JP4040578B2 - C型肝炎ウイルスに対して活性な大環状ペプチド - Google Patents
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Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための化合物、その合成方法、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規なペプチド類似体、該類似体を含有する医薬組成物及びこれら類似体のHCV感染症の治療における使用方法を提供する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界中に広まった輸血後及び市中感染される非-A型非-B型肝炎の病原学的物質である。世界中で2億を超える人々がこのウイルスに感染していると推定される。高割合の保因者が慢性感染になり、多くは慢性肝臓病、いわゆる慢性C型肝炎に進行する。この集団は、順次、肝硬変、肝細胞癌及び死に至る末期的な肝臓病のような重篤な肝臓病の高い危険にさらされている。
従って、既存の医薬療法の限界を克服するHCV感染の治療に有効な抗ウイルス薬の開発が要望されている。
以下のリストは、本発明の化合物とは構造的に異なる、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体を開示している最近2〜3年で公開された特許出願のリストである。
GB 2,337,262; JP10298151; JP 11126861; JP 11292840; JP 2001-103993;
US 6,159,938; US 6,187,905; WO 97/43310; WO 98/17679; WO 98/22496;
WO 98/46597; WO 98/46630; WO 99/38888; WO 99/50230; WO 99/64442;
WO 99/07733; WO 99/07734; WO 00/09543; WO 00/09558; WO 00/20400;
WO 00/59929; WO 00/31129; WO 01/02424; WO 01/07407; WO 01/16357;
WO 01/32691; WO 01/40262; WO 01/58929; WO 01/64678; WO 01/74768;
WO 01/77113; WO 01/81325; WO 02/08187; WO 02/08198; WO 02/08244;
WO 02/08251; WO 02/08256; WO 02/18369; WO 02/60926 and WO 02/79234。
本発明の範囲には、下記式Iの化合物:
一実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、さらにインターフェロン(ペグレート化され又はされていない)、又はリバビリン、又は1種以上の他の抗-HCV薬、又は上記のいずれかの組合せを含む。
本発明の別の重要な局面は、哺乳類に、抗C型肝炎ウイルスに有効な量の式Iの化合物、その治療的に許容しうる塩、又は上述したような組成物を、単独で或いは以下の成分:インターフェロン(ペグレート化され又はされていない)、又はリバビリン、又は1種以上の他の抗-HCV薬の1種以上と組み合わせて、一緒に又は別個に投与することによって、哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症を予防する方法を含む。
この発明の範囲には、C型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用薬物の製造のための、ここで述べたとおりの式Iの化合物の使用をも包含される。
(定義)
本明細書で使用する場合、特に言及しない限り、以下の定義を適用する。
(R)又は(S)が不斉中心の絶対配置を示すために使用される場合については、化合物全体の状況で指定され、置換基のみの状況では指定されない。
本明細書で使用する場合、指定“P1、P2、及びP3”は、ペプチド類似体のC末端から開始してN末端に伸長するアミノ酸残基の位置を表す(すなわち、P1はC末端から1位を表し、P2はC末端から2位など)(Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)参照)。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用する場合、用語“(C1-6)アルキル”又は“(低級)アルキル”は、1〜6個の炭素原子を含む非環状の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用する場合、用語“(C1-8)アルキル”は、1〜8個の炭素原子を含む非環状の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、2,2-ジメチルブチル、ヘキシル、1-メチルヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“{(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル}”は、1〜6個の炭素原子を含むアルキレン基に直接結合している3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味し;例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、及びシクロヘプチルプロピルが挙げられる。R3Aが{(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル}の場合、この基は(C1-6)アルキル(すなわち、アルキレン部分)を介してSO2基に結合している。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用する場合、用語“O-(C1-6)アルキル”は、アルキルが6個までの炭素原子を含む上記定義どおりである、置換基-O-(C1-6)アルキルを意味する。O-(C1-6)アルキルとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。後者の置換基は、一般にtert-ブトキシとして知られている。
