KR101615500B1 - Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) NS3 프로테아제의 억제제로서 유용한 화학식 I의 마크로사이클릭 화합물, 이의 합성방법, 및 HCV 감염을 치료하거나 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
C형 간염 바이러스(HCV) NS3 프로테아제의 억제제, 마크로사이클릭 화합물, HCV 항바이러스제
Description
본 발명은 C형 간염 바이러스(Hepatitis C Virus; HCV) NS3 프로테아제의 억제제로서 유용한 마크로사이클릭 화합물, 상기 화합물의 합성법 및 HCV 감염을 치료하고/하거나 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도를 감소시키기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV) 감염은, 전세계 인구의 2 내지 15%로 추산되는 상당수의 감염된 개체들에게서 만성 간질환, 예를 들면, 간경변 및 간세포 암종을 유도하는 주요한 건강 문제이다. 미국 질병통제소에 따르면, 미국에서만 사람 면역결핍 바이러스(HIV)로 감염된 사람수의 대략 5배에 달하는 390만명이 감염된 것으로 추산된다. 세계 보건 기구에 따르면, 전세계적으로 17,000만명 이상의 감염된 개체가 있고, 해마다 3 내지 400만명 이상이 감염되고 있다. 일단 감염되면, 이들 중 약 20%가 바이러스를 치료하고, 약 80%는 HCV를 갖고 산다. 만성 감염 개체들 중의 10 내지 20%는 결국 간-파괴성 간경변 또는 암으로 진행된다. 당해 바이러스성 질환은 오염된 혈액 및 혈액산물, 오염된 바늘에 의해 비경구로 전달되거나 감 염된 모체 또는 보유 모체(carrier mother)로부터 이들의 자손으로 성적으로 및 수직으로 전달된다.
재조합 인터페론-α 단독에 의한 또는 뉴클레오시드 동족체 리바비린과의 병용에 의한 면역치료로 한정되는, HCV 감염에 대한 현재 치료법은, 제한된 임상적 이익을 갖는다. 또한, 확립된 HCV용 백신은 없다. 결과적으로, 만성 HCV 감염에 효과적으로 대항하는 개선된 치료제가 절실하게 요구된다. HCV 감염 치료에 대한 당해 기술 분야의 현재 상태는 문헌[참조: B. Dymock, et al., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," 11 Antiviral Chemistry & Chemotherapy 79-96(2000); H. Rosen, et al., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies, 5 Molec . Med . Today 393-399(1999); D. Moradpour, et al., "Current and evolving therapies for hepatitis C," 11 Euro . J. Gastroenterol . Hepatol . 1189-1202(1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy," 40(5-6) Intervirology 378-393(1997); G.M. Lauer & B.D. Walker, "Hepatitis C Virus infection," 345 N. Engl . J. Med . 41-52(2001); B.W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," 6 Emerging Drugs 13-42(2001); and C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about hepatitis C," Science: 506-507(2001)]에 논의되어 있다.
메탈로프로테아제(NS2-3), 세린 프로테아제(NS3), 헬리카세(NS3) 및 RNA-의존성 RNA 폴리머라제(NS5B)를 포함하는 여러 바이러스-부호화 효소는 치료학적 중 재를 위한 추정성 표적이다. NS3 프로테아제는 NS3 단백질의 N-말단 도메인에 위치한다. NS3 프로테아제는 NS3/4A 위치에서 분자내 개열 및 NS4A/4B, NS4B/5A 및 NS5A/5B 접합점에서 다운스크림 분자간 프로세싱을 초래하기 때문에, NS3 프로테아제는 제1 약물 표적으로 간주된다. 사전 연구에서는, 미국 특허원 제2005/0020503호, 제2004/0229818호 및 제2004/00229776호에서 논의된, NS3 프로테아제를 억제하는데 활성도를 나타내는 헥사펩타이드 및 트리펩타이드와 같은 부류의 펩타이드가 확인되었다. 본 발명의 목적은 HCV NS3 프로테아제에 대해 활성을 나타내는 추가의 화합물들을 제공하는 것이다.
[발명의 요지]
본 발명은 화학식 I의 신규한 마크로사이클릭(macrocyclic) 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물에 관한 것이다. 이들 화합물은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물(경우에 따라)로서 또는 약제학적 조성물 성분으로서, HCV(C형 간염 바이러스) NS3(비구조적 3) 프로테아제의 억제, HCV 감염 증상들 중의 하나 이상의 예방 또는 치료에 유용하다. 약제학적 조성물 성분으로서, 이들 화합물, 염 및 수화물은 HCV 항바이러스제, 항감염제, 면역조절제, 항생제 또는 백신을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료제와 병용될 수 있다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
1) 아릴 환,
2) C3-C8사이클로알킬 환 및
3) 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환 시스템은 2개의 비탄소 환 원자이거나 하나의 탄소 환 원자와 하나의 질소 환 원자인 2개의 독립적으로 선택된 환 원자들인 지점들에서, Z 및 X에 결합되며; 상기 헤테로사이클릭 환 시스템은 a) N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 환 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, b) N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 환 원자를 갖는 8원, 9원 또는 10원 포화 또는 불포화 비사이클릭 환 및 c) N, O 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 환 원자를 갖는 11원 내지 15원 포화 또는 불포화 트리사이클릭 환으로 이 루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 환이고,
여기서, 
는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 치환체 W, R5 또는 옥소로 치환되며, S 또는 N을 함유하는 안정한 헤테로사이클릭 환의 경우, 상기 헤테로사이클릭 환은 S 또는 N 원자에서 치환되지 않거나 S 또는 N 원자에서 옥소에 의해 치환되고, 여기서, 상기 W 및 R5 치환체는 C 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 환 원자에 위치하며, 단 10원 불포화 비사이클릭 환은 
, 
및 
의 결합 모드(mode of attachment)를 갖는 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 이소퀴놀린이 아니며,
R 1 은 -CO2R10, -CONR10SO2R6, -CONR10SO2NR8R9, 테트라졸릴, -CONHP(O)R11R12 및 -P(O)R11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R 2 는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 및 C3-C8사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R2는 0 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 치환되며,
R 3 은 H, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬(C1-C8)알킬, 페 닐(C1-C8)알킬, 나프틸(C1-C8)알킬 및 Het 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R3이 H가 아닌 경우, 상기 R3은 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로(C1-C6알콕시), -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10 및 -CON(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되며,
Het는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 치환 및 치환되지 않은 5원 및 6원 포화 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 당해 치환된 환은 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로(C1-C6알콕시), -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10 및 -CON(R10)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며,
R5는 H, 할로겐 원자, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)CH3, SR10, -SO2(C1-C6알킬), C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, -N(R7)2, 페닐, 나프틸, -O-페닐, -O-나프틸, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
상기 R5 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 R5 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되고,
상기 R5 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 R5 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되고,
상기 R5 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 알킬 및 알콕시 그룹은 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로(C1-C6알콕시), -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10 및 -CON(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환되고, 상기 R5 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 알킬 및 알콕시 그룹 중의 2개의 인접한 치환체는 함께, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 O 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 사이클릭 환을 형성하며,
상기 R6은 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬(C1-C5)알킬, 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C1-C8알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
상기 R6은 O 내지 2개의 독립적으로 선택된 W 치환체로 치환되며,
각각의 R6 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R6 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
각각의 R6 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루 어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R6 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
Y는 -C(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)N(D)L- 및 -LN(D)C(O)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
D는 H, C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
L은 직접 결합, -G-(C1-C6알킬렌)-, -(C1-C6알킬렌)-G-, -G-(C2-C6알케닐렌)- 및 -(C2-C6알케닐렌)-G- 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 G는 직접 결합, -O-, -N- 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 알킬렌 및 알케닐렌 그룹은 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체 E로 치환되고,
상기 D 및 E는 함께, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성하며,
Z는 -C(O)- 및 직접 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
M은 C1-C12 알킬렌 및 C2-C12 알케닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 M은 C1-C8 알킬, =CH2, C3-C8사이클로알킬(C1-C8알킬) 및 아릴(C1-C8알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체 F로 치환되 며, 2개의 인접한 치환체 F는 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 하나 이상의 인접한 치환체 F는 함께 및/또는 인접한 D 또는 E와, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있으며,
X는 -O-, -CH2O-, -NHC(O)O-, -CH2NHC(O)O-, -C≡CCH2O-, -C(O)O-, -(CH2)3O-, -OC(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, -C(O)NH- 및 직접 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R7은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬(C1-C5)알킬, 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C1-C8알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
R7이 H가 아닌 경우, 상기 R7은 0 내지 2개의 W 치환체로 치환되며,
각각의 R7 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, R7 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
각각의 R7 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
상기 R7은, 이들이 결합되는 원자 및 제2 R7 치환체와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
각각의 W는 할로겐 원자, -OR10, C1-C6알킬, -CN, -CF3, -NO2, -SR10, -CO2R10, -CON(R10)2, -C(O)R10, -N(R10)C(O)R10, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), 할로(C1-C6알콕시), -NR10SO2R10, -SO2N(R10)2, -NHCOOR10, -NHCONHR10, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
W 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 W 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
W 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 W 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
R8은 C1-C8 알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬(C1-C8알킬), 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴(C1-C4알킬) 및 헤테로사이클릴(C1-C8알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
상기 R8은 페닐, 나프틸, C3-C8사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6알킬, 할로(C1-C6알콕시), 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)R10, C1-C6할로알킬, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 O 내지 4개의 치환체로 치환되며,
각각의 상기 R8 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적 으로 선택되고, 상기 R8 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
각각의 상기 R8 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R8 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
상기 R8의 2개의 인접한 치환체는 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고,
R9는 C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬(C1-C8알킬), C1-C8알콕시, C3-C8사이클로알콕시, 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬) 또는 헤테로사이클릴(C1-C8알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
상기 R9는 페닐, 나프틸, C3-C8사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6알킬, 할로(C1-C6알콕시), 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알 킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)R10, C1-C6할로알킬, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환되며,
각각의 상기 R9 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R9 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
각각의 상기 R9 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R9 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
상기 R9의 2개의 인접한 치환체는 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고,
R8 및 R9는, 이들이 결합되는 N과 함께, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
각각의 R10은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R11은 C1-C6알킬, C2-C4알케닐, -OR13, -N(R10)-V-CO2R10, -0-V-CO2R10, -S-V-CO2R10, -N(R10)(R13), -R14 및 -N(R10)SO2R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R12는 -OR13, -N(R10)-V-CO2R10, -0-V-CO2R10, -S-V-CO2R10 및 -N(R10)(R13)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R11 및 R12는, 이들이 결합되는 인 원자와 함께, 5원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
각각의 V는 -CH(R15)- 및 -(C1-C4알킬렌)-CH(R15)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R13은 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
R13이 H가 아닌 경우, 상기 R13은 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4알킬), 나프틸(C1-C4알킬), C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬(C1-C4알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C4알킬), C1-C6알킬, 할로겐 원자, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체로 치환되며,
각각의 R13 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R13 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
각각의 R13 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R13 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
상기 R13의 2개의 인접한 치환체는 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고,
R14는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
각각의 상기 R14 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R14 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
상기 R14 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐 원자, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있고,
각각의 상기 R15는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
상기 R15는 C1-C6알킬, 할로겐 원자, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체로 치환되며,
각각의 R15 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 및 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R15 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
각각의 R15 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R15 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,
상기 R15의 2개의 인접한 치환체는 임의로 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환 을 형성한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 약제학적 조성물의 제조방법을 포함한다. 본 발명은 추가로 하나 이상의 HCV 감염 증상을 치료하거나 이의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 기타 양태, 국면 및 특징은 다음 설명, 실시예 및 첨부된 청구의 범위에서 추가로 기술되거나 이들로부터 자명할 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 수화물을 포함한다. 이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 수화물은 HCV 프로테아제 억제제(예: HCV NS3 프로테아제 억제제)이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 
는
1) 아릴 환,
2) 사이클로헥실 환 및
3) 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환 시스템은 2개의 비탄소 환 원자이거나 하나의 탄소 환 원자와 하나의 질소 환 원자인 2개의 독립적으로 선택된 환 원자들인 지점들에서, Z 및 X에 결합되며; 상기 헤테로사이클릭 환 시스템은 a) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환 및 b) 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 8원, 9원 또는 10원 포화 또는 불포화 비사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 
는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 치환체 W, R5 또는 옥소로 치환되며; S 또는 N을 함유하는 안정한 헤테로사이클릭 환의 경우, 상기 헤테로사이클릭 환은 S 또는 N 원자에서 치환되지 않거나, S 또는 N 원자에서 옥소에 의해 치환되고; 상기 W 및 R5 치환체는 C 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 환 원자에 위치하며; 단, 10원 불포화 비사이클릭 환은 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 이소퀴놀린이 아니다.
상기 양태의 바람직한 그룹에서, 
는 치환되지 않거나 -Br, -Cl, -CN, 페닐, -O-페닐, -OCF3, -OCH3, -C(O)OH, -CH3 및 -C(O)CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 일치환된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 
는 앞서 제시한 바와 같이 치환될 수 있는, 다음의 화합물로 이루어진 환들의 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 양태의 바람직한 그룹에서, R5는 H, -Br, -Cl, -CN, 페닐, -O-페닐, -OCF3, -OCH3, -OH, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -CF3, -C(O)OH 및 -C(O)CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 -CO2R10 또는 -CONR10SO2R6이다. 상기 양태의 바람직한 그룹에서, R1은 -C(O)OH 또는 -C(O)NHSO2사이클로프로필이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R2는 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이다. 상기 양태의 바람직한 그룹에서, R2는 -CH=CH2, -CH2CH3 또는 -CH2CH=CH2이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R3은 H, C1-C8알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이다. 상기 양태의 바람직한 그룹에서, R3은 H, -C(CH3)3, -(CH2)3CH3, 사이클로헥실 또는 -CH(CH3)2이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, M은 C1-C12알킬렌 또는 C2-C12알케닐렌이며, 여기서, 상기 M은 C1-C8알킬 및 =CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체 F로 치환된다. 상기 양태의 바람직한 그룹에서, M은 -CH=CH(CH2)5, -(CH2)7-, -CH2CH=CH(CH2)4-, -(CH2)6-, -CH=CH(CH2)4-, -CH=CH(CH2)3C(CH3)2CH2-, -CH=CH(CH2)3-, -(CH2)5-, -CH=CH(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH=CH(CH2)2C(CH3)2CH2-, -(CH2)4C(CH3)2CH2-, -C(=CH2)(CH2)5-, -C(=CH2)(CH2)3-, -CH2CH=CH(CH2)3-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, M은
본 발명의 또 다른 양태에서, Y는 -C(O)N(D)L- 및 -LN(D)C(O)-로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 치환체 F는 함께 및/또는 치환체 D 및 E로부터 선택된 하나 이상의 치환체와, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성한다. 즉, 2개의 인접한 치환체 F는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있거나, 하나의 치환체 F는, 인접한 D 또는 E와 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 아래에 제시된 실시예 1 내지 109에 나타낸 예시적인 화학종으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음을 포함한다:
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(b) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 치료제를 추가로 포함하는, (a)의 약제학적 조성물.
(c) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항바이러스제인, (b)의 약제학적 조성물.
(d) (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 치료제인 약제학적 병용물로서, 상기 화학식 I의 화합물 및 상기 제2 치료제 각각이, 상기 병용물이 HCV NS3 프로테아제를 억제하기에 유효하도록 하는 양으로 또는 HCV 감염을 치료하고/하거나 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도를 감소시키기에 유효하도록 하는 양으로 사용되는, 약제학적 병용물.
(e) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항바이러스제인, (d)의 병용물.
(f) HCV NS3 프로테아제의 억제를 필요로 하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, HCV NS3 프로테아제의 억제를 필요로 하는 개체에서 HCV NS3 프로테아제를 억제하는 방법.
(g) HCV 감염 치료 및/또는 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도 감소를 필요로 하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, HCV 감염 치료 및/또는 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도 감소를 필요로 하는 개체에서 HCV 감염을 치료하고/하거나 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 방법.
(h) 화학식 I의 화합물이 HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제2 치료제의 유효량과 함께 투여되는, (g)의 방법.
(i) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항바이러스제인, (h)의 방법.
(j) HCV NS3 프로테아제 억제를 필요로 하는 개체에게 (a), (b) 또는 (c)의 약제학적 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 병용물을 투여함을 포함하는, HCV NS3 프로테아제 억제를 필요로 하는 개체에서 HCV NS3 프로테아제를 억제하는 방법.
(k) HCV 감염 치료 및/또는 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도 감소를 필요로 하는 개체에게 (a), (b) 또는 (c)의 약제학적 조성물 또는 (d) 또는 (e)의 병용물을 투여함을 포함하는, HCV 감염 치료 및/또는 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도 감소를 필요로 하는 개체에서 HCV 감염을 치료하고/하거나 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 방법.
앞서 제공된 화합물의 양태에서, 각각의 양태는, 이러한 조합이 안정한 화합물을 제공하고 양태의 기재사항과 일치하도록 하는 정도로, 하나 이상의 다른 양태와 조합될 수 있음이 이해되어야 한다. 추가로, 위에서 (a) 내지 (k)로서 제공된 조성물 및 방법의 양태가 이러한 양태들의 조합으로부터의 결과로서 이러한 양태들을 포함하여, 화합물의 모든 양태를 포함하는 것으로 이해됨이 이해되어야 한다.
또한, 본 발명은 (i) (a) HCV NS3 프로테아제를 억제하거나 (b) HCV 감염을 치료하고/하거나 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한, (ii) (a) HCV NS3 프로테아제를 억제하거나 (b) HCV 감염을 치료하고/하거나 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도를 감소시키기 위한 약제로서, 또는 (iii) (a) HCV NS3 프로테아제를 억제하거나 (b) HCV 감염을 치료하고/하거나 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도를 감소시키기 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HCV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택되는 하나 이상의 제2 치료제와 병용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 상기 (a) 내지 (k)에 제시된 약제학적 조성물, 병용물 및 방법 및 선행 단락에서 제시된 용도를 포함하고, 여기서, 본원에 사용되는 본 발명의 화합물은 상기한 화합물의 양태, 국면, 부류, 아부류 또는 특징 중의 하나의 화합물이다. 이들 양태 모두에서, 화합물은 임의로, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 형태로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 모든 범위는 포괄적이며, 모든 하위 범위가 이러한 범위내에 포함되지만, 반드시 명확히 제시되지는 않는다. 또한, 본 명세서에서 사용된 "또는"은 경우에 따라 조합될 수 있는 대안을 나타내며, 즉, "또는"은 별도로 각각 열거된 대안 뿐만 아니라 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"은 특정 범위의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 따라서, 예를 들면, "C1 - 6알킬" (또는 "C1-C6알킬")은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성체 뿐만 아니라 n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸이다. 또 다른 예로서, "C1 - 4알킬"은 n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸이다. 알킬 그룹은 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
"할로겐화"은 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 그룹 또는 분자이다. 유사하게, "할로알킬"은 할로겐화 알킬 그룹이다. "할로겐"(또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 원자이다(또는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도라고도 함).
"알콕시"는 "알킬-O-" 그룹이다. 알콕시 그룹을 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
"알킬렌"은 특정 범위의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹(또는 대안적으로 "알칸디일")이다. 따라서, 예를 들면 "-C1 -6 알킬렌-"은 C1 내지 C6 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이다. 본 발명과 관련하여 특히 중요한 알킬렌 부류는 -(CH2)1-6-이고, 특히 중요한 아부류는 -(CH2)1-4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-2- 및 -CH2-를 포함한다. 알킬렌 -CH(CH3)-도 중요하다. 알킬렌 그룹은 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 특정 범위의 탄소수를 갖는 알칸 또는 알켄의 사이클릭 환이다. 따라서, 예를 들면, "C3 - 8사이클로알킬"(또는 "C3-C8사이클로알킬")은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. "사이클로알콕시"는 "사이클로알킬-O-" 그룹이다. 사이클로알킬 그룹은 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "카보사이클"(및 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클릴"과 같은 이의 변형태)은, 달리 언급하지 않는 한, (i) C3 내지 C8 모노사이클릭 포화 또는 불포화 환 또는 (ii) C7 내지 C12 비사이클릭 포화 또는 불포화 환 시스템이다. (ii)에서 각각의 환은 다른 환과 무관하거나 이에 융합되며, 각각의 환은 포화되거나 불포화된다. 카보사이클 그룹은 제시된 바와 같이, 예를 들면, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 할로겐, -NH2 또는 -OH로 치환될 수 있다. 카보사이클은 임의의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 결합하여 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 융합된 비사이클릭 카보사이클은 카보사이클의 서브셋이며; 즉, "융합된 비사이클릭 카보사이클"은 일반적으로 각 환이 포화 또는 불포화이고 2개의 인접한 탄소 원자가 환 시스템에서 각각의 환에 의해 공유되어 있는 C7 내지 C10 비사이클릭 환 시스템이다. 환이 둘 다 포화되어 있는 융합된 비사이클릭 카보사이클은 포화 비사이클릭 환 시스템이다. 포화 카보사이클릭 환은 또한 사이클로알킬 환, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 등으로서 언급된다. 환 중의 하나 또는 둘 다가 불포화되어 있는 융합된 비사이클릭 카보사이클은 불포화 비사이클릭 환 시스템이다. 융합된 비사이클릭 불포화 카보사이클의 서브셋은 하나의 환은 벤젠 환이고 다른 환은 포화되거나 불포화되며 안정한 화합물을 생성하는 임의의 탄소 원자를 통해 결합되는 비사이클릭 카보사이클이다. 이러한 서브셋의 대표적인 예는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
을 포함한다.
제시된 환 시스템은, 경우에 따라, 특정 환 원자가 결합되는 변수의 표시를 포함한다. 예를 들면, 인돌 구조 
는 환 원자 2가 변수 X에 직접 결합되고 환 원자 4가 변수 Z에 직접 결합됨을 보여준다. 변수 R5는 임의의 환 원자에 결합될 수 있는 변동성 변수(floating variable)로서 나타나 있으며, 단 이러한 결합은 안정한 환을 형성해야 한다.
"아릴"은 방향족 모노- 및 폴리-카보사이클릭 환 시스템을 나타내고, 또한 "아렌"이라고도 하며, 폴리환(polyring) 시스템에서 개별적인 카보사이클릭 환은 융합되거나 단일 결합을 통해 서로 결합된다. 적합한 아릴 그룹은 페닐, 나프틸 및 비페닐레닐을 포함한다. 아릴 그룹은 제시된 바와 같이 치환될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, "헤테로사이클"(및 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"과 같은 이의 변형태)은 광범위하게는 (i) 안정한 4원 내지 8원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, (ii) 안정한 7원 내지 12원의 비사이클릭 환 시스템 또는 (iii) 안정한 11원 내지 15원의 트리사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서, (ii) 및 (iii)에서 각각의 환은 다른 환 또는 환들에 무관하거나 이에 융합되며, 각각의 환은 포화되거나 불포화되고, 모노사이클릭 환, 비사이클릭 환 시스템 또는 트리사이클릭 환 시스템은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(예를 들면, 1 내지 6개의 헤테로원자 또는 1 내지 4개의 헤테로원자) 및 잔여량의 탄소 원자를 함유하며(모노사이클릭 환은 전형적으로 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하고, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템은 전형적으로 적어도 2개의 탄소 원자를 함유한다); 여기서, 질소 및 황 헤테로원자 중의 하나 이상은 임의로 산화되고, 질소 헤테로원자 중의 하나 이상은 임의로 4급화된다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릭 환은 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 결합될 수 있으며, 단 결합에 의해 안정한 구조를 생성해야 한다. 헤테로사이클 그룹은 제시된 바와 같이 치환될 수 있으며, 달리 언급하지 않는 한, 치환체는 헤테로원자이든 탄소 원자이든 환의 임의의 원자에 결합될 수 있고, 단 안정한 화학적 구조가 생성되어야 한다.
포화 헤테로사이클릭은 헤테로사이클의 서브셋을 형성한다. 명확히 달리 나타내지 않는 한, "포화 헤테로사이클릭"은 일반적으로 전체 환 시스템(모노- 또는 폴리-사이클릭)이 포화되어 있는 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 나타낸다. "포화 헤테로사이클릭 환"은 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진, 4원 내지 8원 포화 모노사이클릭 환, 안정한 7원 내지 12원 비사이클릭 환 시스템 또는 안정한 11원 내지 15원 트리사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 대표적인 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴(또는 테트라하이드로푸라닐)을 포함한다.
불포화 헤테로사이클릭은 헤테로사이클의 또 다른 서브셋을 형성한다. 명확히 달리 나타내지 않는 한, "불포화 헤테로사이클릭"은 일반적으로 전체 환 시스템(모노- 또는 폴리-사이클릭)이 포화되지 않은 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 나타내며, 즉 이러한 환은 불포화되거나 부분 불포화된다. 명확히 달리 나타내지 않는 한, "헤테로방향족 환"은 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 환, 안정한 7원 내지 12원 비사이클릭 환 시스템 또는 안정한 11원 내지 15원 트리사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 치환된 헤테로방향족 환(예를 들면, 피리딘)의 경우, 이러한 치환으로 N-옥사이드가 형성될 수 있다. 헤테로방향족 환의 대표적인 예는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐(또는 티오페닐), 티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다.
비사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐(즉, 
), 이미다조(2,1-b)(1,3)티아졸(즉, 
) 및 벤조-1,3-디옥솔릴(즉, 
)을 포함한다. 본원의 특정 문맥에서, 
은 대안적으로 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된 메틸렌디옥시를 치환체로서 갖는 페닐을 나타낸다.
단지 "치환되지 않은" 또는 단지 "치환된"으로서 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클 그룹은 치환되지 않거나 치환된다. 바람직하게는, 당해 치환체는 할로, C1-C20알킬, -CF3, -NH2, -N(C1-C6알킬)2, -NO2, 옥소, -CN, -N3, -OH, -0(C1-C6알킬), C3-C10사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C6알킬)S(O)0-2-, 아릴-S(O)0-2-, (C0-C6알킬)S(O)0-2(C0-C6알킬)-, (C0-C6알킬)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, -0(C1-C6알킬)CF3, (C0-C6알킬)C(O)-, (C0-C6알킬)OC(O)-, (C0-C6알킬)O(C1-C6알킬)-, (C0-C6알킬)C(O)1-2(C0-C6알킬)-, (C0-C6알킬)OC(O)NH-, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로-아릴, 할로-아르알킬, 할로-헤테로사이클, 할로-헤테로사이클릴알킬, 시아노-아릴, 시아노-아르알킬, 시아노-헤테로사이클 및 시아노-헤테로사이클릴알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택된다.
명백히 달리 나타내지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들면, "1 내지 3개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재되어 있는 헤테로아릴 환은, 당해 환이 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있음을 의미한다. 또한, 본원에 언급된 범위는 당해 범위 내의 하위범위 모두를 이들 범위내에 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 헤테로원자 N 및 S의 산화 형태 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
변수(예를 들면, R7 및 R10)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I에서, 또는 본 발명의 화합물을 묘사하거나 기술하는 기타 화학식에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우 이의 정의는 각각의 발생시 모든 다른 경우에서의 이의 정의와 무관하다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
명백히 달리 나타내지 않는 한, 명명된 치환체에 의한 치환은, 이러한 환 치환이 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 제공하는 한, 환(예: 아릴, 헤테로방향족 환 또는 포화 헤테로사이클릭 환) 중의 임의 원자 상에서 허용된다. "안정한" 화합물은, 제조되어 분리될 수 있으며, 구조 및 특성이 유지되거나 본원에 기술된 목적(예: 개체에 대한 치료학적 또는 예방학적 투여)으로 당해 화합물이 사용되도록 하기에 충분한 시간 동안 본질적으로 변화되지 않고 유지되도록 할 수 있는 화합물이다.
