JP2011509242A - Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、化合物、薬学的に許容されるその組成物およびその使用方法を提供する。本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＨＣＶに伴う様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そうした疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。本発明が提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるＨＣＶプロテアーゼの研究；ＨＣＶプロテアーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究および新規なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。

Description

（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／０１６，１１０号、２００７年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／０１６，４７３号、２００８年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／０６０，３７１号、および２００８年９月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／０９８，６６８号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
（発明の技術分野）
本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害の治療において前記組成物を使用する方法も提供する。
（発明の背景）
全世界で１億７０００万を超える人がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染していると推定されている。全世界的に３％の推定ヒト血清陽性率であり、ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎のほとんどの場合の主原因である（非特許文献１）。患者によっては、急性肝炎の症状は治まるが、ＨＣＶ感染症の少なくとも８５％は慢性になり、感染した人の２０％は肝硬変を発症する。肝硬変の診断後４年での生存率は５０％未満である。慢性ＨＣＶ感染は肝細胞癌の発生率の増大にも関連する。
ＨＣＶは、そのゲノムが約３０００個のアミノ酸のポリタンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡウイルスである。この前駆タンパク質はプロセッシングされて、少なくとも１０のウイルスの構造および非構造のタンパク質：Ｃ、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂになる（非特許文献２）。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解的切断によって誘導され、ウイルス複製のための本質的な触媒機構を提供すると推定される。
ＮＳ３は、約６８Ｋｄａのタンパク質であり、Ｎ末端セリンプロテアーゼドメインとそのＣ末端でのＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインの両方を有している。ＮＳ４Ａタンパク質は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の共同因子として作用することが示されている。ＮＳ３は、ＨＣＶ複製に必要な他の非構造タンパク質を放出する部位を切断するタンパク質分解酵素として機能するものであり、抗ウイルス化学療法のための実行可能な治療標的である。
ＨＣＶにワクチンは使用できず、確立されているインターフェロン治療による処置は、患者のわずか１５〜２０％にしか有効でなく（非特許文献３）、それには重大な副作用を伴う（非特許文献４；非特許文献５）。現在の標準的治療法である、リバビリンと併用したペグ化インターフェロンαはより有効であり、ＨＣＶ関連肝硬変に罹っている患者の肝細胞癌を減少させるようであるが（非特許文献６）、この治療法は、甲状腺機能異常などの副作用をもたらすことも分かっている（非特許文献７）。
Ａｌｂｅｒｔｉ、Ａ．ら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ３１巻、（Ｓｕｐｐｌ．１）：１７〜２４頁、１９９９年 Ｂｌｉｇｈｔ、Ｋ． Ｊ．、ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒ．３巻、Ｓｕｐｐｌ． ３：７１〜８１頁、１９９８年 Ｗｅｉｌａｎｄ、Ｏ．、ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ．１４巻：２７９〜８８頁、１９９４年 Ｗａｌｋｅｒ、Ｍ． Ａ．ら、ＤＤＴ ４巻：５１８〜２９頁、１９９９年 Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ、Ｄ．ら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ．１１巻：１１９９〜１２０２頁、１９９９年 Ｈｕｎｇ、Ｃ． Ｈ．ら、Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ １３巻（６号）：４０９〜４１４頁、２００６年 Ｈｕａｎｇ、Ｊ． Ｆ．ら、Ｊ、Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ １３巻（６号）：３９６〜４０１頁、２００６年
ＨＣＶ感染症に苦しむ患者の不良な予後、および承認されている有効な治療薬が現在存在しないことは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの新規な阻害剤に対する圧倒的な必要性を際立たせている。
（発明の要旨）
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤として有効であることをここに見出した。そうした化合物は、一般式Ｉ：
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｘ’およびＲｙは本明細書で定義する通りである）
を有する化合物かまたは薬学的に許容されるその塩である。
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＨＣＶに伴う様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そうした疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。
本発明が提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるＨＣＶプロテアーゼの研究；ＨＣＶプロテアーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究および新規なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
試験化合物（Ｉ−３）の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型プロテアーゼドメインまたはＨＣＶ変形体Ｃ１５９Ｓの質量分析結果を示す図である。 試験化合物（Ｉ−３）の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ変異体Ａ１５６Ｓの質量分析結果を示す図である。 試験化合物（Ｉ−３）の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ変異体Ａ１５６Ｔの質量分析結果を示す図である。 試験化合物（Ｉ−３）の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ変異体Ｄ１６８Ａの質量分析結果を示す図である。 試験化合物（Ｉ−３）の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ変異体Ｄ１６８Ｖの質量分析結果を示す図である。 試験化合物（Ｉ−７）の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型の質量分析結果を示す図である。 試験化合物（Ｉ−８）の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型の質量分析結果を示す図である。 試験化合物（Ｉ−４）の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型の質量分析結果を示す図である。 試験化合物Ｉ−９の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型の質量分析結果を示す図である。 試験化合物Ｉ−１０の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型の質量分析結果を示す図である。 試験化合物Ｉ−３の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型の質量分析結果を、その可逆的対応物、化合物ＩＲ−３、および試験化合物を含まないものと比較して示す図である。 試験化合物Ｉ−３の存在下での、トリプシン消化後のＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型の質量分析結果を示す図である。 試験化合物Ｉ−７３の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型の質量分析結果を示す図である。 試験化合物Ｉ−７５の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型の質量分析結果を示す図である。 様々な濃度の２つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、化合物Ｉ−Ｒおよび化合物Ｉ−５０の存在下、２４時間、４８時間および９６時間でのレプリコンアッセイを用いたルシフェラーゼ活性を示す図である。化合物Ｉ−Ｒは非共有結合性阻害剤であるが、化合物Ｉ−５０は不可逆的共有結合性阻害剤である。２つの化合物のプロテアーゼに対する作用の機構の違いにもかかわらず、アッセイリードアウトの間接特性のため、レプリコンアッセイは類似した結果を示している。 様々な濃度の２つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、化合物Ｉ−Ｒおよび化合物Ｉ−５０の存在下、２４時間、４８時間および９６時間でのレプリコンアッセイを用いたルシフェラーゼ活性を示す図である。化合物Ｉ−Ｒは非共有結合性阻害剤であるが、化合物Ｉ−５０は不可逆的共有結合性阻害剤である。２つの化合物のプロテアーゼに対する作用の機構の違いにもかかわらず、アッセイリードアウトの間接特性のため、レプリコンアッセイは類似した結果を示している。 化合物を取り除いた後、自己切断によって測定して、野生型レプリコン細胞におけるＮＳ３プロテアーゼ活性の長期的阻害を示す、ＮＳ３プロテアーゼの２つの不可逆的共有結合性阻害剤（化合物Ｉ−９６およびＩ−１０２）について示す図である。化合物をレプリコン細胞で１６時間インキュベートし、次いでそれを取り除く（時間０）。共有結合性ＮＳ３阻害剤を取り除いた後、最大で４８時間でも、ＮＳ３自己切断活性は少なくとも５０％阻害されているが、可逆的薬物は、薬物を取り除いた後、わずか４時間で活性の実質的に完全な逆戻りを示している。 化合物を取り除いた後、最大で２４時間、自己切断によって測定して、野生型レプリコン細胞におけるＮＳ３プロテアーゼ活性の長期的阻害を示す、ＮＳ３プロテアーゼの別の共有結合性阻害剤について示す図である。不可逆的共有結合性阻害剤Ｉ−５４は、化合物を取り除いた後、最大で２４時間、実質的に完全な阻害を示すが、可逆的薬物は、薬物を取り除いた後、わずか４時間で活性の完全な逆戻りを示している。 そのＮＳ３プロテアーゼが、位置１５５（Ｒ１５５Ｋ）でアミノ酸をアルギニンからリシンに変える臨床的に観察される変異を含む、修飾レプリコン系におけるＮＳ３プロテアーゼ活性の長期的阻害を示す共有結合性プロテアーゼ阻害剤Ｉ−５４について示す図である。この変異は、プロテアーゼ阻害剤に臨床的薬物耐性をもたらす。図１９は、この変異を有していても、不可逆的共有結合性薬物は、化合物を取り除いた後、少なくとも２４時間、変異体プロテアーゼの活性を阻害することができることを示している。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の概要：
特定の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物
または、薬学的に許容されるその塩を提供する
（式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または、Ｒ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ２ａは−ＯＨまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２であり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
各Ｒは独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
Ｒ３は弾頭基（ｗａｒｈｅａｄ ｇｒｏｕｐ）であるか：または、
Ｒ３とＲ１は、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の１２〜１８員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含むか；または、
Ｒ３と、Ｒ１およびＲ１’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の１２〜１８員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み；
Ｒｗは、水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか：あるいは、
ＲｗとＲｘは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しているか、または、
ＲｗとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
Ｔは共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、
Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｒｚは、水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式のアリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒｘ’は水素であるか、またはＲｘ’とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成しており；
Ｒｙは水素であるか、またはＲｘとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
各Ｒ５は独立に、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
２．化合物および定義：
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示するクラス、サブクラスおよび種でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄの元素周期表、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ． Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換もしくは非置換の炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りに単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称する）を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、その分子の残りに単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖状もしくは分岐状の置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびその組合せ、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。
本明細書で用いる「架橋型二環式」という用語は、任意の二環系、すなわち、少なくとも１つの架橋を有する飽和もしくは部分不飽和の炭素環または複素環を指す。ＩＵＰＡＣで定義されているように、「架橋」は、２つの橋頭を連結する原子の非分岐鎖または原子価結合であり、「橋頭」は、３個以上の骨格原子（水素を除く）と結合している環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態では、架橋型二環基は、７〜１２環員、および窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。そうした架橋型二環基は当技術分野で周知であり、それらには、各基が置換可能な任意の炭素原子または窒素原子でその分子の残りと結合している以下に示す基が含まれる。別段の指定のない限り、架橋型二環基は、脂肪族基について示す１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている。さらに、またはあるいは、架橋型二環基の置換可能な任意の窒素は任意選択で置換されている。架橋型二環基の例には：
が含まれる。
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの）を含む）の１つまたは複数を意味する。
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で用いる「二価Ｃ１〜８（またはＣ１〜６）飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義するような直鎖状または分岐状の二価アルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。
「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、その１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。
本明細書で用いる「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：
の二価シクロプロピル基を指す。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
単独で用いるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いる「アリール」という用語は、合計５〜１４の環員を有しており、その環系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系中の各環が３〜７環員を含む単環系または二環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いることができる。
単独で用いるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いる「アリール」という用語は、合計５〜１０環員を有しており、その環系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系中の各環が３〜７環員を含む単環系および二環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いることができる。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含み、１つまたは複数の置換基を担持していてよい芳香環系を指す。本明細書で用いるような、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどのような１つまたは複数の非芳香環と縮合している基も、やはり「アリール」という用語の範囲に含まれる。
「ヘテロアリール」、および単独で用いるか、またはより大きな部分の一部として用いる「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；かつ環状配列中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素またはイオウを指し、窒素またはイオウの任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、複素芳香環が１つもしくは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環と縮合しており、その基（ｒａｄｉｃａｌ）または結合点が複素芳香環上にある基（ｇｒｏｕｐ）も含む。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Η）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語（これらの用語のいずれも、任意選択で置換された環を含む）と互換的に用いることができる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキル部およびヘテロアリール部が独立に任意選択で置換されている、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。
本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環基」および「複素環」という用語は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて１個もしくは複数、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な５〜７員単環式または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子の関連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例としては、酸素、イオウもしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和しているかまたは部分的に不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの）であってよい。
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合していてよく、その環原子のいずれかは任意選択で置換されていてよい。そうした飽和しているかまたは部分的に不飽和の複素環基の例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環基」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、その基または結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１つもしくは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は単環式であってもまたは二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキル部およびヘテロシクリル部が独立に任意選択で置換されている、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指す。
本明細書で用いる「部分的に不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和（の）」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義するアリール部またはヘテロアリール部分は含まないものとする。
本明細書で用いる「天然アミノ酸側鎖基」という語句は、タンパク質における天然由来の２０個のアミノ酸のいずれかの側鎖基を指す。そうした天然アミノ酸には、非極性または疎水性のアミノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびプロリンが含まれる。システインは、ある場合は非極性または疎水性として分類され、他の場合、極性として分類される。天然アミノ酸には、チロシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸（荷電している場合、アスパラギン酸塩としても知られている）、グルタミン酸（荷電している場合、グルタミン酸塩としても知られている）、アスパラギンおよびグルタミンなどの極性または親水性アミノ酸も含まれる。特定の極性または親水性アミノ酸は荷電した側鎖を有する。そうした荷電したアミノ酸には、リシン、アルギニンおよびヒスチジンが含まれる。当業者は、極性または親水性アミノ酸側鎖を保護すると、アミノ酸に非極性を付与することができることを理解されよう。例えば、適切に保護されたチロシンのヒドロキシル基において、そのヒドロキシル基を保護することによって、チロシンに非極性および疎水性を付与することができる。
本明細書で用いる「非天然のアミノ酸側鎖基」という語句は、上記のようなタンパク質において天然に由来する２０個のアミノ酸のリストに含まれないアミノ酸の側鎖基を指す。そうしたアミノ酸には、２０個の天然由来のアミノ酸のいずれかのＤ異性体が含まれる。非天然のアミノ酸にはホモセリン、オルニチン、ノルロイシンおよびチロキシンも含まれる。他の非天然のアミノ酸側鎖は当業者に周知であり、それらには、非天然の脂肪族側鎖が含まれる。他の非天然のアミノ酸には、Ｎ−アルキル化、環化、リン酸化、アセチル化、アミド化、アジド化、標識化されたものなどを含む改変されたアミノ酸が含まれる。いくつかの実施形態では、非天然のアミノ酸はＤ異性体である。いくつかの実施形態では、非天然のアミノ酸はＬ異性体である。
本明細書で記載するように、本発明の化合物は「任意選択で置換された」部分を含むことができる。一般に、「置換（された）」という用語は、「任意選択で」という用語が先行してもしなくても、指定された部分の１つまたは複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の表示のない限り、「任意選択で置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有することができ、所与の任意の構造において２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる場合、その置換基はその位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、特定の実施形態では、回収、精製および本明細書で開示する目的の１つまたは複数での使用のための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。
「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、各Ｒ○は、以下に定義するように置換されていてよく、それは独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、５〜６員の部分的に不飽和な環またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ○はその介在原子（単数または複数）と一緒になって、以下に定義するように置換されていてよい窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和環、３〜１２員の部分的に不飽和な環またはアリール単環もしくはアリール二環を形成している。
Ｒ○（または、２つの独立に出現するＲ○がその介在原子と一緒になって形成された環）上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ● ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ● ３、−ＯＳｉＲ● ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、５〜６員の部分的に不飽和な環またはアリール環から独立に選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基には＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基には、以下の：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２〜３Ｓ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和環、非置換５〜６員の部分的に不飽和な環またはアリール環から選択される。「任意選択で置換された」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適切な二価置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２〜３Ｏ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和環、部分的に非置換５〜６員の不飽和な環またはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２または−ＮＯ２が含まれ、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、５〜６員の部分的に不飽和な環またはアリール環である。
「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ；各Ｒ†は独立に、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和環、非置換５〜６員の部分的に不飽和な環またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ†はその介在原子（単数または複数）と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和環、非置換３〜１２員の部分的に不飽和な環またはアリール単環もしくはアリール二環を形成している。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、５〜６員の部分的に不飽和な環またはアリール環である。
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される無毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当技術分野で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、無毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何（または構造）異性体）形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型の構造、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の構造異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体異性体、ならびに鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物および幾何（または構造）異性体の混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を１３Ｃ−富化炭素または１４Ｃ−富化炭素で置き換えていることを含み、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、あるいは、本発明による治療薬として有用である。特定の実施形態では、提供した化合物の弾頭部分、Ｒ３は１つまたは複数の重水素原子を含む。
本明細書で用いる「不可逆的」または「不可逆的阻害剤」という用語は、実質的に非可逆的な仕方でＨＣＶプロテアーゼと共有結合することができる阻害剤（すなわち、ある化合物）を指す。すなわち、可逆的阻害剤はＨＣＶプロテアーゼと結合することができ（しかし、一般にそれと共有結合を形成することはできない）、したがって、ＨＣＶプロテアーゼから解離することができるが、不可逆的阻害剤は、共有結合がいったん形成されたらＨＣＶプロテアーゼと実質的に結合したままとなる。不可逆的阻害剤は通常時間依存性を示し、それによって、阻害剤がその酵素と接触している時間とともに、阻害の度合いが増大する。特定の実施形態では、共有結合形成がいったんなされたら、不可逆的阻害剤はＨＣＶプロテアーゼと実質的に結合したままとなり、タンパク質の寿命より長い期間結合したままとなる。
化合物が不可逆的阻害剤として作用しているかどうかを特定する方法は、当業者に公知である。そうした方法には、これらに限定されないが、化合物のＨＣＶプロテアーゼでの阻害プロファイルの酵素動力学的解析、阻害剤化合物の存在下で改変されたタンパク質薬物標的の質量分析の使用、「ウォッシュアウト」実験としても公知の不連続曝露、および酵素の共有結合性改変を示すための放射性標識阻害剤などの標識化の使用、ならびに当業者に公知の他の方法が含まれる。
当業者は、特定の反応性官能基が「弾頭」として作用することができることを理解されよう。本明細書で用いる「弾頭」または「弾頭基」という用語は、本発明の化合物上に存在する官能基であって、標的タンパク質の結合ポケット中に存在するアミノ酸残基（システイン、リシン、ヒスチジン、または共有結合的に改変することができる他の残基など）と共有結合し、それによってタンパク質を不可逆的に阻害することができる官能基を指す。本明細書で定義し説明する−Ｌ−Ｙ基が、タンパク質を共有結合的にかつ不可逆的に阻害するためのそうした弾頭基を提供することを理解されよう。
本明細書で用いる「阻害剤」という用語は、測定可能な親和力でＨＣＶプロテアーゼと結合する、かつ／またはそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本発明の化合物は、検出可能部分につなぎ止めることができる。当業者は、適切な置換基を介して、検出可能部分を、提供される化合物と結合させることができることを理解されよう。本明細書で用いる「適切な置換基」という用語は、検出可能部分と共有結合することができる部分を指す。そうした部分は当業者に周知であり、若干挙げるとすると、例えば、カルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含む基が含まれる。そうした部分は、提供される化合物と直接結合することも、また、二価の飽和または不飽和の炭化水素鎖などのつなぎ止め基を介して結合することもできることを理解されよう。いくつかの実施形態では、そうした部分は、クリック化学を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、そうした部分は、任意選択で銅触媒の存在下、アジドのアルキンとの１，３−付加環化を介して結合することができる。クリック化学を用いる方法は、当技術分野で公知であり、それには、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．２００２年、４１巻、２５９６〜９９頁およびＳｕｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．、２００６年、１７巻、５２〜５７頁に記載されているものが含まれる。
本明細書で用いる「検出可能部分」という用語は、「標識」という用語と互換的に用いることができ、それは、検出することができる任意の部分、例えば一次標識および二次標識と関連する。放射性同位体（例えば、三重水素、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓまたは１４Ｃ）、質量タグおよび蛍光標識などの一次標識は、さらに改変することなく検出することができるシグナル発生レポーター基である。検出可能部分は、発光性基およびリン光性基も含む。
本明細書で用いる「二次標識」という用語は、検出可能なシグナルを生成するための第２の中間体の存在を必要とする、ビオチンや様々なタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチンのためには、二次中間体は、ストレプトアビジン−酵素複合体を含むことができる。抗原標識のためには、二次中間体は抗体−酵素複合体を含むことができる。無放射蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の過程で別の基にエネルギーを移動させ、その第２の基が検出されるシグナルを発生するので、いくつかの蛍光基は二次標識として作用する。
本明細書で用いる「蛍光標識」、「蛍光色素」および「フルオロフォア」という用語は、規定された励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例には、これらに限定されないが：Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｙｅｌｌｏｗ、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲ色素（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ−Ｘが含まれる。
本明細書で用いる「質量タグ」という用語は、質量分析（ＭＳ）検出手法を用いて、その質量によって独自に検出することができる任意の部分を指す。質量タグの例には、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびその誘導体などのエレクトロフォア放出タグが含まれる。これらの質量タグの合成法および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１０４号、同第５，６１０，０２０号および同第５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグの他の例には、これらに限定されないが、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、様々な長さおよび塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖、および様々な長さおよびモノマー組成の他の合成ポリマーが含まれる。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の中性と荷電型の両方の種々の有機分子（生体分子または合成化合物）も質量タグとして使用することができる。
本明細書で用いる「測定可能な親和力」および「測定可能な程度に阻害する（ｍｅａｓｕｒａｂｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ）」という用語は、本発明の化合物またはその組成物およびＨＣＶプロテアーゼを含む試料と、前記化合物またはその組成物の非存在下でＨＣＶプロテアーゼを含む対応する試料との間のＨＣＶプロテアーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示化合物の説明：
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
または、薬学的に許容できるその塩を提供できる
（式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ２ａは−ＯＨまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２であり；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２であるか、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
Ｒ３は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２もしくは３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、３〜１０員の単環式もしくは二環式の部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または、
Ｒ３とＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１２〜１８員環を形成し、それによって形成される環は−Ｌ−Ｙを含むか；または、
Ｒ３と、Ｒ１およびＲ１’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１２〜１８員環を形成し、それによって形成される環は弾頭基を含み；
Ｒｗは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか：または、
ＲｗとＲｘは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しているか：または、
ＲｗとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒｘ’は水素であるか、またはＲｘ’とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成しており；
Ｒｙは水素であるか、またはＲｘとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
各Ｒ５は独立に、−Ｎ（Ｒ）２であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
特定の実施形態では、Ｌは共有結合である。
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２もしくは３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。
