19-4.05(m，1H)，4.04-3.86(m，1H)，3.75-3.30(m，于H2O下，2H)，2.34-2.19(m，3H)，2.07-1.97(m，1H)，1.82-1.13(m，20H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：841.3(M-H)-843.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
                       化合物3001
化合物3001：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ8.55(s，1H)，7.95-7.76(m，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(s，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.25(s，2H)，5.80-5.65(m，1H)，5.52-5.46(m，1H)，5.24-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.37-4.27(m，1H)，4.17-4.07(m，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，2.62-2.44(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.81-1.20(m，10H)，1.25(br d，J＝6.4Hz，6H)，0.96(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：775.5(M-H)-777.6(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
                      化合物3004
化合物3004：
旋转异构体的混合物(约85∶15)，主要旋转异构体的1H NMR(400MHz，DMSO-d6)为：δ8.57(s，1H)；8.10-8.13(m，1H)；8.08(d，J＝8.8Hz，1H)7.86-7.88(m，2H)；7.53(s，1H)；7.14(d，J＝8.5Hz，1H)；7.00(d，J＝8.5，1H)；5.68-5.78(m，1H)；5.57(s，1H)；5.19(d，J＝17.0Hz，1H)；5.07(d，J＝11.9Hz，1H)；4.78-4.82(m，2H)；4.58-4.63(m，1H)；4.35-4.47(m，2H)；3.87-4.08(m，8H)；3.58-3.62(m，2H)；2.53-2.56(m，1H)；2.27-2.33(m，1H)；1.99-2.04(m，1H)；1.43-1.65(m，4H)；1.28-1.30(m，1H)；1.26(d，J＝6.2Hz，6H)；0.96(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：775.4(M+H)+，773.4(M-H)-。
同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：98.8％
来自表4的化合物
                 化合物4005
化合物4005：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.36(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.60-8.20(m，1H)，7.90(s，1H)，7.68-7.45(m，2H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.66-5.83(m，1H)，5.80-5.50(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.62-4.36(m，3H)，4.11-3.92(m，1H)，2.88(s，6H)，2.62-2.51(m，1H)，2.47(s，3H)，2.44-2.38(m，2H)，2.36-2.19(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.81-1.20(m，10H)，1.03(s，9H)，0.96(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：844.4(M-H)-846.5(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
                      化合物4007
化合物4007：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ8.59(s，1H)，8.27-8.12(m，1H)，8.06-7.97(m，1H)，7.89(s，1H)，7.73(s，1H)，7.64(s，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，5.79-5.64(m，2H)，5.24-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.54-4.38(m，2H)，4.23-4.08(m，1H)，4.02(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.70-3.30(m，于H2O下，1H)，2.90(s，6H)，2.64-2.52(m，1H)，2.46(s，3H)，2.38-2.26(m，1H)，2.07-1.96(m，1H)，1.81-1.20(m，10H)，1.24(br d，J＝6.5Hz，6H)，0.95(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：788.4(M-H)-790.5(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：98％
                      化合物4014
化合物4014：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ8.61(s，1H)，8.33-7.60(m，4H)，7.33(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.79-5.67(m，2H)，5.24-5.16(m，1H)，5.10-5.03(m，1H)，4.57-4.32(m，2H)，4.20-3.88(m，3H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)，3.65-3.30(m，于H2O下，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.40-2.28(m 1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.81-1.21(m，10H)，1.25(br d，J＝6.5Hz，6H)，0.95(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：791.3(M-H)-793.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：86％
                    化合物4001
