ES2316718T3 - Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepaitis c. - Google Patents

Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepaitis c. Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I) **ver imagen** en la que R 1 es hidroxi o NHSO2R 1A en el que R 1A es un alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-7) o {alquilo(C1-6)-cicloalquilo (C 3-7)}, todos los cuales están opcionalmente sustituidos entre 1 y 3 veces con halo, nitro, O-alquilo(C 1-6), amido, amino o fenilo o R 1A es un arilo C 6 o C 10 el cual está sustituido opcionalmente entre 1 y 3 veces con halo, ciano, nitro, alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), amido, amino o fenilo; R 2 es un cicloalquilo(C1-6) y R 3 es ciclopentilo; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

Description

Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis C.
Sector técnico al que pertenece la invención
La presente invención hace referencia a compuestos, procesos para su síntesis, composiciones y utilizaciones de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). En particular, la presente invención da a conocer nuevos análogos peptídicos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos análogos y la utilización de dichos análogos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la infección por VHC.
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis C (VHC) es el agente etiológico principal de la hepatitis no A no B postransfusional y comunitaria a nivel mundial. Se estima que en todo el mundo, más de 200 millones de personas están infectados por el virus. Un alto porcentaje de portadores se convierten en infectados crónicos y muchos progresan a la enfermedad hepática crónica denominada hepatitis crónica C. Este grupo tiene a su vez un elevado riesgo de enfermedades hepáticas graves como la cirrosis hepática, el carcinoma hepatocelular y la enfermedad hepática terminal que llevan a la
muerte.
El mecanismo por el cual el VHC establece la persistencia vírica y provoca una tasa elevada de enfermedad hepática crónica no ha sido completamente elucidado. No se conoce cómo el VHC interacciona con y evade el sistema inmune del huésped. Además, todavía debe establecerse el papel de las respuestas inmunes celular y humoral en la protección contra la infección y la enfermedad por el VHC. Se tiene información sobre la utilización de inmunoglobulinas para la profilaxis de la hepatitis postransfusional, sin embargo, el "Centro de control de enfermedades" ("Center for Disease Control") no recomienda en la actualidad el tratamiento con inmunoglobulinas para esta indicación. La ausencia de una respuesta inmune protectora efectiva está obstaculizando el desarrollo de una vacuna o de medidas de profilaxis post-exposición adecuadas, por tanto en el futuro próximo las esperanzas están firmemente establecidas en las intervenciones antivirales.
Se han realizado diversos estudios clínicos con el objetivo de identificar agentes farmacéuticos capaces de tratar efectivamente la infección por el VHC en pacientes afectos de hepatitis crónica C. Estos estudios han supuesto la utilización de interferón-alfa, solo o en combinación con otros agentes antivirales. Dichos estudios han mostrado que un número substancial de participantes no responden a estos tratamientos, y en aquellos que responden favorablemente, se ha observado que una gran proporción recaen tras finalizar el tratamiento.
Hasta recientemente, el interferón (IFN) era el único tratamiento disponible con beneficios probados aprobado en la clínica para pacientes con hepatitis crónica C. Sin embargo, la tasa de respuesta mantenida es baja, y el tratamiento con interferón induce también efectos secundarios graves (por ejemplo, retinopatía, tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión) que disminuyen la calidad de vida de los pacientes tratados. Recientemente, se ha aprobado el interferón en combinación con ribavirina para pacientes no respondedores a IFN solo. Sin embargo, los efectos secundarios provocados por el IFN no mejoran con este tratamiento combinado. Las formas pegiladas de interferones tales como el PEG-Intron® y Pegasys® pueden aparentemente abordar estos efectos secundarios deletéreos, pero los fármacos antivirales siguen siendo la opción preferente para el tratamiento oral del VHC.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar agentes antivirales efectivos para el tratamiento de la infección por el VHC que superen las limitaciones de los tratamientos farmacéuticos existentes.
El VHC es un virus ARN monocatenario positivo encapsulado de la familia Flaviviridae. El genoma ARN de cadena única del VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y posee un único marco abierto de lectura (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína es escindida por múltiples sitios por proteasas celulares y virales dando lugar a proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. La primera, hasta ahora escasamente caracterizada, escinde a nivel de la unión NS2-NS3 (en adelante referida como proteasa NS2/3); la segunda es una serín proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (proteasa NS3) y regula todas las escisiones subsiguientes por debajo de NS3, tanto en posición cis en el lugar de escisión NS3-NS4A, como en posición trans en los lugares restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece tener múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización en la membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa viral. La formación del complejo de la proteasa NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento, incrementando la eficiencia proteolítica en todos los lugares. La proteína NS3 también exhibe actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa ARN dependiente que está involucrada en la replicación del VHC.
Una estrategia general para el desarrollo de agentes antivirales es inactivar enzimas codificadas por el virus que son esenciales para la replicación del virus.
El siguiente es un listado de solicitudes de patente publicadas en los últimos años que dan a conocer análogos peptídicos inhibidores de la proteasa NS3 del VHC estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención:
GB 2,337,262; JP10298151; JP 11126861; JP 11292840; JP 2001-103993;
US 6,159,938; US 6,187,905; WO 97/43310; WO 98/17679; WO 98/22496;
WO 98/46597; WO 98/46630; WO 99/38888; WO 99/50230; WO 99/64442;
WO 99/07733; WO 99/07734; WO 00/09543; WO 00/09558; WO 00/20400;
WO 00/59929; WO 00/31129; WO 01/02424; WO 01/07407; WO 01 /16357;
WO 01/32691; WO 01/40262; WO 01/58929; WO 01/64678; WO 01/74768;
WO 01/77113; WO 01/81325; WO 02/08187; WO 02/08198; WO 02/08244;
WO 02/08251; WO 02/08256; WO 02/18369; WO 02/60926 y WO 02/79234.
Los compuestos de la presente invención se distinguen por poseer una estructura química diferente y por el hallazgo sorprendente de que inhiben específicamente la proteasa NS3 del VHC a la vez que muestran una actividad inhibidora insignificante contra otras serín proteasas. Además, los compuestos son activos en cultivo celular y poseen un perfil farmacocinético sorprendentemente bueno in vivo.
Características de la invención
Incluidos en el ámbito de aplicación de la presente invención están los compuestos con la fórmula (I):
1
en la que R^{1} es hidroxilo o NHSO_{2}R^{1A} en el que R^{1A} es un alquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-7}) o {alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})}, todos los cuales están opcionalmente sustituidos entre 1 y 3 veces con halo, ciano, nitro, O-alquil(C_{1-6}), amido, amino o fenilo, o R^{1A} es arilo C_{6} o C_{10}, el cual está sustituido opcionalmente entre 1 y 3 veces con halo, ciano, nitro, alquilo(C_{1-6}), O-alquilo(C_{1-6}), amido, amino o fenilo; R^{2} es cicloalquilo(C_{5-6}) y R^{3} es ciclopentilo; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Incluido en el ámbito de aplicación de la presente invención se encuentra una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva contra el virus de la hepatitis C de un compuesto de fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, adicionados con un medio portador o agente auxiliar farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con una realización, la composición farmacéutica de la invención más interferón (pegilado o no), o ribavirina, o uno o más de otros agentes anti-VHC, o cualquier combinación de los anteriores.
La invención permite la utilización de un compuesto de fórmula (I), una sal terapéuticamente aceptable del mismo, o una composición, tal como se ha descrito anteriormente, solos o en combinación con uno o más de los siguientes: interferón (pegilado o no), ribavirina, o uno o más de otros agentes anti-VHC, administrados todos ellos conjuntamente o por separado, en el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero, mediante la administración de un compuesto efectivo contra el virus de la hepatitis C.
La invención permite la utilización de un compuesto de fórmula (I), una sal terapéuticamente aceptable del mismo, o una composición, tal como se ha descrito anteriormente, solos o en combinación con uno o más de entre los siguientes: interferón (pegilado o no), ribavirina, o uno o más de otros agentes anti-VHC, administrados todos ellos conjuntamente o por separado, en la prevención de una infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero, mediante la administración de un compuesto efectivo contra el virus de la hepatitis C.
También se encuentra dentro del ámbito de aplicación de la invención la utilización de un compuesto de fórmula (I), tal como se ha descrito en la presente invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por el virus de la hepatitis C.
Descripción detallada de las realizaciones preferentes Definiciones
Tal como se utiliza en la presente invención, se aplicarán las siguientes definiciones a no ser que se especifique lo contrario:
En referencia a los casos en los que se utiliza (R) o (S) para denominar la configuración absoluta de un centro asimétrico, la denominación se realiza en el contexto del compuesto en su totalidad y no en el contexto del substituyente solo.
La denominación "P1, P2 y P3" tal como se utiliza en la presente invención hace referencia a la posición de los residuos de aminoácidos empezando en el extremo C-terminal de los análogos peptídicos y extendiéndose hacia el extremo N-terminal (por ejemplo P1 hace referencia a la posición 1 desde el extremo C-terminal, P2 a la segunda posición desde el extremo C-terminal, etc.) (ver Berger A. y Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)).
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "(1R, 2S)-vinil-ACCA" hace referencia al compuesto con fórmula:
2
A saber, ácido (1R,2S) 1-amino-2-etenilciclopropilcarboxílico.
