SA03230569B1 - ببتيدات ضخمة الحلقة فعالة ضد فيروس c - Google Patents

ببتيدات ضخمة الحلقة فعالة ضد فيروس c Download PDF

Info

Publication number
SA03230569B1
SA03230569B1 SA03230569A SA03230569A SA03230569B1 SA 03230569 B1 SA03230569 B1 SA 03230569B1 SA 03230569 A SA03230569 A SA 03230569A SA 03230569 A SA03230569 A SA 03230569A SA 03230569 B1 SA03230569 B1 SA 03230569B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
compound
acid
hcv
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SA03230569A
Other languages
English (en)
Inventor
مونتس ليناس - برونت
فيدا جيه. جوريس
Original Assignee
بوهرنجر انجلهايم كندا ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بوهرنجر انجلهايم كندا ليمتد filed Critical بوهرنجر انجلهايم كندا ليمتد
Publication of SA03230569B1 publication Critical patent/SA03230569B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

الملخص:حيث R1 يمثل هيدروكسي hydroxy او NHSO2R1a حيث R1A يمثل ألكيل (8-Cl- (C1) alkyl(8، الكيل حلقي (7-C3- (C3) cycloalkyl(7 او {ألكيل (C1-6)-ألكيل حلقي )}C1-6(6alkyl-(C3- {(C3-7 {cycloalkyl(7، حيث يحمل كل منها بشكل اختياري بديلا واحدا إلى ثلاثة بدائل من هالو halo، سيانو cyano، نترو nitro، ألكيل (6-C1)-O-C1(-O6)alkyl، أميدو amido، امينو amino او فنيل phenyl، او R1A يمثل أريل c6 aryl c6 أو أريل C10 aryl C10 يحمل بشكل اختياري بديلا واحدا إلى ثلاثة بدائل من هالو halo، سيانو ،cyano نترو nitro، ألكيل (C1-6) alkyl )6-1C(،ألكيل O-(C1-6)alkyl O-(C1-6)، أميدو Amido، أمينو amino او فنيل phenyl؛ R2 يمثل ألكيل حلقي (6-C5-6)cycl0alkyl (C5) و R3 يمثل بنتيل حلقي cyclopentyl؛ أو ملح مقبول صيدليا pharmaceutically acceptable salt منها، وتعتبر هذه المركبات مفيدة كمثبطات inhibitors لبروتياز NS3 protease NS3 لفيروس التهاب الكبد HCV) Hepatitis C Virus C).13

Description

Y
C ‏ضد فيروس التهاب الكبد‎ AN 28 ‏ببتيدات ضخمة الحلقة‎ macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏هو العامل الرئيسي المسبب لالتهاب الكبد من‎ (HCV) © ‏يعتبر فيروس التهاب الكبد‎ ‏و 8 الذي يحدث بعد نقل الدم والمكتسب من قبل المجتمع في جميع أنحاء‎ A ‏نوع غير نوع‎ ‏مليون نسمة في جميع أنحاء العالم بعدوى‎ Yor ‏العالم. وقد قدر أنه يصاب ما يزيد عن‎ م الفيروس. وتُصاب نسبة كبيرة من الأشخاص الحاملين للمرض بالعدوى بشكل مزمن وتتعرض لتطورات عديدة لمرض ‎AS‏ مزمن ‎chronic liver disease‏ يطلق عليه التهاب الكبد ‎C‏ ‏المزمن. وتتعرض هذه المجموعة بدورها لخطر الإصابة الكبير بمرض كبد خطير مثل ‎Ca hy‏ الكيد ‎diver cirrhosis‏ الورم السرطاني الكبدي الخلوي ‎hepatocellular carcinoma‏ ومرض الكبد الفتاك ‎terminal liver disease‏ المؤدي إلى الموت. ‎٠١‏ ولم توضح بشكل دقيق الآلية التي يُحدث بها ‎HOV‏ البقاء الفهيروسي ‎viral persistence‏ ويتسبب بمعدل مرتفع لمرض ‎AS‏ مزمن. ومن غير المعروف كيف يتفاعل ‎HCV‏ مع جهاز المناعة للعائل ‎immune system‏ 11082 وكيف يتفاداه. غير أنه بالإضافة إلى ذلك؛ ينبغي إثبات أدوار الاستجابات المناعية الخلوية والخلطية ‎cellular and humoral immune responses‏ في الوقاية من عدوى ‎HOV‏ والمرض الذي يسببه. ‎١‏ وقد ذكرت الغلوبلينات المناعية ‎immunoglobulins‏ للوقاية من التهاب الكبد الفيروسي المقتسرن v ‏غير أن مركز التحكم بالمسرض‎ ctransfusion-associated viral hepatitis ‏بنقل الدم‎ ‏لم يوص في الوقت الحاضر بالمعالجة بالغلوبلينات المناعية‎ Center for Disease Control ‏لهذا الغعرض. ويعيق الافتقار إلى استجابة مناعية واقية‎ immunoglobulins ‏أو إجراءات وقائية ملائمة بعد‎ vaccine ‏فعّالة تطوير لقاح‎ protective immune response ‏القريب؛ تعلق الآمال بشكل أكيد على التدخلات المضادة للفيروسات‎ gad) ‏التعرض» لذا في‎ oo -antiviral interventions
وقد أجريت دراسات سريرية مختلفة بهدف تمييز ‎J dee‏ صيدلية ‎pharmaceutical agents‏ قادرة على معالجة عدوى 1107 في مرضى مصابين بالتهاب الكبد © المزمن بشكل فعال. وقد اشتملت هذه الدراسات على استخدام إنترفيرون- ألفا ‎interferon-alpha ١‏ في صورة مفردة وفي توليفة مع عوامل مضادة أخرى للفيروسات ‎Lanti-viral agents‏ وقد بينت هذه الدراسات أن عددآ ‎Toa‏ من المشاركين لا يستجيب لهذه العلاجات؛ ووجد أن نسبة كبيرة من العدد الذي يستجيب بشكلٍ مرض تنتكس بعد انتهاء
المعالجة. وحتى عهدٍ قريب؛ اعتبر الإنترفيرون ‎(IFN) interferon‏ العلاج المتوفر الوحيد الذي له ‎١‏ فائدة مثبتة موافق عليها في العلاج السريري لمرضى مصابين بالتهاب الكبد © المزمن. غير أن معدل الاستجابة المعززة منخفض؛ كما تسبب المعالجة بالإنترفيرون ‎interferon‏ تأثيرات جانبية خطيرة ‎side effects‏ (أي اعتلال الشبكية ‎cretinopathy‏ التهاب الدرقية ‎thyroiditis‏ التهاب ‎uly Sal)‏ الحاد ‎cacute pancreatitis‏ الكابة ‎(depression‏ تؤثر على طبيعة حياة المرضى المعالجين. ولقد استحسن»؛ ‎of jase‏ استخدام الإنترفيرون ‎interferon‏ في توليفة مع ريبافيرين ‎ribavirin Y.‏ لمرضى لا يستجيبون للإنترفيرون ‎interferon‏ وحده. غير أن التأثيرات الجانبية التي يسببها الإنترفيرون ‎interferon‏ لا 5 ‎JL‏ باستخدام توليفة العلاج هذه. ويمكن ‎JE EY‏ الإنترفيرونات ‎interferons‏ المضاف إليها غليكول متعدد إثيلين ‎polyethylene glycol‏ ‎(Pegylated)‏ مثل بيه ئي جي-إنترون (علامة تجارية مسجلة) ‎PEG-Intron®‏ وبجاسيس (علامة تجارية مسجلة) ‎Pegasys®‏ أن تتُعالج هذه التأثيرات الجانبية الضارة جزئياً بشكل ‎ve‏ واضح إلا أن العقاقهير المضادة للفيروسات ‎antiviral drugs‏ مازالت هي السبيل إلى اختيار
¢
المعالجة عن طريق الفم ‎HCV — oral treatment‏ حتى ‎OY)‏
وبناءًٌ على ذلك؛ ثمة ‎dala‏ لتطوير عوامل مضادة للفيروسات فعالة لمعالجة العدوى ب ‎HOV‏ تتغلب على قيود العلاجات الصيدلية الموجودة.
ويعتبر ‎HCV‏ فيروس ‎RNA‏ (حمض نووي ريبي ‎(ribonucleic acid‏ مغلف موجب ° الجديلة ‎enveloped positive strand RNA virus‏ في عائلة فلافيفيريدا ‎Flaviviridae‏ ويبلغ طول المجين ‎genome‏ ل ‎HCV RNA‏ مفرد الجديلة + +40 نوويد ‎nucleotide‏ تقريباً ولها إطار قراءة مفتوح ‎open reading frame (ORF)‏ مفرد يحمل شيفرة متعدد بروتين ‎polyprotein‏ ضخم واحد يتكون من حوالي ‎٠008١0‏ حمضاآً أمينياً ‎.amino acid‏ وفي الخلايا المصابة بالعدوى؛ ينشطر متعدد البروتين ‎polyprotein‏ هذا عند مواقع متعددة باستخدام ‎la‏ بروتياز خلوية ‎ye‏ وفيروسية ‎cellular and viral proteases‏ لإنتاج بروتينات ‎(Ns)‏ بنيويةوغير بنيوية ‎structural and non-structural (NS) proteins‏ وفي حالة ‎(HCV‏ يجرى إنتاج بروتينات غير بنيوية ناضجة ‎(NS5B 5 NSSA <NS4B ¢NS4A (NS3 ¢NS2) mature nonstructural proteins‏ باستخدام أنزيمي بروتياز فيروسيين ‎.viral proteases‏ فالأنزيم الأول؛ كما ميز بشكل غير جيد حتى الآن؛ ينشطر عند نقطة الاتصال بين 1152 و ‎NS3‏ (يّشار إليه فيما بعد ب "بروتياز ‎('NS3/3 protease NS2/3 Vo‏ ¢ والأنزيم الثاني هو عبارة عن بروتياز سيريني ‎serine protease‏ موجود ضمن منطقة الطرف النتروجيني ‎NS3 — N-terminal region‏ (بروتياز 1153 ‎protease‏ 53( ويسبب جميع الانشطارات اللاحقة بعد 1153 بشكل متجاور عند موقع الانشطار ‎NS3-NS4A‏ وبشكل متقابل لمواقع ‎NS4B-NSSA (NS4A-NS4B‏ و ‎NS5A-NS5B‏ ‏المتبقية. ويبدو أن بروتين 11548 يؤدي عدة وظائف فقد يعمل كعامل تميمي ‎cofactor‏ ‎٠‏ لبروتياز ‎protease NS3‏ 1153 ومن الممكن أن يساعد في تعيين موضع الغضاء ل ‎NS3‏ ‏ومكونات أخرى لربليكاز فيروسي ‎.viral replicase‏ ويبدو أن التركيب المعقد ‎complex‏ من بروتياز 3 ‎protease‏ 1193 وبروتياز ‎protease NS4A‏ 11548ضروري لحالات المعالجة بحيث يعزز الفعالية الحالة للبروتين ‎proteolytiz‏ عند جميع المواقع. كما يظهر البروتين ‎NS3‏ فعاليات ثلاثي فوسفاتاز النكليوزيد ‎nucleoside triphosphatase‏ وهليكاز ‎.RNA helicase RNA‏ ويعتبر ‎Yo‏ بوليمراز ‎RNA polymerase RNA‏ يعتمد على ‎RNA-dependent RNA polymerase RNA‏ ‎YVYAQ‏
ويشترك في تكرر ‎HCV‏ ‏وتتمثل طريقة عامة لتطوير العوامل المضادة للفيروسات في تثبيط فعالية أنزيمات تحمل شفرتها فيروسات ‎virally encoded enzymes‏ ضرورية لتكرر الفيروس. ويبين ‎Lad‏ يلي قائمة بطلبات براءات الاختراع المنشورة في السنوات القليلة الماضية © التي تصف نظائر ببتيد مقبطة ‎inhibitor peptide analogs‏ لبروتياز ‎protease NS3‏ 1153 لب ‎HCV‏ ‏تختلف بنيوياً عن المركبات وفقآً للاختراع الراهن: براءة الاختراع البريطانية رقم 7777767؟؛ براءات الاختراع اليابانية أرقام ‎YTATY ٠١71‏ )£11 11717446؛ ‎Y=) FRAY‏ ؟؛ براقي الاختراع الأمريكيتين رقم 115999748 ورقم 118974965؛ طلبات براءات الاختراع الدولية أرقام ‎¢AA/IVIVA aV/ivyy.‏ تكد اااغى للممتإغ اححاغف لمخضرحف ‎¢44/76£¢6Y 11/8‏ للا ./حف “الاك أغمح رلب المممك ال اال >ختكحكم..؛ 4 ‎eV [YEE‏ اردب انحر 714 17 قا د 4 حمر دب ‎[TEIVA‏ دب ‎CO YVINY COV VEVIA‏ م حمر اضرب مكبرب كاضرب عضرت خضرت مد التصضغارت ب ‎Y/TaXT‏ و الات وتتميز المركبات ‎Gay‏ للاختراع الراهن بأن لها بنية كيميائية مختلفة وبأنها تثبط بشكل خاص بروتياز 1183 ‎protease‏ 1153 لي ‎HCV‏ كما تبين على نحو مدهش في حين تُظهر فعالية مقبطة ‎inhibitory activity‏ ضئيلة ضد أنزيمات بروتياز سيرينية ‎serine proteases‏ أخرى. وعلاوة على ذلك؛ فإن المركبات فعالة في استنبات الخلايا ‎cell culture‏ ولها خواص حركية ‎Y.‏ دوائية جيدة بشكل مدهش داخل الجسم الحي.
الوصسف العام للاخترا 2 يتضمن نطاق الاختراع مركبات بالصيغة ]: ‎MeO‏ ‏ا 7 ‎I rR?‏ \ 0 ‎$d |‏ ‎R‏ 0 0 \ 5 0 ‎od‏ )1( حيث ‎R!‏ يمثل هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ‎NHSOR™‏ حيث ‎R™‏ يمثل ألكيل ‎(Cig)‏ ‎«(Cro)alkyl ٠‏ ألكيل حلقي ‎(Ca)eycloalkyl (Cor)‏ أو (ألكيل (,.0)- ألكيل حلقي ‎{(Csr)‏ ‏(الوللدماء0(.ي)-1وللة(©))؛ يحمل كل منها بشكل اختياري ‎Shay‏ واحداً إلى ثلاثة بدائل من هالو ‎chalo‏ سيانو ‎«cyano‏ نترو ‎nitro‏ ألكيل (+0)-0ه للد ©)-©» أميدو ‎amido‏ أمينو ‎amino‏ أو فئيل ‎phenyl‏ أو ‎R™‏ يمثل أريل ‎Cs aryl Cs‏ أو اريل م© ‎aryl‏ ,© يحمل بشكل اختياري بديلاً واحدآً إلى ثلاثة بدائل من هالو ‎chalo‏ سيانو ‎ccyano‏ نترو ‎cnitro‏ ألكيل ‎«(Cro)alkyl (Crs) ٠‏ ألكيل (ى0)-0 1ولاه0.©)-0؛ أميدو ‎camido‏ أمينو ‎amino‏ أو فنيل ‎R? ¢phenyl‏ يمثل ألكيل حلقي ‎¢(Cs) cycloalkyl (Cs)‏ 183 يمثل بنتيل حلقي الجمعرم1وثرن؟؛ أو ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ منها. ويشمل نطاق هذا الاختراع 5 ‎GS‏ صيدلياً يشتمل على مقدار فعال مضاد لفيروس التهاب الكبد ع من مركب بالصيغة 1 أو ملح مقبول علاجياً ‎therapeutically acceptable salt‏ ‎ye‏ منه؛ في مزيج ‎admixture‏ مع وسط ‎carrier medium Jala‏ أو عامل مساعد ‎auxiliary agent‏ مقبول صيدلياً. ‎aay Gay,‏ التجسيدات؛ يشمل التركيب الصيدلي وفقآ لهذا الاختراع ‎Lad‏ إنترفيرون
‎interferon‏ (مضاف إليه غليكول متعدد إثيلين ‎(Pegylated) polyethylene glycol‏ أو غير مضاف إليه)؛ أو ريبافيرين ‎ribavirin‏ أو عامل مضاد ل ‎anti HCV agent HCV‏ واحد أو أكثر ‎«sal‏ أو أي توليفة مما ذكر أعلاه. ويشمل وجه هام آخر للاختراع طريقة لمعالجة عدوى فيروس التهاب الكبد © في ‎٠‏ ثديي بإعطاء الثديي مقدار فصّال مضاد لفيروس التهاب الكبد © من مركب بالصيغة 81 ملح مقبول ‎Ladle‏ منه؛ أو تركيب كما وصف أعلاه؛ بصورة مفردة أو في توليفة مع واحد أو أكثر من: إنترفيرون ‎(GL ad) interferon‏ إليه ‎Je ile‏ متعدد إثيلين ‎(Pegylated) polyethylene glycol‏ أو غير مضاف إليه)؛ أو ربيافيرين ‎eribavirin‏ أو عامل واحد أو أكثر آخر مضاد ‎(HCV J‏ تتُعطى جميعها ‎las‏ أو بشكل متفصل. ‎Ve‏ ويشمل وجه ‎AT‏ هام للاختراع طريقة للوقاية من عدوى فيروس التهاب الكبد © في ثديي بإعطاء الثديي مقدار ‎JLT 2d‏ مضاد لفيروس التهاب الكبد © من مركب بالصيغة ‎oI‏ ملح مقبول صيدلياً منه؛ أو تركيب كما وصف أعلاه؛ بصورة مفردة أو في توليفة مع واحد أو أكثر من: إنترفيرون ‎interferon‏ (مضاف إليه غليكول متعدد ‎polyethylene glycol (Lf‏ ‎(Pegylated)‏ أو غير مضاف إليه)؛ أو ربيافيرين ‎ribavirin‏ أو عامل واحد أو أكثر ‎Al‏ مضاد ‎HOV I ٠‏ تُعطى جميعها ‎las‏ أو بشكل منفصل. كما يتضمن نطاق هذا الاختراع استخدام مركب بالصيغة ‎of‏ كما وصف في هذا البيان» لصنع دواء ‎medicament‏ لمعالجة أو الوقاية من عدوى فيروس التهاب ‎CASH‏ ‏الوصف التفصيلي للتجسيدات المفضلة تعريفات 7 تطبق التعريفات التالية كما استخدمت في هذا البيان ما لم يذكر غير ذلك: باللرجوع إلى الحالات حيث يستخدم ‎(R)‏ أو )5( للإشارة إلى الشكل المطلق ‎absolute configuration‏ لمركز لاتماثلي ‎asymmetric center‏ تجرى الإشارة في سياق كل المركب وليس في سياق البديل وحده. ويشير الرمز ‎P2 PI"‏ و 3 كما استخدم في هذا ‎Gull‏ إلى موقع شقات ‎vo‏ الأحماض الأمينية ‎Teds amino acid residues‏ من الطرف الكربوني ‎C-terminus‏ لنظائر الببتيد
A
‏من‎ ١ ‏(أي 1 يشير إلى الموقع‎ N-terminus ‏وامتدادآً نحو الطرف النتروجيني‎ peptide analogs «C-terminus ‏يشير إلى الموقع الثاني من الطرف الكربوني‎ P2 «C-terminus ‏الطرف الكربوني‎
Berger A. & Schechter I, Transactions of the Royal Society London ‏إلخ) (انظر المرجع‎ (series B257, 249-264 (1970) ‏كما استخدم في‎ "(1R,2S)-vinyl- ACCA ACCA=Jyid~(SY RV)" ‏ويشير المصطلح‎ ° ‏هذا البيان إلى مركب بالصيغة:‎
EAN
HN ‏م‎ ‎0 ‏أمينو-؟-إثينيل بروبيل حلقي كربوكسيليك‎ -١٠-)57 (RY) ‏أي حمض‎ -(1R,28)1-amino-2-ethenylcyclopropylcarboxylic acid ‏كما استخدم في هذا البيان بديل من الهالوجين‎ "halo ‏ويقصد بالمصطلح هالو‎ ye .i0do ‏أو يودو‎ fluoro ‏فلورو‎ chloro ‏كلورو‎ ¢bromo ‏يختار من برومو‎ halogen ‏كما‎ "(lowen)alkyl ‏1ولاهل.,2)" "ألكيل (منخفض)‎ (Crs) JI" ‏ويقصد بالمصطلح‎ ‏بسلسلة‎ alkyl ‏استخدم في هذا البيان» إما منفرداً أو في توليفة مع بديل آخر؛ بدائل ألكيل‎ carbon ‏ذرات كربون‎ J) ‏واحدة‎ carbon ‏لاحلقية؛ مستقيمة أو متفرعة بها من ذرة كربون‎ ‏هكسيل‎ butyl ‏بروبيل رمه بيوتيل‎ ethyl ‏إثيل‎ emethyl ‏وتشمل؛ على سبيل المثال؛ مثيل‎ ١ ‏بروبيل‎ Jie ¢l-methylpropyl ‏أرطاءا1رطاء#-1ء ١-مثيل بروبيل‎ Jf ليثم-١‎ <hexyl -1,1-dimethylethyl J& Jie يئاثح١‎ ¢) ‏و‎ 2-methylpropyl ‏كما استخدم في هذا البيان؛ إما لوحده‎ "(Cp)alkyl (Cg) ‏ويقصد بالمصطلح "ألكيل‎ ‏بدائل ألكيل لاحلقية ذات سلسلة مستيمة أو متفرعة‎ AT ‏أو في توليفة مع بديل‎ carbon ‏ذرات كربون‎ A ‏إلى‎ ١ ‏بها من‎ acyclic, straight or branched chain alkyl substituents Y. ‏مثيل‎ SY oY ethyl ‏إثيل‎ methyl ‏مثيل‎ «Jl ‏وتشملء؛ على سبيل‎ cheptyl ‏هبتيل‎ ¢1-methylhexyl ‏بيوتيل 1ا:ط1(ةع2,2-00؛ هكسيل ار«عن ١-مثيل هكسيل‎ a .octyl ‏وأكتيل‎ ‏كما استخدم في هذا البيان؛ إما‎ "(Cy)eycloalkyl (Csr) ‏ويقصد بالمصطلح "ألكيل حلقي‎ ‏ذرات‎ ١7 ‏به من ؟ إلى‎ cycloalkyl ‏لوحده أو في توليفة مع بديل آخرء بديل من ألكيل حلقي‎ ‏بنتيل حلقي‎ ceyclobutyl ‏بيوتيل حلقي‎ cyclopropyl ‏ويشمل بروبيل حلقي‎ carbon ‏كربون‎ ‎.cycloheptyl ‏وهبتيل حلقي‎ cyclohexyl ‏هكسيل حلقي‎ «cyclopentyl ° "{(C1.9)alkyl-(Cs.7)cycloalkyl} {(Csr) ‏ألكيل حلقي‎ -)6,..( JN) ‏ويقصد بالمصطلح‎ ‏ذرات كربون‎ ١ ‏به من © إلى‎ cycloalkyl radical ‏كما استخدم في هذا البيان شق ألكيل حلقي‎ ‏إلى “© ذرات كربون «08:00؛ على سبيل‎ ١ ‏به من‎ alkylene ‏ترتبط مباشرة بشق ألكيلين‎ carbon ‏هكسيل‎ ccyclopentylethyl ‏بنتيل حلقي إثيل‎ ccyclopropylmethyl ‏بروبيل حلقي مثيل‎ «JU
R* Laie ‏وفي الحالة‎ .cyclohexylethyl ‏وهكسيل حلقي إثيل‎ ccyclohexylmethyl ‏حلقي مثيل‎ ٠١ ‏حلقي (بت)) (وللةه91-0(0701لله0..©))؛ ترتبط هذه المجموعة‎ JSI-(Cye) ‏يمثل (الكيل‎ (alkylene ‏(أي جزء الألكيلين‎ (Cro)alkyl (Cre) ‏عن طريق ألكيل‎ SO, ‏بالمجموعة‎ ‏إما‎ glad ‏كما استخدم في هذا‎ "0-(Crealkyl 0-)©...( ‏ويقصد بالمصطلح "ألكيل‎ ‏يحتوي الألكيل‎ Cum ‏لوحده أو في توليفة مع بديل آخرء البديل ألكيل (,.0)-0 91اه(..0)-0‎ ‏كما عرف أعلاه على ما لا يزيد عن “ ذرات كربون «08:50. ويشمل ألكيل (»+ه)-ه‎ alkyl ‏إثوكسي‎ ليثم-١‎ (propoxy ‏بروبوكسي‎ ethoxy ‏مثوكسي بديل؛ إثوكسي‎ OC, alkyl -1,1-dimethylethoxy ‏بيوتوكسي إ«مانط و ١ء ١-ثتائي مثيل إتوكسي‎ «1-methylethoxy tert-butoxy ‏ويعرف البديل الأخير عادة ب ثث-بيوتوكسي‎ ‏ويقصد بالمصطلح "ملح مقبول صيدليا” ملح لمركب بالصيغة 1 الذي يكون؛ ضمن‎ ‏للاستخدام بالتلامس مع أنسجة البشر والحيوانات الدنيا‎ Wide ‏نطاق الحكم الطبي الصائب؛‎ | © ‏استجابة تحسيسية‎ irritation ‏تهيجية‎ ctoxicity ‏دون إحداث سمية‎ lower animals ‏غير مناسبة؛ وما شابه ذلك؛ يتتاسب مع نسبة معقولة من الفائدة إلى‎ allergic responce ‏في الاستخدام‎ YL dg ‏للذوبان أو التشتت في الماء أو الزيت بوجه عام؛‎ SUE ‏الخطورة.‎ ‏مقبولة‎ acid addition salts ‏المقصود منه. ويشمل المصطلح أملاحاً بالإضافة إلى حمصض‎ ‏مقبولة صيدلياً. وتوجد‎ base addition salts ‏صيدلياً وأملاحآً بالإضافة إلى قاعدة‎ Yo
١
قوائم بالأملاح الملائمة في؛ على سبيل المثال؛ ما اجاء في المرجبع ‎M.
