CN101980719A - 含杂芳基的三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：

Description

含杂芳基的三肽HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂
相关申请
本申请要求2008年1月24日提交的美国临时申请第61/023,238号的权益。以上申请的内容通过引用并入本文。 
技术领域
本发明涉及具有抗HCV的抗病毒活性且有用于治疗HCV感染的三肽。更具体地，本发明涉及新颖的含杂芳基的三肽化合物，含有此类化合物的组合物和使用该化合物的方法以及制备此类化合物的方法。 
发明背景 
HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要起因，并且是发达国家和发展中国家中越来越严重的公共健康问题。据估计，该病毒在全世界感染了超过2亿人，超过被人免疫缺陷性病毒(HIV)感染的个体数目近五倍。由于遭受慢性感染的个体百分率很高，因此HCV感染患者处于发展为肝硬化、随后发展为肝细胞癌和终末期肝病的高风险之下。HCV是西方世界中肝细胞癌的最普遍原因和患者需要肝脏移植的原因。 
抗HCV疗法的开发存在相当大的障碍，这包括但不限于病毒的持久性、病毒在宿主中复制过程中的遗传多样性、病毒发展耐药突变体的高发生率、以及缺乏重现性感染培养系统和HCV复制和发病机理的小动物模型。在大部分情况下，如果感染的过程温和以及肝脏的复杂生物学，则对于可能具有显著的副作用的抗病毒药物必须小心考虑。 
目前可利用的只有两种用于HCV感染的批准疗法。最初治疗方案一般包括3-12个月疗程的静脉内(注射)干扰素-α(IFN-α)，而新批准的第二代治疗包括用IFN-α与普通抗病毒核苷模拟物(如利巴韦林)进行共同治疗。这两种治疗均具有干扰素相关的副作用以及抗HCV感染的低功效。由于现有疗法耐受性差且功效令人失望，因此需要开发治疗HCV感染的有效的抗病毒剂。 
在其中大部分个体被慢性感染、没有症状且预后未知的患者群中，有效药物必须比目前可利用的治疗具有明显更少的副作用。丙型肝炎非结构蛋白-3(NS3)是病毒多蛋白加工和因此进行的病毒复制所需要的蛋白水解酶。虽然存在与HCV感染有关的数量极大的病毒变体，但NS3蛋白酶的活性位点保持高度保守，因此使得该酶的抑制成为有吸引力的干预方式。最近用蛋白酶抑制剂治疗HIV获得的成功支持NS3的抑制是对抗HCV的战役中的关键靶标的观念。 
HCV是黄病毒科(flaviridae)类RNA病毒。HCV基因组被包被，且含有由大约9600个碱基对组成的单链RNA分子。它编码由大约3010个氨基酸组成的多肽。 
HCV多蛋白被病毒和宿主肽酶加工成10个分立的肽，其发挥各种功能。存在三种结构蛋白：C、E1和E2。P7蛋白具有未知功能，并且包括高度可变的序列。存在六种非结构蛋白。NS2是与一部分NS3蛋白联合起作用的锌依赖性金属蛋白酶。NS3具有两种催化功能(从它与NS2的结合中分离)：N-末端的丝氨酸蛋白酶功能，其需要NS4A作为辅因子；以及羧基末端的ATP酶依赖性解旋酶功能。NS4A是与丝氨酸蛋白酶紧密结合但非共价(结合)的辅因子。 
NS3-NS4A蛋白酶负责裂解病毒多蛋白上的四个位点。NS3-NS4A裂解是自催化的，按顺式形式发生。其余三种水解酶NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B全部按反式形式发生。NS3是丝氨酸蛋白酶，在结构上将其归类为胰凝乳蛋白酶样蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶本身具有蛋白水解活性，但就催化多蛋白裂解而言，HCV蛋白酶不是有效的酶。已经表明，NS4A蛋白的中心疏水性区域是这种增强所需要的。NS3蛋白与NS4A的复合物形成似乎是加工事件、增强在所有位点上的蛋白水解功效所必需的。 
开发抗病毒剂的一般策略是使病毒复制所必需的病毒编码的酶(包括NS3)失活。S.Tan，A.Pause，Y.Shi，N.Sonenberg，“丙型肝炎治疗：发展现状和新出现的策略”(Hepatitis C Therapeutics：Current Status andEmerging Strategies)，Nature Rev.Drug Discov.，1，867-881(2002)综述了目前针对发现NS3蛋白酶抑制剂的努力。 
发明概述 
本发明涉及新颖三肽化合物以及用所述三肽化合物治疗需要此类治疗的对象(subject)中的丙型肝炎感染的方法。本发明进一步涉及药物组合物，其包含单独的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，或者与药学上可接受的载体或赋形剂组合的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。 
在本发明的一个实施方案中，公开了式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药： 
Figure BPA00001232378100031
其中A选自R1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)NR3R4、-C(S)NR3R4、S(O)2NR3R4或-S(O)nR1； 
B是H或CH3； 
G选自-R1、-OR1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)NR3R4、-NR3R4、N(R3)COR1或-N(R3)S(O)nR1； 
W选自取代的或未被取代的三唑基、取代的或未被取代的四唑基；条件 
是当A是 R5是 
Figure BPA00001232378100033
且G是 
Figure BPA00001232378100034
时，W不是 或 
Figure BPA00001232378100036
每一个R1独立地选自：氢；氘；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基团；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团，或者取代的或未被取代的杂环基团； 
R3和R4中的每一个独立地选自：氢；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基 团；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团；取代的或未被取代的杂环基团；或R3和R4可与它们所连接的氮原子一起形成取代的或未被取代的杂环或杂芳族环； 
R5选自：氢；氘；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团；取代的或未被取代的杂环基团； 
Z1和Z2独立地选自卤素；优选为F、Cl和Br； 
m是0、1、2或3； 
m’是0、1、2或3； 
n是0、1或2；以及 
s是1、2、3或4。 
在另一个实施方案中，本发明的特征在于药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。在本发明的又一个实施方案中，公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及(in combination with)药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的又一个实施方案是用所述药物组合物治疗需要此类治疗的对象中的丙型肝炎感染的方法。 
发明详述 
本发明的第一个实施方案是单独的、或与药学上可接受的载体或赋形剂组合的如上所述的式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。 
本发明的另一个实施方案是单独的、或与药学上可接受的载体或赋形剂组合的式II表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药： 
Figure BPA00001232378100041
其中A、R5、W、G、Z1和Z2如在以上实施方案中所定义。 
本发明的代表性亚属(subgenera)包括但不限于： 
式II化合物，其中R5是叔丁基，Z1和Z2是F； 
式II化合物，其中R5是异丙基，Z1和Z2是F； 
式II化合物，其中： 
W选自 
X和Y独立选自：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、杂环烷基、或取代的杂环烷基； 
或者(in the alternative)，X和Y与X和Y所连接的碳原子一起形成选自以下的环状结构部分：芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。 
式II化合物，其中： 
W选自： 
Figure BPA00001232378100052
Q选自：不存在、-CH2-、-O-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-； 
Q’选自：不存在、-CH2-和-NH-； 
M独立地选自硅烷或-R1，其中R1如先前在第一个实施方案中所定义。 
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式III的以下化合物(表1)： 
Figure BPA00001232378100053
其中每一个实施例的A、R5、W和G描述于表1中： 
表1
Figure BPA00001232378100054
Figure BPA00001232378100061
Figure BPA00001232378100071
Figure BPA00001232378100091
Figure BPA00001232378100101
Figure BPA00001232378100111
Figure BPA00001232378100121
Figure BPA00001232378100131
Figure BPA00001232378100141
Figure BPA00001232378100151
Figure BPA00001232378100161
Figure BPA00001232378100171
Figure BPA00001232378100181
Figure BPA00001232378100191
Figure BPA00001232378100201
Figure BPA00001232378100211
本发明的特征还在于药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。 