El término "halo" tal como se utiliza en la presente invención significa un substituyente halógeno seleccionado entre bromo, cloro, fluoro o yodo.
El término "alquilo(C_{1-6})" o "alquilo(inferior)" tal como se utiliza en la presente invención, ya sea solo o en combinación con otro substituyente, significa un substituyente alquilo acíclico, de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, y 1,1-dimetiletilo.
El término "alquilo(C_{1-8})" tal como se utiliza en la presente invención, ya sea solo o en combinación con otro substituyente, significa un substituyente alquilo acíclico, de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, 2,2-dimetilbutilo, hexilo, 1-metilhexilo, heptilo y octilo.
El término "cicloalquilo(C_{3-7})" tal como se utiliza en la presente invención, ya sea solo o en combinación con otro substituyente, significa un substituyente cicloalquilo que contiene entre tres y siete átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
El término "{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})}", tal como se utiliza en la presente invención, significa un radical cicloalquilo que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono enlazado directamente a un radical alquileno que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, y cicloheptilpropilo. En el caso en que R^{3A} es un "{alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})}", este grupo se une al grupo SO_{2} a través del alquilo(C_{1-6}) (es decir, la parte alquileno).
El término "O-alquilo(C_{1-6})" tal como se utiliza en la presente invención, ya sea solo o en combinación con otro substituyente, significa el substituyente-O-alquilo(C_{1-6}) en el que alquilo se define tal como se ha definido previamente conteniendo hasta 6 átomos de carbono. O-alquilo(C_{1-6}) incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi y 1,1-dimetiletoxi. El último substituyente se conoce comúnmente como tert-butoxi.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto de fórmula (I) la cual es, en el ámbito del puro criterio médico, adecuada para ser utilizada en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica y similares, equilibrada con una relación riesgo/beneficio razonable, generalmente hidro o liposoluble o dispersable, y efectiva para la utilización para la que ha sido diseñada. El término incluye sales por adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables. Listados de sales adecuadas se encuentran, por ejemplo, en S.M. Birge y otros, J. Pharm. Sci., 1977, 66, páginas. 1-19, que se incorpora como referencia a la presente invención en su totalidad.
El término "sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres y que no son ni biológica ni de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetionico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico, y similares.
El término "sal por adición de base farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos libres y que no son ni biológica ni de otro modo indeseables, formadas con bases inorgánicas tales como amoníaco, o hidróxido, carbonato o bicarbonato de amonio o de un catión metálico tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Son particularmente preferentes las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de aminas cuaternarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina, resinas poliamina y similares. Las bases no tóxicas orgánicas particularmente preferentes son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "agente antiviral" tal como se utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Ello incluye agentes que interfieren con los mecanismos, ya sea del huésped o del virus, necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Como agentes antivirales se incluyen, por ejemplo, ribavirina, amantadina, VX-497 (merimepodib, Vertex Pharmaceuticals), VX-498 (Vertex Pharmaceuticals), Levovirina, Viramidina, Ceplene (maxamina), XTL-001 y XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals).
El término otros agentes anti-VHC tal como se utiliza en la presente invención significa aquellos agentes que son efectivos para disminuir o prevenir la progresión de los síntomas de enfermedad relacionados con la hepatitis C. Tales agentes pueden seleccionarse entre: agentes inmunomoduladores, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC o inhibidores de otras dianas del ciclo vital del VHC.
El término "agente inmunomodulador" tal como se utiliza en la presente invención significa aquellos agentes (compuestos o biológicos) que son efectivos para incrementar o potenciar la respuesta del sistema inmunológico en un mamífero. Como agentes inmunomoduladores se incluyen, por ejemplo, interferones clase I (tales como \alpha, \beta, \delta y omega interferones, interferones tau, interferones de consenso y asialo-interferones), interferones de clase II (tales como los \gamma-interferones) e interferones pegilados.
El término "inhibidor de la proteasa NS3 del VHC" tal como se utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o biológico) que es efectivo para inhibir la función de la proteasa NS3 del VHC en un mamífero. Como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC se incluyen, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en las patentes WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929 o WO 02/060926, el candidato a aplicación clínica de Boehringer Ingelheim identificado como BILN2061 y el candidato en pre-desarrollo de Vertex/Eli Lilly identificado como VX-950 o LY-570310. Particularmente los compuestos # 2, 3, 5, 6, 8, 10 11, 18, 19, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 55, 59, 71, 91, 103, 104, 105, 112, 113, 114, 115, 116, 120, 122, 123, 124, 125, 126 y 127 dados a conocer en la tabla de las páginas 224-226 de la patente WO 02/060926 pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención.
El término "inhibidor de polimerasa de VHC" tal como se utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o biológico) que es efectivo para inhibir la función de una polimerasa del VHC en un mamífero. Ello incluye, por ejemplo, inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC. Como inhibidores de polimerasa del VHC se incluyen no nucleósidos, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en:
Solicitud de patente U.S. nº 10/198,680, que corresponde a PCT/CA02/01127, ambas registradas el 18 de Julio de 2002 (Boehringer Ingelheim),
Solicitud de patente U.S nº 10/198,384, que corresponde a PCT/CA02/01128, ambas registradas el 18 de Julio de 2002 (Boehringer Ingelheim),
Solicitud de patente U.S nº 10/198,259, que corresponde a PCT/CA02/01129, ambas registradas el 18 de Julio de 2002 (Boehringer Ingelheim),
WO 02/100846 A1 y WO 02/100851 A2 (ambas de Shire),
WO 01/85172 A1 y WO 02/098424 A2 (ambas de GSK),
WO 00/06529 y WO 02/06246 A1 (ambas de Merck),
WO 01/47883 y WO 03/000254 (ambas de Japan Tobacco) y
EP 1 256 628 A2 (de Agouron)
Adicionalmente como otros inhibidores de polimerasa del VHC también se incluyen análogos nucleósidos, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en:
- WO 01/90121 A2 (de Idenix)
- WO 02/069903 A2 (de Biocryst Pharmaceuticals Inc.), y
- WO 02/057287 A2 y WO 02/057425 A2 (ambas de Merck/Isis).
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Como ejemplos específicos de inhibidores de una polimerasa del VHC se incluyen JTK-002, JTK-003 y JTK-109 (de Japan Tobacco).
El término "inhibidor de otras dianas del ciclo vital del VHC" tal como se utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación del VHC en un mamífero mediante un mecanismo diferente a la inhibición de la función de la proteasa NS3 del VHC. Ello incluye agentes que interfieren con los mecanismos, ya sean del huésped o del VHC, necesarios para la formación y/o replicación del VHC en un mamífero. Inhibidores de otras dianas del ciclo vital del VHC incluyen, por ejemplo, agentes que inhiben una diana seleccionada entre helicasa, proteasa NS2/3 del VHC y sitio de entrada ribosomal interno (IRES). Como ejemplo específico de inhibidores de otras dianas del ciclo vital del VHC se incluye ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals).
El término "inhibidor del VIH" tal como se utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación del VIH en un mamífero. Ello incluye agentes que interfieren con los mecanismos, ya sea del huésped o del virus, necesarios para la formación y/o replicación del VIH en un mamífero. Los inhibidores del VIH incluyen, por ejemplo, inhibidores nucleosídicos, inhibidores no nucleosídicos, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la fusión e inhibidores de la integrasa.
El término "inhibidor del VHA" tal como se utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación del VHA en un mamífero. Ello incluye agentes que interfieren con los mecanismos, ya sea del huésped o del virus, necesarios para la formación y/o replicación del VHA en un mamífero. Los inhibidores del VHA incluyen vacunas contra la hepatitis A, por ejemplo, Havrix® (GlaxoSmithKline), VAQTA® (Merck) y Avaxim® (Aventis Pasteur).
El término "inhibidor del VHB" tal como se utiliza en la presente invención significa un agente (compuesto o biológico) que es efectivo para inhibir la formación y/o replicación del VHB en un mamífero. Ello incluye agentes que interfieren con los mecanismos, ya sea del huésped o del virus, necesarios para la formación y/o replicación del VHB en un mamífero. Entre los inhibidores del VHB se incluyen, por ejemplo, agentes que inhiben la ADN-polimerasa viral del VHB o vacunas contra el VHB. Ejemplos específicos de inhibidores del VHB incluyen Lamivudina (Epivir-HBV®), Adefovir Dipivoxil, Entecavir, FTC (Coviracil®), DAPD (DXG), L-FMAU (Clevudine®), AM365 (Amrad), Ldt (Telbivudina), monoval-LdC (Valtorcitabina), ACH-126,433 (L-Fd4C) (Achillion), MCC478 (Eli Lilly), Racivir (RCV), nucleósidos Fluoro-L y D, Robustaflavone, ICN 2001-3 (ICN), Bam 205 (Novelos), XTL-001 (XTL), Imino-azúcares (Nonyl-DNJ) (Synergy), HepBzyme; y productos inmunomoduladores tales como: interferón alfa 2b, HE2000 (Hollis-Eden), Theradigm (Epimmune), EHT899 (Enzo Biochem), Timosina alfa-1 (Zadaxin®), vacuna ADN VHB (PowderJect), vacuna ADN VHB (Jefferon Center), antígeno VHB (OraGen), BayHepB® (Bayer), Nabi-HB® (Nabi), y Anti-hepatitis B (Cangene); y vacunas contra el VHB tales como: Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio-Hep B, TwinRix, Comvax y Hexavac.
