JP4447603B2 - C型肝炎インヒビター化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療のための化合物、その合成方法、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規なペプチド類似体、該類似体を含有する医薬組成物及びHCV感染の治療におけるこれら類似体の使用方法を提供する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界中で輸血後肝炎及び院外感染性非A型、非B型肝炎の主要な病原学的物質である。世界中で2億を超える人がこのウイルスに感染していると推定される。高割合の保菌者が慢性的に感染するようになり、多くの人々が慢性肝疾患、いわゆる慢性C型肝炎に進行する。この群は、順次肝硬変、肝細胞癌及び死につながる末期肝疾患のような重篤な肝疾患の高いリスクがある。
HCVがウイルスの持続性を確立して高率の慢性肝疾患を引き起こす機構は完全には解明されていない。HCVがどうやって宿主免疫系と相互作用し、かつその免疫系をどうやって切り抜けるかは分からない。さらに、HCV感染及びHCV疾患の予防における細胞性及び体液性免疫反応の役割を確立しなければならない。輸血後ウイルス性肝炎の予防のために免疫グロブリンが報告されているが、疾病管理センター(Centers for Disease Control)は、現在この目的の免疫グロブリン治療を推奨していない。有効な防御免疫反応の欠如がワクチン又は十分な暴露後予防手段の開発を妨げているので、近い時期での抗ウイルス処置に確固たる望みが託されている。
最近まで、インターフェロン(IFN)が慢性C型肝炎の患者にとって臨床的に承認されている実証された利益のある唯一の利用可能な療法だった。しかし持続性反応率は低く、インターフェロン治療も危険な副作用(すなわち、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病)を引き起こし、治療した患者の生活の質を低減する。最近、インターフェロンとリバビリンの併用がIFN単独では反応しない患者に承認された。しかし、この併用療法ではIFNによって引き起こされる副作用は軽減されない。PEG-Intron(登録商標)及びPegasys(登録商標)のようなペギレート型のインターフェロンはこの有害な副作用に明らかに焦点を当てているが、抗ウィルス薬はHCVの経口治療用の選択の道を未だに残している。
従って、現存する医薬療法の限界を克服するHCV感染の治療用の有効な抗ウィルス薬の開発が要望されている。
抗ウィルス薬の開発の一般的戦略はそのウイルスの複製に必須のウイルス的にコードされている酵素を不活性化することである。
さらに最近、NS3プロテアーゼが、感染細胞内でIFN媒介細胞性抗ウィルス活性を遮断することによるさらなる効果を有する可能性があることが分かった(Foy et al., Science, 17 April 2003)。このことはNS3/NS4Aプロテアーゼが二重治療標的を意味しうるという仮説を信用させ、それを阻害することによってウイルス複製を遮断し、かつHCV感染細胞のインターフェロン反応を回復させうる。
を提供する。さらに、細胞培養で高活性の化合物を提供する。
本発明の一局面の利点は、この発明の化合物が特異的にNS3プロテアーゼを阻害し、ヒト白血球エラスターゼ(HLE)のような他のヒトセリンプロテアーゼ、又はヒト肝臓カテプシンB(Cat B)のようなシステインプロテアーゼに対して有意な阻害活性を示さないという事実にある。
WO 00/09543に開示されているような化合物に比し、この発明で提供する化合物は予想外の利点を示す。一般に、本発明の化合物は以下の利点を1つ以上示す。
−NS3-NS4Aプロテアーゼアッセイでの低いIC50値;
−細胞ベースHCV RNA複製アッセイでの低いEC50値;
−良い溶解性;及び/又は
−ラットに経口投与したときの高い血漿レベル。
Bは、(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、ここで、
a)前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく;かつ
b)前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく;かつ
c)前記各アルキル基は、ハロゲンで一、二又は三置換されていてもよく;かつ
d)前記各シクロアルキル基は4-、5-、6-又は7-員であり、任意に、-O-で置換されている(該O原子が少なくとも2個のC原子を介して基Xと連結されるように)1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)又は2個(5-、6-若しくは7-員では)の相互に直接結合していない-CH2-基を有していてもよく;
XはO又はNHであり;
R3は、(C2-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、前記各アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキル基は(C1-4)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく;
L1、L2は、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり、前記各アルキル基は任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく;かつ
L1又はL2のどちらかはHでもよく(両方同時にHではない);或いは
L0とL1又は
L0とL2が共有結合して、それらが結合している2個のC原子と一緒に5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく(ここで、1又は2個の相互に直接結合していない-CH2-基は、それぞれ独立的に-O-又はNRa(RaはH又は(C1-4)アルキルである)で置換されていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(C1-4)アルキルで一又は二置換されていてもよい);
R2は、R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21又は-NR22CONR21R23であり(ここで、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選択され(前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよい)、
R21はH又は上記定義どおりのR20であり、
R22及びR23はH及びメチルから独立的に選択される)、
RCはヒドロキシ又はNHSO2Rsであり、ここで、Rsは(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(C1-4)アルキル-フェニル、(C1-4)アルキル-ナフチル又は(C1-4)アルキル-ピリジニルであり;それぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2((C1-4)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)から選択される置換基で一、二又は三置換されていてもよく;かつそれぞれ任意にニトロで一置換されていてもよく;
或いはRSは-N(RN2)RN1であり、ここで、RN1及びRN2は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールから独立的に選択され;前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール及び(C1-6)アルキル-アリールは、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから独立的に選択される1個以上の置換基で任意に置換されていてもよく;或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-〜7-員の単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環又は9-若しくは10-員の二環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成し(それぞれ任意に、N、S及びOから独立的に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい)、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから独立的に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。)
この態様のさらなる局面により、この発明の医薬組成物は、治療的に有効量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明の別の重要な局面は、哺乳類に、抗C型肝炎ウイルス的に有効量の式Iの化合物、その医薬的に許容しうる塩若しくはエステル、又は上述したような組成物を単独で、或いは少なくとも1種の他の抗ウイルス薬と併用して一緒に又は別々に投与することによって、哺乳類のC型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法を含む。
本明細書で述べるように、式Iの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、哺乳類のC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬物の製造のための使用も本発明の範囲に包含される。
(定義)
本明細書では、特に言及しない限り以下の定義を適用する。
(R)又は(S)を用いて式Iの化合物の置換基又は不斉中心の絶対配置を表す場合については、その指定は、置換基又は不斉中心のみの状況ではなく化合物全体の状況で行う。
本明細書では、指定“P1、P2、及びP3”は、ペプチド類似体のC-末端から始まり、N-末端に向かって伸長するアミノ酸残基の位置を指す(すなわち、P1はC-末端からの位置1を表し、P2:C-末端からの2番目の位置などである)(Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)参照)。
本明細書では、用語“(1R,2S)-ビニル-ACCA”は下記式の化合物を、すなわち(1R,2S)1-アミノ-2-エテニルシクロプロパンカルボン酸を意味する。
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“(C3-7)シクロアルキル”は、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書では、用語“(C1-n)アルキル-(C3-7)シクロアルキル”は、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が直接結合している、1〜n個の炭素原子を含有するアルキレン基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロヘキシルエチル及びシクロヘプチルプロピルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた相互交換可能な用語アリール又は“C6又はC10アリール”は、6個の炭素原子を含有する芳香族単環式基又は10個の炭素原子を含有する芳香族二環式基を意味する。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“O-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルコキシ”は、基-O-(C1-n)アルキル(アルキルは1〜n個の炭素原子を含有し、上記定義どおりである)であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。後者の基は一般的にtert-ブトキシとして知られる。
用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
単独又は別の置換基と組み合わせた用語“医薬的に許容しうるエステル”は、分子のいずれかのカルボキシル官能、好ましくはカルボキシ末端が下記式のアルコキシ官能で置換されている、式Iの化合物のエステルを意味する。
用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などのような有機酸と形成される、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持し、かつ生物学的又は別の意味でも望ましくなくない当該塩を意味する。
本明細書では、“抗ウィルス薬”は、哺乳類内でのウイルスの形成及び/又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類内でウイルスの形成及び/又は複製に必要な宿主機構又はウイルス機構のどちらかを妨げる薬剤が含まれる。このような薬剤として以下の薬剤から選択することができる:他の抗-HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビター。抗ウィルス薬として、例えば、リバビリン、アマンタジン、VX-497(メリメポジブ(merimepodib), Vertex Pharmaceuticals)、VX-498(Vertex Pharmaceuticals)、レボビリン(Levovirin)、ビラミジン(Viramidine)、セプレン(Ceplene)(マキサミン(maxamine))、XTL-001及びXTL-002(XTL Biopharmaceuticals)が挙げられる。
本明細書では、用語“免疫調節薬”は、哺乳類の免疫系反応を向上又は増強させるために有効な当該薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。免疫調節薬として、例えば、クラスIインターフェロン(α-、β-、δ-、ω-及びτ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロンのような)、クラスIIインターフェロン(γ-インターフェロンのような)及びそれらのペギレート型が挙げられる。
本明細書では、用語“HCV NS3プロテアーゼのインヒビター”は、哺乳類のHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、例えば、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099316又はWO 03/099274に記載されている当該化合物、及びVX-950として同定されたVertex開発前候補が挙げられる。
・2003年1月22提出の米国特許出願第60/441,674号(引用によってその全体が本明細書に取り込まれる(Boehringer Ingelheim))、
・2003年1月22提出の米国特許出願第60/441,871号(引用によってその全体が本明細書に取り込まれる(Boehringer Ingelheim))、
