JP2011503201A

JP2011503201A - 大環状テトラゾリルｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2011503201A
Application number: JP2010534200A
Authority: JP
Inventors: スン，イン; リウ，ドン; オア，ヤツト・スン; ワン，ジヨー
Original assignee: エナンタファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2007-11-14
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2011-01-27
Also published as: MX2010005261A; US20090142299A1; US8304385B2; CN102026544A; WO2009064955A1; CA2705803A1; EP2219454A4; EP2219454A1

Abstract

本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。結果として、本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、抗ウイルス薬としても有用である。本発明は、ＨＣＶ感染に罹患している対象への投与のための、上述の化合物を含む医薬組成物にさらに関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによる、対象においてＨＣＶ感染を治療する方法にも関する。

Description

関連出願
本願は、２００７年１１月１４日提出の米国仮出願第６０／９８７，９６２号の優先権を主張する。上記出願の内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性を有し、ＨＣＶ感染の治療に有用な大環状分子に関する。とりわけ、本発明は、大環状、ピリダジノン−含有化合物、このような化合物を含有する組成物及びこれらを使用するための方法ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスに関する。

ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の主たる原因であり、先進国及び発展途上国の両方において益々深刻となりつつある公衆衛生問題である。このウイルスは、世界中で２００万人を超える人に感染し、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者数のほぼ５倍を超えると推定される。ＨＣＶ感染患者は、慢性感染症罹患者の割合が高いため、肝硬変、後の肝細胞癌及び末期肝臓病を生じるリスクが高い。西欧諸国において、ＨＣＶは、肝細胞癌の最大の原因であり、患者が肝臓移植を必要とする最大の原因である。

抗ＨＣＶ治療薬の開発に対して、以下に限定されないが、ウイルスの持続性、宿主における複製中のウイルスの遺伝子多様性、薬物耐性突然変異を生じるウイルスの発生率が高いこと及びＨＣＶ複製及び病原性に対して再現性のある感染培養系及び小動物モデルが欠如していることを含め、多くの障壁がある。多くの場合、感染の緩やかな経過及び肝臓の複雑な生物学を考慮すれば、顕著な副作用を有すると思われる抗ウイルス薬に対しては慎重な検討を行うべきである。

ＨＣＶ感染に対して現在利用可能である承認済みの治療法はわずか２つである。元の治療計画には、通常、静脈内インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）の３−１２ヶ月のコースが含まれ、一方で、新規の承認された第二世代治療法には、ＩＦＮ−α及び、リバビリンのような一般的な抗ウイルスヌクレオシド模倣物との同時治療が含まれる。これらの治療は両者とも、インターフェロンに関連する副作用があり、ＨＣＶ感染に対して効果が低い。既存の治療法は忍容性が乏しく、納得のいく効果が得られないので、ＨＣＶ感染の治療のための効果的な抗ウイルス剤の開発が必要とされている。

大部分が慢性的に感染しており、無症状であり、予後が分からない患者集団において、効果的な薬物は、現在利用可能な治療法よりも副作用が顕著に少ないことが望まれる。Ｃ型肝炎非構造タンパク質−３（ＮＳ３）は、ウイルス性ポリプロテインのプロセシング及び結果的にウイルス複製に必要とされるタンパク質分解酵素である。ＨＣＶ感染に関連する非常に多くのウイルス変種があるにもかかわらず、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位は保存性が高く、従ってその阻害は介入の魅力的な方法となる。最近、プロテアーゼ阻害剤でのＨＩＶの治療が奏功していることから、ＮＳ３の阻害がＨＣＶとの戦いにおける重要な標的であるという概念が支持される。

ＨＣＶは、フラビウイルス科型のＲＮＡウイルスである。ＨＣＶゲノムは、エンベロープを有し、約９６００塩基対から構成される１本鎖ＲＮＡ分子を含有する。これは、およそ３０１０アミノ酸からなるポリペプチドをコードする。

ＨＣＶポリプロテインは、様々な機能を有する１０個の個々のペプチドへとウイルスの及び宿主のペプチダーゼによりプロセシングされる。３種類の構造タンパク質、Ｃ、Ｅ１及びＥ１がある。Ｐ７タンパク質は、機能が未知であり、非常に変化し易い配列からなる。６種類の非構造タンパク質がある。ＮＳ２は、ＮＳ３タンパク質の一部と連結して機能する亜鉛依存性メタロプロテイナーゼである。ＮＳ３は、（ＮＳ２とのその会合とは別に）２つの触媒機能：Ｎ末端のセリンプロテアーゼ（これは補因子としてＮＳ４Ａを必要とする。）及びカルボキシ末端でのＡＴＰａｓｅ依存性ヘリカーゼ機能を包含する。ＮＳ４Ａは、セリンプロテアーゼの、堅く結合されるが非共有結合の補因子である。

ＮＳ３。ＮＳ４Ａプロテアーゼは、ウイルス性ポリプロテインの４つの部位を切断するのに関与する。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断は自己触媒性であり、シスで起こる。残りの３ヶ所の加水分解、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂは全てトランスで起こる。ＮＳ３は、キモトリプシン様プロテアーゼとして構造的に分類されるセリンプロテアーゼである。ＮＳセリンプロテアーゼは、それ自身タンパク質分解活性を有し、ＨＣＶプロテアーゼ酵素はポリプロテイン切断を触媒することに関しては有効な酵素ではない。ＮＳ４Ａタンパク質の中央疎水性領域がこの促進に必要とされることが分かった。ＮＳ４ＡとのＮＳ３タンパク質の複合体形成は、部位の全てにおいてタンパク質分解効率を促進する、プロセシング事象に必要であると思われる。

抗ウイルス剤の開発のための一般的ストラテジーは、ウイルスの複製に必須である、ＮＳ３を含む、ウイルスによりコードされる酵素を不活性化することである。ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の発見に対する現在の取り組みは、Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ、ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣｕｒｒｅｎｔＳｔａｔｕｓａｎｄＥｍｅｒｇｉｎｇＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ、ＮａｔｕｒｅＲｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．１、８６７−８８１（２００２）により検討された。

Ｓ．Ｔａｎ他、ＮａｔｕｒｅＲｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．１、２００２年、ｐ．８６７−８８１

本発明は、テトラゾール大環状化合物及び医薬的に許容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグ及びＣ型肝炎感染治療を必要とする対象においてＣ型肝炎感染を治療するためのこれらの使用法に関する。本発明の大環状化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、抗ウイルス剤として有用でもある。本発明は、ＨＣＶ感染に罹患した対象に投与するための、前述の化合物、塩、エステル又はプロドラッグを含む医薬組成物にさらに関する。本発明は、本発明の化合物（又は医薬的に許容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグ）及び別の抗ＨＣＶ剤、例えばインターフェロンなど（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ペグ化インターフェロン又はアルブミン又はその他の結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）インターフェロン）、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤又はＨＣＶポリメラーゼ、ヘリカーゼ又は配列内リボソーム進入部位阻害剤を含む医薬組成物をさらに特色とする。本発明はまた、本発明の医薬組成物を対象に投与することにより、対象においてＨＣＶ感染を治療する方法にも関する。本発明は、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせた、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物にさらに関する。

本発明のある実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶにより表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグが開示される：

（式中、
Ａは、存在しないか又は−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ_１）−又は−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ_１）−からなる群から選択され、
Ｒ_１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ_２Ｒ_３）−、−Ｏ−又は−ＮＲ_４−からなる群から選択され、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から独立に選択され、
Ｂは、
（ｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
（ｉｉｉ）−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｘは、存在しないか又は
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル；
（ｉｖ）−Ｗ−Ｒ_５（式中、Ｗは存在しないか又は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−から選択され；Ｒ_５は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｃ）複素環又は置換複素環；
（ｄ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）
からなる群から選択され、
Ｌは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｚは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ＳＲ_６；
（ｉｉｉ）ＯＲ_６；
（ｉｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｖ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｖｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｒ_６は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｇは、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−Ｒ_７、−ＮＨ（ＳＯ_２）ＮＲ_８Ｒ_９ＯＲ_８及びＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択され、
Ｒ_７は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｒ_８及びＲ_９は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から独立に選択され、
ｍ＝０、１又は２であり、
ｎ＝１、２又は３であり、
ｋ＝１、２又は３である。）。

本発明の第一の実施形態は、単独での又は医薬的に許容可能な担体もしくは賦形剤と組み合わせられた、上記で示されるとおりの式Ｉ−ＩＶにより表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグである。

本発明のその他の実施形態は、単独での又は医薬的に許容可能担体もしくは賦形剤と組み合わせられた、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩにより示される化合物：

又は医薬的に許容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグである（式中、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｘ、Ｚ及びＧは先行する実施形態で定義されるとおりである。）。

