BRPI0712178A2

BRPI0712178A2 - inibidores de protease de hepatite c macrocìclicos de oximila

Info

Publication number: BRPI0712178A2
Application number: BRPI0712178-4A
Authority: BR
Inventors: Ying Sun; Deqiang Niu; Guoyou Xu; Yat Sun Or; Zhe Wang
Original assignee: Enanta Pharm Inc
Priority date: 2006-06-06
Filing date: 2007-06-06
Publication date: 2012-01-17
Also published as: PE20080457A1; CA2653034C; WO2007143694A3; AU2007256622A1; EP2037947A4; US20070281884A1; EP2037947A2; CA2653034A1; JP4964950B2; RU2008152087A; TW200815482A; AR061238A1; WO2007143694A2; KR20090017688A; UY30392A1; JP2009539871A; MX2008015495A; IL195515A0

Abstract

INIBIDORES DE PROTEASE DE HEPATITE C MACROCìCLICOS DE OXIMILA A presente invenção divulga compostos da fórmula l, ou de sais, ésteres ou prodrogas suas farmaceuticamente aceitáveis, que inibem a atividade de serina protease, especialmente a atividade da protease NS3-NS4A do vírus da hepatite C (HCV). Consequentemente, os compostos da presente invenção interferem no ciclo de vida do vírus da hepatite C e são também úteis como agentes antivirais. A presente invenção se refere ainda a composições farmacêuticas compreendendo os compostos mencionados acima para administração a um paciente que sofra de infecção por HCV. A invenção também se refere a métodos de tratamento de uma infecção por HCV em um paciente por administração de uma composição farmacêutica compreendendo os compostos da presente invenção.

Description

"INIBIDORES DE PROTEASE DE HEPATITE C MACROCÍCLICOS DE OXIMILA"

PEDIDO CORRELATO

Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. No.60/811.464, deposi- tado em 6 de junho de 2006, e o Pedido Provisório US. No. 60/xxxxx, que foi convertido do Pedido U.S. Nó de Série 11/502.740, depositado em 11 de agosto de 2006. As instruções integrais dos pedidos acima são incorporadas ao presente documento a título de referência.

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere a compostos inéditos inibidores de protease do vírus da hepatite C (HCV) tendo uma atividade antiviral contra HCV e úteis no tratamento de infec- ções por HCV. Mais especificamente a invenção se refere a compostos inibidores de prote- ase de HCV, a composições contendo tais compostos e a métodos para uso das mesmas, assim como a processos para a preparação de tais compostos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

HCV é a principal causa de hepatite não A, não B e é um problema de saúde públi- ca que é cada vez mais grave, tanto no mundo desenvolvido como no mundo em desenvol- vimento. Estima-se que o vírus infecta acima de 200 milhões de pessoas em todo o mundo, superando o número de indivíduos infectados com a imunodeficiência humana vírus de (HIV) de aproximadamente cinco vezes. Os pacientes infectados com HCV, devido à grande porcentagem de indivíduos afligidos com infecções crônicas, correm um risco maior de de- senvolver cirrose do fígado, um carcinoma hepatocelular subseqüente e doença hepática terminal. HCV é a causa mais prevalente de câncer hepatocelular e é o motivo de pacientes necessitarem de transplantes de fígado no mundo ocidental.

Existem barreiras consideráveis ao desenvolvimento de produtos terapêuticos anti- HCV, que incluem, sem limitação, a persistência do vírus, a diversidade genética do vírus durante a sua replicação no hospedeiro, a alta taxa de incidência de desenvolvimento pelo vírus de mutantes resistentes a drogas, e a falta de sistemas de cultura infecciosa reprodu- zíveis e modelos de animais pequenos para a replicação e patogênese de HCV. Na maioria dos casos, devido ao curso ligeiro da infecção e à biologia complexa do fígado deve-se dar atenção cuidadosa a drogas antivirais, uma vez que elas têm a probabilidade de ter efeitos secundários significativos.

Somente duas terapias aprovadas para infecção por HCV estão disponíveis atual- mente. O regime de tratamento original geralmente abrange um curso de 3-12 meses de interferon-alfa (IFN-α) intravenoso, ao passo que um novo tratamento aprovado de segunda geração envolve o co-tratamento com IFN-α e mímicos nucleosídeos antivirais gerais como ribavirina. Os dois tratamentos apresentam efeitos secundários relacionados com interferon, assim como uma baixa eficácia contra infecções por HCV. Existe a necessidade de se de- senvolver agentes antivirais efetivos para tratamento de infecção por HCV devido à baixa tolerabilidade e a eficácia decepcionante das terapias existentes.

Em uma população de pacientes em que a maioria dos indivíduos está cronicamen- te infectados e assintomáticos e os prognósticos são desconhecidos, uma droga efetiva possui de preferência um número significativamente menor de efeitos secundários do que os tratamentos atualmente disponíveis. A proteína-3 não estrutural de hepatite C (NS3) é uma enzima proteolítica necessária para o processamento da poliproteína viral e conseqüente- mente a replicação viral. Apesar do número enorme de variantes virais associadas com a infecção por HCV, o sítio ativo da protease NS3 permanece extremamente conservado tor- nando assim sua inibição um modo atraente de intervenção. O sucesso recente no trata- mento de HIV com inibidores de protease serve de base à idéia de que a inibição de NS3 é um alvo chave na luta contra HCV.

HCV é um vírus de RNA do tipo dos flaviridae. O genoma de HCV é envolvido e contém uma molécula de RNA de um único filamento composta de aproximadamente 9600 pares de bases. Ele codifica um polipeptídeo constituído por aproximadamente 3010 amino- ácidos.

A poliproteína de HCV é processada por peptidase viral e do hospedeiro em 10 peptídeos descontínuos que servem a uma série de funções. Há três proteínas estruturais, C, E1 e E2. A proteína P7 é de função desconhecida e é constituída por uma seqüência ex- tremamente variável. Há seis proteínas não estruturais. NS2 é uma metaloproteinase de- pendente de zinco que funciona em conjunto com uma porção da proteína de NS3. NS3 incorpora duas funções catalíticas (separadas da sua associação com NS2): uma serina protease na extremidade de terminal N que exige NS4A como um cofator e uma função de helicase dependente de ATP-ase no terminal carboxila. NS4A é um cofator intimamente as- sociada, mas não covalente da serina protease.

A protease NS3-NS4A é responsável por clivar quatro sítio na poliproteína viral. A clivagem de NS3-NS4A é autocatalítica ocorrendo em eis. As três hidrólises restantes, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A e NS5A-NS5B ocorrem todas em trans. A NS3 é uma serina pro- tease que é estruturalmente classificada como uma protease semelhante a quimotripsina. Embora a serina protease NS possua atividade proteolítica em si, a enzima protease de HCV não é uma enzima eficiente em termo de catalisar a clivagem da poliproteína. Foi de- monstrado que uma região hidrófoba central da proteína de NS4A é necessária para esta intensificação, a formação complexa da proteína NS3 com NS4A parece necessária aos eventos de processamento, acentuando a eficácia proteolítica de todos os sítios.

Uma estratégia geral para o desenvolvimento de agentes antivirais consiste na ina- tivação de enzimas codificadas viralmente, incluindo NS3, que são essenciais para a repli- cação do vírus, esforços atuais dirigidos para a descoberta de inibidores da protease NS3 foram resenhados por S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002). Des- crições de patentes mais relevantes que descrevem a síntese de inibidores de protease de HCV são: WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); publicações U.S. 20050153877, 20050261200 and 20050065073.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a compostos inéditos inibidores de proteases de HCV incluindo sais, ésteres ou prodrogas suas farmaceuticamente aceitáveis que inibem as atividade de serina proteases,especialmente a atividade da protease NS3-NS4A do vírus da hepatite C (HCV). conseqüentemente, os compostos da presente invenção interferem no ciclo de vida do vírus da hepatite C e são também úteis como agentes antivirais. A presente invenção se refere ainda a composições farmacêuticas compreendendo so compostos cita- dos acima, sais, ésteres ou prodrogas para administração a um paciente que sofre de infec- ção por HCV. A presente invenção propõe ainda composições farmacêuticas compreenden- do um composto da presente invenção (ou um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamen- te aceitável) e um outro agente anti-HCV, tal como alfa-interferon, beta-interferon, ribavirina, amantadina, um outro inibidor de protease de HCV ou uma polimerase, helicase ou inibidor de sítio de entrada de ribossoma interno de HCV. A invenção também se refere a métodos de tratamento de uma infecção por HCV em um paciente por administração a ele de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Em uma modalidade da presente invenção, são descritos compostos da fórmula I:

<formula>formula see original document page 4</formula>

assim como sais, ésteres e prodrogas seus farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em:

a) hidrogênio;

b) arila;

c) arila substituído; d) heteroarila;

e) heteroarila substituído;

f) heterocíclico ou heterocíclico substituído;

g) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8, contendo cada um deles 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

h) alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, ou alquinila C2-C8 substituí- do, contendo cada um deles 0, 1 , 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

i) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquila C3-C12 substituído;

j) cicloalquenila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12 substituído;

k) -B-R4, em que B é (CO), (CO)O, (CO)NR4l (SO), (SO2), (SO2)NR4; e R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em:

(i) hidrogênio;

(ii) arila;

(iii) arila substituído;

(iv) heteroarila;

(v) heteroarila substituído;

(vi) heterocíclico;

(vii) heterocíclico substituído;

(viii) alquila C1-C8; alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, contendo cada um deles O1 1,2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

(ix) alquila C1-C8 substituído; alquenila C2-C8 substituído; alquinila C2-C8 substituído, contendo cada um deles 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

(x) cicloalquila C3-C12; cicloalquila C3-C12 substituído;

(xi) cicloalquenila C3-C12, e cicloalquenila C3-C12 substituído;

alternativamente, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica que consiste em: cicloalquila, cicloalquenila, ou heterocíclico substituído ou não substituído; cicloalquila cicloalquenila, ou heterocíclico subs- tituído ou não substituído, sendo cada um deles fundido com um ou mais R3; sendo R3 con- forme já definido;

G é -E-R3 em que E está ausente, ou então E é O, CO, (CO)O, (CO)NH, NH, NH(CO), NH(CO)NH, NH(SO2)NH ou NHSO2; sendo R3 conforme já definido;

Z é selecionado do grupo que consiste em CH2, O, S, SO, ou SO2;

A é selecionado do grupo que consiste em R5, (CO)R5, (CO)OR5, (CO)NHR5, SO2R5, (SO2)OR5 e SO2NHR5;

R5 é selecionado do grupo que consiste em:

1) arila;

2) arila substituído; 3) heteroarila;

4) heteroarila substituído;

5) heterocíclico;

6) heterocíclico substituído;

7) alquila C1-C8; alquenila C2-C8; alquinila C2-C8 contendo cada um deles 0, 1,2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

8) alquila C1-C8 substituído; alquenila C2-C8 substituído; alquinila C2-C8 substituído, contendo cada um deles 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

9) cicloalquila C3-C12;

10) cicloalquila C3-C12 substituído;

11) cicloalquenila C3-C12; e

12) cicloalquenila C3-C12 substituído;

j = 0, 1,2, ou 3;

k = 0, 1, 2, ou 3; e

m = 0,1, 2 ou 3;

η = 1, 2 ou 3; e

h = 0, 1, 2, ou 3.

Em uma outra modalidade, a presente invenção propõe composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal, éster ou prodroga sua far- maceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade da presente invenção são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, ou de um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamen- te aceitável, em combinação com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade ainda da invenção são métodos de tratamento de uma infecção por hepatite c em um paciente que tenha necessidade de tal tratamento com as composições farmacêuticas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em uma primeira modalidade, a presente invenção consiste me um composto da fórmula I, conforme ilustrado acima, ou em um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamen- te aceitável.

Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto da fórmu- la II, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável: <formula>formula see original document page 7</formula>

em que A, G e R1 são conforme já definido. Em um exemplo preferido, R1 não é hi- drogênio.

Em um outro exemplo, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila subs- tituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalqui- la C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substi- tuído. A é selecionado do grupo que consiste em R5, -C(O)-R5l -C(O)-O-R5 e -C(O)-NH-R5l em que R5 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, hete- rocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1- C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G pode ser -O-R3, -NH-C(O)-R3, -NH-SO2-NH-R3 ou -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é -C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, al- quila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é -C(O)-O-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou ciclo- alquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12.

Em um outro exemplo, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila subs- tituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é - C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila CrC8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou ci- cloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é -C(O)-R5, em que R5 é alquila C1-C8 substituído (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituí- do, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é -C(O)-R5, em que R5 é metila substituído e é substituído pelo menos com (1) arila ou hetero- arila e (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, - NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila. G é -NHSO2-R3, em que R3 é cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila subs- tituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é -R5, em que R5 é alquila C1-C8 ou alquila C1-C8 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é sele- cionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um composto da fórmula III, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que A, G, R1 e R2 são conforme já definido na primeira modalidade. Em um e- xemplo preferido, R1 e R2 não são ambos hidrogênio. Em um outro exemplo, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, hetero- cíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído; ou R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de (1) cicloalquila, cicloalque- nila ou heterocíclico substituído ou não substituído, ou (2) cicloalquila, cicloalquenila ou he- terocíclico substituído ou não substituído, cada um deles fundido com um ou mais R3, em que cada R3 é independentemente selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído. A pode ser selecionado do gru- po que consiste em -R5, - C(O)-R5, -C(O)-O-R5 e -C(O)-NH-R5, em que R5 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substi- tuído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2- C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-Ci2, cicloal- quila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G pode ser -O-R3, -NH-C(O)- R3, -NH-SO2-NH-R3 ou -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de hidrogênio, arila, arila subs- tituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalqui- la C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 subs- tituído.

Em um exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de (1) cicloalquila, cicloalque- nila ou heterocíclico substituído ou não substituído, ou (2) cicloalquila, cicloalquenila ou he- terocíclico substituído ou não substituído, cada um deles fundido com um ou mais R3, em que cada R3 é independentemente selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído. A é -C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH- R5, em que R5 é alquila C1-C8l alquenila C2-C8l alquinila C2-C8l alquila C1-C8 substituído, al- quenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3- C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-Ci2 substituído.

Em um outro exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de (1) cicloalquila, ciclo- alquenila ou heterocíclico substituído ou não substituído, ou (2) cicloalquila, cicloalquenila ou heterocíclico substituído ou não substituído, cada um deles fundido com um ou mais R3, em que cada R3 é independentemente selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído. A é -C(O)-O-R5l em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo preferido ainda, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo do com um ou mais grupos, e cada grupo é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, formila, alquila C1-C8 ou alquenila C2-C8, ou C2-C8 alquinila. A é - C(O)-O-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou ciclo- alquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo preferido ainda, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de (1) substituído ou não substituído cicloalquila, cicloalquenila ou heterocíclico, ou (2) substituído ou não substituído cicloalquila, cicloalquenila ou heterocíclico cada um fundido com um ou mais R3l em que cada R3 é independentemente selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído. A é -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substi- tuído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído. É preferível que R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formem que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos, e cada grupo é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, formila, alquila C1-C8 ou alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8.

Em um outro exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de (1) cicloalquila, ciclo- alquenila ou heterocíclico substituído ou não substituído, ou (2) cicloalquila, cicloalquenila ou heterocíclico substituído ou não substituído, cada um deles fundido com um ou mais R3, em que cada R3 é independentemente selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído. A é -C(O)-R5l em que R5 é al- quila C1-C8 substituído (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2- C12, -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substitu- intes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila de carbono ao qual eles estão ligados formam C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo preferido ainda, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam que é opcionalmente substituí- do com um ou mais grupos, e cada grupo é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, formila, alquila C1-C8 ou alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8- A é - C(O)-R5, em que R5 é metila substituído e é substituído pelo menos com (1) arila ou heteroa- rila e (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, - NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila. G é -NHSO2-R3, em que R3 é cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de car- bono ao qual eles estão ligados formam que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos, e cada grupo é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, formila, alquila C1-C8 ou alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8. A é -R5, em que R5 é alquila C1-C8 ou alquila C1-C8 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é seleciona- do de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou ci- cloalquenila C3-C12 substituído.

Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto da fórmu- la IV, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que V está ausente, ou então V é CO, O, S, SO, SO2, NH ou NCH3, ou (CH2)q; em que q é 1, 2, 3 ou 4; e em que XeY são independentemente selecionados do grupo que consiste em: (i) arila; arila substituído; (ii) heteroarila; heteroarila substituído; (iii) heterocícli- co; heterocíclico substituído; em que AeG são conforme já definido na primeira modalida- de.

<formula>formula see original document page 12</formula>

Em um exemplo, é selecionado de

<formula>formula see original document page 12</formula>,em que X1-X8 são independentemente seleciona- dos de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for um CH, e Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH, Ν, NH, SeOe Y1-Y8 pode ser ainda mais substi- tuído quando ele for CH ou NH; V está ausente, é CO, O, S, NH, ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A pode ser selecionado do grupo que consiste em R5, -C(O)-R5, -C(O)-O-R5 e -C(O)- NH-R5, em que R5 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituí- do, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído. G pode ser -O-R3, -NH-C(O)-R3, -NH-SO2-NH-R3 ou -NHSO2-R3, em que R3 é selecio- nado de hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substi- tuído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda,

<formula>formula see original document page 12</formula>, e <formula>formula see original document page 12</formula> ,em que X1-X8 são independentemente seleciona-

dos de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for um CH, e Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH, N, NH, SeOe Y1-Y3 pode ser ainda mais substi- tuído quando ele for CH ou NH; V está ausente, é CO, O, S, NH, ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, ci- cloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3- C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroa- rila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, ciclo- alquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

<formula>formula see original document page 13</formula>

Em um outro exemplo ainda, <formula>formula see original document page 13</formula> é selecionado de

<formula>formula see original document page 13</formula>, em que X1-X8 são independentemente seleciona- dos de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for a CH, e Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH, Ν, NH, SeOe Y1-Y3 pode ser ainda mais substi- tuído quando ele for CH ou NH; V está ausente, é CO, O, S, NH, ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído , alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cí- cloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3- C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloal- quila C3-C12 substituído.

<formula>formula see original document page 13</formula>

Em um outro exemplo, <formula>formula see original document page 13</formula> é selecionado de

<formula>formula see original document page 13</formula> , em que X1-X8 são independentemente seleciona-

dos de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for um CH, e Y1-Ys são independentemente selecionados de CH, Ν, NH, SeOe Y1-Y3 pode ser ainda mais substi- tuído quando ele for CH ou NH; V está ausente, é CO, O, S, NH, ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)-R5l em que R5 é alquila C1-C8 substituído (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHCO2- alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcio- nalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substi- tuído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalque- nila C3-C12 substituído.