WO 04/005286 (Gilead)、WO 04/002977 (Pharmacia)、WO 04/002944 (Pharmacia)、WO 04/002940 (Pharmacia)、WO 03/101993 (Neogenesis)、WO 03/099824 (Wyeth)、WO 03/099275 (Wyeth)、WO 03/099801 (GSK))、WO 03/097646 (GSK)、WO 03/095441 (Pfizer)、WO 03/090674 (Viropharma)、WO 03/084953 (B&C Biopharm)、WO 03/082265 (Fujisawa)、WO 03/082848 (Pfizer)、WO 03/062211 (Merck)、WO 03/059356 (GSK)、EP 1321463 (Shire)、WO 03/040112 (Rigel)、WO 03/037893 (GSK)、WO 03/037894 (GSK)、WO 03/037262 (GSK)、WO 03/037895 (GSK)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/002518 (Dong Wha)、WO 03/000254 (Japan Tobacco)、WO 02/100846 A1 (Shire)、WO 02/100851 A2 (Shire)、WO 02/098424 A1 (GSK)、WO 02/079187 (Dong Wha)、WO 03/02/20497 (Shionogi)、WO 02/06246 (Merck)、WO 01/47883 (Japan Tobacco)、WO 01/85172 A1 (GSK)、WO 01/85720 (GSK)、WO 01/77091 (Tularik)、WO 00/18231 (Viropharma)、WO 00/13708 (Viropharma)、WO 01/10573 (Viropharma)WO 00/06529 (Merck)、EP 1 256 628 A2 (Agouron)、WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim)WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim)及びWO 03/010141 (Boehringer Ingelheim)。さらにHCVポリメラーゼの他のインヒビターとして、ヌクレオシド類似体、例えば、以下の文献に記載されている当該化合物が挙げられる:WO 04/007512 (Merck/Isis)、WO 04/003000 (Idenix)、WO 04/002999 (Idenix)、WO 04/0002422 (Idenix)、WO 04/003138 (Merck)、WO 03/105770 (Merck)、WO 03/105770 (Merck)、WO 03/093290 (Genelabs)、WO 03/087298 (Biocryst)、WO 03/062256 (Ribapharm)、WO 03/062255 (Ribapharm)、WO 03/061385 (Ribapharm)、WO 03/026675 (Idenix)、WO 03/026589 (Idenix)、WO 03/020222 (Merck)、WO 03/000713 (Glaxo)、WO 02/100415 (Hoffmann-La Roche)、WO 02/1094289 (Hoffmann-La Roche)、WO 02/051425 (Mitsubishi)、WO 02/18404 (Hoffmann-La Roche)、WO 02/069903 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.)、WO 02/057287 (Merck/Isis)、WO 02/057425 (Merck/Isis)、WO 01/90121 (Idenix)、WO 01/60315 (Shire)及びWO 01/32153 (Shire)。HCVポリメラーゼのインヒビターの具体例として、JTK-002、JTK-003及びJTK-109(Japan Tobacco)が挙げられる。
本明細書では、用語“HIVインヒビター”は、哺乳類のHIVの形成及び/又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類内でHIVの形成及び/又は複製に必要な宿主機構又はウイルス機構のどちらかを妨げる薬剤が含まれる。HIVインヒビターとして、例えば、ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
本明細書では、用語“HAVインヒビター”は、哺乳類のHAVの形成及び/又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類内でHAVの形成及び/又は複製に必要な宿主機構又はウイルス機構のどちらかを妨げる薬剤が含まれる。HAVインヒビターとして、A型肝炎ワクチン、例えば、Havrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が挙げられる。
本明細書では、用語“クラスIIインターフェロン”は、すべてII型受容体に結合するインターフェロン群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例としてγ-インターフェロンが挙げられる。
これら薬剤の好ましい具体例を以下に列挙する:
・抗ウイルス薬:リバビリン又はアマンタジン;
・免疫調節薬:クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン又はそのペギレート型;
・HCVポリメラーゼインヒビター:ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド;
・NS3ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ又は内部リボソーム浸入部位(IRES)から選択される標的を阻害する、HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター:
・HIVインヒビター:ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター又はインテグラーゼインヒビター;又は
・HBVインヒビター:ウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンである薬剤。
本明細書では、用語“治療”は、本発明の化合物又は組成物を投与して、C型肝炎の症候を軽減若しくは排除し、及び/又は患者のウイルス負荷を減らすことを意味する。
本明細書では、用語“予防”は、個体のウイルスへの暴露後であるが、その疾患の症候の出現前、及び/又は血中に該ウイルスが検出され前に本発明の化合物又は組成物を投与して、疾患の症候の出現を妨げることを意味する。
以下の好ましい実施態様で、この発明の化合物の基及び置換基について詳述する。
Bは、好ましくは、(C2-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選択され、ここで、
a)前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、(C1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく;かつ
b)前記アルキル、シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく;かつ
c)前記各アルキル基は、フッ素で一、二又は三置換されていてもよく、或いは塩素又は臭素で一置換されていてもよく;かつ
d)前記各シクロアルキル基は5-、6-又は7-員であり、相互に直接結合していない1又は2個の-CH2-基が-O-で置換されていてもよい(該O原子が少なくとも2個のC原子を介して基Xと連結されるように)。
a)前記各基は、任意に、メチル及びエチルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
b)前記各基は、任意に、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく;かつ
c)前記各アルキル基は、フッ素で一、二又は三置換されていてもよく、或いは塩素又は臭素で一置換されていてもよく;かつ
d)前記各シクロアルキル基は5-、6-又は7-員であり、相互に直接結合していない1又は2個の-CH2-基が-O-で置換されていてもよい(該O原子が少なくとも2個のC原子を介して基Xと連結されるように)。
また、なおさらに好ましくは、Bはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、或いは下記式から選択される。
上記リストから、任意に1又は2個のO原子を含みうるシクロアルキル及びアルキル-シクロアルキル基は、任意に、1、2又は3個のメチル基で置換されていてもよい。特に、α-C原子がメチルで置換されている、任意に1又は2個のO原子を含みうるシクロアルキル基が好ましい。
好ましい置換環式基のさらなる例は下記式である。
この発明の一実施態様では、XはOである。
この発明の別の実施態様では、XはNHである。
R3は、さらに好ましくはエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、又はシクロヘキシルメチルから選択され、それぞれ任意に、メチル、エチル及びプロピルから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、R3は、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロペンチル、1-メチルシクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、(1-メチルシクロペンチル)メチル及び(1-メチルシクロヘキシル)メチルから選択される。
R3は、最も好ましくは1,1-ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び1-メチルシクロヘキシルから選択される。
なお、R3は、最も好ましくは1,1-ジメチルエチル及びシクロヘキシルから選択される。
最も好ましくはL0はH、-OH、-OCH3、ハロゲン及び-N(CH3)2から選択される。
さらに最も好ましくは、L0はH、-OH又は-OCH3である。
なお、最も好ましくは、L0はH又は-OCH3である。
L1及びL2は、好ましくはそれぞれ独立的に、ハロゲン、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe、及びSO2Meから選択され、L1又はL2のどちらかがHでもよい。
さらに好ましくは、L1とL2のどちらか一方が-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、L1とL2の他方がHである。
最も好ましくは、L1がCH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL2がHである。
従って、好ましくは、L0がH、-OH及び-OCH3から選択され;L1とL2の一方がCH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり、かつL1とL2の他方がHである。
さらに好ましくは、L0がH、-OH及び-OCH3から選択され;L1が-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe、又は-SO2Meであり;かつL2がHである。
最も好ましくは、L0がH又は-OCH3であり;L1が-CH3、Cl又はBrであり;かつL2がHである。
Xa、Xbは、CH2、O及びNRaから独立的に選択され;最も好ましくはOであり;
Raは、それぞれ独立的にH又は(C1-4)アルキルであり;
Rbは、それぞれ独立的に(C1-4)アルキルであり;
L2は、定義どおりであり;好ましくはH又はメチル、特にHである。)
Xa、Xbは、CH2、O及びNRaから独立的に選択され;最も好ましくはOであり;
Raは、それぞれ独立的にH又は(C1-4)アルキルであり;
Rbは、それぞれ独立的に(C1-4)アルキルであり;
L2は、定義どおりであり;好ましくはH又はメチル、特にHである。)
ここで、
R20は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは、(C1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく;かつ
R21は、H又は上記定義どおりのR20であり;かつ
R23は、H又はメチル;最も好ましくはHである。
さらに好ましくは、R2はR20、NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21-及び-NHCONR21R23であり、ここで、
R20は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルから選択され、前記各シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキル基は、任意に、メチル及びエチル、特にメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
R21はH又は上記定義どおりのR20であり;かつ
R23はH又はメチルであり:最も好ましくはHである。
a)アミノ、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロピルアミノ、N-(1-メチルエチル)アミノ、N-(1,1-ジメチルエチル)アミノ、N-(2-メチルプロピル)アミノ、N-(1-メチルプロピル)アミノ、N-(2,2-ジメチルプロピル)アミノ、N-(1,2-ジメチルプロピル)アミノ、N-(1,1-ジメチルプロピル)アミノ、N-シクロプロピルアミノ、N-シクロブチルアミノ-、N-シクロペンチルアミノ-、N-シクロヘキシルアミノ-、N-(シクロプロピルメチル)アミノ、
N-(シクロブチルメチル)アミノ、N-(シクロペンチルメチル)アミノ、及びN-(シクロヘキシルメチル)アミノ;
b)メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、1-メチルエチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、2-メチルプロピルカルボニルアミノ、1-メチルプロピルカルボニルアミノ、2,2-ジメチルプロピルカルボニルアミノ、1,2-ジメチルプロピルカルボニルアミノ、1,1-ジメチルプロピルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ、シクロブチルメチルカルボニルアミノ、シクロペンチルメチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ;及び
c)メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、1-メチルエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロブチルオキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ、シクロブチルメトキシカルボニルアミノ、シクロペンチルメトキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ;
ここで、すべての前記シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキル基は、メチルで一又は二置換されていてもよい。
好ましくは、R20及びR21は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルから独立的に選択され、前記各シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキル基は、任意にメチル又はエチルで一又は二置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R20及びR21は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル及びシクロペンチルメチルから独立的に選択される。
従って、R1がエチルの場合、シクロプロピル基中の不斉炭素原子は、下記サブ式に従うR,R配置を取る。
ここで、RSは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニルメチル(ベンジル)、ナフチルメチル又はピリジニルメチルであり;
a)それぞれ任意に、フッ素及びメチルから選択される置換基で一、二又は三置換されていてもよく;かつ
b)それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく;かつ
c)それぞれ任意に、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で一置換されていてもよい。
好ましくは基RCは、ヒドロキシ、NHSO2-メチル、NHSO2-エチル、NHSO2-(1-メチル)エチル、NHSO2-プロピル、NHSO2-シクロプロピル、NHSO2-CH2-シクロプロピル、NHSO2-シクロブチル、NHSO2-シクロペンチル、又はNHSO2-フェニルである。
さらに好ましくは、RCは、ヒドロキシ、又はNHSO2-シクロプロピルである。
最も好ましい実施態様によれば、基RCはヒドロキシである。最も好ましい選択的実施態様によれば、基RCはNHSO2-シクロプロピルである。別の最も好ましい選択的実施態様によれば、基RCはNHSO2N(CH3)2である。
Bが(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、ここで、
