NO337510B1 - Fremgangsmåte for spaltning av en blanding av alkylesterenantiomerer - Google Patents
Fremgangsmåte for spaltning av en blanding av alkylesterenantiomerer Download PDFInfo
- Publication number
- NO337510B1 NO337510B1 NO20110945A NO20110945A NO337510B1 NO 337510 B1 NO337510 B1 NO 337510B1 NO 20110945 A NO20110945 A NO 20110945A NO 20110945 A NO20110945 A NO 20110945A NO 337510 B1 NO337510 B1 NO 337510B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture
- protease
- ester
- group
- carried out
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 title description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 title description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 17
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 17
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241001328122 Bacillus clausii Species 0.000 claims description 4
- 241000006382 Bacillus halodurans Species 0.000 claims description 4
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 claims description 4
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 15
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 6
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 108091005658 Basic proteases Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 4
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- NBJXCTLFPNBZSG-XPUUQOCRSA-N ethyl (1s,2r)-1-amino-2-ethenylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@]1(N)C[C@@H]1C=C NBJXCTLFPNBZSG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- 108010020132 microbial serine proteinases Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Boc group Chemical group 0.000 description 2
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 description 2
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- GALLMPFNVWUCGD-NJGYIYPDSA-N (1s,2r)-1-azaniumyl-2-ethenylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)C[C@@H]1C=C GALLMPFNVWUCGD-NJGYIYPDSA-N 0.000 description 1
- DBEDTBJGEXDPBT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-hydroxy-3,3-bis(hydroxymethyl)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(N)CC(CO)(CO)CO DBEDTBJGEXDPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylpropanedioic acid Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)C(O)=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-3-sulfonatopropyl)piperazine-1,4-diium-1-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000223198 Humicola Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CNCCS(O)(=O)=O DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-aminopropanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCS(O)(=O)=O YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNC1CCCCC1 MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 1
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 1
- 102000008021 Nucleoside-Triphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010075285 Nucleoside-Triphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 108090000944 RNA Helicases Proteins 0.000 description 1
- 102000004409 RNA Helicases Human genes 0.000 description 1
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241000952054 Rhizopus sp. Species 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJXCTLFPNBZSG-HTRCEHHLSA-N ethyl (1r,2s)-1-amino-2-ethenylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@]1(N)C[C@H]1C=C NBJXCTLFPNBZSG-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108010003855 mesentericopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 108010043393 protease N Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for spaltning av en blanding av alkylester-enantiomerer.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
HCV er et viktig humant patogen, beregnet å infisere 170 millioner personer verden over - omtrent fem ganger antallet infisert av humant immunsvikt-virus type 1. En stor del av disse HCV-infiserte individer utvikler alvorlig progressiv leversykdom, omfattende cirrhose og hepatocellulært karsinom (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. (2001), 345, 41-52).
For tiden anvender den mest effektive HCV-terapi en kombinasjon av alfa-interferon og ribavirin, hvilket fører til langvarig effektivitet hos 40% av pasientene (Poynard, T. et al. Lancet (1998), 352, 1426-1432). Nyere kliniske resultater demonstrerer at pegylert alfa-interferon er bedre enn umodifisert alfa-interferon som monoterapi (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. (2000), 343. 1666-1672). Imidlertid, selv med eksperimentelle terapeutiske regimer som involverer kombinasjoner av pegylert alfa-interferon og ribavirin, oppnår en vesentlig del av pasientene ikke langvarig reduksjon i vi ral belastning. Således er det et klart og umettet medisinsk behov for å utvikle effektive terapeutiske midler for behandling av HCV-infeksjon.
HCV er et positiv-trådet RNA-virus. Basert på en sammenligning av den utledede aminosyresekvens og den omfattende similaritet i den 5' utranslaterte region er HCV klassifisert som en separat slekt i Flaviviridae-familien. Alle medlemmer av Flaviviridae-familien har innkappede virioner som inneholder et positiv tråd RNA-genom som koder for alle kjente virus-spesifikke proteiner via translasjon av en enkel, uavbrutt, åpen leseramme.
Betraktelig heterogenitet er funnet innen nukleotidet og den kodede aminosyresekvens gjennom hele HCV-genomet. Minst seks viktige genotyper erkarakterisertog mer enn 50 undertyper er beskrevet. Hoved-genotyper av HCV avviker i deres distribusjon verden over og den kliniske betydning av den genetiske heterogenitet av HCV er fortsatt uklar til tross for en rekke undersøkelser av den mulige effekt av genotyper på patogenese og terapi.
Enkeltrådet HCV RNA-genom er omtrent 9500 nukleotider i lengde og har en enkel åpen leseramme (ORF) som koder for et enkelt stort polyprotein med ca. 3000 aminosyrer. I infiserte celler er dette polyprotein spaltet ved multiple seter av cellulære og virale proteaserfor å produsere strukturelle og ikke-strukturelle (NS) proteiner. I tilfellet av HCV blir dannelsen av modne ikke-strukturelle proteiner (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A og NS5B) utført av to virale proteaser. Den første spalter ved NS2-NS3-forbindelsen; den andre er en serinprotease inneholdt i den N-terminale region av NS3 og medierer alle de påfølgende spaltninger nedstrøms for NS3, både i cis, ved NS3-NS4A spaltningssetet og i trans, for de resterende NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B-seter. NS4A-proteinet synes å tjene multiple funksjoner, ved å virke som en kofaktorfor NS3-protease og muligens assistere i membranlokalisering av NS3 og andre virale replikase-komponenter. Kompleksdannelse mellom NS3 protease-domenet og dets kofaktor, NS4A, er essensiell for effektiv proteolytisk spaltning av de fire respektive seter. NS3-proteinet oppviser også nukleosid trifosfatase og RNA helikase-aktiviteter. NS5B er en RNA-avhengig RNA-polymerase som er involvert i replikasjon av HCV.
Blant forbindelsene som har demonstrert effektivitet i hemning av HCV-replikasjon, som selektive HCV-serinproteaseinhibitorer, er de makrocykliske peptid-forbindelser beskrevet i internasjonal søknad PCT/CA00/00353 (publikasjon nf. WO 00/59929).