Em um exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam

<formula>formula see original document page 14</formula>

, em que Xi-Xe são independente- mente selecionados de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for a CH; V está ausente, é CO, O, S, NH1 ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)- O-R5 ou -C(O)- NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12l cicloalquenila C3- C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono mente selecionados de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for um CH; V está ausente, é CO1 O, S, NH1 ou (CH2)qi em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)- R5, em que R5 é alquila C1-C8 substituído (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHCO2- alquenila C2-C12l -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3- C12l cicloalquenila C3-C12l cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituí- do.

Em um exemplo extremamente preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o áto- mo de carbono ao qual eles estão ligados formam a

<formula>formula see original document page 14</formula>

, em que Ra e

Rb são independentemente selecionados de hidrogênio ou halogênio. A é -C(O)-O-R5 ou - C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substi- tuído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalque- nila C3-C12l cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G é -NHSO2- R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

<formula>formula see original document page 15</formula>

, em que Ra e

Rb são independentemente selecionados de hidrogênio ou halogênio. A é -C(O)-O-R5 ou - C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8l alquila C1-C8 substi- tuído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalque- nila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G é -NHSO2- R3l em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de car-

bono ao qual eles estão ligados formam

<formula>formula see original document page 15</formula>

, em que X1-X8 são indepen-

dentemente selecionados de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for a CH; V está ausente, é CO1 O1 S1 NH1 ou (CH2)qi em que q é 1, 2 ou 3. A é -R5l em que R5 é alquila C1-C8 ou alquila C1-C8 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substi- tuído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalque- nila C3-C12 substituído.

Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um composto da fórmula V, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Em que X1-X4 são independentemente selecionados de CO, CH, NH, O e N; e em que X1-X4 pode ser ainda mais substituído quando qualquer um de X1-X4 for CH ou NH; em que R6 e R7 são independentemente R3; em que R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: (i) hidrogênio; (ii) arila;

(iii) arila substituído;

(iv) heteroarila;

(v) heteroarila substituído;

(vi) heterocíclico

(vii) heterocíclico substituído;

(viii) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8. cada um deles contendo O, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

(ix) alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, ou alquinila C2-C8 substitu- ido, cada um deles contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

(x) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12;

(xi) cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído; e em que A, GeV são conforme já definido na modalidade imediatamente acima. Alternativamente, R6 e R7 podem ser independentemente selecionados de halogênio, oxo, tioxo, nitro, ciano, -O-R3, -S-R3, -NR3R4, -SO-R3, -SO2-R3, -NHSO2-R3, -SO2-NH-R3, -COR3, -CO2-R3, (CO)NH-R3, - OCO-R3, OCONH-R3, NHCO2R3, -NH(CO)R3, -NH(CO)NHR3, e -NH(SO2)NHR3.

Em um exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substi- tuído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalque- nila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é seleciona- do do grupo que consiste em R5, - C(O)-R5, -C(O)-O-R5 e -C(O)-NH-R5, em que R5 é sele- cionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3- C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G pode ser -O-R3', - NH-C(O)-R3', -NH-SO2-NH-R3' ou -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de hidrogênio, ari- la, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituí- do, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, ciclo- alquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5l em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, al- quila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído. G é -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-Cs, alquinila C2-Ce, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-O-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou ciclo- alquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, ciclo- alquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-NH-R5, em que R5 é C1-C8 alquila, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou ci- cloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8l alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-R5l em que R5 é alquila C1-C8 substituído (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12l -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituí- do, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8l alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-R5, em que R5 é metila substituído e é substituído pelo menos com (1) arila ou heteroa- rila e (2) -NHC02-alquíla C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila -C2-C12, - NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila. G é -NHSO2-R3, em que R3 é cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, ciclo- alquenila C3-C12l cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é -R5l em que R5 é alquila Ci-C8 ou alquila Ci-C8 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é sele- cionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um composto da fórmula VI, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

em que Y1-Y3 são independentemente selecionados de CO, CH, NH, N, S e O; e em que Y1-Y3 pode ser ainda mais substituído quando qualquer um de Y1-Y3 for CH ou NH; Y4 é selecionado de C, CH e N; e em que A1 G1 R6l R7 e V são conforme já definido.

Em um exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substi- tuído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalque- nila C3-C12l cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é seleciona- do do grupo que consiste em -R5l - C(O)-R5l -C(O)-O-R5 e -C(O)-NH-R5l em que R5 é sele- cionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, alquila C1-C8l alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3- C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G pode ser -O-R3', - NH-C(O)-R3', -NH-SO2-NH-R3' ou -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de hidrogênio, ari- la, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituí- do, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, ciclo- alquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, al- quila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído. G é -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8l alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-O-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, C3-C12 cicloalquila ou ciclo- alquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou substituído C3-C12 cicloalquila.

Em um outro exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, ciclo- alquenila C3-C12l cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, C3-C12 cicloalquila ou substituído C3-C12 cicloalquila. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de C3-C12 cicloal- quila ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, ciclo- alquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-Rs, em que R5 é alquila C1-C8 substituído (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituí- do, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8l alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12l cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-R5, em que R5 é metila substituído e é substituído pelo menos com (1) arila ou heteroa- rila e (2) -NHC02-alquila C1-C12l -NHC02-alquenila C2-C12l -NHC02-alquenila C2-C12, - NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila. G é -NHSO2-R3, em que R3 é C3-C12 cicloalquila ou substituído C3-C12 cicloalquila.

Em um outro exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, ciclo- alquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é -R5, em que R5 é alquila C1-C8 ou alquila C1-C8 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é sele- cionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12l cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto da fórmu- la VII, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 20</formula>

(VII)

em que A, G e R1 são conforme já definido. Em um exemplo preferido, R1 não é hi- drogênio. Em um outro exemplo, Ri é selecionado do grupo que consiste em arila, arila subs- tituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalqui- la C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e substituído C3-C12 cicloal- quenila. A é selecionado do grupo que consiste em -R5, -C(O)-R5, -C(O)-O-R5 e -C(O)-NH- R5, em que R5 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G pode ser -O-R3, -NH-C(O)-R3, -NH-SO2-NH-R3 ou -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é -C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, al- quila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído. G é -NHSO2-R3l em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é -C(O)-O-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou ciclo- alquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila subs- tituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é - C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila Ci-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou ci- cloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3 em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é -C(O)-R5, em que R5 é alquila C1-C8 substituído (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituí- do, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C1, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído.

Em um outro exemplo, R1 é selecionado do grupo que consiste em arila, arila subs- tituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído. A é -R5, em que R5 é alquila C1C8 ou alquila C1-C8substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é sele- cionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto da fórmu- la VIII, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que A, G, R, e R2 são conforme já definido na primeira modalidade. Em um e- xemplo preferido, R1 e R2 não são ambos hidrogênio.

Em um outro exemplo, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, hetero- cíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído; ou então R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de (1) substituído ou não substituído cicloalquila, cicloalquenila ou heterocíclico, ou (2) substituído ou não substi- tuído cicloalquila, cicloalquenila ou heterocíclico cada um fundido com um ou mais R3, em que cada R3 é independentemente selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído. A pode ser selecionado do gru- po que consiste em -R5, - C(O)-R5, -C(O)-O-R5 e -C(O)-NH-R5, em que R5 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substi- tuído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2- C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloal- quila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G pode ser -O-R3, -NH-C(O)- R3, -NH-SO2-NH-R3 ou -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de hidrogênio, arila, arila subs- tituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalqui- la C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 subs- tituído.

Em um exemplo preferido, Ri e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de (1) cicloalquila, cicloalque- nila ou heterocíclico substituído ou não substituído, ou (2) cicloalquila, cicloalquenila ou he- terocíclico substituído ou não substituído, cada um deles fundido com um ou mais R3, em que cada R3 é independentemente selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído. A é -C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH- R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila Ci-C8 substituído, al- quenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-Ci2, cicloalquenila C3- C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de (1) cicloalquila, ciclo- alquenila ou heterocíclico substituído ou não substituído, ou (2) cicloalquila, cicloalquenila ou heterocíclico substituído ou não substituído, cada um deles fundido com um ou mais R3, em que cada R3 é independentemente selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído. A é -C(O)-O-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substi- tuído.

Em um outro exemplo ainda preferido, R-ι e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam JVi que é opcionalmente substituí- do com um ou mais grupos, e cada grupo é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, formila, C1-C8 alquila ou alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8. A é - C(O)-O-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou ciclo- alquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo preferido ainda, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de (1) cicloalquila, cicloalquenila ou heterocíclico substituído ou não substituído, ou (2) cicloalquila, cicloalque- nila ou heterocíclico substituído ou não substituído, cada um fundido com um ou mais R3, em que cada R3 é independentemente selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído. A é -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substi- tuído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de C3-C12 cicloalquila ou cicloalquila C3-C12 substituído. É preferível que R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formem que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos, e cada grupo é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, formila, alquila C1-C8 ou alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8.

Em um outro exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de (1) cicloalquila, ciclo- alquenila ou heterocíclico substituído ou não substituído, ou (2) cicloalquila, cicloalquenila ou heterocíclico substituído ou não substituído, cada um fundido com um ou mais R3, em que cada R3 é independentemente selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído. A é -C(O)-R5, em que R5 é alquila C1- C8 substituído (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou hete- roarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, - NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo preferido ainda, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam que é opcionalmente substituí- do com um ou mais grupos, e cada grupo é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, formila, alquila C1-C8 ou alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8. A é - C(O)-R5, em que R5 é metila substituído e é substituído pelo menos com (1) arila ou heteroa- rila e (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, - NHC(0)-arila ou -NHC(O)- heteroarila. G é -NHSO2-R3, em que R3 é C3-C12 cicloalquila ou substituído C3-C12 cicloalquila.

Em um outro exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de car- bono ao qual eles estão ligados formam Ãr* que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos, e cada grupo é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, nitro, ciano, amino, formila, alquila C1-C8 ou alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8. A é -R5, em que R5 é alquila C1-C8 ou alquila C1-C8 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é seleciona- do de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou ci- cloalquenila C3-C12 substituído.

Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um composto da fórmula IX, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 25</formula>

é selecionado de

***** e , em que X1-X8 são independentemente selecio-

nados de CH e N e X1-Xe pode ser ainda mais substituído quando ele for um CH, e Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH, Ν, NH, SeOe Y1-Y3 pode ser ainda mais substituído quando ele for CH ou NH; V está ausente, é CO1 O1 S1 NH, ou (CH2)qi em que q é 1, 2 ou 3. A pode ser selecionado do grupo que consiste em -R5, -C(O)-R5l -C(O)-O-R5 e - C(O)-NH-R5, em que R5 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, ci- cloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3- C12 substituído. G pode ser -O- R3, -NH-C(O)-R3, -NH-SO2-NH-R3 ou -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, hete- rocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3- C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

<formula>formula see original document page 26</formula>

Em um outro exemplo ainda,

<formula>formula see original document page 26</formula>

e <formula>formula see original document page 26</formula> , em que X1-X8 são independentemente selecio- nados de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for a CH, e Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH, N, NH1 SeOe Y1-Y3 pode ser ainda mais substi- tuído quando ele for CH ou NH; V está ausente, é CO, O, S, NH1 ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, ci- cloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3- C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroa- rila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, ciclo- alquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

<formula>formula see original document page 26</formula>

Em um outro exemplo ainda, <formula>formula see original document page 26</formula>é selecionado de

<formula>formula see original document page 26</formula>e , em que X1-X8 são independentemente selecio- nados de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for a CH, e Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH, N, NH1 SeOe Y1-Y3 pode ser ainda mais substi- 20 tuído quando ele for CH ou NH; V está ausente, é CO, O1 S1 NH, ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou substituído C3-C12 cicloalquila. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecio- nado de C3-C12 cicloalquila ou substituído C3-C12 cicloalquila. <formula>formula see original document page 27</formula>

Em um outro exemplo, é selecionado de

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que Xi-Xe são independentemente selecio-

<formula>formula see original document page 27</formula>

nados de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for um CH1 e Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH1 N1 NH1 SeOe Y1-Y3 pode ser ainda mais substituído quando ele for CH ou NH; V está ausente, é CO, O, S, NH1 ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)-R5, em que R5 é substituído C1-C8 alquila (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, - NHC02-alquenila C2-C12, -NHC(0)-arila ou -NHC(O)- heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituí- do, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído.

Em um exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono

mente selecionados de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for a CH; V está ausente, é CO, O, S, NH, ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)- O-R5 ou -C(O)- NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou cicloalqui- la C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-Ci2 substituído.

Em um exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono te selecionados de CH e N e X1-X8 pode ser ainda mais substituído quando ele for a CH; V está ausente, é CO, O, S, NH, ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)- R5, em que R5 é alquila C1-C8 substituído (metila ou etila substituinte, por exemplo) e é substituído com (1)

ao qual eles esti

em que X1-X8 são independente-

ao qual eles esti

em que X1-X8 são independentemen- arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-Ci2, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros subs- tituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloal- quenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. Em um exemplo extremamente preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam em que Ra e Rb é independen- temente selecionado de hidrogênio ou halogênio. A é -C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, em que

R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substi- tuído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo extremamente preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o e Rb é independentemente selecionado de hidrogênio ou halogênio. A é -C(O)-R5, em que R5 é alquila C1-C8 substituído (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHCO2- alquenila C2-C12, -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3- C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituí- do.

Em um outro exemplo preferido, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de car-

independentemente selecionados de hidrogênio ou halogênio. A é -R5, em que R5 é alquila C1-C8 ou alquila C1-C8 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, ciclo- alquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam

bono ao qual eles estão ligados formam Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um composto da fórmula X, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 29</formula>

Em que X1-X4 são independentemente selecionados de CO, CH1 NH1 O e N; e em que X1-X4 pode ser ainda mais substituído quando qualquer um de X1-X4 for CH ou NH^em que R6 e R7 são independentemente R3; em que R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:

(i) hidrogênio;

(ii) arila;

(iii) arila substituído;

(iv) heteroarila;

(v) heteroarila substituído;

(vi) heterocíclico;

(vii) heterocíclico substituído;

(viii) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8, cada um deles contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

(ix) alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, ou alquinila C2-C8 substitu- ído, cada um deles contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

(x) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12;

(xi) cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído; e em que A, G e V são conforme já definido na modalidade imediatamente acima.

Alternativamente, R6 e R7 podem ser independentemente selecionados de halogênio, oxo, tioxo, nitro, ciano, -O-R3, -S-R3, -NR3R4, -SO-R3, -SO2R3, -NHSO2-R3, -SO2NH-R3, -CO-R3, - CO2-R3, (CO)NHR3, -OCO-R3, OCO-NH-R3, NHCO2R3, -NH(CO)R3, -NH(CO)NHR3, e - NH(SO2)NHR3.

Em um exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substi- tuído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalque- nila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e substituído C3-C12 cicloalquenila. A é seleciona- do do grupo que consiste em -R5, - C(O)-R5, -C(O)-O-R5 e -C(O)-NH-R5, em que R5 é sele- cionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3- C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G pode ser -O-R3', - NH-C(O)-R3', -NH-SO2-NH-R3' ou -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de hidrogênio, ari- la, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituí- do, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, ém que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de ci- cloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-R5, em que R5 é C1-C8 alquila substituído (metila ou etila substituído, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila -C2-C12, -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substi- tuído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tu ido.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-R5, em que R5 é metila substituído e é substituído pelo menos com (1) arila ou heteroa- rila e (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila -C2-C12, - NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila. G é -NHSO2-R3l em que R3 é cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8l alquenila C2-C8l alquinila C2-C8l alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, ciclo- alquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é -R5, em que R5 é alquila C1-C8 ou alquila C1-C8 substituído. G é -NHSO2-R3l em que R3 é sele- cionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um composto da fórmula XI, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 31</formula>

Em que Y1-Y3 são independentemente selecionados de CO1 CH1 NH1 N1 S e O; e em que Y1-Y3 pode ser ainda mais substituído quando qualquer um de Y1-Y3 for CH ou NH; Y4 é selecionado de C, CH e N; e em que A, G, R6, R7 e V são conforme já definido.

Em um exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila CrC8 substi- tuído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-Ci2, cicloalque- nila C8-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é seleciona- do do grupo que consiste em -R5, - C(O)-R5, -C(O)-O-R5 e -C(O)-NH-R5, em que R5 é sele- cionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocí- clico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3- C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G pode ser -O-R3', - NH-C(O)-R3', -NH-SO2-NH-R3' ou -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de hidrogênio, ari- la, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituí- do, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12substituído.

Em um outro exemplo, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8l alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-Ci2, ciclo- alquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, al- quila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído. G é -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, hete- roarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, C3-C12 cicloal- quenila, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8l alquenila C2-C8l alquinila C2-C8l alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-O-R5 ou -C(O)-NH-R5, em que R5 é alquila C1-C8, alquila C1-C8 substituído, cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3', em que R3' é selecionado de ci- cloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-R5, em que R5 é alquila C1-C8 substituído (metila ou etila substituinte, por exemplo) e é substituído com (1) arila ou heteroarila, (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila -C2- C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila, e opcionalmente (3) um ou mais outros substituintes. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, ciclo- alquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo ainda, R6 e R7 são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - C(O)-R5, em que R5 é metila substituído e é substituído pelo menos com (1) arila ou heteroa- rila e (2) -NHC02-alquila C1-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, -NHC02-alquenila C2-C12, - NHC(0)-arila ou -NHC(0)-heteroarila. G é -NHSO2-R3, em que R3 é cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

Em um outro exemplo, R8 e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocí- clico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, - cicloalquila C3-C12, ci- cloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, e cicloalquenila C3-C12 substituído. A é - R5, em que R5 é alquila C1-C8 ou alquila C1-C8 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é se- lecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, hetero- cíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou substituído C3-C12 cicloalquenila.

