JP5755449B2 - Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents
Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5755449B2 JP5755449B2 JP2010539883A JP2010539883A JP5755449B2 JP 5755449 B2 JP5755449 B2 JP 5755449B2 JP 2010539883 A JP2010539883 A JP 2010539883A JP 2010539883 A JP2010539883 A JP 2010539883A JP 5755449 B2 JP5755449 B2 JP 5755449B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nitrogen
- membered
- oxygen
- sulfur
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
本願は、2007年12月21日に出願された米国仮特許出願第61/016,110号、2007年12月23日に出願された米国仮特許出願第61/016,473号、2008年6月10日に出願された米国仮特許出願第61/060,371号、および2008年9月19日に出願された米国仮特許出願第61/098,668号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、HCVプロテアーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害の治療において前記組成物を使用する方法も提供する。
全世界で1億7000万を超える人がC型肝炎ウイルス(HCV)に感染していると推定されている。全世界的に3%の推定ヒト血清陽性率であり、HCVは、非A非B型肝炎のほとんどの場合の主原因である(非特許文献1)。患者によっては、急性肝炎の症状は治まるが、HCV感染症の少なくとも85%は慢性になり、感染した人の20%は肝硬変を発症する。肝硬変の診断後4年での生存率は50%未満である。慢性HCV感染は肝細胞癌の発生率の増大にも関連する。
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、HCVプロテアーゼの阻害剤として有効であることをここに見出した。そうした化合物は、一般式I:
を有する化合物かまたは薬学的に許容されるその塩である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R 1 およびR 1’ は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、またはR 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 3 は弾頭基であるか:または、
R 3 とR 1 はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含むか;または、
R 3 と、R 1 およびR 1’ によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
R w は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、R w とR x は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しているか:または、
R w とR y は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しており;
R x は−T−R z であり:
Tは、共有結合であるかまたはC 1〜6 二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
R z は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R x’ は水素であるか、またはR x’ とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
R y は水素であるか、またはR x とR y は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R 4 とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
(項目2)
式II−aまたはII−bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の化合物
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、またはR 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R x は−T−R z であり:
Tは、共有結合であるかまたはC 1〜6 二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
R z は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R y は水素であるか、またはR x とR y は一緒になって、任意選択で置換されたC 3〜7 員炭素環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R 4 とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
(項目3)
式III−aまたはIII−bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の化合物
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、またはR 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R x は−T−R z であり:
Tは、共有結合であるかまたはC 1〜6 二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
R z は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 4 は、H、−NHC(O)OR 6 、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R 4 とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
(項目4)
式IV−aまたはIV−bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の化合物
(式中、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2 は、C 3〜7 シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R x は−T−R z であり:
Tは、共有結合であるかまたはC 1〜6 二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
R z は、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 4 は、H、−NHC(O)OR 6 、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R 4 とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
(項目5)
式V−aまたはV−bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の化合物
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、またはR 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2 は−N(R) 2 であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R x は−T−R z であり:
Tは、共有結合であるかまたはC 1〜6 二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
R z は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 4 は、H、−NHC(O)OR 6 、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R 4 とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
(項目6)
式VI−aまたはVI−bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の化合物
(式中、R 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2 は、C 3〜7 シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R x とR y は一緒になって、任意選択で置換されたC 3〜7 員炭素環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R 4 とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R 5 は−N(R) 2 である。)。
(項目7)
式VII−aまたはVII−bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の化合物
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素であるかまたは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
R 2 は、C 3〜7 シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 3 は弾頭基であり;
R x’ とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
R 4 は、H、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R 4 とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R 5 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
(項目8)
式VII−aまたはVII−bの化合物:
または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の化合物
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、またはR 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R 3 は弾頭基であるか:または、R 3 とR 1 はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含むか;または、
R 3 と、R 1 およびR 1’ によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み、
R w は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、R w とR x は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しているか:または、
R w とR y は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しており;
R x は−T−R z であり:
Tは、共有結合であるかまたはC 1〜6 二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
R z は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R x’ は水素であるか、またはR x’ とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
R y は水素であるか、またはR x とR y は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R 4 とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
(項目9)
R 3 が−L−Yであり:
Lは、共有結合であるかまたは二価のC 1〜8 飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N 2 )−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC 1〜6 飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
Lが、二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC 1〜6 飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
Lが二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Lが二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Lが二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、項目11に記載の化合物。
(項目14)
Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)(C=N 2 )−、−NRC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NRSO 2 CH=CH−、−NRSO 2 CH=CHCH 2 −、−NRC(O)CH=CHCH 2 O−、−NRC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NRC(O)−、−CH 2 NRC(O)CH=CH−、−CH 2 CH 2 NRC(O)−または−CH 2 NRC(O)シクロプロピレン−であり、RはHであるかまたは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であり;Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目10に記載の化合物。
(項目15)
Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−CH 2 NHC(O)CH=CH−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)(C=N 2 )−、−NHC(O)(C=N 2 )C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )−、−NHSO 2 CH=CH−、−NHSO 2 CH=CHCH 2 −、−NHC(O)CH=CHCH 2 O−、−NHC(O)C(=CH 2 )CH 2 −、−CH 2 NHC(O)−、−CH 2 NHC(O)CH=CH−、−CH 2 CH 2 NHC(O)−または−CH 2 NHC(O)シクロプロピレン−である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
Lが、二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
Lが、二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC 1〜6 飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Lが、−C≡C−、−C≡CCH 2 N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH 2 CH 2 −、−CH 2 −C≡C−CH 2 −、−C≡CCH 2 O−、−CH 2 C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH 2 OC(=O)C≡C−である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Lが、二価のC 2〜8 直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位がシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位が、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のR e 基で置換されており;
各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC 1〜6 飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−または二価のC 1〜8 飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;
Yが、以下の(i)〜(xvii)、すなわち:
(i)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで置換されたC 1〜6 アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 2〜6 アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のR e 基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(vi)
;または
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(x)
(式中、各R e は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xii)
(式中、各RおよびR e は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている);または
(xiv)
(式中、各R e は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のR e 基で置換されている);または
(xvi)
、
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(前記環は1〜4個のR e 基で置換されている)
から選択され:
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、各R e は、−Q−Z、オキソ、NO 2 、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC 1〜6 飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO 2 −、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO 2 もしくはCNで任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
Lが、共有結合、−CH 2 −、−NH−、−C(O)−、−CH 2 NH−、−NHCH 2 −、−NHC(O)−、−NHC(O)CH 2 OC(O)−、−CH 2 NHC(O)−、−NHSO 2 −、−NHSO 2 CH 2 −、−NHC(O)CH 2 OC(O)−または−SO 2 NH−である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
Lが共有結合である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
Yが、
(式中、各R e は、ハロゲンから独立に選択される)
から選択される、項目22に記載の化合物。
(項目26)
R 3 が、
(式中、各R e は独立に、適切な脱離基、NO 2 、CNまたはオキソである)
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目27)
からなる群から選択される化合物。
(項目28)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
(項目29)
追加の治療薬と組み合わせた、項目28に記載の組成物。
(項目30)
前記追加の治療薬が抗ウイルス剤である、項目29に記載の組成物。
(項目31)
生物学的試料または患者のHCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を項目1に記載の化合物またはその組成物と接触させる工程を含む方法。
(項目32)
前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目31に記載の方法。
(項目33)
HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に修飾することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目32に記載の方法。
(項目34)
Cys16を共有結合的に修飾することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、項目32に記載の方法。
(項目35)
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、前記患者に項目1に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法。
(項目36)
前記投与する工程を日に1回実施する、項目35に記載の方法。
(項目37)
障害がC型肝炎である、項目36に記載の方法。
(項目38)
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に修飾することによって、HCVプロテアーゼを不可逆的に阻害する工程を含む方法。
(項目39)
前記HCVプロテアーゼの遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、1c、2a、2b、2c、2i、2k、3a、3b、3k、4a、4d、4f、5a、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l、6m、6n、6o、6p、6q、6tおよび7aからなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記HCVプロテアーゼの遺伝子型またはサブタイプが、1a、1b、2aまたは3aである、項目39に記載の方法。
(項目41)
患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、HCVプロテアーゼのCys16を共有結合的に修飾することによってHCVプロテアーゼを不可逆的に阻害する工程を含む方法。
(項目42)
式Cys159−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、前記Cys159がHCVプロテアーゼのCys159である結合体。
(項目43)
式Cys16−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、前記Cys16がHCVプロテアーゼのCys16である結合体。
(項目44)
前記阻害剤部分が式A:
または薬学的に許容されるその塩からなる、項目42に記載の結合体
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、またはR 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルを形成しており;R w は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、R w とR x は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しているか:または、