a)前記シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、(C1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく;かつ
b)前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく;かつ
c)すべての前記アルキル基は、ハロゲンで一、二又は三置換されていてもよく;かつ
d)すべての前記シクロアルキル基は4-、5-、6-又は7-員であり、任意に、-O-で置換されている(該O原子が少なくとも2個のC原子を介して基Xと連結されるように)1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)又は2個(5-、6-若しくは7-員では)の相互に直接結合していない-CH2-基を有していてもよく;
XがO又はNHであり;
R3が(C2-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は(C1-4)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく;
L1、L2がそれぞれ独立的にハロゲン、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル又は-S-(C1-4)アルキル(SO又はSO2のようないずれの酸化状態でもよい)であり;かつ
L1又はL2のどちらかはHでもよく(両方同時にHではない);或いは、
L0とL1又は
L0とL2が共有結合し、それが結合している2個のC原子と一緒に5-又は6-員炭素環式環 を形成していてもよく、ここで、1又は2個の相互に直接結合していないCH2-基は、それぞれ独立的にO-又はNRa(RaはH又は(C1-4)アルキルである)で置換されていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に、(C1-4)アルキルで一又は二置換されていてもよく;
R2がR20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21及び-NR22CONR21R23であり、ここで、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C1-4)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく;
R21はHであり、又は上記定義どおりのR20の意味の1つを有し、
R22及びR23は、独立的にH及びメチルから選択され、
R1がエチル又はビニルであり;
RCがヒドロキシ又はNHSO2RSで、RSは(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(C1-4)アルキル-フェニル、(C1-4)アルキル-ナフチル又は(C1-4)アルキル-ピリジニルであり;すべて任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-4)アルキル、O-(C1-6)アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される置換基で一、二又は三置換されていてもよく;かつすべて任意に、ニトロで一置換されていてもよく;
或いはRSはさらに-NH(C1-6)アルキル、N((C1-6)アルキル)2、-Het、
Bが(C2-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、ここで、
a)前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(C1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく;かつ
b)前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく;かつ
c)前記各アルキル基はフッ素で一、二又は三置換され、或いは塩素又は臭素で一置換されていてもよく;かつ
d)前記5-、6-又は7-員の各シクロアルキル基中、1又は2個の相互に直接結合していない-CH2-基は-O-で置換されていてもよく(該O原子が少なくとも2個のC原子を介して基Xに連結されるように);
XがO又はNHであり;
L0がH、-OH、-OCH3、ハロゲン又は-N(CH3)2であり;
L1及びL2がそれぞれ独立的に、ハロゲン、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe、及びSO2Meから選択され、L1又はL2のどちらかはHでもよく;
R2がR20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及び-NHCONR21R23であり、ここで、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-3)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選択され、前記各シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキル基は、(C1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく;かつ
R21はH又は上記定義どおりのR20であり;かつ
R23はH又はメチルであり;
R1がエチル又はビニルであり;かつ
RCがヒドロキシ、NHSO2-メチル、NHSO2-エチル、NHSO2-(1-メチル)エチル、NHSO2-プロピル、NHSO2-シクロプロピル、NHSO2-CH2-シクロプロピル、NHSO2-シクロブチル、NHSO2-シクロペンチル又はNHSO2-フェニルである。
R2が-NHCOR20、-NHCOOR20又は-NHR21(R20及びR21はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル及びシクロペンチルメチルから独立的に選択される)であり;
R1がビニルであり;かつRCがヒドロキシ又はNHSO2-シクロプロピルである。
最も好ましくは、Bがエチル、n-プロピル、tert-ブチル、シクロペンチル、1-9メチルシクロペンチル、2-フルオロエチル及び3-フルオロプロピルから選択され;R3が1,1-ジメチルエチル及びシクロヘキシルから選択され;L0がH又は-OCH3であり;L1が-CH3、-Cl、又は-Brであり;L2がHであり;かつRCがヒドロキシである。
選択的実施態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも1種の他の抗-HCV薬をさらに含みうる。抗-HCV薬の例として、α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-(ガンマ)、ω-(オメガ)又はτ-(タウ)インターフェロン、ペギレート化α-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
別の選択的実施態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも1種のHCV NS3プロテアーゼの他のインヒビターをさらに含みうる。
別の選択的実施態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも1種のHCVポリメラーゼのインヒビターをさらに含みうる。
さらに別の選択的実施態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも1種の、HCVライフサイクルの他の標的(限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ又は内部リボゾーム侵入部位(IRES)が挙げられる)のインヒビターをさらに含みうる。
医薬組成物は、無菌の注射用製剤の形態、例えば、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液でよい。この懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤(例えば、Tween 80のような)及び懸濁剤を用いて技術的に公知の方法で調製することができる。
この発明の医薬組成物は、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、及び水性懸濁液及び溶液を含む経口的に許容しうるいずれの剤形でも経口投与することができる。経口用途の錠剤の場合、通常使用される担体としてラクトース及びコーンスターチが挙げられる。通常、ステアリン酸マグネシウムのような潤沢剤も添加される。カプセル形態の経口投与で有用な希釈剤として、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤や懸濁剤と混合する。所望により、特定の甘味料及び/又は調味料及び/又は着色剤を添加しうる。
上述した製剤及び組成物に好適な他のビヒクル又は担体は、標準的な医薬品テキスト、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)で見出すことができる。
当業者には明らかなように、上述した投与量より少ないか或いは多い投与量を要することがある。いずれかの特定患者の具体的な投与量及び治療計画は、採用する特定化合物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事制限、投与の回数、排出率、併用薬物、感染の重症度と経過、患者の感染に対する素因及び治療医師の判断を含む種々の因子によって決まる。一般的に、治療は、ペプチドの最適用量より実質的に少ない投与量で開始する。その後、その状況下で最適の効果に達するまで投与量を少しずつ増やす。一般に、いかなる有害又は有毒な副作用も生じさせずに、抗ウイルス的に有効な結果を一般的に与える濃度レベルで化合物を投与することが最も好ましい。
この発明の組成物が式Iの化合物と1種以上の追加の治療薬又は予防薬との組合せを含む場合、化合物と追加薬の両者が、単独療法で普通に投与される用量の約10〜100%、さらに好ましくは約10〜80%の用量レベルで存在すべきである。
従って、この発明の別の実施態様は、式Iの化合物(その医薬的に許容しうる塩又はエステルを含む)を投与することによって、哺乳類のHCV NS3プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
上述したように、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを少なくとも1種の追加の抗ウイルス薬と一緒に投与する併用療法を考慮する。好ましい抗ウィルス薬は本明細書で前述しており、このような薬剤の例を定義セクションで提供している。これら追加薬剤をこの発明の化合物と併用して単回医薬剤形をつくりうる。或いは、これら追加薬剤を複数回剤形の一部として、例えばキットを用いて患者に別々に投与してもよい。このような追加薬は、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与することができる。
本明細書で述べる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを研究試薬として使用することもできる。式(I)の化合物(その医薬的に許容しうる塩又はエステルを含む)を正対照として用いて代用物の細胞ベースアッセイ又はインビボ若しくはインビトロウイルス複製アッセイを確証することもできる。
異なるキノリン誘導体による式Iの化合物の合成を実施するいくつかの方法がWO 00/09558に開示されている。ジペプチド中間体15(スキーム2)及び2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン9(スキーム1)は、WO 00/09543に記載されている一般的方法に従って合成した。
RCが本明細書の定義どおりのNHSO2RSである式Iの化合物は、標準的条件下、カップリング剤の存在下で式RSSO2NH2の適切なスルホンアミドと式Iの対応する酸(すなわちRCがヒドロキシ)とカップリングさせて調製する。いくつかの常用カップリング剤を利用しうるが、TBTU及びHATUが実用的であることが分かった。スルホンアミドは商業的に入手可能であり、或いは既知の方法で調製することができる。
2000年10月12日に公開されたWO 00/59929及び2000年2月24日に公開されたWO 00/09543に概要が述べられているプロトコロルを用いて式(I)の化合物のP1成分を調製した。特に、1-アミノシクロプロパンカルボン酸P1成分の調製のためWO00/59929の33〜35ページの実施例1、及びWO00/09543の56〜69ページの実施例9〜20を参照する。
(P2置換基の合成)
式9の化合物は、国際特許出願WO 00/59929、WO 00/09543、WO 00/09558及び米国特許第6,323,180 B1号に記載されている方法を用いて市販材料から調製することができる。
以下のように、異なる2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシキノリン誘導体の合成例を実施した。
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-キノリン誘導体の合成は、Unangst, P.C.; Connor, D.T. J. Heterocyc. Chem. 29, 5, 1992, 1097-1100の手順に従って対応するアニリンから実施した。この手順を下記スキーム3に示す。
対応アニリンは商業的に入手可能であり、或いは周知の化学変換を要することもある。例えば、ニトロは商業的に入手可能であり、還元剤を用いて対応するアニリンに変換することができる。また、カルボン酸が商業的に入手可能な場合、クルチウス転位によって対応するアミンに変換することができる。
以下の実施例で本発明のさらなる詳細について説明するが、これら実施例は添付の特許請求の範囲について非限定と解釈するものとする。この発明の化合物の合成又は分割の他の具体的方法は、WO 00/09543;WO 00/09558及びWO 00/59929並びに同時係属出願09/368,670(すべて引用によって本明細書に取り込まれる)で見出すことができる。
温度は摂氏温度で示す。特に言及しない限り、溶液のパーセンテージは質量−体積関係を表し、かつ溶液比は体積−体積関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルはBruker 400 MHz分光計で記録し;化学シフト(δ)は百万分率で記録する。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(SiO2)上でStillのフラッシュクロマトグラフィー法(W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)に従って行った。
実施例で用いる略語として以下が挙げられる:
BOC又はBoc:tert-ブチルオキシカルボニル;DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン;DCM:ジクロロメタン;DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMF:N,N-ジメチルホルムアルデヒド;DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン;DMSO:ジメチルスルホキシド;EtOAc:酢酸エチル;HATU:[O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート];HPLC:高速液体クロマトグラフィー;MS:質量分析(MALDI-TOF:マトリックス補助レーザー脱着イオン化-飛行時間、FAB:高速原子衝撃);Me:メチル;MeOH:メタノール;Ph:フェニル;R.T.:室温(18〜22℃);tert-ブチル又はt-ブチル:1,1-ジメチルエチル;Tbg:tert-ブチルグリシン:tert-ロイシン;TBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;TEA:トリエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;及びTHF:テトラヒドロフラン。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 4H), 1.30-1.19 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).