Em uma modalidade da presente invenção, são descritos compostos da fórmula XII: assim como sais, ésteres e prodrogas suas farmaceuticamente aceitáveis, em que: M1 é selecionado do grupo que consiste em: (I)-N-CR31R32

em que R31 θ R31 são independentemente selecionados do grupo que consiste em:

a) hidrogênio;

b) arila; arila substituído;

c) heteroarila; heteroarila substituído;

d) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8 contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroá- tomos selecionados de O, S ou N; opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, arila, arila substituído, heteroarila, ou heteroarila substituído;

e) C3-C12 cicloalquila, ou substituído C3-C12 cicloalquila; cicloalquenila C3-C12, ou substituído C3-C12 cicloalquenila; heterocíclico ou heterocíclico substituído;

f) -A-R30, em que A é (CO), (CO)O, (CO)NR40, (SO)1 (SO2), (SO2)NR40; e R30 e R40 são independentemente selecionados do grupo que consiste em:

(i) hidrogênio;

(ii) arila; arila substituído; heteroarila; heteroarila substituído;

(iii) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8 contendo O1 1, 2, ou 3 heteroá- tomos selecionados de O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, arila, arila substituído, heteroarila, ou heteroarila substituído; cicloalquila C3-C12, ou cicloalquila C3-C12 substituído; cicloalquenila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12 substituído; heterocíclico ou heterocíclico substituído;

com a ressalva ainda de que quando A = CO, (CO)O, (SO), (SO2)1 R30 não seja hi- drogênio; com a ressalva ainda de que quando R31 = hidrogênio, R32 não seja hidrogênio;

alternativamente, R31 e R32 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar o grupo que consiste em:

a) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquila C3-C12 substituído; cicloalquenila C3-C12, ou ci- cloalquenila C3-C12 substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído;

b) cicloalquila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, cicloalquenila C3-C12, ou ciclo- alquenila C3-C12 substituído; heterocíclico ou heterocíclico substituído fundido com um ou mais substituintes selecionados de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila C3-C12l cicloalquila C3-C12 substituído, cicloalquenila C3-C12, ou cicloalquenila C3- C12 substituído; heterocíclico ou heterocíclico substituído;

R50 é selecionado de H, OH, OCH3, -O-alquila C1-C8, alquila C1-C8, -O-cicloalquila C3-C8, cicloalquila C3-C8, -O-cicloalquenila C3-C8; cicloalquenila C3-C8; em que q é 1, 2, 3 ou 4; e

em que V está ausente, ou V é O, S1 SO1 SO2l NR50l ou (CH2)q; em que em que XeY são independentemente selecionados do grupo que consiste em:

(i) arila; arila substituído;

(ii) heteroarila; heteroarila substituído;

(iii) heterocíclico; heterocíclico substituído;

(2) N-R30R40; NR5(CO)R30; NR50(CO)O-R30; NR50(CO)N-R30R40; NR50(SO2)O R30; NR50(SO2)NR30R40; em que R30, R40 e R50 são conforme já definido; alternativamente, para a fórmula (I), R30 e R40 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar o grupo que consiste em: heterocíclico, ou heterocíclico substituído; he- teroarila, ou heteroarila substituído;

M2 é selecionado do grupo que consiste em:

(1) oxigênio;

(2) enxofre;

(3) NR60; em que R60 é selecionado de H, OH1 OCH3, -O-alquila C1-C8, alquila C1-C8;

G é -E-R30; e em que E está ausente, ou então E é O, CO, (CO)O1 (CO)NH, NH, NH(CO), NH(CO)NH, NH(CNR50)NH, NH(SO2)NH ou NHSO2; em que R30 e R50 são confor- me já definido;

Z é selecionado do grupo que consiste em CH2, O, CO, (CO)O, (CO)NH, S, SO, SO2, CF, CF2, arila, arila substituído, heteroarila e heteroarila substituído; η = O, 1, 2, 3 ou 4; U é CH, CF ou N;

R70 é selecionado do grupo que consiste em Η, OH, OCH3, -O-alquila C1-C8, alquila C1-C8;

J é selecionado do grupo que consiste em CO, (CO)O, (CO)NR50, SO2l (SO2)O ou SO2NR50;

R80 é selecionado do grupo que consiste em:

(1) hidrogênio;

(2) arila; arila substituído; heteroarila; heteroarila substituído;

(3) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8 contendo O, 1, 2, ou 3 heteroá- tomos selecionados de O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, arila, arila substituído, heteroarila, ou heteroarila substituído; cicloalquila C3-C12, ou cicloalquila C3-C12 substituído; cicloalquenila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12 substituído; heterocíclico ou heterocíclico substituído;

com a ressalva ainda que, quando J = CO, (CO)O, (SO), (SO2), R50 não seja hidrogênio;

m = 0, 1, 2 ou 3; e

s = 0, 1, 2 ou 3.

Em uma outra modalidade da presente invenção se refere a um composto da fór- mula XIII, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que G, J, M2, R31, R70. e Reo são conforme já definido na modalidade imediata- mente acima, com a ressalva ainda de que R31 não seja hidrogênio.

Uma outra modalidade ainda da presente invenção se refere a um composto da fórmula XIV, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que G, J, M2, R31, R32, R70, e R8O são conforme já definido na modalidade acima. Em uma outra modalidade da presente invenção se refere a um composto da fór- mula XV, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que X1 e Y1 são independentemente selecionados de CH e N; R90, R100. Rno> e R120 são independentemente R30; G1 J1 M2, R70, e R8O são conforme já definido na modalida- de acima.

Em uma modalidade da presente invenção se refere a um composto da fórmula XVI, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

(XVI)

em que G, J, M2, R70, Reo. V, X e Y são conforme já definido na modalidade acima. Em uma outra modalidade da presente invenção se refere a um composto da fór- mula XVII, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

em que X1-X4 são independentemente selecionados de CH e Ν; X1-X4 pode ser ain- da mais substituído quando ele for a CH; em que G, J, M2, R70, R8o, Rm, R100 e V são con- forme já definido na modalidade acima.

Em uma outra modalidade da presente invenção se refere a um composto da fór- mula XVIII, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável: <formula>formula see original document page 38</formula>

Em que Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH, N, NH, S e O; e Y1-Y3 pode ser ainda mais substituído quando ele for CH ou NH; Y4 é selecionado de CH e N; em que G, J, M2, R70, R80, R90, R100 e V são conforme já definido.

Em uma modalidade da presente invenção se refere a um composto da fórmula XIX ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 38</formula>

em que W1 é hidrogênio, R30, CO-R30, CON-R30R4O, SO-R30, SO2N-R30R40; G, J, M2, R70 e R80 são conforme já definido.

Em uma modalidade da presente invenção se refere a um composto da fórmula XX, ou a um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 38</formula>

assim como aos sais, ésteres, e prodrogas suas farmaceuticamente aceitáveis, em que: R101 e R102 são independentemente selecionados do grupo que consiste em:

a) hidrogênio;

b) arila;

c) arila substituído;

d) heteroarila fundido com 0, 1, 2, ou 3 mais grupos selecionados de heteroarila e

arila;

e) heteroarila substituído fundido com 0, 1, 2 ou 3 mais grupos selecionados de he- teroarila, heteroarila substituído, arila e arila substituído;

f) heterocíclico, heterocíclico substituído, ou heterocíclico oxo substituído; em que oxo se refere a substituído por substituição independente de dois dos átomos de hidrogênio nele com =0;

g) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8 cada um contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

h) alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, ou alquinila C2-C8 substituí- do, cada um deles contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

i) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquenila C3-Ci2;

j) cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído; k) cicloalquila C3-C12 oxo substituído, ou oxo cicloalquenila C3-C12 substituído; I) -B-R103, em que B é (CO), (CO)O, (CO)NR104, (SO)1 (SO2), (SO2)NR104; e R103 e R104 são independentemente selecionados do grupo que consiste em:

(i) hidrogênio;

(ii) arila;

(iii) arila substituído;

(iv) heteroarila fundido com 0, 1, 2, ou 3 mais grupos selecionados de arila e hete- roarila;

(v) heteroarila substituído fundido com 0, 1, 2 ou 3 mais grupos selecionados de he- teroarila, heteroarila substituído, arila e arila substituído;

(vi) heterocíclico;

(vii) heterocíclico substituído;

(viii) heterocíclico oxo substituído;

(ix) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8 cada um contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

(x) alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, ou alquinila C2-C8 substitu- ído, cada um contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

(xi) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12;

(xii) cicloalquila C3-C12 substituído, cicloalquenila C3-C12 substituído, cicloalquila C3- C12 oxo substituído, ou cicloalquenila C3-C12 oxo substituído; ou então R10i e R102 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de: cicloalquila, cicloalquenila, ou heterocícli- co substituído ou não substituído; cicloalquila, cicloalquenila, ou heterocíclico substituído ou não substituído, cada um deles substituído com um oxo; cicloalquila, cicloalquenila, ou hete- rocíclico substituído ou não substituído, cada um deles fundido com um ou mais R103Í ou cicloalquila, cicloalquenila, ou heterocíclico oxo substituído ou não substituído, cada um de- les fundido com um ou mais R103;

Gi é -E-R103, em que E está ausente ou E é O, CO, (CO)O1 (CO)NH, NH, NH(CO), NH(CO)NH, NH(SO2)NH ou NHSO2;

Zé selecionado do grupo que consiste em CH2, O, S, SO, ou SO2;

A é selecionado do grupo que consiste em R105, (CO)Rios, (CO)OR10S, (CO)NHR105, SO2R105; (SO2)OR105 e SO2NHR105;

R105 é selecionado do grupo que consiste em: arila;

a) hidrogênio

b) arila substituído;

c) heteroarila fundido com O, 1, 2, ou 3 mais grupos selecionados de heteroarila e arila;

d) heteroarila substituído fundido com O, 1, 2 ou 3 mais grupos selecionados de he- teroarila, heteroarila substituído, arila e arila substituído;

e) heterocíclico;

f) heterocíclico substituído;

g) heterocíclico oxo substituído;

h) alquila C1-C8l alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8 cada um contendo O, 1, 2, or 3 heteroátomos selecionados de O1 S ou N;

i) alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, ou alquinila C2-C8 substituí- do, cada um deles contendo O, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;

j) cicloalquila C3-Ci2, ou cicloalquenila C3-Ci2;

k) cicloalquila C3-C12 substituído, cicloalquenila C3-C12 substituído, cicloalquila C3- C12 oxo substituído, ou cicloalquenila C3-C12 oxo substituído;

J = O, 1,2, ou 3;

k = O1 1, 2, ou 3; e m = O, 1, 2 ou 3; η = 1, 2 ou 3 e h = O, 1, 2, ou 3.

Compostos representativos de acordo com a invenção são aqueles selecionados do grupo que consiste em:

Compostos (1) - (2) da fórmula A: <formula>formula see original document page 41</formula>

Rx e G são ilustrados para cada exemplo na TABELA 1:

TABELA 1

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Compostos (3)-(113) da fórmula B:

<formula>formula see original document page 41</formula>

R1, R2, Rx e G são ilustrados para cada exemplo na TABELA 2:

TABELA 2

<table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table>

Outras espécies representativas da presente invenção são: Compostos (116)-(204) da fórmula B:

em que R1 e R2 tomados em conjunto para formar RiR2, Rx e G são ilustrados para cada exemplo na TABELA 3:

TABELA 3

<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table>

Outras espécies representativas da presente invenção são: Compostos (205)-(208) da fórmula D: W1 Rx e G são ilustrados para cada exemplo na TABELA 4:

TABELA 4

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Em uma modalidade, a presente invenção propõe composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal, éster, ou prodroga sua far- maceuticamente aceitável, com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma outra modalidade da presente invenção consiste em uma composição farma- cêutica compreendendo uma combinação de dois ou mais compostos da presente invenção ou um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável, com um veículo ou excipien- te farmaceuticamente aceitável.

Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda conter outros agentes anti-HCV. Exemplos de agentes anti-HCV incluem, mas sem limitação, σ-interferon, R-interferon, ribavirina, e amantadina.

Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda conter outros inibidores de protease de HCV.

De acordo com uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda compreender inibidor (es) de outros alvos no ciclo de vida de HCV1 incluindo, mas sem limitação, helicase, polimerase, metaloprotease, e sítio de entrada inter- na de ribossomos (IRES).

De acordo com uma outra modalidade, a presente invenção inclui métodos de tra- tamento de infecções por hepatite C em um paciente que tenha necessidade de tal trata- mento por administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva dos com- postos ou das composições farmacêuticas da presente invenção. Os métodos podem ainda incluir a administração de um agente terapêutico adicional, incluindo um outro agente antivi- ral ou um agente anti-HCV. O agente adicional pode ser co-administrado, administrado si- multaneamente ou em seqüência com um composto (um sal, éster ou prodroga sua farma- ceuticamente aceitável) ou uma composição farmacêutica da presente invenção. Os méto- dos da presente invenção podem ainda incluir a etapa de se identificar o fato de que o paci- ente tem necessidade de tratamento para a infecção para hepatite C. A identificação pode ser por meios subjetivos (por determinação do encarregado do tratamento de saúde, por exemplo) ou objetivos (por testes diagnósticos, por exemplo).

DEFINIÇÕES

São relacionadas abaixo as definições de diversos termos usados para descrever a presente invenção. Estas definições se aplicam aos termos conforme são usados em todo este relatório e reivindicações, a não ser que sejam limitados em contrário em casos especí- ficos, ou individualmente ou como parte de um grupo maior.

O termo "arila," conforme empregado no presente, se refere a um sistema de anéis carbocíclicos monocíclicos policíclicos tendo um ou mais anéis aromáticos, fundidos ou não fundidos, incluindo, mas sem limitação, fenila, naftila, tetraidronaftila, indanila, indenila e se- melhantes.

O termo "heteroarila," conforme empregado no presente, se refere a um radical a- romático fundido ou não fundido monocíclico ou policíclico (bi ou tricíclico, por exemplo, ou mais tendo de cinco a dez átomos no anel dos quais um ou mais átomos do anel é selecio- nado de S, O e N, por exemplo; zero, um ou dois átomos do anel são heteroátomos adicio- nais independentemente selecionados de S, O e N, por exemplo; e os restantes átomos do anel são carbono, sendo que qualquer N ou S contido no interior do anel pode ser opcional- mente oxidado. Heteroarila inclui, mas sem limitação, piridinila, pirazinila, pirimidinila, pirroli- la, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzo-oxazolila, quinoxalinila, e seme- lhantes.

O termo "C-i-Ce alquila," ou "alquila C1-C12," conforme empregado no presente, se referem a radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada contendo de um a oito ou de um a doze átomos de carbono, respectivamente. Exemplos de radicais alquila C1 C8 incluem, mas sem limitação, os radicais metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc- butila, neopentila, n-hexila, heptila e octila; e exemplos dé radicais alquila C1-C12 incluem, mas sem limitação, os radicais metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, neopenti- la, n-hexila, heptila, octila, decila, dodecila.

O termo "alquenila C2-C8," conforme empregado no presente, indica um grupo mo- novalente derivado de uma fração hidrocarboneto contendo de dois a oito átomos de carbo- no tendo pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Os grupos alquenila incluem, mas sem limitação, etenila, propenila, butenila, 1-metil-2-buten-1-ila, heptenila, octenila, por exemplo, e semelhantes.

O termo "alquinila C2-C8," conforme empregado no presente, indica um grupo mo- novalente derivado de uma fração hidrocarboneto contendo de dois a oito átomos de carbo- no tendo pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Os grupos alquinila representativos incluem, mas sem limitação, etinila, 1- propinila, 1-butinila, heptinila, octinila, por exemplo, e semelhantes.

O termo "cicloalquil C3-C8", ou "cicloalquila C3-C12," conforme empregado no pre- sente, indica um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico saturado monocíclico ou policíclico pela remoção de um único átomo de hidrogênio, contendo o anel carbocíclico de 3 a 8, ou de 3 a 12, átomos de carbono, respectivamente. Exemplos de ci- cloalquila C3-C8 incluem, mas sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclopentila e ciclooctila; e exemplos de cicloalquila C3-C12 incluem, mas sem limitação, ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo [2.2.1] heptila, e biciclo [2.2.2] octila.

O termo "cicloalquenila C3-C8", ou "cicloalquenila C3-C12" conforme empregado no presente, indica um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico mo- nocíclico ou policíclico pela remoção de um único átomo de hidrogênio, contendo o anel carbocíclico de 3 a 8, ou de 3 a 12, átomos de carbono, respectivamente, e tem pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla. Exemplos de cicloalquenila C3-C8 incluem, mas sem limitação, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, cicloocte- nila, e semelhantes; e exemplos de cicloalquenila C3-C12 incluem, mas sem limitação, ciclo- propenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, e seme- lhantes.

Os termos "substituído" se referem a uma substituição independente de um, dois, três ou mais dos átomos de hidrogênio nele com substituintes que incluem, mas sem limita- ção, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidróxi protegido, -NO2, CN, -NH2, amino protegido, -NH-alquila C1- C12, -NH-alquenila C2-C12, -NH-alquenila C2-C12, -NH-cicloalquila C3-C12, -NH-arila, -NH- heteroarila, -NH-heterocicloalquila, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquila C1-C12, -O-alquenila C2-C12, -O-alquenila C2-C12, -O-cicloalquila C3-C12, -O-arila, -O- heteroarila, -O-heterocicloalquila, -C(0)-alquila C1-C12, -C(0)-alquenila C2-C12, -C(O)- alquenila C2-C12, -C(0)-cicloalquila C3-C12, -C(0)-arila, -C(0)-heteroarila, -C(O)- heterocicloalquila, -CONH2, -CONH-alquila C1-C12, -CONH-alquenila C2-C12, -CONH- alquenila C2-C12l -CONH-cicloalquila C3-C12, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, -CONH- heterocicloalquila, -0C02-alquila C1-C12l -0C02-alquenila C2-C12, -0C02-alquenila C2-C12, - OC02-cicloalquila C3-C12, -0C02-arila, -OC02-heteroarila, -OC02-heterocicloalquila, - OCO- NH2, -OCONH-alquila C1-C12l -OCONH-alquenila C2-C12, -OCONH-alquenila C2-C12, - OCONH-cicloalquila C3-C12, -OCONH-arila, -OCONH-heteroarila, - OCONH- heterocicloal- quila, -NHC(0)-alquila C1-C12, -NHC(O)- alquenila C2-C12, -NHC(0)-alquenila C2-C12, - NHC(0)-cicloalquila C3-C12, -NHC(0)-arila, -NHC(0)-heteroarila, -NHC(0)-heterocicloalquila, -NHC02-alquila C1-C12l -NHC02-alquenila C2-C12l -NHC02-alquenila C2-C12, -NHCO2- cicloalquila C3-C12l -NHC02-arila, -NHC02-heteroarila, -NHC02-heterocicloalquila, - NHC(O)NH2l -NHC(0)NH-alquíla C1-C12, -NHC(0)NH-alquenila C2-C12, -NHC(O)NH- alquenila C2-C12, -NHC(0)NH-cicloalquila C3-C12, -NHC(0)NH-arila, -NHC(0)NH-heteroarila, -NHC(0)NH-heterocícloalquila, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquila C1-C12, -NHC(S)NH- alquenila C2-C12, -NHC(S)NH-alquenila C2-C12, -NHC(S)NH-cicloalquila C3-C12, -NHC(S)NH- arila, -NHC(S)NH-heteroarila, -NHC(S)NH-heterocicloalquila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- alquila C1-C12l -NHC(NH)NH-alquenila C2-C12l -NHC(NH)NH- alquenila C2-C12l - NHC(NH)NH-cicloalquila C3-C12, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH-heteroarila, - NHC(NH)NH-heterocicloalquila, -NHC(NH)-alquila C1-C12, -NHC(NH)- alquenila C2-C12, - NHC(NH)-alquenila C2-C12, -NHC(NH)-cicloalquila C3-C12, -NHC(NH)-arila, -NHC(NH)- heteroarila, -NHC(NH)-heterocicloalquila, -C(NH)NH-alquila C1-C12, -C(NH)NH-alquenila C2- C12, -C(NH)NH-alquenila C2-C12l -C(NH)NH-cicloalquila C3-C12, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH- heteroarila, -C(NH)NH-heterocicloalquila, -S(0)-alquila C1-C12l -S(0)-alquenila C2-C12, -S(O)- alquenila C2-C12, -S(O)-CiCloaIquiIa C3-C12, -S(0)-arila, -S(0)-heteroarila, -S(O)- heterocicloalquil-S02NH2, -S02NH-alquila C1-C12, -SO2NH- alquenila C2-C12-, -SO2NH- alquenila C2-C12, -S02NH-cicloalquila C3-C12, -S02NH-arila, -S02NH-heteroarila, -SO2NH- heterocicloalquila, -NHS02-alquila C1-C12, -NHS02-alquenila C2-C12, -NHS02-alquenila C2- C12, -NHS02-cicloalquila C3-C12, -NHS02-arila, -NHS02-heteroarila, -NHSO2- heterocicloalquila, -CH2NH2l -CH2SO2CH3l -arila, -arilalquila, -heteroarila, -heteroarilalquila, - heterocicloalquila, cicloalquila C3-C12, polialcóxi-alquila, polialcóxi, -metoximetóxi, - metoxietóxi, -SH, -S-alquila C1-C12, -S-alquenila C2-C12, -S-alquenila C2-C12, -S-cicloalquila C3-C12, -S-arila, -S-heteroarila, -S-heterocicloalquila, ou metiltiometila. Deve ficar subenten- dido que os radicais arila, heteroarila, alquila e semelhantes podem ainda ser mais substitu- ídos. em alguns casos, cada substituinte em uma fração substituída é ainda opcionalmente substituído com um ou mais grupos, sendo cada grupo independentemente selecionado de - F, -Cl, -Br, -I1 -OH, -NO2, -CN, ou -NH2.

