CN101583372A - Hcv ns3蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的式(I)大环化合物、它们的合成和它们治疗或预防HCV感染的用途。

Description

HCV NS3蛋白酶抑制剂
发明领域
本发明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物、它们的合成以及它们治疗或预防HCV感染的用途。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染在大量感染个体中是一个重要的健康问题，它导致慢性肝病例如肝硬变和肝细胞癌，估计这些感染个体占全世界人口2-15％。据美国疾病控制中心估计，仅在美国就有390万人被感染，大约是感染人免疫缺陷病毒(HIV)人数的5倍。据世界卫生组织称，全世界感染个体超过170百万人，每年至少3-400万人被感染。感染后，约20％人清除了病毒，但HCV在其余人群的其后生命期中长期潜伏。10-20％慢性感染个体最终发展为破坏肝脏的肝硬变或癌症。该病毒疾病通过性传染；通过污染的血液和血液制品、污染的针头肠胃外传染：和由被感染母亲或携带病毒的母亲垂直传染给她们的后代。
目前治疗HCV感染的方法为限于单独使用重组干扰素-α或与核苷类似物利巴韦林联用的免疫疗法，该方法的临床益处有限。另外，尚无批准的HCV疫苗。因此，迫切需要改进的有效对抗慢性HCV感染的治疗药物。在以下参考文献中有关于HCV感染的治疗技术现状的论述：B.Dymock，et al.，“治疗丙型肝炎病毒感染的新方法”AntiviralChemistry & Chemotherapy，11：79-96(2000)；H.Rosen，et al.，“丙型肝炎病毒：目前的认识和未来的治疗前景”Molecular Medicine Today，5：393-399(1999)；D.Moradpour，et al.，“丙型肝炎目前的疗法和新的疗法”European J. Gastroenterol. Hepatol.，11：1189-1202(1999)；R.Bartenschlager，“丙型肝炎病毒特异性抗病毒疗法的候选靶标”Intervirology，40：378-393(1997)；G.M.Lauer and B.D.Walker，“丙型肝炎病毒感染”N.Engl.J.Med..345：41-52(2001)；B.W.Dymock，“用于丙型肝炎病毒感染的新疗法”Emerging Drugs，6：13-42(2001)；和C.Crabb，″有关丙型肝炎的难得的激动人心的进展″Science：506-507(2001)。
几种病毒编码的酶是公认的治疗性干预靶标，它们包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端域，据认为是主要的药物靶标，因为它负责在NS3/4A位点发生分子内断裂和负责在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接头进行下游分子间加工。NS4A是NS3蛋白酶活性的辅因子。以往研究已鉴定出不同类型的肽，例如在美国专利申请US 2005/0020503、US 2004/0229818和US2004/00229776中论述的六肽和三肽，显示一定程度的抑制NS3蛋白酶的活性。本发明的目的是提供显示抗HCV NS3蛋白酶活性的进一步的化合物。
发明概述
本发明涉及新的式(I)大环化合物或其药学上可接受的盐或水合物或前药。这些化合物无论是否与其它HCV抗病毒药物、抗感染药物、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合，均可以化合物或它们的药学上可接受的盐或水合物(当合适时)，或以药用组合物成分用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非结构3)蛋白酶、预防或治疗一种或多种HCV感染症状。更具体地说，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药
Figure A20078004678200171
其中：
R1为OH、NHSO2R6、NHSO2NR8R9或NHP(O)R11R12；
R2为C1-C4烷基或C2-C4烯基，其中所述烷基或烯基被0-3个卤基取代；
R3为C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、Het或C3-C8环烷基，其中芳基为苯基或萘基，且各烷基、环烷基或芳基被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤基、OR10、SR10、N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2；
Het为具有1或2个选自N、O和S杂原子的5元-6元饱和环，其中所述环被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤基、OR10、SR10、N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2；
各R4独立为H、C1-C6烷基、卤素或OR10；
R5为C1-C8烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷硫基；其中芳基为苯基或萘基，杂芳基为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，杂环基为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或烷基被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤基、OR10、SR10、N(R7)2、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2，且其中所述杂芳基或杂环基取代基未被取代或被C1-C6烷基或芳基取代；
各R6独立为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-2个W取代基或P(O)R11R12取代，且其中各芳基独立为苯基或萘基，各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；
W为H、卤基、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基或N(R7)2；
各R7独立为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
X为O、NH、N(CH3)、N(C(O)CH3)、N(C(O)OCH2CH3)、CH2或S；
或X-R5为杂环基环，其中连接点为杂原子；
M为C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或(C1-C8亚烷基)-O-(C1-C8亚烷基)，其中所述C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或(C1-C8亚烷基)-O-(C1-C8亚烷基)被0-4个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2；其中M的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环；
R8为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤基、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子；
R9为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基被0-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤基、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子；
或R8和R9任选与它们连接的氮原子结合在一起形成4元-8元单环，所述单环含有0-2个选自N、O和S的另外杂原子；
各R10独立为H或C1-C6烷基；
各R11独立为OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10、N(R10)(R13)、R14或N(R10)SO2R6；
各R12独立为OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10或N(R10)(R13)；
或R11和R12任选与它们连接的磷原子结合在一起形成5元-7元单环；
各V独立为CH(R15)或C1-C4亚烷基-CH(R15)；
各R13独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-2个取代基取代，所述取代基选自芳基、芳基(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、卤基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子；
R14为C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基或杂芳基，其中芳基为苯基或萘基，杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；且其中所述芳基或杂芳基被0-2个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；且
各R15独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-2个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子。
本发明还包括含本发明化合物的药用组合物和制备此类药用组合物的方法。本发明还包括治疗或预防HCV感染的一种或多种症状的方法。
本发明的其它实施方案、方面和特征将在随后的描述、实施例和权利要求书中进一步描述，或根据随后的描述、实施例和权利要求书将是显而易见的。
发明详述
本发明包括以上式(I)化合物及其药学上可接受的盐或水合物。这些化合物和它们的药学上可接受的盐或水合物是HCV蛋白酶抑制剂(例如HCV NS3蛋白酶抑制剂)。
在式(I)化合物的第1个实施方案中，R1为NHSO2R6。在该实施方案的优选的基团中，R6为C3-C6环烷基。在该实施方案的更优选的基团中，R6为环丙基。
在式(I)化合物的第2个实施方案中，R2为C2-C4烯基。在该实施方案的优选的基团中，R2为-CH＝CH2。
在式(I)化合物的第3个实施方案中，R3为C3-C8环烷基。在该实施方案的优选的基团中，R3为环己基或环戊基。
在式(I)化合物的第4个实施方案中，R4独立为H、氯、碘或-O-(C1-C6烷基)。在该实施方案的优选的基团中，R4独立为H、氯、碘或-OCH3。
在式(I)化合物的第5个实施方案中，X为O、NH或N(CH3)。
在式(I)化合物的第6个实施方案中，M为C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或(C1-C8亚烷基)-O-(C1-C8亚烷基)，这些基团具有0-4个取代基，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2，其中M的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环。在该实施方案的优选的基团中，M为C5-C8亚烷基，这些基团具有0-4个取代基，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2，其中M的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环。在该实施方案的更优选的基团中，M选自-(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)5、-(CH2)7-、-CH2CH＝CH(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH＝CH(CH2)4-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)5-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4C(CH3)2CH2-、-C(＝CH2)(CH2)5-、-C(＝CH2)(CH2)3-、-CH2CH＝CH(CH2)3-。在某些实施方案中，M选自
Figure A20078004678200221
Figure A20078004678200231
在式(I)化合物的第7个实施方案中，R5为C1-C8烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、杂环基或CF3，且其中所述杂环基取代基未被取代或被CH3取代。在该实施方案的更优选的基团中，R5为C1-C5烷基或C5-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被1个取代基取代，所述取代基选自苯基、噻唑基或CF3，且其中所述噻唑基取代基未被取代或被CH3取代。
在式(I)化合物的第8个实施方案中，-X-R5为哌啶环，其中连接点为氮原子。
在式(I)化合物的进一步实施方案中，提供上述第1-8实施方案中的一些或所有实施方案的组合，包括这些实施方案的任何子集的组合。
本发明的另一个实施方案为化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药，所述化合物选自实施例1-16中所述化合物。
本发明其它实施方案包括以下实施方案：
(a)含有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
(b)(a)的药用组合物，其中还含有选自以下的第二种治疗药物：HCV抗病毒药物、免疫调节剂和抗感染药物。
(c)(b)的药用组合物，其中所述HCV抗病毒药物为选自以下的抗病毒药物：HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
(d)联合药物，该联合药物为(i)式(I)化合物，和(ii)选自以下的第二种治疗药物：HCV抗病毒药物、免疫调节剂和抗感染药物；其中式(I)化合物和第二种治疗药物各自按导致该联合药物有效抑制HCVNS3蛋白酶或治疗或预防HCV感染的量使用。
(e)(d)的联合药物，其中所述HCV抗病毒药物为选自以下的抗病毒药物：HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
(f)在有需要的患者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，该方法包括给予该患者有效量的式(I)化合物。
(g)在有需要的患者中治疗或预防HCV感染的方法，该方法包括给予该患者有效量的式(I)化合物。
(h)(g)的方法，其中将式(I)化合物与有效量的至少一种第二种治疗药物联合给予，所述第二种治疗药物选自HCV抗病毒药物、免疫调节剂和抗感染药物。
(i)(h)的方法，其中所述HCV抗病毒药物为选自以下的抗病毒药物：HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
(j)在有需要的患者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，该方法包括给予患者(a)、(b)或(c)的药用组合物或(d)或(e)的联合药物。
(k)在有需要的患者中治疗或预防HCV感染的方法，该方法包括给予患者(a)、(b)或(c)的药用组合物或(d)或(e)的联合药物。
本发明还包括本发明化合物，该化合物(i)用于下列用途，(ii)用作药物，该药物用于下列用途，或(iii)用于制备药物，该药物用于下列用途：(a)抑制HCV NS3蛋白酶，或(b)治疗HCV感染和/或减少HCV感染的可能性或HCV感染症状的严重性。在这些用途中，本发明化合物可任选与一种或多种第二种治疗药物联用，所述第二种治疗药物选自HCV抗病毒药物、抗感染药物和免疫调节剂。
本发明的其它实施方案包括以上(a)-(k)中所述药用组合物、联合药物和方法，和前文中所述用途，其中用于其中的本发明化合物是上述化合物的实施方案、方面、类、亚类或特征中之一的化合物。在所有这些实施方案中，当合适时，可任选使用化合物的药学上可接受的盐或水合物形式。
在以上提供的化合物的实施方案中，可以理解，各实施方案可与一个或多个其它实施方案组合，组合的程度达到这种组合提供稳定的化合物并与这些实施方案的描述相一致。可进一步理解，以上(a)-(k)提供的组合物和方法实施方案应理解为包括化合物的所有实施方案，包括由实施方案的组合得到的此类实施方案。
尽管无需明确说明，但本文中使用的所有范围均包括端点，且所有子范围均包含在此类范围内。例如，含“1-3个杂原子”的杂芳基环的表述表示可含1、2或3个杂原子的环。另外，本文中使用的术语“或”表示合适时可组合的选项；即该术语“或”包括每个单独列出的选项和它们的组合。
本文中使用的术语“烷基”是指具有在指定范围内的碳原子数目的任何直链或支链烷基。因此，例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基；正和异丙基、乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基；正和异丙基、乙基和甲基。烷基可按指定被取代。
术语“卤代”是指其中氢原子被卤素取代的基团或分子。类似的，术语“卤代烷基”是指卤化的烷基。术语“卤素”(或“卤基”)是指氟、氯、溴和碘原子(或称为氟、氯、溴和碘)。
术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团。烷氧基可按指定被取代。
术语“亚烷基”是指具有在指定范围内的碳原子数目的任何直链或支链亚烷基(或“烷二基”)。因此，例如“-C1-6亚烷基-”是指任何C1-C6直链或支链亚烷基。在本发明中，尤其有兴趣的一类亚烷基为-(CH2)1-6-，尤其有兴趣的亚类包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。也有兴趣的是亚烷基-CH(CH3)-。亚烷基可按指定被取代。
术语“环烷基”是指具有在指定范围内的碳原子数目的烷烃或烯烃的任何环。因此，例如“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“环烷氧基”是指“-O-环烷基”。环烷基可按指定被取代。
术语“芳基”是指芳族单碳环和多碳环环系统，又称为“芳烃”，其中多环系统中的各碳环通过单键相互稠合或连接。合适的芳基包括苯基、萘基和亚联苯基。芳基可按指定被取代。