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåte for spaltning av en blanding av alkylester-enantiomerer kjennetegent ved at den omfatter å bringe blandingen i kontakt med et enzym effektivt til preferensielt å fremme hydrolyse av én av enantiomerene;karakterisert vedat kontakten blir utført i nærvær av en buffer, hvor alkylesteren har den følgende formel:
og hvor:
R25er en amino-beskyttelsesgruppe; og
R26er valgt fra gruppen bestående av C1-10alkyl, C6-u aryl, C7-16alkylaryl,
C3-7cykloalkyl eller C3-10alkyl cykloalkyl.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Stereokjemiske definisjoner og konvensjoner anvendt her følger generelt McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York (1984) og Stereochemistry of Organic Compounds, Eliel, E. og Wilen, S., John Wiley & Sons, Inc., New York (1994). Mange organiske forbindelser eksisterer i optisk aktive former, dvs. de har evnen til å rotere planet av plan-polarisert lys. Ved beskrivelse av en optisk aktiv forbindelse blir prefiksene D og L eller R og S anvendt for å angi den absolutte konfigurasjon av molekylet omkring dets chirale senter(e). Prefiksene d og I eller (+) og (-) blir anvendt for å angi rotasjonen av plan-polarisert lys av forbindelsen, med (-) eller I som betyr at forbindelsen er venstredreiende og (+) eller d, som betyr at forbindelsen er høyredreiende. For en gitt kjemisk struktur er disse forbindelser, betegnet stereoisomerer, identiske bortsett fra at de er speilbilder av hverandre. En spesifikk stereoisomer av et speilbilde-par kan også refereres til som en enantiomer og en blanding av slike isomerer er ofte betegnet en enantiomer blanding. Med referanse til tilfellene hvor (R) eller (S) blir anvendt, er det for å angi den absolutte konfigurasjon av en substituent i sammenheng med hele forbindelsen og ikke i sammenheng med substituenten alene.
Oppfinnelsen angår fremgangsmåte for spaltning av en blanding av alkylester-enantiomerer kjennetegnet ved at den omfatter å bringe blandingen i kontakt med et enzym effektivt til preferensielt å fremme hydrolyse av én av enantiomerene;karakterisert vedat kontakten blir utført i nærvær av en buffer, hvor alkylesteren har den følgende formel:
og hvor:
R25er en amino-beskyttelsesgruppe; og
R26er valgt fra gruppen bestående av C1-10alkyl, C6-u aryl, C7-16alkylaryl,
C3-7cykloalkyl eller C3-10alkyl cykloalkyl.
Foretrukket er fremgangsmåte som definert over hvor bufferen er valgt fra gruppen bestående av fosfater, borater og karbonater.
Også foretrukket er fremgangsmåte som definert over hvor enzymet er en protease.
Også foretrukket er fremgangsmåte definert over hvor enzymet er fremstilt fra en substans valgt fra gruppen bestående av Bacillus globigii, Bacillus licheniformis, Bacillus halodurans, Bacillus clausii, Aspergillus oryzase og blandinger derav.
Ytterligere foretrukket er fremgangsmåten over hvor enzymet er valgt fra gruppen bestående av subtilisin protease, subtilisin protease, subtilisn protease, fungal protease og blandinger derav.
Også foretrukket er fremgangsmåte definert over hvor kontakten blir utført ved pH fra 7,0 til 11.
Også foretrukket er fremgangsmåte definert over hvor kontakten blir utført ved en temperatur på fra 30 til 60°C.
Også foretrukket er fremgangsmåte definert over hvor kontakten blir utført i en tid på mindre enn syv dager.
Ytterligere foretrukket er fremgangsmåten over hvor kontakten blir utført i en tid fra to timer til tre dager.
Amingruppen over kan beskyttes ved anvendelse av en Boc-gruppe for å gi den fullstendig beskyttede aminosyren. Dette mellomproduktet er et racemat som kan spaltes ved en enzymatisk prosess hvor estergruppen blir spaltet for å gi den tilsvarende karboksylsyre. Uten å være bundet til noen spesiell teori er det antatt at denne reaksjonen er selektiv ved at én av enantiomerene (1S, 2R) undergår reaksjonen med en meget større hastighet enn dens speilbilde (1 R, 2S) hvilket gir en kinetisk spaltning av mellomprodukt-racematet. I eksemplet angitt ovenfor er den mer foretrukne stereoisomer for integrering i tripepidene (1 R, 2S). I nærvær av enzymet undergår denne enantiomer ikke esterspaltning og derved blir denne enantiomer gjenvunnet fra reaksjonsblandingen. Imidlertid undergår den mindre foretrukne enantiomer (1S, 2R) esterspaltning, dvs. enzym-katalysert hydrolyse, for å gi den frie syren. Esteren kan separeres fra syreproduktet ved rutinemessige metoder så som for eksempel vandige ekstraksjonsmetoder eller kromatografi.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer prosesser for spalting av en blanding av alkylester-enantiomerer omfattende å bringe blandingen i kontakt med et enzym effektivt til preferensielt å fremme hydrolyse av én av enantiomerene;karakterisert vedat kontakten blir utført i nærvær av en buffer. En slik blanding av alkylester-enantiomerer kan være et resultat av fremstilling av kjemisk forløper, beskrevet ovenfor.
Fortrinnsvis har alkylesteren den følgende formel
hvor:
R25er en amino-beskyttelsesgruppe, så som for eksempel karbamater, f.eks.
BOC-iminer eller amider; og
R26er valgt fra gruppen bestående av C1-10alkyl, C6-14aryl, C7-16alkylaryl, C3-7cykloalkyl eller C3-10alkyl-cykloalkyl.
Den spesielle buffer anvendt i prosessene ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke kritisk. Typisk vil bufferen ha en pKa på +1 for pH ved hvilken hydrolysen blir utført, f.eks. pH fra ca. 7,0 til 11. Således, hvis hydrolysen blir utført ved f.eks. en pH på 8,0, kan en buffer med en pKa på fra ca. 7,0 til 9,0 anvendes. Foretrukne buffere er fosfater, borater og karbonater. Eksempler på egnede buffere omfatter: 2-[(2-amino-2-oksoetyl)amino]etansulfonsyre, N-(2-acetamido)-2-iminodieddiksyre, n,n-bis(2-hydroksyetyl)glycin, 1,3-bis[tris(hydroksymetyl)metylamino]propan, o-borsyre, karbonsyre, 2- (cykloheksylamino)etansulfonsyre, dietylmalonsyre, glycylglycin, N-2-hydroksyetylpiperazin-N'-2-etan-sulfonsyre (HEPES), N-2-hydroksycthylpiperazin-N'-3-propan-sulfonsyre, imidazol, 3- (N-morfolino)propansulfonsyre, o-fosforsyre,
piperazin-N-N'-bis(2-etansulfonsyre),
piperazin-1,4-bis(2-hydroksypropansulfonsyre),
3-[tris(hydroksymetyl)metyl]amino-propansulfonsyre,
2-[tris(hydroksymetyl)metyl]amino-etansulfonsyre,
N-[tris(hydroksymetyl)metyl]glycin og tris(hydroksylmetyl)aminometan.