R w とR y は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しており;
R x は−T−R z であり:
Tは、共有結合であるかまたはC 1〜6 二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
R z は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R x’ は水素であるか、またはR x’ とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
R y は水素であるか、またはR x とR y は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R 4 とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である)
(項目45)
前記阻害剤部分が式A:
または薬学的に許容されるその塩からなる、項目43に記載の結合体
(式中、R 1 およびR 1’ は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか、またはR 1 とR 1’ は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R 2a は−OHであるかまたは−NHSO 2 R 2 であり;
R 2 は、−N(R) 2 、あるいは、C 3〜7 シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R w は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、R w とR x は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しているか:または、
R w とR y は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しており;
R x は−T−R z であり:
Tは、共有結合であるかまたはC 1〜6 二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−N(R)SO 2 −または−SO 2 N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
R z は、水素であるか、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R x’ は水素であるか、またはR x’ とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
R y は水素であるか、またはR x とR y は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC 3〜7 員環を形成しており;
R 4 は、H、−NHC(O)R 5 、−NHC(O)OR 6 、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R 4 とR x はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R 5 は独立に、−N(R) 2 、あるいは、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 6 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R 7 は、C 1〜6 脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である)
1.本発明の化合物の概要:
特定の実施形態では、本発明は式Iの化合物
(式中、R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は弾頭基(warhead group)であるか:または、
R3とR1は、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含むか;または、
R3と、R1およびR1’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み;
Rwは、水素、あるいは、C1〜6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:あるいは、
RwとRxは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しているか、または、
RwとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、
Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式のアリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rx’は水素であるか、またはRx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
Ryは水素であるか、またはRxとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示するクラス、サブクラスおよび種でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、75th Edの元素周期表、CAS版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.、Ed.:Smith、M. B. and March、J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
(式中、R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2であるか、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり:
Lは、共有結合であるかまたは二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、3〜10員の単環式もしくは二環式の部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
R3とR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成し、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3と、R1およびR1’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成し、それによって形成される環は弾頭基を含み;
Rwは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、
RwとRxは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しているか:または、
RwとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rx’は水素であるか、またはRx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
Ryは水素であるか、またはRxとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
各R5は独立に、−N(R)2であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
(a)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(b)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(c)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(d)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(e)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(f)Lは、−NRC(O)CH=CH−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)(C=N2)−、−NRC(O)(C=N2)C(O)−、−NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)CH=CHCH2O−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NRC(O)−、−CH2NRC(O)CH=CH−、−CH2CH2NRC(O)−または−CH2NRC(O)シクロプロピレン−であり;RはHまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(g)Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、−CH2NHC(O)−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−CH2CH2NHC(O)−または−CH2NHC(O)シクロプロピレン−であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(h)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(i)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(j)Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C≡CCH2O−、−CH2C(O)C≡C−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−であり;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(k)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(l)Lは共有結合であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(m)Lは−C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);
から選択されるか、
(o)Lは、二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである)
から選択されるか、
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−または−SO2NH−であり;Yは、
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(前記環は1〜2個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(前記環は1〜3個のRe基で置換されており、各Re基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(前記環は1〜4個のRe基で置換されており、Reは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである)
から選択される。
(式中、R2a、R4、Rw、Rx、Rx’およびRyのそれぞれは、上記に定義し、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである)
式I−c−1、I−c−2、I−c−3、I−c−4、I−c−5およびI−c−6は、R1およびR1’によって形成されたシクロプロピル環を示しているが、この基は例として示されており、したがって、本明細書で説明する他のR1基およびR1’基を意図することを理解されよう。
(式中、各R2a、R3、R4、R○、Rx、Rx’およびRyは、式Iについて定義し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである)
いくつかの実施形態では、R○は、C1〜6脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、R○はエチルである。他の実施形態では、R○はビニルである。
(式中、各R2a、R3およびR○は、式Iについて上記に定義し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りであり、
pはそれを含む1〜6の整数であり;
Rmの出現ごとにRmのそれぞれは独立に、ハロゲン、−OR○;−CN;−N(R○)2;またはC1〜6脂肪族およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択される任意選択で置換された基である。)。
いくつかの実施形態では、pは1である。いくつかの実施形態では、pは2である。
(式中、R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は弾頭基であり;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Ryは水素であるか、またはRxとRyは一緒になって、任意選択で置換されたC3〜7員炭素環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
R3は−L−Yであり:
Lは、共有結合であるかまたは二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
(式中、R1およびR1’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は弾頭基であり;
Rxは−T−Rzであり:
Tは共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R4は、H、−NHC(O)OR6、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。
R3は−L−Yであり:
Lは、共有結合であるかまたは二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
(式中、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は弾頭基であり;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R4は、H、−NHC(O)OR6、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である)
特定の実施形態では、本発明は、式IV−aまたはIV−bの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。R1、R1’、R2、R3、R4およびRxのそれぞれは上記定義通りであり:
Lは、共有結合であるかまたは二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
(式中、R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は−N(R)2であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は弾頭基であり;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R4は、H、−NHC(O)OR6、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である)
特定の実施形態では、本発明は、式V−aまたはV−bの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。R1、R1’、R2、R3、R4およびRxのそれぞれは上記定義通りであり:
R3は−L−Yであり:
Lは、共有結合であるかまたは二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
(式中、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は弾頭基であり;
RxとRyは一緒になって、任意選択で置換されたC3〜7員炭素環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R5は−N(R)2である。)。
R3は−L−Yであり:
Lは、共有結合であるかまたは二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
(式中、R1およびR1’は独立に、水素であるかまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
R2は、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は弾頭基であり;
Rx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
R4はH;
R5は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である)
特定の実施形態では、本発明は、式VII−aまたはVII−bまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。R1、R1’、R2、R3、R4、RxおよびRx’のそれぞれは上記に定義されており:
R3は−L−Yであり:
Lは、共有結合であるかまたは二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1、2もしくは3個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−または−C(=N2)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Yは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され:
Qは、共有結合であるかまたは二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、または−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は一般に、以下に示すスキーム1に従って調製する:
スキーム1
薬学的に許容される組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、HCVプロテアーゼまたはその変異体を、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、HCVプロテアーゼまたはその変異体を、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、そうした組成物を必要とする患者に投与するために調合する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために調合する。
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、HCVプロテアーゼ活性および/またはその変異体の活性を阻害するのに有用である。したがって、提供される化合物は、C型肝炎を含む非A非B型肝炎を治療するのに有用である。
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を、以下の一般的手順によって調製する。一般的方法では、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよびクラスに適用できることが理解されよう。
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
(実施例7)
塩化クロロアセチルによりtert−ブチル−(S)−3−(2−クロロ−N−メチルアセトアミド)−1−((2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−2−((1R,2S)−1−(フェニルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(I−29)を得た:MS m/z: 890.30(M+H+);
(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイルクロリドによりtert−ブチル−(S)−3−((E)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブタ−2−エンアミド)−1−((2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−2−((1R,2S)−1−(フェニルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(I−30)を得た:M/Z 924.3(M+H+);
塩化メタクリロイルによりtert−ブチル−(S)−1−((2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−2−((1R,2S)−1−(フェニルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3−(N−メチルメタクリルアミド)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(I−32)を得た:MS m/z: 881.3(M+H+);
2−クロロ−2−フェニルアセチルクロリドによりtert−ブチル−(2S)−3−(2−クロロ−N−メチル−2−フェニルアセトアミド)−1−((2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−2−((1R,2S)−1−(フェニルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(I−33)を得た:MS m/z: 965.20(M+H+);
ブタ−2−イノイルクロリドによりtert−ブチル−(S)−1−((2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−2−((1R,2S)−1−(フェニルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3−(N−メチルブタ−2−インアミド)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(I−51)を得た:MS m/z: 879.30(M+H+);
塩化2−(トリフルオロメチル)アクリロイルによりtert−ブチル−(S)−1−((2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルオキシ)−2−((1R,2S)−1−(フェニルスルホニルカルバモイル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3−(N−メチル−2−(トリフルオロメチル)アクリルアミド)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(I−53)を得た:MS m/z: 935.30(M+H+)。
1HNMR (DMSO−d6,400 MHz) δ 8.32 (t,1H,J=0.8 Hz),8.06 (d,1H,J=5.2 Hz),7.92 (dd,2H,J=8.0,1.6 Hz),7.46 (d,1H,J=6.0 Hz),5.67 (br s,1H),4.40 (t,1H,J=8.0 Hz),3.77 (m,1H),3.65 (br d,1H,J=12 Hz),3.33 (s,3H,OMe),2.65 (m,1H),2.35 (m,1H),1.36 (s,9H). LC/Ms: m/z 435 (M−1,ES−)。
1HNMR (CDCl3,400 MHz) δ 9.7 (br s,1H),5.61 (m,1H),5.33 (br dd,2H,J=9.6,1.2 Hz),5.18 (dd,J=9.6,1.2 Hz),2.92 (m,1H) 2.14 (q,1H,J=8.0 Hz),1.91dd,1H,J=8.4,2.4 Hz),1.55 (br s,2H),1.47 (s,9H),1.40 (m,2H),1.30 (m,2H),0.95−1.15 (m,2H).