Birge et al., J.
Pharm.
Sci., 1977, 66, pp. 1-19‏ .5 المذكورة في هذا البيان بكامل
محتواها للإحالة إليها كمرجع. وبُقصد بالمصطلح 'ملح بالإضافة إلى حمض مقبول صيدليا تلك الأملاح التسي ‎٠‏ تحتفظ بالفعالية الحيوية ‎biological effectiveness‏ وخواص القواعد الطلقة ‎free bases‏ وتكون مرغوبة حيوياً أو بطريقة أخرىء ‎JT Qi‏ باستخدام أحماض غير عضوية ‎inorganic acids‏ مثل حمض الهيدروكلوريك ‎chydrochloric acid‏ حمض الهيدروبروميك ‎chydrobromic acid‏ : حمض الهيدرويوديك ‎chydroiodic acid‏ حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ حمض الكبريتاميك ‎¢sulfamic acid‏ حمض النتريك ‎¢nitric acid‏ حمض الفوسفوريك ‎«phosphoric acid‏ وما شابه ‎cally.‏ والأحماض العضوية ‎Jie organic acids‏ حمض أسيتيك ‎acid‏ 80610» حمض ثلاثقي كلوروأسيتيك ‎trichloroacetic acid‏ حمض ثلاثقشي فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎(aan‏ أديبيك ‎acid‏ 801016» حمض ألجينيك ‎alginic acid‏ حمض أسكوربيك ‎«ascorbic acid‏ حمض أسبارتيك ‎caspartic acid‏ حمض بنزين كبريتونيك ‎cbenzenesulfonic acid‏ حمض بنزويك ‎cbenzoic acid‏ حمض ‎١‏ -أستوكسي بنزويك ‎«2-acetoxybenzoic acid‏ حمض ‎Ve‏ بيوتيريك ‎cbutyric acid‏ حمض كافوريك ‎ccamphoric acid‏ حمض كافور كبريتونيك ‎ccamphorsulfonic acid‏ حمض سيناميك ‎ccinnamic acid‏ حمض ستريك ‎citric acid‏ حمض ‎ALS‏ غلوكونيك ‎cdigluconic acid‏ حمض إيثان كبريتونيك ‎cethanesulfonic acid‏ حمض غلوتاميك ‎cglutamic acid‏ حمض غليكوليك ‎glycolic acid‏ حمض غليسرو فوسفوريك ‎cglycerophosphoric acid‏ حمض نصف كبريتيك ‎chemisulfic acid‏ حمض هبتانويك ‎Ye‏ 41 10011016 حمض هكسانويك ‎chexanoic acid‏ حمض فورميك ‎formic acid‏ حمض فوماريك ‎fumaric acid‏ حمض 7-هيدروكسي إيثان كبريتونيك ‎2-hydroxyethanesulfonic acid‏ (حمض إيزثيونيك ‎¢(isethionic acid‏ حمض لاكتيك ‎dactic acid‏ حمض ‎dill‏ ‎cmaleic acid‏ حمض هيدروكسي مالئيك ‎chydroxymaleic acid‏ حمض ماليك ‎malic acid‏ حمض مالونيك ‎acid‏ عندهم081؛ حمض مندليك ‎acid‏ 0020081:6» حمض مزيتيلين ‎Yo‏ كبريتونيك ‎cmesitylenesulfonic acid‏ حمض ميثان كبريتونيك ‎¢methanesulfonic acid‏ حمض
١
تفثالين كبريتونيك ‎cnaphthalenesulfonic acid‏ حمض نيكوتينيك ‎nicotinic acid‏ حمض "-نفثالين كبريتونيك ‎«2-naphthalenesulfonic acid‏ حمض أكساليك ‎oxalic acid‏ حمض بامويك ‎cpamoic acid‏ حمض بكتينيك ‎cpectinic acid‏ حمض ‎Jud‏ أسيتيك ‎«phenylacetic acid‏ حمض 7-فنيل بروبيونيك ‎«3-phenylpropionic acid‏ حمض بيكريك ‎picric acid‏ حمض ° بيفاليك ‎(aes »1701:6 acid‏ بروبيونيك ‎propionic acid‏ حمض بيروفيك ‎pyruvic acid‏ حمض ساليسليك ‎salicylic acid‏ حمض ستياريك ‎stearic acid‏ حمض سكسيتيك ‎ssuccinic acid‏ حمض كبريتانيليك ‎csulfanilic acid‏ حمض طرطريك ‎ctartaric acid‏ حمض بارا-تولوين
كبريتونيك ‎p-toluenesulfonic acid‏ حمض أنديكانويك ‎cundecanoic acid‏ وما شابه ذلك. ويقصد بالمصطلح "ملح بالإضافة إلى قاعدة مقبول صيدليا" تلك الأملاح التي تحتفظ ‎٠‏ بالفعالية الحيوية وخواص الأحماض الطلقة ‎(Ally‏ تكون مرغوبة حيوياً أو بطريقة أخرى؛ وتتشكّل باستخدام قواعد غير عضوية ‎inorganic bases‏ مثل الأمونيا ‎ammonia‏ أو الهيدروكسيد ‎chydroxide‏ الكربونات ‎carbonate‏ أو بيكربونات الأمونيوم ‎ammonium bicarbonate‏ أو بيكربونات كاتيون فلزي ‎metal cation bicarbonate‏ مثل الصوديوم ‎potassium a sali sll ¢sodium‏ الليثيوم ‎clithium‏ الكالسيوم ‎calcium‏ المغنيسيوم ‎«magnesium‏ ‎Vo‏ الحديد ‎cron‏ الخارصين ‎zinc‏ النحاس ‎«copper‏ المنغنيز 01208872656 الألومنيوم ‎<aluminum‏ ‏وما شابه ذلك. وتفضل بصفة خاصة أملاح الأمونيوم ‎cammonia‏ البوتاسيوم ‎«potassium‏ ‏الصوديوم ‎¢sodium‏ الكالسيوم ‎calcium‏ والمغنيسيوم ‎.magnesium‏ وتشمل الأملاح المشتقة من ‎cl gd‏ 2 غير سامة عضوية ‎organic nontoxic bases‏ مقبولة صيدلياً ‎Ladd‏ لأمينات ‎amines‏ أولية ‎<primary‏ ثاتوية ‎tertiary All «secondary‏ مركبات أمين رباعية ‎«quaternary amine Y.‏ أمينات 65 تحمل بدائل بما في ذلك الأمينات 5 الطبيعية التي تحمل بدائل؛ الأمينات الحلقية ‎cyclic amines‏ وراتنجات التبادل الأيوني القاعدية ‎ion-exchange resins‏ 156 مثل مثيل أمين ‎«methylamine‏ ثنائي مثيل أمين ‎«dimethylamine‏ ‏ثلاثي مثيل أمين ‎«trimethylamine‏ إثيل أمين ‎cethylamine‏ ثنائي إثيل أمين ‎«diethylamine‏ ثلاثي إثيل أمين ‎ctriethylamine‏ أيزوبروبيل أمين ‎cisopropylamine‏ ثلاتني بروبيل أمين ‎ctripropylamine Yo‏ ثلاثي بيوتيل أمين ‎ctributylamine‏ إيثانول أمين ‎A cethanolamine‏ إيثانول
VY
‏7-ثنائي إثيل‎ «2-dimethylaminoethanol ‏7-ثنائي مثيل أمينو إيثانول‎ «diethanolamine ‏أمين‎ ‏ليزين‎ «dicyclohexylamine ‏ثنائي هكسيل حلقي أمين‎ «2-diethylaminoethanol ‏أمينو إيثانول‎ <hydrabamine ‏هيدر ابامين‎ «caffeine ‏كافئين‎ chistidine ‏هستيدين‎ carginine ‏أرجينين‎ clysine ‏غلوكوزامين‎ cethylenediamine ‏إثيلين شائي أمين‎ betaine ‏بتائين‎ choline ‏كولين‎ ‎«purines ‏بورينات‎ ctheobromine (yes yet ¢methylglucamine ‏مثيل غلوكامين‎ ¢glucosamine ° «N-ethylpiperidine ‏171-إشثيل بيبريدين‎ «piperidine ‏بيبريدين‎ ¢piperazine ‏بيبرازين‎ ‏مركبات رباعي إثيل أمونيوم‎ tetramethylammonium ‏مركبات رباعي مثيل أموتيوم‎ ¢N,N-dimethylaniline Cl ‏مثيل‎ SHEN «N «pyridine (pu yu ctetracthyl ammonium «N-methylmorpholine ‏مورفولين‎ JN «N-methylpiperidine (— yu JN
EN «N «dibenzylamine ‏ثنائي بنزيل أمين‎ «dicyclohexylamine ‏ثنائي هكسيل حلقي أمين‎ Ve (SEN ‏ل‎ ¢1-ephenamine نيمانيفإ-١‎ «N,N-dibenzylphenethylamine ‏بنزيل فنيثيل أمين‎ ‏راتتجات متعدد أمين ع0ةة017م» وما‎ (N,N'-dibenzylethylenediamine ‏بنزيل إثيلين ثنائي أمين‎ ‏شابه ذلك. وتتمثل قواعد غير سامة عضوية مفضلة بصفة خاصة في أيزوبروبيل أمين‎ ‏ثلاثي مثيل‎ «ethanolamine ‏إيثانول أمين‎ cdiethylamine ‏ثنائي إثيل أمين‎ ¢isopropylamine «choline ‏كولين‎ «dicyclohexylamine ‏ثنائي هكسيل حلقي أمين‎ strimethylamine ‏أمين‎ Vo .caffeine ‏وكافئين‎ ‎sai”‏ بالمصطلح "عامل مضاد للفيروسات ‎"antiviral agent‏ كما استخدم في هذا البيان عامل (مركب أو عامل حيوي) فعّال في تثبيط تشكئّل و/أو تكرر ‎replication‏ ‏فيروس في ثديي. ويشمل هذا المصطلح عوامل تتداخل مع آليات ‎ile‏ أو فيروسية ‎host or viral mechanisms | ٠‏ ضرورية لتشكّل و/أو تكرر فيروس في ثديي. وتشمل العوامل المضادة للفيروسات؛ على سبيل ‎«JB‏ ريبافيرين ‎eribavirin‏ أمانتادين ‎VX-497 camantadine‏ (مريمبوديب ‎cmerimepodib‏ من شركة فرتكس فارماسوتيكالز ‎«(Vertx Pharmaceuticals‏ ‎VX-498‏ (من شركة فرتكس فارماسوتيكالز ‎Vertx Pharmaceuticals‏ (¢ لفوفيرين ‎«Levovirin‏ ‏فير اميدين ‎¢Viramidine‏ سبلين ‎Ceplene‏ (ماكسامين ‎XTL-001 ¢(maxamine‏ و ‎XTL-002‏ ‎.(XTL Biopharmaceuticals ‏(من شركة إكس تي إل بيوفارماسوتيكالز‎ Yo
ا
ويتلقصد بالمصطلح "عامل ‎Al‏ مضاد ل 1107 كما استخدم في هذا البيان تلك العوامل الفخالة في تقليل أو الوقاية من تطور الأعراض ‎symptoms‏ المرتبطة بمرض التهاب الكبد ©. ويمكن اختيار عوامل من هذا القبيل من: عوامل ‎A we‏ للمناعة ‎«immunomodulatory agents‏ مثبطات لبروتياز 1153 ‎protease‏ 1153 ل ‎«HCV‏ أو ‎Slade‏
© لهدف ‎jal‏ في دورة حياة ‎HCV life cycle HCV‏ ويقصد بالمصطلح "عامل معدل للمناعة' كما استخدم في هذا البيان تلك العوامل (المركبات أو العوامل الحيوية) ‎ALT ill‏ في تعزيز أو تقوية استجابة جهاز المناعة ‎immune system response‏ في ثدبي. وتشمل العوامل )22 ‎dela] A‏ على سبيل المثالء إنترفيرونات ‎interferons‏ من الفئة 1 ‎Jia)‏ إنترفيرونات ‎interferons‏ من نوع » (ألفا ‎«(alpha‏ ‎Ve‏ 8 (بيتا ‎«(beta‏ أوميغا ‎comega‏ تاو ‎ctau‏ إنترفيرونات توافقية ‎consensus interferons‏ وإنترفيرونات ‎interferons‏ تفتقر إلى مجموعة حمض السياليك ‎¢(asialo-interferons‏ ‏إنترفيرونات من الفئة 1 (مثل غاما-إنترفيرونات ‎(y-interferons‏ وإنترفيرونات
.pegylated interferons ‏مضاف إليها غليكول متعدد إثيلين‎ interferons "inhibitor HCV 1153 protease HCV ‏بروتياز 1153 لب‎ Jad’ ‏ويلنقصد بالمصطلح‎ ‏كما استخدم في هذا البيان عامل (مركب أو عامل حيوي) فعال في تثبيط وظيفة‎ ve 1153 protease 1153 ‏في ثديي. وتشمل مثبطات بروتياز‎ HCV ‏ل‎ 1153 protease 1153 ‏بروتياز‎ ‏على سبيل المثال؛ تلك المركبات الموصوفة في طلبات براءات الاختراع الدولية‎ (HCV A ‏والمركب‎ ١/2474 ‏أرقام 7الالا./كق 4 الال ب/حقى ممففق ل 47 ./.. أو‎ ‏المعروف بالإسم‎ 72/21: Lilly ‏من شركة فرتكس/إيلي ليلي‎ Gane ‏المرشّح المطوّر‎ -LY-570310 ‏أو‎ VX-950 ‏ص التجاري في‎
‎ual *‏ بالمصطلح 'مثبط هدف آخر في دورة حياة ‎"HCV‏ كما استخدم في هذا البيان عامل (مركب أو عامل حيوي) فال في تثبيط تشككل و/أو تكرر 1107 في تديي بطريقة غير تثبيط وظيفة بروتياز 1153 ‎protease‏ 1153 ل 1107. ويشمل هذا المصطلح عوامل تتداخل مع آليات عائلة أو فيروسية لِ ‎HOV‏ ضرورية لتشكّل و/أو تكرر 1107 في ثديي.