本明細書で使用する場合、用語他の抗-HCV薬は、C型肝炎関連の病状の進行を減退又は防止するのに有効な当該薬剤を意味する。このような薬剤は、以下:免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター又はHCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビターから選択することができる。
- 米国特許出願番号10/198,680(PCT/CA02/01127に対応し、共に2002年7月18日出願(Boehringer Ingelheim))、
- 米国特許出願番号10/198,384(PCT/CA02/01128に対応し、共に2002年7月18日出願(Boehringer Ingelheim))、
- 米国特許出願番号10/198,259(PCT/CA02/01129に対応し、共に2002年7月18日出願(Boehringer Ingelheim))、
- WO 02/100846 A1及びWO 02/100851 A2(共にShire)、
- WO 01/85172 A1及びWO 02/098424 A1(共にGSK)、
- WO 00/06529及びWO 02/06246 A1(共にMerck)、
- WO 01/47883及びWO 03/000254(共にJapan Tobacco)及び
- EP 1 256 628 A2 (Agouron)。
さらに、HCVポリメラーゼの他のインヒビターとしては、ヌクレオシド類似体、例えば、以下の文献に記載されている当該化合物が挙げられる。
- WO 01/90121 A2(Idenix)、
- WO 02/069903 A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)、及び
- WO 02/057287 A2及びWO 02/057425 A2(共にMerck/Isis)。
HCVポリメラーゼのインヒビターの特有な例としては、JTK-002、JTK-003及びJTK-109(Japan Tobacco)が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“HAVインヒビター”は、哺乳類内でHAVの形成及び/又は複製を阻害する薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これには、哺乳類内でのHAVの形成及び/又は複製に必要な宿主又ウイルスの機構を妨害する薬剤が含まれる。HAVインヒビターとしては、A型肝炎ワクチン、例えば、Havrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語“クラスIIインターフェロン”は、すべてII型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例としては、γ-インターフェロンが挙げられる。
これら薬剤のいくつかの特有の好ましい例を以下に列挙する。
・ 抗ウイルス薬:リバビリン及びアマンタジン;
・ 免疫調節薬:クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン及びペギレート化インターフェロン;
・ 以下から選択される標的を阻害するHCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビター:NS3ヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ又は内部リボゾームエントリー部位(IRES);
・ HIVインヒビター:ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビター;又は
・ HBVインヒビター:HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤、又はHVBワクチンである薬剤。
本明細書で使用する場合、用語“予防”は、該ウイルスへの個体の暴露後であるが、該病気の症状が現れる前及び/又は血中で該ウイルスが検出される前に、本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
好ましくは、式Iの化合物は、上記定義どおりであり、式中、R1はヒドロキシ又はNHSO2R1A(式中、R1Aは(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、又は{(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル}であり、すべて任意に1〜3回、ハロ、ニトロ、O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)或いは任意に1〜3回、ハロ、ニトロ、(C1-6)アルキル又はO-(C1-6)アルキルで置換されていてもよいフェニルである。
