JP2006523714A - C型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤 - Google Patents
C型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(発明の要約)
式Iの化合物:
(a) R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシル;C1-6アルカノイル;ニトロ;アミノ;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド;カルボキシル;(C1-6)カルボキエステル;チオール;C1-6チオアルキル;C1-6アルキルスルホキシド;C1-6アルキルスルホン;C1-6アルキルスルホンアミド;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシ;C7-14アルキルアリールオキシ;4-7員の単環式ヘテロアリールオキシ;またはHetである;該R1〜R6はC1-6アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある;
(b) R7はNH2または-NR10R11である;ここで、R10は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)-NR12R13、C(O)-OR14、C(O)-SR15、または-C(O)-R16である;R11は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである;ただし、R12またはR13のいずれかがHである場合はR11はHである;
R12およびR13は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれ、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、もしくはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);またはアリールである;ここで、R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって4-7員の複素環を形成し得る;
R14およびR15は、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10 アルキルシクロアルキル(それぞれハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、もしくはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリール、またはHetである;R16は、H;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれ、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリールまたはHetである;
(c) R8およびR9は、それぞれ独立してH、またはハロで置換されていることがあるC1-3アルキル、またはC1-3アルコキシ、またはC1-3ハロアルコキシである;
(d) Qは、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖;(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17(ここで、R17はH;C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある);-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である;R18、R20、およびR21は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;R19は、C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;
R22は、アリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;
(e) Wは、OH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24である;(ここでnは1または2である)、R23は、C1-8アルキル、C4-10アルキルシクロアルキル、非置換C3-7シクロアルキル、またはハロ、C1-3アルコキシ、シアノ、アミン、モノもしくはジ-C1-6アルキルアミン、モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド、またはカルボキシレートで置換されていることがあるC7-9アルキルアリールまたはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルである;R24はC6-10アリールまたはHetである。]。
(発明の詳細な説明)
本明細書で用いている用語「アルキルアミド」はアルキルでモノ置換されたアミド、例えば
二環式複素環の例には、限定されるものではないが以下の環系が含まれる。
(a) R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシル;C1-6アルカノイル;ニトロ;アミノ;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド;カルボキシル;(C1-6)カルボキエステル;チオール;C1-6チオアルキル;C1-6アルキルスルホキシド;C1-6アルキルスルホン;C1-6アルキルスルホンアミド;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシ;C7-14アルキルアリールオキシ;4-7員の単環式ヘテロアリールオキシ;またはHetである;該R1〜R6はC1-6アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある;
(b) R7はNH2または-NR10R11である;ここで、R10は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)-NR12R13、C(O)-OR14、C(O)-SR15、または-C(O)-R16である;R11は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである;ただし、R12またはR13のいずれかがHである場合はR11はHである;
R12およびR13は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれ、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、もしくはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);またはアリールである;ここで、R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって4-7員の複素環を形成し得る;
R14およびR15は、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10 アルキルシクロアルキル(それぞれハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、もしくはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリール、またはHetである;R16は、H;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれ、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリールまたはHetである;
(c) R8およびR9は、それぞれ独立してH、またはハロで置換されていることがあるC1-3アルキル、またはC1-3アルコキシ、またはC1-3ハロアルコキシである;
(d) Qは、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖;(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17(ここで、R17はH;C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある);-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である;R18、R20、およびR21は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;R19は、C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;
R22は、アリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;
(e) Wは、OH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24である;(ここでnは1または2である)、R23は、C1-8アルキル、C4-10アルキルシクロアルキル、非置換C3-7シクロアルキル、またはハロ、C1-3アルコキシ、シアノ、アミン、モノもしくはジ-C1-6アルキルアミン、モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド、またはカルボキシレートで置換されていることがあるC7-9アルキルアリールまたはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルである;R24はC6-10アリールまたはHetである。]。
好ましくは、R1がC3位に結合し、H;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;C1-6アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;カルボキシル;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシまたはHetから選ばれる。好ましくは、R2、R3、およびR4がそれぞれC4、C5、およびC6位に結合し、それぞれ独立してH;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシ;C1-6アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド;カルボキシル;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシ;またはHetから選ばれる。好ましくは、R5およびR6がそれぞれC7およびC8位に結合し、それぞれ独立してH;C1-3アルキル;C3-4シクロアルキル;C1-3アルコキシ;C3-4シクロアルコキシ;ハロ-C1-3アルコキシ;ハロ-C1-3アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシ;C1-3アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-3)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-3アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミド;またはカルボキシルから選ばれる。所望により、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6置換基の1またはそれ以上がC1-6アルキル連結基、例えばメチレン基によりイソキノリン基と結合することができる。
好ましくは、Qが、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖;(ここでmは0、1、または2である)、またはNR17であり、R17がH;C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である。好ましくは、R18、R20、およびR21が、それぞれ独立してH;C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキルであり;R19がC1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルであり、R22がアリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロで置換されていることがある)である。
[式中、
(a) R1は、H;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;C1-6アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;カルボキシル;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシまたはHetである;該R1はC1-6アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある;
R2、R3、およびR4は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシル;C1-6アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド;カルボキシル;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシ;またはHetである;該R2〜R4はC1-3アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある;R5およびR6は、それぞれ独立してH;C1-3アルキル;C3-4シクロアルキル;C1-3アルコキシ;C3-4シクロアルコキシ;ハロ-C1-3アルコキシ;ハロ-C1-3アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシル;C1-3アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-3)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-3アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミド;またはカルボキシルである;
(b) R7はNH2または-NR10R11である;R10はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)-NR12R13、C(O)-OR14、または-C(O)-R16である;R11はH、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである;ただし、R12またはR13のいずれかがHである場合はR11はHである;R12およびR13は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある)であり;R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって4-7員の複素環を形成し得る;R14およびR15は、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある)である;R16は、H;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリールまたはHetである;
(c) R8およびR9は、それぞれ独立してH、またはハロで置換されていることがあるC1-3アルキル、またはC1-3アルコキシ、またはC1-3ハロアルコキシである;
(d) Qは、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖である;(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17である、ここで、R17は、H;C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である;R18、R20、およびR21は、それぞれ独立してH;C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである;R19はC1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである;R22はアリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロで置換されていることがある)である;
(e) Wは、OH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24である、ここで、nは1または2である;R23は、非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールもしくはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルまたはシクロブチルである;R24はC6-10アリールまたはHetである。]。
[式中、
(a) R1は、H;C1-3アルコキシ;ジ-(C1-6)アルキルアミン;5または6員の単環式複素環;または5または6員の単環式複素環で置換されていることがあるC6-10アリールである;R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立してH;C1-3アルコキシ;ハロ;またはジ-(C1-6)アルキルアミンである;
(b) R7は-NHR10である;ここで、R10はC(O)-NHR13またはC(O)-OR14である;R13およびR14はC1-6アルキルである;
(c) Qは、独立してO、S(O)mから選ばれる1個の異種原子を含むことがある1個の二重結合を有するC5-7員の鎖(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17(ここで、R17はH;C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである)である;
(d) R23は、非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールまたはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルまたはシクロブチルである。]。
好ましくは、R1が、ピリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピロール、およびピラゾールからなる群から選ばれる。ある好ましい局面において、R1が、C1-3アルコキシ、ハロ、カルボキシル、ジ-(C1-3)アルキルアミン、C1-3ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されていることがあるフェニルである。別の好ましい局面において、R1がジ-(C1-3)アルキルアミンである。別の好ましい局面において、R1が、C1-3アルキル、C5-7シクロアルキル、またはピリジンからなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されたピペラジンである。好ましくは、R2がクロロまたはフルオロである。ある好ましい局面において、R2がジ-(C1-3)アルキルアミンまたはメトキシである。
本明細書の実施例の一部において、イソキノリンは最終化合物、具体的には該化合物のP2領域に組み込まれる。当業者は、多くの一般的方法をイソキノリンの合成に利用可能であると理解するであろう。さらに、これら方法により生じた該イソキノリンは本明細書に記載の方法を用いて最終の式Iの化合物に容易に組み込むことができる。イソキノリンを合成するための1つの一般的方法論を下記反応式に示す。ここで、一般的形において構造(2)で示される桂皮酸誘導体は、4工程法において1-クロロイソキノリンに変換される。
N-(2-アセトアミド)-2-イミノ2酢酸、n,n-ビス(2-ヒドロキシエチル)グリシン、
1,3-ビス[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]プロパン、o-ホウ酸、炭酸、
2-(シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸、ジエチルマロン酸、グリシルグリシン、
N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタン-スルホン酸 (HEPES)、
N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-3-プロパン-スルホン酸、イミダゾール、
3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸、o-リン酸、
ピペラジン-N-N'-ビス(2-エタンスルホン酸)、
ピペラジン-1,4-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)、
3-[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノプロパンスルホン酸、
2-[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノエタンスルホン酸、
N-[トリス (ヒドロキシメチル)メチル]グリシン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンが含まれる。
カラム:方法A)-YMC Xterra ODS S7マイクロメーター(「μm」) 3.0x50ミリメーター(「mm」)、すなわち直径3.0mm、高さ50mm。
勾配:100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒B
勾配時間:4min(A)
保持時間:1min(A);2min
流速:4mL/min
検出器波長:220ナノメーター(「nm」)
溶媒A:10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA
溶媒B:10% H2O/90% MeOH/0.1% TFA.