化合物4001：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.40(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50-8.20(m，1H)，7.95(br s，1H)，7.72-7.44(m，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.80-5.67(m，1H)，5.67-5.51(m，1H)，5.24-5.14(m，1H)，5.12-5.02(m，1H)，4.63-4.45(m，2H)，4.45-4.36(m，1H)，4.14-3.93(m，2H)，3.99(s，3H)，2.64-2.46(m，1H)，2.45-2.39(m，2H)，2.35(s，3H)，2.39-2.28(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.82-1.23(m，10H)，1.04(s，9H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：831.4(M-H)-833.5(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
Figure A20048001378301241
                        化合物4013
化合物4013：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.36(s，1H)，8.59(s，1H)，8.36-7.96(m，1H)，7.70-7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.63-5.50(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.58-4.45(m，2H)，4.38-4.28(m，1H)，4.12-3.90(m，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，2.62-2.52(m，1H)，2.37-2.21(m，3H)，2.08-1.98(m，1H)，1.77-1.14(m，19H)，0.97(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：859.4(M-H)-861.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：92％
来自表5的化合物
Figure A20048001378301251
                    化合物5001
化合物5001：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ8.60(s，1H)，8.34-8.19(m，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.97(s，1H)，7.91-7.81(m，1H)，7.73(s，1H)，5.99-5.91(m，1H)，5.90-5.83(m，1H)，5.78-5.66(m，2H)，5.25-5.15(m，1H)，5.11-5.04(m，1H)，4.58-4.46(m，2H)，4.15-4.07(m，1H)，4.00(s，3H)，4.03-3.94(m，1H)，3.60-3.15(m，于H2O下，1H)，3.05(d，J＝4.3Hz，3H)，2.63-2.55(m，1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.35(m，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.80-1.22(m，9H)，1.13-1.03(m，1H)，0.94(s.9H)。M.S.(电喷雾)：746.3(M-H)-748.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
                      化合物5002
化合物5002：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约8∶2旋转异构体的混合物， 主要旋转异构 体的描述；δ12.44(s，1H)，8.59(s，1H)，8.52-8.25(m，1H)，7.97(s，1H)，7.70-7.46(m，2H)，6.03-5.96(m，1H)，5.90(d，J＝9.2Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.64-5.54(m，1H)，5.24-5.16(m，1H)，5.11-5.04(m，1H)，4.55-4.43(m，2H)，4.19-4.12(m，1H)，4.05-3.94(m，1H)，3.99(s，3H)，3.80-3.30(m，于H2O下，1H)，2.68-2.54(m，1H)，2.39-2.28(m，1H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.80-1.21(m，8H)，1.17-1.07(m，1H)，1.06-0.95(m，1H)，0.95(s，9H)。M.S.(电喷雾)：774.4(M-H)-776.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：99％
                       化合物5004
化合物5004：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ8.60(s，1H)，8.31-8.16(m，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.97(s，1H)，7.89-7.78(m，1H)，7.75-7.67(m，1H)，6.00-5.92(m，1H)，5.90-5.83(m，1H)，5.80-5.65(m，2H)，5.26-5.16(m，1H)，5.11-5.04(m，1H)，4.58-4.46(m，2H)，4.11(d，J＝9.2Hz，1H)，4.05-3.94(m，1H)，4.00(s，3H)，3.65-3.15(m，于H2O下，3H)，2.69-2.54(m 1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.35(s，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.80-1.21(m，8H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14-1.02(m，1H)，1.00-0.87(m，1H)，0.94(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：760.4(M-H)-762.4(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：96％
表6化合物
Figure A20048001378301262
                        化合物6016
