JP4964950B2 - 大環状オキシミルc型肝炎プロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Description
本願は、2006年6月6日に出願された米国特許仮出願第60,811,464号、および2006年8月11日に出願された米国出願第11/502,740号から変更された米国特許仮出願第60/xxxxxxの利益を主張する。上記出願の全教示は、参照によって本明細書に援用される。
本発明は、C型肝炎(HCV)に対する抗ウイルス活性を有し、HCV感染の治療に有用な新規HCVプロテアーゼインヒビター化合物に関する。より具体的には、本発明は、HCVプロテアーゼインヒビター化合物、かかる化合物を含む組成物および該化合物を用いる方法ならびにかかる化合物を製造する方法に関する。
HCVは非A型肝炎、非B型肝炎の主要な原因であり、先進国と発展途上国の両方において重要な一般健康問題として高まっている。このウイルスは世界中で2億人に感染し、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染する個体の数がほぼ5倍を超えると推測されている。HCVに感染した患者は、高い割合の個体が慢性感染に罹患するので、肝臓の硬変、次の肝細胞癌および終末肝臓疾患を発症するリスクが高い。HCVは肝細胞癌の最も有力な原因であり、西洋で患者が肝臓移植を必要とする原因である。
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にC型肝炎ウイルス(HCV)NS3-NS4Aプロテアーゼの活性を阻害する新規HCVプロテアーゼインヒビター化合物、その薬学的に許容され得る塩、エステル、またはプロドラッグなどに関する。結果的に、本発明の化合物は、C型肝炎ウイルスの生活環に干渉し、抗ウイルス剤としても有用である。さらに本発明は、HCV感染を患う被験体への投与のための、前記化合物、塩、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。さらに本発明は、本発明の化合物(またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ)、ならびに別の抗HCV剤、例えばアルファ-インターフェロン、ベータ-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のHCVプロテアーゼインヒビター、もしくはHCVポリメラーゼ、ヘリカーゼもしくは内部リボソーム侵入部位インヒビターを含む医薬組成物を特徴とする。また、本発明は本発明の医薬組成物を投与することによる被験体におけるHCV感染を治療する方法に関する。
(式中:
R1およびR2は独立して
a) 水素;
b) アリール;
c) 置換アリール;
d) ヘテロアリール;
e) 置換ヘテロアリール;
f) 複素環または置換複素環;
g) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含む、
-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
h) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含む、置
換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
i) -C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル;
j) -C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル;
k) -B-R3(式中、Bは(CO)、(CO)O、(CO)NR4、(SO)、(SO2)、(SO2)NR4である;
R3およびR4は独立して
(i) 水素;
(ii) アリール;
(iii) 置換アリール;
(iv) ヘテロアリール;
(v) 置換ヘテロアリール;
(vi) 複素環;
(vii) 置換複素環;
(viii) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子
を含む、-C1〜C8アルキル;-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル;
(xi) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を
含む、置換-C1〜C8アルキル;置換-C2〜C8アルケニル;置換-C2〜C8アルキニル;
(x) -C3〜C12シクロアルキル;置換-C3〜C12シクロアルキル;
(xvi) -C3〜C12シクロアルケニル、および置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される);
からなる群より選択される;
あるいは、R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環;それぞれが1つ以上のR3(式中、R3は先に定義した通りである)と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環からなる環式部分を形成する;
Gは-E-R3であり、ここでEは非存在であるか、またはEはO、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である; ここでR3は先に定義した通りである;
ZはCH2、O、S、SO、またはSO2からなる群より選択される;
AはR5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、SO2R5、(SO2)OR5およびSO2NHR5からなる群より選択される;
R5は
1) アリール;
2) 置換アリール;
3) ヘテロアリール;
4) 置換ヘテロアリール;
5) 複素環;
6) 置換複素環;
7) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含
む、-C1〜C8アルキル;-C2〜C8アルケニル;-C2〜C8アルキニル;
8) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含
む、置換-C1〜C8アルキル;置換-C2〜C8アルケニル;置換-C2〜C8アルキニル;
9) -C3〜C12シクロアルキル;
10) 置換-C3〜C12シクロアルキル;
11) -C3〜C12シクロアルケニル;ならびに
12) 置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される;
j=O、1、2、または3;
k=0、1、2、または3; および
m=0、1、2または3;
n=1、2または3;および
h=0、1、2、または3)
の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグが開示される。
第一態様において、本発明は、上記に示される式Iの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
(式中、A、GおよびR1は先に定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい例において、R1は水素ではない。
(式中、A、G、R1およびR2は第一態様で先に定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい例において、R1およびR2は両方とも水素ではない。
を形成し、任意に1つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
を形成し、任意に1つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。
を形成し、任意に1つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換メチルであり、少なくとも(1)アリールまたはヘテロアリールおよび(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリールで置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。
を形成し、任意に1つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
(式中、Vは非存在であるか、またはVはCO、O、S、SO、SO2、NHまたはNCH3、または(CH2)qであり、ここでqは1、2、3または4であり、ここでXおよびYは独立して(i)アリール;置換アリール;(ii)ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;(iii)複素環;置換複素環からなる群より選択される;ここでAおよびGは第一態様で先に定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
が
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。AはR5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され得、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。Gは-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3または-NHSO2-R3であり得、ここでR3は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
が
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
が
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
が
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(0)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)1つ以上の他の置換基で置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
を形成し、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-0-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
を形成し、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)1つ以上の他の置換基で置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
を形成し、ここでRaおよびRbは独立して水素またはハロゲンから選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
を形成し、ここでRaおよびRbは独立して水素またはハロゲンから選択される。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
を形成し、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
(式中、X1〜X4は独立してCO、CH、NH、OおよびNから選択される;ここでX1〜X4はX1〜X4のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;ここでR6およびR7は独立してR3である;
ここでR3は独立して
(i) 水素;
(ii) アリール;
(iii) 置換アリール;
(iv) ヘテロアリール;
(v) 置換ヘテロアリール;
(vi) 複素環;
(vii) 置換複素環;
(viii) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含