さらに好ましくは、式Iの化合物は、上記定義どおりであり、式中、R1はヒドロキシ又はNHSO2R1A(式中、R1Aはメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、CCl3、CF3、フェニル、2-フルオロフェニル、又は4-メチルフェニルである)である。
最も好ましくは、式Iの化合物は、上記定義どおりであり、式中、R1はヒドロキシ又はNHSO2R1A(式中、R1Aはメチル、シクロプロピル、CF3又はフェニルである)である。さらになお最も好ましくは、R1Aはシクロプロピルである。
最も好ましくは、R1はヒドロキシである。
最も好ましくは、R2はシクロペンチルである。
表1に提示した式Iのすべての化合物は、この発明の好ましい実施形態に包含される。
別の代替実施形態により、この発明の医薬組成物は、さらにHCV NS3プロテアーゼの別のインヒビターを含むことができる。
別の代替実施形態により、この発明の医薬組成物は、さらにHCVポリメラーゼのインヒビターを含むことができる。
さらに別の代替実施形態により、この発明の医薬組成物は、さらに、限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ又は内部リボソームエントリー部位(IRES)を含むHCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビターを含むことができる。
医薬組成物は、無菌注射製剤の形態、例えば、無菌注射用水性若しくは油性懸濁液としての形態でよい。この懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤(例えば、Tween80のような)及び懸濁剤を用いて技術的に公知の技法で調製することができる。
上述した製剤及び組成物に好適な他の媒体又はキャリヤーは、標準的な医薬品テキスト、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)で見つけることができる。
この発明の組成物が式Iの化合物と1種以上の添加治療若しくは予防薬との組合せを含む場合、化合物と添加薬の両者は、単独療法規則で普通に投与される薬用量の約10〜100%、さらに好ましくは約10〜80%の薬用量レベルで存在すべきである。
本明細書で述べる式Iの化合物は研究室試薬としても使用することができる。この発明の化合物を用いて物質のウイルス汚染を処理又は防止し、ひいては該物質(例えば、血液、組織、手術用機器と衣服、研究室用機器と衣服、及び血液収集装置と物質)に接触する研究室若しくは医療職員又は患者のウイルス感染の危険を減らすこともできる。
本明細書で述べる式Iの化合物は研究用試薬としても使用できる。式Iの化合物を正の対照として使用し、代理細胞に基づいた検定又はインビトロ若しくはインビボウイルス複製検定を有効にすることもできる。
本発明のさらなる詳細は、添付の特許請求の範囲に関して非限定的であると解釈される以下の実施例で示される。
一般に、式Iの化合物及び中間体は、該反応物に適することが分かっている反応条件を用いて公知の方法で調製される。このような方法のいくつかがWO 00/09543及びWO 00/09558に開示されている。
工程A、C、D:簡単には、一般的にWO 00/09543及びWO 00/09558に開示されている周知のペプチドカップリング法でP1、P2、及びP3部分を結合させることができる。
工程B:この工程は4-ヒドロキシ置換基の立体配置の反転を含む。本技術の当業者には分かるようにこれを果たしうるいくつかの方法がある。従来法の一例は周知のMitsunobu 反応である(Mitsunobu Synthesis 1981, January, 1-28; Ranoら Tet. Lett. 1994, 36, 3779-3792; Krchnakら Tet. Lett. 1995, 36, 6193-6196)。
工程E:大環の形成は、Miller, S.J.; Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9606-9614 (a); Kingsbury, J.S.; Harrity, J.P.A.; Bonitatebus, P.J.; Hoveyda, A.H. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 791-799 (b)及びHuang, J.; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678(c)によって報告されているもの或いはWO 00/59929に記載されているようなRuベース触媒を用いるオレフィンメタセシスによって行うことができる。Moのような他の遷移金属を含有する触媒をこの反応に使用できることも分かるだろう。
本明細書で定義したとおりのR1がNHSO2R1Aである式Iの化合物は、標準的な条件下、カップリング剤の存在下、式Iの対応する酸(すなわち、R1がヒドロキシである)を式R1ASO2NH2の適切なスルホンアミドとカップリングすることによって調製される。いくつかの普通に用いられるカップリング剤を使用できるが、TBTU及びHATUが実用的であることが分かった。スルホンアミドは商業的に入手可能であり、或いは公知の方法で調製することができる。