本発明の代表的化合物には、以下に限定されないが、式ＩＸに従う次の化合物（表１）が含まれる：

本発明の代表的化合物には、以下に限定されないが、式Ｘに従う次の化合物（表２）も含まれる：

本発明はまた、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物も特色とする。

本発明の化合物は、単独活性薬物として投与され得るか又はＣ型肝炎感染もしくはＨＣＶ感染に付随する症候を治療又は予防するための１以上の薬物と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ又はｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）との組み合わせで投与されるべきその他の薬物には、直接的又は間接的機構によりＨＣＶウイルス複製を抑制する、ＨＣＶ感染により引き起こされる疾患に対する治療薬が含まれる。これらには、宿主免疫調節剤（例えば、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）又は宿主の細胞機能を阻害する抗ウイルス化合物、例えばイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（例えばリバビリンなど）などの薬物が含まれる。免疫機能を調節するサイトカインもまた含まれる。ＨＣＶ抗原又はＨＣＶに対する抗原アジュバントの組み合わせを含むワクチンも含まれる。配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）により開始されるＨＣＶウイルス複製の翻訳段階を阻害することによってウイルスタンパク質合成を阻害するために又はウイルス粒子成熟を阻止するために宿主の細胞成分と相互作用する物質も含まれ、例えば、ＨＣＶＰ７などの膜タンパク質のビロポリンファミリーに対して標的化される薬物を放出する。本発明の化合物と組み合わせて投与されるべきその他の薬物には、ウイルス複製に関与するウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることによりＨＣＶの複製を阻害する何らかの薬物又は薬物の組み合わせが含まれる。これらの薬物には、以下に限定されないが、ＨＣＶＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのその他の阻害剤、例えば、ＷＯ０１９０１２１（Ａ２）又は米国特許第６，３４８，５８７Ｂ１号もしくはＷＯ０１６０３１５もしくはＷＯ０１３２１５３に記載のヌクレオシド型ポリメラーゼ阻害剤など、又は、非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ＥＰ１１６２１９６Ａ１又はＷＯ０２０４４２５に記載のベンズイミダゾールポリメラーゼ阻害剤又は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤、例えばＢＩＬＮ２０６１などのペプチド模倣型阻害剤など又はＨＣＶヘリカーゼの阻害剤が含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて投与されるべきその他の薬物には、同時感染個体に対する、その他のウイルスの複製を阻害する何らかの薬物又は薬物の組み合わせが含まれる。これらの薬物には、以下に限定されないが、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染により引き起こされる疾患に対する治療薬又はヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染により引き起こされる疾患に対する治療薬が含まれる。

従って、本発明のある態様は、ＲＮＡ−含有ウイルスにより引き起こされる感染の治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくは本発明の化合物の組み合わせ又は医薬的に許容可能なその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせの治療的有効量とともに、宿主免疫調節剤及び第二の抗ウイルス剤又はそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の薬物を同時投与することを含む、ＲＮＡ−含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療又は予防するための方法に関する。宿主免疫調節剤の例は、以下に限定されないが、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、サイトカイン、ワクチン及び、抗原及びアジュバントを含むワクチンであり、前記第二の抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害するか又はウイルスゲノムのタンパク質を標的とするかの何れかによって、ＨＣＶの複製を阻害する。

本発明のさらなる態様は、ＲＮＡ−含有ウイルスにより引き起こされる感染の治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくは化合物の組み合わせ又は医薬的に許容可能なその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせの治療的有効量と、肝硬変及び肝炎を含むＨＣＶ感染の症状を治療又は緩和する薬物又は薬物の組み合わせを同時投与することを含む、ＲＮＡ−含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療又は予防する方法に関する。本発明のさらに別の態様は、ＲＮＡ−含有ウイルスにより引き起こされる感染の治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくは化合物の組み合わせ又は医薬的に許容可能なその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせの治療的有効量と、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染により引き起こされる疾患に対して患者を治療する１以上の薬物を、同時投与することを含む、ＲＮＡ−含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療又は予防する方法を提供する。Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染により引き起こされる疾患に対して患者を治療する薬物は、例えば、それらに限定されないが、Ｌ−デオキシチミジン、アデホビル、ラミブジン又はテンホビル又はそれらの何らかの組み合わせであり得る。ＲＮＡ−含有ウイルスの例には、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が含まれる。

本発明の別の態様は、ＲＮＡ−含有ウイルスにより引き起こされる感染の治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくは化合物の組み合わせ又は医薬的に許容可能なその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせの治療的有効量とともに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染により引き起こされる疾患に対して患者を治療する1以上の薬物を同時投与することを含む、ＲＮＡ−含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療又は予防する方法を提供する。ＲＮＡ−含有ウイルスの例には、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が含まれる。さらに、本発明は、患者におけるＲＮＡ−含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染の治療用の薬物を調製するための、本発明の化合物もしくは化合物の組み合わせ又は治療的に許容可能な塩形態、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ及び宿主免疫調節剤及び第二の抗ウイルス剤又はそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の薬物の使用を提供する。宿主免疫調節剤の例は、以下に限定されないが、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、サイトカイン、ワクチン及び抗原及びアジュバントを含むワクチンであり、前記第二の抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害するか又はウイルスゲノムのタンパク質を標的とするかの何れかによって、ＨＣＶの複製を阻害する。

上記又はその他の治療で使用される場合、本発明の化合物の組み合わせ又は化合物は、本明細書中の上記で定義されるとおりの１以上の薬物とともに、純粋な形態で又は、医薬的に許容可能な塩形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせで存在するような形態で、使用され得る。あるいは、このような治療薬の組み合わせは、本明細書中上記で定義されるとおりの１以上の薬物及び医薬的に許容可能な担体と組み合わせられた、本発明の化合物もしくは化合物の組み合わせ又はそれらの医薬的に許容可能な塩形態、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩の治療的有効量を含有する医薬組成物として投与され得る。このような医薬組成物は、この医薬組成物とウイルスを接触させることによって、ＲＮＡ−含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製を阻害するために使用され得る。さらに、このような組成物は、ＲＮＡ−含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる感染の治療又は予防に対して有用である。

それゆえに、本発明のさらなる態様は、ＲＮＡ−含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる感染の治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくは化合物の組み合わせ又は医薬的に許容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ、本明細書中上記で定義されるとおりの１以上の薬物及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与することを含む、ＲＮＡ−含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる感染を治療又は予防する方法に関する。

併用薬として投与される場合、治療薬は、同時に与えられるか又は所定の時間内に与えられる個別の組成物として処方され得るか、又は、治療薬は、単一の単位投与形態として与えられ得る。

このような併用療法での使用が意図される抗ウイルス剤には、以下に限定されないが、哺乳動物でのウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構の何れかを妨害する薬物を含む、哺乳動物でのウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効である薬物（化合物又は生体物質）が含まれる。このような薬物は、別の抗ＨＣＶ薬；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；及びＨＢＶ阻害剤から選択され得る。

その他の抗ＨＣＶ薬には、Ｃ型肝炎関連症状又は疾患の進行を低下させるか又は予防するのに有効である薬物が含まれる。このような薬物には、以下に限定されないが、免疫調節剤、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのその他の阻害剤、ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤及び、以下に限定されないが、リバビリン、アマンタジン、レボビリン及びビラミジンを含む、その他の抗ＨＣＶ薬が含まれる。

免疫調節剤には、哺乳動物において免疫系反応を促進又は増強するのに有効である薬物（化合物又は生体物質）が含まれる。免疫調節剤には、以下に限定されないが、ＶＸ−４９７（メリメポジブ、ＶｅｒｔｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロン、ペグ化インターフェロン及び共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）インターフェロン（以下に限定されないが、その他のタンパク質（以下に限定されないがヒトアルブミンを含む。）と結合させられたインターフェロンを含む。）が含まれる。クラスＩインターフェロンは、天然及び合成クラスＩインターフェロンの両方を含むＩ型受容体に全て結合するインターフェロンのグループであり、一方で、クラスＩＩインターフェロンは全て、ＩＩ型受容体に結合する。クラスＩインターフェロンの例には、以下に限定されないが、［α］−、［β］−、［δ］−、［ω］−及び［τ］−インターフェロンが含まれ、一方、クラスＩＩインターフェロンの例には、以下に限定されないが、［γ］−インターフェロンが含まれる。

ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、哺乳動物においてＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害するのに有効である薬物（化合物又は生体物質）が含まれる。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、以下に限定されないが、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ００／０９５５８、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ０３／０６４４１６、ＷＯ０３／０６４４５５、ＷＯ０３／０６４４５６、ＷＯ２００４／０３０６７０、ＷＯ２００４／０３７８５５、ＷＯ２００４／０３９８３３、ＷＯ２００４／１０１６０２、ＷＯ２００４／１０１６０５、ＷＯ２００４／１０３９９６、ＷＯ２００５／０２８５０１、ＷＯ２００５／０７０９５５、ＷＯ２００６／００００８５、ＷＯ２００６／００７７００及びＷＯ２００６／００７７０８（全てＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍによる。）、ＷＯ０２／０６０９２６、ＷＯ０３／０５３３４９、ＷＯ０３／０９９２７４、ＷＯ０３／０９９３１６、ＷＯ２００４／０３２８２７、ＷＯ２００４／０４３３３９、ＷＯ２００４／０９４４５２、ＷＯ２００５／０４６７１２、ＷＯ２００５／０５１４１０、ＷＯ２００５／０５４４３０（全てＢＭＳによる。）、ＷＯ２００４／０７２２４３、ＷＯ２００４／０９３７９８、ＷＯ２００４／１１３３６５、ＷＯ２００５／０１００２９（全てＥｎａｎｔａによる。）、ＷＯ２００５／０３７２１４（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）及びＷＯ２００５／０５１９８０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載の化合物及びＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−１９１及びＳＣＨ５０３０３４とされる候補物質が含まれる。

ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤には、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効である薬物（化合物又は生体物質）が含まれる。このような阻害剤には、以下に限定されないが、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド及びヌクレオシド阻害剤が含まれる。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ０３／００７９４５、ＷＯ０３／０１０１４０、ＷＯ０３／０１０１４１、ＷＯ２００４／０６４９２５、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ２００５／０８０３８８及びＷＯ２００６／００７６９３（全てＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍによる。）、ＷＯ２００５／０４９６２２（日本たばこ）、ＷＯ２００５／０１４５４３（日本たばこ）、ＷＯ２００５／０１２２８８（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＷＯ２００４／０８７７１４（ＩＲＢＭ）、ＷＯ０３／１０１９９３（Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＷＯ０３／０２６５８７（ＢＭＳ）、ＷＯ０３／０００２５４（日本たばこ）及びＷＯ０１／４７８８３（日本たばこ）に記載の化合物及び臨床候補物質である、ＸＴＬ−２１２５、ＨＣＶ７９６、Ｒ−１６２６及びＮＭ２８３が含まれる。

ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤には、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害することによること以外の、ＨＣＶの形成及び／又は複製を阻害するために有効である薬物（化合物又は生体物質）が含まれる。このような薬物は、ＨＣＶの形成及び／又は複製に必要な宿主又はＨＣＶウイルス機構の何れかを妨害し得る。

ＨＣＶ生活環の別の標的の阻害剤には、以下に限定されないが、侵入阻害剤、ヘリカーゼ、ＮＳ２／３プロテアーゼ及び配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的を阻害する薬物及び、以下に限定されないが、ＮＳ５Ａタンパク質及びＮＳ４Ｂタンパク質を含む、その他のウイルス標的の機能を妨害する薬物が含まれる。

患者が、Ｃ型肝炎ウイルス及び以下に限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を含む、１以上のその他のウイルスに同時感染し得ることが起こり得る。従って、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤及びＨＢＶ阻害剤の少なくとも１つと本発明による化合物を同時投与することによる、このような同時感染を治療するための併用療法も意図される。

「免疫調節剤」という用語は、対象の液性又は細胞性免疫系の作用を変化させることになっている何らかの物質を指す。このような免疫調節剤には、肥満細胞介在性の炎症の阻害剤、インターフェロン、インターロイキン、プロスタグランジン、ステロイド、コルチコステロイド、コロニー刺激因子、化学走化性因子などが含まれる。

さらに別の実施形態によると、本発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ及び配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含む、ＨＣＶ生活環のその他の標的の阻害剤をさらに含み得る。

別の実施形態によると、本発明の医薬組成物は、別の抗ウイルス、抗細菌、抗真菌もしくは抗癌剤又は免疫調節剤又は別の治療薬をさらに含み得る。

また別の実施形態によると、本発明は、Ｃ型肝炎感染などのウイルス感染治療を必要とする対象に、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、エステル又はプロドラッグの有効量を投与することにより、このような治療を必要とする対象において、以下に限定されないが、Ｃ型肝炎感染などのウイルス感染を治療する方法を含む。

さらなる実施形態によると、本発明は、Ｃ型肝炎感染治療を必要とする対象に、本発明の医薬組成物の抗ＨＣＶＢウイルス的有効量又は阻害量を投与することにより、Ｃ型肝炎感染治療を必要とする対象においてＣ型肝炎感染を治療する方法を含む。

本発明のさらなる実施形態には、本発明の化合物と生体試料を接触させることによって、生体試料を治療する方法が含まれる。

本発明のまたさらなる態様は、本明細書中で表される合成手順の何れかを用いて、本明細書中で示される何らかの化合物を調製するプロセスである。

定義
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を以下で列記する。これらの定義は、個々に又はより大きいグループの一部としての何れかで、特定の場合において別段の限定がない限り、それらが本明細書及び特許請求の範囲を通じて用いられるように、用語に適用される。

「ウイルス感染」という用語は、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の、細胞又は組織へのウイルス導入を指す。一般に、ウイルス導入はまた複製にも関連する。ウイルス感染は、例えば酵素免疫アッセイを用いて、血液などの体液の試料中のウイルス抗体力価を測定することにより判定され得る。その他の適切な診断法には、ＲＴ−ＰＣＲ、直接ハイブリッド捕捉アッセイなどの分子に基づく技術、核酸配列に基づく増幅などが含まれる。ウイルスは、器官、例えば肝臓に感染し、肝炎、肝硬変慢性肝疾患及び肝細胞癌などの疾患を引き起こし得る。

「抗癌剤」という用語は、癌の進行を予防又は阻害することができる化合物又は薬物を指す。このような薬物の例には、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニパシド、タキソール、コルヒチン、サイクロスポリンＡ、フェノチアジン又はチオキサンテール（ｔｈｉｏｘａｎｔｈｅｒｅ）が含まれる。

「抗真菌剤」という用語は、本発明による、３−ＡＰ、３−ＡＭＰ又は３−ＡＰ及び３−ＡＭＰのプロドラッグ以外の真菌感染を治療するために使用され得る化合物を表すために使用される。本発明に従う抗真菌剤には、例えば、テルビナフィン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、グリセオフルビン、ニスタチン、トルナフテート、カスポファンギン、アンフォテリシンＢ、リポソマールアンフォテリシンＢ及びアンフォテリシンＢ脂質複合体が含まれる。

「抗細菌剤」という用語は、その他の微生物の増殖を抑制するために微生物により産生される天然の抗生物質及び殺菌又は静菌活性の何れかを有する実験室で合成又は修飾される物質の両方を指す（例えば、β−ラクタム抗細菌剤、糖ペプチド、マクロライド、キノロン、テトラサイクリン及びアミノグリコシド）。一般に、抗細菌剤が静菌性である場合、その薬物が基本的に細菌細胞増殖を停止させる（しかし、その細菌を死滅させない。）ことを意味し；薬物が殺菌性である場合、その薬物が細菌細胞を死滅させる（及び細菌を死滅させる前に増殖を停止させ得る。）ことを意味する。

「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」又は「Ｃ_１−Ｃ_８アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、それぞれ、１から６個又は１から８個の炭素原子を含有する、飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基が含まれ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルの例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル基が含まれる。

「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」又は「Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、炭化水素部分が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、それぞれ２から６個又は２から８個の炭素原子を含有する、１個の水素原子の除去による炭化水素部分由来の１価基を示す。アルケニル基には、以下に限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル及びオクテニルなどが含まれる。

「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」又は「Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、炭化水素部分が少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、それぞれ２から６個又は２から８個の炭素原子を含有する、１個の水素原子の除去による炭化水素部分由来の１価基を示す。代表的なアルキニル基には、以下に限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれる。

「Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル」又は「Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、飽和炭素環式化合物が、それぞれ３から８個又は３から１２個の環原子を有する、１個の水素原子の除去による、単環又は多環式飽和炭素環式化合物由来の一価基を示す。Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルの例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロオクチルが含まれ；Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキルの例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。

「Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルケニル」又は「Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、炭素環式化合物が、それぞれ３から８個又は３から１２個の環原子を有する、１個の水素原子の除去により少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する単環又は多環式炭素環式化合物由来の一価基を示す。Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルケニルの例には、以下に限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれ；Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルケニルの例には、以下に限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれる。

「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどを含む、１又は２個の芳香環を有する単環、二環又は三環式炭素環系を指す。

「アリールアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、アリール環に連結されるＣ_１−Ｃ_３アルキル又はＣ_１−Ｃ_６アルキル残基を指す。例としては、以下に限定されないが、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから選択される、５から１５個の環原子を有する、単環、二環又は三環式芳香族基又は環を指し；環内に含有される何れのＮ又はＳも場合によっては酸化され得る。ヘテロアリールには、以下に限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが含まれる。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヘテロアリール環に連結される、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル又はＣ_１−Ｃ_６アルキル残基を指す。例としては、以下に限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。

「置換（される）」という用語は、本明細書中で使用される場合、以下に限定されないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、Ｎ_３、保護されたアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、−ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ハロ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ_２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ_２−Ｃ_１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル又は−Ｌ’−Ｒ’、（式中、Ｌ’はＣ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレン又はＣ_２−Ｃ_６アルキニレンであり、Ｒ’はアリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_１２シクロアルケニルを含む置換基での、それにおける水素原子の１、２又は３以上の、独立した置換を指す。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどがさらに置換され得ることを理解されたい。ある場合において、置換部分における各置換基は、さらに場合によっては、１以上の基（各基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ又は−ＮＨ_２から独立に選択される。）で置換される。