可以作为唯一的活性药剂给予本发明化合物，或将本发明化合物与一种或多种药剂联合使用，以治疗或预防丙型肝炎感染或与HCV感染有关的症状。与本发明化合物或化合物的组合联合给药的其他药剂包括通过直接或间接机制抑制HCV病毒复制来治疗由HCV感染引起的疾病的疗法。这些包括例如宿主免疫调节剂(例如干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、CpG寡核苷酸等)，或者抑制宿主细胞功能的抗病毒化合物，例如肌苷一磷酸脱氢酶(例如利巴韦林等)。还包括调节免疫功能的细胞因子。还包括含有HCV抗原或直接对抗HCV的抗原佐剂组合的疫苗。还包括的是药剂，其与宿主细胞组分相互作用，以通过抑制内部核糖体进入位点(IRES)引发的HCV病毒复制的翻译步骤来阻断病毒蛋白合成，或者用靶向膜蛋白的病毒离子孔道蛋白(viroporin)家族(例如HCV P7等)的药剂阻断病毒颗粒成熟和释放。与本发明化合物联合给药的其他药剂包括通过靶向牵涉病毒复制的病毒基因组的蛋白来抑制HCV复制的任何药剂或药剂组合。这些药剂包括但不限于HCV RNA依赖性RNA聚合酶的其他抑制剂，例如，WO0190121(A2)或美国专利No.6,348,587B1或WO0160315或WO0132153中描述的核苷类聚合酶抑制剂，或者非核苷抑制剂，例如EP1162196A1或WO0204425中描述的苯并咪唑聚合酶抑制剂，或者HCV蛋白酶的抑制剂，例如肽模拟物类抑制剂，例如BILN2061等，或HCV解旋酶的抑制剂。 
与本发明化合物联合给药的其他药剂包括抑制同时感染个体的其他病毒复制的任何药剂或药剂组合。这些药剂包括但不限于用于由乙型肝炎(HBV)感染所引起的疾病的疗法，例如阿德福韦、拉米夫定和替诺福韦；或用于由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的疗法，例如蛋白酶抑制剂：利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、氨普那韦、阿扎那韦(atazanavir)、替拉那韦(tipranavir)、TMC-114、呋山那韦；逆转录酶抑制剂：齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷(didanosine)、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、TMC-125；整合酶抑制剂：L-870812，S-1360；或进入抑制剂：恩夫韦肽(enfuvirtide)(T-20)、T-1249。 
因此，本发明的一个方面涉及治疗或预防由含RNA的病毒所引起的感染的方法，其包括对需要此类治疗的患者共同给予一种或多种选自宿主免疫调 节剂和第二抗病毒剂或其组合的药剂，以及治疗有效量的本发明化合物或本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。宿主免疫调节剂的实例包括但不限于干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗以及包含抗原和佐剂的疫苗，且所述第二抗病毒剂通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能或者通过靶向病毒基因组的蛋白来抑制HCV的复制。 
本发明的又一个方面涉及治疗或预防由含RNA的病毒所引起的感染的方法，其包括对需要此类治疗的患者共同给予治疗或减轻HCV感染症状(包括肝硬化和肝炎)的药剂或药剂组合，以及治疗有效量的本发明化合物或本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或它们的组合。本发明的又一个方面提供治疗或预防由含RNA的病毒所引起的感染的方法，其包括对需要此类治疗的患者共同给予一种或多种治疗患者的由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的药剂，以及治疗有效量的本发明化合物或本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或它们的组合。治疗患者的由乙型肝炎(HBV)感染所引起的疾病的药剂可以是例如但不限于L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定或替诺福韦或它们的任何组合。含RNA的病毒的实例包括但不限于丙型肝炎病毒(HCV)。 
本发明的另一个方面提供治疗或预防由含RNA的病毒所引起的感染的方法，其包括对需要此类治疗的患者共同给予一种或多种治疗患者的由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的药剂，以及治疗有效量的本发明化合物或本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或它们的组合。治疗患者的由人免疫缺陷病毒(HIV)感染所引起的疾病的药剂可以包括但不限于利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、氨普那韦、阿扎那韦、替拉那韦、TMC-114、呋山那韦、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、TMC-125、L-870812、S-1360、恩夫韦肽(T-20)或T-1249、或它们的任何组合。含RNA的病毒的实例包括但不限于丙型肝炎病毒(HCV)。另外，本发明提供本发明化合物或本发明化合物的组合或其治疗上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体、前药、前药的盐或它们的组合以及一种或多种选自宿主免疫调节剂和第二抗病毒剂的药剂 或它们的组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患者中的由含RNA的病毒(尤其是丙型肝炎病毒)引起的感染。宿主免疫调节剂的实例包括但不限于干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗以及包含抗原和佐剂的疫苗，且所述第二抗病毒剂通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能或者通过靶向病毒基因组的蛋白来抑制HCV的复制。 
当用于以上治疗或其它治疗时，一种或多种本发明化合物连同一种或多种如上文所定义的药剂的组合可以纯式使用，或者以药学上可接受的盐形式、前药、前药的盐或它们的组合的形式使用(如果此类形式存在的话)。或者，此类治疗剂的组合可以作为药物组合物给药，所述药物组合物含有治疗有效量的感兴趣的化合物或化合物组合或它们的药学上可接受的盐形式、前药或前药的盐，以及一种或多种如上文所定义的药剂、和药学上可接受的载体。可通过使含RNA的病毒(尤其丙型肝炎病毒(HCV))与此类药物组合物接触，此类药物组合物用来抑制所述病毒的复制。另外，此类组合物用于治疗或预防由含RNA的病毒(尤其丙型肝炎病毒(HCV))所引起的感染。 
因此，本发明的又一个方面涉及治疗或预防由含RNA的病毒(尤其丙型肝炎病毒(HCV))所引起的感染的方法，其包括对需要此类治疗的患者给予药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、前药、前药的盐或它们的组合、一种或多种如上文定义的药剂以及药学上可接受的载体。 
当以联合形式给药时，可将治疗剂配制为单独组合物，它们同时给药或在预定时间内给药，或者所述治疗剂可作为单一单位剂型给药。 
考虑用于此类联合疗法的抗病毒剂包括有效用于抑制病毒在哺乳动物中形成和/或复制的药剂(化合物或生物制品)，其包括但不限于干扰病毒在哺乳动物中形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。此类药剂可以选自另一种抗HCV药剂；HIV抑制剂；HAV抑制剂；和HBV抑制剂。 
其它抗HCV药剂包括有效用于削弱或防止丙型肝炎相关症状或疾病进展的那些药剂。此类药剂包括但不限于免疫调节剂；HCV NS3蛋白酶的抑制剂；HCV聚合酶的其它抑制剂；HCV生命周期中的另一种靶标的抑制剂；和其他抗HCV药剂，包括但不限于利巴韦林、金刚烷胺(amantadine)、左旋韦林(levovirin)和韦拉密仃(viramidine)。 
免疫调节剂包括有效提高或加强哺乳动物中免疫系统反应的那些药剂(化合物或生物制品)。免疫调节剂包括但不限于肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，例如VX-497(merimepodib，Vertex Pharmaceuticals)；I型干扰素；II型干扰素；复合干扰素；去唾液酸干扰素(asialo-interferon)聚乙二醇化干扰素和缀合干扰素(conjugated interferons)，包括但不限于与其他蛋白(包括但不限于人白蛋白)缀合的干扰素。I型干扰素是全部与I型受体结合的一组干扰素，包括天然和合成产生的I型干扰素，而II型干扰素全部与II型受体结合。I型干扰素的实例包括但不限于α-、β-、δ-、ω-和τ-干扰素，而II型干扰素包括但不限于γ-干扰素。 
HCV NS3蛋白酶的抑制剂包括有效抑制哺乳动物中HCV NS3蛋白酶的功能的药剂(化合物或生物制品)。HCV NS3蛋白酶的抑制剂包括但不限于WO99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO2006/007700和WO 2006/007708(申请人均为Boehringer Ingelheim)、WO02/060926、WO 03/053349、WO03/099274、WO 03/099316、WO2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO2005/051410、WO 2005/054430(申请人均为BMS)、WO 2004/072243、WO2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029(申请人均为Enanta)、WO 2005/037214(Intermune)和WO 2005/051980(Schering)中描述的那些化合物以及鉴定为VX-950、ITMN-191和SCH 503034的候选物。 
HCV聚合酶的抑制剂包括有效抑制HCV聚合酶的功能的药剂(化合物或生物制品)。此类抑制剂包括但不限于HCV NS5B聚合酶的非核苷和核苷抑制剂。HCV聚合酶的抑制剂的实例包括但不限于在以下专利中描述的那些化合物：WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388和WO 2006/007693(申请人均为Boehringer Ingelheim)、WO 2005/049622(日本烟草)、WO 2005/014543(日本烟草)、WO 2005/012288(Genelabs)、WO 2004/087714(IRBM)、WO03/101993(Neogenesis)、WO 03/026587(BMS)、WO 03/000254(日本烟草)和 WO 01/47883(日本烟草)；以及临床候选物XTL-2125、HCV 796、R-1626和NM 283。 