除另有说明外，术语“杂环”(及其变化形式例如“杂环的”或“杂环基”)广义的是指(i)稳定的4元-8元饱和或不饱和单环，(ii)稳定的7元-12元双环环系统，或(iii)稳定的11元-15元三环环系统，其中在(ii)和(iii)中的各环独立于其他的一个或多个环，或与其他的一个或多个环稠合，且各环饱和或不饱和，且单环、双环环系统或三环环系统含一个或多个独立选自N、O和S的杂原子(例如1-6个杂原子，或1-4个杂原子)和余量的碳原子(单环通常含至少一个碳原子，双环和三环环系统通常含至少2个碳原子)；且其中氮和硫杂原子中任何一个或多个任选被氧化，和任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化。除另有说明外，杂环可连接在任何杂原子或碳原子上，条件是该连接导致形成稳定的结构。杂环基可按指定被取代，且除另有说明外，取代基可与环中任何原子连接，无论它们是杂原子还是碳原子，条件是导致稳定的化学结构。
饱和杂环形成杂环的子集。除明确说明是相反情况外，术语“饱和杂环”通常是指定义同上的杂环，其中整个环系统(无论是单环还是多环)饱和。术语“饱和杂环”是指4元-8元饱和单环、稳定的7元-12元双环环系统，或稳定的11元-15元三环环系统，它们由碳原子和一个或多个独立选自N、O和S的杂原子组成。代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚基(azepanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。
不饱和杂环形成杂环的另一子集。除明确说明是相反情况外，术语“不饱和杂环”通常是指定义同上的杂环，其中整个环系统(无论单环还是多环)不饱和，即此类环不饱和或部分不饱和。除明确说明是相反情况外，术语“杂芳环”或“杂芳基”是指稳定的5元或6元单环芳环、稳定的7元-12元双环环系统，或稳定的11元-15元三环环系统，它们由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子组成。在含至少一个氮原子的取代杂芳环(例如吡啶)的情况下，此类取代可以是导致N-氧化物形成的那些。杂芳环的代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(或噻吩基)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。
双环杂环的代表性实例包括苯并三唑基、吲哚基、异氮杂茚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、苯并二氢呋喃基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二噁英基(即
Figure A20078004678200271
)、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即
Figure A20078004678200272
)和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基(即
Figure A20078004678200281
)。在本文某些上下文中，又称为具有与两个相邻碳原子连接的亚甲二氧基取代基的苯基。
除另外特别注明为仅“未被取代”或仅“取代的”外，烷基、环烷基、芳基和杂环基未被取代或取代。本文中使用的术语“取代的烷基”、“取代的C3-C10环烷基”、“取代的芳基”和“取代的杂环”将包括环状基团，该环状基团除与化合物其余部分的连接点外还含1-3个取代基。优选，取代基选自包括但不限于以下的基团：卤基、C1-C20烷基、-CF3、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NO2、氧代基、-CN、-N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基、卤代芳基、卤代-芳烷基、卤代杂环、卤代杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基。
在任何成分或式(I)中，或在描绘和描述本发明化合物的任何其它式中，当任何变量(例如R7和R10)出现大于一次时，其每次出现时的定义独立于其在所有其他出现时的定义。取代基和/或变量的组合也是允许的，只要此类组合导致稳定的化合物即可。
除明确说明是相反情况外，所述取代基的取代允许在环(例如芳基、杂芳环或饱和杂环)中的任何原子上，条件是这种环取代化学上允许并导致稳定的化合物。“稳定的”化合物是可制备和分离的化合物，为了本文中所述目的(例如治疗或预防性给予患者)，在足以允许使用化合物的时间内，它们的结构和性质保持不变或可导致保持基本上不变。
作为取代基和取代基方式选择的结果，某些本发明化合物可具有不对称中心，并可作为立体异构体的混合物或作为单一非对映体或对映体存在。无论是分离形式还是混合物形式，这些化合物的所有异构体均在本发明范围内。
如本领域普通技术人员认识到的那样，某些本发明化合物可存在互变异构体。对于本发明的目的来讲，提及式(I)化合物表示提及该化合物本身，或其互变异构体本身中任一种，或两种或多种互变异构体的混合物。
本发明化合物可用于抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白酶)和治疗HCV感染和/或减少发生HCV感染的可能性或症状的严重性。例如，本发明化合物可用于治疗怀疑曾经通过此类方式如输血、体液交换、叮咬、意外针刺暴露于HCV或在手术期间暴露于患者血液后引起的HCV感染。
本发明化合物可用于制备和实施抗病毒化合物的筛选测定。例如，本发明化合物可用于分离酶突变体，它们是筛选更强的抗病毒化合物的优良工具。另外，本发明化合物例如通过竞争抑制还可用于确定或测定其它抗病毒药物与HCV蛋白酶结合的位点。因此，本发明化合物可以是为达到这类目的而销售的商品。
可给予药学上可接受的盐形式的本发明化合物。术语“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性的盐，该盐是非生物活性的或不期望的(例如对其接受者既无毒性又无害)。合适的盐包括酸加成盐，可通过例如将本发明化合物溶液与药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸溶液混合，形成这种盐。许多本发明化合物携带酸性部分，在该情况下，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)，和用合适的有机配体形成的盐例如季铵盐。在存在酸(-COOH)或醇基团的情况下，也可用药学上可接受的酯来调节化合物的溶解性或水解特性。
与本发明化合物有关的术语“给予”及其变化形式(例如“给予”化合物)表示给需要治疗的个体提供所述化合物或该化合物的前药。当将本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性药物(例如可用于治疗HCV感染的抗病毒药物)联合提供时，“给予”及其变化形式各自理解为包括同时和序贯提供化合物或盐(或水合物)和其它药物。
本文中使用的术语“前药”将包括通过将其给予的个体体内酶、化学或代谢过程的作用，转化为活性药物形式或化合物的无活性药物形式或化合物。
本文中使用的术语“组合物”将包括含特定成分的产品，和由特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
“药学上可接受的”表示药用组合物的成分必须彼此相容，且对其接受者无害。
本文中使用的术语“受试者”(本文中又称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文中使用的术语“有效量”表示研究人员、兽医、医师或其它临床技术人员正在寻找的在组织、系统、动物或人中引起生物或医学反应的活性化合物或药物的量。在一个实施方案中，有效量是缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是减少疾病或病症的一种或多种症状的严重性、可能性或发生的“预防有效量”。在本文中，该术语还包括足以抑制HCV NS3蛋白酶从而引起期望反应的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。当给予活性化合物(即活性成分)的盐时，提及活性成分的量表示提及化合物的游离酸或游离碱形式。
为了抑制HCV NS3蛋白酶和治疗HCV感染和/或减少HCV感染的发生可能性或症状严重性的目的，可通过使活性药物与药物作用位点接触的任何方式给予本发明化合物，任选为盐或水合物形式。可通过可利用的与药物联用的任何常规方式，将它们作为单一治疗药物给予或作为治疗药物的联合药物给予。它们可单独给予，但通常与根据选择的给药途径和标准药学实践选择的药物载体一起给予。可例如经口、肠胃外(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸内注射或输注技术)、通过吸入(例如喷雾形式)或直肠以药用组合物的单位剂量形式给予本发明化合物，该组合物含有效量的化合物和常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和溶媒。可按照本领域中已知技术制备适合口服给药的液体制剂(例如混悬剂、糖浆、酏剂等)，并可使用任何常用介质例如水、二醇、油、醇等。可按照本领域中已知技术制备适合口服给药的固体制剂(例如散剂、丸剂、胶囊剂和片剂)，并可使用此类固体赋形剂如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。可按照本领域中已知技术制备肠胃外组合物，通常可使用作为载体的无菌水和任选的其它成分，例如助溶剂。可按照本领域中已知方法制备注射液，其中载体含盐水溶液、葡萄糖溶液或含盐水和葡萄糖的混合物的溶液。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(ed.A.R.Gennaro，Mack Publishing Co.，1990)中提供适用于制备本发明药用组合物的方法和适用于所述组合物的成分的其它描述。
可按0.001-1000mg/kg哺乳动物(例如人)体重/日剂量，以单剂量或分剂量经口给予本发明化合物。一种剂量范围为0.01-500mg/kg体重/日，按单剂量或分剂量口服。另一种剂量范围为0.1-100mg/kg体重/日，按单剂量或分剂量口服。为了经口给药，根据所治疗患者的症状调节剂量，可以含1.0-500mg活性成分，尤其1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500mg活性成分的片剂或胶囊剂形式提供组合物。用于任何具体患者的具体剂量水平和给药频次可改变，并将取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速度、联合药物、具体病症的严重性和经历治疗的宿主。
如上所述，本发明还涉及用本发明化合物与一种或多种治疗药物和药用组合物联合，抑制HCV NS3蛋白酶、抑制HCV复制、治疗HCV感染和/或减少发生HCV感染的可能性或症状严重性的方法，所述组合物含本发明化合物和选自以下的一种或多种治疗药物：HCV抗病毒药物、免疫调节剂和抗感染药物。具有抗HCV活性的此类治疗药物包括但不限于利巴韦林、左旋韦林、韦拉密仃、胸腺素α-1、R7025(增强型干扰素(Roche))、干扰素-β、干扰素-α、聚乙二醇化的干扰素-α(peg干扰素-α)、干扰素-α和利巴韦林联合药物、peg干扰素-α和利巴韦林联合药物、干扰素-α和左旋韦林联合药物，和peg干扰素-α和左旋韦林联合药物。干扰素-α包括但不限于重组干扰素-α2a(例如Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的Roferon干扰素)、聚乙二醇化的干扰素-α2a(Pegasys)、干扰素-α2b(例如Schering Corp.，Kenilworth，NJ的名为干扰能的干扰素)、聚乙二醇化的干扰素-α2b(PegIntron)、重组共有序列干扰素(例如干扰素alphacon-1)、albuferon(与人血清白蛋白结合的干扰素-α(Human Genome Sciences))和纯化干扰素-α产品。Amgen的重组共有序列干扰素的商品名为
Figure A20078004678200321
左旋韦林是利巴韦林的L-对映体，它显示类似于利巴韦林的免疫调节活性。韦拉密仃是在国际专利申请公布号WO 01/60379中公开的利巴韦林类似物的代表。按照本发明方法，可在疗程中的不同时间，分别给予联合药物中的各组分，或以分开的或单一联合药物形式同时给予各个组分。
为治疗HCV感染，也可将本发明化合物和HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂联合给予。HCV NS3丝氨酸蛋白酶是必需的病毒酶，被描述为抑制HCV复制的优良靶标。在以下专利中公开了HCV NS3蛋白酶抑制剂的底物和非底物型抑制剂：国际专利申请公布号WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 02/48116和WO 02/48172、英国专利号GB-2337262和美国专利号6,323,180。
利巴韦林、左旋韦林和韦拉密仃可通过抑制细胞内酶肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)调节细胞内鸟嘌呤核苷池发挥其抗HCV作用。IMPDH是全程鸟嘌呤核苷酸生物合成中生物合成途径上的限速酶。利巴韦林易在细胞内磷酸化，该一磷酸酯衍生物为IMPDH的抑制剂。因此，IMPDH的抑制代表发现了HCV复制抑制剂的另一个有效靶标。因此，也可将本发明化合物与以下IMPDH抑制剂联合给予：例如在国际专利申请公布号WO 97/41211和WO 01/00622中公开的VX-497；例如在WO 00/25780中公开的另一种IMPDH抑制剂；或麦考酚酸莫酯。参见A.C.Allison and E.M.Eugui，44(Suppl)Agents Action 165(1993)。
为治疗HCV感染，也可将本发明化合物与抗病毒药物金刚烷胺(1-氨基金刚烷)联合给予[有关该药物的全面论述，参见J.Kirschbaum，Anal.Profiles Drug Subs.12：1-36(1983)]。
为治疗HCV感染，也可将本发明化合物与抗病毒药物聚合酶抑制剂R7128(Roche)联合给予。
本发明化合物也可与抗病毒2′-C-支链核糖核苷联合治疗HCV感染，在R.E.Harry-O′kuru，et al.，62 J.Org.Chem.1754-59(1997)；M.S.Wolfe，et al..36 Tet.Lett.：7611-14(1995)；美国专利号3,480,613；和国际专利申请公布号WO 01/90121；WO 01/92282；WO 02/32920；WO04/002999；WO 04/003000和WO 04/002422中公开了2′-C-支链核糖核苷，各专利的内容通过引用整体结合到本文中。此类2′-C-支链核糖核苷包括但不限于2′-C-甲基-胞苷、2′-C-甲基-尿苷、2′-C-甲基-腺苷、2′-C-甲基-鸟苷和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤，和核糖C-2′、C-3′和C-5′羟基的相应氨基酸酯以及5′-磷酸酯衍生物相应的任选取代的环状1，3-丙二醇酯。
本发明化合物也可与具有抗HCV性质的其它核苷联合治疗HCV感染，这些核苷例如是在以下专利中公开的那些：转让给MitsubishiPharma Corp.的国际专利申请公布号WO 02/51425；WO 01/79246、WO 02/32920、WO 02/48165和WO2005/003147(包括R1656、在第77页中作为化合物3-6所示的(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基胞苷)；WO01/68663；WO 99/43691；WO 02/18404和WO 2006/021341，和包含4′-叠氮基核苷例如R1626、4′-叠氮基胞苷的美国专利申请公布号US2005/0038240；美国专利申请公布号US 2002/0019363、US2003/0236216、US 2004/0006007和US 2004/0063658；和国际专利申请公布号WO 02/100415、WO 03/026589、WO 03/026675、WO03/093290、WO 04/011478、WO 04/013300和WO 04/028481；各专利的内容通过引用整体结合到本文中。
为治疗HCV感染，本发明化合物也可与作为HCV NS5B聚合酶抑制剂的药物联合给予。可用于联合疗法的此类HCV NS5B聚合酶抑制剂包括但不限于在以下文献中公开的那些抑制剂：国际专利申请公布号WO 02/057287、WO 02/057425、WO 03/068244、WO 2004/000858、WO 04/003138和WO 2004/007512；美国专利号6,777,392和美国专利申请公布号US 2004/0067901；各专利的内容通过引用整体结合到本文中。其它此类HCV聚合酶抑制剂包括但不限于瓦洛他滨(NM-283；Idenix)和2′-F-2′-β-甲基胞苷(也参见WO 2005/003147)。
在一个实施方案中，与本发明HCV NS3蛋白酶抑制剂联用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂选自以下化合物：
1)4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2)4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
3)4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4)4-二甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
5)4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
6)4-氨基-7-(2-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
7)4-氨基-7-(2-C-羟基甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
8)4-氨基-7-(2-C-氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
9)4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
10)4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸；
11)4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
12)4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
13)4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
14)2，4-二氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
15)2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
16)2-氨基-4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-此咯并[2，3-d]嘧啶；