El término "interferón de clase I" tal como se utiliza en la presente invención significa un interferón seleccionado de un grupo de interferones todos los cuales se unen al receptor tipo I. Ello incluye tanto interferones de clase I naturales como compuestos. Como ejemplos de interferones de clase I se incluyen interferones \alpha, \beta y omega, interferones tau, interferones de consenso y asialo-interferones.
El término "interferón de clase II" tal como se utiliza en la presente invención significa un interferón seleccionado de un grupo de interferones todos los cuales se unen al receptor tipo II. Como ejemplos de interferones de clase I se incluyen interferones-\gamma.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener uno o más agentes activos adicionales seleccionados entre, por ejemplo, agentes antivirales, agentes inmunomoduladores, otros inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de otras dianas del ciclo vital del VHC, inhibidores del VIH, inhibidores del VHA e inhibidores del VHB. En la sección de definiciones anterior se proporcionan ejemplos de dichos agentes.
A continuación se enumeran ejemplos específicos preferentes de algunos de dichos agentes:
\bullet Agentes antivirales: ribavirina y amantadina;
\bullet Agentes inmunomoduladores: interferones de clase I, interferones de clase II e interferones pegilados;
\bullet Inhibidores de otras dianas del ciclo vital del VHC que inhiben una diana seleccionada entre: helicasa NS3, proteasa NS2/3 del VHC o sitio de entrada ribosomal interno (IRES);
\bullet Inhibidores del VIH: inhibidores nucleosídicos, inhibidores no nucleosídicos, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la fusión e inhibidores de la integrasa; o
\bullet Inhibidores del VHB: agentes que inhiben la ADN-polimerasa viral del VHB o una vacuna contra el VHB.
Tal como se ha discutido con anterioridad, se contempla el tratamiento combinado en el que un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra conjuntamente con al menos un agente adicional seleccionado entre: un agente antiviral, un agente inmunomodulador, otro inhibidor de la proteasa NS3 del VHC, un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de otra diana del ciclo vital del VHC, un inhibidor del VIH, un inhibidor del VHA y un inhibidor del VHB. En la sección de definiciones anterior se proporcionan ejemplos de dichos agentes. Estos agentes adicionales pueden combinarse con los compuestos de la presente invención para crear una forma de dosificación farmacéutica única. Alternativamente estos agentes adicionales pueden administrarse al paciente de forma separada como parte de una forma de dosificación múltiple, por ejemplo en forma de kit. Dichos agentes adicionales pueden administrarse al paciente, antes, de forma concurrente o después de la administración del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "tratamiento" tal como se utiliza en la presente invención significa la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de la enfermedad por hepatitis C y/o reducir la carga viral en un paciente.
El término "prevención" tal como se utiliza en la presente invención significa la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención después de la exposición del individuo al virus pero antes de la aparición de síntomas de la enfermedad y/o antes de la detección del virus en la sangre.
Realizaciones preferentes
Preferentemente, un compuesto de fórmula (I) es tal como se ha definido previamente, en el que R^{1} es hidroxi o NHSO_{2} (R^{1A}) en el que R^{1A} es un alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o {alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})}, todos los cuales están opcionalmente sustituidos entre 1 y 3 veces con halo, nitro o O-alquilo(C_{1-6}), o fenilo el cual está opcionalmente sustituido entre 1 y 3 veces con halo, nitro o alquilo(C_{1-6}) o O-alquilo(C_{1-6}).
Más preferentemente, un compuesto de fórmula (I) es tal como se ha definido previamente, en el que R^{1} es hidroxi o NHSO_{2} R^{1A}, en el que R^{1A} es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo, CCl_{3}, CF_{3}, fenilo, 2-fluorofenilo o 4-metilfenilo.
Más preferentemente un compuesto de fórmula (I) es tal como se ha definido previamente, en el que R^{1} es hidroxi o NHSO_{2} R^{1A} en el que R^{1A} es metilo, ciclopropilo, CF_{3} o fenilo. De nuevo más preferentemente, R^{1A} es ciclopropilo.
Más preferentemente R^{1} es hidroxi.
Más preferentemente R^{2} es ciclopentilo.
Incluidos en las realizaciones preferentes de la presente invención están todos los compuestos de fórmula (I) tal como se ve en la Tabla 1.
De acuerdo con una realización alternativa, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente otro agente anti-VHC. Como ejemplos de agentes anti-VHC se incluyen \alpha- (alfa), \beta- (beta), \delta- (delta), \gamma- (gamma) u \omega- (omega) interferón, ribavirina y amantadina.
De acuerdo con otra realización alternativa, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente otro inhibidor de la proteasa NS3 del VHC.
De acuerdo con otra realización alternativa, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente un inhibidor de la polimerasa del VHC.
De acuerdo con aún otra realización alternativa, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente un inhibidor de otras dianas del ciclo vital del VHC, incluyendo, pero sin limitación, helicasa, proteasa NS2/3 o sitio de entrada ribosomal interno (IRES).
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral, parenteral o a través de un reservorio implantado. Es preferente la administración oral o la administración mediante inyección. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener cualquier transportador, adyuvante o vehículo no tóxico convencional, farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse mediante ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para incrementar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral tal como se utiliza en la presente invención incluye la inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional o técnicas de infusión.
La composición farmacéutica puede ser en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo a técnicas conocidas en el sector utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral en una forma de dosificación aceptable para la vía oral incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, tabletas y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, son portadores habitualmente utilizados la lactosa y el almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, se incluyen como diluyente útiles la lactosa y el almidón de maíz desecado. Cuando se administran soluciones acuosas por vía oral, el principio activo se combina con agentes emulsificadores y agentes de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Otros vehículos o portadores adecuados para las formulaciones y composiciones mencionadas en los párrafos anteriores pueden hallarse en textos de farmacia habituales, como por ejemplo "Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, Mack Publishing Company, Easton, Pennsilvania (1995).
Dosis entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto inhibidor de la proteasa descrito en la presente invención son útiles en monoterapia para la prevención y tratamiento de la enfermedad mediada por VHC. Típicamente, la composición farmacéutica de la presente invención se administrará entre 1 y 5 veces por día aproximadamente o alternativamente, en forma de infusión continua. Dicha administración puede utilizarse como tratamiento crónico o agudo. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variarán dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 95% de compuesto activo (peso/peso). Preferentemente, dichas preparaciones contienen entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 80% de compuesto activo.
Tal como apreciarán los expertos, pueden requerirse dosis inferiores o superiores a las citadas. La dosis y régimen terapéutico específico para cada paciente en particular dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso, estado de salud general, sexo, hábito dietético, momento de la administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, gravedad y curso de la infección, disposición del paciente a la infección y criterio del médico responsable del tratamiento. Generalmente el tratamiento se inicia con dosis bajas substancialmente menores a la dosis óptima de péptido. A continuación, la dosis se aumenta a base de pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en aquellas circunstancias. En general, de forma más deseable se administra el compuesto para alcanzar una concentración que generalmente conseguirá resultados antivirales efectivos sin provocar efectos secundarios perjudiciales o deletéreos.
Cuando la composición de la presente invención comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben presentarse en unos niveles de dosificación entre aproximadamente un 10% y un 100%, y más preferentemente entre aproximadamente un 10 y un 80% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia.
Cuando estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables se formulan conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable, la composición resultante puede administrarse in vivo a mamíferos, tales como el hombre, para inhibir la proteasa NS3 del VHC o para tratar o prevenir la infección por el VHC. Dicho tratamiento también puede conseguirse utilizando un compuesto de la presente invención en combinación con agentes entre los que se incluyen, pero sin limitación: \alpha-, \beta-, \delta-, \omega- tau-o \gamma-interferón, ribavirina, amantadina; otros inhibidores de la proteasa NS3 del VHC; inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de otras dianas del ciclo vital del VHC, las cuales incluyen, sin limitación, helicasa, proteasa NS2/3 y sitio de entrada ribosomal interno (IRES); o combinaciones de los mismos. Los agentes adicionales pueden combinarse con compuestos de la presente invención para crear una forma de dosificación única. Alternativamente, estos agentes adicionales pueden administrarse por separado a un mamífero como parte de una forma de dosificación múltiple.
Si la composición farmacéutica comprende solamente un compuesto de la presente invención como componente activo, dicho método puede comprender adicionalmente la etapa de administrar a dicho mamífero un agente seleccionado entre un agente inmunomodulador, un agente antiviral, un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC, un inhibidor de la polimerasa del VHC o un inhibidor de otra diana del ciclo vital del VHC, tal como helicasa, proteasa NS2/3 y IRES. Dicho agente adicional puede ser administrado al mamífero antes, de forma concurrente o después de la administración de la composición de la presente invención.
Un compuesto de fórmula (I) dado a conocer en la presente invención también puede utilizarse como reactivo de laboratorio. Un compuesto de la presente invención también puede utilizarse para tratar o prevenir la contaminación viral de materiales y de este modo disminuir el riesgo de infección viral del personal de laboratorio o médico o de pacientes que entren en contacto con dichos materiales (por ejemplo, sangre, tejidos, instrumental y vestuario quirúrgico, instrumental y vestuario de laboratorio, aparatos y materiales de recolección de sangre).