本発明によると、本明細書中に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリーの何れも、芳香族基の何らかの型であり得る。

本明細書中に記載の何らかのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル部分はまた、脂肪族基、脂環式基又は複素環基でもあり得ることを理解されたい。「脂肪族基」とは、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素又はその他の原子の何らかの組み合わせを含有し得、場合によっては不飽和、例えば二重及び／又は三重結合の１以上の単位を含有し得る非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分枝又は環状であり得、好ましくは、約１から約２４個の間の炭素原子、とりわけ約１から約１２個の間の炭素原子を含有する。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基には、例えば、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン及びポリイミンなど、が含まれる。このような脂肪族基はさらに置換され得る。本明細書中に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基の代わりに脂肪族基が使用され得ることを理解されたい。

「脂環式」という用語は、本明細書中で使用される場合、１個の水素原子の除去による、単環又は多環式飽和炭素環式化合物由来の一価の基を示す。例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。このような脂環式基はさらに置換され得る。

「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環式」という用語は、交換可能に使用され得、非芳香族３−、４−、５−、６−もしくは７−員環又は二環もしくは三環式基縮合系を指し、この場合、（ｉ）各環は、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１から３個の間のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各５−員環は０から１個の二重結合を有し、各６−員環は０から２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化され得、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は場合によっては四級化され得、（ｖ）上記環の何れも、ベンゼン環に縮合され得、（ｖｉ）残りの環原子は、場合によってはオキソ置換され得る炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基には、以下に限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル及びテトラヒドロフリルが含まれる。このような複素環基は、置換複素環を与えるためにさらに置換され得る。

当然のことながら、本発明の様々な実施形態において、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクロアルキルは、一価又は二価であるものとする。従って、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン、シクロアクリレン（ｃｙｃｌｏａｋｌｙｌｅｎｅ）、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン及びヘテロシクロアルキレン基は、上記定義に含まれるものであり、適正な価数を有する本明細書中の式を与えるために適用可能である。

「ヒドロキシ活性化基」という用語は、本明細書中で使用される場合、置換又は脱離反応などでの合成手順中にヒドロキシ基が脱離するようにヒドロキシ基を活性化させることが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。ヒドロキシ活性化基の例には、以下に限定されないが、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾエート及びホスホネートなどが含まれる。

「活性化ヒドロキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基を含む、上記で定義されるとおりのヒドロキシ活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。

「保護ヒドロキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む、以下で定義したようなヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。

「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指す。

本明細書中に記載の化合物は１以上の不斉中心を含有し、従って、鏡像異性体、ジアステレオマー及び、アミノ酸に対して、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として又は（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として絶対立体化学の点で定義され得るその他の立体異性形態が生じる。本発明は、全てのこのような可能な異性体ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むものとする。光学異性体は、本明細書中に記載の手順により、又はラセミ混合物を分割することにより、それらの個々の光学活性前駆体から調製され得る。クロマトグラフィーによるか又は繰り返し結晶化を行うか又はこれらの技術のある組み合わせにより（当業者にとって公知である。）、分割剤の存在下で、分割を行うことができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１）で見出すことができる。本明細書中に記載の化合物が、オレフミック二重結合又はその他の幾何学的非対称の中心を含有する場合及び別段の断りがない限り、この化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、全ての互変異性体形態もまた含まれるものとする。本明細書中で現れる何らかの炭素−炭素二重結合の配置は、単に便宜上選択されるものであり、文脈からそのように述べられない限り、特定の配置を指定するものではなく；従って、トランスとして本明細書中で適宜示される炭素−炭素二重結合は、シス、トランス又は何らかの割合でのこれら２つの混合物であり得る。

「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物を指す。従って、対象は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びモルモットなどを指す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合は、対象は本明細書中で患者を指す。

「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本明細書中で使用される場合、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な便益／リスク比に見合った、本発明のプロセスによって形成される化合物の塩を指す。医薬的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。

「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書中で使用される場合、合成手順中に望ましくない反応からヒドロキシ基を保護することが当技術分野で公知である不安定な化学成分を指す。この合成手順後に、本明細書に記載のようなヒドロキシ保護基を選択的に除去することができる。当技術分野で公知のヒドロキシ保護基は、全般的に、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．、Ｓ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている。ヒドロキシ保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが含まれる。本発明に対する好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、ベンゾイル（Ｂｚ又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５）及びトリメチルシリル（ＴＭＳ又は−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）である。

Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）において医薬的に許容可能な塩を詳細に記載している。それらの塩を本発明の化合物の最終的な単離及び精製中にインシトゥで又は遊離塩基官能基と適切な有機酸とを反応させることによって個別に調製することができる。医薬的に許容可能な塩の例には、以下に限定されないが、無毒性酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸により、又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸により、又はイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩が含まれる。その他の医薬的に許容可能な塩には、以下に限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる医薬的に許容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１から６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミン陽イオンが含まれる。

「アミノ保護基」という用語は、本明細書中で使用される場合、合成手順中に望ましくない反応からアミノ基を保護することが当技術分野で公知である不安定な化学部分を指す。この合成手順後に、本明細書に記載のようなアミノ保護基を選択的に除去することができる。当技術分野で公知のアミノ保護基は、全般的に、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている。アミノ保護基の例には、以下に限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。

本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容可能なエステル」という用語は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物又はその塩を残すものを含む、本発明のプロセスによって形成される化合物のエステルを指す。適切なエステル基には、例えば、医薬的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特に、各アルキル又はアルケニル部分が、有利には、６個以下の炭素原子を有する、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカンジオン酸由来のものが含まれる。特定のエステルの例には、以下に限定されないが、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩及びエチルコハク酸塩が含まれる。

「医薬的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、本明細書中で使用される場合、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応などがある、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な便益／リスク比に見合い、それらの意図する使用に有効である、本発明のプロセスによって形成される化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は、本発明の化合物の双性イオンの形態を指す。「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、本発明の式によって示される何らかの化合物を提供するための代謝手段によって（例えば加水分解によって）インビボで変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（編）、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、第５章、１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒＲｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＳｔｅｌｌａ（編）、ＰｒｏｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；及びＢｅｒｎａｒｄＴｅｓｔａ＆ＪｏａｃｈｉｍＭａｙｅｒ、「ＨｙｄｒｏｌｙｓｉｓＩｎＤｒｕｇａｎｄＰｒｏｄｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙＡｎｄＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ及び
Ｓｏｎｓ、Ｌｔｄ．（２００２）に記載されているように当技術分野で公知である。

「アシル」という用語は、以下に限定されないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸及び亜リン酸を含む酸から誘導された残基を含む。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート及び脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例には、以下に限定されないが、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリル及び２−ヒドロキシアセチルなどが含まれる。

「非プロトン性溶媒」という用語は、本明細書中で使用される場合、陽子活性に対して比較的不活性である、即ち、陽子供与体として作用しない溶媒を指す。例としては、以下に限定されないが、炭化水素、例えば、ヘキサン及びトルエンなど、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなど、複素環化合物、例えばテトラヒドロフラン及びＮ−メチルピロリジノンなど、及びエーテル、例えばジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなど、が挙げられる。このような溶媒は、当業者にとって周知であり、個々の溶媒又はその混合物は、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性及び好ましい温度範囲などの要因に依存して、具体的な化合物及び反応条件に対して好ましいものであり得る。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書において又は専門書、例えば、ＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６中の、ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓＰｈｙｓｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、ＪｏｈｎＡ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編、Ｖｏｌ．ＩＩ、で見出され得る。

「プロトン性有機溶媒」又は「プロトン性溶媒」という用語は、本明細書中で使用される場合、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなど、陽子を供与する傾向がある溶媒を指す。このような溶媒は、当業者にとって周知であり、個々の溶媒又はその混合物は、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性及び好ましい温度範囲などの要因に依存して、具体的な化合物及び反応条件に対して好ましいものであり得る。プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書において又は専門書、例えば、ＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６中の、ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓＰｈｙｓｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、ＪｏｈｎＡ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編、Ｖｏｌ．ＩＩ、で見出され得る。

本方法により想定される置換物及び可変物の組み合わせは、結果として安定な化合物が形成されるもののみである。「安定な」という用語は、本明細書中で使用される場合、製造を可能とするのに十分な安定性を保持し、本明細書中で詳述される目的に対して有用となるのに十分な時間（例えば、対象に対する治療的又は予防的投与）にわたり化合物の完全性を維持する化合物を指す。

合成される化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー又は再結晶化などの方法によってさらに精製することができる。さらに、所望の化合物を得るために、代替順序又は順番で、様々な合成段階を行い得る。さらに、本明細書中で記述される、溶媒、温度、反応時間などは、単に例示目的のためであり、反応条件を変化させることによって、本発明の所望の架橋大環状生成物が生成され得る。本明細書中に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基法（保護及び脱保護）には、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｅｈｓｉｓ、第２版、、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９５）に記載のものが含まれる。