치환체 및 치환체 패턴의 선택 결과로, 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 입체이성체의 혼합물로서 또는 개별 부분입체이성체로서 또는 에난티오머로서 생성될 수 있다. 분리되거나 혼합물인 이들 화합물의 모든 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 속한다.
당해 분야의 숙련가에게 인지될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 호변이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 목적상, 화학식 I의 화합물에 대한 참고는 화합물 자체, 또는 이의 호변이성체 자체 중의 하나, 또는 둘 이상의 호변이성체의 혼합물에 대한 참고이다.
본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제(예: HCV NS3 프로테아제)의 억제 및 HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도의 감소에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 수혈, 체액 교체, 물림, 우발적인 주사침 찔림, 또는 수술 동안 환자 혈액에의 노출과 같은 수단에 의해 HCV에 대한 의심스러운 노출 후의 HCV 감염을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 항바이러스성 화합물을 제조하고, 항바이러스성 화합물의 스크리닝 검정을 수행하는데 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 효소 변종을 분리하는데 유용하며, 이는 보다 강력한 항바이러스성 화합물에 대한 우수한 스크리닝 수단이다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 경쟁적 억제에 의해, 기타 항바이러스제의 HCV 프로테아제에 대한 결합 위치를 설정하거나 측정하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 목적으로 판매되는 시판품일 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 갖고, 생물학적이지 않거나 달리 바람직하지 않은(예를 들면, 이의 수용자에게 독성이지도 않고 달리 유해하지도 않은) 염을 나타낸다. 적합한 염은, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산(예를 들면, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 벤조산)의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 다수의 본 발명의 화합물은 산성 잔기를 포함하며, 이 경우 적합한 약제학적으로 허용되는 이의 염은 알칼리 금속 염(예: 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 또는 마그네슘 염) 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들면, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또한, 산(-COOH) 또는 알콜 그룹이 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용되어 화합물의 용해도 또는 가수분해 특성을 개질시킬 수 있다.
본 발명의 화합물과 관련하여 "투여" 및 이의 변형태(예: 화합물을 "투여하는")는 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물 또는 화합물의 프로드럭을 제공함을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭이 하나 이상의 기타 활성제(예: HCV 감염 치료에 유용한 항바이러스제)와 함께 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형태는 각각 화합물 또는 염(또는 수화물) 및 기타 제제의 동시 및 순차적 제공을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 "프로드럭"은 투여받는 개체의 신체에서 효소, 화학물질 또는 대사 과정의 작용에 의해 활성 약물 형태 또는 화합물로 전환되는 불활성 약물 형태 또는 화합물을 포함하는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 "조성물"은 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정 성분을 배합함으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함하는 것으로 간주된다.
"약제학적으로 허용되는"은 약제학적 조성물의 성분이 서로 혼화성이어야 하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것이다.
본 명세서에서 사용된 "개체"(또는, "환자"라고도 함)는 치료, 관찰 또는 실험 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 생물학적 또는 약제학적 반응을 조직, 전신, 동물 또는 사람에게서 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 하나의 양태에서, 상기 유효량은 치료하고자 하는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 경감시키기 위한 "치료학적 유효량"이다. 또 다른 양태에서, 상기 유효량은 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 중증도 또는 가능성을 감소시키기 위한 "예방학적 유효량"이다. 당해 용어는 또한 본원에서 HCV NS3 프로테아제를 억제하고, 이에 의해 추구하고자 하는 반응을 유도해내기에 충분한 활성 화합물이 양(즉, 억제 유효량)을 포함한다. 활성 화합물(즉, 활성 성분)을 염으로서 투여하는 경우, 활성 성분의 양에 대한 기준은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 것이다.
HCV NS3 프로테아제 억제 및 HCV 감염 치료 및/또는 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도 감소 목적을 위해, 임의로 염 또는 수화물 형태의 본 발명의 화합물은 활성 성분과 제제의 작용 부위를 접촉시키는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별적인 치료제로서 또는 치료제와 병용하여, 약제와 함께 사용될 수 있는 임의의 통상적 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 통상적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행에 기초하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 유효량의 화합물 및 통상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 약제학적 조성물의 단위 투여 형태로, 예를 들면, 경구, 비경구(피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법 포함), 흡입(예: 분무 형태), 또는 직장 투여할 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 액체 제제(예: 현탁액, 시럽제, 엘릭시르제 등)는 당해 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제조될 수 있고, 통상의 매질, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 사용할 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 고체 제제(예: 산제, 환제, 캡슐제 및 정제)는 당해 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제조될 수 있고, 상기한 고체 부형제, 예를 들면, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제조될 수 있고, 통상적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 기타 성분, 예를 들면, 용해 조제를 사용한다. 주사성 용액은 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함하는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데 사용하기에 적합한 방법 및 당해 조성물에 사용하기에 적합한 성분에 대한 추가의 설명은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990]에 제공된다.
본 발명의 화합물은 단일 투여 또는 분할 투여로, 1일 포유동물(예: 사람) 체중 1kg당 0.001 내지 1000mg의 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 한 가지 투여량 범위는, 단일 투여 또는 분할 투여로, 체중 1kg당 경구로 0.01 내지 500mg/day이다. 또 다른 투여량 범위는, 단일 투여 또는 분할 투여로, 체중 1kg당 경구로 0.1 내지 100mg/day이다. 경구 투여를 위해, 상기 조성물은 치료할 환자에 대한 투여량의 증상적 조정을 위한 활성 성분 1.0 내지 500mg, 특히 1mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 400mg 및 500mg을 함유하는 정제 또는 캡슐제 형태로 제공될 수 있다. 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는 가변적일 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 당해 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 병용, 특정 상태의 중증도, 및 치료를 받는 숙주를 포함하는 각종 인자에 따라 좌우된다.
앞서 주지한 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 치료제와 병용된 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물과, HCV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여, HCV NS3 프로테아제를 억제하고, HCV 복제를 억제하고, HCV 감염을 치료하고/하거나 HCV 감염 증상의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이기도 하다. HCV에 대해 활성인 이러한 치료제는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 α-1, R7025(개선된 인터페론(제조원: Roche)), 인터페론-β, 인터페론-α, 페길화 인터페론-α(페그인터페론-α), 인터페론-α와 리바비린의 병용물, 페그인터페론-α와 리바비린의 병용물, 인터페론-α와 레보비린의 병용물 및 페그인터페론-α와 레보비린의 병용물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 인터페론-α는 재조합 인터페론-α2a(예: Roferon 인터페론; 제조원: 미국 뉴저지주 뉴틀라이 소재의 Hoffmann-LaRoche), 페길화 인터페론-α2a(Pegasys™), 인터페론-α2b(예: 인트론(Intron)-A 인터페론; 제조원: 미국 뉴저지주 케닐워스 소재의 Schering Corp.), 페길화 인터페론-α2b(PegIntron™), 재조합 교감 인터페론(예: 인터페론 알파콘-1), 알부페론(사람 혈청 알부민에 결합된 인터페론-α(제조원: Human Genome Sciences) 및 정제된 인터페론-α 제품을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. Amgen의 재조합 교감 인터페론은 상표명 Infergen®을 갖는다. 레보비린은 리바비린과 유사한 면역조절 활성을 나타내는 리바비린의 L-에난티오머이다. 비라미딘은 국제 공개공보 제WO 01/60379호에 개시된 리바비린의 동족체이다. 본 발명의 방법에 따라, 병용물의 개별 성분은 치료 과정 동안 상이한 시기에 별도로 투여되거나, 나누어진 병용물 형태 또는 단일의 병용물 형태로 동시 투여될 수 있다.
HCV 감염 치료용으로, 본 발명의 화합물은 또한 HCV NS3 세린 프로테아제의 억제제인 제제와 함께 투여될 수 있다. HCV NS3 세린 프로테아제는 필수 바이러스성 효소이고, 우수한 HCV 복제 억제용 표적으로 기재되어 있다. HCV NS3 프로테아제 억제제의 기질계 및 비-기질계 억제제는 모두 문헌[참조: 국제 공개공보 제WO 98/22496호, 제WO 98/46630호, 제WO 99/07733호, 제WO 99/07734호, 제WO 99/38888호, 제WO 99/50230호, 제WO 99/64442호, 제WO 00/09543호, 제WO 00/59929호, 국제 공개공보 제WO 02/48116호, 제WO 02/48172호, 영국 특허 제2337262호 및 미국 특허 제6,323,180호]에 기재되어 있다.
리바비린, 레보비린 및 비라미딘은, 세포간 효소 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제(IMPDH: inosine monophosphate dehydrogenase)의 억제를 통해 구아닌 뉴클레오티드의 세포간 풀(pool)을 조절함으로써, 이들의 항-HCV 효과를 발휘할 수 있다. IMPDH는 신생(de novo) 구아닌 뉴클레오티드 생합성에서 생합성 경로에 대한 속도 제한 효소이다. 리바비린은 세포간에 용이하게 포스포릴화되고, 모노포스페이트 유도체는 IMPDH의 억제제이다. 따라서, IMPDH의 억제는 HCV 복제 억제제 발견을 위한 또 다른 유용한 표적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 IMPDH 억제제, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 97/41211호 및 제WO 01/00622호에 기재된 VX-497; 국제 공개공보 제WO 00/25780호에 기재된 또 다른 IMPDH 억제제; 또는 미코페놀레이트 모페틸[참조: A.C. Allison and E.M. Eugui, 44(Suppl.) Agents Action, 165(1993)]과 병용 투여될 수 있다.
HCV 감염 치료용으로, 본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제인 아만타딘(1-아미노아만탄)(당해 제제의 포괄적인 설명을 위해, 문헌[J. Kirschbaum, Anal. Profiles Drug Subs. 12: 1-36(1983)] 참조)과 병용 투여될 수 있다.
HCV 감염 치료용으로, 본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제인 폴리머라제 억제제 R7128(Roche)와 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HCV 감염 치료를 위해, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: R. E.harry-O'kuru, et al., J. Org . Chem ., 62: 1754-1759(1997); M. S. Wolfe, et al., 36 Tet . Lett . 7611-7614(1995); 미국 특허 제3,480,613호; 국제 공개공보 제WO 01/90121호; 국제 공개공보 제WO 01/92282호; 및 국제 공개공보 제WO 02/32920호; 및 국제 공개공보 제WO 04/002999호; 및 국제 공개공보 제WO 04/003000호; 및 국제 공개공보 제WO 04/002422호]에 기재된 항바이러스성 2'-C-분지된 리보뉴클레오시드와 병용될 수 있다. 이러한 2'-C-분지된 리보뉴클레오시드는 2'-C-메틸-시티딘, 2'-C-메틸-우리딘, 2'-C-메틸-아데노신, 2'-C-메틸-구아노신 및 9-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디아미노푸린; 및 리보스 C-2', C-3' 및 C-5' 하이드록실의 상응하는 아미노산 에스테르, 및 5'-포스페이트 유도체의 상응하는 임의로 치환된 사이클릭 1,3-프로판디올 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 HCV 감염 치료를 위해, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: 국제 공개공보 제WO 02/51425호(미쓰비시 파마 코포레이션(Mitsubishi Pharma Corp.)에 양도됨; 국제 공개공보 제WO 01/79246호, 제WO 02/32920호, 제WO 02/48165호 및 제WO2005003147호(77쪽에 화합물 3 내지 6으로서 제시된, R1656, (2'R)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 포함); 제WO 01/68663호; 제WO 99/43691호; 제WO 02/18404호 및 제WO 2006/021341호, 미국 특허원 제2005/0038240호(4'-아지도 뉴클레오시드, 예를 들면, R1626, 4'-아지도시티딘 포함); 미국 특허원 제2002/0019363호, 제2003/0236216호, 제2004/0006007호 및 제2004/0063658호; 국제 공개공보 제WO 02/100415호, 제WO 03/026589호, 제WO 03/026675호, 제WO 03/093290호, 제WO 04/011478호, 제WO 04/013300호 및 제WO 04/028481호]에 기재된 것들과 같은, 항-HCV 성질을 갖는 기타 뉴클레오시드와 병용될 수 있다.
HCV 감염 치료용으로, 본 발명의 화합물은 또한 HCV NS5B 폴리머라제 억제제인 제제와 병용 투여될 수 있다. 병용 요법으로서 사용될 수 있는 이러한 HCV NS5B 폴리머라제 억제제는 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: 국제 공개공보 제WO 02/057287호, 국제 공개공보 제WO 02/057425호, 국제 공개공보 제WO 03/068244호, 국제 공개공보 제WO 2004/000858호, 국제 공개공보 제WO 04/003138호 및 국제 공개공보 제WO 2004/007512호, 미국 특허 제6,777,395호, 미국 특허원 제2004/0067901호]에 기개된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기타 이러한 HCV 폴리머라제 억제제는 발로피시타빈(NM-283; 이데닉스(Idenix)) 및 2'-F-2'-베타-메틸시티딘(참조: 국제 공개공보 제WO 2005/003147호)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 HCV NS3 프로테아제 억제제와 함께 사용되는 뉴클레오시드 HCV NS5B 폴리머라제 억제제는 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-디메틸아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-사이클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-비닐-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-하이드록시메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-플루오로메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-메틸-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카복실산; 4-아미노-5-브로모-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-클로로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-5-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2,4-디아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2-아미노-4-사이클로프로필아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 2-아미노-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 4-아미노-7-(2-C-에틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 2-아미노-5-메틸-7-(2-C,2-O-디메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-데옥시-2-C-메틸-β-D-아라비노푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-2-플루오로-7-(2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-C-메틸-β-D-크실로푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(2,4-디-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 4-아미노-7-(3-데옥시-3-플루오로-2-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 및 상응하는 5'-트리포스페이트; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 HCV 감염 치료를 위해 HCV 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들면, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: 국제 공개공보 제WO 01/77091호, 국제 공개공보 제WO 01/47883호, 국제 공개공보 제WO 02/04425호, 국제 공개공보 제WO 02/06246호, 국제 공개공보 제WO 02/20497호, 국제 공개공보 제WO 2005/016927호]에 기재된 것들(특히 JTK003), 및 HCV-796(비로파마 인코포레이티드(Viropharma Inc.))와 병용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 HCV NS3 프로테아제 억제제와 함께 사용되는 비-뉴클레오시드 HCV NS5B 폴리머라제 억제제는 다음 화합물로부터 선택된다: 14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-(2-모르폴린-4-일에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 메틸 ({[(14-사이클로헥실-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-일)카보닐]아미노}설포닐)아세테이트; ({[(14-사이클로헥실-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-일)카보닐]아미노}설포닐)아세트산; 14-사이클로헥실-N-[(디메틸아미노)설포닐]-3-메톡시-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복스아미드; 3-클로로-14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신 11-카복실산; N'-(11-카복시-14-사이클로헥실-7,8-디하이드로-6H-인돌로[1,2-e][1,5]벤족사족신-7-일)-N,N-디메틸에탄-1,2-디아미늄 비스(트리플루오로아세테이트); 14-사이클로헥실-7,8-디하이드로-6H-인돌로[1,2-e][1,5]벤족사족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-3-메톡시-6-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메톡시-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-[3-(디메틸아미노)프로필]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-7-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-(2-모르폴린-4-일에틸)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14- 사이클로헥실-6-[2-(디에틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-N-[(디메틸아미노)설포닐]-7-옥소-6-(2-피페리딘-1-일에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-l1-카복스아미드; 14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-[(디메틸아미노)설포닐]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복스아미드; 14-사이클로펜틸-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 6-알릴-14-사이클로헥실-3-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-a][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로펜틸-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 14-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아족신-11-카복실산; 13-사이클로헥실-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3',2':6,7][1,4]디아족시노[1,8-α]인돌-10-카복실산; 15-사이클로헥실-6-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-인돌로[2,1-α][2,6]벤조디아조닌-12-카복실산; 15-사이클로헥실-8-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-인돌로[2,1-α][2,5]벤조디아조닌-12-카복실산; 13-사이클로헥실-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-인돌로[1,2-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실산; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 HCV NS3 프로테아제 억제 활성은 당업계에 공지된 분석을 사용하여 시험할 수 있다. 이러한 분석법 중의 하나는 아래 및 국제 공개공보 제WO2006/102087호에 기재된 바와 같은 HCV NS3 프로테아제 시간 분해 형광(TRF: time-resolved fluorescence) 분석법이다. 이러한 분석의 다른 예가, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2005/046712호에 기재되어 있다. 본원에 기재된 바와 같은 HCV NS3 프로테아제 억제제는 50μM 미만, 예를 들면, 10μM 미만 및 100nM 미만의 Ki를 갖는다. Ki는 NS3 프로테아제 분석에 의해 측정된다. 상기 분석은 50mM HEPES, pH 7.5, 150mM NaCl, 15% 글리세롤, 0.15% 트리톤 X-100, 10mM DTT 및 0.1% PEG 8000을 함유하는 분석 완충액 중에서 100㎕의 최종 용적으로 수행한다. NS3 프로테아제를 DMSO 중의 각종 농도의 억제제를 사용하여 30분 동안 예비-항온처리한다. TRF 펩타이드 기질(최종 농도 100nM)을 가하여 반응을 개시한다. 100㎕의 500mM MES를 사용하여, pH 5.5 및 실온에서, 1시간 후, 기질의 NS3 매개된 가수분해를 켄칭시킨다. 생성된 형광을, 340nm에서 여기시키고 615nm에서 발광시키고 400μs 지연시켜, VICTOR V2 또는 FUSION 형광광도계(제조원: Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)를 사용하여 검출한다. 상이한 효소 형태의 시험 농도는, 시그널 대 백그라운드 비(S/B: signal to background ratio)가 10 내지 30이 되도록 선택된다. IC50 값은, 데이타에 대한 표준 4-파라미터 핏(standard four-parameter fit)을 사용하여 유도된다. Ki 값은 수학식 1을 사용하여 IC50 값으로부터 유도된다.
위의 수학식 1에서,
[S]는 반응에서의 기질 펩타이드의 농도이고,
KM은 미하엘리스 상수(Michaelis constant)이다[참조: P. Gallinari et al., 38 BIOCHEM. 5620-32(1999); P. Gallinari et al., 72 J. ViROL. 6758-69(1998); M. Taliani et al., 240 ANAL. BIOCHEM. 60-67(1996)].
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용이하게 이용 가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 과정을 사용하여 다 음의 반응식 및 실시예 또는 이의 변형에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 반응에서, 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 자체 공지된 또 다른 방법을 사용하는 것도 가능하지만, 더 상세하게 언급하지는 않는다. 추가로, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은 하기의 반응식 및 실시예에 비추어 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 용이하게 자명할 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 변수들은 앞서 정의한 바와 같다. 다음의 반응식 및 실시예는 단지 본 발명 및 이의 실시를 예시하기 위한 것이다.
올레핀 복분해 촉매는 다음의 루테늄계 화학종을 포함한다[참조: F. Miller et al., 118 J. AM. CHEM. SOC. 9606(1996); G. Kingsbury et al., 121 J. Am. Chem. Soc. 791(1999); H. Scholl et al., 1 ORG. LETT. 953(1999); 미국 특허원 제2002/0107138호; K. Furstner et al., 64 J. ORG. CHEM. 8275(1999)]. 폐환 복분해에서의 이러한 촉매의 사용은 문헌에 널리 공지되어 있다[참조: Trnka and Grubbs, 34 Ace. CHEM. RES. 18(2001)].
다음의 실시예는 단지 본 발명 및 이의 실시를 예시하기 위한 것이다. 실시예는 본 발명의 범위 또는 취지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
약어의 목록
BOC(또는 Boc) t-부틸옥시카보닐
B(OMe)3 트리메틸 보레이트
BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄
헥사플루오로포스페이트
브로실 클로라이드 4-브로모페닐 설포닐클로라이드
tBuOH t-부탄올
BuLi 부틸 리튬
CAN 질산제2세륨암모늄
CDCl3 듀테리오-트리클로로메탄
CDI N,N'-카보닐 디이미다졸
CH3CN 아세토니트릴
mCPBA m-클로로퍼벤조산
Cs2CO3 탄산세슘
CuI 요오드화구리
Cu(I)BrㆍSMe2 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드 착물
DABCO 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄
DBA(또는 dba) 디벤질리덴 아세톤
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIEA 디에틸아민
DIPA 디에틸프로필아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노 피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DPPF(또는 dppf) 1,1'-비드(디페닐포스피노)페로센
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
ESI 전자분무 이온화
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
H2 수소 또는 수소 대기
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HBr 브롬화수소산
HCl 염산
HMPA 헥사메틸포스포라미드
HOAc 아세트산
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 1-하이드록시 벤조트리아졸
H2O 물
H2O2 과산화수소
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
I2 요오드
KHSO4 황산수소칼륨
K2SO4 황산칼륨
K2CO3 탄산칼륨
KOH 수산화칼륨
LAH 수소화알루미늄리튬
LCMS 고성능 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법
LiOH 수산화리튬
LiOHㆍH2O 수산화리튬 일수화물
LRMS 저 해상도 질량 분광법
Me3Al 트리메틸알루미늄
MeLi 메틸리튬
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
MsCl 메실 클로라이드
N2 질소 또는 질소 대기
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
Nle 노르루신
NMP N-메틸 피롤리디논
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 탄산수소나트륨(중탄산나트륨)
NaHSO3 중아황산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaOMe 나트륨 메톡사이드
Na2SO3 아황산나트륨
Na2S2O3 나트륨 티오설페이트
Na2SO4 황산나트륨(무수)
PCy3 트리사이클로헥실 포스핀
POBr 포스포릴 브로마이드
POBr3 포스포릴 트리브로마이드
P2O5 오산화인(P4O10)
Pd/C 탄소상 팔라듐
PhMe 톨루엔
PPh3 트리페닐포스핀
RT 실온, 대략 25℃
Ru/C 탄소상 루테늄
SiO2 실리카 또는 실리카겔
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TIPSOTf 트리이소프로필실릴 트리플레이트
TMSCl 클로로트리메틸 실란
TsCl p-톨루엔설포닐 클로라이드
Zn(CN)2 시안화아연
중간체의 합성
중간체 A
| 중간체 번호 | 구조 | 화합물명 | 참조문헌 |
| A1 |
 |
(1R,2S)-1-아미노-N-(사이클로프로필설포닐)-2-비닐사이클로프로판카복스아미드 하이드로클로라이드 | 미국 특허 제6,995,174호 |
| A2 |
 |
에틸 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드 | 미국 특허 제6,323,180호 |
중간체 A3: (1R,2R)-1-아미노-N-(
사이클로프로필설포닐
)-2-
에틸사이클로프로판카복스아미드
하이드로클로라이드
단계 1: t-부틸((1R,2R)-1-{[(
사이클로프로필설포닐
)아미노]
카보닐
}-2-
에틸사이클로프로필
)
카바메이트
수소화 용기를 t-부틸((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)카바메이트(164g, 0.50mol)(미국 특허 제6,995,174호) 및 5% Ru/C(무수, 7.5wt%, 12.4g)의 MeOH(1000㎖) 슬러리로 충전하고 교반하였다. 상기 용기를 N2(20psi) 하에 두고 대기압(3×)으로 배기시켜 잔류 산소를 제거하였다. 이어서, 용기를 H2(50psi) 하에 두었다. 20시간 후, 용기를 대기압으로 배기시켰다. 이어서, 반응 슬러리를 반응 용기로부터 꺼내고 SOLKA FLOK(34g, 100㎖ MeOH로 습윤화)를 통해 여과하여 투명한 담갈색 용액을 수득하였다. SOLKA FLOK를 MeOH(200㎖×2)로 세정하였다. 합한 MeOH 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(153g). 조 생성물을 EtOAc(800㎖)에서 슬러리화하고, 40℃로 가온시키며, 30분 동안 숙성시켰다. 이어서, 용액을 씨딩시키고, 30분간 숙성시키며, 헵탄(500㎖)을 30분에 걸쳐 첨가 펀넬을 통해 가하였다. 부분 결정화된 고체를 실온으로 냉각시키고 밤새 숙성시킨 후, 추가의 헵탄(500㎖)을 가하였다. 1시간 후, 추가의 헵탄(250㎖)을 첨가 펀넬을 통해 가하고, 백색 슬러리를 1시간 동안 숙성시켰다. 용액을 여과하고, 고체를 헵탄/EtOAc(500㎖, 4:1)으로 세정하며 감압하에 건조시켜 t-부틸((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)카바메이트(125.9g)를 수득하였다.
단계 2: (1R,2R)-1-아미노-N-(사이클로프로필설포닐)-2-에틸사이클로프로판카복스아미드
하이드로클로라이드
(중간체 A3)
DCM(1200㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(92g, 0.28 mol)의 용액을 O℃로 냉각시키고, HCl을 용액을 통해 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. N2를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링시키고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 DCM(3×)으로 공비화시켜 회백색 분말(75g)을 수득하였다. LRMS (M+H)+ 계산치= 233; 실측치 233.
중간체 A4: 트랜스-4-
펜트
-4-엔-1-
일테트라하이드로푸란
-3-올
-5℃에서 THF(100㎖) 중의 CuI(1.66g, 8.71mmol)의 혼합물에 브로모(펜트-4-엔-1-일)마그네슘(116㎖, 5.81mmol)의 0.5M 용액을 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고 -20℃로 냉각시켰다. 3,6-디옥사비사이클로[3.1.0]헥산(5.0g, 58.1mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켜 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(수성)으로 켄칭시키고 Et2O(3×)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 SO2(구배 용출, 10-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하였다. 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ5.83-5.75(m, 1H); 5.04-4.95(m, 2H); 4.14-4.07(m, 3H); 3.85(m, 1H); 3.70(m, 1H); 3.44(m, 1H); 2.07(m, 3H); 1.45(m, 3H) ppm.
중간체 A5: 트랜스-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜탄올
Et2O(100㎖) 중의 5-브로모펜트-1-엔(11.81㎖, 100mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 마그네슘(2.43g, 100mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 40분 동안 환류하에 가열한 다음, 2O℃로 냉각시키고, 시린지에 취하여, -5℃에서 THF(160㎖) 중의 CuI(3.17g, 16.6mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 -5℃에서 30분 동안 교반한 다음, -2O℃로 냉각시켰다. 사이클로펜텐 옥사이드(7.21㎖, 83mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 2시간에 걸쳐 2O℃로 가온시킨 다음 48시간 동안 교 반하였다. NH4Cl(수성)를 첨가하여 반응을 켄칭시킨 다음, 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 휘발물질을 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 SiO2(구배 용출, 1-100% EtOAc/석유 에테르) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.92g, 62%)을 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ5.88-5.76(m, 1H), 5.01(d, J=17.2Hz, 1H), 4.95(d, J=10.6Hz, 1H), 3.83(br s, 1H), 2.12-2.00(m, 2H), 1.99-1.84(m, 2H), 1.76-1.30(m, 7H), 1.24-1.11(m, 2H).
중간체 A6: (1R,2R)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜틸
아세테이트
AMANO LIPASE PS(7.0g, 64.7mmol)를 Et2O(275㎖) 중의 트랜스-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜탄올(10.0g, 64.7mmol) 및 비닐 아세테이트(19.5g, 129.4mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 SiO2(구배 용출, 0-100% Et2O/석유 에테르) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 제1 분획으로 표제 화합물(5.43g, 43%)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3)δ5.89-5.72(m, 1H), 5.00(d, J=18.1Hz, 1H), 4.95(d, J=11.0Hz, 1H), 4.82-4.73(m, 1H), 2.11-1.98(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.98-1.85(m, 3H), 1.71-1.60(m, 3H), 1.50-1.35(m, 3H), 1.29-1.14(m, 2H); [α]D = -36.1(c=0.73; CHCl3 중에 존재). 이후의 분획은 에난티오-풍부한 (1S,2S)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜탄올을 함유하였다.