M.S.(エレクトロスプレー):241.0 (M-H)- 243.0 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA;CH3CN:H2O):99%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (bs, 1H), 7.19 (bs, 1H), 6.76 (bs, 1H), 4.34 (bs, 1H), 1.92-1.79 (m,2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.55-1.30 (m,4H). MS; es+ 144.9 (M + H)+, es-: 142.8 (M - H)-。
実施例3A
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチルキノリン(A5)の合成
工程A:
MS 137 (MH)+. 逆相HPLC均質性 @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN : H2O) : 99%。
逆相HPLC均質性 @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN : H2O) : 95%。
MS (M + H)+; 246, and (M - H)-; 248.1. 逆相HPLC均質性 @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN : H2O): 99 %。
2-アミノ-3-ニトロフェノールB1(5g;32.4mmol)をH2O(29.5mL)と1,4-ジオキサン(14.7mL)に溶かした。混合物を加熱還流させ、20分間にわたって臭化水素酸(48%;16.7mL;147mmol)を一滴ずつ加えた。添加が完了したら、還流をさらに15分間維持した。反応を0℃に冷まし(氷浴)、H2O(20mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.23g;32.3mmol)を30分間にわたって加えた。0℃で15分間撹拌を続けてから混合物をジャケット付滴下ロート(0℃)に移し、H2O(29.5mL)中のCu(I)Br(5.34g;37.2mmol)とHBr(48%;16.7mL;147mmol)の撹拌混合物(0℃)に一滴ずつ加えた。0℃で15分間反応を撹拌し、60℃に温め、さらに15分間撹拌し、室温に冷まして一晩中放置して撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、エーテル(3×150mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物(7.99g)を赤褐色油として得た。この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:25超純粋シリカゲル,230-400メッシュ,40-60mm,60Å;溶媒としてCH2Cl2)で精製して純粋な2-ブロモ-3-ニトロフェノールB2(45%;3.16g)を橙褐色固体として得た。
MS 217.8 (MH)-。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:97%。
ニトロフェノール出発物質B2(3.1g;14.2mmol)をDMF(20mL)に溶かし、この溶液に粉砕炭酸セシウム(5.58g;17.1mmol)を添加後、MeI(2.6mL;42.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物をエーテル(1×200mL)に取り、水(1×200mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつエバポレートして粗製2-ブロモ-3-ニトロアニソールB3(94%;3.1g)を橙色固体として得た。
MS 234 (M+2H)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:98%。
工程C:
2-ブロモ-3-ニトロアニソールB3(1.00g;4.31mmol)を氷酢酸(11.0mL)とエタノール(11.0mL)に溶かした。この溶液に鉄粉(0.98g;17.5mmol)を加えた。混合物を還流させながら3.5時間撹拌して仕上げた。反応混合物を水(35mL)で希釈し、固体Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中濃縮して粗生成物、2-ブロモ-3-メトキシアニリンB4(91%;0.79g)を淡黄色油として得た。
MS 201.8 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:95%。
MeOH(7.6mL)中の2-ブロモ-3-メトキシアニリンB4(0.79g;3.9mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(0.53mL;4.3mmol)を0℃で一滴ずつ加えた(注意:反応は発熱を伴う!)。この溶液を一晩中加熱還流させて仕上げた。MeOHを蒸発させて粗生成物を高真空下で乾燥させて赤色ゴムを得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:30超純粋シリカゲル,30-400メッシュ,40-60mm,60Å;4:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して付加物B5(86%;1.16g)を淡黄色固体として得た。
MS 344.0 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:72%。
工程E:
約440℃(外部温度)で予備加熱した砂浴に、ジフェニルエーテル(3.6mL)中のジエステル付加物B5(1.1g;3.16mmol)を置いた。反応を230℃〜245℃(内部温度;約215℃でMeOHが蒸発し始めた)で7分間撹拌し、その後室温に冷ました。溶液を冷却しながら、反応混合物から生成物を結晶させた。結果の褐色固体をろ過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて粗製ブロモキノリンB6生成物(74%;0.74g)を褐色固体として得た。NMRによりこの生成物が約1:1の互変異性体混合物であることが判った。
NMR (DMSO; 400 MHz) ok(互変異性体の1:1混合物); MS 311.9 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:96%。
2-アミノ-3-ニトロフェノールB1(5g;32.4mmol)を濃HCl(75mL)と1,4-ジオキサン(14.7mL)に溶かした。大部分の固体が溶液になるまで混合物を70℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し(氷浴)、この褐色溶液にH2O(5.4mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.23g;32.3mmol)を3時間にわたって加えた。添加中、温度を10℃未満に維持し、0℃でさらに15分間撹拌を続けた。このジアゾニウム中間体をH2O(18.5mL)と濃HCl(18.5mL)中のCu(I)Cl(3.8g;38.9mmol)の0℃の溶液に注いだ。反応を15分間0℃で撹拌し、60℃に温め、さらに15分間撹拌した。次に、反応混合物を室温に戻し、一晩中放置して撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、エーテル(3×150mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物(5.83g)を赤褐色油として得た。この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:25超純粋シリカゲル,230-400メッシュ,40-60mm,60Å;溶媒として3:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して純粋な2-クロロ-3-ニトロフェノールC2(48%;2.7g)を橙色固体として得た。
MS 171.8 (MH)- : HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:96%。
サンドマイヤー反応の参考文献:J. Med. Chem, 1982, 25(4), 446-451。
工程B:
ニトロフェノール出発物質C2(1.3g;7.49mmol)をDMF(10mL)に溶かし、この溶液に、粉砕した炭酸セシウム(2.92g;8.96mmol)を添加後、MeI(1.4mL;22.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。DMFを真空中蒸発させ、残留物をエーテル(150mL)に取り、水(150mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄してから乾燥させた(MgSO4)。有機相をろ過かつエバポレートして粗製2-クロロ-3-ニトロアニソールC3(98%;1.38g)を橙色固体として得た。
HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:93%。
2-クロロ-3-ニトロアニソールC3(1.38g;7.36mmol)を氷酢酸(19mL)/エタノール(19mL)の混合物に溶かした。この溶液に鉄粉(1.64g;29.4mmol)を加えた。3.5時間混合物を還流させながら撹拌して仕上げた。反応混合物を水(70mL)で希釈し、固体Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。抽出液を混ぜ合わせ、飽和食塩水で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中濃縮して粗生成物、2-クロロ-3-メトキシアニリンC4(100%;1.2g)を黄色油として得た。この物質をそのまま次工程で用いた。
MS 157.9 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:86%。
工程D:
MeOH(15mL)中の2-クロロ-3-メトキシアニリンC4(1.2g;7.61mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(1.0mL;8.4mmol)を一滴ずつ0℃で加えた(注意:反応は発熱を伴う!)。溶液を一晩中加熱還流させて仕上げた。MeOHを蒸発させ、粗生成物を高真空下で乾燥させて赤色ゴムを得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:30超純粋シリカゲル,230-400メッシュ,40-60mm,60Å;4:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して付加物C5(74%;1.68g)を黄色固体として得た。
MS 300 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:90%。
工程E:
約440℃(外部温度)に予備加熱した砂浴に、ジフェニルエーテル(6.3mL)中のジエステル付加物C5(1.68g;5.6mmol)を置いた。反応を230℃〜245℃(内部温度;約215℃でMeOHが蒸発し始めた)で7分間撹拌し、その後室温に冷ました。溶液を冷却しならが、反応混合物から生成物を結晶させた。結果の茶色がかった固体をろ過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させてキノリンC6(83%;1.25g)をベージュ色固体として得た。NMRによってこの生成物が約1:1の互変異性体混合物であることが判った(ケト型/フェノール型)。
MS 267.9 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:92%。
トルエン(8mL)とt-BuOH(8mL)の混合物中の2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸D1(1.68g,9.87mmol)とDIPEA(2.07mL,11.85mmol,1.2当量)の溶液を活性化4A分子ふるい上で1時間撹拌後、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA,2.55mL,11.85mmol)を添加し、この混合物を一晩中還流させた。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)に取り、H2O(2×30mL)と食塩水(1×30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ減圧下濃縮した。この粗生成物D2(2.38g,96%)をそのまま次工程で使用した。MS分析はBoc基の損失を示す:141.9 ((M+H)-Boc)+, 139.9 ((M-H)-Boc)-。
工程B:
化合物D2(2.28g,9.45mmol)を4N HCl/ジオキサン溶液(Aldrichから)(10mL,40mmol)と60分間処理すると、HPLC分析は出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を真空中濃縮し、再びEtOAcに溶かし、水、飽和NaHCO3水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して1.18g(88%)のD3を褐色油として得、そのまま次工程で使用した。MS: 141.9 (M + H)+, 139.9 (M - H)-。
工程C:
アニリンD3(1.18g,8.36mmol)をジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(1.45mL,10.0mmol)とメタノール(25mL)中で混合した。反応を2時間還流させた後、蒸発乾固させた。この粗製物質を9/1(ヘキサン/EtOAc)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製してマイケル付加物D4を黄色油として得た(1.27g,54%)。
マイケル付加物D4を温ジフェニルエーテル(6mL)に溶かし、約350℃に予備加熱した砂浴に置いた。反応の内部温度をモニターし、約5分間約245℃に維持した(溶液は褐色に変わる)。R.T.に冷却後、所望の4-ヒドロキシキノリンを溶液から分離した。褐色固体をろ過し、数回ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後キノリンD5を褐色固体として得た(0.51g,45%)。
MS: 252 (M + H)+, 249.9 (M - H)-. 互変異性体の1:1混合物, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.04 (s, 1H), 11.02 (s. 1H), 8.0 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)。
アミドE1(5.0g,30.63mmol)を酢酸(5mL)と硫酸(10mL)の混合物に溶かして0℃に冷却した。硝酸(70%,3mL)と硫酸(2mL)の混合物を一滴ずつ添加後、溶液をR.T.に温め、1時間撹拌した。次に、反応混合物を砕氷上に注ぎ、ろ過して(氷が融けたが溶液はまだ冷たい)所望の化合物E2を得(5.8g,91%)、さらに精製せずに次反応に進めた。MS ES+ = 209.0, ES- = 206.9.(参照:Giumanini, A.G.; Verardo, G.; Polana, M. J. Prak. Chem. 1988, 181)。
工程B:
化合物E2(5.8g,27.86mmol)をMeOH(10mL)中で6MのHCl溶液(5mL)と処理し、48時間加熱還流させて所望生成物E3を得た(4.6g,99%)。RP-HPLCは出発材料の完全な消費を示す(Rt(E2) = 2.6分; Rt(E3)= 3.9分)。混合物を濃縮し、さらに精製せずに次の反応で用いた。
工程C:
水(36mL)中のアニリンE3(4.20g,25.27mmol)の溶液に0℃で硫酸(18mL)を添加後、水(6mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.3g,33.33mmol)を加えた。分離フラスコに水(14mL)と硫酸(1.5mL)の混合物を入れた。この溶液を還流させてから沸騰を維持しながら最初の溶液を一滴ずつ添加した。添加完了後、5分間沸騰を続け、次いでこの混合物を氷浴内で冷却しながら氷/炭酸ナトリウム混合物上に注いだ。生成物をEtOAc水溶液で抽出し、濃縮して暗褐色の粘性液E4(2.00g,47%)を得、さらに精製せずに次の反応で用いた。MS ES- = 210.9。
工程D:
DMF(25mL)中の出発フェノールE4(1.9g,11.37mmol)と炭酸カリウム(2g)の溶液にR.TでMeI(1.42mL,22.74mmol)を添加した。混合物を2時間50℃で加熱してからR.T.に冷ました。EtOAcを加え、溶液を水で洗浄し(3×)、水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、ろ過かつ濃縮して所望のメチルエーテルE5を得た(2.0g,97%)。1H-NMR (CDCl3,400 MHz) 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s. 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
10パーセント(10%)Pd/C(200mg)をEtOH中のニトロ出発材料E5(2.0g,11.04mmol)の溶液に加え、2.8×105Pa(40psi)のH2雰囲気下で2時間、Parrシェーカー上に置いた。溶液をシリカ/Celiteのパッドでろ過し、MeOHで洗い流し、濃縮して所望のアニリンE6(1.5g,90%)を得、さらに精製せずに使用した。