Un compuesto de fórmula (I) dado a conocer en la presente invención también puede utilizarse como reactivo de investigación. Un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también puede utilizarse como control positivo para validar ensayos celulares subrogados o ensayos de replicación viral in vitro o in vivo.
Detalles adicionales de la presente invención se ilustran en los ejemplos siguientes que deben entenderse como no limitantes respecto a las reivindicaciones adjuntas.
Metodología
En general, el compuesto de la fórmula (I) y productos intermedios se preparan por métodos conocidos utilizando condiciones de reacción que se conoce que son adecuadas para los reactantes. Varios de dichos métodos se dan a conocer en las patentes WO 00/09543 y WO 00/09558.
El esquema siguiente ilustra un proceso adecuado utilizando métodos conocidos para preparar el producto intermedio clave de fórmula 6a a partir de productos intermedios acíclicos:
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Esquema 1
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Esquema 1
Etapas (A), (C) (D): Brevemente, los grupos P1, P2 y P3 pueden unirse mediante técnicas de acoplamiento de péptidos bien conocidas dadas a conocer en las patentes WO 00/09543 y WO 00/09558.
Etapa (B): Esta etapa supone la inversión de la configuración del substituyente 4-hidroxi. Existen diversas maneras por las cuales puede conseguirse, como será reconocido por aquellos expertos en la técnica. Un ejemplo de un método adecuado es la bien conocida reacción de Mitsunobu (Mitsunobu Síntesis 1981, Enero, 1-28; Rano y otros Tet. Lett. 1994, 36, 3779-3792; Krchnak y otros Tet. Lett. 1995, 36, 6193-6196). Etapa (E): la formación del macrociclo puede llevarse a cabo a través de una metatesis olefínica utilizando un catalizador de rutenio tal como los dados a conocer por Miller, S.J.; Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9606-9614 (a); Kingsbury, J.S.; Harrity, J.P.A.; Bonitatebus, P.J.; Hoveyda, A.H. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 791-799 (b); y Huang, J; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678 (c) o tal como se describe en la patente WO 00/59929. También debe reconocerse que pueden utilizarse para esta reacción catalizadores que contengan otros metales de transición tales como molibdeno.
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La conversión subsiguiente del producto intermediario clave de fórmula (6a) a los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se da a conocer en detalle en los ejemplos siguientes.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es NHSO_{2}R^{1A} tal como se definen en la presente invención se preparan acoplando el correspondiente ácido de fórmula (I) (es decir, R^{1} es hidroxi) con una sulfonamida adecuada de fórmula R1^{A}SO_{2}NH_{2} en presencia de un agente de acoplamiento bajo condiciones estándar. Aunque pueden utilizarse diversos agentes de acoplamiento, se ha hallado que TBTU y HATU son prácticos. Las sulfonamidas están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos.
Ejemplos
La presente invención se ilustra con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos. Otros métodos de síntesis o resolución pueden hallarse en las patentes WO 00/09543; WO 00/09558 y WO/59929.
Las temperaturas se expresan en grados Celsius. Los porcentajes de solución expresan una relación peso-volumen y los cocientes de solución expresan una relación volumen-volumen, a no ser que se especifique lo contrario. Los espectros de resonancia nuclear magnética (RMN) se registraron en un espectrómetro Bruker de 400 MHz; los desplazamientos químicos (\delta) se notifican en partes por millón y se refieren al solvente de deuterio interno a no ser que se especifique lo contrario. Los espectros RMN de todos los compuestos finales (inhibidores) se registraron en DMSO-d_{6}. La cromatografía "flash" ("cromatografía por aplicación de presión") en columna se realizó en gel de sílice (SiO_{2}) de acuerdo con la técnica de cromatografía flash de Still (W.C. Still y otros, J. Org. Chem., 1978, 43, 2923).
La abreviaciones utilizadas en los ejemplos incluyen: Boc: tert-butiloxicarbonil [Me_{3}COC(O)]; BSA: albúmina sérica bovina; CHAPS: 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato; CH_{2}Cl_{2} = DCM: cloruro de metileno; DEAD: dietilazodicarboxilato; DIAD: diisopropilazodicarboxilato; DIPEA: diisopropiletilamina; DMAP: dimetilaminopiridina; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; (S,S)-Et-DUPHOS Rh (COD)OTf: (+)-1,2-bis(2S,5S)dietilfosfolano) benceno(ciclooctadieno)rodinio(1)trifluorometanosulfonato; EtOH: etanol; EtOAc: etilacetato; ESMS: espectrometría de masas de ionización por electroproyección ("electrospray"); HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio: HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; MS: espectrometría de masas; MALDI-TOF: desorción/ionización láser asistida por matriz-tiempo de recorrido("time of flight"); FAB: bombardeo por átomo rápido; Me: metilo; MeOH: metanol; t.a.: temperatura ambiente (18º-22º); TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatografía en capa fina; Tris/HCl: tris(hidroximetil)aminometano clorhidrato.
Ejemplo 1 Síntesis del dipéptido (1c) 
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Se agitó a t.a. una mezcla de Boc-hidroxiprolina (1a) (50,0 g, 216 mmol), (1R,2S)-vinil-ACCA clorhidrato (1b) (42,25 g, 238 mmol), TBTU (76,36 g, 238 mmol) y DIPEA (113 mL, 649 mmol) en DMF (800 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 3,5 h se evaporó el disolvente y el residuo extraído con EtOAc se lavó con ácido clorhídrico (10%), bicarbonato sódico saturado y salmuera. A continuación, la etapa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para conseguir un aceite. El secado del aceite durante la noche (18 h) bajo alto vacío dio lugar al dipéptido (1c) en forma de espuma amarilla (72,0 g; 94%, pureza >95% por HPLC).
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Ejemplo 2 Síntesis del dipéptido (2a) 
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Se disolvieron el dipéptido (1c) (72,0 g, 203 mmol), trifenilfosfina (63,94 g, 243,8 mmol, 1,2 equivalentes) y ácido 4-nitrobenzoico (41,08 g, 245,8 mmol, 1,2 equivalentes) en THF (1,4L) seco y se agitó la solución enfriada a una temperatura de 0º bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación se añadió DEAD (38,4 mL, 244 mmol, 1,2 equivalentes) gota a gota durante 45 minutos y se dejó que la reacción se calentara hasta t.a.. Tras 4 horas, se evaporó el disolvente y el residuo se dividió en cuatro partes. Se practicó cromatografía de cada una de las partes en un gel de sílice fino (malla 10-40 \mum, diámetro de la columna 12 cm, longitud de la columna 16 cm) utilizando un gradiente de 2:1 hexano/EtOAc a 1:1 hexano/EtOAc a EtOAc puro. El éster (2a) se obtuvo en forma de un sólido amorfo blanco tras la evaporación de los disolventes y del secado bajo alto vacío a 70º durante 1 h (108,1 g, rendimiento
cuantitativo).
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Ejemplo 3 Síntesis del dipéptido alcohol (3a)
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Se disolvió el éster nitrobenzoilo (2a) (108,1 g; 203,1 mmol) en THF (1,0L) y la solución resultante se enfrió a 0º. A continuación se añadió rápidamente una solución de hidróxido de litio monohidratado (10,66 g, 253,9 mmol) en agua (225 mL) y se agitó la reacción a 0º durante 30 minutos, pasado este tiempo la base remanente se neutralizó con ácido clorhídrico (1N, 50,8 mL). Se añadió lentamente ácido adicional hasta que se disipó el color amarillo (7 mL). A continuación la mezcla resultante se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc (3x 150 mL). El extracto se lavó con bicarbonato sódico saturado (150 mL) y salmuera (150 mL). La etapa orgánica se secó sobre sulfato magnésico-carbón vegetal, se filtró a través de tierra de diatomeas y se evaporó. El secado del residuo durante la noche bajo alto vacío dio lugar al alcohol (3a) en forma de espuma incolora (70,1 g; 98%, pureza >99% por HPLC).
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Ejemplo 4 Síntesis de ácido (2S)-N-Boc-amino-non-8-enoico (4g)
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Etapa (A). Se añadió a una solución disponible comercialmente de dietil-2-acetamidomalonato (4a) (100 g; 0,46 mol) en dioxano (500 mL) hidróxido sódico (1M, 1 equivalente, 460 mL) gota a gota durante 30 a 45 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 16,5 horas, a continuación se evaporó el dioxano en vacío. Se extrajo la solución acuosa resultante con tres partes de 300 mL de EtOAc y se acidificó hasta un pH de 1 con HCL concentrado. Esta solución se dejó cristalizar en un baño de hielo y agua. Tras la aparición de unos pocos cristales, la mezcla se sonicó y apareció un precipitado abundante. La filtración y secado al vacío dio lugar al compuesto (4b), (62,52 g, rendimiento 72%), en forma de sólido blanco.