化合物6016：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：约85∶15旋转异构体的混合物， 主要旋转异 构体的描述；δ12.28(s，2H)；8.56(s，1H)；8.04(s，1H)7.79(s，1H)；7.46(s，1H)；6.96-7.00(m，1H)；5.68-5.75(m，1H)；5.40(s，br，1H)；5.19(d，J＝17.0Hz，1H)；5.06(d，J＝10.1Hz，1H)；4.71-4.76(m，2H)；4.43(t，J＝8.3，1H)；4.32-4.34(m，1H)；4.13(d，J＝8.3Hz，1H)；3.96-4.03(m，1H)；3.77(s，3H)；2.67(s，3H)；2.40(d，J＝4.1Hz，3H)；2.24-2.36(m，3H)；2.03(q，J＝8.6Hz，1H)；1.17-1.75(m，10H)；1.04(s，9H)；0.98(s，9H)。
M.S.(电喷雾)：845.4(M-H)-847.5(M+H)+。反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：96.7％
式I化合物的合成，其中RC为NHSO2RS：
实施例17A
化合物7001的合成：
Figure A20048001378301271
将HATU(20毫克，0.05毫摩尔)在室温下，添加至化合物17A1(化合物3004，表3；20毫克，0.03毫摩尔)与DIPEA(0.03毫升，0.16毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液内。将溶液搅拌1小时，然后添加DMAP(16毫克，0.13毫摩尔)与环丙烷磺酰胺(7.0毫克，0.06毫摩尔)。添加完成后，将混合物搅拌15分钟，并逐滴添加DBU(0.02毫升，0.14毫摩尔)。将所形成的溶液于23℃下搅拌16小时，接着以DMSO稀释至总体积为2.5毫升，并通过预备HPLC纯化(H2O/CH3CN+0.06％TFA)。将含有纯产物的洗脱份合并，并通过冻干除去溶剂，而得到17A2，为黄色固体(化合物7001，表7，5.4毫克，23％)。
反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：98.9％(220nm)。MS：878.8(M+H)+，876.4(M-H)-.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(s，1H)；8.82(s，1H)；8.06(s，br，1H)；7.52(s，br，1H)；7.15(m，1H)；7.03(d，J＝8.0Hz，1H)；5.58(m，2H)；5.20(d，J＝17.0Hz，1H)；5.09(d，J＝11.5，1H)；4.79(m，2H)；4.64(m，1H)；4.36-4.52(m，2H)；4.06(d，J＝8.0Hz，1H)；4.00-4.03(m，1H)；2.88-2.96(m，1H)；2.54-2.57(m，1H)；2.10-2.20(m，2H)；1.32-1.71(m，11H)；1.24(dd，J＝6.3，1.2Hz，6H)；1.00-1.08(m，8H)；0.97(s，9H)。
实施例17B
化合物7002的合成：
使用实施例17A的顺序，但以化合物17B1(化合物6016，表6)开始，制成化合物17B2(化合物7002，表7)，为淡黄色固体(5.4毫克，16％产率)。
反相HPLC同质性(0.06％TFA；CH3CN：H2O)：93.1％(220nm)。
MS：950.4(M+H)+，948.4(M-H)-.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.26(s，1H)；10.48(s，1H)；8.83(s，1H)；8.02(s，1H)；7.79(s，1H)；7.45(s，1H)；6.94-7.00(m，1H)；5.56-5.65(m，1H)；5.40(s，1H)；5.19(d，J＝16.9，1H)；5.07(d，J＝11.4，1H)；4.77(s，1H)；4.33-4.42(m，2H)；4.11(d，J＝8.0Hz，1H)；3.97(d，J＝9.6，1H)；3.76(s，3H)；3.76(s，3H)；2.88-2.96(m，1H)；2.66(s，3H)；2.53-2.60(m，1H)；2.31-2.33(m，1H)；2.11-2.19(m，2H)；1.33-1.70(m，12H)；1.22(s，br，1H)；1.05-1.08(m，2H)；1.02(s，9H)；0.98(s，9H)。
实施例17C
化合物7003的合成：
Figure A20048001378301282
使化合物17C1(化合物1027，表1；35毫克，0.045毫摩尔)、N，N-二甲基磺酰胺17C2(22.3毫克，0.180毫摩尔)、DIPEA(39.3微升，0.225毫摩尔)及DMAP(22毫克，0.180毫摩尔)溶于DMF(2.5毫升)中，并于混合物中，添加DBU(28.5微升，0.203毫摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟，然后添加HATU(18.8毫克，0.05毫摩尔)。持续搅拌12小时，并使残留物经过Millex滤器过滤，且通过预备的HPLC纯化(Combiscreen ODS-AQ，20×50毫米)。将纯洗脱份收集在一起，并经冻干，而得14毫克(产率35％)化合物17C3(化合物7003，表7)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，8.74(s，1H)，8.07(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.45-7.30(m，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，5.53-5.49(m，2H)，5.20(d，J＝17Hz，1H)，5.10(d，J＝12Hz，1H)，4.70(bs，1H)，4.50-4.30(m，3H)，4.15-4.05(m，2H)，3.97(s，3H)，2.76(s，6H)，2.55(s，3H)，2.38-2.32(m，1H)，2.23-2.08(m，2H)，1.97-1.81(m，1H)，1.75-1.45(m，4H)，1.32-1.14(m，9H)，1.04-0.86(m，11H).
EIMS：(M+H)＝885.4，(M-H)＝883.4
实施例18
NS3-NS4A蛋白酶检测
用以评估本发明化合物的酶检测描述于WO 00/09543与WO 00/59929中。
实施例19
以细胞为基础的HCV RNA复制检测
细胞培养物
安定地保持亚基因组HCV复制子的Huh7细胞，按照先前所述(Lohman等人，1999.Science 285：110-113)建立，且命名为S22.3细胞系。使S22.3细胞保持于补充10％FBS与1毫克/毫升新霉素(neomycin)的Dulbecco’sModified Earle培养基(DMEM)(标准培养基)中。在检测期间，使用补充10％FBS的DMEM培养基(检测培养基)，其含有0.5％DMSO并缺乏新霉素。在添加化合物之前16小时，使S22.3细胞胰蛋白酶化，并在标准培养基中，稀释至50000个细胞/毫升。分配200微升(10000个细胞)至96-孔板的各孔中。然后，在37℃下使用5％CO2培养该板，直到下一天。
试剂与物质：
  产物   公司   目录#   储存
  DMEM   Wisent公司   10013CV   4℃
  DMSO   Sigma   D-2650   室温
  Dulbecco’s PBS   Gibco-BRL   14190-136   室温
  胎牛血清   Bio-Whittaker   14-901F   -20℃/4℃
  新霉素(G418)   Gibco-BRL   10131-027   -20℃/4℃
  胰蛋白酶-EDTA   Gibco-BRL   25300-054   -20℃/4℃
  96-孔板   Costar   3997   室温