工程F:
アニリンE6(1.9g,12.65mmol)をジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(2.32mL,18.85mmol)とエタノール(3mL)中で混ぜ合わせた。反応を2時間加熱還流させた後、蒸発乾固させた。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/EtOAc)で精製してマイケル付加物E7を黄色油として得た(2.8g,76%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 9.48, (s, br, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74 (s. 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
工程G:
このマイケル付加物E7を温ジフェニルエーテル(10mL)に溶かし、約350℃に予備加熱した砂浴に置いた。反応の内部温度をモニターし、約5分間約245℃で維持し(溶液は褐色に変わる)、R.T.に冷ますと、所望の4-ヒドロキシキノリンが溶液から沈殿した。この褐色固体をろ過し、数回ジエチルエーテルで洗浄して乾燥後キノリンE8を黄色-褐色固体として得た(1.10g,88%)。1H-NMR (CHCl3, 400 MHz) 8.80, (s, br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.04 (s. 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.39 (s, 3H)。
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-6-メチルキノリン(F4)の合成:
工程A:
HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:90%。
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン(G5):
工程A:
MS (M + H)+; 246, 及び (M - H)-; 248.1。
HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:88%。
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8,9-ジヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン(H7):
工程A:
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8-メチルチオキノリン(J3)の合成:
工程A:
HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:85%。
このキノリン成分は、表1の化合物1032及び1033の合成で用いた。表1の化合物1034、1035、1057及び1058の合成でもキノリンK6を使用した。C7-tert-ブチル-エーテル基のヒドロキシル基への変換は、最終化合物をジクロロメタン中の50%TFAで30分間0℃で処理してから30分間R.T.で処理し、蒸発乾固させ、水で希釈して凍結乾燥することによって行った。
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8-メトキシキノリン(L3)の合成:
工程A:
HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:82%。
ジペプチドの調製
ジペプチド1の合成:
トリペプチドの調製
トリペプチド6aの合成:
M.S. 698 (M+H)+; 700.2 (MH+2)+。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:99%。
トリペプチドへのキノリン成分の導入:
ブロシレート置換による中間体10aの合成:
MS 775.2 (M+2H)+。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:96%。
M.S. 707.4 (M-H)- 709.4 (M+H)+。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:94%。
逆相HPLC均質性(0.06% TFA;CH3CN:H2O):89%。
M.S.(エレクトロスプレー):717.4 (M-H)- 719.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06%TFA;CH3CN:H2O):85%。
M.S.(エレクトロスプレー) : 773.3 (MH+2)+ 771.3 (M+H)+ 769 (M-H)-。
M.S.(エレクトロスプレー): 845.5 (M-H)- 847.5 (M+H)+。
逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 69% (16%の出発チオ尿素を含有)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.31 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20-8.08 (m, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.40 (br s, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.80-1.22 (m, 10H), 1.04 (m, 9H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 831.5 (M-H)- 833.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性 (0.06 % TFA; CH3CN : H2O) : 99 %。
10cの2-カルボメトキシ基の13cの2-(1-オキソ-2-ブロモ)エチル基への変換は、実施例7の工程1、2及び3で述べた反応順序で行った。
工程3:
チオ尿素誘導体との反応及び最後の加水分解:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60及び8.82 (2s, 1H), 8.01-8.11 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 and 7.75 (2s, 1H), 5.90-6.03 (m, 1H), 5.80-5.90 (d, J= 16Hz, 1H), 5.62-5.79 (m, 2H), 5.15-5.26 (m, 1H), 4.96-5.13 (m, 1H), 4.44-4.61 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 3.98-4.01 (2s, 6H), 3.27-3.38 (m, 1H), 2.53-2.70 (m, 1H), 2.32及び2.36 (2s, 3H), 1.96-2.09 (q, J = 9 Hz, 17 Hz, 1H), 1.31-1.67 (m, 7H), 1.23-1.30 (m, 7H), 1.02-1.13 (m, 1H), 0.87及び0.94(2s, 9H)。
工程2:
10dの2-カルボメトキシ基の13dの2-(1-オキソ-2-ブロモ)エチル基への変換は、実施例7の工程1、2及び3で述べた反応順序で行った。
チオ尿素誘導体との反応及び最後の加水分解:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)(回転異性体の混合物;8:2): δ 8.59及び8.71 (2s,1H), 8.13 (m,2H), 7.83-7.69 (m,2H), 7.1 (d, J=8.2Hz,0.8H), 6.46 (d, J=8.2Hz,0.2H), 5.76-5.67 (m,2H), 5.21 and 5.17 (2s,1H). 5.05 (d, J=11Hz,1H), 4.53-4.49 (m,2H), 4.25 (br.s,1H), 4.04-3.99 (m,5H), 2.66-2.53 (m,1H), 2.34 (s,4H), 2.07-1.98 (m,3H), 1.76-1.25 (m,16H), 0.95及び0.87 (2s,9H)。
ジペプチドの調製:
ジペプチド3の合成:
E11-2:ジオキサン(8.0mL)中のE11-1(1.50g,11.8mmol)の溶液に5Nの塩酸(8mL)を添加するといくらか沈殿が生じた。エタノール(4mL)を加え、溶液を4時間加熱還流させた。反応を冷却し、有機溶媒を蒸発させ、水性残留物をヘキサン(40mL)で洗浄した。水層を蒸発乾固させ(エタノールを用いて最後の痕跡量の水を共沸させ)、残存固体を高真空下で乾燥させてメチルシクロペンチルアミン塩酸塩をベージュ色固体として得た(1.38g,86%)。
E11-3:アセトニトリル(75mL)中のBoc-Tbg-OH(5.00g,21.6mmol)の撹拌氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で臭化ベンジル(2.83mL,23.8mmol)を加えた。約5分かけて少しずつDBU(3.88mL,25.9mmol)を加えた。結果の懸濁液を0℃でさらに30分撹拌してから周囲温度に戻した。3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、1N HCl(2×25mL)、5%のNaHCO3水溶液(3×25mL)及び食塩水(25mL)で洗浄してからMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させてベンジルエステルを無色油として得た(6.83g,98%)。
E11-5:テトラヒドロフラン(75mL)中のE11-4(4.85g,18.8mmol)の撹拌氷冷溶液にジイソプロピルエチルアミン(8.20mL,47.0mmol)を添加後、アルゴン雰囲気下でフェニルクロロホルメート(2.60mL,20.7mmol)を一滴ずつ加えた。濃厚沈殿が生成し、激しく撹拌すると、微細懸濁液になった。4.5時間後、混合物をその元の体積の1/3に濃縮してから酢酸エチル(50mL)で抽出し、水(40mL)、0.5M KHSO4(40mL)、5% NaHCO3(2×40mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてフェニルカルバメートを無色油として得、数日にわたって緩徐に結晶化した(6.63g,定量的)。
E11-6:アセトニトリル(1.00mL)を含有するDMSO(2.00mL)中のE11-5(1.00g,2.93mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(817μL)を添加後、アミンE11-2(477mg,3.52mmol)を加えた。反応を周囲温度で2時間撹拌してから70℃に45分間加熱した。溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、5%のK2CO3水溶液(4×50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物を10:1→5:1(勾配)のヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いるTLCグレードのシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の結晶性固体として尿素E11-6を得た(798mg,79%)。
E11-7:無水エタノール(10mL)中の尿素E11-6(780mg,2.25mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下で10% Pd-C触媒(100mg)を加えた。系をH2で3回パージしてから水素-バルーン下で激しく撹拌した。3時間後、Celite上で触媒をろ過し、ろ液をエバポレートした。残留物をメタノール(約10mL)に溶かし、Millipore Millex 0.45uMフィルターでろ過し、エバポレートして酸性のE11-7を白色固体として得た(539mg,93%)。
E11-8:尿素E11-7(239mg,0.932mmol)とTBTU(3.06mg,0.979mmol)を無水ジクロロメタン (4mL)に溶解/懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン(157μL,0.900mmol)を加えた。溶液がほぼ均質になるまで(約5分)窒素雰囲気下、周囲温度で反応を撹拌した。次に、ジイソプロピルエチルアミン(314μL,1.8mmol)を含有するジクロロメタン中のジペプチド15b(494mg,0.888mmol)の溶液を加え、結果の溶液を3時間撹拌後、さらにジイソプロピルエチルアミン(約0.15mL)を加えて反応を塩基性にした。溶媒を蒸発させて黄色シロップを得、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、飽和NaHCO3(2×50mL)及び食塩水(30mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてトリペプチドE11-8を繊維状の白色固体として得た(650mg,97%)。
E11-9:メタノール(8mL)を含有するテトラヒドロフラン(16mL)にエステルE11-8(645mg,0.894mmol)を溶かし、周囲温度で激しく撹拌しながら1.0Nの水酸化ナトリウム水溶液(900mL,0.900mmol)を一滴ずつ加えた。5時間後、溶液をエバポレート(浴温度を30℃未満に維持しながら)してから一晩中高真空下に置いてカルボン酸塩を淡黄色固体として得(725mg,定量的)、さらに精製せずに使用した(約10%の二酸が存在)。
E11-10:テトラヒドロフラン(10mL)中のナトリウム塩E11-9(0.894mmol)の撹拌氷冷懸濁液にアルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(240μL,1.72mmol)を添加後、イソブチルクロロホルメート(174μL,1.34mmol)を一滴ずつ加えた。結果の懸濁液を0℃で3時間撹拌してからエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液(0.7M,10mL,7mmol)を加えた。この黄色懸濁液を30分間0℃で撹拌してから周囲温度に温めた。1時間後、懸濁液の中を通して15分間窒素を泡立て、過剰のジアゾメタンを除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、5%のNaHCO3水溶液(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてジアゾケトンE11-10を黄色固体として得た(626mg,96%)。
E11-12:イソプロパノール(0.30mL)中のブロモケトンE11-11(75mg,0.10mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(87μL,0.50mmol)とN-アセチルチオ尿素(18mg,0.15mmol)を加えた。撹拌混合物を70℃に1時間加熱してから酢酸エチル(30mL)で抽出し、5%のNaHCO3水溶液(20mL)と食塩水(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートして粗製アミノチアゾールを黄色固体として得、さらに精製せずに使用した。
化合物1038の合成:
イソプロパノール(3mL)中のブロモケトンE12-1(60mg,0.076mmol)の溶液にイソプロピルチオ尿素8g(11.7mg,0.99mmol)を加えた。反応混合物を70℃で45分間加熱した。HPLCが出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を周囲温度に冷まし、THF(3mL)で希釈し、1.0Nの水酸化ナトリウム溶液(1mL)を加えた。周囲温度で12時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固させた。残留物をDMSO(2mL)に溶かし、この溶液をCombi-Prep HPLCカラム上に注入した。純粋フラクションをプールし、凍結乾燥して9mgの化合物1038を非晶質黄色固体として得た(トリフルオロ酢酸塩)(収率15%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (br s, 1H), 8.56及び8.76 (2 s, 1H), 7.72-8.27 (m, 2H), 7.23-7.68 (m, 2H), 6.68-6.95 (d, J= 9Hz, 0.8H), 6.18-6.34 (d, J= 9Hz, 0.2H), 5.61-5.81 (m, 1H), 5.52 (ブロード s, 1H), 5.13-5.27 (m, 1H), 4.96-5.13 (m, 1H), 4.31-4.50 (m, 3H), 3.74-4.17 (m, 8H), 2.53-2.60 (m, 3H), 2.20-2.36 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 1H), 1.70-1.91 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 1H), 1.37-1.61, (m, 6H), 1.18-1.32 (m, 9H), 0.87 and 0.96 (2 s, 9H)。
化合物2013の合成:
トリペプチドエステルE13-2:実施例11で述べたとおりに尿素-P3酸をP1-P2フラグメント15bとカップリングさせた。