De acordo com a presente invenção, qualquer uma dos arilas, arilas substituídos, heteroarilas e heteroarilas substituídos descritos no presente documento, podem consistir em qualquer grupo aromático. Os grupos aromáticos podem ser substituídos ou não substi- tuídos.

Deve ficar subentendido que qualquer fração alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila descrita no presente documento pode ser substituída com um grupo alifáti- co, um grupo alicíclico ou um grupo heterocíclico. Um "grupo alifático" é uma fração não a- romática que pode conter qualquer combinação de átomos de carbono,m átomos d hidrogê- nio, átomos de halogênios, oxigênio, nitrogênio ou outros átomos e conter opcionalmente uma ou mais unidades de insaturação, tais como ligações duplas e/ou triplas, por exemplo. Um grupo alifático pode ser de cadeia reta, ramificada ou cíclica e contém, de preferência, entre aproximadamente 1 e aproximadamente 24 átomos de carbono, mais tipicamente en- tre aproximadamente 1 e aproximadamente 12 átomos de carbono. Além de grupos hidro- carbonetos alifáticos, os grupos alifáticos incluem, por exemplo, polialcóxi-alquila, tais como polialquileno glicóis, poliaminas e poliiminas, por exemplo. Tais grupos alifáticos podem ain- da ser substituídos. Deve ficar subentendido que grupos alifáticos podem ser usados em vez dos grupos alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno e alquinileno descritos no pre- sente documento.

O termo "alicíclico", conforme empregado no presente, indica um grupo monovalen- te derivado de um composto de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico saturado pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Exemplos incluem, mas sem limitação, ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo [2.2.1] heptila, e biciclo [2.2.2] octila. Tais grupos alicíclicos podem ainda ser substituídos.

O termo "heterocíclico", conforme empregado no presente, se refere a um anel não aromático de 5, 6 ou 7 membros ou a um sistema fundido de grupos bi ou tricíclicos, em que (i) cada anel contém entre um e três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, (ii) cada anel de 5 membros tem de 0 a 1 ligação dupla e ca- da anel de 6 membros tem de 0 a 2 ligações duplas, (iii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados, (iv) o heteroátomo de nitrogênio pode opcio- nalmente ser quaternarizado (iv) qualquer um dos anéis acima pode ser fundido a um anel benzênico e (v) os átomos de anel restantes são átomos de carbono que podem ser opcio- nalmente oxo substituídos. Os grupos heterocicloalquila representativos incluem, mas sem limitação, [1,3]dioxolano, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinoxalinila, piridazinonila, e tetraidrofurila. Tais grupos heterocíclicos podem ainda ser substituídos para produzir heterocíclicos substituídos.

Será evidente que em diversas modalidades da invenção, os grupos alquila, alque- nila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arilalquila, heteroarilalquila, e hetero- cicloalquila substituídos ou não substituídos se destinam a ser divalentes ou trivalente. Por- tanto, os grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, ciclo- alquinileno, arilalquileno, heteroarilalquileno e heterocicloalquileno devem ser incluídos nas definições acima e são aplicáveis para produzir as fórmulas da presente invenção com a valência adequada.

Os termos "halo" e "halogênio", conforme empregado no presente, se referem a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "grupo ativador de hidróxi", con- forme empregado no presente, se refere a uma fração química instável que é conhecida técnica como ativando um grupo hidróxi de modo que ele abandone a reação durante os procedimentos sintéticos tais como em uma reação de substituição ou eliminação. Exemplos de grupos ativadores de hidróxi incluem, mas sem limitação, mesilato, tosilato, triflato, N- nitrobenzoato, fosfonato e semelhantes. O termo "hidróxi ativado", conforme empregado no presente, se refere a um grupo hidróxi ativado com um grupo ativador de hidróxi, conforme definido acima, incluindo grupos, por exemplo.

O termo "hidróxi protegido," conforme empregado no presente, se refere a um gru- po hidróxi protegido com um grupo protetor de hidróxi, conforme definido acima, incluindo grupos benzoíla, acetila, trimetilsilila, trietilsilila, metoximetila, por exemplo.

O termo "grupo protetor de hidróxi", conforme empregado no presente, se refere a uma fração química instável que é conhecida na técnica como protegendo um grupo hidróxi contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Depois do(s) procedimen- to(s), o grupo protetor de hidróxi conforme descrito no presente pode ser seletivamente re- movido. Os grupos protetores de hidróxi conforme conhecido na técnica são descritos em linhas gerais em Τ. H. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. edição, John Wiley & Sons, Nova York (1999). Exemplos de grupos protetores de hidróxi incluem benzilóxi-carbonila, 4-nitrobenzilóxi-carbonila, 4-bromobenzilóxi-carbonila, 4-metóxi- benzilóxi-carbonila, metóxi-carbonila, terc-butóxi-carbonila, isopropóxi-carbonila, difenil- metóxi-carbonila, 2,2,2-tricloro-etóxi-carbonila, 2-(trimetilsilil) etoxicarbonila, 2-furfurilóxi- carbonila, alilóxi-carbonila, acetila, formila, cloroacetila, trifluoracetila, metóxi-acetila, fenóxi- acetila, benzoila, metila, t-butila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsilil etila, 1,1-dimetil-2- propenila, 3-metil-3-butenila, alila, benzila, para-metoxibenzil-difenilmetila, trifenilmetila (tritila), tetrai- drofurila, metoximetila, metiltiometila, benzilóxi-metila, 2,2,2-tricloroetóxi-metila, 2- (trimetilsilil) etoximetila, metano-sulfonila, para-tolueno-sulfonila, trimetilsilila, trietilsilila, trii- sopropil-silila, e semelhantes. Os grupos protetores de hidróxi preferidos para a presente invenção são acetila (Ac ou -C(O)CH3), benzoíla (Bz ou -C(O)C6H5), e trimetil silila (TMS ou - Si(CH3)3).

O termo "grupo protetor de amino," conforme empregado no presente, se refere a uma fração química instável que se sabe na técnica que protege um grupo amino contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Depois do(s) procedimento(s) sinté- tico(s), o grupo protetor de amino, conforme descrito no presente documento, pode ser re- movido seletivamente. Os grupos protetores de amino conforme conhecidos na técnica são descritos em termos gerais em Τ. H. Greene e P. G. M. Wuts1 Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. edição, John Wiley & Sons, Nova York (1999). Exemplos de grupos proteto- res de amino incluem, mas sem limitação, t-butóxi-carbonila, 9-fluorenil-metóxi-carbonila, benzilóxi-carbonila, e semelhantes.

O termo "amino protegido," conforme empregado no presente, se refere a um grupo amino protegido com um grupo protetor de amino conforme definido acima.

O termo "alquilamino" se refere a um grupo que tem a estrutura -NH(alquila C1-C12) em que alquila C1-C12 é conforme já definido.

O termo "acila" inclui resíduos derivados de ácidos, incluindo, mas sem limitação, ácidos carboxílicos, ácidos carbâmicos, ácidos carbônicos, ácidos sulfônicos e ácidos fosfo- rosos. Exemplos incluem carbonilas alifáticos, carbonilas aromáticos, sulfonilas alifáticos, sulfinilas aromáticos, sulfinilas alifáticos, fosfatos aromáticos e fosfatos alifáticos. Exemplos de carbonilas alifáticos incluem, mas sem limitação, acetila, propionila, 2-fluoracetila, butirila, 2-hidróxi acetila, e semelhantes. O termo "solvente aprótico," conforme empregado no pre- sente, se refere a um solvente que é relativamente inerte à atividade de prótons, isto é, não atua como um doador de prótons. Exemplos incluem, mas sem limitação, hidrocarbonetos, tais como hexano e tolueno, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados tais como, por e- xemplo, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio e semelhantes, compostos hete- rocíclicos tais como, por exemplo, tetraidrofurano e N-metilpirrolidinona, e éteres tais como éter dietílico, éter bis-metóxi-metílico. Tais solventes são bem conhecidos dos versados na técnica, e solventes individuais ou misturas suas podem ser preferidas para compostos es- pecíficos e condições de reação específicas, dependendo de tais fatores como a solubilida- de dos reagentes, da reatividade dos reagentes e dos limites de temperatura preferidos, por exemplo. Outras discussões sobre solventes apróticos podem ser encontradas em manuais de química orgânica ou em monografias especializadas, tais como, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a. edição, editado por John A. Riddick et al., Vol. II, na série Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY1 1986.

O termo "solvente orgânico protogênico," conforme empregado no presente, se re- fere a um solvente que tende a ceder prótons, tal como um álcool, tal como, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, e semelhantes. Tais solventes são conhecidos dos versados na técnica e solventes individuais ou suas misturas podem ser preferidos para compostos específicos e condições de reação específicas, dependendo de fatores tais como a solubilidade de reagentes, as reatividade de reagentes e limites preferi- dos de temperatura, por exemplo. Outras discussões sobre solventes orgânicos protogêni- cos podem ser encontradas em manuais de química orgânica ou em monografias especiali- zadas tais como, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purifi- cation, 4a. ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, na série Techniques of Chemistry Series. John Wiley & Sons, NY1 1986.

Combinações de substituintes e variáveis considerados por esta invenção são so- mente aqueles que resultem na formação de compostos estáveis. O termo "estável", con- forme empregado no presente, se refere a compostos que possuiu uma estabilidade sufici- ente para permitir a fabricação e que conservam a integridade do composto durante um pe- ríodo suficiente de tempo para serem úteis para os fins detalhados no presente documento (para a administração terapêutica ou profilática a um paciente).

Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura de reação e ainda mais purificados por um método tal como cromatografia de coluna cromatografia líquida de alta pressão ou recristalização. Conforme será observados pelos versados na técnica, ou- tros métodos de síntese de compostos da fórmula da presente invenção serão evidentes aos versados na técnica. Além disso, para produzir os compostos desejados podem ser conduzidas diversas etapas sintéticas em uma seqüência alternativa ou em uma ordem al- ternativa. As transformações da química sintética e metodologias de grupos protetores (pro- teção e desproteção), úteis na síntese dos compostos descritos no presente documento, são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, as descritos em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis. 2a. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Pa- quette, ed., Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), e suas edições subseqüentes.

O termo "paciente" conforme empregado no presente se refere a um animal. É pre- ferível que o animal seja um mamífero. É mais preferível que o mamífero seja um ser huma- no. Um paciente se refere também a cães, gatos, cavalos vacas, porcos, cobaias, peixes, pássaros, por exemplo, e semelhantes.

Os compostos da presente invenção podem ser modificados acrescentando-se fun- cionalidades apropriadas para melhorar as propriedades biológicas seletiva. Tais modifica- ções são conhecidas na técnica e podem incluir aquelas que aumentam a penetração bioló- gica em um sistema biológico dado (sistema sangüíneo, linfático, sistema nervoso central, por exemplo) aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a ad- ministração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.

Os compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros assi- métricos e dão origem, portanto, as enantiômeros, diastereoisômeros e a outras formas es- tereoisomérica que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) ou (S)- ou como (D) ou (L)_ para aminoácidos. A presente invenção se destina a incluir to- dos tais isômeros possíveis, assim como as suas formas racêmicas e oticamente puras. Os isômeros óticos podem ser preparados a partir de seus precursores respectivos oticamente ativos pelos procedimentos descritos acima, ou por resolução das misturas racêmica.s A resolução pode ser conduzida na presença de um agente de resolução, por cromatografia ou por uma cristalização repetida ou por qualquer combinação destas técnicas que são co- nhecidas dos versados na técnica. Outros detalhes referentes a resoluções podem ser en- contrados em Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações du- plas olefínicas, outra insaturação ou outros centros de assimetria geométrica e a não ser que seja especificado em contrário, pretende-se que os compostos incluam tanto os isôme- ros geométricos E e Z ou isômeros eis e trans. de modo análogo, todas as formas tautomé- ricas são destinadas a serem também incluídas. A configuração de qualquer ligação carbo- no-carbono dupla que aparecer no presente documento é selecionada por conveniência so- mente e não se destina a designar uma configuração específica a não ser que o texto assim declarar; portanto uma ligação carbono-carbono dupla ou uma ligação carbono-heteroátomo dupla ilustrada arbitrariamente no presente documento como trans pode ser eis, trans, ou uma mistura das duas em qualquer proporção.

Conforme empregado no presente, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se re- fere àqueles sais que são, dentro do âmbito de bom critério médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem uma toxicidade, irrita- ção, resposta alérgica excessiva e semelhantes e são comensuráveis com uma relação be- nefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica. S. M. Berge, et al., por exemplo, descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Os sais podem ser preparados in situ du- rante o isolamento e purificação finais, fazendo-se reagir a função base livre com um ácido orgânico adequado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, no entanto sem limitação, sais de adição de ácido não tóxicos são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando-se outros méto- dos usados na técnica tais como de troca de íons. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, os sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzeno- sulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopen- tano propionato, digluconato, dodecilsulfato, etano-sulfonato, formiato, fumarato, glicohepto- nato, glicerofosfato, gliconato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidróxi- etano-sulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, me- tano-sulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, suc- cinato, sulfato, tartarato, tiocianato, N-toluenossulfonato, undecanoato, valeriato, e seme- lhantes. Sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos representativos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriados, cátions não tóxicos de amônio, amônio quaternário e amino formados usando-se contra-íons tais como haleto, hidróxido carboxilato, sulfato, fosfato, ni- trato, alquil (tendo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfonato e aril sulfonato.

Conforme empregado no presente, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" se refere a ésteres que se hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se decompões facilmente no coro humano deixando o composto genitor ou um sal seu. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, os derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente a- ceitáveis, especialmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, em que cada fração alquila ou alquenila tem com vantagem não mais de 6 átomos de car- bono. exemplos de ésteres específicos incluem, mas sem limitação, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.

O termo "prodrogas farmaceuticamente aceitáveis" conforme empregado no pre- sente se refere a aquelas prodrogas dos compostos da presente invenção que são, dentro do âmbito de critério médico, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e de animais inferior sem uma toxicidade, irritação ou reação alérgica excessiva e semelhantes, comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável, e que são eficazes para o seu uso destinado, assim como formas de dupla carga, quando possível, dos com- postos da presente invenção. "Prodroga", conforme empregado no presente documento sig- nifica um composto que pode ser convertido in vivo por meio metabólicos (por hidrólise, por exemplo) em um composto da Fórmula I. Diversas formas de prodrogas são conhecidas na técnica, conforme discutido, por exemplo, em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogs- gaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Re- views, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Hi- guchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley e Sons, Ltd. (2002).

A presente invenção também abrange composições farmacêuticas contendo, e mé- todos de tratamento de infecções virais por administração, de prodrogas farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção. Os compostos da presente invenção que têm, por exemplo, grupos livres amino, amido, hidróxi ou carboxílico podem ser convertidos em pro- drogas. As prodrogas incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (dois, três ou quatro, por exemplo) resíduos de aminoácidos é ligada por covalência através de uma ligação amido ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre de compostos da invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem, mas sem limitação, os 20 aminoácidos que ocorrem naturalmente, habitualmente designados por símbolos de três letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemo- sina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocis- teína, homoserina, ornitina e sulfona de metionina. Tipos adicionais de prodrogas são tam- bém abrangidos. Os grupos carboxila livres, por exemplo, podem ser derivados como ami- das ou alquil ésteres. Os grupos hidróxi livres podem ser derivados usando-se grupos que incluem, mas sem limitação, os hemi-succinatos, ésteres de fosfatos, dimetil-aminoacetatos, e fosforilóxi-metilóxi-carbonilas, conforme discutido em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. As prodrogas de carbamato de grupos hidróxi e amino são também incluídas, assim como prodrogas de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. A derivação de grupos hidróxi em forma de éteres (acilóxi)metílicos e (acilóxi) etíli- cos em que o grupo acila pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituído com grupos que incluem, mas sem limitação, funções éter, amina e ácido carboxílico ou em que o grupo acila é um éster de aminoácido conforme descrito acima, também incidem no âmbito da pre- sente invenção., As prodrogas deste tipo são descritas em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. A- minas livres podem também ser derivadas em forma de amidas, sulfonamidas ou fosfonami- das. Todas estas frações de prodroga podem incorporar grupos que incluem, mas sem limi- tação, funções éter, amina e ácido carboxílico.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantida- de terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção formulado juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Conforme usado no presente documento, o termo "veículo ou excipiente farmaceu- ticamente aceitável" significa uma carga, diluente, material de encapsulamento ou formula- ção auxiliar de qualquer tipo não tóxico, inerte, sólido, semi-sólido ou líquido. Alguns exem- plos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúca- res tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de ba- tata; celulose e seus derivados tais como carbóxi metil celulose sódica, etil celulose e aceta- to de celulose, tragacanto em pó;, malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos tais como olho de amendoim, óleo de caroço de al- godão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como propileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e Iaurato de etila; agar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirógenos, solução isotônica salina; solução de Ringer; álcool etílico e solu- ções de tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis tais como Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes colorante.s agen- tes de liberação agentes de revestimento,k agentes adoçantes, aromatizantes e perfuman- tes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acor- do com o critério do formulador.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral, parenteral, por inalação de pulverização, por via tópica, retal, nasal, bucal, vagínal, ou por meio de um reservatório implantado, de preferência por administração oral ou admi- nistração por injeção. As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter quaisquer veículos, adjuvantes ou excipientes não tóxicos convencionais farmaceuticamente aceitáveis. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis, para acentuar a estabilidade do composto formula- do ou a sua forma de fornecimento. O termo parenteral conforme usado no presente docu- mento, inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intra- muscular, intra-articular, intra-arterial, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intralesional e intracraniana.