Hvilket som helst enzym effektivt til preferensielt å hydrolysere den ønskede alkylester-enantiomer kan anvendes i henhold til foreliggende oppfinnelse. Proteaser, lipaser og esteraser blir ofte anvendt for hydrolyse av karboksylsyreester-bindinger. Enzymene egnet for anvendelse i henhold til foreliggende oppfinnelse, uansett opprinnelse eller renhet, kan anvendes i fri tilstand, enten i flytende eller tørr form eller immobilisert på en bærer så som for eksempel ved fysisk adsorpsjon eller oppfanging. Eksempler på lipaser omfatter lipaser fra Candida rugosa, hvetekim, svin bukspyttkjertel, Rhizopus arrhizus, Candida antarctica, Mucor miehei, Aspergillus niger, Pseudomonas-arter, Candida lipolytica, Humicola langinosa og Mucor javanicus. Eksempler på esterase omfatter griselever-esterase (PLE), hestelever-esterase (HLE), acetylcholin-esterase (ACE), kolesterol-esterase, esterase fra Bacillus subtilis (karboksylesterase NP). Proteaser er generelt definert som hydrolaser som virker på peptid-bindinger som deres naturlige substrat, men de kan spalte en karboksylsyreester-binding siden en ester-binding er meget svakere enn en peptid- (amid) binding. Eksempler på proteaser omfatter a-chymotrypsin, thermolysin, papain, proteaser fra Aspergillus sp., Bacillus sp., Rhizopus sp., Penicillum sp., Streptomyces griseus.
I esteren med formel VIII er det chirale senter i syregruppen fullt substituert. Dette representerer et vanskelig mål for "hydralitic" enzymer ettersom deres naturlige substrater (så som naturlige aminosyrer) vanligvis inneholder minst ett a-hydrogen. Meget overraskende ble det ved foreliggende oppfinnelse funnet at visse proteaser var meget effektive for enantioselektiv hydrolyse av ester VIII. Foretrukne proteaser omfatter proteaser fra stammer valgt fra gruppen bestående av Bacillus globigii, Bacillus licheniformis, Bacillus halodurans, Bacillus clausii og Aspergillus oryzae. Eksempler på egnede enzymer omfatter de valgt fra gruppen bestående av Alcalase<®>(subtilisin, alkalisk protease, Novozymes North America Inc., Franklington, NC), Savinase<®>(substilisin, alkalisk protease, Novozymes), ChiroCLEC™- BL (subtilisin, alkalisk protease, Altus Biologics, Inc.,), Protease N (subtilisin, alkalisk protease, Amano) og Flavourzyme™ (fungal protease/peptidase, Novozymes). Ytterligere detaljer om slike enzymer er kjent på området. Slike enzymer er kommersielt tilgjengelige. Disse enzymer kan anvendes alene eller anvendes som blandinger derav.
Esterhydrolyse fører til frigjøring av en alkohol og en karboksylsyre, som kan nedsette pH betydelig hvis ingen buffer er til stede. I henhold til foreliggende oppfinnelse er det funnet at å inkludere buffer i reaksjonsblandingen kan stabilisere pH under hydrolyse, og således bidra til høyere enzymaktivitet og stabilitet.
Videre er det ifølge foreliggende oppfinnelse, mulig å utføre hydrolysen ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ca. 30 til 60°C og i korte tidsperioder, fortrinnsvis mindre enn ca. syv dager, mer foretrukket fra ca. to timer til tre dager.
EKSEMPLER
Metode C
C. 1 Spaltning av A/- Boc-( 1R2S)/( 1S. 2f?)- 1- amino- 2- vinvlcvklopropan-karboksvlsvre- etvlester
Spaltning A
Til en vandig løsning av natriumfosfat-buffer (0,1 M, 4,25 liter ("L"), pH 8) i en 12 Liter mantlet reaktor, holdt ved 39°C og omrørt ved 300 rpm ble satt 511 gram Alcalase 2,4L (ca. 425 ml) (Novozymes North America Inc.). Da temperaturen på blandingen nådde 39°C ble pH regulert til 8,0 ved tilsetning av 50% NaOH i vann. En løsning av racemisk A/-Boc-(1f?,2S)/(1S,2f?)-1-amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester (85 g) i 850 ml DMSO ble deretter tilsatt over en periode på 40 min. Reaksjonstemperaturen ble deretter holdt ved 40°C i 24,5 timer i løpet av hvilken tid pH i blandingen ble regulert til 8,0 etter 1,5 timer og 19,5 timer ved anvendelse av 50% NaOH i vann. Etter 24,5 timer ble enantio-overskudd av esteren funnet å være 97,2% og reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur (26°C) og omrørt natten over (16 timer) hvoretter enantio-overskudd av esteren ble funnet å være 100%. pH i reaksjonsblandingen ble deretter regulert til 8,5 med 50% NaOH og den resulterende blandingen ble ekstrahert med MTBE (2x2 L). Den samlede MTBE-ekstrakt ble deretter vasket med 5% NaHC03(3 x 100 ml), vann (3 x 100 ml) og inndampet i vakuum, hvilket ga enantiomert ren A/-Boc-(1R,2S)/-1-amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester som lysegult fast stoff (42,55 g; renhet: 97% ved 210 nm, inneholdende ingen syre; 100% enantiomert overskudd ("ee").
Det vandige laget fra ekstraksjonsprosessen ble deretter surgjort til pH 2 med 50% H2SO4 og ekstrahert med MTBE (2x2 L). MTBE-ekstrakten ble vasket med vann (3 x 100 ml) og inndampet, hvilket ga syren som lysegult fast stoff (42,74 g; renhet: 99% ved 210 nm, inneholdende ingen ester).
Spaltning B
Til 0,5 ml 100 mM Heps»Na buffer (pH 8,5) i en brønn av en 24 brønn plate (kapasitet: 10 ml/brønn) ble satt 0,1 ml Savinase 16,OL (protease fra Bacillus clausii) (Novozymes North America Inc.) og en løsning av racemisk A/-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester (10 mg) i 0,1 ml DMSO. Platen ble lukket og inkubert ved 250 rpm ved 40°C. Etter 18 timer ble enantio-overskudd av esteren funnet å være 44,3% som følger: 0,1 ml av reaksjonsblandingen ble fjernet og blandet godt med 1 ml etanol; etter sentrifugering ble 10 mikroliter (VI") av supernatanten analysert ved chiral HPLC. Til den gjenværende reaksjonsblanding ble 0,1 ml DMSO tilsatt og platen ble inkubert i ytterligere 3 dager ved 250 rpm ved 40°C, hvoretter fire ml etanol ble satt til brønnen. Etter sentrifugering ble 10 ul av supernatanten analysert ved chiral HPLC og enantio-overskudd av esteren ble funnet å være 100%.