化合物2013:実施例11で述べた同一の工程順序でE13-2から最終インヒビターを調製した。最後の鹸化の生成物を非晶質の黄色粉末として単離した(トリフルオロ酢酸塩,21mg,28%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 and 0.96 (2 s, 9H), 1.15及び1.21 (2 s, 9H), 1.26 (dd, J = 5.0, 9.4 Hz, 0.8H), 1.53 (dd, J = 5.0, 7.8 Hz, 0.8H), 1.58 (dd, J = 4.3, 9.2 Hz, 0.2H), 2.03 (app q4, Japp = 8.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.2-2.28 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.80-4.04 (m, 2H), 3.93及び3.96 (2 s, 3H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 3H), 4.83 (app t, Japp = 7 Hz, 0.2H), 5.03-5.07 (2セットの重なり dd, 1H), 5.17-5.24 (2セットの重なり dd, 1H), 5.36及び5.42 (2 br. s, 1H), 5.66-5.80 (m, 1H), 5.86-6.04 (br. m, 2H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 0.8H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 0.2H), 7.4-7.50 (br. m, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 0.2 H), 8.03-8.15 (br. m, 1.8H), 8.54 (s, 0.8H), 8.89 (s, 0.2H), 12.38及び12.42 (2 br. s, 1H)。
E14-3:実施例11で述べたとおりに尿素-P3酸をP1-P2フラグメント15bとカップリングさせた。
実施例11で述べたのと同一の工程順序でE14-3から最終インヒビターを調製した。最後の鹸化の生成物を非晶質の黄色粉末として単離した(トリフルオロ酢酸塩,10mg,21%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.74-0.97 (m, 21H), 1.25 (dd, J=5, 9Hz, 1H), 1.47 (dd, J=8, 4Hz, 0.2H), 1.53 (dd, J=8, 5Hz, 0.8H), 2.02 (app q4, Japp=8Hz, 0.8H), 2.19 (s, 3H), 2.2-2.27 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.93及び3.95 (2 s, 3H), 3.98-4.02* (m), 4.22-4.26* (m), 4.35-4.39* (m), 4.82 (app t, Japp=7Hz, 0.2H), 5.01-5.06 (2セットの重なり dd, 1H), 5.16-5.23 (2セットの重なり dd, 1H), 5.35及び5.41 (2 br. s, 1H), 5.67-5.79 (m, 1H), 5.87 (d, J=9.4Hz, 0.8H), 5.91 (d, J=9.4Hz, 0.2H), 6.07 (d, J=8.6Hz, 0.8H), 6.14 (d, J=9.2Hz, 0.2H), 7.24-7.5 (m, 2H), 7.89 (d, J=9.2Hz, 0.2H), 8.04-8.12 (m, 1.8H), 8.54 (s, 0.8H), 8.87 (s, 0.2H), 12.37及び12.41 (2 s, 1H). * HODシグナルで不明瞭だった。
ACT496合成機(Advanced Chemtech製)から反応ブロックに一連の8-mLバイアルを配置した。各バイアルに問題のチオ-誘導体(8)(0.0688mmole)、ブロモケトン(0.0625mmole)及びイソプロパノール(500μL)を添加した。密閉したバイアルを70℃で1時間加熱した。真空遠心分離機(SpeedVac)で溶媒を蒸発させ、1,2-ジクロロエタンと共に蒸発させた。粗生成物を高真空下で一晩中乾燥させた。
工程2:Boc保護基の除去
すべてのバイアルをDCM中の30%のTFA(500μL)と1時間処理した。すべてのバイアルを真空遠心分離機に移して揮発性物質を除去した。
工程3:カップリング
各バイアルに、500μLのDMSO中の対応するカルバメート(21c〜21g)とカルバミン酸(4b〜4k)(0.0875mmole)、HATU(0.0875mmole,33.27mg)及びDIPEA(0.313mmole,55μL)を加え、反応混合物を一晩中進行させた。
すべての反応を400μLのDMSOと200μLのTHFで希釈した。500μLの2NのLiOH水溶液(1mmol)を各バイアルに添加し、一晩中進行させた後、400μLのAcOHを添加して混合物を中和した。すべての化合物をセミ-プレップ逆相HPLC(対称カラム 5cm×19cm,CH3CN/H2O 0.06%TFA勾配)で精製した。
上記実施例で述べたとおりの反応順序と方法論で以下の化合物を調製した。
表1の化合物
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.31 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.51-5.41 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.40 (br s, 2H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.71-1.39 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.04 (m, 9H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー):817.4 (M-H)- 819.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.56 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00-7.78 (m, 1H), 7.73-7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.70 (m, under H2O, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.70-1.37 (m, 9H), 1.34-1.23 (m, 2H), 1.26 (br d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 839 (M-H)- 841.3 (M-H+2)- 841.3 (M+H)+ 843.3 (MH+2)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.32 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15-8.03 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.81-1.21 (m, 11H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 775.4 (M-H)- 777.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20-8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.49-5.41 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.77-3.85 (m, 8H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 1.00 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 809.4 (M-H)- 811.4 (M+H)+。 逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約7:3の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.01 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28-6.10 (m, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 5.03-5.92 (m, 1H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.82-2.45 (m, 3H), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.34 (m, 9H), 1.37-1.14 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.98 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 835.4 (M-H)- 837.3 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79-5.64 (m, 1H), 5.44-5.33 (m, 1H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 10H), 1.25 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 788.4 (M-H)- 790.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 95%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.47-4.31 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.60-2.43 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.33 (m, 9H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 789.3 (M-H)- 791.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.81-1.38 (m, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.99 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 817.4 (M-H)- 819.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19-8.01 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.47-5.37 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.93-1.43 (m, 9H), 1.33 (br s, 3H), 1.29-1.22 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 845.5 (M-H)- 847.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 96%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 2H), 4.14-3.90 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.60-2.39 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.80-1.37 (m, 8H), 1.37-1.20 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 793.3 (M-H)- 795.3 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.06 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.37 (m, 8H), 1.37-1.22 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 811.1 (M-H)- 813.2 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 96%
1HNMR( 400MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J= 9Hz, 1H), 7.91, 7.89 ( 2s, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.40,7.38 (2s, 1H), 7.25 (d, J=9Hz, 1H), 5.57-5.68 (m, 1H), 5.55 (brs, 1H), 5.20 (d, J=16Hz, 1H), 5.06 (d, J= 11Hz, 1H)), 4.69 (brs, 1H), 4.47 (t, J= 9Hz, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.08 (d, J= 9Hz, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.97 (s,3H), 3.66-3.40 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.28,1.26 (2s, 6H), 0.97 (s, 9H)。
EIMS: (M+H) = 779.3, (M-H) = 777.3
逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.33 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.39 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 11H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 789.4 (M-H)- 791.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.51 (m, under H2O, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.97 (s, 9H)。M.S.(エレクトロスプレー) : 833.3 (M-H)- 835.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.32 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.16-3.95 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.81-1.16 (m, 19H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(エレクトロスプレー) : 857.4 (M-H)- 859.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ11.91 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.22 (m, 10H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 819.4 (M-H)- 821.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.35 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78-5.64 (m, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.72-1.43 (m, 7H), 1.34 (s, 3H), 1.29-1.21 (m, 1H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 789.4 (M-H)- 791.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 95%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 2H), 4.13-3.90 (m, under H2O, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.81-1.37 (m, 9H), 1.36-1.16 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 869.1 (M-H)- 871.1 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.57 (s, 1H), 8.2-7.96 (m, 1H), 7.88-7.70 (m, 2H), 7.62-7.35 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.19 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.065 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (bd, J = 10 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.51-1.41 (m, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H)。