本発明の化合物は、選択的生物学的特性を促進するために、本明細書中で述べられる合成手段を介して、付属する様々な官能基により修飾され得る。このような修飾には、ある生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を促進する、経口摂取し易くする、注射による投与を可能にするために溶解度を向上させる、代謝を変化させる、及び排泄速度を変化させるものが含まれる。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１以上の医薬的に許容可能な担体とともに処方される本発明の化合物の治療有効量を含む。本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容可能な担体」という用語は、無毒性の不活性な固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は何らかのタイプの製剤助剤を意味する。医薬的に許容可能な担体となり得る材料の一例は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座薬ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；ピロゲン不含水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液ならびに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒性の適合性のある潤滑剤ならびに、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸化剤も、処方者の判断に従い、組成物中に存在させ得る。本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによる場合）、口腔投与で又は経口もしくは鼻腔噴霧として、ヒト及びその他の動物に投与され得る。

本発明の医薬組成物は、経口、非経口投与により、吸入噴霧により、局所、直腸、鼻腔、口腔、膣投与又は移植リザーバーを介して、好ましくは経口投与又は注射による投与により、投与され得る。本発明の医薬組成物は、何らかの従来からの無毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含有し得る。ある場合において、処方される化合物又はその送達形態の安定性を向上させるために、医薬的に許容可能な酸、塩基又は緩衝物質で処方物のｐＨを調整し得る。非経口という用語には、本明細書中で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は点滴技術が含まれる。

経口投与のための液体投与形態には、医薬的に許容可能な、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、縣濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びそれらの混合物などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤以外に、本経口組成物にはまた、湿潤剤、乳化及び縣濁剤、甘味料、香味料及び香料などのアジュバントも含まれ得る。

注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性縣濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び縣濁剤を用いて公知の技術に従い処方され得る。滅菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒中の、滅菌注射用溶液、縣濁液又はエマルジョンでもあり得る。許容可能なビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、滅菌された固定油は、溶媒又は縣濁化剤として従来から使用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含め、あらゆる無刺激性の固定油が使用され得る。さらに、注射剤の調製において、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。

例えば、細菌を捕捉するフィルターを通じたろ過によって、又は使用前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射用媒体中で溶解もしくは分散され得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、注射製剤が滅菌され得る。

薬物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性が低い結晶又は非晶質物質の縣濁液を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、つまり、結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中で薬物を溶解又は縣濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって、作製される。ポリマーに対する薬物の比率及び使用される特定のポリマーの性質に従い、薬物の放出速度を制御することができる。その他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を封じ込めることによっても調製される。

直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは、周囲温度で固体であるが体温で液体となり、従って直腸又は膣腔で融解し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することにより調製され得る座薬である。経口投与のための固体投与形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体投与形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な医薬的に許容可能な賦形剤又は担体及び／又は：ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｒｅｔａｒｄｉｎｇａｇｅｎｔ）、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、投与形態は、緩衝剤も含み得る。

同様のタイプの固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟及び硬−充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。

本活性化合物はまた、上記のような１以上の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸剤及び顆粒の固体投与形態は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬処方技術分野で周知のその他のコーティングなどのコーティング及びシェルとともに調製され得る。このような固体投与形態において、本活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような投与形態はまた、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤及びその他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースも含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、この投与形態には緩衝剤も含まれ得る。これらは、場合によっては乳白剤を含有し得、活性成分のみをそれらが放出する、又は好ましくは腸管のある部分において、場合によっては遅延させるように、放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー性物質及びワックスが含まれる。

本発明の化合物の局所又は経皮投与のための投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入又はパッチが含まれる。本活性成分は、必要とされ得る場合、医薬的に許容可能な担体及び何らかの必要とされる保存料又は緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏剤、粉末及び溶液もまた、本発明の範囲内にあるものとして意図される。

軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。

粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、ハイドロクロロフルオロカーボン（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）などの通常の噴射剤をさらに含有し得る。

経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を可能にするさらなる長所を有する。このような投与形態は、適正な媒体中で本化合物を溶解又は調剤することによって調製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を越えていく化合物の流れを増加させるためにも使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することによるか又はポリマー性マトリクスもしくはジェル中で本化合物を分散させることによるかの何れかで制御され得る。

抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量又は投与量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは約１から約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であり得る。阻害量又は投与量はまた、投与経路ならびにその他の薬物との併用の可能性に依存しても異なる。

本発明の治療方法によると、ウイルス感染は、ヒト又は下等動物などの対象において、所望の結果を達し得るのに必要な量で、及び必要な時間にわたって、本発明の化合物の抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量又は阻害量を対象に投与することによって治療又は予防される。本発明のさらなる方法は、所望の結果を達成するのに必要な量で、及び必要な時間にわたって、本発明の組成物の化合物の阻害量で生体試料を治療することである。

本明細書で使用される場合、本発明の化合物の「抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量」という用語は、生体試料又は対象におけるウイルス量を減少（例えば、結果として少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％及び最も好ましくは少なくとも９０％又は９５％、ウイルス量を減少）させるような化合物の十分量を意味する。医薬技術分野でよく理解されるように、本発明の化合物の抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量は、何らかの医薬治療に適用可能である合理的な便益／リスク比にあるものである。

本発明の化合物の「阻害量」という用語は、生体試料又は対象におけるＣ型肝炎ウイルス量を減少（例えば、結果として、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％及び最も好ましくは少なくとも９０％又は９５％、ウイルス量を減少）させるのに十分な量を意味する。本発明の化合物のこの阻害量が対象に投与される場合、医師によって判断されるような何らかの医薬治療に適用可能である合理的な便益／リスク比であることが理解される。「生体試料」という用語は、本明細書中で使用される場合、対象に対する投与が意図される生体起源の物質を意味する。生体試料の例には、以下に限定されないが、血液及び、血漿、血小板及び血液細胞の小集団などの血液成分；腎臓、肝臓、心臓、肺などの器官；精子及び卵子；骨髄及びその成分；又は幹細胞が含まれる。従って、本発明の別の実施形態は、生体試料と、本発明の化合物又は医薬組成物の阻害量とを接触させることによってこの生体試料を治療する方法である。

対象の状態が改善されたら、必要な場合は、本発明の化合物、組成物又は組み合わせの維持用量を投与することができる。続いて、投与量もしくは投与頻度又はその両方を、症状と相関させて、改善状態が維持されるレベルまで減少させることができ、症状が所望のレベルまで軽減された際は治療を停止するべきである。しかし、対象は、疾患の症状が再発したら、長期的に断続的治療を必要とし得る。

しかし、本発明の化合物及び組成物の全日投与量は、適切な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されることが理解されよう。何らかの特定の患者に対する具体的な阻害用量は、治療される障害及び障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事；投与時間、投与経路及び使用される具体的な化合物の排泄速度；治療持続時間；使用される具体的な化合物と併用又は同時投与される薬物；ならびに医薬技術分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。

単一又は分割用量で対象に投与される本発明の化合物の総１日阻害用量は、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０１から５０ｍｇ、又はより一般的には体重１ｋｇ当たり０．１から２５ｍｇの量であり得る。単回投与組成物は、１日用量を構成する量又はその分量を含有し得る。一般に、本発明による治療計画は、単回投与又は複数回投与で、このような治療を必要とする患者に、１日当たり本発明の化合物約１０ｍｇから約１０００ｍｇを投与することを含む。

別段の定義がない限り、本明細書中で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者にとって一般に知られる意味と一致する。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許、公開特許出願及びその他の参考文献は、それらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる。