‎vo‏ وتشمل مثبطات لهدف آخر في دورة حياة ‎(HCV‏ على سبيل ‎(JB)‏ عوامل تشبط هدف
Ve ‏ومثبط لموقع دخول‎ HCV ‏ل‎ 1153/3 protease NS2/3 ‏بروتياز‎ chelicase ‏من هليكاز‎ laa ‏وتشمل أمثلة خاصة لمثبطات أهداف‎ . (IRES) internal ribosomal entry site ‏ريباسة داخلية‎ ‏و‎ (Japan Tobacco ‏(من شركة جابان توباكو‎ JTK-003/002 HCV ‏أخرى في دورة حياة‎ .)1915 Pharmaceuticals ‏(من شركة آي إس آي إس فارماسوتيكالز‎ 1515-3 ‏(فيروس نقص المناعة البشرية‎ HIV ‏بالمصطلح "مشبط‎ aa © ° ‏كما استخدم في هذا البيان عامل (مركبات أو عامل حيوي)‎ "(human immunodeficiency virus ‏تتداخل‎ Jol so ‏في تثبيط تشكسّل و/أو تكرر 117 في ثديي. ويشمل هذا المصطلح‎ JL" ad ‏مع آليات عائلة أو فيروسية ضرورية لتشكّل و/أو تكرر 1177 في ثديي. وتشمل مثبطات‎ ‏مثبطات غير نكليوزيدية‎ cnucleosidic inhibitors ‏على سبيل المثال؛ مثبطات تكليوزيدية‎ HIV fusion inhibitors ‏مثبطات اندماجية‎ protease ‏مثبطات بروتياز‎ cnon-nucleosidic inhibitors Ve .integrase ‏ومثبطات إنتغراز‎ ‏كما‎ "(hepatitis A virus A ‏(فيروس التهاب الكيد‎ HAV ‏بالمصطلح "مثبط‎ sai ©
Hs ‏في تثبيط تشكّل‎ JU ed ‏استخدم في هذا البيان عامل (مركب أو عامل حيوي)‎ ‏ويشمل هذا المصطلح عوامل تتداخل مع آليات عائلة أو فيروسية‎ ٠ ‏في ثديي‎ HAV ‏تتكرر‎ ‎vaccines ‏لقاحات‎ HAV ‏في ثديي. وتشمل مثبطات‎ HAV ‏م | ضرورية لتشك_ّل و/أو تكرر‎ ‏(من شركة‎ Havrix® ‏هافركس (علامة تجارية مسجلة)‎ (Jha ‏على سبيل‎ cA ‏التهاب الكبد‎
VAQTA® ‏تجارية مسجلة)‎ Ale) ‏فاكتا‎ «(GlaxoSmithKline ‏غلاكسو سميث كلاين‎ ‏(من شركة أفنتس‎ Avaxim® ‏وأفاكسيم (علامة تجارية مسجلة)‎ (Merck ‏(من شركة ميرك‎ . (Aventis Pasteur ‏باستور‎ ‏كما استخدم‎ "(hepatitis B virus B ‏(فيروس التهاب الكبد‎ HBV ‏ويقصد بالمصطلح "مثبط‎ ٠
HBV ‏في هذا البيان عامل (مركب أو عامل حيوي) فمال في تثبيط تشكل و/أر تكرر‎ ‏في ثديي. ويشمل هذا المصطلح عوامل تتداخل مع آليات عائلة أو فيروسية ضرورية‎ ‏عوامل‎ «Jal ‏على سبيل‎ HBV ‏في ثديي. وتشمل مثبطات‎ HBV ‏لتشكّل و/أو تكرر‎ ‏(الحمض الريبي النووي منقوص الأكسجين‎ DNA polymerase DNA ‏تثبط بوليمراز‎ ‏وتشمل أمثلة خاصة لمثبطات‎ HBV ‏الفيروسي لِ 1187 أو لقاحات‎ (deoxyribonucleic acid Ye vo
77 لاميفودين ‎Lamivudine‏ (إبيفير-اتش بي في ‎Ade)‏ تجارية مسجلة) ‎¢(Epivir-HBV®‏ ‏أدفوفيهر ديبيفوكسيل ‎¢Adefovir Dipivoxil‏ إنتكافير ‎FTC «Entecavir‏ (كوفيراسيل (علامة تجارية مسجلة) ‎L-FMAU (DAPD (DXG) ¢(Coviracil®‏ (كليفودين (علامة تجارية مسجلة) ‎AM365 ¢(Clevudine®‏ (أمراد ‎Ldt «(Amrad‏ (تلبيفودين ‎«(Telbivudine‏ مونوفال-إل ‎٠‏ دي سي ‎monoval-LdC‏ (فالتورسيتابين ‎ACH-126,443 (L-FdAC) ¢(Valtorcitabine‏ (أشسيليون ‎¢(Achillion‏ 1400478 (من شركة ايلي ليلي ‎«(Eli Lilly‏ راسيفير ‎J) Racivir‏ سي في ‎((RCV‏ مركبات فلورو-1 ‎Fluoro-L‏ و © نكليوزيد ‎nucleoside‏ ©؛ روبستافلافون ‎ICN 2001-3 Robustaflavone‏ (أي سي إن ‎¢(ICN‏ بام ‎Bam 205 ٠٠١‏ (نوفلوس ‎«(Novelos‏ ‏11-1 ( إكس تي إل ‎(XTL‏ سكريات-إيمينو ‎Imino-Sugars‏ (نونيل-دي إن جيه ‎(Nonyl-DNJ ٠١‏ (سينرجي ‎(Synergy‏ هب بزيم ‎¢HepBzyme‏ ومنتجات مُعطّة للمناعة مثل: إنترفيرون من نوع ألفا "ب ‎HE2000 016-008 alpha 2b‏ (هوليز- إيدن ‎¢(Hollis-Eden‏ ثيراديجم ‎Theradigm‏ (إبيميون ‎¢(Epimmune‏ 2111899 (من شركة إنزوبيوكيم ‎«(Enzo Biochem‏ ثيموسين ألفا- ‎Thymosin alpha-1 ١‏ (زاداكسين (علامة تجارية مسجلة) ‎¢(Zadaxin®‏ لقاح ‎DNA‏ ل ‎HBV‏ (من شركة باودر جكت ‎¢(PowderJect‏ لقاح ‎DNA‏ لب ‎HBV‏ ‎Vo‏ (من 5 ‎4S,‏ جفرون سنتر ‎(Yefferon Center‏ ¢ مولد مضاد ‎HBV — antigen‏ (من شركة أوراجن ‎((OraGen‏ باي هب بي ‎Ade)‏ تجارية مسجلة) ‎BayHep B®‏ (من شركة باير ‎«(Bayer‏ نابي-إتش بي (علامة تجارية مسجلة) ‎Nabi-HB®‏ (من شركة نابي ‎(Nabi‏ ومضاد لالتهاب الكبد ‎Anti-hepatitis B B‏ (من شركة كانجين ‎¢(Cangene‏ ومنتجات لقاح ‎Jie HBV‏ ما يلي: إنجريكس بي ‎B‏ «2508©0؛ ريكومبيفاكس إتش بي ‎(Recombivax HB‏ جن هيفاك بي ‎«GenHevac B ٠‏ هباكير ©:1160208؛ بيو -هب بي ‎B‏ م510-11؛ توين ركس ‎¢TwinRix‏ كومفاكس
.Hexavac ‏هكسافاك‎ «Comvax ‏من الفئة ]' كما استخدم في هذا البيان‎ interferon ‏ويقصد بالمصطلح "إنترفيرون‎ ‏ترتبط جميعها بمستقبلة‎ interferons ‏من فئة إنترفيرونات‎ HUA interferon ‏إنترفيرون‎ ‏الفئة 1 المنتجبة‎ interferons ‏من النوع 1. ويشمل هذا المصطلح كل من إنترفيرونات‎ 0: ‏الفئة 1 من‎ interferons ‏وتشمل أمثلة إنترفيرونات‎ synthetically ‏واصطناعياً‎ naturally ‏طبيعياً‎ yo
التنوع ألفاء ‎clay‏ أوميغاء تاو؛ إنترفيرونات توافقيية ‎consensus interferons‏ وإنترفيرونات تفتقر إلى مجموعة حمض السياليك ‎-asialo-interferons‏ ‏ويلقصد بالمصطلح "إنترفيرون ‎interferon‏ من الفئة ‎TT‏ كما استخدم في هذا البيان إنترفيرون ‎a) interferon‏ من فئة إنترفيرونات ‎interferons‏ ترتبط جميعها بمستقبلة من ‎oo‏ النوع 17. وتشمل أمثلة إنترفيرونات ‎IT 454 interferons‏ غاما-إنترفيرونات ‎~Y-interferons‏ ‏ويمكن أن تحتوي التراكيب الصيدلية ‎Gay‏ للاختراع على عامل فعّال ‎active agent‏ إضافي واحد أو أكثر يُختارء على سبيل المثال. من عوامل مضادة ‎clung ill‏ عوامل 4< 4% للمناعة؛ مثبطات أخرى لبروتياز ‎protease NS3‏ 1153 لب 1107 مثبطات لأهداف أخرى في دورة حياة ‎(HCV‏ مثبطات ‎(HIV‏ مثبطات ‎HAV‏ ومثبطات ‎HBV‏ وتزود أملة لعوامل من هذا القبيل في ‎and‏ التعريفات أعلاه. وتذكر أدناه أمثلة خاصة مفضلة لبعض هذه العوامل: ‎٠‏ عوامل مضادة للفيروسات: ريبافيرين ‎tamantadine (pall ribavirin‏ = عوامل ‎AN‏ للمناعة: إنترفيرونات ‎interferons‏ الفئة ‎«I‏ إنترفيرونات ‎interferons‏ ‏الفثئة ‎IT‏ وإنترفيرونات ‎interferons‏ مضاف إليها غليكول متعدد إثيلين ‎interferons‏ 068712160؟ ‎٠ Vo‏ مثبط لهدف آخر في دورة حياة ‎HCV‏ يشبط هدفاً ‎Ja‏ من: هليكاز ‎NS3‏ ‎helicase‏ 2153 بروتياز 3 ‎protease‏ 1153/3 لب ‎HCV‏ أو موقع دخول ريباسة داخلية ‎¢(IRES)‏ ‎٠‏ مثبطات 1177: مثبطات نكليوزيدية ‎cnucleosidic inhibitors‏ مثبطات غيسر نكليوزيدية ‎cnon-nucleosidic inhibitors‏ مثبطات بروتياز ‎protease‏ مثبطات اندماجية ‎Y.‏ ومثبطات انتغراز ‎integrase‏ أو ‎٠‏ مثبطات ‎:HBV‏ عوامل تثبط بوليمراز ‎DNA polymerase DNA‏ الفيروسي لب ‎HBV‏ ‏أو لقاح ‎HBV‏ ‏وكما ذكر أعلاه؛ يتضمن الاختراع علاج متوالف حيث ‎(han‏ مركب بالصيغة (()؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ إسهاميا مع عامل إضافي واحد على الأقل ‎JE‏ ‏ه» ‏ من : عامل مضاد للفيروسات؛ عامل ‎Jo ak‏ للمناعة؛ مثبط آخر لبروتياز 1153
\Y ‏ومثبط‎ HAV ‏مثبط‎ ¢HIV ‏مثبط‎ <HCV ‏مثبط لهدف آخر في دورة حياة‎ ¢HCV ‏ل‎ 1153 protease ‏التعريفات أعلاه. ويمكن أن تخلط هذه‎ and ‏وتزود أمثلة لعوامل من هذا القبيل في‎ .17 ‏لهذا الاختراع لتكوين شكل جرعة صيدلية مفردة‎ Thy ‏العوامل الإضافية مع المركبات‎ ‏يمكن إعطاء هذه العوامل الإضافية بشكلٍ منفصل‎ «say ‏وبشكلٍ‎ single pharmaceutical dosage ‏على سبيل المثال؛‎ 0010016 dosage form ‏إلى المريض كجزء من شكل جرعة متعددة‎ © ‏ويمكن إعطاء عوامل إضافية من هذا القبيل إلى المريض قبل؛ في نفس‎ kit ‏باستخدام طقم‎ ‏وقت أو بعد إعطاء المركب بالصيغة (1) أو ملحه المقبول صيدلياً.‎ ‏إعطاء مركب أو‎ "treatment ‏يقصد بالمصطلح 'معالجة‎ (lll ‏وكما استخدم في هذا‎ ‏للاختراع الراهن لتخفيف أو التخلص من أعراض مرض التهاب الكبد © و/أو‎ Ey ‏تركيب‎ ‏في مريض.‎ viral load ‏تقليل الحمل الفيروسي‎ | ٠ ‏إعطاء مركب أو‎ "prevention ‏يقصد بالمصطلح 'وقاية‎ «lull ‏وكما استخدم في هذا‎ ‏تركيب وفقآً للاختراع الراهن بعد تعرض الشخص للفيروس لكن قبل ظهور أعراض المرض؛‎ ‏و/أو قبل الكشف عن الفيروس في الدم.‎ ‏التجسيدات المفضلة‎ ‏يفضل أن يكون المركب بالصيغة 1 كما عرف أعلاه حيث 18 يمثل هيدروكسي‎ vo (Car) ‏ألكيل حلقي‎ «(Cro)alkyl (Crs) ‏ألكيل‎ J tay R™ ‏حيث‎ NHSO,R™ ‏أو‎ hydroxy ‏وتحمل‎ {(Cre)alkyl{(Cs)eycloalkyl} ‏(ى6)- ألكيل حلقي (بت))‎ JS} ‏أو‎ «(Cy)cycloalkyl ‏أو ألكيل‎ nitro ‏نترو‎ chalo ‏إلى ؟ بدائل تختار من هالو‎ ١ ‏جميعها بشكل اختياري من‎ ‏إلى ¥ بدائل تختار من‎ ١ ‏يحمل بشكل اختياري من‎ phenyl ‏(لم©)-0 91للة0.©)-0؛ أو فنيل‎ -0-(Cre)alkyl 0—(Cy¢) JS ‏1ولتد6.0) أو‎ (Cig) ‏هالو ملقط نترى وسنى ألكيل‎ ¥. ‏هيدروكسي‎ Jie RY ‏أعلاه حيث‎ Ge ‏والأفضل أن يكون المركب بالصيغة 1 كما‎ «cyclopropyl ‏بروبيل حلقي‎ cethyl ‏إثيل‎ «methyl ‏يمثل مثيل‎ R™ ‏حيث‎ NHSO,R™ ‏أو‎ hydroxy «cyclopropylmethyl ‏حلقي مقثيل‎ Jug cyclopentyl ‏حلقي‎ Jiu cyclobutyl ‏بيوتيل حلقي‎ «2-fluorophenyl ‏”-فلوروفنيل‎ «phenyl ‏فنيل‎ «CF; «CCl, «cyclohexylethyl ‏هكسيل حلقي إقيل‎ .4-methylphenyl ‏أو 4-مثيل فنيل‎ vo
YA
‏والأكثر تفضيلاً أن يكون المركب بالصيغة 1 كما عرف أعلاه حيث 8 يمثل‎ «cyclopropyl ‏بروبيل حلقي‎ emethyl Jie ‏يمثل‎ 18+ Cus 1111504 ‏أو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‎.cyclopropyl ‏والأكثر تفضيلاً أيضاً أن يمثل +11 بروبيل حلقي‎ phenyl ‏أو فنيل‎ «CF, ‘hydroxy ‏والأكثر تفضيلاً أن يمتل !8 هيدروكسي‎ .cyclopentyl ‏والأكثر تفضيلاً أن يمثل 1# بنتيل حلقي‎ ° ‏المبينة‎ T ‏وتتضمّن التجسيدات المفضلة وفقآً لهذا الاختراع جميع المركبات بالصيغة‎ .١ ‏في الجدول‎ ‏على‎ Lad ‏لهذا الاختراع‎ Gy ‏لتجسيد بديل» يمكن أن يشتمل التركيب الصيدلي‎ Gig interferon ‏إنترفيرون‎ HCV = ‏المضادة‎ Jal gall ‏وتشمل أمثلة‎ HCV J ‏عامل آخر مضاد‎ .amantadine ‏وأمانتادين‎ ribavirin ‏غاماء أوميغاء ريبافيرين‎ «(delta ‏من نوع ألفاء بيتاء 6 (دلتا‎ ٠١ ‏لهذا الاختراع أيضاً‎ Gy ‏لتجسيد بديل آخرء يمكن أن يشتمل التركيب الصيدلي‎ Tay
HCV ‏لب‎ 1153 protease 1153 ‏على مثبط آخر لبروتياز‎ ‏لهذا الاختراع‎ Gay ‏يمكن أن يشتمل التركيب الصيدلي‎ aad ‏لتجسيد بديل آخر‎ Ga ‏بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر‎ HOV ‏على مثبط لأهداف أخرى في دورة حياة‎ Ua . (IRES) ‏أو موقع دخول ريباسة داخلية‎ 1153/3 protease 3 ‏بروتياز‎ chelicase ‏هليكاز‎ Vo ‏أو‎ orally ‏لهذا الاختراع عن طريق الفم‎ Gy ‏ويمكن أن يتُعطى التركيب الصيدلي‎ ‏ويفضل‎ .implanted reservoir ‏أو بواسطة خزان مغروس‎ parenterally ‏عن طريق غير معوي‎ ‏لهذا‎ Gy ‏أن يحتوي التركيب الصيدلي‎ (Sars injection ‏الإعطاء عن طريق الفم أو بالحقن‎ vehicles ‏أو سواغات‎ adjuvants sacl wa ‏إضافات‎ carriers ‏الاختراع على أية مواد حاملة‎
PH ‏ضبط درجة الحموضة‎ (Sa ‏مقبولة صيدلياً غير سامة تقليدية. وفي بعض الحالات؛‎ ©
Llyn ‏مقبولة‎ buffers ‏قواعد أو محاليل منظمة لدرجة الحموضة‎ (alan ‏للتركيبة باستخدام‎ ‏المركب المشكّل أو صورة إعطائه. ويشمل المصطلح إعطاء عن طريق‎ stability ‏لتعزيز ثبات‎ ‏تحت الجلد‎ infusion ‏غير معوي كما استخدم في هذا البيان تقئنيات حقن أو تسريب‎ ‏في العضل‎ cintravenous ‏في الوريد‎ ¢intracutaneous ‏داخل الجلد‎ csubcutaneous ‏في القص‎ cintrasynovial ‏داخل المفصل الزليلي‎ cintra-articular ‏في المفصل‎ sintramuscular | ٠
١ .intralesional ‏وداخل الآفة‎ intrathecal ‏داخل الغمد‎ cintrasternal ‏ويمكن أن يكون التركيب الصيدلي في صورة مستحضر قابل للحقن معقم‎ ‏أو زيتي‎ aqueous ‏علنءاى على سبيل المثال في صورة معلق مائي‎ injectable preparation ‏لتقنيات معروفة في التقنية‎ Gay ‏قابل للحقن معقم. ويمكن أن يشكل هذا المعلق‎ oleaginous ‏ملائمة (مثل؛ على سبيل المثال؛‎ wetting ‏أو ترطيب‎ dispersing ‏باستخدام عوامل تشتيت‎ ١ .suspending agents ‏وعوامل تعليق‎ (Tween 80 Av ‏توين‎ ‏ويمكن أن يُعطى التركيب الصيدلي وفقا لهذا الاختراع عن طريق الفم بأية صورة‎ ‏للجرعة مقبولة للإعطاء عن طريق الفم وتشمل على سبيل المثال لا الحصر كبسولات‎ ‏ومعلقات ومحاليل مائية. وفي حالة الأقراص للاستخدام عن طريق‎ tablets ‏أقراص‎ © ‏كما‎ .00:0 starch ‏ونشا الذرة‎ lactose ‏لاكتوز‎ sale ‏الفم؛ تشمل المواد الحاملة التي تستخدم‎ ve .magnesium stearate ‏ستيارات المغنيسيوم‎ Jie lubricating agents (34 3 ‏تضاف عادة عوامل‎ ‏المفيدة اللاكتوز‎ diluents ‏وللإعطاء عن طريق الفم في صورة كبسولة؛ تشمل المواد المخففة‎ ‏ونشا الذرة المجفف. وعندما تعطى معلقات مائية عن طريق الفم؛ يخلط المقوم‎ lactose ‏وعوامل تعليق‎ emulsifying agents ‏مع عوامل استحلاب‎ active ingredient ‏الفعال‎ ‏و/أو إضفاء نكهة‎ sweetening agents ‏ويمكن إضافة عوامل تحلية‎ suspending agents Vo ‏معينة حسب الرغبة.‎ coloring ‏و/أو تلوين‎ flavoring ‏ويمكن إيجاد سواغات أو مواد حاملة ملائمة أخرى للتركيبات والتراكيب المذكورة‎ ‏في‎ «" Remington's Pharmaceutical Sciences’ ‏في كتاب‎ Nie ‏أعلاه في كتب صيدلية قياسية‎
The Science and Practice of Pharmacy, Ed. Mack Publishing Company, Easton, ‏مقالة بعنوان‎ .Penn., (1995) Y. ‏ملغم/كغم من‎ ٠٠١ ‏وتعتبر مستويات الجرعة التي تكون بين حوالي 01 وحوالي‎ ‏ملغم/كغم من وزن الجسم لكل يوم‎ 5٠ ‏وحوالي‎ ١.١ ‏وزن الجسم لكل يوم؛ ويفضل بين حوالي‎ daly ‏الموصوف في هذا البيان مفيدة في علاج بعقار‎ protease ‏من المركب المثبط للبروتياز‎ ‏وعادة ما يعطى التركيب‎ JHCV ‏للوقاية من ومعالجة المرض الذي يتوسطه‎ monotherapy ‏لهذا الاختراع بمقدار يتراوح من حوالي مرة واحدة إلى حوالي © أضعاف لكل‎ Gy ‏الصيدلي‎ vo
Y. ‏من ذلك في صورة تسريب متواصل. ويمكن استخدام إعطاء من هذا القبيل‎ Yay ‏يوم؛ أو يعطى‎ ‏كعلاج للحالات المزمنة أو الحادة. ويختلف مقدار المقوم الفعال الذي يمكن أن يخلط مع المواد‎ ‏على العائل المعالج والأسلوب المحدد للإعطاء.‎ Tale] ‏الحاملة لإنتاج شكل جرعة مفردة‎ ‏ويحتوي مستحضر نموذجي على مقدار يتراوح من حوالي 70 إلى حوالي 790 (وزن/وزن)‎ ‏المركب الفعّال. ويفضل أن تحتوي مستحضرات من هذا القبيل على مقدار يتراوح من‎ eo ‏من المركب الفعال.‎ JAY ‏إلى حوالي‎ 77١ ‏حوالي‎ ‏ويدرك المتمرس بالتقنية فيما إذا كان هنالك حاجة لجرعات أقل أو أكبر من الجرعات‎ ‏المذكورة أعلاه. وتعتمد الجرعة وطرق المعالجة الخاصة لأي مريض معين على عدة‎
Adal) <body weight ‏وزن الجسم‎ cage ‏عوامل تشمل فعالية المركب الخاص المستخدم؛ العمر‎ ‏النظام الغذائي 018 زمن الإعطاء‎ sex ‏الجنس‎ cgeneral health status ‏الصحية العامة‎ 3. «drug combination ‏توليفة العقار‎ rate of excretion ‏معدل الإخراج‎ ctime of administration ‏وتقدير الطبيب‎ patient's disposition ‏وفترة العدوى؛ استعداد المريض للعدوى‎ severity ‏شدة‎ ‏المعالج. وعادة ما تبدأ المعالجة بجرعات صغيرة أقل بصفة جوهرية من الجرعة المثلى للببتيد‎ ‏وبعد ذلك؛ تزداد الجرعة بمقادير تزايدية صغيرة حتى الوصول إلى التأثير الأمثل‎ peptide ‏من المرغوب بدرجة كبيرة إعطاء المركب بمستوى تركيز يكفل‎ clases gap kl ‏في هذه‎ vo ‏عادةٌ نتائج فعالة ضد الفيروسات بدون إحداث أية تأثيرات جانبية مؤذية أو ضارة.‎ ‏وعندما يشتمل تركيب هذا الاختراع على توليفة من مركب بالصيغة 1 وعامل علاجي‎ ‏أو وقائي إضافي واحد أو أكثرء ينبغي أن يوجد كل من المركب والعامل الإضافي بمستويات‎
IAs ‏و0‎ ٠١ ‏والأفضل مستويات جرعة بين حوالي‎ 00٠00 ‏إلى‎ ٠١ ‏جرعة تتراوح من حوالي‎ ‏.من الجرعة التي تعطى عادة بأسلوب العلاج بعقار واحد.‎ ©
Gana ‏مقبول‎ dala ‏وعندما تُشكّل هذه المركبات أو أملاحها المقبولة صيدلياً مع‎ ‏ل‎ 1153 protease 1153 ‏التركيب الناتج في جسم الثديي؛ مثل الإنسان» لتثبيط بروتياز‎ aa) ‏قد‎ ‏هذه المعالجة باستخدام‎ (3 S225 ‏وقد‎ HCV ‏أو لمعالجة أو الوقاية من عدوى فيروس‎ HCV ‏المثال لا الحصسر؛‎ daw ‏مركب وفقآ لهذا الاختراع في توليفة مع عوامل تشمل؛ على‎ ‏أمانتادين‎ cribavirin ‏من نوع ألفاء بيتا » دلتاء أوميغا أو غاماء ريبافيرين‎ interferon ‏إنترفيرون‎ Yo ‏اعفد‎
‏مثبطات لأهداف أخرى‎ (HCV ‏ل‎ 1153 1153 protease ‏مثبطات أخرى لبروتياز‎ camantadine 1152/3 ‏بروتياز‎ chelicase ‏تشمل؛ على سبيل المثال لا الحصرء هليكاز‎ (HCV ‏في دورة حياة‎ ‏أو توليفات منها. وقد تمزج العوامل‎ ¢(IRES) ‏أو موقع دخول ريباسة داخلية‎ 2153/3 protease
Yu .single dosage form ‏مفردة‎ de ja ‏لهذا الاختراع لتكوين شكل‎ Gy ‏الإضافية مع مركبات‎ ‏.من ذلك قد تُعطى هذه العوامل الإضافية بشكل مستقل لثديي كجزء من شكل جرعة متعددة‎ ٠ -multiple dosage form ‏وعندما يشتمل التركيب الصيدلي فقط على مركب وفقآ لهذا الاختراع بصفته المكون‎ ‏يختار من‎ Sale ‏الفعال؛ قد تشمل هذه الطريقة بشكل إضافي خطوة إعطاء الثديي المذكور‎ ‘HCV ‏لب‎ 1153 protease 1153 ‏للمناعة؛ عامل مضاد للفيروسات»؛ مثبط بروتياز‎ JA 2k ‏عامل‎ ‎1152/3 ‏بروتياز‎ chelicase ‏مثل هليكاز‎ HCV ‏أو مثبط أهداف أخرى في دورة حياة‎ ‏أو 5. وقد يعطى هذا العامل الإضافي للثديي قبل؛ متزامناً مع؛ أو بعد‎ 1153/3 protease ‏إعطاء التركيب وفقاً لهذا الاختراع.‎ ‏مخبري‎ Jolie ‏وقد يُستخدم أيضاً مركب بالصيغة 1 كما بيسن في هذا البيان‎ ‏وقد يستخدم مركب 85( لهذا الاختراع أيضاً لمعالجة أو الوقاية من تلوث‎ laboratory reagent ‏للمواد وبذلك يقلل خطر عدوى فيروسية لموظفي أو مرضى‎ viral contamination ‏فيروسي‎ ١ ctissue ‏الأنسجة‎ blood ‏الدم‎ Se) ‏المختبرات أو المراكز الطبية الذين يلمسون هذه المواد‎ ‏81001:؛ أدوات وملابس المختبرات‎ instruments and garments ‏أدوات وملابس الجراحة‎ . (blood collection apparatuses and materials ‏و أجهزة ومواد تجميع الدم‎ ‏في هذا البيان كمفاعل للبحث العلمي‎ ie ‏كما‎ T ‏مركب بالصيغة‎ Lind ‏وقد يستخدم‎ ‏لإثبات‎ positive control ‏كضابط إيجابي‎ Lad 1 ‏وقد يستخدم مركب بالصيغة‎ .research reagent ٠ ‏أو معايرات تكرر الفيروس في‎ surrogate cell-based assays ‏معايرات بديلة مبنية على الخلية‎ ‏أنبوب الاختبار أو داخل الجسم الحي.‎ ‏غير‎ Lg ‏للاختراع في الأمثلة التالية التي من المدرك‎ Gy ‏وتوضتح تفاصيل أخرى‎ ‏محدّدة بالنسبة إلى عناصر الحماية الملحقة.‎
YY
‏المنهجية:‎ ‏بواسطة طرق‎ intermediates ‏يُحضر المركب بالصيغة 1 ومركباته الوسيطة‎ (loge ‏وتوصف عدة‎ reactants ‏مناسبة للمواد المتفاعلة‎ Leif ‏تفاعل يُعرف‎ Cag Hla ‏معروفة باستخدام‎ “a / vA00A ‏ورقم‎ +e / 7 ‏طرق كهذه في طلبي براعتي الاختراع الدوليين رقم‎ ‏المذكورين في هذا البيان للإحالة إليهما كمرجع.‎ 0 ‏ويوضح المخطط التالي عملية مناسبة باستخدام طرق معروفة لتحضير مركب وسيط‎ ‏وتلمنرعة:‎ intermediates ‏رئيسي بالصيغة ١أ من مركبات وسيطة لاحلقية‎ ١ ‏المخطط‎ ‎OH ‎OH ?