Spaltning C
Til 0,5 ml 100 mM Heps*Na buffer (pH 8,5) i en brønn av en 24 brønn plate (kapasitet: 10 ml/brønn) ble satt 0,1 ml Esperase 8,OL, (protease fra Bacillus halodurans) (Novozymes North America Inc.) og en løsning av racemisk A/-Boc-(1 R,2S)/(1 S,2R)-1 -amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester (10 mg) i 0,1 ml DMSO. Platen ble lukket og inkubert ved 250 rpm ved 40°C. Etter 18 timer ble enantio-overskudd av esteren funnet å være 39,6% som følger: 0,1 ml av reaksjonsblandingen ble fjernet og blandet godt med 1 ml etanol; etter sentrifugering ble 10 ul av supernatanten analysert ved chiral HPLC. Til den gjenværende reaksjonsblanding ble 0,1 ml DMSO tilsatt og platen ble inkubert i ytterligere 3 dager ved 250 rpm ved 40°C, hvoretter fire ml etanol ble satt til brønnen. Etter sentrifugering ble 10 ul av supernatanten analysert ved chiral HPLC og enantio-overskudd av esteren ble funnet å være 100%.
Prøveanalyse ble utført på følgende måte:
1) Prøvepreparering: Ca. 0,5 ml av reaksjonsblandingen ble blandet godt med 10 volumer av EtOH. Etter sentrifugering ble 10 ul av supernatanten injisert på HPLC-kolonne.
2) Omdannelse-bestemmelse:
Kolonne: YMC ODS A, 4,6 x 50 mm, S-5^m
Løsningsmiddel: A, 1 mM HCI i vann; B, MeCN
Gradient: 30% B i 1 min; 30% til 45% B over 0,5 min; 45% B i 1,5 min; 45% til 30% B over 0,5 min.
Strømningshastighet: 2 ml/min
UV-deteksjon: 210 nm
Retensjonstid: syre, 1,2 min; ester, 2,8 min.
3) Enantio-overskudd-bestemmelse for esteren:
Kolonne: CHIRACEL OD-RH, 4,6 x 150 mm, S-5^m
Mobil fase: MeCN/50 mM HCICmi vann (67/33)
Strømningshastighet: 0,75 ml/min.
UV-deteksjon: 210 nm.
Retensjonstid:
(1S,2R)-1-amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre 5,2 min;
Racemisk (1 f?,2S)/(1 S,2f?)-1 -amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester 18,5 min og 20,0 min;
(1 R,2S)-1 -amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester 18,5 min.
Spaltning D
5 L av 0,3 M natriumfosfat-buffer (pH 8) ble holdt ved 38°C i en 20 Liter mantlet reaktor, omrørt ved 130 rpm. Fire liter Alcalase 2,4L (Novozymes North America Inc.) og 1 liter Dl vann ble satt til reaktoren. Da temperaturen på blandingen var nær 38°C, ble pH regulert til 7,8 med 10N NaOH. En løsning av racemisk A/-Boc-(1 R,2S)/(1 S,2R)-1 -amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester (500 gram) i 5 liter DMSO ble satt til reaktoren over en periode på 1 time via en tilsetningstrakt. Reaksjonstemperaturen ble deretter regulert til 48°C. Etter 21 timer nådde enantio-overskudd av esteren 99,3%. Oppvarmning ble stanset etter 24 timer og reaksjonsblandingen ble langsomt avkjølt til romtemperatur (ca. 25°C) og omrørt natten over. pH i reaksjonsblandingen ble regulert til 8,5 med 10N NaOH og blandingen ble ekstrahert med MTBE (2x4 L). Den samlede MTBE-ekstrakt ble vasket med 5% NaHC03(3 x 400 ml) og vann (3 x 400 ml) og inndampet, hvilket ga enantiomert ren A/-Boc-(1 R,2S)/-1 -amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester som lysegule krystaller (259 g; renhet: 96,9% ved 210 nm, inneholdende ingen syre; 100% ee).
Spaltning E
10 L av 0,1 M natriumfosfat-buffer (pH 8) ble holdt ved 40°C i en 20 Liter mantlet reaktor, omrørt ved 360 rpm. 1,5 liter Alcalase 2,4L (Novozymes North America Inc.) ble satt til reaktoren. Da temperaturen på blandingen nådde 38°C, ble pH regulert til 8,0 med 10N NaOH. En løsning av racemisk N-Boc-(1 R,2S)/(1 S,2R)-1-amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester (200 gram) i 2 liter DMSO ble satt til reaktoren over en periode på 1 time via en tilsetningstrakt. Reaksjonstemperaturen ble deretter regulert til 40°C. Etter 3 timer ble pH regulert til 8,0 med 10N NaOH. Etter 21 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C. pH i reaksjonsblandingen ble regulert til 8,5 med 10N NaOH og blandingen ble ekstrahert med MTBE (2x5 L). Den samlede MTBE-ekstrakt ble vasket med 5% NaHC03(3 x 500 ml) og vann (3 x 200 ml) og inndampet, hvilket ga 110 gram gul olje. Oljen ble ved romtemperatur satt under husvakuum og ga enantiomert ren A/-Boc-(1R,2S)/-1-amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester som fargeløs lang stav krystall (101 g; renhet: 97,9% ved 210 nm, inneholdende ingen syre; 100% ee). Krystall-strukturen av enantiomert ren A/-Boc-(1R,2S)/-1-amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester erkarakterisert vedenkel krystall-analyse (røntgen NB#: 52795-093, refkode: 634592N1). Den absolutte konfigurasjon er ikke etablert på grunn av mangel av et kjent chiralt senter eller tungatom(er). En kjedestruktur langs den krystallografiske a-akse blir dannet via intermolekylær hydrogen-binding mellom amidgruppen og karbonyl-oksygenatomet (N... O 3,159 Å).
Struktur av /V-Boc-(1 /?,2S)-1 -amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester:
Spaltning F
5 L av 0,2 M natriumborat-buffer (pH 9) ble holdt ved 45°C i en 20 liter mantlet reaktor, omrørt ved 400 rpm. Tre liter Dl-vann og fire liter Savinase 16L, type EX (Novozymes North America Inc.) ble satt til reaktoren. Da temperaturen på blandingen nådde 45°C ble pH regulert til 8,5 med 10N NaOH. En løsning av racemisk A/-Boc-(1 f?,2S)/(1 S,2f?)-1 -amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylester (200 gram) i 2 liter DMSO ble satt til reaktoren over en periode på 40 min, via en tilsetningstrakt. Reaksjonstemperaturen ble deretter regulert til 48°C. Etter 2 timer ble pH regulert til pH 9,0 medl ON NaOH. Etter 18 timer nådde enantio-overskudd av esteren 72% og pH ble regulert til 9,0 med 10N NaOH. Etter 24 timer ble temperaturen senket til 35°C. Etter 42 timer ble temperaturen hevet til 48°C og pH ble regulert til 9,0 med 10N NaOH.
Oppvarmning ble stanset etter 48 timer og reaksjonen ble langsomt avkjølt til romtemperatur (ca. 25°C) og omrørt natten over. Etter 66 timer var pH i reaksjonsblandingen 8,6. Blandingen ble ekstrahert med MTBE (2x4 L). Den samlede MTBE-ekstrakt ble vasket med 5% NaHC03(6 x 300 ml) og vann (3 x 300 ml) og inndampet, hvilket ga enantiomert ren A/-Boc-(1R,2S)/-1-amino-2-vinylcyklopropan-karboksylsyre-etylestersom lysegul krystall (101A g; renhet: 95,9% ved 210 nm, inneholdende ingen syre; 98,6% ee).
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for spaltning av en blanding av alkylester-enantiomererkarakterisert vedat den omfatter å bringe blandingen i kontakt med et enzym effektivt til preferensielt å fremme hydrolyse av én av enantiomerene;karakterisert vedat kontakten blir utført i nærvær av en buffer, hvor alkylesteren har den følgende formel:
og hvor:
R25er en amino-beskyttelsesgruppe; og
R26er valgt fra gruppen bestående av C1-10alkyl, C6-u aryl, C7-16alkylaryl,
C3-7cykloalkyl eller C3-10alkyl cykloalkyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat bufferen er valgt fra gruppen bestående av fosfater, borater og karbonater.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat enzymet er en protease.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat enzymet er fremstilt fra en substans valgt fra gruppen bestående av Bacillus globigii, Bacillus licheniformis, Bacillus halodurans, Bacillus clausii, Aspergillus oryzase og blandinger derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat enzymet er valgt fra gruppen bestående av subtilisin protease, subtilisin protease, subtilisn protease, fungal protease og blandinger derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat kontakten blir utført ved pH fra 7,0 til 11.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat kontakten blir utført ved en temperatur på fra 30 til 60°C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat kontakten blir utført i en tid på mindre enn syv dager.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat kontakten blir utført i en tid fra to timer til tre dager.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46342303P | 2003-04-16 | 2003-04-16 | |
PCT/US2004/011824 WO2004094452A2 (en) | 2003-04-16 | 2004-04-16 | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20110945L NO20110945L (no) | 2006-01-11 |
NO337510B1 true NO337510B1 (no) | 2016-05-02 |
Family
ID=33310775
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20054841A NO333049B1 (no) | 2003-04-16 | 2005-10-19 | Makrocykliske isokinolin-peptid-forbindelser, preparat omfattende slike forbindelser samt slike forbindelser og preparater for anvendelse ved behandling av sykdom |
NO20110945A NO337510B1 (no) | 2003-04-16 | 2011-06-30 | Fremgangsmåte for spaltning av en blanding av alkylesterenantiomerer |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20054841A NO333049B1 (no) | 2003-04-16 | 2005-10-19 | Makrocykliske isokinolin-peptid-forbindelser, preparat omfattende slike forbindelser samt slike forbindelser og preparater for anvendelse ved behandling av sykdom |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7173004B2 (no) |
EP (2) | EP1629000B1 (no) |
JP (2) | JP4733023B2 (no) |
AT (1) | ATE422895T1 (no) |
DE (1) | DE602004019518D1 (no) |
ES (2) | ES2320771T3 (no) |
IS (1) | IS8073A (no) |
NO (2) | NO333049B1 (no) |
WO (1) | WO2004094452A2 (no) |
Families Citing this family (198)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7119072B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7176208B2 (en) | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US7642235B2 (en) * | 2003-09-22 | 2010-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
US7132504B2 (en) * | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP1730167B1 (en) * | 2004-01-21 | 2011-01-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
US7608590B2 (en) | 2004-01-30 | 2009-10-27 | Medivir Ab | HCV NS-3 serine protease inhibitors |
DK1718608T3 (da) | 2004-02-20 | 2013-10-14 | Boehringer Ingelheim Int | Virale polymeraseinhibitorer |
WO2006045010A2 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Resverlogix Corp. | Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
US7323447B2 (en) | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP1863833B1 (en) * | 2005-03-08 | 2013-09-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing macrocyclic compounds |
CA2606195C (en) * | 2005-05-02 | 2015-03-31 | Merck And Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7470664B2 (en) * | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
EP2305697A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-07-27 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
PL1919898T3 (pl) * | 2005-07-29 | 2011-06-30 | Tibotec Pharm Ltd | Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C |
EP1919899B1 (en) * | 2005-07-29 | 2011-01-19 | Tibotec Pharmaceuticals | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
JO2768B1 (en) * | 2005-07-29 | 2014-03-15 | تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد | Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus |
MY142972A (en) * | 2005-07-29 | 2011-01-31 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
RU2441870C2 (ru) * | 2005-07-29 | 2012-02-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с |
PE20070210A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-04-16 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
US8012939B2 (en) | 2005-07-29 | 2011-09-06 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Co | Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus |
BRPI0614637A2 (pt) * | 2005-07-29 | 2011-04-12 | Tibotec Pharm Ltd | inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c |
PE20070343A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
EP2314295B1 (en) | 2005-07-29 | 2015-01-28 | Resverlogix, Inc | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
CA2615896C (en) * | 2005-08-01 | 2012-11-13 | Merck & Co., Inc. | Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors |
CA2618682C (en) | 2005-08-12 | 2011-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
NZ568135A (en) | 2005-10-11 | 2011-06-30 | Array Biopharma Inc | Macrocyclic compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication |
US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
GB0609492D0 (en) * | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US9526769B2 (en) * | 2006-06-06 | 2016-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
US8268776B2 (en) | 2006-06-06 | 2012-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
GB0612423D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
UY30437A1 (es) * | 2006-06-26 | 2008-01-31 | Enanta Pharm Inc | Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c |