略語
続くスキーム及び実施例の記述で使用されている略語は次のとおりである。

アセトニトリルに対して、ＡＣＮ；
アセチルに対して、Ａｃ；
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルに対して、Ｂｏｃ；
ベンゾイルに対して、Ｂｚ；
ベンジルに対して、Ｂｎ；
カルボニルジイミダゾールに対して、ＣＤＩ；
ジベンジリデンアセトンに対して、ｄｂａ；
１，１’−カルボニルジイミジゾールに対して、ＣＤＩ；
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンに対して、ＤＢＵ；
ジクロロメタンに対して、ＤＣＭ；
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートに対して、ＤＩＡＤ；
ジメチルアミノピリジンに対して、ＤＭＡＰ；
ジメチルホルムアミドに対して、ＤＭＦ；
ジメチルスルホキシドに対して、ＤＭＳＯ；
ジフェニルホスフィノブタンに対して、ｄｐｐｂ；
酢酸エチルに対して、ＥｔＯＡｃ；
２−（７−Ａｚａ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートに対して、ＨＡＴＵ；
イソプロパノールに対して、ｉＰｒＯＨ；
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドに対して、ＮａＨＭＤＳ；
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドに対して、ＮＭＯ；
メタノールに対して、ＭｅＯＨ；
フェニルに対して、Ｐｈ；
二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）に対して、ＰＯＰｄ；
テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩に対して、ＴＢＡＨＳ；
トリエチルアミンに対して、ＴＥＡ；
テトラヒドロフランに対して、ＴＨＦ；
トリフェニルホスフィンに対して、ＴＰＰ；
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンに対して、Ｔｒｉｓ；
２−メルカプトエタノールに対して、ＢＭＥ；
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートに対して、ＢＯＰ；
シクロオクタジエンに対して、ＣＯＤ；
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドに対して、ＤＡＳＴ；
６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホラミダイトに対して、ＤＡＢＣＹＬ；
ジクロロメタンに対して、ＤＣＭ；
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートに対して、ＤＩＡＤ；
ジイソブチルアルミニウム水素化物に対して、ＤＩＢＡＬ−Ｈ；
ジイソプロピルエチルアミンに対して、ＤＩＥＡ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンに対して、ＤＭＡＰ；
エチレングリコールジメチルエーテルに対して、ＤＭＥ；
ダルベッコ改変イーグル培地に対して、ＤＭＥＭ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対して、ＤＭＦ；
ジメチルスルホキシドに対して、ＤＭＳＯ；
５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸に対して、ＥＤＡＮＳ；
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩に対して、ＥＤＣＩ又はＥＤＣ；
酢酸エチルに対して、ＥｔＯＡｃ；
Ｏ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートに対して、ＨＡＴＵ；
ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）に対して、Ｈｏｖｅｙｄａ’ｓＣａｔ．；
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；
メシルに対して、Ｍｓ；
酢酸エチルに対して、ＥｔＯＡｃ；
グラムに対して、ｇ；
時間に対して、ｈ；
Ｎ−４−メチルモルホリンに対して、ＮＭＭ；
ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートに対して、ＰｙＢｒＯＰ；
フェニルに対して、Ｐｈ；
閉環メタセシスに対して、ＲＣＭ；
逆転写に対して、ＲＴ；
逆転写ポリメラーゼ連鎖反応に対して、ＲＴ−ＰＣＲ；
トリエチルアミンに対して、ＴＥＡ；
トリフルオロ酢酸に対して、ＴＦＡ；
メタノールに対して、ＭｅＯＨ；
ミリグラムに対して、ｍｇ；
分に対して、ｍｉｎ；
質量分析に対して、ＭＳ；
核磁気共鳴に対して、ＮＭＲ；
室温に対して、ｒｔ；
テトラヒドロフランに対して、ＴＨＦ；
薄層クロマトグラフィーに対して、ＴＬＣ；
トリフェニルホスフィンに対して、ＴＰＰ又はＰＰｈ_３；
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルに対して、ｔＢＯＣ又はＢｏｃ；及び
４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンに対して、Ｘａｎｔｐｈｏｓ。

合成方法
本発明の化合物が調製され得る方法を例示する次の合成スキーム（これらは、単なる例示であり本発明の範囲を限定するものではない。）に関連して、本発明の化合物及びプロセスがよりよく理解されよう。開示される実施形態に対する様々な変更及び改変は、当業者にとって明白であり、以下に限定されないが、本発明の、化学構造、置換基、誘導体、式及び／又は方法に関するものを含むこのような変更及び改変は、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。

スキーム１．
スキーム１は、中間体（１−５）の合成を記載する。カップリング反応を介して、Ｂｏｃ−アミノ酸（１−１）及びｃｉｓ−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１−２）からジペプチド前駆体（１−３）を合成した。テトラゾール中間体（１−５）及び（１−６）は、光延反応を用いて調製することができる。光延反応に対するさらなる詳細については、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８１、１−２８；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２９、１−１６２（１９８３）；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、ＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＩｎｔ．２８、１２７−１６４（１９９６）；及びＪ．Ａ．Ｄｏｄｇｅ、Ｓ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ、ＲｅｃｅｎｔＲｅｓ．Ｄｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１、２７３−２８３（１９９７）を参照のこと。あるいは、中間体（１−５）及び（１−６）は、以下に限定されないが、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、臭素又はヨウ素などの適切な離脱基へとヒドロキシ中間体（１−３）を変換することにより、活性化ヒドロキシル基のＳＮ２置換を通じて調製することができる。

スキーム２は、テトラゾール類似体（２−３）の一般的合成方法を記載する。中間体（２−１）は、適切なアシル基でアシル化することができる。ルテニウムに基づく触媒での閉環メタセシス（閉環メタセシスに対するさらなる詳細については、最近の概説：Ｇｒｕｂｂｓら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９５、２８、４４６；Ｓｈｒｏｃｋら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９９、５５、８１４１；Ｆｕｒｓｔｎｅｒ、Ａ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００、３９、３０１２；Ｔｍｋａら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１、３４、１８；及びＨｏｖｅｙｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１、７、９４５参照。）とこれに続く加水分解により、所望の中間体（２−２）を得た。任意の水素化及びカップリング反応を通じて、スルホンイミド類似体（２−３）を調製した。

スキーム３は、炭素−連結テトラゾールの一般的な合成法を例示する。市販のニトリル３−１をＮａＮ_３で処理してテトラゾール３−２を得て、標準的なアミノ酸カップリング条件下でこれを３−３に変換した。Ｃｕ（ＯＡｃ）_２又はその他の金属触媒を用いて、化合物３−３をアリールブロン酸（ａｒｙｌｂｒｏｎｉｃａｃｉｄ）とカップリングさせた。長鎖クロロホメート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｍａｔｅ）の導入によって、ジエン３−５が得られ、ＲＣＭ条件下でこれを首尾よく環状化合物３−６に変換した。Ｐ１の最終カップリングによって、所望の炭素−連結テトラゾール３−７が得られた。あるいは、３−６の水素化と続くＰ１のカップリングによって、飽和大環状環のある化合物３−８が得られた。

続く実施例（これらは単なる例示であり本発明の範囲を限定するものではない。）と組み合わせて、本発明の化合物及びプロセスがよりよく理解されよう。開示される実施形態に対する様々な変更及び改変は、当業者にとって明白であり、以下に限定されないが、本発明の、化学構造、置換基、誘導体、式及び／又は方法に関するものを含むこのような変更及び改変は、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。

ジペプチド中間体（１−３）の合成：

１５ｍＬＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｌ−ｔ−ブチルグリシン（５．２ｇ）及び市販のｃｉｓ−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＰ（１１ｍＬ）及びＨＡＴＵ（９．１ｇ）を添加した。ＲＴで一晩カップリングを行った。２００ｍＬＥｔＯＡｃで反応混合物を希釈し、続いて５％クエン酸（２ｘ２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）、１ＭＮａＨＣＯ_３（４ｘ２０ｍＬ）及び塩水（２ｘ１０ｍＬ）でそれぞれ抽出物を洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の産物７．０ｇを得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．２８［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

段階１ａ：
ＴＨＦ中のジペプチド（１−３）２００ｍｇ、５−（２−アリルオキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１１０ｍｇ）及びＰＰｈ_３（１６１ｍｇ）の溶液に０℃でＤＩＡＤ（１０５μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の産物２２０ｍｇを得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．４１［Ｍ＋Ｈ］。

段階１ｂ：
５ｍＬ４ＮＨＣＬ／ジオキシン中の段階１ａからの化合物の溶液をＲＴで１ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで２回蒸発させた。所望の産物を直接次の段階で使用した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．３３［Ｍ＋Ｈ］。

段階１ｃ：
２ｍＬＤＣＭ中の段階１ｂからの化合物（１００ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２０μＬ）及びアリルクロロギ酸（５５μＬ）を添加した。ＲＴで１ｈ、反応混合物を撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。１％ＨＣｌ、１ＭＮａＨＣＯ_３、水、塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望の産物３２５ｍｇを得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７．５３［Ｍ＋Ｈ］。

段階１ｄ：
Ｎ_２を泡立てて通気することによって５０ｍＬＤＣＭ中の段階１ｃからの化合物の溶液を脱酸素処理した。次に、Ｈｏｖｅｙｄａの第一世代触媒（５ｍｏｌ％ｅｑ．）を固形物として添加した。Ｎ_２雰囲気下で１２時間、反応物を還流させた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．４５［Ｍ＋Ｈ］。

段階１ｅ：
ジオキサン５ｍＬ及び１ＮＬｉＯＨ水溶液２ｍＬ中で段階１ｄからの化合物（９０ｍｇ）を溶解させた。得られた反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を５％クエン酸で酸性化し、１０ｍＬＥｔＯＡｃで抽出し、水２ｘ２０ｍＬで洗浄した。溶媒を蒸発させ、次の段階で残渣を直接使用した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．３２［Ｍ＋Ｈ］。

段階１ｆ：
ＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｄ−β−ビニルシクロプロパンアミノ酸（４．５）の溶液に、ＣＤＩ（３．９７ｇ）を添加した。反応混合物を４０℃で１ｈ撹拌し、次いでシクロプロピルスルホンアミド（４．６６ｇ）及びＤＢＵ（５．７８ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１ＭＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４ＮＨＣｌ／ジオキサン中で残渣を溶解させた。反応物をＲＴで１ｈ撹拌し、次いで真空下で濃縮した。さらに精製せずに、得られた固形物を次の段階で使用した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．１０［Ｍ＋Ｈ］。

段階１ｇ：１ａｔｍＨ_２雰囲気下にて、ＤＣＭ中の１０％Ｐｄ−Ｃを用いて段階１ｆからの化合物を水素化した。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、次いでろ過した。ろ過物を真空濃縮した。残渣は次の段階で使用できる状態であった。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．１３［Ｍ＋Ｈ］。