  PVDF0.22微米滤器单元   Millipore   SLGV025LS   室温
  聚丙烯深孔滴定板   Beckman   267007   室温
待测化合物的制备
将10微升待测化合物(在100％DMSO中)添加至2毫升检测培养基中，使DMSO的终浓度为0.5％，并使溶液超声处理15分钟，且经过0.22微米Millipore滤器单元过滤。将900微升转移至聚丙烯深孔滴定板的行A中。行B至H包含400微升检测培养基(含有0.5％DMSO)的等分部分，且通过在行间转移400微升，用于制备一系列稀释液(1/2)(无化合物包含于行H中)。
待测化合物施用于细胞
将细胞培养基从含有S22.3细胞的96-孔板吸出。将175微升具有适当稀释的待测化合物的检测培养基，从化合物板的各孔转移至细胞培养板的相应孔中(行H为“无抑制对照组”)。将细胞培养板于37℃，5％CO2培养72小时。
全部细胞RNA的萃取
培养72小时后，使用RNeasy 96试剂盒(Qiagen，RNeasy手册，1999.)，从96-孔板的S22.3细胞萃取全部细胞RNA。即，从细胞中完全除去检测培养基，并将100微升含有143mMβ-巯基乙醇的RLT缓冲剂(Qiagen)添加至96-孔细胞培养板的各孔中。使微量培养板温和振荡20秒。然后，将100微升70％乙醇添加至各微量培养板的孔中，并用吸量管混合。移动溶胞产物，并施用在置于Qiagen方形孔板顶部上的RNeasy 96孔板(Qiagen)的孔中。将RNeasy 96孔板以胶带密封，并将具有RNeasy 96孔板的方形孔板装填在支架上，且放置在4K15C离心机的转子斗(rotor bucket)中。使样品在6000rpm(～5600×g)室温下离心4分钟。从板上除去胶带，并将0.8毫升缓冲剂RW1(QiagenRNeasy 96试剂盒)添加至RNeasy 96孔板的各孔中。将RNeasy 96孔板以一片新胶带密封，并于6000rpm与室温下离心4分钟。将RNeasy 96孔板放置在另一个干净方形孔板顶部上，除去胶带，并将0.8毫升缓冲剂RPE(QiagenRNeasy 96试剂盒)添加至RNeasy 96孔板的各孔中。将RNeasy 96孔板以一片新胶带密封，并在6000rpm与室温下离心4分钟。除去胶带，并将另外的0.8毫升缓冲剂RPE(QiagenRNeasy 96试剂盒)添加至RNeasy 96孔板的各孔中。将RNeasy 96孔板以一片新胶带密封，并于6000rpm与室温下离心10分钟。除去胶带，将RNeasy 96孔板放置在含有1.2-毫升收集微试管的挂架顶部。通过添加50微升不含核糖核酸酶的水至各孔中，洗脱RNA，以一片新胶带将板密封，并于室温下培养1分钟。接着将板于6000rpm与室温下离心4分钟。以第二份50微升体积的不含核糖核酸酶的水，重复该洗脱步骤。将具有全部细胞RNA的微试管于-70℃下储存。
全部细胞RNA的定量
在STORM系统(Molecular Dynamics)上，使用RiboGreenRNA定量试剂盒(Molecular Probes)进行RNA的定量。即，将RiboGreen试剂在TE(10mM Tris-HCl pH＝7.5，1mM EDTA)中稀释200倍。一般而言，是将50微升试剂于10毫升TE中稀释。将标准曲线的核糖体RNA在TE中稀释至2微克/毫升，然后将预定量(100，50，40，20，10，5，2及0微升)的核糖体RNA溶液转移至新96-孔板(Costar#3997)中，并且体积用TE补至100微升。一般而言，96-孔板的纵列1用于标准曲线，其它孔用于将被定量的RNA样品。将将被定量的10微升各RNA样品，转移至96-孔板的相应孔中，并添加90微升TE。将一体积(100微升)经稀释的RiboGreen试剂添加到96-孔板的各孔中，并于室温下避光培养2至5分钟(10微升RNA样品在200微升的最终体积中，产生20×稀释液)。各孔的萤光强度在STORM系统(MolecularDynamics)上测量。标准曲线是以已知量的核糖体RNA与所形成的萤光强度为基础而得到的。在实验样品中的RNA浓度是由标准曲线测得，且以20×稀释液作校正。
试剂与物质：
  产物   公司   目录#   储存
  DEPC   Sigma   D5758   4℃
  EDTA   Sigma   E5134   室温
  氨基丁三醇-碱(trizma-base)   Sigma   T8524   室温
  氨基丁三醇-HCl   Sigma   T7149   室温
  收集试管条(collection tube strips)   Qiagen   19562   室温
  Ribogreen RNA定量试剂盒   Molecula Probe   R11490   -20℃
  Rneasy 96试剂盒   Qiagen   74183   室温
  方形孔板   Qiagen   19573   室温
实时R.T.-PCR
实时R.T.-PCR在ABI Prism 7700 Sequence Detection System上利用TaqMan EZ R.T.-PCR试剂盒(Perkin-Elmer Applied Biosystems)进行。优化R.T.-PCR以利用Taqman技术(Roche Molecular Diagnostics Systems)对HCVRNA的5′IRES进行定量，所述技术与以前所述的技术相似(Martell et al.，1999.J.Clin.Microbiol.37：327-332)。所述系统研究了AmpliTaq DNA聚合酶的5′-3′核酸裂解活性。简而言之，所述方法利用双重标记的产荧光杂交探针(PUTR Probe)，其与PCR引物(引物8125和7028)之间的模板特异性退火。所述探针的5’末端含有荧光报道物(6-羧基荧光素[FAM])且其3′末端含有荧光猝灭剂(6-羧基四甲基罗丹明(carboxytetramethylrhodamine)[TAMRA])。所述FAM报道物的发射光谱被完整杂交探针上的猝灭剂抑制。所述杂交探针的核酸酶降解释放出该报道物，导致荧光发射增加。ABI Prism7700序列检测仪连续测定PCR扩增过程中荧光发射的增加，使得扩增的产物与信号直接成比例。扩增曲线在反应的时间点的早期进行分析，所述时间点代表产物累积的对数期。将代表荧光信号增加的限定的检测阈值的点定义为循环阈值(CT)，该荧光信号的增加是与序列检测仪中PCR产物的指数增长相关的。CT值与输入HCV RNA的质量成反比；使得在相同的PCR条件下，HCV RNA的起始浓度越大，CT就越低。通过用CT对已知HCVRNA浓度的每个标准稀释度作图，利用ABI Prism 7700检测系统自动生成标准曲线。
标准曲线用参比样品包含在每个R.T.-PCR板上。HCV复制子RNA在体外(通过T7转录)合成，纯化并通过OD260定量。考虑到1μg所述RNA＝2.15×1011RNA拷贝，进行稀释以获得108、107、106、105、104、103或102基因组RNA拷贝/5μL。总细胞Huh-7RNA也掺入每个浓度的稀释液(50ng/5μL)。5μL每种参比标准品(HCV复制子+Huh-7RNA)与45μL ReagentMix混合，用于实时R.T.-PCR反应。
通过将5μL的每种总细胞RNA样品与45μL Reagent Mix混合，将实时R.T.-PCR反应用于在RNeasy 96孔板上纯化的实验样品。
试剂与物料：
  产物   公司   目录#   储存
  TaqMan EZRT-PCR试剂盒   PE Applied Biosystems   N808-0236   -20℃
  微安光学盖   PE Applied Biosystems   N801-0935   室温
  微安光学96-孔反应板   PE Applied Biosystems   N801-0560   室温
