CN101478970B - 喹喔啉基大环丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物,包括式I的化合物,或其药学上可接受的盐、酯或前药,其抑制丝氨酸蛋白酶活性,特别是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此,本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并且还可用作抗病毒药剂。本发明进一步涉及包含用于给药于患HCV感染的受试者的上述化合物的药物组合物。本发明还涉及通过给药包含本发明化合物的药物组合物用于治疗受试者中HCV感染的方法。
Description
相关申请
本申请要求2006年6月26日提交的美国临时申请No.60/872,442的优先权,上述申请的全部教导引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及新的具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性以及用于治疗HCV感染的大环化合物。更具体地,本发明涉及大环化合物,含有这些化合物的组合物以及使用它们的方法,以及制备这些化合物的方法。
背景技术
HCV是非甲非乙型肝炎的主要病因并且是发达和发展中世界的日益严重的公共健康问题。据估计全世界有超过200百万的人感染这种病毒,超过人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染个体的数目几乎五倍。HCV感染的病人,由于百分率很高的个体遭受慢性感染,因此处于发展为肝脏硬化随后发展为肝细胞癌以及晚期肝病的增加的危险之中。HCV在西方世界中是肝细胞癌最普遍的病因并且是需要肝移植的患者的病因。
对于抗-HCV治疗剂的发展有相当多的障碍,其包括,但不限于,病毒的持久性,病毒在宿主中复制过程中的遗传多样性,病毒发展为抗药突变体的高发病率,以及缺乏可复制的传染性培养系统和用于HCV复制和发病的小-动物模型。在大多数的情况中,鉴于轻度的感染进程以及肝脏的复杂生物学,因此必须缜密考虑抗病毒药物,其可能具有显著的副作用。
目前仅仅有两个可获得的被批准用于HCV感染治疗的疗法。最初的治疗方案通常包括3-12个月的静脉注射干扰素-α(IFN-α)的过程,而新批准的第二-代疗法包括IFN-α与常规抗病毒核苷模拟类利巴韦林的共-治疗。此两种疗法具有干扰素有关副作用同时具有低的抗HCV感染效力。由于较差的耐受性以及已有疗法的令人失望的效力,人们因此需要开发有效的用于HCV感染治疗的抗病毒药剂。
在患者群体中,其中大多数个体长期感染并且无症状并且预测是未知的,有效的药物需要比现行可获得的治疗优选具有显著小的副作用。丙型肝炎非结构蛋白-3(NS3)是病毒多蛋白加工以及随后病毒复制所需的蛋白水解酶。尽管大量的病毒变体与HCV感染有关,但是NS3蛋白酶的活性部位保持高度保守使其抑制成为有效的干预方式。最近用蛋白酶抑制剂治疗HIV的成功支持了NS3的抑制是抗HCV斗争中关键目标的观念。
HCV是黄病毒型RNA病毒。HCV基因组是有包膜的并且含有由大约9600个碱基对组成的单链RNA分子。其编码由约3010个氨基酸组成的多肽。
HCV多蛋白由病毒和宿主肽酶加工成10个具有各种功能的不连续肽。有三个结构蛋白,C,E1和E2。P7蛋白功能未知并且由高度可变的序列组成。有六个非结构蛋白。NS2是与NS3蛋白的一部分一起发挥功能的锌-依赖的金属蛋白酶。NS3包括两种催化功能(由与NS2的结合中分离出来):N-末端的丝氨酸蛋白酶,其需要NS4A作为辅因子,以及在羧基末端的ATP酶-依赖的解旋酶(helicase)功能。NS4A是丝氨酸蛋白酶的紧密结合但非-共价辅因子。
NS3.4A蛋白酶负责裂解病毒多蛋白上的四个位点。NS3-NS4A裂解是自动催化的,顺式产生。剩余三个水解作用,NS4A-NS4B,NS4B-NS5A以及NS5A-NS5B均反式产生。NS3是一种丝氨酸蛋白酶,其在结构上分类为糜蛋白酶-样蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶独自具有蛋白水解活性,但HCV蛋白酶在催化多蛋白裂解方面不是有效酶。已经表明NS4A蛋白的中央疏水区域是这种增强所需的。NS3蛋白与NS4A的复合物形成似乎是加工作用,增强所有位点的蛋白水解效力所必需的。
抗病毒药剂开发的一般策略是失活病毒编码的酶,包括NS3,所述酶是病毒复制必需的。针对寻找NS3蛋白酶抑制剂上的当前努力综述在S.Tan,A.Pause,Y.Shi,N.Sonenberg,Hepatitis C Therapeutics:CurrentStatus and Emerging Strategies,Nature Rev.Drug Discov.,1,867-881(2002)中。其它描述HCV蛋白酶抑制剂合成的专利公开物为:WO00/59929(2000);WO 99/07733(1999);WO 00/09543(2000);WO99/50230(1999);US5861297(1999);US6410531;US7176208;US7125845;US公开物20050153877和20050261200。
发明内容
发明概述
本发明涉及新的HCV蛋白酶抑制剂化合物,及其药学上可接受的盐、酯或前药,其抑制丝氨酸蛋白酶活性,特别是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此,本发明的化合物妨碍丙型肝炎病毒的生命周期并且还用作抗病毒药剂。本发明进一步涉及包含上述化合物、盐、酯或前药的药物组合物,其用于给药患有HCV感染的受试者。本发明进一步的特征是包含本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)以及另外的抗-HCV药剂的药物组合物,这些例如干扰素(例如α-干扰素、β-干扰素、组合(consensus)干扰素、聚乙二醇化的(pegylated)干扰素或白蛋白或其它共轭干扰素)、利巴韦林、金刚烷胺、另外的HCV蛋白酶抑制剂、或HCV聚合酶、解旋酶或内部核糖体进入位点抑制剂。本发明还涉及通过给药本发明的药物组合物在受试者中治疗HCV感染的方法。
在本发明的一种实施方案中,本发明公开了式I表示的化合物,或其药学上可接受的盐、酯或前药:
以及其药学上可接受的盐、酯和前药,
其中:
A选自氢、-(C=O)-O-R1、-(C=O)-R2、-C(=O)-NH-R2、或-S(O)2-R1、-S(O)2NHR2;
每个R1独立地选自下列基团:
(i)芳基;取代芳基;杂芳基;取代杂芳基;
(ii)杂环烷基或取代杂环烷基;
(iii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基;各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基;-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基;-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基;
每个R2独立地选自下列基团:
(i)氢;
(ii)芳基;取代芳基;杂芳基;取代杂芳基;
(iii)杂环烷基或取代杂环烷基;
(iv)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基;各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基;-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基;-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基;
G选自-NHS(O)2-R3或-NH(SO2)NR4R5;其中每个R3独立地选自:
(i)芳基;取代芳基;杂芳基;取代杂芳基;
(ii)杂环烷基或取代杂环烷基;和
(iii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基;各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基;-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基;-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基;
条件是R3不是-CH2Ph或-CH2CH2Ph;
每个R4和R5独立地选自:
(i)氢;
(ii)芳基;取代芳基;杂芳基;取代杂芳基;
(iii)杂环烷基或取代杂环烷基;和
(iv)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基;各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基;-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基;-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基;
L选自-CH2-、-O-、-S-或-S(O)2-;
X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的环部分;
W不存在,或选自-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-;
或者,W可以是-C2-C4亚烷基-、取代-C2-C4亚烷基-;
Z选自下列基团:
(i)氢;
(ii)-CN;
(iii)-N3;
(iv)卤素;
(v)-NH-N=CH(R2),其中R2如之前上面所定义;
(vi)芳基、取代芳基;
(vii)杂芳基、取代杂芳基;
(viii)-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基;
(ix)含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C6烷基,其任选被一或多个选自卤素,芳基,取代芳基,杂芳基或取代杂芳基的取代基取代;
(x)含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子-C2-C6链烯基,其任选被一或多个选自卤素,芳基,取代的芳基,杂芳基或取代的杂芳基的取代基取代;
(xi)含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C2-C6炔基,其任选被一或多个选自卤素,芳基,取代芳基,杂芳基或取代杂芳基的取代基取代;
j=0、1、2、3或4;
k=1、2或3;
m=0、1或2;以及
在另一种实施方案中,本发明的特征在于包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物。在本发明的还有另一种实施方案中,本发明公开了包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药以及与其相结合的药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在本发明的还有另一种实施方案中,本发明涉及用于治疗在需要这种用所述药物组合物治疗的受试者中的丙型肝炎感染的方法。
发明详述
本发明的第一个实施方案为由上述式I表示的化合物,或其药学上可接受的盐、酯或前药,单独或与可药用载体或赋形剂结合的。
本发明的其它实施方案为由上述式II-V表示的化合物,或其药学上可接受的盐、酯或前药,单独或与可药用载体或赋形剂结合的。
式II的化合物:
其中每个X1、X2、X3和X4独立地选自-CR6和N,其中R6独立地选自:
(i)氢;卤素;-NO2;-CN;
(ii)-M-R4,M是O、S、NH,其中R4如之前所定义;
(iii)NR4R5,其中R4和R5如之前所定义;
(iv)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基;各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基;-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基;-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基;
(v)芳基;取代芳基;杂芳基;取代杂芳基;
(vi)杂环烷基或取代杂环烷基;
其中A、G、W、Z如式I所定义。
在一个例子中,W不存在、-C2-C4亚烷基-或取代-C2-C4亚烷基-。Z是杂芳基、取代杂芳基、芳基或取代芳基。A选自-C(O)-R2、-C(O)-O-R2、-S(O)2NHR2和-C(O)-NH-R2,其中R2选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3,其中R3选自-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一个例子中,W不存在、-C2-C4亚烷基-或取代-C2-C4亚烷基-。Z是杂芳基、取代杂芳基、芳基或取代芳基。A是-C(O)-O-R2、-S(O)2NHR2或-C(O)-NH-R2,其中R2是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C1-C8烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在另一个例子中,W不存在。Z是杂芳基、取代杂芳基、芳基或取代芳基。A是-C(O)-O-R1,其中R1是-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂芳基或取代杂芳基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在一个优选的例子里,W不存在,Z是杂芳基或取代杂芳基。A是-C(O)-O-R1,其中R1是-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基、杂芳基或取代的杂芳基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基。
在另一个优选例子中,W不存在。Z是2-噻吩基。A是-C(O)-O-R1,其中R1是-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂芳基或取代杂芳基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一优选例子中,式II的化合物具有选自式II’或II”的结构式
其中A是-C(O)-O-R1,其中R1是-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂环烷基或取代杂环烷基。G是-NHSO2-R3,且R3选自-C3-C12环烷基(例如环丙基)或取代-C3-C12环烷基。R100是氢或-O-CH3。
式III的化合物
其中Y1、Y2和Y3中的每一个独立地选自CR6、N、NR6、S和O;其中A、G、W、Z如式I所定义以及R6如式II所定义。
在一个例子中,W不存在、-C2-C4亚烷基-或取代-C2-C4亚烷基-。Z是杂芳基、取代杂芳基、芳基或取代芳基。A选自-C(O)-R2、-C(O)-O-R2、-S(O)2NHR2和-C(O)-NH-R2,其中R2选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3,其中R3选自-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一个例子中,W不存在、-C2-C4亚烷基-或取代-C2-C4亚烷基-。Z是杂芳基、取代杂芳基、芳基或取代芳基。A是-C(O)-O-R2,-S(O)2NHR2或-C(O)-NH-R2,其中R2是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C1-C8烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一个例子中,W不存在。Z是杂芳基、取代杂芳基、芳基或取代芳基。A是-C(O)-O-R1,其中R1是-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂芳基或取代杂芳基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一个例子中,W不存在。Z是杂芳基、取代杂芳基。A是-C(O)-O-R1,其中R1是-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂芳基或取代杂芳基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在另一个例子中,W不存在。Z是2-噻吩基。A是-C(O)-O-R1,其中R1是-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂芳基或取代杂芳基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一个例子中,W不存在。Z可以,不受限制地,是2-噻吩基。A是-C(O)-O-R1,其中R1是-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂环基或取代杂环基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
本发明的代表性化合物包括,但不限于,式IV的下列化合物(表1-4):
表1
表2
表3
表4
本发明的其它化合物为式IV的那些化合物:
其中A、Q和G如在这里A-母式(Matrix)、Q-母式和G-母式表中(表5-7)所定义。下面的A-母式、Q-母式和G-母式表列举了在式(IV)中所示核心环结构上存在的取代基,其中当一个A取代基选自A-母式、一个Q取代基选自Q-母式以及一个G取代基选自G-母式时,描述了本发明的其它化合物。通过选择来自A-母式的任何元素与任意来自Q-母式的任何元素与来自G-母式的任何元素来达到式IV的A,Q、G-取代的大环而形成化合物。例如,式IV的化合物,其中A为来自A-母式的元素A01以及Q为来自Q-母式的元素Q01,以及G为来自G-母式的元素G02,被命名为编号A01Q01G02。
因此,本发明包括式IV的化合物及其药学上可接受的盐,其中A为A-母式中的任何元素,Q为Q-母式中的任何元素以及G为G-母式中的任何元素。
具体化合物包括,但不限于,下列:
A01Q01G02;A01Q02G02;A01Q03G02;A01Q38G02;A01Q48G02;A01Q49G02;
A01Q61G02;A05Q01G03;A01Q02G03;A05Q03G05;A09Q38G02;A30Q48G02;
A01Q49G03;A05Q01G20;A05Q01G24;A05Q01G05;A05Q61G11;A05Q01G11;
A30Q01G11;A05Q38G24;A05Q38G02;A05Q49G05;A30Q02G03;A09Q01G02;
A09Q02G02;A09Q03G02;A095Q38G02;A09Q48G02;A09Q61G03;
A30Q03G02;A30Q03G03;A30Q05G09;A30Q61G02;A05Q03G09;A05Q03G09;
A01Q38G02;A01Q49G24;A05Q61G20;A09Q38G20;A30Q48G24;A30Q48G20;
A30Q49G24;A05Q38G09;A05Q17G09;A05Q09G09;A05Q04G09;A05Q08G11;
A05Q01G06;A05Q16G02;A05Q17G02;A05Q25G02;A03Q01G02;A06Q01G02;
A16Q01G02。
在另一方面,本发明提供了式V的化合物,
式V的化合物:
其中
A选自氢;-(C=O)-O-R1,-(C=O)-R2,-C(=O)-NH-R2,或-S(O)2-R1,-S(O)2NHR2;
每个R1独立地选自下列基团:
(i)芳基;取代芳基;杂芳基;取代杂芳基;
(ii)杂环烷基或取代杂环烷基;
(iii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基;各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基;-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基;-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基;
每个R2独立地选自下列基团:
(i)氢;
(ii)芳基;取代芳基;杂芳基;取代杂芳基;
(iii)杂环烷基或取代杂环烷基;
(iv)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基;各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基;-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基;-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基;
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5;
每个R3独立地选自:
(i)芳基;取代芳基;杂芳基;取代杂芳基;
(ii)杂环烷基或取代杂环烷基;
(iii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基;各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基;-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基;-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基;
每个R4和R5独立地选自:
(i)氢;
(ii)芳基;取代芳基;杂芳基;取代杂芳基;
(iii)杂环烷基或取代杂环烷基;
(iv)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基;各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基;-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基;-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基;
L选自-CH2-、-O-、-S-或-S(O)2-;
X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的环部分;
W不存在,或选自-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-;
Z选自下列基团:
(i)氢;
(ii)-CN;
(iii)-N3;
(iv)卤素;
(v)-NH-N=CH(R2),其中R2如上面所定义;
(vi)芳基、取代芳基;
(vii)杂芳基、取代杂芳基;
(viii)-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基;
(ix)含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C6烷基,其任选被一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的取代基取代;
(x)含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C2-C6链烯基,其任选被一或多个选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基取代;
(xi)含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C2-C6炔基,其任选被一或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的取代基取代;
j=0、1、2、3或4;
k=1、2或3;
m=0、1或2;以及
表示碳-碳单键或双键。
在一个例子中,L是-CH2-,j是2,和k是1。A选自基团-C(O)-R2、-C(O)-O-R2、-S(O)2NHR2和-C(O)-NH-R2,其中R2选自芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G可以是-NH-SO2-NH-R3或-NHSO2-R3,其中R3选自-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一个例子中,L是-CH2-,j是2,和k是1。A是-C(O)-O-R2、-S(O)2NHR2或-C(O)-NH-R2,其中R2是-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、-C2-C8炔基、取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基、取代-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C1-C8烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、取代-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烯基。
在还有另一个例子中,L是-CH2-,j是2,和k是1。W不存在。Z是杂芳基、取代杂芳基、芳基或取代芳基。A是-C(O)-O-R1,其中R1是-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂芳基或取代杂芳基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
在还有另一个例子中,L是-CH2-,j是2,和k是1。W不存在。Z是杂芳基、取代杂芳基。A是-C(O)-O-R1,其中R1是-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、取代-C3-C12环烷基、杂芳基或取代杂芳基。G是-NHSO2-R3,其中R3选自-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基。
本发明还具有的特征在于包含本发明的化合物(例如如上文所述的式I、II、III、IV或V的化合物)或其药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物。
根据可供选择的实施方案,本发明的药物组合物可进一步地含有其它的抗-HCV药剂,或者可与其它的抗-HCV药剂一起给药(同时或依次),例如作为联合治疗的一部分。抗-HCV药剂的例子包括,但不限于,α-干扰素,β-干扰素,利巴韦林,以及金刚胺(amantadine)。更进一步的细节参见S.Tan,A.Pause,Y.Shi,N.Sonenberg,Hepatitis CTherapeutics:Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev.DrugDiscov.,1,867-881(2002);WO 00/59929(2000);WO 99/07733(1999);WO 00/09543(2000);WO 99/50230(1999);US5861297(1999);以及US2002/0037998(2002),其内容整体引入本文作为参考。
根据其它的实施方案,本发明的药物组合物可进一步地含有其它的HCV蛋白酶抑制剂。
根据另一实施方案,本发明的药物组合物可进一步地包含HCV生命周期中其它靶的抑制剂(们),包括但不限于,解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶以及内部核糖体进入位点(IRES)。
根据进一步的实施方案,本发明包括用于治疗在需要进行这种治疗的受试者中的丙型肝炎感染的方法,通过向所述受试者给药抗-HCV病毒有效量或抑制量的本发明的药物组合物。
本发明的其它实施方案包括通过将生物样品与本发明的化合物接触来处理生物样品的方法,例如用于减少被可能存在于所述样品中的HCV感染的可能。
在本发明进一步的方面,为利用在这里描述的任意合成方式制备在这里描述的任意化合物的方法。
定义
下列为用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在此说明书和权利要求书自始至终中使用的术语,除非在特定情况中另有分别地或作为较大基团的一部分的限定。
在这里使用的术语“C1-C6烷基”或“C1-C8烷基”,是指饱和的,分别含有1个至6个之间,或1个至8个之间的碳原子的直链-或支链烃基。C1-C6烷基的实例包括,但不限于,甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基;以及C1-C8烷基的实例包括,但不限于,甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基。
在这里使用的术语“C2-C6链烯基”或“C2-C8链烯基”,表示通过除去单个氢原子而衍生自烃部分的单价基团,其中烃部分分别含有2个到6个或2个到8个碳原子,并且具有至少一个碳-碳双键。链烯基包括,但不限于,例如,乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等等。
在这里使用的术语“C2-C6炔基”或“C2-C8炔基”,表示通过除去单个氢原子而衍生自烃部分的单价基团,其中烃部分分别含有2个到6个或2个到8个碳原子,并且具有至少一个碳-碳三键。典型的炔基包括,但不限于,例如,乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等等。
在这里使用的术语“C3-C8-环烷基”或“C3-C12-环烷基”表示通过去除单个氢原子而衍生自单环或多环饱和碳环化合物的单价基团,其中所述碳环分别具有3-8个环原子或3-12个环原子。C3-C8-环烷基的实例包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基;以及C3-C12-环烷基的实例包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。
在此所使用的术语"C3-C8-环烯基"或"C3-C12-环烯基",表示衍生自单环或多环碳环化合物通过除去单个氢原子后得到的单价基团,其中所述碳环具有至少一个碳-碳双键并且分别含有3-8个环原子或3-12个环原子。C3-C8-环烯基的实例包括,但不限于,环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等;以及C3-C12-环烯基的实例包括,但不限于,环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
在这里使用的“芳基”,是指具有一或两个芳环的单环或者二环碳环环系,包括但不限于,苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、茚基(idenyl)等。
在这里使用的术语“芳烷基”,是指连接于芳环的C1-C3烷基或C1-C6烷基残基。实例包括,但不限于,苄基、苯乙基等等。
在这里使用的术语“杂芳基”,是指具有5到10个环原子且其中一个环原子选自S、O和N;零,一或二个环原子是独立地选自S、O和N的其它杂原子;以及剩余的环原子是碳的单-,二-,或三-环的芳基或环。杂芳基包括,但不限于,吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等等。
在这里使用的术语“杂芳基烷基”,是指连接于杂芳基环的C1-C3烷基或C1-C6烷基残基。实例包括,但不限于,吡啶基甲基、嘧啶基乙基等等。
在这里使用的术语“杂环烷基”,是指非-芳香的3-、4-、5-、6-或7-元环或二-或三-环基团稠合体系,其中(i)每个环含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子,(ii)每个5-元环具有0-1个双键以及每个6-元环具有0-2个双键,(iii)所述氮和硫杂原子可任选地被氧化,(iv)所述氮杂原子可任选地被季铵化,以及(iv)任意上述环可与苯环稠合。代表性的杂环烷基包括,但不限于,[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
在这里使用的术语“取代的”,是指其上的一个、两个、或三个或多个氢原子独立地被取代基所代替,所述取代基包括,但不限于,C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-COOH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)O-C2-C6链烯基、-C(O)O-C2-C6炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-杂芳基芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-C3-C12-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、保护的氨基、氧代、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C2-C12-链烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C2-C12-链烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C2-C12-链烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C2-C12-链烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C2-C12-链烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C2-C12-链烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C2-C12-链烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C2-C12-链烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C2-C12-链烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C2-C12-链烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C2-C12-链烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C2-C12-链烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C2-C12-链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C2-C12-链烯基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、S-杂芳基、-S-杂环烷基、甲硫基甲基、-Si(烷基)3或-Si(芳基)3。可以理解,所述芳基、杂芳基、烷基等可进一步地被取代。在某些情况中,在取代部分中的每个取代基另外任选被一个或多个下面的基团取代,每个所述基团独立地选自:-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
根据本发明,在此所述的任何芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基可以是任何芳香族基团。芳香族基团可以是取代或未取代的。
应该理解的是,在此所述的任何烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基部分还可以被脂族基团、脂环族基团或杂环基所代替。"脂族基团"是非芳香族部分,其可以含有碳原子、氢原子、卤原子、氧、氮或其它原子的任何组合,并且任选含有一个或多个单元的不饱和度,例如双健和/或三键。脂族基团可以是直链、支链或环状的并且优选含有约1-约24个碳原子,更典型地含有约1-约12个碳原子。除脂族烃基外,脂族基团包括,例如,多烷氧基烷基,例如多亚烷基二醇,多胺和多亚胺。这些脂族基团可以进一步被取代。应该理解的是,脂族基团可以用于代替在此所述的烷基、链烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基。
在此所使用的术语"脂环族的"表示衍生自单环或多环饱和碳环化合物通过除去单个氢原子后得到的单价基团。实例包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。这些脂环族基团可以进一步被取代。
在这里使用的术语“卤代”和“卤素”,是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
在这里描述的化合物含有一或多个不对称中心且因此产生对映异构体,非对应异构体,及其它立体异构的形式,其可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-,或(D)-或(L)-氨基酸。本发明意欲包括所有这些可能的异构体,以及它们的外消旋的和旋光纯的形式。旋光异构体可由它们各自的旋光活性前体通过如上所述的方法,或通过拆分消旋混合物来制备。在拆分试剂存在下通过色谱层析或通过反复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的某些组合来进行拆分。关于拆分的细节可在Jacques,等,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley & Sons,1981)中发现。当在这里描述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称性中心时,且除非另有说明,其是指化合物包括E和Z几何异构体两种。同样地,所有的互变异构形式也意欲包括在内。在这里出现的任何碳-碳双键的构型的选择仅仅为了方便起见而不是意欲命名一种特定的构型,除非正文中如此陈述;因此在这里任意描述为反式的碳-碳双键可以是顺式的,反式的,或两者以任意比例的混合物。
在这里使用的术语“受试者”是指哺乳动物。受试者因此是指,例如,狗,猫,马,牛,猪,豚鼠等等。优选地受试者为人。当受试者为人时,受试者在这里可以是患者。
此处所述的术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些盐,其在正确的医生判断的范围内,适于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等等,并且具有合理的利益/危险比例。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如,S.M.Berge,等,药学上可接受的盐具体描述在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或单独地通过游离碱功能团与合适的有机酸反应制备。药学上可接受的盐的实例包括,但不限于,无毒的酸加成盐为氨基与无机酸诸如盐酸、氢溴酸,磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐或通过利用本领域使用的其它方法诸如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括,但不限于,己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,硫酸氢盐,硼酸盐、丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,柠檬酸盐,环戊烷基丙酸盐,二葡萄酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐、甲酸盐,延胡索酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢碘盐,2-羟基-乙磺酸盐,乳二糖酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,马来酸盐,丙二酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,草酸盐,棕榈酸盐,pamoate,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,磷酸盐,苦酸盐,特戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,琥珀酸盐,硫酸盐,酒石酸盐,硫氰酸盐,p-甲苯磺酸盐,十一烷酸盐,戊酸盐,等等。典型的碱金属或碱土金属盐包括钠,锂,钾,钙,镁盐等等。其它的药学上可接受的盐包括,当合适时,利用抗衡离子诸如卤化物,氢氧化物,羧酸盐,硫酸盐,磷酸盐,硝酸盐,具有1到6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒的铵,季铵,以及胺阳离子。
此处所述的术语“药学上可接受的酯”是指通过本发明的体内水解方法形成的化合物的酯,且包括那些在人体中容易被分解以留下母体化合物或其盐的化合物。合适的酯基包括,例如,那些衍生自可药用的脂族羧酸,尤其是链烷酸,链烯酸,环烷酸和链烷二酸的酯基,其中各个烷基或链烯基部分优选不超过6个碳原子。特定酯的实例包括,但不限于,甲酸酯,乙酸酯,丙酸酯,丁酸酯,丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此处所述的术语“药学上可接受的前药”是指通过本发明方法形成的化合物的前药,其在正确的医生判断的范围内,适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等等,并且具有合理的利益/危险比例,和有效于目的用途,以及可能时,本发明化合物的的两性离子的形式。在这里使用的“前药”是指体内通过新陈代谢方式(例如通过水解)可转变来提供本发明通式所描述的任意化合物的化合物。各种形式的前药是本领域已知的,例如,论述在Bundgaard,(ed.),Design of Prodrugs,Elsevier(1985);Widder,等(ed.),Methods inEnzymology,vol.4,Academic Press(1985);Krogsgaard-Larsen,等,(ed)."Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design andDevelopment,Chapter 5,113-191(1991);Bundgaard,等,Journal of DrugDeliver Reviews,8:1-38(1992);Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77:285 et seq.(1988);Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems,American Chemical Society(1975);以及Bernard Testa& Joachim Mayer,"Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology,"John Wiley和Sons,Ltd.(2002)中。
本发明考虑的取代基和变体的组合仅仅是导致稳定化合物形成的那些。在这里使用的术语“稳定的”是指具有足以允许生产的稳定性以及其保持充分时间的化合物完整性来用于在这里详述的目的(例如,治疗或预防给药于受试者)的化合物。
合成的化合物可由反应混合物中分离并且进一步地通过诸如柱层析,高压液相色谱或重结晶方法进行纯化。本领域的技术人员可以理解,其它合成这里的通式化合物的方法对鉴于本发明的本领域的普通技术人员来说是明显的。另外,不同的合成步骤可以任选的顺序或次序进行来产生所需的化合物。此外,在这里描述的溶剂,温度,反应期间仅仅用于例证的目的,并且本领域的普通技术人员应能理解反应条件的变化可产生本发明所需的桥连大环产物。在这里描述的用于化合物合成的合成化学转化和保护基法(保护和去保护)是本领域已知的并且包括,例如,那些诸如描述在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley和Sons(1991);L.Fieser和MFieser,Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons(1994);以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons(1995)中的。
本发明的化合物可通过本文所描述的任意合成方法添加不同的功能团进行修饰来增强选择性的生物学特性。这些修饰是本领域已知的以及包括那些其增加渗入所给生物系统(例如,血液,淋巴系统,中枢神经系统)的生物学渗透,增加口服利用率,增加溶解度来允许通过注射进行给药,改变新陈代谢和改变排泄的速率的那些修饰。
药物组合物
本发明的药物组合物包含与一或多种可药用载体一起配制的治疗有效量的本发明化合物。此处所用的术语“可药用载体”是指任意类型的无毒的,惰性固体,半固体的或液体填料,稀释剂,密封材料或制剂辅料。可用作可药用载体的材料的某些实例为糖诸如乳糖,葡萄糖和蔗糖;淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素以及醋酸纤维素;粉末状黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡;油类诸如花生油,棉子油;红花油;芝麻油;橄榄油;玉米油以及大豆油;二元醇;诸如丙二醇;酯诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝;藻酸;无热原的水;等渗盐水;生理盐水(Ringer’s solution);乙醇,和磷酸盐缓冲液,以及其它无毒的相容润滑剂诸如月桂基硫酸钠以及硬脂酸镁,以及着色剂,释放剂,涂层剂,甜味剂,调味剂和芳香剂,防腐剂和抗氧化剂可根据配方师的判断存在于组合物中。本发明的药物组合物可口服,直肠,胃肠外,脑池内,鞘内,腹腔内,局部(如通过粉剂,油膏或滴剂),口腔或作为口服或鼻喷入法施用于人及其它动物。
口服给药的液体剂型包括可药用的乳液,微乳液,溶液,悬浮液,糖浆和酏剂。除活性化合物之外,液体剂型可含有本领域通常使用的惰性稀释剂诸如,例如,水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂诸如乙醇,异丙醇,碳酸乙酯,乙酸乙酯,苯甲醇,苯甲酸苄酯,丙二醇,1,3-丁二醇,二甲基甲酰胺,油类(尤其是,棉籽,花生,玉米,胚芽,橄榄,蓖麻,和芝麻油),丙三醇,四氢糠醇,聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯,及其混合物。除惰性的稀释剂之外,口服组合物还可以包括助剂诸如润湿剂,乳化和悬浮剂,甜味剂,调味剂和芳香剂。
可注射的制剂,例如,无菌可注射的水性或油性的悬浮液可以根据已知的技术利用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射的制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液,悬浮液或乳液,例如,如作为在1,3-丁二醇中的溶液的溶液。可以利用的可接受的载体(vehicles)和溶剂为水,生理盐水,U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外,无菌,不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。可用于此目的的任意温和的不挥发油包括合成的单-或二甘油酯。此外,脂肪酸诸如油酸可用于可注射的制剂中。
可注射的制剂可例如,通过细菌-截留滤纸过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的杀菌剂灭菌,所述无菌固体组合物可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射的介质中。
为了延长药物的效果,通常需要延缓皮下或肌肉注射对药物的吸收。这些可通过利用具有弱水溶性的结晶或无定形物质的液体悬浮液实现。药物的吸收率然后取决于其溶解速度,反之,可取决于晶体大小和晶形。或者,延缓吸收肠胃外施用剂型通过将药物溶解或悬浮在油载体中实现。通过在可生物降解的聚合物诸如聚交酯-聚糖酯中形成药物的微囊基体来制备可注射的储存形式。取决于药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的特性,可以控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储存可注射的制剂也可通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地为栓剂,其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体诸如可可脂,聚乙二醇或栓剂蜡混合来进行制备,栓剂蜡在环境温度下是固体但是在体温时是液体因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这种固体剂型中,活性化合物与至少一种惰性、可药用的赋形剂或者载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列物质混合:a)填料或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇,和硅酸,b)粘合剂,诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,c)湿润剂,例如甘油,d)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠,e)溶解延迟剂,例如石蜡,f)吸收促进剂,例如季铵化合物,g)润湿剂,诸如例如,鲸蜡醇、和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂,例如高岭土和膨润土粘土(bentomte clay),和i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠、及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型也可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物可用作利用赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的在软的和硬的填充明胶胶囊中的填料。
活性化合物还可以为与一或多种如上所述赋形剂一起形成的微囊形式。固体剂型的片剂,糖锭,胶囊,丸剂和粒剂可以用包衣与壳体诸如肠溶衣、药物制剂领域公知的释放控制包衣及其它包衣制备。在此固体剂型中,活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖,乳糖或淀粉一起混合。这些剂型也可包含,如正常实践的那样,除了惰性稀释剂之外的其它物质,例如,片剂润滑剂及其它片剂助剂诸如硬脂酸镁与微晶纤维素。就胶囊剂、片剂与丸剂而言,该剂型同时可以含有缓冲剂。它们可任选地含有乳浊剂并且还可以是仅仅或优先地在肠道的特定部分,任选地以延缓方式释放活性成分(们)的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或透皮施用的剂型包括药膏,糊剂,乳膏剂,洗液,凝胶,粉剂,溶液,喷雾剂,吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与可药用载体混合且可能需要的任意需要的防腐剂或缓冲液。眼用的制剂,滴耳剂,眼膏,粉剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。
药膏,糊剂,乳膏剂和凝胶除本发明的活性化合物之外可含有,赋形剂诸如动物和植物脂肪,油类,蜡,石蜡油,淀粉,黄蓍胶,纤维素衍生物,聚乙二醇类,硅氧烷类,膨润土,硅酸,滑石以及氧化锌,或其混合物。
粉剂和喷雾剂除本发明的化合物之外可含有,赋形剂诸如乳糖,滑石,硅酸,氢氧化铝,硅酸钙和聚酰胺粉末,或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规的推进物诸如氯氟烃。
透皮贴片具有给身体提供控制递送化合物的其它优点。此剂型可通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来进行制备。也可以使用吸收增强剂来增强化合物穿越皮肤的流动。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分配在聚合物基质或者凝胶中来控制速率。
然而,应该理解的是,本发明化合物和组合物的总日用量在医生合理医学判断的范围内由主治医师决定。用于任意特定患者的具体治疗有效剂量水平取决于各种因素包括待治疗的紊乱和紊乱的严重性;所用特定化合物的活性;所用的特定组合物;患者的年龄,体重,健康状态,性别和饮食;给药的时间,给药途径,以及所用特定化合物的排泄速率;治疗的持续时间;与所用特定化合物组合或同时使用的药物;以及在药物领域中公知的类似因素。
以单一的或以分开的剂量施用于人或其他动物的本发明化合物的总的日剂量可以为,例如0.01到50mg/kg体重或更通常地0.1到25mg/kg体重的量。单一剂量组合物可含有这些量或其亚多次量(submultiples)来构成日剂量。通常,本发明的治疗方案包括以每天单一的或多剂量的方式将约10mg到约1000mg的本发明的化合物(们)施用于需要此种治疗的患者。
比上面所述剂量更低或更高的剂量可能是需要的。对于任何特定的患者的具体的剂量和治疗方案取决于各种因素,包括所使用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间、排泄的速率、药物联合、疾病、病症或症状的严重程度和进程、患者对待疾病、病症或症状的态度,以及主治医师的判断。
抗病毒活性
本发明化合物的抑制量或剂量可以是约0.1mg/kg至约500mg/kg的范围,或者从约1到约50mg/Kg。抑制量或剂量也取决于给药途径以及与其它试剂共同使用的可能性。
根据本发明的治疗方法,通过以实现所期望的结果所必需的量和时间将抗-丙型肝炎病毒有效量或抑制量的本发明化合物施用于受试者来治疗或预防受试者诸如人或低等哺乳动物的病毒感染。本发明的其它方法是以实现所期望的结果所必需的量和时间用抑制量的本发明组合物的化合物处理生物样品。
本文使用的术语“抗-丙型肝炎病毒有效量的”本发明化合物,是指足量的化合物使得能够减少生物样品或受试者中的病毒载量。如医药领域所理解的,抗-丙型肝炎病毒有效量的本发明化合物应具有适于任意医学治疗的合理的益处/风险比率。
术语“抑制量的”本发明化合物是指足以减少生物样品或受试者中丙型肝炎病毒载量的量。可以理解当所述抑制量的本发明化合物施用于受试者时,其为适用于医生所确定的任意医学治疗的合理的利益/风险比。在这里使用的术语“生物样品(们)”,是指意欲施用于受试者的生物来源的物质。生物样品的实例包括,但不限于血液及其组分诸如血浆,血小板,血细胞的亚群等等;器官诸如肾脏,肝脏,心脏,肺等等;精子和卵子;骨髓及其组分;或干细胞。因此,本发明的另一实施方案是通过将所述生物样品与抑制量的本发明的化合物或药物组合物接触来处理生物样品的方法。
在改善了受试者的病症后,如果必要,可施用维持剂量的本发明的化合物,组合物或其组合。随后,施用的剂量或频率或二者,作为症状的函数,可以减少到当症状已经减轻至期望水平、治疗应该停止时,保持的改善病症的水平。然而,受试者可能在任意病征复发后需要长期的间歇治疗。
本发明的其它方法是用抑制量的本发明化合物处理生物样品,以这样的数量和这样的时间根据需要以抑制病毒复制和/或减少病毒载量。术语"抑制量"是指足够数量以抑制病毒复制和/或减少丙型肝炎病毒在生物样品中的载量。在此所使用的术语"生物样品(们)"是指为给予受试者的生物来源的物质。生物样品的实例包括,但不局限于血液及其组分例如血浆、血小板、血细胞的亚群等;器官例如肾、肝、心脏、肺等;精液和卵子;骨髓及其组分;或干细胞。因此,本发明的另一实施方案是处理生物样品的方法,通过将所述生物样品与抑制量的本发明的化合物或药物组合物接触。
除非另有说明,在这里使用的所有技术和科学术语的含义与本领域的普通技术人员通常所了解的含义是一致的。在这里提到的所有出版物,专利,公开的专利申请,及其它参考文献以其全部内容引入本文作为参考。
缩写
在方案描述中以及实例中使用的缩写如下:
ACN为乙腈;
BME为2-巯基乙醇;
BOP为苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐;
COD为环辛二烯;
DAST为二乙基氨基硫三氟化物;
DABCYL为6-(N-4′-羧基-4-(二甲氨基)偶氮苯)-氨基己基-1-O-(2-氰基乙基)-(N,N-二异丙基)-亚磷酰胺(phosphoramidite);
DCM为二氯甲烷;
DIAD为偶氮二羧酸二异丙基酯;
DIBAL-H为氢化二异丁基铝;
DIEA为二异丙基乙胺;
DMAP为N,N-二甲基氨基吡啶;
DME为乙二醇二甲醚;
DMEM为Dulbecco’s改性的Eagles培养基;
DMF为N,N-二甲基甲酰胺;
DMSO为二甲基亚砜;
EDANS为5-(2-氨基-乙基氨基)-萘-1-磺酸;
EDCI或EDC为1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐;
EtOAc为乙酸乙酯;
HATU为O(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基(uronium)六氟磷酸盐;
KHMDS为二(三甲基甲硅烷基)-氨基化钾;
Ms为甲磺酰基;
NMM为N-4-甲基吗啉
PyBrOP为溴代-三-吡咯烷并-鏻六氟磷酸盐;
Ph为苯基;
RCM为闭环易位作用;
RT为逆转录;
RT-PCR为逆转录-聚合酶链式反应;
TEA为三乙基胺;
TFA为三氟乙酸;
THF为四氢呋喃;
TLC为薄层色谱;
TPP或PPh3为三苯基膦;
tBOC或Boc为叔-丁氧基羰基;以及
Xantphos为4,5-二-二苯基膦烷基(phosphanyl)-9,9-二甲基-9H-呫吨。
合成方法
本发明的化合物和方法通过下述举例说明可以制备本发明化合物的方法的合成方案将被更好的理解。
方案1
所有的喹喔啉类似物由共同的中间体1-6制备而来。化合物1-6的合成概括在方案1中。用HCl在二噁烷中脱保护市售的Boc-羟基脯氨酸1-1并进一步利用HATU与酸1-2偶合来提供中间体1-3。其它含有末端烯烃的氨基酸衍生物可以用于代替1-2,以便产生各种大环结构(进一步的细节参见WO/0059929)。用LiOH水解1-3然后将随后的肽与含环丙基的胺1-4偶合,产生三-肽1-5。最后,利用基于钌的催化剂的闭环易位作用产生所需关键中间体1-6,所述基于钌的催化剂为例如二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)(闭环易位作用的进一步细节参见最近的综述:Grubbs等,Acc.Chem.Res.,1995,28,446;Shrock等,Tetrahedron 1999,55,8141;Furstner,A.Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,3012;Trnka等,Acc.Chem.Res.2001,34,18;以及Hoveyda等,Chem.Eur.J.2001,7,945)。
方案2
本发明的喹喔啉类似物通过一些不同的合成途径制备。最简单的方法,显示于方案2,为通过利用Mitsunobu条件缩合市售的1H-喹喔啉-2-酮类似物包括但不限于化合物2-2- 2-5与关键的中间体1-6,然后用LiOH水解。已有的文献预测在1位氮处形成Mistonobu产品,然而观察到在羰基氧处连接来形成化合物2-1。出乎意料的氧代Mitosunobu加成物的鉴定和表征的具体讨论见本文的实施例。Mitsunobu反应的进一步的细节参见O.Mitsunobu,Synthesis 1981,1-28;D.L、.Hughes,Org.React.29,1-162(1983);D.L.Hughes,Organic Preparations and Procedures Int.28,127-164(1996);和J.A.Dodge,S.A.Jones,Recent Res.Dev.Org.Chem.1,273-283(1997)。
方案3
式3-3的各种喹喔啉衍生物可用式3-1的苯基二胺与式3-2的酮酸或酯在无水甲醇中室温下缩合来制备,其中苯基二胺的R6为先前定义的,其中式3-2的酮酸或酯的R7为先前定义的W-Z(此反应的进一步细节参见Bekerman等,J.Heterocycl.Chem.1992,29,129-133)。适于产生式3-3的喹喔啉衍生物的苯基二胺的实例包括,但不限于,1,2-二氨基-4-硝基苯,邻苯二胺,3,4-二氨基甲苯,4-氯-1,2-苯二胺,甲基-3,4-二氨基苯甲酸酯,苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5,6-二胺,1,2-二氨基-4,5-亚甲基二氧基苯,4-氯-5-(三氟甲基)-1,2-苯二胺,等等。适于方案3所述反应的酮酸的实例包括,但不限于,苯甲酰甲酸,苯丙酮酸,吲哚-3-乙醛酸,吲哚-3-丙酮酸,硝基苯基丙酮酸,(2-呋喃基)乙醛酸,等等。适于方案3所述反应的酮酸酯的实例包括,但不限于乙基噻吩-2-乙醛酸乙酯,2-氧代-4-苯基丁酸乙酯,2-(甲酰氨基)-4-噻唑基乙醛酸乙酯,乙基-2氨基-4-噻唑基乙醛酸酯,乙基-2-氧代-4-苯基丁酸酯,乙基-(5-溴噻吩-2-基)乙醛酸酯,乙基-3-吲哚基乙醛酸酯,乙基-2-甲基苯甲酰基甲酸酯,乙基-3-乙基苯甲酰甲酸酯,乙基-3-乙基苯甲酰甲酸酯,乙基-4-氰基-2-氧代丁酸酯,甲基(1-甲基吲哚基)-3-乙醛酸酯,等等。
方案4
式4-4的3,6-取代的喹喔啉-2-酮,其中R7为先前定义的W-Z,可以区域选择的方式制备来有助于从4-甲氧基-2-硝基苯胺4-1和取代的乙醛酸4-2的酰胺偶合开始的6-位置取代来获得化合物4-3。通过催化还原化合物4-3的硝基然后缩合,得到3,6-取代的喹喔啉-2-酮4-4。其它取代基可通过利用其它的2-硝基苯胺导入到4-4中。适于方案4所述反应的酮酸的实例包括,但不限于,苯甲酰甲酸,苯基丙酮酸,吲哚-3-乙醛酸,吲哚-3-丙酮酸,硝基苯基丙酮酸,(2-呋喃基)乙醛酸,等等。适用于方案4所述反应的2-硝基苯胺类包括,但不限于,4-乙氧基-2-硝基苯胺,4-氨基-3-硝基苯并三氟化物,4,5-二甲基-2-硝基苯胺,4-氟代-2-硝基苯胺,4-氯-2-硝基苯胺,4-氨基-3-硝基甲基苯甲酸酯,4-苯甲酰基-2-硝基苯胺,3-溴-4-甲氧基-2-硝基苯胺,3’-氨基-4’-甲基-2-硝基苯乙酮,5-乙氧基-4-氟代-2-硝基苯胺,4-溴-2-硝基苯胺,4-(三氟甲氧基)-2-硝基苯胺,乙基-4-氨基-3-硝基苯甲酸酯,4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺,4-丙氧基-2-硝基苯胺,5-(丙硫基)-2-硝基苯胺,等等。
方案5
A.关键中间体,3-氯-1H-喹喔啉-2-酮5-3,可由如先前定义的式3-1的苯基二胺和草酸二乙酯5-1在方案3中所述的相似条件(参见Bekerman等,J.Heterocycl.Chem.1992,29,129-133)下缩合开始按两步合成。所得1,4-二氢-喹喔啉-2,3-二酮5-2然后用在1:40DMF:甲苯中的SOCl2(1.37eq.)处理(进一步细节参见Loev等,J.Med.Chem.(1985),28,363-366)。
B.将关键的3-氯-喹喔啉-2-酮5-3通过Mitsunobu条件加入到大环前体1-6中,通过羰基氧添加,而不是预想的1-位氮,得到式5-4的大环中间体。此中间体促进在喹喔啉的3-位处导入各种取代基。
SUZUKI偶合
式5-5的化合物,其中R6为先前定义的以及R是先前定义的芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基,可通过在DME中Pd(PPh3)4和CsCO3的存在下与芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基硼酸进行Suzuki偶合反应来合成。关于Suzuki偶合反应的进一步详情,参见A.Suzuki,PureAppl.Chem.1991,63,419-422和A.R.Martin,Y.Yang,Acta Chem.Scand.1993,47,221-230。适于Suzuki与大环关键中间体5-5偶合的硼酸的实例包括,但不限于,2-溴噻吩、苯基硼酸、5-溴噻吩-3-硼酸、4-氰基苯基硼酸、4-三氟甲氧基苯基硼酸,等等。
SONOGASHIRA反应
式5-6的化合物,其中R1如先前所定义以及R6如先前所定义,可与大环关键中间体和末端炔烃在乙腈中在三乙胺、PdCl2(PPh3)2和Cul存在下在90℃,通过Sonagashira反应12小时来合成。对于Sonogashira反应的进一步详情,参见Sonogashira,Comprehensive Organic Synthesis,Volume 3,Chapters 2,4和Sonogashira,Synthesis 1977,777。适于与大环关键中间体5-5进行Sonogashira反应的末端炔烃包括,但不限于,乙炔苯、4-氰基-乙炔苯、炔丙基苯,等等。
STILLE偶合
式5-7的化合物,其中R6为先前定义和R是如先前定义的芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基,可通过在二噁烷中在Pd(PPh3)4存在下与关键的式5-4大环中间体和芳基锡烷进行Stille偶合反应来合成。对于Stille偶合反应的进一步详情,参见J.K.Stille,Angew.Chem.Int.Ed.25508-524(1986),M.Pereyre等,Tin in Organic Synthesis(Butterworths,Boston,1987)pp 185-207passim,合成应用的综述,参见T.N.Mitchell,Synthesis 1992,803-815。适于与关键大环中间体5-4进行Stille偶合的有机锡烷包括,但不限于,氰化三丁基锡、烯丙基-三-正丁基锡、2-三丁基锡-吡啶、2-三-正丁基锡呋喃、2-三-正丁基锡噻吩、2,3-二氢-5-(三-正丁基锡)苯并呋喃等。
方案6
通过关键大环3-氯-喹喔啉基中间体5-4,三种其它类型的取代基可导入在喹喔啉环的3位。可导入的各种基团为单-取代的氨基、二-取代的氨基、醚和硫醚。
氨基-取代的喹喔啉6-1,其中R4、R5、R6如先前所定义以及R8是如先前所定义的Z(参见,例如,式I),可通过将K2CO3(2.0eq.)和HNR4R5(1.2eq.)加入到大环喹喔啉基中间体5-4在10ml DMF中的0.1M溶液中,接着将所得反应混合物在室温下搅拌5-12小时来形成。适于这些条件的胺包括,但不限于,乙胺、2-苯乙胺、环己胺、乙基甲基胺、二异丙基胺、苄基乙基胺、4-戊烯基胺、炔丙基胺等等。
对于R4为氢以及R5为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的式HNR4R5的胺而言,必须利用不同套的条件来生成相应的化合物6-1。向0.1M的大环喹喔啉基中间体5-4的THF溶液中添加NaH(2.0eq.)和HNR4R5(1.2eq.),接着搅拌所得反应混合物5-12小时,得到苯胺取代的化合物6-1。适于这些条件的胺为苯胺、4-甲氧基苯胺、2-氨基-吡啶,等等。
在喹喔啉环的3-位导入醚,可通过用K2CO3(2.0eq.)和HOR8(1.2eq.)处理0.1M的大环喹喔啉基中间体5-4的DMF溶液来实现,其中R8为先前定义的Z。然后,可以在室温下搅拌所得反应混合物5-12小时来生成在3-位处的所需醚部分。适于这些条件的醇包括,但不限于,乙醇、丙醇、异丁醇、三氟甲醇、苯酚、4-甲氧基苯酚、吡啶-3-醇,等等。硫酯可以通过相同的方法来制备,例如通过大环喹喔啉基中间体5-4与式HS-R8的试剂的反应。
方案7
喹喔啉环的苯并部分的衍生化可通过式7-2的卤素-取代的喹喔啉来实现。式7-2的喹喔啉可通过用溴-取代的苯二胺7-1与式3-2的二酮基化合物在无水甲醇中如先前详细所述那样缩合来形成,其中R7=如之前所定义的W-Z。在Mitsunobu条件下用大环前体7-6和溴取代的喹喔啉7-2形成中间体7-3。然后,中间体7-3在溴所占据的位置进行Suzuki偶合反应、Sonogashira反应或Stille偶合反应。具体细节参见上述讨论的Suzuki偶合,Sonogashira反应和Stille偶合。Buchwald反应允许取代胺,伯胺和仲胺两者,以及1H-氮杂环在芳基溴化物处的取代。对于Buchwald反应的进一步详情,参见J.F.Hartwig,Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,2046-2067。
方案8
3-取代的2-氧代-1,2-二氢-喹喔啉-6-羧酸中间体8-4可通过3,4-二氨基苯甲酸乙酯8-1和式8-2的氧代乙酸的缩合来形成,其中R7=为先前定义的W-Z,所用方法描述在先前的方案3中(对于更多详情,参见Bekerman等,J.Heterocycl.Chem.1992,29,129-133)。然后,用在甲醇中的LiOH在室温下水解所得乙酯8-3来产生羧酸中间体8-4。
然后,可通过Weinreb′s酰胺8-5和随后用各种格氏试剂处理将羧酸8-4转变为取代的酮8-6(其中R1如先前所定义)(Weinreb′s酰胺的形成和应用细节详见Weinreb等,Tetrahedron Lett.1977,33,4171;Weinreb等,Synth.Commun.1982,12,989;以及参见B.S.Furniss,A.J.Hannaford,P.W.G.Smith,A.R.Tatchell,Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry,5th ed.,Longman,1989)。添加在惰性溶剂中,通常在低温下中进行。合适的溶剂包括,但不限于,四氢呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷和己烷。优选地,所述溶剂为四氢呋喃或二乙醚。优选地,所述反应在-78℃至0℃下进行。
或者,以方案8通常描述的方式,羧酸8-4可用于形成式8-7的各种酰胺,其中R4为先前所定义。方案8中描述的所有各种喹喔啉-2-酮化合物通过如上所述的Mitsunobu条件进一步地与大环前体偶合。
方案9
通过在方案9中所述的一般方法,可以制备其它6-取代的喹喔啉-2-酮化合物。
A.6-硝基的还原和酰胺形成
6-硝基-1H-喹喔啉-2-酮(9-3)可通过先前描述的方式由3,4-二氨基硝基苯和式9-2的氧代乙酸来形成,其中R7=如先前所述的W-Z。通过Pd/C与H2NNH2·H2O在回流甲醇中可以实现6-位硝基的还原。然后,胺9-4的6-位可以用广泛系列的酰氯处理来获得式9-5的各种酰胺,其中R1如先前所定义。
B.苄基醇的氧化和还原性胺化
式9-7的喹喔啉-2-酮可通过3,4-二氨基苄醇和式9-2的各种氧代乙酸缩合形成,其中R7=如先前所述的W-Z。然后,所得苄醇9-7可在Swern条件或任何其它氧化条件下氧化,来获得式9-8的醛。关于Swern反应的进一步详情,参见A.J.Mancuso,D.Swern,Synthesis 1981,165-185passim;T.T.Tidwell,Org.React.1990,39,297-572passim。对于其它氧化条件,参见B.S.Furniss,A.J.Hannaford,P.W.G Smith,A.R.Tatchell,Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry,5th ed.,Longman,1989。随后在NaCNBH3和乙酸存在下用伯胺或仲胺进行还原性胺化反应,可产生式9-9的化合物,其中R4和R5如前所定义。
方案10
前面喹喔啉基大环化合物的水解以标准方式进行。所述乙酯7-4在THF/MeOH/H2O中的溶液用LiOH·H2O处理,直接得到相应的游离酸,其中R6如之前所定义以及R7=如先前所定义的W-Z。
方案11
磺酰胺11-1由相应的酸10-1通过将该酸与偶合试剂(即CDI、HATU、DCC、EDC等等)在RT下或在高温下接触,随后在碱存在下加入相应的磺酰胺R3-S(O)2-NH2进行制备,其中R3、R6和R如先前所定义以及R7=如先前所定义的W-Z。
在这里引用的所有文献,不论是印刷的,电子的,计算机可读的存储介质或另外形式的,在这里以其全部内容引入作为参考,包括但不限于,摘要,文章,杂志,出版物,原文,论文,因特网网址,数据库,专利,以及专利出版物。
具体实施方式
实施例
本发明的化合物和方法通过下述实施例将被更好的理解,所述实施例仅仅用于举便说明而并非对本发明范围的限制。对所公开的实施方案的各种改变和修改对于本领域技术人员是显而易见的,且可以作出这些改变和修改,包括但不限于对化学结构,取代基,衍生物,本发明的制剂和/或方法的改变和修饰,而不违背本发明的精神和附加权利要求书的范围。
实施例1.环肽前体的合成
1A.向Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸la(1.36g,5mol)和市售的顺式-L-羟基脯氨酸甲酯lb(1.09g,6mmol)在15ml DMF中的溶液中添加DIEA(4ml,4eq)和HATU(4g,2eq)。在0℃进行偶合1小时的时间。反应混合物用100mL EtOAc稀释,然后分别用5%柠檬酸(2×20ml),水(2×20ml),1M NaHCO3(4×20ml)和盐水(2×10ml)直接洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,然后在真空中浓缩,得到通过HPLC鉴定的二肽1c(1.91g,95.8%)(保留时间=8.9分钟,30-70%,90%B),以及MS(实测值421.37,M+Na+)。
1B.将二肽lc(1.91g)溶于15mL二噁烷和15mL的1N LiOH水溶液中,所得混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物通过5%柠檬酸酸化并且用100mL EtOAc萃取。然后,有机部分用水(2×20ml),1MNaHCO3(2×20ml)和盐水(2×20ml)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥,过滤,然后真空浓缩,产生游离羧酸化合物ld(1.79g,97%),其直接使用而不需进一步纯化。
1C.向上面获得的游离酸(1.77g,4.64mmol)在5ml DMF中的溶液中加入D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯le(0.95g,5mmol)、DIEA(4ml,4eq)和HATU(4g,2eq)。在0℃偶合5小时的时间。反应混合物用80mLEtOAc稀释,然后分别用5%柠檬酸(2×20ml),水(2×20ml),1MNaHCO3(4×20ml)和盐水(2×10ml)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,然后在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱用己烷:EtOAc梯度洗脱(5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)纯化。分离得到油形式的线性三肽1f(1.59g,65.4%),通过HPLC(保留时间=11.43分钟)和MS(实测值544.84,M+Na+)鉴定。
1D.闭环易位作用(RCM)。线性三肽1f(1.51g,2.89mmol)的200ml干燥DCM溶液被通过N2鼓泡而脱氧。然后添加固体的闭环易位作用(RCM)催化剂(例如Grubbs’催化剂,Nolan’s催化剂或Hoveyda′s催化剂等)(例如,5mol% eq)。反应在N2气氛中回流12小时。蒸发溶剂,残余物通过硅胶快速层析法利用梯度洗脱用己烷:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)进行纯化。分离到白色粉末状环肽前体1(1.24g,87%),通过HPLC(保留时间=7.84min,30-70%,90% B),以及MS(实测值516.28,M+Na+)鉴定。用于产生环肽前体1的合成方法的进一步细节,参见WO 00/059929(2000)。
步骤2A.
在0℃下,向冷却下的大环前体1,3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮2a(1.1当量),和三苯膦(2当量)在THF中的混合物中滴加DIAD(2当量)。所得混合物在0℃保持15min,接着温热至室温。18小时后,将混合物在真空中浓缩,残余物通过色谱提纯,用在己烷中的60% EtOAc洗脱,得到清澈油形式的2b(35mg,99%)。
MS(实测值):704.4(M+H).
H1-NMR[CDCl3,δ(ppm)]:8.6(d,1H),8.0(d,1H),7.8(d,1H),7.6(m,2H),7.5(d,2H),7.2(t,1H),7.0(brs,1H),6.0(brt,1H),5.5(m,1H),5.3(brd,1H),5.2(t,1H),5.0(m.1H),4.6(brt,1H),4.1-4.3(m,3H),3.1(m,1H),5.3(m,1H),2.1-2.3(m,2H),1.3(brs,9H),1.2(t,3H).
步骤2B.
将化合物2b和氢氧化锂(10当量)在THF/MeOH/H2O(2:1:0.5)中的溶液在室温下搅拌20小时。在真空中蒸除过量溶剂,接着所得残余物用水稀释并酸化至pH值~5。所述混合物用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤一次,干燥(MgSO4),过滤,在真空中进行浓缩,得到一种油状残余物,其用柱色谱提纯,用2-10%甲醇-氯仿(87%)洗脱。
MS(实测值):676.3
1H-NMR[CD3OD,δ(ppm)]:8.14(1H),7.96(1H),7.86(1H),7.65(1H),7.62(1H),7.59(1H),7.19(1H),6.07(1H),5.53(1H),5.52(1H),4.81(1H),4.75(1H),4.23(1H),4.12(1H),2.65-2.75(2H),2.52(1H),2.21(1H),1.97(1H),1.80(1H),1.62(2H),1.54(1H),1.47(2H),1.44(2H),1.41(2H),1.09(9H).
13C-NMR[CD3OD,δ(ppm)]:176.2,174.1,173.4,156.0,152.9,141.0,139.6,138.9,138.6,131.5,130.6,130.0,129.3,128.1,127.8,127.1,126.6,78.6,76.1,59.8,53.3,52.3,41.4,34.5,32.3,30.0,27.5,27.4,27.2(3C),26.1,22.6,22.4.
步骤3A-胺脱保护.
步骤2A的标题化合物(82mg,0.116mmol)用HCl(4M在二噁烷中,3mL,12mmol)处理。所述反应混合物在室温下搅拌2h,直到LCMS表明起始物料完全消耗为止。在真空中除去溶剂。
步骤3B-氯甲酸酯试剂
该氯甲酸酯试剂3b通过将0.22mmol的环戊醇溶解在THF(5ml)中,接着加入0.45mmol的在甲苯中的光气(20%)进行制备。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时,然后在真空中除去溶剂。向该残余物中加入DCM,随后在真空中浓缩至干两次,得到氯甲酸酯试剂3b。
步骤3C-氨基甲酸酯的形成
将步骤3a的所得残余物溶于DCM(3mL)中,然后用在步骤3b中制得的氯甲酸环戊酯(0.22mmol)和iPr2NEt(0.35mL,2mmol)处理。将反应混合物搅拌2.5h。将乙酸乙酯(15mL)加入到该溶液中。所述混合物依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠中干燥。然后,将有机相过滤,在真空中进行浓缩,随后用快速色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷1:2),得到60.0mg的酯。MS(ESI)m/z716.31(M+H)+.
步骤3D-所述酯的水解
步骤3c的酯通过实施例2所述的方法水解,得到标题化合物(42.0mg 55%,对于3步而言)。
MS(ESI)m/z 688.37(M+H)+.
13C-NMR(125MHz,CD3OD):δ 174.6,173.5,173.0,156.7,152.9,141.1,140.0,139.2,138.8,133.4,130.8,130.1,129.3,128.0,127.2,126.7,126.3,77.5,76.2,59.7,53.3,52.6,40.3,34.8,34.4,32.4,32.2,32.1,30.8,27.5,27.4,26.4,23.6,23.3,23.0,22.3.
用步骤2A的化合物在4ml HCl在二噁烷中的4M溶液中,接着搅拌所述反应混合物1小时,制得标题化合物。将反应残余物在真空中进行浓缩。向此残余物中加入4ml THF和0.045mmol TEA,接着将所述混合物冷却至0℃,向其中加入0.045mmol的环戊基酰氯。所得反应混合物在0℃下搅拌2小时。然后,反应混合物用EtOAc萃取,用1M碳酸氢钠、水和盐水洗涤,在MgSO4中干燥,接着在真空中浓缩至干。该粗化合物用二氧化硅柱提纯,随后所述乙酯通过实施例2中所述的方法水解。
化合物2b在4ml HCl在二噁烷中的4M溶液中,接着搅拌1小时,制得标题化合物。将所得反应残余物在真空中进行浓缩,溶于4ml THF中,接着冷却至0℃。向该0℃溶液中加入0.045mmol的异氰酸环戊酯,接着所得反应混合物在室温下搅拌4小时。然后,所述溶液用EtOAc萃取,用1% HCl、水和盐水洗涤,在MgSO4中干燥,接着在真空中浓缩至干。该粗化合物用二氧化硅柱提纯,随后所述乙酯通过实施例2中所述的方法水解。
实施例6-14,式IV,其中A=tBOC,
通过实施例1的标题化合物与适宜的1H-喹喔啉-2-酮在实施例2所述的Mitsunobu条件下反应,接着如实施例2所述通过用LiOH处理水解所述乙酯,制得实施例6-14,式IV,其中A=tBOC。在诸实施例中使用的1H-喹喔啉-2-酮是市场上可买到的或可以由容易获得的起始物质通过方案3-9中所述的合成方法制备,或者可以通过本领域普通技术人员公知的合成方法制备。
MS(ESI)m/z 736.18(M+H)+.
MS(ESI)m/z 710.22(M+H)+.
MS(ESI)m/z 697.4(M+H)+.
MS(ESI)m/z 696.4(M+H)+.
MS(ESI)m/z 726.2(M+H)+.
MS(ESI)m/z 716.2(M+H)+.
MS(ESI)m/z 703.1(M+H)+.
MS(ESI)m/z 702.0(M+H)+.
MS(ESI)m/z 705.50(M+H)+.
实施例15-25,式IV,其中
MS(ESI)m/z 748.30(M+H)+.
MS(ESI)m/z 756.10(M+H)+
MS(ESI)m/z 718.11(M+H)+.
MS(ESI)m/z 718.11(M+H)+.
MS(ESI)m/z 748.20(M+H)+
MS(ESI)m/z 714.26(M+H)+.
MS(ESI)m/z 766.15(M+H)+.
MS(ESI)m/z 722.2(M+H)+.
MS(ESI)m/z 717.24(M+H)+.
MS(ESI)m/z 734.17(M+H)+.
MS(ESI)m/z 716.30(M+H)+.
实施例26-28
按照实施例3所述的方法,通过使用适宜的氯甲酸酯试剂,制得实施例26-28。
MS(ESI)m/z 666.29(M+H)+.
MS(ESI)m/z 674.19(M+H)+.
MS(ESI)m/z 702.27(M+H)+.
实施例29-39
按照实施例4所述的方法,通过使用相应的活化酸衍生物,制得实施例29-39:
MS(ESI)m/z 686.28(M+H)+.
MS(ESI)m/z 680.35(M+H)+.
MS(ESI)m/z 669.35(M+H)+.
MS(ESI)m/z 683.37(M+H)+.
MS(ESI)m/z 670.33(M+H)+.
MS(ESI)m/z 697.37(M+H)+.
MS(ESI)m/z 712.39(M+H)+.
MS(ESI)m/z 670.34(M+H)+.
MS(ESI)m/z 670.31(M+H)+.
MS(ESI)m/z 670.09(M+H)+.
MS(ESI)m/z 712.38(M+H)+.
该标题化合物按照实施例5中所述的方法制备。
MS(ESI)m/z 665.25(M+H)+.
该标题化合物按照实施例2中所述的方法制备。
MS(ESI)m/z 682.08(M+H)+.
MS(ESI)m/z 670.33(M+H)+.
MS(ESI)m/z 698.41(M+H)+.
MS(ESI)m/z 685.43(M+H)+.
MS(ESI)m/z 722.14(M+H)+.
步骤46a:在RT下,将环丙基磺酰氯(1.4g,10mmol)溶于在二噁烷(50mL,25mmol)中的0.5M氨中。反应在RT下保持3天。滤出大量沉淀并弃去。澄清滤液在真空中蒸发,白色残余物在真空中干燥24小时,得到所述的环丙基磺酰胺(0.88g,74%)。1H-NMR(500MHz,CD3Cl):δ 4.62(2H,s),2.59(1H,m),1.20(2H,m),1.02(2H,m).
步骤46b:将实施例2的标题化合物(21.0mg,0.031mmol)和羰基二咪唑(6.0mg,0.037mmol)溶于0.7ml无水DMF中,接着将所得溶液加热至40℃达1小时。将环丙基磺酰胺(8.0mg,0.06mmol)加入到反应中,接着加入DBU(7.0mg,0.046mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌10小时。LCMS表明生成了所需产物。将反应冷却,接着将10ml乙酸乙酯加入到所述溶液中。所述混合物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠中干燥。然后,将有机相过滤,在真空中进行浓缩,随后用快速色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷1:1),得到17.0mg(71%)的标题化合物。
MS(ESI)m/z 779.2(M+H)+.
1H-NMR(500MHz,CD3Cl):δ 10.24(1H,s),8.10(1H,s),8.00(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),7.60(2H,m),7.49(1H,d,J=5.0Hz),7.16(1H,s),6.91(1H,s),6.09(1H,s),5.67(1H,m),5.12(1H,m),4.98(1H,t,J=8.0Hz),4.70(1H,t,J=8.0Hz),4.62(2H,s),4.33(1H,m),4.10(1H,m),2.92(1H,m),2.75(2H,m),2.58(2H,m),2.28(1H,m),1.91(2H,m),1.60-0.80(20H,m).
13C-NMR(125MHz,CD3Cl,200-40ppm region):δ 177.1,173.5,168.1,155.2,152.5,140.7,139.8,139.1,136.5,130.5,130.4,129.7,128.7,128.3,127.6,127.1,124.8,80.1,75.8,59.7,53.5,52.3,44.8.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例14的标题化合物开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 808.22(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 791.2(M+H)+.
1H-NMR(500MHz,CD3Cl):δ 10.3(1H,s),8.10(1H,d,J=3.5Hz),8.00(1H,d,J=8.0Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.66-7.59(2H,m),7.48(1H,d,J=5.0Hz),7.31(1H,s),7.14(1H,t,J=4.2Hz),6.10(1H,s),5.60(1H,m),5.42(1H,d,J=8.0Hz),4.92(1H,t,J=8.0Hz),4.89(3H,m),4.71(1H,t,J=8.0Hz),4.64(1H,d,J=11.5Hz),4.39(1H,m),4.10(1H,m),2.88(1H,m),2.69(2H,m),2.58(2H,m),2.24(1H,m),1.95-0.80(20H,m).
13C-NMR(125MHz,CD3Cl):δ 1774,173.3,168.4,156.0,152.5,140.7,140.0,139.1,136.5,130.7,130.3,129.8,128.7,128.4,127.6,127.1,124.7,78.1,75.9,59.7,53.5,52.5,44.7,33.1,32.7,32.6,31.3,30.0,27.5,27.3,26.3,23.8,22.4,21.0,6.9,6.4,6.3.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例23的标题化合物和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 820.22(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例22的羧酸和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 825.17(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例19的羧酸和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 851.33(M+H)+.
实施例46的标题化合物(164mg,0.21mmol)用HCl(4M在二噁烷中,3mL,12mmol)处理。所述反应混合物在室温下搅拌0.5h,直到LCMS表明起始物料完全消耗为止。在真空中除去溶剂。加入CH2Cl2(15mL),然后在真空中除去(重复3次),得到标题胺。
MS(ESI)m/z 679.36(M+H)+.
由实施例52的化合物按照在步骤3b和步骤3c中所述的方法,通过使用环戊-3-烯醇,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 789.29(M+H)+.
由实施例52的化合物按照在步骤3b和步骤3c中所述的方法,通过使用四氢-吡喃-4-醇,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 807.40(M+H)+.
由实施例52的化合物按照在步骤3b和步骤3c中所述的方法,通过使用环丁醇,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 777.29(M+H)+.
13C-NMR(125MHz,CD3Cl):δ 177.3,1734,168.4,155.4,152.5,140.7,139.7,139.1,136.5,130.7,130.3,129.8,128.7,128.3,127.7,127.1,124.7,110.0,75.7,69.4,59.8,53.6,52.5,44.7,34.9,33.0,31.3,30.8,30.2,29.9,27.4,27.3,26.3,22.4,14.4,13.3,6.9,64.
由实施例52的化合物按照在步骤3b和步骤3c中所述的方法,通过使用1-羟基环丙烷甲酸甲酯,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 821.13(M+H)+.
由实施例52的化合物按照实施例4中所述的方法,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 789.15(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例17的标题化合物和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 821.43(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例18的标题化合物和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 821.44(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例20的标题化合物和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 817.44(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例45的标题化合物和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 825.32(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例24的标题化合物和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 83740(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例42的标题化合物和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 773.54(M+H)+.
按照实施例3所述的方法,通过从实施例63的标题化合物开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 785.40(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例43的标题化合物和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 80146(M+H)+.
按照实施例3所述的方法,通过从实施例65的标题化合物开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 813.52(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例25的标题化合物和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 819.45(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例44的标题化合物和环丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。.
MS(ESI):m/z 788.48(M+H)+.
通过将实施例52的化合物用3,3-二甲基-丁醛和NaBH3CN在乙腈中处理,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 763.41(M+H)+.
通过实施例46的化合物用碘甲烷、K2CO3在DMF中处理,制得标题化合物。
MS(ESI):m/z 793.40(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和异丙基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 793.5(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和2,2,2-三氟-乙磺酸酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 833.1(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和三氟-甲磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 819.2(M+H)+.
实施例74-实施例109(式IV)可以按照实施例2、3、4、5、46或52中所述的方法制备。
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和苯基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 827.3(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和4-乙酰氨基苯磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 884.5(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和4-甲基苯基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 841.3(M+H)+.
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 10.49(1H,s),8.09(1H,d,J=3.5Hz),8.01(1H,d,J=8.5Hz),7.87(2H,d,J=8.5),7.85(1H,d,J=8.5Hz),7.66-7.58(2H,m),7.48(1H,m),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,m),6.66(1H,s),6.16(1H,s),5.43(1H,m),5.30(1H,m),5.13(1H,m),4.93(1H,m),4.78(1H,m),4.53-449(1H,m),4.38-4.35(1H,m),4.13-4.11(1H,m),3.66-340(2H,m),2.81-2.72(2H,m),2.42(3H,s),2.00-0.80(19H,m).
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和4-羧基苯基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 871.2(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和4-甲氧基苯基磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 857.2(M+H)+.
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 10.48(1H,s),8.09(1H,d,J=3.5Hz),8.01(1H,d,J=8.0Hz),7.92(2H,d,J=8.5Hz),7.85(1H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.66-7.58(2H,m),7.48(1H,d,J=4.5Hz),7.11(1H,t,J=4.5Hz),6.93(2H,d,J=8.5Hz),6.75(1H,s),6.14(1H,s),5.30(1H,dd,J=18.0,9.0Hz),5.16(1H,d,J=8.0Hz),4.77(1H,m),4.65(2H,dd,J=16.5,8.0Hz),4.49(1H,t,J=9.0Hz),4.36(1H,ddd,J=11.0,11.0,3.5Hz),4.13-4.10(1H,m),3.86(3H,s),2.81-2.72(2H,m),2.44-2.37(1H,m),2.17(1H,dd,J=17.5,8.5Hz)1.82-0.8(19H,m).
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和2-氨基-苯磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 842.24(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和喹啉-8-磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 878.3(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和3-氟-苯磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 845.2(M+H)+.
实施例118-实施例122(式IV)可以按照实施例2、3、4、5、46或52中所述的方法制备。
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和苯并[b]噻吩-2-磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 883.3(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和2-噻吩磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 833.4(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和5-甲基-2-吡啶磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 842.2(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和4-氯-3-吡啶磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 862.2(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 831.2(M+H)+.
实施例128至实施例142(式IV)
上述实施例按照实施例46所述的方法,通过用实施例3的标题化合物和相应的磺酰胺开始进行制备。
MS(ESI)m/z 862.4(M+H)+
MS(ESI)m/z 803.3(M+H)+
MS(ESI)m/z 805.3(M+H)+.
MS(ESI)m/z 817.3(M+H)+.
MS(ESI)m/z 831.3(M+H)+.
MS(ESI)m/z 795.2(M+H)+.
MS(ESI)m/z 792.2(M+H)+.
MS(ESI)m/z 818.3(M+H)+.
MS(ESI)m/z 821.2(M+H)+.
MS(ESI)m/z 835.1(M+H)+
MS(ESI)m/z 835.1(M+H)+
MS(ESI)m/z 819.4(M+H)+.
MS(ESI)m/z 805.2(M+H)+.
MS(ESI)m/z 825.4(M+H)+.
MS(ESI)m/z 867.4(M+H)+.
实施例143-实施例144(式IV),可以按照实施例46中所述的方法,从实施例2的标题化合物和相应的磺酰胺开始制备:
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和4-吗啉磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 836.3(M+H)+.
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ 10.05(1H,s),8.09(1H,d,J=3.5Hz),8.01(1H,d,J=8.0Hz),7.83(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.66-7.58(2H,m),7.50(1H,d,J=5.0Hz),7.14(1H,t,J=4.0Hz),6.74(1H,s),6.13(1H,s),5.79(1H,dd,J=18.0,9.0Hz),5.12(1H,m),5.05(1H,t,J=9.5Hz),4.76(1H,m),4.68-4.65(2H,m),4.38-433(2H,m),4.09(1H,dd,J=11.5,3.5Hz),3.79(2H,t,3.6Hz),3.76-3.67(2H,m),3.38-3.28(2H,m),3.17(2H,t,3.6Hz),2.76-2.70(2H,m),2.59(1H,m),2.28(1H,dd,J=64,3.6Hz)1.93-1.78(2H,m),1.57-0.80(16H,m).
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和4-甲基-哌嗪磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 849.3(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和二甲氨基-磺酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 794.3(M+H)+.
按照实施例46所述的方法,通过从实施例3的标题化合物和磺酰基二酰胺开始,制得标题化合物。
MS(ESI)m/z 766.4(M+H)+.
实施例149-实施例156(式IV),可以按照实施例2、3、4、5、42或59中所述的方法制备。
本发明的化合物显示出有效的抗HCV NS3蛋白酶的抑制特性。下列实施例阐述了可以测试本发明化合物抗-HCV效果的试验。
实施例157.NS3/NS4a蛋白酶测定
利用内部淬灭荧光底物测定HCV蛋白酶的活性和抑制。DABCYL和EDANS基团连接于短肽的相反末端。蛋白水解裂解缓解了DABCYL基团对EDANS荧光的淬灭。通过Molecular Devices Fluoromax(或等同物)利用355纳米的激发波长和485纳米的发射波长来测定荧光。
在Corning白色半区域96-孔板(VWR 29444-312[Corning 3693])中测定,使用NS4A辅因子束缚的全长NS3 HCV蛋白酶1b(最终酶浓度1到15nM)。测定缓冲液用10μ MNS4A辅因子Pep 4A(Anaspec 25336或自身的,MW 1424.8)补足。RETS1(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2,AnaSpec 22991,MW 1548.6)用作荧光肽底物。测定缓冲液含有pH7.5的50mM Hepes,30mMNaCl和10mM BME。酶反应在室温下在不存在和存在抑制剂的条件下进行30分钟时间过程。
肽抑制剂HCV Inh1(Anaspec 25345,MW796.8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-OH,[-20℃]和HCV Inh 2(Anaspec25346,MW 913.1)Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys-OH用作参考化合物。
IC50值利用下列公式205在ActivityBase(IDBS)中利用XLFit计算:
y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D))).
实施例158.基于细胞的复制子测定
HCV复制子RNA的定量分析(基于HCV细胞的测定)使用Huh 11-7细胞系进行(Lohmann等,Science 285:110-113,1999)。将细胞以4×103细胞/孔铺板在96孔板上并给料含有DMEM(高葡萄糖),10%胎牛血清,青霉素-链霉素以及非必需氨基酸的培养基。细胞37℃温育在7.5% CO2恒温箱中。温育期结束时,利用Ambion RNAqueous 96试剂盒(目录编号AM1812)由细胞中提取和纯化总RNA。为扩增HCV RNA以使得可通过HCV特异性探针(下面的)检测充分的材料,HCV特异性引物(下面的)介导HCV RNA的逆转录以及利用TaqMan一步RT-PCR Master Mix试剂盒(Applied Biosystems目录编号4309169)通过聚合酶链式反应(PCR)进行的cDNA的扩增。RT-PCR引物的核苷酸序列,其位于HCV基因组的NS5B区域,如下:
HCV正向引物“RBNS5bfor”
5’GCTGCGGCCTGTCGAGCT(SEQ ID NO:1):
HCV反向引物“RBNS5Brev”
5’CAAGGTCGTCTCCGCATAC(SEQ ID NO2).
利用Applied Biosystems(ABI)Prism 7500序列检测系统(SDS)完成RT-PCR产物的检测,所述系统检测用荧光报道分子染料和猝灭剂染料标记的探针在PCR反应过程中作用时发射荧光。在各PCR循环过程中测定荧光量的增加并反映RT-PCR产物的增加量。具体地,定量分析基于阈值循环,其中扩增绘图相交一个限定的荧光阈值。样品阈值循环与已知标准的比较提供了不同样品中相对模板浓度的高灵敏度的测定(ABI User Bulletin # 2 December 11,1997)。利用ABI SDS程序1.7版本分析数据。通过利用HCV RNA标准与已知拷贝数的标准曲线可将相对的模板浓度转变为RNA拷贝数(ABI User Bulletin # 2 December 11,1997)。
利用下列标记的探针检测RT-PCR产物:
5’FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA(SEQ ID NO:3)
FAM=荧光报道分子染料。
TAMRA:=猝灭剂染料。
RT反应在48℃进行30分钟然后进行PCR。在ABI Prism 7500序列检测系统上用于PCR反应的热循环仪参数为:95℃ 10分钟1个循环,然后40个循环,各包括在一个95℃ 15秒的一个温育以及60℃ 1分钟的第二温育。
为了将数据正规化到细胞RNA内的内部对照分子,对细胞信使RNA甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)进行RT-PCR。GAPDH拷贝数在所用细胞系中非常稳定。对待测定其HCV拷贝数的相同的RNA样品进行GAPDH RT-PCR。GAPDH引物和探针包含在ABI Pre-Developed TaqMan检测试剂盒(目录编号4310884E)中。HCV/GAPDH RNA的比例用于计算用以评价HCV RNA复制抑制的化合物的活性。
作为HCV复制抑制剂(基于细胞的测定)的化合物在含有Huh-7细胞
系的复制子中的活性
通过比较暴露于化合物的细胞的与暴露于DMSO载体的细胞(负性对照)中的正规化于GAPDH的HCV RNA的量(即HCV/GAPDH之比例)来测定特异性抗-病毒化合物对Huh-11-7细胞中HCV复制子RNA水平的作用。具体地,细胞以4 x 103个细胞/孔铺板在96孔板中并与下述物质一起温育:1)含有1% DMSO(0%抑制对照)的培养基,或2)培养基/1% DMSO,其中含有固定浓度的化合物。然后如上所述将96孔板在37℃温育4天(EC50测定)。抑制百分比定义为:
% 抑制=100-100*S/C1
其中
S=样品中HCV RNA拷贝数/GAPDH RNA拷贝数的比率:
C1=0%抑制对照(培养基/1%DMSO)中HCV RNA拷贝数/GAPDHRNA拷贝数的比率。
通过以特异性化合物的最高浓度1.5uM开始以及以最小浓度0.23nM结束将系列,三倍稀释的三log化合物添加至孔中来产生抑制剂的剂量响应曲线。如果EC50值不良好地位于曲线中,则进行进一步的系列稀释(例如500nM到0.08nM)。基于IDBS Activity Base程序“XL Fit”利用4-参数、非线性回归拟合(型号#205第4.2.1版,build16)测定EC50。
在上述试验中,发现本发明的代表性化合物具有HCV复制抑制活性和HCV NS3蛋白酶抑制活性。例如,如上所述的式II的代表性化合物,表现出显著的HCV复制抑制活性。在抑制不同HCV基因型包括基因型1、2、3和4的HCV NS3蛋白酶中,这些化合物也是有效的。作为一个非限制性例子,使用基于细胞的复制子试验,式II优选实例中的代表性化合物表现出小于0.2nM至约2nM范围内的EC50值。这些优选例子的代表性化合物还抑制不同HCV基因型的HCV NS3蛋白酶,例如基因型1a、1b、2a、2b、4a,其IC50在小于0.2nM至约50nM的范围内。
在效力方面,在HCV NS3蛋白酶抑制活性试验中,与它们相应的酸衍生物相比,式II的代表性化合物发现具有至少10x改进。
代表性化合物的药物动力学分析表现出高的肝药物水平。对于这些化合物,肝/血浆的浓度比发现是约50-500。
代表性化合物的药物动力学分析表现出高的肝药物水平和低的血浆和心脏药物水平。对于在大鼠中的20mg/kg的单一口服剂量,在给药后3小时,式II’和II”的化合物表现出肝药物浓度/血浆浓度的比值为~100至~300。此外,给药后24小时,式II’的化合物产生的肝浓度是它的复制子EC50值的600倍。在大鼠中在20mg/kg的剂量下,与在血浆中相比,式II’的化合物同样表现出较低的心脏药物浓度,其中心脏/血浆的药物浓度的Cmax比值为0.15。
本发明的化合物没有表现出对细胞色素P450酶的显著抑制。
代表性化合物的药物动力学分析表现出高的肝药物水平。对于这些化合物,肝/血浆的浓度比值发现约50-500。
尽管已经描述了本发明的各种优选的实施方案,但是并非要将本发明限制于此,相反本领域技术人员将会认识到可在本发明的精神和所附权利要求书的范围内可以对其进行变化和修饰。
Claims (10)
1.按照式II的化合物:
以及其药学上可接受的盐,其中
每个X1、X2、X3和X4独立地选自-CR6,其中R6独立地选自:
(i)氢;
(ii)-M-R4,M是O,其中R4是含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基;
A选自氢、-(C=O)-O-R1、-(C=O)-R2、或-S(O)2-R1;
每个R1独立地选自下列基团:
(i)噻吩基;
(ii)杂环烷基,其中所述杂环烷基是含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元非-芳香的环;和
(iii)-C1-C8烷基;任选被-C(O)O-C1-C6烷基取代的-C3-C6环烷基;或-C3-C6环烯基;
每个R2独立地选自下列基团:
(i)噻吩基;
(ii)吡咯烷基;
(iii)含有1个S原子的-C1-C6烷基;
G选自-NHS(O)2-R3;其中R3选自:
(i)杂环烷基,其中所述杂环烷基是含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的6-元非-芳香的环,并且所述杂环烷基任选被C1-C6烷基取代;和
(ii)任选被0、1、2或3个-F、-Cl、-Br或-I取代的-C1-C8烷基;或-C3-C6环烷基;
W不存在,或-C2-C4亚烷基-;
Z选自苯基、噻唑基和噻吩基,其中所述噻吩基任选被-F、-Cl、-Br或-I或C2-C6链烯基取代。
2.权利要求1的化合物,其中
W不存在、或-C2-C4亚烷基-;
Z是苯基、任选被C2-C4链烯基取代的噻吩基、和噻唑基;
A选自-C(O)-R2,其中R2选自噻吩基、吡咯烷基、和含有1个S原子的-C1-C6烷基;和
G是-NH-SO2-R3,其中R3选自-C1-C8烷基、杂环烷基,其中所述杂环烷基是含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的6-元非-芳香的环,并且所述杂环烷基任选被C1-C6烷基取代;或-C3-C6环烷基。
5.一种药物组合物,其包含单独或与可药用载体或赋形剂结合的抑制量的权利要求1的化合物。
6.权利要求5的药物组合物在制备用于治疗受试者中丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
7.权利要求5的药物组合物在制备用于抑制丙型肝炎病毒复制的药物中的用途。
8.根据权利要求6的用途,其进一步包含同时给药附加的抗-丙型肝炎病毒药剂。
9.根据权利要求8的用途,其中所述附加的抗-丙型肝炎病毒药剂选自:α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林、金刚胺。
10.根据权利要求8的用途,其中所述附加的抗-丙型肝炎病毒药剂为丙型肝炎病毒解旋酶,聚合酶,金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
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EP2305697A3 (en) * | 2005-07-25 | 2011-07-27 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
DE602006019323D1 (de) | 2005-10-11 | 2011-02-10 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
KR20090024834A (ko) | 2006-07-05 | 2009-03-09 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 |
KR101615500B1 (ko) | 2006-10-27 | 2016-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
AU2008251425A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Array Biopharma, Inc. | Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication |
US20090005387A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Deqiang Niu | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors |
WO2009005690A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
CL2008003384A1 (es) | 2007-11-14 | 2009-12-11 | Enanta Pharm Inc | Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c. |
US8268777B2 (en) * | 2007-12-05 | 2012-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Oximyl macrocyclic derivatives |
WO2009073719A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl derivatives |
US8193346B2 (en) * | 2007-12-06 | 2012-06-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
EP2245015A4 (en) * | 2008-01-24 | 2012-05-30 | Enanta Pharm Inc | DIFLUORATED TRIPEPTIDES AS INHIBITORS OF HCV SERINE PROTEASE |
EP2250174B1 (en) | 2008-02-04 | 2013-08-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
CA2705300A1 (fr) * | 2008-02-15 | 2009-06-04 | Xeda International | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease |
JP5490778B2 (ja) * | 2008-03-20 | 2014-05-14 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルス阻害剤としてのフッ素化大環状化合物 |
JP2011519364A (ja) | 2008-04-15 | 2011-07-07 | インターミューン・インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤 |
DK2310095T3 (da) | 2008-07-22 | 2012-12-10 | Merck Sharp & Dohme | Makrocykliske quinoxalinforbindelser som hcv-ns3-protease-inhibitorer |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
UY32099A (es) * | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
WO2010118078A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
WO2010132163A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
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TW201117812A (en) | 2009-08-05 | 2011-06-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
CA2774145C (en) * | 2009-09-15 | 2015-10-27 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
TW201119667A (en) * | 2009-10-19 | 2011-06-16 | Enanta Pharm Inc | Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
WO2011063502A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
KR101579079B1 (ko) * | 2010-03-10 | 2015-12-21 | 애브비 바하마스 리미티드 | 고체 조성물 |
CN103038229B (zh) * | 2010-05-26 | 2016-05-11 | 桑诺维恩药品公司 | 杂芳基化合物及其使用方法 |
JP2013528217A (ja) * | 2010-06-07 | 2013-07-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 大環状c型肝炎セリンプロテアーゼ阻害薬 |
EA029145B1 (ru) | 2010-09-21 | 2018-02-28 | Энанта Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы hcv сериновой протеазы, полученные из макроциклического пролина |
US20120101032A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
EP2658859A4 (en) * | 2010-12-30 | 2014-07-30 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS |
KR20140003521A (ko) * | 2010-12-30 | 2014-01-09 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 페난트리딘 매크로사이클릭 c형 간염 세린 프로테아제 억제제 |
AR085352A1 (es) | 2011-02-10 | 2013-09-25 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP6038179B2 (ja) | 2012-01-11 | 2016-12-07 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Hcvプロテアーゼ阻害剤の製造方法 |
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EP2914613B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9643999B2 (en) * | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
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CN111689951A (zh) * | 2020-06-11 | 2020-09-22 | 西北师范大学 | 一种1-苄基-3-烷基喹喔啉-2(1h)-酮的合成方法 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
JP4352594B2 (ja) * | 2000-03-15 | 2009-10-28 | 三菱マテリアル株式会社 | 酸化物イオン伝導体及びその製造方法並びにこれを用いた燃料電池 |
MY140680A (en) * | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
AU2004211637C1 (en) | 2003-02-07 | 2010-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US7173004B2 (en) | 2003-04-16 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus |
US7176208B2 (en) | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
WO2004093798A2 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
JP4704342B2 (ja) * | 2003-09-22 | 2011-06-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎ウイルスに対し活性な大環状ペプチド |
JP4525982B2 (ja) * | 2003-09-26 | 2010-08-18 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウイルスのns3セリンプロテアーゼの大環状インヒビター |
US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP1689770A1 (en) * | 2003-11-20 | 2006-08-16 | Schering Corporation | Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
TW200518746A (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Schering Corp | Novel inhibitors of hepatitis C virus NS3/NS4A serine protease |
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Youwei Yan et al.Complex of NS3 protease and NS4A peptide of BK strain hepatitis C virus: A 2.2 A resolution structure in a hexagonal crystal form.《Protein Science》.1998,第7卷(第4期),837-847. * |
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