以下の非限定的実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。合成又は分割の他の特有な方法は、WO 00/09543;WO 00/09558及びWO 00/59929で見つけられる。
温度は摂氏温度で与える。特に言及しない限り、溶液パーセンテージは質量-体積関係を表し、溶液比は体積-体積関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker 400MHz分光器で記録し;化学シフト(δ)は百万分率で記録し、特に指定しない限り内部重水素化溶媒と関係づける。すべての最終化合物(インヒビター)のNMRスペクトルはDMSO-d6内で記録した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Stillのフラッシュクロマトグラフィー法(W.C. Stillら, J. Org. Chem., 1978, 43, 2923)に従ってシリカゲル(SiO2)上で行った。
ジペプチド1cの合成:
ジペプチド2aの合成
アルコールジペプチド3aの合成:
工程2:乾燥DCM(100mL)中の上で調製したP1-P2塩酸塩(15mmol)の混合物にDIPEA(2.6mL,15mmol)を添加すると、均一な溶液になった。別個に、TBTU(5.30g,16.5mmol,1.1当量)を、乾燥DCM(130mL)中C9-リンカー4g(4.07g,15.0mmol)の撹拌溶液に添加すると、試薬の一部が溶解した。DIPEA(2.6mL,15mmol)を添加すると、10分後、本質的に均一な溶液になって。これに反応が塩基性になるまで(湿ったリトマス紙でpH>8)P1-P2溶液とDIPEAを加えた。窒素雰囲気下で5時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(2×250mL)で抽出し、希塩酸(0.05N,400mL)、水(400mL)、及び飽和炭酸水素ナトリウム(400mL)で洗浄した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートして黄色のシロップを得た。粗生成物を、溶出液として6:1のEtOAc/ヘキサンから純粋なEtOAcを用いるシリカゲル上クロマトグラフ処理し、白色泡として所望のトリペプチド、ジエン5bを得た(5.88g,82%,HPLCで95%より高い純度)。
大環状中間体6aの合成:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20-1.50 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (dd, J = 9.5 & 5.4, 1H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.05-2.26 (m, 4H), 2.45 (d, J = 14.3, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.71 (d, J = 11.1, 1H), 3.90 (dd, J = 11.1 & 4.3, 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.76 (d, J = 8.6, 1H), 4.86 (bd, J = 9.8, 1H), 5.20-5.23 (m, 2H), 5.57 (dt, J = 7.0 & 9.8, 1H), 7.32 (bs, 1H)。
チオウレア7の調製
チオウレア7aの合成:
行程E.粗製ナトリウム塩8d(1.66mmol)をTHF(17mL)に溶かし、Et3Nを加え、混合物を氷浴内で0℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(322μl,2.5mmol)を一滴ずつ添加し、混合物を0℃で75分間撹拌した。当該時間後、ジアゾメタン(15mL)を加え、0℃で30分間、次いで室温でさらに1時間撹拌し続けた。大部分の溶媒を蒸発させて真空下乾燥させ、残留混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2×)、H2O(2×)及び食塩水(1×)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ蒸発乾固させ、明黄色泡として化合物8eを得た(1.2g,〜1.66mmol)。このジアゾケトン中間体8eは、精製せずに次工程で用いた。
行程G.イソプロパノール(105mL)中のブロモケトン8f(2.51g,3.27mmol)の溶液に、シクロペンチルチオウレア7a(565mg,3.92mmol)を加え、70℃で予め加熱した油浴内に反応混合物を置き、1.5時間撹拌した。イソプロパノールを真空下除去し、生成物をEtOAcに溶かした。溶液を飽和NaHCO3と食塩水で洗浄し、有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートし、明黄色固体として粗生成物8gを得た(1.35g)。この粗生成物をシリカゲル中(1:1ヘキサン/EtOAc)フラッシュクロマトグラフィーで精製して2.12mgのオフホワイトの固体を得た(収率80%)。
化合物8h(106mg;0.132mmol)をMeOH(20mL)に溶かし、NaOHの0.01N溶液(13.2mL)を添加した。透明の黄色溶液を水で希釈し、凍結乾燥させて黄色〜白色の非晶質固体として化合物8hのNa塩を得た(106mg;収率97%)。