试剂混合物制备：
成分   一份样品的体积(微升)   一块板的体积(微升)(91份样品+死体积) 终浓度
  不含核糖核酸酶的水   16.5   1617
  5×TaqMan EZ缓冲剂   10   980   1×
  Mn(OAc)2(25mM)   6   588   3mM
  dATP(10mM)   1.5   147   300μM
  dCTP(10mM)   1.5   147   300μM
  dGTP(10mM)   1.5   147   300μM
  dUTP(20mM)   1.5   147   600μM
  正向引物(10μM)   1   98   200nM
  反向引物(10μM)   1   98   200nM
  PUTR探针(5μM)   2   196   200nM
  rTth DNA聚合酶(2.5U/微升)   2   196   0.1U/微升
  AmpErase UNG(1U/微升)   0.5   49   0.01U/微升
  总体积   45   4410
正向引物序列(序列编号1)：5′-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CATGGC GTT AGT-3′
反向引物序列(序列编号2)：5′-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CACCCT ATC AGG-3′
注：这些引物是使存在于HCV的5′未转译区域内的256-nt区域扩增。
PUTR探针序列(序列编号3)： -TGG TCT GCG GAA CCG GTGAGT ACA CC-
无模板对照物(NTC)：在各板上使用4孔作为“NTC”。对这些对照物，将5微升水代替RNA添加至孔中。
热循环条件：
50℃    2分钟
60℃    30分钟
95℃    5分钟
在RT-PCR反应终止后，数据分析需要对PCR板阀值萤光信号进行设定，且标准曲线是通过将CT值对使用于各参考反应中的RNA拷贝数目作图而建立。检测样品所获得的CT值，用于推算出以标准曲线为基础的RNA拷贝数目。最后，将RNA拷贝数目标准化(以萃取自细胞培养物孔的全部RNA的RiboGreen RNA定量为基础)，并表示为基因组当量/全部RNA的微克[g.e./微克]。
由细胞培养板各孔得到的RNA拷贝数目[g.e./微克]是在不同浓度抑制剂存在下，对于复制HCV RNA量的测量。％抑制是以下列方程式计算得到：
          100-[(g.e./微克抑制剂)/(g.e./微克对照物)×100].
将一条吻合Hill模型的非线性曲线，应用至抑制-浓度数据，并且50％有效浓度(EC50)利用SAS软件(统计软体系统；SAS Institute，Inc.Cary，N.C.)计算。
当本发明化合物在前述的以酶及细胞为基础的检测中评价时，发现这些化合物为高活性。
实施例20
特异性检测
用以评估该化合物选择性的特异性检测描述在WO 00/09543中。
当化合物在特异性检测中评价时，发现式1化合物是选择性的，因其在人类白血球弹性蛋白酶与组织蛋白酶B检测中，并未显示出显著的抑制作用(在浓度高达30μM下，无可测得的活性)。
实施例21
药物动力学性质
本发明包括显示药物动力学性质的化合物，例如在大鼠中，在口服剂量5mg/kg的1小时和2小时后，具有可侦测的血浆水平。
具体而言，活体内口腔吸收筛检的下述检测，是用于测定待测化合物在大鼠中在口服给药后的血浆含量：
物料与方法：
1.用以收集化合物的方法(“卡盒选择(cassette selection)”)：
对于被收集至“卡盒”中的化合物的选择，是以其结构的相似性和物理化学性质为基础的。建立一种可应用于所有被选择化合物的固相萃取方法。以最初的测试为基础，采用由HPLC及/或HPLC/MS的滞留时间、离子质量及在化合物之间可能的分离作为基础，将3-4种化合物收集至一个“卡盒”中，其中所述测试将每一种化合物加入大鼠血浆中，并于0.5μM浓度下流经HPLC或HPLC/MS。
2.口服载体与化合物制剂：
各“卡盒”含有3-4种化合物，其中各化合物为5或4mg/kg。该卡盒被制成在0.5％甲基纤维素水溶液与0.3％聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯(Tween-80)中的口服悬浮液。剂量体积为由口腔灌食法的10毫升/公斤。
3.给药与血浆取样：
使雄性斯普拉道来(Sprague Dawley)大鼠在各自的笼子中断食过夜，可获取10％葡萄糖水溶液。使两只大鼠服用各“卡盒”。在服药后1和2小时，从2只大鼠收集血浆样品(～1毫升)，并汇集用于萃取与分析。
4.化合物萃取与分析：
从各卡盒，通过固相萃取方法萃取在1和2小时时的血浆样品、空白试验血浆、以各0.5μM加入所有化合物的空白试验血浆。为得到比较目的，将样品通过HPLC与HPLC/MS分析。血浆浓度是以0.5μM标准的单一浓度为基础进行估计。
结果
当于前述筛检中检测时，已发现本发明的一些化合物，在口服给药后的1小时与2小时的时间点，血浆中的血浆含量高达1.5μM。
                       化合物表
将根据本发明的化合物的下述例子示于表1至7中，其中Me为甲基，Et为乙基，并且tBu为叔丁基。根据本发明的化合物通常显示低于约200nM的IC50值，与低于约300nM的EC50值。
                       表1
                         表1
Figure A20048001378301371
Figure A20048001378301372
Figure A20048001378301401
Figure A20048001378301441
Figure A20048001378301491
Figure A20048001378301541
                     表2
Figure A20048001378301561
Figure A20048001378301571
                      表3
                     表4
Figure A20048001378301601
Figure A20048001378301602
                   表5
                    表6
Figure A20048001378301631
Figure A20048001378301632
                       表7
Figure A20048001378301652
Figure A20048001378301653
                              序列表
<110>贝林格尔.英格海姆国际有限公司(BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH)
<120>丙型肝炎抑制剂化合物
<130>13/119 WO
<140>60/472709
<141>2003-05-21
<160>3
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>正向引物
<400>1
acgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt                 30
<210>2
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>反向引物
<400>2
tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg                 30