む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
(ix) それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含
む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
(x) -C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル;
(xi) 置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される;
ここでA、GおよびVはすぐ上の態様で先に定義した通りである。あるいは、R6およびR7は独立してハロゲン、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、-OR3、-SR3、-NR3R4、-SOR3、-SO2R3、-NHSO2R3、-SO2NHR3、-COR3、-CO2R3、(CO)NHR3、-OCOR3、OCONHR3、NHCO2R3、-NH(CO)R3、-NH(CO)NHR3、および-NH(SO2)NHR3から選択され得る)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、Y1〜Y3は独立してCO、CH、NH、N、SおよびOから選択される;ここでY1〜Y3はY1〜Y3のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Y4はC、CHおよびNから選択される;ここでA、G、R6、R7およびVは先に定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、A、GおよびR1は先に定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい例において、R1は水素ではない。
(式中、A、G、R1およびR2は第一態様で先に定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい例において、R1およびR2は両方とも水素ではない。
を形成し、任意に1つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-C(O)-O-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
を形成し、任意に1つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。
を形成し、任意に1つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-C(O)-R5であり、ここでR5は置換メチルであり、少なくとも(1)アリールまたはヘテロアリールおよび(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリールで置換される。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。
を形成し、任意に1つ以上の基で置換され、各基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、-C1〜C8アルキルまたは-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルから選択される。Aは-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
(式中、Vは非存在であるか、またはVはCO、O、S、SO、SO2、NHまたはNCH3、または(CH2)qである;ここでqは1、2、3または4である;ここでXおよびYは独立して(i)アリール;置換アリール;(ii)ヘテロアリール;置換ヘテロアリール; (iii)複素環;置換複素環からなる群より選択される;ここでAおよびGは第一態様で先に定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
が
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-R5、-C(O)-R5、-C(O)-O-R5および-C(O)-NH-R5からなる群より選択され得、ここでR5はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。Gは-O-R3、-NH-C(O)-R3、-NH-SO2-NH-R3または-NHSO2-R3であり得、ここでR3は水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
が
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、置換-C2〜C8アルキニル、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される。
が
から選択され、ここでX1〜X8は独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8はCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Vは非存在、CO、O、S、NH、または(CH2)qであり、ここでqは1、2または3である。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5であり、ここでR5は-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルである。Gは-NHSO2-R3であり、ここでR3は-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される。
は、
、
、および
(式中、X1〜X8が独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8がCHである場合にさらに置換され得、Y1〜Y3が独立してCH、N、NH、SおよびOから選択され、Y1〜Y3がCHまたはNHである場合にさらに置換され得;Vが非存在、CO、O、S、NHまたは(CH2)qであり、ここでqが1、2または3である)から選択される。Aは-C(O)-R5(式中、R5が置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルもしくはエチル)であり、(1)アリールもしくはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールもしくは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)1つ以上の他の置換基で置換される)である。Gは-NHSO2-R3(式中、R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される)である。
(式中、X1〜X8が独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8がCHである場合にさらに置換され得;Vが非存在、CO、O、S、NHまたは(CH2)qであり、ここでqが1、2もしくは3である)を形成する。Aは-C(O)-0-R5または-C(O)-NH-R5(式中、R5が-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキルである)である。Gは-NHSO2-R3(式中、R3が-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される)である。
(式中、X1〜X8が独立してCHおよびNから選択され、X1〜X8がCHである場合にさらに置換され得;Vが非存在、CO、O、S、NHまたは(CH2)qであり、ここでqが1、2もしくは3である)を形成する。Aは-C(O)-R5(式中、R5が置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルまたはエチル)であり、(1)アリールまたはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールまたは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)1つ以上の他の置換基で置換される)である。Gは-NHSO2-R3(式中、R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される)である。
(式中、RaおよびRbが独立して水素またはハロゲンから選択される)を形成する。Aは-C(O)-O-R5または-C(O)-NH-R5(式中、R5が-C1〜C8アルキル、置換-C1〜C8アルキル、-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキルである)である。Gは-NHSO2-R3(式中、R3が-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキルから選択される)である。
(式中RaおよびRbが独立して水素またはハロゲンから選択される)を形成する。Aは-C(O)-R5(式中、R5が置換-C1〜C8アルキル(例えば、置換メチルもしくはエチル)であり、(1)アリールもしくはヘテロアリール、(2)-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHCO2-C2〜C12-アルケニル、-NHC(O)-アリールもしくは-NHC(O)-ヘテロアリール、および任意に(3)1つ以上の他の置換基で置換される)である。Gは-NHSO2-R3(式中、R3がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される)である。
(式中RaおよびRbが独立して水素またはハロゲンから選択される)を形成する。Aは-R5(式中、R5が-C1〜C8アルキルまたは置換-C1〜C8アルキルである)である。Gは-NHSO2-R3(式中R3はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される)である。
(式中、X1〜X4は独立してCO、CH、NH、OおよびNから選択される;ここでX1〜X4はX1〜X4のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;ここでR6およびR7は独立してR3である;R3は独立して:
(i) 水素;
(ii) アリール;
(iii) 置換アリール;
(iv) ヘテロアリール;
(v) 置換ヘテロアリール;
(vi) 複素環;
(vii) 置換複素環;
(viii) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
(ix) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
(x) -C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル;
(xi) 置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択され、
ここで、A、GおよびVは直前の態様で定義した通りである。あるいは、R6およびR7は、独立してハロゲン、オキソ、チオキソ、ニトロ、シアノ、-OR3、-SR3、-NR3R4、-SOR3、-SO2R3、-NHSO2R3、-SO2NHR3、-COR3、-CO2R3、(CO)NHR3、-OCOR3、OCONHR3、NHCO2R3、-NH(CO)R3、-NH(CO)NHR3および-NH(SO2)NHR3から選択され得る)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、Y1〜Y3は独立して、CO、CH、NH、N、SおよびOから選択される;ここでY1〜Y3はY1〜Y3のいずれかがCHまたはNHである場合にさらに置換され得る;Y4はC、CHおよびNから選択される;ここでA、G、R6、R7およびVは先に定義した通りである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、