M.S.(エレクトロスプレー):799.3 (M-H)- 801.4 (M+H) 逆相HPLC 均一性(0.06% TFA ; CH3CN : H2O) : 99%。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (bs, 2H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 18.4, 9.9 Hz, 1H), 5.43 (bs, 1H), 5.15 (dt, J = 17.8, 7.63 Hz, 1H), 4.70 (bs, 1H), 4.49-4.34 (m, 2H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.99-3.86 (m,1H), 3.90 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.15-1.93 (m, 4H), 1.83-1.14 (m, 24H), 1.14-1.12 (m, 1H)。
実施例8で述べたのと同一手順を用いるが、行程GでN-シクロヘキシルウレア7bを用いて、下記化合物102のナトリウム塩を得た。
NS3-NS4Aプロテアーゼ検定
本化合物を評価するために用いた酵素検定は、WO 00/09543及びWO 00/59929に記載されている。
細胞に基づいたHCV RNA複製検定
細胞培養:
安定してサブゲノムHCVレプリコンを維持するHuh7細胞は、以前に述べられているように確立され(Lohmanら, 1999. Science 285: 110-113)、かつS22.3細胞系として命名された(WO 02/052015)。S22.3細胞を10%FBS及び1mg/mLネオマイシン(標準的培地)で補足したダルベッコ修飾アール培地(Dulbecco's Modified Earle Medium(DMEM))内で維持する。検定時は、0.5% DMSOを含有し、ネオマイシンを欠いている10% FBSで補足したDMEM培地を使用した(検定培地)。化合物添加の16時間前に、S22.3細胞をトリプシン処理し、標準培地内で50,000細胞/mlに希釈する。200μL(10,000細胞)を96-ウェルプレートの各ウェル内に分配する。次の日まで5%のCO2と共に37℃でプレートートをインキュベートした。
10μLの試験化合物(100%DMSO中)を最終DMSO濃度0.5%の検定培地2mlに加え、溶液を15分間超音波処理し、0.22μMのMilliporeフィルターユニットでろ過した。900μlをポリプロピレンの深-ウェルタイタープレートの列Aに移した。列B〜Hは400μL分量の検定培地を含み(0.5%DMSOを含有)、400μlを列から列に移して連続希釈液(1/2)を調製するために用いる(列Hは化合物を含まない)。
試験化合物の細胞への適用
S22.3細胞を含有する96-ウェルプレートから細胞培養液を吸引した。試験化合物で適宜希釈した175μLの検定培地を化合物の各ウェルから細胞培養プレートの対応するウェルに移した(列Hは“阻害無し対照”として用いた)。5%のCO2と共に37℃で72時間細胞培養プレートをインキュベートした。
72時間のインキュベーション後、RNeasy 96キット(Qiagen(登録商標),RNeasy Handbook. 1999.)を用いて96-ウェルプレートのS22.3細胞から全細胞RNAを抽出した。要するに、検定培地を完全に細胞から除去し、143mMのβ-メルカプトエタノールを含有する100μLのRLT緩衝液(Qiagen(登録商標))を96-ウェル細胞培養プレートの各ウェルに添加した。マイクロプレートを20秒間静かに振った。100μLの70%エタノールを各マイクロプレートウェルに添加し、ピペット操作で混合した。このライセートを除去して、Qiagen(登録商標)四角-ウェルブロックの上面に置いたRNeasy 96(Qiagen(登録商標))プレートのウェルに適用した。RNeasy 96プレートをテープで封止し、RNeasy 96プレートを備えた四角-ウェルブロックをホルダー内に装填し、4K15C遠心分離機のローターバケット内に置いた。試料を室温で4分間6000rpm(〜5600xg)で遠心分離した。プレートからテープを除去し、RNeasy96プレートの各ウェルに0.8mlの緩衝液RW1(Qiagen(登録商標)RNeasy 96キット)を添加した。RNeasy 96プレートを新しい1片のテープで封止し、室温で4分間6000rpmで遠心分離した。RNeasy 96プレートを別のきれいな四角-ウェルブロックの上面に置き、テープを除去し、RNeasy 96プレートの各ウェルに0.8mlの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標)RNeasy 96キット)を添加した。RNeasy 96プレートを新しい1片のテープで封止し、室温で4分間6000rpmで遠心分離した。テープを除去し、RNeasy 96プレートの各ウェルにさらに0.8mlの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標)RNeasy 96キット)を添加した。RNeasy 96プレートを新しい1片のテープで封止し、室温で10分間6000rpmで遠心分離した。テープを除去し、1.2-mLの収集マイクロチューブを含むラックの上面にRNeasy 96プレートを置いた。各ウェルに50μLのRNaseのない水を添加してRNAを溶出させ、新しい1片のテープでプレートを封止し、室温で1分間インキュベートした。プレートを室温で4分間6000rpmで遠心分離した。第2量の50μlのRNaseのない水で溶出工程を繰り返した。全細胞RNAを有するマイクロチューブを-70℃で貯蔵した。