17)2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
18)4-氨基-7-(2-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
19)4-氨基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
20)7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
21)2-氨基-5-甲基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
22)4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
23)4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
24)4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
25)4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
26)4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃木糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
27)4-氨基-7-(2，4-二-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
28)4-氨基-7-(3-脱氧-3-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；及其相应的5′-三磷酸酯；或药学上可接受的盐。
本发明化合物也可与HCV聚合酶的非核苷抑制剂例如以下文献中公开的那些和HCV-796(Viropharma Inc.)联合治疗HCV感染：国际专利申请公布号WO 01/77091；WO 01/47883；WO 02/04425；WO02/06246；WO 02/20497；WO 2005/016927(尤其JTK003)；各专利的内容通过引用整体结合到本文中。
在一个实施方案中，可与本发明HCV NS3蛋白酶抑制剂联用的非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂选自以下化合物：
1)14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸
2)14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
3)14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
4)14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
5)({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸甲酯；
6)({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸；
7)14-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酰胺；
8)3-氯-14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
9)二(三氟乙酸)-N’-(11-羧基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧杂氮杂环辛间四烯-7-基)-N，N-二甲基乙烷-1，2-二铵；
10)14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并氧杂氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
11)14-环己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
12)14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
13)14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
14)14-环己基-6-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
15)14-环己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
16)14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
17)14-环己基-6-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
18)14-环己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
19)14-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酰胺；
20)14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酰胺；
21)14-环戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
22)14-环己基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
23)6-烯丙基-14-环己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
24)14-环戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
25)14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂环辛间四烯-11-甲酸；
26)13-环己基-5-甲基-4，5，6，7-四氢呋喃并[3’，2’：6，7][1，4]二氮杂环辛间四烯并[1，8-a]吲哚-10-甲酸；
27)15-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并[2，1-a][2，6]苯并二氮杂壬因-12-甲酸；
28)15-环己基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮杂壬因-12-甲酸；
29)13-环己基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure A20078004678200381
-10-甲酸；及其药学上可接受的盐。
可用本领域中已知测定方法测试本发明化合物的HCV NS3蛋白酶抑制活性。一种这样的测定方法是以下和国际专利申请公布号WO2006/102087中所述HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)测定法。在例如国际专利申请公布号WO 2005/046712中描述了此类测定的其它实例。HCV NS3蛋白酶抑制剂例如本文中所述那些的Ki小于50μM，例如小于10μM、小于100nM。通过NS3蛋白酶测定法来测定Ki。在含50mM HEPES，pH 7.5，150mM NaCl，15％甘油，0.15％TritonX-100，10mM DTT和0.1％PEG 8000的测定缓冲液中，以终体积100μl进行测定。将NS3蛋白酶与各种浓度的抑制剂的DMSO溶液一起预温育30分钟。通过加入TRF肽底物(终浓度为100nM)引发反应。在室温下保持1小时后，用100μl500mM MES，pH 5.5淬灭NS3介导的底物水解。用VICTOR V2或FUSION荧光光度计(Perkin ElmerLife and Analytical Sciences)检测产物荧光，激发光波长340nm，发射光波长615nm，荧光延迟400μs。选择不同酶形式的试验浓度，以得到10-30的信号与背景之比(S/B)。对数据用标准4参数拟合，得到IC50值。用下式，由IC50值得到Ki值，
IC50＝Ki(1+[S]/KM)，                  Eqn(1)，
其中[S]为反应中的底物肽浓度，KM为Michaelis常数。参见P.Gallinari et al.，38 BIOCHEM.5620-32(1999)；P.Gallinari et al.，72 J.VIROL.6758-69(1998)；M.Taliani et al.，240 ANAL.BIOCHEM.60-67(1996)。
本发明还包括制备式(I)化合物的方法。可按照以下反应流程和实施例或其改进形式，用易于得到的原料、试剂和常规合成方法便利地制备本发明化合物。在这些反应中，也可利用本领域普通技术人员已知但未更详细描述的它们的变化形式。另外，根据以下反应流程和实施例，对本领域普通技术人员来讲，制备本发明化合物的其它方法将是显而易见的。除另有说明外，所有变量定义同上。以下反应流程和实施例仅用于举例说明本发明及其实践。
合成方法概述：
可按通用流程1-3中所示方法合成本发明化合物。可按照WO2006/020276中所述方法，类似的制备其中R1为CONHP(O)R11R12或P(O)R11R12的化合物。
流程1描述了分子的脯氨酸部分的合成。可通过Mitsunobu反应(Mitsunobu，Synthesis 1-28(1981))，按一步法，使适当保护的4-羟基脯氨酸衍生物(例如氨基甲酸酯保护的氮)和酯保护的酸与适当取代的4-羟基喹啉酮反应。或者，可使用两步法，其中在第一步，通过使合适的磺酰氯与作为酸清除剂的胺碱在溶剂中反应，将醇转化为离去基团例如甲磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯或4-溴苯磺酸酯。在第二步，在含有机或无机碱(例如K2CO3或Cs2CO3)的许多有机溶剂(例如DMF、乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中，将离去基团用适当取代的喹啉置换。可在该阶段或后一阶段，通过在钯催化下与卤化物取代基例如溴化物或碘化物的反应，引入喹啉上的烯基官能团，或用有机金属试剂例如乙烯基或烯丙基三烷基锡引入其它官能团例如三氟甲磺酸酯。或者，可先引入烯基官能团，然后与保护的脯氨醇反应。在流程1中，P为保护基，R为H或C1-C6烷基。
流程1
Figure A20078004678200401
流程2描述了含烯烃的氨基酸部分的合成。可通过在有机溶剂例如二噁烷中用光气或三光气将醇活化，然后加入用例如氢氧化钠碱化的氨基酸水溶液，由合适的不饱和醇制备氨基甲酸酯衍生物A。也可在有机溶剂中，通过使含烯烃的醇与羰基二咪唑(或光气、三光气或双光气)反应，然后加入氨基酯，制备同样的中间体。然后可在本领域技术人员已知的碱性条件范围下(T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons，1999)，将酯水解。在流程2中，R为H或C1-C6烷基。
流程2
Figure A20078004678200411
可通过本领域技术人员已知的各种方法(T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons，1999)，将脯氨酸部分上的氨基甲酸酯保护基团脱保护。在流程3中，P为保护基团，R为H或C1-C6烷基。
为完成本发明化合物的合成，可用宽范围的肽-偶合剂例如DCC、EDC、BOP、TBTU等使氨基酸衍生物A与脯氨酸衍生物偶联。在合适的溶剂例如DCM、DCE或甲苯中，用在文献中描述的用于该目的的一定范围的催化剂，通过烯易位完成大环环合。在该阶段，可任选将在环合易位中得到的烯键氢化，得到饱和键，或按其它方式例如环丙烷化使烯键官能化。然后可在碱性条件下，将脯氨酸酯水解，并与环丙基氨基酸酯(可按前述(Llinas-Brunet et al.，美国专利6,323,180)制备分子的合适的烯基或烷基环丙烷部分)或酰基磺酰胺偶联。例如通过用烷基卤化物、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯进行烷基化，将喹啉适当官能化，然后得到需要的化合物。也可通过先将其转化为相应的三氟甲磺酸酯，然后使该三氟甲磺酸酯与合适的胺反应，使喹啉官能化。也可按相反顺序进行偶联和喹啉官能化步骤。
流程3
Figure A20078004678200421
烯易位催化剂包括以下钌基类物质：F.Miller et al.，118 J. Am.Chem.Soc.9606(1996)；G.Kingsbury et al.，121 J.Am.Chem.Soc.791(1999)；H.Scholl et al.，1 Org.Lett.953(1999)；美国专利申请公布号US2002/0107138；K.Furstner et al.，64 J.Org.Chem.8275(1999)。在文献中熟知这些催化剂在环合易位中的用途(例如Trnka and Grubbs，34Acc.Chem.Res.18(2001)。
Figure A20078004678200431
流程4描述了制备实施例1中具体化合物的合成流程。
流程4
Figure A20078004678200441
缩写列表
BOP            六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二
               甲基氨基)-磷鎓
Br2BH-SMe      二溴硼烷-甲硫醚复合物
n-BuLi         正丁基锂
CDCl3          氘代三氯甲烷
CDI            N，N′-羰基二咪唑
Cs2CO3         碳酸铯
DCC            二环己基碳二亚胺
DCE            二氯乙烷
DCM            二氯甲烷
DIAD           偶氮二羧酸二异丙酯
DIEA           二乙胺
DIPA           二乙基丙胺
DMF            二甲基甲酰胺
DMSO           二甲亚砜
DPPF(也称dppf) 1，1′-二(二苯膦基)二茂铁
EDC            N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚
               胺
Et2O           乙醚
Et3N           三乙胺
EtOAc          乙酸乙酯
EtOH           乙醇
H2             氢气或氢气氛
HATU           六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-
               基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
HCl            盐酸
(HF)3-Et3N     三乙胺三氟化氢
IPA            异丙醇
KHSO4                  硫酸氢钾
K2CO3                  碳酸钾
LAH                    氢化锂铝
LiOH                   氢氧化锂
MeCN                   乙腈
MeOH                   甲醇
MgSO4                   硫酸镁
N2                      氮气或氮气氛
NaHCO3                  碳酸氢钠(碳酸氢钠)
NaOH                    氢氧化钠
Na2SO4                  硫酸钠(无水)
NIS                     N-碘代琥珀酰亚胺
Pd(Ph3P)4               四(三苯基膦)合钯(0)
PdCl2(dppf)-DCM加合物   二氯[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]合钯
                        (II)二氯甲烷加合物
POCl3                   磷酰氯
PPh3                    三苯基膦
PhMe                    甲苯
RT                      室温，约25℃
TBTU                    四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-
                        四甲基脲鎓
TFA                     三氟乙酸
Tf2O                    三氟甲磺酸酐
TfOH                    三氟甲磺酸
THF                     四氢呋喃
中间体合成
中间体A
Figure A20078004678200471
中间体A3：(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷甲酰 胺盐酸盐
Figure A20078004678200472
步骤1：((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基) 氨基甲酸叔丁酯
Figure A20078004678200473
向氢化容器中加入((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(164g，0.50mol)(US 6,995,174)和5％Ru/C(干燥，7.5％(重量)，12.4g)的MeOH(1000mL)浆状物，搅拌。使容器置于N2(20psi)下，然后释放至常压(3×)，将残余氧除去。然后使容器置于H2(50psi)下。20小时后，容器释放至常压。然后将浆状反应物从反应容器中移出，通过SOLKA FLOK(34g，用100mL MeOH润湿)过滤，得到透明浅棕色溶液。将SOLKA FLOK用MeOH(200mL×2)冲洗。将合并的MeOH溶液减压浓缩，得到粗产物，为白色固体(153g)将粗产物加入EtOAc(800mL)，得到浆状物，升温至40℃，陈化30分钟。然后将晶种加入溶液，陈化30分钟，在30分钟内，通过加料漏斗加入庚烷(500mL)。将部分结晶固体冷却至室温，陈化过夜，然后再加入庚烷(500mL)。1小时后，通过加料漏斗再加入庚烷(250mL)，将白色浆状物陈化1小时。将溶液过滤，将固体用庚烷/EtOAc(500mL，4∶1)冲洗，减压干燥，得到((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(125.9g)。
步骤2：(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷甲酰胺盐 酸盐(中间体A3)
将步骤1产物(92g，0.28mol)的DCM(1200mL)溶液冷却至0℃，使HCl鼓泡通入溶液10分钟。然后将冷却浴撤去，将反应混合物搅拌2小时。使N2鼓泡通入反应混合物5分钟，将挥发物蒸发。将残留物与DCM共沸蒸馏(3×)，得到灰白色粉末(75g)。LRMS(M+H)+理论值＝233；实测值233。
中间体B
中间体B1：(2S)-环己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨 基)乙酸
Figure A20078004678200481
步骤1：(2S)-环己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基) 乙酸甲酯
将CDI(1.42g，8.76mmol)加入2，2-二甲基戊-4-烯-1-醇[参见：E.Alexander Hill et al.，46(6)J.Org.Chem.1177-82(1981)](1.00g，8.76mmol)的DMF(12mL)溶液中，用水浴冷却。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入(2S)-氨基(环己基)乙酸甲酯盐酸盐(1.82g，8.76mmol)，将混合物加热至50℃，保持16小时，然后冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和水1/N HCl之间分配。将有机层用水(3×)和盐水萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗物质经硅胶层析(梯度洗脱，0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物(2.04g，75％收率)。LRMS ESI+(M+H)+312.5。
步骤2：(2S)-环己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}氨基) 乙酸
将LiOH(13.0g，310mmol)加入(2S)-环己基({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)乙酸甲酯(19.3g，61.9mmol)的THF(50mL)、MeOH(50mL)和水(25mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时，浓缩，将MeOH和THF除去。将混合物水溶液用Et2O萃取。将pH用4N HCl调至pH 2，将混合物用Et2O(2×)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到中间体B1(15.8g，86％收率)。LRMS ESI+(M+H)+298.4。
按照中间体B1所述的方法，用合适的氨基酸和醇制备以下中间体B。
Figure A20078004678200501
Figure A20078004678200511
Figure A20078004678200521
中间体B21：叔丁基[(2，2-二甲基戊-4-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷
步骤1：2，2-二甲基戊-4-炔酸乙酯
在-75℃下，在氮气下，搅拌下，将2.5M n-BuLi(199mL，498mmol)的己烷溶液缓慢加入DIPA(74.3mL，521mmol)的无水THF(500mL)溶液中。将溶液搅拌20分钟，在1.5小时内，将异丁酸乙酯(64mL，474mmol)的THF(100mL)溶液滴加到上述溶液。将溶液升温至0℃，再冷却至-75℃，然后滴加80％炔丙基溴(53.6mL，498mmol)的PhMe溶液。将反应溶液缓慢升温至22℃，搅拌20小时，然后用水(150mL)淬灭。将水层用乙醚(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(150mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶60层析纯化，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.12(q，J＝7.1Hz，2H)；2.41(s，2H)；1.98(s，1H)；1.25(s，6H)；1.23(t，J＝7.1Hz，3H)ppm.
步骤2：2，2-二甲基戊-4-炔-1-醇
Figure A20078004678200531
在-75℃下，在氮气下，在30分钟内，搅拌下，将1M LAH(416mL，416mmol)的Et2O溶液缓慢加入到2，2-二甲基戊-4-炔酸乙酯(64.1g，416mmol)的无水Et2O(416mL)溶液。将反应溶液在22℃下搅拌3小时，然后冷却至-75℃，用水(16mL)、3M NaOH(20mL)、水(48mL)淬灭，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题产物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.44(d，J＝6.0Hz，2H)；2.17(d，J＝2.8Hz，2H)；2.01(t，J＝2.6Hz，1H)；1.58(s，1H)；0.99(s，6H)ppm.
步骤3：叔丁基[(2，2-二甲基戊-4-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷
搅拌下，将咪唑(58.3g，857mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(64.6g，429mmol)加入到2，2-二甲基戊-4-炔-1-醇(43.7g，390mmol)的DMF(195mL)溶液中，然后在22℃下，在N2下，搅拌20小时。将反应溶液用乙醚(3×300mL)萃取，用水(100mL)、盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶60(330g)层析纯化，用己烷洗脱，得到标题产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(s，2H)；2.10(d，J＝2.8Hz，2H)；1.91(t，J＝2.6Hz，1H)；0.90(s，6H)；0.86(s，9H)；0.00(s，6H)ppm.
中间体C
中间体C1：(2R，4S，7S)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20- 三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19.20-十二氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基 -2，5-亚甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酸甲酯
步骤1：6-溴-4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
Figure A20078004678200542
将POCl3(5.07mL，54.4mmol)加入4-溴-3-甲氧基苯胺(10g，49.5mmol)和丙二酸(5.15g，49.5mmol)的混合物，充分混合，然后将混合物加热至105℃。5分钟后，反应物开始剧烈鼓泡，最后形成坚硬泡沫状物：继续加热1小时。冷却后，加入水(200mL)，将混合物搅拌30分钟。将固体滤出，用水洗涤。将2N NaOH(300mL)加入固体，继续搅拌过夜。将剩余固体滤出；然后将EtOH(5mL)加入滤液；然后用浓HCl将碱层酸化至pH 2。然后将得到的固体滤出，用水洗涤。然后将固体转移到烧瓶中，通过汽提除去EtOH(200mL×2)将残余水除去。然后在高真空下，将固体进一步干燥15小时，得到8.75g(66％)标题化合物，为灰白色固体。LRMS ESI+(M+H)+270.2/272.2。
步骤2：(2S，4R)-4-[(6-溴-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基] 吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
Figure A20078004678200543
在N2下，将Cs2CO3(8.42g，25.8mmol)加入(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(4g，8.61mmol)和步骤1产物(3.49g，12.92mmol)的NMP(86ml)溶液。然后将混合物加热至60℃，保持6.5小时，冷却至室温，在水和EtOAc之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，将溶剂真空除去。粗产物(6.5g)经硅胶层析(梯度洗脱，0-100％EtOAc/己烷，然后0-5％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(2.26g)。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+397.3/399.3。
步骤3：(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基) 氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
Figure A20078004678200551
将乙烯基三氟硼酸钾(0.913g，6.82mmol)、Et3N(0.950mL，6.82mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.186g，0.227mmol)加入步骤2产物(2.26g，4.54mmol)的EtOH(45mL)溶液中，将混合物加热回流1小时。将挥发物在真空中除去，将残留物在EtOAc和水之间分配。有机层经MgSO4干燥；将溶剂在真空中除去；粗物质经硅胶层析(梯度洗脱，0-5％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(2.0g)。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+345.3。
步骤4：(4R)-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基)氧 基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
Figure A20078004678200561
在室温下，将HCl(4M的二噁烷溶液)(23mL，91mmol)加入步骤3产物(2.02g，4.54mmol)。1.5小时后，将溶剂在真空中除去，将残留物与Et2O共沸蒸馏，得到标题化合物(1.73g)，为棕褐色固体。LRMSESI+(M+H)+345.4。
步骤5：(4R)-1-[(2S)-2-环己基-2-({[(2，2-二甲基戊-4-烯-1-基)氧基] 羰基}氨基)乙酰基]-4-[(7-甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基) 氧基]-L-脯氨酸甲酯
Figure A20078004678200562
将DIEA(1.16mL，6.62mmol)和HATU(1.090g，2.87mmol)加入步骤4产物(0.84g，2.206mmol)和中间体B1(0.69g，2.32mmol)的DMF(2mL)溶液中。15分钟后，加入1N HCl和EtOAc；将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥；将溶剂真空除去。粗产物经硅胶层析(梯度洗脱，0-5％MeOH/DCM)，得到1.65g不纯物质，将该物质溶于EtOAc，用1N HCl(4×)、水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，将溶剂在真空中除去，得到1.13g标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+624.6。
步骤6：(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20- 三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，19，20-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲 基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酸甲酯
Figure A20078004678200571
将步骤5产物(1.61g，2.58mmol)的DCM(520mL)溶液脱气(N2鼓泡通入15分钟)，加入Zhan 1B催化剂(0.189g，0.258mmol)。在室温下搅拌24小时后，回流8小时，将反应混合物冷却，将溶剂在真空中除去，粗产物经硅胶层析(梯度洗脱，0-5％MeOH/DCM)纯化，得到1.53g标题化合物，为浅绿色固体。LRMS ESI+(M+H)+596.5。
步骤7：(2R，4S，7S)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧 代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19，20-十二氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚 甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酸甲酯
在N2下，将Pd/C(0.137g，0.128mmol)加入步骤6产物(1.53g，2.57mmol)的EtOH(26mL)溶液。然后将气氛改为H2，将混合物搅拌2天。再加入Pd/C(0.137g，0.128mmol)，再继续搅拌2天。然后使反应混合物通过玻璃棉过滤，用EtOH洗涤。将溶剂真空除去，得到1.42g标题化合物，为棕褐色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.87(s，1H)，7.36(s，1H)，6.51(s，1H)，5.77(s，1H)，5.29(d，J＝9.5Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.66(dd，J＝10.25，7.5Hz，1H)，4.57(d，J＝12.0Hz，1H)，4.40(t，J＝10.0Hz，1H)，4.33(d，J＝11.0Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，3.30(d，J＝10.5Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.72(m，1H)，2.15(m，2H)，1.89(m，2H)，1.75(m，3H)，1.67(m，1H)，1.47-1.03(m，8H)，1.01(s，3H)，0.83(m，1H)，0.78(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+598.5.
中间体C2：(2R，4S，7S)-7-环己基-4-{[((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基]羰基}-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9- 二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚 甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-20-基三氟甲磺酸 酯
Figure A20078004678200581
步骤1：(2R，4S，7S)-7-环己基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧 代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19，20-十二氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚 甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酸
Figure A20078004678200582
将LiOH一水合物(1.4g，33.5mmol)加入中间体C1(2g，3.35mmol)的THF(20mL)、MeOH(1mL)和水(20mL)溶液中。10分钟后，加入1N HCl和Et2O，得到固体沉淀。将固体通过过滤除去，将有机层与滤液分离，将有机层与上述固体的10％MeOH/DCM溶液合并。溶液然后经MgSO4干燥，将溶剂真空除去，得到标题化合物(1.9g)。LRMS ESI+(M+H)+584.5。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19，20-十二氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5- 亚甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
将中间体A1(1.11g，4.15mmol)、DIEA(1.74mL，9.97mmol)和HATU(1.58g，4.15mmol)加入步骤1产物(1.94g，3.32mmol)的DCM(10mL)和DMF(10mL)溶液中。18小时后，将混合物倾入饱和NaHCO3和EtOAc中。将有机层用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层然后经MgSO4干燥，将溶剂在真空中除去。残留物经硅胶层析(梯度洗脱，0-5％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(2.12g)。LRMS ESI+(M+H)+796.7。
步骤3：(2R，4S.7S)-7-环己基-4-{[((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基]羰基}-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧 代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基 吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-20-基三氟甲磺酸酯
将吡啶(0.215mL，2.66mmol)和Tf2O(0.45mL，2.66mmol)加入冷至0℃的步骤2产物(2.12g，2.66mmol)的DCM(100mL)溶液中。18小时后，将反应混合物用NaHCO3水溶液和Et2O萃取。有机层经MgSO4干燥，将溶剂真空除去。残留物经硅胶层析(梯度洗脱，10-65％EtOAc/己烷)纯化，得到不纯产物，该产物经硅胶层析(梯度洗脱，1.5-3％丙酮/DCM)和反相层析(梯度洗脱，40-95％MeCN/0.15％ THF/水)再纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.1g，)。LRMS ESI+(M+H)+928.6.
中间体C3：(3R，5S，8S)-8-环戊基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10，22- 三氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳 -1(23)，17，19，24-四烯-5-甲酸甲酯
Figure A20078004678200601
步骤1：(3R，5S，8S)-8-环戊基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10，22-三 氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳 -1(23)，17，19，24-四烯-5-甲酸甲酯
按中间体C1方法，但用步骤5中间体B20制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.56(s，1H)，7.38(s，1H)，6.50(s，1H)，5.77(s，1H)，5.34(d，J＝9.5Hz，1H)，5.10(s，1H)，4.65(m，2H)，4.43(m，2H)，3.93(m，1H)，3.88(s，3H)，3.9(m，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，3.72(m，2H)，3.30(d，J＝10.5Hz，1H)，3.0(m，1H)，2.74(m，1H)，2.32(m，1H)，2.12(m，2H)，1.84(m，2H)，1.68-1.5(m，5H)，1.4-1.3(m，5H)，1.26 1.26(m，2H)，1.07(s，3H)，0.78(s，1H).LRMS ESI+(M+H)+584.5；
C31H42N3O8理论值：584.3
中间体C4：(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二 氧代-22-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并 [15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳-1(24)，17，19，20，22，24-六烯-5-甲酸甲酯
将吡啶(0.218ml，2.69mmol)和Tf2O(0.137ml，0.808mmol)依次滴加到冷至0℃的中间体C1(322mg，0.539mmol)的DCM(8mL)溶液中。1小时后，加入Et2O和NaHCO3水溶液；有机层经MgSO4干燥；将溶剂在真空中除去。粗产物经硅胶层析(梯度洗脱，12g，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到357mg标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.63(s，1H)，7.20(s，1H)，6.35(s，1H)，5.25(m，2H)，4.68(dd，J＝10.0Hz，8.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝12.0Hz，1.5Hz，1H)，4.38(t，J＝9.5Hz，1H)，4.32(d，J＝15.5Hz，1H)，4.0(m，1H)，3.95(s，3H)，3.78(s，3H)，3.31(d，J＝10.5Hz，1H)，3.11(m，1H)，2.74(m，1H)，2.27(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，4H)，1.65(m，3H)，1.42(m，2H)，1.25(m，5H)，1.09(m，2H)，1.02(s，3H)，0.78(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+730.4；
C33H43F3N3O10S理论值：729.3。
中间体C5：(2S，4R)-4-[(6-溴-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基] 吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
Figure A20078004678200612
步骤1：3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐
Figure A20078004678200613
在0℃下，搅拌下，在氰基乙酸乙酯(30mL，281mmol)和EtOH(18.1mL，278mmol)的无水Et2O(28.1mL)溶液中鼓泡通入HCl气体，直至饱和。将反应物在22℃下搅拌20小时，然后浓缩，得到标题产物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.73(q，J＝7.1Hz，2H)；4.24(q，J＝7.2Hz，2H)；3.89(s，2H)；1.51(t，J＝7.0Hz，3H)；1.30(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.
步骤2：(3E)-3-[(4-溴-3-甲氧基苯基)亚氨基]-3-乙氧基丙酸乙酯
Figure A20078004678200621
在氮气下，22℃下，将3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(54.2g，277mmol)和4-溴-3-甲氧基苯胺(56.0g，277mmol)在EtOH(500mL)中的混合物搅拌20小时。将混合物过滤，浓缩，然后在乙醚(100mL)中搅拌，过滤，浓缩。残留物经硅胶60层析(梯度洗脱，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.4Hz，1H)；6.43(d，J＝2.0Hz，1H)；6.30(dd，J＝8.4 & 2.4Hz，1H)；4.28(q，J＝7.1Hz，2H)；4.15(q，J＝7.1Hz，2H)；3.85(s，2H)；3.21(s，2H)；1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；1.26(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.LRMS(ESI)m/z 344.0[(M+H)+；
C14H19BrNO4理论值：344.0]。
步骤3：6-溴-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-醇
Figure A20078004678200622
在250℃下，搅拌下，将(3E)-3-[(4-溴-3-甲氧基苯基)亚氨基]-3-乙氧基丙酸乙酯(30.0g，87mmol)的DOWTHERM(30mL)溶液加入DOWTHERM(300mL)溶液。将得到的溶液在250℃下搅拌5分钟，冷却至室温，过滤，将滤饼用己烷(3×50mL)洗涤，然后干燥，得到标题产物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)；6.92(s，1H)；5.80(s，1H)；4.27(q，J＝7.1Hz，2H)；3.97(s，3H)；1.46(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.LRMS(ESI)m/z 298.0[(M+H)+；
C12H13BrNO3理论值：298.0]。
步骤4：(2S，4R)-4-[(6-溴-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基]吡咯 烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在75℃下，在N2下，将(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(25.0g，53.8mmol)、6-溴-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-醇(16.1g，53.8mmol)和Cs2CO3(52.6g，162mmol)的NMP(300mL)悬浮液搅拌2小时。在22℃下，将反应物用水(500mL)稀释，用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的EtOAc层用水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶60层析纯化，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)；7.16(s，1H)；6.02(s，1H)；5.05(m，1H)；4.49(m，3H)；4.00(s，3H)；3.91(m，2H)；3.78(s，3H)；2.67(m，1H)；2.37(m，1H)；1.47(s，3H)；1.44(s，9H)ppm.LRMS(ESI)m/z 525.0[(M+H)+；
C23H30BrN2O7理论值：298.0]。
实施例
实施例1
(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-20，23-二甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡 啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
步骤1：(2R，4S，7S)-7-环己基-20，23-二甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二 氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基 吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酸甲酯
将三氟硼酸三甲基氧鎓(12.99mg，0.088mmol)加入中间体C1(50mg，0.084mmol)的DCM(5mL)溶液中。然后将混合物在室温下搅拌5小时，使其在NaHCO3水溶液和DCM之间分配。有机层经MgSO4干燥，将溶剂真空除去，得到42mg标题化合物，为含原料的85∶15的混合物。LRMS ESI+(M+H)+612.7。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-环己基-20，23-二甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二 氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基 吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酸
Figure A20078004678200651
将LiOH(27.4mg，0.654mmol)加入步骤1产物(40mg，0.065mmol)的THF(1mL)、MeOH(1.0mL)和水(0.5mL)溶液中。30分钟后，加入Et2O和1N HCl。这导致固体沉淀，过滤后，将固体溶于10％MeOH/DCM。然后将有机层(Et2O层和DCM/MeOH)合并，经Na2SO4干燥，将溶剂真空除去，得到46mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+598.6。
步骤3：(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-20，23-二甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡 啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
将DIEA(0.054mL，0.308mmol)和HATU(52.7mg，0.139mmol)加入步骤2产物(46mg，0.077mmol)和中间体A1(30.8mg，0.115mmol)的DMF(1.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后经反相层析(CH3CN/水/0.05％TFA)直接纯化，得到27mg标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ9.30(s，1H)，7.71(s，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.79(s，1H)，5.72(m，2H)，5.26(d，J＝17.0Hz，1H)，5.11(d，J＝10.5Hz，1H)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.31(d，J＝11.0Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.22(s，3H)，4.07(m，1H)，3.99(s，3H)，3.28(m，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.75(m，1H)，2.33-2.14(m，3H)，1.89(m，3H)，1.77-1.50(m，6H)，1.48-1.20(m，8H)，1.11(m，2H)，1.06(s，3H)，0.99(m，1H)，0.77(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+810.6.
实施例2
(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-20-乙氧基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡 啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
Figure A20078004678200661
步骤1：(2R，4S，7S)-7-环己基-20-乙氧基-23-甲氧基-12，12-二甲基 -6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5- 亚甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酸甲酯
Figure A20078004678200662
将K2CO3(111mg，0.803mmol)加入中间体C1(80mg，0.134mmol)的DMF(2mL)溶液中，然后缓慢加入乙基碘(0.022mL，0.268mmol)。然后将反应混合物加热至70℃，保持3小时，冷却至室温，加入水、Et2O和EtOAc。有机层经MgSO4干燥，将溶剂真空除去，得到90mg标题化合物，为含相应N-烷基化产物，(2R，4S，7S)-7-环己基-19-乙基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9，20-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，19，20-十二氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酸甲酯的～1∶1的混合物。该混合物直接在下一步中使用。LRMS ESI+(M+H)+626.5。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-20-乙氧基-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧 代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基 吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
按照实施例1步骤2和3方法，由步骤1产物制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ9.32(s，1H)，7.75(s，1H)，7.10(s，1H)，6.94(s，1H)，5.85(s，1H)，5.75(m，1H)，2.98(d，J＝17.5Hz，1H)，5.11(d，J＝10.5Hz，1H)，4.63(m，3H)，4.43(m，1H)，4.31(d，J＝11.0Hz，1H)，4.24(d，J＝10.0Hz，1H)，4.09(m，1H)，4.01(s，3H)，3.27(d，J＝10.0Hz，1H)，3.16(m，1H)，2.96(m，1H)，2.59(m，1H)，2.33(m，1H)，2.26(m，1H)，2.19(m，1H)，2.03(s，1H)，1.88(m，2H)，1.79-1.46(m，9H)，1.39(m，1H)，1.33-1.20(m，7H)，1.10(m，2H)，1.05(s，3H)，0.98(m，1H)，0.76(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+824.7.
实施例3
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-22-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲 氧基]-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ] 二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
Figure A20078004678200671
步骤1：(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-22-[(2-甲基 -1，3-噻唑-4-基)甲氧基]-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并 [15.6.2.1 3，6 0 20，24 ]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸甲酯
Figure A20078004678200681
将氧化银(100mg，0.42mmol)和4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑(33mg，0.225mmol)加入中间体C3(50mg，0.084mmol)的DMF(2mL)溶液中。然后将混合物加热至100℃，保持15小时，用EtOAc稀释，通过玻璃棉垫过滤。然后将混合物用水和盐水萃取，经MgSO4干燥；将溶剂真空除去。然后，粗物质经硅胶层析(梯度洗脱，0-70％EtOAc/己烷)纯化，得到55g标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+709.5；C37H49N4O8S理论值：709.3。
步骤2：(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-22-[(2-甲基-1，3-噻唑 -4-基)甲氧基]-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并 [15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺(carboxam)
按照实施例1中步骤2和3制备标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ9.31(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(s，1H)，7.10(s，1H)，7.09(s，1H)，5.81(br s，1H)，5.73(m，1H)，5.65(m，2H)，5.27(dd，J＝17.0Hz，1.5Hz，1H)，5.11(dd，J＝10.5Hz，1.5hz，1H)，4.68(d，J＝12.5Hz，1H)，4.43(dd，J＝11.0Hz，7Hz，1H)，4.32(d，J＝11.0Hz，1H)，4.26(d，J＝11.0Hz，1H)，4.10(dd，j＝12.0Hz，2.5Hz，1H)，4.0(s，3H)，3.16(m，2H)，2.95(m，1H)，2.71(s，3H)，2.61(m，1H)，2.36(m，1H)，2.28(m，1H)，2.18(m，1H)，1.91(m，3H)，1.77-1.51(m，7H)，1.4-1.2(m，9H)，1.1(m，2H)，1.06(s，3H)，1.0(m，2H)，0.77(s，3H).LRMSESI+(M+H)+907.5；
C45H59N6O10S2理论值：907.4。
用合适的烷基化试剂代替步骤1中的乙基碘和合适的中间体C，按照实施例2或实施例3制备以下化合物。
Figure A20078004678200701
Figure A20078004678200721
Figure A20078004678200731
Figure A20078004678200741
Figure A20078004678200751
Figure A20078004678200752
实施例19
(2R，4S，7S)-7-环己基-20-(环戊氧基)-N((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡 啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
Figure A20078004678200761
步骤1：(2R，4S，7S)-7-环己基-20-(环戊氧基)-23-甲氧基-12，12-二甲 基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯基 -2，5-亚甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酸
Figure A20078004678200762
将Ph3P(88mg，0.335mmol)和DIAD(0.065ml，0.335mmol)加入中间体C1(50mg，0.084mmol)和环戊醇(0.030mL，0.335mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后依次加入水(0.5mL)和MeOH(0.5mL)、LiOH(52.7mg，1.255mmol)。1小时后，加入1N HCl和Et2O；得到产物沉淀，将固体滤出，将固体溶于10％MeOH/DCM，浓缩，得到29mg标题化合物，为白色固体。LRMS ESI+(M+H)+652.5。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-环己基-20-(环戊氧基)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙 基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9- 二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚 甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
按照实施例1步骤3方法，由步骤1产物制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ9.31(s，1H)，7.75(s，1H)，7.08(s，1H)，6.90(s，1H)，5.86(s，1H)，5.75(m，1H)，5.48(m，1H)，5.28(d，J＝17.5Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，4.66(d，J＝11.0Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.31(d，J＝11.0Hz，1H)，4.24(d，J＝10.0Hz，1H)，4.08(m，1H)，4.01(s，3H)，3.27(d，J＝11.0Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.94(m，1H)，2.65(s，1H)，2.57(m，1H)，2.29(m，1H)，2.21(m，2H)，2.07-1.49(m，16H)，1.40(m，1H)，1.34-1.20(m，8H)，1.10(m，2H)，1.05(s，3H)，0.98(m，1H)，0.76(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+864.6.
实施例20
(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-20-乙氧基-22-碘-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡 啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
步骤1：(2R，4S，7S)-7-环己基-20-乙氧基-22-碘-23-甲氧基-12，12- 二甲基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-亚乙烯 基-2，5-亚甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酸甲 酯
Figure A20078004678200772
将TfOH(0.18mL，2.0mmol)、NIS(49mg，0.22mmol)依次加入实施例2步骤1产物(62mg，0.099mmol)的DCM(10mL)溶液。5分钟后，加入NaHCO3水溶液；将有机层分离，经MgSO4干燥；将溶剂真空除去。残留物经反相层析(5-95％MeCN/0.15％TFA水溶液)纯化，得到标题化合物(52mg)，为黄色固体。LRMS ESI+(M+H)+752.4。
步骤2：(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-20-乙氧基-22-碘-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9- 二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚 甲基吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
按照实施例1步骤2和3方法，由步骤1产物制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.05(s，1H)，7.61(s，1H)，6.79(s，1H)，6.13(s，1H)，5.75(m，1H)，5.33(d，J＝9.6Hz，1H)，5.21(m，2H)，4.70(d，J＝10.4Hz，1H)，4，60(q，J＝6.8Hz，2H)，4.40(d，J＝10.8Hz，1H)，4.35(t，J＝9.6Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.98(m，1H)，3.86(s，3H)，3.30(d，J＝10.8Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.54(m，1H)，2.39(m，2H)，2.2-1.86(m，4H)，1.8-1.56(m，4H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43-1.16(m，8H)，1.03(m，6H)，0.81(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+950.5.
实施例21
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-22-乙氧基-19-乙基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧 代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳 -1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
Figure A20078004678200781
步骤1：(3R，5S，8S)-8-环己基-22-乙氧基-18-甲氧基-13，13-二甲基 -7，10-二氧代-19-乙烯基-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并 [15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸甲酯
Figure A20078004678200791
将乙烯基三丁基锡(0.014mL，0.047mL)和Pd(Ph3P)4(5mg，0.005mmol)加入实施例20步骤1产物(35mg，0.047mmol)的PhMe(5mL)溶液。将混合物加热至95℃，保持2小时；将溶剂在真空中除去；粗产物经硅胶层析(梯度洗脱，5-40％EtOAc/己烷)纯化，得到25mg标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+652.5；C36H50N3O8理论值：652.4。
步骤2：(3R，5S，8S)-8-环己基-22-乙氧基-19-乙基-18-甲氧基-13，13- 二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ] 二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸甲酯
Figure A20078004678200792
将0％Pd/C(4mg，0.004mmol)加入步骤1产物(25mg，0.038mmol)的EtOH(3mL)溶液，将混合物置于H2下。18小时后，将混合物通过玻璃棉垫过滤，将溶剂在真空中除去。LRMS ESI+(M+H)+654.5；C36H52N3O8理论值：654.4。
步骤3：(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-乙氧基-19-乙基-18-甲氧基-13，13-二甲基 -7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六 碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
按照实施例1步骤2和3制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(s，1H)，6.30(s，1H)，5.82(t，J＝9.2Hz，1H)，5.34(s，1H)，5.16(d，J＝7.6Hz，1H)，4.99(d，J＝10.0Hz，1H)，4.57(d，J＝11.0Hz，2H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，4.46(m，1H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，4.16(d，J＝10.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.11(m，J＝7.3Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.81(m，1H)，2.61(m，1H)，2.29(m，3H)，1.82(m，2H)，1.76(m，7H)，1.70(m，1H)，1.52-1.42(m，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，7H)，1.07(m，5H)，0.87(m，2H)，0.81(m，3H)ppm.LRMS ESI+(M+H)+852.4；
C44H62N5O10S理论值：852.4。
实施例22
(3R，5S，8S)-19-氯-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-22-乙氧基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代 -2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳 -1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
Figure A20078004678200801
按照实施例20，在步骤1中用N-氯代琥珀酰亚胺制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，7.54(s，1H)，6.81(s，1H)，6.14(s，1H)，5.74(m，1H)，5.31(m，1H)，5.21(m，2H)，5.11(m，1H)，4.69(m，1H)，4.58(m，1H)，4.40-4.31(m，2H)，4.29-4.20(m，1H)，3.97(d，J＝11.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.04(m，1H)，2.92(m，1H)，2.54(m，1H)，2.42(m，1H)，2.30(m，1H)，2.00(m，2H)，1.92(m，2H)，1.80-1.61(m，4H)，1.57(s，6H)，1.52(m，3H)，1.40-1.09(m，7H)，1.03(m，4H)，0.89(m，2H)，0.80(m，2H)ppm.LRMS ESI+(M+H)+858.3；
C42H57ClN5O10S理论值：858.3。
实施例23
(3R，5S，8S，12R，16S，18E)-8-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-乙氧基-21-甲氧基-7，10-二氧代-2，11- 二氧杂-6，9，24-三氮杂五环并[18.6.2.1 3，6 .0 12，16 .0 23，27 ]二十九碳 -1(27)，18，20，22，23，25，27-庚烯-5-甲酰胺
步骤1：(2S，4R)-4-[(2-乙氧基-7-甲氧基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基] 吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
Figure A20078004678200812
将Et3N(2.189mL，15.70mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.427g，0.523mmol)加入中间体C5(5.50g，10.47mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(2.103g，15.70mmol)的EtOH(105mL)溶液。将反应物加热回流3小时。将EtOH在真空中除去，将残留物溶于EtOAc，用水洗涤。然后有机层经MgSO4干燥，将溶剂在真空中除去。粗产物经硅胶层析(梯度洗脱，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到3.90g标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+473.1，C25H33N2O7理论值：473.2。
步骤2：(4R)-4-[(2-乙氧基-7-甲氧基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L- 脯氨酸甲酯二盐酸盐
使HCl(g)通过步骤1产物(3.90g，8.25mmol)的DCM(83mL)溶液鼓泡通入10分钟。将溶液搅拌1小时，将DCM在真空中除去，得到3.55g标题化合物，为白色粉末。LRMS ESI+(M+H-2(HCl))+373.1，C20H25N2O5理论值：373.2。
步骤3：(4R)-1-{(2S)-2-[({[(1R，2S)-2-烯丙基环戊基]氧基}羰基)氨 基]-2-环戊基乙酰基}-4-[(2-乙氧基-7-甲氧基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧 基]-L-脯氨酸甲酯
Figure A20078004678200822
将中间体B2(3.20g，10.83mmol)、DIEA(9.46mL，54.2mmol)和HATU(4.94g，13.0mmol)加入步骤2产物(4.52g，11.0mmol)的DMF(25mL)溶液中。1小时后，将混合物用水和EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥。将溶剂在真空中除去，粗产物经硅胶层析(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。LRMSESI+(M+H)+650.1，C36H48N3O8理论值：650.3。
步骤4：(6R，8S，11S，14aR，17aS，19E)-11-环戊基-3-乙氧基-23-甲氧 基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，14a，15，16，17，17a，18-十二氢 -6H-1，21-(联二亚甲基)-6，9-亚甲基环戊二烯并[r]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6] 二氧杂二氮杂环十九因-8-甲酸甲酯
Figure A20078004678200831
将Zhan 1b催化剂(66mg，0.09mmol)加入部分步骤3产物(2.85g，4.39mmol)的DCE(500mL)溶液中。将反应物加热至70℃，保持4小时，然后冷却至室温。在室温下保持17小时后，将反应物在真空中浓缩，粗产物经硅胶层析(梯度洗脱，0-40％EtOAc/己烷)纯化，得到2.48g标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+622.1，C34H44N3O8理论值：622.3。
步骤5：(6R，8S，11S，14aR，17aS，19E)-11-环戊基-3-乙氧基-23-甲氧 基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，14a，15，16，17，17a，18-十二氢 -6H-1，21-(联二亚甲基)-6，9-亚甲基环戊二烯并[r]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6] 二氧杂二氮杂环十九因-8-甲酸
Figure A20078004678200832
将LiOH·H2O(837mg，19.94mmol)加入部分步骤4产物(2.48g，3.99mmol)的THF(4.0mL)、MeOH(4.0mL)和水(2.0mL)溶液。1小时后，加入1N HCl和Et2O。将有机层分离，将水层用EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，将溶剂在真空中除去，得到2.42g标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+608.1，C33H42N3O8理论值：608.3。
步骤6：(3R，5S，8S，12R，16S，18E)-8-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基 磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-乙氧基-21-甲氧基-7，10-二氧 代-2，11-二氧杂-6，9，24-三氮杂五环并[18.6.2.1 3，6 .0 12，16 .0 23，27 ]二十九碳 -1(27)，18，20，22，23，25，27-庚烯-5-甲酰胺
将中间体A1(379mg，1.42mmol)、DIEA(821mL，4.74mmol)和HATU(278mg，1.18mmol)加入部分步骤5产物(1.79g，1.25mmol)的DMF(5mL)溶液。15小时后，将混合物在EtOAc和1NHCl之间分配。将有机层分离，经MgSO4干燥，将溶剂在真空中除去。粗产物经反相HPLC(C-18)纯化，用30-95％MeCN/0.15％TFA水溶液，MeCN/水洗脱，经硅胶层析(梯度洗脱，0-10％丙酮/DCM)纯化，得到标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+820.1，C42H54N5O10S理论值：820.3。
1H NMR(500MHz)(CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.16(d，J＝6.5Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.70(d，J＝16Hz，1H)，6.32(m，1H)，6.24(s，1H)，5.72(m，1H)，5.34(br s，1H)，5.25(dd，J＝16Hz，1.5Hz，1H)，5.21(d，J＝4.5Hz，1H)，5.08(dd，J＝10.5Hz，1.5Hz，1H)，4.75(d，J＝12.0Hz，1H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，4.34(dd，J＝11.0Hz，6.5Hz，1H)，4.14(d，J＝10.5Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.0Hz，3.5Hz，1H)，2.96(m，1H)2.59(dd，J＝14.0Hz，6.5Hz，1H)，2.3-2.0(m，8H)，2.0-1.5(m，12H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.4-1.15(m，7H)，1.07(m，2H)，0.9(m，1H).
实施例24
(3R，5S，8S，12R，16R)-8-环戊基-N((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-乙氧基-21-甲氧基-7，10-二氧代-2，11-二氧 杂-6，9，24-三氮杂五环并[18.6.2.1 3，6 .0 12，16 .0 23，27 ]二十九碳 -1(27)，20，22，23，25，27-己烯-5-甲酰胺
Figure A20078004678200851
步骤1：(6R，8S，11S，14aR，17aR)-11-环戊基-3-乙氧基-23-甲氧基 -10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，14a，15，16，17，17a，18，19，20-十四氢 -6H-1，21-亚乙烯基-6，9-亚甲基环戊二烯并[r]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二 氧杂二氮杂环十九因-8-甲酸甲酯
Figure A20078004678200852
在氮气氛下，将Pd/C(15mg，0.028mmol)加入实施例23步骤4部分产物(150mg，0.252mmol)的EtOH(5mL)溶液中。然后将反应物置于H2下过夜。次日晨，反应不完全。将溶液过滤，将钯除去，将反应物再置于相同反应条件下。3小时后，将反应物过滤，将溶剂在真空中除去，得到100mg标题化合物，为白色固体。LRMS ESI+(M+H)+624.2，C34H46N3O8理论值：624.3。
步骤2：(3R，5S，8S，12R，16R)-8-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰 基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-25-乙氧基-21-甲氧基-7，10-二氧代 -2，11-二氧杂-6，9，24-三氮杂五环并[18.6.2.1 3，6 .0 12，16 .0 23，27 ]二十九碳 -1(27)，20，22，23，25，27-己烯-5-甲酰胺
按照实施例23步骤5和6，用步骤1产物制备标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.26(s，1H)，7.94(s，1H)，7.07(s，1H)，6.73(s，1H)，5.77-5.68(m，2H)，5.26(d，J＝17.5Hz，1H)，5.11(d，J＝12Hz，1H)，4.97(bs，1H)，4.58(q，J＝7Hz，1H)，4.41-4.37(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，4.00(s，2H)，2.97(m，1H)，2.72(m，1H)，2.65-2.57(m，2H)，2.34(m，2H)，2.18-1.88(m，5H)，1.87-1.72(m，8H)，1.54(t，J＝7Hz，1H)，1.40-1.21(m，7H)，1.90(m，1H)，1.09-0.88(m，2H).LRMS ESI+(M+H)+822.1，
C42H56N5O10S理论值：822.3。
按照参考实施例的方法，用合适的中间体B和C制备以下化合物。使用中间体B4、B7、B11、B12、B13、B14和B15的化合物产生非对映体，在最后步骤中，通过反相HPLC将它们分离。
Figure A20078004678200871
Figure A20078004678200881
Figure A20078004678200891
实施例51
(6R，8S，11S，17aR，18aS)-11-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3-乙氧基-21-甲氧基-16，16-二甲基 -10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，15，16，17，17a，18，18a-十二氢-6H-1，19-亚 乙烯基-6，9-亚甲基环丙烯并(cyclopropa)[o]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧 杂二氮杂环十九因-8-甲酰胺
Figure A20078004678200921
步骤1：((1E)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，4-二甲基戊-1- 烯-1-基)硼酸
Figure A20078004678200922
将Br2BH-SMe2(15.38ml，93mmol)加入叔丁基[(2，2-二甲基戊-4-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷(20g，88mmol)的DCM(126ml)溶液。然后将混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃。然后将冷却溶液加入0℃NaOH水溶液(194ml，194mmol)和Et2O(600mL)中。在水浴中，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将有机层分离；将水层用Et2O(1×)洗涤；合并的有机层经MgSO4干燥；将溶剂在真空中除去，得到21.8g粗物质，该物质直接用于下一步反应。
步骤2：(2S，4R)-4-{[6-((1E)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基}-4，4-二甲基戊-1-烯-1-基)-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4-基]氧基}吡咯 烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
Figure A20078004678200923
将Cs2CO3(36.7g，112mmol)和Pd(Ph3P)4(4.33g，3.75mmol)加入至中间体C5(18.38g，67.5mmol)和步骤1产物(19.7g，37.5mmol)的PhMe(281mL)和水(94mL)溶液中，在回流冷凝器下，将混合物加热回流。21小时后，将反应物用水和EtOAc稀释。有机层经MgSO4干燥，将溶剂在真空下除去，得到粗物质，经硅胶层析(梯度洗脱，0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物。LRMS ESI+(M+H)+673.2；C36H57N2O8Si理论值：673.3。
步骤3：(2S，4R)-4-({2-乙氧基-6-[(1E)-5-羟基-4.4-二甲基戊-1-烯-1- 基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
Figure A20078004678200931
在0℃下，将(HF)3-Et3N(523mL，3210mmol)加入步骤2产物(54g，80mmol)的THF(802mL)溶液。然后将混合物升温至室温。15小时后，将溶剂在真空中除去，将残留物溶于EtOAc(500mL)和水(450mL)。然后缓慢加入Na2CO3(553g，5216mmol)。然后将溶液搅拌15分钟，然后将有机层用10％NaHCO3(1×)和盐水(1×)萃取，经MgSO4干燥；将溶剂在真空中除去。将原来的水层用EtOAc反萃取，与最初萃取液合并。粗物质然后经硅胶层析(梯度洗脱，0-80％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+559.3，C30H43N2O8理论值：559.3。
步骤4：(2S，4R)-4-({2-乙氧基-6-[2-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)环丙 基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
Figure A20078004678200932
将乙酸钯(0.67g，2.97mol)和新制重氮甲烷(300mL，0.5M的Et2O溶液，150mmol)加入冷却至0℃的步骤3产物(16.6g，29.7mmol)的Et2O(300mL)溶液。15分钟后，将N2鼓泡通入混合物15分钟，将黑色混合物通过CELITE硅藻土过滤，用Et2O作洗脱液。将溶剂在真空中除去，将残留物溶于Et2O(300mL)，冷却至0℃。然后加入乙酸钯(0.67g，2.97mol)和新制重氮甲烷(100mL，0.5M的Et2O溶液，50mmol)。15分钟后，将N2鼓泡通入混合物15分钟，将黑色混合物通过CELITE硅藻土过滤，用Et2O作洗脱液。将溶剂在真空中除去，将残留物溶于Et2O(300mL)，冷却至0℃。加入乙酸钯(0.67g，2.97mol)和新制重氮甲烷(100mL，0.5M的Et2O溶液，50mmol)。15分钟后，将N2鼓泡通入混合物15分钟，将黑色混合物通过CELITE硅藻土过滤，用Et2O作洗脱液。将溶剂在真空中除去，粗产物经硅胶层析(梯度洗脱，0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+573.2，C31H45N2O8理论值：573.3。
步骤5：(4R)-4-{[6-(2-{3-[({[(1S)-2-叔丁氧基-1-环戊基-2-氧代乙基] 氨基}羰基)氧基]-2，2-二甲基丙基}环丙基)-2-乙氧基-7-甲氧基喹啉-4- 基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
Figure A20078004678200941
将4-二甲基氨基吡啶(4.07g，33.4mmol)和(αS)-α-异氰酸根合-环戊烷乙酸，1，1-二甲基乙酯(10.9g，48.4mmol)加入步骤4产物(19.1g，33.4mmol)的PhMe(300mL)溶液中。在100℃下加热18小时后，将溶剂在真空中除去，将残留物溶于EtOAc，用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥；将溶剂在真空中除去，得到的油经硅胶层析(梯度洗脱，5-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色固体。LRMS ESI+(M+H)+798.3，C43H64N3O11理论值：798.4。
步骤6：(2S)-环戊基[({3-[2-(2-乙氧基-7-甲氧基-4-{[3R，5S)-5-(甲 氧基羰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹啉-6-基)环丙基]-2，2-二甲基丙氧基}羰 基)氨基]乙酸二盐酸盐
Figure A20078004678200951
将步骤5产物(25.2g，31.6mmol)的4.0N HCl/二噁烷(400mL)溶液搅拌6小时。将N2鼓泡通入溶液15分钟，将溶剂在真空中浓缩，得到20.3g标题化合物，为粘稠油状物。LRMS ESI+(M+H-2(HCl))+642.3，C34H48N3O9理论值：642.3。
步骤7：(6R，8S，11S，17aR，18aS)-11-环戊基-3-乙氧基-21-甲氧基 -16，16-二甲基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，15，16，17，17a，18，18a-十二 氢-6H-1，19-(联二亚甲基)-6，9-亚甲基环丙烯并[o]吡啶并 [4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-8-甲酸甲酯
Figure A20078004678200952
将二异丙基乙胺(18.4g，142mmol)和HATU(16.2g，42.6mmol)加入步骤6产物(20.3g，28.4mmol)的DCM(4L)溶液。将混合物搅拌18小时；将溶剂在真空中蒸发；残留物经硅胶层析(30％EtOAc/己烷)纯化，得到11.6g 1∶1的非对映体混合物。将该混合物溶于20％IPA的己烷溶液，通过向10cm ID×50cm L，20μCHIRALPAK AD柱(20％IPA/己烷)注射4次纯化。将先洗脱的非对映体的合并流分合并，在真空中蒸发。将残留物在EtOAc和10％KHSO4水溶液之间分配；将有机层分离，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物，为单一非对映体。LRMS ESI+(M+H)+624.3，C34H46N3O8理论值：624.3。
步骤8：(6R，8S，11S，17aR，18aS)-11-环戊基-3-乙氧基-21-甲氧基 -16，16-二甲基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，15，16，17，17a，18，18a-十二 氢-6H-1，19-(联二亚甲基)-6，9-亚甲基环丙烯并[o]吡啶并 [4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-8-甲酸
Figure A20078004678200961
将步骤7产物(4.55g，7.29mmol)和LiOH(1.75g，72.9mmol)的THF/水(各80mL)溶液在65℃下加热3小时。将反应混合物倾入10％KHSO4，用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到标题甲酸。LRMS ESI+(M+H)+610.3，C33H44N3O8理论值：610.3。
步骤9：(6R，8S，11S，17aR，18aS)-11-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基 磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3-乙氧基-21-甲氧基-16，16-二甲 基-10，13-二氧代-7，8，10，11，12，13，15，16，17，17a，18，18a-十二氢-6H-1，19- 亚乙烯基-6，9-亚甲基环丙烯并[o]吡啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂 环十九因-8-甲酰胺
将步骤8产物(0.93g，1.54mmol)、中间体A1(0.49g，1.85mmol)、HATU(0.76g，2.0mmol)和DIEA(1.075mL，6.15mmol)的DMF(6mL)溶液搅拌2小时。加入水(100mL)和10％KHSO4水溶液至pH～3，将得到的白色固体滤除。然后将固体溶于EtOAc，用10％KHSO4水溶液(2×)洗涤，将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到黄色胶状物。胶状物经硅胶层析(梯度洗脱-1-8％MeOH/DCM)纯化，得到产物，为白色粉末。
1H NMR(500MHz)(CD3OD)δ7.62(d，J＝3.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.11(s，1H)，6.27(s，1H)，5.74(br s，1H)，5.37(s，1H)，5.24(br d，J＝16.5Hz，1H)，5.05(m，2H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，4.34(d，J＝10.5Hz，1H)，4.29-4.22(m，2H)，4.0(br，s，1H)，3.95(s，3H)，3.50(d，J＝11Hz.1H)，2.95(br，s，1H)，2.49(m，1H)，2.15(m，1H)，1.9-1.6(m，7H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，1.36-1.22(m，6H)，1.0(br s，5H)，0.88(br s，4H)，0.66(m，1H)，0.21(m，1H).LRMS ESI+(M+H)+822.2，
C42H56N5O10S理论值：822.3。
实施例52
(2R，4S，11S，14S，16R)-11-环戊基-N(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨 基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-20-乙氧基-24-甲氧基-6，6-二甲基-9，12-二 氧代-8，17-二氧杂-10，13，21-三氮杂五环并[16.6.2.1 13，16 .0 2，4 .0 22，26 ]二十七 碳-1(24)，18(26)，19，21，22，25-己烯-14-甲酰胺
Figure A20078004678200971
步骤1：(2R，4S，11S，14S，16R)-11-环戊基-20-乙氧基-24-甲氧基-6，6- 二甲基-9，12-二氧代-8，17-二氧杂-10，13，21-三氮杂五环并 [16.6.2.1 13，16 .0 2，4 .0 22，26 ]二十七碳-1(24)，18(26)，19，21，22，25-己烯-14-甲酸 甲酯
Figure A20078004678200981
将实施例51步骤7中第二个洗脱的非对映体的合并的流分合并，在真空中蒸发。将残留物在EtOAc和10％KHSO4水溶液之间分配，将有机层分离，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物，为单一非对映体。LRMS ESI+(M+H)+624.3，C34H46N3O8理论值：624.3。
步骤2：(2R，4S，11S，14S，16R)-11-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺 酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-20-乙氧基-24-甲氧基-6，6-二甲基 -9，12-二氧代-8，17-二氧杂-10，13，21-三氮杂五环并[16.6.2.1 13，16 .0 2，4 .0 22，26 ] 二十七碳-1(24)，8(26)，19，21，22，25-己烯-14-甲酰胺
按照实施例51中步骤8和9制备标题化合物。
1H NMR(500MHz)(CD3OD)δ7.639d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.11(s，1H)，6.27(s，1H)，5.74(br s，1H)，5.37(s，1H)，5.23(brd，J＝16.5Hz，1H)，5.05(m，2H)，4.40(q，＝7.0Hz，2H)，4.34(d，J＝10.5Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.23(m，1H)，4.0(m，1H)，3.95(s，3H)，3.50(d，J＝11.0Hz，1H)，2.95(br s，1H)，2.49(m，2H)，2.15(m，4H)，1.90-1.62(m，7H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38-1.22(m，6H)，1.06(m，2H)，1.05(s，3H)，0.91(s，3H)，0.879m，2H)，0.67(m，1H)，0.21(m，1H).LRMS ESI+(M+H)+822.2，
C42H56N5O10S理论值：822.3。
实施例53
(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-20-(二甲基氨基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6，9-二氧代 -3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氢-2H，11H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡 啶并[4，3-k][1，10，3，6]二氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
Figure A20078004678200991
将二甲胺(0.269mL，2M的MeOH溶液，0.539mmol)加入中间体C2(50mg，0.054mmol)的DMSO(1mL)溶液中。然后将混合物加热至100℃，保持2小时，冷却至室温，经反相层析(梯度洗脱，30-95％MeCN/0.15％TFA/水)直接纯化，得到标题化合物，为白色固体(17mg)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ9.33(s，1H)，7.61(s，1H)，7.34(s，1H)，6.49(s，1H)，5.75(m，2H)，5.30(d，J＝17.0Hz，1H)，5.13(d，J＝10.0Hz，1H)，4.62(d，J＝11.5，1H)，4.44(m，1H)，4.33(d，J＝11.0Hz，1H)，4.27(d，J＝10.0Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.99(s，3H)，3.41(s，6H)，3.28(d，J＝11.0Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.97(m，1H)，2.59(m，1H)，2.32(m，1H)，2.19(m，2H)，1.91(m，3H)，1.78-1.21(m，15H)，1.12(m，2H)，1.07(s，3H)，1.01(m，1H)，0.78(s，3H).LRMS ESI+(M+H)+823.7.
按照实施例10，用合适的胺代替二甲胺，制备以下化合物。
Figure A20078004678201001
Figure A20078004678201011
Figure A20078004678201021
实施例63
(3R，5S，8S)-22-[乙酰基(甲基)氨基]-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙 基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10- 二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳 -1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
Figure A20078004678201022
步骤1：(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-22-(甲氨 基)-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二 十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸甲酯
Figure A20078004678201023
将甲胺(0.685mL，10M，1.37mmol)加入中间体C4(100mg，0.137mmol)的DMSO(1mL)溶液，将混合物加热至100℃，保持15小时。将残留物冷却至室温，经制备HPLC反相(C-18)PHENOMENEXLUNA，100×30mm柱层析直接纯化，用5-95％MeCN/0.15％TFA水溶液，乙腈/水+0.1％TFA洗脱，用EtOAc和饱和碳酸氢钠后处理后，得到标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+611.4；C33H47N4O7理论值：611.4。
步骤2：(3R，5S，8S)-22-[乙酰基(甲基)氨基]-8-环己基-18-甲氧基 -13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并 [15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸甲酯
将Et3N(0.005mL，0.041mmol)和乙酸酐(0.012mL，0.123mmol)加入步骤1产物(25mg，0.041mmol)的DCM(1mL)溶液中。2小时后，将溶剂在真空中除去，将残留物溶于EtOAc，用10％KHSO4萃取。有机层经MgSO4干燥，将溶剂在真空中除去，得到标题化合物。LRMSESI+(M+H)+653.4；C35H49N4O8理论值：653.4。
步骤3：(3R，5S，8S)-22-[乙酰基(甲基)氨基]-8-环己基 -N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧 基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并 [15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
按照实施例1中步骤2和3制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.17(s，1H)，8.70(m，1H)，7.62(m，1H)，7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，7.16(m，2H)，6.84(m，1H)，6.45(s，1H)，6.36(s，1H)，5.89(m，1H)，5.79(m，2H)，5.46(m，2H)，5.29-5.08(m，5H)，4.99(m，2H)，4.62(m，1H)，4.39(m，2H)，4.10(m，1H)，3.91-3.82(m，2H)，3.73(s，3H)，3.49-3.37(m，2H)，3.14(m，1H)，3.05(m，1H)，2.71-2.41(m，2H)，2.21-2.10(m，3H)，1.90-1.69(m，3H)，3.13(s，6H)，1.20(m，2H)，1.10-1.02(m，4H)，0.95-0.79(m，3H)ppm.LRMS ESI+(M+H)+851.5；
C43H59N6O10S理论值：851.4。
按照实施例63方法，用合适的胺和酰化剂代替甲胺和乙酸酐，制备以下化合物。
Figure A20078004678201051
实施例68
(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-22-(2-苯基乙 基)-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳 -1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
Figure A20078004678201061
步骤1：(3R，5S，8S)-8-环己基-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代 -22-(2-苯基乙基)-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二 十六碳-1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酸
Figure A20078004678201062
将[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(22mg，0.144mmol)和Pd(Ph3P)4(5.5mg，0.005mmol)加入中间体C4(35mg，0.048mmol)和碳酸钠(25mg，0.24mmol)的THF(1mL)和水(0.5mL)溶液。然后将混合物加热至70℃，保持1小时，然后用1N HCl和Et2O萃取。有机层经MgSO4干燥；将溶剂在真空中除去；将残留物直接溶于THF(5mL)。将10％Pd/C(10mg)加入该溶液，将溶液置于H2下，保持3小时。然后将混合物通过玻璃棉垫过滤，将溶剂在真空中除去，得到标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+672.4，C39H50N3O7理论值：672.4。
步骤2：(3R，5S，8S)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-22-(2-苯 基乙基)-2，11-二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳 -1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
按照实施例1步骤3制备标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+884.5，C48H62N5O9S理论值：884.4。
实施例69
(3R，5S，8S)-22-烯丙基-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨 基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-18-甲氧基-13，13-二甲基-7，10-二氧代-2，11- 二氧杂-6，9，21-三氮杂四环并[15.6.2.1 3，6 .0 20，24 ]二十六碳 -1(23)，17，19，21，24-戊烯-5-甲酰胺
Figure A20078004678201071
将Pd(Ph3P)4(6.23mg，5.39μmol)加入中间体C2(50mg，0.054mmol)、2-烯丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(27mg，0.162mmol)和Na2CO3(28.6mg，0.269mmol)在THF(1mL)和水(0.5mL)中的混合物中。然后将混合物加热至70℃，保持1小时。然后将混合物用EtOAc稀释，依次用水和盐水萃取。有机层经MgSO4干燥，将溶剂在真空除去。残留物经制备HPLC反相(C-18)，150×20mm柱，30-95％MeCN/0.15％TFA水溶液层析纯化，用乙腈/水+0.1％TFA洗脱，得到标题化合物。LRMS ESI+(M+H)+820.7，C43H58N5O9S理论值：820.5。

Claims (23)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药：
Figure A2007800467820002C1
其中：
R1为OH、NHSO2R6、NHSO2NR8R9或NHP(O)R11R12；
R2为C1-C4烷基或C2-C4烯基，其中所述烷基或烯基被0-3个卤基取代；
R3为C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、Het或C3-C8环烷基，其中芳基为苯基或萘基，且各烷基、环烷基或芳基被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤基、OR10、SR10、N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2；
Het为具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5元-6元饱和环，其中所述环被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤基、OR10、SR10、N(R10)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2；
各R4独立为H、C1-C6烷基、卤素或OR10；
R5为C1-C8烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷硫基；其中芳基为苯基或萘基，杂芳基为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，杂环基为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或烷基被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤基、OR10、SR10、N(R7)2、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和CON(R10)2，且其中所述杂芳基或杂环基取代基未被取代或被C1-C6烷基或芳基取代；
各R6独立为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-2个W取代基或P(O)R11R12取代，且其中各芳基独立为苯基或萘基，各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；
W为H、卤基、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基或N(R7)2；
各R7独立为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
X为O、NH、N(CH3)、N(C(O)CH3)、N(C(O)OCH2CH3)、CH2或S；
或X-R5为杂环基环，其中连接点为杂原子；
M为C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或(C1-C8亚烷基)-O-(C1-C8亚烷基)，其中所述C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或(C1-C8亚烷基)-O-(C1-C8亚烷基)被0-4个取代基取代，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2；其中M的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环；
R8为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤基、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子；
R9为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基被0-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤基、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子；
或R8和R9任选与它们连接的氮原子结合在一起形成4元-8元单环，所述环含0-2个选自N、O和S的另外杂原子；
各R10独立为H或C1-C6烷基；
各R11独立为OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10、N(R10)(R13)、R14或N(R10)SO2R6；
各R12独立为OR13、N(R10)-V-CO2R10、O-V-CO2R10、S-V-CO2R10或N(R10)(R13)；
或R11和R12任选与它们连接的磷原子结合在一起形成5元-7元单环；
各V独立为CH(R15)或C1-C4亚烷基-CH(R15)；
各R13独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-2个取代基取代，所述取代基选自芳基、芳基(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、卤基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子；
R14为C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基或杂芳基，其中芳基为苯基或萘基，杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；且其中所述芳基或杂芳基被0-2个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；且
各R15独立为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基被0-2个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤基、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10和C(O)N(R10)2；其中各芳基独立为苯基或萘基；各杂芳基独立为通过环碳或氮连接的5元或6元芳环，该芳环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子；各杂环基独立为通过环碳或氮连接的5元-7元饱和或不饱和非芳环，该非芳环具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子；且其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环，所述环含0-3个选自N、O和S的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其中R1为NHSO2R6。
3.权利要求2的化合物，其中R6为C3-C6环烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R6为环丙基。
5.权利要求1的化合物，其中R2为C2-C4烯基。
6.权利要求5的化合物，其中R2为-CH＝CH2。
7.权利要求1的化合物，其中R3为C3-C8环烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R3为环己基或环丙基。
9.权利要求1的化合物，其中各R4独立为H、氯、碘或-O-C1-C6烷基。
10.权利要求9的化合物，其中各R4独立为H、氯、碘或-OCH3。
11.权利要求1的化合物，其中X为O、NH或N(CH3)。
12.权利要求1的化合物，其中M为具有0-4个取代基的C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2，其中M的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环。
13.权利要求12的化合物，其中M为具有0-4个取代基的C5-C8亚烷基，所述取代基选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基(C1-C8烷基)和N(R4)2，其中M的2个相邻取代基任选连接在一起形成3元-6元环。
14.权利要求12的化合物，其中M选自-(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)5、-(CH2)7-、-CH2CH＝CH(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH＝CH(CH2)4-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)5-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4C(CH3)2CH2-、-C(＝CH2)(CH2)5-、-C(＝CH2)(CH2)3-、-CH2CH＝CH(CH2)3-。
15.权利要求1的化合物，其中M选自
Figure A2007800467820008C1
16.权利要求1的化合物，其中R5为C1-C8烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基或环烷基被0-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、杂环基或CF3，且其中所述杂环基取代基未被取代或被CH3取代。
17.权利要求16的化合物，其中R5为C1-C5烷基或C5-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基被0或1个取代基取代，所述取代基选自苯基、硫醇基或CF3，且其中所述硫醇基取代基未被取代或被CH3取代。
18.权利要求1的化合物，其中X-R5为哌啶环，其中连接点为氮原子。
19.权利要求1的化合物，其中：
R1为NHSO2R6；
R6为环丙基；
R2为-CH＝CH2；
R3选自叔丁基、环己基和环丙基；
各R4独立为H、氯、碘或-OCH3；
X为O、NH、N(CH3)、N(C(O)CH3)、N(C(O)OCH2CH3)、CH2或S；
R5为CH3、CH2CH3、苯基、环戊基或环己基，其中所述CH3或所述CH2CH3被0-4个取代基取代，所述取代基选自卤基、OH、苯基、杂芳基或杂环基，且所述杂芳基或杂环基取代基未被取代或被CH3、CH2CH3或苯基取代；
或X-R5为哌啶环，其中连接点为氮原子；
和
M为
Figure A2007800467820009C1
20.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A2007800467820010C1
Figure A2007800467820011C1
Figure A2007800467820012C1
Figure A2007800467820013C1
Figure A2007800467820014C1
21.一种药用组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
22.权利要求21的药用组合物，所述组合物还包含第二种治疗药物，所述药物选自HCV抗病毒药物、免疫调节剂和抗感染药物。
23.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中预防或治疗HCV感染。
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