M1は
(1)-N=CR31R32;
R31およびR32は独立して:
a) 水素;
b) アリール;置換アリール;
c) ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
d) O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含み、任意にハロ ゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
e) -C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル;複素環または置換複素環;
f) -A-R30(式中、Aは(CO)、(CO)O、(CO)NR40、(SO)、(SO2)、(SO2)NR40である;R30およびR40は独立して:
(i) 水素;
(ii) アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル;複素環または置換複素環
からなる群より選択される);
からなる群より選択される;
加えてA=CO、(CO)O、(SO)、(SO2)である場合にR30は水素ではないこと;R31=水素である場合にR32は水素ではないことを条件とする;
あるいは、R31およびR32は、これらが結合している炭素原子と共に:
a) -C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル複素環または置換複素環;
b) -C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル;アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される1つ以上の置換基と縮合した複素環または置換複素環;複素環または置換複素環;
c)
;ここで、Vは非存在であるか、またはVはO、S、SO、SO2、NR50、または(CH2)qである;ここで、R50はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキル、-O-C3〜C8シクロアルキル、-C3〜C8シクロアルキル、-O-C3〜C8シクロアルケニル、-C3〜C8シクロアルケニルから選択される;ここでqは1、2、3もしくは4である;ならびに
XおよびYは独立して:
(i) アリール;置換アリール;
(ii) ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii) 複素環;置換複素環
からなる群より選択される
からなる基を構成する;
(2) NR30R40;NR5(CO)R30;NR50(CO)OR30;NR50(CO)NR30R40;NR50(SO2)OR30;NR50(SO2)NR30R40(式中、R30、R40およびR50は先に定義した通りである;あるいは式(I)について、R30およびR40はこれらが結合している窒素原子と共に、複素環または置換複素環;ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる基を構成する)
からなる群より選択される;
M2は:
(1) 酸素;
(2) 硫黄;
(3) NR60;ここで、R60はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキルから選択される;
からなる群より選択される;
Gは、-E-R30である;ここでEは非存在であるか、またはEはO、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(CNR50)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である;ここでR30およびR50は先に定義した通りである;
ZはCH2、O、CO、(CO)O、(CO)NH、S、SO、SO2、CF、CF2、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される;
n=0、1、2、3もしくは4;
UはCH、CFまたはNである;
R70はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキルからなる群より選択される;
JはCO、(CO)O、(CO)NR50、SO2、(SO2)OまたはSO2NR50からなる群より選択される;
R80は:
(1) 水素;
(2) アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(3) O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニルまたは-C2〜C8アルキニル;-C3〜C12シクロアルキルまたは置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル;複素環または置換複素環
からなる群より選択される;
加えてJ=CO、(CO)O、(SO)、(SO2)である場合にR80は水素ではないことを条件とする;
m=0、1、2または3;ならびに
s=0、1、2または3)
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグが開示される。
(式中、G、J、M2、R31、R70、およびR80は直前の態様で定義した通りであり、加えてR31は水素ではないことを条件とする)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、G、J、M2、R31、R32、R70、およびR80は前記の態様で定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、X1およびY1は独立して、CHおよびNから選択される;R90、R100、R110、およびR120は独立してR30である;G、J、M2、R70、およびR80は前述の態様で定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、G、J、M2、R70、R80、V、XおよびYは前述の態様で定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、X1〜X4は独立してCHおよびNから選択される;X1〜X4はCHである場合にはさらに置換され得る;G、J、M2、R70、R80、R90、R100およびVは前述の態様で定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、Y1〜Y3は独立してCH、N、NH、SおよびOから選択される;Y1〜Y3はCHまたはNHである場合にはさらに置換され得る;Y4はCHおよびNから選択される;G、J、M2、R70、R80、R90、R100およびVは先に定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、W1は水素、R30、COR30、CONR30R40、SOR30、SO2NR30R40である;G、J、M2、R70およびR80は先に定義した通りである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
(式中、
R101およびR102は独立して:
a) 水素;
b) アリール;
c) 置換アリール;
d) ヘテロアリールおよびアリールから選択される0、1、2もしくは3個以上の基と縮合したヘテロアリール;
e) ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択される0、1、2もしくは3個以上の基と縮合した置換ヘテロアリール;
f) 複素環、置換複素環またはオキソ置換複素環;ここでオキソは2つの水素原子の=Oによる独立した交換によって置換されていることを示す;
g) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
h) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
i) -C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル;
j) 置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル;
k) オキソ置換-C3〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニル;
l) -B-R103(式中、Bは(CO)、(CO)O、(CO)NR104、(SO)、(SO2)、(SO2)NR104である;R103およびR104は独立して:
(i) 水素;
(ii) アリール;
(iii) 置換アリール;
(iv) アリールおよびヘテロアリールから選択される0、1、2、もしくは3個以上の基と
縮合したヘテロアリール;
(v) ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択され
る0、1、2もしくは3個以上の基と縮合した置換ヘテロアリール;
(vi) 複素環;
(vii) 置換複素環;
(viii) オキソ置換複素環;
(ix) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含
む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
(x) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含
む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
(xi) -C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル;
(xii) 置換-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルケニル、オキソ置換-C3
〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される)
からなる群より選択される;
またはR101およびR102はこれらが結合している炭素原子と共に:置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環;それぞれがオキソで置換された置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環;それぞれが1つ以上のR103と縮合した置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環;またはそれぞれが1つ以上のR103と縮合したオキソ置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環から選択される環式部分を形成する;
G1は-E-R103であり、ここで、Eは非存在であるか、またはEはO、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である;
ZはCH2、O、S、SOまたはSO2からなる群より選択される;
AはR105、(CO)R105、(CO)OR105、(CO)NHR105、SO2R1055、(SO2)OR105およびSO2NHR105からなる群より選択される;
R105は:アリール
a) 水素
b) 置換アリール;
c) ヘテロアリールおよびアリールから選択される0、1、2もしくは3個以上の基と縮合したヘテロアリール;
d) ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択される0、1、2もしくは3個以上の基と縮合した置換ヘテロアリール:
e) 複素環;
f) 置換複素環;
g) オキソ置換複素環;
h) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
i) それぞれがO、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
j) -C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル;
k) 置換-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルケニル、オキソ置換-C3〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される;
j=0、1、2または3;
k=0、1、2または3;ならびに
m=0、1、2または3;
n=1、2または3ならびに
h=0、1、2または3である)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ:ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
の化合物(1)〜(2)
(RxおよびGは表1の各例に表される):
式B:
の化合物(3)〜(113)
(R1、R2、RxおよびGは表2の各例に表される):
からなる群より選択されるものである。
式Bの化合物(116)〜(204)である
(式中、R1およびR2が一緒になって形成するR1R2、RxおよびGは表3の各例に表される):
の化合物(205)〜(208)である:
(W、RxおよびGは表4の各例に表される):
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、具体的な例において限定されることがなければ、個別にまたは大きな集団の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通じて使用される用語に適用される。
本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に調製された、治療有効量の本発明の化合物を含む。
以下の合成スキームおよび実施例に見ることができる略語は;
Ac アセチル;
Boc tert-ブトキシカルボニル;
Bz ベンゾイル;
Bn ベンジル;
CDI カルボニルジイミダゾール;
dba ジベンジリデンアセトン;
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン;
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;
DMAP ジメチルアミノピリジン;
DMF ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
dppb ジフェニルホスフィノブタン;
EtOAc 酢酸エチル;
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
iPrOH イソプロパノール;
NaHMDS ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム;
NMO N-メチルモルフォリンN-オキシド;
MeOH メタノール;
Ph フェニル;
POPd ジヒドロゲンジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)パラジウム(II);
TBAHS テトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート;
TEA トリエチルアミン;
THF テトラヒドロフラン;
TPP トリフェニルホスフィン;
Tris Tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン;
BME 2-メルカプトエタノール;
BOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-tris(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
COD シクロオクタジエン;
DAST ジエチルアミノスルフルリフルオライド;
DABCYL 6-(N-4'-カルボキシ-4-(ジメチルアミノ)アゾベンゼン)-アミノヘキシル-1-O-(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソプロピル)-ホスホルアミダイト;
DCM ジクロロメタン;
DIBAL-H ジイソブチルアルミニウムヒドライド;
DIEA ジイソプロピルエチルアミン;
DME エチレングリコールジメチルエーテル;
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地;
EDANS 5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ナフタレン-1-スルホン酸;
EDCIまたはEDC 塩酸1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド;
Hoveyda's Cat. ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(II);
KHMDSはビス(トリメチルシリル)アミドカリウム;
Ms メシル;
NMM N-4-メチルモルフォリン;
PyBrOP ブロモ-トリ-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
RCM 閉環メタセシス;
RT 逆転写;
RT-PCR 逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応;
TEA トリエチルアミン;
TFA トリフルオロ酢酸;
THF テトラヒドロフラン;および
TLC 薄層クロマトグラフィー
である。
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物が調製され得る方法を図示する以下の合成スキームと組み合わせて良好に理解されよう。
スキーム1には中間体Igの合成が記載される。環状ペプチド前駆体Igは、スキーム1に一般的に示される工程A〜Dにより、Boc-L-2-アミノ-8-ノネノン酸(nonenoic acid)Iaおよびシス-L-ヒドロキシプロリンメチルエステルIbから合成した。環状ペプチド前駆体Igを生成するために使用した合成方法のさらなる詳細については、その全体において本明細書に参照により援用される、米国特許第6,608,027号を参照のこと。種々の巨大環構造を作製するために、Iaに替えて、末端アルケンを含むその他のアミノ酸誘導体が使用されてもよい(さらなる詳細についてはWO/0059929を参照のこと)。ルテニウム系触媒を使用した環閉鎖メタセシスにより、所望の鍵となる中間体Igが生じた(環閉鎖メタセシスのさらなる詳細について、最近の概説:Grubbs et al., Acc. Chem. Res., 1995, 28, 446;Shrock et al., Tetrahedron 1999, 55, 8141;Furstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012;Tmka et al., Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18;およびHoveyda et al., Chem. Eur. J. 2001, 7, 945を参照)。
いくつかの異なる合成経路で本発明のアナログを調製した。スキーム2に示す最も単純な方法は、Mitsunobu条件を使用して市販のヒドロキシフタリミドを縮合し、次いでアンモニアまたはヒドラジンを使用してフタリミド部分の脱保護を行い、ヒドロキシアミン(2-2)を生じるものである。Mitsunobu反応のさらなる詳細については、O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28;D. L. Hughes, Org. React. 29, 1-162 (1983);D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int. 28, 127-164 (1996);およびJ. A. Dodge, S. A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chem. 1, 273-283 (1997) を参照のこと。あるいは、中間体(2-2)はまた、ヒドロキシ中間体Igを、限定されないがOM、OT、OTf、臭素またはヨウ素などの適切な置換基に変換し、アンモニアまたはヒドラジンによりフタリミド部分を脱保護することによっても作製することができる。任意に酸の存在下で、ヒドロキシアミンを適切なアルデヒドまたはケトンで処理してオキシム(2-3)を調製することができる。その後、酸保護基を除去して、式(2-4)の化合物とする。酸基の保護についての溶媒および条件についての完全な議論は、T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 第3版, John Wiley & Son, Inc, 1999に見ることができる。
スキーム3には、式(3-2)を合成する代替的な方法が記載されている。Mitsunobu条件を使用することで、Igおよびオキシムから直接中間体(3-1)を作製することができる。すなわち、ヒドロキシ中間体Igを、限定されないがOM、OT、OTf、臭素またはヨウ素などの適切な置換基に変換することで、活性化ヒドロキシル基のSN2置換により、中間体(3-1)を作製することもできる。その後、酸保護基を除去して式(3-2)の化合物とする。
工程1a.
15 mlのDMF中Boc-L-2-アミノ-8-ノネン(nonenoic)酸(1.36g、5 mol)および市販のシス-L-ヒドロキシプロリンメチルエステル(1.09g、6 mmol)の溶液に、DIEA (4 ml、4当量)およびHATU (4g、2当量))を添加した。カップリングを0℃で1時間にわたって行なった。反応混合物を100 mLのEtOAcで希釈した後、それぞれ、5%クエン酸2x 20 ml、水2x20 ml、1M NaHCO3 4x20 mlおよびブライン2x10 mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで、蒸発させ、HPLC (保持時間=8.9分、30〜70%、90%B)およびMSによって同定した所望のジペプチド(1.91g、95.8%)を得た。
MS (ESI):m/z=421.37 [M+Na].
工程1aのジペプチド(1.91g)を15 mLのジオキサンおよび15 mLの1 N LiOH水溶液に溶解し、室温で4時間加水分解反応を行なった。5%クエン酸によって反応混合物を酸性化し、100 mLのEtOAcで抽出した後、それぞれ、水2x20 mlおよびブライン2x20 mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで、真空除去し、遊離カルボン酸化合物(1.79g、97%)を得、これは、さらなる精製の必要なく、次の工程の合成に使用された。
5 mlのDMF中、工程1bから得られた遊離酸(1.77、4.64 mmol)の溶液に、D-β-ビニルシクロプロパンアミノ酸エチルエステル1e(0.95g、5 mmol)、DIEA (4 ml、4当量)およびHATU (4g、2当量))を添加した。カップリングを0℃で5時間にわたって行なった。反応混合物を80 mLのEtOAcで希釈した後、それぞれ、5%クエン酸2x 20 ml、水2x20 ml、1M NaHCO3 4x20 mlおよびブライン2x10 mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで、蒸発させた。異なる比のヘキサン:EtOAcを溶出相(5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶出溶媒の除去後、所望の線状トリペプチドが油状物として単離された(1.59g、65.4%)。
MS (ESI):m/z=544.84 [M+Na].
200 mlの乾燥DCM中工程1cの線状トリペプチド(1.51g、2.89 mmol)の溶液を、N2で泡立たせることにより脱酸素化した。次いで、Hoveydaの第1世代触媒(5mol%当量)を固体として添加した。反応をN2雰囲気下で12時間還流した。溶媒を蒸発させ、異なる比のヘキサン:EtOAcを溶出相(9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。溶出溶媒の除去後、環状ペプチド前駆体1が白色粉末として単離された(1.24g、87%)。環状ペプチド前駆体1を作製するために使用された合成方法のさらなる詳細については、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第6,608,027号を参照のこと。
MS (ESI):m/z=516.28 [M+Na].
THF中、工程1dの環状前駆体200mg、N-ヒドロキシルフタルアミド(80mg)およびPPh3(163mg)の溶液に、0℃でDIAD(102μL)を添加した。反応混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、325mgの所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=639.29 [M+H].
1mlのEtOH中、工程1e の化合物(50mg)の溶液に、NH2NH2(5当量))を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、DCMで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した。
MS (ESI):m/z=509.37 [M+H].
工程2a.
工程1e の化合物(1.22mmol)を含むフラスコに、4N HCl/ジオキサン(10ml)を添加した。得られた混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、混合物濃縮した。残渣をMTBEで沈殿させた。沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=539.14 [M+H].
DCM中、工程2aの化合物(1.22mmol)の溶液に、0℃でDIEA (2.2ml)およびシクロペンチルクロロホルメート(3当量))を添加した。混合物を1.5時間室温で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、850mgの所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=651.21 [M+H].
EtOH中、実施例2の工程2bの化合物(0.41mmol))の溶液にNH2NH2(80μL))を添加した。反応混合物を45分間室温で攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、DCMで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した。
MS (ESI):m/z=521.23 [M+H].
工程3a.
EtOH中、実施例2の工程2cの化合物(0.05mmol)、アセトフェノン(0.1mmol)、HOAc(0.2mmol)およびピリジン(0.1mmol)の混合物 を60℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
THF/MeOH中、工程3aの化合物の溶液に、1N LiOHを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。1N HClで酸性化した後、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=595.24 [M+H].
工程4a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびプロピオフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=637.27 [M+H].
標題化合物を工程4aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=609.26 [M+H].
工程5a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびn-ブチルフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=651.36 [M+H].
標題化合物を工程5aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=623.32 [M+H].
工程6a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-メトキシ-アセトフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=653.33[M+H].
標題化合物を工程6aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=625.24 [M+H].
工程7a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびベンゾフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=685.20 [M+H].
標題化合物を工程7aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=657.24 [M+H].
工程8a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-ベンゾイルチオフェンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=691.16 [M+H].
標題化合物を工程8aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=663.19 [M+H].
工程9a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびイソブチロフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=651.32 [M+H].
標題化合物を工程9aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=623.25 [M+H].
工程10a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびイソバレロフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=665.34 [M+H].
標題化合物を工程10aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=637.27 [M+H].
工程11a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびシクロペンチルフェニルケトンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。MS (ESI):m/z=677.32 [M+H].
標題化合物を工程11aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=649.28 [M+H].
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびシクロヘキシルフェニルケトンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。MS (ESI):m/z=691.38 [M+H].
標題化合物を工程12aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=663.28 [M+H].
工程13a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=609 [M+H].
標題化合物を工程13aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=581.31 [M+H].
工程14a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびビフェニル-2-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程14aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=657.24 [M+H].
工程15a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびビフェニル-3-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程15aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=657.30 [M+H].
工程16a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびビフェニル-4-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程16aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=657.24 [M+H].
工程17a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびナフタレン-1-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=659.21 [M+H].
標題化合物を工程17aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=631.26 [M+H].
工程18a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびナフタレン-2-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=659.21 [M+H].
標題化合物を工程18aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=631.26 [M+H].
工程19a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および1-ビフェニル-2-イル-プロパン-3-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=713 [M+H].
標題化合物を工程19aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=685.21 [M+H].
工程20a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびピリジン-2-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程20aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=582.23 [M+H].
工程21a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびピリジン-3-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程21aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=582.23 [M+H].
工程22a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびピリジン-4-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程22aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=582.24 [M+H].
工程23a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびキノリン-4-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程23aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=632.22 [M+H].
工程24a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびキノリン-3-カルボキシアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=660.20 [M+H].
標題化合物を工程24aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=632.22 [M+H].
工程25a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-メトキシ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程25aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=611.27 [M+H].
工程26a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および3-メトキシ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程26aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=611.27 [M+H].
工程27a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および4-メトキシ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程27aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=611.25 [M+H].
工程28a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-フルオロ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
工程28b.
MS (ESI):m/z=599.21 [M+H].
工程29a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および3-フルオロ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程29aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=599.27 [M+H].
工程30a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および4-フルオロ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程30aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=599.25 [M+H].
工程31a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-チオフェン-2-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z 691.24 [M+H].
標題化合物を工程31aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=662.79 [M+H].
工程32a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-ピラゾール-1-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=675.27 [M+H].
標題化合物を工程32aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=647.14 [M+H].
工程33a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=676.18 [M+H].
標題化合物を工程33aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=648.30 [M+H].
工程34a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-チアゾール-2-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=692.14 [M+H].
標題化合物を工程34aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=664.27 [M+H].
工程35a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-イミダゾール-1-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=675.19 [M+H].
標題化合物を工程35aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=647.29 [M+H].
工程36a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および5-メトキシ-2-チオフェン-2-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=721.28 [M+H].
標題化合物を工程36aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=693.20 [M+H].
工程37a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および5-メトキシ-2-チアゾール-2-イル-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=722.27 [M+H].
MS (ESI):m/z=694.32 [M+H].
DMF中、実施例36の工程36bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=796.21 [M+H].
DMF中、実施例14の工程14bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=760.35 [M+H].
DMF中、実施例31の工程31bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=766.34 [M+H].
工程41a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および2-イソキサゾール-5-イル-5-メトキシ-ベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=706.50 [M+H].
標題化合物を工程41aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=678.33 [M+H].
DMF中、実施例41の工程41bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=781.22 [M+H].
工程43a.
標題化合物を実施例1の工程1fの化合物およびベンゾフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=673.46 [M+H].
標題化合物を工程43aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=645.06 [M+H].
工程44a.
標題化合物を実施例1の工程1fの化合物およびアセトフェノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=611.35 [M+H].
標題化合物を工程44aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=583.31 [M+H].
工程45a.
標題化合物を実施例1の工程1fの化合物およびベンズアルデヒドにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=597.35 [M+H].
標題化合物を工程45aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=569.26 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程116a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および9-フルオレノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z 683.20 [M+H].
標題化合物を工程116aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=655.20 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程117a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および1,8-ジアザフルオレン-9-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=685.20 [M+H].
標題化合物を工程117aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=657.21 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程118a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および4,5-ジアザフルオレン-9-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=685.30 [M+H].
標題化合物を工程118aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=657.33 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程119a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および10-メチル-10H-アクリジン-9-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z 712.40 [M+H].
標題化合物を工程119aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=684.22 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程120a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびアントラキノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=711.27 [M+H].
標題化合物を工程120aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=683.26 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程121a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびジベンゾスベロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=711.32 [M+H].
標題化合物を工程121aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=683.23 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程122a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびインダン-1-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程122aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=607.23 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程123a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および1-テトラロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
標題化合物を工程123aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=621.24 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程124a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および6-メトキシ-1-テトラロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=679.22 [M+H].
標題化合物を工程124aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=651.29 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程125a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および7-メトキシ-1-テトラロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=679.22 [M+H].
標題化合物を工程125aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=651.29 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程126a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および6,7-ジメトキシ-1-テトラロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=709.22 [M+H].
標題化合物を工程126aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=681.30 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程127a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および5,6,7,8-テトラヒドロキノリノン-5により、実施例-3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=650.23 [M+H].
標題化合物を工程127aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=622.29 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程128a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびチオクロマン-4-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=667.18 [M+H].
標題化合物を工程128aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=639.23 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程129a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物およびクロマン-4-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=651.31 [M+H].
標題化合物を工程129aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=623.36 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程130a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および6-メトキシ-クロマン-4-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=681.21[M+H].
標題化合物を工程130aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=653.24 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程131a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-クロマン-4-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=739.32 [M+H].
標題化合物を工程131aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=711.31 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程132a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および6,7-ジヒドロ-5H-キノリン-8-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=650.21 [M+H].
標題化合物を工程132aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=622.23 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程133a.
標題化合物を実施例2の工程2cの化合物および7-チオフェン-2-イル-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=731.28 [M+H].
標題化合物を工程133aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=703.21 [M+H].
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
DMF中、実施例116の工程116bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=758.14 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程135a.
標題化合物を実施例1の工程1fの化合物および1-インダノンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=623.34 [M+H].
標題化合物を工程135aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=595.32 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程136a.
標題化合物を実施例1の工程1fの化合物および1-テトラロンにより、実施例3の工程3aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=637.45 [M+H].
標題化合物を工程136aの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=609.34 [M+H].
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
DMF中、実施例117の工程117bの化合物の溶液にCDIを添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌し、次いで、シクロプロピルスルホンアミドおよびDBUを添加した。反応混合物を一晩40℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1M NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=760.18 [M+H].
である、およびG=
の化合物
DMF中、実施例116の工程116bの化合物の溶液にHATUおよびDIEAを添加した。反応混合物を40℃で20分間攪拌し、次いで5-アミノテトラゾールを添加した。反応混合物を一晩90℃で攪拌した。反応混合物をHPLCによって直接精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=722.31 [M+H].
である、およびG=OHの化合物
工程139a.
キサントン(1.0g)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.77g)およびピリジン(12ml)の混合物を110℃まで2日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を1%HCl、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=212.08 [M+H].
2.0 mlのDCM中、実施例1の工程1dの大環状ペプチド前駆体(500mg、1.01 mmol)およびDIEA(0.4 ml、2 mmol)の溶液に、0℃で塩化メシレート(mesylate chloride)(0.1 ml)をゆっくりと添加し、0℃で反応を3時間維持した。次いで、30 mLのEtOAcを添加した後、それぞれ、5%クエン酸2x10 ml、水2x10 ml、1M NaHCO3 2x10 mlおよびブライン2x10 mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物メシレートを得、これを、さらなる精製の必要なく次の工程の合成で使用した。
MS (ESI):m/z=572.34 [M+H].
2 mLのDMF中、工程139bのメシレート(50mg)の溶液に、工程139aの37mgのオキシムおよび無水炭酸ナトリウム(86mg)を添加した。得られた反応混合物を60℃で2時間激しく攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を1M NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、22mgの所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=687.39 [M+H].
標題化合物を工程139cの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=659.33 [M+H].
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を工程139dの化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=762.21 [M+H].
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
工程141a.
5mlの4N HCl/ジオキサン中、実施例140の化合物の溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空にて濃縮した。残渣をDCMで2回蒸発させた。所望の生成物を次の工程に直接持ち越した。
MS (ESI):m/z=662.19 [M+H].
2mlのDCM中、実施例141aの化合物の溶液に、DIEA(0.32mmol)およびシクロペンチルクロロホルメート(0.096mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を1M NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をHPLCによって精製し、16mgの所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=774.31 [M+H].
13C(CD3OD):178.2、173.5、169.4、156.6、152.9、151.4、141.1、135.6、131.9、131.6、130.7、124.9、124.6、123.6、122.8、119.1、117.1、116.5、116.2、83.0、77.4、59.8、53.1、52.5、43.9、34.4、32.4、32.3、30.7、29.9、27.4、27.1、26.5、23.2、22.0、21.0.
である、およびG=OHの化合物
工程142a.
オキシムをフラボンにより、実施例139の工程139aに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=238.10 [M+H].
THF中、工程1dの環状前駆体100mg、工程142aのオキシム(71mg)およびPPh3(105mg)の溶液に、0℃でDEAD(63μL)を添加した。反応混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
MS (ESI):m/z=713.40 [M+H].
標題化合物を工程142bの化合物により、実施例3の工程3bに記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=685.25 [M+H].
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例142の工程142cの化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=788.37 [M+H].
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例143の化合物により、実施例141に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=800.39 [M+H].
13C (CD3OD):177.5、173.8、169.3、166.4、163.4、157.1、153.6、135.6、131.6、129.9、129.1、129.0、127.6、126.9、124.9、121.7、117.7、114.0、101.4、77.7、76.9、59.5、53.7、52.9、43.6、34.5、32.7、31.8、30.6、30.0、27.5、27.4、26.6、23.2、22.1、20.9.
である、およびG=OHの化合物
標題化合物をイソフラボンにより実施例142に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=685.20 [M+H].
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例145の化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=788.29 [M+H].
13C (CD3OD):177.7、173.3、169.4、165.7、156.8、154.4、135.3、132.8、121.9、131.0、128.4、128.1、127.7、126.8、126.1、125.0、121.1、120.5、113.4、90.4、79.9、76.3、59.7、52.5、52.4、43.6、35.0、32.2、30.6、30.1、27.5、27.3、26.4、21.7、21.1.
である、およびG=OHの化合物
標題化合物を6-フルオロ-4-クロマノンにより、実施例3に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=641.26 [M+H].
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例147の化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=744.36 [M+H].
13C (CD3OD):176.9、174.0、168.1、158.2、156.3、156.0、152.9、149.9、136.3、124.4、118.9、118.8、118.5、118.3、110.1、109.9、81.3、78.4、65.0、60.0、53.4、52.4、44.4、34.1、32.6、32.5、31.0、29.8、27.1、26.9、26.0、23.9、23.5、23.4、22.0、20.8.
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例125の化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=754.39 [M+H].
13C (CD3OD):176.9、174.1、168.2、157.9、156.2、136.3、132.5、130.9、129.6、124.2、116.9、107.7、80.8、78.6、60.2、55.4、53.6、52.4、44.3、34.4、32.6、32.5、31.0、29.8、28.8、27.2、26.9、26.0、24.3、23.5、23.4、21.9、21.5、20.8.
である、およびG=NHSO2-シクロプロピルの化合物
標題化合物を実施例130の化合物により、実施例134に記載のものと類似した条件によって調製した。
MS (ESI):m/z=756.35 [M+H].
13C (CD3OD):177.1、173.5、168.1、155.8、153.9、151.2、150.5、136.2、124.4、119.5、118.6、118.1、106.4、81.2、78.1、65.0、59.9、55.7、53.3、52.3、44.4、34.2、32.7、32.6、32.5、31.0、29.7、27.2、26.0、24.2、23.5、23.4、22.0、20.8.
HCVプロテアーゼ活性および阻害は、内部消光される蛍光発生基質を用いてアッセイされる。DABCYLおよびEDANS基は、短いペプチドの両端に結合される。DABCYL基によるEDANS 蛍光の消光は、タンパク質分解性切断時に緩和される。蛍光は、355nmの励起波長および485nmの発光波長を用いてMolecular Devices Fluoromax (または同等物)により測定される。
を使用し、ActivityBase (IDBS)のXLFitを用いて計算される。
HCVレプリコンRNAの定量(HCV Cell Based Assay)は、Huh 11-7細胞株(Lohmann,et al Science 285:110-113、1999)を用いて行なわれる。細胞を96ウェルプレート内に4x103細胞/ウェルに播種し、DMEM(高グルコース)、10%ウシ胎児血清、ペニシリン-ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を含む培地を供給した。細胞は、7.5%CO2インキュベータ内で37℃でインキュベートされる。インキュベーション期間の最後、Ambion RNAqueous 96 Kit (カタログ番号AM1812)を用いて全RNAを細胞から抽出し、精製する。HCV特異的プローブ(下記)によって充分な物質が検出され得るようにHCV RNAを増幅するため、HCVに特異的なプライマー(下記)は、TaqMan一工程RT-PCR Master Mix Kit (Applied Biosystemsカタログ番号4309169)を用いるHCV RNAの逆転写およびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるcDNAの増幅の両方を媒介する。HCVゲノムのNS5B領域に位置するRT-PCRプライマーのヌクレオチド配列は以下のとおり:
HCVフォワードプライマー「RBNS5bfor」
5’GCTGCGGCCTGTCGAGCT (配列番号:1):
HCVリバースプライマー「RBNS5Brev」
5’CAAGGTCGTCTCCGCATAC (配列番号 2)
である。
5' FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA (配列番号:3)
FAM=蛍光レポーター色素
TAMRA:=クエンチャー色素
を用いて検出された。
Huh-11-7細胞におけるHCVレプリコンRNAレベルに対する特異的抗ウイルス化合物の効果は、化合物に曝露した細胞対DMSOヒヒクルに曝露した細胞(陰性対照)においてGAPDHに対して標準化したHCV RNA量を比較すること(例えば、HCV/GAPDHの比)により測定される。具体的には、細胞を96ウェルプレート内に4x 103 細胞/ウェルで播種し、1)1%DMSOを含む培地(0%阻害対照)、または2)固定濃度の化合物を含む培地/1%DMS0のいずれかでインキュベートする。次いで、上記の96ウェルプレートを37℃で4日間インキュベートする(EC50測定)。パーセント阻害は、
%阻害=100-100*S/C1
式中、
S=試料中のHCV RNAコピー数/GAPDH RNAコピー数の比;
C1=0%阻害対照(培地/1%DMS0)におけるHCV RNAコピー数/GAPDH RNAコピー数の比
と規定する。
Claims (25)
- 式I:
R1およびR2は独立して、
a)水素;
b)アリール;
c)置換アリール;
d)へテロアリール;
e)置換ヘテロアリール;
f)複素環または置換複素環;
g)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のへテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
h)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
i)-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル;
j)-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル;
k)-B-R3(式中、Bは(CO)、(CO)O、(CO)NR4、(SO)、(SO2)、(SO2)NR4である;
R3およびR4は独立して、
(i)水素;
(ii)アリール;
(iii)置換アリール;
(iv)へテロアリール;
(v)置換へテロアリール;
(vi)複素環;
(vii)置換複素環;
(viii)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のへテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル;-C2〜C8アルケニル、-C2〜C8アルキニル;
(ix)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル;置換-C2〜C8アルケニル;置換-C2〜C8アルキニル;
(x)-C3〜C12シクロアルキル;置換-C3〜C12シクロアルキル;
(xi)-C3〜C12シクロアルケニル、および置換-C3〜C12シクロアルケニルからなる群より選択される);
からなる群より選択される;
あるいは、R1およびR2はこれらが結合している炭素原子と共に、置換または非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環;それぞれが1つ以上のR3(式中、R3は先に定義した通りである)と縮合した、置換または非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環からなる環式部分を形成する;
Gは-E-R3であり、ここでEは非存在であるか、またはEはO、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である;ここでR3は先に定義した通りである;
ZはCH2、O、S、SO、またはSO2からなる群より選択される;
AはR5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、SO2R5、(SO2)OR5、およびSO2NHR5からなる群より選択される;
R5は
1)アリール;
2)置換アリール;
3)へテロアリール;
4)置換へテロアリール;
5)複素環;
6)置換複素環;
7)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のへテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル;-C2〜C8アルケニル;-C2〜C8アルキニル;
8)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル;置換-C2〜C8アルケニル;置換-C2〜C8アルキニル;
9)-C3〜C12シクロアルキル;
10)置換-C3〜C12シクロアルキル;
11)-C3〜C12シクロアルケニル;および
12)置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される;
j=0、1、2または3;
k=0、1、2または3;および
m=0、1、2または3;
n=1、2または3;および
h=0、1、2または3)
で表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式II:
で表される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式III:
で表される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式IV:
で表される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 -
-
-
-
- 式V:
で表される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式VI:
で表される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式VII:
で表される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、もしくはプロドラッグ。 - 式VIII:
で表される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式IX:
で表される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 -
-
-
- 式X:
で表される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラック。 - 式XI:
で表される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式XII:
M1は
(1)-N=CR31R32;
R31およびR32は独立して
a)水素;
b)アリール;置換アリール;
c)へテロアリール;置換へテロアリール;
d)O、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
e)-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル;複素環または置換複素環;
f)-A-R30(式中、Aは(CO)、(CO)O、(CO)NR40、(SO)、(SO2)、(SO2)NR40である;
R30およびR40は独立して
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換へテロアリール
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含み、任意にハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル;複素環または置換複素環
からなる群より選択される);
からなる群より選択される;
加えてA=CO、(CO)O、(SO)、(SO2)の場合にR30が水素でないこと;R31=水素の場合にR32が水素でないことを条件とする;
あるいは、R31およびR32はこれらが結合している炭素原子と共に、
a)-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル、複素環または置換複素環;
b)-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル;アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルキル、-C3〜C12シクロアルケニル、または置換-C3〜C12シクロアルケニルから選択される1つ以上の置換基と縮合した複素環または置換複素環;複素環または置換複素環;あるいは
c)
XおよびYは独立して
(i)アリール;置換アリール;
(ii)へテロアリール;置換へテロアリール;
(iii)複素環;置換複素環
からなる群より選択される;
からなる基を構成する;
(2)NR30R40;NR5(CO)R30;NR50(CO)OR30;NR50(CO)NR30R40;NR50(SO2)OR30;NR50(SO2)NR30R40;ここでR30、R40、およびR50は先に定義した通りである;あるいはR 30およびR40はこれらが結合している窒素原子と共に、複素環、または置換複素環;ヘテロアリールまたは置換へテロアリールからなる基を構成する
からなる群より選択される;
M2は
(1)酸素;
(2)硫黄;
(3)NR60;ここでR60はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキルから選択される;
からなる群より選択される;
Gは-E-R30である;ここでEは非存在であるか、またはEは、O、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(CNR50)NH、NH(SO2)NHまたはNHSO2である;ここでR30およびR50は先に定義した通りである;
ZはCH2、O、CO、(CO)O、(CO)NH、S、SO、SO2、CF、CF2、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群より選択される;
n=0、1、2、3または4;
UはCH、CFまたはNである;
R70はH、OH、OCH3、-O-C1〜C8アルキル、-C1〜C8アルキルからなる群より選択される;
JはCO、(CO)O、(CO)NR50、SO2、(SO2)O、またはSO2NR50からなる群より選択される;
R80は
(1)水素;
(2)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換へテロアリール;
(3)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含み、任意にハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換される、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルキル;-C3〜C12シクロアルケニルまたは置換-C3〜C12シクロアルケニル;複素環または置換複素環
からなる群より選択される;
加えてJ=CO、(CO)O、(SO)、(SO2)の場合にR80は水素でないことを条件とする;
m=0、1、2または3;ならびに
s=0、1、2または3)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式XX:
R101およびR102は独立して
a)水素;
b)アリール;
c)置換アリール;
d)へテロアリールおよびアリールから選択される0、1、2または3個の基と縮合したヘテロアリール;
e)へテロアリール、置換へテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択される0、1、2または3個の基と縮合した置換へテロアリール;
f)複素環、置換複素環またはオキソ置換複素環;ここでオキソは2つの水素原子の=Oによる独立した交換によって置換されていることを示す;
g)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
h)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
i)-C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル;
j)置換-C3〜C12シクロアルキル、または置換-C3〜C12シクロアルケニル;
k)オキソ置換-C3〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニル;
l)-B-R103(式中、Bは(CO)、(CO)O、(CO)NR104、(SO)、(SO2)、(SO2)NR104である;
R103およびR104は独立して
(i)水素;
(ii)アリール;
(iii)置換アリール;
(iv)アリールおよびヘテロアリールから選択される0、1、2または3個の基と縮合したヘテロアリール;
(v)へテロアリール、置換へテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択される0、1、2または3個の基と縮合した置換へテロアリール;
(vi)複素環;
(vii)置換複素環;
(viii)オキソ置換複素環;
(ix)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
(x)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
(xi)-C3〜C12シクロアルキル、または-C3〜C12シクロアルケニル;
(xii)置換-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルケニル、オキソ置換-C3〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニル
からなる群より選択される);
からなる群より選択される;
あるいはR101およびR102はこれらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環;それぞれがオキソで置換された、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環;それぞれが1つ以上のR103と縮合した、置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環;またはそれぞれが1つ以上のR103と縮合した、オキソ置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環から選択される環式部分を形成する;
G1は-E-R103であり、ここでEは非存在であるか、またはEはO、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NHもしくはNHSO2である;
ZはCH2、O、S、SOまたはSO2からなる群より選択される;
A1はR105、(CO)R105、(CO)OR105、(CO)NHR105、SO2R105、(SO2)OR105およびSO2NHR105からなる群より選択される;
R105はアリール;
a)水素
b)置換アリール;
c)へテロアリールおよびアリールから選択される0、1、2または3個の基と縮合したヘテロアリール;
d)へテロアリール、置換へテロアリール、アリールおよび置換アリールから選択される0、1、2または3個の基と縮合した置換へテロアリール;
e)複素環;
f)置換複素環;
g)オキソ置換複素環;
h)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含む、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニル;
i)それぞれがO、SまたはNから選択される0、1、2または3個のへテロ原子を含む、置換-C1〜C8アルキル、置換-C2〜C8アルケニル、または置換-C2〜C8アルキニル;
j)-C3〜C12シクロアルキルまたは-C3〜C12シクロアルケニル;
k)置換-C3〜C12シクロアルキル、置換-C3〜C12シクロアルケニル、オキソ置換-C3〜C12シクロアルキル、またはオキソ置換-C3〜C12シクロアルケニル;
からなる群より選択される、
j=0、1、2または3;
k=0、1、2または3;および
m=0、1、2または3;
n=1、2または3;ならびに
h=0、1、2または3)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、もしくはプロドラッグ。 - 式A
の化合物1〜2から選択される、請求項1記載の化合物。 - 式B
の化合物3〜115から選択される、請求項1記載の化合物。 - 式Bを有する化合物であって、ここで、R1およびR2はこれらが結合している炭素と一緒になり(R1R2)、表3:
の化合物116〜204から選択される、化合物。 - 式D:
の各例で示される、請求項1記載の化合物。 - 薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、もしくはプロドラッグの治療有効量を含む医薬組成物。
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