<210>3
<211>26
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PUTR探针
<400>3
tggtctgcgg aaccggtgag tacacc                   26

Claims (56)

1.一种式(I)化合物的外消旋体、非对映异构体或旋光异构体或其可药用盐或酯：
其中
B为(C1-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，
a)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；
且
b)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被选自羟基与O-(C1-4)烷基的
取代基单-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被卤素单-、二-或三-取代；且
d)其中各所述环烷基为4-、5-、6-或7-元环，任选含有一个(对于4-、5-、6-或7-元)或两个(对于5-、6-或7-元)未直接互相连接的-CH2-基团，其可被-O-替换，使得O-原子经由至少两个C-原子连接至基团
X；
X为O或NH；
R3为(C2-8)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被(C1-4)烷基单-、二-或三-取代；
L0为H、卤素、(C1-4)烷基、-OH、-O-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2；
L1，L2各独立为卤素、氰基、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基、-SO-(C1-4)烷基或-SO2-(C1-4)烷基，其中各所述烷基任选被一至三个卤原子取代；
且
L1或L2也可为H(但不同时为H)；或
L0与L1或
L0与L2可和其所连接的两个C-原子一起共价结合，而形成5-或6-元碳环，其中一或两个未直接相互连接的-CH2-基团可各独立被-O-或NRa替换，其中Ra为H或(C1-4)烷基，且其中该碳环或杂环任选被(C1-4)烷基单-或二取代；
R2为R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21或-NR22CONR21R23，其中R20选自(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基及(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中该环烷基与烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；
R21为H或如上文定义的R20，
R22与R23独立选自H与甲基，
R1为乙基或乙烯基；
RC为羟基或NHSO2RS，其中RS为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C1-4)烷基-苯基、(C1-4)烷基-萘基或(C1-4)烷基-吡啶基；其中的每一个任选被取代基单-、二-或三-取代，该取代基选自卤素、羟基、氰基、(C1-4)烷基、O-(C1-6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2，其中(C1-4)烷基与O-(C1-6)烷基任选被一至三个卤原子取代；且其每一个任选被硝基单取代；
或RS为-N(RN2)RN1)，其中RN1与RN2是独立选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基及(C1-6)烷基-芳基；其中该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基及(C1-6)烷基-芳基任选被一或多个取代基取代，该取代基独立选自卤素、(C1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基；或RN2与RN1和其所结合的氮一起连接，而形成3-至7-元单环饱和或不饱和杂环，或9-或10-元双环饱和或不饱和杂环，其每一个任选含有一至三个独立选自N、S及O的其它杂原子，且其每一个任选被一或多个取代基取代，该取代基独立选自卤素、(C1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或酯，其中
B为(C1-10)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，
a)其中该环烷基及烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；且
b)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被选自羟基与O-(C1-4)烷基的取代基单-或二取代；且
c)其中所有所述烷基可被卤素单-、二-或三-取代；且
d)其中所有所述环烷基为4-、5-、6-或7-元环，任选含有一个(对于4-、5-、6-或7-元)或两个(对于5-、6-或7-元)未直接互相连接的-CH2-基团，其可被-O-替换，使得O-原子经由至少两个C-原子连接至基团X；
X为O或NH；
R3为(C2-8)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，其中该环烷基可被(C1-4)烷基单-、二-或三-取代；
L0为H、-OH、-O-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2；L1，L2各独立为卤素、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基或-S-(C1-4)烷基(呈任何氧化状态，例如SO或SO2)；且
L1或L2也可为H(但不同时为H)；或
L0与L1或
L0与L2可和其所连接的两个C-原子一起共价结合，而形成5-或6-元碳环，其中一或两个未直接相互连接的-CH2-基团可各独立被-O-或NRa替换，其中Ra为H或(C1-4)烷基，且其中该碳环或杂环任选被(C1-4)烷基单-或二取代；
R2为R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21及-NR22CONR21R23，其中R20选自(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基及(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基，其中该环烷基与烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；
R21为H或如上文定义的R20的一种意义，
R22与R23独立选自H与甲基，
R1为乙基或乙烯基；
RC为羟基或NHSO2RS，其中RS为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C1-4)烷基-苯基、(C1-4)烷基-萘基或(C1-4)烷基-吡啶基；所有基团任选被取代基单-、二-或三-取代，该取代基选自卤素、羟基、氰基、(C1-4)烷基、O-(C1-6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；且所有基团任选被硝基单取代；
或RS可进一步选自：-NH(C1-6)烷基、N((C1-6)烷基)2、-Het、
或
Figure A2004800137830005C2