Etapa (B). A una emulsión agitada magnéticamente de 7-octeno-1,2-diol (4c) (25 g, 0,173 mol) disponible comercialmente, y H_{2}O (100 mL) en un matraz de base redonda de 1 l, se añadió en un período de 20 minutos (ligeramente exotérmico) una solución acuosa de peryodato sódico (40,7 g, 0,190 moles, 1,1 equivalentes, en 475 mL de H_{2}O). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional (confirmación de la compleción de la reacción mediante TLC). A continuación se decantó la mezcla en un embudo separador y se separó la capa acuosa de la capa orgánica. La solución acuosa se saturó con NaCl, se decantó y se separó de nuevo de la fracción orgánica. Se combinaron las dos fracciones orgánicas, se secaron con sulfato sódico y se filtraron en tapón de algodón (en una pipeta Pasteur) dando lugar al compuesto (4d) (15,135 g, aceite incoloro, rendimiento 78%). La solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró bajo vacío (sin calentar, es decir 6-heptanal, punto de ebullición 153ºC) obteniendo una cantidad adicional de compuesto (4d) (1,957 g, aceite incoloro, rendimiento 10%). Rendimiento total 88%.
Etapa (C). Se añadió a etil 2-acetamidomalonato (4b) sólido (7,57 g, 40 mmol) 6-heptenal (4d) (4,48 g, 40 mmol) en solución en piridina (32 mL, 10 equivalentes) durante 1 minuto. La solución resultante se enfrió en baño a 10º. Se añadió anhídrido acético (12 mL, 3,2 equivalentes) durante 4 minutos. La solución naranja resultante se agitó a t.a. durante 3 horas y se añadió otra parte de dietilo acetamidomalonato (4b) (2,27 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante once horas más. A continuación se añadió hielo (60 mL) y la solución se agitó durante 1,5 horas, a continuación se diluyó la mezcla con 250 mL de agua y se extrajo con dos partes de dietil éter. La solución etérea se lavó con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado, Na_{2}SO_{4} seco, se concentró y purificó mediante cromatografía flash (EtOAc 40%/hexano) dando lugar al compuesto (4e) (4,8 g, rendimiento 50%) en forma de aceite amarillo pálido.
Etapa (D). A una solución de Z-etil-2-acetamido-2,8-nonadienoato (4e) (8,38 g, 35 mmol) desgasificada (burbujeo en argón durante 30 minutos) en etanol seco (70 ml) se añadió (S,S)-Et-DUPHOS Rh(COD)OTf (51 mg, (substrato/catalizador = 496). Se puso la mezcla bajo una presión de hidrógeno de 30 psi ("libras por pulgada cuadrada") (tras 4 ciclos de vacío-H_{2}) y se agitó en un agitador Parr durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporó hasta la sequedad obteniendo el compuesto (4f) crudo, el cual se utilizó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa (E). Se añadieron a una solución de (S)-etil 2-acetamido-8-nonenoato (4f) crudo (7,3 g, 30,3 mmol) en THF (100 mL), Boc_{2}O (13,2 g, 2 equivalentes) y DMAP (740 mg, 0,2 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas. A continuación, se evaporó la mayor parte del disolvente THF y se diluyó la mezcla cruda con CH2Cl2 y se lavó con HCl 1N para eliminar el DMAP. La capa orgánica se extrajo adicionalmente con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró bajo vacío. El producto crudo se diluyó con THF (50 mL) y agua (30 mL). Se añadió LiOH.H_{2}O (2,54 g, 2 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 25 horas (se confirmó la compleción de la hidrólisis mediante TLC). La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para eliminar la mayor parte del disolvente THF, y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se lavó con HCl 1N, se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró bajo vacío. Para eliminar impurezas menores y el exceso de Boc_{2}O, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (utilizando un solvente en gradiente desde 100% hexano - 100% EtOAc como eluyente). Se obtuvo el compuesto (4g) del título con pureza alta en forma de aceite amarillo pálido (5,82 g, rendimiento 71%). RMN-H^{1} (DMSO, 400 MHz): \delta 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,79 (tdd, Jt = 6,7 Hz, Jd = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 5,00 (md, Jd = 17,0 Hz, 1H), 4,93 (md, Jd = 10,2 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,00 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,65-1,5 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,35-1,21 (m, 6H).
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Ejemplo 5 Síntesis del tripéptido (5b)
9
Etapa 1: Se añadió al fragmento Boc P2-P1(3a) (5,32 g,15,0 mmol) una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4N) dando lugar a una solución incolora. Tras agitar 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y se colocó el residuo bajo alto vacío durante 3 horas consiguiéndose la sal clorhidrato del compuesto (5a) en forma de un sólido amorfo que se usó como tal.
Etapa 2: Se añadió DIPEA (2,6 mL, 15 mmol) a una mezcla del clorhidrato P1-P2 (15 mmol) preparado en la etapa anterior en DCM seco (100 mL) dando lugar a una solución homogénea. A parte, se añadió TBTU (5,30 g, 16,5 mmol, 1,1 equivalentes) a una solución agitada de enlazador-C9 (4g) (4,07 g, 15,0 mmol) en DCM seco (130 mL) dando lugar a una disolución parcial del reactivo. Se añadió DIPEA (2,6 mL, 15 mmol) dando lugar a una solución esencialmente homogénea tras 10 minutos. A continuación, se añadió a ésta la solución P1-P2 y se añadió DIPEA hasta que la reacción se volvió básica (pH > 8 en tornasol húmedo). Tras agitar bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, se evaporó el disolvente y se extrajo el residuo con EtOAc (2 x 250 mL) y se lavó con ácido clorhídrico (0,05N, 400 mL), agua (400 mL), y bicarbonato sódico saturado (400 mL). A continuación se secaron las etapas orgánicas combinadas sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron hasta conseguir un jarabe amarillo. Se realizó la cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice utilizando 6:1 EtOAc/hexano a EtOAc puro como eluyente consiguiéndose el tripéptido deseado, dieno (5b), en forma de espuma blanca (5,88 g, 82%, pureza >95% por HPLC).
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Ejemplo 6 Síntesis del producto intermedio macrocíclico (6a)
10
Se desoxigenó una solución de dieno (5b) (4,0 g, 7,88 mmol) en DCM seco (800 mL) mediante burbujeo en argón durante 2 horas. A continuación se añadió el catalizador de Hoveyda (262 mg, 0,434 mmol, 5,5 mol%) en forma sólida y se refluyó la reacción bajo un matraz de argón. Tras 28 horas, se evaporó la solución rojo-naranja hasta conseguir un sólido amorfo y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna flash en un gel de sílice. El sistema solvente inicial fue 10% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}. Una vez se eluyó el catalizador de la columna, se cambió el solvente a EtOAc puro. La elución del catalizador de la columna fue evidente por su color. Se aisló el producto intermedio macrocíclico (6a) en forma de espuma incolora que se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2}/hexano (-1:2). La evaporación del disolvente dio lugar a un polvo blanco (3,362 g, rendimiento 89%).
RMN-H^{1} (CDCl, 400 MHz): \delta 1,20-1,50 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (dd, J = 9,5 y 5,4, 1 H), 1,61-1,70 (m, 1 H), 1,76-1,90 (m, 2H), 2,05-2,26 (m, 4H), 2,45 (d, J = 14,3, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,71 (d, J = 11,1, 1H), 3,90 (dd, J = 11,1 y 4,3, 1H), 4,43-4,53 (m, 2H), 4,76 (d, J = 8,6, 1 H), 4,86 (bd, J = 9,8, 1 H), 5,20-5,23 (m, 2H), 5,57 (dt, J = 7,0 y 9,8, 1 H), 7,32 (bs, 1 H).
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Ejemplo 7 Preparación de Tioureas (7) Síntesis de la tiourea (7a)
11
Se añadió a una solución de tert-butil isotiocianato (5,0 mL; 39,4 mmol) en DCM (200 mL) ciclopentilamina (4,67 mL; 47,3 mmol) seguido de DIEA y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (2x), NaHCO_{3} saturado (2x), H_{2}O (2x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó dando lugar N-tert-butil-N'-ciclopentil tiourea en forma de sólido blanco (3,70 g; rendimiento 47%). Se disolvió el N-tert-butil-N'-ciclopentil tiourea (3,70 g)en HCl concentrado (46 mL). Se sometió la solución amarillo oscuro a un reflujo suave. Tras 40 minutos se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta t.a. y a continuación se enfrió en hielo y se basificó hasta un pH de 9,5 con NaHCO_{3} sólido y en solución saturada acuosa. Se extrajo el producto en EtOAc (3x), se lavaron los extractos en EtOAc combinados con H_{2}O (2x) y salmuera (1x). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y concentró para obtener un sólido beis (2,46 g crudo). La trituración del material crudo en hexano/EtOAc 95/5 dio lugar, tras su filtración, a N-ciclopentitiourea (7a) en forma de sólido blanco (2,38; rendimiento 90%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta7,58 (bs, 1 H), 7,19 (bs, 1 H), 6,76 (bs, 1 H), 4,34 (bs, 1H), 1,92-1,79 (m,2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,55-1,30 (m,4H). MS; es^{+} 144,9(M + H)^{+}, es^{-}: 142,8 (M - H)^{-}.