RiboGreen(登録商標)RNA定量化キット(Molecular Probes(登録商標))を用いてSTORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))でRNAを定量した。要するに、RiboGreen試薬をTE(10mM Tris-HCl pH =7.5, 1mM EDTA)内で200倍に希釈した。通常、50μLの試薬を10mLのTE内で希釈する。リボソームRNAの標準曲線をTE内で2μg/mLと所定量(100、50、40、20、10、5、2及び0μL)のリボソームRNA溶液に希釈してから新しい96-ウェルプレート(COSTAR # 3997)に移し、TEで体積を100μLに仕上げる。通常、96-ウェルプレートのカラム1は標準曲線用に使用し、他のウェルを定量すべきRNA試料に用いる。定量する各RNA試料10μLを96-ウェルプレートの対応するウェルに移し、90μLのTEを加えた。96-ウェルプレートの各ウェルに1体積(100μL)の希釈RiboGreen試薬を添加し、2〜5分間光から保護した室温でインキュベートした(200μLの最終体積中10μLのRNA試料は20倍希釈液を生成する)。STORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))で各ウェルの蛍光強度を測定した。既知量のリボソームRNA及び生じた蛍光強度に基づいて標準曲線を作成した。この標準曲線から実験試料中のRNA濃度を決定し、20倍希釈液用に補正した。
Perkin-Elmer Applied Biosystems(登録商標)からのTaqMan EZ R.T.-PCRキットを用いてABI Prism 7700 配列決定システムで実時間室温-PCRを行った。以前に記載されている方法(Martellら, 1999. J. Clin. Microbiol. 37: 327-332)と同様のTaqman技術(Roche Molecular Diagnostics Systems)を使用して、HCV RNAの5'IRESの定量化用にR.T.-PCRを最適化した。このシステムは、AmpliTaq DNAポリメラーゼの5'-3'核溶解活性を活用する。要するに、この方法は、PCRプライマー間(プライマー8125と7028)の鋳型に特異的にアニールする、二重標識した蛍光発生的ハイブリダイゼーションプローブ(PUTRプローブ)を利用する。このプローブの5'末端は、蛍光リポーター(6-カルボキシフルオレッセイン[FAM])を含み、3'末端は蛍光クエンチャー(6-カルボキシテトラメチルローダミン [TAMRA])を含む。FAMリポーターの発光スペクトルは、無処置ハイブリダイゼーションプローブ上のクエンチャーによって抑制された。ハイブリダイゼーションプローブのヌクレアーゼ分解がリポーターを放出し、その結果蛍光発光の増加となる。ABI Prism 7700配列検出器はPCR増幅の間、増幅産物がシグナルに比例するように、蛍光発光の連続的な増加を測定する。産物蓄積の対数期を示す点で反応の初期に増幅プロットを解析した。配列検出器のPCR産物の指数的成長に伴う蛍光シグナルの増加の定義した検出閾値を示す点は、サイクル閾値(CT)として定義した。CT値は、同一のPCR条件下では、HCV RNAの開始濃度が高いほど、CTが低いように、入力HCV RNAの量に反比例する。標準曲線は、既知のHCV RNA濃度の各標準希釈に対してCTをプロットすることによって、ABI Prism 7700検出システムで自動生成した。
5μlの各全細胞RNA試料を45μLの試薬混合物を混ぜ合わせることによって、RNeasy 96-ウェルプレート上で精製した実験試料用に実時間室温-PCR反応を設定した。
逆プライマー配列(配列番号2):5'-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG-3'
注:当該プライマーは、HCVの5'非翻訳領域内に存在する256-ntの領域を増幅する。
PUTRプローブ配列(配列番号3):6FAM-TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA CC-TAMRA
熱循環条件:
50℃ 2分
60℃ 30分
95℃ 5分
{95℃ 15秒 60℃ 1分}2サイクル
{90℃ 15秒 60℃ 1分}40サイクル
最後に、RNAコピー数を正規化し(細胞培養ウェルから抽出した全RNAのRiboGreen RNA定量化に基づいて)、ゲノム当量/全RNAのμg[ge/μg]として表した。
細胞培養プレートの各ウェルからのRNAコピー数[g.e./μg]は、種々濃度のインヒビターの存在下でHCV RNAを複製する量の測定値だった。この阻害%は、下記式で計算した。
100−[(g.e./μg inh)/(g.e./μg ctl)×100]
Hillモデルとの非線形曲線適合度を阻害-濃度データに適用し、SASソフトウェア(Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)を用いて50%有効濃度(EC50)を計算した。
特異性検定
この化合物の選択性を評価するために用いた特異性検定は、WO 00/09543に記載されている。
薬物動態学的特性
本化合物は、5mg/kgの経口投与後1時間及び2時間でのラット内における検出可能な血漿レベルのような良い薬物動態学的特性をも示す。