カラム:方法B)-YMC Xterra ODS S7 3.0x50mm
勾配:100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒B
勾配時間:2min(分間)
保持時間:1min
流速:5mL/min
検出器波長:220nm
溶媒A:10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA
溶媒B:10% H2O/90% MeOH/0.1% TFA.
カラム:方法D)-YMC Xterra C18 5μM 3.0x50mm
勾配:100%溶媒A/0%溶媒B〜0%溶媒A/100%溶媒B
勾配時間:3min
保持時間:1min
流速:5mL/min
検出器波長:220nm
溶媒A:10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA
溶媒B:10% H2O/90% MeOH/0.1% TFA。
勾配時間:10min
保持時間:2min
流速:25mL/min
検出器波長:220 nM
溶媒A:10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA
溶媒B:10% H2O/90% MeOH/0.1% TFA
実施例1 典型的中間体の製造
式1の化合物に組み込むためのP2イソキノリン中間体の製造
方法A
LC-MS (保持時間:0.82min、方法B)、MS m/z 176 (M++H)。
ベンゼン(100mL)中の3-フェニル-ブタ-2-エン酸 (16.2g)、ジフェニルホスホリルアジド(27.5g)、およびトリエチルアミン (10.1g)の溶液を1時間撹拌した。ベンゼンで洗浄したシリカゲルプラグでろ過し、濃縮した後、残渣をジフェニルメタン (80mL)に溶解し、3時間還流した。室温に冷却した後、固体をベンゼンで洗浄したプラグで回収し、次いで乾燥して10g(63%)の所望の4-メチル-2H-イソキノリン-1-オンを固体として得た。1H NMR (400MHz、CD3OD) δ ppm 2.30 (s、3H)、7.00 (s、1H)、7.54 (m、1H)、7.77 (m、2H)、8.33 (d、J=7.34Hz、1H)。
工程2:
1H NMR (CD3OD) δ 3.98 (s、3H)、7.34-7.38 (m、2H)、7.69 (d、J=5.5Hz、1H)、8.10 (d、J=6.0Hz、1H)、8.23 (d、J=9.5Hz、1H);
LC-MS (保持時間:1.42min、方法B)、MS m/z 194 (M++H)。
工程3:
1H NMR (CD3OD) δ 1.42、1.44 (回転異性体、9H)、2.38-2.43 (m、1H)、2.66-2.72 (m、1H)、3.80-3.87 (m、2H)、3.92 (s、3H)、4.44-4.52 (m、1H)、5.73 (b、1H)、7.16-7.18 (m、2H)、7.24-7.25 (m、1H)、7.87-7.88 (m、1H)、8.07 (d、J=8.5Hz、1H);
LC-MS (保持時間:1.62min、方法B)、MS m/z 389 (M++H)。
工程2:
修飾:200mgの4-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを用い、150mgの生成物を得た(68%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾:122mgの1-クロロ-4-メトキシ-イソキノリンを用い、218mgの生成物を得た(89%(収率))。
生成物:
工程2:
修飾:14.4gの5-メチル-2H-イソキノリン-1-オンを用い、10.6gの生成物を得た(66%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾:533mgの1-クロロ-5-メチル-イソキノリンを用い、1116mgの生成物を得た(100%(収率))。
生成物:
工程2:
修飾:5.3gの5-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを用い、5.38gの生成物を得た(92%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾:581mgの1-クロロ-5-メトキシ-イソキノリンを用い、1163mgの生成物を得た(100%(収率))。
生成物:
工程2:
修飾:14.2gの5-クロロ-2H-イソキノリン-1-オンを用い、8.28gの生成物を得た(53%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾:594mgの1,5-ジクロロ-イソキノリンを用い、1174mgの生成物を得た(100%(収率))。
生成物:
工程2:
修飾:8.4gの5-フルオロ-2H-イソキノリン-1-オンを用い、7.5gの生成物を得た(80%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾:203mgの1-クロロ-5-フルオロ-イソキノリンを用い、384mgの生成物を得た(90%(収率))。
生成物:
工程2:
修飾:8.15gの7-フルオロ-2H-イソキノリン-1-オンを用い、7.6gの生成物を得た(84%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾:191mgの1-クロロ-7-フルオロ-イソキノリンを用い、350mgの生成物を得た(93%(収率))。
生成物:
工程2:
修飾:3.5gの7-クロロ-2H-イソキノリン-1-オンを用い、2.8gの生成物を得た(72%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾:208mgの1,7-ジクロロ-イソキノリンを用い、350mgの生成物を得た(89%(収率))。
生成物:
工程2:
修飾:15.3gの7-メチル-2H-イソキノリン-1-オンを用い、5.15gの生成物を得た(30%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾:205mgの1-クロロ-7-メチル-イソキノリンを用い、350mgの生成物を得た(89 %(収率))。
生成物:
工程2:
修飾: 4gの7-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを用い、3gの生成物を得た(68 %(収率))。
生成物:
工程3:
修飾: 533mgの1-クロロ-7-メトキシ-イソキノリンを用い、1115mgの生成物を得た(100 %(収率))。
生成物:
工程2:
修飾: 9gの7-フルオロ-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを用い、7gの生成物を得た(70%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾: 222mgの1-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-イソキノリンを用い、406mgの生成物を得た。
生成物:
工程2:
修飾: 1.87gの2,3-ジヒドロ-7H-フロ[2,3-f]イソキノリン-6-オンを用い、1.84gの生成物を得た(90%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾: 206mgの6-クロロ-2,3-ジヒドロ-フロ[2,3-f]イソキノリンを用い、300mgの生成物混合物を得た。
生成物:
工程2:
修飾: 560mgの1,7-ジヒドロ-2H-フロ[3,2-f]イソキノリン-6-オンを用い、380mgの生成物を得た(48%(収率))。
生成物:
工程3:
修飾:105mgの6-クロロ-1,2-ジヒドロ-フロ[3,2-f]イソキノリンを用い、390mgの生成物混合物を得た。
生成物:
修飾:MeCN (10mL)中の6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン(700mg)およびNCS (532mg)の化合物を3時間還流した。ろ過して600mg(72%)の所望の生成物を固体として得た。
生成物:
工程2:
修飾:500mgの4-クロロ-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オンを用い、400mgの生成物を得た。
生成物:
方法B
LC-MS (保持時間:1.20min、方法B)、MS m/z 222 (M++H).