Preparación de la tiourea (7b)
La utilización del procedimiento descrito en el apartado anterior utilizando ciclohexilamina disponible comercialmente (en lugar de ciclopentilamina) dio lugar a la tiourea (7b)
12
Ejemplo 8 
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Síntesis del compuesto (101)
13
Etapa (A) A una solución de producto intermediario macrocíclico (6a) (13,05 g, 27,2 mmol, 1,0 equivalentes), Ph_{3}P (14,28 g, 54,4 mmol, 2,0 equivalentes) y 2-carboximetoxi-4-hidroxi-7-metoxiquinolina (patente WO 00/09543; WO 00/09558 y WO 00/59929) (6,67 g, 28,6 mmol, 1,05 equivalentes) en THF (450 mL) a 0º, se añadió gota a gota DIAD (10,75 mL, 54,6 mmol, 2,0 equivalentes) durante un período de 15 minutos. A continuación se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 3 horas. Tras la conversión completa del material de partida en productos, se evaporó el disolvente bajo vacío, se diluyó la mezcla restante con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado (2x) y salmuera (1x), se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El producto (7a) puro se obtuvo tras cromatografía en columna flash; la columna se eluyó primero con hexano/EtOAc (50:50), seguido de CHCl_{3}/EtOAc (95:5) para eliminar los subproductos Ph_{3}PO y DIAD y la elución de impurezas se controló mediante TLC. Finalmente, el producto (8a) deseado se eluyó de la columna con CHCl_{3}/EtOAc (70:30). Habitualmente, la etapa de cromatografía debe repetirse entre 2 y 3 veces antes de que el compuesto (8a) pueda aislarse con pureza elevada en forma de un sólido blanco con un rendimiento global de 68% (12,8 g, pureza del 99,5% mediante HPLC).
Etapa (B). Se añadió a una solución de producto intermedio (8a) (1,567 g) protegido con Boc en CH_{2}Cl_{2} (15 mL), HCl 4N en dioxano (12 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 hora. [En el caso de que se forme un gel grueso a mitad del período de reacción, se añaden 10 mL CH_{2}Cl_{2}]. Al finalizar la desprotección se evaporaron los disolventes hasta la sequedad obteniéndose un sólido amarillo y un material en forma de pasta. Se volvió a disolver la mezcla en MeOH al 5% aproximadamente en CH_{2}Cl_{2} y se volvió a evaporar hasta la sequedad bajo vacío obteniéndose el compuesto (8b) en forma de sólido amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificar.
Etapa (C). Se añadió gota a gota a una solución de ciclopentanol (614 \muL, 6,76 mmol) en THF (15 mL), una solución de fosgeno en tolueno (1,93M, 5,96 mL, 11,502 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante 2 horas formando el reactivo cloroformato de ciclopentilo (z). Tras este período, se retiró aproximadamente la mitad del disolvente mediante evaporación bajo vacío. Se diluyó la solución amarillo pálido restante añadiendo CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se concentró a la mitad de su volumen original, para garantizar la eliminación de todo el exceso de fosgeno. La solución anterior de reactivo cloroformato de ciclopentilo se diluyó adicionalmente con THF (15 mL) y se añadió a la sal amina-2HCl (8b). Se enfrió la mezcla a 0º en un baño de hielo, se ajustó el pH a aproximadamente \sim8,5-9 mediante la adición de Et_{3}N (añadido gota a gota) y se agitó la mezcla de reacción a 0º durante 1 hora. Tras este período, se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua (1x), NaHCO_{3} saturado (2x), H_{2}O (2x) y salmuera (1x). Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y evaporó bajo vacío obteniendo una espuma amarillo-ámbar. Se obtuvo el dimetil éster (8c) en forma de espuma blanca tras purificación mediante cromatografía en columna flash (utilizando un gradiente de solvente desde hexano al 30% a hexano al 20% en EtOAc como eluyente) con un rendimiento del 80% (1,27 g) y una pureza superior al 93%.
Etapa (D). Se disolvió el dimetil éster (8c) (1,17 g) en una mezcla de THF/MeOH/H_{2}O (20 mL, relación 2:1:1), y se añadió una solución acuosa de NaOH (1,8 mL, 1 N, 1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 hora antes de evaporarse hasta la sequedad obteniéndose la sal sódica (8d) en forma de sólido blanco (aproximadamente 1,66 mmol). El compuesto (8d) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa (E). Se disolvió la sal sódica (8d) (1,66 mmol) cruda en THF (17 mL), se añadió Et_{3}N y la mezcla se enfrió a 0º en un baño de hielo. Se añadió gota a gota isobutilcloroformato (322 \mul, 2,5 mmol) y se agitó la mezcla a 0º durante 75 minutos. Tras este período, se añadió diazometano (15 mL) y se continuó la agitación a 0º durante 30 minutos y a continuación a t.a. durante una hora más. La mayor parte del disolvente se evaporó hasta la sequedad bajo vacío, la mezcla restante se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado (2x), H_{2}O (2x) y salmuera (1x), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó hasta la sequedad obteniéndose el compuesto (8e) en forma de espuma amarillo pálido (1,2 g, aproximadamente 1,66 mmol). El producto intermedio diazoacetona (8e) se utilizó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa (F). Una solución de la diazoacetona (8e) (1,2 g, 1,66 mmol) disuelta en THF (17 mL) se enfrió a 0º en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de HBr acuoso (48%, 1,24 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0º durante 1 h. A continuación se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado (2x), H_{2}O (2x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y evaporó hasta la sequedad obteniéndose el producto \alpha-bromoacetona (8f) en forma de espuma amarillo pálido (aproximadamente 1,657 mmol).
Etapa (G). Se añadió a una solución de la bromoacetona (8f) (2,51 g, 3,27 mmol) en isopropanol (105 mL), ciclopentiltiourea (7a) (565 mg, 3,92 mmol) y se colocó la mezcla de reacción en un baño de aceite precalentado a 70º donde se agitó durante 1,5 horas. A continuación se eliminó el isopropanol bajo vacío y se disolvió el producto en EtOAc. Se lavó la solución con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó consiguiendo un producto crudo (8g) (1,35 g) en forma de sólido amarillo pálido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice(hexano/EtOAc 1:1) obteniéndose 2,12 mg de un sólido grisáceo (rendimiento del 80%).
Etapa (H). Se disolvió el metil éster (8g) (1,82 g, 2,2 mmol) en una solución de THF/MeOH/H_{2}O (38/20/18 mL) y se saponificó con LiOH.H_{2}O (935 mg, 22,3 mmol). La reacción de hidrólisis se realizó durante 8 horas a t.a. A continuación, se evaporó la solución hasta la sequedad dando lugar a una pasta grisácea. Se diluyó la pasta con EtOAc y salmuera. Se ajusto la mezcla a un pH de 6 con HCl 1N. Se separó la capa de EtOAc y se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc. Los extractos en EtOAc combinados se lavaron con agua desionizada (2X) y salmuera (1X), se secaron (MgSO_{4}), y evaporaron consiguiéndose el compuesto tripéptido cíclico (101) en forma de sólido amarillo (1,76 g; rendimiento del 99%).
Conversión en sal sódica
Se disolvió el compuesto (8h) (106 mg; 0,132 mmol) en MeOH (20 mL) y se añadió una solución de NaOH 0,01 N (13,2 mL). Se diluyó la solución amarillo claro con agua, se congeló y liofilizó dando lugar a la sal sódica del compuesto (8h) en forma de sólido amorfo amarillo-blanco (106 mg; rendimiento del 97%).
Espectrometría de masas (electroproyección): 799,3(M-H)- 801,4(M+H) Homogeneidad de la etapa reversa HPLC (0,06% TFA; CH_{3}CN:H_{2}O): 99%.
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,44 (bs, 2H), 7'27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 18,4, 9,9 Hz, 1H), 5,43 (bs, 1H), 5,15 (dt, J = 17,8, 7,63 Hz, 1H), 4,70 (bs, 1H), 4,49-4,34 (m, 2H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,99-3,86 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,15-1,93 (m, 4H), 1,83-1,14 (m, 24H), 1,14-1,12 (m, 1H).
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Ejemplo 9
La utilización del mismo procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero utilizando en la etapa (G) N-ciclohexiltiourea (7b), dio lugar a la sal sódica del compuesto (102).
14
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 5,57-5,40 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,26-5,17 (m, 1H), 4,70 (bs, 1H), 4,52-4,35 (m, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 4,18-4,00 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87-3,65 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 3H), 1,82-0,95 (m, 28H). MS; es^{+}: 815,4(M + H)^{+}, es^{-}: 813,4 (M - H)^{-}.
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Ejemplo 10 Ensayo de proteasa NS3-NS4A
El ensayo enzimático utilizado para evaluar el presente compuesto se describe en las patentes WO 00/09543 y WO 00/59929.
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Ejemplo 11 Ensayo celular de replicación ARN VHC Cultivo celular
Se establecieron células Huh7 que mantienen de forma estable un replicón de VHC subgenómico tal como se ha descrito previamente (Lohman y otros, 1999. Science 285: 110-113) y se designaron como línea celular S22.3 (patente WO 02/052015). Las células S22.3 se mantienen en medio Earle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con un 10% de FBS y 1 mg/mL de neomicina (medio estándar). Durante el ensayo se utilizó medio DMEM suplementado con un 10% de FBS, con un 0,5% de DMSO y sin neomicina (medio de ensayo). Dieciséis horas antes de la adición del compuesto, se tripsinizaron las células S22.3 y se diluyeron a una concentración de 50.000 células/mL en medio estándar. Se distribuyeron 200 mL (10.000 células) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. A continuación se incubó la placa a 37º con un 5% de CO_{2} hasta el día siguiente.
Reactivos y materiales
15
Preparación del compuesto a analizar
Se añadieron 10 \muL de compuesto a analizar (en DMSO al 100%) a 2 mL de medio de ensayo para una concentración final de DMSO de 0,5%, se sonicó la solución durante 15 minutos y se filtró a través de una unidad de filtro Millipore de 0,22 \mum. Se transfirieron 900 \mul a la fila A de una placa de titulación de pozo profundo de polipropileno. Las filas B a H contienen alícuotas de 400 \muL de medio de ensayo (con 0,5% de DMSO), y se utilizan para preparar diluciones seriadas (a la mitad) mediante la transferencia de 400 ml de fila a fila (la fila H no incluía
compuesto).
Aplicación del compuesto a analizar a las células
Se aspiró el medio de cultivo celular de la placa de 96 pocillos que contenía las células S22.3. Se transfirieron 175 \muL de medio de ensayo con la dilución adecuada de compuesto a analizar de cada pocillo de la placa de compuesto al pocillo correspondiente de la placa de cultivo celular (se utilizó la fila H como el "control de no inhibición"). Se incubó la placa de cultivo celular a 37º con un 5% de CO_{2} durante 72 horas.
Extracción de ARN celular total
Tras el período de incubación de 72 horas, se extrajo el ARN celular total de las células S22.3 de la placa de 96 pocillos utilizando el kit RNeasy 96 (Qiagen®, RNeasy Handbook. 1999.) Brevemente, se retiró completamente el medio de ensayo de las células y se añadió a cada pocillo de la placa de 96 pocillos de cultivo celular, 100 \muL tampón RLT (Qiagen®) conteniendo 143 mM de \beta-mercaptoetanol. Se agitó suavemente la microplaca durante 20 segundos. A continuación se añadió a cada pocillo de la microplaca 100 \muL de etanol al 70% y se mezcló mediante pipeteo. A continuación se retiró el lisado y se aplicó a los pocillos de una placa RNeasy 96 (Qiagen®) colocada en la parte superior de un Square-Well Block de Qiagen®. La placa RNeasy 96 se cerró herméticamente con cinta adhesiva, se cargó el Square-Well Block con la placa RNeasy 96 en el soporte y se colocó en una cubeta del rotor de una centrífuga 4K15C. Se centrifugó la muestra a 6000 rpm (-5600 x g) durante 4 minutos a temperatura ambiente. Se retiró la cinta adhesiva de la placa y se añadió a cada pocillo de la placa RNeasy 96 0,8 mL de tampón RW1 (kit Qiagen® RNeasy 96). Se cerró herméticamente la placa RNeasy 96 con un trozo nuevo de cinta adhesiva y se centrifugó a 6000 rpm durante 4 minutos a temperatura ambiente. Se colocó la placa RNeasy 96 en la parte superior de otro Square-Well Block limpio, se retiró la cinta adhesiva y se añadió a cada pocillo de la placa RNeasy 96 0,8 mL of tampón RPE (kit Qiagen® RNeasy 96). Se cerró herméticamente la placa RNeasy 96 con un nuevo trozo de cinta adhesiva y se centrifugó a 6000 rpm durante 4 minutos a temperatura ambiente. Se retiró la cinta adhesiva y se añadió a cada pocillo de la placa RNeasy 96 otros 0,8 mL de tampón RPE (kit Qiagen® RNeasy 96). Se cerró herméticamente la placa RNeasy 96 con un nuevo trozo de cinta adhesiva y se centrifugó a 6000 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se retiró la cinta adhesiva, se colocó la placa RNeasy 96 encima de un soporte para tubos de ensayo que contenía microtubos de recolección de 1,2 mL. Se eluyó el ARN añadiendo 50 \muL de agua libre de RNasas, cerrando herméticamente la placa con un nuevo trozo de cinta adhesiva e incubando durante 1 minuto a temperatura ambiente. A continuación se centrifugó la placa a 6000 rpm durante 4 minutos a temperatura ambiente. Se repitió la etapa de elución con un segundo volumen de 50 \muL de agua libre de RNasas. Los microtubos con el ARN celular total están almacenados a -70º.
Cuantificación del ARN celular total
El ARN se cuantificó en el sistema STORM® (Molecular Dynamics®) utilizando el kit de cuantificación de ARN RiboGreen® (Molecular Probes®). Brevemente, se diluyó el reactivo RiboGreen 200 veces en TE (Tris-HCl 10 mM, pH = 7,5, EDTA 1 mM). De forma general, se diluyeron 50 \muL de reactivo en 10 mL de TE. Se diluyó una curva estándar de ARN ribosomal en TE a una concentración de 2 mg/mL y a continuación se transfirieron cantidades predeterminadas (100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 y 0 \muL) de solución de ARN ribosomal a una nueva placa de 96 pocillos (COSTAR # 3997) y se completó el volumen hasta 100 \muL con TE. De forma general, se utilizó la columna 1 de la placa de 96 pocillos para la curva estándar y los otros pocillos se utilizaron para las muestras de ARN a cuantificar. Se transfirieron 10 \muL de cada muestra de ARN a cuantificar al pocillo correspondiente de la placa de 96 pocillos y se añadieron 90 \muL de TE. Se añadió un volumen (100 \muL) de reactivo RiboGreen diluido a cada pocillos de la placa de 96 pocillos y se incubó durante 2 a 5 minutos a temperatura ambiente, protegida de la luz (una muestra de 10 \muL RNA en un volumen final de 200 \muL genera una dilución de 20 veces). Se midió la intensidad fluorescente de cada pocillo en el sistema STORM® (Molecular Dynamic®). Se creó una curva estándar sobre la base de las cantidades conocidas de ARN ribosomal y de las intensidades fluorescentes resultantes. A partir de la curva estándar se determinó la concentración de ARN de las muestras experimentales y se corrigió por la dilución de 20 veces.
Reactivos y materiales
16
R.T.-PCR (reacción en cadena de la polimerasa de transcripción reversa) en tiempo real
La R.T.-PCR en tiempo real se realizó en el ABI Prism 7700 Sequence Detection System utilizando el kit TaqMan EZ R.T.-PCR (Perkin-Elmer Applied Biosystems®). La R.T.-PCR se optimizó para la cuantificación del extremo 5'IRES del ARN del VHC utilizando tecnología Taqman (Roche Molecular Diagnostics Systems) similar a la técnica previamente descrita (Martell y otros, 1999. J. Clin. Microbiol. 37: 327-332). El sistema explota la actividad nucleolítica 5'-3' de la polimerasa AmpliTaq DNA. Brevemente, el método utiliza una sonda de hibridización fluorogénica con doble marcaje (sonda PUTR) que se hibrida específicamente al molde entre los cebadores de PCR (cebadores 8125 y 7028). El extremo 5' de la sonda contiene un informador fluorescente (6-carboxifluoresceína [FAM]) y el extremo 3' contiene un supresor de fluorescencia (6-carboxitetrametilrodamina [TAMRA]). El espectro de emisión del informador FAM es suprimido por el supresor en la sonda de hibridización intacta. La degradación por nucleasa de la sonda de hibridización libera el informador, dando lugar a un aumento de la emisión fluorescente. El detector de secuencias ABI Prism 7700 mide el incremento en la emisión de fluorescencia de forma continua durante la amplificación PCR de manera que el producto amplificado es directamente proporcional a la señal. El diagrama de amplificación es analizado de forma temprana en la reacción en un punto que representa la etapa logarítmica de la acumulación de producto. Se define como umbral de ciclo (C_{T}) un punto que representa un umbral de detección definido del incremento en la señal fluorescente asociado al crecimiento exponencial del producto de la PCR para el detector de secuencias. Los valores de C_{T} son inversamente proporcionales a la cantidad de ARN de VHC de entrada; de manera que bajo condiciones idénticas de PCR, cuanto mayor es la concentración inicial de ARN de VHC, menor es el C_{T}. El sistema de detección ABI Prism 7700 crea automáticamente una curva estándar relacionando gráficamente el C_{T} respecto a cada dilución estándar de concentraciones conocidas de ARN de VHC.
Se incluyen muestras de referencia para la curva estándar en cada placa de R.T.-PCR. El replicón ARN de VHC se sintetizó (mediante transcripción T7) in vitro, se purificó y cuantificó mediante OD_{260}. Considerando que 1 \mug de este ARN es igual a 2,15 x 10^{11} copias de ARN, se realizaron diluciones para obtener 10^{8}, 10^{7}, 10^{6}, 10^{5}, 10^{4}, 10^{3} o 10^{2} copias de ARN genómico/5 \muL. También se incorporó con cada dilución ARN celular total (50 ng/5 \muL) de células Huh-7. 5 \muL de cada estándar de referencia (replicón VHC + ARN Huh-7) se combinó con 45 \muL de mezcla de reactivos, y se usó en la reacción R.T.-PCR en tiempo real.
Se preparó la reacción de R.T.-PCR en tiempo real para las muestras experimentales que se purificaron con placas de 96 pocillos de RNeasy 96 combinando 5 \mul de cada muestra de ARN celular total con 45 \muL de mezcla de reactivos.