KR20090024834A (ko) * | 2006-07-05 | 2009-03-09 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 |
JP2009542698A (ja) * | 2006-07-07 | 2009-12-03 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルスホスフィナート化合物 |
EP2049474B1 (en) | 2006-07-11 | 2015-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EA017448B1 (ru) | 2006-07-13 | 2012-12-28 | Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. | 4-амино-4-оксобутаноиловые пептиды как ингибиторы вирусной репликации |
US20090035271A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Ying Sun | Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
CN101674844A (zh) * | 2006-08-04 | 2010-03-17 | 英安塔制药有限公司 | 四唑基大环类c型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
US7718612B2 (en) * | 2007-08-02 | 2010-05-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US7662779B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-02-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazolyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US7687459B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-03-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors |
US20090098085A1 (en) * | 2006-08-11 | 2009-04-16 | Ying Sun | Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
MX2009000882A (es) | 2006-08-17 | 2009-02-04 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de la polimerasa virica. |
WO2008033389A2 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Macrocyclic hcv inhibitors and their uses |
AU2007309546A1 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | HCV NS3 protease inhibitors |
EP2079480B1 (en) * | 2006-10-24 | 2013-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2008051475A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
CA2667032A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
MX2009004556A (es) * | 2006-10-27 | 2009-07-10 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del hcv. |
US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US20080107625A1 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of Hepatitis C Virus |
US20080107623A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of Hepatitis C Virus |
US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
GB0625345D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
WO2008075103A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Antiviral indoles |
GB0625349D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
MX2009008099A (es) | 2007-02-01 | 2009-12-14 | Resverlogix Corp | Compuestos para la prevencion y tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
US8435984B2 (en) | 2007-02-26 | 2013-05-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of HCV replication |
EP2144604B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-09-21 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of chronic viral hepatitis C using RO 113-0830 |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US20080274080A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Yat Sun Or | Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US20080274082A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Yonghua Gai | Oximyl hydroxyamic analogs as hepatitis c virus protease inhibitor |
US7910587B2 (en) * | 2007-04-26 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors |
US20080286233A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-20 | Ying Sun | Piperizinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US20090123423A1 (en) * | 2007-04-26 | 2009-05-14 | Yonghua Gai | Hydroxyamic analogs as hepatitis c virus serine protease inhibitor |
US20080287449A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-20 | Deqiang Niu | Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors |
US20080279821A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-13 | Deqiang Niu | Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
NZ581606A (en) * | 2007-05-03 | 2012-06-29 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
AP2009005057A0 (en) | 2007-05-10 | 2009-12-31 | Array Biopharma Inc | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
US20090005387A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Deqiang Niu | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors |
AP2009005073A0 (en) | 2007-06-29 | 2009-12-31 | Gilead Sciences Inc | Antiviral compounds |
MX2009013827A (es) * | 2007-06-29 | 2010-03-01 | Gilead Sciences Inc | Compuestos antivirales. |
WO2009005690A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
CA2693533A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections |
AU2008277377B2 (en) * | 2007-07-19 | 2013-08-01 | Msd Italia S.R.L. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
US8242140B2 (en) | 2007-08-03 | 2012-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US8419332B2 (en) * | 2007-10-19 | 2013-04-16 | Atlas Bolt & Screw Company Llc | Non-dimpling fastener |
US8383583B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
EP2219454A4 (en) | 2007-11-14 | 2012-05-30 | Enanta Pharm Inc | HEMMER OF MACROCYCLIC TETRAZOLYL HEPATITIS C SERIN PROTEASE |
WO2009070692A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
WO2009070689A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease |
MX2010006210A (es) | 2007-12-05 | 2010-08-10 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado. |
US8268777B2 (en) * | 2007-12-05 | 2012-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Oximyl macrocyclic derivatives |
CA2708042A1 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl derivatives |
WO2009079353A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors |
NZ585370A (en) | 2007-12-19 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Viral polymerase inhibitors |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
NZ586231A (en) | 2007-12-21 | 2012-12-21 | Avila Therapeutics Inc | HCV protease inhibitors comprising a functionalised proline derivative |
CA2710144A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Avila Therapeutics, Inc. | Hcv protease inhibitors and uses thereof |
US8309685B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-13 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
US8293705B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-10-23 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
CN101980719A (zh) * | 2008-01-24 | 2011-02-23 | 益安药业 | 含杂芳基的三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
AR070413A1 (es) * | 2008-02-04 | 2010-04-07 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de proteasa de serina |
WO2009108507A1 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic compounds |
MX2010010276A (es) | 2008-03-20 | 2011-03-25 | Enanta Pharm Inc | Compuestos macrociclicos fluorinados como inhibidores del virus de hepatitis c. |
MX2010010660A (es) | 2008-04-11 | 2010-10-25 | Hoffmann La Roche | Nuevos complejos de rutenio como catalizadores para reacciones de metatesis. |
EA201071034A1 (ru) * | 2008-04-15 | 2011-06-30 | Интермьюн, Инк. | Новые макроциклические ингибиторы репликаций вируса гепатита с |
US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2009134624A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US20090285774A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US20090285773A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
CN101580535B (zh) * | 2008-05-16 | 2012-10-03 | 太景生物科技股份有限公司 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
JP5529120B2 (ja) | 2008-05-29 | 2014-06-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR101629356B1 (ko) | 2008-06-26 | 2016-06-13 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 |
ES2392611T3 (es) * | 2008-07-22 | 2012-12-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compuestos de quinoxalina macrocíclica como inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