HCV生命周期中的另一种靶标的抑制剂包括不通过抑制HCV NS3蛋白酶的功能来有效抑制HCV的形成和/或复制的药剂(化合物或生物制品)。此类药剂可以干扰HCV的形成和/或复制所必需的宿主或HCV病毒机制。HCV生命周期中的另一种靶标的抑制剂包括但不限于进入抑制剂；抑制选自解旋酶、NS2/3蛋白酶和内部核糖体进入位点(IRES)的靶标的药剂；和干扰其他病毒靶标(包括但不限于NS5A蛋白和NS4B蛋白)的功能的药剂。 
可出现患者可能同时感染丙型肝炎病毒和一种或多种其它病毒，所述其它病毒包括但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)和乙型肝炎病毒(HBV)。因此还考虑通过共同给予根据本发明的化合物以及HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂中的至少一种来治疗此类同时感染的联合疗法。 
根据又一个实施方案，本发明的药物组合物可进一步包含一种或多种HCV生命周期中的其他靶标的抑制剂，所述其它靶标包括但不限于解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶和内部核糖体进入位点(IRES)。 
根据另一个实施方案，本发明的药物组合物可以进一步包含另一种抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂或抗癌药，或免疫调节剂，或另一种治疗剂。 
根据又一个实施方案，本发明包括本发明包括通过给予需要此类治疗的对象有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，在所述对象中治疗病毒感染(例如但不限于丙型肝炎感染)的方法。 
根据又一个实施方案，本发明包括本发明包括通过给予需要此类治疗对象抗HCV病毒有效量或抑制量的本发明药物组合物，在所述对象中治疗丙型肝炎感染的方法。 
本发明的其他实施方案包括通过使生物样品与本发明化合物接触来处理生物样品的方法。 
本发明的又一个方面是制备本文所描述的任何化合物的方法，该方法使用本文所描述的任何合成方法。用于本发明的细胞色素p450单加氧酶抑制剂预期抑制本发明化合物的代谢。因此，细胞色素p450单加氧酶抑制剂将是有效抑制蛋白酶抑制剂的代谢的量。因此，以使得蛋白酶抑制剂的生物利用率与不存在CYP抑制剂的情况下的生物利用率相比增加的量给予CYP抑制剂。 
在一个实施方案中，本发明提供用于改善本发明化合物的药代动力学的方法。改善药物的药代动力学的优点在本领域中是公认的(US 2004/0091527；US2004/0152625；US 2004/0091527)。因此，本发明的一个实施方案提供给予CYP3A4的抑制剂和本发明化合物的方法。本发明的另一个实施方案提供用于给予本发明化合物和同工酶3A4的抑制剂(“CYP3A4”)、同工酶2C19(“CYP2C19”)、同工酶2D6(“CYP2D6”)、同工酶1A2(“CYP1A2”)、同工酶2C9(“CYP2C9”)或同工酶2E1(“CYP2E1”)的方法。在优选的实施方案中，CYP抑制剂优选抑制CYP3A4。改善有关NS3/4A蛋白酶的药代动力学的任何CYP抑制剂可以在本发明的方法中使用。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、呋山那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦啶、红霉素、VX-944和VX-497。优先的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。 
应理解，通过其中含有指导患者正确使用本发明的包装插页(packageinsert)的单一的患者用包装(patient pack)或者每一种制剂的患者用包装来给予本发明的组合是本发明的合意的另外特征。 
本发明的又一个方面是包装，其包含至少一种本发明化合物和本发明的CYP抑制剂以及含有本发明组合的使用说明的信息插页。在本发明的可供选择的实施方案中，该药物包装进一步包含本文所描述的另外药剂中的一种或多种。该一种或多种另外药剂可以在同一包装或不同包装中提供。 
本发明的另一个方面涉及在HCV感染的治疗中或在HCV感染的预防中供患者使用的包装试剂盒，其包含：每一种药物组分的单种或多种药物制剂；在储存期间和在给药之前容纳所述一种或多种药物制剂的容器；以及以有效治疗或预防HCV感染的方式进行给药的说明书。 
因此，本发明提供用于同时或按序给予以常规方式制备的本发明NS3/4A蛋白酶抑制剂和CYP抑制剂(和任选的另外药剂)或其衍生物的试剂盒。典型地，此类试剂盒将包含例如在药学上可接受的载体中(并且在一种或多种药物制剂中)的每一种抑制剂和任选的一种或多种另外药剂的组合物以及用于同时或按序给药的书面说明书。 
在另一个实施方案中，提供了包装试剂盒，其含有一种或多种用于自身给药(self administration)的剂型；容器装置(优选是密封的)，其用于在储存期间和使用之前容纳剂型；以及供患者进行给药的说明书。所述说明书典型地是在包装插页、标签和/或试剂盒的其他组分上的书面说明书，该一种或多种剂型如本文所述。可单独地容纳各剂型，如在金属箔-塑料层压片中，其中各剂型在单独的泡孔或泡罩中与其他剂型隔开，或者可以在单个容器中容纳所述剂型，如在塑料瓶中。本发明试剂盒还典型地包括用于包装单独试剂盒组分(即，剂型、容器装置和书面使用说明书)的装置。此类包装装置可以采取纸板或纸箱、塑料袋或箔袋等形式。 
定义
以下列举了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于如在贯穿本说明书和权利要求中使用的术语，除非在特定情况下另有限定，无论是单独限定还是作为较大基团的一部分限定。 
术语“病毒感染”是指病毒进入细胞或组织中，例如丙型肝炎病毒(HCV)。通常，病毒的进入还与复制有关。可通过使用例如酶免疫分析测定生物流体样品(例如血液)中的病毒抗体滴度来确定病毒感染。其他适合的诊断方法包括基于分子的技术，例如RT-PCR、直接杂交捕获分析(directhybrid capture assay)、基于核酸序列的扩增等。病毒可以感染器官(例如肝脏)，并且引起疾病，例如肝炎、肝硬化、慢性肝病和肝细胞癌。 
术语“抗癌药”是指能够防止或抑制癌症进展的化合物或药物。此类药剂的实例包括顺铂、放线菌素D、多柔比星、长春新碱、长春碱、依托泊苷、安吖啶、米托蒽醌、替尼泊苷(tenipaside)、紫杉醇、秋水仙碱、环孢菌素A、吩噻嗪类或硫杂蒽类。 
术语“抗真菌剂”用来描述除了根据本发明的3-AP、3-AMP或3-AP和3-AMP的前药以外的可用于治疗真菌感染的化合物。本发明的抗真菌剂包括例如特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克霉唑、灰黄霉素、制霉菌素、托萘酯、卡泊芬净、两性霉素B、脂质体两性霉素B和两性霉素B脂质复合物。 
术语“抗细菌剂”是指由微生物产生的、抑制其他微生物生长的天然存在的抗生素，以及在实验室中合成或改良的具有杀菌或抑菌活性的药剂，例如β-内酰胺抗细菌剂、糖肽类、大环内酯类、喹诺酮类、四环素类和氨基糖 苷类。通常，如果抗细菌剂是抑菌剂，则指该药剂基本终止细菌细胞生长(但不杀死该细菌)；如果该药剂是杀菌剂，则指该药剂杀死该细菌细胞(并且可在杀死细菌之前终止其生长)。 
术语“免疫调节剂”是指用于改变对象的体液或细胞免疫系统的工作的任何物质。此类免疫调节剂包括肥大细胞介导的炎症的抑制剂、干扰素、白介素、前列腺素、甾体、皮质甾体、集落刺激因子、趋化因子等。 
本文使用的术语“C1-C6烷基”或“C1-C8烷基”分别指含有1-6个碳原子或者1-8个碳原子的饱和的直链或支链烃基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基；C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基。 
本文使用的术语“C2-C6烯基”或“C2-C8烯基”表示衍生自烃结构部分的基团，其中该烃结构部分具有至少一个碳-碳双键，且分别含有2-6个碳原子或2-8个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。 
本文使用的术语“C2-C6炔基”或“C2-C8炔基”表示衍生自烃结构部分的基团，其中该烃结构部分具有至少一个碳-碳叁键，且分别含有2-6个碳原子或2-8个碳原子。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。 
本文使用的术语“C3-C8-环烷基”或“C3-C12-环烷基”表示衍生自单环或多环饱和碳环化合物的基团，其中所述饱和碳环化合物分别具有3-8个或3-12个环原子。C3-C8-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。 
本文使用的术语“C3-C8-环烯基”或“C3-C12-环烯基”表示衍生自具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物的基团，其中所述碳环化合物分别具有3-8个或3-12个环原子。C3-C8-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等；C3-C12-环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。 
本文使用的术语“芳基”或“芳族基(aromatic)”指具有一个或两个芳族环的单环或双环碳环系统，其包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。 
本文使用的术语“芳烷基”指连接于芳基环的C1-C3烷基或C1-C6烷基残基。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。 
本文使用的术语“杂芳基”或“杂芳族基(heteroaromatic)”指具有5-10个环原子的单环、双环或三环芳族基团或环，其中至少一个环原子选自S、O和N；其中在该环内含有的任何N或S可以任选被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。 
本文使用的术语“杂芳烷基”指连接于杂芳基环的C1-C3烷基或C1-C6烷基残基。实施例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。 