MS (エレクトロスプレー): (M+H)+; 763.4及び(M-H)- 761.3。
逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.56 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.19-3.85 (m, under H2O, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.80-1.37 (m, 7H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 745.4 (M-H)- 747.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 96%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08-5.90 (m, 2H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81-1.21 (m, 10H), 1.19 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 844.5 (M-H)- 846.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.57 (s, 1H), 8.28-7.77 (m, 3H), 7.66-7.30 (m, 2H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.96-5.86 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92-3.50 (m, under H2O, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.59-2.42 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.80-1.36 (m, 7H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.95 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 774.4 (M-H)- 776.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 94%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.12-6.01 (m, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.50 (m, under H2O, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.81-1.38 (m, 7H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 774.4 (M-H)- 776.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 94%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.34 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17-8.05 (m, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.98-5.88 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.65 (m, under H2O, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.37 (m, 15H), 1.31-1.07 (m, 5H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(エレクトロスプレー) : 842.5 (M-H)- 844.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 97%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.82-1.22 (m, 11H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 831.5 (M-H)- 833.6 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.56 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94-7.64 (m, 3H), 7.49-7.37 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80-5.66 (m, 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.49-4.81 (m, 2H), 4.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.75-3.30 (m, under H2O, 2H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 11H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 731.3 (M-H)- 733.3 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 94%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13-7.96 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80-5.64 (m, 1H), 5.50-5.37 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.83-4.63 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.19-4.05 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.75-3.30 (m, under H2O, 2H), 2.34-2.19 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.82-1.13 (m, 20H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 841.3 (M-H)- 843.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.55 (s, 1H), 7.95-7.76 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.62-2.44 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.25 (br d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 775.5 (M-H)- 777.6 (M+H)+。 逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
回転異性体の混合物(約85:15)、主要回転異性体の1H NMRを示す(400 MHz, DMSO-d6):δ8.57 (s, 1H); 8.10-8.13 (m, 1H); 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.86-7.88 (m, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 8.5, 1H); 5.68-5.78 (m, 1H); 5.57 (s, 1H); 5.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 5.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H); 4.78-4.82 (m , 2H); 4.58-4.63 (m, 1H); 4.35-4.47 (m, 2H); 3.87-4.08 (m, 8H); 3.58-3.62 (m, 2H); 2.53-2.56 (m, 1H); 2.27-2.33 (m, 1H); 1.99-2.04 (m, 1H); 1.43-1.65 (m, 4H); 1.28-1.30 (m, 1H); 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 0.96 (s, 9H).
M.S.(エレクトロスプレー) : 775.4 (M+H)+, 773.4 (M-H)-。
均質性 (0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98.8%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.36 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.60-8.20 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.66-5.83 (m, 1H), 5.80-5.50 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.62-4.36 (m, 3H), 4.11-3.92 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.36-2.19 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(エレクトロスプレー) : 844.4 (M-H)- 846.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.59 (s, 1H), 8.27-8.12 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.79-5.64 (m, 2H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.23-4.08 (m, 1H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.70-3.30 (m, under H2O, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.24 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 788.4 (M-H)- 790.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.61 (s, 1H), 8.33-7.60 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79-5.67 (m, 2H), 5.24-5.16 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.57-4.32 (m, 2H), 4.20-3.88 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.30 (m, under H2O, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81-1.21 (m, 10H), 1.25 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 791.3 (M-H)- 793.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 86%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50-8.20 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.72-7.44 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 5.67-5.51 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.64-2.46 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.23 (m, 10H), 1.04 (s, 9H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 831.4 (M-H)- 833.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36-7.96 (m, 1H), 7.70-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.77-1.14 (m, 19H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 859.4 (M-H)- 861.4 (M+H)+. 逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 92%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.60 (s, 1H), 8.34-8.19 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.99-5.91 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 2H), 5.25-5.15 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, under H2O, 1H), 3.05 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.22 (m, 9H), 1.13-1.03 (m, 1H), 0.94 (s, 9H)。M.S.(エレクトロスプレー) : 746.3 (M-H)- 748.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.44 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52-8.25 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70-7.46 (m, 2H), 6.03-5.96 (m, 1H), 5.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.64-5.54 (m, 1H), 5.24-5.16 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, under H2O, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 8H), 1.17-1.07 (m, 1H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 774.4 (M-H)- 776.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ8.60 (s, 1H), 8.31-8.16 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.80-5.65 (m, 2H), 5.26-5.16 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65-3.15 (m, under H2O, 3H), 2.69-2.54 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 8H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14-1.02 (m, 1H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.94 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 760.4 (M-H)- 762.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 96%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明;δ12.28 (s, 2H); 8.56 (s, 1H); 8.04 (s, 1H) 7.79 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 6.96 7.00 (m, 1H); 5.68 5.75 (m, 1H); 5.40 (s, br, 1H); 5.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 5.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H); 4.71 4.76 (m , 2H); 4.43 (t, J = 8.3, 1H); 4.32 4.34 (m, 1H); 4.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 3.96 4.03 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.67 (s, 3H); 2.40 (d, J = 4.1 Hz, 3H); 2.24 2.36 (m, 3H); 2.03 (q, J = 8.6 Hz, 1H); 1.17 - 1.75 (m, 10H); 1.04 (s, 9H); 0.98 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 845.4 (M-H)- 847.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 96.7%
逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98.9% (220 nm)。MS: 878.8 (M+H)+, 876.4 (M-H)-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.47 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.06 (s, br, 1H); 7.52 (s, br, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.58 (m, 2H); 5.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 5.09 (d, J = 11.5, 1H); 4.79 (m, 2H); 4.64 (m, 1H); 4.36-4.52 (m, 2H); 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.00-4.03 (m, 1H); 2.88-2.96 (m, 1H); 2.54-2.57 (m, 1H); 2.10-2.20 (m, 2H); 1.32-1.71 (m, 11H); 1.24 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 6H); 1.00-1.08 (m, 8 H); 0.97 (s, 9H)。
化合物7002の合成:
逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 93.1% (220nm)。
MS: 950.4 (M+H)+, 948.4 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ12.26 (s, 1H); 10.48 (s, 1H); 8.83 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 6.94-7.00 (m, 1H); 5.56-5.65 (m, 1H); 5.40 (s, 1H); 5.19 (d, J = 16.9, 1H); 5.07 (d, J = 11.4, 1H); 4.77 (s, 1H); 4.33-4.42 (m, 2H); 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.97 (d, J = 9.6, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.88-2.96 (m, 1H); 2.66 (s, 3H); 2.53-2.60 (m, 1H); 2.31-2.33 (m, 1H); 2.11-2.19 (m, 2H); 1.33-1.70 (m, 12H); 1.22 (s, br, 1H); 1.05-1.08 (m, 2H); 1.02 (s, 9H); 0.98 (s, 9H)。
化合物7003の合成:
1HNMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J=8Hz, 1H), 5.53-5.49 (m, 2H), 5.20 (d, J= 17Hz, 1H), 5.10 (d, J=12Hz, 1H), 4.70 (bs, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.55 (s,3H), 2.38-2.32 (m,1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.75-1.45 (m,4H), 1.32-1.14 (m,9H), 1.04-0.86(m, 11H)。
EIMS: (M+H) = 885.4, (M-H) = 883.4
NS3-NS4Aプロテアーゼアッセイ
本発明の化合物を評価するために用いた酵素アッセイは、WO 00/09543及びWO 00/59929に記載されている。
(実施例19)
細胞ベースHCV RNA複製アッセイ
(細胞培養)
以前に記載されているように(Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113)、サブゲノムHCV複製を安定して維持するHuh7細胞を確立し、S22.3細胞系と命名した。10%のFBS及び1mg/mLのネオマイシンで補充したダルベッコの変性アール培地(Dulbecco's Modified Earle Medium)(DMEM)(標準培地)でS22.3細胞を維持する。アッセイの間は0.5%のDMSOを含有し、ネオマイシンを欠く、10%のFBSで補充したDMEM培地(アッセイ培地)を用いた。化合物添加16時間前、標準培地でS22.3細胞をトリプシン処理し、50,000細胞/mLに希釈した。96-ウェルプレートの各ウェルに200μL(10,000細胞)を分配した。そして、次の日まで5%のCO2を伴って37℃でプレートをインキュベートした。
0.5%の最終DMSO濃度のため2mLのアッセイ培地に10μLの試験化合物(100%のDMSO中)を添加し、この溶液を15分間超音波処理し、0.22μM Milliporeフィルターユニットでろ過した。900μLをポリプロピレンのディープ-ウェルタイタープレートのA列に移した。列B〜Hは400μL分量のアッセイ培地(0.5%のDMSOを含有)を含み、列毎に400μLを移すことによって段階希釈(1/2)を調製するために用いた(列Hに化合物なしの培地を入れた)。
試験化合物の細胞への適用
S22.3細胞を含有する96-ウェルプレートから細胞培地を吸引した。試験化合物の適宜希釈したアッセイ培地175μLを、化合物プレートの各ウェルから細胞培養プレートの対応するウェルに移した(列Hは“阻害なし対照”として使用した)。72時間、5%のCO2を伴って37℃で細胞培養プレートをインキュベートした。
(総細胞RNAの抽出)
72時間のインキュベーション後、RNeasy96キット(Qiagen(登録商標),RNeasy Handbook. 1999.)を用いて総細胞RNAを96-ウェルプレートのS22.3細胞から抽出した。要するに、細胞からアッセイ培地を完全に除去し、96-ウェル細胞培養プレートの各ウェルに、143mMのβ-メルカプトエタノールを含有する100μLのRLT緩衝液(Qiagen(登録商標))を添加した。マイクロプレートを20秒間穏やかに振り動かした。100μLの70%エタノールを各マイクロプレートに添加し、ピペット操作で混合した。このライセートを取り出し、Qiagen(登録商標)四角-ウェルブロックの上面に置いたRNeasy96(Qiagen(登録商標))のウェルに適用した。RNeasy96プレートをテープで封止し、四角-ウェルブロックをRNeasy96プレートと共にホルダー内に装填し、4K15C遠心分離機のローターバケット内に置いた。試料を室温で4分間6000rpm(約5600xg)で遠心分離した。プレートからテープを取り除き、RNeasy96プレートの各ウェルに0.8mLの緩衝液RW1(Qiagen(登録商標)RNeasy96キット)を加えた。RNeasy96プレートを新しいテープ片で封止し、室温で4分間6000rpmで遠心分離した。RNeasy96プレートを別のきれいな四角-ウェルブロックの上面に置き、テープを取り除いてRNeasy96プレートの各ウェルに0.8mLの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標)RNeasy96キット)を添加した。RNeasy96プレートを新しいテープ片で封止し、室温で4分間6000rpmで遠心分離した。テープを取り除き、RNeasy96プレートの各ウェルにさらなる0.8mLの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標)RNeasy96キット)を添加した。RNeasy96プレートを新しいテープ片で封止し、室温で10分間6000rpmで遠心分離した。テープを取り除き、2-mLの収集マイクロチューブを含むRNeasy96プレートをラックの上面に置いた。50μLのRNase-フリー水を各ウェルに添加することによってRNAを溶出し、新しいテープ片でプレートを封止し、室温で1分間インキュベートした。次に、プレートを室温で4分間6000rpmで遠心分離した。この溶出工程を2回目の50μLのRNase-フリー水で繰り返した。総細胞RNAと共にマイクロチューブを-70℃で貯蔵した。
RiboGreen(登録商標)RNA定量化キット(Molecular Probes(登録商標))を用いてSTORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))でRNAを定量した。要するに、TE(10mM Tris-HCl pH =7.5, 1mM EDTA)にRiboGreen試薬を200倍に希釈した。通常、50μLの試薬を10mLのTEに希釈した。リボソームRNAの標準曲線をTE内で2μg/mLに希釈し、所定量(100、50、40、20、10、5、2及び0μL)のリボソームRNA溶液を新しい96-ウェルプレート(COSTAR # 3997)に移し、TEで体積を100μLにした。通常、標準曲線用に96-ウェルプレートのカラム1を用い、定量すべきRNA試料用に他のウェルを使用する。定量する予定の10μLの各RNA試料を96-ウェルプレートの対応するウェルに移し、90μLのTEを添加した。96-ウェルプレートの各ウェルに、ある体積(100μL)の希釈RiboGreen試薬を添加し、室温で2〜5分間インキュベートし、光から保護した(200μLの最終体積中の10μLのRNA試料は20倍希釈を生成する)。各ウェルの蛍光強度をSTORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))で測定した。リボソームRNAの既知量と結果の蛍光強度に基づいて標準曲線を作成した。この標準曲線から実験試料のRNA濃度を決定し、20倍希釈に補正した。
TaqMan EZ R.T.-PCRキット(Perkin-Elmer Applied Biosystems(登録商標))を用いてABI Prism 7700配列検出システムでリアルタイムR.T.-PCRを行った。以前に記載されている技術(Martell et al., 1999. J. Clin. Microbiol. 37: 327-332)と同様のTaqman技術(Roche Molecular Diagnostics Systems)を用いてHCV RNAの5'IRESの定量化のためにR.T.-PCRを最適化した。系は、AmpliTaq DNAポリメラーゼの5'-3'核分解活性を利用する。要するに、この方法は、PCRプライマー(プライマー8125及び7028)間の鋳型に特異的にアニールする二重標識化蛍光発生的ハイブリダイゼーションプローブ(PUTRプローブ)を利用する。このプローブの5'末端は蛍光レポーター(6-カルボキシフルオレッセイン[FAM])を含有し、かつ3'末端は蛍光クエンチャー(6-カルボキシテトラメチルローダミン[TAMRA])を含有する。FAMレポーターの発光スペクトルは、元のままのハイブリダイゼーションプローブ上のクエンチャーによって抑制された。ハイブリダイゼーションプローブのヌクレアーゼ分解がレポーターを放出し、結果として蛍光発光の増加となる。ABI Prism 7700配列検出器は、PCR増幅の間、増幅産物がそのシグナルと比例するように、連続的に蛍光発光の増加を測定する。産物蓄積の対数期に相当する点で反応の初期に増幅プロットを分析した。配列検出器のPCR産物の指数増殖に伴う蛍光シグナルの増加の被定義検出閾値に相当する点をサイクル閾値(CT)と定義した。CT値は、入力HCV RNAの量に反比例し;同一のPCR条件下では、HCV RNAの出発濃度が高いほどCTが低い。各標準希釈の既知のHCV RNA濃度に対してCT値をプロットすることによって、ABI Prism 7700検出システムで自動的に標準曲線が生成された。
5μLの総細胞RNA試料を45μLの試薬ミックスと組み合わせることによって、RNeasy96-ウェルプレートで精製する実験試料のためのリアルタイムR.T.-PCR反応を設定した。
5' - ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT AGT - 3'
リバースプライマー配列(配列番号2):
5' - TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG - 3'
注意:当該プライマーは、HCVの5'非翻訳領域内に存在する256-ntの領域を増幅する。
PUTRプローブ配列(配列番号3):6FAM- TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA CC -TAMRA
無鋳型対照(NTC):各プレートにつき、4ウェルを“NTC”として用いる。これら対照では、RNAの代わりに5μLの水をウェルに添加する。
熱循環条件:
50℃で2分
60℃で30分
95℃で5分
2サイクル(95℃で15秒、60℃で1分)
40サイクル(90℃で15秒、60℃で1分)
最後に、RNAコピー数を正規化し(細胞培養ウェルから抽出した総RNAのRiboGreen RNA定量化に基づいて)、ゲノム等価物/総RNAのμg[g.e./μg]として表した。
細胞培養プレートの各ウェルのRNAコピー数[g.e./μg]は、種々濃度のインヒビター存在下でのHCV RNAを複製する量の尺度だった。下記式(I)で阻害%を計算した。
100−[(g.e./μgインヒビター)/(g.e./μg対照)×100]
Hillモデルによる非線形曲線フィットを阻害濃度データに適用し、SASソフトウェア(Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)を用いて50%有効濃度(EC50)を計算した。
前述の酵素アッセイ及び細胞ベースアッセイでこの発明の化合物を評価すると、本化合物が高活性であることが分かった。
特異性アッセイ
この化合物の選択性を評価するために用いた特異性アッセイは、WO 00/09543に記載されている。
この特異性アッセイで本化合物を評価すると、式Iの化合物はヒト白血球エラスターゼ及びカテプシンBアッセイで有意な阻害を示さない(30μMまでの濃度では活性が測定されない)という点で選択性であることが分かった。
薬物速度論特性
本発明は、5mg/kgの経口投与後、1時間及び2時間でラット内で血漿レベルを検出可能というような薬物速度論特性を示す化合物を含む。
さらに明示的には、以下のアッセイ、インビボ経口吸収スクリーンを用いて、経口投与後のラット内における試験化合物の血漿レベルを決定する。
材料及び方法:
1.化合物をプールするために用いる方法(“カセット選択”):
“カセット”中にプールすべき化合物の選択は、化合物の構造類似性と物理化学的性質に基づく。選択化合物に適用しうる固相抽出法を確立した。各化合物をラット血漿内にスパイクして0.5μMの濃度でHPLC又はHPLC/MSを通す初期試験に基づき、1つの“カセット”に3〜4種の化合物をプールする根拠として、HPLC又はHPLC/MSによる保持時間、イオン質量、及び化合物間で可能な分離を用いた。
2.経口ビヒクル及び化合物の調製:
各“カセット”は、各化合物について5又は4mg/kgの3〜4種の化合物を含有する。0.5%の水性メチルセルロースと0.3%のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween80)中の経口懸濁液としてカセットを調製した。投与量は経口胃管栄養によって10mL/kgだった。
オスのSprague Dawleyラットを、10%デキストロース水にアクセスできる個々のケージ内で一晩中絶食させた。2匹のラットに各“カセット”を投与した。この2匹のラットから投与後1時間及び2時間で血漿試料(約1mL)を収集し、抽出及び分析用にプールした。
4.化合物抽出及び分析:
各カセットから、1時間及び2時間後の血漿試料、ブランク血漿、すべての化合物をそれぞれ0.5μMでスパイクしたブランク血漿を固相抽出法で抽出した。比較目的のため、試料をHPLC及びHPLC/MSで分析した。0.5μM標準の単濃度に基づいて血漿濃度を推定した。
(結果)
前述のスクリーンでアッセイすると、この発明のいくつかの化合物は経口投与後1時間及び2時間の間隔で血漿内で見出され、1.5μMまでの血漿レベルを有する。
この発明の以下の化合物例を下表1〜7に列挙する。表中、Meはメチル、Etはエチル及びtBuはtert-ブチルを定義する。この発明の化合物は、通常、約200nM未満のIC50値及び約300nm未満のEC50値を示す。
(表1)
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