3.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中B选自(C2-8)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，
a)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；
且
b)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被选自羟基与O-(C1-4)烷基的取代基单-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被氟单-、二-或三-取代或者被氯或溴单取代；且
d)其中各所述环烷基为5-、6-或7-元环，一个或两个未直接互相连接的-CH2-基团，其可以被-O-替换，使得O-原子经由至少两个C-原子连接至基团X。
4.根据权利要求3的化合物，其中B选自乙基、正-丙基、叔丁基、2-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环戊基及1-甲基环己基，以及选自以下的基团：
和
Figure A2004800137830005C4
5.根据权利要求4的化合物，其中B选自乙基、正-丙基、叔丁基、环戊基、1-甲基环戊基、2-氟乙基或3-氟丙基。
6.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中X为O。
7.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中X为NH。
8.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中R3为(C2-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，其每一个基团任选被1至3个选自(C1-4)烷基的取代基取代。
9.根据权利要求8的化合物，其中R3选自1，1-二甲基乙基、环戊基、环己基及1-甲基环己基。
10.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中L0选自H、卤素、CH3、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7及-N(CH3)CH(CH3)2。
11.根据权利要求10的化合物，其中L0选自H、-OH、-OCH3、卤素及-N(CH3)2。
12.根据权利要求11的化合物，其中L0选自H、-OH或-OCH3。
13.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中L1与L2各自独立选自：卤素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe、-SO2Me，其中L1或L2可为H。
14.根据权利要求13的化合物，其中L1与L2任一个为-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，并且L1和L2另一个为H。
15.根据权利要求14的化合物，其中L1为CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，并且L2为H。
16.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中L0选自H、-OH及-OCH3；并且L1与L2任一个为CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，并且L1与L2另一个为H。
17.根据权利要求16的化合物，其中L0选自H、-OH及-OCH3；L1为-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me；并且L2为H。
18.根据权利要求17的化合物，其中L0选自H与-OCH3；L1为-CH3、-Cl或-Br；并且L2为H。
19.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中L0与L1和其所连接的喹啉残基一起共价结合，以形成环体系，该体系选自：
Figure A2004800137830006C1
和
其中各Rb独立为(C1-4)烷基，且L2为在权利要求1中所定义的。
20.根据权利要求19的化合物，其中L2为H或甲基。
21.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中R2为R20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21或-NHCONR21R23，其中
R20选自(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基和(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，其中各所述环烷基与烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；且
R21为H或如上文定义的R20；且
R23为H或甲基；
22.如权利要求21的化合物，其中R2为-NHCOR20、-NHCOOR20或-NHR21。
23.根据权利要求22的化合物，其中R20与R21独立选自：甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基，各所述环烷基或烷基-环烷基任选被甲基或乙基单-或二取代。
24.根据权利要求23的化合物，其中R20与R21独立选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、2，2-二甲基丙基、环戊基及环戊基甲基。
25.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中R1为乙烯基。
26.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中RC为羟基、NHSO2-甲基、NHSO2-乙基、NHSO2-(1-甲基)乙基、NHSO2-丙基、NHSO2-环丙基、NHSO2-CH2-环丙基、NHSO2-环丁基、NHSO2-环戊基或NHSO2-苯基。
27.根据权利要求26的化合物，其中RC为羟基。
28.根据权利要求26的化合物，其中RC为NHSO2-环丙基。
29.根据上述权利要求中一项或多项的化合物，其中RC为NHSO2N(RN2)RN1)，其中RN1与RN2独立选自H、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基、苯基及(C1-3)烷基-苯基；其中该(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基、苯基及(C1-3)烷基-苯基任选被一、二或三个取代基取代，该取代基独立选自卤素、(C1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基；或
RN2与RN1和其所结合的氮连接在一起，以形成可以饱和或不饱和的5或6-元单环杂环，其任选含有一至三个独立选自N、S及O的其它杂原子，且任选被一、二或三个取代基取代，该取代基独立选自卤素、(C1-6)烷基、羟基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基。
30.根据权利要求1的化合物，其中
B  为(C2-8)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，