本文使用的术语“取代”指其上的一个、两个或三个或更多个氢原子被取代基独立地置换，所述取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、受保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、N3、受保护的氨基、烷氧基、硫代烷基、氧代、-卤代-C1-C12-烷基、-卤代-C2-C12-烯基、-卤代-C2-C12-炔基、-卤代-C3-C12-环烷基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2- C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳烷基、-杂芳基、-杂芳烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、甲硫基甲基或-L’-R’，其中L’是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，且R’是芳基、杂芳基、杂环、C3-C12环烷基或C3-C12环烯基。应理解，所述芳基、杂芳基、烷基等可以进一步被取代。在一些情况下，被取代的结构部分中的每一个取代基另外任选被一个或多个基团取代，各基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。 
应理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基结构部分也可以是脂族基团、脂环族基团或杂环基团。“脂族基团”是非芳族结构部 分，其可以含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合，且任选含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或叁键。脂族基团可以是直链、支链或环状的，优选含有约1到约24个碳原子，更典型约1到约12个碳原子。除脂族烃基团之外，脂族基团包括例如聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。此类脂族基团可进一步被取代。应理解，脂族基团可用来代替本文所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基。 
本文使用的术语“脂环族基团(alicyclic)”表示衍生自单环或多环饱和碳环化合物的基团。实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。此类脂环族基可进一步被取代。 
术语“杂环烷基”和“杂环”可互换地使用，指非芳族3-、4-、5-、6-或7-元环或双环或三环基团稠合系统，其中(i)各环含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)各5元环具有0-1个双键，各6元环具有0-2个双键，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，(v)任何以上环可与苯环稠合，以及(vi)剩余环原子是碳原子，其可任选被氧代取代。代表性杂环烷基包括但不限于[1，3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基(pyridazinonyl)和四氢呋喃基。此类杂环基团可进一步被取代，获得取代的杂环。 
显然，在本发明的各种实施方案中，取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳烷基、杂芳基烷基和杂环烷基有意为一价或二价。因此，亚烷基、亚烯基和亚炔基，亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚芳烷基、亚杂芳基烷基和亚杂环烷基均包含在以上定义中，并适合于为本文的式提供适当化合价。 
本文使用的术语“羟基活化基团”指本领域已知的不稳定化学结构部分，其用于活化羟基，使得它将在合成程序中(例如在取代或消除反应中)脱离。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对硝基苯甲酸根、膦酸根等。 
本文使用的术语“活化的羟基”指被如上所定义的羟基活化基团活化的羟基，所述羟基活化基团包括例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对硝基苯甲酸根、膦酸根基团。 
本文使用的术语“受保护的羟基”指被如上定义的羟基保护基保护的羟基，所述羟基保护基包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。 
本文使用的术语“卤代”和“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。 
本文描述的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，可根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意欲包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋体和光学纯形式。可以通过上述程序从它们各自的旋光活性前体来制备旋光异构体，或通过外消旋混合物的拆分来制备旋光异构体。可以在拆分试剂的存在下，通过本领域技术人员已知的色谱或重复结晶或这些技术的一些组合来进行拆分。关于拆分的进一步细节可在Jacques等人，Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley&Sons，1981)中找到。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称性中心时，除非另有规定，本发明化合物有意包括E和Z几何异构体二者。同样地，还有意包括所有的互变异构形式。除非文中如此声明，否则本文出现的任何碳-碳双键的构型只是为方便起见而选择，并无意指定特定的构型；因此，本文任意描述为反式的碳-碳双键可以是顺式、反式或该两者的任何比例的混合物。 
本文使用的术语“对象”指哺乳动物。因此对象指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，对象是人。当对象是人时，该对象在本文中可被称为患者。 
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指通过本发明方法形成的化合物的那些盐，其在合理医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比率相称。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。 
本文使用的术语“羟基保护基”指不稳定化学结构部分，其在本领域中已知用于保护羟基在合成程序中对抗不希望有的反应。在所述合成程序之后，可以选择性除去本文所述的羟基保护基。T.H.Greene和P.G.，S.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York(1999)中一般性描述了本领域已知的羟基保护基。羟基保护基的实例包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2- 三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对-甲氧基苄基二苯基甲基、三苯甲基(三苯甲基(trityl))、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄基氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。优选用于本发明的羟基保护基是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。该盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中就地制备，或者单独地通过使游离碱官能团(function)与适合的有机酸反应来制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐，例如氨基与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过使用本领域的其它方法(如离子交换)而形成的氨基的盐。其他的药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他的药学上可接受的盐适当时包括使用抗衡离子(例如卤素、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1-6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。 
本文使用的术语“氨基保护基”指本领域已知的在合成程序过程中保护氨基对抗不希望有的反应的不稳定化学部分。所述合成程序之后，可以选择 性地除去本文所描述的氨基保护基。T.H.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)中一般性描述了已知的氨基保护基。氨基保护基的例子包括但不限于叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、苄氧羰基等。 
本文使用的术语“药学上可接受的酯”指通过本发明方法所形成化合物的酯，其在体内水解，并且包括容易在人体中分解释放母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基团包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸(尤其烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸(alkanedioic acids))的那些酯，其中每个烷基或烯基结构部分有利地不超过6个碳原子。具体酯的例子包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。 
本文使用的术语“药学上可接受的前药”指通过本发明方法所形成化合物的那些前药，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的益处/风险比率相称，并且有效达到其预期用途，可能的话，还可以是本发明化合物的两性离子形式。本文使用的“前药”指可在体内通过代谢方式(例如通过水解)转化得到本发明的式所描述的任何化合物的化合物。各种形式的前药在本领域是已知的，例如在下列中所讨论的那些：Bundgaard编，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人编，Methods in Enzymology，第4卷，AcademicPress(1985)；Krogsgaard-Larsen等人编，″Design and Application ofProdrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285et seq.(1988)；Higuchi和Stella编，Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)；和Bernard Testa&Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And ProdrugMetabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology，”John Wiley andSons，Ltd.(2002)。 