LC/MS: m/z 329.1,(M−1,ES−)。
1HNMR (CD3OD,400 MHz) δ 8.30 (s,1H),8.01 (d,1,J=5.6 Hz),7.80 (dd,1H,J=8.8,2.0 Hz),7.75 (d,1H,J=8.8 Hz),7.33 (d,1H,J=5.6 Hz),6.24 (br d,2H,J=8.0 Hz),5.92 (br s,1H),5.70−5.80 (m,1H),5.65 (dd,1H,J=8.8,3.2 Hz),5.34 (d,1H,J=18.4 Hz),5.13 (d,1H,J=12.0 Hz),4.55−4.63 (m,1H),4.35 (m,1H),3.58 (dd,1H,J=13.2,5.2 Hz),3.47 (m,1H),3.35 (m,1H),2.97 (m,1H,2.60 (dd,1H,J=13.2,6.8 Hz),2.36 (m,1H),2.30 (q,1H,J=8.4 Hz),1.89 (dd,1H,J=7.6,5.2 Hz),1.43 (dd,1H,J=4.8,8.4 Hz),1.10−1.30 (m,13 H). LC/MS: m/z 787.2 (ES−)。
1HNMR (CD3OD,400 MHz) δ 9.38 (s,1H),8.31 (d,1H,J=0.8 Hz),8.03 (d,1,J=6.0 Hz),7.80−7.75 (m,2H),7.33 (d,1H,J=6.0 Hz),6.20 (t,1H,J=1.2 Hz),5.92 (br s,1H),5.70−5.80 (m,1H),5.34 (dd,1H,J=17.2,1.6 Hz),5.13 (d,1H,J=11.6 Hz),4.63 (m,1H),4.47 (d,1H,J=11.6 Hz),4.33 (t,1H,J=6.8 Hz),4.08−4.18 (m,2H), 2.96 (m,1H),2.52−2.60 (m,2H),2.24−2.35 (m,2H),2.12 (s,3H,Me),2.00 (m,1H),1.90 (s+m,4H,Me+1H),1.80 (m,1H), 1.40−1.43 (m,1H),1.25 (m,1H),1.17 (s,9H),1.05−1.15 (m,2 H).
LC/MS: m/z 814.2 (ES−)。
同様に、I−92から出発し、次いで脱Boc化、I−31の通りにカップリング反応させてビオチニル化化合物を作製した。
1HNMR (CD3OD,400 MHz) δ 8.13 (m,1H),7.89 (m,1H),7.76 (m,2H),4.23 (t,1H,J=4.4 Hz),3.85 (s,3H,OMe),3.56 (t,2H,J=5.6 Hz)。
1HNMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.13 (m,1H),7.89 (m,1H),7.76 (m,2H),5.81 (m,1H),5.76 (t,1H,J= 6.4 Hz),5.49 (br d,1H),5.05 (dq,1H,J=2.0,16.8 Hz),5.00 (dq,1H,J=1.5,10.4 Hz),4.43 (br q,1H),4.07 (t,2H,J=7.2 Hz),3.80 (s,3H),3.55 (t,2H,J=4.8 Hz),2.13 (q,2H,J=7.2 Hz),1.72 (m,2H)。
1HNMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.13 (m,1H),7.88 (m,1H),7.76 (m,2H),5.93 (br s,1H),5.81 (m,1H),5.67 (br d,1H,J=6.0 Hz),5.05 (dq,1H,J=2.0,18.4 Hz),5.00 (dq,1H,J=1.6,10.0 Hz),4.43 (br q,1H),4.11 (m,2H),3.58 (t,2H,J=5.2 Hz),2.11 (q,2H,J=7.2 Hz),1.75 (m,2H)。
1HNMR (CD3OD,400 MHz) δ 8.51 (s,1H),8.03 (d,1H,J=5.6Hz),7.86 (dd,1H,J=8.0,1.6 Hz),7.80 (d,1H,J=8.0 Hz),7.41 (d,1H,J=6.0 Hz),5.96 (t,1H,J=4.4 Hz),4.86 (dd,1H,J=8.4,10.4 Hz),3.88 (s,3H),3.86 (dd,1H,J=13.2,4.8 Hz),3.78 (d,1H,J=13.2 Hz), 2.91 (qt,1H,J=8.0,1.2 Hz),2.64 (dq,1H,J=4.8,14.8 Hz).