As formas de dosagem líquida para a administração oral incluem emulsões, micro- emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes habitu- almente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solu- bilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (especialmente o óleo de caroço de algodão, de amendoim, de mi- lho, de germe de trigo, de oliva, de mamona e de gergelim), glicerol, álcool tetraidro- furfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e perfuman- tes.

As preparações injetáveis, suspensões estéreis injetáveis aquosas ou oleaginosa, por exemplo, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando-se agentes adequados dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também consistir em uma solução, suspensão ou emulsão estéril injetável em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, em forma de uma solução em 1,3-butanodiol, por exemplo. Dentre os veículos aceitáveis e solventes que possam ser em- pregados estão água, solução de Ringer, USP e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão óleos es- téreis fixados. Para tal fim pode ser empregado um óleo fixado sem sabor incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, são usados na preparação de injetáveis ácidos graxos tais como ácido oléico.

As formulações injetáveis podem ser esterilizadas por filtração através de um filtro que retém bactérias, por exemplo, ou por incorporação de agentes esterilizante na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou em outro meio injetável estéril antes do uso.

Para prolongar o efeito de uma droga, é freqüentemente desejável se retardar a ab- sorção da droga da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser feito usando-se uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa hidrossolubilidade. A taxa de absorção da droga então depende da sua taxa de dissolução, o que por sua vez pode de- pender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, uma absorção retarda- da na forma de uma droga administrada por via parenteral é obtida dissólvendo-se ou sus- pendendo-se a droga em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são constituí- das formando-se matrizes microencapsuladas da droga em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de droga para polímero e da natu- reza do polímero específico empregado, a taxa de liberação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas aprisionando-se a droga em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.

As composições para a administração retal ou vaginal são de preferência supositó- rios que podem ser preparados misturando-se os compostos da presente invenção com ex- cipientes ou veículos adequados não irritantes tais como manteiga de cacau, polietileno gIi- col ou uma cera para supositórios que são sólidas à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura do corpo e se fundem, portanto, no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

As formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem cápsulas, com- primidos, pílulas, pós e grânulos. em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte, farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou: a) cargas ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carbóxi metil celulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidinona, sacarose e acácia, c) umec- tantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como agar-agar, carbonato de cál- cio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardadores da solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umedecedores tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerila, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno gIi- cóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e suas misturas. NO caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponadores.

As composições sólidas de um tipo análogo podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina de enchimento mole e duro, usando-se tais excipientes co- mo Iactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e seme- lhantes.

As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânu- los podem ser preparadas com revestimentos e casquilhos tais como revestimentos entéri- cos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulações farmacêuticas. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também consistir em uma composição que eles liberem somente o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou, de preferên- cia, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de um modo retardado. exemplos de se embutir composições que podem ser usadas incluem substâncias poliméri- cas e ceras.

As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto da presente invenção incluem ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pul- verizações, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado me condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer conservante ou tampão necessário conforme possa ser necessário. A formulação oftálmica, gotas auriculares, ungüentos, pós e soluções oculares são também considerados como incidindo no âmbito da presente invenção.

Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo da presente invenção, excipientes tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafi- nas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas.

Os pós e pulverizações podem conter, além dos compostos da presente invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. As pulverizações podem conter, além dis- so, propelentes habituais tais como clorofluor-hidrocarbonetos.

Os adesivos transdérmicos têm uma vantagem adicional de proporcionar um forne- cimento controlado de um composto ao corpo, tais formas de dosagem podem ser produzi- das dissolvendo-se ou dispensando-se o composto no meio adequado. Podem também ser usados intensificadores de absorção para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou fornecendo-se uma membrana controladora de taxa ou disper- sando-se o composto em uma matriz polimérica ou gel. De acordo com os métodos de tratamento da presente invenção, infecções virais são tratadas ou prevenidas em um paciente, tal como um ser humano ou um outro animal por administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção, em tais quantidades e durante um período de tempo tal que seja necessário para se obter o resultado desejado. O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto da presente invenção, conforme empregado no presente, significa uma quantida- de suficiente do composto de modo a reduzir a carga viral em um paciente e/ou reduzir os sintomas de HCV do paciente.-Conforme é bem compreendido na técnica médica, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção será aplicável a uma relação razoável benefício/risco a qualquer tratamento médico.

Deve ficar subentendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e com- posições da presente invenção será decidido pelo clínico encarregado dentro do âmbito de bom critério médico. O nível de dose terapeuticamente efetivo específico para qualquer pa- ciente específico dependerá de uma variedade de fatores que incluem o distúrbio que esti- ver sendo tratado e da gravidade do distúrbio, da atividade do composto específico empre- gado; da composição específica empregada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do momento da administração, da via de administração, da taxa de excre- ção do composto específico empregado; da duração do tratamento, das drogas usadas em combinação ou simultaneamente com o composto específico empregado; e de fatores se- melhantes bem conhecidos na técnica médica.

A dose diária total dos compostos da presente invenção administrados a um ser humano ou a um outro animal em uma dose única ou em doses divididas pode ser em quan- tidade que variam, por exemplo, de 0,01 a 40 mg/kg de peso corporal ou mais, geralmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. As composições de dose única podem conter tais quan- tidades ou submúltiplos seus para compor a dose diária. Em geral, os regimes de tratamento de acordo com a presente invenção compreendem a administração a um paciente que tenha necessidade de tal tratamento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg do(s) composto(s) da presente invenção por dia em uma única dose ou em doses múltiplas.

Podem ser necessárias doses maiores ou menores dos que as citadas acima. A dosagem e os regimes de tratamento específicos para qualquer paciente específico depen- derão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico emprega- do, da idade, peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, dieta, momento da adminis- tração, da taxa de excreção, da combinação de drogas, da gravidade e do curso da doença, da condição ou dos sintomas, da disposição do paciente para a doença, condição ou sinto- mas e do critério do clínico encarregado.

Depois da melhora da condição de um paciente, pode ser administrada uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação da presente invenção, se for necessário, subseqüentemente, a dosagem ou a freqüência da administração ou ambos, podem ser reduzidos, como função dos sintomas, até um nível ao qual a condição melhora- da é mantida quando os sintomas tiverem sido aliviados até o nível desejado. Os pacientes podem, no entanto, exigir um tratamento intermitente numa base de longo prazo depois da recorrência dos sintomas da doença.

Um método adicional da presente invenção consiste no tratamento de amostras bio- lógicas com uma quantidade inibidora de um composto da presente invenção em quantida- des tais e durante períodos de tempo tais que sejam necessários para inibir a replicação viral e/ou reduzir a carga viral. O termo "quantidade inibidora" significa uma quantidade sufi- ciente para inibir a replicação viral e/ou para reduzir a carga viral de hepatite C em uma a- mostra biológica. O termo "amostra(s) biológica(s)", conforme empregado no presente, signi- fica uma substância de origem biológica destinada a administração a um paciente. Exem- plos de amostras biológicas incluem, sem limitação, sangue e seus componentes tais como plasma, plaquetas, subpopulações de células sangüíneas e semelhantes, órgãos tais como rim, fígado, coração, pulmão e semelhante; esperma e óvulos; medula óssea e seus com- ponentes; ou células-tronco. Assim, uma outra modalidade da presente invenção consiste em um método de tratamento de uma amostra biológica colocando tal amostra biológica em contato com uma quantidade inibidora de um composto ou composição farmacêutica da presente invenção.

A não ser que seja definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos u- sados no presente documento são de acordo com o significado habitualmente conhecido dos versados na técnica. Todas as publicações, patentes, pedidos publicados de patentes e outras referências mencionadas no presente são, portanto, integralmente incorporadas ao presente documento a título de referência.

ABREVIATURAS

As abreviaturas que possam aparecer nos esquemas sintéticos e nos exemplos são:

Ac para acetila

Boc para terc-butoxicarbonila;

Bz para benzoíla;

Bn para benzila;

CDI para carbonildiimidazol;

dba para dibenzilideno acetona;

DBU para l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;

DIAD para azodicarboxilato de diisopropila;

DMAP para dimetilaminopiridina;

DMF para dimetil formamida; DMSO para dimetil sulfóxido;

dppb para difenilfosfino butano;

EtOAc para acetato de etila;

HATU para hexafluorfosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio;

iPrOH para isopropanol;

NaHMDS para bis(trimetilsilil)amida sódica;

NMO para N-óxido de N-metilmorfolina;

MeOH para metanol;

Ph para fenila;

POPd para diidrogênio diclorobis(di-terc-butilfosfino)paládio(ll);

TBAHS para sulfato ácido de tetrabutil amônio;

TEA para trietilamina;

THF para tetraidrofurano;

TPP para trifenilfosfina;

Tris para tris(hidroximetil)aminometano;

BME para 2-mercaptoetanol;

BOP para hexafluorfosfato de benzotriazol-l-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio;

COD para ciclooctadieno;

DAST para trifluoreto de díetilamino-enxofre;

DABCYL para 6-(N-4'-carbóxi-4-(dimetilamino)azobenzeno)- aminohexil-1-0-(2- cianoetil)-(N,N-diisopropil)-fospara-amidito;

DCM para diclorometano;

DIBAL-H para hidreto de diisobutil-alumínio;

DIEA para diisopropil etilamina;

DME para éter dimetílico de etileno glicol;

DMEM para Meio Eagles Modificado de Dulbecco;

EDANS para ácido 5-(2-amino-etilamino)-naftaleno-1-sulfônico;

EDCI ou EDC para cloridrato de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;

Hoveyda's Cat. para dicloro(o-isopropoxifenilmetileno) (triciclohexilfosfino)rutênio(ll);

KHMDS is bis(trimetilsilil) amida potássica;

Ms para mesila;

NMM para Ν-4-metilmorfolina;

PyBrOP para hexafluorfosfato de bromo-tri-pirrolidino-fosfônio;

RCM para metátese de fechar anel;

RT para transcrição reversa;

RT-PCR para transcrição reversa-reação em cadeia da polimerase; TEA para trietil amina;

TFA para ácido trifluoracético;

THF para tetraidrofurano; e

TLC para cromatografia de camada delgada.

MÉTODOS SINTÉTICOS

Os compostos e processos da presente invenção serão mais bem compreendidos em conexão com os esquemas sintéticos abaixo que ilustram os métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser preparados. Esquema 1

O Esquema 1 descreve a síntese do intermediário lg. O peptídeo cíclico precursor Ig foi sintetizado a partir do ácido Boc-L-2-amino-8-nonenóico Ia e do éster metílico de cis-L- hidroxipropila Ib por meio das etapas A-D apresentadas em linhas gerais no Esquema 1. Para mais detalhes dos métodos sintéticos empregados para produzir o precursor peptídeo cíclico Ig1 veja patente U.S. No. 6.608.027, que é integralmente incorporado ao presente documento a título de referência. Outros derivados de aminoácidos contendo um alceno terminal podem ser usados em vez de Ia a fim de criar estruturas macrocíclicas variadas (para mais detalhes, veja WO/0059929). A metátese de fechamento de anel com um catali- sador à base de rutênio resultou no intermediário chave desejado Ig (para detalhes adicio- nais sobre metátese de fechamento de anel veja resenhas recentes: Grubbs et ai, Ace. Chem. Res., 1995, 28, 446; Shrock et al., Tetrahedron 1999, 55, 8141; Furstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012; Tmka et al., Ace. Chem. Res. 2001, 34, 18; e Hoveyda et al., Chem. Eur. J. 2001, 7, 945). Esquema 2

<formula>formula see original document page 74</formula>

Os análogos da presente invenção foram preparados por diversas vias sintéticas di- ferentes. O método mais simples, mostrado no Esquema 2, é o de condensar hidróxi ftalimi- da disponível no comercio usando condições de mltsunobu, desprotegendo-se em seguida a fração ftalimida com amônia ou com hidrazina para resultar na hidróxi amina (2-2). Para mais detalhes sobre a reação de Mitsunobu, veja O. Mitsunobu1 Synthesis 1981, 1-28; D. L. Hughes, Org. React. 29, 1-162 (1983); D. L. Hughes, Organic Preparations e Procedures Int. 28, 127-164 (1996); e J. A. Dodge, S. A. Jones, Recent Res. Dev. Org. Chem. 1, 273-283 (1997). Alternativamente, pode se produzir também o intermediário (2-2) por conversão do intermediário hidróxi (g em um grupo abandonador adequado tal como, sem limitação, OMs, OTs, OTf, brometo ou iodeto; desprotegendo-se em seguida a fração ftalimida com amônia ou hidrazina. Oximas (2-3) podem ser produzidas tratando-se hidróxi amina com um aldeído ou cetona adequado opcionalmente na presença de um ácido. A remoção subseqüente do grupo protetor de ácido fornece compostos da fórmula (2-4). Uma discussão exaustiva de solventes e condições para a proteção do grupo ácido pode ser encontrada em T. W. Gree- ne e P. GM. Wuts1 Protective Groups in Organic Synthesis. 3a. ed., John Wiley & Son1 Inc1 1999.

Esquema 3 <formula>formula see original document page 75</formula>

O Esquema 3 descreve os métodos alternativos para se sintetizar a fórmula (3-2). Os intermediários (3-1) podem ser preparados diretamente por meio de Ig e oximas usando condições d Mitsunobu. OU, o intermediário (3-1) pode também ser preparado por meio de substituição de SN2 do grupo hidroxila ativado pela conversão do intermediário hidróxi Ig em um grupo abandonador adequado tal como, sem limitação, OMs, OTs, OTf, brometo ou io- deto. A remoção subseqüente do grupo protetor de ácido fornece compostos da fórmula (3- 2)·

Esquema 4

<formula>formula see original document page 75</formula>

O Esquema 4 ilustra a modificação do terminal N e do terminal C do macrociclo. A desproteção da porção Boc com um ácido, tal como, sem limitação, ácido clorídrico produz compostos da fórmula (4-2). A fração amino da fórmula (4-20 pode ser alquilada ou acilada com haleto de alquila adequado ou com grupos acila para resultar compostos da fórmula (4- 3). Os compostos da fórmula 94-3) podem ser hidrolisados com base tal como hidróxido de lítio para liberar a fração ácido da fórmula (4-4). A ativação subseqüente da fração ácido, seguida por tratamento com os grupos acila ou sulfonila adequados proporciona compostos da fórmula (4-5).

Todas as referências citadas no presente documento, tanto impressas, como ele- trônicas, em mídia de armazenagem legível por computador, ou em outra forma, são integral e expressamente incorporadas ao presente documento a título de referência, incluindo, mas sem limitação, resumos, artigos, diários, publicações, textos, tratados, sítios da Internet, ba- ses de dados, patentes e publicações de patentes.

EXEMPLOS

Os compostos e processos da presente invenção serão mais bem compreendidos em conexão com so exemplos abaixo, que se destinam como ilustração somente e não co- mo limitando o âmbito da invenção. Diversas alterações e modificações das modalidades descritas se tornarão aparentes aos versados na técnica e tais alterações e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas que se referem às estruturas químicas, substituintes, deri- vados, formulações e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem que haja desvio do espírito da invenção e o âmbito das reivindicações apensas.

Embora a invenção tenha sido descrita com referência a diversas modalidades pre- feridas, não se pretende que seja limitada a elas, mas que os versados na técnica observa- rão que variações e modificações podem nela ser introduzidas que incidem no espírito da invenção e no âmbito das reivindicações apensas.

Exemplo 1. Composto da fórmula A, em que Rx = Boc e G = OEt.

Etapa 1a.

A uma solução de ácido Boc-1-2-amino-8-nonenóico (1,36 g, 5 mol) e o éster metí- lico de cis-1-hidroxiprolina disponível no comércio (1,09 g, 6 mmol) em 15 mL DMF, acres- centou-se DIEA (4 mL, 4 eq.) e HATU (4 g, 2 eq.). O acoplamento foi conduzido a O0C du- rante um período de 1 hora. A mistura de reação foi diluída com 100 mL EtOAc, e lavada em seguida com 2 χ 20 mL de ácido cítrico a 5%, 2 χ 20 mL de água, 4 χ 20 mL de NaHCO3 a 1M e 2 χ 10 mL de salmoura, respectivamente. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, fazendo-se então a mesma evaporar, obtendo-se o dipeptídeo desejado (1,91 g, 95,8%) que foi identificado por HPLC (Tempo de retenção = 8,9 minutos, 30-70%, 90%B), e EM.

EM (ESI): m/z = 421,37 [M+Na],

Etapa 1 b.

O dipeptídeo da etapa 1a (1,91 g) foi dissolvido em 15 mL de dioxano e 15 mL de solução aquosa de LiOH a 1N e a reação de hidrólise foi conduzida à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi acidificada com ácido cítrico a 5% e extraída com 100 mL de EtOAc1 e lavada em seguida com água 2 χ 20 mL, e salmoura 2 χ 20 mL, respec- tivamente. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, sendo então removida a vácuo, resultando no composto de ácido carboxílico livre (1,79 g, 97%), que foi usado na síntese da etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa 1c

A uma solução do ácido livre obtido da etapa 1b (1,77, 4,64 mmol) em 5 mL de DMF, acrescentaram-se éster etílico do ácido D-/?-vinil ciclopropano amino 1e (0,95g, 5 mmol), DIEA (4 mL, 4 eq.) e HATU (4 g, 2 eq.). O acoplamento foi conduzido a O0C durante um período de 5 horas. A mistura de reação foi diluída com 80 mL de EtOAc, e lavada em seguida com 2 χ 20 mL de ácido cítrico a 5%, 2 χ 20 mL de água, 4 χ 20 mL de NaHCO3 a 1Me2x10mLde salmoura, respectivamente. Secou-se a fase orgânica sobre Na2SO4 ani- dro e fez-se em seguida evaporar. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica usando-se relações diferentes de hexanos:EtOAc como fase de eluição (5: 1 —> 3: 1 —> 1 :1 —> 1 :2 —> 1 :5). O tripeptídeo linear desejado foi isolado em forma de um óleo depois da remoção dos solventes de eluição (1,59 g, 65,4%).

EM (ESI): m/z = 544,84 [M+Na].

Etapa 1d.

Uma solução do tripeptídeo linear proveniente da etapa 1c (1,51 g, 2,89 mmol) em 200 mL de DCM anidro foi desoxigenada borbulhando-se N2. Catalisador Hoveyda de pri- meira geração (5 eq.% molar) foi então acrescentado no estado sólido. Fez-se refluir a rea- ção sob uma atmosfera de N2 durante 12 horas. Fez-se evaporar o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica usando-se relações diferentes de hexa- nos:EtOAc como fase de eluição (9:1 ->· 5:1 ->· 3:1 -> 1 :1 -> 1 :2 1 :5). O precursor cíclico 1 do peptídeo foi isolado em forma de um pó branco depois da remoção dos solventes de eluição (1,24 g, 87%). Para outros detalhes dos métodos sintéticos empregados para a pro- dução do precursor cíclico 1 do peptídeo, veja patente U.S. No. 6.608.027, que é integral- mente incorporado ao presente documento a título de referência.

EM (ESI): m/z = 516,28 [M+Na].

Etapa 1e.

A uma solução do precursor cíclico da etapa 1d (200 mg), N-hidroxilftalamida (80 mg) e PPh3 (163 mg) em THF acrescentou-se DIAD (102 μΐ.) a O0C. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica para se obter 325 mg do produto desejado.

EM (ESI): m/z = 639,29 [M+H].

Etapa 1f.

A uma solução do composto da etapa 1e (50 mg) em EtOH a 1M acrescentou-se NH2NH2 (5 eq.) A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram lavados com NaHCO3 a 1M1 salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi levado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação.

EM (ESI): m/z = 509,37 [M+H].

Exemplo 2. Composto da fórmula A, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila e G = OEt. Etapa 2a.

A um frasco contendo o composto da etapa 1e (1,22 mmol) acrescentou-se HCI a 4N/dioxano (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente.

A mistura foi então concentrada. Fez-se o resíduo se precipitar com MTBE. O precipitado foi filtrado e lavado com MTBE para se obter o produto desejado.

EM (ESI): m/z = 539,14 [M+H], Etapa 2b.

A uma solução do composto da etapa 2a (1,22 mmol) em DCM acrescentou-se Dl- EA (2,2 mL) e cloro formiato de ciclopentila (3 eq.) a O0C. A mistura foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. Os extratos or- gânicos foram lavados com NaHCO3, salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concen- trados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica para se obter 850 mg do produto desejado.

EM (ESI): m/z = 651,21 [M+H]. Etapa 2c.

A uma solução do composto da etapa 2b do Exemplo 2 (0,41 mmol)) em EtOH a- crescentou-se NH2NH2 (80 /µL)). A mistura de reação foi agitada durante 45 minutos à tem- peratura ambiente. A mistura foi então concentrada e extraída com DCM. Os extratos orgâ- nicos foram lavados com NaHCO3 a 1M, salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e con- centrados. O resíduo foi levado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação.

EM (ESI): m/z = 521,23 [M+H]

Exemplo 3. Composto da fórmula B em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = meti- la, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 3a.

A mistura do composto da etapa 2c do Exemplo 2 (0,05 mmol), acetofenona (0,1 mmol), HOAc (0,2 mmol) e piridina (0,1 mmol) em EtOH foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com NaHCO3 a 1M, salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para se obter o produto desejado.

Etapa 3b.

A uma solução do composto da etapa 3a em THF/MeOH acrescentou-se LiOH a 1Ν. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois de ter sido acidificada com HCI a 1N, a mistura resultante foi extraída com EtOAc. Os extra- tos orgânicos foram lavados com água e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC preparatório para se obter o produto desejado.

EM (ESI): m/z = 595,24 [M+H],

Exemplo 4. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = Etila. R2 = fenila e G = OH.

Etapa 4a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e pro- piofenona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 637,27 [M+H],

Etapa 4b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 4a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 609,26 [M+H],

Exemplo 5. Composto da fórmula B1 em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 - pro- pila, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 5a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e n- Butilfenona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 651,36 [M+H],

Etapa 5b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 5 a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 623,32 [M+H].

Exemplo 6. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = CH3OCH2, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 6a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 2- metóxi-acetofenona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 653,33[M+H].

Etapa 6b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 6a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 625,24 [M+H]a.

Exemplo 7. Composto da fórmula B em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = feni- la, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 7a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e ben- zofenona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 685,20 [M+H].

Etapa 7b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 7a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 657,24 [M+H].

Exemplo 8. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = tio- fen-2-ila, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 8a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 2- Benzoiltiofeno por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 691,16 [M+H].

Etapa 8b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 8a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 663,19 [M+H].

Exemplo 9. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, Ri = iso- propila, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 9a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e isobu- tirofenona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3

EM (ESI): m/z = 651,32 [M+H].

Etapa 9b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 9a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 623,25 [M+H].

Exemplo 10. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, Ri = 2- metil-propan-1-ila, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 10a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e isova- lerofenona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 665,34 [M+H].

Etapa 10b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 10a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 637,27 [M+H].

Exemplo 11. Composto da fórmula B1 em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = ci- clopentila R2 = fenila e G = OH

Etapa 11a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e ciclo- pentil fenil cetona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z =611,32 [M+H],

Etapa 11b. O composto título foi preparado com o composto da etapa 11a por meio de condições análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 649,28 [M+H],

Exemplo 12. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, Ri = ci- clohexila. R2 = fenila e G = OH.

Etapa 12a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e ciclo- hexil fenil cetona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 691,38 [M+H],

Etapa 12b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 12a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 663,28 [M+H],

Exemplo 13. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 13a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e ben- zaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 609 [M+H].

Etapa 13b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 13a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 581,31 [M+H],

Exemplo 14, Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = Bifenil-2-ila e G = OH

Etapa 14a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e Bife- nil-2-carboxaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 14b. O composto título foi preparado com o composto da etapa 14a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 657,24 [M+H].

Exemplo 15. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = Bifenil-3-ila e G = OH

Etapa 15a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e Bife- nil-3-carboxaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 15b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 15a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 657,30 [M+H],

Exemplo 16. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = Bifenil-4-ila e G = OH

Etapa 16a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e Bife- nil-4-carboxaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a de Exemplo 3.

Etapa 16b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 16a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 657,24 [M+H],

Exemplo 17. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R-, = H, R2 = naftalen-1-ila e G = OH.

Etapa 17a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e Nafta- leno-1-carboxaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 659,21 [M+H],

Etapa 17b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 17a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 631,26 [M+H],

Exemplo 18. Composto da fórmula B1 em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = naftalen-2-ila e G = OH.

Etapa 18a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e Nafta- leno-2-carboxaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 659,21 [M+H].

Etapa 18b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 18a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 631,26 [M+H],

Exemplo 19. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, Ri = eti- la, R2 = bifenil-2-ila e G = OH

Etapa 19a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 1- bifenil-2-il-propan-3-ona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do E- xemplo 3.

EM (ESI): m/z = 713 [M+H],

Etapa 19b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 19a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 685,21 [M+H],

Exemplo 20. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, Ri = H, R2 = piridin-2-ila e G = OH.

Etapa 20a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e piridi- no-2-carboxaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 20b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 20a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 582,23 [M+H],

Exemplo 21. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, Ri = H, R2 = piridin-3-ila e G = OH

Etapa 21a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e piridi- no-3-carboxaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 21b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 21a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 582,23 [M+H],

Exemplo 22. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = piridin-4-ila e G = OH Etapa 22a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e piridi- no-4-carboxaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 22b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 22a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 582,24 [M+H].

Exemplo 23. Composto da fórmula B1 em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H1 R2 = quinolin-4-ila e G = OH

Etapa 23a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e qui- nolino-4-carboxaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exem- plo 3.

Etapa 23b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 23a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 632,22 [M+H],

Exemplo 24. Composto da fórmula B1 em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = quinolin-3-ila e G = OH.

Etapa 24a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e Qui- nolino-3-carboxaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exem- plo 3.

EM (ESI): m/z = 660,20 [M+H],

Etapa 24b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 24a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 632,22 [M+H],

Exemplo 25. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H,

R2= (2-metóxi-fenila) e G = OH Etapa 25a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 2- metóxi-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 25b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 25 a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 611,27 [M+H].

Exemplo 26. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H1 R2 = (3-metóxi-fenila) e G = OH

Etapa 26a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 3- metóxi-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3

Etapa 26b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 26a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 61121 [M+H],

Exemplo 27. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, Ri = H, R2 = (4-metóxi-fenila) e G = OH

Etapa 27a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 4- metóxi-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 27b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 27a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM(ESI): m/z = 611,25 [M+H].

Exemplo 28. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (2-flúor-fenila) e G = OH

Etapa 28a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 2- flúor-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 28b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 28a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 599,21 [M+H],

Exemplo 29. Composto da fórmula B1 em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (3-flúor-fenila) e G = OH

Etapa 29a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 3- flúor-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 29b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 29a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 599,27 [M+H].

Exemplo 30. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (4-flúor-fenila) e G = OH.

Etapa 30a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 4- Flúor-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 30b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 30a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 599,25 [M+H],

Exemplo 31. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (2-tiofen-2-il-fenila) e G = OH.

Etapa 31a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 2- tiofen-2-il-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exem- plo 3.

EM (ESI): m/z 691,24 [M+H].

Etapa 31b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 31a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 662,79 [M+H].

Exemplo 32. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (2-pirazol-1 -ilfenila) e G = OH

Etapa 32a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 2- pirazol-1-il-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a of Exem- plo 3.

EM (ESI): m/z =675,27 [M+H].

Etapa 32b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 32a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 647,14 [M+H].

Exemplo 33. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (2-[1.2.4]tríazol-1 -il-fenila) e G = OH.

Etapa 33a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 2- [1,2,4]triazol-1-il-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 676,18 [M+H],

Etapa 33b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 33a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z =648,30 [M+H],

Exemplo 34, Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (2-tiazol-2-il-fenila) e G = OH.

Etapa 34a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 2- tíazol-2-il-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 692,14 [M+H].

Etapa 34b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 34a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 664,27 [M+H],

Exemplo 35. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (2-imidazol-1 -il-fenila) e G = OH.

Etapa 35a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 2- lmidazol-1-il-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do E- xemplo 3.

EM (ESI): m/z = 675,19 [M+H],

Etapa 35b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 35a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 647,29 [M+H].

Exemplo 36. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H,

R2 = (5-metóxi-2-tiofen-2-il-fenila) e G = OH.

Etapa 36a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 5- metóxi-2-tiofen-2-il-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM(ESI): m/z = 721,28 [M+H],

Etapa 36b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 36a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 693,20 [M+H].

Exemplo 37. Composto da fórmula B1 em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (5-metóxi-2-tiazol -2-il-fenila) e G = OH.

Etapa 37a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 5- metóxi-2-tiazol-2-il-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 722,27 [M+H],

Etapa 37b. O composto título foi preparado com o composto da etapa 37a por meio de condições análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 694,32 [M+H],

Exemplo 38. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (5-metóxi-2-tiofen-2-il-fenila) e G = NHS02-ciclopropila.

A uma solução do composto da etapa 36b do Exemplo 36 em DMF acrescentou-se CDI. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 1 horas, acrescentando-se então ciclo- propil sulfonamida e DBU. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 40°C. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com NaH- CO3 a 1M, salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de gel de sílica para se obter o produto desejado

EM (ESI): m/z = 796,21 [M+H],

Exemplo 39. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = bifenil-2-ila e G = NHS02-ciclopropila. A uma solução do composto da etapa 14b do Exemplo 14 em DMF acrescentou-se CDI. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 1 hora, sendo então acrescentados ciclopropil sulfonamida e DBU. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 40°C. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. Os ex- tratos orgânicos foram lavados com NaHCO3 a 1M, salmoura, secados sobre Na2SO4, filtra- dos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para se obter o produto desejado.

EM (ESI): m/z = 760,35 [M+H],

Exemplo 40. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (2-tiofen-2-il-fenila) e G = NHS02-ciclopropila.

A uma solução do composto da etapa 31b do Exemplo 31 em DMF acrescentou-se CDI. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 1 hora, acrescentando-se então ciclo- propil sulfonamida e DBU. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 40°C. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com NaH- CO3 a 1M, salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de gel de sílica para se obter o produto desejado. EM (ESI): m/z = 766,34 [M+H].

Exemplo 41. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H1 R2 = (2-isoxazol-5-il-5-metóxi-fenila) e G = OH.

Etapa 41a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 2- isoxazol-5-il-5-metóxi-benzaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 706,50 [M+H],

Etapa 41b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 41a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 678,33 [M+H],

Exemplo 42. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 = H, R2 = (2-isoxazol-5-il-5-metóxi-fenila) e G = NHS02-ciclopropila.

A uma solução do composto da etapa 41b do Exemplo 41 em DMF acrescentou-se CDI. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 1 hora, sendo então acrescentados ciclopropil sulfonamida e DBU. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 40°C. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com NaHCO3 a 1M, salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para se obter o produto desejado. EM (ESI): m/z = 781,22 [M+H],

Exemplo 43. Composto da fórmula B, em que Rx = Boc, R1 = fenila, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 43a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa If do Exemplo 1 e benzo- fenona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 673,46 [M+H].

Etapa 43b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 43a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 645,06 [M+H],

Exemplo 44. Composto da fórmula B, em que Rx = Boc, R1 = CH3, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 44a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa If do Exemplo 1 e aceto- fenona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 611,35 [M+H].

Etapa 44b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 44a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 583,31 [M+H],

Exemplo 45. Composto da fórmula B, em que Rx = Boc, R1 = H, R2 = fenila e G = OH.

Etapa 45a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 1f do Exemplo 1 e ben- zaldeído por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 597,35 [M+H]. Etapa 45b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 45a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 569,26 [M+H],

Exemplo 46 a Exemplo 115 (Fórmula B) são preparados seguindo-se os procedi- mentos descritos nos Exemplos 1, 3 ou 38.

<formula>formula see original document page 90</formula>

<table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table>

Exemplo 116. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são G = OH.

Etapa 116a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 9- fluorenona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z 683,20 [M+H],

Etapa 116b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 116a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 655,20 [M+H].

Exemplo 117. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2

<formula>formula see original document page 95</formula>

tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são G = OH.

Etapa 117a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e l,8- diazafluoren-9-ona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 685,20 [M+H],

Etapa 117b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 117a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 657,21 [M+H].

Exemplo 118. Composto da fórmula B1 em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 96</formula> e G = OH.

Etapa 118a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 4,5- Diazafluoren-9-ona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 685,30 [M+H].

Etapa 118b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 118a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 657,33 [M+H].

Exemplo 119. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 96</formula> e G = OH.

Etapa 119a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 10- metil-10H-acridin-9-ona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exem- plo 3.

EM (ESI): m/z 712,40 [M+H].

Etapa 119b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 119a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 684,22 [M+H].

Exemplo 120. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 96</formula> e G = OH.

Etapa 120a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e an- traquinona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 711,27 [M+H]. Etapa 120b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 120a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 683.26 [M+H].

Exemplo 121. Composto da fórmula B1 em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 97</formula> e G = OH.

Etapa 121a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e di- benzosuberona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 711,32 [M+H].

Etapa 121b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 121a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 683,23 [M+H].

Exemplo 122. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 97</formula> e G = OH.

Etapa 122a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e in- dan-1-ona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 122b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 122a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 607,23 [M+H].

Exemplo 123. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 97</formula> e G = OH.

Etapa 123a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 1- tetralona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

Etapa 123b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 123a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 621,24 [M+H].

Exemplo 124. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2

tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são

<formula>formula see original document page 98</formula>

G = OH.

Etapa 124a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 6- metóxi-1-tetralona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 679,22 [M+H],

Etapa 124b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 124a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 651,29 [M+H],

Exemplo 125. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2

tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 98</formula> G = OH.

Etapa 125a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 7- metóxi-1-tetralona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 679,22 [M+H].

Etapa 125b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 125 a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 651,29 [M+H],

Exemplo 126. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2

tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são

<formula>formula see original document page 98</formula>

G = OH.

Etapa 126a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 6,7- dimetóxi-1-tetralona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 709,22 [M+H].

Etapa 126b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 126a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 681,30 [M+H].

Exemplo 127. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, Ri e R2

<formula>formula see original document page 99</formula>

tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são e G = OH.

Etapa 127a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 5,6,7,8-tetraidro-quinolinona-5 por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do

Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 650,23 [M+H],

Etapa 127b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 127a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 622,29 [M+H],

Exemplo 128. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2

<formula>formula see original document page 99</formula>

tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são ^ e G = OH.

Etapa 128a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e tio- croman-4-ona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM(ESI): m/z = 667,18 [M+H],

Etapa 128b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 128a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 639,23 [M+H],

Exemplo 129. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2

<formula>formula see original document page 99</formula>

tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são ** e G = OH.

Etapa 129a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e cro- man-4-ona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 651,31 [M+H],

Etapa 129b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 129a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 623,36 [M+H].

Exemplo 130. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligado são

<formula>formula see original document page 100</formula>

= OH.

Etapa 130a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 6- metóxi-croman-4-ona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 681,21 [M+H], Etapa 130b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 130a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 653,24 [M+H].

Exemplo 131. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2

tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são

<formula>formula see original document page 100</formula>

e G = OH.

Etapa 131a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 6,7- dimetóxi-2,2-dimetil-croman-4-ona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 739,32 [M+H],

Etapa 131b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 131a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 711,31 [M+H],

Exemplo 132. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são

<formula>formula see original document page 100</formula>

= OH.

Etapa 132a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 6,7- diidro-5H-quinolin-8-ona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do E- xemplo 3.

EM (ESI): m/z = 650,21 [M+H]. Etapa 132b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 132a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 622,23 [M+H].

Exemplo 133. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 101</formula> e

G = OH.

Etapa 133a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 2c do Exemplo 2 e 7- tiofen-2-il-3,4-diidro-2H-naftalen-1-ona por meio de condições análogas às descritas na eta- pa 3a do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 731,28 [M+H], Etapa 133b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 133a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 703,21 [M+H],

Exemplo 134. Composto da fórmula B, em que Rx - ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 101</formula> e

G = NHS02-ciclopropila

A uma solução do composto da etapa 116b do Exemplo 116 em DMF acrescentou- se CDI. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 1 hora, sendo então acrescentados ciclopropil sulfonamida e DBU. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 40°C. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com NaHCO3 a 1M, salmoura, secados sobre Na2SOzt, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para se obter o produto desejado. EM (ESI): m/z = 758,14 [M+H].

Exemplo 135. Composto da fórmula B, em que Rx = Boc, R1 e R2 tomados em con- junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 101</formula> e G = OH. Etapa 135a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 1f do Exemplo 1 e 1- indanona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 623,34 [M+H], Etapa 135b. O composto título foi preparado com o composto da etapa 135a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 595,32 [M+H].

Exemplo 136. Composto da fórmula B1 em que Rx = Boc, R1 e R2 tomados em con- junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 102</formula> e G = OH.

Etapa 136a.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 1f do Exemplo 1 e 1- tetralona por meio de condições análogas às descritas na etapa 3a do Exemplo 3. EM (ESI): m/z = 637,45 [M+H].

Etapa 136b.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 136a por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 609,34 [M+H],

Exemplo 137. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles são <formula>formula see original document page 102</formula> e G = NHSO2- ciclopropila

A uma solução do composto da etapa 117b do Exemplo 117 em DMF acrescentou- se CDI. A mistura de reação foi agitada a 40°C dir 1 hora e acrescentou-se então ciclopropil sulfonamida e DBU. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 40°C. A mistu- ra de reação foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com NaHCO3 a 1M, salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para se obter o produto desejado.

EM (ESI): m/z = 760,18 [M+H],

Exemplo 138. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 102</formula> e G = <formula>formula see original document page 102</formula>.

A uma solução do composto da etapa 116b do Exemplo 116 em DMF acrescentou- se HATU e DIEA. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 20 minutos, sendo então acrescentado 5-aminotetrazol. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a 90°C. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC para se obter o produto de- sejado.

EM (ESI): m/z = 722,31 [M+H], Exemplo 139. Composto da fórmula B, em que Rx = Boc1 R1 e R2 tomados em con- junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 103</formula>G = OH.

Etapa 139a.

A mistura de xantona (1,0 g), cloridrato de hidroxilamina (1,77 g) e piridina (12 ml_) foi aquecida até 1100C durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com HCI a 1%, água, salmoura, secada so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de síli- ca para se obter o produto desejado.

A uma solução do peptídeo macrocíclico precursor da etapa 1d do Exemplo 1 (500 mg, 1,01 mmol) e DIEA (0,4 ml_, 2 mmol) em 2,0 ml de DCM, acrescentou-se lentamente cloreto de mesilato (0,1 mL) a O0C, sendo a reação mantida a esta temperatura durante 3 horas. Acrescentaram-se então 30 mL de EtOAc e lavou-se em seguida com 2 χ 10 mL de ácido cítrico a 5%, 2 χ 10 mL de água, 2 χ 10 mL de NaHCO3, a1Me2x10mLde salmou- ra, respectivamente. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e fez-se evaporar, ob- tendo-se o composto título de mesilato que foi então usado para a síntese da seguinte etapa sem necessidade de outra purificação.

A uma solução do mesilato da etapa 139b (50 mg) em 2 mL de DMF, acrescenta- ram-se 37 mg da oxima da etapa 139a e carbonato de sódio anidro (86 mg). A mistura de reação resultante foi agitada vigorosamente a 60°C durante 12 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 a 1M, água, salmoura, se- cada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para se obter 22 mg do produto desejado.

EM (ESI): m/z = 212,08 [M+H], Etapa 139b.

EM (ESI): m/z = 572,34 [M+H], Etapa 139c.

EM (ESI): m/z = 687,39 [M+H], Etapa 139d.O composto título foi preparado com o composto da etapa 139c por meio de condi- cões análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 659,33 [M+H],

Exemplo 140. Composto da fórmula B, em que Rx = Boc, Ri e R2 tomados em con- junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são ciclopropila

e G = NHSO2- O composto título foi preparado com o composto da etapa 139d por meio de condi- ções análogas às descritas no Exemplo 134, EM (ESI): m/z = 762,21 [M+H].

Exemplo 141. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2

<formula>formula see original document page 104</formula>

tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são G = NHS02-ciclopropila

Etapa 141a.

A solução do composto do Exemplo 140 em 5 mL de HCI a 4N/dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. Fez-se o resíduo evaporar duas vezes com DCM. O produto desejado foi levado diretamente para a etapa seguinte.

EM (ESI): m/z = 662,19 [M+H].

Etapa 141b.

À solução do composto do Exemplo 141a em 2 mL de DCM acrescentou-se DIEA (0,32 mmol) e cloroformiato de ciclopentila (0,096 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 a 1M, água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para se obter 16 mg do produto desejado.

EM (ESI): m/z = 774,31 [M+H], 13C(CD3OD): 178,2, 173,5, 169,4, 156,6, 152,9, 151,4, 141,1, 135,6, 131,9, 131,6, 130,7, 124,9, 124,6, 123,6, 122,8, 119,1, 117,1, 116,5, 116,2, 83,0, 77,4, 59,8, 53,1, 52,5, 43,9, 34,4, 32,4, 32,3, 30,7, 29,9, 27,4, 27,1, 26,5, 23,2, 22,0, 21,0.

Exemplo 142. Composto da fórmula B, em que Rx = Boc, R1 e R2 tomados em con-

junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são <formula>formula see original document page 104</formula> e G = OH

Etapa 142a.

A oxima foi preparada com flavanona por meio de condições análogas às descritas na etapa 139a do Exemplo 139.

EM(ESI): m/z = 238,10 [M+H],

Etapa 142b.

A 100 mg de uma solução do precursor cíclico da etapa 1 d, oxima da etapa 142a (71 mg) e PPh3 (105 mg) em THF acrescentou-se DEAD (63 /µL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica para se obter o produto desejado.

EM (ESI): m/z = 713,40 [M+H], Etapa 142c.

O composto título foi preparado com o composto da etapa 142b por meio de condi- ções análogas às descritas na etapa 3b do Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 685,25 [M+H].

Exemplo 143. Composto da fórmula B, em que Rx = Boc1 Ri e R2 tomados em con- junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são

<formula>formula see original document page 105</formula>

e G = NHSO2- ciclopropila

O composto título foi preparado com o composto da etapa 142c do Exemplo 142 por meio de condições análogas às descritas no Exemplo 134,

EM (ESI): m/z = 788,37 [M+H],

Exemplo 144, Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são e G = NHS02-ciclopropila.

O composto título foi preparado com o composto do Exemplo 143 por meio de con- dições análogas às descritas no Exemplo 141. EM (ESI): m/z = 800,39 [M+H].

13C (CD3OD): 177,5, 173,8, 169,3, 166,4, 163,4, 157,1, 153,6, 135,6, 131,6, 129,9, 129,1, 129,0, 127,6, 126,9, 124,9, 121,7, 117,7, 114,0, 101,4, 77,7, 76,9, 59,5, 53,7, 52,9, 43,6, 34,5, 32,7, 31,8, 30,6, 30,0, 27,5, 27,4, 26,6, 23,2, 22,1, 20,9.

Exemplo 145. Composto da fórmula B, em que Rx = Boc, Ri e R2 tomados em con- junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são nss^ e G = OH

O composto título foi preparado com isoflavanona por meio de condições análogas às descritas no Exemplo 142.

EM (ESI): m/z = 685,20 [M+H].

Exemplo 146. Composto da fórmula B, em que Rx = Boc, Ri e R2 tomados em con-

junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são

<formula>formula see original document page 105</formula>

e G = NHSO2-ciclopropila.

O composto título foi preparado com o composto do Exemplo 145 por meio de con- dições análogas às descritas no Exemplo 134,

EM (ESI): m/z = 788,29 [M+H],

13C (CD3OD): 177,7, 173,3, 169,4, 165,7, 156,8, 154,4, 135,3, 132,8, 121,9, 131,0, 128,4, 128,1, 127,7, 126,8, 126,1, 125,0, 121,1, 120,5, 113,4, 90,4, 79,9, 76,3, 59,7, 52,5,

52.4, 43,6, 35,0, 32,2, 30,6, 30,1, 27,5, 27,3, 26,4, 21,7, 21,1.

Exemplo 147. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2

<formula>formula see original document page 106</formula>

tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são F e G

=OH.

O composto título foi preparado com 6-flúor-4-cromanona por meio de condições análogas às descritas no Exemplo 3.

EM (ESI): m/z = 641,26 [M+H].

Exemplo 148. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são

<formula>formula see original document page 106</formula>

"F e G

= NHS02-ciclopropila.

O composto título foi preparado com o composto do Exemplo 147 por meio de con- dições análogas às descritas no Exemplo 134.

EM (ESI): m/z = 744,36 [M+H],

13C (CD3OD): 176,9, 174,0, 168,1, 158,2, 156,3, 156,0, 152,9, 149,9, 136,3, 124,4, 118,9, 118,8, 118,5, 118,3, 110,1, 109,9, 81,3, 78,4, 65,0, 60,0, 53,4, 52,4, 44,4, 34,1, 32,6, 32.5, 31,0, 29,8, 27,1, 26,9, 26,0, 23,9, 23,5, 23,4, 22,0, 20,8, Exemplo 149, Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são

<formula>formula see original document page 106</formula>

G = NHS02-ciclopropila

O composto título foi preparado com o composto do Exemplo 125 por meio de con- dições análogas às descritas no Exemplo 134.

EM (ESI): m/z = 754,39 [M+H],

13C (CD3OD): 176,9, 174,1, 168,2, 157,9, 156,2, 136,3, 132,5, 130,9, 129,6, 124,2, 116,9, 107,7, 80,8, 78,6, 60,2, 55,4, 53,6, 52,4, 44,3, 34,4, 32,6, 32,5, 31,0, 29,8, 28,8, 27,2, 26,9, 26,0, 24,3, 23,5, 23,4, 21,9, 21,5, 20,8.

Exemplo 150. Composto da fórmula B, em que Rx = ciclopentilóxi carbonila, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados são G = NHS02-ciclopropila.

O composto título foi preparado com o composto do Exemplo 130 por meio de con- dições análogas às descritas no Exemplo 134,

EM (ESI): m/z = 756,35 [M+H], 13C (CD3OD): 177,1, 173,5, 168,1, 155,8, 153,9, 151,2, 150,5, 136,2, 124,4, 119,5, 118,6, 118,1, 106,4, 81,2, 78,1, 65,0, 59,9, 55,7, 53,3, 52,3, 44,4, 34,2, 32,7, 32,6, 32,5, 31,0, 29,7, 27,2, 26,0, 24,2, 23,5, 23,4, 22,0, 20,8.

Exemplo 151 a Exemplo 186 (Fórmula B) são preparados seguindo-se os procedi- mentos descritos nos Exemplos 1, 3, 134 ou 141.

<formula>formula see original document page 107</formula>

<table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table>

Os compostos da presente invenção apresentam propriedades inibidoras potentes contra a protease NS3 HCV. Os exemplos abaixo descrevem ensaios em que os compostos da presente invenção podem ser testados para efeitos anti-HCV.

Exemplo 187. Ensaio enzimático de Proteases NS3/NS4a

A atividade e inibição de proteases de HCV é avaliada usando-se um substrato fluo- rogênico desnaturado internamente. Um grupo DABCYL e um EDANS são ligados a extre- midades opostas de um peptídeo curto. A desnaturação da fluorescência de EDANS pelo grupo DABCYL é aliviada depois da clivagem proteolítica. A fluorescência é medida com um dispositivo Molecular Devices Fluoromax (ou equivalente) usando-se um comprimento de onda de excitação de 355 nm e um comprimento de onda de emissão de 485 nm. O ensaio é conduzido em placas de 96 poços de meia área branca Corning (WVR 29444-312 [Corning 3693]) com a protease Ib NS3 de HCV ligada ao cofator NS4A (concen- tração final da enzima de 1 a 15 nM). O tampão de ensaio é complementado com 10 μΜ de cofator NS4A Pep 4A (Anaspec 25336 ou em casa, MW 1424,8). RET S1 (Ac-Asp-GIu- Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2.AnaSpec 22991, MW 1548,6) é usado como substrato fluorogênico do peptídeo. O tampão de ensaio contém 50 mM de Hepes a pH 7,5, 30 mM de NaCI e 10 mM de BME. A reação enzimática é seguida durante um período de tempo de 30 minutos à temperatura ambiente na ausência e na presença de inibidores.

Os inibidores de peptídeo HCV Inh 1 (Anaspec 25345, MW 796,8) Ac-Asp-Glu-Met- Glu-Glu-Cys-OH, [-20°C] e HCV Inh 2 (Anaspec 25346, MW 913,1) Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys- OH, são usados como compostos de referência.

Os valores de IC50 são calculados usando-se XLFit em ActivityBase (IDBS) usando- se a equação

205: y = A+((B-A)/(l+((C/x)AD))).

Exemplo 188. Ensaio de Réplicon à Base de Células

A quantificação do RNA de réplicon de HCV (Ensaio à Base de Células de HCV) é obtida usando-se a linhagem de células Huh 11-7 (Lohmann, et al., Science 285:110-113, 1999). As células são semeadas a 4 χ 103 células/poço em placas de 96 poços e recebem meios contendo DMEM (alto teor de glicose), soro fetal bovino a 10%, penicilina- estreptomicina e aminoácidos não essenciais. As células são incubadas em um incubador de CO2 a 7,5% a 37°C. No fim do período de incubação, o RNA total é extraído e purificado de células usando-se o kit Ambion RNAqueous 96 Kit (No. de catálogo AMI 812). Para se amplificar o RNA de HCV de modo a se ter uma quantidade suficiente de material que possa ser detectado por sonda específica a HCV (abaixo), iniciadores específicos para HCV (abai- xo) medeiam tanto a transcrição reversa do RNA de HCV como a amplificação do DNAc por reação em cadeia da polimerase (PCR) usando-se o kit TaqMan One-Step RT-PCR Master Mix Kit (Applied Biosystems, No. de catálogo 4309169). As seqüências de nucleotídeos dos iniciadores de RT-PCR, que estão localizadas na região de NS5B do genoma de HCV, são as seguintes:

Iniciador à frente HCV "RBNS5bfor" 5'GCTGCGGCCTGTCGAGCT (SEQ. ID NO: 1): Iniciador reverso HCV "RBNS5Brev" 5'CAAGGTCGTCTCCGCATAC (SEQ. ID NO 2).

A detecção do produto de RT-PCR é obtida usando-se o sistema Applied Biosyste- EM (ABI) Prism 7500 Sequence Detection System (SDS) que detecta a fluorescência que é emitida quando a sonda, que é rotulada com um corante repórter de fluorescência e um co- rante de desnaturação é degradada durante a reação de PCR. O aumento na quantidade de fluorescência é medido durante cada ciclo de PCR e reflete a quantidade crescente do pro- duto de RT-PCR. Mais especificamente, a quantificação é baseada no ciclo de limiar, onde o gráfico de amplificação intercepta um limiar de fluorescência definido. A comparação dos ciclos de limiar da amostra com um padrão conhecido fornece uma medida extremamente sensível da concentração relativa do gabarito em diferentes amostras (ABI User Bulletin #2 11 de dezembro de 1997). Os dados são analisados usando-se o programa ABI SDS versão 1,7. A concentração relativa dos gabaritos pode ser convertida nos números de cópias de RNA empregando-se uma curva padrão de padrões de RNA de HCV com um número de cópias conhecido (ABI User Bulletin #2 11 de dezembro de 1997).

O produto de RT-PCR foi detectado usando-se a seguinte sonda rotulada. 5' FAM- CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA (SEQ. ID NO: 3) FAM = Corante repórter de fluorescência. TAMRA: = Corante de desnaturação.

A reação de RT é conduzida a 48°C durante 30 minutes seguida por PCR. Os pa- râmetros do ciclizador térmico usados para a reação de PCR no sistema ABI Prism 7500 Sequence Detection System são: um ciclo a 95°C, 10 minutos seguido por 40 ciclos, cada um dos quais inclui uma incubação a 95°C durante 15 segundos e uma segunda incubação a 60°C durante 1 minuto.

Para se normalizar os dados a uma molécula controle interno no interior do RNA celular, RT-PCR é conduzido no gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase do RNA mensageiro celular (GAPDH). O número de cópias de GAPDH é muito estável nas linhagens celulares usadas. RT-PCR de GAPDH é conduzido na mesma amostra de RNA da qual se determina o número de cópias de HCV. Os iniciadores de GAPDH e as sondas estão contidas no kit ABI Pre-Developed TaqMan Assay Kit (No. de catálogo 4310884E). A relação de RNA de HCV/GAPDH é usada para calcular a atividade de compostos avaliados para a inibição da replicação de RNA de HCV.

Atividade de compostos como inibidores de replicação de HCV (Ensaio à base de células) em linhagens celulares Huh-7 contendo réplicons

O efeito de um composto antiviral específico sobre os níveis de RNA de réplicon de HCV em células Huh-11-7 é determinado comparando-se a quantidade de RNA de HCV normalizado a GAPDH (a relação de HCV/GAPDH, por exemplo) nas células expostas a composto em comparação com células expostas ao veículo de DMSO (controle negativo). Mais especificamente as células são semeadas a 4 χ 103 células/poço em uma placa de 96 poços e são incubadas ou com: 1) meio contendo 1% DMSO (controle de 0% de inibição), ou 2) meio/1% de DMSO contendo uma concentração fixa de composto. Incubam-se então placas de 96 poços, conforme descrito acima, a 37°C durante 4 dias (determinação de EC50). A porcentagem de inibição é definida como: % de Inibição = 100-100*S/C1 em que

S = a relação de número de cópias de RNA de HCV/número de cópias de RNA de GAPDH na amostra;

Cl = a relação de número de cópias de RNA de HCV/número de cópias de RNA de GAPDH no controle de 0% de inibição (meio/1% de DMSO).

A curva de resposta a dose do inibidor é gerada acrescentando-se o composto em diluições em série de três vezes sobre três Iogs a poços a partir da concentração máxima de um composto específico a 1,5 uM e acabando com a concentração mínima de 0,23 nM. Ou- tra série de diluições (de 500 nM a 0,08 nM, por exemplo) é conduzida se o valor de EC50 não estiver bem posicionado na curva. EC50 é determinado com o programa "XL Fit" da IDBS Activity Base usando-se um ajuste de regressão não linear de 4 parâmetros (modelo # 205 na versão 4,2,1, construção 16). Nos ensaios acima, foi constatado que os compostos representativos da presente invenção tinham uma atividade inibidora de replicação de HCV e uma atividade inibidora de proteases NS3 de HCV. Os compostos representativos das fórmulas III, IV, Vlll e IX, por exemplo, conforme ilustrado acima apresentaram uma ativida- de inibidora de replicação de HCV significativa. Estes compostos foram também efetivos na inibição de proteases NS3 de HCV de diferentes genótipos de HCV incluindo os genótipos 1, 2, 3 e 4. Como um exemplo não limitante, os compostos representativos nos exemplos pre- feridos das fórmulas III, IV, Vlll e IX apresentaram valores de EC50 na faixa inferior a 0,2 nM a aproximadamente 10 nM usando-se ensaios de réplicons à base de células. Os compos- tos representativos destes exemplos preferidos também inibiram as proteases NS3 de HCV de diferentes genótipos de HCV tais como os genótipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, e 4a, com valores de IC50 na faixa de abaixo de 0,2 nM a aproximadamente 50 nM.

Claims

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula I: <formula>formula see original document page 113</formula> assim como sais, ésteres e prodrogas seus farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: a) hidrogênio; b) arila; c) arila substituído; d) heteroarila; e) heteroarila substituído; f) heterocíclico ou heterocíclico substituído; g) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8, contendo cada um deles O1 1,2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; h) alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, ou alquinila C2-C8 substituí- do, contendo cada um deles O1 1 , 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O1 S ou N; i) cicloalquila C3-C12l=, ou cicloalquila C3-C12 substituído; j) cicloalquenila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12 substituído; k) -B-R4, em que B é (CO), (CO)O, (CO)NR4, (SO)1 (SO2), (SO2)NR4; e R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: (i) hidrogênio; (ii) arila; (iii) arila substituído; (iv) heteroarila; (v) heteroarila substituído; (vi) heterocíclico; (vii) heterocíclico substituído; (viii) alquila C1-C8; alquenila C2-C8, alquinila C2-C8l contendo cada um deles O1 1,2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; (ix) alquila C1-C8 substituído; alquenila C2-C8 substituído; alquinila C2-C8 substituído, contendo cada um deles 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; (x) cicloalquila C3-C12; cicloalquila C3-C12 substituído; (xi) cicloalquenila C3-C12, e cicloalquenila C3-C12 substituído; alternativamente, R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica que consiste em: cicloalquila, cicloalquenila, ou heterocíclico substituído ou não substituído; cicloalquila cicloalquenila, ou heterocíclico subs- tituído ou não substituído, sendo cada um deles fundido com um ou mais R3; sendo R3 con- forme já definido; G é -E-R3 em que E está ausente, ou então E é O, CO, (CO)O1 (CO)NH, NH, NH(CO)1 NH(CO)NH, NH(SO2)NH ou NHSO2; sendo R3 conforme já definido; Z é selecionado do grupo que consiste em CH2, O, S, SO, ou SO2; A é selecionado do grupo que consiste em R5, (CO)R5, (CO)OR5, (CO)NHR5, SO2R5, (SO2)OR5 e SO2NHR5; R5 é selecionado do grupo que consiste em: -1) arila; -2) arila substituído; -3) heteroarila; -4) heteroarila substituído; -5) heterocíclico; -6) heterocíclico substituído; -7) alquila C1-C8; alquenila C2-C8; alquinila C2-C8 contendo cada um deles O, 1,2, ou -3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; -8) alquila C1-C8 substituído; alquenila C2-C8 substituído; alquinila C2-C8 substituído, contendo cada um deles O, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O1 S ou N; -9) cicloalquila C3-C12; -10) cicloalquila C3-Ci2 substituído; -11) cicloalquenila C3-C12; e -12) cicloalquenila C3-C12 substituído; j = O1 1,2, ou 3; k = O, 1, 2, ou 3; e m = O, 1, 2 ou 3; η = 1, 2 ou 3; e h = O, 1,2, ou 3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula II: assim como seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, sendo A, G e R1 conforme já definido na reivindicação 1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula III: assim como seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, sendo A, G, R1 e R2 conforme já definido na reivindicação 1.

4. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula IV: assim como seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, em que V está ausente, ou então V é CO, O, S, SO1 SO2, NH ou NCH3, ou (CH2)q; em que q é 1, 2, 3 ou 4; e em que XeY são independentemente selecionados do grupo que consiste em: arila; arila substituído; heteroarila; heteroarila substituído; heterocíclico; e heterocíclico substituído.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que <formula>formula see original document page 116</formula> e selecionado de <formula>formula see original document page 116</formula> em que X1-Xe são independentemente selecionados de CH e N e X1-X8 pode ainda ser subs- tituído quando ele for um CH1 e Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH1 N, NH, SeOe Y1-Y3 pode ainda ser mais substituído quando ele for CH ou NH; V está ausente, ou então é CO, O, S, NH, ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A pode ser selecionado do grupo que consiste em -C(O)-R5, -C(O)-O-R5 e -C(O)-NH-R5, em que R5 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C81 alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G pode ser -O-R3, -NH-C(O)-R3, - NH-SO2-NH-R3 ou -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de hidrogênio, arila, arila substituí- do, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substi- tuído.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que <formula>formula see original document page 116</formula> e selecionado de <formula>formula see original document page 116</formula> em que X1-X8 são independentemente selecionados de CH e N e X1-X8 pode ainda ser mais substituído quando ele for um CH, e Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH1 N, NH, S e O e Y1-Y3 pode ainda ser mais substituído quando ele for CH ou NH; V está ausen- te, ou então é CO, O, S, NH, ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A pode ser selecionados do grupo que consiste em -C(O)-R5, -C(O)-O-R5 e -C(O)-NH-R5, em que R5 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substi- tuído, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, alquila C1-C8 substituído, alquenila C2- C8 substituído, alquinila C2-C8 substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloal- quila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G pode ser -O-R3, -NH-C(O)- R3, -NH-SO2-NH-R3 ou -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de hidrogênio, arila, arila subs- tituído, heteroarila, heteroarila substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalqui- Ia C3-C12, cicloalquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 subs- tituído.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que em que X1-X8 são independentemente selecionados de CH e N e X1-X8 pode ainda ser mais substituído quando ele for um CH; V está ausente, ou então é CO, O, S, NH1 ou (CH2)qi em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)-O-R5, em que R5 é cicloal- quila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que <formula>formula see original document page 117</formula> em que Ra e Rb é independentemente selecionado de hidrogênio ou halogênio. A é -C(O)-O-R5, em que R5 é cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou ciclo- alquila C3-C12 substituído.

9. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula V: assim como seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, em que X1-X4 são independentemente selecionados de CO, CH1 NH, O e N; em que X1-X4 pode ser ainda mais substituído quando qualquer um de X1-X4 for CH ou NH; em que R6 e R7 são in- dependentemente R3; em que A, G e V são conforme já definido na reivindicação 1.

10. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula VI: <formula>formula see original document page 118</formula> assim como seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, em que Yi-Y3 são independentemente selecionados de CO, CH, NH, N, S e O; e em que Y1-Y3 pode ser ainda mais substituído quando qualquer um de Yi-Y3 for CH ou NH; Y4 é selecionado de C, CH e N; em que A, G, R6, R7 e V são conforme já definido na reivindicação 1.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula VII: <formula>formula see original document page 118</formula> assim como seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, em que A, G e R1 são conforme já definido na reivindicação 1.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula VIII: <formula>formula see original document page 118</formula> <formula>formula see original document page 119</formula> assim como seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, em que A, G, R1 e R2 são conforme já definido na reivindicação 1.

13. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula IX: <formula>formula see original document page 119</formula> assim como seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, em que V está ausente, ou V é CO, O, S, SO, SO2, NH ou NCH3, ou (CH2)q, em que q é 1, 2, 3 ou 4; e em que XeY são independentemente selecionados do grupo que consiste em: (i) arila; arila substituído; (ii) heteroarila; heteroarila substituído; (iii) heterocíclico; heterocíclico subs- tituído; em que AeG são conforme já definido na reivindicação 1.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de <formula>formula see original document page 119</formula> em que X1-X8 são inde- pendentemente selecionados de CH e N e X1-X8 pode ainda ser mais substituído quando ele for um CH1 e Y1-Y3 são independentemente selecionados de CH1 N1 NH1 SeOe Yi-Y3 pode ainda ser mais substituído quando ele for CH ou NH; V está ausente, ou então é CO1 O, S1 NH1 ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)-O-R5, em que R5 é cicloalquila C3-Ci2, ciclo- alquenila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 substituído. G é - NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila subs- tituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquenila C3-C12 ci- cloalquila C3-C12SubStituido, ou cicloalquenila C3-C12 substituído.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de é' em que X1-X8 são independentemente selecionados de CH e N e X1-Xe pode ainda ser mais substituído quando ele for um CH; V está ausente, ou então é CO, O, S, NH, ou (CH2)q, em que q é 1, 2 ou 3. A é -C(O)-O-R5, em que R5 é ci- cloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído. A é -C(O)-O-R5, em que R5 é cicloal- quila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído. G é -NHSO2-R3, em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é' em que Ra e Rb é independentemente selecio- nado de hidrogênio ou halogênio. A é-C(0)-0-R5l em que R5 é cicloalquila C3-C12 ou cicloal- quila C3-C12. G é -NHSO2-R3l em que R3 é selecionado de cicloalquila C3-C12 ou cicloalquila C3-C12 substituído.

17. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula X: assim como seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, em que Xi-X4 são independentemente selecionados de CO, CH1 NH1 O e N; e em que X1-X4 pode ser ainda mais substituído quando qualquer um de X1-X4 for CH ou NH; em que R6 e R7 são independentemente R3; e em que A, G e V são conforme já definido na reivindicação 1.

18. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula XI: <formula>formula see original document page 121</formula> assim como os seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, em que Y1-Y3 são independentemente selecionados de CO, CH, NH1 N, S e O; e em que Y1-Y3 pode ser ainda mais substituído quando qualquer um de Yi-Y3 for CH ou NH; Y4 é selecio- nado de C, CH e N; e em que A, G, R6, R7 e V são conforme já definido.

19. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula XII: <formula>formula see original document page 121</formula> assim como os sais, ésteres e prodrogas suas farmaceuticamente aceitáveis, em que: M1 é selecionado do grupo que consiste em: (I)-N=CR31R32; em que R31 e R32 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: a) hidrogênio; b) arila; arila substituído; c) heteroarila; heteroarila substituído; d) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8 contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroá- tomos selecionados de O, S ou N; opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, arila, arila substituído, heteroarila, ou heteroarila substituído; e) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquila C3-C12 substituído; cicloalquenila C3-C12, ou ci- cloalquenila C3-C12 substituído; heterocíclico ou heterocíclico substituído; f) -A-R30l em que A é (CO)1 (CO)O1 (CO)NR40, (SO)1 (SO2)1 (SO2)NR40; e R30 e R40 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: (i) hidrogênio; (ii) arila; arila substituído; heteroarila; heteroarila substituído (iii) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8 contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroá- tomos selecionados de O1 S ou N1 opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, arila, substituído arila, heteroarila, ou heteroarila substituído; cicloalquila C3-C12, ou cicloalquila C3-C12 substituído; cicloalquenila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12 substituído; heterocíclico ou heterocíclico substituído; com a restrição adicional de que quando A= CO, (CO)O1 (SO)1 (SO2), R30 não será hidrogênio; com a restrição adicional de que quando R31= hidrogênio, R32 não será hidrogênio; alternativamente, R31 e R32 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo que consiste em: a) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquila C3-C12 substituído; cicloalquenila C3-C12, ou ci- cloalquenila C3-C12 substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído; b) cicloalquila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, cicloalquenila C3-C12, ou ciclo- alquenila C3-C12 substituído; heterocíclico ou heterocíclico substituído fundido com um ou mais substituintes selecionados de arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila C3-C12, cicloalquila C3-C12 substituído, cicloalquenila C3-C12, ou cicloalquenila C3- C12 substituído; heterocíclico ou heterocíclico substituído; <formula>formula see original document page 122</formula> ; em que V está ausente, ou então V é O, S, SO, SO2, NR50, ou (CH2)q; em que R50 é selecionado de H1 OH, OCH3l -O-alquila C1-C8l alquila C1-C8, -O-cicloalquila C3-C8, cicloalquila C3-C8, -O-cicloalquenila C3-C8; C3-C8 cicloalquenila; em que q é 1, 2, 3 ou 4;e em que XeY são independentemente selecionados do grupo que consiste em: (i) arila; arila substituído; (ii) heteroarila; heteroarila substituído; (iii) heterocíclico; heterocíclico substituído; (2) NR30R40; NR50(CO)R30; NR50(CO)OR30; NR50(CO)NR30R40; NR50(SO2)OR30; NR50(SO2)NR30R40; em que R30, R40 e R50 são conforme já definido; alternativamente, para a fórmula (I), R30 e R40 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar o grupo que consiste em: heterocíclico, ou heterocíclico substituído; he- teroarila, ou heteroarila substituído; M2 é selecionado do grupo que consiste em: (1) oxigênio; (2) enxofre; (3) NR60; em que R60 é selecionado de H1 OH1 OCH3, -O- alquila C1-C8, alquila C1- C8; G é -E-R30; e em que E está ausente, ou então E é O, CO, (CO)O1 (CO)NH, NH1 NH(CO)1 NH(CO)NH1 NH(CNR50)NH1 NH(SO2)NH ou NHSO2; em que R30 e R50 são confor- me já definido; Z é selecionado do grupo que consiste em CH2l O1 CO1 (CO)O1 (CO)NH1 S1 SO1 SO2l CF1 CF2, arila, arila substituído, heteroarila e heteroarila substituído; η = O1 1, 2, 3 ou 4; U é CH1 CF ou N; R70 é selecionado do grupo que consiste em H, OH, OCH3, -O-alquila C1-C8, alquila C1-C8; J é selecionado do grupo que consiste em CO1 (CO)O1 (CO)NR50, SO2l (SO2)O ou SO2NR50; R80 é selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio; (2) arila; arila substituído; heteroarila; heteroarila substituído; (3) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8 contendo O1 1, 2, ou 3 heteroá- tomos selecionados de O1 S ou N1 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, arila, arila substituído, heteroarila, ou heteroarila substituído; cicloalquila C3-C12, ou cicloalquila C3-C12 substituído; cicloalquenila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12 substituído; heterocíclico ou heterocíclico substituído; com a restrição adicional de que quando J= CO, (CO)O1 (SO)1 (SO2)1 R80 não será hidrogênio; m = O1 1, 2 ou 3; e s = O, 1, 2 ou 3.

20. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula XX: <formula>formula see original document page 124</formula> assim como seus sais, ésteres e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, em que: R101 e R102 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: a) hidrogênio; b) arila; c) arila substituído; d) heteroarila fundido com 0, 1, 2, ou 3 mais grupos selecionados de heteroarila e arila; e) heteroarila substituído fundido com 0, 1, 2 ou 3 mais grupos selecionados de he- teroarila, heteroarila substituído, arila e arila substituído; f) heterocíclico, heterocíclico substituído, ou heterocíclico oxo substituído; em que oxo se refere a substituído por substituição independente de dois dos átomos de hidrogênio nele com =O; g) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquínila C2-C8, contendo cada um deles 0, 1,2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; h) alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, ou alquinila C2-C8 substituí- do, contendo cada um deles 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; i) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12; j) cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-Ci2 substituído; k) cicloalquila C3-C12 oxo substituído, ou cicloalquenila C3-C12 oxo substituído; I) -B-R103, em que B é (CO), (CO)O, (CO)NR104, (SO)1 (SO2), (SO2)NR104; e R103 e R104 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: (i) hidrogênio; (ii) arila; (iii) arila substituído; (iv) heteroarila fundido com O1.1, 2, ou 3 mais grupos selecionados de arila e hete- roarila; (v) heteroarila substituído fundido com 0, 1,2 ou 3 mais grupos selecionados de he- teroarila, heteroarila substituído, arila e arila substituído; (vi) heterocíclico; (vii) heterocíclico substituído; (viii) heterocíclico oxo substituído; (ix) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8, contendo cada um deles O1 1, -2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; (x) alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, ou alquinila C2-C8 substitu- ído, cada um deles contendo 0, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; (xi) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12; (xii) cicloalquila C3-C12 substituído, cicloalquenila C3-C12 substituído, oxo cicloalquila C3-C12 substituído, ou cicloalquenila C3-C12 oxo substituído; ou então R101 e R102 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam uma fração cíclica selecionada de: cicloalquila, cicloalquenila, ou heterocícli- co substituído ou não substituído; cicloalquila, cicloalquenila, ou heterocíclico substituído ou não substituído, sendo cada um deles substituído com um oxo; cicloalquila, cicloalquenila, ou heterocíclico substituído ou não substituído, cada um deles fundido com um ou mais R103; ou cicloalquila, cicloalquenila, ou heterocíclico, oxo substituído ou não substituído sendo cada um deles fundido com um ou mais R103; G1 é -E-R103, em que E está ausente ou então E é O, CO, (CO)O, (CO)NH, NH1 NH(CO)1 NH(CO)NH1 NH(SO2)NH ou NHSO2; Z é selecionado do grupo que consiste em CH2, O, S, SO, ou SO2; A é selecionado do grupo que consiste em R105, (CO)R10S, (CO)OR105, (CO)NHR105, SO2R105, (SO2)OR105 e SO2NHR105; R105 é selecionado do grupo que consiste em: a) hidrogênio b) arila substituído; c) heteroarila fundido com O, 1, 2, ou 3 mais grupos selecionados de heteroarila e arila; d) heteroarila substituído fundido com O, 1, 2 ou 3 mais grupos selecionados de he- teroarila, heteroarila substituído, arila e arila substituído; e) heterocíclico; f) heterocíclico substituído; g) heterocíclico oxo substituído; h) alquila C1-C8, alquenila C2-C8, ou alquinila C2-C8, contendo cada um deles O, 1,2, ou 3 heteroátomos selecionados de O1 S ou N; i) alquila C1-C8 substituído, alquenila C2-C8 substituído, ou alquinila C2-C8 substituí- do, cada um deles contendo O, 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; j) cicloalquila C3-C12, ou cicloalquenila C3-C12; k) cicloalquila C3-C12 substituído, cicloalquenila C3-C12 substituído, cicloalquila C3- C12 oxo substituído, ou cicloalquenila C3-C12 oxo substituído; j = O, 1, 2, ou 3; k = O, 1, 2, ou 3; e m = O, 1,2 ou 3; η = 1, 2 ou 3 e h = O1 1,2, ou 3.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a Fórmula A, selecionado dos compostos 1-2 da Tabela 1: <formula>formula see original document page 126</formula> <table>table see original document page 126</column></row><table>

22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a Fórmula B, sendo selecionado dos compostos 3-11 da Tabela 2: <formula>formula see original document page 126</formula> TABELA 2 <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table>

23. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que tem a Fórmula B1 em que Ri e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados (R1R2), sendo selecionado dos compostos 116-204 da Tabela 3: TABELA 3 <table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> -23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de tem a fórmula D: <table>table see original document page 140</column></row><table> sendo W, Rx e G descritos para cada exemplo na TABELA 4: TABELA 4 <table>table see original document page 141</column></row><table>

24. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável, em combinação com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

25. Método de tratamento de uma infecção viral de hepatite C em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração ao paciente da composi- ção farmacêutica de acordo com a reivindicação 24.

26. Método de inibição da replicação do vírus de hepatite C, CARACTERIZADO pe- lo fato de que compreende colocar-se o vírus de hepatite C em contato com uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a reivindicação 1.

27. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a administração de um agente anti-vírus de hepatite C adicional.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-vírus de hepatite C adicional é selecionado do grupo que consiste em a- interferon, β-interferon, ribavarina, e adamantina.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente anti-vírus de hepatite C adicional é um inibidor de outros alvos no ciclo de vida do vírus da hepatite C que é selecionado do grupo que consiste em helicase, polimerase, meta- loprotease, e IRES.

30. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma fórmula selecionada das fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, ou XX, conforme descrito no relatório, ou um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável.

31. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (1) um composto que tem uma fórmula selecionada das fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, ou XX conforme descrito no relatório, ou (2) um sal, éster ou prodroga sua farmaceuticamente aceitável do composto.

32. Processo de preparação de um composto que tem uma fórmula selecionada dentre as fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, Χ, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, ou XX conforme descrito no relatório, CARACTERIZADO pelo fato de que é de acordo com os esquemas e exemplos descritos nele.