さらに明白には、以下の検定、生体内経口吸収スクリーンを用いて経口投与後ラット内の試験化合物の血漿レベルを決定した。
1.化合物をプールするために使用する方法(“カセット選択”)
“カセット”内にプールすべき化合物の選択は、その構造的類似及び物理化学的性質に基づいた。選択したすべての化合物に適用しうる固相抽出法を確立した。各化合物をラット血漿中にスパイクし、0.5μMの濃度でHPLC又はHPLC/MSを通す初期試験に基づき、HPLC及び/又はHPLC/MSによる保持時間、イオン質量、及び化合物間で可能な分離を1つの“カセット”内にプールする3〜4種の化合物の基礎として用いた。
2.経口媒体及び化合物製剤:
各“カセット”は、3〜4種の化合物を各化合物について5又は4mg/kg含む。カセットは、0.5%水性メチルセルロースと0.3%のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween-80)中の経口懸濁液として調製した。投与量は、経口胃管栄養によって10ml/kgだった。
オスのSprague Dawleyラットを、10%ブドウ糖水にアクセスできる個別ケージ内で一晩中絶食させた。2匹のラットに各“カセット”を投与した。投与後1及び2時間で2匹のラットから血漿試料(〜1ml)を収集し、抽出及び解析用にプールした。
4.化合物抽出及び解析
各カセットから、固相抽出法によって、1及び2時間の血漿試料、ブランク血漿、それぞれ0.5μMで全化合物をスパイクしたブランク血漿を抽出する。比較目的でHPLC及びHPLC/MSで試料を解析した。血漿濃度は、0.5μM標準物質の単一濃度に基づいて概算する。
本化合物を特異性検定で評価すると、式Iの化合物は、ヒト白血球エラスターゼ及びカテプシンB検定で有意な阻害を示さないという点で選択性であることが分かった。
本化合物をラットにおける薬物動態学的検定で評価すると、Methocel:Tween20(登録商標)(0.5%:0.3%)中5mg/kgの用量が予想外に良い血漿濃度を与えた。化合物101及び102は、0.8〜4.5μM-hrの範囲の曲線下領域(AUC)を有する本化合物に近接した類似体に比し、それぞれ16及び18μM-hrというAUCを与えた。ラット血漿内における化合物摂取のこの予想外かつ有意な増加は、これら化合物を経口投与しうる可能性のある薬物として特に興味深くさせる。
Claims (18)
- 下記式Iの化合物:
- R1が、ヒドロキシ又はNHSO2R1A(式中、R1Aは(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は{(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル}であり、すべて任意に1〜3回、ハロ、ニトロ又はO(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)、或いは任意に1〜3回、ハロ、ニトロ、(C1-6)アルキル又はO(C1-6)アルキルで置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、NHSO2R1A(式中、R1Aはメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、CCl3、CF3、フェニル、2-フルオロフェニル、又は4-メチルフェニルである)である、請求項2に記載の化合物。
- R1Aがシクロプロピルである、請求項3に記載の化合物。
- R1がヒドロキシである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2がシクロペンチルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 抗-C型肝炎ウイルスに有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるキャリヤー媒体又は補助薬と共に含有する医薬組成物。
- さらに、治療的に有効な量の1種以上の他の抗-HCV薬を含んでなる請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記他の抗-HCV薬が、α-インターフェロン又はペギレート化α-インターフェロンから選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記他の抗-HCV薬がリバビリンである、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 前記他の抗-HCV薬が、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソームエントリー部位(IRES)のインヒビターから選択される、請求項11、12又は13に記載の医薬組成物。
- C型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用薬物の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 前記他の抗-HCV薬が、HCVポリメラーゼのインヒビターである、請求項11、12又は13に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含有するC型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用医薬組成物。
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