LC/MS: m/z 351.0,353.0 (ES+)
1HNMR (CD3OD,400 MHz) δ 9.14 (s,1H),8.44 (s,1H),7.87 (d,2H,J =6.0 Hz),7.72 (d,1H,J=8.4 Hz),7.55 (dd,1H,J=8.8,1.2 Hz),7.27 (d,1h,6.0 Hz),6.56 (d,1H,J=15.6 Hz),6.44 (m,1H),6.29 (d,1H,J=10.8 Hz),6.26 (d,1H,J=4.4 Hz),5.65−5.75 (m,3H),5.28 (dd,1H,J=1.2,16.8 Hz),5.09 (dd,1H,J=2.0,10.4 Hz),4.80 (m,1H),4.40−4.48 (m,2H),4.00 (m,2H)3.50−3.70 (m,2H),2.95−3.01 (m,1H),2.19−2.35 (m,4H),1.80−1.90 (m,2H),1.20−1.50 (m,5H),1.10 (m,2H). LC/MS: m/z 721.2 (ES+); 719.2 (ES−)。
一本鎖HCVプロテアーゼ(wt)ペプチドの発現および精製
一本鎖タンパク質分解ドメイン(NS4A21−32−GSGS−NS33−631)を、pET−14b(Novagen、Madison、WI)にクローン化し、DH10B細胞(Invitrogen)に形質転換した。得られたプラスミドを、上記で説明したように(1、2)、タンパク質の発現および精製のために、大腸菌(Escherichia coli)BL21(Novagen)に移した。簡単に述べると、100μg/mlのアンピシリンを含むLB培地中、37℃で培養物を、600nm(OD600)での光学濃度が1.0に達するまで増殖させ、イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)を加えて1mMにして誘導した。18℃で20時間さらにインキュベーションした後、6,000×gで10分間遠心分離にかけてバクテリアを収集し、50mMのNa3PO4、pH8.0の300mM NaCl、5mMの2−メルカプトエタノール、10%グリセロール、0.5%Igepal CA630、ならびに1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド、0.5μg/mlのロイペプチン、ペプスタチンAおよび2mMベンズアミジンからなるプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む溶解緩衝液中に再懸濁させた。凍結融解させて細胞を溶解し、続いて超音波処理した。12,000×gで30分間遠心分離にかけて細胞残屑を除去した。上澄みを0.45μmフィルター(Corning)で濾過してさらに清浄化し、次いで、NiSO4をチャージしたHiTrapキレートカラム(Amersham Pharmacia Biotech)にロードした。結合したタンパク質を100〜500mMの直線的勾配のイミダゾール溶液で溶出させた。選択した画分をNi2+カラムクロマトグラフィーにかけ、10%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)−ポリアクリルアミドゲルで分析した。精製したタンパク質を、12%SDS−PAGEゲルでの電気泳動により分離させ、ニトロセルロース膜上に移した。タンパク質を、NS3に対するモノクローナル抗体を用いたWesternブロット分析により分析した。二次抗体としてのセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウス抗体(Pierce)を用いたケミルミネッセンスキット(Roche)により、タンパク質を可視化した。タンパク質を分けて、−80℃で貯蔵した。
HCVプロテアーゼA156S、A156T、D168A、D168V薬物耐性変異体およびC159S変形体のクローニングおよび発現
PCRによりNS4A/NS3の変異体DNAフラグメントを生成させ、pET発現ベクターにクローン化した。BL21コンピテント細胞に形質転換した後、IPTGで2時間発現を誘導させた。Hisタグ融合タンパク質を、アフィニティーカラム、続いてサイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。
アッセイ緩衝液:2%CHAPS、50mMトリスpH7.5の50%グリセロール、2uMのM−2235(Bachem)基質。50ulの反応物において、49ulアッセイ緩衝液、1ul(1U)のHCVセリンプロテアーゼ(Bioenza)を加える。室温で20分間インキュベートする。プレートを、蛍光マイクロプレートリーダーを用いて350/460nm(励起/放射)で読むか、または1分間隔でモニターして動的カーブを得た。
追加のアッセイ手順
方法A:
化合物のインビトロでの抗ウイルス活性および細胞毒性を評価するためにHCV RNAレプリコンを用いて化合物をアッセイした。このアッセイでは細胞系ET(luc−ubi−neo/ET)を用いた。これは、安定なルシフェラーゼ(Luc)リポーターおよび3つの細胞培養適応変異体を有するHCV RNAレプリコンを含むヒトHuh7肝臓癌細胞系である。HCV RNAレベルを、ウイルス特異性TaqMan RT−PCR:
HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤を特定するために、定量的な蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)をベースとした方法を用いた。HCV NS5A/5B切断部位由来の合成FRETペプチドを、HCV プロテアーゼとともに用いて複合体の切断活性をモニターすることによって、プロテアーゼに対する化合物の活性を評価した。NS5A−5B結合部(NH2−EDVVCCSMSYK−COOH)を含む合成ペプチドを、N−末端およびC−末端において、ダブシル(Dabcyl)およびエダンス(Edans)(Invitrogen、Carlsbad、CA)でそれぞれ標識化した。蛍光測定値を用いて試験化合物のIC50値を推定した。2つのフルオロフォアはクエンチングペアを形成し、インタクトなペプチド内でFRETを示す。HCV NS3/4Aプロテイナーゼ複合体(100ng/mL)によってFRETペプチドが切断されると、蛍光が回復し、励起/放射=340/490nmで連続的にモニターすることができる。
野生型酵素および変異NS3/4A 1b酵素(IC50)についてのHCVプロテアーゼFRETアッセイ
手順は、JBC、279巻、17号、17508〜17514頁(2004年)のIn Vitro Resistance Studies of HCV Serine Protease InhibitorsによるFRETベースのアッセイ(v_02)を改変したものである。化合物の固有の効能を、以下のようにして、HCV NS3/4A1bプロテアーゼ酵素のA156S、A156T、D168AおよびD168V変異体に対して評価した。
WTおよび変異NS3/4A 1b酵素(IC50_APP)についてのHCVプロテアーゼFRETアッセイ。
2 EC50値(nM)を表す。実施例34で説明したアッセイにより収集したデータ。
3 EC90値(nM)を表す。実施例34で説明したアッセイにより収集したデータ。
4 実施例21で説明したアッセイにより収集したデータ。
試験化合物の存在下でのHCV野生型またはHCV変形体C159Sの質量分析を実施した。100ピコモルのHCV野生型(Bioenza CA)を、タンパク質に対して10倍過剰の(aqccess)(I−3)で、化合物で1時間および3時間インキュベートした。1ulの分量の試料(4.24ulの合計体積)を10ulの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に10mg/ml)を用いてMALDI標的上に直接マイクロC4ジップチッピング(micro C4 ZipTipping)した。分析を、Shimadzu Biotech Axima TOF2(Shimadzu Instruments)マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型(MALDI−TOF)質量分析計を用いて実施した。同じ手順を、100ピコモルのHCVプロテアーゼのHCV C159S変異体について、タンパク質に対して10倍過剰の(I−3)で3時間実施した。
図2、図3、図4および図5に示すように、試験化合物(I−3)の存在下でのHCV野生型またはHCV変異体の質量分析を実施した。HCV変異体(A156S)、(A156T)、(D168A)および(D168V)を、タンパク質に対して10X倍過剰の(I−3)で、1時間および3時間インキュベートした。1ulの分量の試料を10ulの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に10mg/ml)を用いてMALDI標的上に直接マイクロC4ジップチッピングした。
試験化合物I−73およびI−75の存在下でのHCV野生型(遺伝子型1b)の質量分析を、以下の手順を用いて実施した:HCV NS3/4A野生型(wt)を、タンパク質に対して10X倍過剰の(access)試験化合物で1時間インキュベートした。2ulの分量の試料を10ulの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に10mg/ml)を用いてMALDI標的上に直接マイクロC4ジップチッピングした。インタクトタンパク質の質量測定のために、24,500のパルス型抽出設定と、装置を較正するための標準品としてのアポミオグロビンを用いて、装置を線形モードでセットした。
試験化合物I−96の存在下でのHCV NS3/4A遺伝子型1a、1b、2aおよび3aの質量分析を、以下の手順を用いて実施した:HCV NS3/4Aを、タンパク質に対して10X倍過剰の(access)試験化合物で3時間インキュベートした。2ulの分量の試料を10ulの0.1%TFAで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に10mg/ml)を用いてMALDI標的上に直接マイクロC4ジップチッピングした。インタクトタンパク質の質量測定のために、24,500のパルス型抽出設定と、装置を較正するための標準品としてのアポミオグロビンを用いて、装置を線形モードでセットした。3時間反応した後、各HCV NS3/4A遺伝子型の測定可能な共有結合性改変が観察された。
トリプシン消化ストラテジーを用いた野生型HCVプロテアーゼのCys159の改変
トリプシン消化の前に、HCVを、試験化合物I−3で3時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として用いた。トリプシン消化のため、2ulの分量(0.06ug/ul)を10ulの0.1%TFAに希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中に5mg/ml)を用いてMALDI標的上に直接マイクロC18ジップチッピングした。
細胞培養
Huh−luc/neo−ET、Huh7−LunetをReBLikon Gmbh(Heidelberg、Germany)から入手した。細胞を、2mMのL−グルタミン、非必須アミノ酸、100Uのペニシリン/ml、100μgのストレプトマイシン/mLおよび10%ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;Invitrogen)中で増殖させた。G418(Geneticin;Invitrogen)を400ug//mLの最終濃度で加えた。Huh7−LunetをG418の非存在下で増殖させた。
変異体コンストラクト
臨床的に関連する変異を含むコンストラクトを、QuickChange II Site−Directed Mutagenesisキット(Stratagene、La Jolla、CA)を用いて、以下の表7に示したプライマーを用いメーカーの指示に従って、pFK−I389−luc−ubi−neo−NS3−3’ETプラスミド(ReBLikon Gmbh(Heidelberg、Germany))に対して部位特異的突然変異誘発を行って生成させた。
インビトロでの転写
Lohmann Vら、J.Virol.、77巻:3007〜3019頁、2003年に記載されている手順を用いて、HCVプラス鎖のインビトロでの転写物を作製した。プラス鎖HCV RNAの転写のために、プラスミドDNA(ReBLikon Gmbh(Heidelberg、Germany)から入手したpFK I341 PI−Luc/NS3−3’/ET)をAseIで消化させ、続いてSca1で消化させた。制限消化の後、DNAをフェノールおよびクロロホルムで抽出し、エタノールで沈殿させ、RNaseフリー水に溶解させた。80mMのHEPES(pH7.5)、12mMのMgCl2、2mMスペルミジン、40mMジチオスレイトール、3.125mMの濃度の各ヌクレオシド三リン酸、1UのRNasin.5ugの制限プラスミドDNAおよび80UのT7RNAポリメラーゼ(Promega)を含むインビトロでの転写反応物を使用した。37℃で2時間後、追加の40UのT7ポリメラーゼを加え、反応物を、さらに2時間インキュベートした。プラスミドDNAの1ug当たり1UのRNaseフリーDNase(Promega)を加えて転写を終了させ、続いて、37℃で30分間インキュベートした。酸性フェノールおよびクロロホルムで抽出した後、イソプロパノールでRNAを沈殿させ、RNaseフリー水に溶解させた。260nmでの光学濃度(OD260)を測定して濃度を決定し、アガロースゲル電気泳動法で変性させてRNA完全性をチェックした。
HCV完全長ゲノムのトランスフェクションおよび安定した細胞系の選択
7×104のHuh7−Lunet細胞を、12ウェルプレートに終夜かけて播種し、翌日、Mirus Tx(Madison、WI)キットを用いて1ugのRNA/ウェルをトランスフェクトした。メーカーの使用説明書に従ってトランスフェクションを実施し、安定した細胞系を確立するために、トランスフェクション後24時間、細胞を、ルシフェラーゼアッセイにかけるか、またはG418(400ug/ml)選択にかけた。
プロテアーゼ自己切断の阻害
Huh−7−Luc−Neo−ET細胞を、12ウェルプレート中のレプリコンアッセイ培地(5%FBS、1X非必須アミノ酸およびpen/strepを含むRPMI)に、1×105細胞/ウェルの密度で蒔いた。8時間後、培地を取り出し、試験化合物(化合物当たり5ウェル)および0.02%DMSOを含む培地1mlで置き換え、細胞を終夜インキュベーターに戻した。16時間後、各化合物からの1つのウェルおよび1つの未処理ウェルをPBSで洗浄し、次いで溶解させ、30ulの細胞抽出緩衝液(Biosource、Camarillo、CA)+完全プロテアーゼ阻害剤(Roche、Indianapolis、IN)中に掻き取って入れた。残りのウェルを2XのPBSで濯ぎ、次いでレプリコン培地を供給し、インキュベーターに戻した。細胞を、1時間に1回、古い培地を取り出し新鮮な培地で置き換えて洗浄し、最初の収集に続く4、12、24および48時間に溶解させ収集した。
プロテアーゼ活性が阻害されると自己切断は止まり、検出可能な唯一のタンパク質種はホロ酵素となる。レプリコン細胞をNS3阻害剤化合物に連続的に曝露して16時間後、自己切断産生物は、処理試料中には検出されなかったが、処理されていない対照レプリコン細胞中では容易に検出することができた。作用の長い持続期間は、レプリコン細胞をプロテアーゼ阻害剤に16時間曝露し、その時点で化合物を取り出し、レプリコン細胞を数時間以上繰り返し洗浄することによって実証された。共有結合性の不可逆的NS3阻害剤は、最大で48時間、NS3内部自己切断活性の持続的阻害を示したが、可逆的化合物を用いた場合、プロテアーゼ自己切断活性は急速に戻った(図17および図18)。
ルシフェラーゼアッセイ
レプリコン誘導ルシフェラーゼ活性を用いて、化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を評価するために化合物をアッセイした。このアッセイでは細胞系ET(luc−ubi−neo/ET)を用いた。これは、HCV RNAレプリコンを、安定ルシフェラーゼ(Luc)リポーターおよび細胞培養適応変異とともに含むヒトHuh7肝臓癌細胞系である。ET細胞系を、5%CO2のインキュベーター中、37℃で、2mMのL−グルタミン、非必須アミノ酸、100Uのペニシリン/ml、100μgのストレプトマイシン/mLおよび10%ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法基礎培地(DMEM)中で増殖させた。G418(Geneticin;Invitrogen)を400ug//mLの最終濃度で加えた。
Claims (40)
- 式Iの化合物:
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり、該−L−Yは、以下の−Lと−Yとの組み合わせからなる群から選択され;
(a)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、または−C(O)−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(b)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(c)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(h)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(i)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(k)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(l)Lは共有結合であり、Yは:
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、または−CH2NO2;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、ハロゲンで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換される);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換される);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択されるか、
(m)Lは−C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換される);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換される);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換される);
から選択されるか、
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換される);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換される);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換される);