工程2:
1H NMR (d6-DMSO) δ 3.89 (s、3H)、6.84 (s、1H)、7.05-7.07 (m、1H)、7.18 (d、J=2.5Hz、1H)、7.44-7.51 (m、3H)、7.78 (d、J=7.0Hz、1H)、8.11 (d、J=9.0Hz、1H);
LC-MS (保持時間:1.20min、方法B)、MS m/z 252 (M++H).
工程3:
1H NMR (CDCl3) δ 3.97 (s、3H)、7.12 (d、J=2.5Hz、1H)、7.23-7.26 (m、1H)、7.40-7.42 (m、1H )、7.46-7.50 (m、2H)、7.89 (s、1H)、8.08 (d、J=7.0Hz、2H)、8.21 (d、J=9.0Hz、1H);LC-MS (保持時間:1.90min、方法B)、MS m/z 270、271 (M++H).
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 3.91 (m、3H)、7.09 (dd、J=9.05、2.45Hz、1H)、7.17 (d、J=2.45Hz、1H)、7.37 (s、1H)、7.42 (m、1H)、7.92 (m、1H)、8.08 (d、J=8.07Hz、1H)、8.18 (d、J=9.05Hz、1H)、8.65 (d、J=4.89Hz、1H).
LC-MS (保持時間:2.14min.)、MS m/z 253 (MH+).
工程2 (反応式3、工程1):
LC-MS (保持時間:2.063min.)、MS m/z 271 (MH+).
1H NMR(CD3OD、400MHz) δ 3.91 (s、3H)、7.18 (dd、J=8.8Hz、2.8Hz、1H)、7.26 (m、2H)、8.06 (d、J=6.0Hz、2H)、8.16 (d、J=8.8Hz、1H)、8.84 (d、J=6.0Hz、2H).
LC-MS (保持時間:1.300min.)、MS m/z 253 (MH+)。
工程2 (反応式3、工程1):
1H NMR(DMSO-d6、400MHz) δ 3.99 (s、3H)、7.53 (dd、J=9.04Hz、2.44Hz、1H)、7.59 (d、J=2.69Hz、1H)、8.26 (d、J=9.05Hz、1H)、8.30 (d、J=5.38Hz、2H)、8.73 (s、1H)、8.85 (d、J=6.36Hz、2 H).
LC-MS (保持時間:2.027min.)、MS m/z 271 (MH+).
1H NMR(DMSO-d6、400MHz) δ 2.97 (s、6H)、3.87 (s、3H)、6.72 (s、1H)、6.78 (d、J=8.80Hz、2H)、6.97 (dd、J=8.80、2.45Hz、1H)、7.10 (d、J=2.45Hz、1H)、7.65 (d、J=8.80Hz、2H)、8.05 (d、J=8.80Hz、1H)、11.11 (s、1H).
LC-MS (保持時間:2.023min.)、MS m/z 295 (MH+).
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 3.01 (s、6H)、3.96 (s、3H)、6.88 (d、J=9.05Hz、2H)、7.20 (dd、J=9.17、2.57Hz、1H)、7.28 (d、J=2.45Hz、1H)、7.94 (s、1H)、7.96 (d、J=9.05Hz、2H)、8.13 (d、J=9.29Hz、1H).
LC-MS (保持時間:2.543min.)、MS m/z 313 (MH+).
LC-MS (保持時間:2.320min.)、MS m/z 297 (MH+).
方法C
1H NMR (CD3OD) δ 1.43、1.44 (回転異性体、9H)、2.39-2.44 (m、1H)、2.68-2.72 (m、1H)、3.80-3.90 (m、2H)、4.44-4.52 (m、1H)、5.77 (b、1H)、7.39 (s、1H)、7.58 (t、J=7.3Hz、1H)、7.71-7.78 (m、2H)、8.16 (d、J=7.5Hz、1H);
LC-MS (保持時間:1.80min、方法B)、MS m/z 392 (M++H).
工程2:
1H NMR (CD3OD) δ 1.43、1.45 (回転異性体、9H)、2.51-2.56 (m、1H)、2.74-2.82 (m、1H)、3.88-3.92 (m、1H)、3.98-4.01 (m、1H)、4.50-4.57 (m、1H)、5.95 (b、1H)、7.36-7.39 (m、1H)、7.45-7.48 (m、2H)、7.55 (t、J=7.3Hz、1H)、7.70 (t、J=7.5Hz、1H)、7.84-7.89 (m、2H)、8.14-8.17 (m、3H)、9.05 (b、1H);
LC-MS (保持時間:1.97min、方法B)、MS m/z 435 (M++H).
1H NMR (CD3OD) δ 1.40、1.45 (回転異性体、9H)、2.50-2.55 (m、1H)、2.73-2.81 (m、1H)、3.81-3.89 (m、4H)、3.98-4.01 (m、1H)、4.50-4.57 (m、1H)、5.93 (b、1H)、7.02 (d、J=9.0Hz、2H)、7.50 (t、J=7.3Hz、1H)、7.67 (t、J=7.5Hz、1H)、7.73 (s、1H)、7.83 (d、J=8.5Hz、1H)、8.09 (d、J=8.5Hz、2H)、8.15 (d、J=8.0Hz、1H);
LC-MS (保持時間:2.00min、方法B)、MS m/z 465 (M++H).
1H NMR (CD3OD) δ 1.43、1.46 (回転異性体、9H)、2.53-2.56 (m、1H)、2.80-2.89 (m、1H)、3.90-3.93 (m、1H)、4.00-4.05 (m、1H)、4.50-4.57 (m、1H)、6.00、6.05(回転異性体、1H)、7.80 (t、J=7.3Hz、1H)、7.87 (t、J=7.5Hz、1H)、8.08 (d、J=8.5Hz、1H)、8.32 (d、J=8.0Hz、1H)、8.49 (s、1H)、 8.84 (d、J=6.0Hz、2H)、8.84 (d、J=6.5Hz、2H);
LC-MS (保持時間:1.39min、方法B)、MS m/z 436 (M++H).
1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (t、J=7.0Hz、6H)、3.22 (b、2H)、3.44 (b、2H)、3.79 (s、3H)、4.59 (s、2H)、6.79-6.81 (m、1H)、6.86 (d、J=2.5Hz、1H)、7.16 (d、J=8.5Hz、1H)、7.66 (d、J=3.0Hz、1H)、8.00 (d、J=3.0Hz、1H);
LC-MS (保持時間:1.30min、方法B)、MS m/z 333 (M++H).
工程2:
LC-MS (保持時間:1.24min、方法B)、MS m/z 259 (M++H).
工程3:
1H NMR (CDCl3) δ 3.97 (s、3H)、7.16 (d、J=4.0Hz、1H)、7.27-7.31 (m、1H)、7.46 (d、J=5.0Hz、1H )、7.93 (d、J=5.5Hz、1H)、8.22 (d、J=15.5Hz、1H)、8.39 (s、1H);
LC-MS (保持時間:1.66min、方法B)、MS m/z 277 (M++H).
工程4:
1H NMR (CD3OD) δ 0.97-1.09 (m、12H)、1.24-1.29 (m、10H)、1.44-1.46 (m、1H)、1.87-1.90 (m、1H)、2.20-2.26 (m、1H)、2.30-2.36 (m. 1H)、2.65-2.71 (m、1H)、2.93-2.96 (m、1H)、3.96 (s、3H)、4.12-4.27 (m、2H)、4.38-4.52 (m、2H)、5.12 (d、J=10.5Hz、1H)、5.29 (d、J=17.5Hz、1H)、5.69-5.74 (m、1H)、5.99 (b、1H)、7.14 (d、J=9.0Hz、1H)、7.33 (s、1H)、7.66 (d、J=3.5Hz、1H)、7.93 (d、J=3.0Hz、1H)、8.05 (s、1H)、8.11 (d、J=9.0Hz、1H)、9.14 (b、1H);
LC-MS (保持時間:1.89min、方法B)、MS m/z 797 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.89 (s、3H)、3.97 (s、3H)、7.01 (s、1H)、7.14-7.16 (m、2H)、7.43 (s、1H)、8.13 (d、J=8.5Hz、1H);
LC-MS (保持時間:1.31min、方法B)、MS m/z 273 (M++H).
1H NMR (CDCl3) δ 3.97 (s、3H)、4.04 (s、3H)、6.60 (s、1H)、7.17 (d、J=2.5Hz、1H)、7.31-7.33 (m、1H)、8.02 (s、1H)、8.23 (d、J=9.0Hz、1H);
LC-MS (保持時間:1.73min、方法B)、MS m/z 291、293 (M++H)
LC-MS (保持時間:1.24min、方法B)、MS m/z 347 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.94 (s、3H)、4.01 (s、3H)、6.34 (s、1H)、6.99 (d、J=2.0Hz、1H)、7.12-7.14 (m、1H)、7.25 (s、1H)、8.32 (d、J=9.0Hz、1H);
LC-MS (保持時間:1.22min、方法B)、MS m/z 274 (M++H).
1H NMR (CDCl3) δ 3.96 (s、3H)、4.00 (s、3H)、6.34 (s、1H)、7.12 (d、J=2.5Hz、1H)、7.28-7.31 (m、1H)、8.13 (s、1H)、8.23 (d、J=9.0Hz、1H);
LC-MS (保持時間:1.58min、方法B)、MS m/z 291、293 (M++H).
LC-MS (保持時間:1.740min.)、MS m/z 349 (M+Na+).
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 3.89 (s、3H)、6.93 (s、1H)、7.10 (dd、J=8.80、2.45Hz、1H)、7.19 (d、J=2.45Hz、1H)、7.52 (dd、J=7.46、4.77Hz、1H)、8.15 (m、2H)、8.64 (dd、J=4.89、1.47Hz、1H)、8.96 (d、J=1.71Hz、1H)、11.51 (s、1H).
LC-MS (保持時間:1.377min.)、MS m/z 253 (MH+).
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 0.99-1.13 (m、6H)、3.23-3.31 (m、8H)、3.39 (m、2H)、3.82 (s、3H)、4.35 (s、2H)、6.91 (dd、J=8.44、2.57Hz、1H)、6.99 (d、J=2.45Hz、1H)、7.22 (d、J=8.56Hz、1H)、7.69 (t、J=7.70Hz、1H)、7.84 (m、1H)、7.96 (d、J=8.31Hz、1H)、8.18 (d、J=7.83Hz、1H).
LC-MS (保持時間:1.557min.)、MS m/z 369(MH+).
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 2.95 (s、6H)、3.92 (s、3H)、6.92 (s、1H)、7.12 (dd、J=8.80、2.45Hz、1H)、7.16 (d、J=2.45Hz、1H)、7.35 (m、1H)、7.55 (m、2H)、7.63 (d、J=7.83Hz、1H)、8.20 (d、J=9.05Hz、1H).
LC-MS (保持時間:2.097min.)、MS m/z 295 (MH+).
LC-MS (保持時間:2.040min.)、MS m/z 313 (MH+).
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 3.41 (s、6H)、4.00 (s、3H)、7.42 (dd、J=9.05、2.45Hz、1H)、7.53 (s、1H)、7.71 (m、2H)、7.99 (m、1H)、8.16 (m、2H)、8.31 (s、1H).
LC-MS (保持時間:1.873min.)、MS m/z 297 (MH+).
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 1.01 (t、J=6.85Hz、3H)、1.09 (m、3H)、3.11 (s、6H)、3.21 (m、2H)、3.40 (m、2H)、3.79 (s、3H)、4.39 (s、2H)、6.84-6.91 (m、2H)、7.19 (d、J=8.32Hz、1H)、7.35 (m、1H)、7.49 (t、J=8.07Hz、1H)、7.66-7.71 (m、2 H).
LC-MS (保持時間:1.930min.)、MS m/z 369(MH+).
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 2.98 (s、6H)、3.88 (s、3H)、6.74-6.87 (m、2H)、7.01-7.07 (m、3H)、7.18 (d、J=2.44Hz、1H)、7.28 (t、J=7.82Hz、1H)、8.10 (d、J=8.80Hz、1H).
LC-MS (保持時間:1.773min.)、MS m/z 295 (MH+).
LC-MS (保持時間:2.297min.)、MS m/z 313 (MH+).
LC-MS (保持時間:2.193min.)、MS m/z 297 (MH+).
方法E
モルホリン(5mL)中の2-シアノメチル-4-メトキシ-安息香酸メチルエステル(1.9gおよびTsOH. H2O (0.15g、mmol)のサスペンジョンを4時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH滴を用いてEtOAc/ヘキサンから再結晶し、生成物を得た(0.43g、17%):LC-MS 保持時間:1.07 方法H)、MS m/z 266 (M++1).
工程2:
POCl3 (20mL)中の6-メトキシ-3-モルホリン-4-イル-イソキノリン-1-オール(0.298g、1.15mmol)の混合物を2時間還流し、溶媒を減圧下で除去し、次いで冷水を加えた。pHを1.0 N NaOHを加えて>11に調整した。水性層をEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して生成物を得た(0.299g、94%):LC-MS 保持時間:1.68 方法H)、MS m/z 279 (M++1).
工程3:
1-クロロ-6-メトキシ-3-モルホリン-4-イル-イソキノリン (0.050g、0.18mmol)およびテトラブチルホスホリウム水素ジフロリド(0.8g、2.8mmol)の混合物 [Synlett 1992、(4)、345-6]をマイクロ波で10分間140℃に加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、上端にシリコンゲルの層を有するISCO 25gプレカラムでろ過し、次いで溶媒を除去して生成物を得た(0.037mg、77%): 1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 3.48 (m、4H)、3.84 (m、4H)、3.89 (s、3H)、6.46 (d、J=1.22Hz、1H)、6.85 (s、1H)、6.90 (dd、J=9.16、2.44Hz、1H)、7.82 (d、J=8.85Hz、1H). LC-MS 保持時間:1.56 方法H)、MS m/z 263 (M++1).
方法F
一般的合成反応式
6-イソプロポキシルおよび6-tert-ブトキシルイソキノリン中間体の製造:
一般的合成反応式
方法G
一般的合成反応式
(1) Hojo、Masaru;Masuda、Ryoichi;Sakaguchi、Syuhei;Takagawa、Makoto、Synthesis (1986)、(12)、1016-17
(2) Rigby、James H.;Holsworth、Daniel D.;James、Kelly. Vinyl Isocyanates In Synthesis. [4 + 2] Cycloaddition Reactions With Benzyne Addends. Journal Of Organic Chemistry (1989)、54(17)、4019-20
(3) Uchibori、Y.;Umeno、M.;Yoshiokai、H.; Heterocycles、1992、34 (8)、1507-1510。
工程1d:ラセミック(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸 (方法Aおよび方法B)の製造、およびN-(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸を製造するためのこのラセメートのキラル分割(方法C)
方法A
A.1 グリシンエチルエステルのN-ベンジルイミンの製造
A.2 ラセミックN-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
A.3 ラセミック(1R,2S)/(1S,2R) 1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸の製造
B.1 ラセミックN-Boc-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸の製造
方法B
方法C
C.1 N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの分割
39℃に維持し300rpmで撹拌している12Lジャケット(jacked)リアクター中に入れたリン酸ナトリウム緩衝剤の水性溶液(0.1M、4.25リットル(「L」)、pH8)に511グラムのAlcalase 2.4L (約425mL) (Novozymes North America Inc.)を加えた。混合物の温度が39℃に達したとき、水中の50% NaOHを加えてpHを8.0に調整した。次いで、850mLのDMSO中のラセミックN-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(85g)の溶液を40分間かけて加えた。次に、反応温度を24.5時間40℃に維持し、その時間中1.5時間および19.5時間の時点で混合物のpHを水中の50% NaOHを用いて8.0に調整した。24.5時間後、エステルのエナンチオ過剰は97.2%であると測定され、次いで反応物を室温に冷却し(26℃)、一夜撹拌し(16h)、次いでエステルのエナンチオ過剰が100%であると決定された。次に、反応混合物のpHを50% NaOHで8.5に調整し、得られた混合物をMTBE (2x2L)で抽出した。次に混合MTBE抽出物を5% NaHCO3 (3x100mL)、水(3x100mL)で洗浄し、次いで減圧下で蒸発させてエナンチオマー的に純粋なN-Boc-(1R,2S)/-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを淡黄色固体として得た(42.55g;純度:97% @ 210nm、酸不含;100% エナンチオマー過剰(「ee」))。
分割C
1) 試料調製:約0.5mlの反応混合物を10容量のEtOHとよく混合した。遠心後、10μlの上清をHPLCカラムに注射した。
2) 変換の測定:
カラム:YMC ODS A、4.6x50mm、S-5μm
溶媒: A、1mM HCl、水中;B、MeCN
勾配:30% B、1分間;30%〜45% B、0.5分間;45% B、1.5分間;45%〜30% B、0.5分間。
流速:2ml/min
UV検出:210nm
保持時間:酸、1.2min;エステル、2.8min.
3) エステルのエナンチオ過剰測定:
カラム:CHIRACEL OD-RH、4.6x150mm、S-5μm
移動相: MeCN/50mM HClO4、水中(67/33)
流速: 0.75ml/min.
UV検出:210nm.
保持時間:
(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸、5.2min;
ラセメート (1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、18.5minおよび20.0min;
(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、18.5min。
分割D
分割E
N-Boc-(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの構造:
C.2 キラル(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸の製造
実施例2 化合物1、14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸の製造
工程2B、1-{[4-(イソキノリン-1-イルオキシ)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-ビニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル,ビス塩酸の製造
工程2C、1-{[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ノナ-8-エノイル)-4-(イソキノリン-1-イルオキシ)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-ビニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
工程2D、14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸エチルエステルの製造
工程2E、化合物1、14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸の製造
実施例3a、シクロプロピルスルホンアミドの製造
方法A:
方法B:
工程1:N-tert-ブチル-(3-クロロ)プロピルスルホンアミドの製造
1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s、9H)、2.30-2.27 (m、2H)、3.22 (t、J=7.35Hz、2H)、3.68 (t、J=6.2Hz、2H)、4.35 (b、1H).
工程2:シクロプロパンスルホン酸tert-ブチルアミドの製造
1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.00 (m、2H)、1.18-1.19 (m、2H)、1.39 (s、9H)、2.48-2.51 (m、1H)、4.19 (b、1H)。
工程3:シクロプロピルスルホンアミドの製造
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (m、2H)、0.95-0.98 (m、2H)、2.41-2.58 (m、1H)、6.56 (b、2H)。
実施例3b、C1置換シクロプロピルスルホンアミドの製造
N-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピル-スルホンアミドの製造
工程1b:N-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピル-スルホンアミドの製造
工程1c:1-メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造
1-ベンジルシクロプロピルスルホンアミドの製造
工程1c:1-ベンジルシクロ-プロピルスルホンアミドの製造
1-プロピルシクロプロピルスルホンアミドの製造
N-tert-ブチル-(1-アリル)シクロプロピルスルホンアミドの製造
1-アリルシクロプロピルスルホンアミドの製造
N-tert-ブチル-[1-(1-ヒドロキシ)シクロヘキシル]-シクロプロピルスルホンアミドの製造
1-(1-シクロヘキセニル)シクロプロピル-スルホンアミドの製造
N-tert-ブチル-(1-ベンゾイル)シクロプロピル-スルホンアミドの製造
1-ベンゾイルシクロ-プロピルスルホンアミドの製造
N-tert-ブチル-(1-フェニルアミノカルボキシ)-シクロプロピルスルホンアミドの製造
実施例4、シクロアルキルブロミドからのシクロアルキルスルホンアミドの製造
シクロブチルブロミドからのシクロブチルスルホンアミドの製造
シクロペンチルスルホンアミドの製造
シクロヘキシルスルホンアミドの製造
実施例5 化合物2、[18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-4-メタンスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
実施例6 化合物3、[18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-4-(プロパン-2-スルホニルアミノカルボニル)-3,16-ジアザ-トリシクロ-[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
実施例7 化合物4、[4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
実施例8 [4-(1-ベンジル-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
実施例9 化合物6、[18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-4-(1-プロピル-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
実施例10 化合物7、[18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-4-(1-プロピル-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
1H NMR (500MHz、CD3Cl3) δ 0.91 (m、5H)、1.30 (s、9H)、1.20-1.80 (m、21H)、1.86-1.93 (m、2H)、2.57 (m、1H)、2.67 (m、1H)、4.10 (m、1H)、4.36 (d、J=12.2Hz、1H)、4.44 (t、J=8.2Hz、1H)、4.61 (t、J=7.9Hz、1H)、5.16 (d、J=8.2Hz、1H)、5.92 (bs、1H)、6.58 (bs、1H)、7.25 (m、1H)、7.49 (t、J=7.3Hz、1H)、7.65 (t、J=7.3Hz、1H)、7.73 (d、J=8.2Hz、1H)、7.97 (d、J=5.8Hz、1H)、8.15 (d、J=8.2Hz、1H)、10.09 (s、1H). LC-MS (方法A、保持時間:3.83min)、MS m/z 740(M++1)。
実施例11 化合物8、[18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-4-(1-メチル-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
実施例12 化合物9、[4-シクロブタンスルホニルアミノカルボニル-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
実施例13 化合物10、[4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
実施例14 化合物11、シクロプロパンスルホン酸[14-アミノ-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボニル]-アミド・ビス塩酸の製造
実施例15 化合物12 [4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸メチルエステルの製造
実施例16 化合物13、[4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸2,2-ジメチル-プロピルエステルの製造
クロロホルメートの一般的製造方法
実施例17 化合物14、[4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステルの製造
実施例18 化合物15、[4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸テトラヒドロ-フラン-3-イルエステルの製造
実施例19 化合物16、[4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸イソプロピルエステルの製造
実施例20 実施例21の化合物17の製造に用いる(1S,4R,6S,14S,18R)-7-シス-14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-ヒドロキシ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸の製造
工程20B:1-{[1-(2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ノナ-8-エノイル)-4(R)-ヒドロキシ-ピロリジン-2(S)カルボニル]-(1R)-アミノ}-2(S)-ビニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
工程20C: (1S,4R,6S,14S,18R)-7-cis-14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
18-ヒドロキシ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸エチルエステルの製造
工程20D:(1S,4R,6S,14S,18R)-7-cis-14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-ヒドロキシ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]-ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸
実施例21 化合物17B、[4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
実施例22 実施例24で用いる1-{[4-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-ビニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(ビスHClとして)の製造
実施例23 実施例24で用いる実施例23、2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ペンタ-4-エニルスルファニルプロピオン酸の製造
工程2:工程1のチオエーテル生成物 (9.51g、31.4mmol)を、水(200mL)およびTHF (200mL)中の1M LiOHの混合物に加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次に、反応混合物を1N塩酸を用いて酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して所望の酸を得、これをそのまま次の反応に用いた。
実施例24 化合物18B、[4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-12-チア-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ 8.03 (d、J=9.3Hz、1H)、7.89 (d、J=5.9Hz、1H)、7.56 (br s、1H)、7.15-7.09 (m、2H)、7.01 (d、J=2.5Hz、1H)、5.86-5.68 (m、3H)、5.39-5.22 (m、2H)、5.12-4.82 (m、4H)、4.61 (app q、J=6.8Hz、1H)、4.24-4.04 (m、3H)、3.91 (s、3H)、3.02-2.90 (m、1H)、2.84-2.69 (m、2H)、2.66 (m、3H)、2.24-2.08 (m、2H)、1.88 (dd、J=5.5、8.0Hz、1H)、1.68 (app quint、J=7.5Hz、2H)、1.56 (dd、J= 5.4、9.5Hz、1H)、1.42 (m、1H)、1.31 (s、9H)、1.27-1.20 (m、4H).[m/z] + H 697、ERRA 3.0X50mm S7 保持時間=1.937min、HPLC法 2分間勾配0%B〜100%B、次いで100%Bで1分間 (総稼働時間3分間)。
工程24B 14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-12-チア-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸エチルエステルの製造
1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 8.04 (d、J=9.2Hz、1H)、7.86 (d、J=5.8Hz、1H)、7.59 (br s、1H)、7.16-7.09 (m、2H)、7.00 (d、J=2.4Hz、1H)、5.78-5.71 (m、1H)、5.64 (d、J=7.6Hz、1H)、5.58-5.50 (m、1H)、5.36 (m、1H)、5.03 (dd、J=4.2、8.3Hz、1H)、4.81-4.75 (m、1H)、4.27-4.14 (m、2H)、3.98-3.93 (m、1H)、3.91 (s、3H)、3.13-3.02 (m、2H)、3.00-2.94 (m、1H)、2.69 (dt、J=3.9、11.2Hz、1H)、2.52-2.42 (m、2H)、2.36-2.26 (m、2H)、2.16-2.08 (m、1H)、1.96 (dd、J=5.5、8.2Hz、1H)、1.86-1.76 (m、1H)、1.68-1.58 (m、2H)、1.37 (s、9H)、1.29 (t、J=7.2Hz、1H)、1.27-1.21 (m、1H)。
[m/z] + H 669
XTERRA 3.0X50mm S7 保持時間=1.797、HPLC法 2分間勾配 0%B〜100%B、次いで100%Bで1分間 (総稼働時間3分間)。
工程24C 18A、14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-12-チア-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸の製造
1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ 12.50 (br s、1H)、8.59 (br s、1H)、8.22 (d、J=7.8Hz、1H)、8.14-8.07 (m、1H)、7.46 (br s、2H)、7.33-7.25 (m、2H)、5.95 (br s、1H)、5.79-5.56 (m、2H)、4.66-4.57 (m、1H)、4.50-4.37 (m、2H)、4.24-4.11 (m、2H)、4.05 (s、3H)、3.60-3.40 (m、2H)、3.09-2.97 (m、1H)、2.91-2.81 (m、1H)、2.65-2.58 (m、1H)、2.56-2.44 (m、2H)、2.44-2.33 (m、1H)、1.84-1.73 (m、1H)、1.72-1.57 (m、2H)、1.34 (s、9H)、1.08-0.95 (m、1H).
[m/z] + H 641
XTERRA 3.0X50mm S7 保持時間=1.673、HPLC法 2分間勾配0%B〜100%B、次いで100%Bで1分間 (総稼働時間3分間)。
工程24D 化合物18B、[4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-12-チア-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
1H NMR (400MHz、CD3OD) δ 8.10 (d、J=9.3Hz、1H)、7.89-7.83 (m、2H)、7.21 (d、J=5.9Hz、1H)、7.13 (br s、1H)、7.05 (d、J=9.1Hz、1H)、5.81 (br s、1H)、5.68 (app q、J=8.9Hz、1H)、5.16 (app t、J=9.7Hz、1H)、4.59-4.52 (m、2H)、4.40-4.32 (m、1H)、4.12-4.04 (m、1H)、3.89 (s、3H)、2.98-2.78 (m、3H)、2.73-2.41 (m、6H)、2.02-1.98 (m、1H)、1.75 (dd、J=5.5、8.2Hz、1H)、1.71-1.53 (m、3H)、1.32-1.20 (m、1H)、1.16 (s、9H)、1.14-0.95 (m、2H).
[m/z] + H 744
XTERRA 3.0X50mm、S7 保持時間=1.700、HPLC法 2分間勾配0%B〜100%B、次いで100%Bで1分間 (総稼働時間3分間)。
実施例25 化合物19、4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,12,12,15-テトラオキソ-12-チア-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
1H NMR (CD3OD) δ 8.11 (d、J=9.5Hz、1H)、7.88 (d、J=6.1Hz、1H)、7.23 (d、J=5.8Hz、1H)、7.20-7.15 (m、1H)、7.11 (dd、J=1.8、8.9Hz、1H)、5.87-5.81 (m、1H)、5.61-5.47 (m、2H)、4.96-4.90 (m、1H)、4.67 (t、J=7.8Hz、1H)、4.46-4.39 (m、1H)、4.27-4.20 (m、1H)、3.92 (s、3H)、3.84-3.72 (m、1H)、2.94-2.84 (m、2H)、2.67-2.58 (m、2H)、2.47-2.37 (m、1H)、2.37-2.25 (m、2H)、1.85-1.73 (m、2H)、1.72-1.64 (m、1H)、1.49-1.38 (m、1H)、1.20 (s、9H)、1.16-1.02 (m、3H)、1.00-0.82 (m、3H)。
実施例26 化合物27および化合物28の製造
工程26B:イソプロピル 1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-5-オン-2(S)-カルボキシレートの製造
工程26C:イソプロピル 2(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-ヒドロキシペンタノエートの製造
工程26D:イソプロピル-5-アリルオキシ-2(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノエートの製造
工程26E:5-アリルオキシ-2(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸の製造
工程26F:1-{[1-(5-アリルオキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタノイル)-4-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ}-2-ビニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
工程26G:14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-10-オキサ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸エチルエステルの製造
工程26H:化合物27、14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-10-オキサ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸の製造
工程26I:化合物28、[4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-10-オキサ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
化合物61の製造
実施例28の製造
実施例29の製造
実施例30の製造
実施例31の製造
化合物61の製造
化合物62、化合物66、および化合物70の製造
化合物63、64、65、化合物67、68、69、化合物71、72、73の製造
実施例36:化合物79および化合物80の製造
工程36B:N-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-ペンテニルチオ)-L-バリンの製造
工程36C:(1S,4R,6S,14R,18R)-7-cis-14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-13,13-ジメチル-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-12-チア-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸(化合物79)の製造
工程36D:(1S,4R,6S,14R,18R)-[7-cis-4-シクロプロパンスルホニル-アミノカルボニル-13,13-ジメチル-18-(6-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-12-チア-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]カルバミン酸、tert-ブチルエステル(化合物80)の製造
実施例37:化合物84および化合物85の製造
工程37B:N-tert-ブトキシカルボニル-O-(4-ペンテニル)-L-セリンの製造
工程37C:(1S、4R、6S、14S、18R)-7-cis-14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(6-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-12-オキサ-3,16-ジアザトリシクロ[14.3.0.04,6]-ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸(化合物84)の製造
工程37D:(1S、4R、6S、14S、18R)-[7-cis-4-シクロプロパンスルホニル-アミノカルボニル-18-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-12-オキサ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸,tert-ブチルエステル(化合物85)の製造
実施例38:化合物58の製造:
1H NMR (300MHz、CD3OD) δ 0.10 (s,6H)、0.89 (s、9H)、1.22 (m、3H)、1.31-1.48 (m、16H)、1.50-1.75 (m、3H)、2.06 (m、3H)、2.11-2.33 (m、2H)、3.70 (m、2H)、4.03-4.19 (m、2H)、4.21 (m、1H)、4.45 (t、J=7.87Hz、1H)、4.59 (m、1H)、4.91 (d、J=9.15Hz、1H)、4.98 (d、J=17.20Hz、1H)、5.08 (dd、J=10.25、1.83Hz、1H)、5.27 (dd、J=17.38、1.65Hz、1H)、5.65-5.87 (m、2 H). LC-MS (方法A、保持時間:4.00min)、MS m/z 636 (M++1)。
工程38b:14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸,エチルエステルの製造
工程38c:14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸の製造
工程38d:[18-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
工程38e:(4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-ヒドロキシ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
工程38f:化合物58:[(Z)-(1S,4R,14S,18R)-4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-18-(3-フェニル-イソキノリン-1-イルオキシ)-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
実施例39:化合物144および145の製造
(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-ニトロフェニルスルホンアミド)プロピオネートiiiの製造:
(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-ニトロ-N-(ペンタ-4-エニル)フェニルスルホンアミド)プロピオネートivの製造:
(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-ニトロ-N-(ペンタ-4-エニル)フェニルスルホンアミド)プロピオン酸vの製造:
工程39b:(1R,2S)-エチル 1-((3R,5S)-1-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-ニトロ-N-(ペンタ-4-エニル)フェニルスルホンアミド)プロパノイル)-3-(イソキノリン-1-イルオキシ)ピロリジン-5-カルボキサミド)-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレートの製造
工程39c:
工程39d:化合物144の製造
工程39e:化合物145の製造
実施例40:化合物151の製造
実施例41:化合物146の製造
実施例42:化合物147の製造
実施例43:化合物148の製造
実施例44:化合物150の製造
実施例45:化合物153の製造
実施例46:化合物141:[(Z)-(1S,4R,13S,17R)-4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-17-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,14-ジオキソ-10-オキサ-3,15-ジアザ-トリシクロ[13.3.0.04,6]オクタデカ-7-エン-13-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
工程46b:(Z)-(1S,4R,13S,17R)-13-tert-ブトキシカルボニルアミノ-17-(6-メトキシ-イソキノリン-1-イルオキシ)-2,14-ジオキソ-10-オキサ-3,15-ジアザ-トリシクロ[13.3.0.04,6]オクタデカ-7-エン-4-カルボン酸エチルエステルの製造
工程46c:化合物140および141の製造:
実施例47:第4級アルコールからP4-カルバメートを製造するための一般的方法
化合物56の製造:[(Z)-(1S,4R,14S,18R)-4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸1-メチル-シクロブチルエステル
工程47b. [(Z)-(1S,4R,14S,18R)-4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-(イソキノリン-1-イルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸1-メチル-シクロブチルエステルの製造
実施例49:化合物58の製造:
1H NMR (300MHz、CD3OD) δ 0.10 (s,6H)、0.89 (s、9H)、1.22 (m、3H)、1.31-1.48 (m、16H)、1.50-1.75 (m、3H)、2.06 (m、3H)、2.11-2.33 (m、2H)、3.70 (m、2H)、4.03-4.19 (m、2H)、4.21 (m、1H)、4.45 (t、J=7.87Hz、1H)、4.59 (m、1H)、4.91 (d、J=9.15Hz、1H)、4.98 (d、J=17.20Hz、1H)、5.08 (dd、J=10.25、1.83Hz、1H)、5.27 (dd、J=17.38、1.65Hz、1H)、5.65-5.87 (m、2 H). LC-MS (方法A、保持時間:4.00min)、MS m/z 636 (M++1)。
工程49b:14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸エチルエステルの製造
工程49c:14-tert-ブトキシカルボニルアミノ-18-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-4-カルボン酸の製造
工程49d:[18-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
工程49e:(4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-18-ヒドロキシ-2,15-ジオキソ-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
工程49f:化合物58:[(Z)-(1S,4R,14S,18R)-4-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-2,15-ジオキソ-18-(3-フェニル-イソキノリン-1-イルオキシ)-3,16-ジアザ-トリシクロ[14.3.0.04,6]ノナデカ-7-エン-14-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
100−[(δFinh/δFcon)x100]
[ここでδFは曲線の直線範囲にわたる蛍光の変化である。非線形曲線フィットを阻害-濃度データに適用し、50%有効濃度(IC50)は方程式、y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用い、エクセルX1フィットソフトウエアを用いて計算した。]。
特異性アッセイ
133μM succ-AAA-pNAおよび20nM HNEまたは8nM PPE;100μM succ-AAPF-pNAおよび250pMキモトリプシン含有。
[1-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVblank))]x100
HCVレプリコンの生成
FRETアッセイ
100−[(δFinh/δFcon)x100]
[ここでδFは曲線の直線範囲にわたる蛍光の変化である。非線形曲線フィットを阻害-濃度データに適用し、50%有効濃度(IC50およびCC50)は方程式、y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用い、エクセルX1フィットソフトウエアを用いて計算した。]。
ルシフェラーゼアッセイ
IC50活性範囲(NS3/4A BMS株):Aは<50μM;Bは<5μM;Cは<0.5μM;Dは<0.05μMである。
EC50活性範囲(被検化合物に対する):Aは<50μM;Bは<5μM;Cは<0.5μM;Dは<0.05μMである。
表6&7:化合物活性表
表8:インターフェロンアルファ-2bを用いる2薬剤の組み合わせ
Claims (56)
- 式I:
[式中、
(a) R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシル;C1-6アルカノイル;ニトロ;アミノ;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド;カルボキシル;(C1-6)カルボキエステル;チオール;C1-6チオアルキル;C1-6アルキルスルホキシド;C1-6アルキルスルホン;C1-6アルキルスルホンアミド;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシ;C7-14アルキルアリールオキシ;4-7員の単環式ヘテロアリールオキシ;またはHetである;該R1〜R6はC1-6アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある;
(b) R7はNH2または-NR10R11である;ここで、R10は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)-NR12R13、C(O)-OR14、C(O)-SR15、または-C(O)-R16である;R11は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである;ただし、R12またはR13のいずれかがHである場合はR11はHである;
R12およびR13は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれ、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、もしくはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);またはアリールである;ここで、R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって4-7員の複素環を形成し得る;
R14およびR15は、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10 アルキルシクロアルキル(それぞれハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、もしくはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリール、またはHetである;R16は、H;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれ、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリールまたはHetである;
(c) R8およびR9は、それぞれ独立してH、またはハロで置換されていることがあるC1-3アルキル、またはC1-3アルコキシ、またはC1-3ハロアルコキシである;
(d) Qは、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖;(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17(ここで、R17はH;C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある);-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である;R18、R20、およびR21は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;R19は、C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;
R22は、アリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;
(e) Wは、OH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24である;(ここでnは1または2である)、R23は、C1-8アルキル、C4-10アルキルシクロアルキル、非置換C3-7シクロアルキル、またはハロ、C1-3アルコキシ、シアノ、アミン、モノもしくはジ-C1-6アルキルアミン、モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド、またはカルボキシレートで置換されていることがあるC7-9アルキルアリールまたはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルである;R24はC6-10アリールまたはHetである。]。 - R1がC3位に結合し、H;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;C1-6アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;カルボキシル;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシまたはHetから選ばれる請求項1記載の化合物。
- R2、R3、およびR4がそれぞれC4、C5、およびC6位に結合し、それぞれ独立してH;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシ;C1-6アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド;カルボキシル;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシ;またはHetから選ばれる請求項1記載の化合物。
- R5およびR6がそれぞれC7およびC8位に結合し、それぞれ独立してH;C1-3アルキル;C3-4シクロアルキル;C1-3アルコキシ;C3-4シクロアルコキシ;ハロ-C1-3アルコキシ;ハロ-C1-3アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシ;C1-3アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-3)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-3アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミド;またはカルボキシルから選ばれる請求項1記載の化合物。
- Qが、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖;(ここでmは0、1、または2である)、またはNR17であり、R17がH;C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である請求項1記載の化合物。
- R18、R20、およびR21が、それぞれ独立してH;C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキルであり;R19がC1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルであり、R22がアリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロで置換されていることがある)である請求項5記載の化合物。
- WがOH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24であり、nが1または2であり、R23が非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールもしくはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルであり、R24がC6-10アリールまたはHetである請求項1記載の化合物。
- 式II:
[式中、
(a) R1は、H;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;C1-6アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;カルボキシル;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシまたはHetである;該R1はC1-6アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある;
R2、R3、およびR4は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-7シクロアルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシル;C1-6アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド;カルボキシル;Hetで置換されていることがあるC6-10アリール;C7-14アルキルアリール;C6-10アリールオキシ;またはHetである;該R2〜R4はC1-3アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある;R5およびR6は、それぞれ独立してH;C1-3アルキル;C3-4シクロアルキル;C1-3アルコキシ;C3-4シクロアルコキシ;ハロ-C1-3アルコキシ;ハロ-C1-3アルキル;シアノ;ハロ;ヒドロキシル;C1-3アルカノイル;モノもしくはジ-(C1-3)アルキルアミン;モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミン;モノもしくはジ-C1-3アルキルアミド;モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミド;またはカルボキシルである;
(b) R7はNH2または-NR10R11である;R10はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)-NR12R13、C(O)-OR14、または-C(O)-R16である;R11はH、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである;ただし、R12またはR13のいずれかがHである場合はR11はHである;R12およびR13は、それぞれ独立してH;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある)であり;R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって4-7員の複素環を形成し得る;R14およびR15は、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある)である;R16は、H;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリールまたはHetである;
(c) R8およびR9は、それぞれ独立してH、またはハロで置換されていることがあるC1-3アルキル、またはC1-3アルコキシ、またはC1-3ハロアルコキシである;
(d) Qは、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖である;(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17である、ここで、R17は、H;C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である;R18、R20、およびR21は、それぞれ独立してH;C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである;R19はC1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである;R22はアリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロで置換されていることがある)である;
(e) Wは、OH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24である、ここで、nは1または2である;R23は、非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールもしくはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルまたはシクロブチルである;R24はC6-10アリールまたはHetである。]。 - R1が、H;C1-3アルコキシ;モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン;5または6員の単環式複素環;または5または6員の単環式複素環で置換されていることがあるC6-10アリールである請求項8記載の化合物。
- R2、R3、R4、およびR5が、それぞれ独立してH;C1-6アルコキシ;ハロ-C1-6アルコキシ;ヒドロキシル;またはモノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミンである請求項8記載の化合物。
- R7がNH2または-NHR10であり;R10がC(O)-NR12R13またはC(O)-OR14であり;R12およびR13がハロで置換されていることがあるC1-6アルキルであり;R14がハロで置換されていることがあるC1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルである請求項8記載の化合物。
- Qが、O、S(O)mから独立して選ばれる1個の異種原子を含むことがある1個の二重結合を有するC5-7員の鎖(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17である(ここで、R17はH;C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである)請求項8記載の化合物。
- Wが-NH-SOn-R23であり(ここで、nは1または2である)、R23は非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールもしくはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルである請求項8記載の化合物。
- WがNH-SOn-R24であり、nが1または2であり、R24がHetである請求項8記載の化合物。
- 式III:
[式中、
(a) R1は、H;C1-3アルコキシ;ジ-(C1-6)アルキルアミン;5または6員の単環式複素環;または5または6員の単環式複素環で置換されていることがあるC6-10アリールである;R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立してH;C1-3アルコキシ;ハロ;またはジ-(C1-6)アルキルアミンである;
(b) R7は-NHR10である;ここで、R10はC(O)-NHR13またはC(O)-OR14である;R13およびR14はC1-6アルキルである;
(c) Qは、独立してO、S(O)mから選ばれる1個の異種原子を含むことがある1個の二重結合を有するC5-7員の鎖(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17(ここで、R17はH;C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである)である;
(d) R23は、非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールまたはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルまたはシクロブチルである。]。 - R1がピリジン、モルホリン、ピペラジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピロール、およびピラゾールからなる群から選ばれる請求項17記載の化合物。
- R1が、C1-3アルコキシ、ハロ、カルボキシル、ジ-(C1-3)アルキルアミン、C1-3ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されていることがあるフェニルである請求項17記載の化合物。
- R1がジ-(C1-3)アルキルアミンである請求項17記載の化合物。
- R1が、C1-3アルキル、C5-7シクロアルキル、またはピリジンからなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されたピペラジンである請求項17記載の化合物。
- R2がクロロまたはフルオロである請求項17記載の化合物。
- R2がジ-(C1-3)アルキルアミンまたはメトキシである請求項17記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- さらに抗HCV活性を有する化合物を含む請求項27記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである請求項28記載の組成物。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンフォブラストイド(lymphoblastiod)インターフェロンタウからなる群から選ばれる請求項29記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の発現を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、Imiqimod、リバビリン、イノシン5'-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる請求項28記載の組成物。
- さらにインターフェロンおよびリバビリンを含む請求項28記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する化合物が小分子化合物である請求項28記載の組成物。
- 抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染を治療するために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVの組み立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシド類似体からなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である請求項28記載の組成物。
- HCVセリンプロテアーゼと請求項1記載の化合物を接触させることを含むHCVセリンプロテアーゼの機能を阻害する方法。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、プロドラッグ、または塩を患者に投与することを含む患者のHCV感染の治療方法。
- 該化合物がHCVセリンプロテアーゼの機能を阻害するのに有効である請求項36記載の方法。
- さらに抗HCV活性を有する別の化合物を請求項1記載の化合物の前、後、または同時に投与することを含む請求項36記載の方法。
- 抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである請求項38記載の方法。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ポリエチレングリコール付加インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、リンフォブラストイドインターフェロンタウからなる群から選ばれる請求項39記載の方法。
- 抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の発現を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、Imiqimod、リバビリン、イノシン5'-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる請求項38記載の方法。
- 抗HCV活性を有する化合物が小分子である請求項38記載の方法。
- 抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染を治療するために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVの組み立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシド類似体からなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である請求項42記載の方法。
- 抗HCV活性を有する他の化合物がHCVセリンプロテアーゼ以外のHCVライフサイクル中の標的の機能を阻害するのに有効である請求項38記載の方法。
- 患者のHCV感染を治療するための医薬を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
- 患者のHCV感染を治療するための医薬を製造するための請求項27記載の組成物の使用。
- アルキルエステルエナンチオマーの混合物を分割する方法であって、該混合物を、該エナンチオマーの1つの加水分解を選択的に促進するのに有効な酵素と接触させることを含む、該接触を緩衝剤の存在下で行うことを特徴とする方法。
- 該緩衝剤がホスフェート、ボーレート、およびカーボネートからなる群から選ばれる請求項47記載の方法。
- 該酵素がプロテアーゼである請求項47記載の方法。
- 該酵素が、Bacillus globigii、Bacillus licheniformis、Bacillus halodurans、Bacillus clausii、Aspergillus oryzase、およびその混合物からなる群から選ばれる請求項47記載の方法。
- 該酵素が、Alcalase(登録商標)(サブチリシンプロテアーゼ)、Savinase(登録商標)(サブチリシンプロテアーゼ)、Esperase(登録商標)(サブチリシンプロテアーゼ)、Flavourzyme(登録商標)(真菌プロテアーゼ)、およびその混合物である請求項51記載の方法。
- 該接触をpH約7.0〜11で行う請求項47記載の方法。
- 該接触を約30〜60℃の温度で行う請求項47記載の方法。
- 該接触を約7日間未満の時間行う請求項47記載の方法。
- 該接触を約2時間〜3日間の時間行う請求項55記載の方法。
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