중간체 A7: (1R,2R)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜탄올
MeOH(320㎖) 중의 (1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸 아세테이트(3.79g, 19.3mmol)의 교반 용액을 메탄올성 NaOMe(25%, 8.1㎖, 35.4mmol)로 처리하고, 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. DOWEX 50WX8-100 이온교환 수지(MeOH로 세척함)를, pH가 중성으로 될 때까지 적가한 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 휘발물질을 제거하여 표제 화합물(2.61g, 88%)을 액체로서 수득하며, 이를 후속 반응에 바로 사용하였다. [α]D = -37.3(c = 0.65, CHCl3).
중간체 B
중간체 B1: N-[(
펜트
-4-엔-1-
일옥시
)
카보닐
]-L-
노르루신
0℃에서 DMF(15㎖) 중의 1-펜텐-4-올(0.95g, 11.0mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(1.79g, 11.0mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, L-노르루신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.0g, 11.0mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 5O℃로 가열하며, 15분 동안 교반하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 Et2O로 희석시키고, H2O로 세척(2x)하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 크로마토그래피(구배 용출, 10-90% EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 N-[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르루시네이트 2.1g(74%)을 투명 오일로서 수득하였다.
THF(20㎖) 중의 메틸 N-[(펜트-4-에닐옥시)카보닐]-L-노르루시네이트(8.50g, 33.03mmol)의 교반 용액에 1N NaOH(20㎖)를 가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1N HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3×250㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 50㎖ H2O, 50㎖ 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 표제 생성물 7.09 g(88%)을 투명 오일로서 수득하였다. LRMS(ESI) m/z 244 [(M+H)+; C12H22NO4에 대한 계산치: 244].
중간체 B2: (2S)-3,3-디메틸-2-{[(
펜트
-4-엔-1-
일옥시
)
카보닐
]아미노}부탄산
DIPEA(9.85g, 76.2mmol)를 디옥산 160㎖ 중의 4-펜텐-1-올(7.22g, 83.9mmol) 및 트리포스겐(11.3g, 38.1mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 생성된 백색 현탁액을 O℃에서 5분 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 25℃로 가온시켰다. 현탁액을 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(76.2㎖) 및 L-t-부틸글리신(10.0g, 76.2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 디옥산을 진공에서 제거하고, 반응 혼합물을 1N NaOH를 사용하여 pH 12로 염기성화시켰다. 수성 층을 DCM(3×150㎖)로 추출한 다음, 6N HCl을 사용하여 pH ~1로 산성화시켰다. 수성 층을 다시 DCM(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물을 갈색 오일(13.7g, 73.9% 수율)로서 수득하였다. LRMS(ESI) m/z 244 [(M+H)+; C12H22NO4에 대한 계산치 244].
다음의 카바메이트 중간체(B3-B19)는 적당한 아미노산 및 알콜을 사용함으로써, 중간체 B2의 제조에 대해 기재된 화학을 사용하여 제조하였다.
| 중간체 | 아미노산 | 알코올 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
| B1 | L-노르류신 | 4-펜텐-1-올 |
 |
N-[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신 | 244.3 |
| B2 | L-t-부틸글리신 | 4-펜텐-1-올 |
 |
(2S)-3,3-디메틸-2-{[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]아미노}-부탄산 | 244.2 |
| B3 | L-노르류신 | 3-부텐-1-올 |
 |
N-[(부트-3-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신 | 230.3 |
| B4 | L-노르류신 | 5-헥센-1-올 |
 |
N-[(헥스-5-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신 | 258.3 |
| B5 | L-노르류신 | 6-헵텐-1-올 |
 |
N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신 | 272.3 |
| 중간체 | 아미노산 | 알코올 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
| B6 | L-노르류신 | 7-옥텐-1-올 |
 |
N-[(옥트-7-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르류신 | 286.4 |
| B7 | L-발린 | 4-펜텐-1-올 |
 |
N-[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]-L-발린 | 230.3 |
| B8 | L-발린 | 4-펜텐-1-올 |
 |
N-[(알릴옥시)카보닐]-L-발린 | 202.2 |
| B9 | L-발린 | 4-부텐-1-올 |
 |
N-[(부트-3-엔-1-일옥시)카보닐]-L-발린 | 216.3 |
| B10 | L-t-부틸글리신 | 5-헥센-1-올 |
 |
N-[(헥스-5-엔-1-일옥시)카보닐]-3-메틸-L-발린 | 258.3 |
| B11 | L-t-부틸글리신 | 6-헵텐-1-올 |
 |
N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-3-메틸-L-발린 | 272.3 |
| B12 | L-t-부틸글리신 | 3-부텐-1-올 |
 |
N-[(부트-3-엔-1-일옥시)카보닐]-3-메틸-L-발린 | 230.3 |
| B13 | L-t-부틸글리신 | 2,2-디메틸헥스-5-엔-1-올 [참조: 56 J. Org.Chem. 1623 (1991)] |
 |
N-{[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린 | 286.3 |
| B14 | L-t-부틸글리신 | 알릴 알코올 |
 |
N-[(알릴옥시)카보닐]-3-메틸-L-발린 | 215.2 |
| B15 | L-t-부틸글리신 | 7-옥텐-1-올 |
 |
3-메틸-N-[(옥스-7-엔-1-일옥시)카보닐]-3-메틸-L-발린 | 286.3 |
| B16 | L-t-사이클로헥실글리신 | 6-헵텐-1-올 |
 |
(2S)-사이클로헥실{[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]아미노}아세트산 | 298.3 |
| B17 | L-t-사이클로헥실글리신 | 5-헥센-1-올 |
 |
(2S)-사이클로헥실{[(헥스-5-엔-1-일옥시)카보닐]아미노}아세트산 | 284.4 |
| B18 | L-t-부틸글리신 | 6-헵틴-1-올 |
 |
N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-3-메틸-L-발린 | 270.2 |
| B19 | L-t-사이클로헥실글리신 | 2,2-디메틸헵트-6-엔-1-올 [참조: 제WO 2005/030796] |
 |
(2S)-사이클로헥실({[(2,2-디메틸헵트-6-엔-1-일)옥시]카보닐}아미노)아세트산 | 326.5 |
중간체 B20: 3-
메틸
-N-{[메틸(
펜트
-4-엔-1-일)아미노]
카보닐
}-L-발린
단계 1:
메틸
3-
메틸
-N-{[메틸(
펜트
-4-엔-1-일)아미노]
카보닐
}-L-
발리네이트
THF(20㎖) 중의 N-메틸펜트-4-엔-1-아민[참조: 2(20) Org. Biomol. Chem. 3006-17(2004)](2.0g, 21.2mmol)의 용액에 메틸 3-메틸-N-(옥소메틸렌)-L-발리네이트(문헌 참조; 유럽 공개특허공보 제0 486 948 A2호)(3.5g, 20.2mmol)를 가하였다. 2시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 SO2(40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (M+H)+ 271.3.
단계 2: N-{[(1,1-
디메틸펜트
-4-엔-1-일)아미노]
카보닐
}-L-발린(중간체 B20)
THF(40㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물, 메틸 3-메틸-N-{[메틸(펜트-4-엔-1-일)아미노]카보닐}-L-발리네이트(3.0g, 11.2mmol)의 용액에 1M LiOH(56.0㎖, 1M 용액 56.0mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, THF를 진공에서 제거하였다. 이어서, KHSO4 (수성)을 가하고, 혼합물을 DCM(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시 키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일(2.95g)로서 수득하였다. LRMS (M+H)+ = 257.3.
중간체 B21: (2S)-사이클로펜틸[({[(1R,2R)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜틸
]옥시}
카보닐
)아미노]아세트산
단계 1:
메틸
(2S)-
사이클로펜틸(이소시아네이토)아세테이트
DCM(69㎖) 및 포화 NaHCO3(수성)(132㎖) 중의 메틸(2S)-아미노(사이클로펜틸)아세테이트 하이드로클로라이드(3.21g, 16.57mmol)의 현탁액을 O℃로 냉각시키고 트리포스겐(2.21g, 7.46mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 O℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온시키고, DCM으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 휘발물질을 제거하여 표제 화합물(2.95g, 97%)을 오일상 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ4.36(d, J=4.8Hz, 1H), 3.73(s, 1H), 2.35-2.24(m, 1H), 1.76-1.24(m, 8H).
단계 2:
메틸
(2S)-사이클로펜틸[({[(1R,2R)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜틸
] 옥시}
카보닐
)아미노]아세테이트
PhMe(56㎖) 중의 메틸(25)-사이클로펜틸(이소시아네이토)아세테이트(1.57g, 8.56mmol) 및 (1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜탄올(1.20g, 7.78mmol)의 용액을 DMAP(0.95g, 7.78mmol)으로 소량씩 나누어 처리하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 2O℃로 냉각시키고, EtOAc 및 HCl(수성}(1N)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 휘발물질을 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(구배 용출, 4-40% Et2O/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(1.97g, 76%)을 오일로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 338(M+H)+.
단계 3: (2S)-사이클로펜틸[({[(1R,2R)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜틸
]
옥시
}카보닐)아미노]아세트산
THF:H2O의 1:1 혼합물(60㎖) 중의 메틸(2S)-사이클로펜틸[({[(1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸]옥시}카보닐)아미노]아세테이트(1.97g, 5.84mmol) 및 LiOHㆍH2O(0.74g, 17.51mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 용액을 4시간 동안 교반한 다음, 2O℃로 냉각시켰다. THF를 감압하에 제거하고, 잔류성 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 휘발물질을 제거하여 표제 화합물(1.85g, 98%)을 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.25(br s, 1H), 7.28(d, J=8.1Hz, 1H), 5.84-5.71(m, 1H), 4.98(d, J=17.4Hz, 1H), 4.92(d, 7=10.1Hz, 1H), 4.60-4.52(m, 1H), 3.78(t, J=8.0Hz, 1H), 2.18-2.05(m, 1H), 2.04-1.94(m, 3H), 1.91-1.74(m, 3H), 1.70-1.06(m, 15 H).
중간체 B21a 내지 B24a
중간체 B21a 내지 B24a는 중간체 B21을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
| 중간체 | 아미노산 | 알코올 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
| B21a | L-사이클로헵틸-글리신 | 트랜스-4-펜트-4-엔-1-일테트라하이드로푸란-3-올 |
 |
(2S)-사이클로펜틸({[(트랜스-4-펜트-4-엔-1-일테트라하이드로푸란-3-일)옥시]카보닐}아미노)아세트산 | |
| B22 | L-tBu-글리신 | 트랜스-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜탄올 |
 |
3-메틸-N-{[(트랜스-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸)옥시]카보닐}-L-발린 | 312.4 |
| B22a | L-tBu-글리신 | (1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜탄올 |
 |
3-메틸-N-({[(1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸]옥시}카보닐)-L-발린 | 312.4 |
| B23 | L-사이클로펜틸-글리신 | 트랜스-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜탄올 |
 |
(2S)-사이클로펜틸({[(트랜스-(2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸)옥시]카보닐}아미노)아세트산 | 324.2 |
| B23a | L-사이클로펜틸-글리신 | (1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜탄올 |
 |
(2S)-사이클로펜틸[({[(1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸]옥시}카보닐)아미노]아세트산 | 324.2 |
| B23b | L-사이클로펜틸-글리신 | (1S,2S)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜탄올 |
 |
(2S)-사이클로펜틸[({[(1S,2S)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸]옥시}카보닐)아미노]아세트산 | 324.2 |
| B24 | L-사이클로헥실-글리신 | 트랜스-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜탄올 |
 |
(2S)-사이클로헥실({[(2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸)옥시]카보닐}아미노)아세트산 | 338.3 |
| B24a | L-사이클로헥실-글리신 | (1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜탄올 |
 |
(2S)-사이클로헥실[({[(1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸]옥시}카보닐)아미노]아세트산 | 360.3 (M+Na)+ |
중간체 B25a 및 B25b: 3-메틸-N-({[(1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로프로필]
옥시
}
카보닐
)-L-발린 및 3-
메틸
-N-({[(1S,2S)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로프로필
]옥시}
카보닐
)-L-발린
단계 1: [(1E)-
헵타
-1,6-
디엔
-1-
일옥시
](
트리메틸
)
실란
THF(200㎖, 100mmol) 중의 부테닐 마그네슘 브로마이드의 용액(0.5M)을 -70℃에서 Cu(I)Br-SMe2 착물(734mg, 3.57mmol) 및 HMPA(29.8㎖, 171mmol)에 가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF(59.8㎖) 중의 아크롤레인(4.00g, 71.4mmol) 및 TMSCl(18.25㎖, 143mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 가하였다. 2시간 후, TEA(20㎖)를 가하고, 혼합물을 무수 헥산으로 희석시켰다. H2O(5㎖)를 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 H2O 16ml 분획으로 세척(7x)한 다음, 헥산으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 증류(bp c. 80℃, 20mbar)시켜 표제 화합물(7.68g, 58%)을 액체로서 수득하며, 이를 후속 반응에서 바로 사용하였다.
단계 2: 트리메틸{[(1S,2S)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로프로필
]
옥시
}
실란
톨루엔(15%, 3.29㎖, 3.62mmol) 중의 디에틸 아연의 용액을 헥산(3.62㎖) 중의 단계 1의 생성물(303mg, 1.64mmol)의 용액에 가하고, 디요오도메탄(292㎕, 3.62mmol)을 주의해서 첨가하기 전에 빙욕을 사용하여 상기 용액을 냉각시켰다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20℃로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 피리딘(0.80㎖)으로 켄칭시키고, 휘발유에 붓기 전에 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: 2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로프로판올
THF(42㎖) 중의 트리메틸{[(1S,2S)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로프로필]옥시}실란(5.81g, 29.3mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 TBAF의 용액(1M, 35.2㎖, 35.2mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 15℃로 가온시켰다. 혼합물을 H2O(900㎖)에 붓고 EtOAc로 추출(2x)하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중의 Et2O(0-66%)로 용출시키면서 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.63g, 71%)을 오일로서 수득하고, 이를 후속 반응에서 바로 사용하였다.
단계 4: 메틸 3-메틸-N-({[(1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로프로필]옥시}카보닐)-L-
발리네이트
및
메틸
3-
메틸
-N-({[(1S,2S)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로프로필
]
옥시
}
카보닐
)-L-
발리네이트
단계 3의 알콜을 중간체 B21, 단계 2에 대해 기재된 상기한 과정에 따라 메틸 3-메틸-N-(옥소메틸렌)-L-발리네이트(1.221g, 7.13mmol) 및 DMAP(0.871g, 7.13mmol)로 처리하여 잔류물을 수득하고, 이를 SiO2(구배 용출, 0-30% Et2O/석유 에테르) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 두 개 분획(815mg 및 598mg, 38.4% 및 28.2%)을 오일로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 320.1 (M+Na)+.
단계 5: 3-메틸-N-({[(1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로프로필]옥시}카보닐)-L-발린 또는 3-
메틸
-N-({[(1S,2S)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로프로필
]
옥시
}
카보닐
)-L-발린
단계 4의 에스테르를 중간체 B21, 단계 3에 대해 기재된 상기한 과정에 따라 LiOHㆍH2O로 처리하여 표제 화합물을 오일(95%)로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 282.2 (M-H)-.
중간체 B26: (2S)-사이클로펜틸[({[(1R,2R)-1-
메틸
-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜틸
]
옥시
}
카보닐
)아미노]아세트산
단계 1: (2R)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜타논
데스-마틴 페리오디난(6.27g, 14.78mmol)을 DCM(120㎖) 중의 중간체 A7(2.00g, 12.97mmol)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 DCM로 희석시키고, 포화 NaHCO3(수성)와 Na2S2O3(수성)(1M)의 1:1 혼합물로 수회 세척하였다. 이어서, 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 펜탄에 용해시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 후속 반응에 바로 사용하였다.
단계 2: (1R,2R)-1-
메틸
-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜탄올
톨루엔(9.85㎖, 19.71mmol) 중의 Me3Al의 용액(2M)을 PhMe(66㎖) 중의 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(8.68g, 39.4mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 가스 방출이 종료된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 -78℃로 냉각시켰다. (2R)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜타논(1.0g, 6.57mmol)을 가한 다음, Et2O(12.32㎖, 19.71mmol) 중의 MeLi(1.6M)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가 분획의 MeLi 용액(12.32㎖, 19.71mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, HCl(수성)(1N)에 부었다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키며 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 SiO2(구배 용출, 0-20% EtOAc/석유 에테르) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.77g, 70%)을 투명 오일로서 수득하였다.
단계 3: (2S)-사이클로펜틸[({[(1R,2R)-1-
메틸
-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜틸
]
옥시
}
카보닐
)아미노]아세트산
단계 2의 알콜(0.77g, 4.58mmol)을 중간체 B21, 단계 2에 대해 기재된 과정에 따라 메틸(2S)-사이클로펜틸(이소시아네이토)아세테이트(3당량) 및 DMAP(1.3eq)로 처리하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피(구배 용출, 5-40% Et2O/석유 에테르)로 정제하였다. 생성된 오일을 중간체 B21, 단계 3에 대해 기재된 바와 같이 수소화하여 표제 화합물(0.53g, 34%)을 오일로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 338.8 (M+H)+.
중간체 B27: N-({[(1R,2S)-2-
알릴사이클로펜틸
]
옥시
}
카보닐
)-3-
메틸
-L-발린
중간체 B27은 (2S)-사이클로펜틸[({[(1R,2R)-1-메틸-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸]옥시}카보닐)아미노]아세트산을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS(ES+) m/z 283.1.
중간체 B28: (2S)-[({(1R,2S)-
알릴사이클로펜틸
]
옥시
}
카보닐
)아미노](
사이클로펜틸
)아세트산
중간체 B28은 (2S)-사이클로펜틸[({[(1R,2R)-1-메틸-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸]옥시}카보닐)아미노]아세트산을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS(ES+) m/z 283.1.
중간체 B29: (2S)-({[(3R)(3S)-3-(
알릴옥시
)피페리딘-1-일]
카보닐
}아미노)(
사이클로헥실
)아세트산
단계 1: t-부틸 (3R)(3S)-3-(
알릴옥시
)피페리딘-1-
카복실레이트
N2 하에 오븐-건조된 3구 1L 환저 플라스크를 N-Boc-(3R)(3S)-3-하이드록시피페리딘(10.0g, 49.7mmol) 및 DMSO(100㎖)로 충전하였다. KOtBu(5.58g, 49.7mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, DMSO(50㎖) 중의 알릴 브로마이드(4.30㎖, 49.7mmol)를 첨가 펀넬을 통해 적가하였다. 20시간 후, 반응 플라스크의 내용물을 5% KHSO4에 붓고 Et2O로 추출(3×)하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 증발 시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(90/10 헥산/EtOAc)하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LRMS (M+H) = 242.3.
단계 2: (3R)(3S)-3-(
알릴옥시
)피페리딘
500㎖ 환저 플라스크를 단계 1의 생성물(9.60g, 39.8mmol) 및 EtOAc(150㎖)로 충전한 다음 N2 하에 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 용액을 HCl(g)로 포화시키고, 냉각시키면서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 Et2O로 연마하여 분리하였다. 고체를 1OM NaOH(aq)에 붓고, DCM으로 추출(3×)하며, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3:
메틸
(2S)-
사이클로헥실(이소시아네이토)아세테이트
50OmL 환저 플라스크를 포화 NaHCO3(80㎖) 및 DCM(80㎖)으로 충전하고 빙욕에서 격렬하게 교반하면서 냉각시켰다. 메틸(2S)-아미노(사이클로헥실)아세테이트 하이드로클로라이드(4.0g, 19.26mmol)를 가한 다음, 트리포스겐(1.886g, 6.36mmol)을 가하였다. 반응 플라스크의 내용물을 냉각시키면서 1시간 동안 교반한 다음, 내용물을 분리 펀넬에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):δ3.90(d, J4, 1H), 3.81(s, 3H), 1.88-1.83(m, 1H), 1.79-1.76(m, 2H), 1.69-1.62(m, 2H), 1.54-1.48(m, 1H), 1.29-1.11(m, 5H) ppm.
단계 4:
메틸
(2S)-({[(3R)(3S)-3-(
알릴옥시
)피페리딘-1-일]
카보닐
}아미노)(
사이클로헥실
)아세테이트
500㎖ 환저 플라스크를 단계 3의 생성물(3.80g, 19.27mmol) 및 THF(50㎖)로 충전하였다. 단계 2의 생성물(3.80g, 19.27mmol)을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(60/40 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LRMS (M+H) = 339.3.
단계 5: (2S)-({[(3R)(3S)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)(사이클로헥실)아세트산(중간체 B29)
500㎖ 환저 플라스크를 단계 4의 생성물(7.00g, 20.68mmol), MeOH(20㎖) 및 THF(20㎖)로 충전하였다. LiOH(1M, 62.0㎖, 62.0mmol)를 가하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 수성 층을 5% K2SO4에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출(3×)하고, 합한 유기 분획을 무수 MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 회전-증발시켜 표제 화합물을 백색 포말/오일로서 수득하였다. LRMS (M+H) = 325.3.
단계 6: (2S)-({[(3S) 또는 (3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)(사이클로헥실)아세트산(중간체 B29a)(2S)-({[(3R) 및 (3S)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]
카보닐
}아미노)(
사이클로헥실
)아세트산(중간체 B29b)
부분입체이성체, (2S)-({[(3R)(3S)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)(사이클로헥실)아세트산(4.0Og, 12.33mmol)의 혼합물을 이동상을 80/20 CO2/MeOH로 하고 유속을 70㎖/분으로 하며 검지기의 λ를 214nm로 하여 CHIRALPAK AD(2x25cm, 10μ)를 사용하여 예비 키랄 SFC로 분해하였다. 동일한 분획을 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 첫번째로 용출되는 부분입체이성체는 (2S)-({[(3S) 또는 (3R)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)(사이클로헥실)아세트산(LRMS (M+H) = 325.3)이고, 두번째로 용출되는 부분입체이성체는 (2S)-({[(3R) 및 (3S)-3-(알릴옥시)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)(사이클로헥실)아세트산(LRMS (M+l) = 325.3)이었다.
중간체 B30 내지 B34
중간체 B30 내지 B34는 중간체 B29를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
| 중간체 | 아미노산 | 알코올 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
| B30 | L-사이클로펜틸-글리신 | N-Boc-(3S)-피롤리딘-3-올 |
 |
(2S)-사이클로펜틸({[(3S)-3-(펜트-4-엔-1-일옥시)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)아세트산 | 325.4 |
| B31 | L-사이클로펜틸-글리신 | N-Boc-(3R)-피롤리딘-3-올 |
 |
(2S)-사이클로펜틸({[(3R)-3-(펜트-4-엔-1-일옥시)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)아세트산 | 325.4 |
| B32 | L-사이클로헥실-글리신 | N-Boc-피페리딘-4-올 |
 |
(2S)-사이클로헥실({[4-(펜트-4-엔-1-일옥시)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)아세트산 | 353.3 |
| B33 | L-사이클로헥실-글리신 | N-Boc-아제티딘-3-올 |
 |
(2S)-사이클로헥실({[3-(펜트-4-엔-1-일옥시)아제티딘-1-일]카보닐}아미노)아세트산 | 325.3 |
| B34 | L-사이클로헥실-글리신 | N-Boc-(3S)-피롤리딘-3-올 |
 |
(2S)-사이클로펜틸({[(3S)-3-(펜트-4-엔-1-일옥시)피페리딘-1-일]카보닐}아미노)아세트산 | 339.4 |
중간체 C
중간체
C1
: 4-
브로모
-1-
메틸
-1H-인돌-2-
카복실산
DMF(16㎖) 중의 4-브로모-1H-인돌-2-카복실산(514mg, 2.14mmol)의 용액에 디메틸 카보네이트(4.5㎖, 53.4mmol) 및 DABCO(25mg, 0.214mmol)를 가하고, 용액을 7시간 동안 12O℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 유기물을 H2O(2x), 1N HCl(Ix) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키며, 생성된 잔류물을 SiO2(구배 용출, 15-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 중간체 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. MeOH(3㎖), H2O(1.5㎖) 및 LiOH 일수화물(3당량)을 THF(3㎖) 중의 에스테르의 용액에 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 1N HCl 사이에 분배하며, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하며(1x), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS (M+H)+ 계산치= 254; 실측치 254.
중간체
C2
: 4-
브로모
-1H-인돌-2-
카복실산
표제 화합물은 시판중이다.
중간체
C3
: 8-
브로모이미다조[1,2-α]피리딘
-2-
카복실산
N2하에 디메톡시에탄(70㎖) 중의 2-아미노-3-브로모피리딘(7.4g, 0.0428mol)의 용액에 에틸브로모피루베이트(9.28g, 0.0428 mol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, Et2O로 세척한 다음, 무수 EtOH(40㎖)에 재현탁시키고 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축시켜 EtOH를 제거하고, K2CO3 (수성)로 희석시키며, DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. DCM 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 포말(9.2g)을 수득하였다. 포말을 THF(230㎖)에 용해시키고, 40℃에서 2시간 동안 1N NaOH(170㎖, 0.170mol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(170㎖, 0.170mol)로 희석시키며, 농축시켜 THF를 제거하였다(혼합물의 pH = 3.0). 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 숙성시키며, 여과하였다. 케이크를 H2O(40㎖)로 세척하고 진공하에 건조시켜 7.94g을 수득하였다. LRMS (M+H)+ 241.
중간체
C4
: 5-
브로모이미다조[1,2-α]피리딘
-2-
카복실산
표제 화합물은 에틸 5-브로모이미다조[1,2-α]피리딘-2-카복실레이트(국제 공개공보 제WO 91/08211호 참조)로부터 8-브로모이미다조[1,2-α]피리딘-2-카복실 산을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LRMS (M+H)+ 241.
중간체
C5
: 4-
브로모인단
-2(R,S)-
카복실산
THF(25㎖) 중의 디에틸말로네이트(3.8㎖, 25mmol)를 N2 하에 O℃에서 THF(20㎖) 중의 NaH(광유 중의 60%, 2.1g, 87mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 O℃로 냉각시키고, THF(25㎖) 중의 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠(8.5g, 25mmol)의 용액에 서서히 가한 다음, 가온시키고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 1N HCl 300㎖ 및 EtOAc/Et2O 200㎖에 부어 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하고, 유기물을 합하여 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2(구배 용출, 0 내지 25% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 디에스테르를 투명 오일로서 수득하였다. MeOH(25㎖) 중의 디에스테르(3.4g, 9.97mmol)의 용액에 3N NaOH(16.6㎖, 49.8mmol)를 가하고, 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 25℃로 냉각시키고 여과하여 백색 고체(1.54g)를 수득하였다. 상기 고체를 6M HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하고, 유기물을 배합하며, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축시켰다. 비등 헥산으로부터 결정화한 후 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(548mg, 9% 수 율). 1H NMR (500MHz)(CDCl3)δ7.32(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.14(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.04(t, 1H, J=7.6 Hz), 3.43-3.3(m, 4H).
중간체
C6
: 4-
브로모
-1-
페닐
-1H-인돌-2-
카복실산
DCM(75㎖) 중의 4-브로모-1H-인돌-2-카복실산(500mg, 2.08mmol)의 용액에 페닐보론산(508mg, 4.17mmol), 구리(II) 아세테이트(757mg, 4.17mmol), 피리딘(0.337㎖, 4.17mmol), 4A 분자체(3g) 및 TEA(0.581㎖, 4.17mmol)를 가하였다. 15시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하며, 여액을 1N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SO2(98/2/0.2/0.2 DCM/MeOH/HOAc/H2O) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+(M+H)+ 272.2.
중간체
C7
: 3-
브로모
-5-(
트리플루오로메톡시
)벤질
메탄설포네이트
단계 1: [3-
브로모
-5-(
트리플루오로메톡시
)
페닐
]메탄올
-70℃로 냉각된 LAH(100㎖, Et2O 중의 1M, 100mmol)의 용액에 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조산(12.0g, 42.1mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다. -70℃로 재냉각시킨 후, 반응물을 H2O(4㎖), 2N NaOH(4㎖), 더 많은 H2O(8㎖)를 사용하여 켄칭시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MgSO4를 가하며, 혼합물을 다시 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 272.2.
단계 2: 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤질 메탄설포네이트
DCM(100㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(11.4g, 42.1mmol)의 용액에 DIEA(16.0㎖, 92.6mmol) 및 MsCl(3.6㎖, 46.3mmol)을 0℃에서 서서히 가하였다. 1시간 후, 반응물을 KHSO4(수성)에 붓고 DCM(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SiO2(구배 용출, 0-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.51(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.22(s, 1H), 5.20(s, 2H), 3.04(s, 3H).
중간체
C8
: 3-
클로로
-4-
페닐피리딘
-2-올
단계 1: 3-
클로로
-4-
요오도피리딘
표제 화합물은 다음의 참조에 따라 제조하였다[참조: 35 Heterocycles 151-69(1993)]. 드라이 아이스 욕에서 N2 하에 THF(20㎖) 중의 DIPA(3.77㎖, 26.4mmol)의 용액에 n-BuLi(10.6㎖, 26.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 빙욕에서 20분 동안 교반한 다음, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 THF 5㎖ 중의 3-클로로피리딘(2.51㎖, 26.4mmol)의 용액으로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 리티오피리딘이 담오렌지색 용액 중에서 무색 고체로서 부분적으로 침전되었다. 혼합물을 드라이 아이스 욕에서 30분 동안 교반한 다음, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 THF 15㎖ 중의 I2(6.71g, 26.4mmol)를 가하였다. 이어서, 용액을 O℃로 가온시키고, 빙욕에 2시간 동안 둔 다음, 10% NaHSO3에 붓고, 에테르(150㎖; 3x)로 추출하였다. 유기물을 NaHSO3, NaHCO3, H2O 및 염수 각각 50㎖로 세척하였다. 잔류물을 SiO2(구배 용출, 2 내지 20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물(3.35g, 85% 순수)을 수득하였다. 이어서, 이를 비등 헥산 + 몇 mL의 EtOAc로부터 재결정화하여 초기에 용해시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.95g)로서 수득하였다. LRMS ESI+(M+H)+ 240.0.
단계 2: 3-
클로로
-4-
페닐피리딘
디옥산(10㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(1.3g, 5.43mmol), 페닐보론산(827mg, 6.79mmol), PCy3(228mg, 0.814mmol) 및 Cs2CO3(4.25g, 13.03mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(497mg, 0.543mmol)을 N2 하에 가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 95℃로 가열하고, 여과하며, H2O 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 SiO2(구배 용출, 5-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.03g)로서 수득하였다. LRMS ESI+(M+H)+ 190.2.
단계 3: 3-클로로-4-페닐피리딘-2-올
DCM(10㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(348mg, 1.83mmol)의 용액에 mCPBA(950mg, 5.51mmol)를 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 10% NaHSO3(수성)으로 추출 한 다음, NaHCO3 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 조 3-클로로-4-페닐피리딘 1-옥사이드를 백색 고체로서 수득하였다(230mg). 이어서, 상기 고체를 아세트산 무수물(1.05㎖, 11.18mmol)에 용해시키고 18시간 동안 15O℃로 가열하였다. 잔류물을 SiO2(구배 용출, 5-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 3-클로로-4-페닐피리딘-2-일 아세테이트 150mg을 수득하고, 이를 MeOH(20㎖)에 용해시키고, K2CO3(419mg, 3.03mmol)와 배합하며, 10분 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물(125mg)을 수득하였다. LRMS ESI+(M+H)+ 206.1.
중간체
C9
: 5-
브로모
-2-
클로로벤질
메탄설포네이트
DCM(23㎖) 중의 (5-브로모-2-클로로페닐)메탄올(1.0g, 4.52mmol)의 용액에 DCM(10㎖) 중의 TEA(0.88㎖, 6.32mmol) 및 MsCl(0.49㎖, 6.32mmol)을 O℃에서 가하였다. 4시간 후, 혼합물을 H2O로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SiO2(구배 용출, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.03g). 1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.62(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.28(s, 1H), 5.27(s, 2H), 3.08(s, 3H) ppm.
중간체
C1O
: 3-
브로모
-5-메톡시벤질
메탄설포네이트
표제 화합물은 (3-브로모-5-메톡시페닐)메탄올(문헌 참조; 43 J. Med. Chem. 599(2000))을 사용하여 중간체 C9에 대해 제공된 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.13(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.87(s, 1H), 5.14(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.98(s, 3H) ppm.
중간체
C11
:
메틸
(4R)-4-[(7-
메톡시
-3-
비닐퀴놀린
-2-일)
옥시
]-L-
프롤리네이트
하이드로클로라이드
단계 1: 3-
브로모
-7-
메톡시퀴놀린
1-
옥사이드
실온에서 DCM(42㎖) 중의 3-브로모-7-메톡시퀴놀린(2.0g, 8.40mmol)의 용액에 mCPBA(2.9g, 16.8mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 제2 분획의 mCPBA(2.9g, 16.8mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2SO3(수성) 및 DCM에 붓고 층을 분 리하였다. 유기 층을 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LRMS (M+H)+ = 254.2.
단계 2: 3-
브로모
-7-
메톡시퀴놀린
-2(1H)-온
실온에서 EtOAc(50㎖) 및 15% K2CO3(수성}(15㎖) 중의 3-브로모-7-메톡시퀴놀린 1-옥사이드(2.04g, 8.03mmol)의 용액에 TsCl(1.68g, 8.83mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 생성물을 여과에 의해 수집하고 EtOAc로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LRMS (M+H)+ = 254.1.
단계 3: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-[(3-
브로모
-7-
메톡시퀴놀린
-2-일)
옥시
]
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
NMP(21.5㎖) 중의 3-브로모-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온(1.31g, 5.17mmol) 및 1-t-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-{[(4-브로모페닐)설포닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(2.0g, 4.31mmol)의 용액에 Cs2CO3(2.11g, 6.46mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 40시간 동안 교반하였다. 추가 분획의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-{[(4-브로모페닐)설포닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.0g, 2.16mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 H2O의 혼합물에 붓고, 층을 분리하였다. 유기 층을 H2O(2x), NaHCO3(2x) 및 염수로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키며, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LRMS (M+H-Boc)+ = 381.2.
단계 4: 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(7-메톡시-3-비닐퀴놀린-2-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카복실레이트
EtOH(30㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(3-브로모-7-메톡시퀴놀린-2-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카복실레이트(2.0g, 4.2mmol)의 용액에 TEA(0.87㎖, 6.23mmol)를 가하였다. 이어서, 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(0.84g, 6.23mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.17g, 0.21mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 후처리하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 SiO2(구배 용출, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LRMS (M+H-tBu)+ = 373.3.
단계 5: 메틸(4R)-4-[(7-메톡시-3-비닐퀴놀린-2-일)옥시]-L-프롤리네이트 하이드로클로라이드(중간체
C11
)
디옥산 중의 4M HCl(10㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(7-메톡시-3-비닐퀴놀린-2-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카복실레이트(0.85g, 1.98mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LRMS (M+H-tBu)+ = 329.3.
중간체
C12
:
메틸
(4R)-4-[(3-
비닐퀴놀린
-2-일)
옥시
]-L-
프롤리네이트
하이드로클로라이드
중간체 C12는 단계 1에서 3-브로모-7-메톡시퀴놀린 대신에 3-브로모퀴놀린을 사용하여 중간체 C11에 대해 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다.
중간체
C13
:
메틸
(4R)-4-[(2-
클로로퀴놀린
-3-일)
옥시
]-L-
프롤리네이트
하이드로클로라이드
단계 1: 2-
클로로퀴놀린
-3-올
Et2O:H2O(600㎖) 중의 2-클로로퀴놀린-3-보론산(15g, 72.3mmol) 및 NH4Cl(7.16g, 134mmol)의 현탁액을 H2O2(수성)(30%, 62㎖, 709mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과하고, H2O 및 Et2O로 세척한 다음, 60℃에서 P2O5로 건조시켜 표제 화합물(11.5g, 89%)을 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 180 (M+H)+.
단계 2: 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(2-클로로퀴놀린-3-일
'
)옥시]피롤리딘-1,2-디카복실레이트
무수 THF(250㎖) 중의 2-클로로퀴놀린-3-올(4.00g, 22.27mmol), 1-t-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(5.74g, 23.38mmol) 및 PPh3(7.01g, 26.7mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DEAD(4.65g, 26.7mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, O℃에서 추가의 PPh3(1.75g, 6.67mmol) 및 DEAD(1.16g, 6.67mmol)로 처리하였다. 2O℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 SiO2(15% EtOAc/석유 에테르) 상에서 정제하여 표제 화합물(5.08g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 307 (M+H-Boc)+.
단계 3:
메틸
(4R)-4-[(2-
클로로퀴놀린
-3-일)
옥시
]-L-
프롤리네이트
하이드로클로라이드
HCl/디옥산(4N, 80㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(2-클로로퀴놀린-3-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카복실레이트(8.9g, 21.9mmol)의 용액을 O℃에서 제조하였다. 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 HCl/디옥산(4N, 10㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고 잔류물을 Et2O로 연마하여 표제 화합물(7.19g, 96%)을 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다. LCMS(ES+) m/z 307 (M+H)+.
중간체
C14
: (2S,4R)-4-[(2-
브로모
-6-
메톡시퀴놀린
-3-일)
옥시
]-2-(
메톡시카보닐
)
피롤리디늄
클로라이드
단계 1: 2-브로모-6-메톡시퀴놀린
6-메톡시퀴놀린-2(1H)-온(6.81g, 38.9mmol)을 60℃에서 POBr3(18.9g, 66.1mmol)에 주의해서 가하고, 생성된 용액을 140℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 파쇄한 얼음에 부으며, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 물질을 SiO2(구배 용출, 5-12% EtOAc/석유 에테르) 상에서 정제하여 표제 화합물(4.57g, 49.3%)을 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 238, 240(M+H)+.
단계 2: (2-
브로모
-6-
메톡시퀴놀린
-3-일)
보론산
n-BuLi(헥산 중의 1.6N, 14.4㎖, 23.0mmol)를 -78℃에서 무수 THF(59㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(3.11g, 22.05mmol)의 용액에 가한 다음, 혼합물을 30분 동안 0℃로 가온시켰다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, THF(14㎖) 중의 2-브로모-6-메톡시퀴놀린(4.57g, 19.17mmol)의 용액으로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF(14㎖) 중의 B(OMe)3(2.46㎖, 22.05mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 유지시켰다. THF(14㎖) 및 H2O(3.5㎖)의 혼합물을 가한 다음, 용액을 -1O℃로 가온시키고, H2O(70㎖) 및 Et2O(70㎖)로 처리하였다. NaOH(수성)(1N, 75㎖)을 가하고, 수성 층을 분리하며, HCl(수성)(3N)을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 수성 상을 Et2O로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 휘발물질을 제거하여 표제 화합물(4.64g, 86% 수율)을 오일상 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ES+) m/z 282, 284(M+H)+.
단계 3: 2-
브로모
-6-
메톡시퀴놀린
-3-올
H2O2(수성)(30%, 32.8㎖, 321mmol)를 Et2O(82㎖) 및 H2O(82㎖) 중의 (2-브로모-6-메톡시퀴놀린-3-일)보론산(4.64g, 16.45mmol) 및 NH4Cl(3.29g, 61.5mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 13시간 후, NH4Cl(3.29g, 61.5mmol) 및 H2O2(수성)(30%, 32.8㎖, 321mmol)을 가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고 H2O로 세척한 다음, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물(4.18g, 100%)을 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ES+) m/z 254, 256(M+H)+.
단계 4: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-[(2-
브로모
-6-
메톡시퀴놀린
-3-일)
옥시
]
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
Cs2CO3(10.7g, 32.9mmol)를 NMP(46㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-{[(4-브로모페닐)설포닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(8.78g, 18.9mmol) 및 2-브로모-6-메톡시퀴놀린-3-올(4.18g, 16.45mmol)의 교반 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 5O℃에서 3시간 동안 교반한 다음 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기물을 포화 NaHCO3 (수성), H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 휘발물질을 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 SiO2(구배 용출, 1-100% EtOAc/석유 에테르) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.56g, 70.2%)을 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 481 , 483(M+H)+.
단계 5: (2S,4R)-4-[(2-브로모-6-메톡시퀴놀린-3-일)옥시]-2-(메톡시카보닐)피롤리디늄 클로라이드
HCl/디옥산(4N, 31㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(2-브로모-6-메톡시퀴놀린-3-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카복실레이트(5.01g, 10.40mmol)의 용액을 0℃에 서 제조하고, 혼합물을 20℃에서 40분 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 Et2O로 연마하여 표제 화합물 및 (2S,4R)-4-[(2-클로로-6-메톡시퀴놀린-3-일)옥시]-2-(메톡시카보닐)피롤리디늄 클로라이드(4.34g)의 대략 1:1 혼합물을 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ES+) m/z 381, 383(M+H)+.
중간체
C15
: (2S,4R)-4-[(3-
클로로퀴녹살린
-2-일)
옥시
]-2-(
메톡시카보닐
)
피롤리디늄
클로라이드
단계 1: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-[(3-
클로로퀴녹살린
-2-일)
옥시
]
피롤리딘
-1,2-디
카복실레
이트
THF(190㎖) 중의 3-클로로퀴녹살린-2-올(1.44g, 7.97mmol) 및 1-t-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(2.05g, 8.37mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, PPh3(2.51g, 9.57mmol)로 처리하였다. DIAD(1.86㎖, 9.57mmol)를 적가하고, 혼합물을 2O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증 발시킨 후, 잔류물을 SiO2(구배 용출, 0-70% EtOAc/석유 에테르) 상에서 정제하여 표제 화합물(2.5g, 77%)을 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 408(M+H)+.
단계 2: (2S,4R)-4-[(3-클로로퀴녹살린-2-일)옥시]-2-(메톡시카보닐)피롤리디늄 클로라이드
HCl/디옥산(4N, 5㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(3-클로로퀴녹살린-2-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.05g, 2.57mmol)의 용액을 O℃에서 제조한 다음, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 Et2O로 연마하여 표제 화합물(0.88g, 98%)을 백색 고체로서 수득하며, 이를 후속 반응에서 바로 사용하였다. LCMS(ES+) m/z 308(M+H)+.
중간체
C16
:
메틸
(4R)-4-[(2-
브로모
-6-
클로로퀴놀린
-3-일)
옥시
]-L-
프롤리네이트
하이드로클로라이드
단계 1: 2-
브로모
-6-
클로로퀴놀린
-3-일)
보론산
THF(25㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.34g, 9.52mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, BuLi(6.21㎖, 헥산 중의 1.6N, 9.93mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃로 가온시킨 다음 다시 -78℃로 냉각시켰다. THF(6㎖) 중의 2-브로모-6-클로로퀴놀린(2.01g, 8.28mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF(6㎖) 중의 B(OMe)3(0.99g, 9.52mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 유지하였다. 반응물을 THF:H2O(7.5㎖)의 4:1 혼합물을 첨가하여 켄칭시킨 다음, 혼합물을 -1O℃로 가온시키고, H2O 및 Et2O로 희석시켰다. NaOH(수성)(1N, 75㎖)를 가한 다음, 수성 층을 분리하고, HCl(수성)(3N)을 가하여 pH 4로 되도록 산성화시켜다. 혼합물을 Et2O로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시켰다. 휘발물질을 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다(2.04g, 86%). LCMS(ES+) m/z 258.1, 260.1(M+H)+.
단계 2: 2-브로모-6-클로로퀴놀린-3-올
H20:Et20(55㎖)의 1:1 혼합물 중의 2-브로모-6-클로로퀴놀린-3-일)보론산(2.04g, 7.11mmol) 및 NH4Cl(0.71g, 13.30mmol)의 혼합물을 H2O2(수성)(30%, 7.10㎖)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 교반하고, 3시간 후 및 24시간 후 추가 분획의 H2O2 (수성)(30%, 7.10㎖)를 가하였다. 48시간 후 반응이 완료된 것으로 판단하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 휘발물질을 제거하여 표제 화합물(1.52g, 83%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ11.41(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.88(d, J=8.9Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.56(d, J=8.9Hz, 1H).
단계 3: 메틸(4R)-4-[(2-브로모-6-클로로퀴놀린-3-일)옥시]-L-프롤리네이트
Cs2CO3(2.27g, 6.96mmol)를 NMP(46㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-{[(4-브로모페닐)설포닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.62g, 3.48mmol) 및 2-브로모-6-메톡시퀴놀린-3-올(0.90g, 3.48mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO3(수성)으로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 휘발물질을 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 DCM(22㎖)에 흡수시킨 다음 TFA(4.5㎖)로 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (수성)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 휘발물질을 제거하여 표제 화합물(0.67g, 81%)을 고체로서 수득하고, 이를 후속 반응에서 바로 사용하였다. LCMS(ES+) m/z 385.0, 387.0(M+H)+.
중간체
C17
:
메틸
(4R)-4-[(3-
부트
-3-엔-1-일-7-
메톡시퀴녹살린
-2-일)
옥시
]-L-프
롤리네이
트
하이드로클로라이드
단계 1: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-[(3-
부트
-3-엔-1-일-7-
메톡시퀴녹살린
-2-일)
옥시
]
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
에틸 2-옥소헥스-5-에노에이트(1.130g, 7.24mmol) 및 4-메톡시벤젠-1,2-디아민(1g, 7.24mmol)을 EtOH(24.1㎖)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 NMP(18㎖)에 흡수시켰다. 상기 용액을 1-t-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-{[(4-브로모페닐)설포닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(3.23g, 6.95mmol) 및 Cs2CO3(3.40g, 10.42mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, EtOAc 및 HCl(수성)(1N)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, HCl(수성)(1N), 포화 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하였다. 건조된 유기물(Na2SO4)을 농축시켜 이성체의 혼합물을 함유하는 잔류물을 수득하고, 이를 SO2(15% EtOAc/석유 에테르) 상에서 정제하여 표제 화합물(0.57g, 17%)을 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 458.3(M+H)+.
단계 2: 메틸(4R)-4-[(3-부트-3-엔-1-일-7-메톡시퀴녹살린-2-일)옥시]-L-프롤리네이트 하이드로클로라이드
단계 1의 생성물을 중간체 C15, 단계 2에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(98%)을 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 358.3(M+H)+.
중간체
C18
:
메틸(4R)4
-[(2-
브로모
-6-
메톡시
-1,5-
나프티리딘
-3-일)
옥시
]-L-프롤리네이트
2-브로모-6-메톡시-1,5-나프티리딘을 중간체 C15, 단계 1-3에 대해 기재된 과정에 따라 처리하여 표제 화합물(11%)을 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 480.2(M+H)+.
중간체
C19
:(2S,4R)-4-[(3-
브로모
-2-
나프틸
)
옥시
]-2-(
메톡시카보닐
'
)
피롤리
디늄 클로라이드
중간체 C19는 2-브로모-6-메톡시퀴놀린-3-올 대신에 3-브로모-2-나프톨을 사용하여 중간체 C14, 단계 4-5에 대해 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다. LCMS(ES) m/z 350.4(M+H)+.
중간체
C20
: (2S,4R)-4-[(3-
브로모
-1,8-
나프티리딘
-2-일)
옥시
]-2-(
메톡시카보닐
)
피롤리디늄
클로라이드
단계 1:
메틸
2-
하이드록시
-1,8-
나프티리딘
-3-
카복실레이트
MeOH(27.9g, 155mmol) 중의 30wt% NaOMe의 용액을 MeOH(200㎖) 중의 2-아미노니코틴알데히드(5g, 40.9mmol) 및 디메틸 말로네이트(8,11g, 61.4mmol)의 용액에 가하였다. 황색 현탁액을 3일 동안 교반하고, 황색 고체를 여과하며, H2O에 현탁시키고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 조 생성물(5.30g)을 후속 단계에서 조악한 상태로 취하였다. M+H = 204.9.
단계 2: 2-
하이드록시
-1,8-
나프티리딘
-3-
카복실산
단계 1의 생성물(5.30g, 26.0mmol) 및 LiOH(3.11g, 130mmol)의 혼합물을 65℃에서 가열하고 THF/H2O(각각 20㎖)에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 백색 침전물을 여과하며, H2O 및 THF로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜, 목적하는 생성물(4.94g)을 수득하였다. M+H = 190.9.
단계 3: 3-
브로모
-1,8-
나프티리딘
-2-올
피리딘(4㎖) 및 DMF(8㎖) 중의 브롬(3.78g, 23.7mmol)의 용액을 단계 2의 생성물(450mg, 2.37mmol)에 가하고, 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, H2O를 가하며, 혼합물을 여과하였다. 여액을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수 및 포화 NH4Cl(수성)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고, 생성된 검을 DCM로 연마하며, 여과하여 갈색 고체(156mg)를 목적하는 생성물로서 수득하였다. M+H = 224.9.
단계 4: (2S,4R)-4-[(3-브로모-1,8-나프티리딘-2-일)옥시]-2-(메톡시카보닐)피롤리디늄 클로라이드
중간체 C20은 2-브로모-6-메톡시퀴놀린-3-올 대신에 3-브로모-1,8-나프티리딘-2-올을 사용하여 중간체 C14, 단계 4-5에 대해 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다. LCMS(ES) m/z 350.4(M+H)+.
중간체 21: (2S,4R)-4-[(3-
브로모
-1,6-
나프티리딘
-2-일)
옥시
]-2-(
메톡시카보닐
)
피롤리디늄
클로라이드
중간체 C21은 2-아미노니코틴알데히드 대신에 4-아미노니코틴알데히드를 사용하여 중간체 C20에 대해 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다. LCMS(ES) m/z 353.5(M+H)+.
중간체
C22
: (2S,4R)-4-[(3-
브로모
-1,5-
나프티리딘
-2-일)
옥시
]-2-(
메톡시카
보닐)
피롤리디늄
클로라이드
중간체 C22는 2-아미노니코틴알데히드 대신에 5-아미노니코틴알데히드를 사용하여 중간체 C20에 대해 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다. LCMS(ES) m/z 353.5(M+H)+.
중간체
C23
: (2S,4R)-4-[(3-
브로모
-1,7-
나프티리딘
-2-일)
옥시
]-2-(
메톡시카보닐
)
피롤리디늄
클로라이드
중간체 C23은 2-아미노니코틴알데히드 대신에 3-아미노니코틴알데히드를 사용하여 중간체 C20에 대해 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다. LCMS(ES) m/z 353.5(M+H)+.
실시예
1
(2R,4S,7S,16E)-7-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(
사이클로프로필설포닐
)아미노]
카보닐
}-2-
비닐사이클로프로필
)-6,9-
디옥소
-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-
데카하이드로
-2H,11H-2,5-메타노피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-
카복스아미드
단계 1: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-[(3-
브로모피리딘
-2-일)
옥시
]
피롤리딘
-1,2-디
카복실레
이트
N2하에 NMP(18.50㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-{[(4-브로모페닐)설포닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.718g, 3.70mmol) 및 3-브로모피리딘-2-올(0.773g, 4.44mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.808g, 5.55mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 17시간 후, 반응을 완료하고, H2O 및 EtOAc를 가하였다. 이어서, 유기 층을 H2O(3×), NaHCO3(2x) 및 염수(2x)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 1.04g을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 301.2.
단계 2: 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(3-비닐피리딘-2-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카복실레이트
EtOH(25㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물의 일부(1.0g, 2.49mmol)의 용액에 TEA(0.52㎖, 3.74mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(0.50g, 3.74mmol) 및 PdCl2(dppf)-DCM 착물(0.102g, 0.125mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 17시간 동안 환류되도록 가열하였다. EtOH를 진공에서 제거하고, EtOAc에 흡수시키며, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 565mg을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 249.2.
단계 3: 메틸(4R)-4-[(3-비닐피리딘-2-일)옥시]-L-프롤리네이트 하이드로클로라이드
단계 2로부터의 생성물의 일부(360mg, 1.0mmol)를 디옥산 중의 4M HCl(12.9㎖, 51.6mmol)에 용해시켰다. 1시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, Et2O(50㎖)를 가하며, 다시 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 294mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 249.3.
단계 4:
메틸
N-[(
헵트
-6-엔-1-
일옥시
)
카보닐
]-3-
메틸
-L-발릴-(4R)-4-[(3-
비닐피리딘
-2-일)
옥시
]-L-
프롤리네이트
DMF(10㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물(294mg, 1.0mmol)의 용액에 중간체 B7(336mg, 1.24mmol), DIEA(0.72㎖, 4.13mmol) 및 HATU(550mg, 1.48mmol)를 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 453mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 502.4.
단계 5: 메틸(2R,4S,7S,16E)-7-t-부틸-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-
카복실레이트
DCM(179㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물의 일부(450mg, 0.90mmol)의 용액에 Zhan 1b 촉매(79mg, 0.11mmol)를 가하였다. 16시간 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-45% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합 물 396mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 474.3.
단계 6: (2R,4S,7S,16E)-7-t-부틸-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-카복실산
THF(1.5㎖), MeOH(1.5㎖) 및 H2O(0.75㎖) 중의 단계 5로부터의 생성물의 일부(200mg, 0.42mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O(177mg, 4.22mmol)를 가하였다. 1시간 후, 1N HCl 및 Et2O를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 194mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 460.3.
단계 7: (2R,4S,7S,16E)-7-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(
사이클로프로필설포닐
)아미노]
카보닐
}-2-
비닐사이클로프로필
)-6,9-
디옥소
-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-
데카하
이드로-2H,11H-2,5-메타노피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-카
복스아미
드
DMF(2.2㎖) 중의 단계 6으로부터의 생성물의 일부(100mg, 0.218mmol)의 용액에 중간체 A1(70mg, 0.26mmol), DIEA(0.114㎖, 0.65mmol) 및 HATU(108mg, 0.283mmol)를 가하였다. 15분 후, 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-70% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 129mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 672.4.
실시예 2
(2R,4S,7S,16E)-7-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-
카복스아미드
DMF(2.2㎖) 중의 실시예 1, 단계 6으로부터의 생성물의 일부(90mg, 0.196mmol)의 용액에 중간체 A3(63mg, 0.235mmol), DIEA(0.137㎖, 0.78mmol) 및 HATU(97mg, 0.255mmol)를 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-70% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 110mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 674.4.
실시예 3
(2R,4S,7S)-7-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-
카복스아미드
단계 1:
메틸
(2R,4S,7S)-7-t-부틸-6,9-
디옥소
-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-
메타노피리도
[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-카복실레이트
EtOAc(4.5㎖) 중의 실시예 1, 단계 5로부터의 생성물의 일부(200mg, 0.422mmol)의 용액에 10% Pd/C(22.5mg, 0.021mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 하에 두고, 17시간 동안 교반하며, 그래스 울 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 195mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 476.4.
단계 2: (2R,4S,7S)-7-t-부틸-6,9-
디옥소
-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-
도데카하이드로
-2H,11H-2,5-메타노피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-카복실산
THA(1.5㎖), MeOH(1.5㎖) 및 H2O(0.75㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물의 일부(190mg, 0.40mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O(168mg, 4.0mmol)를 가하였다. 1시간 후, 1N HCl 및 Et2O를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 184mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 462.3.
단계 3: (2R,4S,7S)-7-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-
카복스아미드
DMF(2.0㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물의 일부(93mg, 0.201mmol)의 용액에 중간체 A1(64.5mg, 0.242mmol), DIEA(0.141㎖, 0.81mmol) 및 HATU(100mg, 0.262mmol)를 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-70% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 107mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 674.4.
실시예 4
(2R,4S,7S)-7-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-
카복스아미드
DMF(2.2㎖) 중의 실시예 3, 단계 2로부터의 생성물의 일부(95mg, 0.206mmol)의 용액에 중간체 A3(66mg, 0.247mmol), DIEA(0.144㎖, 0.82mmol) 및 HATU(102mg, 0.268mmol)를 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물 을 SiO2(구배 용출, 0-70% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 106mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 676.4.
실시예 5
(1R,2S)-1-({[(2R,4S,7S)-7-부틸-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노-1,10,5,8-벤조디옥사디아자사이클로노나데신-4-일]카보닐}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산
단계 1: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-(2-
알릴페녹시
)
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
1-t-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(0.2g, 0.815mmol), 2-알릴페놀(0.117 niL, 0.897mmol) 및 PPh3(0.233g, 0.889mmol)의 용액에 O℃에서 DEAD(0.139㎖, 0.881mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 23시간 후, 반응을 완료하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물 을 SiO2(구배 용출, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 0.21g을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 262.3.
단계 2:
메틸
(4R)-4-(2-
알릴페녹시
)-L-
프롤리네이트
하이드로클로라이드
단계 1로부터의 생성물의 일부(0.2g, 0.553mmol)에 디옥산 중의 HCl(4M, 9.6㎖, 38.7mmol)를 가하였다. 1시간 후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 생성물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 262.3.
단계 3: 메틸 N-[(헥스-5-엔-1-일옥시)카보닐]-L-노르루실-(4R)-4-(2-알릴페녹시)-L-프롤리네이트
DMF(10㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(165mg, 0.55mmol)의 용액에 중간체 B4(214mg, 0.83mmol), DIEA(0.49㎖, 2.76mmol) 및 TBTU(0.267mg, 0.83mmol)를 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 1N HCl 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 5-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 270mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 501.4.
단계 4:
메틸
(2R,4S,7S,15E/Z)-7-부틸-6,9-
디옥소
-3,4,6,7,8,9,12,13,14,17-데카하이드로-2H,11H-2,5-
메타노
-1,10,5,8-
벤조디옥사디아자사이클로노나데신
-4-
카복실레이트
DCE(80㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물의 일부(196mg, 0.39mmol)의 용액에 Zhan 1a 촉매(26mg, 0.039mmol)를 가하고, 혼합물을 N2 하에 환류되도록 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 10-60% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 185mg을 올레핀 이성체의 혼합물로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 473.3.
단계 5:
메틸
(2R,4S,7S)-7-부틸-6,9-
디옥소
-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-
메타노
-1,10,5,8-
벤조디옥사디아자사이클로노나데신
-4-카복실레이트
EtOAc(10㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물의 일부(185mg, 0.39mmol)의 용액에 10% Pd/C(15mg, 0.014mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 하에 두고, 5시간 동안 교반하며, 글래스 울 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 158mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 475.4.
단계 6: (2R,4S,7S)-7-부틸-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노-1,10,5,8-벤조디옥사디아자사이클로노나데신-4-카복실산
THF(10㎖), MeOH(5㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 단계 5로부터의 생성물의 일부(158mg, 0.33mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O(80mg, 3.3mmol)를 가하였다. 1시간 후, 1N HCl 및 Et2O를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합 물 150mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 461.4.
단계 7: (1R,2S)-1-({[(2R,4S,7S)-7-부틸-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-
메타노
-1,10,5,8-
벤조디옥사디아자사이클로노나데신
-4-일]
카보닐
}아미노)-2-
비닐사이클로프로판카복실산
DMF(15㎖) 중의 단계 6으로부터의 생성물의 일부(150mg, 0.218mmol)의 용액에 중간체 A2(128mg, 0.66mmol), DIEA(0.595㎖, 3.3mmol) 및 TBTU(214mg, 0.66mmol)를 가하였다. 30분 후, 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 에스테르를 THF(10㎖), MeOH(5㎖) 및 H2O(2㎖)에 흡수시키고, LiOHㆍH2O(80mg, 3.3mmol)를 가하였다. 1시간 후, 1N HCl 및 Et2O를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(95/5 H2O/0.15% TFA를 갖는 ACN 내지 5/95)로 정제하여 표제 화합물 100mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 570.3.
실시예 6
(2R,4S,7S)-7-부틸-N-((1R,2S)-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-6,9-
디옥소
-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-
도데카하이드로
-2H,11H-2,5-메타노-1,10,5,8-
벤조디옥사디아자사이클로노나데신
-4-
카복스아미드
N2 하에 DMF(0.34㎖) 중의 실시예 5, 단계 7로부터의 산(30mg, 0.053mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(13mg, 0.079mmol)을 가하고, 혼합물을 4O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 사이클로프로필설폰아미드(10mg, 0.079mmol) 및 DBU(8mg, 0.053mmol)를 가하고, 반응물을 4O℃에서 밤새 교반하였다(15시간). 반응물을 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, 수득된 생성물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(24mg). LRMS ESI+ (M+H)+ 673.3.
실시예 7
(2R,4S,7S,15E)-20-브로모-7-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,17-데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노-1,10,5,8-벤조디옥사디아자사이클로노나데신-4-카복스아미드
실시예 5, 단계 1에서 2-알릴페놀 대신에 2-알릴-5-브로모페놀로부터 출발하여 실시예 5, 단계 1-4 및 6-7 및 실시예 6에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 751.3.
실시예 8
(2R,4S,7S)-20-브로모-7-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노-1,10,5,8-벤조디옥사디아자사이클로노나데신-4-카복스아미드
EtOAc(15㎖) 중의 실시예 7로부터의 생성물(280mg, 0.373mmol)의 용액에 Pd/C(30mg)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 하에 두고 4시간 동안 굡나하였다. 글래스 울을 통해 여과한 후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 280mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 755.3.
실시예
9
(2R,4S,7S)-7-t-부틸-20-
시아노
-N-((1R,2R)-1-{[(
사이클로프로필설포닐
)아미 노]
카보닐
}-2-
에틸사이클로프로필
)-6,9-
디옥소
-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-
메타노
-1,10,5,8-
벤조디옥사디아자사이클로노나데신
-4-
카복스아미드
DMF(3㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 실시예 8로부터의 생성물(25mg, 0.033mmol)의 용액에 Zn(CN)2(3.9mg, 0.033mmol), Pd2(dba)3(3mg, 3.3μmol) 및 DPPF(1.8mg, 3.3μmol)를 N2 하에 가하였다. 이어서, 혼합물을 20시간 동안 120℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과한 다음 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 700.3.
실시예 10
(2R,4S,7S)-7-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-6,9-디옥소-20-페닐-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노-1,10,5,8-벤조디옥사디아자사이클로노나데신-4-카복스아미드
디옥산(1.75㎖) 중의 실시예 8로부터의 생성물(20mg, 0.027mmol)의 용액에 페닐보론산(9.7mg, 0.08mmol), Cs2CO3(21mg, 0.064mmol), Pd2(dba)3(2.4mg, 2.6μmol) 및 PCy3(1.1mg, 3.9μmol)을 N2 하에 가하였다. 이어서, 혼합물을 9시간 동안 95℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과한 다음 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 751.4.
실시예 11
(2R,4S,7S)-7-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에
틸사이클로프로
필)-6,9-
디옥소
-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-
도데카하이드로
-2H,11H-2,5-
메타노
-1,10,5,8-
벤조디옥사디아자사이클로노나데신
-4-
카복스아미드
THF(5㎖) 및 2N HOAc(5㎖) 중의 실시예 8로부터의 생성물(21mg, 0.028mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(34mg, 0.42mmol) 및 10% Pd/C(2mg)를 가하였다. 이 어서, 혼합물을 PARR 장치에서 18시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, NaHCO3로 염기성화시키며, EtOAc로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 675.3.
적합한 과정을 사용하고 중간체 B4 또는 중간체 B5 대신에 적합한 B 중간체 및 3-브로모피리딘-2-올 또는 2-알릴펜로 대신에 적합한 페놀 또는 하이드록실-헤테로사이클을 사용하여, 다음의 화합물들을 제시된 과정에 따라 적합한 중간체를 사용하여 제조하였다. 각각의 실시예에 대해, 과정의 단계 1는 제시된 바와 같은 페놀 또는 하이드록실 헤테로사이클을 사용한다.
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 단계 1 | 중간체 |
| 13 |
 |
(1R,2S)-1-({[(2R,4S,7S)-7-부틸-6,9-디옥소-19-페닐-3,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로-2H-2,5-메타노-1,10,5,8-벤조디옥사디아자사이클로옥타데신-4-일]카보닐}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산 | 632.4 | 실시예 5 참조 |
2-알릴-5-페닐-페놀 [참조: 미국 특허 제2,548,704호] | B1 |
| 14 |
 |
(2R,4S,7S)-7-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-6,9-디옥소-19-페닐-3,4,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로-2H-2,5-메타노-1,10,5,8-벤조디옥사디아자사이클로옥타데신-4-카복스아미드 | 735.5 | 실시예 6 참조 |
2-알릴-5-페닐-페놀 [참조: 미국 특허 제2,548,704호] | B1 |
| 16 |
 |
(8R,10S,13S,22E)-13-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-12,15-디옥소-9,10,12,13,14,15,18,19,20,21-데카하이드로-8H,17H-8,11-메타노나프토[2,1-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로옥타데신-10-카복스아미드 | 721.4 | 실시예 1 참조 |
3-브로모-2-나프톨 | B11 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 단계 1 | 중간체 |
| 17 |
 |
(2R,4S,7S,16E)-7-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노[1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[11,12-b]퀴놀린-4-카복스아미드 | 722.5 | 실시예 1 참조 |
3-브로모-2-퀴놀린-2-올 [참조:70 J. Org. Chem. 175 (2005)] | B11 |
| 18 |
 |
(2R,4S,7S,16E)-7-사이클로헥실-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노[1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[11,12-b]퀴놀린-4-카복스아미드 | 748.7 | 실시예 1 참조 |
3-브로모-2-퀴놀린-2-올 [참조:70 J. Org. Chem. 175 (2005)] | B16 |
| 19 |
 |
(2R,4S,7S,15E)-7-사이클로헥실-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,11,12,13,14-데카하이드로-2H-2,5-메타노[1,10,3,6]디옥사디아자사이클로옥타데시노[11,12-b]퀴놀린-4-카복스아미드 | 734.6 | 실시예 1 참조 |
3-브로모-2-퀴놀린-2-올 [참조:70 J. Org. Chem. 175 (2005)] | B17 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 단계 1 | 중간체 |
| 20 |
 |
(2R,4S,7S,16E)-7-사이클로헥실-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-12,12-디메틸-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노[1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[11,12-b]퀴놀린-4-카복스아미드 | 776.8 | 실시예 1 참조 |
3-브로모-2-퀴놀린-2-올 [참조:70 J. Org . Chem. 175 (2005)] | B19 |
| 21 |
 |
(2R,4S,7S,16E)-7-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노피리도[3,2-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-카복스아미드 | 672.4 | 실시예 1 참조 |
2-브로모-피리딘-3-올 | B11 |
| 22 |
 |
(2R,4S,7S,16E)-7-t-부틸-4-{[((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)아미노]카보닐}-6,9-디옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노피리도[4,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-19-이움-트리플루오로아세테이트 | 672.4 | 실시예 1 참조 |
3-브로모-피리딘-4(1H)-온 | B11 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 단계 1 | 중간체 |
| 23 |
 |
(2R,4S,7S,16E)-7-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-6,9-디옥소-18-페닐-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H-2,5-메타노피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-카복스아미드 | 실시예 1 참조 |
3-클로로-4-페닐피리딘-2-올 | B11 |
실시예 24
(1R,2S)-1-({[(4R,6S,9S,16E)-9-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[
16.3.1.l
4,7
]트리코사
-1(22),16,18,20-
테트라엔
-6-일]
카보닐
}아미노)-2-비
닐사이클로프로판카복실
산
단계 1: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-[(3-
요오도벤질
)
옥시
]
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
DMF(20㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실 레이트(1.5g, 6.12mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-요오도벤젠(2.18g, 7.34mmol)의 용액에 Cs2CO3(5.98g, 18.4mmol)를 실온에서 가하였다. 3일 후, EtOAc를 가하고, 혼합물을 1N HCl에 이어 H2O로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 5-70% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 1.5g을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M- Boc)+H)+ 362.2.
단계 2: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-[(3-
비닐벤질
)
옥시
]
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
PhMe(20㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(1.4g, 3.03mmol)의 탈기 용액에 비닐트리부틸주석(1.06㎖, 3.64mmol) 및 Pd(PPh3)4(70mg, 0.06mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 SiO2(구배 용출, 5-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 700mg을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 262.3.
단계 3:
메틸
(4R)-4-[(3-
비닐벤질
'
)
옥시
]-L-
프롤리네이트
하이드로클로라이드
단계 2로부터의 생성물(700mg, 1.94mmol)에 HCl/디옥산(20 ㎖, 4M, 60mmol)을 가하였다. 1시간 후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 575mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 262.3
단계 4:
메틸
N-[(
펜트
-4-엔-1-
일옥시
"
)
카보닐
]-L-
노르루실
-(4R))-4-[(3-
비닐벤질
)
옥시
]-L-
프롤리네이트
DMF(5㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물(300mg, 1.0mmol)의 용액에 중간체 B1(368mg, 1.51mmol), DIEA(0.702㎖, 4.03mmol), EDC(386mg, 2.01mmol) 및 HOAt(274mg, 2.01mmol)를 실온에서 가하였다. 2시간 후, 반응물을 NaHCO3(수성)로 희석시키고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O에 이어 염수로 추출하고, Na2SO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 SiO2(구배 용출, 5-75% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 487.4.
단계 5:
메틸
(4R,6S,9S,16E)-9-부틸-8,11-
디옥소
-3,12-
디옥사
-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.
l
4,7
]트리코사
-1(22),16,18,20-
테트라엔
-6-
카복실레이트
표제 화합물을 단계 4로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 5에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 459.4.
단계 6: (4R,6S,9S,16E)-9-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.l
4,7
]트리코사-1(22),16,18,20-테트라엔-6-카복실산
THF(3㎖) 및 MeOH(0.5㎖) 중의 단계 5로부터의 생성물(160mg, 0.35mmol)의 용액에 LiOH(3.49㎖, 1M 용액, 3.49mmol)를 가하였다. 1시간 후, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 되도록 산성화시키고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+(M+H)+ 445.4.
단계 7: (1R,2S)-1-({[(4R,6S,9S,16E)-9-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사- 7,10-디
아자트리사이클로[16.3.1.l
4,7
]트리
코사-1(22),16,18,20-
테트라엔
-6-일]
카보닐
}아미노)-2-
비닐사이클로프로판카복실산
단계 6로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 5, 단계 7에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 554.4.
실시예
25
(1R,2S)-1-({[(4R,6S,9S)-9-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코사-1(22),18,20-트리엔-6-일]카보닐}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산
단계 1: 2-(
트리메틸실릴
)에틸 (4R)-4-[(3-
비닐벤질
)
옥시
]-L-
프롤리네이트
하이드로클로라이드
1-t-부틸 2-[2-(트리메틸실릴)에틸] (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 24, 단계 1-3에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 348.3.
단계 2: 2-(
트리메틸실릴
)에틸 N-[(
펜트
-4-엔-1-
일옥시
)
카보닐
]-L-
노르루실
-(4R)-4-[(3-비닐벤질)
옥시
]-L-
프롤리네이트
단계 1로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 24, 단계 4에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 573.4.
단계 3: 2-(트리메틸실릴)에틸 (4R,6S,9S,16E)-9-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-
디아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코사
-1(22),16,18,20-
테트라엔
-6-
카복실레이트
단계 2로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물 실시예 24, 단계 5에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 545.4.
단계 4: 2-(트리메틸실릴)에틸 (4R,6S,9S)-9-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사- 7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코사-1(22),18,20-트리엔-6-카복실레이트
단계 3으로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물 실시예 3, 단계 1에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 547.4.
단계 5: (4R,6S,9S)-9-부틸-8,11-
디옥소
-3,12-
디옥사
-7,10-
디아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코사
-1(22)18,20-트리엔-6-
카복실산
THF(3㎖), TBAF(0.137㎖, THF 중의 1M 용액, 0.137mmol) 중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (4R,6S,9S)-9-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.14,7]트리코사-1(22),18,20-트리엔-6-카복실레이트(60mg, 0.11mmol)를 단계 4로부터의 생성물의 용액에 가하였다. 2시간 후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 447.3.
단계 6: (1R,2S)-1-({[(4R,6S,9S)-9-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코사-1(22),18,20-트리엔-6-일]카보닐}아미노)- 2-비닐사이클로프로판카복실산
단계 5로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물 실시예 5, 단계 7에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 556.4.
실시예 26
(4R,6S,9S,16E)-9-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-
비닐사이클로프로필
)-8,11-
디옥소
-3,12-
디옥사
-7,10-
디아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코사
-1(22),16,18,20-
테트라엔
-6-
카복스아미드
DMF(5㎖) 중의 실시예 24, 단계 6으로부터의 생성물(150mg, 0.337mmol)의 용액에 중간체 A1(108mg, 0.41mmol), DIEA(0.147㎖, 0.844mmol) 및 TBTU(163mg, 0.51mmol)를 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 NaHCO3 (수성)으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 역상 크로마토그래피(구배 용출, 5-95% 아세토니트릴/H2O(0.15% TFA 포함))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 657.5.
실시예 27
(4R,6S,9S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-9-이소프로필-8,11-
디옥소
-3,12-
디옥사
-7,10-
디아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코사
-1(22),18,20-트리엔-6-
카복스아미드
단계 1:
메틸
(4R,6S,9S,16E)-9-이소프로필-8,11-
디옥소
-3,12-
디옥사
-7,10-
디아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코사
-1(22),16,18,20-
테트라엔
-6-
카복실레이트
실시예 24에 요약된 일반적인 과정에 따라, 표제 화합물을 중간체 B1 대신에 중간체 B7을 사용하여 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 445.3.
단계 2: 메틸(4R,6S,9S)-9-이소프로필-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코사-1(22),18,20-트리엔-6-카복실레이트
단계 1로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물 실시예 3, 단계 1에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 447.4.
단계 3: (4R,6S,9S)-V-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비
닐사이클로프로
필)-9-이소프로필-8,11-
디옥소
-3,12-
디옥사
-7,10-
디아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코사
-1(22),18,20-트리엔-6-
카복스아미드
단계 2로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물 실시예 26에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 645.4.
중간체 B1 또는 중간체 B7 대신에 적당한 B 중간체를 사용하고 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 대신에 단계 1에서 적합한 벤질화제를 사용하는 적합한 과정을 사용하여, 다음의 화합물들을 제조하였다.
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 단계 1 | 중간체 |
| 29 |
 |
(1R,2S)-1-({[(4R,6S,9S)-9-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[17.3.1.14.7]테트라코사-1(23),19,21-트리엔-6-일]카보닐}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산 | 570.4 | 실시예 25 참조 |
1-요오도-3-(브로모메틸)벤젠 | B4 |
| 30 |
 |
(1R,2S)-1-({[(4R,6S,9S)-9-이소프로필-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.14.7]트리코사-1(22),18,20-트리엔-6-일]카보닐}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산 | 542.4 | 실시예 25 참조 |
1-요오도-3-(브로모메틸)벤젠 | B7 |
| 31 |
 |
(4R,6S,9S,16E)-9-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.14.7]트리코사-1(22),16,18,20-테트라엔-6-카복스아미드 | 657.3 | 실시예 26 참조 |
1-요오도-3-(브로모메틸)벤젠 | B2 |
| 32 |
 |
(4R,6S,9S,16E)-9-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-12-메틸-8,11-디옥소-3-옥사-7,10,12-트리아자트리사이클로[16.3.1.14.7]트리코사-1(22),16,18,20-테트라엔-6-카복스아미드 | 670.4 | 실시예 26 참조 |
1-요오도-3-(브로모메틸)벤젠 | B20 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 단계 1 | 중간체 |
| 33 |
 |
(4R,6S,9S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-9-이소프로필-8,11-디옥소-21-페녹시-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.14.7]트리코사-1(22),18,20-트리엔-6-카복스아미드 | 실시예 26 참조 |
B7 | ||
| 34 |
 |
(4R,6S,9S)-9-t-부틸-6-{[((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)아미노]카보닐}-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자-22-아조니아트리사이클로[16.3.1.14.7]트리코사-1(22),18,20-트리엔트리플루오로아세트아미드 | 661.3 | 실시예 26 참조 |
(6-브로모피리딘-2-일)메틸 메탄 설포네이트 [참조: 61 Tetrahedron 12100 (2005)] | B2 |
| 35 |
 |
(4R,6S,9S,16E)-9-부틸-21-클로로-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.14.7]트리코사-1(22),16,18,20-테트라엔-6-카복스아미드 | 691.3 | 실시예 26 참조 |
5-브로모-2-클로로 벤질 메탈 설포네이트 (C9) | B1 |
| 36 |
 |
(4R,6S,9S,16E)-9-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.14.7]트리코사-1(22),16,18,20-테트라엔-6-카복스아미드 | 741.3 | 실시예 26 참조 |
3-브로모-5-(트리플루오로로메톡시)벤질 메탄 설포네이트 (C7) | B1 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 단계 1 | 중간체 |
| 33 |
 |
(4R,6S,9S,16E)-20-브로모-9-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.14.7]트리코사-1(22),16,18,20-테트라엔-6-카복스아미드 | 736.3 | 실시예 26 참조 |
1,3-디브로모-5-(브로모메틸)벤젠 | B1 |
| 34 |
 |
(4R,6S,9S,16E)-9-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-20-메톡시-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[16.3.1.14.7]트리코사-1(22),16,18,20-테트라엔-6-카복스아미드 | 687.6 | 실시예 26 참조 |
3-브로모-5-메톡시벤질 메탄 설포네이트 (C10) | B1 |
실시예 40
(5R,7S,10S)-10-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비
닐사이클로프로
필)-3,9,12-
트리옥소
-4,13-
디옥사
-2,8,11-트리아자트리사이클로[
17.3.1.1
5,8
]테트라코사
-1(23),19,21-트리엔-7-
카복스아미드
단계 1: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-({[(3-
브로모페닐
)아미노]
카보닐
}
옥시
)
피 롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
DCM(15㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.0g, 4.08mmol)의 용액에 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠(807mg, 4.08mmol), TEA(0.97㎖, 6.93mmol) 및 DMAP(100mg, 0.815mmol)를 가하였다. 15시간 후, 혼합물을 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SiO2(구배 용출, 5-75% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 343.1.
단계 2: (5R,7S,10S)-10-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-4,13-디옥사-2,8,11-트리아자트리사이클로[17.3.1.15,8]테트라코사-1(23),19,21-트리엔-7-카복스아미드
단계 1로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물 실시예 3에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 688.4.
실시예 41
(5R,7S,10S)-1O-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-22-메톡시-3,9,12-트리옥소-4,13-디옥사-2,8,11-트리아자트리사이클로[19.3.1.1
5,8
]헥사코사-1(25),21,23-트리엔-7-카복스아미드
표제 화합물은 실시예 40의 과정을 사용하고 3-브로모아닐린을 3-브로모-4-메톡시아닐린으로 대체하여 제조하였다.
실시예 42
(6R,8S,11S,18E)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-11-이소프로필-4,10,13-
트리옥소
-5,14-
디옥사
-3,9,12-트리아자트리사이클로[
18.3.1.1
6,9
]펜타코사
-1(24),18,20,22-
테트라엔
-8-
카복스아미드
단계 1: 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-({[(3-브로모벤질)아미노]카보닐}옥시)피롤리딘-1,2-
디카복실레이트
0℃로 냉각된 DMF(70㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(4.41g, 17.97mmol)의 용액에 CDI(2.91g, 17.97mmol)를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1-(3-브로모페닐) 메탄아민 하이드로클로라이드(4.0g, 17.97mmol)를 가하고, 혼합물을 15시간 동안 5O℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, H2O에 이어 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SiO2(구배 용출, 5-75% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 359.2.
단계 2: (6R,8S,11S,18E)-N-((1R,2S)-1-{[(
사이클로프로필설포닐
)아미노]
카보닐
}-2-
비닐사이클로프로필
)-11-이소프로필-4,10,13-
트리옥소
-5,14-
디옥사
-3,9,12-트
리아자트리사이클로[18.3.1.1
6,9
]펜
타코사-1(24),18,20,22-
테트라엔
-8-카복스아미드
단계 1로부터의 생성물 및 중간체 B7을 사용하여, 표제 화합물 실시예 1에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 686.4.
중간체 B1 또는 중간체 B7 대신에 적당한 B 중간체 또는 N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-3-메틸-L-발린 및 단계 1에서 적합한 아미노 화합물을 사용하는 적합 한 과정을 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다.
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 단계 1 | 중간체 |
| 43 |
 |
(1R,2S)-1-({[(4R,6S,9S)-9-부틸-2,8,11-트리옥소-1,2,5,6,8,9,10,11,13,14,15,16,17,18-테트라데카하이드로-4H-4,7-메타노-3,12,1,7,10-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-6-일]카보닐}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산 | 599.3 | 실시예 39 참조 |
2-브로모페닐 이소시아네이트 | B4 |
| 44 |
 |
(4R,6S,9S)-9-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-2,8,11-트리옥소-1,2,5,6,8,9,10,11,13,14,15,16,17,18-테트라데카하이드로-4H-4,7-메타노-3,12,1,7,10-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-6-카복스아미드 | 702.4 | 실시예 40 참조 |
2-브로모페닐 이소시아네이트 | B4 |
| 46 |
 |
(5R,7S,10S)-10-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-4,13-디옥사-2,8,11-트리아자트리사이클로[18.3.1.15.8]트리코사-1(22),18,20-트리엔-7-카복스아미드 | 674.4 | 실시예 40 참조 |
3-브로모페닐 이소시아네이트 | B3 |
| 47 |
 |
(5R,7S,10S)-10-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-4,13-디옥사-2,8,11-트리아자트리사이클로[16.3.1.15.8]펜타코사-1(24),20,22-트리엔-7-카복스아미드 | 702.4 | 실시예 40 참조 |
3-브로모페닐 이소시아네이트 | B4 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 단계 1 | 중간체 |
| 48 |
 |
(5R,7S,10S,19E)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-22-메톡시-3,9,12-트리옥소-4,13-디옥사-2,8,11-트리아자트리사이클로[19.3.1.15.8]헥사코사-1(25),18,21,23-테트라엔-7-카복스아미드 | 실시예 40 참조 |
2-브로모-4-이소시아네이토-1-메톡시벤젠 [참조: 16 Biorg. Med . Chem. Lett . 404(2006)] | B11 | |
| 49 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-7-{[((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)아미노]카보닐}-3,9,12-트리옥소-4,13-디옥사-2,8,11-트리아자트리사이클로[19.3.1.15.8]헥사코사-1(25),21,23-트리엔-22-카복스아미드 | 실시예 40 참조 |
4-아미노-2-브로모 벤조산 | B11 | |
| 50 |
 |
(6R,8S,11S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-11-이소프로필-4,10,13-트리옥소-5,14-디옥사-3,9,12-트리아자트리사이클로[16.3.1.15.8]트리코사-1(22),18,20-트리엔-8-카복스아미드 | 660.4 | 실시예 41 참조 |
1-(3-브로모페닐)메탄아민 | B8 |
| 51 |
 |
(5R,7S,10S,17E)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-10-이소프로필-3,9,12-트리옥소- 1,2,3,6,7,9,10,11,12,14,15,16-도데카하이드로-5H-5,8-메타노-4,13,2,8,11-벤조디옥사트리아자사이클로이코신-7-카복스아미드 |
686.4 | 실시예 42 참조 |
1-(3-브로모페닐)메탄아민 | B7 |
실시예
52
(5R,7S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15,24-트리메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드
단계 1: 1-t-부틸 2-[2-(
트리메틸실릴
)에틸](2R,4R)-4-
하이드록시피롤리딘
-1,2-디
카복실레
이트
톨루엔(175㎖) 중의 N-Boc-L-4-하이드록시프롤린(14.5g, 0.0591mol)의 용액에 O-2-트리메틸실릴-N,N'-디이소프로필이소우레아(29.0g, 0.118mol)(문헌 참조; T. Eicher, SYNTHESIS 755-762(1996))를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 오일로 되도록 농축시키며, DCM(150㎖) 및 H2O(1㎖)에 재용해시켰다. 혼합물을을 1시간 동안 교반하고, 여과하며, 여액을 오일로 되도록 농축시켰다. 오일을 20% EtOAc/헥산(200㎖)에 용해시키고, 교반하며, 고체를 여과하고, 여액을 오일로 되도록 농축시키고, SiO2(20-60% EtOAc/헥산) 상에 서 정제하여 표제 화합물 9.4g(48% 수율)을 수득하였다. LRMS (M+H)+ 계산치 = 332; 실측치 332.
단계 2: 1-t-부틸 2-[2-(
트리메틸실릴
)에틸](2S,4R)-4-{[(4-
브로모
-1-
메틸
- 1H-인돌-2-일)
카보닐
]
옥시
}
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
DMF(10㎖) 중의 중간체 C1(360mg, 1.4mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸(230mg, 1.4mmol)을 가하고, N2 하에 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 용액에 단계 1로부터의 표제 화합물(564mg, 1.7mmol) 및 DBU(0.318㎖, 2.12mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기물을 1N HCl(2x), 염수, 포화 NaHCO3(2x) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(구배 용출, 10-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 생성물을 백색 포말로서 수득하였다(556mg, 69% 수율). LRMS (M+H)+ 계산치= 567, 569; 실측치 567, 569.
단계 3: 2-[2-(트리메틸실릴)에틸](2S,4R)-4-{[(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]옥시}피롤리딘-2-카복실레이트
DCM(4㎖) 중의 단계 2로부터의 화합물(554mg, 0.98mmol)의 용액에 TFA(1㎖)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, EtOAc(2x)로 추출하며; 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(340mg). LRMS (M+H)+ 계산치= 467, 469; 실측치 467, 469.
단계 4: 2-(트리메틸실릴)에틸 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카보닐}-3-
메틸
-L-발릴-(4R)-4-{[(4-
브로모
-1-
메틸
-1H-인돌-2-일)
카보닐
]
옥시
}-L-
프롤리네이트
DMF(5㎖) 중의 단계 3으로부터의 화합물(340mg, 0.727mmol) 및 중간체 B13(249mg, 0.873mmol)의 용액에 HATU(332mg, 0.873mmol) 및 DIEA(0.36㎖, 2.2mmol)를 가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희 석시키고; 유기물을 1N HCl(2x), 염수, 포화 NaHCO3(2x), 염수로 세척하였다. 이어서, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(구배 용출, 1.5% 아세톤/DCM) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(402mg). LRMS (M+H)+ 계산치= 734, 736; 실측치 734, 736.
단계 5: 2-(트리메틸실릴)에틸 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카보닐}-3-
메틸
-L-발릴-(4R)-4-{[(1-
메틸
-4-비닐-1H-인돌-2-일)
카보닐
]
옥시
}-L-
프롤리네이트
N2를 PhMe(8㎖) 중의 단계 4로부터의 화합물(400mg, 0.54mmol)의 용액을 통해 30분 동안 버블링시킨 다음, 트리부틸(비닐)주석(0.19㎖, 0.65mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(63mg, 0.05mmol)을 가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 농축시키며, 생성된 잔류물을 SiO2(구배 용출, 0-1.5% 아세톤/DCM) 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(320mg). LRMS (M+H)+ 계산치= 682; 실측치 682.
단계 6: 2-(트리메틸실릴)에틸 (5R,7S)-15,15,24-트리메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-3H,5H-2,23-
에피미노
-5,8-
메타노
- 4,13,8,11-벤
조디옥사디아자사이클
로헤니코신-7-
카복실레이트
N2를 DCM(80㎖) 중의 단계 5로부터의 화합물(320mg, 0.47mmol)의 용액을 통해 30분 동안 버블링시킨 다음, Neolyst M1 촉매(75mg, 23wt%)를 가하였다. 짙은 용액을 6시간 동안 교반하고, N2를 30분 동안 용액을 통해 버블링시킨 다음, 추가의 NEOLYST M1 촉매(75mg, 23wt%)를 가하고, 용액을 15시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 생성된 잔류물을 SiO2(구배 용출, 10-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(259mg). LRMS (M+H)+ 계산치= 654; 실측치 654.
단계 7: (5R,7S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15,24-트리메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-3H,5H-2,23-
에피미노
-5,8-
메타노
-4,13,8,11-벤
조디옥사디아자사이클
로헤니코신-7-
카복스아미드
THF(3㎖) 중의 단계 6으로부터의 화합물(86mg, 0.13mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1M, 0.66㎖, 0.66mmol)를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMF(4㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 중간체 A1(84mg, 0.32mmol), HATU(120mg, 0.32mmol) 및 DIEA(0.22㎖, 0.66mmol)를 가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(40mg). LRMS (M+H)+ 계산치= 766; 실측치 766.
실시예 53
(5R,7S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15,24-트리메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드
단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸 (5R,7S)-15,15,24-트리메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-3H,5H-2,23-
에피미노
-5,8-
메타노
-4,13,8,11-
벤조디옥사디아자사이클로헤니코신
-7-
카복실레이트
EtOAc(6㎖) 중의 실시예 1, 단계 6으로부터의 화합물(173mg, 0.27mmol)의 용액에 10% Pd/C(42mg)를 가하고, 반응 혼합물을 H2 하에 15시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다(170mg). LRMS (M+H)+ 계산치= 656; 실측치 656.
단계 2:(5R,7S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15,24-트리메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드
트리메틸실릴에틸 에스테르의 가수분해 및 중간체 A1의 커플링을 실시예 52, 단계 7에 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (M+H)+ 계산치= 768; 실측치 768.
실시예 54
(5R,7S)-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15,24-트리메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-3H,5H-2,23-
에피미노
-5,8-
메타노
-4,13,8,11-
벤조디옥사디아자사이클로헤니코신
-7-
카복스아미드
트리메틸실릴에틸 에스테르(실시예 52, 단계 1)의 가수분해 및 중간체 A3의 커플링을 실시예 52, 단계 7에 바와 같이 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (M+H)+ 계산치= 770; 실측치 770.
중간체 A1, B13 및 C1 대신에 각각 적당한 A, B 및 C 중간체를 사용함으로써, 다음의 화합물들을 제조하였다.
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 중간체 |
| 55 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 756 | 실시예 54 참조 |
A3, B13, C2 |
| 56 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 752 | 실시예 52 참조 |
A1, B13, C2 |
| 57 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-5H-5,8-메타노-23,2-메테노피리도[2,3-n][1,10,3,6,13]디옥사트리아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 755 | 실시예 52 참조 |
A3, B13, C3 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 중간체 |
| 58 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-3H,5H-2,23-에피아제노-5,8-메테노피리도[1,2-n][1,10,3,6,4]디옥사트리아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 755 | 실시예 52 참조 |
A3, B13, C4 |
| 59 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-5H-5,8-메타노-23,2-메테노피리도[2,3-n][1,10,3,6,13]디옥사트리아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 725 | 실시예 52 참조 |
A1, B10, C3 |
| 60 |
 |
(2R 또는 S,5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-2,3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-테트라데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 초기에, 역상 크로마토그래피에 의해 부분입체이성체를 용출시킨다. |
757 | 실시예 54 참조 |
A3, B13, C5 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 중간체 |
| 61 |
 |
(2R 또는 S,5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-2,3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-테트라데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 나중에, 역상 크로마토그래피에 의해 부분입체이성체를 용출시킨다. |
757 | 실시예 54 참조 |
A3, B13, C5 |
| 62 |
 |
(2R 또는 S,5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-2,3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 초기에, 역상 크로마토그래피에 의해 부분입체이성체를 용출시킨다. |
753 | 실시예 52 참조 |
A1, B13, C5 |
| 63 |
 |
(2R 또는 S,5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-2,3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-1H,5H-2,23:5,8-디메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 나중에, 역상 크로마토그래피에 의해 부분입체이성체를 용출시킨다. |
753 | 실시예 52 참조 |
A1, B13, C5 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 중간체 |
| 64 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 726 | 실시예 53 참조 |
A1, B10, C2 |
| 65 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 728 | 실시예 54 참조 |
A3, B10, C2 |
| 66 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-5H-5,8-메타노-23,2-(메테노)피리도[2,3-n][1,10,3,6,13]디옥사트리아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 757.5 | 실시예 54 참조 |
A3, B13, C3 |
| 67 |
 |
(5R,7S,10S,18E)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-24-페닐-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 828.6 | 실시예 52 참조 |
A1, B13, C6 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법 | 중간체 |
| 68 |
 |
(5R,7S,10S,18E)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-24-페닐-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 830.6 | 실시예 52 참조 |
A3, B13, C6 |
| 69 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-24-페닐-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 830.6 | 실시예 53 참조 |
A1, B13, C6 |
| 70 |
 |
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15-디메틸-3,9,12-트리옥소-24-페닐-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-3H,5H-2,23-에피미노-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드 | 832.7 | 실시예 54 참조 |
A3, B13, C6 |
실시예 71
(10S,13S,15R)-10-
사이클로헥실
-N-((1R,2S)-1-{[(
사이클로프로필설포닐
)아미노]
카보닐
}-2-
비닐사이클로프로필
)-1-메틸렌-8,11-
디옥소
- 1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,14,15-도데카하이드로-13H-12,15-
메타노나프토
[2,1-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로옥타데신-13-카복스아미드
단계 1: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-[(1-
브로모
-2-
나프틸
)
옥시
]
피롤리딘
-1,2-디
카복실레
이트
N2 하에 NMP(5.5㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-{[(4-브로모페닐)설포닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(0.5g, 1.08mmol) 및 1-브로모-2-나프톨(0.29g, 1.29mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.808g, 5.55mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 17시간 후, 반응을 완료하고, H2O 및 EtOAc를 가하였다. 이어서, 유기 층을 H2O(3×), NaHCO3(2x) 및 염수(2x)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 10 내지 60% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 320mg을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 350.1.
단계 2: 메틸(4R-4-[(1-브로모-2-나프틸)옥시]-L-프롤리네이트 하이드로클로라이드
단계 1로부터의 생성물의 일부(320mg, 0.77mmol)를 디옥산(12.4㎖, 49.7mmol) 중의 4M HCl에 용해시켰다. 1시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, Et2O(50㎖)를 가하며, 용매를 다시 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 350.1.
단계 3: 메틸(4R)-4-[(브로모-2-나프틸)옥시]-1-((2S)-2-사이클로헥실-2-{[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]아미노}아세틸)-L-프롤리네이트
DMF(7㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(297mg, 0.77mmol)의 용액에 중간체 B16(254mg, 0.85mmol), DIEA(0.62㎖, 3.55mmol), HOBT(131mg, 0.85mmol) 및 EDC(163mg, 0.85mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 1N HCl 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 111mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 631.3.
단계 4:
메틸
(1
OS
,13S,15R)-10-
사이클로헥실
-1-메틸렌-8,11-
디옥소
-1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,14,15-도데카하이드로-13H-12,15-
메타노나프토
[2,1-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로옥타데신-13-카복실레이트
EtOH(3.5㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물의 일부(111mg, 0.176mmol)의 용액에 TEA(0.037㎖, 0.26mmol) 및 PdCl2(dppf)-DCM 착물(7.2mg, 0.008mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. EtOH를 진공에서 제거하고, EtOAc에 흡수시키며, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 51mg을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 549.3.
단계 5: (10S,13S,15R)-10-사이클로헥실-1-메틸렌-8,11-디옥소- 1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,14,15-도데카하이드로-13H-12,15-메타노나프토[2,1-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로옥타데신-13-카복실산
THF(1.0㎖), EtOH(1.0㎖) 및 H2O(1.0㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물의 일부(37mg, 0.067mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O(16mg, 0.67mmol)를 가하였다. 1시간 후, 1N HCl 및 Et2O를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 34mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 535.3.
단계 6: (10S,13S,15R)-10-사이클로헥실-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]
카보닐
}-2-
비닐사이클로프로필
)-1-메틸렌-8,11-
디옥소
-1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,14,15-도데카하이드로-13H-12,15-메타노나프토[2,1-k][1,10,3,6]디
옥사디아자사이
클로옥타데신-13-
카복스아미드
DCM(6.4㎖) 중의 단계 5로부터의 생성물의 일부(34mg, 0.064mmol)의 용액에 중간체 A1(19mg, 0.070mmol), DIEA(0.028㎖, 0.16mmol), HATU(27mg, 0.070mmol) 및 DMAP(2.3mg, 0.019mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 747.3.
실시예 72
(4R,6S,9S)-19-
브로모
-9-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(
사이클로프로필설포닐
)아미노]
카보닐
}-2-
비닐사이클로프로필
)-16-메틸렌-8,11-
디옥소
-3,12-
디옥사
-7,10-
디아
자트리사이클로[15.3.1.1
4,7
]도코사-1(21),17,19-트리엔-6-카복스아미드
단계 1:
메틸
N-[(
펜트
-4-엔-1-
일옥시
)
카보닐
]-L-
노르루실
-(4R)-4-[(3,5-
디브로모벤질
)
옥시
]-L-
프롤리네이트
표제 화합물을 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 대신에 1,3-디브로모-5-(브로모 메틸)벤젠을 사용하여 실시예 24, 단계 1-3에 따라 제조하였다.
단계 2: 메틸(4R,6S,9S)-19-브로모-9-부틸-16-메틸렌-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-
디아자트리사이클로[15.3.1.1
4,7
]도코사
-1(21),17,19-트리엔-6-
카복실레이트
EtOH(81㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물의 일부(250mg, 0.404mmol)의 용액에 TEA(0.085㎖, 0.61mmol) 및 PdCl2(dppf)-DCM 착물(16.5mg, 0.02mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. EtOH를 진공에서 제거하고, EtOAc에 흡수시키며, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 549.3.
단계 3: (4R,6S,9S)-19-브로모-9-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-16-메틸렌-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10-디아자트리사이클로[15.3.1.1
4,7
]도코사-1(21),17,19-트리엔-6-카복스아미드
단계 2로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 중간체 A1을 사용하여 실 시예 1에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 737.4.
실시예 73
((5R,7S,10S,19E)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-9,12-디옥소-1,2-디데하이드로-3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-5,8-
메타노
-4,13,8,11-
벤조디옥사디아자사이클로도코신
-7-
카복스아미드
단계 1: 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-(프로프-2-인-1-일옥시)피롤리딘-1,2-디카복실레이트
0℃로 냉각된 PhCH3(40.8㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1.0g, 4.08mmol) 및 프로파르길 브로마이드(2.262㎖, 20.39mmol)의 용액에 NaH(0.815g, 20.39mmol)를 가하였다. 3.5시간 후, 반응물을 RT로 가온시켰다. 3일후, 반응을 완료시키고, H2O 및 EtOAc에 이어 염수로 후처리 하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 조 물질 1.33g을 수득하였다. 이를 SiO2(구배 용출, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 737mg을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 184.2.
단계 2: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-{[3-(2-
브로모페닐
)
프로프
-2-인-1-일]
옥시
}
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
TEA(8.647㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(735mg, 2.59mmol) 및 1-브로모-2-요오도벤젠(0.366㎖, 2.85mmol)의 탈기된 용액에 PdCl2(PPh3)2(18.21mg, 0.026mmol) 및 CuI(4.94mg, 0.026mmol)를 가하였다. 이어서, 반응물을 50℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 반응물을 H2O 및 EtOAc로 후처리하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 1.35g을 수득하고, 이를 추가의 반응에서 직접 사용하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 340.2.
단계 3: 메틸(4R)-4-{[3-(2-브로모페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-L-프롤리네이트 하이드로클로라이드
단계 2로부터의 생성물(1.14g, 2.60mmol)에 HCl/디옥산(32.5㎖, 130mmol)을 실온에서 가하였다. 1시간 45분 후, 디옥산을 진공에서 제거하여 표제 화합물 1.0g을 짙은색 오일로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 340.2.
단계 4: 메틸 N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[3-(2-브로모페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-L-프롤리네이트
단계 4로부터의 과정을 사용하여, 표제 화합물을 단계 3으로부터의 생성물 및 중간체 B7를 출발로 하여 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 593.2.
단계 5: 메틸 N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[3-(2-비닐페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-L-프롤리네이트
PhMe(12.100㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(715mg, 1.209mmol)의 탈기된 용 액에 비닐트리부틸주석(0.500㎖, 1.450mmol) 및 Pd(PPh3)4(27.9mg, 0.024mmol)를 가하였다. 이어서, 반응물을 환류하에 가열하였다. 이어서, 24시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 SiO2(구배 용출, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 292mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 539.3.
단계 6: 메틸 N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[3-(2-비
닐페
닐)
프로프
-2-인-1-일]
옥시
)-L-
프롤리네이트
-
디코발트
헥사카보닐
착물
DCM(8㎖) 중의 단계 5로부터의 생성물(95mg, 0.176mmol)의 용액에 디코발트옥타카보닐(121mg, 0.353mmol)을 N2 하에 가하였다. 이로써 암적색 용액이 생성되었다. 30분 후, 용매를 약 1mL로 되도록 진공에서 농축시키고, 조 물질을 SiO2(구배 용출, 0-35% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 75mg을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 메틸(5R,7S,10S,19E)-10-t-부틸-9,12-디옥소-1,2-디데하이드로-3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-5,8-메타노-4,13,8,11-벤조디옥사디아자사이클로도코신-7-
카복실레이트
-
디코발트
헥사카보닐
착물
DCE(18.100㎖) 중의 단계 6으로부터의 생성물(75mg, 0.090mmol)의 탈기된 용액에 Zhan 1b 촉매(6.63mg, 9.03μmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 19시간 후, 혼합물을 약 1mL로 되도록 농축시키고, SiO2(구배 용출, 0-30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여, 회수된 메틸 N-[(헵트-6-엔-1-일옥시)카보닐]-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[3-(2-비닐페닐)프로프-2-인-1-일]옥시)-L-프롤리네이트-디코발트 헥사카보닐 착물 43mg과 함께 표제 화합물 25mg을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 메틸(5R,7S,10S,19E)-10-t-부틸-9,12-디옥소-1,2-디데하이드로-3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-5,8-
메타노
-4,13,8,11-
벤조디옥사디아자사이클로도코신
-7-
카복실레이트
-10℃로 냉각된 아세톤(2㎖) 중의 단계 7로부터의 생성물(25mg, 0.031mmol)의 용액에 CAN(102mg, 0.187mmol)을 소량씩 나누어 가하였다. 완료된 후, 반응물을 DIEA(0.098㎖, 0.561mmol)로 켄칭시키며, 이로써 갈색 침전물이 형성된다. 이 어서, 혼합물을 용출제로서 아세톤을 사용하여 중성 알루미나를 통해 여과하여 조 물질 35mg을 수득하였다. 이를 SiO2(구배 용출, 0-35% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 12mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 511.5.
단계 9: ((5R,7S,10S,19E)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-9,12-디옥소-1,2-디데하이드로-3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-도데카하이드로-5H-5,8-
메타노
-4,13,8,11-
벤조디옥사디아자사이클로도코신
-7-
카복스아미드
단계 8로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 6 및 7에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 709.3
실시예 74
(5R,7S,1OS)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-9,12-디옥소-1,2,3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20-헥사데카하이드로-5H-5,8-메타노-4, 13,8,11 -벤조디옥사디아자사이클로도코신-7-카복스아미드
단계 1: 메틸(5R,7S,1OS)-10-t-부틸-9,12-디옥소-1,2,3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20-헥사데카하이드로-5H-5,8-
메타노
-4,13,8,11-벤
조디옥사디아자사이
클로도코신-7-
카복실레이트
EtOAc(2㎖) 중의 실시예 73, 단계 8로부터의 생성물(24mg, 0.047mmol)의 용액에 10% Pd/C(2.501mg, 2.350μmol)를 H2 하에 가하였다. 이어서, 90분 후, 혼합물을 용출제로서 EtOAc를 사용하여 글래스 울 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 22mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 517.5.
단계 2: (5R,7S,1OS)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-9,12-디옥소-1,2,3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20-헥사데카하이드로-5H-5,8-메타노-4, 13,8,11 -벤조디옥사디아자사이클로도코신-7-카복스아미드
표제 화합물은 단계 1로부터의 생성물을 출발로 하여 실시예 1, 단계 6 및 7이 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 715.4.
실시예 75
(9R,11S,14S)-14-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보 닐}-2-비닐사이클로프로필)-13,16-디옥소-6,7,10,11,13,14,15,16,18,19,20,21,22,23-테트라데카하이드로-5H,9H-9,12-메타노피리도[3,2-n][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로헤니코신-11-
카복스아미드
표제 화합물은 단계 2에서 1-브로모-2-요오도벤젠 대신에 2-클로로-3-요오도피리딘을 사용하여 실시예 73, 단계 1-9에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 702.6.
실시예
76
(6R,8S,11S,20E)-11-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-
비닐사이클로프로필
)-10,13-
디옥소
-5,14-
디옥사
-9,12-
디아자트리사이클로[20.3.1.1
6,9
]헵타코사
-1(26),20,22,24-
테트라엔
-2-인-8-
카복스아미드
표제 화합물은 단계 2에서 1-브로모-2-요오도벤젠 대신에 1-브로모-3-요오도 벤젠을 사용하여 실시예 73, 단계 1-9에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 709.5.
실시예 77
(6R,8S,11S)-11-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-10,13-디옥소-5,14-디옥사-9,12-디아자트리사이클로[20.3.1.1
6,9
]헵타코사-1(26),22,24-트리엔-8-카복스아미드
표제 화합물은 실시예 73, 단계 2에서 1-브로모-2-요오도벤젠 대신에 1-브로모-3-요오도벤젠을 사용하여 실시예 73, 단계 1-8 및 실시예 74, 단계 1-2의 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 715.5.
실시예 78
(1R,2S)-1-({[(1R,16R,19S)-16-이소프로필-14,17-디옥소-2,13-디옥사-5,6,7,15,18-펜타아자트리사이클로[16.2.1.1
4,7
]도코사-4(22),5-디엔-19-일]카보닐}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산
단계 1: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-({1-[5-(
아세틸옥시
)
펜틸
]-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-일}
메톡시
)
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
t-BuOH(6.67㎖) 및 H2O(6.67㎖) 중의 실시예 77, 단계 1로부터의 생성물(803mg, 2.834mmol) 및 5-아지도펜틸 아세테이트(509mg, 2.97mmol)의 용액에 아스코르브산(112mg, 0.567mmol) 및 황산구리(II)(23mg, 0.142mmol)를 가하였다. 24시간 후, 혼합물을 H2O 및 DCM로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-10% MeOH/DCM) 상에서 정제하여 표제 화합물 1.2g을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 455.5.
단계 2: 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(1-{5-[({[(1S)-1-(t-부톡시카보닐)-2-메톡시프로필]아미노}
카보닐
)
옥시
]
펜틸
}-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-일)
메톡시
]
피롤리딘
-1,2-디
카복실레
이트
MeOH(5㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(120mg, 0.264mmol)의 용액에 K2CO3(365mg, 2.64mmol)을 가하였다. 30분 후, 고체를 여과하고, 혼합물을 EtOAc 및 0.5N HCl로 추출하였다. 유기 층을 K2CO3로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-{[1-(5-하이드록시펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메톡시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 수득하였다. PhMe(5㎖) 중의 상기 물질의 용액에 t-부틸 N-(옥소메틸렌)-L-발리네이트(46mg, 230mmol)를 가하고, 용액을 3일간 환류되도록 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-10% MeH/DCM) 상에서 정제하여 표제 화합물 130mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 612.5.
단계 3: 메틸 (1R,16S,19S)-16-이소프로필-14,17-디옥소-2,13-디옥사-5,6,7,15,18-펜
타아자트리사이클로[16.2.1
.
l
4
,7
]도코사-4(22),5-
디엔
-19-
카복실레이트
단계 2로부터의 생성물(60mg, 0.098mmol)에 4N HCl/디옥산(1.7㎖, 6.8mmol)을 가하였다. 12시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(25㎖) 및 DIEA(0.088㎖, 0.49mmol)에 흡수시키고, TBTU(47mg, 0.147mmol)를 가하였다. 19시간 후, 혼합물을 1N HCl로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 438.4.
단계 4: (1R,2S)-1-({[(1R,16R,19S)-16-이소프로필-14,17-디옥소-2,13-디옥사-5,6,7,15,18-
펜타아자트리사이클로[16.2.1.1
4,7
]도코사
-4(22),5-
디엔
-19-일]
카보닐
}아미노)-2-
비닐사이클로프로판카복실산
단계 3의 생성물로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 5, 단계 7의 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 533.3.
실시예 79
(1R,16S,19S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-16-이소프로필-14,17-디옥소-2,13-디옥사-5,6,7,15,18-펜타아자트 리사이클로[16.2.1.1
4,7
]도코사-4(22),5-디엔-19-카복스아미드
표제 화합물은 실시예 6에 기재된 과정을 사용하여 실시예 78, 단계 4의 생성물로부터 출발하여 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 636.4.
실시예 80
(4R,6S,9S)-9-t-부틸-6-{[((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-
비닐사이클로프로필
)아미노]
카보닐
}-8,11-
디옥소
-3,12-
디옥사
-7,10-
디아자
-22-아
조니아트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코
산
트리플루오로아세테이트
단계 1:
메틸
(4R,6S,9S,16E)-9-t-부틸-8,11-
디옥소
-3,12-
디옥사
-7,10,22-트리아자트리사이클로[
16.3.1.1
4,7
]트리코사
-1(22),16,18,20-
테트라엔
-6-
카복실레이트
단계 1에서 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 대신에 (6-브로모피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하고, B1 대신에 중간체 B2를 사용하여 표제 화합물은 실시예 26의 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 460.4.
단계 2: 메틸(4R,6S,9S)-9-t-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10,22-트리아자트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코산-6-카복실레이트
EtOH(5㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(210mg, 0.457mmol)의 용액에 10% Pd/C(20mg)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 하에 두었다. 18시간 후, 출발 물질이 소모되며, 메틸(4R,6S,9S)-9-t-부틸-8,11-디옥소-3,12-디옥사-7,10,22-트리아자트리사이클로[16.3.1.14,7]트리코사-1(22),18,20-트리엔-6-카복실레이트가 ~1.5:1 비로 표제 화합물과 함께 형성되었다. LRMS ESI+ (M+H)+ 468.4.
단계 3: (4R,6S,9S)-9-t-부틸-6-{[((1R,2S)-1-{[(
사이클로프로필설포닐
)아미노]
카보닐
}-2-
비닐사이클로프로필
)아미노]
카보닐
}-8,11-
디옥소
-3,12-
디옥사
-7,10- 디아자-22-아조니아트리사이클로[16.3.1.1
4,7
]트리코산
트리플루오로아세테이트
단계 2로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 6 및 7에 요약된 과정을 사용하여 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 666.4.
실시예 82
(4R,6S,9S,19aS,23aS)-9-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-2,8,11-트리옥소이코사하이드로-2H,13H-4,7-메타노-1,12,3,7,10-벤조디옥사트리아자사이클로헤니코신-6-카복스아미드
단계 1: 메틸(4R)-4-[({[2-알릴사이클로헥실]옥시}카보닐)아미노]-L-프롤리네이트
하이드로클로라이드
DMF(2㎖) 중의 라세미 트랜스-2-알릴사이클로헥산올(200mg, 1.42mmol)의 용액에 CDI(0.23g, 1.42mmol)를 가하였다. 1시간 후, 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트(0.35g, 1.42mmol)를 가하고, 혼합물을 6O℃로 가 열하였다. 전환을 완료한 후, 혼합물을 EtOAc 및 NH4Cl(수성)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SiO2(구배 용출, 5-45% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-({[(2-알릴사이클로헥실)옥시]카보닐}아미노)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 170mg을 수득하였다. 상기 물질을 DCM/THF(5㎖)에 용해시키고, HCl 가스를 Boc 그룹이 완전히 제거될 때까지 혼합물을 통해 버블링시켰다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 트랜스-부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 311.4.
단계 2:
메틸
N-[(
헥스
-5-엔-1-
일옥시
)
카보닐
]-3-
메틸
-L-발릴-(4R)-4-({[(2-알릴사이클로헥실)
옥시
]
카보닐
}아미노)-L-
프롤리네이트
DCM(10㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(170mg, 0.49mmol)의 용액에 중간체 B1O(132mg, 0.515mmol), Et3N(0.27㎖, 1.96mmol), EDC(113mg, 0.588mmol) 및 HOBT(90mg, 0.588mmol)를 가하였다. 24시간 후, 혼합물을 H2O에 이어 KHSO4(수성)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SiO2(50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 222mg을 트랜스-부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 550.5.
단계 3: 메틸(4R,6S,9S,17E/Z)-9-t-부틸-2.8,11-트리옥소-3,4,5,6,8,9,10,11,14,15,16,19,19a,20,21,22,23.23a-옥타데카하이드로-2H,13H-4,7-메타노-1,12,3,7,10-
벤조디옥사트리아자사이클로헤니코신
-6-
카복실레이트
DCE(80㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물의 일부(222mg, 0.40mmol)의 용액에 Zhan 1a 촉매(30mg, 0.04mmol) 및 혼합물을 N2 하에 환류되도록 가열하였다. 90분 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 10-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 105mg을 올레핀 이성체 및 트랜스-부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 522.5.
단계 4: 메틸(4R,6S,9S)-9-t-부틸-2,8,11-트리옥소이코사하이드로-2H,13H-4,7-메타노-1,12,3,7,10-벤조디옥사트리아자사이클로헤니코신-6-카복실레이트
EtOAc(15㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물의 일부(105mg, 0.20mmol)의 용액에 10% Pd/C(10mg)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 하에 두고, 3일간 교반하며, 글래스 울 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 105mg을 트랜스-부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 524.3.
단계 5: (4R,6S,9S,19aS,23aS)-9-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-2,8,11-트리옥소이코사하이드로-2H,13H-4,7-메타노-1,12,3,7,10-벤조디옥사트리아자사이클로헤니코신-6-카복스아미드
단계 4로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 6 및 7에 요약된 과정에 의해 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 722.4.
실시예 83
(1R,2S)-1-({[(2R,4S,7S)-7-이소프로필-6,9,15-트리옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H,17H-16,18-에타노-2,5-메타노-1,10,5,8,16-벤조디옥사트리아자사이클로노나데신-4-일]카보닐}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산
단계 1: 8-[(
트리이소프로필실릴
)
옥시
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(3.5g, 17.5mmol)을 48% HBr(수성)(50㎖)에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 여액을 농축시켜 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올 하이드로브로마이드 3.43g을 수득하였다. THF(75㎖) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올 하이드로브로마이드(2.85g, 12.4mmol)의 용액에 DIEA(7.57㎖, 43.3mmol) 및 TIPSOTf(8.3g, 27.2mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 8시간 동안 환류되도록 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 50/50 EtOAc/헥산 - 90/10/1 EtOAc/MeOH/NH4OH) 상에서 정제하여 표제 화합물 4.2g을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 306.4.
단계 2: 5-옥소-5-[8-[(
트리이소프로필실릴
)
옥시
]-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]펜탄-1-올
DMF(9㎖) 및 H2O(9㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물의 일부(900mg, 2.94mmol) 의 용액에 TEA(0.74㎖, 5.3mmol), 나트륨 5-하이드록시펜타노에이트(1.24g, 8.8mol), EDC(621mg, 3.24mmol) 및 HOBT(495mg, 3.24mmol)를 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 40-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 406.3.
단계 3: t-부틸 N-({[5-(8-하이드록시-3,4-디하이드록시이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-옥소펜틸]옥시}카보닐)-L-발리네이트
톨루엔(1㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물의 일부(285mg, 0.7mmol)의 용액에 t-부틸 N-(옥소메틸렌)-L-발리네이트(0.28g, 1.4mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 환류되도록 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 THF(5㎖)에 흡수시키며, TBAF(1.05㎖, THF 중의 1M 용액, 1.05mmol)를 가하였다. 밤새 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 흡수시키며, NaHCO3(수성)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SiO2(구배 용출, 25-80% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하 였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 449.5.
단계 4: 메틸(4R)-4-[(2-{5-[({[(1S)-1-(t-부톡시카보닐)-2-메틸프로필]아미노}카보닐)옥시]펜타노일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)옥시]-L-프롤리네이트
하이드로클로라이드
N2 하에 NMP(5㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물의 일부(0.24g, 0.53mmol) 및 1-t-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-{[(4-브로모페닐)설포닐]옥시}피롤리딘-1,2-디카복실레이트(0.25g, 0.53mmol)의 용액에 Cs2CO3(0.259g, 0.796mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 4O℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응을 완료시키고, H2O 및 EtOAc를 가하였다. 이어서, 유기 층을 H2O(3×), NaHCO3(2x) 및 염수(2x)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 30-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(2-{5-[({[(1S)-1-(t-부톡시카보닐)-2-메틸프로필]아미노}카보닐)옥시]펜타노일}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 수득하였다. 이어서, 상기 물질을 4N HCl/디옥산(5㎖)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로 서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 520.4.
단계 5: (2R,4S,7S)-7-이소프로필-6,9,15-트리옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H,17H-16,18-
에타노
-2,5-
메타노
-1,10,5,8,16-벤
조디옥사트리아자사이
클로노나데신-4-
카복실산
DCM(40㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(230mg, 0.44mmol)의 용액에 TEA(0.128㎖, 1.3mmol), EDC(93mg, 0.49mmol) 및 HOBT(66mg, 487mmol)를 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 NaHCO3(수성)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키며, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 50% EtOAc/헥산 - 90/10/1 EtOAc/MeOH/NH4OH) 상에서 정제하여 메틸(2R,4S,7S)-7-이소프로필-6,9,15-트리옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H,17H-16,18-에타노-2,5-메타노-1,10,5,8,16-벤조디옥사트리아자사이클로노나데신-4-카복실레이트를 수득하였다. 이어서, 상기 물질을 MeOH(0.5㎖), THF(5㎖) 및 1N LiOH(5㎖, 5mmol)에 용해시키고, 고체 LiOH(100mg, 2.3mmol)를 가하였다. 1시간 후, 10% 시트르산을 가하여 pH를 ~3으로 조절하였다. 이어서, EtOAc를 가하고, 추출한 후, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 100mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 488.3.
단계 6: (1R,2S)-1-({[(2R,4S,7S)-7-이소프로필-6,9,15-트리옥소-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-데카하이드로-2H,11H,17H-16,18-에타노-2,5-메타노-1,10,5,8,16-벤조디옥사트리아자사이클로노나데신-4-일]카보닐}아미노)-2-비닐사이클로프로판카복실산
표제 화합물은 단계 5로부터의 생성물을 사용하여 실시예 5, 단계 7에 요약된 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 597.3.
실시예 84
(2R,4S,7S)-7-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-6,9-디옥소-10-옥사-1,5,8,17,18-펜타아자트리사이클로[14.2.1.1
2,5
]이코사-16(19),17-디엔-4-카복스아미드
단계 1: N-{[(5-{1-[(3R,5S)-1-(t-
부톡시카보닐
)-5-(
메톡시카보닐
)
피롤리딘
-3-일]-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-일}
펜틸
)
옥시
]
카보닐
}-3-
메틸
-L-발린
t-BuOH(6㎖) 및 H2O(6㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-아지도피롤리딘-1,2-디카복실레이트(400mg, 1.48mmol) 및 중간체 B18(438mg, 1.63mmol)의 용액에 아스코르브산(59mg, 0.296mmol) 및 황산구리(II)(16.5mg, 0.074mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 799mg을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 540.4.
단계 2: N-{[(5-({1-[(3R,5S)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}펜틸)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발린 하이드로클로라이드
단계 1로부터의 생성물(799mg, 1.48mmol)에 4N HCl/디옥산(11.1㎖, 44.4mmol)을 가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 705mg을 수득하였다. LRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 440.4.
단계 3: 메틸(2R,4S,7S)-7-t-부틸-6,9-디옥소-10-옥사-1,5,8,17,18-펜타아자 트리사이클로[14.2.1.1
2,5
]이코사-16(19),17-디엔-4-카복실레이트
DCM(200㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(705mg, 1.604mmol)의 용액에 DIEA(0.84㎖, 4.8mmol) 및 HATU(640mg, 1.68mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 혼합물을 EtOAc 및 1.0N HCl에 용해시켰다. EtOAc 층을 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SiO2(구배 용출, 0-100% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 422.4.
단계 4: (2R,4S,7S)-7-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]
카보닐
}-2-
에틸사이클로프로필
)-6,9-
디옥소
-10-옥사-1,5,8,17,18-
펜타아자트리사이클로[14.2.1.1
2,5
]이코사
-16(19),17-
디엔
-4-
카복스아미드
단계 3으로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 중간체 A1을 사용하여 실시예 1, 단계 6 및 7에 기재된 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 622.4.
실시예
85
(3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-8-이소프로필-1,7,10-트리옥소-4,5,7,8,9,10,12,13,14,17-데카하이드로-1H,3H-3,6-메타노[1,10,3,6,13]디옥사트리아자사이클로노나데시노[13,12-α]인돌-5-카복스아미드
단계 1: 에틸 1-알릴-1H-인돌-2-
카복실레이트
THF(5㎖) 중의 NaH(254mg, 60wt%, 10.57mmol)의 현탁액에 DMF(10㎖) 중의 에틸 1H-인돌-2-카복실레이트(1g, 5.29mmol)의 용액을 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 알릴 브로마이드(0.55㎖, 6.34mmol)를 가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 추가로 15시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 15-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 230.2.
단계 2: 1-알릴-1H-인돌-2-
카복실산
1:1:1 2M KOH, 디옥산, MeOH(10㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(560mg, 2.44mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 1N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 202.2.
단계 3: 1-t-부틸 2-[2-(
트리메틸실릴
)에틸](2S,4R)-4-{[(1-알릴-1H-인돌-2-일)
카보닐
]
옥시
}
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
DMF(5㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(250mg, 1.24mmol)의 용액에 CDI(201mg, 1.24mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 이때, 1-t-부틸 2-[2-(트리메틸실릴)에틸](2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트(494mg, 1.49mmol) 및 DBU(0.279㎖, 1.86mmol)를 가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 1N HCl, 염수, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 SiO2(구배 용출, 0-40% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 생성물을 투명 오일로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 515.4.
단계 4: 2-(트리메틸실릴)에틸 N-[(펜트-4-엔-1-일옥시)카보닐]-L-발릴-(4R)-4-{[(1-알릴-1H-인돌-2-일)카보닐]옥시}-L-프롤리네이트
DCM(3㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물(550mg, 1.07mmol)의 용액에 TFA(1.5㎖)를 가하였다. 30분 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, PhMe(2x)에 흡수시키며, 농축시키고, 최종적으로 Et2O(2x)에 흡수시켜 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO3 사이에 분배하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 (3R,5S)-5-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]카보닐}피롤리딘-3-일 1-알릴-1H-인돌-2-카복실레이트를 수득하였다. DMF(5㎖) 중의 상기 조 물질(328mg, 0.791mmol)에 중간체 B7(200mg, 0.870mmol), TBTU(279mg, 0.87mmol) 및 DIEA(0.262㎖, 1.58mmol)를 가하였다. 4시간 후, EtOAc를 가하고, 혼합물을 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SiO2(구배 용출, 10-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 626.3.
단계 5: 2-(트리메틸실릴)에틸 (3R,5S,8S,15E)-8-이소프로필-1,7,10-트리옥소-4,5,7,8,9,10,12,13,14,17-데카하이드로-1H,3H-3,6-메타노[1,10,3,6,13]디옥사트리아자사이클로노나데시노[13,12-α]인돌-5-카복실레이트
DCE(160㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(480mg, 0.767mmol)의 탈기 용액에 Zhan 1B 촉매(51mg, 0.077mmol)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류되도록 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 혼합물을 SiO2(구배 용출, 10-50% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 갈색 포말로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 598.4.
단계 6: (3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-8-이소프로필-1,7,10-트리옥소-4,5,7,8,9,10,12,13,14,17-데카하이드로-1H,3H-3,6-
메타노[1,10,3,6,13]디옥사트리아자사이클로노나데시노
[13,12-α]인돌-5-
카복스아미드
THF(2㎖) 중의 단계 5로부터의 생성물(50mg, 0.084mmol)의 용액에 TBAF(0.42㎖, THF 중의 1M 용액, 0.42mmol)를 가하였다. 30분 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DMF(2㎖)에 용해시켰다. 이어서, 중간체 A1(50mg, 0.187mmol), TBTU(60mg, 0.187mmol) 및 DIEA(0.086㎖, 0.52mmol)를 가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(0-100% CH3CN/H2O(0.15% TFA 포함)로 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 710.4.
실시예 86
(3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-8-이소프로필-1,7,10-트리옥소-4,5,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H,3H-3,6-
메타노[1,10,3,6,13]디옥사트리아자사이클로노나데시노
[13,12-α]인돌-5-
카복스아미드
단계 1: 2-(트리메틸실릴)에틸(3R,5S,8S)-8-이소프로필-1,7,10-트리옥소-4,5,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H,3H-3,6-메타노[1,10,3,6,13]
디옥사트리아자사이클로노나데시노
[
13,12-α]인돌
-5-
카복실레이트
EtOAc(3㎖) 중의 실시예 85, 단계 5로부터의 생성물(141mg, 0.236mmol)의 용액에 10% Pd/C(14mg)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 H2 하에 1시간 동안 방치한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 갈색 포말로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 600.4.
단계 2: (3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-8-이소프로필-1,7,10-트리옥소-4,5,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-1H,3H-3,6-메타노[1,10,3,6,13]디옥사트리아자사이클로노나데시노[13,12-α]인돌-5-카복스아미드
단계 1로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 85, 단계 6에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 712.4.
실시예 87
(5R,7S,10S,19E)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-헥사데카하이드로-5,8-메타노-13,4,8,11-벤즈옥사트리아자사이클로도코신-7-카복스아미드
단계 1: 1-t-부틸 2-
메틸
(2S,4R)-4-{[3-(2-
브로모페닐
)
프로파노일
]아미노}
피롤리딘
-1,2-
디카복실레이트
DMF(10㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 하이드로클로라이드(1g, 3.56mmol), 3-(2-브로모페닐)프로판산(0.898g, 3.92mmol)의 용액에 EDC(0.751g, 3.92mmol), HOBT(0.600g, 3.92mmol) 및 DIEA(2.177㎖, 12.47mmol)를 가하고, 혼합물을 2일간 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 1N HCl(2x) 및 염수(1x)로 세척하며, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 오일을 SiO2(구배 용출, 20%-60% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하며, 이는 서서히 고화되었다. LRMS ESI+ (M+H)+ 455.2, 457.2.
단계 2: (5R,7S,10S,19E)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-헥사데카하이드로-5,8-메타노- 13,4,8,11-벤즈옥사트리아자사이클로도코신-7-카복스아미드
단계 1로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 2-7의 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 726.5.
실시예 88
(5R,7S,10S,19E)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필-3,9,12-트리옥소-1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-헥사데카하이드로-5,8-
메타노
-13,4,8,11-벤
즈옥사트리아자사이
클로도코신-7-
카복스아미드
실시예 87로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 단계 7에서 중간체 A1 대신에 중간체 A3을 사용하여 실시예 1, 단계 2-7의 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 728.5.
실시예 89
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소- 1,2,3,4,5,6,7,9,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20-옥타데카하이드로-5,8-메타노-13,4,8,11-벤즈옥사트리아자사이클로도코신-7-카복스아미드
실시예 87로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 3의 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 728.6.
실시예 90
(5R,7S,10S)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-3,9,12-트리옥소-1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,9,20-옥타데카하이드로-5,8-
메타노
-13,4,8,11-벤
즈옥사트리아자사이
클로도코신-7-
카복스아미드
실시예 87로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 4의 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 730.6.
실시예 91
(5R,7S,1OS,18E)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15,24-트리메틸-3,9,12-트리옥소-4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-2,23-에피미노-5,8-메타노-13,4,8,11-벤즈옥사트리아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드
단계 1: 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-{[(4-브로모-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}피롤리딘-1,2-디카복실레이트
DMF(8㎖) 중의 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 하이드로클로라이드(350mg, 1.247mmol), 중간체 C2(299mg, 1.247mmol) 및 HATU(569mg, 1.496mmol)의 용액에 DIEA(0.871㎖, 4.99mmol)를 가하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, HCl(IM), 염수, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 SiO2(구배 용출, 20-60% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 468.1.
단계 2: 1-t-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-{[(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}피롤리딘-1,2-디카복실레이트
DMF(8㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(471mg, 1.010mmol) 및 K2CO3(154mg, 1.111mmol)의 혼합물에 요오도메탄(0.069㎖, 1.111mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Et2O 및 H2O로 희석시키고, 층을 분리하였다. 이어서, 유기물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키며, Et2O로부터 재농축시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 480.1/482.1.
단계 3:
메틸
(4R)-4-{[(4-
브로모
-1-
메틸
-1H-인돌-2-일)
카보닐
]아미노}-L-
프
롤리네이트
트리플루오로아세테이트
DCM(4㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(440mg, 0.916mmol)의 용액에 TFA(1㎖)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, PhMe(1x) 및 DCM(2x)로부터 재농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 380.0/382.0.
단계 4:
메틸
N-{[(2,2-
디메틸헥스
-5-엔-1-일)
옥시
]
카보닐
}-3-
메틸
-L-발릴-(4R)-4-{[(4-브로모-1-
메틸
-1H-인돌-2-일)
카보닐
]아미노}-L-
프롤리네이트
단계 3으로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 중간체 B7 대신에 중간체 B13을 사용하여 실시예 1, 단계 4로부터의 과정을 사용하여 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 647.3 / 649.3.
단계 5: 메틸 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-{[(1-메틸-4-비닐-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}-L-프롤리네이트
PhMe(10㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(532mg, 0.821mmol)의 탈기(30분 동 안 N2 버블링) 용액에 트리부틸비닐주석(0.288㎖, 0.986mmol) 및 Pd(PPh3)4(95mg, 0.082mmol)를 가하고, 혼합물을 90분 동안 환류되도록 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 SiO2(구배 용출, 20%-45% EtOAc/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 595.5.
단계 6: (5R,7S,1OS,18E)-10-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-15,15,24-트리메틸-3,9,12-트리옥소-4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-2,23-에피미노-5,8-메타노-13,4,8,11-벤즈옥사트리아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드
단계 5로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 단계 7에서 중간체 A1 대신에 중간체 A3을 사용하여 실시예 1, 단계 5-7의 방법을 사용하여 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 767.6.
실시예
92
(5R,7S,1OS,18E)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15,24-트리메틸-3,9,12-트리옥소-4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-2,23-
에피미노
-5,8-
메타노
-13,4,8,11-벤
즈옥사트리아자사이클
로헤니코신-7-
카복스아미드
표제 화합물은 중간체 A3 대신에 중간체 A1을 사용하여 실시예 91의 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 765.6.
실시예 93
(5R,7S,1
OS
)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(
사이클로프로필설포닐
)아미노]
카보닐
}-2-
비닐사이클로프로필
)-15,15-디메틸-9,12-
디옥소
-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-5H-5,8-
메타노
-23,2-(
메테노
)피리도[2,3-n][1,10,3,6,13]디옥사트리아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드
단계 1: 8-
브로모
-2-(
클로로메틸
)
이미다조
[1,2-α]피리딘
하이드로클로라이드
EtOAc(200㎖) 중의 3-브로모-2-아미노피리딘(10g, 57.8mmol)의 용액에 EtOAc(50㎖) 중의 1,3-디클로로아세톤(7.34g, 57.8mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 모액을 분리하고, 고체를 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 고체를 15㎖ HOAc에서 슬러리화시키고 15분 동안 9O℃로 가열하여 투명 용액을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로냉각시키고 농축시켜 HOAc의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 30㎖ Et2O로 처리하고 밤새 교반하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.0g). LRMS ESI+ (M+H)+ 245.0/247.0.
단계 2: (4R)-4-[(8-
브로모이미다조[1,2-α]피리딘
-2-일)
메톡시
]-1-(t-
부톡시카보닐
))-L-프롤린
DMF(20㎖) 중의 (4R))-1-(t-부톡시카보닐))-4-하이드록시-L-프롤린(1.0g, 4.32mmol)의 용액에 NaH(692mg, 60%, 17.3mmol)를 실온에서 가하였다. 20분 후, 단계 1로부터의 생성물(1.22g, 4.32mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 KHSO4 및 EtOAc로 희석시켰다. 이어서, 2N NaOH를 사용하여 pH를 5.5로 조절하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 SiO2(90/10/1 DCM/MeOH/HOAc) 상에서 정제하여 표제 화합물을 포말(1.7g)로서 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 440.0/442.0.
단계 3: 에틸(4R)-4-[(8-브로모이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)메톡시]-L-프롤리네이트 하이드로클로라이드
EtOH(200㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(1.7g, 3.86mmol)의 용액에 HCl(g)을 30분 동안 버블링시켰다. 이어서, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 연마한 후, 표제 화합물을 고체(1.5g)로서 분리하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 340.0/342.0.
단계 4: 에틸 N-{[(2,2-
디메틸헥스
-5-엔-1-일)
옥시
]
카보닐
}-3-
메틸
-L-발릴-(4R)-4-[(8-브
로모이미다조[1,
2-α]피리딘-2-일)
메톡시
]-L-
프롤리네이트
DMF(12㎖) 중의 단계 3으로부터의 생성물(900mg, 2.22mmol)의 용액에 중간체 B13(698mg, 2.45mmol), DIEA(1.16㎖, 6.67mmol) 및 HATU(1.26g, 3.34mmol)를 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 KHSO4 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 SiO2(20% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 1.4g을 수득하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 635.3/637.3.
단계 5: 에틸 N-{[(2,2-디메틸헥스-5-엔-1-일)옥시]카보닐}-3-메틸-L-발릴-(4R)-4-[(8-비닐이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)메톡시]-L-프롤리네이트
단계 4로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1, 단계 2의 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 583.5.
단계 6: (5R,7S,1OS)-10-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-15,15-디메틸-9,12-디옥소-6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19-도데카하이드로-5H-5,8-메타노-23,2-(메테노)피리도[2,3-n][1,10,3,6,13]디옥사트리아자사이클로헤니코신-7-카복스아미드
단계 5로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2, 단계 1-3의 과정에 따라 제조하였다. LRMS ESI+ (M+H)+ 741.6.
실시예 94
(1R,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포 닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-24,27-디옥소-2,23-디옥사-11,25,28-트리아자펜타사이클로[
26.2.1.0
3,2
.0
5,10
.
0
l8,22
]헨트리아콘타
-3(12),4,5,7,9,10-
헥사엔
-29-카
복스아미
드
단계 1:
메틸
(4R)-4-[(2-
클로로퀴놀린
-3-일)
옥시
]-1-{(2S)-2-
사이클로펜틸
-2-[({[(1R,2R)-2-펜트-4-엔-1-
일사이클로펜틸
]
옥시
}
카보닐
)아미노]아세틸}-L-
프롤리네이트
DMF(10㎖) 중의 중간체 C13(0.50g, 1.46mmol) 및 중간체 B23의 용액을 DIPEA(1.53㎖, 8.74mmol) 및 HATU(0.83g, 2.19mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, HCl(수성)(1N) 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 휘발물질을 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 SiO2(구배 용출, 1-100% EtOAc/석유 에테 르) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(671mg, 75%)을 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 612(M+H)+.
단계 2: 메틸(4R))-1-{(2S)-2-사이클로펜틸-2-[({[(트랜스)-2-펜트-4-엔-1-일사이클로펜틸]
옥시
}
카보닐
)아미노]아세틸}-4-[(2-
비닐퀴놀린
-3-일)
옥시
]-L-
프롤리네이트
무수 EtOH(10.9㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(669mg, 1.09mmol)의 용액을 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(234mg, 1.75mmol) 및 TEA(244㎕, 1.75mmol)로 처리하였다. Pd(dppf)·DCM(178mg, 0.22mmol)를 가하고, 혼합물을 환류하에 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 SiO2(구배 용출, 1-100% EtOAc/석유 에테르) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(485mg, 74%)을 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 604(M+H)+.
단계 3: 메틸(3aR,7S,10S,12R,20E,24aR)-7-사이클로펜틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-테트라데카하이드로-1OH-9,12-메타노사이클 로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복실레이트 및 메틸(3aS,7S,10S,12R,20E,24aS)-7-사이클로펜틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-테트라데카하이드로-1OH-9,12-메타노사이클로펜타[
18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노
[12,11-b]퀴놀린-10-
카복실레이트
DCE(80㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(483mg, 0.800mmol)의 용액을 Zhan 촉매(79mg, 0.120mmol)로 처리한 다음, 90분 동안 9O℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2(구배 용출, 15-65% EtOAc/석유 에테르) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 제1 분획 메틸(3aR,7S,10S,12R,20E,24aR)-7-사이클로펜틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-테트라데카하이드로-1OH-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복실레이트(194mg, 42%)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 576 (M+H)+. 이후의 분획은 메틸(3aS,7S,10S,12R,20E,24aS)-7-사이클로펜틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-테트라데카하이드로-1OH-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복 실레이트(148mg, 32%)를 함유하였다. LCMS(ES+) m/z 576 (M+H)+.
단계 4: 메틸(3aR,7S,10S,12R,24aR)-7-사이클로펜틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카하이드로-1OH-9,12-메타노사이클로펜타[
18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노
[12,11-b]퀴놀린-10-카복실레이트
Pd/C(10%, 29mg)를 MeOH(20㎖) 중의 메틸(3aR,7S,10S,12R,20E,24aR)-7-사이클로펜틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-테트라데카하이드로-1OH-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복실레이트(115mg, 0.20mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 H2 하에 1시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(95mg, 83%)을 고체로서 수득하며, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ES+) m/z 578(M+H)+.
단계 5: (3aR,7S,10S,12R,24aR)-7-사이클로펜틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카하이드로-1OH-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10- 카복실레이트
LiOHㆍH2O(34.6mg, 0.825mmol)를 H2O:THF의 1:1 혼합물(5.4㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(95.3mg, 0.165mmol)의 교반 용액에 가하였다. 용액을 4O℃에서 1시간 동안 가열한 다음, THF를 진공에서 증발시키고, 남은 수용액을 HCl(수성)(1N)을 첨가하여 pH 4로 산성화시켰다. EtOAc를 가하고, 유기 층을 분리하며, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 휘발물질을 제거하여 표제 화합물(61.4mg, 66%)을 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ES+) m/z 564(M+H)+.
단계 6: (1R,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-24,27-디옥소-2,23-디옥사-11,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.0
3,2
.0
5,10
.
0
l8
,22
]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-
카복스아미드
DIPEA(124㎕, 0.708mmol), DMAP(6.65mg, 0.054mmol) 및 TBTU(45.5mg, 0.142mmol)를 DCM(5.7㎖) 중의 단계 5로부터의 생성물(61.4mg, 0.109mmol) 및 중간체 A1(43.6mg, 0.163mmol)의 교반 용액에 가하였다. 15시간 후, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 자동화 질량-작동 HPLC(automated mass-triggered HPCL, 제조원: FractionLynx)로 정제하여 동결건조시킨 후 표제 화합물(51.9mg, 61%)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 776.3(M+H)+.
실시예 95
(1R,13E,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-24,27-디옥소-2,23-디옥사-11,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.0
3,2
.0
5,10
.
0
l8
,22
]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-29-
카복스아미드
메틸(3aS,7S,10S,12R,20E,24aS)-7-사이클로펜틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-테트라데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복실레이트(87mg, 0.151mmol)를 실시예 94, 단계 4-6에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물(72.8mg, 62%)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 776.3 (M+H)+.
적합한 A, B 및 C 중간체를 사용하여, 다음의 화합물들을 실시예 1의 과정에 따라 제조하였다.
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법에 따르는 중간체 | 중간체 |
| 96 |
 |
(1R,13E,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-24,27-디옥소-2,23-디옥사-11,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-29-카복스아미드 | 774.3 | 실시예 94 참조, 단계 4 생략, 이성체들의 분리 | A1, B23, C13 |
| 97 |
 |
(1R,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-24,27-디옥소-2,23-디옥사-4,11,25,28-테트라아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드 | 777.2 | 실시예 94 참조, 이성체들의 분리 | A1, B23, C15 |
| 98 |
 |
(1R,18S,22S,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-24,27-디옥소-2,23-디옥사-4,11,25,28-테트라아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드 | 777.2 | 실시예 94 참조, 이성체들의 분리 | A1, B23, C15 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법에 따르는 중간체 | 중간체 |
| 99 |
 |
(1R,13E,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-24,27-디옥소-2,23-디옥사-4,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-29-카복스아미드 | 804.5 | 실시예 1 단계 4 내지 7 참조, 이성체들의 분리 | A1, B23, C11 |
| 100 |
 |
(1R,13E,18S,22S,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-24,27-디옥소-2,23-디옥사-4,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-29-카복스아미드 | 804.5 | 실시예 1 단계 4 내지 7 참조, 이성체들의 분리 | A1, B23, C11 |
| 101 |
 |
(1R,13E,18R,22S,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-24,27-디옥소-2,20,23-트리옥사-4,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-29-카복스아미드 | 806.5 | 실시예 1 단계 4 내지 7 참조, 이성체들의 분리 | A1, B21a, C11 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법에 따르는 중간체 | 중간체 |
| 102 |
 |
(1R,13E,18S,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-24,27-디옥소-2,20,23-트리옥사-4,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8 ,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-29-카복스아미드 | 806.4 | 실시예 1 단계 4 내지 7 참조, 이성체들의 분리 | A1, B21a, C11 |
| 103 |
 |
(1R,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-24,27-디옥소-2,23-디옥사-11,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드 | 806.3 | 실시예 94 참조 |
A1, B23a, C14 |
| 104 |
 |
(1R,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-7-메톡시-24,27-디옥소-2,23-디옥사-11,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드 | 808.3 | 실시예 94 참조 |
A1, B23a, C14 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법에 따르는 중간체 | 중간체 |
| 105 |
 |
(1R,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로헥실-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-24,27-디옥소-2,23-디옥사-11,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8 ,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드 | 820.3 | 실시예 94 참조 |
A1, B24a, C14 |
| 106 |
 |
(1R,18R,22R,26S,29S)-7-클로로-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-24,27-디옥소-2,23-디옥사-11,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드 | 810.6 | 실시예 94 참조, 이성체들의 분리 | A1, B23, C16 |
| 107 |
 |
(1R,18S,22S,26S,29S)-7-클로로-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-24,27-디옥소-2,23-디옥사-11,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드 | 810.6 | 실시예 94 참조, 이성체들의 분리 | A1, B23, C16 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
방법에 따르는 중간체 | 중간체 |
| 108 |
 |
(1R,18R,22R,26S,29S)-26-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-24,27-디옥소-2,23-디옥사-4,11,25,28-테트라아자펜타사이클로[26.2.1.03,2.05,10 .0l8,22]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드 | 765.2 | 실시예 94 참조 |
A1, B22a, C15 |
실시예 109
(1R,18R,22R,26S,29S)-26-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-24,27-디옥소-2,23-디옥사-11,25.28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.0
3,12
.0
5,10
.0
18,22
]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드
단계 1:
메틸
3-
메틸
-N-({[(1R,2R)-2-
펜트
-4-엔-1-
일사이클로펜틸
]
옥시
}
카보닐
)-L-발릴-(4R)-4-[(6-
메톡시
-2-
비닐퀴놀린
-3-일)
옥시
]-L-
프롤리네이트
중간체 C14(0.50g, 1.46mmol) 및 중간체 B23의 용액을 실시예 94, 단계 1에 기재된 바와 같이 처리하여 잔류물을 수득한 다음, 이를 무수 EtOH에 흡수시켰다. 생성된 용액(0.2M)을 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(1.6당량) 및 TEA(1.6당량)로 처리하였다. Pd(dppf)·CH2Cl2(0.2당량)를 가하고, 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 SiO2(구배 용출, 1-100% EtOAc/석유 에테르) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30%)을 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 622 (M+H)+.
단계 2: 메틸(3aR,7S,10S,12R,20E,24aR)-7-t-부틸-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-테트라데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[
18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노
[12,11-b]퀴놀린-10-
카복실레이트
DCE(30㎖) 중의 단계 1(300mg, 0.48mmol)의 생성물의 용액을 Zhan 촉매(48mg, 0.07mmol)로 처리한 다음, 9O℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 SiO2(구배 용출, 10-80% EtOAc/석유 에테르) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(228mg, 84%)을 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 594 (M+H)+.
단계 3: (3aR,7S,10S,12R,24aR)-7-t-부틸-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복실산
단계 2의 생성물(125mg, 0.21mmol)을 H2O:MeOH(30㎖)의 1:2 혼합물에 용해시키고, LiOHㆍH2O(35mg, 0.84mmol)로 처리하였다. 용액을 5O℃에서 3시간 동안 가열하였다. MeOH를 진공에서 증발시키고, 수용액을 EtOAc로 희석시키며, HCl(수성)(1N) 을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 유기 층을 분리한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 MeOH(55㎖)에 용해시키고, Pd/C(10%, 10mg)로 처리하였다. 용액을 H2 하에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(120mg, 98%)을 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ES+) m/z 582(M+H)+.
단계 4: (3aR,7S,10S,12R,24aR)-7-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[
18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노
[12,11-b]퀴놀린-10-카복스아미드
단계 3의 생성물을 실시예 94, 단계 6에 기재된 바와 같이 처리하여 잔류물을 수득하고, 이를 자동화 질량-작동 HPLC(제조원: FractionLynx)로 정제하여 동결건조시킨 후 표제 화합물(112mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 794 (M+H)+.
적합한 A, B 및 C 중간체를 사용하여, 다음의 화합물들을 실시예 94의 과정 에 따라 제조하였다.
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
중간체 |
| 110 |
 |
(1aR,5S,8S,10R,22aR)-5-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카하이드로-8H-7,10-메타노사이클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-8-카복스아미드 | 766.6 | A1, B25a, C14 |
| 111 |
 |
(1aS,5S,8S,10R,22aS)-5-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카하이드로-8H-7,10-메타노사이클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-8-카복스아미드 | 766.5 | A1, B25a, C14 |
| 112 |
 |
(1aR,5S,8S,10R,22aR)-5-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카하이드로-8H-7,10-메타노사이클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-8-카복스아미드 | 768.5 | A3, B25a, C14 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
중간체 |
| 113 |
 |
(1aS,5S,8S,10R,22aS)-5-t-부틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카하이드로-8H-7,10-메타노사이클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-8-카복스아미드 | 768.5 | A3, B25a, C14 |
| 114 |
 |
(3aR,7S,10S,12R,24aR)-7-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,2223,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]-1,5-나프티리딘-10-카복스아미드 | 807.9 | A1, B25a, C18 |
| 115 |
 |
(3aS,7S,10S,12R,24aS)-7-사이클로펜틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,2223,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복스이미드 19-옥사이드 | 824.6 | A3, B23a, C14 |
| 116 |
 |
(3aS,7S,10S,12R,24aS)-7-사이클로펜틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,2223,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복스이미드 19-옥사이드 | 820.6 | A1, B26, C14 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
중간체 |
| 117 |
 |
(3aR,7S,10S,12R,24aR)-7-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-16-메톡시-3a-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,2223,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복스이미드 | 822.7 | A3, B26, C14 |
| 118 |
 |
(3aR,7S,10S,12R,24aR)-7-사이클로펜틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-16-메톡시-3a-메틸-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,2223,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복스이미드 | 795.8 | A1, B27, C17 |
실시예 119
(3aR,7S,10S,12R,24aR)-7-t-부틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[
18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노
[11,12-b]
퀴녹살린
-10-카
복스아미
드
단계 1: 메틸(3aS,7S,10S,12R,24aS)-7-사이클로펜틸-5,8-디옥소- 1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[
18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노
[12,11-b]퀴놀린-10-카복실레이트
실시예 94, 단계 1-4에 기재된 과정을 따라, 중간체 B23b 및 C14의 병용물이 표제 화합물을 고체로서 생성하였다.
단계 2: 메틸(3aS,7S,10S,12R,24aS)-7-사이클로펜틸-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복실레이트 19-옥사이드
m-CPBA(46.6mg, 0.27mmol)를 O℃에서 DCM(1.13㎖) 중의 단계 1의 생성물(130mg, 0.225mmol)의 교반 용액에 가하였다. 추가의 mCPBA를 1시간 후(66.0mg, 0.383mmol) 및 4시간 후(38.8mg, 0.225mmol)에 가하였다. 혼합물을 DCM(1㎖)로 희석시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 유기 층을 10% Na2S2O3(수성)와 10% NaHCO3 (수성)로 세척하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ES+) m/z 363.8 (M+H)+.
단계 3: (3aR,7S,10S,12R,24aR)-7-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-16-메톡시-5,8-디옥소-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-헥사데카하이드로-10H-9,12-메타노사이클로펜타[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데시노[12,11-b]퀴놀린-10-카복스아미드 19-옥사이드
단계 2의 생성물을 실시예 94, 단계 5-6에 기재된 과정에 의해 처리하여 표제 화합물(3단계에 걸쳐 12%)을 고체로서 수득하였다. LCMS(ES+) m/z 824.6 (M+H)+.
적합한 A, B 및 C 중간체를 사용하여, 다음의 화합물들을 실시예 94의 과정에 따라 제조하였다.
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
실시예 | 중간체 |
| 120 |
 |
(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,22,24,27-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 805.5 | 실시예 1의 단계 1 내지 7 참조 | A1, B30, C11 |
| 121 |
 |
(1R,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,22,24,27-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헵타엔-28-카복스아미드 | 807.4 | 실시예 120의 단계 6을 사용하여, 실시예 1의 단계 1 및 3 참조 | A1, B30, C11 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
실시예 | 중간체 |
| 122 |
 |
(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-7-메톡시-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,22,24,27-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 807.5 | 실시예 2 참조 |
A3, B30, C11 |
| 123 |
 |
(1R,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-에틸사이클로프로필)-7-메톡시-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,22,24,27-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헵타엔-28-카복스아미드 | 809.4 | 실시예 120의 단계 6을 사용하여, 실시예 3의 단계 1 및 3 참조 | A3, B30, C11 |
| 124 |
 |
(1R,13E,19R,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,22,24,27-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 805.4 | 실시예 1의 단계 1 내지 7 참조 | A1, B31, C11 |
| 125 |
 |
(4S,7S,9R,21E)-4-사이클로헥실-N-((1R,2R)-1-{[(사이클로 프로필설포닐)아미노]카보닐}- 2-비닐사이클로프로필)-15-메톡 시-2,5-디옥소-10,26-디옥사-1,3,6,12-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]도트라아콘타-11(20),12,13,15,17,18,21-헵타엔-7-카복스아미드 |
834.1 | 실시예 1의 단계 1 내지 7 참조 | A1, B32, C11 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
실시예 | 중간체 |
| 126 |
 |
(1R,13E,24S,27S)-24-사이클로헥실-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-22,25-디옥소-2,18-디옥사-4,21,23,26-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-27-카복스아미드 | 805.2 | 실시예 1의 단계 1 내지 7 참조 | A1, B33, C11 |
| 127 |
 |
(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-23,26-디옥소-2,18-디옥사-22,24,27-트리아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 774.0 | 실시예 1의 단계 4, 2 및 5 내지 7 참조 | A1, B30, C19 |
| 128 |
 |
(1R,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-23,26-디옥소-2,18-디옥사-22,24,27-트리아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-28-카복스아미드 | 776.0 | 실시예 127의 단계 6을 사용하여, 실시예 3의 단계 1 및 3 참조 | A1, B30, C19 |
| 129 |
 |
(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로헥실-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,22,24,27-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 819.0 | 실시예 1의 단계 1 내지 7 참조 | A1, B34, C11 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
실시예 | 중간체 |
| 130 |
 |
(1R,19S,25S,28S)-25-사이클로헥실-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,22,24,27-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-28-카복스아미드 | 821.0 | 실시예 129의 단계 6 을 사용 하여, 실시예 3의 단 계 1 및 3 참조 |
A1, B34, C11 |
| 131 |
 |
(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,22,24,27-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 775.2 | 실시예 1의 단 계 1 내 지 7 참 조 |
A1, B30, C12 |
| 132 |
 |
(1R,13E,22S,25S)-22-사이클로헥실-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-20,23-디옥소-2,16-디옥사-4,19,21,24-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]옥타코사-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 실시예 1의 단 계 1 내 지 7 참 조 |
A1, B33, C11 |
|
| 133 |
 |
(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,8,22,24,27-펜타아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 776.1 | 실시예 1의 단 계 4, 2 및 5 내 지 7 참 조 |
A1, B30, C21 |
| 실시예 | 구조 | 화합물명 | LRMS (M+H)+ |
실시예 | 중간체 |
| 134 |
 |
(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,9,22,24,27-펜타아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 776.1 | 실시예 1의 단 계 4, 2 및 5 내 지 7 참 조 |
A1, B30, C22 |
| 135 |
 |
(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,6,22,24,27-펜타아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 776.1 | 실시예 1의 단 계 4, 2 및 5 내 지 7 참 조 |
A1, B30, C20 |
| 136 |
 |
(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,7,22,24,27-펜타아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10,13-헵타엔-28-카복스아미드 | 776.2 | 실시예 1의 단 계 4, 2 및 5 내 지 7 참 조 |
A1, B30, C23 |
실시예 137
(1R,20S,26S,29S)-26-
사이클로펜틸
-N-((1R,2S)-1-{[(
사이클로프로필설포닐
)아미노]
카보닐
}-2-
비닐사이클로프로필
)-7-
메톡시
-24,27-
디옥소
-2,19-
디옥사
-4,23,25,28-테트라아자헥사사이클로[26.2.1.1
20,23
.0
3,12
.0
5,10
.0
13,15
]도트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드
단계 1: 메틸(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-7-메톡시-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,22,24,27-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.1
19,22
.0
3,12
.0
5,10
]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9.10,13-
헵타엔
-28-
카복실레이트
메틸(1R,13E,19S,25S,28S)-25-사이클로펜틸-7-메톡시-23,26-디옥소-2,18-디옥사-4,22,24,27-테트라아자펜타사이클로[25.2.1.119,22.03,12.05,10]헨트리아콘타-3(12),4,5,7,9.10,13-헵타엔-28-카복실레이트는 중간체 B30 및 C11을 사용하여 실시예 1, 단계 1-5의 과정을 사용하여 제조하였다. LCMS(ES) m/z 607.1 (M+H)+.
단계 2: 메틸(1R,20S,26S,29S)-26-사이클로펜틸-7-메톡시-24,27-디옥소-2,19-디옥사-4,23,25,28-테트라아자헥사사이클로[26.2.1.1
20,23
.0
3,12
.0
5,10
.0
13,15
]도트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-
헥사엔
-29-
카복실레이트
Pd(OAc)2(6.7mg, 0.03mmol)를 Et2O(6㎖) 중의 단계 1의 생성물(90mg, 0.15mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 이 용액에 Et2O 중의 디아조메탄의 새로 제조한 용액을 적가하였다. 디아조메탄 용액을 반복해서 첨가하여 생성물로 ~60% 전환시켰다. 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ES) m/z 621.1 (M+H)+.
단계 3: (1R,20S,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-7-메톡시-24,27-디옥소-2,19-디옥사-4,23,25,28-테트라아자헥사사이클로[26.2.1.1
20,23
.0
3,12
.0
5,10
.0
13,15
]도트리아콘타-3(12),4,5,7,9,10-헥사엔-29-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 6 및 7의 과정을 사용하여 단계 2의 생성물로부터 제조하였다. LCMS(ES) m/z 819.9 (M+H)+.
실시예 138
(1R,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포 닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-11,24,27-트리옥소-2,23-디옥사-12,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.0
3,12
.0
5,10
.0
18,22
]헨트리아콘타-3,5,7,9-테트라엔-29-카복스아미드
단계 1: 2-
부트
-3-엔-1-
일이소퀴놀린
-1,3(2H,4H)-
디온
PhMe(5㎖) 중의 호모프탈산 무수물(250mg, 1.54mmol) 및 3-부텐-1-아민(132mg, 1.85mmol)의 용액을 환류되도록 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 SO2 크로마토그래피(구배 용출, 10-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ES) m/z 353.5 (M+H)+ 216.0.
단계 2: (1R,18R,22R,26S,29S)-26-사이클로펜틸-N-((1R,2S)-1-{[(사이클로프로필설포닐)아미노]카보닐}-2-비닐사이클로프로필)-11,24,27-트리옥소-2,23-디옥사-12,25,28-트리아자펜타사이클로[26.2.1.0
3,12
.0
5,10
.0
18,22
]헨트리아콘타-3,5,7,9-테트라엔-29-카복스아미드
표제 화합물은 다음의 순서를 사용하여 단계 1의 생성물로부터 제조하였다: 실시예 1, 단계 1, 3, 4(중간체 B24 사용) 및 5; 및 실시예 3, 단계 1-3. LCMS(ES) m/z 792.2 (M+H)+.
앞서 논의한 각종 특성과 작용 및 기타의 특성과 작용 또는 이의 대안을 다수의 다른 상이한 시스템 또는 적용으로 바람직하게 조합할 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 본원의 각종 예측치 못하거나 예상치 못한 대안, 변형, 변화 또는 개선이 이후에 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 이루어질 수 있으며, 이것 또한 청구의 범위에 포함되는 것으로 고려된다.
Claims (22)
- 화학식 I의 화합물.화학식 I
위의 화학식 I에서,는
로 이루어진 환의 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서,
는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 치환체 W 및 R5에 의해 치환되며; 여기서, N을 함유하는 안정한 헤테로사이클릭 환의 경우, 상기 헤테로사이클릭 환은 N 원자에서 치환되지 않고; 여기서,
상기 W 및 R5 치환체는 C 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 환 원자에 위치하며;환 A에 대한 W 및 R5는 할로, 페닐, CN, -O-페닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -O-CF3, 또는 -COOH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R1 은 -CO2R10, -CONR10SO2R6, -CONR10SO2NR8R9, 테트라졸릴, -CONHP(O)R11R12 및 -P(O)R11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R2 는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 및 C3-C8사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R2는 0 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 치환되며;R3 은 H, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬(C1-C8)알킬, 페닐(C1-C8)알킬, 나프틸(C1-C8)알킬 및 Het 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R3이 H가 아닌 경우, 상기 R3은 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로(C1-C6알콕시), -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10 및 -CON(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되며;Het는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 치환되지 않은 5원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 당해 치환된 환은 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로(C1-C6알콕시), -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10 및 -CON(R10)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며;R6은 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬(C1-C5)알킬, 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C1-C8알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;여기서, 상기 R6은 O 내지 2개의 독립적으로 선택된 W 치환체로 치환되며,각각의 R6 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R6 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,각각의 R6 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R6 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며;Y는 -C(O)-, -SO2-, -OC(O)- 및 -LN(D)C(O)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,D는 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,L은 직접 결합이고;Z는 -C(O)- 및 직접 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;M은 C1-C12알킬렌 및 C2-C12알케닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 M은 C1-C8알킬, =CH2, C3-C8사이클로알킬(C1-C8알킬) 및 C6-C10아릴(C1-C8알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체 RA로 치환되며, 2개의 인접한 치환체 RA는 이들이 결합되는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 하나 이상의 인접한 치환체 RA는 함께 및/또는 인접한 D와 함께, 이들이 결합되는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있으며;X는 -O-, -CH2O-, -NHC(O)O-, -CH2NHC(O)O-, -C≡CCH2O-, -C(O)O-, -(CH2)3O-, -OC(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, -C(O)NH- 및 직접 결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;각각의 R7은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬(C1-C5)알킬, 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C1-C8알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,여기서, R7이 H가 아닌 경우, 상기 R7은 0 내지 2개의 W 치환체로 치환되며,각각의 R7 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,각각의 R7 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,상기 R7은, 이들이 결합되는 원자 및 제2의 R7 치환체와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;R6 및 R7에 대한 치환체로서의 각각의 W는 할로겐 원자, -OR10, C1-C6알킬, -CN, -CF3, -NO2, -SR10, -CO2R10, -CON(R10)2, -C(O)R10, -N(R10)C(O)R10, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), 할로(C1-C6알콕시), -NR10SO2R10, -SO2N(R10)2, -NHCOOR10, -NHCONHR10, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,여기서, 상기 W 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 W 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,상기 W 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 W 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며;R8은 C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬(C1-C8알킬), 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴(C1-C4알킬) 및 헤테로사이클릴(C1-C8알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,여기서, 상기 R8은 페닐, 나프틸, C3-C8사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6알킬, 할로(C1-C6알콕시), 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)R10, C1-C6할로알킬, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 O 내지 4개의 치환체로 치환되며,각각의 R8 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R8 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,각각의 R8 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R8 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,상기 R8의 2개의 인접한 치환체는 이들이 결합되는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고;R9는 C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬(C1-C8알킬), C1-C8알콕시, C3-C8사이클로알콕시, 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4)알킬, 나프틸(C1-C4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬) 및 헤테로사이클릴(C1-C8알킬) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,상기 R9는 페닐, 나프틸, C3-C8사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C6알킬, 할로(C1-C6알콕시), 할로겐 원자, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(C1-C6알킬)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, -C(O)R10, C1-C6할로알킬, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환되며,각각의 R9 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R9 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,각각의 R9 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R9 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,상기 R9의 2개의 인접한 치환체는 이들이 결합되는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고,R8 및 R9는, 이들이 결합되는 N과 함께, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성할 수 있으며;각각의 R10은 H 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 R11은 C1-C6알킬, C2-C4알케닐, -OR13, -N(R10)-V-CO2R10, -0-V-CO2R10, -S-V-CO2R10, -N(R10)(R13), -R14 및 -N(R10)SO2R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 R12는 -OR13, -N(R10)-V-CO2R10, -0-V-CO2R10, -S-V-CO2R10 및 -N(R10)(R13)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R11 및 R12는, 이들이 결합되는 인 원자와 함께, 5원 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성할 수 있으며;각각의 V는 -CH(R15)- 및 -(C1-C4알킬렌)-CH(R15)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 R13은 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,여기서, R13이 H가 아닌 경우, 상기 R13은 페닐, 나프틸, 페닐(C1-C4알킬), 나프틸(C1-C4알킬), C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬(C1-C4알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C4알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C4알킬), C1-C6알킬, 할로겐 원자, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체로 치환되며,각각의 R13 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R13 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,각각의 R13 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R13 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,상기 R13의 2개의 인접한 치환체는 이들이 결합되는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성할 수 있고;R14는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,각각의 R14 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R14 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,상기 R14 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 C1-C6알킬, 할로겐 원자, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있고;각각의 R15는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,상기 R15는 C1-C6알킬, 할로겐 원자, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C1-C6알킬), -S(O)(C1-C6알킬), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환체로 치환되며,각각의 R15 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R15 헤테로아릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,각각의 R15 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R15 헤테로사이클릴은 C 또는 N으로부터 선택된 환 원자를 통해 결합되며,상기 R15의 2개의 인접한 치환체는 임의로 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성한다. - 제1항에 있어서, 각각의 R5가 -Br, -Cl, -CN, 페닐, -O-페닐, -OCF3, -OCH3, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 및 -C(O)OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -CO2R10 및 -CONR10SO2R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제3항에 있어서, R1이 -C(O)OH 및 -C(O)NHSO2사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 C1-C6알킬 및 C2-C6알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제5항에 있어서, R2가 -CH=CH2, -CH2CH3 및 -CH2CH=CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 H, C1-C8알킬 및 C3-C8사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제7항에 있어서, R3이 H, -C(CH3)3, -(CH2)3CH3, 사이클로헥실 및 -CH(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, M이 C1-C12알킬렌 및 C2-C12알케닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, M이 C1-C8알킬 및 =CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체 RA로 치환되는, 화합물.
- 제9항에 있어서, M이 -CH=CH(CH2)5, -(CH2)7-, -CH2CH=CH(CH2)4-, -(CH2)6-, -CH=CH(CH2)4-, -CH=CH(CH2)3C(CH3)2CH2-, -(CH2)5-, -CH=CH(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH=CH(CH2)2C(CH3)2CH2-, -(CH2)4C(CH3)2CH2-, -C(=CH2)(CH2)5-, -C(=CH2)(CH2)3- 및 -CH2CH=CH(CH2)3-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, M이 C1-C8알킬 및 =CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체 RA로 치환되는, 화합물.
- 제10항에 있어서, M이로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 -LN(D)C(O)-인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 치환체 RA가 함께 및/또는 치환체 D로부터 선택된 하나 이상의 치환체와 함께, 이들이 결합되는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 6원 환을 형성하는, 화합물.
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로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
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