A H,N., OMe i 1 ‏عد‎ on * ‏ص" سل‎ “OMe 0 0 ©p2 © 7 ‏اجب‎ ‎. ‏اب‎ ١ ١ :
H H
Ry 0 9 ‏جب‎ ‎0-4 " 9 N N 0 N 1 1
N H ‏صر"‎ “OMe VY 1 ‏وات صر"‎ + 0 0 0
Ps P2-P1 io P2-P1 ‏ب‎ ‎\ | ’
H H 0 0 ‏ف‎ N N 0 OMe oy “<, “OMe rR Aly R 0 5 —_ a 1 0 I
H ٠ . ' ‏مج‎ ‎P3-P2-P1 ‏دب‎ . i
N
YY
المخطط ‎:١‏ ‏الخطوات أ ‎cea‏ د: باختصارء يمكن ربط الشقات ‎P1‏ 72 و 03 بتقنيات تقارن ‎A fy‏ ‎peptide coupling techniques‏ معروفة ‎fan‏ موصوفة عموماً في طلبي براعءتي الاختراع الدوليين رقم ‎٠0/090647‏ ورقم ‎٠٠١٠١18878‏ الخطوة ب: تشمل هذه الخطوة انعكاس شكل بديل الهيدروكسي ‎hydroxy‏ في الموقع )£( ‎Ad .4-hydroxy substitent‏ طرق متعددة لإجراء ذلك يدركها الأشخاص المتمرسون في التقنية. ويتمثل مثال لطريقة مناسبة في تفاعل ‎Mitsunobu reaction gs 83 gal ia‏ المعروف ‎fas‏ ‏(انظر المرجع -3779 ,36 ,1994 ‎Mitsunobu Synthesis 1981, January, 1-28; Rano et al. Tet.Lett.‏ ‎krchnak et al. Lett. 1995, 36,6193-6196‏ ;3792( . ‎Ve‏ الخطوة ه: يمكن تكوين الحلقة الضخمة ‎macrocycle‏ بواسطة تفاعل التبادل المزدوج للأولفين ‎olefin metathesis‏ باستخدام حفاز أساسه روثنيوم ‎Ru-based catalyst‏ كالذي ذكره إس. جيه. ميلر ‎S.J. Miller‏ إتش. ي. بلاكول ‎(HE. Blackwell‏ آر. إتش. جروبس ‎(RH. Grubbs‏ في المرجع 9606-9614 ,118 ,1996 ‎J. Am. Chem. Soc.‏ (الحفساز (أ))؛ جيه. إس. كنجزبري ‎Kingsbury‏ .1.5؛ جيه. بيه. إيه. هاريتي ‎¢J.P.A. Harrity‏ بيه. جيه. بونيتاتبس ‎¢P.J. Bonitatebus‏ ‎Vo‏ إيه. إتش. هوفيدا ‎‘AH. Hoveyda‏ في المرجبع 791-799 ,121 ,1999 ‎J.Am. Chem. Soc.‏ (الحفاز (ب))؛ و جيه. هموانج ‎¢J. Huang‏ ني. دي. ‎‘ED. Stevens j— fiw‏ إس. بيه. نولان ‎¢SP. Nolan‏ جيه. إل. بيترسون ‎¢J.L. Petersen‏ في المرجع 2674-2678 ,121 ,1999 ‎Am. Chem. Soc.‏ 7 (الحفاز (ج)) أو كما وصف في طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎.٠ ١/5997‏ ومن المدرك ‎Lad‏ أنه يمكن استخدام حفازات ‏© تحتوي على فلزات انتقالية أخرى مثل الموليبدنوم ‎molybdenum‏ لهذا التفاعل.
اع ‎vo AF‏ :60 :8 7 0.150 ‎a” LN len CJ‏ “صن ‎PCy, PCy, PCy,‏ )=( (ب) ‎(i)‏ ‏حفاز نولان حفاز هوفيدا حفاز جروبس ويوصف التحويل التالي للمركب الوسيط الرئيسي بالصيغة ‎١‏ للمركبات بالصيغة 1 ‎Gi‏ لهذا الاختراع بالتفصيل في الأمثلة التالية. وتُحضر المركبات بالصيغة 1 حيث ‎R'‏ يمثل ‎NHSO,R™‏ كما عرف في هذا البيان م بتقارن الحمض المناظر بالصيغة 1 (أي ‎R'‏ يمثل هيدروكسي ‎hydroxy‏ ) مع كبريتوناميد ‎sulfonamide‏ مناسب بالصيغة .188*501 في وجود عامل تقارن ‎coupling agent‏ في الظروف القياسية. ورغم أنه ‎(Say‏ استخدام عدة عوامل تقارن مستخدمة عادة؛ وُجد أن ‎TBTU‏ و ‎TATU‏ ‏ملاثئمان عملياً. وتتوفر مركبات الكبريتوناميد ‎sulfonamides‏ تجارياً أو يمكن تحضيرها بطرق معروفة.
aad ٠١ ‏يوضّح الاختراع الراهن بتفصيل أوفى بواسطة الأمثلة غير المحدّدة التالية. ويمكن‎ ‏إيجاد طرق أخرى معينة للتخليق أو التفريق في طلبات براءات الاختراع الدولية أرقام‎ cA FTAIY ‏رفي الطب قيد النظر رقم‎ ٠/2137 5 ‏6د ./ى ممح .ء/‎
وجميعها مذكورة في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. ‎Vo‏ وتذكر درجات الحرارة ‎temperatures‏ بالدرجات المئوية ‎٠ 5 degrees Celsius‏ وتعبر النسب المئوية للمحاليل عن علاقة وزن إلى حجم؛ وتعبر نسب المحاليل عن علاقة حجم إلى حجم؛ ما لم يُذكر غير ذلك. وسُجّلت أطياف الرئين النووي المغنطيسي ‎nuclear magnetic resonance (NMR)‏ على مقياس طيفي ‎spectrometer‏ من نوع بروكر ‎Bruker‏ ‏عند تردد بلغ 40860 ميغاهرتز؛ وسجلت الازاحات الكيميائية ‎chemical shifts‏ (دلتا ‎(A‏ بعدد
Yo al ‏ما‎ internal deuterated solvent ‏الأجزاء في المليون وأسندت إلى المذيب الدوتريومي الداخلي‎ .)00:(:50 ‏لجميع المركبات النهائية (المثبطات) في‎ NMR ‏يُذكر غير ذلك. وسجلت أطياف‎ silica gel ‏على هلام السليكا‎ flash column chromatography ‏وأجري استشراب عمودي خاطف‎
Still's flash chromatography technique «abl al ‏للاستشراب‎ Jn wid ail Lad, (Si0,) .(W.C. Still et al., J. Org. Chem., 1978, 43,2923 a= yal ‏(انظر‎ 5 وتشمل الاختصارات المستخدمة في الأمثلة ‎Boe‏ ثث-بيوتيلوكسي كربونيل ‎:BSA ttert-butyloxycarbonyl [Me;COC(O)]‏ زلال مصسل بقري ‎¢bovine Serum albumin‏ ‎(CHAPS‏ 7-[(7-كولاميدوبروبيل)-ثنائي مثيل أمونيو]-١-بروبان‏ كبريتونات ‎:DCM =CH,CI, ¢3-[(3-cholamidopropyl)-dimethylammonio]-1-propanesulfonate‏ كلوريسد ‎٠١‏ المنيلين ‎:DEAD ¢methylene chloride‏ نتائي إشيل أزو ثتنائي كربوكسيلات ‎:DIAD ¢diethylazodicarboxylate‏ نائي أيزوبروبيل آزو ثتائي كربوكسيلات ‎:DIPEA ‘diisopropylazodicarboxylate‏ ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين ‎¢diisopropylethylamine‏ ‎Jfia SUE DMAP‏ أمينو بيريدين ‎SENN :DMF ¢dimethylaminopyridine‏ مثيل فورماميد ‎DMSO ¢N,N-dimethylformamide‏ ثنائي مثيل كبريتوكسيد ‎¢dimethylsulfoxide‏ ‎Rh )600(014 | ٠‏ 5,5-201701105): ثلاثي فلوروميثان كبريتونات (+)-1؛ ‎SEY‏ ‎SY)‏ 55)-7؛ *-ثنائي إثيل فوسفولانو) بنزين (أوكتاديين حلقي) رودينيوم ‎)١(‏ ‎(+)-1,2-bis (2S,5S)-2,5-diethylphospholano) benzene (cyctooctadiene) rhodinium (1)‏ ‎EtOH trifluoromethanesulfonate‏ إيثانول ‎EtOAc ethanol‏ أسيتات الإثيل ‎tethlyl acetate‏ قياس الطيف الكتلي برش الإلكترونات ‎'HATU ¢electospray mass spectrometry‏ © سداسي فلوروفوسفات 0-(7-آزا بنزو تريازوليل )0( ‎0٠‏ ؟؛ 7-رباعي ميل يورونثيوم ‎¢0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎tHPLC‏ استشراب سائل عالي الأداء ‎:MS thigh performance liquid chromatography‏ قياس الطيف الكتلي ‎¢mass spectrometry‏ 218101-107: تأين ثنائي الامتزاز بالليزر بمساعدة العنصر الكناني-زمن الطيران ‎¢Matrix Assisted Laser Disorption Ionization-Time of Flight‏ ‎:FAB Yo‏ قصف ذري سريع ‎:Me ¢Fast Atom Bombardment‏ مثيل ‎¢methyl‏ 146011: ميثانول
‎RT ¢methanol‏ درجة حرارة الغرفة ‎(oY Y — VA)‏ 71 رباعي فلوروبورات 7-(111- بنزوتريازوليل ‎F<) -))١(‏ ٠-رباعي‏ مثيل يورونيوم ‎2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-‏ ‎(TFA ¢tetramethyluronium tetrafluoroborate‏ حمض ‎Soh‏ فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎‘THF‏ رباعي هيدروفوران ‎TLC ttetrahydrofuran‏ استشراب على طبق رقيقة ‎¢thin layer chromatography °‏ [118/110: هيدروكلوريد ثلاثي (هيدروكسي مثيل) أمينو ميثان ‎-tris(hydroxymethyl)aminomethane hydrochloride‏ وفي أطياف الرنين النووي المغنطيسي ستستعمل الرموز الآتية: دلتا لتدل على الفرق؛ ‎=s‏ طيف مفردء 4- طيف مزدوج؛ +- طيف ثلاثي؛ = طيف رباعي؛ ‎=m‏ طيف متعدد؛ ‎=bs‏ طيف مفرد عريض؛ ‎=bd‏ طيف مزدوج عريض؛ [- معامل الاقتران 0 > بوحدة جولء ‎=M‏ الصيغة الجزيئية؛ ‎test‏ تأين برش الإلكترونات ‎nails‏ الموجبء ‎tes”‏ تأين برش الإلكترونات بالنمط السالب. المثال ‎١‏ ‏تخليق ثتائي ‎i=) dipeptide Adu‏ ‎OH OH‏ ‎Ee‏ ‎Y OH -— >r° “ OMe‏ 27 ‎Ae frig‏ اج اب ‎iy‏ ‎dA Vo‏ مزيج من 50560 غم ) ‎1١‏ ملي مول) من 1302-هيدروكسي برولين ‎Boc-hydroxyproline‏ ‎£Y,Y0 ١‏ غم ‎YYA)‏ ملي مول) من هيدروكلوريد ‎ACCA—J—ui—~(SY RY)‏ ‎ca) (1R,2S)-vinyl-ACCA hydrochloride‏ 11,77 غم ‎YYA)‏ ملي مول) من [1311؛ و ‎١١"‏ مل (149 ملي مول) من 01758 في 800 مل من ‎DMF‏ عند درجة حرارة الغرفة في جو من النتروجين ‎nitrogen‏ وبعد 0,¥ ساعة؛ ‎AS‏ المذيب واستخلص الركاز باستخدام ‎EtOAc Ye‏ وغلسل بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه ‎7٠١‏ بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎slay‏ أجاج. ثم جُفْف الطور العضوي فوق كبريتات المغنيسيوم
ل ‎«magnesium sulfate‏ رشح ‎ah‏ فنتج زيت. ونتج عن تجفيف الزيت فقترة ليلة كاملة ‎VA)‏ ساعة) في خواء ‎vacuum‏ شديد + ‎VY,‏ غم من ثنائي الببتيد ‎dipeptide‏ اب في صورة زبد لونه أصفر نسبة نقاوته > 15 كما حددت بواسطة ‎HPLC‏ ‏(معدل الإنتاج 798( م المثال ؟ تخليق ثنائي ببتيد ‎IY dipeptide‏ 0 ‎or Dv‏ ‎a J! OMe A .‏ سج ]1 1 1 ‎rr‏ 1 | 2 ‎iY‏ اج أذيب ‎77,٠0‏ غم ‎YF)‏ ملي مول) من ثنائي الببتيد ‎ca) dipeptide‏ 717,949 غم ‎YET,A)‏ ملي مول؛ ‎٠,١‏ مكافئ) من ثلاثي فنيل فوسفين ‎ctriphenylphosphine‏ و 41,04 غم ‎YEON).‏ ملي مول؛ ‎٠١١‏ مكافئ) من حمض ؛ -نتروبنزويك ‎dnitrobenzoic acid‏ في ‎٠4‏ لتر من ‎Sig Gila THF‏ المحلول ‎ad‏ إلى درجة الصفر المئثوي في جو من النتروجين ‎nitrogen‏ ثم أضيف 78,4 مل (7,44 ملي مول؛ ‎١,7‏ مكافئ) من ‎DEAD‏ على شكل قطرات لفترة £0 دقيقة وترك مزيج التفاعل ‎lad‏ إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد ؛ ساعات؛ ‎a0‏ ‏المذيب وَجُزّئ الركاز إلى ؛ أجزاء. وتم استشراب كل جزء على هلام سليكا ‎silica‏ دقيق الحبيبات (يتراوح حجم مسامه من ‎40-٠١‏ ميكرومترء قطر العمود بلغ ‎VY‏ سم وطوله ‎(ans ١١‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسان ‎EtOAc/hexane‏ تتدرج نسبته من ‎٠:١‏ ‏إلى ‎٠:١‏ ثم 2086 نقي. وحصل على ‎٠١8,١‏ غم من الإستر ‎ester‏ ؟أ في صورة مادة صلبة بيضاء غير متبلورة بعد تبخر المذيبات والتجفيف في خواء شديد عند ٠7م‏ لفترة ساعة واحدة (معدل الإنتاج كمي).
YA
‏المثال ؟‎ ‏“أ:‎ alcohol dipeptide Jonas ‏تخليق ثنائي ببتيد‎
Q
J 7 Ne ry TTY iy i أذيب ‎٠١8,١‏ غم ‎٠٠١١١(‏ ملي ‎(Uso‏ من استر النتروبنزويل ‎nitrobenzoyl ester‏ ١أفي‏ م ‎٠١‏ لتر من ‎Sd THF‏ المحلول الناتج إلى درجة الصفر المئوي. ثم أضيف سريعا 7 غم (157,9 ملي مول) من أحادي هيدرات هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ ‎monohydrate‏ في ‎YYO‏ مل من الماء وحرك مزيج التفاعل عند درجة الصفر المثوي لفقرة ‎"٠‏ دقيقة عودلت بعدها القاعدة المتبقية باستخدام 55,48 مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه ‎١‏ عياري. وأضيف مقدار إضافي من الحمض بلغ ‎V‏ مل ببطء إلى ا أن أزيل اللون الأصفر. ثم بخر المزيج الناتج واستخلص الركاز باستخدام ‎EtOAc‏ ¥ مرات ‏بمقدار ‎١٠5١‏ مل في كل مرة. وغسلت الخلاصة باستخدام ‎5١0‏ مل من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المشبع و ‎١٠560‏ مل من ‎sla‏ أجاج. وجفف الطور العضسوي فوق ‏خليط من كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ والفحم؛ رشح من خلال تراب دياتومي ‎diatomaceous earth‏ وبُخر. ونتج عن تجفيف الركاز لفترة ليلة كاملة في خواء شديد ‎١70,١‏ غم ‎do‏ من ثنائي الببتيد الكحولي ‎IY alcohol dipeptide‏ في صورة زبد عديم اللون نسبة ‏نقاوته > 7949 كما حُدّدت بواسطة ‎HPLC‏ (معدل الإنتاج 1548).