段階１ｈ：２ｍＬＤＭＦ中の段階Ｉｅからの化合物（４０ｍｇ）及び段階Ｉｆからの化合物（３３ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８６μＬ）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ）を添加した。ＲＴで一晩カップリングを行った。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて、１％ＨＣｌ、水、１ＭＮａＨＣＯ_３及び塩水でそれぞれで抽出物を洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。ＨＰＬＣにより残渣を精製し、所望の産物を得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９７．５０［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

段階２ａ：
１ａｔｍのＨ_２雰囲気下にて、ＤＣＭ中の１０％Ｐｄ−Ｃを用いて段階１ｅからの化合物を水素化した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでろ過した。ろ過物を真空濃縮した。残渣は次の段階で使用できる状態であった。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．３８［Ｍ＋Ｈ］。

段階２ｂ：
２ｍＬＤＭＦ中の段階２ａからの化合物（３０ｍｇ）及び段階１ｆからの化合物（３０ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６０μＬ）及びＨＡＴＵ（３５ｍｇ）を添加した。ＲＴで一晩、カップリングを行った。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて抽出物を１％ＨＣｌ、水、１ＭＮａＨＣＯ_３及び塩水でそれぞれ洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。ＨＰＬＣにより残渣を精製し、所望の産物を得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９９．４８［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１及び２に記載の同様の手順に従い、実施例３から実施例２６を調製した。

（実施例３）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１１．４３［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例４）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２５．４８［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例５）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２７．４８［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例６）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５３．２０［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例７）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５５．１８［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例８）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６７．４５［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例９）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６９．４５［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１０）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３９．１２［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１１）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４１．１８［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１２）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５３．１７［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１３）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２５．２６［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１４）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２７．３６［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１５）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７０９．４０［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１６）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１１．４７［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１７）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１１．１８［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１８）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１３．２８［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例１９）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ_２ＣＨ_３及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１５．２９［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２０）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５３．５３［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２１）
Ｌ＝

Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ_２及び
Ｇ＝

である、式ＩＸの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５５．２４［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１又は２に記載の手順に従い、実施例２２から実施例４９（式ＩＸ）を調製する。

（段階５０）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物

段階５０Ａ．５０ａ（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍＬ）を含有する密封試験管に、ＮａＮ_３（１．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ・ＨＣｌ（４．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１１０℃で２０ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）の溶液を反応混合物に添加し、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。１０％クエン酸をゆっくりと添加し、ｐＨを６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで蒸発させた。溶出相としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、化合物５０ｂを油状物質（２．８ｇ）として得た。

段階５０Ｂ．実施例１と同様の手順により５０ｂから化合物５０ｃを調製した。

段階５０Ｃ．ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中の５０ｃ（３００ｍｇ、１ｅｑ）の溶液を５０ｄ（４００ｍｇ、３ｅｑ）、ピリジン（２５０μＬ、３ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（３５０ｍｇ、２．５ｅｑ）、分子ふるい４Ａ（１．０ｇ）で処理した。反応混合物を室温にて大気下で２４時間撹拌し、次いでセライトを通じてろ過した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、化合物５０ｄ（１４５ｍｇ）を得た。

段階５０Ｄ−Ｆ．実施例１と同様の手順により、５０ｄから化合物５０を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２５．３８［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例５１）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

実施例５０に記載の同様の手順に従い、化合物５０ｅから表題化合物を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２５．３８［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例５２）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５３．２２［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例５３）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

段階５３Ａ．ＥｔＯＡｃ中の５０ｇ（１０ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、１０ｗｔ％）の混合物をＨ_２バルーン下で１２時間撹拌し、セライトを通じてろ過し、濃縮した。

段階５３Ｂ．段階５０Ｆと同様の手順により、段階５３Ａの生成物から化合物５３を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２７．３９［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例５４）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

実施例５３に記載の同様の手段に従い、化合物５１から表題化合物を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４１．４２［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例５５）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

実施例５３に記載の同様の手段に従い、化合物５２から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４１．４２［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例５６）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

実施例５０に記載の同様の手段に従い、対応するブロン酸（ｂｒｏｎｉｃａｃｉｄ）を用いて化合物５０ｃから表題化合物を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９５．４６［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例５７）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７０９．１１［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例５８）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２３．８８［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例５９）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

実施例５３に記載の同様の手段に従い、化合物５６から表題化合物を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９７．８４［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例６０）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

実施例５３に記載の同様の手段に従い、化合物５７から表題化合物を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１１．４２［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例６１）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

実施例５３に記載の同様の手段に従い、化合物５８から表題化合物を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２５．４７［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例６２）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３９．３９［Ｍ＋Ｈ］。

（実施例６３）
Ｊ−Ｂ−Ｘ＝

Ｌ＝ｔブチル、Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２及びＧ＝

である、式Ｘの化合物。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５３．３５［Ｍ＋Ｈ］。

実施例６４から実施例８４（式Ｘ）は、実施例５０又は５３に記載の手順に従い調製する。

本発明の化合物は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対して強力な阻害特性を示す。次の実施例は、抗ＨＣＶ効果について本発明の化合物を試験することができるアッセイを記載する。

（実施例８５）
ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼ酵素アッセイ
分子内消光蛍光性物質を用いて、ＨＣＶプロテアーゼ活性及び阻害をアッセイする。ＤＡＢＣＹＬ及びＥＤＡＮＳ基を短いペプチドの反対側の末端に連結する。タンパク質分解性切断の際に、ＤＡＢＣＹＬ基によるＥＤＡＮＳ蛍光の消光が解除される。３５５ｎｍの励起波長及び４８５ｎｍの発光波長を用いて、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＦｌｕｏｒｏｍａｘ（又は同等物）により蛍光を測定した。

ＮＳ４Ａ補因子（最終酵素濃度１から１５ｎＭ）と連結された全長ＮＳ３ＨＣＶプロテアーゼ１ｂを用いて、Ｃｏｒｎｉｎｇの白色のｈａｌｆ−ａｒｅａ９６ウェルプレート（ＶＷＲ２９４４４−３１２［Ｃｏｒｎｉｎｇ３６９３］）中でアッセイを行う。アッセイ緩衝液に１０μＭＮＳ４Ａ補因子Ｐｅｐ４Ａ（Ａｎａｓｐｅｃ２５３３６又は社内、ＭＷ１４２４．８）を添加する。ＲＥＴＳ１（Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ（ＥＤＡＮＳ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−（ＤＡＢＣＹＬ）−ＮＨ_２、ＡｎａＳｐｅｃ２２９９１、ＭＷ１５４８．６）を蛍光性ペプチド基質として使用する。アッセイ緩衝液には、ｐＨ７．５の５０ｍＭＨｅｐｅｓ、３０ｍＭＮａＣｌ及び１０ｍＭＢＭＥが含有された。阻害剤の非存在下及び存在下で、室温にて３０分間にわたり酵素反応を続ける。

ペプチド阻害剤ＨＣＶＩｎｈ１（Ａｎａｓｐｅｃ２５３４５、ＭＷ７９６．８）Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−ＯＨ、［−２０℃］及びＨＣＶＩｎｈ２（Ａｎａｓｐｅｃ２５３４６、ＭＷ９１３．１）Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｄｉｆ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−ＯＨを参照化合物として使用した。

式２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）^ΛＤ）））を使用して、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）においてＸＬＦｉｔを用いてＩＣ５０値を計算した。

（実施例８６）
細胞に基づくレプリコンアッセイ
細胞株（ＨＣＶＣｅｌｌＢａｓｅｄＡｓｓａｙ）おけるＨＣＶレプリコンＲＮＡの定量
ＨＣＶレプリコン（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８５：１１０−１１３、１９９９）を有するＨｕｈ−１１−７又はＨｕｈ９−１３を含む細胞株を９６ウェルプレートに５ｘ１０^３個／ウェルになるように播種し、ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン−ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を含有する培地を与えた。３７℃で５％ＣＯ_２培養器中で細胞を温置する。温置が終了したら、ＱｉａｇｅｎＲｎｅａｓｙ９６Ｋｉｔ（カタログ番号７４１８２）を用いて細胞からトータルＲＮＡを抽出し、精製する。ＨＣＶ特異的プローブ（下記）により十分な物質が検出され得るようにＨＣＶＲＮＡを増幅するために、ＨＣＶに特異的なプライマー（下記）は、ＴａｑＭａｎＯｎｅ−ＳｔｅｐＲＴ−ＰＣＲＭａｓｔｅｒＭｉｘＫｉｔ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号４３０９１６９）を用いた、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるＨＣＶＲＮＡの逆転写及びｃＤＮＡの増幅の両方を媒介する。ＨＣＶゲノムのＮＳ５Ｂ領域に位置するＲＴ−ＰＣＲプライマーのヌクレオチド配列は次のとおりである：
ＨＣＶフォワードプライマー「ＲＢＮＳ５ｂｆｏｒ」
５’ＧＣＴＧＣＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴ：
ＨＣＶリバースプライマー「ＲＢＮＳ５Ｂｒｅｖ」：
５’ＣＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＣＣＧＣＡＴＡＣ。

蛍光レポーター色素及び消光色素で標識されているプローブがＰＣＲ反応中にプロセシングされる場合に発光される蛍光を検出するＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＡＢＩ）Ｐｒｉｓｍ７７００ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＳＤＳ）を用いて、ＲＴ−ＰＣＲ産物の検出を行う。ＰＣＲの各サイクル中に蛍光量の増加を測定し、これはＲＴ−ＰＣＲ産物量の増加を反映する。具体的に、定量は、閾値サイクルに基づき、増幅プロットは所定の蛍光閾値と交差する。既知の標準物質との試料の閾値サイクルの比較により、異なる試料における相対的鋳型濃度を高感度で測定することが可能となる（ＡＢＩＵｓｅｒＢｕｌｌｅｔｉｎ＃２、１９９７年１２月１１日）。ＡＢＩＳＤＳプログラムバージョン１．７を用いてデータを分析する。既知のコピー数のＨＣＶＲＮＡ標準物質の標準曲線を用いることによって、相対鋳型濃度をＲＮＡコピー数に変換することができる（ＡＢＩＵｓｅｒＢｕｌｌｅｔｉｎ＃２、１９９７年１２月１１日）。

次の標識化プローブを用いてＲＴ−ＰＣＲ産物を検出した：
５’ＦＡＭ−ＣＧＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＴＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ
ＦＡＭ＝蛍光レポーター色素。
ＴＡＭＲＡ：＝消光色素。

４８℃で３０分間ＲＴ反応を行い、次いでＰＣＲを行う。ＡＢＩＰｒｉｓｍ７７００ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍにおけるＰＣＲ反応に対して使用されるサーマルサイクラーパラメーターは、９５℃で１０分間を１サイクル、続いて９５℃で１５秒での１回の温置及び６０℃で１分間での第二の温置をそれぞれ含む３５サイクルである。

細胞ＲＮＡ内の内部対照分子に対してデータを正規化するために、細胞メッセンジャーＲＮＡグリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）において、ＲＴ−ＰＣＲを行う。ＧＡＰＤＨコピー数は使用される細胞株において非常に安定している。ＨＣＶコピー数が決定される全く同じＲＮＡ試料において、ＧＡＰＤＨＲＴ−ＰＣＲを行う。ＧＡＰＤＨプライマー及びプローブならびにコピー数を決定するための標準物質は、ＡＢＩＰｒｅ−ＤｅｖｅｌｏｐｅｄＴａｑＭａｎＡｓｓａｙＫｉｔ（カタログ番号４３１０８８４Ｅ）に含有される。ＨＣＶＲＮＡ複製の阻害について評価される化合物の活性を計算するために、ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨＲＮＡの比を使用する。

レプリコン含有Ｈｕｈ−７細胞株におけるＨＣＶ複製の阻害剤としての化合物の活性（細胞に基づくアッセイ）
０％阻害対照及び１００％阻害対照に曝露された細胞に対する化合物に対して曝露された細胞においてＧＡＰＤＨに対して正規化されたＨＣＶＲＮＡの量を比較することによって（例えばＨＣＶ／ＧＡＰＤＨの比）、Ｈｕｈ−１１−７又は９−１３細胞におけるＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルにおける特異的抗ウイルス化合物の効果を調べる。具体的に、９６ウェルプレートに５ｘ１０^３個の細胞／ウェルで細胞を播種し、１）１％ＤＭＳＯ（０％阻害対照）を含有する培地、２）培地中の１００国際単位、ＩＵ／ｍＬインターフェロン−α２ｂ／１％ＤＭＳＯ又は３）化合物の固定濃度を含有する培地／１％ＤＭＳＯの何れかと温置する。次に上述のような９６ウェルプレートを３７℃で３日間（一次スクリーニングアッセイ）又は４日間（ＩＣ５０の決定）、温置する。％阻害は、
％阻害＝［１００−（（Ｓ−Ｃ２）／Ｃ１−Ｃ２））］ｘ１００（式中、Ｓ＝試料中の、ＨＣＶＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨＲＮＡコピー数の比；
Ｃ１＝０％阻害対照中の、ＨＣＶＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨＲＮＡコピー数の比（培地／１％ＤＭＳＯ）；及び
Ｃ２＝１００％阻害対照中の、ＨＣＶＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨＲＮＡコピー数の比（１００ＩＵ／ｍＬインターフェロン−α２ｂ）として定義される。

３対数単位にわたる連続３倍希釈の化合物（１０μＭの具体的化合物の最高濃度で開始し、０．０１μＭの最低濃度で終了）をウェルに添加することにより、阻害剤の用量反応曲線を作成する。ＩＣ５０値がこの曲線の直線部分にない場合、さらなる希釈系列（例えば１μＭから０．００１μＭ）を行う。上述のように、ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ「ＸＬＦｉｔ」を用いて、ＩＤＢＳＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅプログラム（Ａ＝１００％阻害値（１００ＩＵ／ｍＬインターフェロン−α２ｂ）、Ｂ＝０％阻害対照値（培地／１％ＤＭＳＯ）及びＣ＝曲線の中間点（Ｃ＝（Ｂ−Ａ／２）＋Ａとして定義されるように）に基づき、ＩＣ５０を決定する。Ａ、Ｂ及びＣ値は、９６ウェルプレートの各ウェル中の各試料に対して決定されるように、ＨＣＶＲＮＡ／ＧＡＰＤＨＲＮＡの比として表す。各プレートに対して、１００％及び０％阻害値を定義するために、４ウェルの平均を使用する。

上記アッセイで代表的化合物を試験した。本明細書中で開示される例示的化合物は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ酵素アッセイで＜＝０．２ｎＭ−１００ｎＭの範囲、細胞に基づくレプリコンアッセイにおいて＜＝０．２ｎＭ−１０００ｎＭの範囲の活性を有することが分かった。

様々な好ましい実施形態について本発明を説明してきたが、これらに限定されるものではなく、当業者は、本発明の精神及び添付の特許請求の範囲内でそれらにおいて変更及び改変がなされうることを認識しよう。

Claims

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物：

（式中、
Ａは、存在しないか又は−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ_１）−又は−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ_１）−からなる群から選択され、
Ｒ_１は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｊは、−Ｃ（Ｒ_２Ｒ_３）−、−Ｏ−又は−ＮＲ_４−からなる群から選択され、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から独立に選択され、
Ｂは、
（ｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；
（ｉｉｉ）−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；
（ｉｖ）−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル；
（ｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｘは、存在しないか又は
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル；
（ｉｖ）−Ｗ−Ｒ_５（式中、Ｗは存在しないか又は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｍｅ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−から選択され；Ｒ_５は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｃ）複素環又は置換複素環；
（ｄ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニルからなる群から選択される。）
からなる群から選択され、
Ｌは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｚは、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ＳＲ_６；
（ｉｉｉ）ＯＲ_６；
（ｉｖ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｖ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｖｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｒ_６は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｇは、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−Ｒ_７、−ＮＨ（ＳＯ_２）ＮＲ_８Ｒ_９ＯＲ_８及びＮＲ_８Ｒ_９からなる群から選択され、
Ｒ_７は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｒ_８及びＲ_９は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキル；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；Ｏ、Ｓ又はＮから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子をそれぞれが含有する、置換−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル又は置換−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル；−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル又は置換−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルケニル
からなる群から独立に選択され、
ｍ＝０、１又は２であり、
ｎ＝１、２又は３であり、
ｋ＝１、２又は３である。）。
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの化合物

である、請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグ（式中、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｘ、Ｚ及びＧは、請求項１で定義される前出物において定義されるとおりである。）。
式ＩＸの化合物（式中、Ｌ、Ｊ−Ｂ−Ｘ、Ｚ及びＧは、表１で表される。）から選択される、請求項１に記載の化合物：
式Ｘの化合物（Ｌ、Ｊ−Ｂ−Ｘ、Ｚ及びＧは、表２で表される。）から選択される、請求項１に記載の化合物：
医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、エステルもしくはプロドラッグの阻害量を含む、医薬組成物。
請求項５に記載の医薬組成物の阻害量を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス感染を治療する方法。
ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルス感染である、請求項６に記載の方法。
請求項５に記載の医薬組成物のＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害量を供給することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
さらなる抗Ｃ型肝炎ウイルス薬を同時に投与することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
前記さらなる抗Ｃ型肝炎ウイルス薬が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リババリン及びアダマンチンからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
前記さらなる抗Ｃ型肝炎ウイルス薬が、Ｃ型肝炎ウイルスヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ又はＩＲＥＳの阻害剤である、請求項９に記載の方法。
別の抗ＨＣＶ薬をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤又は配列内リボソーム進入部位阻害剤から選択される薬物をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
ペグ化されたインターフェロンをさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
別の抗ウイルス、抗細菌、抗真菌又は抗癌剤又は免疫調節剤をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。