から選択されるか、
(o)Lは、二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;Yは:
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、または−CH2NO2;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、ハロゲンで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換される);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換される);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換される)
から選択されるか、
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、または−SO2NH−であり;Yは、
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、または−CH2NO2;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、ハロゲンで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換される);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換される);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換される)
から選択されるか、または
(q)−L−Yは、
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、またはジアゾニウムから選択され:
Qは、二価のC1〜6不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
各Zは独立して、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、
R3とR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3と、R1およびR1’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
Rwは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、RwとRxは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しているか:または、
RwとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rx’は水素であるか、またはRx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
Ryは水素であるか、またはRxとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。 - 式II−aまたはII−bの化合物:
(式中、R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Ryは水素であるか、またはRxとRyは一緒になって、任意選択で置換されたC3〜7員炭素環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。 - 式III−aまたはIII−bの化合物:
(式中、R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R4は、H、−NHC(O)OR6、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。 - 式IV−aまたはIV−bの化合物:
(式中、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R4は、H、−NHC(O)OR6、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。 - 式V−aまたはV−bの化合物:
(式中、R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は−N(R)2であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R4は、H、−NHC(O)OR6、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。 - 式VI−aまたはVI−bの化合物:
(式中、R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
RxとRyは一緒になって、任意選択で置換されたC3〜7員炭素環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
R5は−N(R)2である。)。 - 式VII−aまたはVII−bの化合物:
(式中、R1およびR1’は独立に、水素であるかまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;
R2は、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、または同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり;
Rx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
R4は、H、
R5は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。 - 式VIII−aまたはVIII−bの化合物:
(式中、R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであるか:または、
R3とR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3と、R1およびR1’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み、
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rx’は水素であるか、またはRx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成している。)。 - 式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3が−L−Yであり:
Lが、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、または−C(O)−で独立に置き換えられており;
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、またはジアゾニウムから選択され:
Qは、二価のC1〜6不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3と、R1およびR1’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
Rwは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、RwとRxは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しているか:または、
RwとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rx’は水素であるか、またはRx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
Ryは水素であるか、またはRxとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。 - Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1個の追加のメチレン単位は、−C(O)−で任意選択で置き換えられており;
Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1個の追加のメチレン単位は、−C(O)−で任意選択で置き換えられている、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−OC(O)−で置き換えられている、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−NRC(O)CH=CH−、−NRSO2CH=CH−、−NRSO2CH=CHCH2−、−NRC(O)C(=CH2)CH2−、または−CH2NRC(O)CH=CH−であり、RはHであるかまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり;Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)C(=CH2)CH2−、または−CH2NHC(O)CH=CH−である、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1個の追加のメチレン単位は、−C(O)−で任意選択で置き換えられている、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり、
Lが、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、またはジアゾニウムから選択され:
Qは、二価のC1〜6不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3と、R1およびR1’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
Rwは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、RwとRxは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しているか:または、
RwとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rx’は水素であるか、またはRx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
Ryは水素であるか、またはRxとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。 - Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項16に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが、−C≡C−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、−C(O)C≡C−または−CH2OC(=O)C≡C−である、請求項17に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり、
Lが、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位がシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位が、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;
Yが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、該環は1〜4個のRe基で置換されており;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、またはジアゾニウムから選択され:
Qは、二価のC1〜6不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zは、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3と、R1およびR1’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
Rwは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、RwとRxは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しているか:または、
RwとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rx’は水素であるか、またはRx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
Ryは水素であるか、またはRxとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。 - Yが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項19に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1およびR1’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか、またはR1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、−N(R)2、あるいは、C3〜7シクロアルキル、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成しており;
R3は−L−Yであり、
Lが、共有結合、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、もしくは−SO2NH−、または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;
Yが、以下:
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、または−CH2NO2;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、ハロゲンで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換されている);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(vi)
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(x)
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または(xii)
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);または
(xiv)
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換されている);または
(xvi)
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている)
から選択されるか;または
(xviii)Yが、
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、またはジアゾニウムから選択され:
Qは、二価のC1〜6不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Zが、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか;あるいは、
R3とR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3と、R1およびR1’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
Rwは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、RwとRxは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しているか:または、
RwとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rx’は水素であるか、またはRx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
Ryは水素であるか、またはRxとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか;または、R4とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の16〜22員環を形成しており;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。)。 - Lが、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−または−SO2NH−である、請求項21に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Lが共有結合である、請求項22に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Yが、以下:
から選択される、請求項21に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R3が、以下:
- 以下:
- 式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1とR1’は一緒になって、任意選択で置換された3〜7員炭素環を形成しており;
R2aは−OHまたは−NHSO2R2であり;
R2は、任意選択で置換されたC3〜7シクロアルキルまたは6〜10員アリールであり;
R3は−L−Yであり、該−L−Yは、以下の−Lと−Yとの組み合わせからなる群から選択され;
(a)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、または−C(O)−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(b)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(c)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有しており、Lの少なくとも1個のメチレン単位は−C(O)−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか;または、
(h)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有し、Lの少なくとも1個のメチレン単位は、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−または−C(O)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(i)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lの1もしくは2個のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(k)Lは、二価のC2〜8直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Lの1個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Lの1もしくは2個の追加のメチレン単位は、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−OC(O)−または−C(O)O−で独立に置き換えられており;Yは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であるか:または、
(l)Lは共有結合であり、Yは:
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、または−CH2NO2;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、ハロゲンで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換される);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換される);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換されている);
から選択されるか、
(m)Lは−C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換される);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換される);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換される);
から選択されるか、
(n)Lは−N(R)C(O)−であり、Yは:
(i)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6アルキル;または
(ii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換される);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換される);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換される);
から選択されるか、
(o)Lは、二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり;Yは:
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、または−CH2NO2;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、ハロゲンで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換される);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換される);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換される)
から選択されるか、
(p)Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−C(O)−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、または−SO2NH−であり;Yは、
(i)−CH2F、−CH2Cl、−CH2CN、または−CH2NO2;または
(ii)オキソ、NO2もしくはCNで置換され、ハロゲンで任意選択で置換されたC2〜6アルケニル;または
(iii)オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで任意選択で置換されたC2〜6アルキニル;または
(iv)酸素もしくは窒素から選択される1個のヘテロ原子を有する飽和3〜4員複素環(該環は1〜2個のRe基で置換される);または
(v)酸素もしくは窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する飽和5〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(vii)飽和3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(viii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の3〜6員単環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(ix)部分的に不飽和の3〜6員炭素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xi)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の4〜6員複素環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xiii)0〜2個の窒素を有する6員芳香環(該環は1〜4個のRe基で置換される);または
(xv)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環(該環は1〜3個のRe基で置換される);または
(xvii)窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環(該環は1〜4個のRe基で置換される)
から選択され;
各Reは、−Q−Z、オキソ、NO2、ハロゲン、CN、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族から独立に選択され、該適切な脱離基は、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシル、またはジアゾニウムから選択され:
Qは、二価のC1〜6不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Qの1もしくは2個のメチレン単位は、−N(R)−、−S−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−SO−、−SO2−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
各Zは独立して、オキソ、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であるか、または、
R3とR1はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含むか;または、
R3と、R1およびR1’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される2〜6個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の12〜18員環を形成しており、それによって形成される環は−L−Yを含み;
Rwは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか:または、RwとRxは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しているか:または、
RwとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
Rxは−T−Rzであり:
Tは、共有結合であるかまたはC1〜6二価炭化水素鎖であり、Tの1もしくは2個のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R)SO2−または−SO2N(R)−で任意選択でかつ独立に置き換えられており;
Rzは、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
Rx’は水素であるか、またはRx’とRxはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合5〜7員環を形成しており;
Ryは水素であるか、またはRxとRyは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたC3〜7員環を形成しており;
R4は、H、−NHC(O)R5、−NHC(O)OR6、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であり;
各R5は独立に、−N(R)2、あるいは、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R6は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
R7は、C1〜6脂肪族、架橋型二環式、6〜10員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり;
各Rは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたC 1〜6 脂肪族であるか:または、同一窒素原子上の2つのRはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員複素環を形成している。)。 - 請求項27に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される補助剤、担体または媒体とを含む組成物であって、
R w が水素であり;
R x は−T−R z であり、Tは、共有結合または−O−であり、R z は1〜4個の窒素原子を有する任意選択で置換された5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
R x’ は水素であり;そして
R y は水素である、組成物。 - 追加の治療薬と組み合わせた、請求項28に記載の組成物。
- 前記追加の治療薬が抗ウイルス剤である、請求項29に記載の組成物。
- 生物学的試料または患者のHCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害するための組成物であって、請求項27に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含み、
R w が水素であり;
R x は−T−R z であり、Tは、共有結合または−O−であり、R z は1〜4個の窒素原子を有する任意選択で置換された5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
R x’ は水素であり;そして
R y は水素である、組成物。 - 前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項31に記載の組成物。
- HCVプロテアーゼサブタイプ1bのCys159に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に修飾することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項32に記載の組成物。
- Cys16を共有結合的に修飾することによって、前記HCVプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項32に記載の組成物。
- 患者のHCVプロテアーゼ媒介障害を治療するための組成物であって、請求項27に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含み、
R w が水素であり;
R x は−T−R z であり、Tは、共有結合または−O−であり、R z は1〜4個の窒素原子を有する任意選択で置換された5〜10員単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり;
R x’ は水素であり;そして
R y は水素である、組成物。 - 請求項35に記載の組成物であって、該組成物が1日に1回投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記障害がC型肝炎である、請求項36に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物とHCVプロテアーゼとを反応させることによって形成される共有結合物。
- 前記結合物が、置換基R3とHCVプロテアーゼのシステインスルフヒドリル基との間の共有結合を介して形成され、該システインがHCVプロテアーゼサブタイプ1bポリペプチド鎖のCys159に相当する位置に保存されている、請求項38に記載の共有結合物。
- 前記結合物が、置換基R3とHCVプロテアーゼのシステインスルフヒドリル基との間の共有結合を介して形成され、該システインがHCVプロテアーゼポリペプチド鎖の位置16に存在する、請求項38に記載の共有結合物。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1611007P | 2007-12-21 | 2007-12-21 | |
US61/016,110 | 2007-12-21 | ||
US1647307P | 2007-12-23 | 2007-12-23 | |
US61/016,473 | 2007-12-23 | ||
US6037108P | 2008-06-10 | 2008-06-10 | |
US61/060,371 | 2008-06-10 | ||
US9866808P | 2008-09-19 | 2008-09-19 | |
US61/098,668 | 2008-09-19 | ||
PCT/US2008/087725 WO2009082697A1 (en) | 2007-12-21 | 2008-12-19 | Hcv protease inhibitors and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015018286A Division JP2015113346A (ja) | 2007-12-21 | 2015-02-02 | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011509242A JP2011509242A (ja) | 2011-03-24 |
JP2011509242A5 JP2011509242A5 (ja) | 2013-01-24 |
JP5755449B2 true JP5755449B2 (ja) | 2015-07-29 |
Family
ID=40801568
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010539883A Expired - Fee Related JP5755449B2 (ja) | 2007-12-21 | 2008-12-19 | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
JP2015018286A Ceased JP2015113346A (ja) | 2007-12-21 | 2015-02-02 | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015018286A Ceased JP2015113346A (ja) | 2007-12-21 | 2015-02-02 | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9163061B2 (ja) |
EP (1) | EP2237667A4 (ja) |
JP (2) | JP5755449B2 (ja) |
KR (2) | KR101683559B1 (ja) |
CN (2) | CN101951770B (ja) |
AU (1) | AU2008340257B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0821559A2 (ja) |
CA (1) | CA2709535A1 (ja) |
HK (1) | HK1210141A1 (ja) |
MX (1) | MX2010006736A (ja) |
NZ (1) | NZ586231A (ja) |
RU (1) | RU2515318C2 (ja) |
TW (2) | TW201518507A (ja) |
WO (1) | WO2009082697A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201004302B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015110627A (ja) * | 2007-12-21 | 2015-06-18 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
JP2015113346A (ja) * | 2007-12-21 | 2015-06-22 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8293705B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-10-23 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
US8309685B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-13 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
HUE035029T2 (en) | 2008-05-21 | 2018-03-28 | Ariad Pharma Inc | Kinase inhibitor phosphorus derivatives |
US8188137B2 (en) | 2008-08-15 | 2012-05-29 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
MX2011002484A (es) * | 2008-09-05 | 2011-09-26 | Avila Therapeutics Inc | Algoritmo para diseñar inhibidores irreversibles. |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