Ya 4 ‏المثال‎ ‏كز:‎ (2S)-N-Boc-amino-non-8-enoic acid ‏تخليق حمض (57)-0-17م8-أمينو -8/-نونينويك‎
COOEt Dioxane ناسكويد-)ئرابع١(‎ 0-١ ‏م‎ ‎A = A ——————— 0060 NHAc i HOOC NHAc (i) (=) s, SELDUPHOS Rh(COD)OTY — (wt) NHAC ‏طايوصة")‎ YH, NHAc
Z pO T= A ——— i (35) 3 ‏ايع بيريدين‎ (=2t) 6008» |. (5%) Cook 744€ ‏المقدار الفائض البدى‎ ‏ب‎ NalO, ‏حدد بواسطة الاستشراب الغازي)‎ LS)
HO | TF .omapBOCO(Y
H,0 «LioH (¥
J Lo Jr ¢ # : ‎on (5) mg COOH‏ (؛ج) الخطوة أ. أضيف £10 مل ‎١(‏ مكافئ) من هيدروكسيد صوديوم مائي ‎aqueous sodium hydroxide ٠‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي إلى محلول من ‎٠٠١‏ غم )281+ ‎(Use‏ من -أسيتاميدو مالونات ثنائي الإثيل ‎i¢ diethyl 2-acetamidomalonate‏ المتوفر ‎Looted‏ في ‎٠6‏ مل من ديوكسان ‎dioxane‏ على شكل قطرات لفترة تتراوح من ‎0-٠8‏ دقيقة. وتثرك المزيج الناتج ‎ol ald‏ لفترة ‎١6,5‏ ساعة؛ ثم بُخر الديوكسان ‎dioxane‏ في خواء. واستخلص المحلول المائي الناتج باستخدام “ أجزاء بلغ مقدارها ‎Yoo‏ مل من 1200806 وَحُمّض إلى درجة 0 حموضة مقدارها ‎١‏ بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مركز. وتُرك هذا المحلول ليتبلور في حمام ماء وثلج. وبعد ظهور بضع بلورات؛ عولج المزيج بموجات صوتية وظهر مقدار وافر من مادة راسبة. ونتج عن الترشيح والتجفيف في خواء 17,87 غم من المركب ‏كب في صورة مادة صلبة بيضاء (معدل الإنتاج 7 7( . الخطوة ب. أضيف ‎£4,Y‏ غم )190+ ‎١١١ (Je‏ مكافئ) من محلول بريودات صوديوم ‎(le sodium periodate Vo‏ في ‎EVO‏ مل من الماء إلى مستحلب محرك مغنطيسياً من ‎a—t Yo‏
‎+,VVY)‏ مول) من ١-أوكتين-1؛‏ "-ديول ‎7-octene-1,2-diol‏ المتوفر ‎Lad‏ 46ج و ‎٠٠١‏ مل من الماء؛ في قارورة كروية ‎round bottom flask‏ سعتها ‎١‏ لترء لفترة ‎٠١‏ دقيقة (مصحوب بإطلاق الحرارة على نحو طفيف). ‎Fay‏ المزيج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة إضافية (تم التأكد من اكتمال التفاعل بواسطة ‎(TLC‏ ومن 2 ‎Bia‏ المزيج م في قمع فصل وفصلت الطبقة المائية عن الطبقة العضوية. وأشبع المحلول المائي بكلوريد الصوديوم ‎chloride‏ «دنةه؛ صفق ‎Jal dy‏ عن الجزء العضوي ثانية. ومزج ‎Oe al‏ العضويان جُفَفا باستخدام كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ ورشحا فوق سدادة قطنية ‎cotton plug‏ (في ماصّة باستور مخبرية ‎(pasteur pipette‏ فنتج ‎١9,١70‏ غم من المركب د في صورة زيت عديم اللون (معدل الإنتاج 79748). واستخلص المحلول المائي باستخدام ‎«CH,CL ٠١‏ جُقفف فوق كبريتات مغنيسيوم لامائي ‎«anhydrous magnesium sulfate‏ )’<> في خواء (دون تسخين؛ أي +7-هبتينال ‎6-heptenal‏ درجة غليانه ‎١٠7‏ 6 للحصول على مقدار إضافي بلغ ‎1,98١7‏ غم من المركب د في صورة زيت عديم اللون (معدل الإنتاج ‎.)1٠١‏
‏وبلغ معدل الإنتاج الكلي ‎JAA‏ ‏الخطوة ج. أضيف 4,48 غم (40 ملي مول) من ١-هبتينال ‎6-heptenal‏ ؛د في صورة محلول في ؟؟ مل ‎٠١(‏ مكافئ) من بيريدين ‎pyridine‏ ‎V,0V‏ غم )£4 ملي مول) من ”"-أسيتاميدو مالونات الإثيل ‎ethyl 2-acetamidomalonate‏ الصلب ‎qf‏ لفترة دقيقة واحدة. وَبُرّد المحلول الناتج في حمام بلغت درجة حرارته ١٠م.‏ وأضيف ‎١‏ مل من أنهيدريد الأسيتيك ‎v,Y ) acetic anhydride‏ مكافئ) لفترة ؛ دقائق. وحرك المحلول البرتقالي الناتج لفترة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة وأضيف جزء آخر بلغ ‎Y, VY Y.‏ غم من ”-أسيتاميدو مالونات الإثيل ‎ethyl 2-acetamidomalonate‏ كب. وخرك المزيج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لفترة ‎١١‏ ساعة إضافية. ثم أضيف ‎٠١‏ مل من الثلج ورك المحلول لفترة ‎١,8‏ ساعة؛ ثم ‎EA‏ المزيج باستخدام ‎YO‏ مل من الماء واستخلص بجزأين من ثنائي إثيل إيثشر ‎ether‏ 1رهن4. وغسسشُل المحلول الإيثري ‎cthereal solution‏ باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه ١عياري؛‏ وبيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate Yo‏ المشبع؛ ‎Cail‏ فوق كبريتات الصوديوم ‎«sodium sulfate‏ ركز ونلقي
‏فنتج‎ hexane ‏//هكسان‎ 4٠ ‏تركيز‎ EtOAc ‏بالاستشراب الخاطف بالتصويل باستخدام مزيج من‎ (700 gla) ‏(معدل‎ Cal ‏غم من المركب 4ه في صورة زيت لونه أصفر‎ 8 ‏(نسبة الركيزة‎ (S,S)-Et-DUPHOS Rh(COD)OTS ‏الخطوة د. أضيف )© ملغم من‎ ‏خلاله‎ argone ‏©50ن/الحفاز- £97( إلى محلول منزوع الغاز (بدفع فقاقيع من الأرغون‎ ‏ملي مول) من مجاور 7-أسيتاميدو-7؛ 4-نوناديينوات‎ YO) ‏غم‎ AYA ‏دقيقة) من‎ Ye ‏م لفترة‎ .dry ethanol «ila ‏مل من إيثانول‎ ٠١ ‏4ه في‎ Z-ethyl 2-acetamido-2,8-nonadienoate ‏الإثيل‎ ‏كيلوباسكال‎ ٠٠١,8 ‏تحت ضغط بلغ‎ hydrogen ‏ووضع المزيج في جو من الهيدروجين‎ ‏(بعد أربع دورات من خواء-هيدروجين‎ (pound per square inch ‏رطل/بوصة"‎ ¥ +) kilopascal ‏لفترة ساعتين. وبخر المزيج الناتج‎ Parr shaker DL ‏على رجاجة من نوع‎ Fa (hydrogen
AED ‏الذي استخدم في الخطوة التالية دون‎ gt ‏إلى الجفاف فنتج المركب الخام‎
DMAP ‏غم (7 مكافئ) من 300:0 و 40 ملغم )¥,+ مكافئ) من‎ ١,7 ‏الخطوة ه. أضيف‎ ‏إلى محلول من “ا غم )70.7 ملي مول) من (5)-؟-أسيتاميدو-4-نونينوات الإثيل‎ ‏وسْخن مزيج التفاعل مع‎ THF ‏مل من‎ ٠ ‏الخام كو في‎ (S)-ethyl 2-acetamido-8-nonenoate ‏خفف‎ THF ‏المقدار الأكبر من المذيب‎ Tas ‏الترجيع لفترة ساعتين ونصف. ومن ثم‎ hydrochloric acid ‏وغسُسل باستخدام حمض هيدر وكلوريك‎ CHC, ‏المزيج الخام باستخدام‎ Vo ‏واستخلصت الطبقة العضوية بشكل إضافي باستخدام‎ DMAP ‏تركيزه ١عياري لإزالة‎ ‏المشبع؛ جففت باستخدام كبريتات‎ aqueous sodium bicarbonate ‏بيكربونات الصوديوم المائي‎ ‏وركزت في خواء. ثم خفف المنتج الخام‎ anhydrous sodium sulfate ‏الصوديوم اللامائي‎ ‏مل من الماء. وأضيف 7,54 غم )¥ مكافئ) من‎ ٠١ ‏مل من 1117؛ و‎ 5٠ ‏باستخدام‎ ‏ساعة (تم التأكد من‎ Yo ‏وحرك المزيج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لفترة‎ 1101111:0 | © ‏وركز مزيج التفاعل في خواء لإزالة المقدار الأكبر من المذيب‎ (TLC ‏اكتمال الحلمهة بواسطة‎ ‏وغسل المحلول الناتج باستخدام حمض هيدروكلوريك‎ .CH CL ‏وخفف باستخدام‎ «THF ‏لا‎ sodium sulfate ‏باستخدام كبريتات صوديوم‎ Cada ‏عياري؛‎ ١ ‏تركيزه‎ hydrochloric acid ‏المنتج‎ (LT Boc,0 ‏مائي وركز في خواء. ولإزالة الشوائب القليلة والمقدار الزائد من‎ ‏تركيزه‎ EtOAc— 7) + + ‏تركيزه‎ hexane ‏الخام باستشراب خاطف (باستخدام مذيب من هكسان‎ Yo vy ‏وحصل على 5,87 غم من المركب المسمّى في العنوان كز‎ ٠ (eluent ‏تصويل‎ 33S 7) 00 'H NMR .(/V) ‏بنسبة نقاوة عالية في صورة زيت لونه أصفر فاتح (معدل الإنتاج‎ «Fa L,Y =Jt 04( 0,15 (1H ‏هرتز»‎ A =J cd) 7,0٠ ‏ميغاهرتز): دلتا‎ 00 DMSO) =Jd «md) £,4Y (1H ‏مرتن‎ ١7٠٠0 =Id cmd) ©,++ «(1H ‏مرتنل‎ ٠١7 1,٠ -1 «(2H <m) ‏حرا‎ «(2H ‏هرتزء‎ 1 =) «q) Y, eo «(1H <m) Y,AY «(1H ‏هرتزء‎ ٠ ° -(6H <m) ٠ر1‎ -١ ve «(9H ¢s) LW YA o ‏المثال‎ ‎129 tripeptide ‏تَخْلْبوَ 7 ثلاث | ببتيد‎ 3
H
H ‏د‎ o 0
ON 1 ١ ‏الخطوة‎ H 0-4 Da 2 ْ OMe - N., + N ‏ع‎ ‎o o H OMe
P2-P1 H p2-p1° P3 i a io. jt o N. 0 J OMe \
AIT
Y ‏م © الخطوة‎ 58 ‏دب‎ ‎. —
P3-P2-P1 ‎١‏ الخطوة ‎:١‏ أضيف محلول من كلوريد هيدروجين ‎03S hydrogen chloride‏ ؛ عياري في ديوكسان ‎dioxane‏ إلى ‎0,¥Y‏ غم ‎VO)‏ ملي ‎(Use‏ من جزء ‎i¥ Boc P2-P1‏ فنتج محلول عديم اللون ‎٠.‏ وبعد التحريك لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ بُخر المذيب ووضع الركاز في خواء ‎and‏ لفترة ؟ ساعات فنتج ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ للمركب #أ في صورة مادة صلبة غير متبلورة استخدمت كما هي . ‎١‏ الخطوة ؟: أضيف ‎7,١‏ مل )10 ملي ‎(Use‏ من ‎DIPEA‏ إلى مزيج من ‎١١‏ ملي مول من هيدروكلوريد ‎P1-P2 hydrochloride P1-P2‏ المحضر أعلاه في ‎٠‏ مل من ‎DCM‏ جاف فنتج محلول متجانس. وبشكل مستقل؛ أضيف “,5 غم )17,0 ملي مول؛ ‎١١١‏ مكافئ) من ‎TBTU‏ vr ‏مل‎ ١١١ ‏؛ز في‎ CO-linker ‏غم )10 ملي مول) من رابط-09‎ £,0V ‏من‎ ak ‏إلى محلول‎ ‏ملى مول) من‎ ١ 0) ‏مل‎ 7,١ ‏جاف مما أدى إلى انحلال جزثئي للمفاعل. وأضيف‎ DCM ‏من‎ ‏دقائق. ومن ثمّ أضيف إلى هذا المحلول‎ ٠١ ‏فنتج محلول متجانس بشكل أساسي بعد‎ DIPEA ‏كما‎ A > ‏حموضته‎ day) ‏حتى صار مزيج التفاعل قلوياً‎ DIPEA ‏محلول 21-72 وأضيف‎ ‏التحريك في جو من النتروجين‎ Ag. (wet litmus ‏حددت على ورقة عباد شمس رطبة‎ ° ‏مرتين بمقدار‎ EtOAc ‏لفترة 0 ساعات؛ بخر المذيب واستخلصض الركاز باستخدام‎ nitrogen hydrochloric acid ‏مل في كل مرة وغسسل باستخدام 6 مل من حمض هيدروكلوريك‎ You ‏مل من بيكربونات صوديوم‎ fer ‏مل من الماء و‎ ee «sole +, 0 ‏مخفف تركيزه‎ ‏مشبع. ومن ثم جففت الأطوار العضوية بعد مزجها فوق كبريتقات‎ sodium bicarbonate ‏إلى شراب لونه أمسفر. وتم استشراب‎ Gf Aly ‏رشحت‎ magnesium sulfate ‏المغنيسيوم‎ ٠١ ‏بالتصسويل باستخدام مزيج من‎ silica ‏المتتج الخام على هام السليكا‎ ‏نقي كمادة تصويل؛ فنتج 5,88 غم من‎ EtOAc ‏ثم‎ ١:١ ‏بنسبة‎ hexane (uSa/EtOAc ‏في صورة زبد‎ «0 diene ‏المرغوب؛ مركب الديين‎ tripeptide ‏الببتيد‎ SOO
HPLC ‏لونه أبيض بلغت نسبة نقاوته > 55 كما حدت بواسطة‎ 7 ‏(معدل الإنتاج‎ \o + ‏المثال‎ ‎:أ١ ‏تخليق المركب الوسيط ضخم الحلقة‎ : H
OH
0 0 ٍِ OMe H o
Sk A, 0 N Nom 0” N° eee o e
RH 0 9 ‏ل‎ ‏بلا‎ ٍ ‏م3‎ H = in
N
نزع الأكسجين ‎oxygen‏ من محلول من ‎5.٠0‏ غم ‎Vs AA)‏ ملي مول) من مركب الديين
ص ‎diene‏ #ب في ‎Ave‏ مل من ‎DCM‏ جاف بدفع فقاقيع من الأرغون ‎argone‏ خلاله لفقرة ساعتين. ثم أضيف ‎YY‏ ملغم )878 ,+ ملي مول) من حفاز هوفيدا ‎Hoveyda's catalyst‏ بتركيز 0,0 / مول في صورة مادة صلبة وسخن مزيج التفاعل مع الترجيع في بالون ملىء بغاز الأرغون 8:8006. وبعد مرور ‎dels YA‏ بُخر المحلول البرتقالي المائل إلى الحمرة للحصول على مادة صلبة غير متبلورة ثم ‎JE‏ باستشراب عمودي خاطف على هلام السليكا 1:8:و. وكان نظام المذيب الأولي عبارة عن ‎EtOAc‏ تركيزه + ).7 في ‎.CH,ClL,‏ وحالما صل الحفاز من العمودء غير المذيب إلى ‎EtOAc‏ نقي. وكان تصويل الحفاز من العمود واضحاً من لونه. وعُزل المنتج ضخم الحلقة “أ في صورة زبد عديم اللون أعيد تذويبه في مزيج من ,01:01/هكسان ‎hexane‏ بنسبة تقريبية بلغت ‎ily .7:١‏ عن تبخير المذيب ‎٠‏ 1,717 غم من مسحوق لونه أبيض (معدل الإنتاج 189). ‎«CDCL) 'H NMR‏ 060 ميغامرتز): ‎Lab‏ اراح لس ‎¢s) ٠7 «(6H‏ تز9) 1,0 ‎(1H ¢ jm 38 0,€ 54,0 =] dd)‏ لتراح لاا ‎¢(2H em) ٠1-176 (1H em)‏ ‎¥,Y1-Y,.0‏ (س ‎VEY -[ «d) Y,£0 «(4H‏ مرتن ‎«d) ال١ (3H es) YY (IH‏ [- ‎١١,١ -[ «dd)¥,q «(1H « 5a ١‏ 5 5,7 مرتل ‎(2H em) £,0¥—4,6% (1H‏ ألا ‎(1H «5a AN =] «d) vo‏ كم ‎=J bd)‏ ره 358« ‎©,0Y «(2H ¢m) 0,Y¥=0,Y ¢(1H‏ ‎٠,١ -[ 0‏ و 5,8 ‎(1H ¢bs) V,¥Y (1H « Jia‏ المثال ‎١‏ ‎juan’‏ مركبات الثيويوريا ‎١ thioureas‏ تخليق ‎sa ell‏ يا ‎thioureas‏ أ: ‎J‏ — 0 5 > ‎aro‏ ب ‎Ww >A,‏ ‎iv Y.‏ أضيف ‎£,1Y‏ مل (, ؛ ملي مول) من بنتيل حلقي أمين ‎cyclopentylamine‏ يليه ‎DIEA‏ إلى محلول من ‎5,٠‏ مل (9,4” ملي مول) من أيزوثيوسيانات ثث-بيوتيل ‎tert-butyl‏
Yo ‏وحّرك مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لفترة‎ DCM ‏مل من‎ ٠٠١ ‏في‎ isothiocyanate ‏وغسل باستخدام محلول مائي من حمض الستريك‎ (BtOAc ‏المزيج باستخدام‎ ai’ dg. piel ‏مشبع مرتين» ماء‎ sodium bicarbonate ‏تركيزه + ).7 مرتين؛ بيكربونات صوديوم‎ citric acid ‏مرتين وماء أجاج مرة واحدة. وجُففت الطبقة العضوية فوق كبريتات المغنيسيوم اللامائي‎
Jr N= Ji CIN ‏غم من‎ VY ‏رشحت وبُخرت فنتج‎ canhydrous magnesium sulfate ° ‏فقي صورة مادة صلبة بيضاء‎ N-tert-butyl-N-cyclopentyl thiourea ‏حلقي ثيويوريا‎ ‏(معدل الإنتاج 7497). وأنيب 3,7 غم من 7<-ثث-بيوتيل-17-بنتيل حلقي ثيويوريا‎ hydrochloric acid ‏في £1 مل من حمض هيدروكلوريك‎ N-tert-butyl-N-cyclopentyl thiourea ‏بتسخين معتدل مع الترجيع للمحلول الأصفر الداكن. وبعد £0 دقيقة ترك مزيج‎ (sg ‏مركز.‎ ‏التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم 050 في الثلج وجُعل قاعدياً إلى درجة حموضة‎ - ‏في صورة صلبة وفي صورة‎ 8001010 bicarbonate ‏مقدارها 4,0 باستخدام بيكربونات صوديوم‎
EtOAc ‏خلاصات‎ cli £9 ‏ثلاث مرات؛‎ EtOAc ‏مشبع. واستخلص المنتج في‎ (Slo ‏محلول‎ ‏الطبقة العضوية فوق كبريتات‎ EE ag ‏بعد مزجها بالماء مرتين وبالماء الأجاج مرة واحدة.‎ ‏رشحت وركزت فنتج 7,47 غم من مادة صلبة خام لونها بيج.‎ cmagnesium sulfate ‏المغنيسيوم‎ ‏بعد الترشيح؛‎ 60:90 Auusy EtOAc/hexane ‏ونتج عن سحن المادة الخام في مزيج من هكسان‎ ١ ‏في صورة مادة‎ JV N-cyclopentyl thiourea ‏حلقي تيويوريا‎ JEN ‏غم من المركب‎ 1,4 (78s ‏صلبة لونها أبيض (معدل الإنتاج‎
LYN (1H cbs) ٠١١ (1H cbs) V,0A ‏ميغاهرتز؛ 0قرزوه)): دلتا‎ £ ++) 17 NMR ٠ ‏قراح‎ ¢(2H em) 1,00-1,7T «(2H em) V,Y3-),4Y (1H cbs) 4.74 (1H cbs) (MH) YEY,A tes” «MS (M+H) ٠4 ies’ ‏قن‎ «(4H em) v. iY thiourea ‏تحضير_ الثيويوريا‎ ‏ملا‎ ‏معني دمنا مح م‎
HN wy ‏ب‎ ay ‏لاب‎ ‏اعفد‎
نتج مركب ‎thiourea‏ /اب باستخدام الإجراء المذكور أعلاه واستخدام هكسيل حلقي أمين ‎cyclohexylamine‏ المتوفر تجارياً ‎Ya)‏ من بنتيل حلقي أمين ‎.(cyclopentylamine‏
A ‏المثال‎ ‎:٠١١ ‏تخليق المر كب‎
MeO MeO ١ - 0
OH 0 3 2 3 ‏و‎ ‎0 3 ‏ب‎ OMe
Oo
N N. OMe z 1 ٍِ 0 ‏جيهب‎ H ‏ميت‎ 0 ‏ال ب - 0806 4م 0 ل نبل‎ OMe ‏م3‎ \ 0 0 60 , 9 1 ‏د‎ ‎1 ‏ايد‎ HOLH,N iA ‏هب‎ 2 ~| Ore
MeO MeO MeO.
N © 1 \ 0 N © “ —_ \ “
Qe, C= ONa =, OMe 9 ٍِ o
A 0 ‏هم‎ ١ 0 ‏د‎ 0 ‏ل اندم‎ 26 — 26 ‏لصم‎ +0 + + “OMe 5 57 rs 5 LS
I N | )
JH har JN ‏د اه‎ —2A
J
MeO. MeO. i MeO 8 ‏ممه مم لعجا‎ _ _ 5 _ \-S e Q Q ‏رن ع ربنم .نال‎ 0 OMe 5 + OMe o N * OH 0 ~ © | 0 ~ 0 | 0 053 0
N
Wa: JH y JH sh WM ٠١١
YA
الخطوة أ: أضيف ‎٠١,75‏ مل )08,1 ملي مول؛ ‎٠,٠0‏ مكافئ) من ‎DIAD‏ إلى محلول من ‎٠,05‏ غم (77,7 ملي مول؛ ‎٠١‏ مكافئ) من المركب الوسيط ضخم الحلقة ‎VEYA GN‏ غم )08,8 ملي مول؛ ‎٠,٠‏ مكافئ) من ‎PhP‏ و ‎AV‏ غم ‎YAN)‏ ملي مولء 8 مكافئ) من 7-كربوكسي مشوكسي-؛-هيدروكسي-7-مثوكسي كينولين ‎2-carboxymethoxy-4-hydroxy-7-methoxyquinoline ٠‏ (انظر طلبات براءات الاختراع الدولية أرقام 50/046547 ‎١/400‏ و ‎5٠ (+ +/094Y4‏ مل من ‎THF‏ عند درجة الصفر ‎os sid)‏ على شكل قطرات لفترة ‎Vo‏ دقيقة. ثم أزيل حمام الثلج ‎fay‏ مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لفترة ¥ ساعات. وبعد اكتمال تحول المادة الأولية إلى منتجات؛ بُغر المحلول في خواء؛ ‎Gli‏ المزيج المتبقي باستخدام 20/6 غسل باستخدام بيكربونات ‎Ve‏ الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المشبع مرتين والماء الأجاج مرة واحدة؛ وجففت الطبقة العضوية فوق كبريتات مغنيسيوم ‎canhydrous magnesium sulfate (Sled‏ رشحت وبخرت حتى الجفاف. وحُصل على مركب نقي ‎IV‏ بعد استشراب عمودي خاطف؛ وصنُوّل العمود ‎Vol‏ ‏باستخدام مزيج من هكسان ‎EtOAc/hexane‏ بنسبة 90:90 ثم مزيج من ‎EtOAc/CHCl;‏ ‏بنسبة 0:40 لإزالة المنتجين الثاتويين ‎PhPO‏ و ‎DIAD‏ وروقب تصويل الشوائب ‎ve‏ بواسطة ‎Sila of pals TLC‏ المنتج المرغوب ‎TA‏ من العمود باستخدام مزيج من ‎CHCL/EtOAC‏ بنسبة 0:70. وعادة ينبغي تكرار خطوة الاستشراب مرتين إلى ثلاث مرات قبل التمكن من فصل ‎١7,8‏ غم من المركب ‎IA‏ بنسبة نقاوة عالية يبلغ مقدارها 790 كما حددت بواسطة ‎HPLC‏ في صورة مادة صلبة لونها أبيض بمعدل إنتاج كلي يبلغ ‎JAA‏ ‏الخطوة ب: أضيف ‎VY‏ مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيسزه ؛عياري ‎٠‏ في ديوكسان ‎dioxane‏ إلى محلول من 1,917 غم من المركب الوسيط الموقى ب 306 ‎IA‏ ‏في ‎VO‏ مل من .1:01©. ‎ay‏ مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لفترة ساعة واحدة. [وفي حالة تكوّن هلام غليظ القوام خلال نصف فترة التفاعل. يُضاف مقدار آخر يبلغ ‎٠١‏ مل من وا©03:0]. وعند اكتمال نزع المجموعة الواقية 25 7 المذيبات إلى الجفاف فنتجت مادة صلبة صفراء تشبه العجينة. وأعيد تذويب المزيج في ‎MeOH‏ بتركيز بلغ 70 تقريباً في ‎vo‏ ,011:0 وأعيد تبخيره إلى الجفاف في خواء فنتج المركب 4ب في صورة مادة صلبة صفراء؛
v4
استخدمت في الخطوة التالية دون أية تنقية. الخطوة ج: أضيف محلول من 0,87 مل ‎١١,507(‏ ملي مول) من فسجين ‎phosgene‏ ‏تركيزه 1,47 جزيئي في التولوين ‎toluene‏ على شكل قطرات إلى محلول من 4 ميكرولتر (77, ملي ‎(Use‏ من بنتانول ‎cyclopentanol Ala‏ في 1 مل من ‎THF‏ ‏وخْرك المزيج عند درجة حرارة الغرفة لفترة ساعتين فتكوّن المفاعل كلوروفورمات بنتيل حلقي ‎cyclopentyl chloroformate‏ 2 . وبعد تلك الفترة» أزيل حوالي نصف المذيب بالتبخير في خواء. وخُفف المحلول ذو اللون الأصفر الفاتح المتبقي بإضافة © مل من ‎CHCl,‏ ‎F<)‏ إلى نصف حجمه الأصلي؛ لضمان إزالة كل الفسجين ‎phosgene‏ الزائد. وخقف المحلول المذكور أعلاه لكلوروفورمات البنتيل الحلقي ‎cyclopentyl chloroformate‏ بشكل إضافي باستخدام ‎V0‏ مل من ‎THE‏ وأضيف إلى ملح ثنائي هيدروكلوريد الأمين ‎+A amine-2HCT salt‏ وبر المزيج إلى درجة الصفر المئوي في حمام ثلجي؛ 5 ‎SIE‏ درجة الحموضة إلى حوالي 9-5 بإضافة 217 (أضيف على شكل قطرات) ‎dag‏ مزيج التفاعل عند درجة الصفر المئثوي لفترة ساعة واحدة. وبعد تلك الفترة؛ ‎ait a‏ المزيج باستخدام ‎Jule (EtOAc‏ بالماء مرة واحدة؛ & ‎Jul‏ ببيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المشبع مرتين؛ بالماء مرتين ‎١‏ والماء الأجاج مرة واحدة. ‎Cabling‏ الطبقة العضوية فوق كبريتات المغنيسيوم اللامائي ‎anhydrous magnesium sulfate‏ رشحت وبخرت في خواء فنتج زبد كهرماني ضارب إلى الصفرة. ‎Jiang‏ على ‎V, VY‏ غم من إستر ثنائي المثيل ‎dimethyl ester‏ 4ج في صورة زبد أبيض بعد التنقية بالاستشراب العمودي الخاطف (باستخدام مذيب من الهكسان ‎hexane‏ يتدرج تركيزه من ‎7/7١8‏ إلى ‎77١‏ في ‎EtOAc‏ كمادة تصويل) بنسبة نقاوة تزيد عن ‎LAY‏
أ (معدل الإنتاج ‎(7A‏
الخطوة د: أذيب ‎١١‏ غم من إستر ثنائي المثيل ‎dimethyl ester‏ أ ج في مزيج حجمه ‎٠٠‏ مل من ‎THF/MeOH/H,0‏ بنسبة 1:1:7؛ وأضيف 1,8 مل ‎١(‏ مكافئ) من محلول هيدروكسيد صوديوم مائي ‎aqueous sodium hydroxide‏ تركيزه ‎١‏ عياري. ورك مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لفترة ساعة واحدة قبل تبخيره إلى الجفاف فنتج حوائللي ‎Yo‏ 7 مول من ملح صوديوم ‎3A sodium salt‏ في صورة مادة صلبة بيضاء. واستخدم المركب
هد في الخطوة التالية دون تنقية. الخطوة ه: أذيب 17 ملي مول من ملح الصوديوم الخام ‎3A crude sodium salt‏ في ‎VY‏ مل من ‎(THF‏ وأضيف ‎S509 EN‏ المزيج إلى درجة الصفر ‎ssl‏ في حمام تظلجي. وأضيف ‎7١7‏ ميكرولتر (*,7 ملي مول) من كلوروفورمات أيزوبيوتيل ‎isobutyl chloroformate ٠‏ على شكل قطرات وحّرك المزيج عند درجة الصفر المئوي لفترة ‎VO‏ دقيقة. وبعد تلك الفترة؛ أضيف ‎V0‏ مل من الديازوميثان ‎diazomethane‏ واستمر التحريك عند درجة الصفر المثوي لفترة ‎Ve‏ دقيقة ثم عند درجة حرارة الغرفة لفقرة ساعة واحدة إضافية. ‎aly‏ الجزء الأكبر من المذيب إلى الجفاف في خواء؛ وخلفف المزيج المتبقي باستخدام ‎(EtOAc‏ غسل ببيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مشضبع مرتين؛ بالماء ‎٠‏ مرتين والماء الأجاج مرة واحدة؛ ‎cad‏ فوق كبريتات مغنيسيوم لامائي ‎canhydrous magnesium sulfate‏ رشح وبخر إلى الجفاف فنتج ‎٠,7‏ غم ) 17 ملي مول ‎(Loss‏ ‏من المركب 4ه في صورة زبد لونه أصفر فاتح. واستخدم المركب الوسيط من الديازوكيتون ‎diazoketone‏ 4ه في الخطوة التالية دون تنقية. الخطوة و: بُرد محلول من ‎٠,7‏ غم ( 1 ملي مول) من الديازوكيتون ‎diazoketone‏ هس ‎١‏ المذاب في ‎١١7‏ مل من ‎THF‏ إلى درجة الصفر المئوي في حمام تلجي. وأضيف محلول من 4 مل من حمض هيدروبروميك مائي ‎aqueous hydrobromic acid‏ تركيزه 44 على شكل قطرات ‎jay‏ مزيج التفاعل عند درجة الصفر المثوي لفترة ساعة واحدة. ثم ‎Gila‏ المزيج باستخدام ‎Jul & (EtOAc‏ ببيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مشضبع مرتين؛ بالماء مرتين والماء الأجاج مرة واحدة. وجّففت الطبقة العضوية فوق كبريتات مغنيسيوم لامائي ‎anhydrous magnesium sulfate Y.‏ رشحت وبخرت إلى الجفاف فنتج حوالي 1,70 ملي مول من المركب الوسيط ألفا-بروموكيتون ‎9M a-bromoketone‏ في صورة زبد لونه أصفر فاتح. الخطوة ز: أضيف 0710 ‎axle‏ ) يا ملي مول) من بنتيل حلقي ثيويوريا ‎cyclopentylthiourea‏ ‎fv‏ إلى محلول من ‎7,5١‏ غم ‎VY)‏ 7 ملي مول) من البروموكيتون ‎bromoketone‏ أو في ‎٠‏ مل من أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ ووضع مزيج التفاعل في حمام زيتي مسخن ‎Lode‏ ‎Yo‏ إلى ‎٠‏ لام حيث ‎a‏ لفترة ‎١,8‏ ساعة. ثم أزيل الأيزوبروبانول ‎isopropanol‏ في خواء وأذيب
المنتج في ‎Jul £5 (EtOAc‏ المحلول ببيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مشبع؛ ماء وماء أجاج وجففت الطبقة العضوية فوق كبريتات مغنيسيوم لامائي ‎canhydrous magnesium sulfate‏ رشحت وبخرت فنتج ‎٠,709‏ غم من المنتج الخام از في صورة مادة صلبة لونها أصفر فاتح. ‎(Zu‏ المنتج ‎Hal‏ بالاستشراب الخاطف في هلام ° السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسان ‎EtOAc/hexane‏ بنسبة ‎١:١‏ فنتج ‎pale Y,0 Y‏ من مادة صلبة لونها أبيض ضارب إلى الصفرة (معدل الإنتاج ‎(7A‏ ‏الخطوة ح: أذيب 7 غم ‎Y ١7(‏ ملي مول) من إستر المثيل ‎JA methyl ester‏ في محلول من 11/00 (بنسبة ‎ial (Je YAY [YA‏ (حول إلى قوام صابوني) باستخدام 08 ملغم (77,7 ملي ‎(Use‏ من 1101111.0. وأجري تفاعل الحلمهة لفترة ‎VA‏ ساعة عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة. ومن ثمّ ‎S33‏ المحلول إلى الجفاف فنتجت عجينة لونها أبيض ضارب إلى الصفرة. ‎di 2g‏ العجينة باستخدام ‎EtOAc‏ وماء أجاج. وعدلت درجة حموضة المزيج إلى 1 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه ‎cla’ dys be ١‏ طبقة ‎EtOAc‏ واستخلصت الطبقة المائية مرتين باستخدام ‎(EtOAc‏ وغسسلت خلاصات ‎EtOAc‏ بعد مزجها بماء منزوع الأيونات مرتين وماء أجاج مرة واحدة؛ وجففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate Vo‏ وبخرت فنتج 1,776 غم من مركب ثلاثي الببتيد الحلقي ‎cyclic tripeptide‏ ‎٠١١‏ في صورة مادة صلبة لونها أصفر (معدل الإنتاج 739( التحويل إلى ملع صوديوم ‎:sodium salt‏ أذيب ‎٠١١‏ ملغم ‎YY)‏ )0+ ملي مول) من المركب ‎2A‏ في ‎Yo‏ مل من ‎MeOH‏ ‏وأضيف ‎١,7‏ مل من محلول ‎NaOH‏ تركيزه ‎١0٠‏ عياري. وخفف المحلول الأصسفر ‎vy.‏ الصافي باستخدام الماء؛ ‎XE ag dan‏ فنتج ‎pide ٠١١‏ من ملح الصوديوم ‎sodium salt‏ للمركب ‎ZA‏ في صورة مادة صلبة غير متبلورة لونها أبيض ضارب إلى الصفرة (معدل الإنتاج 57/). (تأين برش الإلكتررنات): 7م94 (محت) ‎(HAM) 4 ١‏ نسبة التجانس ‎(oy‏ لب ‎HPLC‏ معكوس الطور (بالتصويل باستخدام مزيج من ‎CHiCN‏ و 11.0 ‎vo‏ في ‎JAA (Le Vo HS STFA‏
‎NMR‏ 11 )£44 ميغاهرتز ‎:((CD5),S0‏ دلتا ¥ + ‎«d) A,‏ [- 5,7 مرتن ‎(1H‏ .رلا ‎cd)‏ آ- 1,4 ‎(IH ¢ 55a‏ خلال ‎(1H es)‏ ا ‎«d) V,YY «(2H cbs)‏ رح 1,4 ‎١ -[ «d) ١١ «(1H « 35 a‏ مرتلن ‎(IH «a 5,7 -[ «d) ٠07 (IH‏ ذكره ‎(VA, =] dd)‏ 5,1 مرتن ‎«(1H‏ كر ‎obs)‏ كلل 0,10 ‎VAY QO V,A =T cdi)‏ © مرتلل ‎(1H bs) ال١ (IH‏ تلتحا لس ‎(2H‏ لاتحم ‎421١ (1H cm)‏ - ¥.,¢ (س ‎«(1H em) ¥,AT=Y,39 (1H‏ ١ح‏ (ى ‎=Y,£Y «(1H ¢m) Y,£€=Y,0A (3H‏ ‎(1H am) ٠١-١٠6 ¢(24H em) ٠١ EV, AY (4H em) ٠-7٠ (1H ¢m) 1,7١‏ المثال 9
‏نتج ملح الصوديوم ‎sodium salt‏ للمركب ‎٠١7‏ باستخدام نفس الإجراء الموصوف في ‎١‏ المثال ‎A‏ لكنء باستخدام 17-هكسيل حلقي ثيويوريا ‎«iV Necyclohexylthiourea‏ في
‏الخطوة ز.
‎MeO 1 ‏وجا‎ ‎ٍ — 0 ‏الفا‎ i OH 9 RK 0 ‏ال‎ ‎٠١١7 ‏المركب‎
‎VAT (IH ‏هرتلن‎ 5,7 =F «d) A+ ¥ ‏ميغاهرتز 0قر(و)): دلا‎ £44) '"H NMR (1H ‏هرتز‎ ١١ =T «d) V,YV «(2H os) V,£¥ (1H «Fa V,¥ =T «d) V,VA (1H cbs) Vo —0,0V (1H ‏مرترن‎ 1, 3.7 =J «dd) ٠٠١ (1H ¢ )—35 8 1,4 =J «d) 7 §,Y0—¢,0Y (1H bs) £,V+ (1H ‏محال لس‎ (1H ¢s) 0,&+ «(1H ‏لس‎ ©, ¥,N0-Y,AY (3H ‏ححا (ى‎ (IH em) ‏اركح‎ (1H cm) 7-79 (2H ‏لس‎ ‎=V,AY ((3H ¢m) ‏لاتحت‎ (1H em) ‏تاراح‎ ¢(1H em) Y,YY-Y,£Y (1H ‏لس‎
قم (س ‎(28H‏ قن ‎tes”‏ عله ‎J(M-H) MY, tes MS ¢(M+H)‏ المثال ‎٠١‏ ‏معاير ة بروتياز ‎NS3-NS4A‏ ‏توصف المعايرة الأنزيمية ‎enzymatic assay‏ المستخدمة لتقييم المركب ‎ly‏ للاختراع ‎٠‏ الراهن في طلبي براءتي الاختراع الدوليين رقم ‎٠/0956‏ ورقم 24474/.. المثال ‎١١‏ ‏معايرة تكرر ‎SW 1107 (ug pil RNA‏ على الخلية استنبات الخلايا: ‎LDA Ga a‏ من نوع ‎Huh7‏ تحافظ بشكل ثابت على وحدة تكررية لب ‎HCV ١‏ مجيني فرعي ‎subgenomic HCV replicon‏ كما وصف ‎Ww‏ (انظر المرجع ‎(Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113‏ وسْمّيت بخط الخلايا 522.3 (انظر طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎.)٠7/057016‏ وحوفظ على ‎WA‏ 522.3 في وسط إيرل معدل لدلبيكو ‎(DMEM) Dulbecco's Modified Earle Medium‏ مزود بمصل جنيني بقري ‎fetal baovine serum‏ ‎(FBS)‏ تركيزه + )7 ونيوميسين ‎neomycin‏ تركيزه ‎١‏ ملغم/مل (وسط قياسي). وخلال ‎Vo‏ المعايرة» استخدم وسط ‎DMEM‏ مزود — ‎FBS‏ تركيزه ‎٠‏ يحتوي على ‎DMSO‏ بنسبة 8 ويفتقر إلى نيوميسين ‎neomycin‏ (وسط المعايرة). وقبل إضافة ‎oS yall‏ بست عشرة ساعةء أضيف التربسين ‎trypsin‏ إلى خلايا $22.3 وخففت إلى تركيز بلغ 500050 خليةبمل في الوسط القياسي. ووزّع ‎7٠00‏ ميكرولتر (يحتوي على ‎٠٠٠٠١‏ خلية) في كل ‎Ore‏ ‏لصفيحة تحتوي على 96 ‎lie‏ وحُضنت الصفيحة بعد ذلك عند 7م مع ثاني أكسيد الكربون ‎carbon dioxide 7‏ بنسبة ©/ حتى اليوم التالي.
المفاعلات والمواد: محلول ملحي منظ,م بالفوسفات | جيبكو-بي آر إل 14190-136 ‎١‏ درجة حرارة الغرفة ‎(PBS) phosphated buffered saline‏ لدلبيكو ‎Gibco-BRL‏ ‏نيوميسين (جي ‎Neomycin (G418) (£1A‏ جيبيكو-بي ‎J‏ إل | 10131027 ‎a tfaY om‏ ‎Gibco-BRL‏ ‎Trypsin-EDTA EDTA (ypu‏ جييكو-بي ‎J‏ إل | 25300054 م/م ‎Gibco-BRL‏ ‏ميكرومتر من نوع ‎PVDF‏ ‏مصنوعة من متعدد بروبيلين ‎Polypropylene‏ ‎=EDTA‏ حمض إثيلين ثنائي أمين رباعي أسيتيك ‎ethylene diamine tetraacetic acid‏ تحضير مركب الاختبار: أضيف ‎٠١‏ ميكرولتر من مركب الاختبار (في ‎DMSO‏ تركيزه ‎)/٠٠0‏ إلى ‎١‏ مل من ‎٠‏ وسط المعايرة ‎Assay Medium‏ بحيث بلغ تركيز ‎DMSO‏ النتهائي 70,9 وعرض المحلول لأمواج صوتية لفترة 10 دقيقة ورشح من خلال وحدة ترشيح من شركة ميليبور ‎Millipore‏ ‏حجم مسامها ‎YY‏ ,+ ميكرومتر. ونُقل 900 ميكرولتر من المادة الراشحة إلى الصف أ من صفيحة معايرة تحتوي على عيون عميقة مصنوعة من متعدد البروبيلين ‎-polypropylene‏ ‏وتحتوي الصفوف من ب إلى ح؛ على أجزاء مقدارها 40560 ميكرولتقر من ‎٠‏ وسط المعايرة (الذي يحتوي على ‎DMSO‏ بنسبة 70.9)؛ وتستخدم لتحضير سلسلة
مع من محاليل مخففة بمقدار النصف بنقل مقدار ال 506 ميكرولتر من صف إلى صف (ولم يوجد في الصف ح أي مركب). وضع مركب الاختبار على الخلايا: ‎Jails‏ وسط استنبات الخلايا من الصفيحة التي بها 96 عيناً والتي تحتوي على الخلايا 822.3. ونُقل ‎١75‏ ميكرولتر من وسط المعايرة مع المحلول المخفف المناسب لمركب الاختبار من كل عين في صفيحة المركب إلى العين المناظرة من صفيحة استتبات الخلايا (استخدم الصف ح بصفته الصف الذي "لا يحتوي على ضابط تقبيط ‎("inhibition control‏ وحُضنت صفيحة استنبات الخلايا عند درجة حرارة بلغت 7م مع غاز ‎CO,‏ نسبته 70 لفترة ‎VY‏ ساعة. ‎Ve‏ استخلاص ‎RNA‏ الخلوي الكلي: بعد فترة الحضن التي بلغت ‎VY‏ ساعة؛ استخلص ‎RNA‏ الخلوي الكلي من الخلايا 3 الموجودة في الصفيحة التي بها 97 عيناً باستخدام طقم رنيزي 547 96 ‎RNeasy‏ ‏(بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎¢(Qiagen®)‏ انظر المرجع 1999 ‎(RNeasy Handbook.‏ . وباختصار؛ أزيل وسط المعايرة ‎LIS‏ من الخلايا وأضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من محلول منظم ‎RLT | ٠‏ بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎Qiagen®‏ يحتوي على بيتا-مركبتو إيثانول ‎B-mercaptoethanol‏ تركيزه ‎VEY‏ ملي جزيئي إلى كل عين في صفيحة استنبات الخلايا التي تحتوي على 41 ‎cu By le‏ الصفيحة الدقيقة بلطف لفترة ‎٠١‏ ثائية. ثم أضيف ‎٠‏ ميكرولتر من إيثانول ‎ethanol‏ تركيزه ‎7/97٠0‏ إلى كل عين في الصفيحة الدقيقة؛ ومزج باستخدام الماصة المخبرية. وأزيلت الحلالة ‎lysate‏ ووضعت على عيون صفيحة رنيزي 6 ‎RNeasy 96 Y-‏ بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎Qiagen® Square-Well Block‏ الموضوعة أعلى قالب مربع العيون بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎«Qiagen®‏ وسْذّت بإحكام صفيحة رنيزي ‎RNeasy 96 7‏ بشريط وحمل القالب مربع العيون مع الصفيحة رنيزي 976 96 ‎RNeasy‏ في ‎holder Jalal)‏ ووضعا في دلو دوّار ‎rotor bucket‏ لفرازة بالطرد المركزي ‎centrifuge‏ من نوع ©40150. وقد فرزت العينة بالطرد المركزي بسرعة بلغت ‎٠0٠١9‏ دورة في الدقيقة ‎revolution per minute Yo‏ (حوالي 98 ‎X‏ شسارع الجاذبية الأرضية ‎(acceleration of graviy‏
£1
لفترة ؛ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل الشريط من الصفيحة وأضيف 88 مل من محلول منظم ‎RWI‏ (من طقم رنيزي 976 96 ‎RNeasy‏ بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎(Qiagen®‏ إلى كل عين في صفيحة رنيزي 976 96 ‎uy RNeasy‏ صفيحة رنيزي 17 ‎RNeasy 6‏ بإحكام بقطعة شريط جديدة وفرزت بسرعة بلغت ‎٠0٠0١٠0‏ دورة في الدقيقة لأربع دقائق عند درجة حرارة الغرفة. و وضعت صفيحة رنيزي 41 96 ‎RNeasy‏ أعلى قالب مربع العيون آخر نظيف؛ وأزيل الشريط وأضيف ‎١.8‏ مل من المحلول المنظم ‎RPE‏ (من طقم رنيزي 96 96 ‎(RNeasy‏ بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎(Qiagen®‏ إلى كل عين في صفيحة رنيزي 41 96 ‎.RNeasy‏ وسْدت بإحكام صفيحة رنيزي 16 ‎RNeasy 6‏ بقطعة شريط جديدة وفرزت بسرعة بلغت ‎٠٠٠١‏ دورة في الدقيقة لفترة ؛ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل الشريط وأضيف مقدار ‎AT‏ بلغ ‎١8‏ مل من المحلول المنظم ‎PRE‏ (من طقم رنيزي 7 96 ‎(RNeasy‏ بالعلامة التجارية المسجلة كياجين ‎(Qiagen®‏ إلى كل عين في صفيحة رنيزي 7 96 ‎.RNeasy‏ وسنت ‎ol Saly‏ صفيحة رنيزي 41 96 ‎RNeasy‏ ‏بقطعة شريط جديدة وفرزت بسرعة بلغت ‎٠٠٠١‏ دورة في الدقيقة لفترة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل الشريط» ووضعت صفيحة رنيزي 96 96 ‎RNeasy‏ فوق حامل ذي ‎yo‏ خانات ‎rack‏ يحتوي على أنابيب تجميع دقيقة ‎collection microtubes‏ سعتها ‎١,١‏ مسل. وصول ال ‎RNA‏ بإضافة ‎٠٠‏ ميكرولتر من ماء ‎JA‏ من الرناز ‎Rnase‏ (أنزيم حلمهة ‎(RNA‏ إلى كل عين؛ وإحكام ‎Sl‏ الصفيحة بقطعة شريط جديدة وحّضن لمدة دقيقة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. ثم فرزت الصفيحة بسرعة بلغت ‎٠009‏ دورة في الدقيقة لفترة ؛ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وكررت خطوة التصويل باستخدام حجم ثان بلغ 00 ميكرولتر من © الماء الخالي من الرناز ‎cu Sg .Rnase‏ الأنابيب الدقيقة التي تحتوي على ال ‎RNA‏ الخلوي
الكلي عند درجة حرارة بلغت ‎a Vos‏
تحديد كمية ال ‎RNA‏ الخلوي الكلي
حُدّدت كمية ال ‎RNA‏ باستخدام نظام ستورم (علامة تجارية مسجلة) ‎STORM®‏ ‏(موليكيولار ديناميكس (علامة تجارية مسجلة) ‎(Molecular Dynamics®‏ باستخدام طقم تحديد ‎vo‏ كمية ال الج من نوع ريبوغرين (علامة تجارية مسجلة) ‎RiboGreen®‏ (من شركة ‎YVYAQ‏
موليكيولار بروبس ‎Ade)‏ تجارية مسجلة) ‎(Molecular Probes®‏ . وباختصارء ‎Cad A‏ المفاعل ريبوغرين ‎٠٠١ RiboGreen‏ مرة في ‎TE‏ (مكون من ‎Tris-HCl‏ تركيزه ‎٠١‏ ملي جزيئشي ودرجة حموضته ‎¢V,0‏ و 207/8 تركيزه ‎١‏ ملي جزيئي). وعموماً؛ خفف ‎٠٠‏ ميكرولتر من المفاعل في ‎٠١‏ مل من ‎TE‏ وخفف منحنى قياسي لِ ‎RNA‏ ريباسي في 12 إلى تركيز مقداره م | 7 ميكروغرام/مل ثم نقلت مقادير سبق تحديدها ‎٠. Gal)‏ عم ‎cde‏ نيت ب ‎Yo‏ ‏وصفر ميكرولتر) من محلول لِ ‎RNA‏ الريباسي في صفيحة جديدة تحتوي على 46 ‎le‏ ‏(من شركة كوستار ‎COSTER‏ رقم الكتالوج ‎(VARY‏ وأكمل الحجم إلى ‎٠٠١‏ ميكرولتر باستخدام 112. وعمومآء استخدم العمود ‎١‏ من الصفيحة التي تحتوي على +4 عيناً لرسم المنحنى القياسي واستخدمت العيون الأخرى لعينات ال ‎RNA‏ المراد تحديد كميتها. ونق ل ‎٠١ ٠‏ ميكرولتر من كل عينة ‎RNA‏ يراد تحديد كميتها إلى العين المناظرة في الصفيحة التي تحتوي على 96 ‎Lie‏ وأضيف ‎9٠0‏ ميكرولتر من 12. وأضيف حجم واحد بلغ ‎٠٠١‏ ميكرولتر من مفاعل ريبوغرين ‎aida RiboGreen‏ إلى كل عين في الصفيحة التي تحتوي على 96 ‎le‏ ‏وحضن لفترة تراوحت من ؟ إلى © دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎Tammy‏ عن الضوء ‎Cua)‏ ‏يزود ‎٠١‏ ميكرولتر من ‎RNA die‏ بحجم نهائي يبلغ ‎٠٠١‏ ميكرولتر محلولا مخففاً ‎٠١‏ مرة). ‎Vo‏ وقيست شدة التفلور ‎fluorescence intensity‏ لكل عين باستخدام نظام ستورم (علامة تجارية مسجلة) ‎STORM®‏ (موليكيولار ديناميكس (علامة تجارية مسجلة) ‎-(Molecular Dynamics®‏ ورسم منحنى قياسي ‎Bly‏ على الكميات المعروفة من ال ‎RNA‏ الريباسي وقيم شدة التفلور الناتجة. وحْدّد تركيز ال ‎RNA‏ في العينات التجريبية من المنحنى القياسي ‎Rey‏ بالنسبة
للمحلول المخفف ‎Yo‏ مرة.
م المفاعلات والمواد: ممبمسيسيسسسس سسيسس سس اسمس سلس .سايسستسد.سيس-سبسسنبيبه طقم ريبوغرين لتحديد كمية ‎RNA‏ موليكيولار بروب | 1811490 .لام ‎Molecular Probe‏
تفاعل بلمرة أنزيمية متسلسل بالنسخ العكسي ‎(RT-PCR)‏ في الوقت الفعلي أجري ‎RT-PCR‏ في الوقت الفعلي باستخدام نظام كشف سياق ‎Sequence Detection‏ ‎System‏ من نوع إيه بي آي بريزم 0٠70لا‏ 7700 ‎ABI Prism‏ باستخدام طقم ‎RT-PCR‏ من نوع © تاكمان ئي زد ‎TaqMan EZ‏ من شركة بيركن-إلمر أبلايد بيوسيستمز (علامة تجارية مسجلة) ‎Perkin-Elmer Applied Biosystems®‏ . واستسُّل ‎RT-PCR‏ لتحديد كمية 18255 عند الموقع 0 لل ‎RNA‏ المأخوذ من ‎HCV‏ باستخدام تقنية تاكمان ‎Tagman technology‏ (شركة روتش موليكيولار دياجنوستكس سيستمز ‎(Roche Molecular Diagnostics ysterms‏ المشابهة للتقنية التي وصفت سابقآً (انظر المرجع 327-332 :37 ‎(Martell et al., 1999. J.
Clin.
Microbiol.‏ ويستغل ‎١‏ النتظام الفعالية ‎Jal‏ 47 النووية ‎nucleolytic activity‏ عند الطرفين "5 ‎’e‏ لبوليمراز ال ‎DNA‏ أمبلي تاك ‎AmpliTaq DNA polymerase‏ . وباختصار؛ تستخدم الطريقة مسبار تهجين مولد للتفلور ثنائي ‎dual-labeled fluorogenic hybridization probe am sll‏ (مسبار ‎(PUTR‏ يطوّع بصفة خاصة المرصاف ‎template‏ الموجود بين بادئات ‎Jolin‏ البلمرة الإنزيمية المتسلسل ‎PCR‏ (البادئين 4175 و ‎(VTA‏ ويحتوي الطرف *' للمسبار على مركب ‎le‏
فلوري ‎fluorescent reporter‏ ) 7-كربوكسي فلوريسين ‎([raM] 6-carboxyfluorescein‏ ويحتوي الطرف “' على مركب كابت تفلور ‎fluorescent quencher‏ (7-كربوكسي رباعي مثيل رودامين ‎Glad ca lacs Sy ([TAMRA] 6-carboxytetramethylrhodamine‏ ‎emission spectrum‏ المركب المبلغ ‎FAM‏ بفعل المركب الكابت الموجود على مسبار التهجين ° السليم . ويطلق انحلال النكلياز ‎nuclease‏ في مسبار التهجين المركب المبلغ» مما يؤدي إلى حدوث زيادة في ابتعاث التفلور. ويقيس كاشف السياق 7700 ‎ABI Prism‏ الزيادة في ابتعاث التفلور بشكل مستمر أثناء التضخيم ب ‎PCR‏ بحيث يتناسب المنتج المضخم تناسباً طردياً ‏ مع الإشارة. وخلل الرسم البياني للتضخيم في وقت مبكر من التفاعل عند نقطة تمثل الطور اللوغاريتمي ‎logarithmic phase‏ لتجمع المنتج. وعرفت نقطة تمثل ‎SSA ge‏ ‎detection threshold ٠١‏ محددة للزيادة في إشارة التفلور ‎fluorescent signal‏ المرافقة للزيادة الأسية لمنتج ‎PCR‏ بالنسبة لكاشف السياق بأنها عتبة الدورات ‎(Cr) cycle threshold‏ . وتتناسب قيم ‎Gls (Cy)‏ عكسياً مع كمية ‎HOV RNA‏ الداخل؛ بحيث أنه في ظروف ‎PCR‏ مماثلة؛ كلما زاد التركيز الابتدائي لب ‎(HCV RNA‏ كلما قلت ‎Awd‏ ©. وشضك'_ل منحنى قياسي أوتوماتياً باستخدام نظام الكشسف 7700 ‎ABI Prism‏ من خلال تمثيل قيم ,© مقابل كل ‎ve‏ تخفيف قياسي لتركيز معروف لب ‎HCV RNA‏ بيانياً. وأضيفت عينات مرجعية للمنحنى القياسي على كل صفيحة — ‎RT-PCR‏ وتم تخليق ‎RNA‏ وحدة تكررية ل ‎HCV‏ (عن طريق انتساخ 17 ‎transcription‏ 17)؛ في أنبوب ‎OEY!‏ ‏تتقيقه وتحديد كميته بواسطة الكثافة البصرية ‎optical density‏ (م0). وباعتبار أن ‎١‏ ميكروغرام من ال ‎RNA‏ هذا = ‎"٠١7,16‏ نسخة ‎(RNA‏ حضرت محاليل مخففة © للحصول على ناث ١٠ت ‎٠١ Ye Ye Ye‏ أو ‎٠١‏ نسخة ‎Of ma RNA‏ ميكرولتر. كما همسج ‎Huh-7 RNA‏ خلوي كلي مع كل محلول مخفف (بمقدار ‎٠‏ نانوغرام/ه ميكرولتر). ومزج © ميكرولتر من كل وسط قياسي مرجعي (وحدة تكررية لب 1107+ ‎(Huh-7 RNA‏ مع £0 ميكرولتر من مزيج المفاعلات واستخدم في ‎RT-PCR Jeli‏ في الوقت الفعلي. ‎Yo‏ وأعد تفاعل ‎RT-PCR‏ في الوقت الفعلي للعينات التجريبية التي نقيت على صفائح
رنيزي ‎RNeasy‏ تحتوي على 96 عيناً عن طريق مزج * ميكرولتر من كل عينة من ‎RNA‏ ‏خلوي كلي مع £0 ميكرولتر من مزيج المفاعلات. المفاعلات والمواد: الكتالوج حرارة التخزين طقم ‎RT-PCR‏ من نوع ‎TagManEZ‏ | بيه ئي أبلايد بيو سيستمز | ‎N808-0236‏ الام ‎PE Applied Biosystems‏ قلنسوات بصرية من نوع ‎MicroAmp‏ بيه ئي أبلايد بيو سيستمز | ‎N801-0935‏ | درجة حرارة الغرفة ‎PE Applied Biosystems‏ صفيحة تفاعل تحتوي على 97 ‎Lie‏ بصرية | بيه ئي أبلايد بيو سيستمز | 14801-0560 | درجة حرارة الغرفة من نوع ‎PE Applied Biosystems MicroAmp‏
0١ ‏تحضير مزيج المفاعلات:‎ ‏الحجم لعينة واحدة | الحجم لصفيحة واحدة (ميكرولتر)‎ ‏المكون ٍ التركيز النهائي‎ ‏(ميكرولتر) )44 عينة+حجم ميت)‎ ‏ل‎ ‎TagMan EZ ‏محلول منظم من‎ ‏فم ضعف واحد‎ ١ ‏تركيزه © أضعاف‎
Mn(OAc), ‏جزيئي‎ le ¥ SAA 1 ‏ملي جزيئي)‎ Yo 0555-9 ar ipa ‏ا‎ ‎(sin ‏علي‎ ٠١ 35) 7 (sin ‏على‎ ٠٠ ‏إتركيذه‎ 7 ‏جح‎ forward primer ‏بادئ تقدمى‎ ‏جزيني‎ $l Yoo A ١ 9 ‏ميكروجزيئي)‎ ٠١ ‏(تركيزه‎ ‎reverse primer ‏بادئ عكسي‎ ٍُ ! ‏ض‎ ‏ميكروجزيئي)‎ ٠١ ‏(تركيزه‎ ‏(تركيزه * مبكروجزيني)‎ PUTR ‏سيار‎ ‎(3 in 1.) FT DNA ‏بوامراز‎ ‏حسف‎ | ow | we | (se) Ammen ‏لسلسم سسلسسسسلبممس©سستببمسالسمسسوسسىسايس.س.سس.سبس......سساسس.مسسسسسسا‎ ‏ا‎ fe sees deoxyadenosine triphosphate ‏ثلاثى فوسفات الأدينوزين منزوع الأكسجين‎ =dATP deoxycytidine triphosphate ‏ثلاثى فوسفات السيتيدين منزوع الأكسجين‎ =dCTP deoxyguanosine triphosphate ‏ثلاثى فوسفات الغوانوزين منزوع الأكسجين‎ =dGTP deoxyuridine triphosphate ‏ثلاثى فوسفات اليوريدين منزوع الأكسجين‎ =dUTP | ٠ oY :))١( ‏سياق بادئ تقدمي (سياق تمييز رقم‎ ‏0ه‎ CAG AAA GCG TCT AGC CAT 060011 AGT-3' 1((Y) ‏سياق بادئ عكسي (سياق تمييز رقم‎ 5-106 CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG-3' ‏موجودة ضمن‎ nucleotide ‏نوويد‎ YO ‏ملاحظة: يضخم ذلكما البادئان منطقة تحتوي على‎ ٠
HCV ‏غير المترجمة لب‎ v0 ‏المنطقة‎ ‎:))9( ‏(سياق تمييز رقم‎ PUTR ‏سياق مسبار‎ [eram] TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA cc TAMRA ‏على كل صفيحة؛ استخدمت ؛ عيون بصفتها‎ (NTC) ‏ضوابط لا تحتوي على مرصاف‎ ‏وبالنسبة لهذه الضوابط» فإنه يضاف © ميكرولتر من الماء إلى العين بدلا من‎ NTC" | ٠
RNA ‏ال‎ ‏ظروف الدورة الحرارية:‎ ‏ممم دقيقتين‎ . ‏دقيقة‎ ©٠ als ‏4م © دقائق‎ ° ‏ثانية ) لدورتين‎ ٠ ‏م‎ ‏م دقيقة واحدة ) لدورتين‎ . ‏ثانية )ل 6؛دورة‎ ٠ ‏مم‎ ‏مم دقيقة واحدة‎ ٠ ‏يتطلب تحليل البيانات تحديد إشارة تفلور عتبية لصفيحة‎ «RT-PCR ‏وبعد انتهاء تفاعل‎ ‏المستخدم في‎ RNA ‏مقابل عدد نسخ ال‎ Ct ‏وشكّل منحنى قياسي عن طريق تمثيل قيمة‎ PCR ‏وتستخدم قيم © التي حصل عليها لعينات المعايرة لاستكمال عدد نسغخ‎ ٠. ‏تفاعل مرجعي‎ Ko ‏بناءً على المنحنى القياسي.‎ RNA ov ‏ريبوغرين‎ RNA ‏(بناءً على تحديد كمية‎ RNA ‏وفي النهاية؛ عوير عدد نسخ ال‎ ‏عنه بوحدة مكافئات‎ y © ‏الكلي المستخلص من عين استنبات الخلايا)‎ RNA ‏للب‎ RiboGreen . [5%] ‏الكلي‎ RNA ‏مجينية/ميكروغرام من ال‎ ‏لكل عين في صفيحة استنبات الخلايا عبارة عن‎ [Eg] RNA ‏وكان عدد نسخ ال‎ ‏في وجود تراكيز مختلفة للمثبط. وحسبت النسبة المثوية للتثبيط‎ HCV RNA ‏مقياس كمية تكرر‎ © ‏باستخدام المعادلة التالية:‎ (inh) 100-[(g.e./ng inh)/(g.e./ug ctl) x 100] ‏على بيانات‎ Hill model ‏توفيق منحنى غير خطي مع نموذج هيل‎ Gi hy ‏باستخدام برامجيات‎ (BC) 70+ ‏بنسبة‎ Jail ‏التركيز-التثبيطء وحسب التركيز‎ ‏شركة إس إيه إس إنستتيوت؛ إنك.‎ cStatistical Software System ‏(نظام برامجي إحصائي‎ SAS ٠١ ‏مدينة كاري ولاية كارولينا الشمالية).‎ «SAS Institute, Inc. ١١ ‏المثال‎ ‏معايرات النوعية‎ ‏توصف معايرات النوعية المستخدمة في تقييم انتقائية هذا المركب في طلب براءة‎ . ١/4847 ‏الاختراع الدولي رقم‎ ١ ١١ ‏المثال‎ ‎Pharmacokinetic properties ‏الخواص الحركية الدوائية‎ ‏مستويات‎ Sia ‏المركبات وفقآً للاختراع الراهن خواص حركية دوائية جيدة‎ Lad ‏تبدي‎ ‏يمكن الكشف عنها في الجرذ 82 بعد ساعة واحدة وساعتين من إعطائه‎ plasma ‏في البلازما‎ ‏جرعة عن طريق الفم مقدارها © ملغم/كغم.‎ © ‏استخدمت المعايرة التالية؛ المتمثلة في تقصتي الامتصاص عن‎ da gay ‏وبشكل أكثر‎ ‏في الجسم الحي؛ لتحديد مستويات مركبات الاختبار في‎ oral absorption screen ‏طريق الفم‎ ‏بلازما جرذ بعد إعطائها عن طريق الفم:‎ ot ‏المواد والطرق:‎ : ("cassette selection ‏الطريقة المستخدمة لتجميع المركبات (انتقاء العليبات‎ -١ ‏اعتمد انتقاء المركبات المراد تجميعها في "عليبة" على تمائلها البنيوي‎ ‏وحددت طريقة‎ physicochemical properties ‏وخواصها الكيميائية الفيزيائية‎ structural similarity ‏على الاختبار‎ ply ‏م استخلاص في طور صلب قابلة للتطبيق على جميع المركبات المنتقاة.‎ ‏أو قياس الطيف‎ HPLC ‏الابتدائي حيث أضيف كل مركب في بلازما جرذ وفحص بواسطة‎ ‏الكتلة الأيونية‎ «retention time ‏ميكروجزيئي؛ استخدم زمن البقاء‎ ١,8 ‏الكتلي/1101.0 بتركيز بلغ‎ ‏و/أو ©.1101/قياس الطيف‎ HPLC ‏وطريقة الفصل الممكنة بين المركبات بواسطة‎ cionic mass ‏الكتلي كأساس لتجميع 7-؛ مركبات في "عليبة" واحدة.‎ ‏تحضير السواغ والمركب المعطيين عن طريق الفم:‎ -" ٠١ ‏تحتوي كل 'عليبة" على 1 مركبات بتركيز بلغ © أو ؛ ملغم/كغم من كل مركب.‎ ‏في مثيل سليلوز‎ oral suspension ‏وحُضٌرت العليبات على شكل معلق يؤخذ عن طريق الفم‎ ( ٠ ) ‏نسبته ©,+./ وأحادي أوليات متعدد أكسي إثيلين‎ aqueous methylcellulose ‏ماثي‎ ‎. (Tween-80 As ‏نسبته ¥,+./ (توين-‎ polyoxyethylene (20) sorbiton monooleate ‏سوربيتون‎ ‎oral gavage ‏مل/كغم بواسطة التغذية الأنبوبية عن طريق الفم‎ ٠١ ‏وبلغ حجم الجرعة‎ ve ‏وأخذ عينات من البلازما:‎ cle jal) ‏تقدير‎ ~v ‏لليلة كاملة في أقفقاص‎ Sprague Dawly ‏ذكور جرذان من نوع سبراج دولي‎ Cuda ‏وأعطي اثنان‎ .1٠١ ‏تركيزه‎ aqueous dextrose ‏منفردة؛ مع حرّية الوصول إلى دكستروز مائي‎ ‏مل بعد‎ ١ ‏وأخذت عينات من البلازما بلغ مقدارها حوالي‎ ade’ ‏من الجرذان جرعة من كل‎ ‏واحدة وساعتين من إعطاء الجرعة للجرذين وجمعت لاستخلاصها وتحليلها.‎ delay. ‏؛- استخلاص المركبات وتحليلها:‎ ‏استخلصت من كل عليبة عينات البلازماء بعد ساعة واحدة وساعتين؛ البلازما‎ ‏وان البلازما الغُفل المضاف إليها جميع المركبات بتركيز بلغ‎ plasma ‏الغفل‎ ‏العينات‎ al By ‏ميكروجزيئي لكل منهاء بطريقة الاستخلاص في الطور الصلب.‎ 0 ‏و ©11010/قياس الطيف الكتلي لغرض المقارنة. وقُدّرت التراكيز في البلازما‎ HPLC ‏بواسطة‎ vo ‏اعفد‎
‎BL‏ على التركيز المفرد الذي بلغ ‎١5‏ ميكروجزيئي كمعيار. الجبسدول ‎١‏ ‎MeO |‏ ا 7
‏1 ا
‎0 LV we
‎: 5
‏0 6 اج ‎LH‏ ‎s‏ 0 \ 0 0 ‎>N‏ ‎R—0‏ ‎wows | ow [ow [ow Teas‏ ‎٠‏ بروبيل ‎diy | NH-SO,~ ila‏ حلقي ‎cyclopentyl‏ | بنتيل ‎cyclopentyl ila‏ ‎NH-SO,-cyclopropyl‏ ‎cast 8 Lovie‏ المركبات وفقآ لهذا الاختراع في المعايرات الأنزيمية والمعايرات ‎٠‏ المبنية على الخلايا الموصوفة ‎any libs‏ أن المركبات فعالة بشكل كبير. وعلى وجه التحديد؛ كان للمركبات قيم ‎ICs‏ (التركيز المثبط ل ‎75٠‏ من المركبات) تقل عن 0.001 ميكروجزيئي في معايرة بروتياز 2053-0548 وقيم ,120 تقل عن ‎١50٠‏ ميكروجزيئي في معايرة تكرر ‎HOV RNA‏ المبنية على الخلية. وعندما قيّمت المركبات في معايرات النوعية؛ وجد أن المركبات بالصيغة )1( انتقائية حيث أنها لا تُظهر نسبة تثبيط كبيرة في عمليات معايرة إلستاز الكريات البيضاء البشرية ‎Human Leukocyte Elastase‏ وكاتبسين 3 ‎-Cathepsin B‏ eo
وعندما قيّمت المركبات في معايرة الخواص الحركية الدوائية في الجرذ؛ زودت
جرعة بلغ مقدارها © ملغم/كغم في ميثوسل ‎:Methocel‏ توين ‎ide) ٠١‏ تجارية مسجلة) ‎Tween20®‏ (بنسبة 10,0 10,7/) تركيزا جيدا على نحو غير متوقع في البلازما. وزود المركبان ‎٠١١‏ و ‎٠١١7‏ مساحة تحت المتحنى ‎(AUC) area under the curve‏ بلغت ه١١‏ و ‎VA‏ ميكروجزيئي-ساعة على التوالي؛ بالمقارنة مع نظيريهما الأقرب اللذين لهما مساحة تحت منحنى تتراوح من ‎١,8‏ إلى 0,£ ميكروجزيئي-ساعة. وتجعل هذه الزيادة غير المتوقعة والكبيرة في امتصاص المركب في بلازما الجرذ هذه المركبات مهمة بشكل خاص
كعقاقير محتملة قد تعطى عن طريق الفم.