a)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；且
b)其中该烷基、环烷基及烷基-环烷基可被选自羟基与O-(C1-4)烷基的
取代基单-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被氟单-、二-或三-取代或者被氯或溴单取代；且
d)其中各所述环烷基为5-、6-或7-元环，一个或两个未直接互相连接的-CH2-基团，其可以被-O-替换，使得O-原子经由至少两个C-原子连接至基团X；
X为O或NH；
R3为(C2-6)烷基或(C3-7)环烷基，这两者任选被1至3个选自(C1-4)烷基的取代基取代；
L0为H、-OH、-OCH3、卤素或-N(CH3)2；
L1与L2各自独立选自：卤素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe及-SO2Me，其中L1或L2可为H；
R2为R20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及-NHCONR21R23，其中
R20选自(C1-8)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)环烷基，其中各所述环烷基与烷基-环烷基可被(C1-3)烷基单-、二-或三-取代；且
R21为H或如上文定义的R20；且
R23为H或甲基；
R1为乙基或乙烯基；且
RC为羟基、NHSO2-甲基、NHSO2-乙基、NHSO2-(1-甲基)乙基、NHSO2-丙基、NHSO2-环丙基、NHSO2-CH2-环丙基、NHSO2-环丁基、NHSO2-环戊基或NHSO2-苯基。
31.根据权利要求30的化合物，其中B选自：乙基、正-丙基、叔丁基、2-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环戊基及1-甲基环己基，以及选自以下的基团：
和
R3选自1，1-二甲基乙基、环戊基、环己基及1-甲基环己基；L0为H、-OH或-OCH3；L1为CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me；L2为H；
R2为-NHCOR20、-NHCOOR20或-NHR21，其中R20与R21独立选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、2，2-二甲基丙基、环戊基及环戊基甲基；
R1为乙烯基；且RC为羟基或NHSO2-环丙基。
32.根据权利要求31的化合物，其中B选自乙基、正-丙基、叔丁基、环戊基、1-甲基环戊基、2-氟乙基及3-氟丙基；R3选自1，1-二甲基乙基及环己基；L0为H或-OCH3；L1为-CH3、-Cl或-Br；L2为H；且RC为羟基。
33.根据权利要求1的下式化合物
其中B、L0、L1及R2如下表中定义
Figure A2004800137830009C4
Figure A2004800137830012C1
Figure A2004800137830014C1
Figure A2004800137830020C1
Figure A2004800137830022C1
Figure A2004800137830024C1
Figure A2004800137830025C1
Figure A2004800137830027C1
34.根据权利要求1的下式化合物
其中B、L0、L1及R2是如下表中定义
Figure A2004800137830028C1
Figure A2004800137830029C1
35.根据权利要求1的下式化合物
其中B、W1、W2及R2是如下表中定义
36.根据权利要求1的下式化合物
其中B、L0、L2及R2是如下表中定义
Figure A2004800137830031C3
Figure A2004800137830033C1
37.根据权利要求1的下式化合物
其中B、L0、L2及R2是如下表中定义
38.根据权利要求1的下式化合物
其中B、L0、L1、L2及R2是如下表中定义
39.根据权利要求1的下式化合物
其中B、RQ及RS是如下表中定义
40.一种药物组合物，其包含抗丙型肝炎病毒有效量的根据权利要求1至39中一项或多项的式I化合物或其可药用盐或酯，其与可药用载体介质或辅助剂混合。
41.根据权利要求40的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的至少一种其它抗病毒剂。
42.根据权利要求41的药物组合物，其中该抗病毒剂为利巴韦林。
43.根据权利要求41的药物组合物，其中该抗病毒剂选自另一种抗-HCV剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂及HBV抑制剂。
44.根据权利要求43的药物组合物，其中该其它抗-HCV剂选自免疫调制剂、HCV NS3蛋白酶的其它抑制剂、HCV聚合酶的抑制剂及HCV生命周期中另一个靶点的抑制剂。
45.根据权利要求44的药物组合物，其中该免疫调制剂选自α-干扰素与经聚乙二醇化的α-干扰素。
46.根据权利要求44的药物组合物，其中该HCV生命周期中另一个靶点的抑制剂选自解螺旋酶、NS2/3蛋白酶及内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
47.一种在哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其通过向哺乳动物给予抗丙型肝炎病毒有效量的根据权利要求1至39中一项或多项的式I化合物，或其可药用盐或酯。
48.一种在哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其通过向哺乳动物给予抗丙型肝炎病毒有效量的根据权利要求1至39中一项或多项的式I化合物，或其可药用盐或酯，且并用至少一种其它抗病毒剂。
49.根据权利要求48的方法，其中该抗病毒剂为利巴韦林。
50.根据权利要求48的方法，其中该其它抗病毒剂选自另一种抗-HCV剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂及HBV抑制剂。
51.根据权利要求50的方法，其中该其它抗-HCV剂选自免疫调制剂、HCV NS3蛋白酶的其它抑制剂、HCV聚合酶的抑制剂及HCV生命周期中另一个靶点的抑制剂。
52.根据权利要求51的方法，其中该免疫调制剂选自α-干扰素与经聚乙二醇化的α-干扰素。
53.根据权利要求51的方法，其中该HCV生命周期中另一个靶点的抑制剂选自解螺旋酶、NS2/3蛋白酶及内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
54.根据权利要求1至39中一项或多项的式I化合物及其可药用盐或酯在药剂制备上的用途，该药剂用于在哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染。
55.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，其通过使该病毒暴露于丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制量的根据权利要求1至39中一项或多项的式(I)化合物，或其可药用盐或酯。
56.一种制品，其包括包装材料，其中包含有效治疗HCV感染或抑制HCV的NS3蛋白酶的组合物，且该包装材料包含说明书，说明该组合物可用以治疗由丙型肝炎病毒的感染，且其中该组合物包含根据权利要求1至39中一项或多项的式(I)化合物，或其可药用盐或酯。
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