Reactivos y materiales
18
Preparación de la mezcla de reactivos 
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19 
\newpage
Controles sin molde (NTC): En cada placa, se utilizaron 4 pocillos como "NTC". Para estos controles, se añadieron 5 \muL de agua a cada pocillo en lugar de ARN.
100
Tras la finalización de la reacción de R.T.-PCR, el análisis de los datos requiere la fijación del umbral de señal de fluorescencia para la placa de PCR y se construye una curva estándar analizando gráficamente el valor Ct respecto al número de copias de ARN utilizado en cada reacción de referencia. Los valores Ct obtenidos para las muestras de ensayo se utilizan para interpolar un número de copias de ARN sobre la base de la curva estándar.
Finalmente, se normalizó el número de copias de ARN (sobre la base de la cuantificación de ARN RiboGreen del ARN total extraído del pocillo de cultivo celular) y se expresó como equivalentes genómicos/\mug de ARN total [ge/\mug].
El número de copias de ARN [ge/\mug] de cada pocillo de la placa de cultivo celular fue una medida de la cantidad de ARN de VHC replicante en presencia de distintas concentraciones de inhibidor. El porcentaje de inhibición se calculó con la ecuación siguiente:
100-[(g.e./\mug inhibidor)/([g.e./\mug control) x 100]
Se aplicó un ajuste curvilíneo no lineal con el modelo de Hill a los datos de inhibición-concentración, y se calculó la concentración efectiva 50% (EC_{50}) utilizando el software SAS (Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.).
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Ejemplo 12 Ensayos de especificidad
Los ensayos de especificidad utilizados para evaluar la selectividad del compuesto de la presente invención se describen en la patente WO 00/09543.
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Ejemplo 13 Propiedades farmacocinéticas
Los compuestos de la presente invención muestran también buenas propiedades farmacocinéticas tales como niveles plasmáticos detectable en la rata 1 y 2 horas después de una dosis oral de 5 mg/kg.
De forma más explícita, se utilizó el ensayo siguiente, un panel de absorción oral in vivo, para determinar los niveles plasmáticos de los compuestos a analizar en ratas tras su administración oral.
Materiales y métodos 1. Método utilizado para compuestos combinados ("selección del casete")
La selección de los compuestos a combinar en un "casete" se basó en su similaridad estructural y de propiedades fisicoquímicas. Se estableció un método de extracción en etapa sólida aplicable a todos los compuestos seleccionados. Sobre la base del análisis inicial en el que cada compuesto se añadió a plasma de rata y se analizó mediante HPLC o HPLC/MS a una concentración de 0,5 mM, se utilizaron el tiempo de retención, la masa iónica y la separación posible entre compuestos mediante HPLC y/o HPLC/MS como base para combinar 3-4 compuestos en un "casete".
2. Preparación del vehículo oral y de la preparación de compuesto
Cada "casete" contiene 3-4 compuestos a una concentración de 4 ó 5 mg/kg de cada compuesto. Los casetes se preparan en forma de suspensión oral en metilcelulosa acuosa al 0,5% y polioxietilen (20) sorbitano monooleato (Tween-80) al 0,3%. El volumen de dosificación fue 10 mg/kg por vía oral forzada.
3. Administración y muestreo plasmático
Las ratas Male Sprague Dawley se mantuvieron en ayunas durante la noche en jaulas individuales con libre acceso a glucosa acuosa al 10%. Se administró cada "casete" a dos ratas. Las muestras plasmáticas (\sim1 mL) se recolectaron 1 y 2 horas después de la administración y se combinaron para los procedimientos de extracción y análisis.
4. Extracción y análisis de compuestos
Para cada "casete", se extraen mediante el método de extracción en etapa sólida, las muestras plasmáticas a la hora y las 2 horas, el plasma en blanco y el plasma en blanco adicionado con todos los compuestos a una concentración de 0,5 \muM de cada uno. Las muestras se analizaron mediante HPLC y HPLC/MS a efectos comparativos. Las concentraciones plasmáticas se estimaron sobre la base de la concentración individual del estándar 0,5 \muM.
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TABLA 1
21
Cuando se evaluaron los compuestos de la presente invención con los ensayos enzimáticos y celulares precedentes, se halló que los compuestos eran altamente activos. Más específicamente, los compuestos poseían unos IC_{50} inferiores a 0,01 \muM en el ensayo de proteasa NS3-NS4A, y unos EC_{50} inferiores a 0,01 \muM en el ensayo de replicación celular de ARN VHC.
Cuando se evaluaron los compuestos en los ensayos de especificidad, se halló que los compuestos de fórmula (I) eran selectivos y que no mostraban inhibición significativa en los ensayos de elastasa leucocitaria humana y catepsina B.
\newpage
Cuando se evaluaron los compuestos en el ensayo farmacocinético en la rata, una dosis de 5 mg/kg en Methocel:
Tween20® (0,5%:0,3%) dio lugar a una concentración plasmática inesperadamente buena. Los compuestos 101 y 102 dieron unas áreas bajo la curva (AUC) de 16 y 18 \muM-hora respectivamente, en comparación con sus análogos más cercanos que poseían AUCs entre 0,8 y 4,5 \muM-hora. Este incremento inesperado y significativo en la captación de estos compuestos en el plasma de rata los hace particularmente interesantes como fármacos potenciales que pueden ser administrados por vía oral.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD.
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<120> PÉPTIDOS MACROCÍCLICOS ACTIVOS CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 13/092
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 2,369,711
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 2002-01-30
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 3
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<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0
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<210> 1
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<211> 30
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Cebador directo
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<400> 1
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\hskip-.1em\dddseqskip
acgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt 
\hfill
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
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<211> 30
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Cebador inverso
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<400> 2
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\hskip-.1em\dddseqskip
tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg 
\hfill
30 
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<210> 3
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<211> 26
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> sonda PUTR
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<400> 3
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\hskip-.1em\dddseqskip
tggtctgcgg aaccggtgag tacacc 
\hfill
26

Claims (22)

1. Compuesto de fórmula (I):
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25 
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en la que R^{1} es hidroxi o NHSO_{2}R^{1A} en el que R^{1A} es un alquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-7}) o {alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})}, todos los cuales están opcionalmente sustituidos entre 1 y 3 veces con halo, nitro, O-alquilo(C_{1-6}), amido, amino o fenilo o R^{1A} es un arilo C_{6} o C_{10} el cual está sustituido opcionalmente entre 1 y 3 veces con halo, ciano, nitro, alquilo(C_{1-6}), O-alquilo(C_{1-6}), amido, amino o fenilo; R^{2} es un cicloalquilo(C_{5-6}) y R^{3} es ciclopentilo; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto, según la reivindicación 1 , en el que R^{1} es hidroxi o NHSO_{2}R^{1A} en el que R^{1A} es un alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o {alquilo(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7})}, todos los cuales están opcionalmente sustituidos entre 1 y 3 veces con halo, nitro o O-alquilo(C_{1-6}), o fenilo el cual está opcionalmente sustituido entre 1 y 3 veces con halo, nitro, alquilo(C_{1-6}) u O-alquilo(C_{1-6}).
3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que R^{1} NHSO_{2}R^{1A}, en el que R^{1A} metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo, CCl_{3}, CF_{3}, fenilo, 2-fluorofenilo o 4-metilfenilo.
4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que (R^{1A}) es ciclopropilo.
5. Compuesto, según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} es hidroxi.
6. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} es ciclopentilo
7. Compuesto, según la reivindicación 1, que posee la fórmula (101) siguiente:
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26 
\newpage
8. Compuesto, según la reivindicación 1, que posee la fórmula (102) siguiente:
27
9. Compuesto, según la reivindicación 1, que posee la fórmula (103) siguiente:
28
10. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva contra el virus de la hepatitis C de un compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, adicionado con un medio portador o agente auxiliar farmacéuticamente aceptables.
11. Composición farmacéutica, según la reivindicación 10, que comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más otros agentes anti-VHC.
12. Composición farmacéutica, según la reivindicación 11, en la que dicho otro agente anti-VHC se selecciona entre: \alpha-interferón o \alpha-interferón pegilado.
13. Composición farmacéutica, según la reivindicación 11, en la que dicho otro agente anti-VHC es ribavirina.
14. Composición farmacéutica, según la reivindicación 11, en la que dicho otro agente anti-VHC se selecciona entre inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y sitio de entrada ribosomal interno (IRES).
15. Composición farmacéutica, según la reivindicación 11, en la que dicho otro agente anti-VHC es un inhibidor de la polimerasa del VHC.
16. Utilización de un compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por el virus de la hepatitis C.
17. Utilización de una composición, según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero.
18. Utilización de un compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más otros agentes anti-VHC para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero.
19. Utilización, según la reivindicación 18, en la que dicho otro agente anti-VHC se selecciona entre: \alpha-interferón o \alpha-interferón pegilado.
20. Utilización, según la reivindicación 18, en la que dicho otro agente es ribavirina.
21. Utilización, según la reivindicación 18, en la que dicho otro agente anti-VHC se selecciona entre inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y sitio de entrada ribosomal interno (IRES).
22. Utilización, según la reivindicación 18, en la que dicho otro agente anti-VHC es un inhibidor de la polimerasa VHC.
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