特定の実施形態では、Ｌは、二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖である。特定の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。
特定の実施形態では、Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨ−である。
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。
上記で説明したように、特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有する。当業者は、そうした二重結合が、炭化水素鎖骨格内に存在してもよく、また、それが骨格鎖の「外（ｅｘｏ）」にあり、それによってアルキリデン基を形成していてもよいことを理解されよう。例を挙げると、アルキリデン分枝鎖を有するそうしたＬ基には−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有する。Ｌ基の例には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が含まれる。
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている。特定の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ（Ｏ）−で置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり、各Ｒは独立に、水素であるかまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である。
いくつかの実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有する。特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｏ−で置き換えられている。
Ｌ基の例には、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
特定の実施形態では、Ｌは二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で独立に置き換えられている。Ｌ基の例には、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−が含まれる。
上記に一般的に定義したように、Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基またはＣ１〜６脂肪族から独立に選択され、Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｙは水素である。
特定の実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態では、Ｙはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルである。いくつかの実施形態では、ＹはＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態では、ＹはＣ２〜４アルキニルである。
他の実施形態では、Ｙはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキルである。そうしたＹ基には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２ＮＯ２が含まれる。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和３〜６員単環であり、Ｙは１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
いくつかの実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環であり、前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした環の例はエポキシドおよびオキセタン環であり、各環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
他の実施形態では、Ｙは、酸素または窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした環には、ピペリジンおよびピロリジンが含まれ、各環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
であり、但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
いくつかの実施形態では、Ｙは飽和３〜６員炭素環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
であり、但し、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２で任意選択で置換されたシクロプロピルである。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
いくつかの実施形態では、Ｙは部分的に不飽和の３〜６員炭素環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。いくつかの実施形態では、Ｙは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルであり、各環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
であり、但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
から選択される。但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
特定の実施形態では、Ｙは０〜２個の窒素を有する６員芳香環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、各環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
いくつかの実施形態では、Ｙは：
から選択され、但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
他の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。いくつかの実施形態では、Ｙは、窒素、酸素およびイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした環の例は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾール、チアジアゾールおよびオキサジアゾールであり、各環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。特定の実施形態では、Ｙは、
から選択される。但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
特定の実施形態では、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。他の態様によれば、Ｙは、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式の部分的に不飽和な環またはアリールの環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。そうした二環の例には、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾールが含まれ、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。
上記に一般的に定義したように、各Ｒｅ基は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され、Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｒｅは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態では、Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ハロゲンまたはＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、Ｑは共有結合であり、Ｚは水素（すなわち、Ｒｅは水素である）である。他の実施形態では、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、Ｑは、二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。他の実施形態では、Ｑは、少なくとも１つの二重結合を有する二価のＣ２〜６直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。特定の実施形態では、Ｒｅ基のＺ部分は水素である。いくつかの実施形態では、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、フルオロ、クロロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される。
特定の実施形態では、Ｒｅは、適切な脱離基、すなわち、求核置換を施される基である。「適切な脱離（基）」は、対象システインのチオール部分などの所望の取り込まれる化学部分によって容易に置換される化学基である。適切な脱離基は当技術分野で周知である。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、５ｔｈ Ｅｄ．、３５１〜３５７頁、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙを参照されたい。そうした脱離基には、これらに限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルケニルスルホニルオキシ、任意選択で置換されたアリールスルホニルオキシ、アシルおよびジアゾニウム部分が含まれる。適切な脱離基の例には、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が含まれる。
特定の実施形態では、−Ｌ−Ｙの以下の実施形態および組合せが適用される：
（ａ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または、
（ｂ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または、
（ｃ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか；または、
（ｄ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｅ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ（Ｏ）−で置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｆ）Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ＲはＨまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｇ）Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｈ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有し、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｉ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｊ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−であり；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｋ）Ｌは、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位はシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で独立に置き換えられており；Ｙは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
（ｌ）Ｌは共有結合であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉ）
（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；
から選択されるか、
（ｍ）Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉ）
（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；
から選択されるか、
（ｎ）Ｌは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉ）
（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；
から選択されるか、
（ｏ）Ｌは、二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり；Ｙは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉ）
（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
から選択されるか、
（ｐ）Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨ−であり；Ｙは、
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉ）
（但し、各Ｒ、Ｑ、ＺおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘ）
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉ）
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｉｖ）
（但し、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅ基は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
（ｘｖｉ）
（但し、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または、
（ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和な環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており、Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）
から選択される。
特定の実施形態では、式ＩのＹ基は以下の表１に示すものから選択され、各波線はその分子の残りとの結合点を示す。
（式中、各Ｒｅは独立に、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである。）。
特定の実施形態では、式ＩのＲ３基は以下の表２に示すものから選択され、各波線はその分子の残りとの結合点を示す。
（式中、各Ｒｅは独立に、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである。）。
特定の実施形態では、式ＩのＲｘ基は−Ｔ−Ｒｚであり、Ｒｘ’は水素である。特定の実施形態では、式ＩのＴ基は共有結合である。特定の実施形態では、ＴはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。
特定の実施形態では、ＴはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、式Ｉのプロリン環と結合しているＴの原子は炭素、酸素またはイオウである。
いくつかの実施形態では、式ＩのＴ基はＣ１〜４二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。他の実施形態では、Ｔは−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｔは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｔは−Ｓ−である。
いくつかの実施形態では、Ｒｚが、本明細書で定義する、５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環または４〜７員複素環である場合、Ｔは原子価結合ではない。
いくつかの実施形態では、ＴはＣ２〜３二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｔは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。特定の実施形態では、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒｚは、少なくとも１個の窒素を有する８〜１０員の二環である。
いくつかの実施形態では、Ｔは−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−であり、Ｒｚは、Ｃ１〜６脂肪族、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｔは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒｚは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｔは−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｒｚはフェニルである。他の実施形態では、Ｔは共有結合であり、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒｚは
である。いくつかの実施形態では、Ｔは共有結合であるかまたは−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。
特定の実施形態では、式ＩのＲｘ基とＲｘ’基は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成している。いくつかの実施形態では、ＲｘとＲｘ’は一緒になって、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するスピロ縮合５〜６員環を形成している。他の実施形態では、ＲｘとＲｘ’は一緒になって
を形成している。
特定の実施形態では、式ＩのＲ１基およびＲ１’基は独立に、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ１’はＣ１〜４脂肪族である。他の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ１’はｎ−プロピルである。
特定の実施形態では、式ＩのＲ１基とＲ１’基は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成している。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ１基とＲ１’基は一緒になって、任意選択で置換されたシクロプロピル環を形成している。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ１基とＲ１’基は一緒になって、エチルまたはビニルで置換されたシクロプロピル環を形成している。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、
であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成している。
特定の実施形態では、式ＩのＲ４基は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６である。他の実施形態では、式ＩのＲ４基は
である。特定の実施形態では、式ＩのＲ４基は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である場合、Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、あるいは、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６である場合、Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、あるいは、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基はアミノ酸側鎖基である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基は非天然のアミノ酸側鎖基である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基は脂肪族非天然アミノ酸側鎖基である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基は、アラニンを１、２または３個のＲ○基で置換した非天然アミノ酸側鎖基であり、各Ｒ○は上記定義通りである。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基は天然アミノ酸側鎖基である。
特定の実施形態では、式ＩのＲ４基は、アラニンの天然アミノ酸側鎖基である（すなわち、Ｒ４はメチルである）。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基は、Ｄ−アラニンの天然アミノ酸側鎖基である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基は、Ｌ−アラニンの天然アミノ酸側鎖基である。
他の実施形態では、式ＩのＲ４基は、バリンの天然アミノ酸側鎖基である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基は、Ｄ−バリンの天然アミノ酸側鎖基である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基は、Ｌ−バリンの天然アミノ酸側鎖基である。
いくつかの実施形態では、式ＩのＲ４基は、Ｄ体とＬ体の両方の構造のアミノ酸側鎖基の混合物からなる。そうしたＲ４基を、本明細書では「Ｄ、Ｌ−混合アミノ酸側鎖基」と称する。いくつかの実施形態では、Ｄ−アミノ酸側鎖基とＬ−アミノ酸側鎖基の比は、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４；１：５および１：６のいずれかから選択される。したがって、特定の実施形態では、式ＩのＲ４基はＤ、Ｌ−混合アラニン側鎖基である。他の実施形態では、式ＩのＲ４基はＤ、Ｌ−混合バリン側鎖基である。
特定の理論に拘泥するわけではないが、式Ｉの化合物について、Ｄ体構造のアミノ酸側鎖基を有することは、化合物が、ＨＣＶプロテアーゼを結合し易くする配置をとることを可能にするのに有用であると考えられる。
特定の実施形態では、式ＩのＲ５基およびＲ７基は独立に、Ｃ１〜６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ７は任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は
であり、Ｒ７はシクロヘキシルである。
特定の実施形態では、ＲｘとＲｘ’は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成している。いくつかの実施形態では、ＲｘとＲｘ’は一緒になって、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するスピロ縮合５〜６員環を形成している。他の実施形態では、ＲｘとＲｘ’は一緒になって
を形成している。
特定の実施形態では、式ＩのＲｗ基は、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、ＲｗとＲｘは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成している。他の実施形態では、ＲｗとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成している。
特定の実施形態では、式ＩのＲｗ基は水素である。他の実施形態では、式ＩのＲｗ基は任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、式ＩのＲ２ａ基は−ＯＨである。他の実施形態では、式ＩのＲ２ａ基は−ＮＨＳＯ２Ｒ２であり、Ｒ２は上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである。したがって、本発明は、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｘ’およびＲｙのそれぞれは、式Ｉについて上記に定義し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
特定の実施形態では、式Ｉ−ｂのＲ２基は−Ｎ（Ｒ）２である。他の実施形態では、式Ｉ−ｂのＲ２基はＣ３〜７シクロアルキル、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは６〜１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は任意選択で置換された６〜１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される。
特定の実施形態では、式ＩのＲ３基は弾頭基である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ３基とＲ１基はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１２〜１８員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ３と、Ｒ１およびＲ１’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１２〜１８員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含む。
上記に一般的に定義したように、式ＩのＲ３基とＲ１基によって形成される環は弾頭基を含む。本明細書で用いる「弾頭基を含む」という語句は、Ｒ３とＲ１によって形成される環が、弾頭基で置換されているか、またはその環内に組み込まれたそうした弾頭基を有することを意味する。例えば、Ｒ３とＲ１によって形成される環は、−Ｌ−Ｙ弾頭基で置換されていてよく、そうした基は本明細書で説明する通りである。あるいは、Ｒ３とＲ１によって形成される環は、その環内に組み込まれた弾頭基の適切な特徴を有する。例えば、Ｒ３とＲ１によって形成される環は、１つまたは複数の不飽和単位と任意選択の置換基および／またはヘテロ原子を含むことができ、これらは一緒になって、本発明によるＨＣＶプロテアーゼを共有結合的に改変できる部分をもたらす。特定の実施形態では、Ｒ３とＲ１によって形成される環は、それにＲ４が結合している炭素に関してα−、β−、γ−またはδ−位で任意選択で置換されている。
Ｒ３とＲ１がその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１２〜１８員環を形成している場合、そうした化合物は、Ｒ３と、Ｒ１およびＲ１’によって形成された環と一緒になった化合物を含むことを理解されよう。
Ｒ３と、Ｒ１およびＲ１’とによって形成された環が一緒になった式Ｉの化合物の例には、式Ｉ−ｃ−１、Ｉ−ｃ−２、Ｉ−ｃ−３、Ｉ−ｃ−４、Ｉ−ｃ−５−およびＩ−ｃ−６：
の化合物または薬学的に許容されるその塩が含まれる。
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｘ’およびＲｙのそれぞれは、上記に定義し、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである）
式Ｉ−ｃ−１、Ｉ−ｃ−２、Ｉ−ｃ−３、Ｉ−ｃ−４、Ｉ−ｃ−５およびＩ−ｃ−６は、Ｒ１およびＲ１’によって形成されたシクロプロピル環を示しているが、この基は例として示されており、したがって、本明細書で説明する他のＲ１基およびＲ１’基を意図することを理解されよう。
そうした化合物の例には、以下の表３に示すものが含まれる。
式Ｉ−ｃ−１、Ｉ−ｃ−２、Ｉ−ｃ−３、Ｉ−ｃ−４、Ｉ−ｃ−５およびＩ−ｃ−６の化合物を、大環状環（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）中に（Ｚ）形の二重結合立体配置（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を有する形で表しているが、特定の実施形態では、式Ｉ−ｃ−１、Ｉ−ｃ−２、Ｉ−ｃ−３、Ｉ−ｃ−４、Ｉ−ｃ−５およびＩ−ｃ−６の化合物は、大環状環中に（Ｅ）形の二重結合立体配置を有する形で提供できることを理解されよう。いくつかの実施形態では、両方の立体異性体の混合物が提供される。他の実施形態では、式Ｉ−ｃ−１、Ｉ−ｃ−２、Ｉ−ｃ−３、Ｉ−ｃ−４、Ｉ−ｃ−５およびＩ−ｃ−６の化合物を適切な条件下で処理して二重結合を飽和させることができる。
特定の実施形態では、Ｒ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成している。いくつかの実施形態では、そうした化合物は式Ｉ−ｄの化合物：
または薬学的に許容されるその塩である。
（式中、各Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ○、Ｒｘ、Ｒｘ’およびＲｙは、式Ｉについて定義し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである）
いくつかの実施形態では、Ｒ○は、Ｃ１〜６脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ○はエチルである。他の実施形態では、Ｒ○はビニルである。
式Ｉ−ｄのＲ３基の例には、上記および本明細書で説明するもの、ならびに以下の表３に示すものが含まれる。
特定の実施形態では、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される３〜５個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された不飽和の１８〜２２員環を形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ４とＲｘによって形成される環は１つまたは複数のＲｍ基で置換されており、出現ごとにＲｍのそれぞれは独立に、ハロゲン、−ＯＲ○；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ○；−ＳＯＲ○；−ＳＯ２Ｒ○；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ○、またはＣ１〜６脂肪族およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される任意選択で置換された基である。特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供する
（式中、各Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ○は、式Ｉについて上記に定義し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りであり、
ｐはそれを含む１〜６の整数であり；
Ｒｍの出現ごとにＲｍのそれぞれは独立に、ハロゲン、−ＯＲ○；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ○）２；またはＣ１〜６脂肪族およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択される任意選択で置換された基である。）。

いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。
特定の実施形態では、ＲｍはＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｍはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ○は、Ｃ１〜６脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ○はエチルである。他の実施形態では、Ｒ○はビニルである。
式Ｉ−ｅおよびＩ−ｆのＲ３基の例には、本明細書で説明するもの、ならびに以下の表３に示すものが含まれる。
式Ｉ−ｅおよびＩ−ｆの化合物を、大環状環中に（Ｚ）形かまたは（Ｅ）形の二重結合立体配置を有する形で表しているが、特定の実施形態では、式Ｉ−ｅおよびＩ−ｆの化合物は、大環状環中に（Ｅ）形の二重結合の立体配置を有する形で提供できることを理解されよう。特定の実施形態では、式Ｉ−ｅおよびＩ−ｆの化合物は大環状環中に（Ｚ）形の二重結合立体配置を有する形で提供できる。いくつかの実施形態では、両方の立体異性体の混合物が提供される。他の実施形態では、式Ｉ−ｅおよびＩ−ｆの化合物を適切な条件下で処理して二重結合を飽和させ、それによって、式Ｉ−ｇまたはＩ−ｈの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を形成させることができる。
特定の実施形態では、Ｒ４とＲｘは上記で説明したように一緒になり、Ｒ３と、Ｒ１およびＲ１’とによって形成された環は上記で説明したように一緒になって、新規なビス大環状化合物を形成する。特定の実施形態では、Ｒ４とＲｘによって形成される環は、式Ｉ−ｅおよびＩ−ｆについて上記したような１つまたは複数のＲｍ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３と、Ｒ１およびＲ１’とによって形成された環とで形成された大環状環は、−Ｌ−Ｙ弾頭基で置換されて式Ｉ−ｊまたはＩ−ｋの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供する。但し、各
は、独立に単結合または二重結合を表す。このような化合物を調製する方法には、他の大員環および弾頭を取り込んだ化合物の合成について本明細書で説明するものに加えて、ＭｃＣａｕｌｅｙ、Ｊ． Ａ．ら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．、２００８年、４７巻、９１０４〜７頁に記載されている方法のが含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ３と、Ｒ１およびＲ１’とによって形成された環とで形成された大環状環のメチレン単位を、Ｌ−Ｙ部分で置き換えて式Ｉ−ｍまたはＩ−ｎの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供する。但し、各
は、独立に単結合または二重結合を表す。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供する
（式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または、同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
Ｒ３は弾頭基であり；
Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒｙは水素であるか、またはＲｘとＲｙは一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
各Ｒ５は独立に、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲｘおよびＲｙのそれぞれは上記定義通りであり：
Ｒ３は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２もしくは３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲｘおよびＲｙ基は、式Ｉについて上記に定義し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂのＲ１基とＲ１’基は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成している。他の実施形態では、Ｒ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換されたシクロプロピル環を形成している。
特定の実施形態では、式ＩＩ−ｂのＲ２基は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは６〜１０員アリールから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜５シクロアルキルまたは６〜８員アリールから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。他の実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
特定の実施形態では、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂのＲｘ基は−Ｔ−Ｒｚであり、Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Ｒｚは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−であり、Ｒｚはフェニルである。他の実施形態では、Ｔは共有結合であり、Ｒｚは
である。いくつかの実施形態では、Ｔは共有結合であるかまたは−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。
特定の実施形態では、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂのＲ４基は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はシクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
特定の実施形態では、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は独立に、−Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１〜６脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは独立に水素であるかまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは独立に水素またはｔ−ブチルである。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供する
（式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素もしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
各Ｒは独立に水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
Ｒ３は弾頭基であり；
Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
Ｔは共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘのそれぞれは上記定義通りであり：
Ｒ３は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２もしくは３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、式ＩＩＩ−ａおよびＩＩＩ−ｂのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ基のそれぞれは、上記に説明し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩ−ｂのＲ２基は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは６〜１０員アリールから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜５シクロアルキルまたは６〜８員アリールから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）２であり、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩ−ａおよびＩＩＩ−ｂのＲｘ基は−Ｔ−Ｒｚであり、Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、Ｒｚは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｔは−ＣＨ２−であり、Ｒｚはフェニルである。他の実施形態では、Ｔは共有結合であり、Ｒｚは
である。いくつかの実施形態では、Ｔは共有結合であるかまたは−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。特定の実施形態では、Ｒｚは
である。
特定の実施形態では、式ＩＩＩ−ａおよびＩＩＩ−ｂのＲ４基は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はシクロペンチルである。他の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供する
（式中、Ｒ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ２は、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
Ｒ３は弾頭基であり；
Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｒｚは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である）
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘのそれぞれは上記定義通りであり：
Ｌは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２もしくは３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、式ＩＶのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘ基のそれぞれは、式Ｉについて上記に説明し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
特定の実施形態では、式ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂのＲ１基およびＲ１’基は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成している。いくつかの実施形態では、そうした化合物は、式ＩＶ−ｃおよびＩＶ−ｄの化合物：
または薬学的に許容されるその塩であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、ＲｙおよびＲ○のそれぞれは、式ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂについて上記で説明し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
いくつかの実施形態では、Ｒ○は、Ｃ１〜６脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ○はエチルである。他の実施形態では、Ｒ○はビニルである。
式ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂにおいて上記に一般的に定義した通り、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族または６〜１０員アリールから選択される任意選択で置換された基である。他の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜４脂肪族である。他の実施形態では、Ｒ６はｔ−ブチルである。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａおよびＶ−ｂの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供する
（式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
Ｒ３は弾頭基であり；
Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である）
特定の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘのそれぞれは上記定義通りであり：
Ｒ３は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２もしくは３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、式Ｖ−ａおよびＶ−ｂのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘ基は、上記に説明し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
特定の実施形態では、式ＶのＲ１基とＲ１’基は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成している。いくつかの実施形態では、そうした化合物は式Ｖ−ｃおよびＶ−ｄの化合物：
または薬学的に許容されるその塩である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ○およびＲｘのそれぞれは、式Ｖ−ａおよびＶ−ｂに定義されており、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
いくつかの実施形態では、Ｒ○は、Ｃ１〜６脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。他の実施形態では、Ｒ○はビニルである。
式Ｖ−ａおよびＶ−ｂにおいて一般的に定義した通り、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６である。特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族から選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はシクロペンチルである。
式Ｖ−ａおよびＶ−ｂにおいて一般的に定義した通り、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成している。特定の実施形態では、Ｒは任意選択で置換されたＣ２〜４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒはメチルである。
特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−ａまたはＶＩ−ｂの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供する
（式中、Ｒ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ２は、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
Ｒ３は弾頭基であり；
ＲｘとＲｙは一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）２である。）。
特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−ａまたはＶＩ−ｂの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲｘおよびＲｙのそれぞれは上記に定義されており：
Ｒ３は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２もしくは３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、式ＶＩのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲｘおよびＲｙ基は、式Ｉについて上記に説明し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
式ＶＩ−ａおよびＶＩ−ｂについて一般的に定義した通り、Ｒ４は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）２であり、但し、各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成している。
特定の実施形態では、各Ｒは独立に、水素であるかまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態では、各Ｒは独立に、水素 ｔ−ブチルである。
特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供する
（式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ２は、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
Ｒ３は弾頭基であり；
Ｒｘ’とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成しており；
Ｒ４はＨ；
、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である）
特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲｘおよびＲｘ’のそれぞれは上記に定義されており：
Ｒ３は−Ｌ−Ｙであり：
Ｌは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２もしくは３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である。
特定の実施形態では、式ＶＩＩ−ａおよびＶＩＩ−ｂのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、ＲｘおよびＲｘ’基は、式Ｉについて上記に説明し、上記および本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
特定の実施形態では、式ＶＩＩ−ａおよびＶＩＩ−ｂのＲ５基は、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１〜２個の窒素を有する任意選択で置換された６員ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、Ｒ５はピペラジニルである。
特定の実施形態では、式ＶＩＩ−ａおよびＶＩＩ−ｂのＲ７基は、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は分岐状Ｃ１〜５アルキル基である。他の実施形態では、Ｒ７はシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
特定の実施形態では、式ＶＩＩ−ａおよびＶＩＩ−ｂのＲｘとＲｘ’基は一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成している。いくつかの実施形態では、ＲｘとＲｘ’は一緒になって、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するスピロ縮合５〜６員環を形成している。他の実施形態では、ＲｘとＲｘ’は一緒になって
を形成している。
上記および本明細書で説明するように、特定の実施形態では、式Ｉの化合物のためのＲ４基は水素である。特定の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａまたはＶＩＩＩ−ｂの化合物を提供する。
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、ＲｘおよびＲｘ’基のそれぞれは、上記式Ｉについて定義し、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
式Ｉの化合物の例を以下の表３に示す。
特定の実施形態では、本発明は、上記表３に示した任意の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
上記に一般的に定義したように、Ｒ３は弾頭基である。特定の理論に拘泥するわけではないが、そうしたＲ３基、すなわち弾頭基は、ＨＣＶプロテアーゼの結合ドメイン中の主要なシステイン残基と共有結合させるのに特に適していると考えられる。当業者は、ＨＣＶプロテアーゼおよびその変異体が、結合ドメインにシステイン残基を有することを理解されよう。特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物がＨＣＶプロテアーゼのＣ１５９システイン残基を標的とすることができることを特徴とする弾頭基を有する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物がＨＣＶプロテアーゼのＣ１６システイン残基を標的とすることを特徴とする弾頭基を有する。
したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｌ−Ｙ部分が、システイン残基と共有結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。特定の実施形態では、システイン残基は、ＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体のＣｙｓ１５９であり、ここで提供される残基の番号づけはＵｎｉｐｒｏｔ（コードＱ９１ＲＳ４）による。
当業者は、本明細書で定義する様々な弾頭基がそうした共有結合に適していることを理解されよう。そうしたＲ３基には、これらに限定されないが、本明細書で説明し、上記の表３に示すものが含まれる。この現象は、以下の実施例２４〜２７に詳細に説明する手順を用いた質量分光実験を行うことによって判定した。この実験の結果を図１〜１４に示す。そこでは、提供された化合物が、ＨＣＶプロテアーゼのＣｙｓ１５９を共有結合的に修飾することが示されている。実際、これらの実験により、提供された化合物は、ＨＣＶ Ｃ１５９Ｓ変形体を共有結合的に修飾しないことが示されており、その結果、Ｃｙｓ１５９は共有結合的に修飾された残基であることが実証されている。
他の態様によれば、本発明は、阻害剤とＣｙｓ１５９で共有結合したＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体を含む結合体を提供する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、リンカー部を介して共有結合している。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｃｙｓ１５９−リンカー−阻害剤部分の結合体を提供する。当業者は、「リンカー」基は、本明細書で説明する−Ｌ−Ｙ弾頭基と対応することを理解されよう。したがって、特定の実施形態では、リンカー基は、−Ｌ−Ｙが上記に定義され、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明されたのと同様に定義される。しかし、リンカー基は二価であり、したがって、弾頭とＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体のＣｙｓ１５９の反応によって得られる対応−Ｌ−Ｙ基も二価となることを理解されよう。
本明細書で用いる「阻害剤部分」という用語は、ＨＣＶプロテアーゼの活性部位において結合する骨格基を指す。そうした骨格基は当技術分野で周知であり、例えば、米国特許出願第２００６２５８８６８号、米国特許第６６４２２０４号、同第７０９１１８４号、同第６６４２２０４号、同第７０９１１８４号、米国特許出願第２００６２０５６３８号、米国特許第７１８９８４４号、米国特許出願第２００５２６７１５１号、米国特許第７１４８３４７号、ＷＯ２００７００９２２７、米国特許出願第２００７２４３１６６号、同第２００７０２２４１６７号、同第２００６２８７２４８号、同第２００６０４６９５６号、米国特許第７２５３１６０号、ＷＯ２００６１２２１８８、米国特許出願第２００５１４３３１６号、米国特許第７１３５４６２号、同第７１３２５０４号、同第６８７８７２２号、同第７０４１６９８号、同第６８６９９６４号、同第６９９５１７４号、同第６８７２８０５号、米国特許出願第２００７０９９８２５号、米国特許第６８６７１８５号、米国特許出願第２００７０１０４５５号、同第２００６１９９７７３号、米国特許第７２０８６００号、同第７２７３８８５号、同第７２７３８５１号、米国特許出願第２００７０７２８０９号、同第２００６１２２１２３号および同第２００５０２６７０１８号に記載されているものが含まれる。
特定の実施形態では、その阻害剤部分は式Ａの化合物：
である。式中、式ＡのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｘ’、Ｒ４およびＲｙ基のそれぞれは、式Ｉについて上記に定義し、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。したがって、特定の実施形態では、本発明は次式の結合体：
を提供する。式中、結合体のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｘ’、Ｒ４およびＲｙ基のそれぞれは、式Ｉについて上記に定義し、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｌ−Ｙ部分が、システイン残基と共有結合し、酵素を不可逆的に阻害することができることを特徴とする。特定の実施形態では、システイン残基は、ＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体のＣｙｓ１６であり、提供される残基の番号づけはＵｎｉｐｒｏｔ（コードＱ９１ＲＳ４）による。
他の態様によれば、本発明は、阻害剤とＣｙｓ１６で共有結合したＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体を含む結合体を提供する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、リンカー部を介して共有結合ししている。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｃｙｓ１６−リンカー−阻害剤部分の結合体を提供する。当業者は、「リンカー」基は、本明細書で説明する−Ｌ−Ｙ弾頭基と対応することを理解されよう。したがって、特定の実施形態では、リンカー基は、−Ｌ−Ｙが上記に定義され、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明されたのと同様に定義される。しかし、リンカー基は二価であり、したがって、弾頭とＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体のＣｙｓ１６の反応によって得られる対応−Ｌ−Ｙ基も二価となることを理解されよう。
特定の実施形態では、阻害剤部分は式Ａ−１の化合物：
である。式Ａ−１のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｘ’、Ｒ４およびＲｙ基のそれぞれは、式Ｉについて上記に定義し、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。したがって、特定の実施形態では、本発明は、次式の結合体：
を提供する。結合体のＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｘ’、Ｒ４およびＲｙ基のそれぞれは、式Ｉについて上記に定義し、本明細書でのクラスおよびサブクラスにおいて説明した通りである。
当業者は、本発明の特定の化合物は可逆的阻害剤であることを理解されよう。特定の実施形態では、そうした化合物はアッセイ用比較化合物として有用である。いくつかの実施形態では、そうした可逆的化合物は、ＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の阻害剤として有用であり、したがって、本明細書で説明する１つまたは複数の障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、提供された不可逆的阻害剤の可逆的対応物である。例えば、化合物ＩＲ−３（以下の）は化合物Ｉ−３の可逆的参照類似体である。
本発明の化合物の一般的提供方法
特定の実施形態では、本発明の化合物は一般に、以下に示すスキーム１に従って調製する：
スキーム１
一態様では、本発明は、上記のスキーム１に示した工程によって式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。ここで、各変数は本明細書で定義し、説明する通りであり、各ＰＧは適切な保護基である。工程Ｓ−１で、式ＡのＮ保護（例えば、Ｂｏｃ）プロリン誘導体を、ペプチドカップリング条件を用いて式Ｂのα−アミノエステルと縮合させて式Ｃのジペプチドを得る。適切なペプチドカップリング条件は当技術分野で周知であり、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００２０９４８２２（米国特許第６８２５３４７号）に詳細に記載されているものが含まれる。その全体を参照により本明細書に組み込む。別段の表示のない限り、前記条件は、本出願を通じて、適切なペプチドカップリング条件として参照される。
工程Ｓ−２で、エステル基を適切な塩基で加水分解し、続いて中和して式Ｄのジペプチドを得る。適切な塩基には、これらに限定されないが、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物およびその組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、その塩基は水酸化リチウムである。
工程Ｓ−３で、適切なペプチドカップリング条件を用いて、式Ｄのジペプチドを式Ｅのスルホンアミドとカップリングして式Ｆのアシルスルホンアミドを得る。
工程Ｓ−４で、式Ｆのジペプチドから保護基を切断（例えば、Ｂｏｃ除去）すると式Ｇのアミンが得られる。特定の実施形態では、Ｂｏｃ基の切断は、ハロゲン化炭化水素溶媒中で式Ｆの化合物を鉱酸または有機酸と接触させて実施する。いくつかの実施形態では、その酸はトリフルオロ酢酸であり、溶媒はジクロロメタンである。
工程Ｓ−５で、適切なペプチドカップリング条件を用いて、式Ｇのアミンを式Ｈのカルボン酸とカップリングしてＩ−０の中間体化合物を得る。
式Ｉ−０の中間体化合物を、本明細書の実施例で説明する工程で、式Ｉの化合物に変換させる。
上記に一般的に定義したように、式Ａ、Ｃ、ＤおよびＦのＰＧ基は適切なアミノ保護基である。適切なアミノ保護基は当技術分野で周知であり、それらには、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものが含まれる。その全体を参照により本明細書に組み込む。保護アミンは当技術分野で周知であり、それらには、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９年）に詳細に記載されているものが含まれる。適切なモノ保護アミンには、これらに限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなどがさらに含まれる。適切なモノ保護アミノ部分の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが含まれる。適切なジ保護アミンには、モノ保護アミンとして上記に記載されているものから独立に選択される２つの置換基で置換されたアミンが含まれ、さらには、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなどの環状イミドが含まれる。
他の実施形態では、本発明の化合物を一般に、以下に示すスキーム２によって調製する。
スキーム２
一態様では、本発明は、上記スキーム１に示した工程に従って、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。工程Ｓ−６では、式ＣのジペプチドからのＢｏｃ基の除去を、酸による触媒作用条件下で実施して式Ｊのジペプチドエステルを得る。
工程Ｓ−７で、適切なペプチドカップリング条件を用いて、式Ｊのジペプチドエステルを式Ｈの官能性アミノ酸と縮合させて式Ｋのトリペプチドエステルを得、これを、本明細書で例として説明する工程で、式Ｌのトリペプチドエステルへさらに変換させる。
工程Ｓ−８で、式Ｌの化合物のエステル基を適切な塩基で加水分解し、続いて中和して式Ｍのトリペプチドを得る。適切な塩基には、これらに限定されないが、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物およびその組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、塩基は水酸化リチウムである。
工程Ｓ−９で、適切なペプチドカップリング条件を用いて、式Ｍのトリペプチドを式Ｅのスルホンアミドと縮合させて式Ｉの化合物を得る。
式Ｃ、ＨおよびＫのＰＧ基は、上記したような適切なアミノ保護基である。
４．使用、調合および投与
薬学的に許容される組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、ＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体を、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、ＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体を、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、そうした組成物を必要とする患者に投与するために調合する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために調合する。
本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に許容される担体、補助剤または媒体」という用語は、それを用いて調合される化合物の薬理学的活性を無効にしない無毒性担体、補助剤または媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、補助剤または媒体には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与して、直接的かまたは間接的に、本発明の化合物あるいは阻害剤として活性な代謝産物またはその残基を提供できる本発明の化合物の任意の無毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書で用いる「阻害剤として活性な代謝産物またはその残基」という用語は、代謝産物またはその残基がＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。
本発明の組成物は、経口、非経口、噴霧吸入、局所、経直腸、経鼻、経口腔（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒質として慣用的に使用される。
そのために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油（特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の調製で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。Ｔｗｅｅｎ類、Ｓｐａｎ類などの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤も調合のために使用することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースやトウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶けて薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そうした材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与することもできる。適切な局所調合物は、これらの領域または器官のそれぞれを目的として容易に調製される。
下部腸管のための局所使用は、直腸坐剤調合物（上記参照）または適切なかん腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。
局所使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏剤で調合することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つもしくは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で調合することができる。適切な担体には、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼での使用のために、提供される薬学的に許容される組成物は、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を用いるか用いないで、等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の液剤として調合することができる。あるいは、眼での使用のために、薬学的に許容される組成物を、ワセリンなどの軟膏剤で調合することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。そうした組成物は、製剤調合技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に調合することが最も好ましい。そうした調合物は、食物を用いるか用いないで投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物を用いないで投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
担体材料と混合して単一剤形の組成物を得ることができる本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主、具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を受け入れる患者に投与することができるように調合すべきである。
特定の任意の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに担当医の判断および治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物にも依存する。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、ＨＣＶプロテアーゼ活性および／またはその変異体の活性を阻害するのに有用である。したがって、提供される化合物は、Ｃ型肝炎を含む非Ａ非Ｂ型肝炎を治療するのに有用である。
ＨＣＶは、宿主内で変形体の多形的な群れ（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｓｗａｒｍ）を形成する非常に変異性のウイルスである。世界的には、６つの異なる遺伝子型が現在明確にされている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、４２巻、４号、２００５年）。これらの遺伝子型は、より密接に関係する遺伝子的に明確なサブタイプにさらに分類されている。コンセンサス配列として知られる比較配列部分を以下の表３ａに示す。ＨＣＶの遺伝子型およびサブタイプは、世界の異なる部分で異なった分布をしており、特定の地域に特定の遺伝子型が多くある。遺伝子型１〜３は世界中に広く分布している。サブタイプ１ａは、南北アメリカ、ヨーロッパおよびオーストラリアで広く行き渡っている。サブタイプ１ｂは北アメリカやヨーロッパでよく見られ、アジアの一部でも見られる。遺伝子型２は先進国において見られるが、遺伝子型１ほど一般的ではない（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｃｖａｄｖｏｃａｔｅ．ｏｒｇ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ＿ｐｄｆ／ｇｅｎｏｔｙｐｅ＿ＦＳ．ｐｄｆ）。他の遺伝子型は、米国以外の患者集団で広く行き渡っており、したがって重要な標的である。
注目すべきことに、遺伝子型１ｂのアミノ酸位置１５９に位置するシステインは、これまで配列決定されたＨＣＶ ＮＳ３のすべての遺伝子型およびサブタイプに保存されているが、そのアミノ酸位置は他の遺伝子型およびサブタイプで異なっている場合がある。不可逆的阻害剤でこのシステイン残基を標的化することは、複数のＨＣＶ遺伝子型に対して有効な薬剤の開発を可能にするはずである。
本明細書で説明するように、本発明は、１つまたは複数のＨＣＶプロテアーゼ遺伝子型およびその変形体に対する不可逆的阻害剤を提供する。Ｒ３として表される弾頭基を含むそうした化合物には、本明細書で説明する式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ−１、Ｉ−ｃ−２、Ｉ−ｃ−３、Ｉ−ｃ−４、Ｉ−ｃ−５、Ｉ−ｃ−６、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ａおよびＶＩＩＩ−ｂの化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｌ−Ｙ部分が、システイン残基と共有結合し、それによって酵素を不可逆的に阻害することができるということを特徴とする。特定の理論に拘泥するわけではないが、そうしたＲ３基、すなわち弾頭基は、１つまたは複数のＨＣＶプロテアーゼ遺伝子型またはその変形体の結合ドメイン中の主要なシステイン残基と共有結合するのに特に適していると考えられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物によって阻害される１つまたは複数の遺伝子型には、１ａ、１ｂ、２ａおよび３ａが含まれる。特定の実施形態では、そうした１つまたは複数の変形体には、Ａ１５６Ｔ、Ａ１５６Ｓ、Ｄ１６８Ｖ、Ｄ１６８ＡおよびＲ１５５Ｋが含まれる。
当業者は、ＨＣＶプロテアーゼ遺伝子型およびその変形体が、結合ドメイン近傍に１つまたは複数のシステイン残基を有することを理解されよう。特定の理論に拘泥するわけではないが、弾頭基と対象のシステインが近接していると、弾頭基によるそのシステインの共有結合性修飾を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態では、対象とするシステイン残基は、ＨＣＶプロテアーゼサブタイプ１ｂまたはその変形体のＣｙｓ１５９である。ここで、提供される残基の番号づけはＵｎｉｐｒｏｔ（コードＱ９１ＲＳ４）による。本発明の不可逆的阻害剤による共有結合性修飾に適した他のＨＣＶプロテアーゼの遺伝子型およびサブタイプのシステイン残基には、以下の表３ａにまとめたものが含まれる。ここで、ボールド体で下線を引いた「Ｃ」は、ＨＣＶプロテアーゼサブタイプ１ｂのＣｙｓ１５９に相当する位置に保存されたシステイン残基を指す。
ａ 当業者は、どのウイルスも変異しがちであり多形性となりやすく、本明細書で説明する任意の遺伝子型コンセンサス配列が、所与の遺伝子型またはサブタイプを代表するものであることを理解されよう。そうした代表的なコンセンサス配列は、ｈｔｔｐ：／／ｈｃｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｓｅｑｕｅｎｃｅ／ＮＥＷＡＬＩＧＮ／ａｌｉｇｎ．ｈｔｍｌより入手することができる。
薬物耐性は、標的化による治療法の重要な課題として持ち上がってくる。例えば、薬物耐性は、開発中のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤で報告されている。そうした化合物には、それぞれＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍおよびＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＢＩＬＮ ２０６１およびＶＸ−９５０が含まれる。ＢＩＬＮ ２０６１およびＶＸ−９５０の構造は以下の通りである。
実際、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより公開された、「Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ」という題名の最近の記事は、ＶＸ−９５０およびＢＩＬＮ ２０６１で認められる変異体耐性の問題に正面から対処している。Ｌｉｎら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７９巻、１７号、４月２３日発行、１７５０８〜１７５１４頁、２００４年を参照されたい。この記事は、「ＨＣＶ酵素の小分子阻害剤を含む将来のＣ型肝炎治療法は、現在のＨＩＶ治療の場合のように、多剤併用を必要とする可能性がある」と結論づけしている。１７５１３頁の最終段落を参照されたい。
特定の抗ウイルス剤に対する耐性は、多くのレトロウイルスまたはＲＮＡウイルスに対する治療効能を限定する主要な要因である。これらのウイルスの変異を受けやすい特徴（ｅｒｒｏｒ−ｐｒｏｎｅ ｎａｔｕｒｅ）は、現在入手できる薬物または臨床試験を受けている薬物に対して耐性を付与する変異の発現を可能にするものである。耐性の問題は、ＨＣＶ患者を治療するための新規なＨＣＶ特異性阻害剤の薬物開発において直面する重要なハードルである。
２つのＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤のＶＸ−９５０およびＢＩＬＮ２０６１を用いた最近のインビトロでの耐性研究によれば、どちらかの阻害剤に対して選択された耐性変異が、阻害剤自体に対する感受性の大幅な低下をもたらすことが分かっている。しかし、ＢＩＬＮ２０６１に対する主要耐性変異はＶＸ−９５０に対して十分な感受性を有しており、ＶＸ−９５０に対する主要耐性変異はＢＩＬＮ２０６１に対する高い感受性を保持していた（Ｌｉｎら、Ｊｏｕｒ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７９巻（１７号）：１７５０８〜１４頁、２００４年）。
驚くべきことに、提供される化合物が、Ａ１５６Ｔ、Ａ１５６Ｓ、Ｄ１６８Ｖ、Ｄ１６８ＡおよびＲ１５５Ｋを含む少なくとも５つのＨＣＶプロテアーゼ変異体を阻害することを見出した。これは、それぞれ２つの変異体しか阻害しない他の既知のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＶＸ−９５０およびＢＩＬＮ２０６１）と対照を成している。実際、従来技術において記載されている薬物はどれも、既知のすべてのＨＣＶプロテアーゼ変異体の有効な阻害剤であるとは示されていない。例えば、以下に表４ａおよび４ｂを示すが、ＢＩＬＮ２０６１およびＶＸ−９５０のデータは、ＬｉｎらおよびＨＣＶ文献のどこかに報告されているものであり、化合物Ｉ−３のデータは、以下の実施例に示す方法で得たものである。特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物は薬物耐性型のＨＣＶプロテアーゼの有効な阻害剤であり得ると考えられる。表４ｂは、４つの参照ＨＣＶ変形体（Ａ１５６Ｔ、Ａ１５６Ｓ、Ｄ１６８ＶおよびＤ１６８Ａ）に対する化合物Ｉ−３の活性を示すが、以下の実施例で、これらの変形体ならびに第５の（Ｒ１５５Ｋ）変形体に対して活性である本発明の他の提供化合物を説明することにする。
ａ 野生型のデータは細胞に基づいたアッセイから得、変異体のデータは生化学的アッセイから得た。Ｌｉｎら、および本明細書で説明する手順を参照されたい。
ａ 野生型のデータは細胞に基づいたアッセイから得、変異体のデータは生化学的アッセイから得た。Ｌｉｎら、および本明細書で説明する手順を参照されたい。
特定の理論に拘泥するわけではないが、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物に対応する化合物（ここで、式ＩのＲ３部分は、代わりに、直鎖状アルキル（例えば、非置換アルキル）、分岐状アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルなどの非弾頭基である）と比較して、ＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体を阻害するのにより有効であると考えられる。例えば、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物に対応する化合物（ここで、式ＩのＲ３部分は、代わりに、メチル、エチル、プロピル、ブチル（例えば、ｔ−ブチル）、非置換直鎖状または分岐状アルケニル（例えば、Ｃ１〜８アルケニル）、シクロヘキシルまたはシクロペンチルなどの非弾頭部分である）と比較して、ＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の阻害という点でより有効であり得る。
上記に開示したように、式Ｉの化合物は、Ａ１５６Ｔ、Ａ１５６Ｓ、Ｄ１６８Ｖ、Ｄ１６８ＡなどのＨＣＶプロテアーゼもしくは変異体、または本明細書で開示するものなどの他の変異体に対するＩＣ５０に関して、式Ｉの化合物に対応する化合物（ここで、式ＩのＲ３部分は、代わりに、メチル、エチル、プロピル、ブチル（例えば、ｔ−ブチル）、非置換直鎖状または分岐状アルケニル（例えば、Ｃ１〜８アルケニル）、シクロヘキシルまたはシクロペンチルなどの非弾頭部分である）より強力であり得る。式Ｉの化合物に対応する化合物（式ＩのＲ３部分は、代わりに、非弾頭部分である）と比較して、式Ｉの化合物がそのようにかなり強力であるということは、以下の実施例の部に詳細に説明する方法などの標準的な時間依存性アッセイ法によって判定することができる。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物に対応する化合物（ここで、式ＩのＲ３部分は、代わりに、メチル、エチル、プロピル、ブチル（例えば、ｔ−ブチル）、非置換直鎖状または分岐状アルケニル（例えば、Ｃ１〜８アルケニル）、シクロヘキシルまたはシクロペンチルなどの非弾頭部分である）より測定可能な程度に強力である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物に対応する化合物（ここで、式ＩのＲ３部分は、代わりに、メチル、エチル、プロピル、ブチル（例えば、ｔ−ブチル）、非置換直鎖状または分岐状アルケニル（例えば、Ｃ１〜８アルケニル）、シクロヘキシルまたはシクロペンチルなどの非弾頭部分である）より、式Ｉの化合物は測定可能な程度に強力である（そうした効能は、約１分、約２分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２４時間または約４８時間後に観察される）。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物に対応する化合物（ここで、式ＩのＲ３部分は、代わりに、メチル、エチル、プロピル、ブチル（例えば、ｔ−ブチル）、非置換直鎖状または分岐状アルケニル（例えば、Ｃ１〜８アルケニル）、シクロヘキシルまたはシクロペンチルなどの非弾頭部分である）より、約１．５倍、約２倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、さらに約１０００倍のいずれかの倍数で、より効能が高い。
本明細書で用いる「臨床薬物耐性」という用語は、薬物標的における変異の結果としての、薬物標的の薬物治療に対する感受性の損失を指す。
本明細書で用いる「耐性」という用語は、標的タンパク質をコードする野生型核酸配列および／または標的のタンパク質配列の変化であって、阻害剤の標的タンパク質に対する阻害効果を低減させるかまたは終わらせる変化を指す。
本明細書で説明する化合物および組成物によって阻害され、かつ本明細書で説明する方法が有用であるプロテアーゼの例には、ＮＳ３、ＮＳ３・４Ａまたはその変異体が含まれる。
ＮＳ３、ＮＳ３・４Ａまたはその変異体の阻害剤としての本発明で使用する化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系においてアッセイすることができる。インビトロでのアッセイには、セリンプロテアーゼ活性および／またはそれに続く機能的結果か、あるいは活性化されたＮＳ３、ＮＳ３・４Ａまたはその変異体のＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を判定するアッセイが含まれる。インビトロでの代替のアッセイは、阻害剤がＮＳ３またはＮＳ３・４Ａと結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合する前に阻害剤を放射能標識化し、阻害剤／ＮＳ３複合体または阻害剤／ＮＳ３・４Ａ複合体を単離し、結合した放射能標識の量を決定することによって測定することができる。あるいは、阻害剤の結合は、新規な阻害剤を、既知の放射性リガンドと結合したＮＳ３またはＮＳ３・４Ａとインキュベートする競合実験を行うことによって決定することができる。ＮＳ３もしくはＮＳ３・４Ａまたはその変異体の阻害剤としての本発明で使用する化合物をアッセイするための詳細な条件を、以下の実施例において示す。
セリンプロテアーゼは、タンパク質中のペプチド結合を切断するタンパク質分解酵素の大きなファミリーである。セリンプロテアーゼファミリーは消化酵素のキモトリプシン、トリプシン、およびエラスターゼ、および血液凝固に関与するプロテアーゼを含む。セリンプロテアーゼは、一緒になって機能して、セリンを活性化させて酵素と基質の共有結合を形成し、それによってペプチド結合を加水分解する、セリン、アスパラギン酸およびヒスチジンを含む特徴的な「触媒作用性の３つの組」を有する。上記に加えて、セリンプロテアーゼは、免疫および炎症を含む様々な機能に関与する。
本明細書で用いる「治療」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書で説明する疾患または障害または１つもしくは複数のその症状を逆戻りさせ、軽減し、その発現を遅延させるか、あるいはその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、治療を、１つまたは複数の症状が現れた後に施すことができる。他の実施形態では、症状がなくても治療を施すことができる。例えば、症状が発現する前に（例えば、症状の経歴に照らすか、かつ／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）、影響を受けやすい個体に治療を施すことができる。例えば、その再発を阻止するかまたは遅延させるために、治療を、症状がなくなった後も続行することができる。
本発明の方法による化合物および組成物は、癌、自己免疫疾患、神経変性障害もしくは神経障害、統合失調症、骨関連疾患、肝疾患または心疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重症度、具体的な薬剤、その投与方式などによって対象ごとに変わることになる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で調合する。本明細書で用いる「投薬単位形態」という表現は、治療を受ける患者に適した物理的分離型の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の患者または生体のための具体的な有効量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤または滴下剤（ｄｒｏｐ））、経口腔で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、日に１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
いくつかの実施形態では、提供される組成物を、それを必要とする患者に日に１回投与する。特定の理論に拘泥するわけではないが、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの不可逆的阻害剤の作用持続期間が長いことは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼに伴う障害の治療のために、それを必要とする患者に日に１回投与するのに特に有利であると考えられる。特定の実施形態では、提供される組成物を、それを必要とする患者に少なくとも日に１回投与する。他の実施形態では、提供される組成物を、それを必要とする患者に日に２回、日に３回または日に４回投与する。
例えば、式Ｉの化合物は、患者に投与した場合、式Ｉの化合物に対応する化合物（ここで、式ＩのＲ３部分は、代わりに、直鎖状アルキル（例えば、非置換アルキル）、分岐状アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルなどの非弾頭基である）と比較して、一般に長い作用持続期間を提供する。例えば、式Ｉの化合物は、患者に投与した場合、式Ｉの化合物に対応する化合物（ここで、式ＩのＲ３部分は、代わりに、メチル、エチル、プロピル、ブチル（例えば、ｔ−ブチル）、非置換直鎖状または分岐状アルケニル（例えば、Ｃ１〜８アルケニル）、シクロヘキシルまたはシクロペンチルなどの非弾頭基である）と比較して、長い作用持続期間を提供することができる。
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤などを含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤も含むことができる。
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって調合することができる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒質として慣用的に使用される。そのために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の調製で使用される。
注射用調合物は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒質中に溶解させるかまたは分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の液体懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。したがってその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与される化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性媒体に化合物を溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって達成される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が含まれる。デポー注射用調合物は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管の特定の部分において、活性成分（単数または複数）だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。
活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑沢剤よび他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは任意選択で乳白剤を含むことができ、また、任意選択で遅延した形で、腸管の特定の部分において、活性成分（単数または複数）だけを放出するか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、必要に応じて任意の所要保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用調合物、点耳剤および点眼剤も意図し、これらも本発明の範囲内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を意図する。そうした剤形は、適切な媒質中に化合物を溶解するかまたは分散させて調製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物フラックスを増大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料中のセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料中のＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生物学的試料中のＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。
本明細書で用いる「生物学的試料」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。
生物学的試料中のＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的試料の保管および生物学的アッセイが含まれる。
本発明の他の実施形態は、患者のＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者のＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者のＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体によって媒介される障害を治療する方法であって、前記患者に本発明による化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与する工程を含む方法を提供する。そうした障害は本明細書で詳細に説明されている。
治療を受ける具体的な状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療薬を、本発明の化合物および組成物と併用して投与することができる。本明細書で用いる、特定の状態または疾患を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療を受ける状態または疾患に適切である」ことが公知であるものである。
特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物を、ＨＣＶプロテアーゼまたはその変形体の他の阻害剤と併用して投与する。いくつかの実施形態では、提供される化合物またはその組成物を、他の抗ウイルス剤と併用して投与する。そうした抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、免疫調節薬、例えばα−、β−およびγ−インターフェロン、ペグ化誘導体化インターフェロン−α化合物およびサイモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジンおよびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤、例えばＢＩＬＮ２０６１およびＶＸ−９５０）；ヘリカーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤などの広範なスペクトルのウイルス阻害剤（例えば、ミコフェノール酸およびその誘導体）；または上記のいずれかの組合せが含まれる。
特定の実施形態では、２つ以上の抗ウイルス剤の併用物も投与することができる。特定の実施形態では、３つ以上の抗ウイルス剤の併用物も投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はリバビリンまたはインターフェロンから選択される。他の実施形態では、抗ウイルス剤はα−インターフェロンである。
本発明の阻害剤とやはり併用できる薬剤の他の例には、これらに限定されないが：アルツハイマー病の治療薬のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）など；ＨＩＶの治療薬のリトナビルなど；パーキンソン病の治療薬のＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンタジンなど；βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）の治療用薬剤；ぜんそくの治療薬のアルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）など；ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）およびハロペリドールなどの統合失調症の治療用薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬；β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチンなどの循環器疾患の治療用薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝疾患の治療用薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子などの血液疾患の治療用薬剤；シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝機能停止（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）などの薬物動態を持続させるかそれを改善させる薬剤ならびにγグロブリンなどの免疫不全疾患の治療用薬剤が含まれる。
特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と併用して投与する。
これらの追加の薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってよい。複数投薬レジメンの一部として投与する場合、２つの活性薬剤を、同時か、逐次的か、または互いにある時間内、通常互いに５時間以内で提供することができる。
本明細書で用いる「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「併用した（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」という用語および関連する用語は、本発明による治療薬の同時または逐次的投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形かまたは単一の単位剤形に一緒にして、同時または逐次的に別の治療薬とともに投与することができる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、追加の治療薬および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む単一単位剤形を提供する。
担体材料と組合せて単一剤形を形成させることができる、本発明の化合物と追加の治療薬の両方の量（上記したような追加の治療薬を含む組成物における）は、治療を受ける宿主および具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与できるように調合すべきである。
追加の治療薬を含む組成物では、その追加の治療薬と本発明の化合物は相乗的に作用し得る。したがって、そうした組成物における追加の治療薬の量は、その治療薬だけを使用する単剤治療で必要とされる量より少なくなる。そうした組成物では、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療薬を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下となる。本発明で開示する組成物中の追加の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となることが好ましい。
（例示）
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を、以下の一般的手順によって調製する。一般的方法では、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよびクラスに適用できることが理解されよう。
以下の実施例で使用する化合物番号は、上記の表３に示した化合物番号に対応する。
Ｒ３が第二級アミド基を含む化合物を調製する一般的方法Ａ
スキーム３
上記スキーム３に示すように、適切なペプチドカップリング条件を用いて、Ｂｏｃ−プロリン誘導体Ｎをα−アミノ酸誘導体Ｏと縮合させてジペプチドエステルＰを得た。エステルＰを水酸化リチウム水溶液で加水分解し、続いて酸性化して酸Ｑを得た。ＱをスルホンアミドＲで縮合してアシルスルホンアミドＳを得た。酸触媒を用いてＳからＢｏｃを除去して中間体Ｔを得た。適切なペプチドカップリング条件を用いてＴをＢｏｃ／Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸Ｕと縮合させて中間体Ｖを得た。ピペリジンを用いたＶからのＦｍｏｃ保護基の選択的除去によりアミンＷを得た。これを酸クロリドでアシル化して化合物Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−７、Ｉ−８およびＩ−１１（および本明細書の追加の実施例で提供する他のもの）を得た。この方法は、これらの化合物の合成について概略説明するが、当業者はこの方法を、式Ｉの他の化合物を合成するのに用いることができることを理解する。
Ｒ３が第三級アミド基を含む化合物を調製する一般的方法Ｂ
スキーム４
上記スキーム４に示すように、適切なペプチドカップリング条件を用いて、一般的方法Ａによる中間体Ｔを、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ＴＢＳ−ホモセリンＸと縮合させてトリペプチドＹを得た。Ｙを、フッ化物触媒を用いて脱シリル化してアルコールＺを得た。これをデスマーチンペルヨージナンで酸化してアルデヒドＡＡを得た。ＡＡをトリアセトキシボロヒドリおよびメチルアミンで還元的アミノ化してメチルアミンＢＢを得た。ＢＢのアシル化により化合物Ｉ−９およびＩ−１２（および本明細書の追加の実施例で提供する他のもの）を得た。この方法は、これらの化合物の合成について概略説明するが、当業者は、この方法を、式Ｉの他の化合物を合成するのに用いることができることを理解する。
Ｒ３がエポキシドを含む化合物を調製する一般的方法Ｃ
スキーム５
上記スキーム５に示すように、一般的方法Ｂのアルデヒド中間体ＡＡを、ジメチルスルホキソニウムメチリドと反応させてエポキシドＩ−６を得た。この方法は、この化合物の合成について概略説明するが、当業者はこの方法を、式Ｉの他の化合物を合成するのに用いることができることを理解する。
Ｒ３が２−エンアミドを含む化合物を調製する一般的方法Ｄ
スキーム６
上記スキーム６に示すように、一般的方法Ａの中間体ＰのＢｏｃ基を、塩酸で除去してアミンＣＣを得た。適切なペプチドカップリング条件を用いて、中間体ＣＣをＮ−Ｂｏｃ−３−（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｌ−アラニンと縮合させてトリペプチド中間体ＤＤを得た。ピペリジンを用いてＤＤからＦｍｏｃ保護基を選択的に除去してアミンＥＥを得た。ＥＥを酸クロリドでアシル化してアミドＦＦ−１またはＦＦ−２を得た。ＦＦ−１またはＦＦ−２を水酸化リチウムで加水分解し、続いて酸性化して酸ＧＧ−１またはＧＧ−２を得た。適切なペプチドカップリング条件を用いて、酸ＧＧ−１またはＧＧ−２をベンゼンスルホンアミドでカップリングさせてＩ−２およびＩ−５を得た。この方法は、これらの化合物の合成について概略説明するが、当業者はこの方法を、式Ｉの他の化合物を合成するのに用いることができることを理解する。アシル化とスルホンアミドカップリングのステップを逆にして、Ｒ２基を付加させた後、Ｒ３基を付加することができることを理解されよう。
上記スキームでは、特定の保護基、例えばＢｏｃおよびＴＢＳについて説明したが、当業者は、本発明の化合物の調製に使用するために、他のアミンおよびヒドロキシル保護基に変えることができることを理解する。したがって、様々なアミンおよびヒドロキシル保護基が考えられる。そうした保護基は当業界で周知であり、それらにはＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものが含まれる。その全体を参照により本明細書に組み込む。
（実施例１）
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［（２−プロペノイル）アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−３）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
エチル−１−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキシレート：１００ｍｌのＤＣＭ中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルトルエンスルホン酸（２．２９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ（２Ｓ，４Ｒ）−（２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ）プロリン（３．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３．４４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（３．８１ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。混合物を室温において２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）。３．４５ｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．３（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ６０２．３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸：１４０ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９：５：１．５）中の中間体１の生成物（１．７０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．９５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２４時間撹拌後、反応混合物を１．０ＮのＨＣｌで中和した。有機溶媒を真空蒸発させ、残余の水相を１．０ＮのＨＣｌを使用してｐＨ約３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒除去後、１．６ｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ５７４．３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：２０ｍｌのＤＭＦ中の中間体２の生成物（１．２４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．９８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４３ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次いで１５ｍｌのＤＭＦ中のベンゼンスルホンアミド（１．３０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．２９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。撹拌をさらに４時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＯＡｃバッファー（ｐＨ約５、２×１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した後、ＤＣＭを一定量加えると、純粋な生成物が沈殿した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜１：２）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。合計０．７６ｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．３（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：１）、ＭＳ ｍ／ｚ： ７１３．４５（Ｍ＋Ｈ＋），７３５．３６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：３０ｍｌのＤＣＭ中の中間体３からの生成物の溶液に１５ｍｌのＴＦＡを滴下した。混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒除去後、２０ｍｌ分量のＤＣＭを注ぎ、次いで蒸発乾固した。ＤＣＭの添加、次いで蒸発のこのプロセスを４回繰り返した。トルエン（２０ｍｌ）を加え、次いで蒸発乾固で除去した。このサイクルを２回繰り返して残渣を得、これを固化させ、標題化合物のＴＦＡ塩としての０．９ｇの白色の粉末にした。このＴＦＡ塩の小試料をＮａＨＣＯ３で中和して、標題化合物を得た。Ｒｆ０．４（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ６１３．６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：３．０ｍｌのＤＭＦ中の中間体４の生成物（０．１５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−３−（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｌ−アラニン（０．１０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（９０．５ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を室温において撹拌下で加えた。ＴＬＣ分析により１時間後にカップリング反応が完了したことが示された。２０ｍｌ分量のＥｔＯＡｃを注ぎ、混合物をバッファー（ｐＨ約４、ＡｃＯＮａ／ＡｃＯＨ）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗製の油生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。合計０．１２ｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．４（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： １０２１．５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−アミノ−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：１２％ピペリジンを含む１ｍｌのＤＭＦ中の１１０ｍｇの中間体５の生成物（０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間室温において撹拌し、次いで高真空下で蒸発乾固した。残渣をヘキサン／エーテル（４：１）で磨砕して、７０ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．２５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７９８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［（２−プロペノイル）アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：塩化アクリロイル（１１μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を３当量のトリエチルアミンを含有する３ｍｌのＤＣＭ中の６９ｍｇの中間体６からの生成物の撹拌溶液に０℃において滴下した。反応混合物を室温において１．５時間撹拌し、次いで１０ｍｌのＤＣＭで希釈した。得られた溶液をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：３〜１：５）、次いでＤＣＭ−メタノール（５０：１〜２５：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。合計３６ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．２５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８９２．５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体６の生成物を使用して同様に以下の化合物を調製した。
塩化２−クロロスルフェニルベンゾイルによりＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（ベンゾイソチアゾリン−３−オン−２−イル）−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−１０）を得た。Ｒｆ０．３（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ９３３．５５（Ｍ＋Ｈ＋），９５５．５５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
塩化１−シアノシクロプロピルカルボニルによりＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［（１−シアノ−シクロプロピルカルボキシル）アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−１１）を得た。０．１５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８９２．５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
塩化プロピオニルによりＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［（プロピオニル）アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（ＩＲ−３）を得た。Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８５５．４５（Ｍ＋Ｈ＋），８７７．３６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
塩化クロロアセチルによりＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［（クロロアセチル）アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−７）を得た。Ｒｆ０．３（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８７５．４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
塩化Ｒ−クロロプロピオニルによりＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［Ｒ−（クロロプロピオニル）アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−１３）を得た。Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１）、Ｍ／Ｚ ８８９．５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−クロロプロパノイルクロリドによりｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−クロロプロパンアミド）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−２１）を得た。Ｍ／Ｚ ８８９．４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｒ）−２−ブロモプロパノイルクロリドによりｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−ブロモプロパンアミド）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−２２）を得た。Ｍ／Ｚ ９３４．７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−クロロ−２−フェニルアセチルクロリドによりｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（２−クロロ−２−フェニルアセトアミド）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−２３）を得た。Ｍ／Ｚ ９５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−３５）を、中間体３のステップにおいてベンゼンスルホンアミドをシクロプロピルスルホンアミドに代えた以外は実施例１で記載した手順に従って作製した。Ｍ／Ｚ ８１７．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アクリルアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（Ｉ−４１）を、スルホンアミドの代わりにエステルを使用し、次いで最終ステップにおいてエステルをＬｉＯＨ加水分解してカルボン酸にすることにより実施例１で記載した手順に従って作製した。Ｍ／Ｚ ７１４．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔ−ブチル−（Ｓ）−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−エチニルフェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−６１）を、中間体３の合成において４−エチニルベンゼンスルホンアミドを使用して実施例１で記載した手順に従って作製した。Ｒｆ０．５８（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２）
（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（クロロアセチル）アミノ−ブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロピル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−４）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ−ブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：３．０ｍｌのＤＭＦ中の中間体４の生成物（０．１５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−Ｂｏｃ−アミノ］−４−Ｆｍｏｃ−アミノブタン酸（０．１０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（９０．５ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を室温において撹拌下で加えた。１時間後、ＴＬＣ分析により反応の完了が示された。２０ｍｌ分量のＥｔＯＡｃを注ぎ、混合物を緩衝液（ｐＨ約４、ＡｃＯＮａ／ＡｃＯＨ）、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、０．１２ｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： １０３５．４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−アミノブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：１２％ピペリジンを含む１ｍｌのＤＭＦの溶液に１１０ｍｇの中間体７の生成物の溶液を溶解した。混合物を１．５時間室温において撹拌し、次いで高真空下で蒸発乾固した。残渣をヘキサン／エーテル（４：１）で磨砕して７０ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．５５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８１３．６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（クロロアセチル）アミノ−ブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：３ｍｌの塩化メチレン中の中間体８からの生成物（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下で０℃において塩化クロロアセチル（１５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を撹拌下で滴下した。反応混合物を室温において１．５時間撹拌した。反応混合物を１０ｍｌのＤＣＭで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：３〜１：５）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１〜２５：１））。２７ｍｇの標題化合物。Ｒｆ０．４５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）、ＭＳ ｍ／ｚ： ８８９．５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
同様に中間体８からの生成物を塩化アクリロイルと縮合させて（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（２−プロペノイル）アミノ−ブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−８）を得た。Ｒｆ０．６５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８６７．５５（Ｍ＋Ｈ＋），８８９．４５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｒａｃ−２−クロロプロピオニルクロリドにより（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（Ｒ，Ｓ−クロロプロピオニル）アミノ−ブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−１）を得た。Ｒｆ０．６（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）、Ｍ／Ｚ ９０３．６４（Ｍ＋Ｈ＋）； ９２５．５５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
塩化２−ブロモプロパノイルによりＩ−２０を得た。Ｍ／Ｚ ９４９．３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３）
（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（２−プロペノイル）メチルアミノ−ブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−１２）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−Ｌ−ホモセリニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：１０ｍｌのＤＭＦ中の中間体４の生成物（０．２０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−Ｌ−ホモセリン（０．１５２ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１５５ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（０．１７５ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴下した。この混合物を室温において１時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相をブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．２１ｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ９２８．６４（Ｍ ＋ Ｈ＋），９５０．５５（Ｍ ＋ Ｎａ＋）。
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモセリニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０ＭのＴＢＡＦ、０．４ｍｌ）および４ｍｌのＴＨＦ中の中間体９からの生成物（１８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温において３時間撹拌した。反応溶液を真空蒸発させてＴＨＦを除去した。この残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：１）、１５０ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８１４．３６（Ｍ ＋ Ｈ＋），８３６．２７（Ｍ ＋ Ｎａ＋）。
（２Ｓ）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−オキソブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：８ｍｌのＤＣＭ中の中間体１０からの生成物（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（６２．８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を氷水浴において加えた。この混合物を０℃において１時間、次いで室温において３０分間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで処理し、蒸発させた。この残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で精製するためのクロマトグラフィーカラムに直接導入して、６６．７ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８１２．４５（Ｍ ＋ Ｈ＋）。
（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メチルアミノブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド：混合溶媒（６ｍｌのＭｅＯＨ／３ｍｌのＣＨＣｌ３）中のメチルアミン（８７．６μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら中間体１１の生成物（８２．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加え、次いでテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（６６．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において１時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させて溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒除去後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：１によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５９ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８２７．５５（Ｍ ＋ Ｈ＋），８４９．４５（Ｍ ＋ Ｎａ＋）。
（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（２−プロペノイル）メチルアミノ−ブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−１２）：４ｍｌのジクロロメタン中の中間体１２からの生成物（６７．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アクリロイル（７．４μｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。混合物を室温において終夜撹拌した。溶液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：１によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１５ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．６５（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８８１．５５（Ｍ ＋ Ｈ＋），９０３．５５（Ｍ ＋ Ｎａ＋）。
同様に中間体１２の生成物を塩化クロロアセチルと縮合させ、（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（クロロアセチル）メチルアミノ−ブタノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−９）を得た。Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ９０３．５５（Ｍ ＋ Ｈ＋）。
（実施例４）
（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−オキシランプロパノイル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−６）：ＤＭＳＯ中の中間体１１からの生成物（２６．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液をヨウ化トリメチルスルホキソニウム（Ｍｅ３ＳＯＩ、２１．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（１１．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の乾燥混合物に室温において窒素下で一度に加えた。得られた透明な溶液を室温において終夜撹拌した。この反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１を用いてＴＬＣプレート上で精製して、４．５ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８０８．４５（Ｍ ＋ Ｈ＋ − Ｈ２Ｏ）。
（実施例５）
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［（４−ジメチルアミノ−２−ブテノイル）アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−５）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
エチル−１−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキシレート二塩酸塩：５．２２ｇの中間体１からの生成物（８．６８ｍｍｏｌ）を１９０ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌに溶解した。この混合物を２．０時間室温において撹拌した。この反応混合物を濃縮して、半固体の生成物（５．０ｇ）を得、これにヘキサンを加えることによって固化させ、４．３ｇの標題化合物を得た。
エチル−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキシレート：１．４７ｍｌのＤＭＦ中の中間体１３からの生成物（０．１１４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−Ｂｏｃ−アミノ］−４−Ｆｍｏｃ−アミノブタン酸（０．１１９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．０９５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。ＮＭＭ（０．１０８６ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を室温において１時間続けた。この反応混合物を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、０．１４３ｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．３０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）。ＭＳ ｍ／ｚ： ９１０．５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
エチルＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−アミノ−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキシレート：４．５ｍｌのＤＭＦ中の中間体１４からの生成物（０．４２９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に０．５ｍｌのピペリジンを撹拌下で加えた。撹拌を室温において３０分間続けた。この反応混合物を３０ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）、０．１５ｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．２０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ６８８．４５（Ｍ＋Ｈ＋），７１０．４５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
エチルＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（４−ジメチルアミノ−２−ブテノイル）アミノ−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキシレート：５ｍｌのＤＣＭ中の中間体１５の生成物（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ２−ブテン酸（２４．１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（７５．８μｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温において終夜撹拌した。この反応混合物を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。この混合物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．１０ｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．２５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）ＭＳ ｍ／ｚ： ７９９．４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
塩化クロトニルを使用してエチルＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（２−ブテノイル）アミノ−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキシレートを同様に調製した。Ｒｆ０．３０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：１）。ＭＳ ｍ／ｚ： ７５６．４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（４−ジメチルアミノ−２−ブテノイル）アミノ−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸：１０ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９：５：１．５）中の中間体１６の生成物（１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において２４時間撹拌し、酢酸で中和した。有機溶媒を真空蒸発させ、残余の水相をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、７７．１ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ７７１．４５（Ｍ＋Ｈ＋），７９３．４５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
エチルＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（２−ブテノイル）アミノ−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキシレートから出発してＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（２−ブテノイル）アミノ−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸を同様に調製した。ｍ／ｚ： ７２８．２（Ｍ＋Ｈ＋），７５０．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［（４−ジメチルアミノ−２−ブテノイル）アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−５）：２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の中間体１７からの生成物（７７．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６９．５μｌ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間１５分撹拌した。次いで、上記反応溶液に２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中のベンゼンスルホンアミド（６２．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５６．２ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６１．６μｌ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温において終夜撹拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）で希釈し、水性酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ約４、２×１５ｍｌ）、５％水性重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）、およびブライン（２０ｍｌ）で連続的に洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製残渣を分取ＴＬＣプレート（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１）上で精製して、１５ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．４０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ９１０．５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−（２−ブテノイル）アミノ−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸からＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−［（２−ブテノイル）アミノ］−Ｌ−アラニル−（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）オキシ］−Ｌ−プロリル−１−アミノ−２−エテニル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ−２）を同様に調製した。Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８６７．５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例６）
Ｂｏｃ−プロリンメチルエステルをカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と縮合させ、中間体イミダゾールカルバメートを形成し、次いでこれを４−フルオロイソインドリンにさらす。このメチルエステルを水酸化リチウムにより加水分解し、得られた遊離カルボキシレートをＨＡＴＵを使用して２−ビニル−１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステルにカップリングさせる。得られたジペプチド上のＢｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して除去し、得られたアミンを保護されたアリル−オルニチンでアシル化する。ルテニウム触媒閉環メタセシス（ＲＣＭ）を使用して大環状化合物を形成し、Ｃ末端エステルを水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）で加水分解する。この遊離酸をＨＡＴＵを使用してシクロプロパンスルホンアミドにカップリングさせ、オルニチン側鎖上のＦｍｏｃ保護基をＮ−メチルモルホリンを使用して除去し、この遊離アミンを塩化アクリロイルでアシル化して、最終生成物化合物Ｉ−１８を得る。前述の保護されたアリル−オルニチンは、適切に保護されたグルタミン酸をカテコール−ボランを使用して選択的に還元し、得られたアルコールを酸化してアルデヒドにし、還元的アミノ化を介してアリルアミンを導入し、Ｆｍｏｃ−クロリドを使用して側鎖アミンを保護し、最後に水酸化リチウムを使用してエステルを加水分解して所要の中間体を得ることによって入手することができる。
前述のスキームで記載した手順を使用して以下の化合物を作製することができる。
（１ａＲ，３ａＳ，５Ｒ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−１１−アクリロイル−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−３，８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｎ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４，８］トリアザシクロペンタデシン−５−イル−４−フルオロイソインドリン−２−カルボキシレート
（１ａＲ，３ａＳ，５Ｒ，９Ｓ，１６ａＳ，Ｚ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１１−（Ｎ−メチルアクリルアミド）−３，８−ジオキソ−１，１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−５−イル４−フルオロイソインドリン−２−カルボキシレート
（実施例７）
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−５２）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート：中間体７−１を中間体２（実施例１）から、中間体３について記載した手順に従ってベンゼンスルホンアミドの代わりにシクロプロピルスルホンアミドを使用して作製した。Ｒｆ０．３（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：１）、ＭＳ ｍ／ｚ： ６７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド：中間体７−１からの生成物（０．８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌに溶解し、この反応物を１時間室温において撹拌した。溶媒除去後、２０ｍｌ分量のＤＣＭを注ぎ、次いで蒸発乾固した。ＤＣＭの添加、次いで蒸発のこのプロセスを３回繰り返して、化合物６をそのＨＣｌ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ５７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロパン酸：５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−３−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ニトロベンゼンスルホニル（２．９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を室温において加えた。この混合物を１０時間室温において撹拌した。溶媒を真空除去し、次いで１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ３まで）、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製中間体７−３（４．０ｇ）を得た。
（Ｓ）−メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロパノエート：粗製中間体７−３（２．０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、４当量）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＭｅＩ（０．８ｍｌ、４当量）をこの反応物に室温において加えた。得られた混合物を２０時間撹拌した。ＤＭＦの大部分を真空除去し、１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、この混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗生成物を短シリカゲルカラムに供し（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．６２ｇの中間体７−４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ４３９．９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロパン酸：１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中の中間体７−４（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１０時間撹拌後、反応混合物を１．０ＮのＨＣｌで中和した。有機溶媒を真空蒸発させ、残余の水相を１．０ＮのＨＣｌを使用してｐＨ約３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、１．５ｇの中間体７−５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ４０２．０（Ｍ−１，負モード）。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート：５．０ｍＬの無水アセトニトリル中の中間体７−２（０．２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および中間体７−５（０．２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を室温において撹拌下で加えた。ＴＬＣ分析およびＬＣ−ＭＳにより１時間後にカップリング反応が完了したことが示された。２０ｍｌ分量のＥｔＯＡｃを注ぎ、混合物を緩衝液（ｐＨ約４、ＡｃＯＮａ／ＡｃＯＨ）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。合計０．３５ｇの中間体７−６を得た。Ｒｆ０．４（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ９６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート：５ｍＬのＤＭＦ中の中間体７−６（０．３５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルチオール（８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０時間室温において撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物を水およびブラインおよび水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、０．２ｇの中間体７−７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ７７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−５２）：塩化アクリロイル（１８μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を０℃において３当量のトリエチルアミンを含有する３ｍＬのＤＣＭ中の１０８ｍｇの中間体７−７からの生成物の撹拌溶液に滴下した。この反応混合物を室温において１．５時間撹拌し、次いで１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた溶液をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：３〜１：５）、次いでＤＣＭ−メタノール（５０：１〜２５：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。合計１００ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．２５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔ−ブチル−（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−７８）：同様に、中間体７−４についてのステップにおいてヨウ化エチルを使用して化合物Ｉ−７８を作製した。ＭＳ ｍ／ｚ： ８４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔ−ブチル−（Ｓ）−Ｎ−２−プロペニル−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−７９）：中間体７−４についてのステップにおいて臭化アリルを使用して化合物Ｉ−７９を作製した。ＭＳ ｍ／ｚ： ８５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（２−オキソピロール−３−エニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−８０）：化合物Ｉ−７９からルテニウム触媒閉環メタセシスを使用して化合物Ｉ−８０を作製した。ＭＳ ｍ／ｚ： ８２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔ−ブチル−（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｉ−８２）：中間体７−３についてのステップにおいて（Ｓ）−３−アミノ−２−ｂｏｃ−アミノプロパン酸の代わりに（２Ｓ）−２−ｂｏｃ−アミノ−４−アミノブタン酸を使用して化合物Ｉ−８２を作製した。Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８４５．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例８）
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−２８）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート：中間体７−２の代わりに実施例１からの中間体４を使用して中間体８−１を、実施例７で記載した通りの中間体７−７についての手順に従って調製した。ＭＳ ｍ／ｚ： ８１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−２８）：３当量のトリエチルアミンを含有する３ｍＬのＤＣＭ中の１００ｍｇの中間体８−１からの生成物の撹拌溶液に塩化アクリロイル（１．２当量）を０℃において滴下した。この反応混合物を室温において１．５時間撹拌し、次いで１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた溶液をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：３〜１：５）、次いでＤＣＭ−メタノール（５０：１〜２５：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。合計８０ｍｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．２５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体８−１の生成物を使用して同様に以下の化合物を調製した：
塩化クロロアセチルによりｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−２９）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ： ８９０．３０（Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリドによりｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−３０）を得た：Ｍ／Ｚ ９２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；
塩化メタクリロイルによりｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（Ｎ−メチルメタクリルアミド）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−３２）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ： ８８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；
２−クロロ−２−フェニルアセチルクロリドによりｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−３−（２−クロロ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−３３）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ： ９６５．２０（Ｍ＋Ｈ＋）；
ブタ−２−イノイルクロリドによりｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−５１）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ： ８７９．３０（Ｍ＋Ｈ＋）；
塩化２−（トリフルオロメチル）アクリロイルによりｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）アクリルアミド）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−５３）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ： ９３５．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例９）
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アクリルアミドアセチル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド：３．０ｍＬのアセトニトリル中の実施例１からの中間体４の生成物（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（０．０３５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（８５．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を室温において撹拌下で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ分析によりカップリング反応が完了したことが示された。２０ｍＬのＥｔＯＡｃを注ぎ、混合物を緩衝液（ｐＨ約４、ＡｃＯＮａ／ＡｃＯＨ）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。合計０．１１ｇの標題化合物を得た。Ｒｆ０．２（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド：中間体９−１からの生成物（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサン中４ＮのＨＣｌに溶解し、この反応物を１時間室温において撹拌した。溶媒除去後、３ｍＬ分量のＤＣＭを注ぎ、次いで蒸発乾固した。ＤＣＭの添加、次いで蒸発のこのプロセスを３回繰り返して、標題化合物中間体９−２をそのＨＣｌ塩として得た（０．１０ｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ： ６７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アクリルアミドアセチル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−２７）：ＨＡＴＵを使用して中間体９−１について記載したカップリング反応に従って中間体９−２とアクリル酸をカップリングさせることによって標題化合物を作製した。合計０．１０ｇの標題化合物を８７％で得た。Ｒｆ０．５（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９で記載した手順に従って以下の化合物を同様に作製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アクリルアミドプロパノイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３４）：Ｒｆ０．４（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７３８．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ブタ−２−インアミドアセチル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４３）：Ｒｆ０．４（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メタクリルアミドアセチル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４４）：Ｒｆ０．４５（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（（Ｓ，Ｒ）−２−クロロ−２−フェニルアセトアミド）アセチル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４５）：Ｒｆ０．５５（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アクリルアミドプロパノイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４６）：Ｒｆ０．４（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（Ｅ）−ブタ−２−エンアミドアセチル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４７）：Ｒｆ０．４５（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イルカルバメート（Ｉ−２４）：Ｒｆ０．２０（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロアセチル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イルカルバメート（Ｉ−２５）：Ｒｆ０．５０（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ９１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−アクリロイル−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イルカルバメート（Ｉ−２６）：Ｒｆ０．４０（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−５９）：Ｒｆ０．４０（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ９２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ニトロベンズアミドアセチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−６３）：Ｒｆ０．６１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ビニルスルホニルクロリドと反応させることにより、以下の構造を作製できる：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−１−（２−プロピオンアミドアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＩＲ−２７）：ＭＳ ｍ／ｚ： ７２６．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１０）
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−アクリルアミドアセチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３９）：最初のステップにおいて中間体４の代わりに中間体７−２を使用して実施例９で記載した通りのステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ： ６８７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｉ−Ｒ）：最初のステップにおいて中間体４の代わりに中間体７−２を使用し、Ｂｏｃ−グリシンの代わりにＢｏｃ−Ｌ−バリンを使用して実施例９で記載した通りのステップおよび中間体に従って標題化合物を調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ： ７７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０で記載した手順に従って、以下の化合物を同様に作製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−１−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３７）：ＭＳ ｍ／ｚ： ７０２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルカルバメート（Ｉ−３８）：ＭＳ ｍ／ｚ： ７３３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ブタ−２−インアミドアセチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４８）：Ｒｆ０．４（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７００．２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−４９）：ＭＳ ｍ／ｚ： ６３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アクリルアミドプロパノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５４）：Ｒｆ０．６６（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７０２．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アクリルアミド−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５６）：Ｒｆ０．６１（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７３０．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（Ｅ）−ブタ−２−エンアミドアセチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５７）：Ｒｆ０．６（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アクリルアミド−３−メチルブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルイルルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−６０）：Ｒｆ０．４５（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ７６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アクリルアミド−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−６５）：ＭＳ ｍ／ｚ： ７４４．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アクリルアミド−フェニルアセチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−６６）：ＭＳ ｍ／ｚ： ７６４．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔ−ブチル−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イルアミノ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イルカルバメート（Ｉ−６７）：ＭＳ ｍ／ｚ： ８８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔ−ブチル−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−５−（（３Ｓ）−２−オキソオキセタン−３−イルアミノ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イルカルバメート（Ｉ−６９）：ＭＳ ｍ／ｚ： ８７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔ−ブチル−（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−５−（２−オキソアゼチジニル）−１，５−ジオキソペンタン−２−イルカルバメート（Ｉ−７０）：ＭＳ ｍ／ｚ： ８５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１）
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アクリルアミド−２−（６−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）ヘキサンアミド）プロパノイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３１）標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アクリルアミド−２−アミノプロパノイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド：３ｍＬのＤＣＭ中の実施例１の生成物（Ｉ−３）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に０．５ｍＬのＴＦＡを滴下した。この混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒除去後、５ｍＬ分量のＤＣＭを注ぎ、次いで蒸発乾固した。ＤＣＭの添加、次いで蒸発のこのプロセスを４回繰り返した。トルエン（４ｍＬ）を加え、次いで蒸発により除去し、乾固させて、標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ７５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アクリルアミド−２−（６−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）ヘキサンアミド）プロパノイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ−３１）：実施例９の中間体９−１について記載したステップに従って中間体１１−１をビオチニル化カルボン酸
とカップリングさせることによって標題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ： １０９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１１−１の生成物を使用して同様に以下の化合物を調製した。
Ｎ１−（（Ｓ）−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（フェニルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ５−ジメチル−Ｎ５−（プロパ−２−イニル）グルタルアミド（Ｉ−４２）：Ｒｆ０．４５（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ９１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｉ−３５（実施例１）から出発し、上記で記載したＴＦＡ−ｂｏｃ除去手順に従い、クロロシクロペンチルホルメートを使用して、得られたアミンをアシル化することにより、化合物Ｉ−５５を得た。
シクロペンチル−（Ｓ）−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−５５）：Ｒｆ０．５９（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８２９．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｉ−５２（実施例７）から出発し、上記で記載したＴＦＡ−ｂｏｃ除去手順に従い、クロロシクロペンチルホルメートを使用し、得られたアミンをアシル化することにより、化合物Ｉ−７２を得た。
シクロペンチル−（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−７２）：Ｒｆ０．４０（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｉ−５２（実施例７）から出発し、上記で記載したＴＦＡ−ｂｏｃ除去手順に従い、ピラジン−２−カルボン酸およびＨＡＴＵを使用し、得られたアミンをアシル化することにより、化合物Ｉ−５８を得た。
（Ｓ）−Ｎ−３−（Ｎ−メチル）アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソ−２−プロピルピラジンカルボキサミド（Ｉ−５８）：Ｒｆ０．３５（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｉ−５２（実施例７）から出発し、上記で記載したＴＦＡ−ｂｏｃ除去手順に従い、クロロプロパルギルホルメートを使用し、得られたアミンをアシル化することにより、化合物Ｉ−８１を得た。
プロパ−２−イニル−（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−８１）：ＭＳ ｍ／ｚ： ８１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物Ｉ−８２（実施例７）から出発し、上記で記載したＴＦＡ−ｂｏｃ除去手順に従い、クロロシクロペンチルホルメートを使用し、得られたアミンをアシル化することにより、化合物Ｉ−８５を得た。
シクロペンチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−４−（Ｎ−メチルアクリルアミド）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｉ−８５）：ＭＳ ｍ／ｚ： ８５７．５（Ｍ＋１）。
（実施例１２）
（Ｅ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン−２−イル）ブタ−２−エノエート（Ｉ−５０）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｅ）−ブタ−２−エノイルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸：１０．０ｍｌのＤＣＭ中のＢｏｃ−Ｌ−スレオニン（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化クロチル（０．３２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温において加え、次いで触媒量のＤＭＡＰおよびＴＥＡ（１．０ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０時間室温において撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。２時間後、１ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ約３までゆっくりと加えた。ＤＣＭ層を集め、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して粗生成物を得た。
（Ｅ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタン−２−イル）ブタ−２−エノエート（Ｉ−５０）：ＨＡＴＵを使用して実施例１の中間体５について記載したカップリング反応に従って実施例７からの中間体７−２と中間体１２−１をカップリングさせることによって標題化合物を作製した。合計５８ｍｇの標題化合物を収率約４０％で得た。Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８４６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
同様に、中間体７−２（実施例７）から化合物Ｉ−６４を作製した。
ｔ−ブチル−（２Ｓ，３Ｒ）−３−アクリルオキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｉ−６４）：ＭＳ ｍ／ｚ： ８３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１３）
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−７−メチル−１，５−ジオキソオクタ−６−エン−２−イルカルバメート：（Ｉ−６８）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−オキソオクタ−６−エン酸：１０．０ｍｌの無水ＴＨＦ中のＮ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチルプロパ−１−エニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃においてゆっくりと加えた。この反応混合物を１時間−７８℃において撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液（２．５ｍｌ）を加え、混合物をゆっくりと室温まで加温した。ｐＨを１ＮのＨＣｌにより約３に調整した。次いでＴＨＦを真空除去し、残余の水層をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して粗生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−７−メチル−１，５−ジオキソオクタ−６−エン−２−イルカルバメート（Ｉ−６８）：ＨＡＴＵを使用して実施例１の中間体５について記載したカップリング反応に従って実施例７からの中間体７−２と中間体１３−１をカップリングさせることによって標題化合物を作製した。合計７０ｍｇの標題化合物を６５％で得た。Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ８４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１４）
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブロモイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−７３）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブロモイソキノリン−１−イルオキシ）−１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸：ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のトランス４−ヒドロキシＬ−ＢＯＣ−プロリン（５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温においてカリウムｔ−ブトキシド（７．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温において３０分間撹拌し、氷水浴（約１７℃）で冷却し、７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（５．２４ｇ、２１．６ｍｏｌ）を２回で加えた。この反応物を室温まで加温させ、１時間撹拌した（ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。より大きな規模で実施される場合反応時間を延長する必要があろう）。この反応混合物を４５ｍｍｏｌのＨＣｌを含有する４００ｍＬの氷水に注いだ。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、中間体１４−１（約８ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ ＭＨｚ） δ ８．３２ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ），８．０６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ），７．９２ （ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ），７．４６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），５．６７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），３．７７ （ｍ，１Ｈ），３．６５ （ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２ Ｈｚ），３．３３ （ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．６５ （ｍ，１Ｈ），２．３５ （ｍ，１Ｈ），１．３６ （ｓ，９Ｈ）． ＬＣ／Ｍｓ： ｍ／ｚ ４３５ （Ｍ−１，ＥＳ−）。
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバメート：４ｍＬのＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中の５００ｍｇ（１Ｒ，２Ｓ）−１−ＢＯＣ−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３７０ｍｇのカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において１時間撹拌し、次いで２８０ｍｇのシクロプロピルスルホンアミド（２．３ｍｍｏｌ）、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミンおよび３５０μＬのＤＢＵを加えた。得られた混合物を６０℃において終夜撹拌した。溶媒を除去し、通常の後処理を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで適用し、１０ｍＬの１．０Ｎの水性ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５８０ｍｇの白色の固体を得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ ９．７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６１ （ｍ，１Ｈ），５．３３ （ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６，１．２ Ｈｚ），５．１８ （ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２ Ｈｚ），２．９２ （ｍ，１Ｈ） ２．１４ （ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），１．９１ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ），１．５５ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４７ （ｓ，９Ｈ），１．４０ （ｍ，２Ｈ），１．３０ （ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１５ （ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ３２９．１，（Ｍ−１，ＥＳ−）。
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド：２ｍＬの無水ジクロロメタン中の上記で得られた５８０ｍｇの中間体１４−２に９ｍＬのジオキサン中４．０ＭのＨＣｌを加えた。この混合物を室温において３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮し、真空乾燥して、約５３２ｍｇの中間体１４−３の塩を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート：ＨＡＴＵを使用して実施例１の中間体５について記載したカップリング反応に従って中間体１４−１と中間体１４−３をカップリングさせることによって標題化合物を作製した。合計４３５ｍｇの中間体１４−４を生成した（約６７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６４９．６（ＥＳ＋），ｍ／ｚ＝６４７．６（ＥＳ−）。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブロモイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−７３）を中間体１４−４から実施例１の化合物Ｉ−３の合成について記載した手順に従って作製した。化合物をＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、９３ｍｇの標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨｚ） δ ８．３０ （ｓ，１Ｈ），８．０１ （ｄ，１，Ｊ＝５．６ Ｈｚ），７．８０ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ），７．７５ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．３３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ），６．２４ （ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），５．９２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７０−５．８０ （ｍ，１Ｈ），５．６５ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，３．２ Ｈｚ），５．３４ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４ Ｈｚ），５．１３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ），４．５５−４．６３ （ｍ，１Ｈ），４．３５ （ｍ，１Ｈ），３．５８ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，５．２ Ｈｚ），３．４７ （ｍ，１Ｈ），３．３５ （ｍ，１Ｈ），２．９７ （ｍ，１Ｈ，２．６０ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，６．８ Ｈｚ），２．３６ （ｍ，１Ｈ），２．３０ （ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），１．８９ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，５．２ Ｈｚ），１．４３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，８．４ Ｈｚ），１．１０−１．３０ （ｍ，１３ Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ７８７．２ （ＥＳ−）。
中間体１４−４の生成物を使用して同様に実施例９で記載した手順に従って以下の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アクリルアミドプロパノイル）−４−（７−ブロモイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド：ＭＳ ｍ／ｚ： ６７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体１４−４の生成物および中間体１３−１を使用し、実施例１３で記載した手順に従って以下の化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブロモイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−７−メチル−１，５−ジオキソオクタ−６−エン−２−イルカルバメート：
１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨｚ） δ ９．３８ （ｓ，１Ｈ），８．３１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ），８．０３ （ｄ，１，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），７．８０−７．７５ （ｍ，２Ｈ），７．３３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），６．２０ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ），５．９２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７０−５．８０ （ｍ，１Ｈ），５．３４ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，１．６ Ｈｚ），５．１３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ），４．６３ （ｍ，１Ｈ），４．４７ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ），４．３３ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），４．０８−４．１８ （ｍ，２Ｈ）， ２．９６ （ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６０ （ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３５ （ｍ，２Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．００ （ｍ，１Ｈ），１．９０ （ｓ＋ｍ，４Ｈ，Ｍｅ＋１Ｈ），１．８０ （ｍ，１Ｈ）， １．４０−１．４３ （ｍ，１Ｈ），１．２５ （ｍ，１Ｈ），１．１７ （ｓ，９Ｈ），１．０５−１．１５ （ｍ，２ Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ８１４．２ （ＥＳ−）。
中間体１４−４の生成物および中間体７−５を使用し、実施例７で記載した手順に従って以下の化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−ブロモイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−８４）： ＬＣ／ＭＳ ：ｍ／ｚ ： ８０１．１，８０３．２（ＥＳ−）。
中間体１４−１の合成において７−ブロモ−１−クロロイソキノリンの代わりに１−クロロイソキノリンから出発し、実施例１４のカップリングステップに従うことにより、化合物Ｉ−９７を作製した。
｛１−（アクリロイルアミノ−メチル）−２−［２−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９７）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１１．２（ＥＳ＋），７０９．２（ＥＳ−）。
中間体１４−１の合成において７−ブロモ−１−クロロイソキノリンの代わりに１−クロロイソキノリンから出発し、実施例７のカップリングステップに従うことにより、化合物Ｉ−９８を作製した。
｛１−［（アクリロイル−メチル−アミノ）−メチル］−２−［２−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９８）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２３．２（ＥＳ−）。
中間体１４−１の合成において７−ブロモ−１−クロロイソキノリンの代わりに１−クロロイソキノリンから出発し、実施例１３のカップリングステップに従うことにより、化合物Ｉ−８６を作製した。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（イソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−７−メチル−１，５−ジオキソオクタ−６−エン−２−イルカルバメート（Ｉ−８６）：ＬＣ／ＭＳ ： ｍ／ｚ ： ７３６．３（ＥＳ−）。
実施例１３で記載した手順に従って中間体１４−４と、中間体１３−１と同様に調製した適切な酸とをカップリングさせることにより、以下の化合物を調製できる。
実施例１３で記載した手順に従って中間体１４−４と、中間体１３−１と同様に調製した適切な酸とをカップリングさせることにより、以下の化合物を調製した。
｛１−［４−（７−ブロモ−イソキノリン−１−イルオキシ）−２−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−４−オキソ−ヘプタ−５−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９１）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８３８．０（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｎａ），８１４．２（ＥＳ−）。
中間体１４−１の合成についてのステップにおいて１−クロロ−６−メトキシイソキノリンから出発し、上記で記載した手順に従うことにより、以下の化合物を調製できる。
中間体１４−１の合成についてのステップにおいて１−クロロ−６−メトキシイソキノリンから出発し、上記で記載した手順に従うことにより、以下の化合物を調製した。
｛１−（アクリロイルアミノ−メチル）−２−［２−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９２）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４１．２（ＥＳ＋）。
｛１−［２−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチル−４−オキソ−ヘプタ−５−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９５）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６８．２（ＥＳ＋）
｛１−［２−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−６−メチル−４−オキソ−ヘプタ−５−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９６）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６８．２（ＥＳ＋）。
｛１−［（アクリロイル−アリル−アミノ）−メチル］−２−［２−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９９）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７９．３（ＥＳ−）
｛２−［２−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１００）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６．２（ＥＳ＋），６２４．２（ＥＳ−）。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−１−（（Ｒ）−２−プロピオンアミドプロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＩＲ−１００）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２８．２（ＥＳ＋），６２６．２（ＥＳ−）。
｛１−［２−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１０１）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５４．２（ＥＳ＋），６５２．２（ＥＳ−）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アクリルアミド−４−メチルペンタノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、ＭＳ ｍ／ｚ： ６６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アクリルアミド−３−フェニルプロパノイル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド、ＭＳ ｍ／ｚ： ７０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝７５４．２（Ｍ＋１）
同様に、Ｉ−９２から出発し、次いで脱Ｂｏｃ化、Ｉ−３１の通りにカップリング反応させてビオチニル化化合物を作製した。
１−｛３−アクリロイルアミノ−２−［５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタノイルアミノ］−プロピオニル｝−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−アミドＩ−１０３、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝８６７．３（ＥＳ＋），８６５．２（ＥＳ−）。
Ｉ−１０４，ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１８３．４（ＥＳ＋），１１８１．４（ＥＳ−）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸から出発し、実施例１４で記載した手順に従って以下の化合物を作製した。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート、ＭＳ ｍ／ｚ： ７４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（チオフェン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸から出発し、実施例１４で記載した手順に従って以下の化合物を作製した。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（チオフェン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート、ＭＳ ｍ／ｚ： ７９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸から出発し、実施例１４および実施例１３で記載した手順に従って以下の化合物を作製した。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−７−メチル−１，５−ジオキソオクタ−６−エン−２−イルカルバメート、ＭＳ ｍ／ｚ： ７６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（チオフェン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸から出発し、実施例１４および実施例１３で記載した手順に従って以下の化合物を作製した。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（３−（チオフェン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−７−メチル−１，５−ジオキソオクタ−６−エン−２−イルカルバメート、ＭＳ ｍ／ｚ： ８２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−エチルシクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−７−メチル−１，５−ジオキソオクタ−６−エン−２−イルカルバメート。同様に、実施例１４の化合物Ｉ−９６に使用した手順に従い、飽和中間体１４−２から出発することにより標題化合物を調製できる。中間体１４−２のパラジウム触媒水素化反応を介して飽和中間体１４−２を調製できる。
（実施例１５）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（アクリルアミドメチル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−ビニルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（Ｉ−７６）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（７−ビニルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸：中間体１４−１をビニルボロン酸でＳｕｚｕｋｉ反応条件下において処理することにより中間体１５−１を調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（アクリルアミドメチル）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−ビニルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート（Ｉ−７６）：中間体１５−１から実施例１４において記載した手順に従って標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７６２．２（Ｍ−１，ＥＳ−）。
実施例１５に従うことにより、ビニルボロン酸の代わりに２−チオフェンボロン酸を使用して以下の化合物を同様に作製した。
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−（チオフェン−２−イル）イソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−７−メチル−１，５−ジオキソオクタ−６−エン−２−イルカルバメート。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ８１８．２（ＥＳ−）。
シクロペンチル−（Ｓ）−３−アクリルアミド−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−（チオフェン−２−イル）イソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ８０５．２（ＥＳ＋）。
（実施例１６）
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−１−シクロプロピルスルホニルカルボキサミド−２−ビニルシクロプロピル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−アクリルアミドメチル−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イルカルボキサミド（Ｉ−７７）：標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロパノエート塩酸塩：室温の３０ｍＬのＭｅＯＨ中の１．２ｇの中間体７−３（実施例７、３．０８ｍｍｏｌ）に塩化水素ガスをＭｅＯＨ中で飽和するまで吹き込んだ。得られた混合物を終夜撹拌し、減圧下で濃縮乾固して、中間体１６−１のＭｅ−エステルＨＣｌ塩を定量的収率で得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨｚ） δ ８．１３ （ｍ，１Ｈ），７．８９ （ｍ，１Ｈ），７．７６ （ｍ，２Ｈ），４．２３ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ），３．８５ （ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．５６ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ）。
メチル−（Ｓ）−２−（４−ペンテニルオキシカルボニルアミノ）−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロパノエート：２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と２０ｍＬのＴＨＦの間の中間体１６−１（上記で得られた）懸濁液に６．４ｍＬの０．５Ｍのペンタ−４−エニルカルボノクロリデートトルエン溶液を加えた。得られた混合物を室温において３時間撹拌し、次いでｐＨ約３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、黄色がかった油８９０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ ８．１３ （ｍ，１Ｈ），７．８９ （ｍ，１Ｈ），７．７６ （ｍ，２Ｈ），５．８１ （ｍ，１Ｈ），５．７６ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ），５．４９ （ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．０５ （ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１６．８ Ｈｚ），５．００ （ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１０．４ Ｈｚ），４．４３ （ｂｒ ｑ，１Ｈ），４．０７ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），３．５５ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ），２．１３ （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），１．７２ （ｍ，２Ｈ）。
（Ｓ）−２−（４−ペンテニルオキシカルボニルアミノ）−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロパン酸：混合溶媒（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ、１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の８９０ｍｇの中間体１６−２の混合物に９００ｍｇの水酸化リチウム一水和物および１０ｍＬの水を加えた。この反応混合物を室温において２時間撹拌し、次いでｐＨ約５まで酸性化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（６０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、８６０ｍｇのわずかに黄色の固体を得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ ８．１３ （ｍ，１Ｈ），７．８８ （ｍ，１Ｈ），７．７６ （ｍ，２Ｈ），５．９３ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８１ （ｍ，１Ｈ），５．６７ （ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），５．０５ （ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１８．４ Ｈｚ），５．００ （ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１０．０ Ｈｚ），４．４３ （ｂｒ ｑ，１Ｈ），４．１１ （ｍ，２Ｈ），３．５８ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ），２．１１ （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），１．７５ （ｍ，２Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（７−ブロモイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩：実施例１５からの中間体１５−１（約１５ｍｍｏｌ）をメタノールおよび２０ｍＬのジオキサン中４．０ＭのＨＣｌに溶解し、撹拌を終夜続けた（ＬＣ−ＭＳにより約７０％の変換が示された）。さらに２０ｍＬのジオキサン中４．０ＭのＨＣｌを加え、反応をさらに１８時間続けた。この反応混合物を濃縮した。４．０ｇの淡白色の固体を濾過後に得た（約７０％）。
１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨｚ） δ ８．５１ （ｓ，１Ｈ），８．０３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８６ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ），７．８０ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．４１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），５．９６ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ），４．８６ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１０．４ Ｈｚ），３．８８ （ｓ，３Ｈ），３．８６ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，４．８ Ｈｚ），３．７８ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ）， ２．９１ （ｑｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ），２．６４ （ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１４．８ Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ３５１．０，３５３．０ （ＥＳ＋）
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（７−ブロモイソキノリン−１−イルオキシ）−１−（（Ｓ）−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキシレート：３０ｍＬのアセトニトリル中の８１２ｍｇの中間体１６−４（２．１ｍｍｏｌ）および８６０ｍｇの中間体１６−３（２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に２ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、次いで１．０ｇのＨＡＴＵ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において２時間撹拌し、次いで通常の後処理手順に供し、生成物を溶離液（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ、１：２）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１．１８ｇの中間体１６−５を得た（７７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７３３．９，７３５．０（ＥＳ＋）； ７３２．０，７３４．０（ＥＳ−）
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−１−（（Ｓ）−３−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−（（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）プロパノイル）−４−（７−ビニルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート：１．１０ｇの中間体１６−５（１．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を窒素流で３０分間パージし、次いで６６０μＬのビニルトリブチルスズ（２．２５ｍｍｏｌ）および２００ｍｇのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフイン）（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｅｎｅ））を加えた。得られた混合物を１００℃において４８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。セライト短カラムを通して反応混合物を濾過し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を溶離液（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ、１：２から１：３）のシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の生成物約５２０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６８２．２（ＥＳ＋）； ６８０．０（ＥＳ−）。
メチル−（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イルカルボキシレート：７５ｍＬの無水ジクロロエタン中の３５０ｍｇの中間体１６−６の溶液を窒素流で３０分間パージし、次いで７５ｍｇのＧｒｕｂｂｓ触媒を加えた。得られた混合物を５５℃において終夜加熱し、さらに５０ｍｇのＧｒｕｂｂｓ試薬を加えた。反応をさらに２４時間続け、次いで冷却した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣を溶離液（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ、１：１から１：３）のシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、３１０ｍｇの褐色の固体を得た。
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イルカルボン酸：中間体１６−８を中間体１６−７から中間体１６−３について記載した手順に従って作製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６４０．２（ＥＳ＋）； ６３８．０（ＥＳ−）。
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−１−シクロプロピルスルホニルカルボキサミド−２−ビニルシクロプロピル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イルカルボキサミド：中間体１６−５について記載した手順に従って中間体１６−８と中間体１４−３をカップリングさせることによって中間体１６−９を作製した。（収量＝１２３ｍｇ）ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ８５２．１（ＥＳ＋）； ８５０．２（ＥＳ−）。
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−１−シクロプロピルスルホニルカルボキサミド−２−ビニルシクロプロピル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−アクリルアミドメチル−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イルカルボキサミド（Ｉ−７７）：１ｍＬのＤＭＦ中の１２ｍｇの中間体１６−９の溶液に４０μＬのチオフェノールおよび５０ｍｇの炭酸カリウムを加えた。この混合物を室温において終夜撹拌し、次いで１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿を濾別し、濾液を濃縮し、真空乾燥した。
残渣に、３ｍＬのアセトニトリル、２０ｍｇのアクリル酸、および３００μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、次いで１００ｍｇのＨＡＴＵを加えた。この反応混合物を室温において２時間撹拌し、次いで通常の後処理に供し、最後にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して（溶離液−ＥｔＯＡｃ中５％メタノール）、９．５ｍｇの化合物Ｉ−７７を得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨｚ） δ ９．１４ （ｓ，１Ｈ），８．４４ （ｓ，１Ｈ），７．８７ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝６．０ Ｈｚ），７．７２ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．５５ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．２ Ｈｚ），７．２７ （ｄ，１ｈ，６．０ Ｈｚ），６．５６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ），６．４４ （ｍ，１Ｈ），６．２９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ），６．２６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ），５．６５−５．７５ （ｍ，３Ｈ），５．２８ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１６．８ Ｈｚ），５．０９ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１０．４ Ｈｚ），４．８０ （ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４８ （ｍ，２Ｈ），４．００ （ｍ，２Ｈ）３．５０−３．７０ （ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０１ （ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３５ （ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９０ （ｍ，２Ｈ），１．２０−１．５０ （ｍ，５Ｈ），１．１０ （ｍ，２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ７２１．２ （ＥＳ＋）； ７１９．２ （ＥＳ−）。
同様に、実施例７と手順を合わせて以下の化合物を調製した。
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−１−シクロプロピルスルホニルカルボキサミド−２−ビニルシクロプロピル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−メチルアクリルアミドメチル−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ−１１Ｈ−ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イルカルボキサミド（Ｉ−８３）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７３５．２（ＥＳ＋）。
同様に、以下の化合物を調製できる。
（実施例１７）
（Ｉ−１０２）、標題化合物を以下に記載した通りのステップおよび中間体に従って調製した。
４−（７−ビニル−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩。中間体１５−１をＨＣｌ飽和メタノール中で終夜撹拌することによって中間体１７−１を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．２（ＥＳ＋）。
５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ペンタ−４−エニルエステル（中間体１７−２）。０℃において、４０ｍＬのジクロロメタン中の５．５ｇの５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（２５ｍｍｏｌ）、４ｍＬのトリエチルアミン、３．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４．１ｇの４−ペンテニル−１−イルクロロホルメート（２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応混合物を室温まで加温し、週末にかけて撹拌した。濃縮後、得られた残渣をエチルエーテル１２０ｍＬに溶解し、その後３０ｍＬの１．０ＮのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧蒸発させ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ、１／１）を使用して残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７．３ｇの無色の油を中間体１７−２として得た（８８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．２（ＥＳ＋）。
５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ペンタ−４−エニルエステル（中間体１７−３）。窒素下、２０ｍＬの脱気したジクロロメタン中の２４０ｍｇの酢酸パラジウム（１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４６０μＬのトリエチルアミン（３．３ｍｍｏｌ）、および５．３３ｍＬのトリエチルシラン（３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１５分間撹拌後、２５ｍＬの脱気したジクロロメタン中の７．３ｇの中間体１７−２を加えた。得られた溶液を室温において終夜撹拌した。この反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を濃縮し、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ、９／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油４．５５ｇを得た（８５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０．１（ＥＳ−）。
２−（５−メチル−３−オキソ−ヘクサ−４−エニル）−コハク酸４−ペンタ−４−エニルエステル（中間体１７−４）。窒素下、−７８℃の３０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１．０ｇの中間体１７−３（４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２４ｍＬの０．５Ｍの２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次いで１２ｍＬの１．０ＮのＨＣｌ水溶液を加えた。室温まで加温後、この反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、１．０２ｇの中間体１７−４を得、これはさらに精製することなく直接使用できる（収率８６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．１（ＥＳ＋），２９６．２（ＥＳ−）。
１−（７−メチル−５−オキソ−２−ペンタ−４−エニルオキシカルボニルアミノ−オクタ−６−エノイル）−４−（７−ビニル−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル。実施例１５での記載と同様に中間体１７−１と中間体１７−４のカップリング反応を介して中間体１７−５を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７８．２（ＥＳ＋）。
中間体１６−７について記載した通りにオレフィンメタセシスを介して中間体１７−６を調製した。ＬＣ−ＭＳ： ５７２．２（Ｍ＋Ｎａ＋，ＥＳ＋）。
中間体１７−７。６ｍＬのｔ−ＢｕＯＨおよび３ｍＬのＴＨＦ中の４２０ｍｇの中間体１７−６（０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に８ｍＬの１．０ＮのＬｉＯＨ溶液を加えた。室温において１時間撹拌後、溶液を１．０ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５まで酸性化した。この反応混合物を６０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、得られた混合物を次のステップに直接使用できる。（３３０ｍｇのゴム状固体、９８０％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．２（ＥＳ−）。
（Ｉ−１０２）。中間体１６−５について記載した手順に従って中間体１７−７と中間体１４−３をカップリングさせることによって標題化合物を作製して、ピンク白色の固体２２３ｍｇを得た（５３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７４８．３（ＥＳ＋）； ７４６．２（ＥＳ−）。
（実施例１８）
一本鎖ＨＣＶプロテアーゼ（ｗｔ）ペプチドの発現および精製
一本鎖タンパク質分解ドメイン（ＮＳ４Ａ２１−３２−ＧＳＧＳ−ＮＳ３３−６３１）を、ｐＥＴ−１４ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）にクローン化し、ＤＨ１０Ｂ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に形質転換した。得られたプラスミドを、上記で説明したように（１、２）、タンパク質の発現および精製のために、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（Ｎｏｖａｇｅｎ）に移した。簡単に述べると、１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＬＢ培地中、３７℃で培養物を、６００ｎｍ（ＯＤ６００）での光学濃度が１．０に達するまで増殖させ、イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を加えて１ｍＭにして誘導した。１８℃で２０時間さらにインキュベーションした後、６，０００×ｇで１０分間遠心分離にかけてバクテリアを収集し、５０ｍＭのＮａ３ＰＯ４、ｐＨ８．０の３００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭの２−メルカプトエタノール、１０％グリセロール、０．５％Ｉｇｅｐａｌ ＣＡ６３０、ならびに１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、０．５μｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンＡおよび２ｍＭベンズアミジンからなるプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む溶解緩衝液中に再懸濁させた。凍結融解させて細胞を溶解し、続いて超音波処理した。１２，０００×ｇで３０分間遠心分離にかけて細胞残屑を除去した。上澄みを０．４５μｍフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で濾過してさらに清浄化し、次いで、ＮｉＳＯ４をチャージしたＨｉＴｒａｐキレートカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）にロードした。結合したタンパク質を１００〜５００ｍＭの直線的勾配のイミダゾール溶液で溶出させた。選択した画分をＮｉ２＋カラムクロマトグラフィーにかけ、１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）−ポリアクリルアミドゲルで分析した。精製したタンパク質を、１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルでの電気泳動により分離させ、ニトロセルロース膜上に移した。タンパク質を、ＮＳ３に対するモノクローナル抗体を用いたＷｅｓｔｅｒｎブロット分析により分析した。二次抗体としてのセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウス抗体（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いたケミルミネッセンスキット（Ｒｏｃｈｅ）により、タンパク質を可視化した。タンパク質を分けて、−８０℃で貯蔵した。
（実施例１９）
ＨＣＶプロテアーゼＡ１５６Ｓ、Ａ１５６Ｔ、Ｄ１６８Ａ、Ｄ１６８Ｖ薬物耐性変異体およびＣ１５９Ｓ変形体のクローニングおよび発現
ＰＣＲによりＮＳ４Ａ／ＮＳ３の変異体ＤＮＡフラグメントを生成させ、ｐＥＴ発現ベクターにクローン化した。ＢＬ２１コンピテント細胞に形質転換した後、ＩＰＴＧで２時間発現を誘導させた。Ｈｉｓタグ融合タンパク質を、アフィニティーカラム、続いてサイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。
（実施例２０）
アッセイ緩衝液：２％ＣＨＡＰＳ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５の５０％グリセロール、２ｕＭのＭ−２２３５（Ｂａｃｈｅｍ）基質。５０ｕｌの反応物において、４９ｕｌアッセイ緩衝液、１ｕｌ（１Ｕ）のＨＣＶセリンプロテアーゼ（Ｂｉｏｅｎｚａ）を加える。室温で２０分間インキュベートする。プレートを、蛍光マイクロプレートリーダーを用いて３５０／４６０ｎｍ（励起／放射）で読むか、または１分間隔でモニターして動的カーブを得た。
酵素は、１％ＤＭＳＯおよび２％メタノールに耐容性があった。試験化合物の実験では、純粋ＤＭＳＯ中の化合物を、２０％メタノール（１０％ＤＭＳＯおよび２０％メタノール）で１０倍に希釈した。この化合物溶液を反応物に加えた（最終反応ボリュームの１０％を超えないで）。有機溶媒の最終濃度は１％ＤＭＳＯおよび２％メタノールであった。
（実施例２１）
追加のアッセイ手順
方法Ａ：
化合物のインビトロでの抗ウイルス活性および細胞毒性を評価するためにＨＣＶ ＲＮＡレプリコンを用いて化合物をアッセイした。このアッセイでは細胞系ＥＴ（ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴ）を用いた。これは、安定なルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）リポーターおよび３つの細胞培養適応変異体を有するＨＣＶ ＲＮＡレプリコンを含むヒトＨｕｈ７肝臓癌細胞系である。ＨＣＶ ＲＮＡレベルを、ウイルス特異性ＴａｑＭａｎ ＲＴ−ＰＣＲ：
により直接測定した。
ＥＴ細胞系を、５％ＣＯ２のインキュベーター中、３７℃で、ダルベッコ変法基礎培地（ＤＭＥＭ）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ）、１％グルタミン、２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８中で増殖させた。すべての細胞培養試薬はＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手した。細胞をトリプシン処理し（１％トリプシン：ＥＤＴＡ）、細胞数（細胞毒性）評価または抗ウイルス活性評価を目的として、白色９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に５×１０３細胞／ウェルで蒔いた。薬物を６つの各３倍希釈濃度（３−ｆｏｌｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）で加え、アッセイをＤＭＥＭ、５％ＦＢＳ、１％ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ、１％グルタミンで実行した。その実行ごとに、ヒトインターフェロンα−２ｂ（ＰＢＬ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）を陽性対照化合物として含有させた。細胞がまだサブコンフルエントである場合、薬物を添加した後の７２時間に処理した。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、メーカーの使用説明書に従って、レプリコン誘導ルシフェラーゼ活性を分析して抗ウイルス活性を測定した。各ウェル中の細胞数をＣｙｔｏＴｏｘ−１試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。適用できるＥＣ５０（ウイルス複製を５０％阻害する有効濃度）、ＥＣ９０（ウイルス複製を９０％阻害する有効濃度）、ＩＣ５０（細胞の生存率を５０％減少させる濃度）およびＳＩ５０（選択的指数：ＥＣ５０／ＩＣ５０）値を計算して化合物プロファイルを得た。選択された化合物についてのＩＣ５０値を以下の表５に示す。
方法Ｂ：ＦＲＥＴ法を用いたＨＣＶプロテアーゼアッセイ
ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤を特定するために、定量的な蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）をベースとした方法を用いた。ＨＣＶ ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断部位由来の合成ＦＲＥＴペプチドを、ＨＣＶ プロテアーゼとともに用いて複合体の切断活性をモニターすることによって、プロテアーゼに対する化合物の活性を評価した。ＮＳ５Ａ−５Ｂ結合部（ＮＨ２−ＥＤＶＶＣＣＳＭＳＹＫ−ＣＯＯＨ）を含む合成ペプチドを、Ｎ−末端およびＣ−末端において、ダブシル（Ｄａｂｃｙｌ）およびエダンス（Ｅｄａｎｓ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）でそれぞれ標識化した。蛍光測定値を用いて試験化合物のＩＣ５０値を推定した。２つのフルオロフォアはクエンチングペアを形成し、インタクトなペプチド内でＦＲＥＴを示す。ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテイナーゼ複合体（１００ｎｇ／ｍＬ）によってＦＲＥＴペプチドが切断されると、蛍光が回復し、励起／放射＝３４０／４９０ｎｍで連続的にモニターすることができる。
（実施例２２）
野生型酵素および変異ＮＳ３／４Ａ １ｂ酵素（ＩＣ５０）についてのＨＣＶプロテアーゼＦＲＥＴアッセイ
手順は、ＪＢＣ、２７９巻、１７号、１７５０８〜１７５１４頁（２００４年）のＩｎ Ｖｉｔｒｏ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ＨＣＶ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓによるＦＲＥＴベースのアッセイ（ｖ＿０２）を改変したものである。化合物の固有の効能を、以下のようにして、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ１ｂプロテアーゼ酵素のＡ１５６Ｓ、Ａ１５６Ｔ、Ｄ１６８ＡおよびＤ１６８Ｖ変異体に対して評価した。
Ｂｉｏｅｎｚａ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）からのＮＳ３／４Ａプロテアーゼ酵素の１０Ｘストック液と、Ａｎａｓｐｅｃ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）からの１．１３Ｘの５−ＦＡＭ／ＱＸＬ（商標）５２０ＦＲＥＴペプチド基質ストック液を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８の１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴおよび２０％グリセロール中に調製した。５μＬの各酵素を、０．５μＬの体積の５０％ＤＭＳＯおよび５０％ＤＭＳＯ中に調製した連続希釈化合物とともに、Ｃｏｒｎｉｎｇ（＃３５７３）３８４ウェル、黒色の無処理マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中、２５℃で３０分間プレインキュベートした。４５μＬのＦＲＥＴ基質を加えてプロテアーゼ反応を開始させ、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）からのＳｙｎｅｒｇｙ４プレートリーダーのＱｕａｄ４モノクロメーター（ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｏｔｏｒ）により、λｅｘ４８７／λｅｍ５１４で１２０分間モニターした。各アッセイの終わりに、各ウェルからのプログレス曲線を線形反応動力学について試験し、統計学的に当てはめた（Ｒ２、絶対平方和（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｕｍ ｏｆ ｓｑｕａｒｅｓ））。各反応物からの初速度（０分〜３０＋分）を、相対蛍光単位対時間（分）プロットの傾斜から決定し、次いで阻害剤濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ［阻害剤］対応答、可変勾配（Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｓｌｏｐｅ）モデルからＩＣ５０を推定した。
表５は、ＦＲＥＴアッセイによる本発明での選択した化合物の活性を示す。化合物番号は表３の化合物番号と対応する。「Ａ」で表した活性を有する化合物は≦１０ｎＭのＩＣ５０を示し；「Ｂ」で表した活性を有する化合物は＞１０ｎＭおよび≦１００ｎＭのＩＣ５０を示し；「Ｃ」で表した活性を有する化合物は＞１００ｎＭおよび≦１０００ｎＭのＩＣ５０を示し；「Ｄ」で表した活性を有する化合物は＞１０００ｎＭおよび＜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を示し；「Ｅ」で表した活性を有する化合物は≧１０，０００ｎＭのＩＣ５０を示す。
１ 実施例２１で説明したアッセイにより収集したデータ。
（実施例２３）
ＷＴおよび変異ＮＳ３／４Ａ １ｂ酵素（ＩＣ５０＿ＡＰＰ）についてのＨＣＶプロテアーゼＦＲＥＴアッセイ。
以下の手順を用いて以下の表６に示す「見掛けの」ＩＣ５０（ＩＣ５０＿ＡＰＰ）値を得た。特定の理論に拘泥するわけではないが、ＩＣ５０値と対比させたＩＣ５０＿ＡＰＰは時間依存性阻害のより有用な目安を提供し、したがって、より結合親和性を表すと考えられる。手順は、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ １ｂプロテアーゼ酵素の野生型およびＣ１５９Ｓ、Ａ１５６Ｓ、Ａ１５６Ｔ、Ｄ１６８Ａ、Ｄ１６８Ｖ、Ｒ１５５Ｋ変異体に対する化合物の効能、順位および耐性プロファイルを評価するために開発された改変型ＦＲＥＴベースアッセイ（ｖ＿０３）であり、それは以下の通りである：Ｂｉｏｅｎｚａ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）からのＮＳ３／４Ａプロテアーゼ酵素の１０Ｘストック液と、Ａｎａｓｐｅｃ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）からの５−ＦＡＭ／ＱＸＬ（商標）５２０ＦＲＥＴペプチド基質の１．１３Ｘストック液を、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５の５ｍＭ ＤＴＴ、２％ＣＨＡＰＳおよび２０％グリセロール中に調製した。５μＬの各酵素を、０．５μＬ容量の５０％ＤＭＳＯおよび５０％ＤＭＳＯ中に調製した連続希釈した化合物をスポットした後、Ｃｏｒｎｉｎｇ（＃３５７５）３８４ウェル、黒色、マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）に加えた。酵素を添加し、４５μＬのＦＲＥＴ基質を添加した後、プロテアーゼ反応を直ちに開始させ、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）からのＳｙｎｅｒｇｙ４プレートリーダーにより、λｅｘ４８５／λｅｍ５２０で６０〜９０分間モニターした。各アッセイの終わりに、各ウェルからのプログレス曲線を線形反応動力学について試験し、統計学的に当てはめた（Ｒ２、９５％信頼区間、絶対平方和）。各反応物からの初速度（０分〜１５＋分）を、相対蛍光単位対時間（分）プロットの傾斜から決定し、次いでこれを、阻害剤を含まず、酵素を含まない対照に対する割合として阻害剤濃度に対してプロットして、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ［阻害剤］対応答、可変勾配モデルから見掛けのＩＣ５０を推定した。
表６は、ＦＲＥＴアッセイによる本発明での選択した化合物の活性を示す。化合物番号は表３の化合物番号と対応する。「Ａ」で表した活性を有する化合物は≦１０ｎＭのＩＣ５０を示し；「Ｂ」で表した活性を有する化合物は＞１０ｎＭおよび≦１００ｎＭのＩＣ５０を示し；「Ｃ」で表した活性を有する化合物は＞１００ｎＭおよび≦１０００ｎＭのＩＣ５０を示し；「Ｄ」で表した活性を有する化合物は＞１０００ｎＭおよび＜１０，０００ｎＭのＩＣ５０を示し；「Ｅ」で表した活性を有する化合物は≧１０，０００ｎＭのＩＣ５０を示す。
１ ＩＣ９０値（ｎＭ）を表す。
２ ＥＣ５０値（ｎＭ）を表す。実施例３４で説明したアッセイにより収集したデータ。
３ ＥＣ９０値（ｎＭ）を表す。実施例３４で説明したアッセイにより収集したデータ。
４ 実施例２１で説明したアッセイにより収集したデータ。
（実施例２４）
試験化合物の存在下でのＨＣＶ野生型またはＨＣＶ変形体Ｃ１５９Ｓの質量分析を実施した。１００ピコモルのＨＣＶ野生型（Ｂｉｏｅｎｚａ ＣＡ）を、タンパク質に対して１０倍過剰の（ａｑｃｃｅｓｓ）（Ｉ−３）で、化合物で１時間および３時間インキュベートした。１ｕｌの分量の試料（４．２４ｕｌの合計体積）を１０ｕｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に１０ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的上に直接マイクロＣ４ジップチッピング（ｍｉｃｒｏ Ｃ４ ＺｉｐＴｉｐｐｉｎｇ）した。分析を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ａｘｉｍａ ＴＯＦ２（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析計を用いて実施した。同じ手順を、１００ピコモルのＨＣＶプロテアーゼのＨＣＶ Ｃ１５９Ｓ変異体について、タンパク質に対して１０倍過剰の（Ｉ−３）で３時間実施した。
インタクトＨＣＶタンパク質は２４４６５のＭＨ＋で現れ、対応するシナピン酸（マトリックス）付加体は、それより約２００Ｄａ高いところで現れた。（Ｉ−３）化合物（８５２ＤａのＭＷ）を化学量論的に取り込んだものが現れ、これは約８５０〜８６０Ｄａ高い新規の質量ピーク（２５３２０〜２５３２９のＭＨ＋）を生み出している（図１）。これは（Ｉ−３）の単一分子の取り込みと一致している。図１に示すように、１０×の化合物濃度で１時間後でも顕著な反応が起こっており、１０×濃度で３時間後にはほぼ完全に転換している。酵素のＣ１５９Ｓ変形形態は改変の何らの証拠も示さなかった。これは、化合物がＣｙｓ１５９を改変するものであることを確実にする。
図１１に示すように、ＨＣＶ野生型を用いて、化合物Ｉ−３を、その可逆的な対応物、化合物ＩＲ−３、および試験化合物を含まないものと比較する。
（実施例２５）
図２、図３、図４および図５に示すように、試験化合物（Ｉ−３）の存在下でのＨＣＶ野生型またはＨＣＶ変異体の質量分析を実施した。ＨＣＶ変異体（Ａ１５６Ｓ）、（Ａ１５６Ｔ）、（Ｄ１６８Ａ）および（Ｄ１６８Ｖ）を、タンパク質に対して１０Ｘ倍過剰の（Ｉ−３）で、１時間および３時間インキュベートした。１ｕｌの分量の試料を１０ｕｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に１０ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的上に直接マイクロＣ４ジップチッピングした。
ＨＣＶ（Ａ１５６Ｓ）：図２から分かるように、化合物を含まないタンパク質と比較して、（Ｉ−３）でインキュベートされたタンパク質は、著しく反応してＭｗ２５，３４０で新規の種を生成しており、これは約８５５Ｄａの値で質量がより重くなっており、化合物（Ｉ−３）の質量、８５３Ｄａと良く一致している。１時間の反応から３時間の反応までにおいて転換率の変化はほとんどなかった。
ＨＣＶ（Ａ１５６Ｔ）：図３に示すように、ＨＣＶ（Ａ１５６Ｔ）変異体の場合、１時間の反応時間でも、ほとんど完全な反応性が観察された。ここでも、約２５，３５０での新規の種と２４，４９８での未反応変異体との間の質量差（８５２Ｄａである）において良好な一致が見られる。
ＨＣＶ（Ｄ１６８Ａ）：図４に示すように、ＨＣＶ（Ｄ１６８Ａ）変異体について、１時間の反応時間後でもほぼ完全に転換している。この場合、２５，２７８での新規の種と２４，４３０での未反応種との間の質量差は８４８Ｄａであり、やはり、Ｉ−３の質量と良く一致している。
ＨＣＶ（Ｄ１６８Ｖ）：図５に示すように、ＨＣＶ（Ｄ１６８Ｖ）変異体について、３時間の反応時間後で完全に転換している。新規の種（２５、３０５）と未反応変異体（２４、４５０）との間の質量差はやはり、化合物Ｉ−３の質量と一致している。
図６、図７、図８、図９および図１０に示すように、試験化合物Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−４、Ｉ−９およびＩ−１２の存在下でのＨＣＶ野生型の質量分析を実施し、各対応化合物でのＨＣＶの共有結合性改変から予測された妥当な質量スペクトルシフトが観察された。
（実施例２６）
試験化合物Ｉ−７３およびＩ−７５の存在下でのＨＣＶ野生型（遺伝子型１ｂ）の質量分析を、以下の手順を用いて実施した：ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ野生型（ｗｔ）を、タンパク質に対して１０Ｘ倍過剰の（ａｃｃｅｓｓ）試験化合物で１時間インキュベートした。２ｕｌの分量の試料を１０ｕｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に１０ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的上に直接マイクロＣ４ジップチッピングした。インタクトタンパク質の質量測定のために、２４，５００のパルス型抽出設定と、装置を較正するための標準品としてのアポミオグロビンを用いて、装置を線形モードでセットした。
図１３に示すように、１時間反応した後、新規の質量にほぼ完全に転換した。２５２５６Ｄａの第１の質量ピークは７８９Ｄａの質量増加を示し、これは、Ｉ−７３（７９０Ｄａ）の質量と一致する。同様に、化合物Ｉ−７３についても、Ｄ１６８Ａ変異体で共有結合性改変が観察された。
図１４に示すように、１時間反応した後、２５２８２のＭＨ＋での新規のピークへの転換が見られ、これは８１５Ｄａの値で質量がより重く、Ｉ−７５（８１７Ｄａ）の質量と一致する。１時間以上の稼働で、Ｄ１６８Ａ変異体に対して化合物Ｉ−７５も実質的な転換が観察された。
同様の仕方で化合物Ｉ−５０を試験し、１時間の反応時間後、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ ｗｔの測定可能な共有結合性改変が観察された。
（実施例２７）
試験化合物Ｉ−９６の存在下でのＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａおよび３ａの質量分析を、以下の手順を用いて実施した：ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａを、タンパク質に対して１０Ｘ倍過剰の（ａｃｃｅｓｓ）試験化合物で３時間インキュベートした。２ｕｌの分量の試料を１０ｕｌの０．１％ＴＦＡで希釈し、次いで、脱離マトリックスとしてシナピン酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に１０ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的上に直接マイクロＣ４ジップチッピングした。インタクトタンパク質の質量測定のために、２４，５００のパルス型抽出設定と、装置を較正するための標準品としてのアポミオグロビンを用いて、装置を線形モードでセットした。３時間反応した後、各ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ遺伝子型の測定可能な共有結合性改変が観察された。
同様の仕方で化合物Ｉ−２７を、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ ｗｔ（遺伝子型１ｂ）で試験し、３時間の反応時間後、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ ｗｔのほぼ完全な共有結合性改変が観察された。
（実施例２８）
トリプシン消化ストラテジーを用いた野生型ＨＣＶプロテアーゼのＣｙｓ１５９の改変
トリプシン消化の前に、ＨＣＶを、試験化合物Ｉ−３で３時間インキュベートした。化合物をインキュベーションした後、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として用いた。トリプシン消化のため、２ｕｌの分量（０．０６ｕｇ／ｕｌ）を１０ｕｌの０．１％ＴＦＡに希釈し、次いで、マトリックスとしてαシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に５ｍｇ／ｍｌ）を用いてＭＡＬＤＩ標的上に直接マイクロＣ１８ジップチッピングした。
トリプシン消化のために、装置を、１８００のパルス型抽出設定でリフレクトロンモード（ｒｅｆｌｅｃｔｒｏｎ ｍｏｄｅ）にセットした。レーザーＢｉｏｌａｂｓ Ｐｅｐ Ｍｉｘ標準品（１０４６．５４、１２９６．６９、１６７２．９２、２０９３．０９、２４６５．２０）を用いて較正を実施した。ＣＩＤ／ＰＳＤ分析のために、イオンゲートのタイミングをセットするためのカーソルを用いてペプチドを選択し、フラグメンテーションを約２０％高いレーザー出力で発生させ、ＨｅをＣＩＤのための衝突ガスとして使用した。フラグメントのための較正はカーブドフィールドリフレクトロン用のＰ１４Ｒフラグメンテーション較正を用いて実施した。
トリプシンペプチドＡＡＶＣＴＲ上に修飾が現れた。修飾されたペプチドの質量は、ペプチド（ＭＨ＋６２０．３２）＋Ｉ−３（８５２．３１）の質量＝１４７２．６３と一致する。様々に消化させても、他の修飾ペプチドは観察されなかった。８５３．２０での化合物のＣＩＤ分析は、２５２でフラグメントのサインを示す。図１２を参照されたい。
（実施例２９）
細胞培養
Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ、Ｈｕｈ７−ＬｕｎｅｔをＲｅＢＬｉｋｏｎ Ｇｍｂｈ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、非必須アミノ酸、１００Ｕのペニシリン／ｍｌ、１００μｇのストレプトマイシン／ｍＬおよび１０％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させた。Ｇ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を４００ｕｇ／／ｍＬの最終濃度で加えた。Ｈｕｈ７−ＬｕｎｅｔをＧ４１８の非存在下で増殖させた。
（実施例３０）
変異体コンストラクト
臨床的に関連する変異を含むコンストラクトを、ＱｕｉｃｋＣｈａｎｇｅ ＩＩ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用いて、以下の表７に示したプライマーを用いメーカーの指示に従って、ｐＦＫ−Ｉ３８９−ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ−ＮＳ３−３’ＥＴプラスミド（ＲｅＢＬｉｋｏｎ Ｇｍｂｈ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ））に対して部位特異的突然変異誘発を行って生成させた。
（実施例３１）
インビトロでの転写
Ｌｏｈｍａｎｎ Ｖら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、７７巻：３００７〜３０１９頁、２００３年に記載されている手順を用いて、ＨＣＶプラス鎖のインビトロでの転写物を作製した。プラス鎖ＨＣＶ ＲＮＡの転写のために、プラスミドＤＮＡ（ＲｅＢＬｉｋｏｎ Ｇｍｂｈ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手したｐＦＫ Ｉ３４１ ＰＩ−Ｌｕｃ／ＮＳ３−３’／ＥＴ）をＡｓｅＩで消化させ、続いてＳｃａ１で消化させた。制限消化の後、ＤＮＡをフェノールおよびクロロホルムで抽出し、エタノールで沈殿させ、ＲＮａｓｅフリー水に溶解させた。８０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭスペルミジン、４０ｍＭジチオスレイトール、３．１２５ｍＭの濃度の各ヌクレオシド三リン酸、１ＵのＲＮａｓｉｎ．５ｕｇの制限プラスミドＤＮＡおよび８０ＵのＴ７ＲＮＡポリメラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含むインビトロでの転写反応物を使用した。３７℃で２時間後、追加の４０ＵのＴ７ポリメラーゼを加え、反応物を、さらに２時間インキュベートした。プラスミドＤＮＡの１ｕｇ当たり１ＵのＲＮａｓｅフリーＤＮａｓｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えて転写を終了させ、続いて、３７℃で３０分間インキュベートした。酸性フェノールおよびクロロホルムで抽出した後、イソプロパノールでＲＮＡを沈殿させ、ＲＮａｓｅフリー水に溶解させた。２６０ｎｍでの光学濃度（ＯＤ２６０）を測定して濃度を決定し、アガロースゲル電気泳動法で変性させてＲＮＡ完全性をチェックした。
（実施例３２）
ＨＣＶ完全長ゲノムのトランスフェクションおよび安定した細胞系の選択
７×１０４のＨｕｈ７−Ｌｕｎｅｔ細胞を、１２ウェルプレートに終夜かけて播種し、翌日、Ｍｉｒｕｓ Ｔｘ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）キットを用いて１ｕｇのＲＮＡ／ウェルをトランスフェクトした。メーカーの使用説明書に従ってトランスフェクションを実施し、安定した細胞系を確立するために、トランスフェクション後２４時間、細胞を、ルシフェラーゼアッセイにかけるか、またはＧ４１８（４００ｕｇ／ｍｌ）選択にかけた。
（実施例３３）
プロテアーゼ自己切断の阻害
Ｈｕｈ−７−Ｌｕｃ−Ｎｅｏ−ＥＴ細胞を、１２ウェルプレート中のレプリコンアッセイ培地（５％ＦＢＳ、１Ｘ非必須アミノ酸およびｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ）に、１×１０５細胞／ウェルの密度で蒔いた。８時間後、培地を取り出し、試験化合物（化合物当たり５ウェル）および０．０２％ＤＭＳＯを含む培地１ｍｌで置き換え、細胞を終夜インキュベーターに戻した。１６時間後、各化合物からの１つのウェルおよび１つの未処理ウェルをＰＢＳで洗浄し、次いで溶解させ、３０ｕｌの細胞抽出緩衝液（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）＋完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）中に掻き取って入れた。残りのウェルを２ＸのＰＢＳで濯ぎ、次いでレプリコン培地を供給し、インキュベーターに戻した。細胞を、１時間に１回、古い培地を取り出し新鮮な培地で置き換えて洗浄し、最初の収集に続く４、１２、２４および４８時間に溶解させ収集した。
細胞溶解物をＳＤＳ−Ｐａｇｅ（４〜２０％）により分離し、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＭＡ）に移し、ポリクローナル抗ＮＳ３抗体（Ｂｉｏｅｎｚａ、ＣＡ）でブロットした。ブロットを、ＬｉｃｏｒからのＯｄｙｓｓｅｙ赤外線走査装置でスキャニングし、ＦＬバンドおよび切断産生物を、スキャナーに備えられたＬｉｃｏｒソフトウェアを用いて別個に定量化した。切断産生物を各試料中の合計ＮＳ３の割合として計算し、ＤＭＳＯ対照が１００％の活性を反映するように、ＤＭＳＯ対照に対して正規化した。
結果および論考
プロテアーゼ活性が阻害されると自己切断は止まり、検出可能な唯一のタンパク質種はホロ酵素となる。レプリコン細胞をＮＳ３阻害剤化合物に連続的に曝露して１６時間後、自己切断産生物は、処理試料中には検出されなかったが、処理されていない対照レプリコン細胞中では容易に検出することができた。作用の長い持続期間は、レプリコン細胞をプロテアーゼ阻害剤に１６時間曝露し、その時点で化合物を取り出し、レプリコン細胞を数時間以上繰り返し洗浄することによって実証された。共有結合性の不可逆的ＮＳ３阻害剤は、最大で４８時間、ＮＳ３内部自己切断活性の持続的阻害を示したが、可逆的化合物を用いた場合、プロテアーゼ自己切断活性は急速に戻った（図１７および図１８）。
具体的には、図１５および図１６は、様々な濃度の２つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（化合物Ｉ−Ｒおよび化合物Ｉ−５０）の存在下、２４時間、４８時間および９６時間での、レプリコンアッセイを用いたルシフェラーゼ活性を示す。化合物Ｉ−Ｒは非共有結合性阻害剤であるが、化合物Ｉ−５０は不可逆的共有結合性阻害剤である。２つの化合物のプロテアーゼに対する作用機序の違いにもかかわらず、アッセイリードアウトの間接特性のため、レプリコンアッセイは類似した結果を示している。
図１７は、化合物を取り除いた後、自己切断によって測定して、野生型レプリコン細胞におけるＮＳ３プロテアーゼ活性の長期的阻害を示す、ＮＳ３プロテアーゼの２つの不可逆的共有結合性阻害剤（化合物Ｉ−９６および化合物Ｉ−１０２）について示す図である。化合物をレプリコン細胞とともに１６時間インキュベートし、次いでそれを取り除いた（時間０）。共有結合性不可逆的ＮＳ３阻害剤を取り除いた後、最大で４８時間でも、ＮＳ３自己切断活性は少なくとも５０％阻害されているが、可逆的薬物、ＶＸ−９５０は、薬物を取り除いた後、わずか４時間で活性の実質的に完全な逆戻りを示している。
図１８は化合物を取り除いた後、最大で２４時間、自己切断によって測定して、野生型レプリコン細胞におけるＮＳ３プロテアーゼ活性の長期的阻害を示す、ＮＳ３プロテアーゼの別の共有結合性阻害剤、化合物Ｉ−５４について示す図である。不可逆的共有結合性阻害剤化合物Ｉ−５４は、化合物を取り除いた後、最大で２４時間、実質的に完全な阻害を示すが、可逆的薬物、ＶＸ−９５０は、薬物を取り除いた後、わずか４時間で活性の完全な逆戻りを示している。
図１９は、そのＮＳ３プロテアーゼが、位置１５５（Ｒ１５５Ｋ）でアミノ酸をアルギニンからリシンに変える臨床的に観察される変異を含む、修飾レプリコン系におけるＮＳ３プロテアーゼ活性の長期的阻害を示す共有結合性プロテアーゼ阻害剤、化合物Ｉ−５４について示す図である。この変異は、プロテアーゼ阻害剤に臨床的薬物耐性をもたらす。図１９は、この変異でも、不可逆的共有結合性薬物は、化合物を取り除いた後、少なくとも２４時間、変異体プロテアーゼの活性を阻害することができることを示している。
（実施例３４）
ルシフェラーゼアッセイ
レプリコン誘導ルシフェラーゼ活性を用いて、化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を評価するために化合物をアッセイした。このアッセイでは細胞系ＥＴ（ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴ）を用いた。これは、ＨＣＶ ＲＮＡレプリコンを、安定ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）リポーターおよび細胞培養適応変異とともに含むヒトＨｕｈ７肝臓癌細胞系である。ＥＴ細胞系を、５％ＣＯ２のインキュベーター中、３７℃で、２ｍＭのＬ−グルタミン、非必須アミノ酸、１００Ｕのペニシリン／ｍｌ、１００μｇのストレプトマイシン／ｍＬおよび１０％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法基礎培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。Ｇ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を４００ｕｇ／／ｍＬの最終濃度で加えた。
すべての細胞培養試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ）から入手した。細胞をトリプシン処理し（１％トリプシン：ＥＤＴＡ）、細胞数（細胞毒性）評価または抗ウイルス活性評価を目的として、白色９６−ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に５×１０３細胞／ウェルで蒔いた。試験化合物を６つの各３倍希釈濃度で加え、アッセイをＤＭＥＭ、５％ＦＢＳ、１％ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ、１％グルタミン、１％非必須アミノ酸中で実行した。その実行ごとに、ヒトインターフェロンα−２ｂ（ＰＢＬ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）を陽性対照化合物として含めた。細胞がまだサブコンフルエントである場合、試験化合物を添加した後の７２時間に細胞を処理した。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）をメーカーの使用説明書に従って用いて、レプリコン誘導ルシフェラーゼ活性を分析することにより、抗ウイルス活性を測定した。各ウェル中の細胞数を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で判定した。適用できるＥＣ５０（ウイルス複製を５０％阻害する有効濃度）、ＥＣ９０（ウイルス複製を９０％阻害する有効濃度）、ＩＣ５０（細胞の生存率を５０％減少させる濃度）およびＳＩ５０（選択的指数：ＥＣ５０／ＩＣ５０）値を計算して化合物プロファイルを得た。
本発明のいくつかの例を説明してきたが、本発明者らの基本的な実施例を変えて、本発明の化合物および方法を用いた他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示してきた特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されよう。

Claims (45)

  1. 式Ｉの化合物：
    または薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ２ａは−ＯＨまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２であり；
    Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
    同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
    Ｒ３は弾頭基であるか：または、
    Ｒ３とＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１２〜１８員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含むか；または、
    Ｒ３と、Ｒ１およびＲ１’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１２〜１８員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み；
    Ｒｗは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか：または、
    ＲｗとＲｘは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しているか：または、
    ＲｗとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
    Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
    Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒｘ’は水素であるか、またはＲｘ’とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成しており；
    Ｒｙは水素であるか、またはＲｘとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、
    、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
    各Ｒ５は独立に、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
  2. 式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物：
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
    （式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
    Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
    Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒｙは水素であるか、またはＲｘとＲｙは一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
    各Ｒ５は独立に、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
  3. 式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂの化合物：
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
    （式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
    Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
    Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
    Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
  4. 式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物：
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
    （式中、Ｒ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ２は、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
    Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
    Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｒｚは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
    Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
  5. 式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
    （式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）２であり；
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
    Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
    Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
    Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
  6. 式ＶＩ−ａまたはＶＩ−ｂの化合物：
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
    （式中、Ｒ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ２は、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
    ＲｘとＲｙは一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
    Ｒ５は−Ｎ（Ｒ）２である。）。
  7. 式ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物：
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
    （式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
    Ｒ２は、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、または同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
    Ｒ３は弾頭基であり；
    Ｒｘ’とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成しており；
    Ｒ４は、Ｈ、
    、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
    Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
  8. 式ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂの化合物：
    または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
    （式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
    同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
    Ｒ３は弾頭基であるか：または、
    Ｒ３とＲ１はその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１２〜１８員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含むか；または、
    Ｒ３と、Ｒ１およびＲ１’によって形成される環とは、その介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１２〜１８員環を形成しており、それによって形成される環は弾頭基を含み、
    Ｒｗは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか：または、
    ＲｗとＲｘは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しているか：または、
    ＲｗとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
    Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
    Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒｘ’は水素であるか、またはＲｘ’とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成しており；
    Ｒｙは水素であるか、またはＲｘとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、
    、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
    各Ｒ５は独立に、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）。
  9. Ｒ３が−Ｌ−Ｙであり：
    Ｌは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１、２もしくは３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ（＝Ｎ２）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｙは、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
    各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
    Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｌが、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｙが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
    各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
    Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｙが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｌが二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は−ＯＣ（Ｏ）−で置き換えられている、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｌが、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり、ＲはＨであるかまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であり；Ｙが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１０に記載の化合物。
  15. Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｌが、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つのアルキリデニル二重結合を有しており、Ｌの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられている、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｌが、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌは少なくとも１つの三重結合を有し、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で任意選択でかつ独立に置き換えられており、
    Ｙが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
    各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
    Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｙが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｌが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｌが、二価のＣ２〜８直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であり、Ｌの１個のメチレン単位がシクロプロピレンで置き換えられており、Ｌの１もしくは２個の追加のメチレン単位が、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で独立に置き換えられており；
    Ｙが、水素であるか、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の単環式もしくは二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環であり、前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されており；
    各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
    Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｚは、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｙが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｌが、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−または二価のＣ１〜８飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり；
    Ｙが、以下の（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）、すなわち：
    （ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
    （ｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル；または
    （ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル；または
    （ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３〜４員複素環（前記環は１〜２個のＲｅ基で置換されている）；または
    （ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する飽和５〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；または
    （ｖｉ）
    ；または
    （ｖｉｉ）飽和３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；または
    （ｖｉｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の３〜６員単環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；または
    （ｉｘ）部分的に不飽和の３〜６員炭素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；または
    （ｘ）
    （式中、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；
    （ｘｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和の４〜６員複素環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；または
    （ｘｉｉ）
    （式中、各ＲおよびＲｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
    （ｘｉｉｉ）０〜２個の窒素を有する６員芳香環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）；または
    （ｘｉｖ）
    （式中、各Ｒｅは上記に定義し、かつ本明細書で説明する通りである）；または
    （ｘｖ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環（前記環は１〜３個のＲｅ基で置換されている）；または
    （ｘｖｉ）
    、
    （ｘｖｉｉ）窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式の飽和環、部分的に不飽和の環またはアリール環（前記環は１〜４個のＲｅ基で置換されている）
    から選択され：
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
    各Ｒｅは、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族から独立に選択され：
    Ｑは、共有結合であるかまたは二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和の、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖であり、Ｑの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｚが、水素であるか、またはオキソ、ハロゲン、ＮＯ２もしくはＣＮで任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｌが、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＨ−である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｌが共有結合である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｙが、
    （式中、各Ｒｅは、ハロゲンから独立に選択される）
    から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  26. Ｒ３が、
    （式中、各Ｒｅは独立に、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮまたはオキソである）
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  27. からなる群から選択される化合物。
  28. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される補助剤、担体または媒体を含む組成物。
  29. 追加の治療薬と組み合わせた、請求項２８に記載の組成物。
  30. 前記追加の治療薬が抗ウイルス剤である、請求項２９に記載の組成物。
  31. 生物学的試料または患者のＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を請求項１に記載の化合物またはその組成物と接触させる工程を含む方法。
  32. 前記ＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項３１に記載の方法。
  33. ＨＣＶプロテアーゼサブタイプ１ｂのＣｙｓ１５９に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に修飾することによって、前記ＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項３２に記載の方法。
  34. Ｃｙｓ１６を共有結合的に修飾することによって、前記ＨＣＶプロテアーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する、請求項３２に記載の方法。
  35. 患者のＨＣＶプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法。
  36. 前記投与する工程を日に１回実施する、請求項３５に記載の方法。
  37. 障害がＣ型肝炎である、請求項３６に記載の方法。
  38. 患者のＨＣＶプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、ＨＣＶプロテアーゼサブタイプ１ｂのＣｙｓ１５９に相当する位置に保存されたシステイン残基を共有結合的に修飾することによって、ＨＣＶプロテアーゼを不可逆的に阻害する工程を含む方法。
  39. 前記ＨＣＶプロテアーゼの遺伝子型またはサブタイプが、１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｉ、２ｋ、３ａ、３ｂ、３ｋ、４ａ、４ｄ、４ｆ、５ａ、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｉ、６ｊ、６ｋ、６ｌ、６ｍ、６ｎ、６ｏ、６ｐ、６ｑ、６ｔおよび７ａからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ＨＣＶプロテアーゼの遺伝子型またはサブタイプが、１ａ、１ｂ、２ａまたは３ａである、請求項３９に記載の方法。
  41. 患者のＨＣＶプロテアーゼ媒介障害を治療する方法であって、ＨＣＶプロテアーゼのＣｙｓ１６を共有結合的に修飾することによってＨＣＶプロテアーゼを不可逆的に阻害する工程を含む方法。
  42. 式Ｃｙｓ１５９−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、前記Ｃｙｓ１５９がＨＣＶプロテアーゼのＣｙｓ１５９である結合体。
  43. 式Ｃｙｓ１６−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、前記Ｃｙｓ１６がＨＣＶプロテアーゼのＣｙｓ１６である結合体。
  44. 前記阻害剤部分が式Ａ：
    または薬学的に許容されるその塩からなる、請求項４２に記載の結合体
    （式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ２ａは−ＯＨまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２であり；
    Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
    同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルを形成しており；
    Ｒｗは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか：または、
    ＲｗとＲｘは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しているか：または、
    ＲｗとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
    Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
    Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒｘ’は水素であるか、またはＲｘ’とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成しており；
    Ｒｙは水素であるか、またはＲｘとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、
    、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
    各Ｒ５は独立に、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である）
  45. 前記阻害剤部分が式Ａ：
    または薬学的に許容されるその塩からなる、請求項４３に記載の結合体
    （式中、Ｒ１およびＲ１’は独立に、水素であるかもしくは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか、またはＲ１とＲ１’は一緒になって、任意選択で置換された３〜７員炭素環を形成しており；
    Ｒ２ａは−ＯＨであるかまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２であり；
    Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ３〜７シクロアルキル、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    各Ｒは独立に、水素であるか、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族であるか：または、
    同一窒素原子上の２つのＲはその窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環を形成しており；
    Ｒｗは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であるか：または、
    ＲｗとＲｘは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しているか：または、
    ＲｗとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
    Ｒｘは−Ｔ−Ｒｚであり：
    Ｔは、共有結合であるかまたはＣ１〜６二価炭化水素鎖であり、Ｔの１もしくは２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−で任意選択でかつ独立に置き換えられており；
    Ｒｚは、水素であるか、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒｘ’は水素であるか、またはＲｘ’とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたスピロ縮合５〜７員環を形成しており；
    Ｒｙは水素であるか、またはＲｘとＲｙは一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されたＣ３〜７員環を形成しており；
    Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、
    、天然もしくは非天然のアミノ酸側鎖基であるか；または、Ｒ４とＲｘはその介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される２〜６個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された飽和または不飽和の１６〜２２員環を形成しており；
    各Ｒ５は独立に、−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；
    Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族、架橋型二環式、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、または窒素、酸素もしくはイオウから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である）
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