WO2010033443A1 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin |
US20100080770A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20100272674A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
BRPI0922224A2 (pt) | 2008-12-08 | 2016-08-02 | Vm Pharma Llc | composições de inibidores de proteína tirosina quiinase receptora. |
PL2364309T3 (pl) | 2008-12-10 | 2015-03-31 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Nowe peptydy 4-amino-4-oksobutanoilowe jako inhibitory wirusowej replikacji |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
AU2010203656A1 (en) | 2009-01-07 | 2011-07-21 | Scynexis, Inc. | Cyclosporine derivative for use in the treatment of HCV and HIV infection |
CA2747417C (en) | 2009-01-08 | 2017-01-03 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
AR075584A1 (es) * | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
US9238640B2 (en) | 2009-03-18 | 2016-01-19 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
CA2758072A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
BRPI1014956B8 (pt) | 2009-04-22 | 2021-05-25 | Resverlogix Corp | agentes anti-inflamatórios |
MX2011012155A (es) | 2009-05-13 | 2012-02-28 | Enanta Pharm Inc | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c. |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
IT1394407B1 (it) * | 2009-05-25 | 2012-06-15 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fosinopril e suoi intermedi |
US8232246B2 (en) * | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
EP2459582B1 (en) | 2009-07-30 | 2015-05-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
WO2011017389A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
LT2477980T (lt) | 2009-09-15 | 2016-09-26 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv proteazės slopikliai |
CN102020698B (zh) * | 2009-09-15 | 2012-08-29 | 太景生物科技股份有限公司 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
WO2011038293A1 (en) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | Intermune, Inc. | Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
US9193740B2 (en) * | 2009-10-19 | 2015-11-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
CN102596201A (zh) | 2009-10-30 | 2012-07-18 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含BI201335、干扰素α和利巴韦林的HCV组合治疗的用药方案 |
CN102753173A (zh) * | 2009-12-18 | 2012-10-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | Hcv组合疗法 |
US9061991B2 (en) | 2010-02-16 | 2015-06-23 | Api Corporation | Method for producing 1-amino-1-alkoxycarbonyl-2-vinylcyclopropane |
UY33312A (es) | 2010-03-31 | 2011-10-31 | Pharmasset Inc | Fosforamidato de nucleosido de purina |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
EP2593565A4 (en) * | 2010-07-16 | 2013-12-04 | Bristol Myers Squibb Co | METHODS FOR IDENTIFYING COMBINATIONS OF NS5A TARGETING COMPOUNDS THAT SYNERGISTICALLY WORK TO INHIBIT THE REPLICATION OF HEPATITIS C VIRUS |
SI2618831T1 (sl) | 2010-09-21 | 2016-06-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Makrociklični inhibitorji proteaze HCV na osnovi prolina |
MX2013003060A (es) * | 2010-09-30 | 2013-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para tratar infeccion por hcv. |
AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
US8951964B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-02-10 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
EP2658859A4 (en) | 2010-12-30 | 2014-07-30 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS |
TW201309690A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑,其醫藥組合物及其於治療hcv感染之用途 |
US8957203B2 (en) * | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) * | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
ME03009B (me) | 2011-09-16 | 2018-10-20 | Gilead Pharmasset Llc | Metode za lecenje hcv-a |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
SE1450131A1 (sv) | 2011-10-21 | 2014-05-07 | Abbvie Inc | DAA-kombinationsbehandling (t.ex. med ABT-072 eller ABT-333)för användning vid behandling av HCV |
CN104383541A (zh) | 2011-10-21 | 2015-03-04 | 艾伯维公司 | 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法 |
JP5992049B2 (ja) | 2011-11-01 | 2016-09-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 置換されたキナゾリノンのための経口速放性製剤 |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CA2863002A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-18 | Abbvie Inc. | Processes for making hcv protease inhibitors |
WO2013132253A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) | 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use |
UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
MX2015004411A (es) | 2012-10-08 | 2016-04-06 | Abbvie Inc | Compuestos utiles para elaborar inhibidores de proteasa de virus de la hepatitis c (vhc). |
BR112015007879A2 (pt) | 2012-10-19 | 2017-07-04 | Bristol Myers Squibb Co | inibidores do vírus da hepatite c |
EP2914598B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2914613B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
WO2014096965A2 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Rvx Therapeutics Inc. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
JP2015508418A (ja) | 2013-01-31 | 2015-03-19 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 2種の抗ウイルス化合物のコンビナトリアル製剤 |
JP6342922B2 (ja) | 2013-03-07 | 2018-06-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
JP2016515139A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-26 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | ソバプレビルの新規の製造方法 |
BR112015023351A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Achillion Pharmaceuticals Inc | forma cristalina de sovaprevir, composição farmacêutica, e, método para tratar um distúrbio |
US9006423B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-04-14 | Achillion Pharmaceuticals Inc. | Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof |
US8999992B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-04-07 | Vm Pharma Llc | Crystalline forms of tryosine kinase inhibitors and their salts |
WO2014145600A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Ach-0142684 sodium salt polymorphs, composition including the same, and method of manufacture thereof |
JP6511432B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 |
EP4005560A1 (en) | 2013-08-27 | 2022-06-01 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
AU2014320149A1 (en) | 2013-09-11 | 2016-04-07 | Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) | 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
EP3193874A4 (en) | 2014-09-17 | 2018-04-25 | Mundipharma International Corporation Limited | Crystalline forms of tyrosine kinase inhibitors and their salts |
JP6903585B2 (ja) | 2015-03-13 | 2021-07-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 補体関連疾患の治療のための組成物および治療方法 |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
US11013779B2 (en) | 2016-06-20 | 2021-05-25 | Kansas State University Research Foundation | Small molecule therapeutic inhibitors against picornaviruses, caliciviruses, and coronaviruses |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5223432A (en) * | 1990-09-12 | 1993-06-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing optically pure (S)-α-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydrocinnamic acid using protease |
WO2000009543A2 (en) * | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2700686A (en) | 1951-02-15 | 1955-01-25 | Eastman Kodak Co | Hydroxy substituted polyfluorinated compounds |
US5559256A (en) | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
US5523432A (en) * | 1994-04-07 | 1996-06-04 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Process for the production of quaternary ammonium salts of fatty acid hydroxyalkanesulfonic acids |
US6010848A (en) | 1997-07-02 | 2000-01-04 | Smithkline Beecham Corporation | Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus |
ES2244204T3 (es) | 1998-07-27 | 2005-12-01 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Derivados de dicetoacidos como inhibidores de polimerasas. |
CN1325309A (zh) | 1998-08-21 | 2001-12-05 | 维洛药品公司 | 用于治疗或预防病毒感染和相关疾病的化合物、组合物和方法 |
CA2343522A1 (en) | 1998-09-04 | 2000-03-16 | Viropharma Incorporated | Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases |
AU751457B2 (en) | 1998-09-25 | 2002-08-15 | Viropharma Incorporated | Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases |
US6461849B1 (en) * | 1998-10-13 | 2002-10-08 | Novozymes, A/S | Modified polypeptide |
US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6566365B1 (en) | 1999-11-04 | 2003-05-20 | Biochem Pharma Inc. | Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues |
WO2001085172A1 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Smithkline Beecham Corporation | Novel anti-infectives |
US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
AU2002248147B2 (en) | 2000-11-20 | 2006-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C tripeptide inhibitors |
EP1256628A3 (en) | 2001-05-10 | 2003-03-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof |
WO2002100846A1 (en) | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Shire Biochem Inc. | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
CN100509797C (zh) | 2001-06-11 | 2009-07-08 | 病毒化学医药公司 | 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物 |
AR035543A1 (es) | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
JP4558314B2 (ja) | 2001-07-20 | 2010-10-06 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | ウイルスポリメラーゼインヒビター |
AR036187A1 (es) | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
WO2003010143A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
JP2005511573A (ja) | 2001-11-02 | 2005-04-28 | グラクソ グループ リミテッド | Hcv阻害剤としての4−(5−員)−ヘテロアリールアシルピロリジン誘導体 |
DE60221875T2 (de) | 2001-11-02 | 2007-12-20 | Glaxo Group Ltd., Greenford | 4-(6-gliedrige)-heteroaryl-acyl-pyrrolidinderivate als hcv-inhibitoren |
EP1440068A1 (en) | 2001-11-02 | 2004-07-28 | Glaxo Group Limited | Acyl dihydro pyrrole derivatives as hcv inhibitors |
US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
MY140680A (en) * | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
US20060199773A1 (en) * | 2002-05-20 | 2006-09-07 | Sausker Justin B | Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt |
US7601709B2 (en) * | 2003-02-07 | 2009-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
-
2004
- 2004-04-16 AT AT04759941T patent/ATE422895T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-16 EP EP04759941A patent/EP1629000B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-16 ES ES04759941T patent/ES2320771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-16 JP JP2006513076A patent/JP4733023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-16 US US10/825,693 patent/US7173004B2/en active Active
- 2004-04-16 DE DE602004019518T patent/DE602004019518D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-16 ES ES08075882T patent/ES2386161T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-16 WO PCT/US2004/011824 patent/WO2004094452A2/en active Application Filing
- 2004-04-16 EP EP08075882A patent/EP2033654B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-14 IS IS8073A patent/IS8073A/is unknown
- 2005-10-19 NO NO20054841A patent/NO333049B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-02 US US11/415,722 patent/US20060257980A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-09 JP JP2010131885A patent/JP5399320B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-30 NO NO20110945A patent/NO337510B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5223432A (en) * | 1990-09-12 | 1993-06-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing optically pure (S)-α-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydrocinnamic acid using protease |
WO2000009543A2 (en) * | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
WIRZ, B. ET AL. Enzymatic preparation of homochiral 2-isobutyl succinic acid derivatives. Tethrahedron:Assymetry, 1997, Vol 8, Nr. 2, s 187-189., Dated: 01.01.0001 * |
YANG, S. ET AL. Chemoenzymatic Synthesis of (R)-(-) Citramalic Acid. Synthesis, 1992, nr. 2, s 365-366., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004094452A2 (en) | 2004-11-04 |
EP2033654A1 (en) | 2009-03-11 |
EP1629000A2 (en) | 2006-03-01 |
US20060257980A1 (en) | 2006-11-16 |
JP2006523714A (ja) | 2006-10-19 |
ES2320771T3 (es) | 2009-05-28 |
JP2010263896A (ja) | 2010-11-25 |
NO333049B1 (no) | 2013-02-18 |
IS8073A (is) | 2005-10-14 |
EP1629000A4 (en) | 2006-11-29 |
US20050090432A1 (en) | 2005-04-28 |
ES2386161T3 (es) | 2012-08-10 |
NO20054841D0 (no) | 2005-10-19 |
DE602004019518D1 (de) | 2009-04-02 |
NO20110945L (no) | 2006-01-11 |
EP1629000B1 (en) | 2009-02-18 |
JP4733023B2 (ja) | 2011-07-27 |
NO20054841L (no) | 2006-01-11 |
ATE422895T1 (de) | 2009-03-15 |
WO2004094452A3 (en) | 2005-05-19 |
EP2033654B1 (en) | 2012-05-16 |
JP5399320B2 (ja) | 2014-01-29 |
US7173004B2 (en) | 2007-02-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO337510B1 (no) | Fremgangsmåte for spaltning av en blanding av alkylesterenantiomerer | |
Martinez et al. | Development of a chemoenzymatic manufacturing process for pregabalin | |
Steinkühler et al. | Activity of purified hepatitis C virus protease NS3 on peptide substrates | |
JP2002522557A (ja) | C型肝炎インヒビターペプチド | |
US6271006B1 (en) | Enzymatic process for the manufacture of ascorbic acid, 2-keto-L-gulonic acid and esters of 2-keto-L-gulonic acid | |
US6987010B2 (en) | Process for the enzymatic preparation of enantiomer-enriched β-amino acids | |
KR20210032417A (ko) | 조작된 데옥시리보스-포스페이트 알돌라아제 | |
Penning et al. | Kelatorphan and related analogs: potent and selective inhibitors of leukotriene A4 hydrolase | |
Khumthong et al. | Steady-state cleavage kinetics for dengue virus type 2 NS2B-NS3 (pro) serine protease with synthetic peptides | |
Hatanaka et al. | Extracellular production and characterization of Streptomyces X-prolyl dipeptidyl aminopeptidase | |
CN114854728A (zh) | 一种脯氨酸消旋酶及其制备和应用 | |
TW201835330A (zh) | (±)-2-(二氟甲基)-1-(烷氧羰基)-環丙烷甲酸及(±)-2-(乙烯基)-1-(烷氧羰基)-環丙烷甲酸之酶催化製法 | |
Kakiuchi et al. | Cleavage activity of hepatitis C virus serine proteinase | |
USH1893H (en) | Enzymatic reduction method for the preparation of halohydrins | |
JP3744171B2 (ja) | 光学活性n−置換アゼチジン−2−カルボン酸化合物の製造方法 | |
Miyazawa et al. | Utilization of proteases from Aspergillus species for peptide synthesis via the kinetically controlled approach | |
SK184499A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING ENANTIOMERICALLY ENRICHED N-DERIVATISEDì (54) (1R,4S)-2-AZABICYCLO[2.2.1]HEPT-5-EN-3-ONE | |
EP1705252B1 (en) | Method for producing optically active N-protected-propargylglycine | |
Yamamoto et al. | Synthesis of prolyl-hydroxyproline using prolyl aminopeptidase from Streptomyces aureofaciens TH-3 | |
Miyazawa et al. | Bacillus licheniformis protease-catalyzed peptide synthesis via the kinetically controlled approach using the carbamoylmethyl ester as an acyl donor in anhydrous acetonitrile | |
WO2012014953A1 (ja) | 光学活性スクシンイミド誘導体の製造方法 | |
KR100688770B1 (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 (r)-2-아미노-1-부탄올의제조방법 | |
JP2000014397A (ja) | 光学活性2−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル酢酸類の製造方法 | |
Fujimoto et al. | Partial purification of the enzyme obtained from the rat kidney microsomal membrane with succinyl trialanine p-nitroanilide-hydrolyzing activity and the one similar to signal peptidase | |
Magloire | Enzyme-catalyzed resolution of N-acylsulfinamides via hydrolysis at the carbonyl or sulfinyl group |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |