KR101505056B1 - 퀴녹살리닐 매크로사이클릭 ｃ형 간염 바이러스 세린 프로테아제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세린 프로테아제의 활성, 특히 C형 간염 바이러스(HCV) NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스의 생명 주기를 방해하며, 또한 항바이러스제로서도 유용하다. 추가로, 본 발명은 HCV 감염을 앓는 개체에게 투여하기 위한, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여 개체의 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
세린 프로테아제, C형 간염, 매크로사이클릭 퀴녹살리닐, 약제학적 조성물
Description
[관련 출원]
본 출원은 2006년 6월 26일에 출원된 미국 가출원 제60/872,442호의 이점을 청구한다. 상기 출원의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV: hepatitis C virus)에 대한 활성을 갖고 HCV 감염 치료에 유용한 신규한 매크로사이클에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 매크로사이클릭 화합물, 당해 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 사용방법, 및 당해 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
HCV는 비-A형 및 비-B형 간염의 주요 원인으로, 선진국 및 개발도상국 모두에서 증가되고 있는 심각한 공중 건강 문제이다. 전 세계적으로 2억 명이 넘는 사람이 당해 바이러스에 감염되었으며, 이는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 감염된 개체의 수의 거의 5배에 달하는 것이다. HCV로 감염된 환자는, 만성 감염을 앓는 개체의 비율이 높기 때문에, 간경화, 후속되는 간세포암종 및 말기 간 질환 발생의 위험성이 증가한다. 서양에서 HCV는 간세포 암종의 가장 주요한 원인이며, 환자에게 간 이식이 요구되게 하는 가장 주요한 원인이다.
항-HCV 치료제의 개발에는 상당한 장벽이 존재하며, 당해 장벽은 바이러스의 지속성, 숙주에서의 복제 동안의 바이러스의 유전적 다양성, 약물-저항성 돌연변이체를 발생시키는 바이러스의 높은 비율, 재현성 있는 감염성 배양 시스템의 결여, 및 HCV 복제 및 병인에 대한 소동물 모델의 결여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대다수의 경우, 완만한 감염 경로 및 복잡한 간 생물학을 고려하면, 심각한 부작용을 나타낼 수도 있는 항바이러스 약물에 상당한 주의를 기울여야 한다.
현재, 단지 2가지의 승인된 HCV 감염 치료법이 있다. 최초의 치료요법은 일반적으로 3 내지 12개월 과정의 정맥내 인터페론-α(INF-α)를 포함하는 반면, 승인된 새로운 2세대 치료법은 INF-α 및 리바비린과 같은 일반적 항바이러스성 뉴클레오사이드 모방체를 사용한 공치료법을 포함한다. 이들 모든 치료 방법은 인터페론과 관련된 부작용을 갖고 HCV 감염에 대한 효능이 낮다. 이미 존재하는 치료법은 내성이 불량하고 효능이 실망스럽기 때문에, 효과적인 HCV 감염 치료용 항바이러스제를 개발할 필요가 있다.
대다수의 개체가 만성 감염되고 무증상이며 예후가 알려지지 않은 환자 집단에서, 바람직하게는, 효과적인 약물은 현재 사용할 수 있는 치료법보다 상당히 적은 부작용을 갖는다. C형 간염 비구조 단백질-3(NS3)은 바이러스 다중단백질의 가공 및 결과적으로 바이러스의 복제에 필요한 단백질분해 효소이다. HCV 감염과 관 련된 무수히 많은 수의 바이러스 변이체에도 불구하고, NS3 프로테아제의 활성 부위는 매우 잘 보존되어 있어, 이를 억제하는 것은 매우 훌륭한 방법이다. 프로테아제 억제제를 사용한 HIV의 치료에서의 최근의 성공은, NS3의 억제가 HCV 퇴치법에서 주요 표적이라는 개념을 지지한다.
HCV는 플라비리다에(flaviridae)형 RNA 바이러스이다. HCV 게놈은 싸여있으며, 대략 9600 염기 쌍으로 구성된 단일 가닥 RNA 분자를 함유한다. 이는 약 3010 아미노산으로 이루어진 폴리펩타이드를 암호화한다.
HCV 다중단백질은 바이러스 및 숙주 펩티다제에 의해 다양한 기능을 하는 10개의 별개의 펩타이드로 처리된다. 3개의 구조 단백질, C, E1 및 E2가 존재한다. P7 단백질은 기능이 알려지지 않았으나, 매우 가변적인 서열로 이루어진다. 6개의 비구조 단백질이 존재한다. NS2는 NS3 단백질의 일부와 함께 기능하는 아연-의존성 메탈로프로테이나제이다. (이의 NS2와의 관련성과는 별도로) NS3은 하나의 촉매 작용기 세린 프로테아제(이는 공동인자로서 NS4A를 필요로 한다)를 N-말단에 도입하고, 또 하나의 촉매 작용기인 ATP-아제-의존성 헬리카제 작용기를 카복실-말단에 도입한다. NS4A는 강하게 결합되어 있으나, 세린 프로테아제의 비-공유결합성 공동인자이다.
NS3.4A 프로테아제는 바이러스 다중단백질 상의 4개 부위의 절단을 담당한다. NS3-NS4A 절단은 자가촉매성으로, 시스 상태에서 발생한다. 나머지 3개의 가수분해물인 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B는 모두 트랜스 상태에서 발생한다. NS3은 구조적으로 카이모트립신형 프로테아제로 분류되는 세린 프로테아제이다. NS 세린 프로테아제는 그 자체로 단백질분해 활성을 갖지만, HCV 프로테아제 효소는 다중단백질 절단의 촉매와 관련하여 효과적인 효소는 아니다. NS4A 단백질의 중앙 소수성 부위가 이러한 향상에 필요하다는 것이 알려져 있다. NS3 단백질의 NS4A의 복합체 형성은 모든 부위에서의 단백질분해 효능을 향상시키는 처리 과정에 필요한 것으로 보인다.
항바이러스제의 개발을 위한 일반적 전략은, 바이러스의 복제에 필수적이고 바이러스적으로 부호화된 효소(NS3를 포함한다)를 불활성화시키는 것이다. NS3 프로테아제 억제제를 발견하고자 하는 현재의 노력은 문헌[참조: S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002)]에 의해 검토되었다. HCV 프로테아제 억제제의 합성을 기술하는 다른 특허문헌으로는 국제 공개공보 제WO 00/59929호(2000), 제WO 99/07733호(1999), 제WO 00/09543호(2000) 및 제WO 99/50230호(1999); 미국 특허 제5861297호(1999), 제6410531호, 제7176208호 및 제7125845호; 미국 특허공보 제20050153877호 및 제20050261200호가 있다.
발명의 요약
본 발명은 세린 프로테아제의 활성, 특히 C형 간염 바이러스(HCV) NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 신규한 HCV 프로테아제 억제제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스의 생명 주기를 방해하며, 또한 항바이러스제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 HCV 감염을 앓는 개체에게 투여하기 위한 상기한 화합물, 염, 에스테르 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭) 및 다른 항-HCV 제제, 예를 들면, 인터페론(예를 들면, α-인터페론, β-인터페론, 콘센서스(consensus) 인터페론, 페그(pegylated) 인터페론, 알부민, 또는 기타 공액 인터페론), 리바비린, 아만타딘, 기타 HCV 프로테아제 억제제 또는 HCV 폴리머라제, 헬리카제 또는 내부 리보솜 도입 부위 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하여 개체의 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 기술한다.
위의 화학식 I에서,
A는 H, -(C=O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(O)-NH-R2, -S(O)2-R1 및 -S(O)2NHR2로부터 선택되고;
R1은 각각
(i) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
(ii) 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및
(iii) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 -C1-C8알킬, -C2-C8알케닐 또는 -C2-C8알키닐; O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 치환된 -C1-C8알킬, 치환된 -C2-C8알케닐 또는 치환된 -C2-C8알키닐; -C3-C12사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12사이클로알킬; -C3-C12사이클로알케닐 또는 치환된 -C3-C12사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 각각
(i) 수소;
(ii) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
(iii) 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및
(iv) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 -C1-C8알킬, -C2-C8알케닐 또는 -C2-C8알키닐; O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 치환된 -C1-C8알킬, 치환된 -C2-C8알케닐 또는 치환된 -C2-C8알키닐; -C3-C12사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12사이클로알킬; -C3-C12사이클로알케닐 또는 치환된 -C3-C12사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
G는 -NHS(O)2-R3 및 -NH(SO2)NR4R5로부터 선택되고, 여기서,
R3은 각각
(i) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
(ii) 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및
(iii) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 -C1-C8알킬, -C2-C8알케닐 또는 -C2-C8알키닐; O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 치환된 -C1-C8알킬, 치환된 -C2-C8알케닐 또는 치환된 -C2-C8알키닐; -C3-C12사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12사이클로알킬; -C3-C12사이클로알케닐 또는 치환된 -C3-C12사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
단, R3은 -CH2Ph 또는 -CH2CH2Ph가 아니고;
R4 및 R5는 각각
(i) 수소;
(ii) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
(iii) 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및
(iv) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 -C1-C8알킬, -C2-C8알케닐 또는 -C2-C8알키닐; O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 치환된 -C1-C8알킬, 치환된 -C2-C8알케닐 또는 치환된 -C2-C8알키닐; -C3-C12사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12사이클로알킬; -C3-C12사이클로알케닐 또는 치환된 -C3-C12사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
L은 -CH2-, -O-, -S- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
X 및 Y는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 사이클릭 잔기를 형성하고;
W는 부재하거나, -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(O)NH- 및 -C(O)N(Me)-로부터 선택되거나; 또는 W는 -C2-C4알킬렌- 또는 치환된 -C2-C4알킬렌-일 수 있고;
Z는
(i) 수소;
(ii) -CN;
(iii) -N3;
(iv) 할로겐;
(v) -NH-N=CH(R2)(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같다);
(vi) 아릴, 치환된 아릴;
(vii) 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴;
(viii) -C3-C12사이클로알킬, 치환된 -C3-C12사이클로알킬, 헤테로사이클로알 킬, 치환된 헤테로사이클로알킬;
(ix) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6알킬;
(x) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C2-C6알케닐; 및
(xi) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C2-C6알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
j는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
k는 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
또 하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 기술한다. 본 발명의 또 하 나의 양태에서, 상기한 약제학적 조성물을 사용하여 치료를 필요로 하는 개체의 C형 간염 감염을 치료하는 방법이 기술된다.
본 발명의 제1 양태는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭; 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 기타 양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 내지 V의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭; 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 배합물에 관한 것이다.
화학식 II의 화합물:
위의 화학식 II에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 -CR6 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서,
R6은
(i) 수소; 할로겐; -NO2; -CN;
(ii) -M-R4(여기서, M은 O, S 또는 NH이고, R4는 상기 정의한 바와 같다);
(iii) NR4R5(여기서, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다);
(iv) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐 또는 -C2-C8 알키닐; O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐 또는 치환된 -C2-C8 알키닐; -C3-C12 사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알킬; -C3-C12 사이클로알케닐 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐;
(v) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴; 및
(vi) 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
A, G, W 및 Z는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
하나의 예에서, W는 부재하거나, -C2-C4 알킬렌- 또는 치환된 -C2-C4 알킬렌-이다. Z는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 치환된 아릴이다. A는 -C(O)-R2, -C(O)-O-R2, -S(O)2NHR2 및 -C(O)-NH-R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐, 치환된 -C2-C8 알키닐, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 선택된다. G는 -NH-SO2-NH-R3 또는 -NHSO2-R3일 수 있고, 여기서, R3은 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 선택된다.
또 하나의 예에서, W는 부재하거나, -C2-C4 알킬렌- 또는 치환된 -C2-C4 알킬렌-이다. Z는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 치환된 아릴이다. A는 -C(O)-O-R2, -S(O)2NHR2 또는 -C(O)-NH-R2이고, 여기서, R2는 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐, 치환된 -C2-C8 알키닐, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C1-C8 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 선택된다.
또 하나의 예에서, W는 부재한다. Z는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아 릴 또는 치환된 아릴이다. A는 -C(O)-O-R1이고, 여기서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다.
바람직한 예에서, W는 부재한다. Z는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. A는 -C(O)-O-R1이고, 여기서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다.
또 하나의 바람직한 예에서, W는 부재한다. Z는 2-티오페닐이다. A는 -C(O)-O-R1이고, 여기서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II' 및 II"로부터 선택된 화학식을 갖는다.
화학식 II'
화학식 II"
위의 화학식 II' 및 II"에서,
A는 -C(O)-O-R1이고, 여기서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고,
G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C3-C12 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필) 및 치환된 -C3-C12 사이클로알킬로부터 선택되고,
R100은 수소 또는 -O-CH3이다.
화학식 III의 화합물:
위의 화학식 III에서,
Y1, Y2 및 Y3은 각각 CR6, N, NR6, S 및 O로부터 독립적으로 선택되고,
A, G, W 및 Z는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,
R6은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
하나의 예에서, W는 부재하거나, -C2-C4 알킬렌- 또는 치환된 -C2-C4 알킬렌-이다. Z는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 치환된 아릴이다. A는 -C(O)-R2, -C(O)-O-R2, -S(O)2NHR2 및 -C(O)-NH-R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐, 치환된 -C2-C8 알키닐, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 선택된다. G는 -NH-SO2-NH-R3 또는 -NHSO2-R3일 수 있고, 여기서, R3은 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 선택된다.
또 다른 예에서, W는 부재하거나, -C2-C4 알킬렌- 또는 치환된 -C2-C4 알킬렌-이다. Z는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 치환된 아릴이다. A는 -C(O)-O-R2, -S(O)2NHR2 또는 -C(O)-NH-R2이고, 여기서, R2는 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐, 치환된 -C2-C8 알키닐, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C1-C8 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 선택된다.
또 하나의 예에서, W는 부재한다. Z는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 치환된 아릴이다. A는 -C(O)-O-R1이고, 여기서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이 클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 예에서, W는 부재한다. Z는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. A는 -C(O)-O-R1이고, 여기서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다.
또 하나의 예에서, W는 부재한다. Z는 2-티오페닐이다. A는 -C(O)-O-R1이고, 여기서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다.
또 하나의 예에서, W는 부재한다. Z는, 제한 없이, 2-티오페닐일 수 있다. A는 -C(O)-O-R1이고, 여기서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 대표적 화합물은 화학식 IV에 따르는 표 1 내지 4에 기재된 화합물을 비제한적으로 포함하는다.
본 발명의 추가의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다.
위의 화학식 IV에서,
A, Q 및 G는 본원의 A-매트릭스, Q-매트릭스 및 G-매트릭스 표(표 5 내지 7)에서 정의한 바와 같다.
이하 A-매트릭스, Q-매트릭스 및 G-매트릭스 표는, 하나의 A 치환체가 A-매트릭스로부터 선택되고 하나의 Q 치환체가 Q-매트릭스로부터 선택되고 하나의 G 치환체가 G-매트릭스로부터 선택되는 경우 본 발명의 추가의 화합물이 기술되는, 화 학식 IV에 도시된 코어 환 구조 상에 존재하는 치환체들을 나타낸다. 화합물은, 화학식 IV의 A, Q, G-치환된 매크로사이클에 도달하기 위해, A-매트릭스로부터의 임의의 원소를 Q-매트릭스로부터의 임의의 원소와 G-매트릭스로부터의 임의의 원소와 함께 선택함으로써 형성된다. 예를 들면, A가 A-매트릭스로부터의 원소 A01이고 Q가 Q-매트릭스로부터의 원소 Q0l이고 G가 G-매트릭스로부터의 원소 G02인 화학식 IV의 화합물은 A01Q01G02번으로 지정된다.
따라서, 본 발명은 A가 A-매트릭스에서의 임의의 원소이고 Q가 Q-매트릭스의 임의의 원소이고 G가 G-매트릭스의 임의의 원소인 화학식 IV의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
구체적인 화합물로는 A01Q01G02; A01Q02G02; A01Q03G02; A01Q38G02; A01Q48G02; A01Q49G02; A01Q61G02; A05Q01G03; A01Q02G03; A05Q03G05; A09Q38G02; A30Q48G02; A01Q49G03; A05Q01G20; A05Q01G24; A05Q01G05; A05Q61G11; A05Q01G11; A30Q01G11; A05Q38G24; A05Q38G02; A05Q49G05; A30Q02G03; A09Q01G02; A09Q02G02; A09Q03G02; A095Q38G02; A09Q48G02; A09Q61G03; A30Q03G02; A30Q03G03; A30Q05G09; A30Q61G02; A05Q03G09; A05Q03G09; A01Q38G02; A01Q49G24; A05Q61G20; A09Q38G20; A30Q48G24; A30Q48G20; A30Q49G24; A05Q38G09; A05Q17G09; A05Q09G09; A05Q04G09; A05Q08G11; A05Q01G06; A05Q16G02; A05Q17G02; A05Q25G02; A03Q01G02; A06Q01G02; 및 A16Q01G02가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
추가의 국면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물을 제공한다.
화학식 V의 화합물:
위의 화학식 V에서,
A는 H, -(C=O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(O)-NH-R2, -S(O)2-R1 및 -S(O)2NHR2로부터 선택되고;
R1은 각각
(i) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
(ii) 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및
(iii) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐 또는 -C2-C8 알키닐; O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐 또는 치환된 -C2-C8 알키닐; -C3-C12 사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알킬; -C3-C12 사이클로알케닐 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 각각
(i) 수소;
(ii) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
(iii) 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및
(iv) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐 또는 -C2-C8 알키닐; O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐 또는 치환된 -C2-C8 알키닐; -C3-C12 사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알킬; -C3-C12 사이클로알케닐 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
G는 -OH, -NHS(O)2-R3 및 -NH(SO2)NR4R5로부터 선택되고, 여기서,
R3은 각각
(i) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
(ii) 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및
(iii) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐 또는 -C2-C8 알키닐; O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐 또는 치환된 -C2-C8 알키닐; -C3-C12 사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알킬; -C3-C12 사이클로알케닐 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 각각
(i) 수소;
(ii) 아릴; 치환된 아릴; 헤테로아릴; 치환된 헤테로아릴;
(iii) 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및
(iv) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐 또는 -C2-C8 알키닐; O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 각각 함유하는 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐 또는 치환된 -C2-C8 알키닐; -C3-C12 사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알킬; -C3-C12 사이클로알케닐 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
L은 -CH2-, -O-, -S- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
X 및 Y는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 사이클릭 잔기를 형성하고;
W는 부재하거나, -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(O)NH- 및 -C(O)N(Me)-로부터 선택되고;
Z는
(i) 수소;
(ii) -CN;
(iii) -N3;
(iv) 할로겐;
(v) -NH-N=CH(R2)(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같다);
(vi) 아릴, 치환된 아릴;
(vii) 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴;
(viii) -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬;
(ix) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
(x) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐; 및
(xi) O, S 및 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
j는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
k는 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
하나의 예에서, L은 -CH2-이고, j는 2이고, k는 1이다. A는 -C(O)-R2, -C(O)-O-R2, -S(O)2NHR2 및 -C(O)-NH-R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐, 치환된 -C2-C8 알키닐, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 선택된다. G는 -NH-SO2-NH-R3 또는 -NHSO2-R3일 수 있고, 여기서, R3은 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 선택된다.
또 다른 예에서, L은 -CH2-이고, j는 2이고, k는 1이다. A는 -C(O)-O-R2, -S(O)2NHR2 또는 -C(O)-NH-R2이고, 여기서, R2는 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 -C2-C8 알케닐, 치환된 -C2-C8 알키닐, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 또는 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C1-C8 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, -C3-C12 사이클로알킬, -C3-C12 사이클로알케닐, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알케닐로부터 선택된다.
또 하나의 예에서, L은 -CH2-이고, j는 2이고, k는 1이다. W는 부재한다. Z는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 치환된 아릴이다. A는 -C(O)-O-R1이고, 여기서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 예에서, L은 -CH2-이고, j는 2이고, k는 1이다. W는 부재한다. Z는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. A는 -C(O)-O-R1이고, 여기서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C12 사이클로알킬, 치환된 -C3-C12 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. G는 -NHSO2-R3이고, 여기서, R3은 -C3-C12 사이클로알킬 및 치환된 -C3-C12 사이클로알킬로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물(예를 들면, 상기한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 기타 항-HCV 제제를 추가로 함유할 수 있거나, 기타 항-HCV 제제와 함께, 예를 들면, 병용 요법의 일부로서 (동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 항-HCV 제제의 예는 α-인터페론, β-인터페론, 리바비린 및 아만타딘을 비제한적으로 포함한다. 추가의 상세한 사항은 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); 국제 공개공보 제WO 00/59929(2000), 제WO 99/07733(1999), 제WO 00/09543(2000), 제WO 99/50230(1999); 미국 특허 제5861297호(1999); 및 미국 특허원 제2002/0037998호(2002)]을 참조한다.
추가의 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 기타 HCV 프로테아제 억제제를 추가로 함유할 수 있다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 HCV 생명 주기에서 헬리카제, 폴리머라제, 메탈로프로테아제 및 내부 리보솜 도입 부위(IRES: internal ribosome entry site)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타 표적물의 억제제(들)를 추가로 포함할 수 있다.
추가의 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물의 항-HCV 바이러스 유효량 또는 억제량을 C형 간염 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하여, 상기 개체의 C형 간염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태는 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물과 접촉시켜, 예를 들면, 샘플 중에 존재할 수 있는 HCV에 의한 감염 가능성을 감소시켜 생물학적 샘플을 처리하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 국면은 본원에 기재된 합성 수단을 사용하여 본원에 기재된 화합물을 제조하는 방법이다.
정의
본 발명을 설명하는 데 사용된 각종 용어들의 정의는 다음과 같다. 이들 정의는 특정예에서 다르게 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에 걸쳐 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 일부로서 사용되는 용어에 적용된다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알킬" 또는 "C1-C8 알킬"은 각각 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 8의 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실 라디칼을 비제한적으로 포함하고, C1-C8 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6 알케닐" 또는 "C2-C8 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 각각 탄소수 2 내지 6 또는 2 내지 8의 탄화수소 잔기로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6 알키닐" 또는 "C2-C8 알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 각각 탄소수 2 내지 6 또는 2 내지 8의 탄화수소 잔기로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 그룹을 의미한다. 대표적인 알키닐 그룹은 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C8-사이클로알킬" 또는 "C3-C12-사이클로알킬"은 각각 3 내지 8개 또는 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 카보사이클릭 환 화합물로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 그룹을 의미한다. C3-C8-사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로옥틸을 비제한적으로 포함하고, C3-C12-사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1] 헵틸 및 비사이클로[2.2.2]옥틸을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C8-사이클로알케닐" 또는 "C3-C12-사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 각각 3 내지 8개 또는 3 내지 12개의 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 환 화합물로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 그룹을 의미한다. C3-C8-사이클로알케닐의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 비제한적으로 포함하고, C3-C12-사이클로알케닐의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 비제한적으로 포함하는 1개 또는 2개의 방향족 환을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴 환에 결합된 C1-C3 알킬 또는 C1-C6 알킬 잔기를 의미한다. 이의 예는 벤질, 펜에틸 등을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 환 원자 1개가 S, O 및 N으로부터 선택되고, 환 원자 0, 1 또는 2개가 추가의 헤테로원자(이는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된다)이고, 나머지 환 원자가 탄소인 환 원자를 5 내지 10개 갖는, 모노-, 비- 또는 트리-사이클릭 방향족 라디칼 또는 환을 의미한다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐 등을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 환에 결합된 C1-C3 알킬 또는 C1-C6 알킬 잔기를 의미한다. 이의 예는 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비방향족 3, 4, 5, 6 또는 7원 환 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 그룹 융합된 시스템을 의미하고, 여기서, (i) 각 환은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 5원 환은 각각 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고 6원 환은 각각 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고, (iv) 상기 환 모두는 벤젠 환에 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹은 [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -COOH, -C(O)O-C1-C6알킬, -C(O)O-C2-C6알케닐, -C(O)O-C2-C6알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-헤테로아릴아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)O-헤테로사이클로알킬, -C(O)H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 하 이드록시, -NO2, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C3-C12-사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알케닐, -0-C3-C12-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C3-C12-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C3-C12-사이클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C3-C12-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(0)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤 테로사이클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12- 알케닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C3-C12-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬-SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C3-C12-사이클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로사이클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHS02-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, - 헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C3-C12-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알케닐, -S-C3-C12-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 메틸티오메틸, -Si(알킬)3 또는 -Si(아릴)3을 비제한적으로 포함하는 치환체로 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자를 독립적으로 치환함을 의미한다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등이 추가로 치환될 수 있다고 이해된다. 몇몇 경우에, 치환된 잔기 중이 각각의 치환체는 추가로 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 그룹은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따라, 본원에 기술된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 방향족 그룹일 수 있다. 방향족 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 기술된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 잔기는 또한 지방족 그룹, 지환족 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. "지방족 그룹"은 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 기타 원자의 배합물을 함유할 수 있고, 임의로 하나 이상의 불포 화 단위, 예를 들면, 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 함유하는 비방향족 잔기이다. 지방족 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있고, 탄소수가 바람직하게는 약 1 내지 약 24, 더욱 통상적으로 약 1 내지 약 12이다. 지방족 탄화수소 그룹 이외에도, 지방족 그룹은, 예를 들면, 폴리알콕시알킬, 예를 들면, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족 그룹은 추가로 치환될 수 있다. 지방족 그룹이 본원에 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹 대신에 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "지환족"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화된 카보사이클릭 환 화합물로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 그룹을 의미한다. 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 비제한적으로 포함한다. 이러한 지환족 그룹은 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서, 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 아미노산의 경우, 절대적 입체화학과 관련하여, (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성체 형태를 생성한다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성체 뿐만 아니라 이의 라세미 형태, 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학 이성체는 위에서 설명한 과정에 의해 이들의 각각의 광학 활성 전구체로부터 또는 라세미 혼합물을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 분리 공정은 분리 시약의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복 결정화에 의해, 또는 당업자에게 공지된 이들 기법을 일부 조합하여 수행할 수 있다. 분리와 관련하여 상세한 설명은 문헌[참조: Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions(John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾을 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합, 또는 기타 기하학적 비대칭성 중심을 함유하는 경우, 및 별도로 다르게 특정하지 않는 한, 당해 화합물은 E 및 Z 기하 이성체를 모두 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 간주된다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 편의상 선택되는 것일 뿐으로, 본문에서 특정 형태를 나타내는 것이라는 언급이 없다면, 상기 탄소-탄소 이중 결합은 특정 형태를 나타내는 것이 아니고, 따라서, 본원에서 트랜스로서 임의로 나타낸 탄소-탄소 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 이들 둘 다의 임의 비율의 혼합물일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "개체"는 포유동물을 의미한다. 따라서, 이러한 개체는, 예를 들면, 개, 고양이, 말, 암소, 돼지, 기니아 피그 등을 의미한다. 상기 개체가 인간인 경우가 바람직하다. 상기 개체가 인간인 경우, 본원에서 개체는 환자라 칭명된다.
또한, 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 제조방법으로 형성된 화합물의 염으로서, 이는 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 수반하지 않으면서, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율을 갖는다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 상세히 기재되어 있다. 이러한 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 도중에 동일 반응계에서 제조되거나, 또는 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 무독성 산 부가염을 비제한적으로 포함하며, 이러한 무독성 산 부가염은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 또는 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산을 사용하거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오디드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 비제한적으로 포함한다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 경우에 따라서, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-C6 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 본 발명의 제조방법으로 형성되는 화합물의 에스테르로서, 이는 생체내에서 가수분해되고, 인체 내에서 쉽게 분해되어 모체 화합물 또는 이의 염을 생성하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 그룹은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히, 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도되는 것들을 포함하고, 이때 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특별한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 수반하지 않으면서 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율을 가지며, 의도한 용도에 유효한, 본 발명의 제조방법으로 형성된 화합물의 프로드럭, 및 가능할 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온성 형태를 의미한다. 본원에 사용된 "프로드럭"은 대사 수단(예를 들면, 가수분해)에 의해 생체내에서 전환시켜 본 발명의 화학식으로 묘사되는 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드럭이 문헌[참조: Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella(eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에서 논의된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명에 의해 예상되는 치환체 및 변형체의 조합은 단지 안정한 화합물을 형성시키는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 제조할 수 있기에 충분한 안정성을 갖고 본원에 상세화된 목적(예를 들면, 개체에게의 치료학적 또는 예방적 투여)에 유용하기에 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지시키는 화합물을 의미한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법으로 정제시킬 수 있다. 전문가라면 알 수 있는 바와 같이, 본원 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법은 본 발명의 검토로 당업자에게 자명할 것이다. 추가로, 각종 합성 단계가 다른 서 열로 또는 목적하는 화합물을 수득하는 순서로 수행될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 용매, 온도, 반응 지속 시간 등은 설명하기 위한 것일 뿐, 당업자는 반응 조건을 다양하게 변화시킴으로써 목적하는 본 발명의 브릿징된 매크로사이클릭 생성물을 생성할 수 있음을 인지한다. 본원에 기술된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호 그룹 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본원에 기술된 합성 수단을 통해 각종 작용기를 부착시킴으로써 변형시켜 선택적인 생물학적 성질을 향상시킬 수 있다. 이러한 변형 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 시스템(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투성을 증가시키고, 경구 사용성을 증가시키고, 주사 투여를 가능하게 하는 용해도를 증가시키고, 대사율을 변화시키고, 배출 속도를 변화시키는 것들을 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 종류의 무독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 낙화생유, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 제거된 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액 뿐만 아니라 기타 무독성의 적합한 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 의미하고, 제형업자의 판단에 따라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제가 조성물에 제공될 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(예를 들면, 산제, 연고제 또는 점적제로서), 구강내로 투여되거나, 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 제형은 약제학적으로 허용되는 유액, 미세유액, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 제형은 당업계에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용 화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자 기름 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 유액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 온화한 불휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사용제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은 박테리아 보유 필터를 통해 여과시키거나 멸균화제를 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균성 고체 조성물 형태로 도입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
약물의 작용을 지속시키기 위해, 흔히 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이것은 수용성이 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 또한 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있는 이의 용해 속도에 좌우된다. 또는, 비경구 투여된 약물 형태의 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 지연된다. 주사용 데포 제형은 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수가 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포솜 또는 미세유액에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
직장 투여 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체들, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있는 좌제 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 좌제 왁스이다.
경구 투여용 고체 투여 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토; 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 상기한 부형제, 예를 들면, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 하나 이상의 부형제와 함께 미세 캡슐화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 제형은 코팅제 및 쉘, 예를 들면, 장용피, 방출 조절 코팅제 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기타 코팅제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 제형은 또한, 통상적 관행처럼, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 활성 성분(들)만을 방출시키거나, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에, 임의로 지연 방식으로 방출시키는 조성물 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 제형은 연고제, 페이스트, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 액제, 스프레이, 흡입제 또는 패취를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합될 수 있다. 안과용 제형, 귀 점적제, 눈 연고제, 산제 및 액제도 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 예상된다.
연고제, 페이스트, 크림제 및 겔제는, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물성 지방 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 에를 들어, 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.
경피 패취는 화합물을 신체에 조절 전달하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 제형은 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증강제를 또한 사용하여 피부를 관통하는 화합물의 흐름을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분 산시킴으로써 조절할 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해된다. 특정 환자에 대해 구체적인 치료학적으로 유효한 투여 수준은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합 사용되거나 동시 사용되는 약물; 및 의학 분야에 공지된 유사 인자를 포함하는 각종 인자에 의해 결정된다.
사람 또는 기타 동물에게 단일 또는 분할 투여량으로 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량은, 예를 들면, 체중 1kg당 0.01 내지 50mg, 또는 더욱 통상적으로 0.1 내지 25mg의 양일 수 있다. 단일 투여 조성물은 이러한 양 또는 1일 투여량을 구성하기 위한 이의 약수를 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 치료 섭생은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물(들) 약 10 내지 약 1000mg/day을 단일 또는 다수 투여량으로 투여함을 포함한다.
상기 언급된 것보다 낮거나 많은 투여량이 필요할 수 있다. 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 섭생은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 배합, 질환, 상태 또는 증상의 중증도 및 과정, 질환, 상태 또는 증상에 대한 환자 소인 및 담당 의사의 판단을 포함하는 각종 인자에 좌우된다.
항바이러스 활성
본 발명의 화합물의 억제량 또는 투여량은 약 0.1 내지 약 500mg/Kg, 또는 약 1 내지 약 50mg/Kg 범위일 수 있다. 억제량 또는 투여량은 또한 투여 경로 및 다른 제제와의 공동 사용 가능성에 따라 달라지게 된다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 사람 또는 하등 포유동물과 같은 개체에게 본 발명의 화합물의 항-C형 간염 바이러스에 유효한 양 또는 억제량을 목적하는 결과를 얻는 데 필요한 양으로 및 이를 위한 시간 동안 투여함으로써 당해 개체에게서 바이러스 감염이 치료 또는 예방된다. 본 발명의 추가의 방법은 본 발명의 조성물의 화합물의 억제량을 목적하는 결과를 얻는 데 필요한 양으로 및 이를 위한 시간 동안 사용하여 생물학적 샘플을 처리하는 것이다.
본원에 사용된 용어, 본 발명의 화합물의 "항-C형 간염 바이러스에 유효한 양"은 생물학적 샘플 또는 개체에 있어서 바이러스 부하를 감소시키기 위한 당해 화합물의 충분량을 의미한다. 의료 분야에서 충분히 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 항-C형 간염 바이러스에 유효한 양은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 유익/유해 비율일 것이다.
본 발명의 화합물의 "억제량"은, 생물학적 샘플 또는 개체에 있어서 C형 간염 바이러스 부하를 감소시키기에 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 상기 억제량이 개체에게 투여될 때, 의사에 의해 결정된 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 유익/유해 비율일 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플(들)"은 개체에게 투여하고자 하는 생물학적 기원의 물질을 의미한다. 생물학적 샘플의 예는 혈장, 혈소판, 혈구의 부집단 등과 같은 혈액 및 이의 성분; 신장, 간, 심장, 폐 등과 같은 기관; 정자 및 난자; 골수 및 이의 성분; 또는 줄기 세포 등을 비제한적으로 포함한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 억제량과 상기한 생물학적 샘플을 접촉시킴으로써 생물학적 샘플을 처리하는 방법이다.
개체의 상태가 호전되면, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 투여량을 투여할 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로써, 증상이 목적하는 수준으로 경감되었을 때 호전된 상태가 유지되어 치료를 중지해야 하는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 개체는 질환 증상의 재발시 장기간 기준으로 간헐적 치료 과정을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 추가의 방법은 본 발명의 조성물의 화합물의 억제량을 바이러스 복제를 억제하고/하거나 바이러스 부하를 감소시키는 데 필요한 양으로 및 이를 위한 시간 동안 사용하여 생물학적 샘플을 처리하는 것이다. 용어 "억제량"은 생물학적 샘플에서 바이러스 복제를 억제하고/하거나 C형 간염 바이러스 부하를 감소시키기에 충분한 양을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플(들)"은 개체에게 투여하고자 의도된 생물학적 기원의 물질을 의미한다. 생물학적 샘플의 예는 혈장, 혈소판, 혈구의 부집단 등과 같은 혈액 및 이의 성분; 신장, 간, 심장, 폐 등과 같은 기관; 정자 및 난자; 골수 및 이의 성분; 또는 줄기 세포 등을 비제한적으로 포함한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 억제량과 상기한 생물학적 샘플을 접촉시킴으로써 생물학적 샘플을 처 리하는 방법이다.
달리 한정하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 일반적으로 공지된 의미에 준한다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허, 공개된 특허 출원 및 기타 참고 문헌은 이의 전문이 참조로 인용된다.
약어
다음 반응식 및 실시예의 설명에서 사용된 약어는 다음과 같다.
ACN: 아세토니트릴;
BME: 2-머캅토에탄올;
BOP: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
COD: 사이클로옥타디엔;
DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드;
DABCYL: 6-(N-4'-카복시-4-(디메틸아미노)아조벤젠)-아미노헥실-1-O-(2-시아노에틸)-(N,N-디이소프로필)-포스포르아미디트;
DCM: 디클로로메탄;
DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트;
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 수소화물;
DIEA: 디이소프로필 에틸아민;
DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘;
DME: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르;
DMEM: 둘베코 변형된 이글 배지;
DMF: N,N-디메틸 포름아미드;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
DUPHOS: 
;
EDANS: 5-(2-아미노-에틸아미노)-나프탈렌-1-설폰산;
EDCI 또는 EDC: 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
HATU: O (7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
KHMDS: 칼륨 비스(트리메틸실릴) 아미드;
Ms: 메실;
NMM: N-4-메틸모르폴린
PyBrOP: 브로모-트리-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
Ph: 페닐;
RCM: 폐환 복분해(ring-closing metathesis);
RT: 역전사;
RT-PCR: 역전사-폴리머라제 연쇄 반응;
TEA: 트리에틸 아민;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란;
TLC: 박막 크로마토그래피;
TPP 또는 PPh3: 트리페닐포스핀;
tBOC 또는 Boc: 3급-부틸옥시 카보닐; 및
Xantphos: 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-크산텐.
합성 방법
이하, 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시하는 합성 반응식을 참조하여 본 발명의 화합물 및 제조방법이 잘 이해될 것이다.
모든 퀴녹살린 동족체는 화학식 1-6의 통상의 중간체로부터 제조하였다. 화학식 1-6의 화합물의 합성 과정은 반응식 1에 도시된 바와 같다. 시판되는 화학식 1-1의 Boc-하이드록시프롤린을 디옥산 중의 HCl로 탈보호시킨 다음, HATU를 사용하여 화학식 1-2의 산과 커플링시켜 화학식 1-3의 중간체를 수득하였다. 상기한 화학식 1-2의 화합물 대신, 말단 알켄을 함유하는 기타 아미노산 유도체를 사용하여 각종 매크로사이클릭 구조물을 생성할 수 있다(보다 상세한 사항은 국제 공개공보 제WO 00/59929호 참조). LiOH로 화학식 1-3의 화합물을 가수분해한 다음, 화학식 1-4의 사이클로프로필 함유 아민과 펩타이드 커플링시켜 화학식 1-5의 트리-펩타이드를 수득하였다. 최종적으로, 루테늄계 촉매, 예를 들면, 디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(II)를 사용한 폐환 복분해로 화학식 1-6의 목적하는 주요 중간체를 수득하였다(폐환 복분해에 대한 상세한 사항은 문헌[참조: Grubbs et al., Acc. Chem. Res., 1995, 28, 446; Shrock et al., Tetrahedron 1999, 55, 8141; Furstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012; Trnka et al., Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18; and Hoveyda et al., Chem. Eur. J. 2001, 7, 945]을 참조한다).
본 발명의 퀴녹살린 동족체는 다수의 상이한 합성 경로를 통해 제조하였다. 반응식 2에 도시한 바와 같은 가장 간단한 방법은 화학식 2-2 내지 2-5의 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 시판되는 1H-퀴녹살린-2-온 동족체를 화학식 1-6의 주요 중간체로 미쓰노부(Mitsunobu) 조건을 사용하여 축합시킨 다음, LiOH로 가수분해시키는 것이다. 존재하는 문헌은 미쓰노부 생성물이 1번 위치 질소에서 형성된다고 예상하지만, 카보닐 산소에서의 결합에 의해 화학식 2-1의 화합물이 형성되는 것이 관찰되었다. 예기치 않은 옥소 미쓰노부 부가 생성물의 확인 및 특성화에 대한 상세한 논의는 본원 실시예에 제시된다. 미쓰노부 반응에 대한 추가의 상세한 설명은 문헌[참조: O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28; D. L. Hughes, Org. React. 29, 1-162 (1983); D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int. 28, 127-164 (1996); 및 J. A. Dodge, S. A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chem. 1, 273-283 (1997)]을 참조한다.
화학식 3-3의 각종 퀴녹살린 유도체는 R6이 상기 정의한 바와 같은 화학식 3-1의 페닐 디아민을 실온에서 무수 메탄올 중에서 R7이 상기 정의한 바와 같이 W-Z인 화학식 3-2의 케토산 또는 에스테르로 축합시켜 제조할 수 있다[상기 반응의 상세한 설명은 문헌(참조: Bekerman et al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 129-133)을 참조한다]. 화학식 3-3의 퀴녹살린 유도체를 생성하기에 적합한 페닐 디아민의 예는 1,2-디아미노-4-니트로벤젠, o-페닐렌디아민, 3,4-디아미노톨루엔, 4-클로로-1,2-페닐렌디아민, 메틸-3,4-디아미노벤조에이트, 벤조[1,3]디옥솔-5,6-디아민, 1,2-디아미노-4,5-메틸렌 디옥시벤젠, 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,2-벤젠디아민 등을 비제한적으로 포함한다. 반응식 3에 기술된 반응에 적합한 케토산의 예는 벤조일포름산, 페닐피루브산, 인돌-3-글리옥실산, 인돌-3-피루브산, 니트로페닐피루브산, (2-푸릴)글리옥실산 등을 비제한적으로 포함한다. 반응식 3에 기술된 반응에 적합한 케토 에스테르의 예는 에틸 티오펜-2-글리옥실레이트, 에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트, 에틸 2-(포르밀아미노)-4-티아졸릴 글리옥실레이트, 에틸-2-아미노-4-티아졸릴 글리옥실레이트, 에틸-2-옥소-4-페닐부티레이트, 에틸-(5-브로모티엔-2-일)글리옥실레이트, 에틸-3-인돌릴글리옥실레이트, 에틸-2-메틸벤조일 포르메이트, 에틸-3-에틸벤조일 포르메이트, 에틸-3-에틸벤조일 포르메이트, 에틸- 4-시아노-2-옥소부티레이트, 메틸(1-메틸인돌릴)-3-글리옥실레이트 등을 비제한적으로 포함한다.
R7이 상기 정의한 바와 같이 W-Z인 화학식 4-4의 3,6-치환된 퀴녹살린-2-온은 화학식 4-1의 4-메톡시-2-니트로 아닐린과 화학식 4-2의 치환된 글리옥실산의 아미드 커플링 반응으로 화학식 4-3의 화합물을 수득함으로 반응을 개시하여 6번 위치에서의 치환을 선호하는 위치선택적 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 4-4의 3,6-치환된 퀴녹살린-2-온은 화학식 4-3의 니트로를 촉매적으로 환원시킨 후, 축합시켜 생성시켰다. 기타 치환체를 기타 2-니트로아닐린을 사용하여 화학식 4-4의 화합물로 도입시킬 수 있다. 반응식 4에 기술된 반응에 적합한 케토산의 예는 벤조일포름산, 페닐피루브산, 인돌-3-글리옥실산, 인돌-3-피루브산, 니트로페닐피루브산, (2-푸릴)글리옥실산 등을 비제한적으로 포함한다. 반응식 4에 기술된 반응에 적합한 2-니트로아닐린의 예는 4-에톡시-2-니트로아닐린, 4-아미노-3-니트로벤조트리플루오라이드, 4,5-디메틸-2-니트로아닐린, 4-플루오로-2-니트로아닐린, 4-클로로-2-니트로아닐린, 4-아미노-3-니트로메틸벤조에이트, 4-벤조일-2-니트로아닐린, 3-브로모-4-메톡시-2-니트로아닐린, 3'-아미노-4'-메틸-2-니트로아세토페논, 5-에톡시-4-플루오로-2-니트로아닐린, 4-브로모-2-니트로아닐린, 4-(트리플루오로메톡시)-2-니트로아닐린, 에틸-4-아미노-3-니트로벤조에이트, 4-브로모-2-메틸-6-니트로아닐린, 4-프로폭시-2-니트로아닐린, 5-(프로필티오)-2-니트로아닐린 등을 비제한적으로 포함한다.
A. 주요 중간체인 화학식 5-3의 3-클로로-1H-퀴녹살린-2-온은 상기한 바와 같이 화학식 3-1의 페닐 디아민과 화학식 5-1의 옥살산 디에틸 에스테르를 반응식 3에서 논의된 바와 유사한 조건하에 축합시킴으로써 개시하여 2단계로 합성할 수 있다(참조: Bekerman et al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 129-133). 이어서, 생성되는 화학식 5-2의 1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온을 1:40 DMF:톨루엔 중에서 SOCl2(1.37당량)로 처리하여(보다 상세하게는 문헌(참조: Loev et al, J. Med. Chem. (1985), 28, 363-366)을 참조한다) 화학식 5-3의 목적하는 중간체를 수득한다.
B. 화학식 5-3의 주요 3-클로로-1H-퀴녹살린-2-온을 미쓰노부 조건으로 예상했던 1번 위치 질소보다는 카보닐 산소를 통해 화학식 1-6의 매크로사이클릭 전구체에 첨가하여 화학식 5-4의 매크로사이클릭 중간체를 수득하였다. 이 중간체는 퀴녹살린의 3번 위치에 다양한 치환체의 도입을 촉진시킨다.
스즈키 커플링(
Suzuki
Coupling
)
R6이 상기 정의한 바와 같고 R이 상기 정의한 바와 같이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 5-5의 화합물은 Pd(PPh3)4 및 CsCO3의 존재하에, DME 중에서 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 보론산을 사용하여 스즈키 커플링 반응을 통해 합성할 수 있다. 스즈키 커플링 반응에 관한 보다 상세한 설명은 문헌[참조: A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422 및 A. R. Martin, Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221-230]을 참조한다. 화학식 5-5의 매크로사이클릭 주요 중간체로의 스즈키 커플링 반응에 적합한 보론산의 예는 2-브로모 티오펜, 페닐보론산, 5-브로모티오펜-3-보론산, 4-시아노페닐보론산, 4-트리플루오르메톡시페닐보론산 등을 비제한적으로 포함한다.
소노가시라 반응(Sonogashira Reaction)
R1이 상기 정의한 바와 같고 R6이 상기 정의한 바와 같은 화학식 5-6의 화합물은 트리에틸아민, PdCl2(PPh3)2 및 CuI의 존재하에 90℃에서 12시간 동안 매크로사이클릭 주요 중간체 및 아세토니트릴 중의 말단 알킨을 사용하는 소노가시라 반응을 통해 합성할 수 있다. 소노가시라 반응에 대한 보다 상세한 설명은 문헌[참조: Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3, Chapters 2,4 and Sonogashira, Synthesis 1977, 777]을 참조한다. 화학식 5-5의 매크로사이클릭 주요 중간체를 사용한 소노가시라 반응에 적합한 말단 알켄은 에티닐벤젠, 4-시아노-에티닐벤젠, 프로파길벤젠 등을 비제한적으로 포함한다.
스틸 커플링(
Stille
Coupling
)
R6이 상기 정의한 바와 같고 R이 상기 정의한 바와 같이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 5-7의 화합물은 Pd(PPh3)4의 존재하에 디옥산 중에서 화학식 5-4의 주요 매크로사이클릭 중간체와 아릴 주석을 사용하는 스틸 커플링 반응을 통해 합성할 수 있다. 스틸 커플링 반응에 대한 보다 상세한 설명은 문헌[참조: J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508-524, M. Pereyre et al., Tin in Organic Synthesis(Butterworths, Boston, 1987) pp 185-207 passim, and a review of synthetic applications in T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803-815]을 참조한다. 화학식 5-4의 주요 매크로사이클릭 중간체와의 스틸 커플링 반응에 적합한 유기주석은 트리부틸주석 시아나이드, 알릴-트리- n-부틸주석, 2-트리부틸주석-피리딘, 2-트리-n-부틸주석 푸란, 2-트리-n-부틸주석 티오펜, 2,3-디하이드론-5-(트리-n-부틸틴)벤조푸란 등을 비제한적으로 포함한다.
화학식 5-4의 주요 매크로사이클릭 3-클로로-퀴녹살리닐 중간체를 통해, 3개의 추가의 치환체 그룹을 퀴녹살린 환의 3위치에 도입할 수 있다. 도입될 수 있는 여러 그룹 중에서는 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 에테르 및 티오-에테르가 있다.
R4, R5 및 R6이 상기한 바와 같고 R8이 상기한 바와 같이 Z인 화학식 6-1의 아미노 치환된 퀴녹살린(참조: 화학식 I)은 10ml의 DMF 중의 화학식 5-4의 매크로사이클릭 퀴녹살리닐 중간체의 0.1M 용액에 K2CO3(2.0당량) 및 HNR4R5(1.2당량)를 첨 가한 다음, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5 내지 12시간 동안 교반함으로써 형성시킬 수 있다. 이들 조건에 적합한 아민은 에틸 아민, 2-페닐 에틸 아민, 사이클로헥실아민, 에틸메틸 아민, 디이소프로필 아민, 벤질에틸 아민, 4-펜테닐 아민, 프로파길 아민 등을 비제한적으로 포함한다.
R4가 H이고, R5가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 HNR4R5의 아민의 경우, 상이한 세트의 조건을 사용하여 화학식 6-1의 상응하는 화합물을 생성해야 한다. THF 중의 화학식 5-4의 매크로사이클릭 퀴녹살리닐 중간체의 0.1M 용액에 NaH(2.0당량) 및 HNR4R5(1.2당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 5 내지 12시간 동안 교반하여 화학식 6-1의 아닐린 치환된 화합물을 수득한다. 이들 조건에 적합한 아민은 아닐린, 4-메톡시 아닐린, 2-아미노-피리딘 등이다.
퀴녹살린 환의 3위치에의 에테르 도입은 DMF 중의 화학식 5-4의 매크로사이클릭 퀴녹살리닐 중간체의 0.1M 용액을 K2CO3(2.0당량) 및 HOR8(1.2당량)(여기서, R8은 상기한 바와 같이 Z이다)로 처리하여 달성될 수 있다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5 내지 12시간 동안 교반시켜 3-위치에서 목적하는 에테르 잔기를 생성할 수 있다. 이러한 조건에 적합한 알콜은 에탄올, 프로판올, 이소부탄올, 트리플루오로메탄올, 페놀, 4-메톡시페놀, 피리딘-3-올 등을 비제한적으로 포함한다. 티오에스테르는 동일한 절차를 통해, 예를 들면, 화학식 5-4의 매크로사이클릭 퀴녹살리닐 중간체와 형태 HS-R8의 시약과의 반응으로 제조될 수 있다.
퀴녹살린 환의 벤조 부분의 유도체화는 화학식 7-2의 할로겐-치환되된 퀴녹살린을 통해 달성될 수 있다. 화학식 7-2의 퀴녹살린은 화학식 7-1의 브로모-치환된 페닐디아민을 상기한 바와 같은 무수 메탄올 중에서 R7이 상기한 바와 같이 W-Z인 화학식 3-2의 디케토 화합물과의 축합을 통해 형성될 수 있다. 화학식 7-3의 중간체는 미쓰노부 조건하에 화학식 7-6의 매크로사이클릭 전구체 및 화학식 7-2의 브로모치환된 퀴녹살린을 사용하여 형성시켰다. 화학식 7-3의 중간체는 브로모로 점령된 위치에서 스즈키 커플링 반응, 소노가시라 반응 또는 스틸 커플링 반응을 수행할 수 있다. 추가의 상세한 사항은 스즈키 커플링, 소노가시라 반응 및 스틸 커플링에 대한 상기 논의를 참조한다. 부흐발트(Buchwald) 반응은 아릴 브로마이 드에서 1H-질소 헤테로사이클 뿐만 아니라 1급 아민 및 2급 아민이 치환되게 한다. 부흐발트 반응에 대한 상세한 설명은 문헌[참조: J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067]을 참조한다.
화학식 8-4의 3-치환된 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴녹살린-6-카복실산 중간체는 반응식 3에서 기술된 방법을 사용하여 화학식 8-1의 에틸 3,4-디아미노벤조에이트를 R7이 상기한 바와 같이 W-Z인 화학식 8-2의 옥소 아세트산과 축합시켜 형성시킬 수 있다(추가의 상세한 사항은 문헌[참조: Bekerman et al., J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 129-133]을 참조한다). 이어서, 생성되는 화학식 8-3의 에틸 에스테르를 실온에서 MeOH 중의 LiOH로 가수분해시켜 화학식 8-4의 카복실산 중간체를 수득한다.
이어서, 화학식 8-4의 카복실산을 화학식 8-5의 와인랩(Weinreb)의 아미드 및 각종 그리냐드 시약을 사용한 후속적인 처리를 통해 화학식 8-6의 치환된 케톤 (여기서, R1은 상기한 바와 같다)으로 전환시킬 수 있다(와인랩 아미드의 형성 및 사용에 대한 상세한 사항은 문헌[참조: Weinreb et al. Tetrahedron Lett. 1977, 4171; Weinreb et al, Synth. Commun. 1982, 12, 989]을 참조하고, 문헌[참조: B.S. Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, A.R. Tatchell, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th ed., Longman, 1989]을 참조한다). 첨가는 불활성 용매 중에서 일반적으로 저온으로 수행한다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 헥산을 비제한적으로 포함한다. 바람직하게, 용매는 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르이다. 바람직하게, 반응은 -78 내지 0℃에서 수행된다.
또는, 화학식 8-4의 카복실산을 사용하여 반응식 8에서 일반적으로 기술된 방식으로, R4가 상기한 바와 같은 화학식 8-7의 각종 아미드를 형성할 수 있다. 반응식 8에 기술된 각종 퀴녹살린-2-온 화합물 모두를 추가로 상기한 미쓰노부 조건을 통해 매크로사이클릭 전구체에 커플링시킨다.
추가의 6-치환된 퀴녹살린-2-온 화합물은 반응식 9에 제시된 일반적 절차를 통해 제조될 수 있다.
A. 6-니트로의 환원 및 아미드 형성
화학식 9-3의 6-니트로-1H-퀴녹살린-2-온은 상기한 방식으로 3,4-디아미노니트로벤젠 및 R7이 상기한 바와 같이 W-Z인 화학식 9-2의 옥소 아세트산으로부터 형성시킬 수 있다. 6-위치에서 니트로 그룹의 환원은 환류성 MeOH 중에서 H2NNH2ㆍH2O를 사용하여 Pd/C를 통해 달성될 수 있다. 이어서, 화학식 9-4 아민의 6-위치를 다양한 종류의 산 클로라이드로 처리하여 R1이 상기한 바와 같은 화학식 9-5의 각종 아미드를 수득할 수 있다.
B. 벤질 알콜의 산화 및 환원적 아미노화
화학식 9-7의 퀴녹살린-2-온은 3,4-디아미노벤질 알콜과 R7이 상기한 바와 같이 W-Z인 화학식 9-2의 각종 옥소 아세트산의 축합을 통해 형성시킬 수 있다. 이어서, 생성되는 화학식 9-7의 벤질 알콜을 스원 조건하에 또는 기타 산화 조건하에 산화시켜 화학식 9-8의 알데히드를 생성할 수 있다. 스원 반응에 대한 추가의 상세한 사항은 문헌[참조: A. J. Mancuso, D. Swern, Synthesis 1981, 165-185 passim; T. T. Tidwell, Org. React. 1990, 39, 297-572 passim]을 참조한다. 기타 산화 조건은 문헌[참조: B. S. Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, A.R. Tatchell, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th ed., Longman, 1989]을 참조한다. NaCNBH3 및 아세트산의 존재하에, 1급 아민 또는 2급 아민을 사용하는 후속적인 환원적 아미노화 반응으로 R4 및 R5가 상기한 바와 같은 화학식 9-9의 화합물을 수득할 수 있다.
전술한 퀴녹살리닐 매크로사이클릭 화합물의 가수분해를 표준 방식으로 수행하였다. THF/MeOH/H2O 중의 화학식 7-4의 에틸 에스테르 용액을 LiOHㆍH2O로 처리 하여 R6이 상기한 바와 같고, R7이 상기한 바와 같이 W-Z인 상응하는 유리 산을 직접 수득한다.
화학식 11-1의 설폰아미드는 산을 실온 또는 승온에서 커플링 시약(즉, CDI, HATU, DCC, EDC 등)에 적용시킨 다음, 염기의 존재하에 R3, R6 및 R이 상기한 바와 같고, R7이 상기한 바와 같이 W-Z인 화학식 R3-S(O)2-NH2의 상응하는 설폰아미드를 첨가하여 화학식 10-1의 상응하는 산으로부터 제조하였다.
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본 발명의 화합물 및 제조방법은 본 발명을 단지 예시하는 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아닌 하기 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이다. 기술된 양태에 각종 변화 및 변형이 당업자에게 자명할 것이고, 제한없이, 본 발명의 화학적 구조물, 치환체, 유도체, 제형 및/또는 방법에 관련되는 것들을 포함하여 이러한 변화 및 변형이 본 발명의 취지 및 첨부된 청구의 범위의 범위로부터 벗어나지 않고 수행될 수 있다.
실시예 1: 사이클릭 펩타이드 전구체의 합성
1A. 15mL DMF 중의 화학식 1a의 Boc-L-2-아미노-8-노넨산(1.36g, 5mol) 및 시판되는 화학식 1b의 시스-L-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(1.09g, 6mmol)의 용액에 DIEA(4ml, 4당량) 및 HATU(4g, 2당량)를 첨가하였다. 커플링은 1시간 동안 0℃에서 수행하였다. 반응 혼합물을 100mL의 EtOAc로 희석시키고, 5% 시트르산(2×20ml), 물(2×20ml), 1M NaHCO3(4×20ml) 및 염수(2×10ml)로 직접 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 HPLC(체류 시간=8.9분, 30 내지 70%, 90%B) 및 MS(실측치 421.37, M+Na+)에 의해 확인된 화학식 1c의 디펩타이드(1.91g, 95.8%)를 수득하였다.
1B. 화학식 1c의 디펩타이드(1.91g)를 15mL의 디옥산 및 15mL의 1N LiOH 수 용액 중에 용해시키고, 생성되는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 시트르산으로 산성화한 다음, 100mL의 EtOAc로 추출시켰다. 이어서, 유기 부분을 물(2×20ml), 1M NaHCO3(2×20ml) 및 염수(2×20mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 농축시켜 화학식 1d의 유리 카복실산 화합물(1.79g, 97%)을 수득하고, 이를 추가로 정제할 필요 없이 직접 사용하였다.
1C. 5mL DMF 중의 상기 수득된 유리 산의 용액(1.77, 4.64mmol)에 화학식 1e의 D-β-비닐 사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르(0.95g, 5mmol), DIEA (4ml, 4당량) 및 HATU(4g, 2당량)를 첨가하였다. 커플링 반응을 0℃에서 5시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 80mL의 EtOAc로 희석시키고, 5% 시트르산(2×20ml), 물(2×20ml), 1M NaHCO3(4×20ml) 및 염수(2×10mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 헥산:EtOAc(5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)로 구배 용리시킴으로써 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제시켰다. 화학식 1f의 직쇄형 트리펩타이드를 오일(1.59g, 65.4%)로서 분리시키고, HPLC(체류 시간= 11.43분) 및 MS(실측치 544.84, M+Na+)에 의해 확인하였다.
1D. 폐환 복분해(RCM).
200mL의 무수 DCM 중의 화학식 1f의 직쇄형 트리펩타이드(1.51g, 2.89mmol)의 용액을 N2 버블링시켜 탈산소화시켰다. 이어서, 폐환 복분해(RCM: ring closing metathesis)용 촉매(예를 들면, 그룹 촉매(Grubb's catalyst), 놀란 촉매(Nolan's catalyst) 또는 호베이다 촉매(Hoveyda's catalyst) 등)(예를 들면, 5mol% 당량)를 고체로서 첨가하였다. 반응물을 N2 대기하에 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 헥산:EtOAc(9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)로 구배 용출시켜 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제시켰다. 화학식 1의 사이클릭 펩타이드 전구체를 백색 분말(1.24g, 87%)로서 분리하고, HPLC(체류 시간=7.84분, 30 내지 70%, 90%B) 및 MS(실측치 516.28, M+Na+)로 확인하였다. 화학식 1의 사이클릭 펩타이드 전구체의 제조에 사용된 합성 방법에 대한 추가 사항은 국제 공개공보 제WO 00/059929호(2000)를 참조한다.
화학식 IV
실시예 2: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
단계 2A
THF 중의 화학식 1의 매크로사이클릭 전구체, 화학식 2a의 3-(티오펜-2-일)-1H-퀴녹살린-2-온(1.1당량) 및 트리페닐포스핀(2당량)의 냉각된 혼합물에 0℃에서 DIAD(2당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 유지시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 18시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 헥산 중의 60% EtOAC로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제시켜 화학식 2b의 화합물을 투명한 오일(35mg, 99%)로서 수득하였다.
MS (실측치) : 704.4 (M+H).
H1-NMR [CDCl3,δ(ppm)]: 8.6(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(d, 2H), 7.2(t, 1H), 7.0(brs, 1H), 6.0(brt, 1H), 5.5(m, 1H), 5.3(brd, 1H), 5.2(t, 1H), 5.0(m, 1H), 4.6(brt, 1H), 4.1-4.3(m, 3H), 3.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 2.1-2.3(m, 2H), 1.3(brs, 9H), 1.2(t, 3H).
단계 2B
THF/MeOH/H2O(2:1:0.5) 중의 화학식 2b의 화합물 및 수산화리튬(10당량)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 진공하에 증발시키고, 생성되는 잔사를 물로 희석시키고, pH 약 5로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공하에 농축시켜 오일상 잔사를 수득하고, 이를 2 내지 10% 메탄올-클로로포름(87%)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
MS (실측치): 676.3
1H-NMR [CD3OD,δ(ppm)]: 8.14(1H), 7.96(1H), 7.86(1H), 7.65(1H), 7.62(1H), 7.59(1H), 7.19(1H), 6.07(1H), 5.53(1H), 5.52(1H), 4.81(1H), 4.75(1H), 4.23(1H), 4.12(1H), 2.65-2.75(2H), 2.52(1H), 2.21(1H), 1.97(1H), 1.80(1H), 1.62(2H), 1.54(1H), 1.47(2H), 1.44(2H), 1.41(2H), 1.09 (9H).
13C-NMR [CD3OD,δ(ppm)]: 176.2, 174.1, 173.4, 156.0, 152.9, 141.0, 139.6, 138.9, 138.6, 131.5, 130.6, 130.0, 129.3, 128.1, 127.8, 127.1, 126.6, 78.6, 76.1, 59.8, 53.3, 52.3, 41.4, 34.5, 32.3, 30.0, 27.5, 27.4, 27.2(3C), 26.1, 22.6, 22.4.
실시예 3: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
단계 3A - 아민 탈보호
단계 2A의 표제 화합물(82mg, 0.116mmol)을 HCl(디옥산 중의 4M, 3ml, 12mmol)로 처리하였다. LCMS가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다.
단계 3B - 클로로포르메이트 시약
화학식 3b의 클로로포르메이트 시약은 0.22mmol의 사이클로펜탄올을 THF(5mL)에 용해시키고, 0.45mmol의 포스겐을 톨루엔(20%)에 첨가하여 제조하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사에 DCM을 첨가하고, 진공하에 2회 건조 농축시켜 화학식 3b의 클로로포르메이트 시약을 수득하였다.
단계 3C - 카바메이트 형성
단계 3a로부터 생성되는 잔사를 DCM(3mL)에 용해시킨 다음, 단계 3b에서 제조된 사이클로펜틸 클로로포르메이트(0.22mmol) 및 iPr2NEt(0.35ml, 2mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)를 용액 에 첨가하였다. 따라서, 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 유기 상을 여과시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:2)로 정제시켜 60.0mg의 에스테르를 수득하였다. MS (ESI) m/z 716.31 (M+H)+.
단계 3D - 에스테르의 가수분해
단계 3c로부터의 에스테르를 실시예 2에 제시된 절차로 가수분해시켜 표제 화합물(42.0mg, 3단계에 대해 55%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 688.37 (M+H)+.
13C-NMR (125MHz, CD3OD):δ174.6, 173.5, 173.0, 156.7, 152.9, 141.1, 140.0, 139.2, 138.8, 133.4, 130.8, 130.1, 129.3, 128.0, 127.2, 126.7, 126.3, 77.5, 76.2, 59.7, 53.3, 52.6, 40.3, 34.8, 34.4, 32.4, 32.2, 32.1, 30.8, 27.5, 27.4, 26.4, 23.6, 23.3, 23.0, 22.3.
실시예 4: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 디옥산 중의 HCl 4M 용액 4ml 중의 단계 2A의 화합물을 사용하여 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켜 제조하였다. 반응 잔사를 진공하에 농축시켰다. 이 잔사에 4ml의 THF 및 0.045mmol의 TEA를 첨가하고, 혼합물을 O℃로 냉각시키고, 여기에 0.045mmol의 사이클로펜틸 산 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1M 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하게 건조 농축시켰다. 조악한 화합물을 실리카 컬럼으로 정제하고, 에틸 에스테르를 실시예 2에 제시된 절차로 후속적으로 가수분해시켰다.
실시예 5: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 디옥산 중의 HCl 4M 용액 4ml 중의 단계 2b의 화합물을 사용하여 1시간 동안 교반시켜 제조하였다. 생성된 반응 잔사를 진공하에 농축시키고, THF 4ml에 용해시키고, O℃로 냉각시켰다. 0℃ 용액에 0.045mmol의 사이클로펜틸 이소시아네이트를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 추출하고, 1% HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하게 건조 농축시켰다. 조악한 화합물을 실리카 컬럼으로 정제하고, 에틸 에스테르를 실시예 2에 제시된 절차로 후속적으로 가수분해시켰다.
A가 tBOC인 실시예 6 내지 14의 화학식 IV의 화합물은 실시예 1의 표제 화합물을 실시예 2에 기술된 미쓰노부 조건하에 적합한 1H-퀴녹살린-2-온(
)과 반응시킨 다음, 실시예 2에서 설명된 바와 같이 LiOH에 의한 처리를 통해 에틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조된다. 실시예에 사용된 1H- 퀴녹살린-2-온(
)은 시판되거나 반응식 3 내지 9에 기재된 합성 방법을 통해 또는 당업자에게 익히 공지된 합성 방법에 의해 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
실시예 6: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 736.18 (M+H)+.
실시예 7: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 710.22 (M+H)+.
실시예 8: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 697.4 (M+H)+.
실시예 9: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 696.4 (M+H)+.
실시예 10: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 726.2 (M+H)+.
실시예 11: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 716.2 (M+H)+.
실시예 12: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 703.1 (M+H)+.
실시예 13: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 702.0 (M+H)+.
실시예 14: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 705.50 (M+H)+.
A가 
인 실시예 15 내지 25의 화학식 IV의 화합물은 실시예 1의 표제 화합물을 단계 2A에서 기술된 미쓰노부 조건하에 상응하는 1H-퀴녹살린-2-온(
)과 반응시킨 다음, 실시예 3에 기술된 절차에 따라 제조된다.
실시예 15: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 748.30 (M+H)+.
실시예 16: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 756.10 (M+H)+.
실시예 17: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 718.11 (M+H)+.
실시예 18: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 718.11 (M+H)+.
실시예 19: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 748.20 (M+H)+.
실시예 20: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 714.26 (M+H)+.
실시예 21: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 766.15 (M+H)+.
실시예 22: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 722.2 (M+H)+.
실시예 23: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 717.24 (M+H)+.
실시예 24: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 734.17 (M+H)+.
실시예 25: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 716.30 (M+H)+.
실시예 26 내지 28은 적합한 클로로포르메이트 시약을 사용하여 실시예 3에 기술된 절차에 따라 제조된다.
실시예 26: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 666.29 (M+H)+.
실시예 27: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 674.19 (M+H)+.
실시예 28: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 702.27 (M+H)+.
실시예 29 내지 39는 상응하는 활성화 산 유도체를 사용하여 실시예 4에 기술된 절차에 따라 제조된다.
실시예 29: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 686.28 (M+H)+.
실시예 30:A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 680.35 (M+H)+.
실시예 31: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 669.35 (M+H)+.
실시예 32: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 683.37 (M+H)+.
실시예 33: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 670.33 (M+H)+.
실시예 34: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 697.37 (M+H)+
실시예 35: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 712.39 (M+H)+.
실시예 36: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 670.34 (M+H)+.
실시예 37: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 670.31 (M+H)+.
실시예 38: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 670.09 (M+H)+.
실시예 39: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 712.38 (M+H)+.
실시예 40: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화 합물
표제 화합물은 실시예 5에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 665.25 (M+H)+.
실시예 41: A가 
이고 Q가 
이고 G가 OH인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 682.08 (M+H)+.
실시예 42: A가 
이고 Q가 
이고 G가 -OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 670.33 (M+H)+.
실시예 43: A가 
이고 Q가 
이고 G가 -OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 698.41 (M+H)+.
실시예 44: A가 
이고 Q가 
이고 G가 -OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 685.43 (M+H)+
실시예 45: A가 
이고 Q가 
이고 G가 -OH인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 722.14(M+H)+.
실시예 46: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
단계 46a: 사이클로프로필설포닐 클로라이드(1.4g, 10mmol)를 실온에서 디옥산(50ml, 25mmol) 중의 0.5M 암모니아에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 3일 동안 유지시켰다. 다량의 침전물을 여과시키고, 제거하였다. 투명한 여액을 진공하에 증발시키고, 백색 잔사를 24시간 동안 진공하에 건조시켜 사이클로프로필설폰아미드(0.88g, 74%)를 수득하였다. 1H-NMR (500MHz, CD3Cl):δ4.62(2H, s), 2.59(1H, m), 1.20(2H, m), 1.02(2H, m).
단계 46b: 실시예 2로부터의 표제 화합물(21.0mg, 0.031mmol) 및 카보닐디이미다졸(6.0mg, 0.037mmol)을 0.7mL의 무수 DMF에 용해시키고, 생성되는 용액을 1시간 동안 40℃로 가열시켰다. 사이클로프로필설폰아미드(8.0mg, 0.06mmol)를 반응물에 가한 다음, DBU(7.0mg, 0.046mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 생성물이 형성됨을 나타냈다. 반응물을 냉각시키고, 10mL의 에틸 아세테이트를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 상을 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 정제시켜 표제 화합물 17.0mg(71%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 779.2 (M+H)+.
1H-NMR (500MHz, CD3Cl):δ10.24(1H, s), 8.10(1H, s), 8.00(1H, d, J= 8.0Hz), 7.82(1H, d, J=8.0Hz), 7.60(2H, m), 7.49(1H, d, J=5.0Hz), 7.16(1H, s), 6.91(1H, s), 6.09(1H, s), 5.67(1H, m), 5.12(1H, m), 4.98(1H, t, J=8.0Hz), 4.70(1H, t, J=8.0Hz), 4.62(2H, s), 4.33(1H, m), 4.10(1H, m), 2.92(1H, m), 2.75(2H, m), 2.58(2H, m), 2.28(1H, m), 1.91(2H, m), 1.60-0.80(20H, m).
13C-NMR (125MHz, CD3Cl, 200-40ppm 영역):δ177.1, 173.5, 168.1, 155.2, 152.5, 140.7, 139.8, 139.1, 136.5, 130.5, 130.4, 129.7, 128.7, 128.3, 127.6, 127.1, 124.8, 80.1, 75.8, 59.7, 53.5, 52.3, 44.8.
실시예 47: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 14의 표제 화합물로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 808.22 (M+H) +.
실시예 48: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 791.2 (M+H)+.
1H-NMR (500MHz, CD3Cl):δ10.3(1H, s), 8.10(1H, d, J=3.5Hz), 8.00(1H, d, J=8.0Hz), 7.83(1H, d, J=8.0Hz), 7.66-7.59(2H, m), 7.48(1H, d, J=5.0Hz), 7.31(1H, s), 7.14(1H, t, J=4.2Hz), 6.10(1H, s), 5.60(1H, m), 5.42(1H, d, J=8.0Hz), 4.92(1H, t, J=8.0Hz), 4.89(3H, m), 4.71(1H, t, J=8.0Hz), 4.64(1H, d, J=11.5Hz), 4.39(1H, m), 4.10(1H, m), 2.88(1H, m), 2.69(2H, m), 2.58(2H, m), 2.24(1H, m), 1.95-0.80(20H, m).
13C-NMR (125MHz, CD3Cl):δ177.4, 173.3, 168.4, 156.0, 152.5, 140.7, 140.0, 139.1, 136.5, 130.7, 130.3, 129.8, 128.7, 128.4, 127.6, 127.1, 124.7, 78.1, 75.9, 59.7, 53.5, 52.5, 44.7, 33.1, 32.7, 32.6, 31.3, 30.0, 27.5, 27.3, 26.3, 23.8, 22.4, 21.0, 6.9, 6.4, 6.3.
실시예 49: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 23의 표제 화합물 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 820.22 (M+H)+.
실시예 50: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 22의 카복실산 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 825.17 (M+H)+.
실시예 51: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 19의 카복실산 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 851.33 (M+H)+.
실시예 52: A가 -H이고, Q가 
이고, G가 
인 화학식 IV의 화합물
실시예 46의 표제 화합물(164mg, 0.21mmol)을 HCl(디옥산 중의 4M, 3ml, 12mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을, LCMS가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. CH2Cl2(15mL)를 첨가한 후, 진공하에 제거하여(3회 반복) 표제 아민을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 679.36 (M+H)+.
실시예 53: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 사이클로펜트-3-엔올을 사용하여 실시예 52의 화합물로부터 단계 3b 및 단계 3c에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 789.29 (M+H)+.
실시예 54: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 테트라하이드로-피란-4-올을 사용하여 실시예 52의 화합물로부터 단계 3b 및 단계 3c에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 807.40 (M+H)+.
실시예 55: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 사이클로부탄올을 사용하여 실시예 52의 화합물로부터 단계 3b 및 단계 3c에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 777.29 (M+H)+.
13C-NMR (125MHz, CD3Cl):δ177.3, 173.4, 168.4, 155.4, 152.5, 140.7, 139.7, 139.1, 136.5, 130.7, 130.3, 129.8, 128.7, 128.3, 127.7, 127.1, 124.7, 110.0, 75.7, 69.4, 59.8, 53.6, 52.5, 44.7, 34.9, 33.0, 31.3, 30.8, 30.2, 29.9, 27.4, 27.3, 26.3, 22.4, 14.4, 13.3, 6.9, 6.4.
실시예 56: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 메틸 1-하이드록시사이클로프로판카복실레이트를 사용하여 실시예 52의 화합물로부터 단계 3b 및 단계 3c에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 821.13 (M+H)+.
실시예 57: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 52의 화합물로부터 실시예 4에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 789.15 (M+H)+.
실시예 58: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 17의 표제 화합물 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 821.43 (M+H)+.
실시예 59: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 18의 표제 화합물 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 821.44 (M+H)+.
실시예 60: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 20의 표제 화합물 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 817.44 (M+H)+.
실시예 61: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 45의 표제 화합물 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 825.32 (M+H)+.
실시예 62: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 24의 표제 화합물 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 837.40 (M+H)+.
실시예 63: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 42의 표제 화합물 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 773.54 (M+H)+.
실시예 64: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 63의 표제 화합물로 출발하여 실시예 3에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 785.40 (M+H)+.
실시예 65: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 43의 표제 화합물 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 801.46 (M+H)+.
실시예 66: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 65의 표제 화합물로 출발하여 실시예 3에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 813.52 (M+H)+.
실시예 67: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 25의 표제 화합물 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 819.45 (M+H) +.
실시예 68: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 44의 표제 화합물 및 사이클로프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI): m/z 788.48 (M+H)+.
실시예 69: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 52의 화합물을 아세토니트릴 중의 3,3-디메틸-부티르알데히드 및 NaBH3CN로 처리하여 제조하였다.
MS (ESI): m/z 763.41 (M+H)+.
실시예 70: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 46의 화합물을 요오도메탄, DMF 중의 K2CO3로 처리하여 제조하였다.
MS (ESI): m/z 793.40 (M+H)+.
실시예 71: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 이소프로필설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 793.5 (M+H)+.
실시예 72: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 2,2,2-트리플루오로에탄설폰산 아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 833.1 (M+H)+.
실시예 73: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 트리플루오로메탄설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 819.2 (M+H)+.
실시예 74 내지 실시예 109(화학식 IV)는 실시예 2, 3, 4, 5, 46 또는 52에 기술된 절차에 따라 제조할 수 있다.
실시예 110: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 페닐설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 827.3 (M+H)+.
실시예 111: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학 식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 4-아세트아미도벤젠설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 884.5 (M+H)+.
실시예 112: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 4-메틸페닐설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 841.3 (M+H)+.
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ10.49(1H, s), 8.09(1H, d, J=3.5Hz), 8.01(1H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5), 7.85(1H, d, J=8.5Hz), 7.66-7.58(2H, m), 7.48(1H, m), 7.27(2H, d, J=8.5Hz), 7.12(1H, m), 6.66(1H, s), 6.16(1H, s), 5.43(1H, m), 5.30(1H, m), 5.13(1H, m), 4.93(1H, m), 4.78(1H, m), 4.53-4.49(1H, m), 4.38-4.35(1H, m), 4.13-4.11(1H, m), 3.66-3.40(2H, m), 2.81-2.72(2H, m), 2.42(3H, s), 2.00-0.80 (19H, m).
실시예 113: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 4-카복시페닐설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 871.2 (M+H)+.
실시예 114: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 4-메톡시페닐설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 857.2 (M+H)+.
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ10.48(1H, s), 8.09(1H, d, J=3.5Hz), 8.01(1H, d, J=8.0Hz), 7.92(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(1H, dd, J=8.0, 1.0Hz), 7.66-7.58(2H, m), 7.48(1H, d, J=4.5Hz), 7.11(1H, t, J=4.5Hz), 6.93(2H, d, J=8.5Hz), 6.75(1H, s), 6.14(1H, s), 5.30(1H, dd, J=18.0, 9.0Hz), 5.16(1H, d, J=8.0Hz), 4.77(1H, m), 4.65(2H, dd, J=16.5, 8.0Hz), 4.49(1H, t, J=9.0Hz), 4.36(1H, ddd, J=11.O, 11.0, 3.5Hz), 4.13-4.10(1H, m), 3.86(3H, s), 2.81-2.72(2H, m), 2.44- 2.37(1H, m), 2.17(1H, dd, J=17.5, 8.5Hz) 1.82-0.8 (19H, m).
실시예 115: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 2-아미노-벤젠설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 842.24 (M+H)+.
실시예 116: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 퀴놀린-8-설폰산 아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 878.3 (M+H)+.
실시예 117: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 3-플루오로-벤젠설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 845.2 (M+H)+.
실시예 118 내지 실시예 122(화학식 IV)는 실시예 2, 3, 4, 5, 46 또는 52에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 123: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 벤조[b]티오펜-2-설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 883.3 (M+H)+.
실시예 124: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 2-티오펜설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 833.4 (M+H)+.
실시예 125: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 5-메틸-2-피리딘설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 842.2 (M+H)+.
실시예 126: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 4-클로로-3-피리딘설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 862.2 (M+H)+.
실시예 127: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 831.2 (M+H)+.
실시예 128 내지 실시예 142(화학식 IV)는 실시예 3의 표제 화합물 및 상응하는 설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 128: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 862.4 (M+H)+.
실시예 129: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 803.3 (M+H)+.
실시예 130: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 805.3 (M+H)+.
실시예 131: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 817.3 (M+H)+.
실시예 132: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV 의 화합물
MS (ESI) m/z 831.3 (M+H)+.
실시예 133: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 795.2 (M+H)+.
실시예 134: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 792.2 (M+H)+.
실시예 135: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 818.3 (M+H)+
실시예 136: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 821.2 (M+H)+.
실시예 137: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 835.1 (M+H)+.
실시예 138: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 835.1 (M+H)+.
실시예 139: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 819.4 (M+H)+.
실시예 140: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 805.2 (M+H)+.
실시예 141: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 825.4 (M+H)+.
실시예 142: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
MS (ESI) m/z 867.4 (M+H)+.
실시예 143 및 144(화학식 IV)는 실시예 2의 표제 화합물 및 상응하는 설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 143: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
실시예 144: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
실시예 145: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 4-모르폴린설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 836.3 (M+H)+.
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ10.05(1H, s), 8.09(1H, d, J=3.5Hz), 8.01(1H, d, J=8.0Hz), 7.83(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.66-7.58(2H, m), 7.50(1H, d, J=5.0Hz), 7.14(1H, t, J=4.0Hz), 6.74(1H, s), 6.13(1H, s), 5.79(1H, dd, J=18.0, 9.0Hz), 5.12(1H, m), 5.05(1H, t, J=9.5Hz), 4.76(1H, m), 4.68-4.65(2H, m), 4.38-4.33(2H, m), 4.09(1H, dd, J=11.5, 3.5Hz), 3.79(2H, t, 3.6Hz), 3.76-3.67(2H, m), 3.38-3.28(2H, m), 3.17(2H, t, 3.6Hz), 2.76-2.70(2H, m), 2.59(1H, m), 2.28(1H, dd, J=6.4, 3.6Hz) 1.93-1.78 (2 H, m), 1.57-0.80 (16H, m).
실시예 146: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 4-메틸-1-피페라진설폰아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 849.3 (M+H)+.
실시예 147: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 디메틸아미노설폰산 아미드로 출발하여 실시예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 794.3 (M+H)+
실시예 148: A가 
이고 Q가 
이고 G가 
인 화학식 IV의 화합물
표제 화합물은 실시예 3의 표제 화합물 및 설포닐 디아미드로 출발하여 실시 예 46에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z 766.4 (M+H)+.
실시예 149 내지 실시예 156(화학식 IV)은 실시예 2, 3, 4, 5, 42 또는 59에 기술된 절차에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 HCV NS3 프로테아제에 대한 강력한 억제성을 나타낸다. 이하의 실시예는 본 발명의 화합물이 항 HCV 효과에 대하여 시험될 수 있는 분석을 기술한다.
실시예
157:
NS3
/
NS4a
프로테아제 효소 분석
HCV 프로테아제 활성 및 억제를 내부적으로 켄칭된(quenched) 형광발생성 기질을 사용하여 분석한다. DABCYL 및 EDANS 그룹을 짧은 펩타이드의 반대쪽 말단에 부착한다. DABCYL 그룹에 의한 EDANS 형광의 켄칭은 단백질분해 절단시 경감된다. 형광은 355nm의 여기 파장 및 485nm의 방출 파장을 이용하여 Molecular Devices Fluoromax(또는 균등물)로 측정한다.
분석은 NS4A 공동인자 결합된 전장 NS3 HCV 프로테아제 1b를 사용하여 코닝(Corning)사의 백색 1/2 면적 96웰 플레이트(VWR 29444-312[Corning 3693]) 중에서 수행한다. 분석 완충액에 10μM NS4A 공동인자 Pep 4A(Anaspec 25336 또는 인 하우스(in-house), MW 1424.8)를 보충한다. RET S1(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2, AnaSpec 22991, MW 1548.6)을 형광발색성 펩타이드 기질로서 사용한다. 분석 완충액은 pH 7.5의 50mM Hepes, 30mM NaCl 및 10mM BME를 함유한다. 효소 반응을 실온에서 억제제의 존재 및 부재하에 30분 동안 수행한다.
펩타이드 억제제 HCV Inh 1(Anaspec 25345, MW 796.8) Ac-Asp-Glu-Met-Glu- Glu-Cys-OH [-20℃] 및 HCV Inh 2(Anaspec 25346, MW 913.1) Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys-OH를 참조 화합물로서 사용한다.
IC50 값은 수학식 205에 의해 XLFit in ActivityBase(IDBS)를 사용하여 계산한다.
실시예
158:
세포계
레플리콘
분석
HCV 레플리콘 RNA의 정량화(HCV 세포계 분석)는 Huh-11-7 세포주(참조: Lohmann, et al Science 285: 110-113, 1999)를 사용하여 달성한다. 세포를 96 웰 플레이트에 4×103 세포/웰로 접종시키고, DMEM(고 글루코스), 10% 소 태아 혈청, 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수아미노산을 함유하는 배지 중에 공급한다. 세포를 37℃에서 7.5% CO2 인큐베이터에서 항온배양시킨다. 항온배양 말기에, 총 RNA 를 추출하고, Ambion RNAqueous 96 Kit(Catalog No. AM1812)를 사용하여 세포로부터 정제시킨다. 충분한 물질이 HCV 특이적 프로브(하기)로 검출될 수 있도록 HCV RNA를 증폭시키기 위해, HCV 특이적 프라이머(하기)는 HCV RNA의 역전사 반응 및 TaqMan One-Step RT-PCR Master Mix Kit(Applied Biosystems catalog no. 4309169)를 사용하는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)에 의한 cDNA의 증폭 모두를 조정한다. HCV 게놈의 NS5B 영역에 위치된 RT-PCR 프라이머의 뉴클레오티드 서열은 다음과 같다:
HCV 정방향 프라이머 "RBNS5bfor": 5'GCTGCGGCCTGTCGAGCT(SEQ ID NO: 1);
HCV 역방향 프라이머 "RBNS5Brev": 5'CAAGGTCGTCTCCGCATAC(SEQ ID NO: 2).
RT-PCR 생성물은 형광 수용체 염료 및 켄처 염료로 표지된 프로브가 PCR 반응 동안 열화될 경우 방출되는 형광을 검출하는 Applied Biosystems(ABI) Prism 7500 Sequence Detection System(SDS)으로 검출한다. 형광량의 증가는 PCR 각 주기 동안에 측정되며, 이는 RT-PCR 생성물 양의 증가를 반영한다. 구체적으로, 정량화는 한계 주기를 기본으로 하고, 여기서, 증폭 플롯은 규정된 형광 한계를 교차한다. 샘플의 한계 주기를 공지된 표준 물질과 비교하면, 상이한 샘플에서의 상대적 주형 농도의 매우 민감한 척도를 제공한다[참조: ABI User Bulletin #2 December 11, 1997]. 당해 데이터는 ABI SDS 프로그램 버젼 1.7을 사용하여 분석한다. 상대적 주형 농도는 카피수가 공지된 HCV RNA 표준물질의 표준 곡선을 사용하여 RNA 카피수로 전환시킬 수 있다[참조: ABI User Bulletin #2 December 11, 1997].
RT-PCR 생성물은 하기 표지된 프로브를 사용하여 검출한다:
5'FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA(SEQ ID NO: 3)
FAM: 형광 리포터 염료.
TAMRA: 켄처 염료.
RT 반응을 48℃에서 30분간 수행한 후, PCR을 한다. ABI 프리즘 7500 서열 검출 시스템 상에서의 PCR 반응용으로 사용된 열적 사이클러 파라메터는, "95℃에서 10분간의 항온배양 1회 주기→95℃에서 15초간의 제1 항온배양 및 60℃에서 1분간의 제2 항온배양을 각각 포함하는 40회 주기"이다.
데이터를 세포상 RNA 내에서 내부 대조군 분자로 표준화하기 위해, 세포성 메신저 RNA인 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 상에서 RT-PCR을 수행한다. GAPDH 카피수는 사용된 세포주에서 매우 안정하다. GAPDH RT-PCR을 HCV 카피수가 측정되는 동일한 RNA 샘플 상에서 수행한다. GAPDH 프라이머 및 프로브는 ABI Pre-Developed TaqMan Assay Kit(catalog no. 4310884E)에 함유되어 있다. HCV/GAPDH RNA의 비를 사용하여 HCV RNA 복제 억제에 대해 평가된 화합물 활성을 계산한다.
레플리콘 함유 Huh-7 세포주에서의 HCV 복제 억제제로서의 화합물의 활성(세
포계
분석)
Huh-11-7 세포에서의 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 특정 항-바이러스성 화합물의 효과를 화합물에 노출된 세포 대 DMSO 비히클(음성 대조군)에 노출된 세포에서의 GAPDH로 표준화된 HCV RNA의 양(예를 들면, HCV/GAPDH의 비)을 비교하여 측정한다. 구체적으로, 세포를 96웰 플레이트 중에서 4x 103 세포/웰로 접종하고, 1) 1% DMSO(0% 억제 대조군)를 함유하는 배지 또는 2) 고정된 농도의 화합물을 함유하는 배지/1% DMSO로 항온배양시킨다. 이어서, 상기한 96웰 플레이트를 37℃에서 4일(EC50 측정) 동안 항온배양시킨다. 억제율은 다음과 같이 규정된다.
위의 수학식 1에서,
S는 샘플 중의 HCV RNA 카피수/GAPDH RNA 카피수의 비이고,
C1은 0% 억제 대조군(배지/1% DMSO)에서의 HCV RNA 카피수/GAPDH RNA 카피수의 비이다.
억제제의 투여량-반응 곡선은 특정 화합물의 최고농도 1.5μM에서 시작하여 가장 낮은 농도 0.23μM로 종결되는 웰에 3개의 로그에 대한 일련의 3배 희석물로 화합물을 첨가하여 생성한다. EC50 값이 곡선 상에 제대로 위치되지 않을 경우에 추가적으로 일련의 희석(예를 들면, 500 내지 0.08nM)을 수행한다. EC50은 4-파라메터, 비선형 회귀 피트(모델 # 205, 버젼 4.2.1, 빌드 16)를 사용하여 IDBS Activity Base Program "XL Fit"로 측정한다.
상기 분석에서, 본 발명의 대표적인 화합물은 HCV 복제 억제 활성 및 HCV NS3 프로테아제 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 상기한 바와 같은 화학식 II의 대표적인 화합물은 상당한 HCV 복제 억제 활성을 나타냈다. 이들 화합물은 또한 유전자형 1, 2, 3 및 4를 포함하는 상이한 HCV 유전자형의 HCV NS3 프로테아제를 억제하는데 효과적이었다. 비제한적인 예로서, 화학식 II의 바람직한 예에서의 대표적인 화합물은 세포계 레플리콘 분석을 사용하여 EC50이 0.2nM 미만 내지 약 2nM 범위 내임을 나타냈다. 또한 이들 바람직한 실시예의 대표적인 화합물은 IC50이 0.2 내지 약 50nM 범위인, 상이한 HCV 유전자형, 예를 들면, 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b 및 4a의 HCV NS3 프로테아제를 억제하였다.
화학식 II의 대표적인 화합물은 HCV NS3 프로테아제 억제 활성 분석에서 이들의 상응하는 산 유도체와 비교시 효능면에서 10배 이상 향상된 것으로 밝혀졌다.
대표적인 화합물의 약동학적 분석은 높은 간 약물 수준을 나타냈다. 이들 화합물에 대한 간/혈장 농도 비는 약 50 내지 500인 것으로 밝혀졌다.
대표적인 화합물의 약동학적 분석은 높은 간 약물 수준 및 낮은 혈장 및 심장 약물 수준을 나타냈다. 래트에 20mg/kg의 단일 경구를 투여한 경우, 화학식 II' 및 II''의 화합물은 투여한지 3시간 후, 간 약물 농도/혈장 농도의 비가 약 100 내지 약 300으로 나타났다. 또한, 화학식 II'의 화합물은 투여한 지 24시간이 지난 후 간에서의 농도가 이의 레플리콘 EC50 값의 600배 이상이었다. 래트에게의 20mg/kg 투여에서, 화학식 II'의 화합물은 또한 혈장에서보다 심장에서 낮은 약물 농도를 나타내었고, 심장/혈장의 약물 농도의 Cmax 비는 0.15이다.
본 발명의 화합물은 사이토크롬 P450 효소의 상당한 억제를 전혀 나타내지 않았다.
대표적인 화합물의 약동학적 분석은 높은 간 약물 수준을 나타냈다. 이들 화합물에 대한 간/혈장 농도 비는 약 50 내지 500인 것으로 밝혀졌다.
본 발명을 각종 바람직한 양태와 관련하여 기술하였지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니며, 오히려 당업자는 본 발명의 취지 및 첨부된 청구의 범위의 범위 내의 변동 및 변형이 본원에서 수행될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
Claims (19)
- 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 II
위의 화학식 II에서,X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -CR6으로부터 선택되고, 여기서,R6은 수소, 할로겐 및 -M-R4로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, M은 O이고,A는 H, -(C=O)-O-R1, -(C=O)-R2, -C(=O)-NH-R2 및 -S(O)2-R1으로부터 선택되고;R1은 각각 독립적으로(i) C1-C8 알킬,(ii) C1-C8 할로알킬,(iii) 치환되지 않거나 C(O)-O-C1-C8 알킬로 치환된 C3-C12 사이클로알킬,(iv) C3-C12 사이클로알케닐,(v) 1개의 산소 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클로알킬, 및(vi) 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R2는 각각 독립적으로(i) 1 또는 2개의 S, O 또는 N을 함유하는 5원 헤테로아릴(여기서, 5원 헤테로아릴은 치환되지 않거나 C1-C8 알킬로 치환된다),(ii) 0 또는 1개의 S를 함유하는 C1-C8 알킬,(iii) 페닐,(iv) C1-C8 할로알킬, 및(v) 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,G는 -NHS(O)2-R3 및 -NH(SO2)NR4R5로부터 선택되고, 여기서,R3은 각각 독립적으로(i) C3-C12 사이클로알킬,(ii) C1-C8 할로알킬,(iii) 치환되지 않거나 -NH-C(O)-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬, -C(O)OH, C1-C8 알콕시, NH2 또는 할로겐으로 치환된 페닐,(iv) 5 내지 10개의 환 원자를 함유하는 모노 또는 바이사이클릭-헤테로아릴(여기서, 당해 환 원자 중의 1 내지 2개는 각각 독립적으로 S, N 및 O로부터 선택되고, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 C1-C8 알킬 또는 할로겐으로 치환된다), 및(v) N 및 O로부터 선택된 2개의 헤테로 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클로알킬(여기서, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 C1-C8 알킬로 치환된다)로부터 선택되고,R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로부터 선택되고,W는 부재하거나, -NH-이고,Z는(i) 치환되지 않거나 할로겐 또는 C2-C6 알케닐로 치환된 티에닐,(ii) C2-C6 알케닐[여기서, C2-C6 알케닐은 (a) N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 C1-C8 알킬로 치환된다), 또는 (b) 치환되지 않거나 C1-C8 알콕시로 치환된 페닐로 치환된다],(iii) S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 C1-C8 알킬(여기서, C1-C8 알킬은 (a) N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 또는 (b) 페닐에 의해 치환된다), 및(iv) 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,W가 부재하고,Z가 치환되지 않거나 할로겐 또는 C2-C6 알케닐로 치환된 티에닐, 또는 페닐인, 화합물.
- 제1항에 있어서,W가 부재하고,Z가 2-티오페닐이고,A가 -C(O)-O-R1이고, 여기서,R1이 -C1-C8알킬, 치환되지 않거나 C(O)-O-C1-C8 알킬로 치환된 -C3-C12사이클로알킬, 또는 티에닐이고,G가 -NHSO2-R3이고, 여기서,R3이 C3-C12 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항에 있어서, A, Q 및 G가 표 1 내지 4에 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물로부터 선택되는, 화합물.표 1
표 2
표 3
표 4
- 화학식 IV의 화합물.화학식 IV
위의 화학식 IV에서,A, Q 및 G는 하기 A-매트릭스, Q-매트릭스 및 G-매트릭스 표(표 5 내지 7)에서 정의한 바와 같다.[표 5]
[표 6]
[표 7]
- 제5항에 있어서, 화합물 번호 A01Q01G02, A01Q02G02, A01Q03G02, A01Q38G02, A01Q48G02, A01Q49G02, A01Q02G03, A01Q49G03, A01Q38G02 및 A16Q01G02로부터 선택되는, 화합물.
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