اعفد

Claims (1)

  1. ov ‏عناصر الحماية‎ :1 ‏مركب بالصيغة‎ -١ ٠ MeO 7 0 0 N 0 ~~ Da rR? o 5 0 Y H LH 1 8 4 0 5 9 g (1) R= N (Crs) ‏يمثل ألكيل‎ R™ ‏حيث‎ NHSOR™ ‏أو‎ hydroxy ‏حيث !8 يمثل هيدروكسي‎ 1 {(Cs) ‏(+ىه)- ألكيل حلقي‎ JS} ‏أو‎ (Cs.9)cycloalkyl (Cs) ‏تطلدريى0)؛ ألكيل حلقي‎ ¢ ‏بدائل تختار من هالو‎ Y=) ‏وتحمل جميعها اختيارياً من‎ ٠ {(Ci.s)alkyl-(Cs.7)cycloalkyl} ° ‏أمينو‎ «amido ‏ألكيل (..)-0 الوللدو-0)-0؛ أميدو‎ nitro 5% «cyano ibaa chalo 1 ‏يحمل‎ Cpe aryl ‏أريل م‎ Caryl Cs ‏يمثل أريل‎ R™ ‏أو‎ cphenyl ‏فنيل‎ § camino 7 (Cre) ‏ألكيل‎ nitro ‏نترو‎ ccyano ‏سيانو‎ chao ‏بدائل تختار من هالو‎ 7-١ ‏اختياريا من‎ + tphenyl ‏أو فنيل‎ amino ‏أميدى مفنسة؛ أمينو‎ «O-(Cro)alkyl ‏دودو ©)؛ ألكيل (م0)-ه‎ 9 ‏أو ملح‎ tcyclopentyl ‏(ه©) و "8 يمثل بنتيل حلقي‎ cycloalkyl (Css) ‏يمثل ألكيل حلقي‎ R? ١ ‏منه.‎ pharmaceutically acceptable salt ‏صيدلياً‎ J sia ١١ ‏حيث‎ NHSOR™ ‏أو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ hay RY ‏حيث‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Gig ‏المركب‎ -" ١ -)( Justi} ‏أو‎ «(Cs.7)cycloalkyl (Cs) ‏الوللةزي0)؛ ألكيل حلقي‎ (Cis) ‏مني يمثل ألكيل‎ ١ ‏تحمل جميعها اختيارياً من‎ {(Croalkyl-(Csr)eycloalkyl} {(Csy) ‏ألكيل حلقي‎ v ‏أو‎ 0-(Croalkyl ‏(ى©)-0‎ SSI ‏أو‎ nitro ‏نترو‎ chalo ‏إلى ¥ بدائل تختار من هالو‎ ١ 1 ‘nitro ‏نترى‎ ¢halo ‏إلى ¥ بدائل تختار من هالو‎ ١ ‏يحمل اختيارياً من‎ phenyl J ° oA :0(Cig)alkyl 0~(Cu.e) ‏أو ألكيل‎ (Cp.oalkyl (Cy) ‏ألكيل‎ 1 ‏يمثل مثيل‎ R™ Cus NHSOR™ ‏أو ¥ حيث 8 يمثل‎ ١ ‏المركب وفقآ لعنصر الحماية‎ -» ١ ‏بنتيل حلقي‎ «cyclobutyl ‏بيوتيل حلقي‎ «cyclopropyl ‏بروبيل حلقي‎ cethyl ‏إثيل‎ methyl Y ‏هكسيل حلقسي إثيل‎ «cyclopropylmethyl ‏بروبيل حلقي ميل‎ «cyclopentyl v ‏أو ؛-مثيل‎ «2-fluorophenyl ‏7-فلوروفنيل‎ «phenyl ‏فنيل‎ «CF, «CCl, «cyclohexylethyl ¢ -4-methylphenyl ‏فنيل‎ ° +hydroxy ‏يمثل هيدروكسي‎ R' Cua ‏أو 7؛‎ ١ ‏؛- المركب وفقآً لعنصر الحماية‎ ١ ‏إلى 0 حيث “1 يمثل بنتيل‎ ١ ‏المركب وفقا لأي من عناصر الحماية من‎ -# ٠ -cyclopentyl ‏حلقي‎ Y ‏إلى ©؛ يُختار من الفئة المكونة من مركبات‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Gy ‏المركب‎ 1 ١ YoY gee ٠١١ ‏با لصيغ‎ Y oq MeO H N ‏بدا‎ 0 _ N\_-S 9 0 eg SN 0 J © ] ‏ل‎ wig . )٠١١( © MeO ; v ‏و‎ ‏عدا‎ ‎Q ‎0 ‎o ’ OH 09 J 0 SIS . ( ٠١ ‏مر]‎ ‎MeO H N ‏ت بدا‎ 9 0 H (2 N. ~S0, i N ° 0 \ o H 7 > (VY) ‏مز]‎ ‎YVYAQ
    ‎-١7 ١‏ تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ يشتمل على مقدار فعال ضد فيروس التهاب 7 الكيد ‎anti-hepatitis © virally effective amount C‏ من مركب بالصيغة 1 ‎Lay‏ لأي من ‎y‏ عناصر الحماية من ‎١‏ إلى أو ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ ‎Aa 4‏ في مزييج مع ‎Lh‏ حامل مقبسول ‎laa‏ ‎pharmaceutically acceptable carrier medium °‏ أو عامل مساعد مقبول صيدلياً ‎-pharmaceutically acceptable auxiliary agent 1‏ ‎١‏ 8- التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎ov‏ يشتمل ‎Lad‏ على ‎Y‏ مقدار فعال ‎therapeutically effective amount Ladle‏ من عامل مضاد لب ‎anti-HCV HCV‏ و 1 آخر واحد أو أكثر. ‎١‏ 4- التركيب الصيدلي ‎Gig pharmaceutical composition‏ لعنصر الحماية ‎Cua (A‏ يُختار ‎Y‏ العامل الآخر المضاد لب ‎anti-HCV agent HCV‏ المذكور من ألفا-إنترفيرون ‎o-interferon‏ ‎v‏ أو ألفا-إنترفيرون مضاف إليه غليكول متعدد الإثيلين ‎-pegylated oi-interferon‏ ‎aS all -٠ \‏ الصيدلي ‎Gi pharmaceutical composition‏ لعنصر الحماية ‎A‏ أو 4 ‎Cun‏ ‏:0 يكون العامل المضاد لي ‎antiHCV agent HCV‏ الآخر المذكور عبارة عن 1 ريبافيرين ‎-ribavirin‏ ‎-١١ ١‏ التركيب الصيدلي ‎Gig pharmaceutical composition‏ لعنصر الحماية ‎6A‏ 9 أو ‎Ve‏ حيث ‎lad Y‏ العامل المضاد لب ‎anti-HCV agent HCV‏ الآخر المذكور من مثبطات هليكاز ‎chelicase 1‏ بروتياز 1192/3 ‎protease‏ 1153/3 وموقع دخول ريباسة داخلية
    ‎. (IRES) internal ribosome entry site ¢
    ‎-١ ١‏ استخدام مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ لصنع ‎Y‏ دواء ‎treatment dallas) medicament‏ الوقاية ‎prevention‏ من عدوى فيروس التهاب ‎v‏ الكبد ‎hepatitis C viral infection C‏ ‎-١ ١‏ طقم ‎kit‏ من أجزاء لتحضير دواء ‎treatment A—allaal medicamentation‏ الوقاية ‎Y‏ 0 من عدوى فيروس التهاب الكبد ‎hepatitis © viral infection C‏ يشتمل على ‎v‏ قسمين: ( يحتوي أحدهما على مركب ‎compound‏ واحد على الأقل بالصيغة 1 ‎By‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛؛ و 1 (ب) يحتوي القسم ‎AY‏ على عامل مضاد لب ‎anti-HCV agent HCV‏ واحد أو أكثر.
    TY ‏قائمة بيان السياقات‎
    BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD. ‏بورنجر إنجلهايم ليمتد. (كندا)‎ >١١١< 6 ‏ببتيدات ضخمة الحلقة فعالة ضد فيروس التهاب الكبد‎ >١7١< MACROCYCLIC PEPTIDES ACTIVE AGAINST THE HEPATITIS C VIRUS
    «qY / ١٠١ YY
    77757١١ >١.<
    ‎YN /¥ .>١١<‏ م٠‏ م
    ‎9 >١١<
    ‏<ء7١١>‏ فاست سيك ‎FastSEQ‏ لنسخة النوافذ 4.6 4.0 ‎Windows Version‏
    ‎١ > ٠١<
    ‎Ye <YVY>
    ‎DNA <Y\Y>
    ‎<Y ١ 79‏ سياق اصطناعي
    ‎<YY.>
    ‎<YYY>‏ بادئ تقدمي
    ‎١ >..<
    ‎acgcagaaag cgtctagcca tggegttagt
    ‎YVYAQ iy Y <Y\V.> Ye >" ا٠<‎ DNA ‏؟>‎ ١< ‏سياق اصطناعي‎ >"7١؟<‎
    <YY.> ‏بادئ عكسى‎ <YYY> Y <$ “a> tcccggggea ctegeaagea ccctatcagg 7 >؟٠٠<‎ Yi >< DNA ‏؟>‎ ١< ‏سياق اصطناعى‎ >7 ١<
    <YY.> PUTR ‏مسبار‎ <YYY> VY <¢ve> tggtctgegg aaccggtgag tacacc
SA03230569A 2002-01-30 2003-03-02 ببتيدات ضخمة الحلقة فعالة ضد فيروس c SA03230569B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002369711A CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2002-01-30 Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03230569B1 true SA03230569B1 (ar) 2007-03-05

Family

ID=27626541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA03230569A SA03230569B1 (ar) 2002-01-30 2003-03-02 ببتيدات ضخمة الحلقة فعالة ضد فيروس c

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20030181363A1 (ar)
EP (1) EP1472278B1 (ar)
JP (1) JP4040578B2 (ar)
KR (1) KR20040077899A (ar)
CN (1) CN1639187A (ar)
AR (1) AR038330A1 (ar)
AT (1) ATE414098T1 (ar)
BR (1) BR0307297A (ar)
CA (1) CA2369711A1 (ar)
DE (1) DE60324660D1 (ar)
EA (1) EA007738B1 (ar)
EC (1) ECSP045243A (ar)
ES (1) ES2316718T3 (ar)
HR (1) HRP20040689A2 (ar)
MX (1) MXPA04007462A (ar)
NO (1) NO20043591L (ar)
NZ (1) NZ534929A (ar)
PE (1) PE20030818A1 (ar)
PL (1) PL371007A1 (ar)
RS (1) RS67004A (ar)
SA (1) SA03230569B1 (ar)
TW (1) TW200307692A (ar)
UA (1) UA78014C2 (ar)
UY (1) UY27630A1 (ar)
WO (1) WO2003064455A2 (ar)
ZA (1) ZA200405639B (ar)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69709671T2 (de) 1996-10-18 2002-08-22 Vertex Pharma Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von ns3-protease des hepatitis-c-virus
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
WO2002060926A2 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
PL215228B1 (pl) 2002-05-20 2013-11-29 Bristol Myers Squibb Co Zwiazki tripeptydowe, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz jej zastosowanie
WO2004043339A2 (en) 2002-05-20 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
ES2350201T3 (es) 2002-05-20 2011-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Sulfamidas heterocíclicas como inhibidores del virus de la hepatitis c.
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) * 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2004103996A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
WO2004111077A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
BRPI0414571A (pt) * 2003-09-22 2006-11-07 Boehringer Ingelheim Int peptìdeos macrocìclicos ativos contra o vìrus da hepatite c
AP2287A (en) * 2003-10-14 2011-10-31 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication.
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1687021B1 (en) 2003-11-20 2013-11-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Method of removing transition metals, especially from metathesis reaction products
ATE424926T1 (de) * 2003-12-08 2009-03-15 Boehringer Ingelheim Int Abtrennung von ruthenium-nebenprodukten durch behandlung mit überkritischen flüssigkeiten
CA2549851C (en) * 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2552317C (en) 2004-01-30 2013-12-10 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
BRPI0507861A (pt) 2004-02-20 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Int inibidores de polimerase viral
EA012389B1 (ru) * 2004-03-30 2009-10-30 Интермун, Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации
WO2005118620A2 (en) 2004-05-27 2005-12-15 New York University Methods for preparing internally constraied peptides and peptidomimetics
AU2005274700B2 (en) * 2004-07-16 2011-11-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CA2573346C (en) 2004-07-20 2011-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CA2578428A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ring-closing metathesis process in supercritical fluid
WO2006033878A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
AU2005291918A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HCV NS3-NS4A protease inhibition
US20070249637A1 (en) * 2004-10-21 2007-10-25 Collins Michael R Inhibitors Of Hepatitis C Virus Protease, And Compositions And Treatments Using The Same
TWI437990B (zh) 2004-10-29 2014-05-21 Vertex Pharma Vx-950之醫藥用途
DE102005002336A1 (de) * 2005-01-17 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Durchführung von kontinuierlichen Olefin-Ringschluss-Metathesen in komprimiertem Kohlendioxid
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP4705164B2 (ja) * 2005-05-02 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI387603B (zh) * 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
NZ565059A (en) 2005-07-25 2011-08-26 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitus C virus replication
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
MX2008001588A (es) * 2005-08-01 2008-02-19 Merck & Co Inc Inhibidores de proteasa ns3 del vhc.
CA2618682C (en) 2005-08-12 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
DE602006019323D1 (de) 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2007217355B2 (en) 2006-02-27 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
BRPI0709567A2 (pt) 2006-03-16 2011-07-12 Vertex Pharma inibidores deuterados de protease de hepatite c
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
RU2008152171A (ru) * 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7718612B2 (en) * 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
BRPI0716060A2 (pt) 2006-08-17 2013-09-17 Boehringer Ingelheim Int inibidores de polimerase viral.
CN101583372A (zh) * 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
WO2008051477A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667146C (en) * 2006-10-24 2016-01-19 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
BRPI0718161A2 (pt) 2006-10-27 2013-11-26 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
US8377874B2 (en) 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US8383584B2 (en) * 2007-02-08 2013-02-26 Medivir Ab HCV inhibiting macrocyclic phenylcarbamates
US8575208B2 (en) 2007-02-27 2013-11-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
DK2114924T3 (da) 2007-02-27 2012-04-10 Vertex Pharma Co-krystaller og farmaceutiske sammensætninger omfattende disse
US7932277B2 (en) * 2007-05-10 2011-04-26 Intermune, Inc. Peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
EP2162432A2 (en) 2007-06-29 2010-03-17 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
UA98494C2 (uk) 2007-06-29 2012-05-25 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Противірусні сполуки
WO2009005690A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
JP2010533698A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
EP2188274A4 (en) 2007-08-03 2011-05-25 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE HEMMER
WO2009032198A1 (en) 2007-08-30 2009-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
US8940688B2 (en) 2007-12-05 2015-01-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated tripeptide HCV serine protease inhibitors
MX2010006313A (es) 2007-12-19 2010-06-25 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de la polimerasa virica.
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
EP2250174B1 (en) * 2008-02-04 2013-08-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
JP2011519364A (ja) 2008-04-15 2011-07-07 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8461107B2 (en) 2008-04-28 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CN102046648A (zh) 2008-05-29 2011-05-04 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA019327B1 (ru) 2008-07-22 2014-02-28 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Макроциклическое хиноксалиновое соединение в качестве ингибитора протеазы вгс ns3
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ592110A (en) 2008-11-20 2012-06-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR074670A1 (es) * 2008-12-19 2011-02-02 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc virus de la hepatitis c
WO2010080874A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
CA2758072A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
WO2010132163A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
AU2010330862B2 (en) 2009-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
TW201130502A (en) 2010-01-29 2011-09-16 Vertex Pharma Therapies for treating hepatitis C virus infection
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
TW201208704A (en) 2010-07-14 2012-03-01 Vertex Pharma Palatable pharmaceutical composition
KR20200117065A (ko) 2010-09-21 2020-10-13 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 매크로사이클릭 프롤린 유도된 ｈｃｖ 세린 프로테아제 억제제
PE20140039A1 (es) 2010-12-30 2014-03-01 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hepatitis c a base de macrociclicos de fenantridina
MX2013007677A (es) 2010-12-30 2013-07-30 Abbvie Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis.
TW201309690A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
CN102617705B (zh) * 2012-02-16 2014-12-31 上海纬诺医药科技有限公司 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物
CN104822682A (zh) 2012-10-08 2015-08-05 艾伯维公司 用于制备hcv蛋白酶抑制剂的化合物
US9499550B2 (en) 2012-10-19 2016-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914598B1 (en) 2012-11-02 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9580463B2 (en) 2013-03-07 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
CN110256536B (zh) * 2019-05-13 2022-09-13 中国人民解放军第二军医大学 一种抗丙型肝炎病毒感染合成肽及其应用
CN117105928B (zh) * 2023-08-22 2024-03-26 上海蓝木化工有限公司 一种蛋白酶抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus

Also Published As

Publication number Publication date
ATE414098T1 (de) 2008-11-15
AR038330A1 (es) 2005-01-12
CN1639187A (zh) 2005-07-13
JP2005524632A (ja) 2005-08-18
MXPA04007462A (es) 2005-07-13
KR20040077899A (ko) 2004-09-07
UY27630A1 (es) 2003-08-29
PE20030818A1 (es) 2003-10-30
JP4040578B2 (ja) 2008-01-30
EP1472278B1 (en) 2008-11-12
WO2003064455A2 (en) 2003-08-07
CA2369711A1 (en) 2003-07-30
NZ534929A (en) 2006-08-31
PL371007A1 (en) 2005-06-13
EA200400886A1 (ru) 2005-02-24
HRP20040689A2 (en) 2005-06-30
UA78014C2 (en) 2007-02-15
DE60324660D1 (de) 2008-12-24
NO20043591L (no) 2004-08-27
TW200307692A (en) 2003-12-16
WO2003064455A3 (en) 2004-02-05
ES2316718T3 (es) 2009-04-16
EA007738B1 (ru) 2006-12-29
US20030181363A1 (en) 2003-09-25
ZA200405639B (en) 2005-07-01
ECSP045243A (es) 2004-09-28
BR0307297A (pt) 2004-12-21
RS67004A (en) 2006-10-27
EP1472278A2 (en) 2004-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA03230569B1 (ar) ببتيدات ضخمة الحلقة فعالة ضد فيروس c
TWI274056B (en) Hepatitis C inhibitor compound
DE60312824T2 (de) Tripeptide zur inhibierung von ns3 (hepatitis c) umfassend einen hydroxyprolinrest, die durch etherbindung an einen substituiertes chinolin gebunden sind
US7119072B2 (en) Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
JP5345941B2 (ja) Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
EP1558632B1 (en) Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US20030186895A1 (en) Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US20030187018A1 (en) Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CN103204903A (zh) 丙型肝炎抑制剂化合物
WO2005028501A1 (en) Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
SA99200617B1 (ar) مركبات ثلاثية الببتيد tri-peptides مثبطةinhibitor لالتهاب الكبد c
JP2011518882A (ja) Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
WO2017198102A1 (zh) 一种取代的大环喹喔啉化合物及其药物组合物及应用
CA2474035C (en) Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2474031C (en) Heterocyclic tripeptides as hepatitis c inhibitors