术语“酰基”包括衍生自酸的残基，所述酸包括但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和亚磷酸。实例包括脂族羰基、芳族羰基、脂族磺酰基、芳族亚硫酰基、脂族亚硫酰基、芳族磷酸酯和脂族磷酸酯。脂族羰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰、2-羟基乙酰基等。 
本文使用的术语“非质子溶剂”指对于质子活性呈相对惰性的溶剂，即不用作质子供体。实例包括但不限于烃类，例如己烷和甲苯；例如卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；杂环化合物，例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；以及醚类，例如二乙醚、双-甲氧基甲基醚。此类溶剂为本领域技术人员所熟知，且单独(individual)溶剂或其混合物可优选用于特定的化合物和反应条件，这取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围之类的因素。非质子溶剂的进一步论述可以在有机化学教科书或专业专著中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification，第4版，由John A.Riddick等人编，第II卷，Techniques ofChemistry Series，John Wiley&Sons，NY，1986。 
本文使用的术语“给质子有机溶剂”或“质子溶剂”指倾向于提供质子的溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。此类溶剂为本领域技术人员所熟知，并且单独的溶剂或其混合物可优选用于特定的化合物和反应条件，这取决于诸如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围之类的因素。给质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或在专业专著中找到，例如Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification，第4版，John A.Riddick等人编，第II卷，Techniques ofChemistry Series，John Wiley&Sons，NY，1986。 
本发明设想的取代基和变量的组合仅仅是导致稳定化合物形成的那些组合。本文使用的术语“稳定的”指具有足以允许制备且维持化合物的完整性达足够时期以便用于本文所详述的目的(例如对对象的治疗或预防性给药)的稳定性的化合物。 
可从反应混合物中分离合成的化合物，并且进一步通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶之类的方法进行纯化。另外，可以改变的(alternate)次序或顺序进行各种合成步骤，以得到所需要的化合物。另外，本文所描述的溶剂、温度、反应持续时间等，只是为了举例说明目的，反应条件的变化可以制备所需要的本发明桥连大环产物。有用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)包括例如描述在下列文献中的那些：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paq uette编， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)。 
可通过本文所描述的合成方式加上各种官能团(functionalities)来修饰本发明的化合物以增强其选择性生物学特性。此类修饰包括提高对给定生物系统(如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、提高口服利用度、提高溶解度以允许注射给药、改变代谢和改变排泄速率的那些修饰。 
药物组合物
本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明化合物。本文使用的术语“药学上可接受的载体”表示任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包胶囊材料或制剂助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂用蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇以及磷酸盐缓冲液；以及其它无毒的相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及根据配制者的判断，着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。可以下列方式对人及其它动物给予本发明药物组合物：口服、直肠给药、胃肠外给药、脑池内给药、阴道内给药、腹膜内给药、局部给药(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、经颊给药或经口或经鼻喷雾给药。 
本发明药物组合物可以口服给药、胃肠外给药、吸入剂喷雾给药、局部给药、直肠给药、经鼻给药、经颊给药、阴道给药或通过植入的储库给药，优选通过口服或注射给药。本发明药物组合物可含有任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节制剂的pH，以增强所配制化合物或其递送形式的稳定性。本文使用的术语“胃肠外给药”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内(intrasynovial)、胸骨内、鞘内、损伤内和颅内注射或输注技术。 
口服用液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；以及它们的混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含佐剂，如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。 
可以按照本领域已知的方法，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制注射制剂，例如无菌注射水性或油性混悬剂。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂之中，可以使用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单或二甘油脂。此外，脂肪酸(例如油酸)用于注射制剂中。 
可以用以下方式将注射制剂灭菌：例如通过截留细菌的过滤器(bacterial-retaining filter)进行过滤，或通过向使用前可被溶于或分散于无菌水和其它无菌注射用介质的无菌固体组合物形式中并入灭菌剂。 
为了延长药物效果，减缓皮下或肌内注射的药物的吸收常常是合意的。这可以通过使用具有差的水溶解度的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于它的溶解速率，溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油性赋形剂中来实现胃肠外给予的药物形式的延迟吸收。可通过如下方式制备长效注射剂型：在可生物降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质。根据药物与聚合物的比率和所使用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物包埋在可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效注射制剂。 
可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备用于直肠或阴道给药的组合物(优选栓剂)，所述赋形剂或载体例如为可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔融，并释放活性化合物。 
口服用固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或下列物质：a)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，如链烷烃；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。 
相似类型的固体组合物也可以在使用诸如乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中用作填料。 
活性化合物还可以是与一种或多种如上所述赋形剂的微胶囊形式。可以用包衣和包壳(shell)(例如肠溶包衣、控制释放包衣及药物配制领域众所周知的其它包衣)来制备固体剂型片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如同在正常实践中，此类剂型还可以包含不同于惰性稀释剂的另外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选含有遮光剂，还可以是任选以延迟方式仅仅在肠道的某一部分或优先在肠道的某一部分释放一种或多种活性成分的组合物。可以使用的包埋组分的例子包括聚合物质和蜡。 
用于局部或透皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂在无菌条件下混合。眼科制剂、滴耳剂、眼用软膏、散剂和溶液剂也考虑在本发明的范围之内。 
除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、链烷烃、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。 
除了本发明化合物以外，散剂和喷雾剂可以含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂另外可含有常用的推进剂，例如氯氟烃类。 
透皮贴片具有以控制递送方式向身体提供化合物的额外优点。可以通过将化合物溶解或分散在适当介质中来制备此类剂型。吸收增强剂还可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，来控制速率。 
抗病毒活性
本发明化合物的抑制量或剂量可以为约0.01mg/Kg至约500mg/Kg，或者从约1至约50mg/Kg。抑制量或剂量还将根据给药途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。 
根据本发明的治疗方法，通过以获得所需结果所必需的量和时间给予对象(如人和低等哺乳动物)抗丙型肝炎病毒有效量或抑制量的本发明化合物，来治疗或预防所述对象的病毒感染。本发明的另外方法是用抑制量的本发明化合物或组合物以获得所需结果所必需的量和时间处理生物样品。 
本文使用的术语本发明化合物的“抗丙型肝炎病毒有效量”表示足以降低生物样品或对象中的病毒载量(例如导致病毒载量减少至少10％，优选至少50％，更优选至少80％，最优选至少90％或95％)的化合物的量。如医药领域中所充分理解的，本发明化合物的抗丙型肝炎病毒有效量将处于适用于任何医学治疗合理的益处/风险比率。 
术语本发明化合物的“抑制量”表示足以降低生物样品或对象中的丙型肝炎病毒载量(例如导致病毒载量减少至少10％，优选至少50％，更优选至少80％，最优选至少90％或95％)的量。应理解，当给予对象所述抑制量的本发明化合物时，该量将处于适用于由医生确定的任何医学治疗的合理的益处/风险比率。本文使用的术语“生物样品”表示有意给予对象的生物来源的物质。生物样品的实例包括但不限于血液及其成分，如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官，如肾、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其成分；或干细胞。因此，本发明的另一个实施方案是通过使所述生物样品与抑制量的本发明化合物或药物组合物接触来处理生物样品的方法。 
一旦对象的病症得到改善，如果必要，可给予维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后可随着症状变化而将给药剂量或频率或两者降低至 保持症状改善的水平，当症状已经减轻至所需水平时，应停止治疗。然而，一旦疾病症状出现任何复发，对象可能需要基于长期的间歇治疗。 
然而应理解，本发明的化合物和组合物的总的日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者的具体抑制剂量将取决于各种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；所使用的具体化合物的给药时间、给药途径以及排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医药领域中众所周知的类似因素。 
以单剂量或分次剂量形式给予对象的本发明化合物的总的每日抑制剂量可以是例如0.01至50mg/kg体重的量，或更通常是0.1至25mg/kg体重的量。单剂量组合物可含有构成日剂量的此类量或其约量。通常，根据本发明的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量给予需要此类治疗的对象约10mg至约1000mg的一种或多种本发明化合物。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员普遍已知的含义一致。本文中提及的所有的出版物、专利、公开的专利申请及其它参考文献通过引用整体并入本文。 
缩写
在以下方案和实施例的描述中使用的缩写为： 
ACN：乙腈； 
BME：2-巯基乙醇； 
BOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻； 
COD：环辛二烯； 
DAST：二乙基氨基三氟化硫； 
DABCYL：6-(N-4′-羧基-4-(二甲基氨基)偶氮苯)-氨基己基-1-O-(2-氰基乙基)-(N，N-二异丙基)-亚磷酰胺； 
DCM：二氯甲烷； 
DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯； 
DIBAL-H：二异丁基氢化铝； 
DIEA：二异丙基乙胺； 
DMAP：N，N-二甲基氨基吡啶； 
DME：乙二醇二甲醚； 
DMEM：Dulbecco’s改性的Eagles培养基； 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺； 
DMSO：二甲亚砜； 
DUPHOS： 
EDANS：5-(2-氨基-乙基氨基)-萘-1-磺酸； 
EDCI或EDC：1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐； 
EtOAc：乙酸乙酯； 
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-C四甲基脲六氟磷酸盐； 
Hoveyda’s Cat.：二氯(o-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)； 
KHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基钾； 
Ms：甲磺酰基； 
NMM：N-4-甲基吗啉； 
PyBrOP：六氟磷酸溴-三-吡咯烷基-鏻； 
Ph：苯基； 
RCM：闭环复分解； 
RT：逆转录； 
RT-PCR：逆转录聚合酶链式反应； 
TEA：三乙胺； 
TFA：三氟乙酸； 
THF：四氢呋喃； 
TLC：薄层色谱； 
TPP或PPh3：三苯基膦； 
tBOC或Boc：叔丁氧基羰基；和 
Xantphos：4，5-双-二苯基膦烷基-9，9-二甲基-9H-呫吨(4，5-Bis-diphenylphosphanyl-9，9-dimethyl-9H-xanthene)。 
合成方法
结合以下合成方案(其举例说明了可以制备本发明化合物的方法)将更好地理解本发明的化合物和方法，所述合成方案意欲仅仅用于举例说明，并不限制本发明的范围。所公开的实施方案的各种变化和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且可做出此类变化和修改而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围，所述变化和修改非限制性地包括与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法有关的那些变化和修改。 
方案1 
Figure BPA00001232378100431
方案1中示出了本发明化合物的一般合成策略。将二氟甲基P1氨基酸化合物1-1与P2-P3中间体1-2偶联，获得酯1-3，将其水解，获得羧酸1-4。使用CDI和磺酰胺RSO2NH2来实现酸1-4至亚氨磺酰(sulfonimide)化合物1-5的转化。还经由P2-P3中间体1-2与二氟甲基P1亚氨磺酰化合物1-6的直接偶联来制备最终化合物1-5。在以下方案中描述二氟甲基P1衍生物和P2-P3中间体的合成。 
方案2 
方案2中概述二氟甲基P1(1-1)的合成。将单-Boc氨基酸酯进一步保护为双-Boc氨基酸酯2-2。化合物2-2的氧化裂解产生了醛2-3，然后使用氨基三氟化硫衍生物(例如二乙基氨基三氟化硫(DAST))将其转化为二氟甲基化合物2-4。使用HCl将2-4去保护，得到所需的二氟甲基P1化合物1-1。 
方案3 
Figure BPA00001232378100442
如方案3所示制备二氟甲基P1磺酰胺衍生物1-6。水解化合物2-4，获得酸3-1，使用CDI/RSO2NH2/DBU或HATU/DIPEA/RSO2NH2将酸3-1转化为3-2。将3-2去保护，得到所需的中间体1-6。 
方案4 
Figure BPA00001232378100451
方案4中举例说明了制备中间体1-2的一般方法。从Boc-L-叔-亮氨酸4-1和顺式-L-羟基脯氨酸甲酯4-2合成无环二肽前体4-3。使化合物4-3与MsCl在碱(例如三乙胺)的存在下反应，获得化合物4-4。MsO基团被亲核杂芳基W在碱(例如Cs2CO3)的存在下置换，获得化合物4-5。随后，除去酸保护基，得到式1-2的化合物。 
本文引用的所有参考文献，不论是印刷物、电子形式、计算机可读性存储介质形式(computer readable storage media)或其它形式，都通过引用将以其整体明确并入本文，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、因特网网址、数据库、专利和专利出版物。 
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅仅用于举例说明，并不限制本发明的范围。所公开的实施方案的各种变化和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，可做出此类变化和修改而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围，所述变化和修改非限制性地包括与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的那些变化和修改。 
实施例1.式III化合物，其中A＝ ，R 5 ＝
Figure BPA00001232378100453
W＝
Figure BPA00001232378100454
，且G＝
Figure BPA00001232378100455
步骤1A 
Figure BPA00001232378100461
在0℃下，向Boc-L-叔-亮氨酸(4.544g，19.65mmol)、顺式-L-羟基脯氨酸甲酯(19.65mmol)和DIPEA(10.3ml，59.1mmol)在DMF(80ml)中的溶液中分批加入HATU(7.84g，20.6mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，用EtOAc稀释，并用半饱和NaCl水溶液洗涤四次。有机相经无水MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过硅胶色谱(己烷/EtOAC＝1∶1到1∶2)纯化残留物，获得化合物1a(7.8g)。MS(ESI)：m/e 359.24(M+H)。 
步骤1B 
Figure BPA00001232378100462
在0℃下，向化合物1a(369mg，1.02mmol)和Et3N(0.3ml，2当量)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中缓慢加入MsCl(0.12ml，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌1～2小时，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩至干，获得粗品1b，其直接在下一步中使用。 
步骤1C 
Figure BPA00001232378100463
将化合物1b、四唑衍生物1c-1(360mg，2.04mmol)、碳酸铯(671g，2.04mmol)和DMF(5ml)的混合物在50℃下搅拌24小时，用EtOAc稀释，用 盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc＝4∶1到2∶1)纯化残留物，获得1c(88mg)。MS(ESI)：m/z 417.28(M-Boc)；517.36(M+H)。 
步骤1D 
向化合物1c(88mgg，0.17mmol)在THF/MeOH(5ml-2.5ml)中的溶液中加入氢氧化锂(1M水溶液，2.5ml)。将该混合物在室温下搅拌18小时。真空蒸发大部分有机溶剂，将所得残留物用水稀释，并酸化至pH5-6。用EtOAc萃取混合物三次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得 1d(约100％)。MS(ESI)：m/z 509.25(M+Li)。 
步骤1E 
Figure BPA00001232378100472
在-78℃下，向化合物1e-1(6.6g，25.85mmol)的THF(115ml)溶液中缓慢加入NaHMDS(1.0M THF溶液，28.5ml，28.5mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时后，加入含于THF(15ml)中的Boc2O(6.8g，1.2当量)。搅拌所得混合物，并使温度逐渐升高至室温过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc＝1∶0到85∶15)纯化残留物，获得1e(8.05g)。 
步骤1F 
Figure BPA00001232378100481
向化合物1e(0.5g，1.4mmol)的异丙醇(5ml)溶液中先后加入NaIO4(0，9g，4.2mmol)和水(5ml)。向该强烈搅拌的混合物中加入OsO4(0.4％水溶液，0.22m，2.5％当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、Na2S2O3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc＝1∶0到85∶15)纯化残留物，获得1f(0.37g)。 
步骤1G 
Figure BPA00001232378100482
在-78℃下，向化合物1f(2.9g，8.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(2.7ml，20.25mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后经6小时使温度逐步升高到室温，用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc＝1∶0到85∶15)纯化残留物，获得1g(1.49g)。回收原料1f(1.2g)。 
步骤1H 
Figure BPA00001232378100483
向化合物1g(381mg，1.4mmol)在THF/MeOH(24ml-12ml)中的溶液中加入氢氧化锂水合物的水溶液(1.0M，12ml，12mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。真空蒸发大部分有机溶剂，将所得残留物用水稀释，并酸化至pH5-6。用EtOAc萃取混合物三次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩，获得化合物1h(约100％)，直接在下一步中使用。 
步骤1I 
Figure BPA00001232378100491
将化合物1h(1.33mmol)和羰基二咪唑(323mg，2.mmol)溶于5ml无水DMF中，将所得溶液在40℃下搅拌1小时。先后将环丙基磺酰胺(483mg，4mmol)和DBU(0.26ml，1.7mmol)加入到反应混合物中。将该反应混合物在40℃下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用半饱和NaCl水溶液洗涤四次。有机层用无水(MgSO4)干燥，并真空浓缩，获得化合物1i，其直接在下一步中使用。 
步骤1J 
Figure BPA00001232378100492
用4N HCl在1，4-二噁烷(4ml，16mmol)中处理以上化合物1i的二氯甲烷(1ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩至干，获得1j，直接在下一步中使用。 
步骤1K 
Figure BPA00001232378100493
在0℃下，向化合物1d(0.075mmol)、1j(1当量)和DIPEA(0.65ml，当量)在DMF(2ml)中的溶液中加入HATU(47mg，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，用EtOAc稀释，用半饱和NaCl水溶液洗涤4次。有机相用无 水MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过制备HPLC纯化残留物，获得标题化合物(17mg)。MS(ESI)；m/z 739.41(M+H)。 
实施例2.式III的化合物，其中A＝H，R 5 ＝
Figure BPA00001232378100501
W＝
Figure BPA00001232378100502
且G＝
Figure BPA00001232378100503
用4N HCl在1，4-二噁烷(1ml，4mmol)中处理实施例1化合物(10mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩至干，获得标题化合物(HCl盐)。MS(ESI)：639.32(M+H)。 
实施例3.式III的化合物，其中A＝ R 5 ＝
Figure BPA00001232378100506
W＝ 且G＝
Figure BPA00001232378100508
Figure BPA00001232378100509
在0℃下，向实施例2的化合物(0.008mmol)和三乙胺(0.04ml，35当量)在DMF(1ml)中的溶液中加入氯甲酸环戊酯(1.5M甲苯溶液，0.03ml，0.045mmol)。然后将所得混合物在室温下搅拌0.5-2小时，用EtOAc稀释，用盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过制备HPLC纯化残留物，获得标题化合物(2mg)。MS(ESI)；m/z 751.49(M+H)。 
实施例4.式III的化合物，其中A＝
Figure BPA00001232378100511
R 5 ＝ W＝ 且G ＝
Figure BPA00001232378100514
Figure BPA00001232378100515
在0℃下，向化合物4-1(8mg，0.038mmol)、实施例化合物2(0.008mmol)和DIPEA(0.04ml，0.23mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入HATU(16mg，0.042mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，用EtOAc稀释，用半饱和NaCl水溶液洗涤四次。有机相用无水MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过制备HPLC纯化残留物，获得标题化合物(2mg)。MS(ESI)；m/z 8836.47(M+H)。 
实施例5-199：按照实施例1-4和合成方法部分中描述的程序来制备表1中的式III化合物。 
本发明化合物表现出对抗HCV NS3蛋白酶的有效抑制性能。下列实施例描述了其中可测试本发明化合物的抗HCV效果的分析。 
实施例200NS3/NS4a蛋白酶分析
使用内部猝灭的荧光底物来分析HCV蛋白酶活性和抑制。将DABCYL和EDANS基团连接于短肽的相反末端。经蛋白水解裂解缓解DABCYL基团 对EDANS荧光的猝灭。用Molecular Devices Fluoromax(或等效物)，使用355nm激发波长和485nm发射波长来测定荧光。 
在Corning白色半区(half-area)96孔板(VWR 29444-312[Corning3693])中用NS4A辅因子束缚(tethered)的全长NS3HCV蛋白酶1b(最终酶浓度1-15nM)进行本分析。分析缓冲液补充有10μM NS4A辅因子Pep4A(Anaspec 25336或内部制备的(in-house)，MW 1424.8)。使用RET S1(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2，AnaSpec 22991，MW 1548.6)作为荧光肽底物。分析缓冲液含有50mM Hepes(pH 7.5)、30mM NaCl和10mM BME。然后在不存在和存在抑制剂的条件下，在室温下进行酶反应超过30分钟的时程。 
使用肽抑制剂HCV Inh 1(Anaspec 25345，MW 796.8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-OH，[-20℃]和HCV Inh 2(Anaspec 25346，MW 913.1)Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys-OH作为参照化合物。 
使用ActivityBase(IDBS)中的XLFit，使用方程式205：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))来计算IC50值。 
实施例201-基于细胞的复制子分析
使用Huh 11-7细胞系来实现HCV复制子RNA的定量(基于HCV细胞的分析)(Lohmann等人，Science 285：110-113，1999)。以4x103细胞/孔将细胞接种在96孔板中，并供给含有DMEM(高葡萄糖)、10％胎牛血清、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的培养基。将细胞在7.5％CO2培养箱内于37℃孵育。在孵育期结束时，使用Ambion RNAqueous 96试剂盒(产品目录号AM1812)从细胞中提取并纯化总RNA。为了扩增HCV RNA，以使足够的材料能被HCV特异性探针(见下)检测到，使用TaqMan One-Step RT-PCRMaster Mix试剂盒(Applied Biosystems产品目录号4309169)，通过聚合酶链式反应(PCR)，HCV特异性引物(见下)同时介导HCV RNA的逆转录和cDNA的扩增。位于HCV基因组的NS5B区域的RT-PCR引物的核苷酸序列如下： 
HCV正向引物“RBNS5bfor” 
5’GCTGCGGCCTGTCGAGCT(SEQ ID NO：1)： 
HCV反向引物“RBNS5Brev” 
5’CAAGGTCGTCTCCGCATAC(SEQ ID NO 2)。 
使用Applied Biosystems(ABI)Prism 7500序列检测系统(SDS)来实现RT-PCR产物的检测，所述检测系统检测用荧光报道基因(Fluorescencereporter dye)染料和猝灭剂染料(Quencher dye)标记的探针在PCR反应过程中降解时所发射的荧光。在PCR的每个循环期间测定荧光量的增加，其反映了RT-PCR产物的增加量。具体地说，定量以其中扩增曲线穿过确定的荧光阈值的阈值循环为基础。将样品与已知标准品的阈值循环进行比较，提供对不同样品中的相对模板浓度的高灵敏度测定(ABI User Bulletin#2，1997年12月11日)。使用ABI SDS程序版本1.7分析数据。可以通过使用具有已知拷贝数的HCV RNA标准品的标准曲线，将相对模板浓度转化为RNA拷贝数(ABI User Bulletin#2，1997年12月11日)。 
使用以下标记探针来检测RT-PCR产物： 
5’FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA(SEQ ID NO：3)
FAM＝荧光报道基因染料。 
TAMRA：＝猝灭剂染料。 
在48℃下进行RT反应30分钟，随后进行PCR。ABI Prism 7500序列检测系统上的用于PCR反应的热循环仪参数是：在95℃下一个循环，10分钟，之后40个循环，每个循环包括在90℃下持续15秒的一次孵育，和60℃下持续一分钟的第二次孵育。 
为了将数据标准化为细胞RNA内的内部对照分子，在细胞信使RNA甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)上进行RT-PCR。GAPDH拷贝数在所使用的细胞系中是非常稳定的。在相同RNA样品上进行GAPDH RT-PCR，并从中测定HCV拷贝数。GAPDH引物和探针包含在ABI Pre-DevelopedTaqMan分析试剂盒(产品目录号4310884E)中。HCV/GAPDH RNA的比率用于计算评价对HCV RNA复制的抑制的化合物活性。 
作为HCV复制的抑制剂的化合物在含有复制子的Huh-7细胞系中的活性(基于细胞的分析)。
通过将暴露于化合物的细胞与暴露于DMSO赋形剂的细胞(阴性对照)中标准化为GAPDH(例如HCV/GAPDH的比率)的HCV RNA的量来测定特定抗病毒化合物对Huh-11-7细胞中HCV复制子RNA水平的影响。具体地说，以4x103细胞/孔将细胞接种在96孔板中，用以下培养基孵育：1)含有1％DMSO的培养基(0％抑制率对照)；或者2)含有固定浓度化合物的 /1％DMSO。然后将上述96孔板在37℃下孵育4天(EC50测定)。抑制百分率定义为： 
％抑制率＝100-100＊S/C1 
其中 
S＝样品中HCV RNA拷贝数/GAPDH RNA拷贝数的比率； 
C1＝0％抑制率对照(培养基/1％DMSO)中的HCV RNA拷贝数/GAPDHRNA拷贝数的比率。 
通过以下方式产生抑制剂的剂量反应曲线：向孔中加入经三个对数级(threelogs)三倍连续稀释的化合物，从具体化合物的最高浓度1.5uM开始，以最低浓度0.23nM结束。如果EC50值在曲线上的位置不合适，则进行进一步的连续稀释(例如500nM至0.08nM)。以使用4-参数、非线性回归拟合的IDBS Activity Base program“XL Fit”(#205型，版本4.2.1，build 16)测定EC50。 

Claims (21)

1.式(I)的化合物：
Figure FPA00001232378000011
其中A选自R1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)NR3R4、-C(S)NR3R4、S(O)2NR3R4或-S(O)nR1；
B是H或CH3；
G选自-R1、-OR1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)NR3R4、-NR3R4、N(R3)COR1或-N(R3)S(O)nR1；
W选自取代的或未被取代的三唑基、取代的或未被取代的四唑基；条件
是当A是
Figure FPA00001232378000012
R5是
Figure FPA00001232378000013
且G是
Figure FPA00001232378000014
时，W不是或
Figure FPA00001232378000016
每一个R1独立地选自：氢；氘；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基团；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团，或者取代的或未被取代的杂环基团；
R3和R4中的每一个独立地选自：氢；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基团；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团；取代的或未被取代的杂环基团；或R3和R4可与它们所连接的氮原子一起形成取代的或未被取代的杂环或杂芳族环；
R5选自：氢；氘；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团；取代的或未被取代的杂环基团；
Z1和Z2独立地选自卤素；
m是0、1、2或3；
m’是0、1、2或3；
n是0、1或2；以及
s是1、2、3或4。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中A、R5、W、G、Z1和Z2如先前在权利要求1中所定义。
3.权利要求2所述的化合物，其中R5是叔丁基，Z1和Z2是F。
4.权利要求2所述的化合物，其中R5是异丙基，Z1和Z2是F。
5.权利要求1所述的化合物，其中：
W选自
Figure FPA00001232378000022
X和Y独立选自：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、-CH2-烷基氨基、-CH2-二烷基氨基、-CH2-芳基氨基、-CH2-二芳基氨基、-(C＝O)-烷基氨基、-(C＝O)-二烷基氨基、-(C＝O)-芳基氨基、-(C＝O)-二芳基氨基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、杂环烷基、或取代的杂环烷基；以及
或者，X和Y与X和Y所连接的碳原子一起形成选自以下的环状结构部分：芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
6.权利要求1所述的式II的化合物，其中：
W选自：
Figure FPA00001232378000031
Q选自：不存在、-CH2-、-O-、-N(R1)-、-S-、-S(O)2-和-(C＝O)-；
Q’选自：不存在、-CH2-和-NH-；
M独立地选自硅烷或-R1，其中R1如先前在权利要求1中所定义。
7.权利要求1所述的化合物，其选自式III的化合物，其中每一个实施例的A、R5、W和G描述于表1中：
Figure FPA00001232378000032
表1
Figure FPA00001232378000033
Figure FPA00001232378000041
Figure FPA00001232378000051
Figure FPA00001232378000061
Figure FPA00001232378000071
Figure FPA00001232378000081
Figure FPA00001232378000091
Figure FPA00001232378000101
Figure FPA00001232378000121
Figure FPA00001232378000131
Figure FPA00001232378000151
Figure FPA00001232378000161
Figure FPA00001232378000191
8.药物组合物，其包含抑制量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
9.治疗对象中病毒感染的方法，其包括对所述对象给予抑制量的权利要求8所述的药物组合物。
10.权利要求9所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒。
11.抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括对肝炎C病毒NS3蛋白酶提供抑制量的权利要求8所述的药物组合物。
12.权利要求9所述的方法，其进一步包括同时给予另外的抗丙型肝炎病毒剂。
13.权利要求12所述的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒剂选自α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林和金刚化合物。
14.权利要求12所述的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒剂是丙型肝炎病毒解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
15.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含另一种抗HCV剂。
16.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含选自以下的药剂：干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、另一种HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或内部核糖体进入位点抑制剂。
17.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含聚乙二醇化干扰素。
18.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含另一种抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂或抗癌剂或免疫调节剂。
19.权利要求8所述的组合物，其进一步包含细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
20.权利要求19所述的组合物，其中所述细胞色素P450单加氧酶抑制剂是利托那韦。
21.对需要抗丙型肝炎病毒治疗的对象共同给药的方法，其包括细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及式I的化合物或其药学上可接受的盐。
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