US8603737B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-12-10 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods for identifying HCV protease inhibitors |
CA2758072A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US8232246B2 (en) | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
JP2013501068A (ja) | 2009-08-05 | 2013-01-10 | アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤 |
AU2010295690B2 (en) | 2009-09-16 | 2016-07-28 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Protein kinase conjugates and inhibitors |
US9193740B2 (en) * | 2009-10-19 | 2015-11-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
JP2013514982A (ja) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | 5,5−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンc型肝炎ウイルス阻害剤 |
SG181965A1 (en) * | 2009-12-30 | 2012-08-30 | Avila Therapeutics Inc | Ligand-directed covalent modification of protein |
US20120094897A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-04-19 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
AU2011352145A1 (en) | 2010-12-30 | 2013-07-18 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
EP2658859A4 (en) | 2010-12-30 | 2014-07-30 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS |
US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
CN103501612B (zh) | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
CN103562199B (zh) * | 2011-05-27 | 2016-03-30 | 百时美施贵宝公司 | 作为丙型肝炎病毒抑制剂的掺入氘的三肽 |
AU2013204563B2 (en) | 2012-05-05 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
JP2015533124A (ja) | 2012-10-08 | 2015-11-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤を作製するのに有用な化合物 |
SG11201502802PA (en) | 2012-10-19 | 2015-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2914598B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9409943B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP6342922B2 (ja) | 2013-03-07 | 2018-06-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
ES2735355T3 (es) | 2013-03-15 | 2019-12-18 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrocíclicos y bicíclicos de virus de hepatitis C |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
US20160229866A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-08-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
US20170066779A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-09 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
US20170135990A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-05-18 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
JP6768270B2 (ja) * | 2015-08-03 | 2020-10-14 | 学校法人神戸学院 | ビオチン直接結合型タンパク質活性調節物質 |
US20220227806A1 (en) * | 2019-06-07 | 2022-07-21 | University Of Massachusetts | Hepatitis c virus ns3/4a protease inhibitors |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL169273B1 (pl) * | 1990-04-04 | 1996-06-28 | Chiron Corp | skierowanej przeciw wirusowi zapalenia watroby C PL |
GB9623908D0 (en) * | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
AU1416099A (en) * | 1997-11-28 | 1999-06-16 | Schering Corporation | Single-chain recombinant complexes of hepatitis c virus ns3 protease and ns4a cofactor peptide |
US7122627B2 (en) * | 1999-07-26 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease |
US6727267B2 (en) * | 2000-04-05 | 2004-04-27 | Tularik Inc. | NS5B HVC polymerase inhibitors |
CN1432022A (zh) * | 2000-04-19 | 2003-07-23 | 先灵公司 | 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
AR029851A1 (es) * | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
AU2002248147B2 (en) * | 2000-11-20 | 2006-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C tripeptide inhibitors |
AU2002310004B2 (en) * | 2001-05-21 | 2008-08-07 | University Of Massachusetts | Uronium and immonium salts for peptide coupling |
US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
AU2003207625B2 (en) * | 2002-01-23 | 2006-09-07 | Schering Corporation | Proline compounds as NS3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites C virus infection |
US7091184B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6642204B2 (en) | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
EP2468744A2 (en) | 2002-04-11 | 2012-06-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
AU2003231123A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-11-10 | Emory University | Semisynthetic protein-based site-directed probes for identification and inhibition of active sites, and methods therefor |
ES2361011T3 (es) | 2002-05-20 | 2011-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores del virus de la hepatitis c. |
DE60334205D1 (en) * | 2002-05-20 | 2010-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus-hemmer |
MY140680A (en) * | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
PL213029B1 (pl) * | 2002-05-20 | 2012-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Podstawiona pochodna cykloalkilowa, zawierajaca ja kompozycja oraz ich zastosowanie |
US20060199773A1 (en) | 2002-05-20 | 2006-09-07 | Sausker Justin B | Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt |
AU2003253193B2 (en) * | 2002-07-30 | 2009-07-02 | Morphosys Ag | Novel tricistronic vectors and uses therefor |
EP1408031A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-14 | 3 D Gene Pharma | Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection |
AU2003290584B2 (en) * | 2002-11-01 | 2009-07-16 | Viropharma Incorporated | Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis C viral infections and associated diseases |
US20040180815A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Suanne Nakajima | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
JP4550824B2 (ja) * | 2003-03-05 | 2010-09-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎抑制化合物 |
ATE486889T1 (de) * | 2003-03-05 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
AU2004230596A1 (en) | 2003-04-07 | 2004-10-28 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of measuring the ability of a test compound to inactivate a biological target in cells of a subject |
CA2522205A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
ES2320771T3 (es) | 2003-04-16 | 2009-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores peptidicos de isoquinolina macrociclicos del virus de la hepatitis c. |
JP4447603B2 (ja) | 2003-05-21 | 2010-04-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎インヒビター化合物 |
US20050014136A1 (en) * | 2003-05-28 | 2005-01-20 | Innogenetics N.V. | Modified HCV NS5 |
US20050053617A1 (en) * | 2003-05-28 | 2005-03-10 | Erik Depla | Modified HCV NS3 |
US7273851B2 (en) | 2003-06-05 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors |
CA2541634A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
CA2540858C (en) | 2003-10-14 | 2009-12-08 | Intermune, Inc. | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication |
US7132504B2 (en) * | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7135462B2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7253160B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-08-07 | Schering Corporation | Depeptidized inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
EA012389B1 (ru) | 2004-03-30 | 2009-10-30 | Интермун, Инк. | Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации |
ES2328596T3 (es) | 2004-05-20 | 2009-11-16 | Schering Corporation | Prolinas sustituidas como inhibidores de la serina proteasa del virus ns3 de la hepatitis c. |
EP1753775B1 (en) | 2004-05-25 | 2012-12-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors |
US7705146B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-04-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor peptide analogs |
AU2005274700B2 (en) | 2004-07-16 | 2011-11-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
CA2573346C (en) | 2004-07-20 | 2011-09-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
CA2577812A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Schering Corporation | Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
EP1794179A1 (en) | 2004-09-17 | 2007-06-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ring-closing metathesis process in supercritical fluid |
US7402568B2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
US7323447B2 (en) | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2600367C (en) | 2005-03-08 | 2014-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
US20090081636A1 (en) | 2005-04-11 | 2009-03-26 | Mingjun Huang | Pharmaceutical compositions for and methods of inhibiting HCV replication |
WO2006119061A2 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2006130687A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis c virus protease inhibitor |
BRPI0610737A2 (pt) | 2005-06-02 | 2010-07-20 | Schering Corp | formulações farmacêuticas e métodos de tratamento usando as mesmas |
WO2006130686A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Hcv protease inhibitors in combination with food |
WO2006130688A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Compounds for inhibiting cathepsin activity |
WO2006130552A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Methods of treating hepatitis c virus |
WO2006130626A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Method for modulating activity of hcv protease through use of a novel hcv protease inhibitor to reduce duration of treatment period |
WO2006130666A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Medicaments and methods combining a hcv protease inhibitor and an akr competitor |
US20060276405A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Methods for treating hepatitis C |
US20070004635A1 (en) | 2005-06-02 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor |
US20060276407A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Methods of treating hepatitis C virus |
CA2611145A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis c virus |
US20070237818A1 (en) | 2005-06-02 | 2007-10-11 | Malcolm Bruce A | Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same |
US7608592B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-27 | Virobay, Inc. | HCV inhibitors |
US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
TWI389908B (zh) | 2005-07-14 | 2013-03-21 | Gilead Sciences Inc | 抗病毒化合物類 |
US7470664B2 (en) | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
JP2009501732A (ja) | 2005-07-20 | 2009-01-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎インヒビターペプチド類似体 |
EA019888B1 (ru) * | 2005-07-25 | 2014-07-30 | Интермьюн, Инк. | Промежуточное соединение для получения макроциклических ингибиторов репликации вируса гепатита с и способ его синтеза |
EP1913016B1 (en) | 2005-08-01 | 2013-01-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors |
DK1999129T3 (da) | 2005-10-11 | 2011-02-07 | Intermune Inc | Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af replikationen af hepatitis C-virus |
US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20090304631A1 (en) | 2006-01-27 | 2009-12-10 | David Alan Campbell | Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor |
AR059430A1 (es) | 2006-02-09 | 2008-04-09 | Schering Corp | Novedosas combinaciones y metodos de inhibidores del vhc |
GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
KR20090024834A (ko) | 2006-07-05 | 2009-03-09 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 |
US7635683B2 (en) * | 2006-08-04 | 2009-12-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors |
US7687459B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-03-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors |
US7605126B2 (en) * | 2006-08-11 | 2009-10-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors |
US7582605B2 (en) * | 2006-08-11 | 2009-09-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
US7662779B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-02-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazolyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
CA2667165A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
ES2444575T3 (es) | 2006-10-27 | 2014-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
AU2007318165B2 (en) | 2006-10-27 | 2011-11-17 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20100143886A1 (en) | 2007-03-09 | 2010-06-10 | Ludmerer Steven W | In vivo hcv resistance to anti-viral inhibitors |
AR068756A1 (es) | 2007-10-10 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Compuestos peptidicos, formulacion farmaceutica y sus usos como moduladores del virus de la hepatitis c |
MX2010006209A (es) * | 2007-12-05 | 2010-08-10 | Enanta Pharm Inc | Derivados de quinoxalinilo. |
US8309685B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-13 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
US8293705B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-10-23 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
JP5755449B2 (ja) | 2007-12-21 | 2015-07-29 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
JP5755450B2 (ja) | 2007-12-21 | 2015-07-29 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
US8188137B2 (en) | 2008-08-15 | 2012-05-29 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
US8603737B2 (en) | 2008-09-19 | 2013-12-10 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods for identifying HCV protease inhibitors |
-
2008
- 2008-12-19 JP JP2010539883A patent/JP5755449B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-19 RU RU2010125106/04A patent/RU2515318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-12-19 NZ NZ586231A patent/NZ586231A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-12-19 TW TW103133572A patent/TW201518507A/zh unknown
- 2008-12-19 AU AU2008340257A patent/AU2008340257B2/en not_active Ceased
- 2008-12-19 MX MX2010006736A patent/MX2010006736A/es active IP Right Grant
- 2008-12-19 TW TW97149689A patent/TW200932255A/zh unknown
- 2008-12-19 US US12/339,680 patent/US9163061B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-19 KR KR1020107015717A patent/KR101683559B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-19 KR KR1020157027032A patent/KR20150117305A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-12-19 CN CN200880127244.9A patent/CN101951770B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-19 CN CN201410718124.3A patent/CN104557861A/zh active Pending
- 2008-12-19 BR BRPI0821559-6A patent/BRPI0821559A2/pt active Search and Examination
- 2008-12-19 EP EP08865122A patent/EP2237667A4/en not_active Withdrawn
- 2008-12-19 WO PCT/US2008/087725 patent/WO2009082697A1/en active Application Filing
- 2008-12-19 CA CA2709535A patent/CA2709535A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-17 ZA ZA2010/04302A patent/ZA201004302B/en unknown
-
2015
- 2015-02-02 JP JP2015018286A patent/JP2015113346A/ja not_active Ceased
- 2015-10-19 US US14/887,092 patent/US20160235805A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-29 HK HK15110728.1A patent/HK1210141A1/xx unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015110627A (ja) * | 2007-12-21 | 2015-06-18 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
JP2015113346A (ja) * | 2007-12-21 | 2015-06-22 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2709535A1 (en) | 2009-07-02 |
JP2015113346A (ja) | 2015-06-22 |
US20090306085A1 (en) | 2009-12-10 |
TW200932255A (en) | 2009-08-01 |
JP2011509242A (ja) | 2011-03-24 |
CN104557861A (zh) | 2015-04-29 |
CN101951770B (zh) | 2014-12-31 |
AU2008340257B2 (en) | 2015-06-11 |
MX2010006736A (es) | 2010-10-15 |
RU2010125106A (ru) | 2012-01-27 |
KR20150117305A (ko) | 2015-10-19 |
WO2009082697A1 (en) | 2009-07-02 |
CN101951770A (zh) | 2011-01-19 |
AU2008340257A1 (en) | 2009-07-02 |
KR101683559B1 (ko) | 2016-12-08 |
US9163061B2 (en) | 2015-10-20 |
BRPI0821559A2 (pt) | 2015-06-16 |
NZ586231A (en) | 2012-12-21 |
US20160235805A1 (en) | 2016-08-18 |
HK1210141A1 (en) | 2016-04-15 |
KR20100131971A (ko) | 2010-12-16 |
TW201518507A (zh) | 2015-05-16 |
EP2237667A4 (en) | 2012-05-16 |
ZA201004302B (en) | 2011-10-26 |
EP2237667A1 (en) | 2010-10-13 |
RU2515318C2 (ru) | 2014-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5755449B2 (ja) | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 | |
JP5755450B2 (ja) | Hcvプロテアーゼ阻害剤およびその使用 | |
US9694086B2 (en) | HCV protease inhibitors and uses thereof | |
US8293705B2 (en) | HCV protease inhibitors and uses thereof | |
AU2017203728A1 (en) | HCV protease inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111121 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130910 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131210 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140731 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141027 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141104 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141125 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141202 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150202 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150501 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150527 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5755449 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R157 | Certificate of patent or utility model (correction) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R157 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |