CN101754970B - 用于治疗丙型肝炎的大环吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类可用作病毒蛋白酶抑制剂，特别是丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的式(I)的大环化合物，其中R7、A、Ar、B、D、F、M、Q1、Q2、W、X、Y和Z如说明书所定义。还提供了这类大环化合物的合成方法和用于治疗或预防HCV感染的方法。

Description

用于治疗丙型肝炎的大环吲哚衍生物
本发明涉及大环吲哚化合物，涉及含有它们的药物组合物，涉及它们在丙型肝炎感染的预防和治疗中的用途，并涉及制备此类化合物和组合物的方法。
丙型肝炎(HCV)是病毒感染引起的。至今对HCV感染尚无适当治疗方法，但在哺乳动物体内，特别是人体内抑制其RNA聚合酶被认为是有益的。
公开的国际申请WO2006/046030和WO2006/046039(均为Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P.Angeletti SpA)公开了可用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的某些四环吲哚衍生物：
Figure G2008800250052D00011
其中R1、R2、A、Ar、W、X、Y和Z定义在该文中。公开的国际申请WO2007/029029和WO2007/054741(均为Istituto Di Ricerche DiBiologia Molecolare P.Angeletti SpA)公开了可用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的结构相关的四环吲哚衍生物。
我们现在已经发现了一类可用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的大环吲哚衍生物。
由此，本发明提供式(I)的化合物及其可药用盐：
Figure G2008800250052D00012
其中Ar是含有至少一个芳环的部分并具有任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6、9或10个环原子，Q1是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、CONRaRb、(CH2)0-3NRaRb、O(CH2)1-3NRaRb、O(CH2)0-3CONRaRb、O(CH2)0-3芳基、O(CH2)0-3杂芳基、O(CReRf)芳基、O(CReRf)杂芳基或OCHRcRd；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；或Ra、Rb和与它们相连的氮原子形成具有4至7个环原子的杂脂族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或Rc与Rd通过选自N、O和S的杂原子连接形成具有4至7个环原子的杂脂族环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；且其中所述烷基、烷氧基和芳基任选被卤素或羟基取代；Re是氢或C1-6烷基；Rf是氢、C1-6烷基；Q2是氢、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选被卤素或羟基取代；或Q1和Q2可以通过键或选自N、O和S的杂原子连接形成具有4至7个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
A是C3-6烷基或C2-6链烯基，或A是具有3至8个环原子的非芳族环，其中所述环可以含有双键和/或可以含有O、S、SO、SO2或NH部分，或A是具有4至8个环原子的非芳族双环部分，且A任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
D是N或CR8；R8是氢、氟、氯、C1-4烷基、C2-4链烯基或C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基和C1-4烷氧基任选被羟基或氟取代；
W是键、C＝O、O、S(O)0-2或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-；
Y是键、C＝O、O、-CR14R15-或NR14；
Z是键、C＝O、O、S(O)0-2、-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10；
且W、Y和Z中无一、有一个或两个是键；
X是-C(R9)-或N；
R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、羟基、氟、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、具有4至7个环原子的杂脂族环，该环可以含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基(CH2)0-3NR16R17、C(O)(CH2)0-3NR16R17、NHC(O)(CH2)0-3NR16R17、O(CH2)1-3NR16R17、S(O)0-2(CH2)0-3NR16R17和C(O)(CH2)0-3OR16；或R10、R14和R9之一连接到R20或R21上以形成具有4至10个原子的环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；或者，当X是-CR9-且Z是-CR10R11-或NR10时，R10连接到R9上以形成任选被C1-4烷基取代的-(CH2)-1-4基团；或当X是-CR9-时，R9与连接基M的原子连接形成具有4-7个环原子的脂族环，所述脂族环任选含有一个或两个选自O、N或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢、C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；或R16、R17和与它们相连的氮原子形成具有4至7个环原子的杂脂族环，该环可任选含有1或2或更多个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，且该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R18和R19独立地选自氢和C1-6烷基；或R18、R19和与它们相连的氮原子形成具有4至7个环原子的杂脂族环，该环可任选含有1或2或更多个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，且该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R7是氢或C1-6烷基；
B是N(R20)-且M是任选被R21取代的C3-7亚烷基或C3-7亚烯基，其中该C3-7亚烷基或C3-7亚烯基中的1或2个碳原子任选被O、NR22、S、SO、SO2、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基替代，其中R20和R22各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、(CH2)0-3C3-6环烷基、(CH2)1-3OH、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3Het、(CH2)0-3杂芳基、(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3NR16R17、S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3OR16、(CH2)1-3O(CH2)0-3芳基，或R20连接到R10、R14和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10个原子的环；或在C3-7亚烷基或C3-7亚烯基中的1或2个碳原子被NR22替代的情况下，则R20和R22基团可以连接形成任选被C1-2烷基取代的-(CH2)1-3-基团，其中R21是卤素、C1-4烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂芳基、(CH2)0-3Het、氧代或(CH2)0-3NR16R17，或R21连接到R10、R14和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10个原子的环。
在本发明的一个实施方案中，Ar是任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元芳环，且该环任选被如前文定义的基团Q1和Q2取代。
优选地，Ar是任选含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的五元或六元芳环，如苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、吡唑基、咪唑基和噻吩基，该环任选被如前文定义的基团Q1和Q2取代。更优选地，Ar是苯基、吡啶基或呋喃基，特别是苯基，任选被如前文定义的基团Q1和Q2取代。
合适地，A是未取代的，或被氟、氯、甲基或甲氧基，特别是氟取代。更合适地，A是未取代的或被氟取代。合适的A基团的实例包括环己基、环戊基和氟代环己基，尤其是2-氟代环己基。A优选是环己基。
在进一步的实施方案中，D是CR8，其中R8如前文所定义。R8优选是氢或C1-4烷基。R8更优选是氢。
在一个优选实施方案中，本发明提供式(II)的化合物及其可药用盐：
Figure G2008800250052D00041
其中Q1是氢、卤素、羟基、基团(O)0-1(CRgRh)0-4Ri，其中Rg是氢或C1-6烷基；Rh是氢或C1-6烷基；且Ri是氢、任选被C3-6环烷基取代的C1-5烷基，或Ri是芳基、C1-6烷氧基、杂芳基或任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的4-、5-、6-或7-元杂脂族环，或基团NRjRk或CONRjRk，其中Rj和Rk各自独立地选自氢、C1-4烷基和C(O)C1-4烷基；或Rj、Rk和与它们相连的氮原子形成任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的具有4至7个环原子的杂脂族环；且其中所述烷基、烷氧基、杂芳基和芳基任选被卤素或羟基取代；
A1是环己基、环戊基或氟代环己基，尤其是2-氟代环己基；
W是键、C＝O、O、S(O)0-2或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-；
Y是键、C＝O、O、-CR14R15-或NR14；
Z是键、C＝O、O、S(O)0-2、-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10；
且W、Y和Z中无一、有一个或二个是键；
R9是键、氢、氟或羟基；
R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基的具有4至7个环原子的杂脂族环、(CH2)0-3NR16R17，或R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自(CH2)0-3NR16R17、C(O)(CH2)0-3NR16R17、NR1C(O)(CH2)0-3NR16R17，其中R1是氢或C1-4烷基，如甲基，O(CH2)1-3NR16R17、S(O)0-2(CH2)0-3NR16R17、C(O)(CH2)0-3OR16和NMeC(O)(CH2)0-3NR16R17；或R10、R14和R9之一连接到R20或R21上以形成4-10元碳环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；或者，当Z是-CR10R11-或NR10时，R10连接到R9上以形成任选被C1-4烷基取代的-(CH2)-1-4基团；或R9与连接基M的原子连接形成具有4-7个环原子的脂族环，所述脂族环任选含有一个或两个选自O、N或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢、C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；或R16、R17和与它们相连的氮原子形成具有4至7个环原子的杂脂族环，该环可任选含有1或2个或更多个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，且该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R18和R19独立地选自氢和C1-6烷基；或R18、R19和与它们相连的氮原子形成具有4至7个环原子的杂脂族环，该环可任选含有1或2个或更多个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，且该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R7是氢或C1-6烷基；
B是N(R20)-且R20是氢、任选被1-3个氟取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、(CH2)0-3C3-6环烷基、(CH2)1-3OH、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3Het、(CH2)0-3杂芳基、(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3NR16R17、S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3OR16、(CH2)1-3O(CH2)0-3芳基，或R20连接到R10、R14和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10个原子的环，或R20与一个R21基团可以连接形成任选被C1-2烷基取代的-(CH2)-1-3基团；
且M是任选被一个或两个基团R21取代的C3-7亚烷基或C3-7亚烯基，其可以是在相同碳原子上的取代基，其中R21是卤素、任选被1-3个氟取代的C1-4烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂芳基、(CH2)0-3Het、氧代或(CH2)0-3NR16R17，或R21连接到R10、R14和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10个原子的环，或R20与一个R21基团可以连接形成如前文所述的任选被C1-2烷基取代的-(CH2)-1-3基团；且C3-7亚烷基或C3-7亚烯基中的1、2或3个碳原子任选被O、NR22、S、SO、SO2、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基替代；
且各基团R22独立地为氢、任选被1-3个氟取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、(CH2)0-3C3-6环烷基、(CH2)1-3OH、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3Het、(CH2)0-3杂芳基、(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3NR16R17、(CH2)1-3C(O)NR16R17、S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3OR16、(CH2)1-3O(CH2)0-4芳基，或在C3-7亚烷基或C3-7亚烯基中的1、2或3个碳原子被NR22替代的情况下，则R20和R22基团可以连接形成任选被C1-2烷基取代的-(CH2)-1-3基团。
优选地，Q1是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或O0-1(CH2)0-3R23，其中R23是5-或6-元杂脂族环，如吡咯烷或哌啶，或杂芳基，如吡啶基。更优选地，Q1是氢、O-CH2-(2-吡啶基)、O-CH2CH2-(1-吡咯烷)、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。最优选地，Q1是氢、O-CH2-(2-吡啶基)、O-CH2CH2-(1-吡咯烷)、氟、氯、甲基或甲氧基。当Q1基团不是氢时，Q1基团的合适实例是O-CH2-(2-吡啶基)、O-CH2CH2-(1-吡咯烷)、甲氧基、甲基和氟。
优选地，Q2是氢。
当基团Q不是氢时，优选的Q位置的实例是：
Figure G2008800250052D00061
优选地，R7是氢。
优选地，R9是氢。
优选地，A1是环己基。
合适地，R20是氢、任选被1-3个氟取代的C1-6烷基，或R20与一个R21基团或R20与R22可以连接形成任选被C1-2烷基取代的-(CH2)-1-3基团。更合适地，R20是甲基，或R20与一个R21基团或R20与R22可以连接形成-(CH2)2-基团。
优选地，R20是甲基。
在进一步的实施方案中，W是键、C＝O或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-，其中R10、R11、R12和R13如前文定义。优选地，W是-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-。更优选地，W是-CH2-或-CH2CH2-。最优选地，W是-CH2-。
在进一步的实施方案中，Z是键、C＝O、O、-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10，其中R10、R11、R12和R13如前文定义。优选地，Z是键、O或-(CR10R11)-(CR12R13)0-1。更优选地，Z是键、O、-CH2-或NR10-，其中R10如前文定义。优选地，R10是甲基。最优选地，Z是O。Z基团的合适的实例是O、NCH3和CH2。
在进一步的实施方案中，Y是键、C＝O、O、-CR14R15-或NR14，其中R14和R15如前文定义。优选地，Y是C＝O、O、CR14R15或-NR14。更优选地，Y是O、-CR14R15-或NR14。最优选地，Y是-CH2-、NH、N(C1-6烷基)、NCH2CH2N(C1-6烷基)2或NC(O)(CH2)1-2N(C1-6烷基)2。Y尤其是-CH2-、NH、N(C1-4烷基)、N(CH2)2N(C1-4烷基)2或NC(O)CH2N(C1-4烷基)2。Y更尤其是-CH2-、NCH3或N(CH2)2N(CH3)2。Y最尤其是-CH2-。Y基团的合适的实例是CH2和键。
在进一步的实施方案中，M是任选被一个或两个卤素(如氟)、C1-4烷基或氧代取代的C3-7亚烷基，且其中C3-7亚烷基中的一个或两个碳原子任选被O、NR22、S、SO或SO2替代，其中R22如前文定义。优选地，M是任选被一个或两个卤素(如氟)、C1-4烷基(如甲基)或氧代取代的C3-7亚烷基，且其中C3-7亚烷基中的一个或两个碳原子任选被O、NR22、S、SO或SO2替代，其中R22是氢、任选被一个、两个或三个氟取代的C1-6烷基、(CH2)0-3C3-6环烷基、(CH2)1-3OH、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂芳基如吡唑基、(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3NR16R17、(CH2)1-3C(O)NR16R17或(CH2)1-3O(CH2)0-3芳基，其中R16和R17如前文定义。更优选地，M是任选被甲基或偕二甲基或偕二氟取代的C3-7亚烷基，且其中C3-7亚烷基中的一个或两个碳原子被O或NR22替代，其中R22是氢、C1-4烷基、(CH2)C3-6环烷基、(CH2)2OH、CH2苯基、CH2吡啶基、(CH2)2NR16R17、C(O)CH2NR16R17、CH2C(O)NR16R17、(CH2)吡唑基、(CH2)2F或(CH2)2OCH2苯基，其中R16和R17各自是氢或C1-4烷基，或R16和R17连接形成含有4至7个环成员的含氮杂脂族环。M优选是任选如前文所述被取代的具有6或7个选自碳、氮和氧的原子的链，所述原子中至少一个是氮，且所述原子中任选一个是氮或氧，其余为碳。在本发明的一个实施方案中，该链中有氮原子，来自B的两个原子和与X相邻的氮或氧原子，其它原子是碳。
合适的B-M-X组合(其中X是-CR9-)的实例是：
Figure G2008800250052D00081
Figure G2008800250052D00091
Figure G2008800250052D00101
Figure G2008800250052D00111
Figure G2008800250052D00121
更合适的B-M-X组合(其中X是-CR9-)是：
Figure G2008800250052D00122
Figure G2008800250052D00131
Figure G2008800250052D00141
在本发明的另一实施方案中，提供式(Ia)的化合物：
Figure G2008800250052D00142
或其可药用盐，其中M和B如对式(I)所定义，且Q3是氢、O-CH2-(2-吡啶基)、O-CH2CH2-(1-吡咯烷)、卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在一个实施方案中，Q3是氢。
当任何变量在式(I)中或在任何取代基中出现一次以上时，其在每处的定义独立于其在每一其它处的定义。
本文所用的作为基团或基团的一部分的术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”或“烷氧基”是指该基团是直链或支链的。合适的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。合适的链烯基的实例包括乙烯基和烯丙基。合适的炔基是炔丙基。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文提到的环烷基可以代表例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语“亚烷基”是指烷基连接两个分离的基团，并且可以是直链或支链的。合适的亚烷基的实例包括亚乙基[-CH2-CH2-]和亚丙基[-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH2-CH(CH3)-]。术语“亚烯基”和“亚炔基”应以类似方式解释。
当在本文中使用时，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
当在本文中使用时，作为基团或基团的一部分的术语“芳基”是指碳环芳环。合适的芳基的实例包括苯基和萘基。
当在本文中使用时，作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基”是指含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂芳环体系。此类基团的特定实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基和异喹啉基。
当化合物或基团被描述为“任选取代”时，可能不存在取代基、存在一个或更多个取代基。此外，任选取代基可以直接或通过连接基连接到它们以各种方式取代的化合物或基团上，该连接基的实例如下：胺、酰胺、酯、醚、硫醚、氨磺酰(sulfonamide)、硫酰胺(sulfamide)、亚砜、脲、硫脲和氨基甲酸酯。按适当，任选取代基可以本身被另一取代基取代，后者直接连接到前者上，或通过连接基(如上文例举的那些)连接。
在本发明范围内的具体化合物包括：
(7R)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛(benzoxazocin)-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-异丙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18-(环丙基甲基)-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(20R)-30-环己基-21-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，21，24-五氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
(7S)-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥氧(epoxy)桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，21，24-三甲基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
13-环己基-5，17，20，23-四甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基硫代亚氨基桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00161
-14-酮16，16-二氧化物；
13-环己基-3-甲氧基-17，20-二甲基-6，7-二氢-5H-6，10-(桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00162
-14-酮16，16-二氧化物；
(7R)-14-环己基-3-氟-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-21-乙基-3-氟-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(+)-14-环己基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(-)-14-环己基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基(propano)亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7S)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-18，23-二甲基-7，8-二氢-6H-11，7-(亚甲基亚氨基硫代亚氨基桥亚丁基(butano)亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(20S)-31-环己基-10-甲基-19，22-二氧杂-9-硫杂-1，8，10，13-四氮杂六环[18.9.1.12，6.13，29.013，17.023，28]三十二-2(32)，3，5，23，25，27，29(31)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；
(18R)-29-环己基-10，17-二甲基-20-氧杂-9-硫杂-1，8，10，14，17-五氮杂六环[16.9.1.12，6.13，27.111，14.021，26]三十一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-4，18，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基氧基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(16S，18R)-29-环己基-10，17-二甲基-20-氧杂-9-硫杂-1，8，10，13，17-五氮杂六环[16.9.1.12，6.13，27.113，16.021，26]三十一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-4-丙基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
31-环己基-8-氧杂-24-硫杂-1，4，16，23，25-五氮杂七环[23.2.2.14，6.16，16.115，18.117，21.09，14]三十三-9，11，13，15(31)，17(30)，18，20-七烯-22-酮24，24-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，19，19，21，24-五甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-4-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-21-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
2-[(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-17，17-二环氧(dioxido)-15-氧代-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-24-基]-N-甲基乙酰胺；
(7R)-14-环己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，21，21-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚戊基(pentano)亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，21，24-三甲基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
30-环己基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，24-四氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
(-)-14-环己基-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(+)-14-环己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(-)-14-环己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R或7S)-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(亚甲基氧基桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
14-环己基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-21-[2-(苄氧基)乙基]-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-(2-羟基乙基)-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-异丁基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-(N，N-二甲基甘氨酰基)-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-18-(2-羟基乙基)-24-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21，24-二乙基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
20-苄基-13-环己基-17，23-二甲基-6，7-二氢-5H-6，10-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00201
-14-酮16，16-二氧化物；
(7R)-14-环己基-2-氟-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-3-氟-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-2-氟-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-2-氟-18-甲基-24-(吡啶-3-基甲基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17--二氧化物；
(7R)-14-环己基-3-氟-21-异丙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-24-[2-(甲基氨基)乙基]-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-2-氟-21-异丙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-3-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，21，24-三甲基-4-丙基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-异丙基-18，24-二甲基-4-丙基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-24-(2-羟基乙基)-3，18-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-3，18，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-3，18，21，24-四甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-21-乙基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-异丙基-3，18，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-21-乙基-4，18-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(18R)-29-环己基-10，17-二甲基-20-氧杂-9-硫杂-1，8，10，13，17-五氮杂六环[16.9.1.12，6.13，27.113，16.021，26]三十一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物；
(3R)-31-环己基-2，22-二甲基-5-氧杂-21-硫杂-2，13，20，22，25-五氮杂六环[23.2.2.13，13.112，15.114，18.06，11]三十二-6，8，10，12(31)，14(30)，15，17-七烯-19-酮21，21-二氧化物；
(5R)-31-环己基-4，24-二甲基-7-氧杂-23-硫杂-1，4，15，22，24-五氮杂六环[23.2.2.15，15.114，17.116，20.08，13]三十二-8，10，12，14(31)，16(30)，17，19-七烯-21-酮23，23-二氧化物；
(20R)-31-环己基-21-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，21，24-五氮杂六环[22.3.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
(5R)-31-环己基-4，24-二甲基-7-氧杂-23-硫杂-1，4，15，22，24-五氮杂六环[23.2.2.15，15.114，17.116，20.08，13]三十二-8，10，12，14(31)，16(30)，17，19-七烯-21-酮23，23-二氧化物；
(20R)-31-环己基-21-甲基-18，24-二氧杂-2-硫杂-1，3，10，21-四氮杂六环[23.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
(20R)-31-环己基-21-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，24-二氧杂-2-硫杂-1，3，10，21-四氮杂六环[23.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
(20R)-30-环己基-21-(2-氟乙基)-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，21，24-五氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
(20R)-21-苄基-31-环己基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，21，24-五氮杂六环[22.3.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
(7S)-14-环己基-21-异丙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基氧基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-4-烯丙基-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-4-氟-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4-氟-21-异丙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-4-(三氟甲基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4-(环丙基甲基)-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
2-[(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-17，17-二环氧-15-氧代-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-24-基]乙酰胺；
(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-24-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，24-二甲基-4-(吗啉-4-基甲基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-4-(苄氧基)-14-环己基-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
30-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-23-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，23-四氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
30-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-22-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，22-四氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
30-环己基-23-甲基-6-氧杂-22-硫杂-1，14，21，23-四氮杂六环[22.2.2.14，14.113，16.115，19.07，12]三十一-7，9，11，13(30)，15(29)，16，18-七烯-20-酮22，22-二氧化物；
(7R)或(7S)-14-环己基-22-甲基-18-(2-吡咯烷-1-基乙基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)或(7S)-14-环己基-22-异丙基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)或(7S)-14-环己基-22-(2-羟基乙基)-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
31-环己基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，24-四氮杂六环[22.3.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
14-环己基-21-异丙基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，21，21，24-四甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚戊基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
14-[(1R，2S)或(1S2R)-2-氟代环己基]-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
30-[(1R，2S)-2-氟代环己基]-23-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，23-四氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
30-[(1R，2S)-2-氟代环己基]-22-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，22-四氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
30-环己基-23-甲基-6-氧杂-22-硫杂-1，14，21，23-四氮杂六环[22.2.2.14，14.113，16.115，19.07，12]三十一-7，9，11，13(30)，15(29)，16，18-七烯-20-酮22，22-二氧化物；
(7R)或(7S)-14-环己基-22-甲基-18-(2-吡咯烷-1-基乙基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)或(7S)-14-环己基-22-异丙基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)或(7S)-14-环己基-22-(2-羟基乙基)-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
31-环己基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，24-四氮杂六环[22.3.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
14-环己基-21-异丙基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-18，21，21，24-四甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚戊基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-[(1R，2S)-2-氟代环己基]-4，18，21-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
2-[(7R)-14-环己基-4，18，24-三甲基-17，17-二环氧-15-氧代-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-21-基]-N，N-二甲基乙酰胺；
(7R)-14-环己基-4，18，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4，18，21，24-四甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4，18，24-三甲基-21-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环戊基-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基氧基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4，18，21-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-4，18，22-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-22-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，18-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(20R)-30-环己基-15-甲氧基-23-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，23-四氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物；
(7R)-14-环己基-20，20-二氟-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
(7R)-14-环己基-20-氟-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物；
及其可药用盐。
为了用在药物中，式(I)的化合物的盐是无毒可药用盐。但是，其它盐也可用于制备本发明的化合物或其无毒可药用盐。本发明的化合物的合适的可药用盐包括可以例如通过将本发明的化合物的溶液与可药用酸，如盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸的溶液混合而形成的酸加成盐。胺基团的盐也可以包含季铵盐，其中氨基氮原子带有合适的有机基团，如烷基、链烯基、炔基或芳烷基部分。此外，在本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的可药用盐可以包括金属盐，如碱金属盐，例如钠或钾盐；和碱土金属盐，例如钙或镁盐。
该盐可以通过传统方法形成，如通过使该产品的游离碱形式与一当量或更多当量的适当的酸在该盐不可溶的溶剂或介质中，或在真空除去或通过冻干除去的溶剂(如水)中反应，或通过在合适的离子交换树脂上使现有盐的阴离子与另一阴离子交换。
本发明在其范围内包括上式(I)的化合物的前药。通常，这类前药是式(I)的化合物的功能性衍生物，其容易体内转化成所需的式(I)化合物。例如在″Design of Prodrugs″，编者H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了合适的前药衍生物的传统的选择和制备程序。
前药可以是生物活性物质(“母体药物”或“母体分子”)的药理惰性衍生物，其要求在体内转化以释放活性药物，并且与母体药物分子相比具有改进的输递性质。体内转化可以例如归因于某种代谢过程，如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯的化学或酶促水解，或敏感官能的还原或氧化。
本发明在其范围内包括式(I)的化合物及其盐的溶剂合物，例如水合物。
本发明在其范围内还包括式(I)的化合物的任何对映体、非对映体、几何异构体和互变异构体。要理解的是，所有这样的异构体及其混合物都包含在本发明的范围内。
本发明进一步提供用于治疗中的式(I)的化合物或其可药用盐。
本发明还提供用于治疗或预防人类或动物的丙型肝炎病毒感染的式(I)的化合物或其可药用盐。
在另一方面中，本发明提供如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐用于制造人类或动物的丙型肝炎病毒感染的治疗或预防药物的用途。
本发明的另一方面提供包含与可药用载体结合的如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐的药物组合物。该组合物可以根据预期给药方法呈任何合适的形式。其可以例如是口服用的片剂、胶囊或液体形式，或是肠道外给药用的溶液或悬浮液形式。
该药物组合物任选还包括一种或多种用于治疗病毒感染的其它试剂，如抗病毒剂，或免疫调节剂，如α-、β-或γ-干扰素。
在另一方面中，本发明提供抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，该方法包括对患有该病状的人类或动物(优选哺乳动物)患者施用治疗或预防有效量的上述药物组合物或如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐。“有效量”是指足以使该患者受益或至少造成患者病状改变的量。
该化合物的给药剂量率取决于各种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄率、药物组合、特定病状的严重性和经受治疗的宿主。合适的剂量水平可以为大约0.02至5或10克/天，口服剂量为两倍至五倍高。例如，每天1至3次给药1至50毫克化合物/公斤体重可能是合适的。可通过常规测试选择适当值。该化合物可以独自给药，或与其它疗法同时或相继联用。例如，其可以与有效量的本领域普通技术人员已知的抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗联合给药。其可以通过任何合适的途径给药，包括口服、静脉内给药、皮上和皮下给药。其可以直接施用于合适的位置，或以靶向特定位置(如某类细胞)的方式施用。合适的靶向方法是已知的。
本发明的另一方面提供药物组合物的制备方法，包括将至少一种如上定义的式(I)的化合物或其可药用盐与一种或多种可药用佐剂、稀释剂或载体和/或与一种或多种其它治疗或预防活性剂混合。
本发明还提供式(I)的化合物的制备方法。
根据一般方法(a)，式(I)的化合物可以通过式(III)的化合物的内环封闭制备：
Figure G2008800250052D00291
其中A、Ar、Q1、Q2、B、R7、X、W、Y和Z如相对于式(I)定义，X是CR9，且M’和M”具有适合形成如相对于式(I)定义的基团M的前体官能团。例如，当M是-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-N(CH3)-时，M’可以是-CH2-CHO且M”可以是-N(CH3)-CH2-CH2-NH2，其中该反应在合适的溶剂混合物，如甲醇水溶液中在pH 5-6下在温和还原剂，如氰基硼氢化钠存在下进行。
根据一般方法(b)，式(I)的化合物可以通过式(IV)的化合物的内环封闭制备：
Figure G2008800250052D00301
其中A、Ar、B、M、Q1、Q2、R1、X、W、Y和Z如相对于式(I)定义。该反应方便地在合适的溶剂，如DMF、DCM及其混合物中在偶联剂，如EDC，和添加剂，如DMAP存在下进行。
式(III)和(IV)的化合物是本领域中已知的或可以通过本领域普通技术人员公知的传统方法使用例如附随描述和实施例中描述的程序或使用容易看出的其它程序制备。
式(I)的化合物可以使用本领域公知的合成方法转化成其它的式(I)化合物。例如，M包含N-H基团的式(I)的化合物可以通过使用甲醛然后温和还原剂(如硼氢化钠)的甲基化法转化成M包含N-CH3基团的式(I)的化合物。照此类推，使用类似的条件，可以分别使用乙醛或丙酮将M包含N-H基团的式(I)的化合物转化成M包含N-CH2CH3或N-CH(CH3)2基团的式(I)的化合物。或者，可以在合适的溶剂，如丙酮、MeCN或DMF中使用合适的烷基卤和碱(如碳酸钾)进行N-H基团的烷基化。
一般合成方案
三种一般策略用于装配来自大环类的化合物(方法A、B和C)；方法B可以被视为方法A的扩展。
方法A
Figure G2008800250052D00311
首先装配适当官能化的系链(tether)(如公开的国际专利申请WO2006/046030、WO2006/046039和WO2007/054741中所述)。在该系链上安装该大环的一个区段的前体片段，随后在C6处暴露出该酸并官能化以将前体片段引入该大环的其余区段。官能团的控制和大环化(例如经由酰胺键形成、烷基化、还原性胺化、复分解等)构造该大环。闭环时形成的键可能在大环连接基周围的几乎任何位置(例如，酰基磺酰基脲键的形成也可以是闭环步骤)。
方法B
Figure G2008800250052D00312
在闭环后，例如经由还原性胺化、烷基化、酰胺还原、酰胺形成等控制大环上的官能团。可能从大环连接基周围的任何位置分支出侧链。
方法C
Figure G2008800250052D00321
首先装配适当官能化的系链(如公开的国际专利申请WO2006/046030、WO2006/046039和WO2007/054741中所述)。在该系链上安装该大环的前体片段(逐步骤或作为单转化)。任选地，可以在吲哚的C6(和如果适当，氨磺酰部分)处暴露出该酸之前，改性该大环的这种前体上的官能团，然后大环化(例如经由酰胺键形成)以构造该大环。
在任何上述合成程序中，可能必须和/或最好保护任何所涉分子上的敏感或反应性基团。这可以借助传统保护，基如Protective Groups inOrganic Chemistry，编者J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，第4版，2007中所述的那些实现。可以在方便的后继阶段中使用现有技术中已知的方法除去保护基。
通过下列非限制性实施例进一步例证本发明。
在如实施例i)中所述的酶抑制检验法中测试本发明的化合物对HCV RNA依赖性RNA聚合酶(NS5B)的抑制活性。这些化合物在这种检验法中通常具有低于100nM的IC50。
可以使用如实施例ii)中所述的细胞基亚基因组复制检验法验证本发明的化合物抑制HCV复制的潜力。
使用来自ACDLabs的软件(8.0版)产生实施例中的化合物名称。
i)体外HCV NS5B酶抑制检验法
公开的国际专利申请WO 96/37619描述了由编码酶的重组杆状病毒感染的昆虫细胞制造重组HCV RdRp。使用RNA作为模板，显示该纯化的酶具有体外RNA聚合酶活性。该参考文献描述了使用poly(A)和oligo(U)作为引物或杂聚模板的聚合检验法。通过测量酸不溶放射性，量化氚化UTP或NTP的并入。本发明人已经使用这种检验法筛选作为HCV RdRp的抑制剂的上述各种化合物。
如下测量放射性UMP的并入。在含有20mM tris/HCl pH 7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、50mM NaCl、0.03％N-辛基糖苷、1μCi[3H]-UTP(40Ci/mmol，NEN)、10μM UTP和10μg/ml poly(A)或5μMNTP和5μg/ml杂聚(heteropolymeric)模板的缓冲剂中进行标准反应(50微升)。在作用于Poly(A)模板的检验法中添加Oligo(U)12(1微克/毫升，Genset)作为引物。最终NS5B酶浓度为5nM。装配次序为：1)化合物，2)酶，3)模板/引物，4)NTP。在22℃下培养1小时后，通过添加50微升20％TCA和将样品施加到DE81过滤器上，终止反应。过滤器用含有1M Na2HPO4/NaH2PO4的5％TCA，pH 7.0充分洗涤，用水然后乙醇漂洗，风干，并在闪烁计数器中测量过滤器结合的放射性。在各种浓度的上列各化合物存在下进行这种反应能够采用下列公式测定IC50值：
％残留活性＝100/(1+[I]/IC50)S
其中[I]是抑制剂浓度，且“s”是该抑制曲线的斜率。
ii)细胞基HCV复制检验法
通过用与Lohmann等人(1999)(EMBL-genbank No.AJ242652)描述的I377neo/NS3-3’/wt相等的RNA复制子转染Huh-7细胞，然后用新霉素硫酸盐(G418)进行选择，获得稳定保持亚基因组HCV复制的细胞克隆。通过在96孔微滴定板(Cell-ELISA)中生长的细胞上使用抗-NS3单克隆抗体10E5/24(如公开的国际申请WO 02/59321中所述)直接进行的ELISA检验法测量NS3蛋白质的表达，由此监测病毒复制。在0.1毫升DMEM/10％FCS的最终体积中，将细胞以每孔104个细胞的密度接种到96孔板中。在板接种2小时后，加入含有3x浓度抑制剂的50微升DMEM/10％FCS，细胞培养96小时，然后用冰冷的异丙醇固定10分钟。一式两份测试各条件，且平均吸光度值用于计算。细胞用PBS洗涤两次，在PBS+0.1％Triton X100+0.02％SDS(PBSTS)中用5％脱脂奶粉阻断，然后在4℃下用在Milk/PBSTS中稀释的10E5/24mab培养o/n。在用PBSTS洗涤5次后，将细胞在室温下用在Milk/PBSTS中稀释的共轭到碱性磷酸酶(Sigma)上的Fc特异性抗小鼠IgG培养3小时。在再次如上洗涤后，用对硝基苯基磷酸二钠底物(Sigma)进行反应，并不时读取在405/620nm下的吸光度。为了计算，我们使用数据集，其中在无抑制剂的情况下培养的样品具有1至1.5的吸光度值。通过将该数据拟合到Hill公式中，计算降低50％NS3表达(IC50)的抑制剂浓度，
抑制分数＝1-(Ai-b)/(A0-b)＝[I]n/([I]n+IC50)
其中：
-Ai＝补充了所示抑制剂浓度的HBI10细胞的吸光度值
-A0＝在无抑制剂的情况下培养的HBI10细胞的吸光度值
-b＝在相同微滴定板中以相同密度进行板接种并在无抑制剂的情况下培养的Huh-7细胞的吸光度值
-n＝Hill系数。
本发明的化合物的代表性数据报道在表A和1-5中。
为了测定该化合物的cytotothe细胞毒性，使用T.Mosmann(Rapidcolorimetric assay for cellular growth and survival：application toproliferation and cytotoxicity assays；J Immunol Methods.1983，65，55-63)描述的标准MTT检验法。该检验法基于活细胞中的线粒体脱氢酶将黄色水溶性底物3-(4，5-二甲基噻唑(dimethilthiazol)-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓(MTT)转化成在水中不溶的深蓝色甲臢(formazan)产物的能力。制成的甲臢(formazan)的量与一系列细胞系中的细胞数成正比。
iii)一般程序
所有溶剂获自商业来源(Fluka，puriss.)且未经进一步提纯即使用。除常规脱保护和偶联步骤外，在烘干的(110℃)玻璃器皿中在氮气氛下进行反应。有机提取物在硫酸钠上干燥，并在于减压下运行的旋转蒸发器上浓缩(过滤干燥剂后)。在硅胶上按照公开的程序(W.C.Still等人，J.Org.Chem.1978，43，2923)或在使用预填充柱的商业快速色谱系统(Biotage corporation and Jones Flashmaster II)上进行快速色谱法。
试剂通常直接获自商业供应商(并按来样使用)，但采用有限数量的来自内部企业收藏(in-house corporate collection)的化合物。在后一情况下，这些试剂容易使用科学文献中报道的或本领域技术人员已知的常规合成步骤获得。
在以300至600MHz的(报道)频率运行的Bruker AM系列光谱仪上记录1H NMR谱。以相对于四甲基硅烷的百万分之份数(ppm)记录与不可交换质子(和在可见时，可交换质子)对应的信号的化学位移(δ)，并使用残留溶剂峰作为参比(reference)测量。信号依次制表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽，及其组合)；以赫兹(Hz)计的偶联常数；质子数。在以负(ES-)或正(ES+)离子化模式运行的Perkin Elmer API 100或Waters MicroMass ZQ上获得质谱(MS)数据，结果以仅母离子的质量电荷比(m/z)报道。在配有Waters 486吸收检测器的Waters DeltaPrep 4000分离模件或在自动化Waters Fraction Lynx或Gilson制备系统上进行制备级HPLC分离。在所有情况下，使用15至40毫升/分钟的流速用线性梯度的都含0.1％TFA的水和MeCN来洗脱化合物。
在实施例、图式和表中使用下列缩写：Ac：乙酰基；aq.：含水；Ar：芳基；atm：气氛；9-BBN：9-硼双环[3.3.1]壬烷；cat.：催化性的；dioxan(e)：1，4-二氧杂环己烷；dppf：(1，1′-双二苯基膦基)二茂铁；DAST：二乙基氨基硫三氟化物；1，2-DCE：1，2-二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DIAD：二异丙基偶氮二羧酸酯；DIC：1，3-二异丙基碳二亚胺；DIPEA：二异丙基乙基胺；DMA：N，N-二甲基乙酰胺；DMAP：N，N-二甲基吡啶-4-胺；DME：二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲酰胺；DMS：甲硫醚；DMSO：二甲亚砜；DMP：戴斯马丁氧化剂；DPPA：叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylzide)；EDC：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl盐；eq：当量；Et3N：三乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；Et2O：二乙醚；EtOH：乙醇；Et3SiH：三乙基硅烷；FC：快速色谱法；h：小时；HOAc：乙酸；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt：1羟基苯并三唑；Me：甲基；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；min：分钟；Ms：甲磺酰基；MS：质谱；NBS：N-溴琥珀酰亚胺；PE：石油醚；Ph：苯基；quant.：定量；RP-HPLC：反相高压液相色谱法；RT：室温；sat.：饱和的；sec：仲；SFC：超临界流体色谱法；sat.aq.：饱和溶液；TBAF：氟化四丁基铵；TBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；THP：四氢吡喃基；TMS：三甲基甲硅烷基；Ts：对甲苯磺酰基。
实施例1：(7R)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺
将硫酰胺(5当量)添加到2，2-二甲氧基-N-甲基乙胺在二氧杂环己烷中的溶液(0.12M)中。反应在回流下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将残留物导入在EtOAc中，并用H2O、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得粗材料。加入DCM，形成沉淀物，通过过滤收集该沉淀物。用DCM进一步研制滤液获得清洁产物(67％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ2.67(s，3H)，2.98(d，J 5.3，2H)，3.28(s，6H)，4.48(t，J 5.3，1H)，6.7(s，2H)。
步骤2：(2R)-2-({[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁 酯
将(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁酯(按照文献程序制备：Travins，J.M.；Etzkorn，F.A.TetrahedronLett.1998，39，9389-9392)在THF/Et2O(1/1)中的溶液(0.17M)在冰浴中冷却，并用1M，在THF中的TBAF(1.05当量)经20分钟逐滴处理。所得溶液在冰浴中搅拌30分钟，随后通过加入NaHCO3饱和水溶液猝灭并萃取到Et2O/PE(4/1)中。收集有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物导入在无水DCM(0.17M)中，并在冷却至0℃前引入Et3N(1.3当量)。加入DMAP(0.1当量)和4-硝基苯磺酰氯(1.1当量)，所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，并用NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过FC(PE/EtOAc 8∶2)提纯，获得灰白色固体状的标题化合物(57％)。(ES+)m/z359(M+H)+。
步骤3：(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将3-环己基-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如公开的国际专利申请WO2006/046030中所述制备)在DMF中的溶液(0.15M)用CsF(4当量)一次性处理；所得混合物在室温下搅拌20分钟，随后用(2R)-2-({[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁酯(1.3当量)在DMF中的溶液(0.5M)通过滴液漏斗经30分钟处理。所得溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物随后放置在冰浴中，并将粉状KOtBu(1.4当量)缓慢添加到反应混合物中。1.5小时后，用NH4Cl饱和水溶液猝灭该反应，并萃取到EtOAc中。合并的有机层用水和盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗材料通过FC(PE/EtOAc 8∶2)提纯，获得灰白色泡沫状产物(85％)。(ES+)m/z505(M+H)+。
步骤4：(7R)-7-氨基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁 唑辛-11-羧酸甲酯
在DCM中的(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.14M)用TFA(10当量)处理并在室温下搅拌1小时。反应用DCM稀释，并小心地用NaHCO3水溶液碱化，随后分离各相并用DCM萃取水相。合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得灰白色泡沫状产物(100％)，该产物未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z405(M+H)+；[α]D20+42.3(c＝1.0，MeOH)。
步骤5：(7R)-14-环己基-7-(甲基氨基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
(7R)-7-氨基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在THF中的溶液(0.35M)用2，2，2-三氟乙基甲酸酯(1.2当量)逐滴处理并在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，将残留物溶解在THF中(0.11M)并用BH3·DMS络合物(在THF中2M；5当量)逐滴处理。所得溶液在室温下搅拌20小时。通过小心地加入HCl/MeOH(1.25M)猝灭该反应，所得溶液回流2小时。随后真空除去挥发物，残留物在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配。合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过FC(EtOAc/PE 80∶20+1％NEt3)提纯以获得产物(79％)。(ES+)m/z419(M+H)+；[α]D20+47.4(c＝0.46，CHCl3)。
步骤6：(7R)-7-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基 -7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
向(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1当量；0.38M)在无水MeOH中的溶液中加入(7R)-14-环己基-7-(甲基氨基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.14M)、乙酸(2当量)和乙酸钠(1当量)在无水MeOH中的混合物，该混合物在室温下搅拌15分钟。随后在N2下以在MeOH中的淤浆形式加入Pd/C(0.3重量当量)。反应容器中的气氛充以H2，且反应在60℃在H2气氛(气球)下剧烈搅拌过夜。使反应冷却至室温，用N2吹扫，并经C盐塞过滤。滤液真空浓缩，残留物通过FC(PE/EtOAc 2.5∶1至1.5∶1梯度)提纯以获得标题化合物(82％)。(ES+)m/z562(M+H)+；[α]D20+67.1(c＝0.67，CHCl3)。
步骤7：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基 -7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
将2N NaOH(水溶液)(6当量)添加到(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在MeOH/THF(3/1)中的溶液(0.02M)中，反应在60℃剧烈搅拌4小时。使反应冷却至室温，随后在真空中减少MeOH/THF的体积。残留物在1N HCl(水溶液)和EtOAc之间分配，确保水相为酸性。水相再次用EtOAc萃取，合并的有机物用水、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。该材料未经进一步提纯即使用。MS(ES+)m/z548(M+H)+。
步骤8：{2-[{(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺 酰基}氨基)羰基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基}(甲 基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液(0.15M)中依次加入EDC(1.8当量)、N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺(1.8当量)(如步骤1中所述制备)和DMAP(1.2当量)。混合物在40℃搅拌1.5小时。进一步引入EDC(0.48当量)和硫酰胺(0.5当量)，并持续加热1小时。使反应在搅拌下冷却过夜。反应用EtOAc稀释并用1N HCl(水溶液)洗涤。水相用EtOAc萃取，合并有机物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，留下棕色胶质物。残留物通过RP-HPLC(Waters Xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)提纯。将含有纯化合物的级分合并和冻干，获得白色粉末状产物(44％)。MS(ES+)m/z728(M+H)+。
步骤9：(7R)-7-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-N-{[甲基(2-氧代 乙基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲 酰胺(carboxamide)
将{2-[{(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)-(甲基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]-苯并噁唑辛-7-基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.03M)在DCM中的溶液在室温下用TFA(100当量)和水(180当量)处理，所得混合物在40℃剧烈搅拌3小时。真空除去挥发物，残留物用Et2O稀释并再蒸发以驱除过量TFA。产物未经进一步提纯即用在后继步骤中。MS(ES+)m/z582(M+H)+；600(M+H2O+H)+。
步骤10：(7R)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚 乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
在室温下将催化性的HOAc添加到甲基(7R)-7-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺(0.006M)在MeOH中的溶液中，接着加入NaCNBH3(5当量)，反应搅拌30分钟。引入另外的NaCNBH3(5当量)，反应搅拌30分钟。真空除去挥发物，将残留物导入在MeCN中，过滤除去不溶材料并真空浓缩。残留物通过RP-HPLC(Waters Xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)提纯。将含有纯化合物的级分合并并冻干以获得白色粉末状产物(15％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6+TFA，335K)δ1.14-1.22(m，1H)，1.31-1.40(m，2H)，1.53-1.57(m，1H)，1.68-1.75(m，2H)，1.91-2.07(m，4H)，2.39(s，3H)，2.63-2.68(m，1H)，2.97(s，3H)，3.04-3.45(m，7H)，3.47-3.49(m，1H)，3.98-4.15(m，2H)，4.16-4.18(m，1H)，4.45-4.59(m，1H)，4.61-4.64(m，1H)，7.31-7.44(m，4H)，7.55-7.58(m，1H)，7.92(d，J8.7，1H)，8.03(s，1H)；(ES+)m/z566(M+H)+。[α]D20＝+73.2(c＝0.7，DMSO)。
实施例2：(7R)-14-环己基-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将甲醛(10当量)(37重量％水溶液)添加到(7R)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基-硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(实施例1)的甲醇溶液中，接着加入HOAc(cat.)和NaCNBH3(5当量)。30分钟后进一步加入5当量NaCNBH3和HCHO(37％水溶液)。真空除去挥发物，残留物用MeCN处理。滤去不可溶的残留物，将所得MeCN溶液真空浓缩。通过自动化RP-HPLC提纯，用0.1％TFA缓冲的MeCN/TFA梯度洗脱。将含产物的级分合并并冷冻干燥以获得白色粉末状产物(26％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.12-1.20(m，1H)，1.28-1.41(m，2H)，1.45-1.51(m，1H)，1.66-1.74(m，2H)，1.82-1.88(m，1H)，1.89-2.00(m，3H)，2.64-2.71(m，4H)，2.92(s，3H)，3.03(s，3H)，3.37-3.62(m，7H)，3.69-3.77(m，1H)，3.91-3.99(m，1H)，4.07-4.16(m，1H)，4.21-4.28(m，1H)，4.39-4.48(m，1H)，4.68-4.74(m，1H)，7.28-7.39(m，3H)，7.5(d，J 8.3，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.94(d，J 8.3，1H)，8.09(s，1H)；(ES+)m/z580(M+H)+。
实施例3：(7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将乙醛(10当量)添加到(7R)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(实施例1)的甲醇溶液中，接着加入HOAc(cat.)和NaCNBH3(5当量)。30分钟后，真空除去挥发物，残留物如实施例1中所述用MeCN处理。通过自动化RP-HPLC提纯，用0.1％TFA缓冲的MeCN/TFA梯度洗脱。将含产物的级分合并并冷冻干燥以获得白色粉末状产物(24％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.14-1.23(m，4H)，1.28-1.37(m，2H)，1.40-1.47(m，1H)，1.64-1.72(m，2H)，1.80-1.87(m，1H)，1.89-1.98(m，3H)，2.32(s，3H)，2.62-2.69(m，1H)，2.91-3.00(m，2H)，3.02(s，3H)，3.12-3.58(m，8H)，3.82-3.97(m，2H)，4.01-4.07(m，1H)，4.34-4.39(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.46(d，J 8.8，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.91(d，J 8.8，1H)，8.05(s，1H)；(ES+)m/z594(M+H)+。
实施例4：(7R)-14-环己基-21-异丙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将丙酮(130当量)添加到(7R)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(实施例1)的甲醇溶液中，接着加入HOAc(cat.)和NaCNBH3(40当量)。将反应升温至40℃2小时，随后在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，残留物用MeCN处理。滤去不可溶物，所得MeCN溶液真空浓缩。通过自动化RP-HPLC提纯，用0.1％TFA缓冲的MeCN/TFA梯度洗脱。将含产物的级分合并并冷冻干燥以获得白色粉末状产物(22％)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，320K)
Figure G2008800250052D00411
1.12-1.22(m，4H)，1.28-1.39(m，5H)，1.40-1.47(m，1H)，1.65-1.72(m，2H)，1.80-1.88(m，1H)，1.89-1.98(m，3H)，2.42(s，3H)，2.65-2.72(m，1H)，3.04(s，3H)，3.12-3.30(m，3H)，3.32-3.44(m，2H)，3.47-3.61(m，3H)，3.67-3.75(m，1H)，3.91-4.02(m，2H)，4.08-4.15(m，1H)，4.38-4.43(m，1H)，4.60-4.66(m，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.48(d，J8.4，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.92(d，J8.4，1H)，8.09(s，1H)；(ES+)m/z608(M+H)+。[α]D20＝+51.6(c＝1.2，MeOH)。
实施例5：(7R)-14-环己基-18-(环丙基甲基)-21，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：N-(环丙基甲基)-(2，2-二甲氧基乙胺)
将环丙烷甲醛(carboxaldehyde)在MeOH中的溶液(0.2M)用2，2-二甲氧基乙胺(1.2当量)处理。该溶液用冰/水浴冷却，并用NaCNBH3(1.0当量)逐份处理。所得溶液的pH用AcOH调节至6，反应在室温下保持24小时。将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得产物(61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ0.05-0.07(m，2H)，0.15-0.17(m，2H)，0.87-0.93(m，1H)，2.39-2.41(m，2H)，2.64-2.66(m，2H)，3.3(s，6H)，4.46(t，J 3.0，1H)，5.38(m，1H)。
步骤2：N-(环丙基甲基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)磺酰胺
将硫酰胺(5当量)添加到N-(环丙基甲基)-(2，2-二甲氧基乙胺)在二氧杂环己烷中的溶液(0.12M)中。反应在回流下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残留物导入在EtOAc中，并用H2O、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得粗材料。加入DCM，过滤去除所得沉淀物，同时滤液真空浓缩以获得产物(68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ0.15-0.19(m，2H)，0.44-0.47(m，2H)，1.03-1.05(m，1H)，2.95-2.98(m，2H)，3.17-3.19(m，2H)，3.28(s，6H)，4.51(t，J 5.0，1H)，6.63(s，2H)。
步骤3：(7R)-14-环己基-18-(环丙基甲基)-21，24-二甲基-7，8-二氢 -6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基) 吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
用于获得标题化合物的合成方法直接类似于实施例1和2，使用N-(环丙基甲基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)磺酰胺替代N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺。1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ0.23-0.35(m，2H)，0.42-0.58(m，2H)，0.91-1.09(m，1H)，1.14-1.43(m，3H)，1.49-1.51(m，1H)，1.62-1.73(m，2H)，1.82-2.01(m，4H)，2.58-2.87(m，4H)，2.92(s，3H)，3.23-3.25(m，1H)，3.31-3.75(m，9H)，3.95-3.99(m，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，4.27-4.41(m，1H)，4.68-4.70(m，1H)，7.26-7.37(m，3H)，7.51(d，J 8.4，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.93(d，J 8.4，1H)，8.09(s，1H)；(ES+)m/z620(M+H)+。
实施例6：(20R)-30-环己基-21-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，21，24-五氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物
步骤1：4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将硫酰胺(5当量)添加到哌嗪-1-羧酸叔丁酯在二氧杂环己烷中的溶液(0.12M)中。反应在回流下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残留物导入在EtOAc中，并用H2O、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得粗材料。通过自动化FC(EtOAc∶PE∶Et3N40∶60∶0.02)提纯以获得标题化合物(70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.39(s，9H)，2.88-2.90(m，4H)，3.37-3.39(m，4H)，6.78(s，2H)。
步骤2：(7R)-7-[(2-氯乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将HOAc(cat.)添加到(7R)-14-环己基-7-(甲基氨基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如实施例1，步骤5中所述制备)(0.03M)和氯乙醛(在水中50重量％；1.5当量)在MeOH中的搅拌的混合物中。引入NaCNBH3(1.5当量)，反应在60℃加热2小时。使反应冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配。有机物用饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。该材料未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z480(M+H)+；482(M+H)+。
步骤3：(7R)-7-[(2-氯乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
BBr3(在DCM中的1M溶液；6当量)在0℃添加到(7R)-7-[(2-氯乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在DCM中的溶液(0.03M)中。完全加入后，移除冷却浴，反应在室温下搅拌15分钟。反应随后在1N HCl(水溶液)和EtOAc之间分配。有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。所得羧酸未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z466(M+H)+；468(M+H)+。
步骤4：4-{[({(7R)-7-[(2-氯乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H- 吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-基}羰基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-羧酸 叔丁酯
向(7R)-7-[(2-氯乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液(0.15M)中依次加入EDC(1.5当量)、4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5当量)(如步骤1中所述制备)和DMAP(3当量)。混合物在40℃搅拌2小时。进一步引入EDC(1.5当量)和受保护的(氨基磺酰基)哌嗪(1当量)，并继续加热2小时。再引入EDC(0.5当量)和受保护的(氨基磺酰基)哌嗪(0.5当量)，并继续加热1小时。使反应冷却，随后在EtOAc和1N HCl(水溶液)之间分配。水相用EtOAc萃取，合并有机物，用饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，留下黄色胶质物。(ES+)m/z713(M+H)+；715(M+H)+。
步骤5：(7R)-7-[(2-氯乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-N-(哌嗪-1-基磺酰 基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺
将TFA(100当量)添加到4-{[({(7R)-7-[(2-氯乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-基}羰基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯在DCM中的搅拌的溶液(0.12M)中。反应在40℃温热1.5小时。使反应冷却至室温，随后真空除去挥发物，用Et2O稀释并再浓缩以驱除过量TFA。该材料未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z613(M+H)+；615(M+H)+
步骤6：(20R)-30-环己基-21-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，21，24-五氮杂 六环[22.2.2.1 5，9 .1 8，11 .1 10，20 .0 12，17 ]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯 -4-酮2，2-二氧化物
将DIPEA(20当量)添加到(7R)-7-[(2-氯乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-N-(哌嗪-1-基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺在MeCN中的溶液(0.001M)中，该混合物在微波(SmithCreator)中在150℃辐射5分钟。真空除去挥发物，残留物通过RP-HPLC提纯，用0.1％TFA缓冲的MeCN/TFA梯度洗脱。将含产物的级分合并并冷冻干燥以获得白色粉末状产物(对步骤2至6总体为26％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，330K)1.12-1.20(m，1H)，1.29-1.37(m，2H)，1.47-1.49(m，1H)，1.68-1.72(m，2H)，1.82-1.99(m，4H)，2.43(s，3H)，2.69-2.74(m，1H)，2.96-2.99(m，1H)，3.12-3.19(m，1H)，3.31-3.61(m，8H)，3.71-3.89(m，2H)，4.03-4.07(m，1H)，4.11-4.18(m，2H)，4.52-4.58(m，1H)，4.62-4.68(m，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.40-7.42(m，1H)，7.48(d，J 8.4，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.91(d，J 8.4，1H)，7.95(s，1H)；(ES+)m/z592(M+H)+。
实施例7：(7S)-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥氧桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：N-苄基-2-氯-N-甲基乙铵(ethanaminium)氯化物
将2-[苄基(甲基)氨基]乙醇逐滴添加到过量SOCl2(50当量)中，混合物在35℃加热16小时。真空除去挥发物，残余的油用Et2O研制从而以定量收率获得白色固体状的标题化合物。(ES+)m/z184(M+H)+；186(M+H)+。
步骤2：N-苄基-2-{[(7S)-11-羧基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基]氧基}-N-甲基乙铵氯化物
向(7S)-14-环己基-7-羟基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2006/046030中所述制备)在甲苯中的悬浮液(0.05M)中加入10当量的30％w/w NaOH水溶液，随后加入0.25当量NBu4Br。搅拌30分钟后，加入2.5当量N-苄基-2-氯-N-甲基乙铵氯化物，反应混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，残留物通过RP-HPLC(Waters Xterra prep.C18柱，5um，19x100mm。流动相：用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)提纯。将含有纯化合物的级分合并并在HCl存在下冷冻干燥以获得白色粉末状的标题化合物(25％)。(ES+)m/z539(M+H)+。
步骤3：(7S)-7-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}-14-环己基-N-{[(2，2-二甲 氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺
N-苄基-2-{[(7S)-11-羧基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基]氧基}-N-甲基乙铵氯化物和DMAP(3当量)在无水DCM中的溶液(0.06M)用EDC(1.5当量)和N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺(如实施例1，步骤1中所述制备)处理。该混合物在40℃搅拌14小时，随后用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得标题化合物。该产物未经进一步提纯即用在下一步骤中。(ES+)m/z719(M+H)+。
步骤4：(7S)-14-环己基-N-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰 基}-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑 辛-11-甲酰胺
将Pd/C(1当量)添加到(7S)-7-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}-14-环己基-N-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺在MeOH中的溶液(0.06M)中。所得混合物在H2气氛下搅拌12小时。将混合物过滤，随后真空浓缩以获得标题化合物。该产物未经进一步提纯即用在下一步骤中。(ES+)m/z629(M+H)+。
步骤5：(7S)-14-环己基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]-N-{[甲基(2-氧代乙基) 氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺
(7S)-14-环己基-N-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺(0.06M)在DCM中的溶液用过量TFA和H2O(＞50当量)处理。该混合物在40℃搅拌30分钟。将所有挥发物真空浓缩以获得标题化合物，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z583(M+H)+。
步骤6：(7S)-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥氧桥亚乙基 亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
(7S)-14-环己基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺在MeOH中的溶液(4mM)用NaBH3CN(10当量)处理。将该混合物在室温下搅拌过夜，随后用几滴NaHCO3饱和水溶液猝灭，并真空浓缩。粗产物通过自动化RP-MS-HPLC(Waters Xterra prep.C18柱，5um，19x100mm。流动相：用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)提纯。将含有纯化合物的级分合并并冷冻干燥以获得白色粉末状的标题化合物(5％；经步骤3-6)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，335K)δ1.10-1.40(m，4H)，1.50-1.60(m，1H)，1.60-1.70(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.90-2.0(m，2H)，2.60-2.75(m，1H)，2.80(s，3H)，3.05(s，3H)，3.20-3.60(m，4H)，3.70-4.00(m，6H)，4.00-4.10(m，1H)，4.10-4.30(m，1H)，4.85-4.95(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.25-7.35(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.85(d，J 8.4，1H)，8.25(s，1H)；(ES+)m/z567(M+H)+。
实施例8：(7R)-14-环己基-18，21，24-三甲基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：4-甲基苯磺酸4-溴-3-羟基苯基酯
将K2CO3(3当量)添加到4-溴间苯二酚(0.35M)和TsCl(1.2当量)在丙酮中的搅拌的混合物中，该混合物在50℃搅拌18小时。真空除去挥发物，残留物在6N HCl(水溶液)和EtOAc之间分配。合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发以获得标题化合物。该产物未经进一步提纯即用在下一步骤中。(ES+)m/z343，345(M+H)+。
步骤2：4-甲基苯磺酸4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基酯
4-甲基苯磺酸4-溴-3-羟基苯基酯在无水DMF中的溶液(1.0M)用NaH(1.2当量在矿物油中的60％分散体)处理，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后逐滴加入氯甲基甲基醚(1.2当量)，将该混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释该混合物，有机相用1N HCl和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过FC(PE/EtOAc 1/9)提纯以获得标题化合物(77％)。(ES+)m/z387，389(M+H)+。
步骤3：(2-(甲氧基甲氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯基)硼酸
向4-甲基苯磺酸4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基酯在THF/甲苯混合物(1∶3)中的溶液(0.30M)中加入硼酸三异丙酯，随后将该混合物冷却至-78℃。通过注射泵经1.5小时向该冷溶液中加入n-BuLi(在己烷中2.5M；1.5当量)。将该混合物在-78℃再搅拌2小时，随后使其升温至室温过夜。将该混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl洗涤，用EtOAc再萃取该水相部分两次。合并的有机物用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得产物，该产物可以以粗产物形式直接使用，或通过FC(PE/EtOAc 9/1)提纯以获得标题化合物(43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ2.42(s，3H)，3.31(s，3H)，5.06(s，2H)，6.64-6.69(m，2H)，7.44-7.49(m，3H)，7.74(d，J 8.3，2H)；(ES+)m/z353(M+H)+。
步骤4：3-环己基-2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基} 苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2004/087714中制备)、(2-(甲氧基甲氧基)-4-{[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧基}苯基)硼酸(1当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.1当量)溶解在二氧杂环己烷中(0.08M)。将该溶液脱气并用氩气吹扫。加入2MNa2CO3水溶液(1当量)，将该混合物加热至100℃。在3小时后将温度升至110℃。加热持续过夜。蒸发所有挥发物，将残留材料溶解在EtOAc中。该溶液用1N HCl水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。对残留材料施以FC(PE∶EtOAc，8∶2)。蒸发产物级分后，获得浅橙色非晶固体形式的产物(58％)。(ES+)m/z564(M+H)+。
步骤5：3-环己基-2-[4-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲 酯
将3-环己基-2-(2-(甲氧基甲氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯悬浮在MeOH中(0.18M)，加入NaOMe(5当量)。该混合物在封闭容器中升温至80℃。4小时后再加入NaOMe(5当量)。该混合物温热过夜。将该混合物冷却至室温，向该混合物中加入1N HCl水溶液。用H2O稀释后，该混合物用EtOAc萃取。分离有机相，并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。残留材料用PE∶EtOAc(8∶2)经硅胶垫过滤。获得淡黄色非晶固体形式的产物(49％)。(ES+)m/z410(M+H)+。
步骤6：3-环己基-2-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H- 吲哚-6-羧酸甲酯
将3-环己基-2-[4-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯溶解在DMF(0.17M)中并加入Cs2CO3(1.05当量)。将该混合物搅拌20分钟，随后加入2-溴甲基吡啶(1.05当量)，在室温下搅拌该悬浮液。在4小时后加入Cs2CO3(0.3当量)，将该混合物搅拌过夜。由于反应未完全，将该混合物升温至35℃历时30分钟。该混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。获得米色非晶固体形式的产物(89％)。(ES+)m/z501(M+H)+。
步骤7：3-环己基-2-[2-羟基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-羧 酸甲酯
将3-环己基-2-[2-(甲氧基甲氧基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯溶解在MeOH中(0.5M)。加入3N HCl(2当量)，随后再加入MeOH。将该混合物升温至80℃历时6小时。此时已经形成澄清溶液。真空蒸发所有挥发物，并将残留材料溶解在DCM中。该溶液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物，留下米色非晶固体(定量的)。(ES+)m/z457(M+H)+。
步骤8：3-环己基-2-[2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-4-(吡啶-2-基甲氧 基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将3-环己基-2-[2-羟基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯溶解在DMF中(0.1M)，并加入CsF(3当量)。使所得混合物升温至30℃。该荧光混合物用(S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(1.2当量)处理，并在30℃搅拌过夜。该混合物用EtOAc稀释，并用H2O、NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。获得褐色的粘性残留物(99％)。(ES+)m/z513(M+H)+。
步骤9：(7S)-14-环己基-7-羟基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚 并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将3-环己基-2-[2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯溶解在DMF中(0.1M)，将该溶液在65℃缓慢添加到Cs2CO3在DMF中的悬浮液(0.5当量)中。在1小时后，该混合物用Et2O稀释。该溶液用H2O、NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物以留下橙色非晶固体。产物通过FC(PE∶EtOAc，1∶1+1％NEt3以洗掉残留原材料，随后EtOAc∶MeOH，9∶1+1％NEt3)提纯。获得淡黄色非晶固体形式的产物(62％)。(ES+)m/z513(M+H)+。
步骤10：(7R)-7-叠氮基-14-环己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H- 吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将(7S)-14-环己基-7-羟基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯溶解在THF中(60mM)，并加入PPh3(1.2当量)。该溶液冷却至0℃，并用DIPEA(1当量)处理，接着缓慢加入DIAD(1.2当量)。该混合物在此温度下保持搅拌5分钟，随后逐滴加入DPPA在THF中的溶液(1.2当量)。完全添加后，将该混合物在0℃进一步搅拌30分钟，随后在室温下继续搅拌。由于1小时后没有观察到反应，在室温下再加入在THF中的PPh3(1.2当量)、在THF中的DIAD(1.2当量)和在THF中的DPPA(0.6当量)。观察到形成沉淀物。在室温下继续搅拌1小时，此后UPLC-MS表明完全转化。该混合物未经进一步处理即用于下一反应(quant)。(ES+)m/z538(M+H)+。
步骤11：(7R)-7-氨基-14-环己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲 哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
来自前一步骤的反应物用PPh3在THF中的溶液(1.3当量)处理。3小时后加入H2O。将该混合物升温至50℃过夜。该混合物用EtOAc稀释，随后用H2O、NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物以留下淡黄色油。将该材料溶解在THF/MeOH(2∶1)中。该混合物用水稀释，加入3N HCl水溶液。所得混合物用EtOAc彻底洗涤。将合并的有机相弃置。通过添加固体Na2CO3，将水相碱化至pH＝8。所得混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相经Na2SO4干燥，并真空蒸发。获得淡黄色非晶固体形式的产物(61％)。(ES+)m/z512(M+H)+。
步骤12：(7R)-7-({2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-14-环己基 -3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11- 羧酸甲酯
将(7R)-7-氨基-14-环己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯溶解在HC(OMe)3(50当量)中，并加入甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6当量，根据Tetrahedron2002，58，1719-1737制备)在HC(OMe)3(50当量)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜以便生成亚胺。蒸发所有挥发物，将残留材料溶解在MeOH/HOAc中(0.05M)。加入NaCNBH3(1当量)，该混合物在室温下搅拌1小时。除生成所需产物外，观察到一定程度上生成N-甲酰基产物。该溶液直接用于下一步骤。(ES+)m/z669(M+H)+。
步骤13：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14- 环己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑 辛-11-羧酸甲酯
向来自前一步骤的含有NaCNBH3的(7R)-7-({2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}氨基)-14-环己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在MeOH/HOAc中的溶液中加入HCHO在水中的37％溶液(1当量)并在室温下继续搅拌。1小时后，所有挥发物蒸发。残留材料用Et2O溶解，并将所得溶液用NaHCO3饱和水溶液和用盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。对黄色残留物施以FC(PE∶EtOAc，6∶4+1％NEt3)。蒸发溶剂后，获得无色固体状产物(44％)。该材料未经进一步表征即用于下一反应。(ES+)m/z683(M+H)+。
步骤14：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14- 环己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑 辛-11-羧酸
向(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在二氧杂环己烷中的溶液(0.1M)中加入2M KOH溶液(3当量)。将该混合物升温至60℃。4天后，加入1N HCl以中和该混合物，并真空蒸发所有挥发物。残留材料在真空中干燥，且未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z 669(M+H)+。
步骤15：{2-[[(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基] 磺酰基}氨基)羰基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基](甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
将(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸、N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺(2当量，参见实施例1，步骤1)和DMAP(5当量)溶解在DCM中(24mM)，并加入EDC(3当量)。将该混合物升温至40℃。2小时后，该混合物用DCM稀释，并用H2O、NH4Cl饱和水溶液和盐水萃取两次。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发。获得淡黄色粘性固体形式的产物，未经进一步提纯即使用(91％)。(ES+)m/z849(M+H)+。
步骤16：(7R)-14-环己基-7-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-N-{[甲基(2- 氧代乙基)氨基]磺酰基}-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺
将{2-[[(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]-磺酰基}氨基)羰基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基](甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯溶解在DCM/H2O/TFA(8∶1∶3，15mM)中。将该混合物升温至40℃。30分钟后，真空蒸发所有挥发物，残留材料与甲苯共蒸发两次。剩余的黄色油未经进一步提纯即用于下一反应。
步骤17：(7R)-14-环己基-18，21，24-三甲基-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二 氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲 基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将(7R)-14-环己基-7-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-3-(吡啶-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺溶解在MeOH中(1.7mM)，加入NEt3(3.3当量)和HOAc(6.6当量)，接着加入NaCNBH3(2当量)。1小时后，真空蒸发所有挥发物。将该材料溶解在DMSO中，并通过制备性RP-HPLC提纯。在将产物级分冻干后，获得无色非晶材料形式的产物(27％，TFA-盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，TFA-盐)
Figure G2008800250052D00521
8.62(d，1H，J 4.52)，7.99(s，1H)，7.89(d，2H，8.60)，7.60(d，1H，J7.80)，7.44-7.38(m，2H)，7.28(d，1H，J 8.20)，7.03-7.01(m，2H)，5.30(d，1H，J 12.80)，5.25(d，1H，J 12.80)，4.55-4.51(m，1H)，4.34-4.32(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.98-3.85(m，2H)，3.51-3.45(m，2H)，3.33-3.10(m，5H)，3.00(s，3H)，2.99-2.90(m，1H)，2.83(s，3H)，2.66-2.62(m，1H)，2.34(s，3H)，1.92-1.67(m，6H)，1.45-1.13(m，4H)；(ES+)m/z687(M+H)+。
实施例9：13-环己基-5，17，20，23-四甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基硫代亚氨基桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00522
-14-酮16，16-二氧化物
步骤1：13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00523
-6，10- 二羧酸二甲酯
将2-溴-3-环己基-吲哚-6-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2004/087714中所述制备)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(borolane)-2-基)苯胺(1.4当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)溶解在二氧杂环己烷(0.08M)中，并加入2M的Na2CO3溶液(1当量)。将该混合物脱气并用Ar吹扫。该混合物在Ar气氛下加热至100℃。6小时后，将该混合物冷却至室温并真空蒸发所有挥发物。将残留材料溶解在DCM中，并加入PE。将该混合物搅拌3天。滤出所得沉淀物，并再溶解在DCM中。产物2-(2-氨基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用PE从该溶液中沉淀，并在过滤和真空干燥后以米色粉末形式获得(68％)。(ES+)m/z349(M+H)+。
将前述化合物溶解在MeCN中(0.07M)，并加入Bu4NBr(0.3当量)，接着加入K2CO3(6当量)。将α-氯代丙烯酸乙酯(1.7当量)添加到该混合物中，其随后加热至60℃过夜。真空蒸发所有挥发物，将残留材料与EtOAc混合。该悬浮液用10％柠檬酸、NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。通过FC(PE，随后PE∶EtOAc，9∶1；随后PE∶EtOAc，8∶2)将残留材料提纯。溶剂蒸发后，获得浅黄色固体状产物(84％)。(ES+)m/z433(M+H)+。
步骤2：13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00531
-6，10-二羧酸二甲酯
将13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00532
-6，10-二羧酸二甲酯溶解在无水MeOH中(0.05M)，并加入HOAc。该混合物用HCHO在水中的37％溶液(1.2当量)处理，随后加入NaCNBH3(1.2当量)。该溶液在室温下搅拌2小时。产物通过FC(PE∶EtOAc，9∶1，0.5％NEt3)分离。溶剂蒸发后，获得无色固体(quant.)。(ES+)m/z447(M+H)+。
步骤3：13-环己基-6-(羟基甲基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4] 苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00533
-10-羧酸甲酯
将13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00534
-6，10-二羧酸二甲酯溶解在无水THF中(0.05M)，并加入LiBH4(1当量)。该混合物在室温下搅拌。1小时后，仅观察到少量转化成产物。加入BH3·THF络合物(1当量)，并在室温下搅拌该混合物。2小时后，再加入1当量的BH3·THF络合物，将该混合物搅拌2小时。通过加入硅胶，猝灭该混合物，并真空蒸发所有挥发物。通过FC(PE∶EtOAc，8∶2)分离产物。溶剂蒸发后，获得无色固体状产物(80％)。(ES+)m/z419(M+H)+。
步骤4：13-环己基-6-甲酰基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4] 苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00535
-10-羧酸甲酯
将DMSO(5当量)溶解在DCM中，并将该溶液冷却至-78℃。在此温度下，缓慢加入草酰氯在DCM中的2M溶液(2.5当量)，该混合物在-78℃搅拌25分钟。在-78℃缓慢加入13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00536
-6，10-二羧酸二甲酯(1当量)在DCM中的溶液(0.09M)，在此温度下继续搅拌25分钟。随后加入NEt3(8当量)，将所得淤浆放入0℃的冰浴中。将该混合物保持搅拌90分钟，随后用DCM稀释，并用NH4Cl饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。获得深黄色固体状产物，该产物在二氧化硅垫上用DCM过滤。溶剂蒸发后获得淡黄色固体状产物(quant.)。(ES+)m/z 417(M+H)+。
步骤5：6-{[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]甲基}-13- 环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00541
-10-羧 酸
将13-环己基-6-甲酰基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00542
-10-羧酸甲酯溶解在MeOH中(0.09M)，并加入HOAc。加入N，N′-二甲基乙二胺(4当量)，将该混合物搅拌5分钟。加入NaCNBH3(1.5当量)，将该混合物搅拌过夜。随后真空蒸发所有挥发物，将残留材料溶解在EtOAc中。该溶液用NH4Cl饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取，经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。将13-环己基-5-甲基-6-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂-10-羧酸甲酯的粗残留物溶解在二氧杂环己烷中(0.05M)，并加入二碳酸二叔丁酯2O(2当量)。将该混合物搅拌1小时。随后真空蒸发所有挥发物，将残留材料溶解在EtOAc中。该溶液用NH4Cl饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。残留材料经硅胶垫过滤(PE∶EtOAc，7∶3)。溶剂蒸发后，将6-{[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}-(甲基)氨基]甲基}-13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00544
-10-羧酸甲酯的粗混合物溶解在二氧杂环己烷中(0.05M)，并加入1M KOH溶液(2当量)。将该混合物升温至60℃。12小时后，加入EtOAc，该混合物用10％柠檬酸水溶液和盐水萃取。经Na2SO4干燥有机相后，真空蒸发所有挥发物。残留固体(6-{[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}-(甲基)氨基]甲基}-13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00545
-10-羧酸)未经进一步提纯即用于下一反应(3步骤67％)。(ES+)m/z 575(M+H)+。
步骤6：13-环己基-5-甲基-6-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲 基)-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-6，7-二氢-5H-吲哚并 [1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00551
-10-甲酰胺
将6-{[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]甲基}-13-环己基-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00552
-10-羧酸、N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰(2当量，实施例1，步骤1)和DMAP(5当量)溶解在DCM中(0.06M)，并加入EDC(3当量)。将该混合物升温至40℃。在5分钟内，澄清的黄色溶液变为暗褐色。将该混合物搅拌过夜。用DCM稀释后，该溶液用1N HCl、NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取。有机相经Na2SO4干燥后，该溶液用活性炭脱色。真空蒸发所有挥发物，留下玻璃状棕色固体状的{2-[({13-环己基-10-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-氨基)羰基]-5-甲基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00553
-6-基}甲基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(MS(ES+)m/z 755(m+H)+)。将该材料溶解在DCM中(0.03M)并加入水。向该双相体系中加入TFA，随后将该剧烈搅拌的混合物升温至40℃。在2小时后，使乙缩醛完全裂解，同时仍有一些N-Boc-保护的材料。再加入TFA，直至获得单相体系。继续加热3小时。随后真空蒸发所有挥发物，残留材料与甲苯共蒸发三次。残余的粘性材料用Et2O消化(digest)，留下暗红色粉末。该材料未经进一步提纯即用于下一反应。(ES+)m/z609(M+H)+。
步骤7：13-环己基-5，17，20，23-四甲基-6，7-二氢-5H-10，6-(亚甲基亚氨基 硫代亚氨基桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00554
-14-酮16，16-二氧化物
将13-环己基-5-甲基-6-({甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure G2008800250052D00555
-10-甲酰胺溶解在MeOH中(1.5mM)，加入NEt3(3.3当量)和HOAc(6.6当量)，接着加入NaCNBH3(2当量)。溶液在室温下搅拌过夜。真空蒸发所有挥发物，将残留材料溶解在EtOAc中。溶液用1N HCl、NH4Cl饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发。该酸性水相用NaHCO3饱和水溶液碱化并用EtOAc萃取。真空蒸发有机相，并将残留材料与之前获得的材料合并。将该材料溶解在DMSO中，并通过制备性RP-HPLC提纯。在产物级分冻干后，获得浅黄色非晶态材料形式的产物(11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，TFA-盐)
Figure G2008800250052D00561
8.20(s，1H)，7.91(d，1H，J 8.62)，7.53(d，1H，J 8.37)，7.45-7.42(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，4.73(d，1H，J 14.86)，3.96(d，1H，J 14.86)，3.87-3.67(m，1H)，3.56-3.19(m，5H)，3.04(s，3H)，3.02-2.98(m，1H)，2.92-2.67(m，9H)，2.45-2.39(m，2H)，2.05-1.86(m，6H)，1.72-1.62(m，2H)，1.55-1.14(m，6H)；(ES+)m/z593(M+H)+。
实施例10：13-环己基-3-甲氧基-17，20-二甲基-6，7-二氢-5H-6，10-(桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00562
-14-酮16，16-二氧化物
步骤1：(2-溴-5-甲氧基苯基)甲醇
将2-溴-5-甲氧基苯甲酸(1当量)溶解在无水THF中(0.55M溶液)中，并向该溶液中逐滴加入BH3·SMe2络合物(2M，在THF中，1当量)。将该混合物搅拌过夜，随后加入在MeOH中的HCl，使该混合物升温至60℃。蒸发所有挥发物，将残留材料溶解在DCM中。该溶液用1N HCl和用盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥并真空蒸发。获得无色油(94％)，其未经进一步表征即用于下一反应。
步骤2：[(2-溴-5-甲氧基苄基)氧基](三异丙基)硅烷
将(2-溴-5-甲氧基苯基)甲醇(1当量)溶解在无水DMF中(1.1M溶液)，并加入咪唑(1.05当量)。向该搅拌的溶液中加入三异丙基甲硅烷基氯(1.1当量)，并将所得混合物在室温下搅拌8小时。真空蒸发所有挥发物，残留材料在硅胶垫上用PE/EtOAc(9∶1)过滤。真空蒸发后，获得无色油状的产物(94％)，其未经进一步表征即用于下一反应。
步骤3：(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)硼酸
将[(2-溴-5-甲氧基苄基)氧基](三异丙基)硅烷(1当量)溶解在无水THF中(0.43M溶液)，并将该溶液冷却至-78℃。加入n-BuLi溶液(1.6M，在己烷中，1.05当量)，将所得混合物在-78℃搅拌1小时。随后逐滴加入硼酸三异丙酯(50％，在THF中，1.3当量)，使该混合物升温至室温过夜。加入1N HCl，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。真空除去THF，并换成Et2O。有机相用水和用盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥并真空蒸发。获得无色油状的产物(64％收率，65％纯)，其未经进一步提纯即用于下一反应。
步骤4：3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯 基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2004/087714中所述由市售吲哚-6-羧酸甲酯制备)和(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)硼酸(1.1当量)溶解在二氧杂环己烷中(0.125M溶液)，并加入2M Na2CO3水溶液(3.3当量)。将该混合物脱气并用氩气吹扫。随后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)，并将该混合物在氩气气氛下加热至110℃。在此温度下5小时后，真空蒸发所有挥发物，并将残留材料溶解在EtOAc中。将该溶液用水和用盐水萃取，随后经Na2SO4干燥并真空蒸发。残留材料通过FC(PE∶EtOAc，9∶1)提纯。溶剂蒸发后获得灰白色泡沫状产物(81％)。该材料未经进一步表征即用于下一反应。
步骤5：1-烯丙基-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基] 甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(1当量)溶解在DMF中(0.34M溶液)，并将该溶液脱气。加入NaH(在矿物油中的60％分散体；1.1当量)，将该混合物搅拌5分钟。加入烯丙基溴(1.2当量)，继续搅拌5小时。真空蒸发所有挥发物，将残留材料溶解在Et2O中。该溶液用0.5NHCl、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物，残留材料通过FC(PE∶EtOAc，10∶1)提纯。溶剂蒸发后获得无色粘性固体状产物(84％)。该材料未经进一步表征即用于下一反应。
步骤6：1-烯丙基-3-环己基-2-[2-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-1H-吲哚-6- 羧酸甲酯
将1-烯丙基-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(1当量)溶解在THF中(0.28M溶液)，并加入氟化四丁基铵在THF中的1M溶液(1当量)。将该混合物在室温下搅拌2小时，随后真空蒸发所有挥发物，并将残留材料溶解在Et2O中。该溶液用1N HCl、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发。残留材料通过FC(PE∶EtOAc，8∶2)提纯。溶剂蒸发后，获得无色泡沫状产物(88％)。(ES+)：m/z434.2(M+H)+。
步骤7：1-烯丙基-3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧 酸甲酯
将DMSO(5当量)溶解在DCM中，将该溶液冷却至-78℃。向该搅拌的溶液中加入草酰氯(2.5当量)，该混合物保持搅拌30分钟。加入1-烯丙基-3-环己基-2-[2-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(1当量)在DCM中的溶液(0.25M溶液)，该混合物在-78℃搅拌30分钟。加入Et3N(8当量)，使该混合物升温至0℃。在此温度下继续搅拌2小时，随后在室温下继续搅拌过夜。该混合物用DCM稀释，随后用水、1N HCl、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。该残留材料通过FC(PE∶EtOAc，9∶1)提纯。溶剂蒸发后获得黄色泡沫状产物(88％)。(ES+)：m/z432.1(M+H)+。
步骤8：rel-(3aS，14bS)-10-环己基-13-甲氧基-1-甲基-1，2，3，3a，4，14b-六 氢吲哚并[2，1-a]吡咯并[3，2-d][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00581
-7-羧酸甲酯
将1-烯丙基-3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(1当量)溶解在甲苯中(0.05M溶液)，并加入肌氨酸(1.1当量)。加热至110℃90分钟后，加入20体积％DMF，并继续加热2小时。冷却至室温后，该混合物用EtOAc稀释，所得溶液用1N HCl、NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。残留材料通过FC(PE∶EtOAc，8∶2)提纯。获得无色泡沫状产物(61％)，其未经进一步表征即用于下一反应。
步骤9：13-环己基-3-甲氧基-6-[2-(甲基氨基)乙基]-6，7-二氢-5H-吲哚 并[2，1-a ][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00582
-10-羧酸甲酯
向10-环己基-13-甲氧基-1-甲基-1，2，3，3a，4，14b-六氢吲哚并[2，1-a]吡咯并[3，2-d][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00583
-7-羧酸甲酯在EtOAc和MeOH 1∶1中的0.06M溶液中加入Pd/C(10重量％，0.5当量)，该混合物在氢气气氛下在室温下搅拌18小时。由于仅检测到痕量的所需化合物，将该混合物在50℃加热8小时。在C盐垫上过滤后，真空除去溶剂，残留材料未经进一步提纯即用于下一步骤。MS(ES+)m/z461(M+H)+。
步骤10：6-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}-13-环己基-3-甲氧基 -6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00591
-10-羧酸甲酯
将二碳酸二叔丁酯(1.5当量)和Et3N(3当量)添加到13-环己基-3-甲氧基-6-[2-(甲基氨基)乙基]-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00592
-10-羧酸甲酯在DCM中的0.1M溶液中，该混合物在室温下搅拌1小时。真空除去所有挥发物，将残留材料溶解在EtOAc中。所得溶液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，并真空蒸发。对残留材料施以FC(PE∶EtOAc 2∶1)。溶剂蒸发后，获得白色固体状产物(45％收率，两步)。(ES+)m/z561(M+H)+。
步骤11：6-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}-13-环己基-3-甲氧基 -6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00593
-10-羧酸
向6-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}-13-环己基-3-甲氧基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-羧酸甲酯在二氧杂环己烷中的0.05M溶液中加入1M KOH水溶液(10当量)，将该混合物加热至70℃。2小时后，该混合物用1N HCl中和，随后真空除去所有挥发物。该残留物用DCM溶解并过滤除去盐。粗材料未经进一步提纯即用于下一步骤。(ES+)m/z547(M+H)+。
步骤12：(2-{13-环己基-10-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基} 氨基)羰基]-3-甲氧基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00595
-6-基} 乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
向6-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}-13-环己基-3-甲氧基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00596
-10-羧酸在DCM中的溶液(0.07M)中加入N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰(2当量，实施例1，步骤1)、EDC(3当量)和DMAP(5当量)。该混合物在40℃搅拌3小时，随后用EtOAc稀释，并用1N HCl、1N NaOH溶液和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空蒸发，残留材料未经进一步提纯即用于下一步骤。(ES+)m/z727(M+H)+。
步骤13：13-环己基-3-甲氧基-17，20-二甲基-6，7-二氢-5H-6，10-(桥亚乙 基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[2，1-a][2]苯并氮 杂
Figure G2008800250052D00597
-14-酮16，16-二氧化物
向(2-{13-环己基-10-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]-3-甲氧基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
Figure G2008800250052D00601
-6-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯在DCM∶H2O(99∶1)中的0.02M溶液中加入TFA(170当量)，该混合物在40℃搅拌1小时。真空除去所有挥发物，残留材料用Et2O研制。(ES+)m/z581(M+H)+。随后将粗材料溶解在MeOH中(0.1M)并加入HOAc(5当量)，随后加入Et3N(3当量)和NaCNBH3(2当量)。在室温下搅拌2小时后，真空除去挥发物，产物通过质量引导的(mass-guided)RP-HPLC分离。冻干后获得白色固体(12％收率，4个步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TFA-d，300K)δ8.25(s，1H)，7.89(d，1H，J8.4)，7.49(d，1H，J8.26)，7.41(d，1H，J 8.26)，7.06-7.05(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，4.40(d，1H，J 15.54)，4.01-3.96(m，1H)，3.85(s，3H)，3.82-3.75(m，1H)，3.67-3.55(m，3H)，3.42-3.38(m，2H)，2.96(s，3H)，2.86-2.73(m，4H)，2.28-2.24(m，1H)，2.04(s，3H)，2.01-1.77(m，3H)，1.75-1.67(m，3H)，1.55-1.48(m，2H)，1.42-1.35(m，2H)，1.22-1.18(m，1H)；MS(ES+)：m/z565.5(M+H+)。
实施例11：(7R)-14-环己基-3-氟-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：3-环己基-2-(4-氟-2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
类似于实施例8，步骤4制备该化合物，用(4-氟-2-羟基苯基)硼酸(97％)取代(2-(甲氧基甲氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯基)硼酸。(ES+)m/z368(M+H)+。
步骤2：(7R)-14-环己基-3-氟-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚 胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
使用类似实施例8，步骤8-17中所述的化学方法制备标题化合物，用3-环己基-2-(4-氟-2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯取代3-环己基-2-[2-羟基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.10-1.20(m，1H)，1.27-1.38(m，2H)，1.40-1.47(m，1H)，1.62-1.73(m，2H)，1.78-1.86(m，1H)，1.86-1.98(m，3H)，2.34(s，3H)，2.82(s，3H)，3.01(s，3H)，3.25-3.50(m，5H)，3.50-3.62(m，3H)，3.85-3.98(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，4.30-4.39(m，1H)，4.48-4.58(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.28(br d，J 9.8，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.91(d，J 8.6，1H)，8.00(s，1H)，11.69(br s，1H)；(ES+)m/z598(M+H)+。
实施例12：(7R)-14-环己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-21-乙基-3-氟-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：(7R)-7-(苄基氨基)-14-环己基-3-氟-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-7-氨基-14-环己基-3-氟-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(实施例11，步骤5)溶解在HC(OMe)3(50当量)中，加入苯甲醛(1.1当量)在HC(OMe)3(50当量)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜以便生成亚胺。蒸发所有挥发物，将残留材料溶解在MeOH/HOAc中(0.05M)。加入NaCNBH3(1.1当量)，该混合物在室温下搅拌1小时。该溶液直接用于下一步骤。(ES+)m/z513(M+H)+。
步骤2：(7R)-7-(苄基{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-14-环己基-3- 氟-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
向来自前一步骤的含NaCNBH3的(7R)-7-(苄基氨基)-14-环己基-3-氟-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在MeOH/HOAc中的溶液中加入N-Boc-2-氨基乙醛(1.5当量)，该溶液在室温下搅拌。1小时后，蒸发所有挥发物。该残留材料用EtOAc溶解，所得溶液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。对黄色残留物施以FC(PE∶EtOAc，8∶2+1％NEt3)。溶剂蒸发后，获得无色固体状产物(71％)。(ES+)m/z 656(M+H)+。
步骤3：(7R)-7-(苄基{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-14-环己基-3- 氟-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
向(7R)-7-(苄基{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-14-环己基-3-氟-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在二氧杂环己烷(0.1M)中的溶液中加入2M KOH水溶液(3当量)。将该混合物升温至60℃。2小时后，加入1N HCl水溶液以中和该混合物，并真空蒸发所有挥发物。残留材料用EtOAc和水溶解。分离有机相，水层用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥有机相后，真空蒸发所有挥发物(97％)。(ES+)m/z652(M+H)+。
步骤4：[2-(苄基{(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基] 磺酰基}氨基)羰基]-3-氟-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛 -7-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例8，步骤15制备该化合物(95％)；(ES+)m/z 822(M+H)+。
步骤5：(7R)-7-[(2-氨基乙基)(苄基)氨基]-14-环己基-3-氟-N-{[甲基(2- 氧代乙基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛 -11-甲酰胺
将[2-(苄基{(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]-3-氟-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解在THF中(50mM)，并加入3MHCl水溶液(10当量)。将该溶液升温至60℃并搅拌2小时。该溶液随后直接用于下一步骤。(ES+)m/z676(M+H)+。
步骤6：(7R)-24-苄基-14-环己基-3-氟-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚 胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
来自前一步骤的(7R)-7-[(2-氨基乙基)(苄基)氨基]-14-环己基-3-氟-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺在THF中的溶液用MeOH稀释(10mM)，并用在MeOH中的2M NaOH将pH值调节至5。一次性加入NaCNBH3(2当量)，所得混合物在室温下搅拌45分钟。蒸发所有挥发物。残留材料用EtOAc溶解，所得溶液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物(94％)。(ES+)m/z660(M+H)+。
步骤7：(7R)-24-苄基-14-环己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-7，8-二氢 -6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基) 吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将(7R)-24-苄基-14-环己基-3-氟-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物溶解在MeOH/THF/HOAc中(0.05M)，并加入乙醛(5当量)，接着加入NaCNBH3(2当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，随后蒸发所有挥发物。残留材料用EtOAc溶解，所得溶液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。对黄色残留物施以FC(EtOAc∶MeOH，95∶5+1％NEt3)。溶剂蒸发后，获得无色固体状产物(43％)。(ES+)m/z 688(M+H)+。
步骤8：(7R)-14-环己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚 胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将(7R)-24-苄基-14-环己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物溶解在MeOH中(30mM)，该溶液用在MeOH中的1.25M HCl处理(3当量)。将所得混合物升温至40℃并加入Pd/C(10重量％，1当量)。该淤浆在氢气气氛下搅拌2小时，随后用
Figure G2008800250052D00631
滤去催化剂。随后真空蒸发所有挥发物；残留物在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间分配，收集有机相。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物(quant.)。(ES+)m/z598(M+H)+。
步骤9：{2-[(7R)-14-环己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-17，17-二环氧-15-氧 代-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚 氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-24-基]乙基}甲基氨基甲酸 叔丁酯
类似于步骤7，用甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(根据Tetrahedron 2002，58，1719-1737制备)取代MeCHO，由(7R)-14-环己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物制备该化合物(quant.)。(ES+)m/z 755(M+H)+。
步骤10：(7R)-14-环己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-24-[2-(甲基氨基)乙 基]-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚 氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将{2-[(7R)-14-环己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-17，17-二环氧-15-氧代-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-24-基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯溶解在DCM和TFA的3∶1混合物中，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，随后减压蒸发所有挥发物(quant.)。(ES+)m/z 655(M+H)+。
步骤11：(7R)-14-环己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-21-乙基-3-氟-18- 甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代 亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
类似于步骤7，用HCHO(在水中37％)取代MeCHO，由(7R)-14-环己基-21-乙基-3-氟-18-甲基-24-[2-(甲基氨基)乙基]-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物制备该化合物。将粗材料溶解在DMSO中，并通过制备性RP-HPLC提纯。产物级分冻干后，获得无色非晶材料形式的产物(12％，TFA-盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，330K)δ1.13-1.22(m，1H)，1.22(t，J 9.8，3H)，1.29-1.37(m，2H)，1.40-1.47(m，1H)，1.62-1.73(m，2H)，1.80-1.89(m，1H)，1.90-1.98(m，3H)，2.62-2.83(m，4H)，2.84(s，6H)，2.96-3.46(m，7H)，3.07(s，3H)，3.46-3.61(m，3H)，3.85-4.04(m，4H)，4.15-4.24(m，1H)，4.55(d，J14.7，1H)，7.09-7.21(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，7.53(d，J8.4，1H)，7.90(d，J 8.4，1H)，8.19(s，1H)，9.30(br s，1H)；(ES+)m/z669(M+H)+。
实施例13：(+)-14-环己基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：14-环己基-7-亚甲基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑 辛-11-羧酸甲酯
用KOtBu(2.1当量)一次性处理3-环己基-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2006/046030中所述制备)(0.12M)在DMF中的溶液；将所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后用3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(1.1当量)逐滴处理。所得溶液在室温下搅拌过夜，随后通过添加HCl(1N)来猝灭，并萃取到EtOAc中。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗材料通过FC(PE/EtOAc 85∶15)提纯，获得黄色油状产物(97％)。(ES+)m/z402(M+H)+。
步骤2：(7R，S)-14-环己基-7-(羟基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将14-环己基-7-亚甲基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.14M)在THF中的溶液冷却至0℃，并用在THF中的0.5M 9-BBN(5当量)处理。将所得溶液升温至室温，并搅拌3小时，随后再冷却至0℃。加入1N NaOH(3当量)和H2O2(2当量)，将该溶液升温至室温2小时，随后用EtOAc稀释。有机层用水，随后用盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。该材料未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z420(M+H)+。
步骤3：(7R，S)-14-环己基-7-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-7，8-二 氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
用TsCl(3.5当量)和吡啶(35当量)处理14-环己基-7(R，S)-(羟基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.14M)在DCM中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过加入HCl(1N)，猝灭该反应，并萃取到EtOAc中。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗材料通过FC(PE/EtOAc 9∶1)提纯，获得黄色油状产物(95％，经步骤2、3)。(ES+)m/z574(M+H)+。
步骤4：7(R，S)-(氰基甲基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
用NaCN(1.2当量)处理14-环己基-7(R，S)-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.35M)在DMF中的溶液，将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过加入NaHCO3饱和水溶液，猝灭该反应，并萃取到EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗材料通过FC(PE/EtOAc 9∶1)提纯，获得黄色泡沫状产物(90％)。(ES+)m/z429(M+H)+。
步骤5：7(R，S)-(2-氨基乙基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e] [1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将氧化铂(IV)(0.5当量)添加到7(R，S)-(氰基甲基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在MeOH中的溶液(0.20M)中。将反应容器中的气氛换成H2，该反应在室温下剧烈搅拌4小时。反应容器用N2吹扫，并将反应混合物经C盐塞过滤(用MeOH和EtOAc充分洗涤)。真空除去挥发物以获得粗产物，其通过FC(EtOAc/MeOH/Et3N 93∶5∶2)提纯，获得黄色油状产物(12％)。(ES+)m/z433(M+H)+。
步骤6：7(R，S)-(2-{[N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酰基]氨基}乙基)-14-环己 基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
7(R，S)-(2-氨基乙基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在DCM中的溶液(0.14M)用N-(叔丁氧基羰基)-β-苯胺(2当量)处理，接着用HATU(1.3当量)和DIPEA(2.5当量)处理，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。该反应用EtOAc稀释，合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液、HCl(1N)和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。该产物未经进一步提纯即直接用于下一步骤。(ES+)m/z604(M+H)+。
步骤7：7(R，S)-{2-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酰基](甲基)氨 基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧 酸甲酯
用氢化钠(2.4当量)处理7(R，S)-(2-{[N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酰基]氨基}乙基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在DMF中的溶液(0.18M)，将所得溶液在室温下搅拌15分钟。随后加入甲基碘(2.2当量)，该反应在室温下搅拌90分钟。反应不完全，因此进一步加入NaH(在矿物油中的60％分散体；2当量)和MeI(1.5当量)，并继续搅拌1小时。该反应用EtOAc稀释，合并的有机层用HCl(1N)和随后盐水洗涤两次，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗材料通过FC(PE/EtOAc 8∶2至6∶4)提纯，获得黄色油状产物(49％，经步骤6、7)。(ES+)m/z632(M+H)+。
步骤8：14-环己基-7(R，S)-{2-[甲基(N-甲基-β-丙氨酰基)氨基]乙 基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
用TFA(20当量)处理7(R，S)-{2-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酰基](甲基)氨基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在DCM中的溶液(0.09M)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。该反应用EtOAc稀释，合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液和随后盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。产物未经进一步提纯即直接用于下一步骤。(ES+)m/z532(M+H)+。
步骤9：14-环己基-7(R，S)-(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}乙基)-7，8- 二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
用BH3-DMS络合物(在THF中2M；10当量)逐滴处理14-环己基-7(R，S)-{2-[甲基(N-甲基-β-丙氨酰基)氨基]乙基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在THF中的溶液(0.02M)。所得溶液在室温下搅拌3小时。通过小心地添加HCl/MeOH(1.25M)，猝灭该反应，所得溶液回流2小时。将该混合物冷却，随后真空浓缩。该粗材料通过FC(EtOAc/MeOH/Et3N 90∶8∶2)提纯，获得黄色油状产物(48％，经步骤8、9)。(ES+)m/z518(M+H)+。
步骤10：14-环己基-7R-(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}乙基)-7，8-二 氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯和14-环己基 -7S-(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}乙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将14-环己基-7(R，S)-(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}乙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯溶解在MeOH中，通过SFC色谱法分离对映体(固定相：Chiralcel OD-H 250x10mm；流动相：含有0.4％二乙胺的25％EtOH/CO2；流速10毫升/分钟；柱压力：100巴；柱温度：35℃；检测UV 254nm)。通过使用上述相同条件的SFC分析法测定由此获得的两种级分(化合物回收率60％)的对映体过量：异构体A(停留时间6.95分钟，e.e.＞98％)[α]D20＝-30.9(c＝0.14，MeOH)；异构体B(停留时间9.07分钟，e.e.98％)[α]D20＝+21.0(c＝0.2，MeOH)。
步骤11：7R或7S-{2-[{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基] 丙基}(甲基)氨基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-11-羧酸甲酯
14-环己基-(7R或7S)-(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}乙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(来自SFC分离的异构体A)在THF中的溶液(0.09M)用N-[1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}吡啶-4(1H)-亚基]-N-甲基甲烷铵氯化物(1.5当量)(按照文献程序制备：Organic Letters 2001，3，2241)处理，并在室温下搅拌过夜。该反应在HCl(1N)和EtOAc之间分配并分离各层。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。该粗材料通过FC(EtOAc/PE 8∶2)提纯，获得无色油状产物(91％)。(ES+)m/z697(M+H)+。
步骤12：7R或7S-{2-[{3-[{[叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基})甲基)氨基] 丙基})甲基)氨基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-11-羧酸
将2N NaOH(水溶液)(10当量)添加到(7R或7S)-{2-[{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在MeOH中的溶液(0.08M)中，该反应在60℃搅拌2小时。将该反应冷却至室温，随后用EtOAc稀释。合并的有机层用NH4Cl饱和水溶液和随后盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。该材料未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z683(M+H)+。
步骤13：7R或7S-{2-[{3-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基] 乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
用TFA(20当量)处理(7R或7S)-{2-[{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液(0.07M)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应不完全，因此进一步加入TFA(20当量)并继续搅拌3小时。将反应真空浓缩，残留物从HCl/Et2O中蒸发三次。产物未经进一步提纯即直接用于下一步骤。(ES+)m/z583(M+H)+。
步骤14：7R或7S-14-环己基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙 基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
用EDC(1.5当量)和DMAP(5当量)处理(7R或7S)-{2-[{3-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]乙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液(0，009M)，所得混合物在室温下搅拌72小时，随后在40℃搅拌2小时，随后真空浓缩。残留物通过RP-HPLC(Waters Xterra柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)提纯。将含有纯化合物的级分合并，并在HCl存在下冻干以获得白色粉末状产物(9％；经步骤12、13、14)；该材料通过1H NMR表征为异构体(由于质子化时的手性氮)的2∶1*混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，330K)δ1.19-1.33(m，5H)，1.46-1.72(m，4H)，1.82-2.04(m，4H)，2.10-2.15*和2.27-2.34(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，2.77和2.81*(s，3H)，3.03和3.07*(s，3H)，3.13-3.18(m，1H)，3.23-3.35(m，1H)，3.55-4.08(m，7H)，4.38-4.41和4.67-4.71*(m，1H)，7.14-7.24(m，1H)，7.27-7.40(m，2H)，7.42-7.51(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.86-7.93(m，1H)，8.04和8.47*(s，1H)；(ES+)m/z565(M+H)+；[α]D20＝+22.0(c＝0.1，MeOH)。
实施例14：(-)-14-环己基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
以如实施例13，步骤1-10中所述制备的14-环己基-(7R或7S)-(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}乙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(来自SFC分离的异构体B)开始，采用类似于对实施例13，步骤11-14所述的化学方法制备标题化合物。(ES+)m/z565(M+H)+；[α]D20＝-21.0(c＝0.1，MeOH)。
实施例15：(7S)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
以(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁酯(根据文献程序制备：Travins，J.M.；Etzkorn，F.A.TetrahedronLett.1998，39，9389-9392)开始，采用类似于对实施例1，步骤1-10所述的化学方法制备标题化合物。(ES+)m/z566(M+H)+；[α]D20＝-75.3(c＝0.1，DMSO)。
实施例16：(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-18，23-二甲基-7，8-二氢-6H-11，7-(亚甲基亚氨基硫代亚氨基桥亚丁基亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-({[(4-甲基苯基) 磺酰基]氧基}甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧 酸甲酯
以3-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2007/054741中所述制备)开始，使用类似于对实施例13，步骤1-3所述的化学方法制备标题化合物(23％)。(ES+)m/z592(M+H)+。
步骤2：(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-[(甲基氨基)甲 基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
在THF中的(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.5M)用等体积的MeNH2在MeOH中的27％溶液(过量)处理。所得混合物在密封管中在65℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残留物通过FC(在PE中的50-100％EtOAc)提纯以获得标题化合物(72％)。(ES+)m/z451(M+H)+。
步骤3：(7R，S)-7-{[{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]甲 基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
向(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-[(甲基氨基)甲基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.05M)和4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(1.1当量)在THF中的混合物中加入HATU(1.05当量)，所得混合物在室温下搅拌过夜。该反应用水猝灭，用EtOAc萃取，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残留物通过FC(在PE中的25-50％EtOAc)提纯以获得所需化合物(44％)。(ES+)m/z636(M+H)+。
步骤4：(7R，S)-7-{[{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基] 甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e ][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
向NaH(在矿物油中的60％分散体；4.5当量)在THF中的悬浮液(0.3M)中加入(7R，S)-7-{[{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在THF中的溶液(0.1M)。将该混合物在室温下搅拌1小时，随后引入MeI(4.5当量)。将所得混合物搅拌2天。该反应用H2O猝灭，并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。该残留物直接用于下一步骤。(ES+)m/z636(M+H)+。
步骤5：(7R，S)-7-{[{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基] 甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸苄酯
向(7R，S)-7-{[{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.02M)和K2CO3(4.5当量)在丙酮中的混合物中加入苄基溴(4.5当量)。所得混合物在室温下搅拌3-4小时，随后用水猝灭，并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残留物通过FC(EtOAc/PE，1∶1)提纯以获得标题化合物(86％，经步骤4和5)。(ES+)m/z726(M+H)+。
步骤6：(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-({甲基[4-(甲基 氨基)丁酰基]氨基}甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛 -11-羧酸苄酯
向(7R，S)-7-{[{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丁酰基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸苄酯(0.02M)在DCM中的溶液中加入TFA(＞350当量)。将所得混合物搅拌1-2小时，随后真空除去挥发物，残留物在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残留物直接用于下一步骤。
步骤7：(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-({甲基[4-(甲基 氨基)丁基]氨基}甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11- 羧酸苄酯
将BH3·Me2S(在THF中2M；1.05当量)添加到(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-({甲基[4-(甲基氨基)丁酰基]氨基}甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸苄酯(0.013M)在THF中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜。用MeOH和稀HCl猝灭该反应后，该混合物用NaHCO3饱和水溶液碱化，并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残留物直接用于下一步骤。
步骤8：(7R，S)-7-{[{4-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丁 基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢 -6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸苄酯
将(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基氨基)吡啶鎓-1-基]磺酰基}氮烷化物(azanide)(1.8当量)(按照文献程序制备：Organic Letters 2001，3，2241)添加到(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-({甲基[4-(甲基氨基)丁基]氨基}甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸苄酯(0.013M)在THF中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌2-3小时。将反应混合物真空浓缩，残留物通过FC(25-50％EtOAc/PE)提纯以获得标题化合物(54％，经步骤6-8)。(ES+)m/z791(M+H)+。
步骤9：(7R，S)-7-{[{4-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丁 基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢 -6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
将Pd(OH)2/C(0.25重量当量)添加到(7R，S)-7-{[{4-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸苄酯(0.01M)在THF中的溶液中。将所得混合物在室温和大气压下氢化过夜。随后滤去催化剂，将滤液真空浓缩以获得标题化合物(98％)。(ES+)m/z 701(M+H)+。
步骤10：(7R，S)-7-{[{4-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]丁基}(甲基)氨基]甲 基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
向(7R，S)-7-{[{4-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.01M)在DCM中的溶液中加入TFA(＞600当量)。将所得混合物搅拌1-2小时，随后真空除去挥发物以获得产物，其直接用于下一步骤。(ES+)m/z601(M+H)+。
步骤11：(7R，S)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-18，23-二甲基-7，8- 二氢-6H-11，7-(亚甲基亚氨基硫代亚氨基桥亚丁基亚氨基亚甲基)吲哚 并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将(7R，S)-7-{[{4-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]丁基}(甲基)氨基]甲基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.002M)、EDC(5.2当量)、DMAP(12.3当量)和Et3N(19.8当量)在THF中的混合物在室温下搅拌2-3天。真空蒸发挥发物，残留物通过制备HPLC(Sepax GP C18 30×150mm；TFA：0.1％；CH3CN/H2O：45～80％)提纯。将含有纯化合物的级分合并并在HCl存在下冻干，从而以非对映体的混合物形式获得标题化合物的HCl盐(24％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6，320K)δ1.06-2.28(m，13H)，2.52-5.18(m，18H)，7.11-7.60(m，5H)，7.83-8.49(m，2H)，9.91-10.29(m，1H)，11.13-11.78(m，1H)；(ES+)m/z583(M+H)+。
实施例17：(20S)-31-环己基-10-甲基-19，22-二氧杂-9-硫杂-1，8，10，13-四氮杂六环[18.9.1.12，6.13，29.013，17.023，28]三十二-2(32)，3，5，23，25，27，29(31)-七烯-7-酮9，9-二氧化物
步骤1：1-苄基脯氨酸苄酯
将苄基溴(2当量)和K2CO3(2.5当量)添加到DL-脯氨酸在DMF中的溶液(0.6M)中。该反应在100℃搅拌过夜。使该溶液冷却至室温，随后用EtOAc稀释，并用1N HCl、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗材料通过FC(PE/EtOAc 90∶10)提纯以获得产物(43％)。(ES+)m/z296(M+H)+
步骤2：(1-苄基吡咯烷-2-基)甲醇
将1-苄基脯氨酸苄酯在THF中的溶液(0.06M)在冰浴中冷却，并用LiAlH4(3当量)处理。所得混合物在室温下搅拌3小时，随后通过添加H2O来猝灭。所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后经Solka-Floc垫过滤，将滤液真空浓缩。粗产物通过FC(PE/EtOAc 6∶4+1％NEt3)提纯以获得灰白色固体形式的标题化合物(62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.81(m，2H)，1.82-1.97(m，2H)，2.25-2.34(m，1H)，2.40-2.53(m，1H)，2.71-2.77(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.34-3.39(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.95-3.99(m，1H)，7.26-7.30(m，5H)。
步骤3：1-苄基-2-(氯甲基)吡咯烷鎓(pyrrolidinium)氯化物
将(1-苄基吡咯烷-2-基)甲醇缓慢添加到亚硫酰氯(45当量)中，所得混合物在35℃搅拌15小时。真空除去所有挥发物。用Et2O处理该黄色油残留物，并再蒸发以驱除过量亚硫酰氯。该粗材料随后在高真空泵处干燥2小时以获得产物(100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.85-2.01(m，1H)，2.15-2.32(m，3H)，2.85-3.05(m，1H)，3.43-3.54(m，1H)，3.65-3.79(m，1H)，3.92-4.02(m，2H)，4.20-4.22(m，1H)，4.41-4.43(m，1H)，7.44-7.62(m，5H)。
步骤4：(7S)-7-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-环己基-7，8-二氢-6H- 吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
用30％NaOH(水溶液)(10当量)和溴化四丁基铵(0.25当量)处理在甲苯中的(7S)-14-环己基-7-羟基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2006/046030中所述制备)(0.17M)。该溶液在室温下搅拌30分钟，随后向该溶液中加入1-苄基-2-(氯甲基)吡咯烷鎓氯化物(2.5当量)，所得混合物在60℃搅拌过夜。真空除去甲苯；将残留物导入在EtOAc中，并用1N HCl(水溶液)、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗材料通过FC(PE/EtOAc 50∶50+1％NEt3)提纯以获得产物(80％)。(ES+)m/z579(M+H)+
步骤5：(7S)-14-环己基-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
向(7S)-7-[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.07M)在EtOAc中的溶液中加入过量的AcOH(＞50当量)和Pd(OH)2/C。向反应烧瓶中的气氛充以H2，该反应在H2气氛(气球)下在室温下剧烈搅拌2天。过滤该混合物，滤液真空浓缩。粗产物通过FC(梯度从EtOAc/PE 6∶4+1％NEt3至EtOAc/PE 8∶2+1％NEt3+5％MeOH)提纯以获得产物(50％)。(ES+)m/z489(M+H)+。
步骤6：(7S)-7-[(1-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-基) 甲氧基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧 酸甲酯
向(7S)-14-环己基-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在MeOH/THF(2/1)中的溶液(0.02M)中加入AcOH(cat.)，接着加入甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2当量，如Tetrahedron 2002，58，1719-1737中所述制备)。该反应在室温下搅拌30分钟，此时加入NaCNBH3(2当量)，该混合物在40℃搅拌1小时。再加入甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)和NaCNBH3(5当量)，该反应在40℃进一步搅拌30分钟。通过加入NaHCO3饱和水溶液猝灭该反应。水相用EtOAc萃取，合并的有机物用盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。产物未经进一步提纯即用于后继步骤。(ES+)m/z646(M+H)+
步骤7：(7S)-14-环己基-7-({1-[2-(甲基氨基)乙基]吡咯烷-2-基}甲氧 基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
用过量TFA(＞50当量)处理(7S)-7-[(1-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在DCM中的溶液(0.06M)。将该混合物在室温下搅拌2小时。真空除去挥发物，残留物在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间分配。水相用EtOAc萃取，合并有机物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得产物(82％)。该材料未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z546(M+H)+。
步骤8：(7S)-7-[(1-{2-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基} 吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 噁唑辛-11-羧酸甲酯
向(7S)-14-环己基-7-({1-[2-(甲基氨基)乙基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在THF中的溶液(0.05M)中加入(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基氨基)吡啶鎓-1-基]磺酰基}氮烷化物(azanide)(按照文献程序制备：Organic Letters 2001，3，2241)(1.2当量)，所得混合物在室温下搅拌2.5小时。该溶液在EtOAc中稀释，并用1N HCl、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过FC(EtOAc/PE 85∶15+1％NEt3)提纯以获得产物(14％)。(ES+)m/z725(M+H)+。
步骤9：(7S)-7-[(1-{2-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基} 吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 噁唑辛-11-羧酸
用2N NaOH(10当量)处理(7S)-7-[(1-{2-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(7mM)在MeOH中的溶液。该混合物在60℃搅拌3小时。真空除去MeOH，将残留物溶解在EtOAc中，并加入6N HCl以中和。水相用EtOAc萃取，合并有机物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得产物。该材料未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z711(M+H)+。
步骤10：(7S)-7-[(1-{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-基)甲 氧基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
用过量TFA(＞100当量)处理(7S)-7-[(1-{2-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]乙基}-吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液(7mM)。将该混合物在室温下搅拌3.5小时。真空除去挥发物。将残留物溶解在甲苯中，并再蒸发以驱除过量TFA。该材料未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z611(M+H)+。
步骤11：(20S)-31-环己基-10-甲基-19，22-二氧杂-9-硫杂-1，8，10，13-四氮 杂六环[189.1.1 2，6 .1 3，29 .0 13，17 .0 23，28 ]三十二-2(32)，3，5，23，25，27，29(31)-七 烯-7-酮9，9-二氧化物
向(7S)-7-[(1-{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-基)甲氧基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液(7mM)中加入DMAP(5当量)和EDC(2当量)，将所得混合物在40℃加热2小时，随后在室温下过夜。真空除去挥发物，残留物再溶解在DMSO中。通过RP-HPLC(固定相：柱WatersXTERRA prep.C18，5um，19x100mm)提纯，用由0.1％TFA缓冲的MeCN/TFA梯度洗脱。将含有产物的级分合并并冷冻干燥，从而以异构体混合物形式获得白色粉末状产物(34％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，320K)
Figure G2008800250052D00761
1.15-2.02(m，14H)，2.68-2.70(m，1H)，2.94-3.08(m，3H)，3.14-4.11(m，11H)，4.32-4.61(m，2H)，4.81-4.90(m，1H)，7.16-7.39(m，2H)，7.40-7.49(m，1H)，7.50-7.57(m，2H)，7.85-7.94(m，1H)，8.13-8.43(m，1H)；(ES+)m/z593(M+H)+。
实施例18：(18R)-29-环己基-10，17-二甲基-20-氧杂-9-硫杂-1，8，10，14，17-五氮杂六环[16.9.1.12，6.13，27.111，14.021，26]三十一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物
步骤1：[1-(2-氯乙基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
向甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)在MeOH中的溶液中加入氯乙醛(在H2O中50重量％)(2.4当量)，用HOAc将pH调节至6，该溶液搅拌1小时。随后加入NaCNBH3(1.5当量)，该溶液保持搅拌3小时。该反应用NaHCO3饱和水溶液处理，用DCM稀释并用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发以获得黄色油状的标题化合物(98％)。(ES+)m/z263(M+H)+。
步骤2：(7R)-7-[(2-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}乙 基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛 -11-羧酸甲酯
(7R)-14-环己基-7-(甲基氨基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(1当量)在MeCN中的溶液用[1-(2-氯乙基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.4当量)和NEt3(2当量)处理，并在微波炉中在140℃加热。真空除去溶剂，残留物通过FC(Biotage；DCM/MeOH)提纯以获得白色粉末状的标题化合物(64％)。(ES+)m/z645(M+H)+。
步骤3：(7R)-14-环己基-7-(甲基{2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}氨 基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将(7R)-7-[(2-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯溶解在DCM中，并用TFA处理。该溶液在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，留下浅黄色泡沫状产物。(ES+)m/z545(M+H)+。
步骤4：(7R)-7-[(2-{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]吡咯 烷-1-基}乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将Tert-BuOH/DCM(2M，1.1当量)添加到冷却至0℃的氯磺酰异氰酸酯(1.1当量)在无水DCM中的搅拌的混合物中。该混合物在0℃保持搅拌90分钟。加入(7R)-14-环己基-7-(甲基{2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}氨基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(1.0当量)和NEt3(3.0当量)在无水DCM中的溶液，混合物在0℃搅拌1小时，并在室温下再搅拌2小时。将所有挥发物蒸发后获得的残留物导入到EtOAc中，用HCl(1N)稀释，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，残留物通过FC(Biotage；DCM/MeOH)提纯以获得白色粉末状的标题化合物(52％)。(ES+)m/z724(M+H)+。
步骤5：(7R)-7-[(2-{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]吡咯 烷-1-基}乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-11-羧酸
用KOH水溶液(1M)(3当量)处理(7R)-7-[(2-{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在二氧杂环己烷中的溶液，并在70℃加热1小时。将在所有挥发物蒸发后获得的残留物溶解到EtOAc中，用HCl(1N)酸化，有机物用盐水洗涤，干燥并真空浓缩以获得白色粉末状的标题化合物。(ES+)m/z710(M+H)+。
步骤6：(7R)-7-[(2-{3-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}乙基)(甲 基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧 酸
用TFA处理(7R)-7-[(2-{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液，该溶液保持搅拌1小时。真空除去所有挥发物以留下浅黄色泡沫状产物。(ES+)m/z610(M+H)+。
步骤7：(18R)-29-环己基-10，17-二甲基-20-氧杂-9-硫杂-1，8，10，14，17- 五氮杂六环[16.9.1.1 2，6 .1 3，27 .1 11，14 .0 21，26 ]三十一 -2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物
用EDC(2当量)和DMAP(3当量)处理(7R)-7-[(2-{3-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在DCM中的溶液，该溶液在35℃保持搅拌1小时。所有挥发物蒸发后获得的残留物通过自动化RP-HPLC提纯，从而以双TFA盐形式和以两种非对映体(a/b)的1∶1混合物形式获得标题化合物(55％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6，300K，双TFA-盐)
Figure G2008800250052D00781
8.36-8.23(bs，1H-a)，7.94-7.83(m，1H-a，1H-b)，7.82-7.74(bs，1H-b)，7.59-7.48(m，2H-a，1H-b)，7.41-7.28(m，3H-a，4H-b)，4.92-4.78(m，2H-a，1H-b)，4.62-4.46(m，2H-b，1H-a)，4.15-3.82(m，2H-a，2H-b)，3.60-3.40(m，2H-a，2H-b)，3.22-3.11(m，1H-a)，2.98(s，3H-a)，3.50-2.79(m，6H-a，6H-b)，2.97-2.89(m，1H-b)，2.86(s，3H-b)，2.78-2.61(m，1H-a，1H-b)，2.24(s，3H-a)，2.21(s，3H-b)，2.34-2.09(m，2H-a，2H-b)，2.02-1.82(m，4H-a，4H-b)，1.78-1.65(m，2H-a，2H-b)，1.54-1.42(m，1H-a，1H-b)，1.40-1.29(m，2H-a，2H-b)，1.22-1.11(m，1H-a，1H-b)；(ES+)m/z 592(M+H)+。
实施例19：(7R)-14-环己基-21-乙基-4，18，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：1-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯
经15分钟向NaH(在矿物油中的60％分散体；1.2当量)在Et2O/DMF(5∶1，0.2M)中的悬浮液中逐滴加入邻甲酚在Et2O中的溶液(1当量，2M)。加入MOMCl在Et2O中的溶液(1.1当量，2M)，将该混合物搅拌30分钟，随后倒入H2O中，并用Et2O萃取。合并的有机萃取物用1N NaOH、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发以获得标题化合物。产物未经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤2：[2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯基]硼酸
向在-60℃冷却的1-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯在二乙醚中的溶液(0.3M)中逐滴加入在戊烷中的tBuLi(1.7M，1.4当量)，将该混合物搅拌1小时，同时逐渐升温至0℃，随后在0℃再保持2小时。将该混合物冷却至-78℃，逐滴加入B(OMe)3在THF中的溶液(3当量，3.0M)，使该混合物达到室温并搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，加入1N HCl，随后将反应混合物搅拌2小时。减压除去所有挥发物，残留物用EtOAc萃取。合并的萃取物用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发以获得黄色固体，其与PE一起研制以获得白色固体，其未经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤3：3-环己基-2-[2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲 酯
类似于实施例8，步骤4制备该化合物(83％)，用[2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯基]硼酸替代(2-(甲氧基甲氧基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯基)硼酸。(ES+)m/z 408(M+H)+。
步骤4：(7R)-14-环己基-4，18，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚 乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
采用类似于对实施例8，步骤7-17所述的化学方法制备该标题化合物。(ES+)m/z 580(M+H)+
步骤5：(7R)-14-环己基-21-乙基-4，18，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥 亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将乙醛(10当量)添加到来自前一步骤的反应物中，接着加入HOAc(cat.)和NaCNBH3(5当量)。30分钟后，真空除去所有挥发物，将残留物导入在EtAOc中，并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，粗产物通过用MeCN/H2O梯度(用0.1％的TFA缓冲)洗脱的自动化RP-HPLC提纯。将含有产物的级分合并并冻干以获得白色粉末状产物(25％，双TFA盐)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.02-1.17(m，1H)，1.21(t，J 6.7，3H)，1.30-1.52(m，3H)，1.78-1.86(m，2H)，1.86-1.98(m，4H)，2.37(s，3H)，2.60(s，3H)，3.03(s，3H)，3.13-3.33(m，3H)，3.33-3.50(m，5H)，3.50-3.63(m，2H)，3.64-3.79(m，1H)，3.83-3.99(m，1H)，3.99-4.14(m，2H)，4.31-4.41(m，1H)，4.61(d，J14.8，1H)，7.12-7.31(m，2H)，7.40-7.52(m，2H)，7.91(d，J8.5，1H)，8.08(s，1H)，11.7(br s，1H)；(ES+)m/z 608(M+H)+。
实施例20：(7R)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基氧基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：(7R)-7-[{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}(叔丁氧基羰基)氨基]-14- 环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
通过市售2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙醇的斯文(Swern)氧化制备[2-(苄氧基)乙氧基]乙醛。将前述醛和(7R)-7-氨基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如实施例1，步骤4中所述制备)在CH(OMe)3中的0.15M溶液在室温下搅拌过夜；将在真空除去挥发物后获得的残留物溶解在MeOH中(0.15M溶液)，加入NaCNBH3(2.3当量)，该混合物保持搅拌4小时。蒸发所有挥发物，将残留材料溶解在EtOAc中，并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物；FC(Biotage，含0.5％NEt3的PE/EtOAc 1∶1至1∶3)获得35％的(7R)-7-({2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}氨基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯。
后者在THF中的1M溶液用二碳酸二叔丁酯(1.5当量)在40℃处理过夜；将蒸发后获得的残留物溶解在EtOAc中，并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩；粗产物(定量)未经进一步提纯即使用。
步骤2：(7R)-7-((叔丁氧基羰基){2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}氨 基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲 酯
将(7R)-7-[{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙基}(叔丁氧基羰基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯溶解在MeOH/AcOH 10∶1中(0.06M)，并加入碳载钯(10％，0.25当量)。将混合物脱气，并施加氢气氛。该混合物在室温下保持搅拌。2天后，真空蒸发所有挥发物，该残留物使用EtOAc和MeOH作为溶剂在C盐上过滤。真空蒸发溶剂后，获得(7R)-7-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯。将DMAP(0.2当量)和MsCl(1.2当量)添加到前述粗产物和NEt3(1.5当量)在无水DCM中的0.06M溶液中，将该混合物在室温下搅拌90分钟。用饱和NaHCO3猝灭后，该混合物用DCM萃取，合并的有机相用1N HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩。粗甲磺酸盐和NEt3(4当量)的0.07M溶液用2M MeNH2/THF(22当量)在80℃处理过夜，蒸发获得残留物，该残留物原样使用。收率70％(三步骤)。(ES+)m/z606(M+H)+。
步骤3：(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)(2-{2-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰 基}(甲基)氨基]乙氧基}乙基)氨基]-14-环乙基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将氯磺酰异氰酸酯(1.2当量)溶解在无水DCM中(0.2M)，在0℃加入1.3当量的t-BuOH在醚中的2M溶液，搅拌1小时后，逐滴加入(7R)-7-((叔丁氧基羰基){2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}氨基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(1当量)和NEt3(3当量)在无水DCM中的1M溶液，搅拌在0℃继续30分钟，随后在室温下继续2小时。真空蒸发所有挥发物，将残留物导入在EtOAc中，用1N HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩；粗材料通过FC(Biotage，PE/EtOAc的梯度1∶1至1∶3)提纯以获得40％的标题化合物。(ES+)m/z785(M+H)+。
步骤4：(7R)-14-环己基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基氧 基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛 -15-酮17，17-二氧化物
将(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)(2-{2-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]乙氧基}乙基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯溶解在二氧杂环己烷中(0.07M)，并加入1M KOH溶液(10当量)。该混合物在75℃保持搅拌3小时。冷却至0℃后，用1M HCl将溶液的pH调节至pH 6，并真空除去所有挥发物。残留物用EtOAc萃取。合并的有机相用H2O和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空蒸发所有挥发物。将残留材料溶解在无水DCM中，加入TFA(35当量)，该混合物在室温下保持搅拌。2小时后真空蒸发所有挥发物。将残留物((7R)-7-[(2-{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙氧基}乙基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸的TFA盐)溶解在无水DCM中(0.07M)，加入DMAP(3当量)和EDC(2当量)，该混合物在40℃搅拌1小时，加入一些EDC晶体，继续搅拌1小时。蒸发后获得的残留物用EtOAc萃取。合并的有机相用NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩获得标题化合物，其未经进一步提纯即使用。收率：作为粗产物的定量收率。(ES+)m/z553(M+H)+。
步骤4：(7R)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙 基氧基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁 唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将NaCNBH3(2当量)添加到(7R)-14-环己基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基氧基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物、HCHO(3当量)和AcOH(10当量)在MeOH中的搅拌的溶液(0.05M)中，将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸发获得残留物，将其溶解在DMSO中并通过prep.RP-HPLC提纯。级分冻干后，获得白色固体状的标题化合物(35％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，330K，双TFA-盐)δ7.97(b.s，1H)，7.95(d，1H，J 8.4)，7.58(t，1H，J 7.7)，7.48(b.d，1H，J8.4)，7.41(d，1H，J6.3)，7.36-7.33(m，2H)，4.90(d，1H，J15.2)，4.49(b.s，1H)，4.35(dd，1H，J 8.3，12.3)，4.28(b.s.，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.82-3.68(m，5H)，3.61-3.50(m，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.01(s，3H)，2.92(s，3H)，2.75-2.66(m，1H)，1.99-1.82(m，4H)，1.74-1.66(m，2H)，1.50(b.d，1H，J11.8)，1.41-1.29(m，2H)，1.21-1.10(m，1H)；(ES+)m/z567(M+H)+。
实施例21：(16S，18R)-29-环己基-10，17-二甲基-20-氧杂-9-硫杂-1，8，10，13，17-五氮杂六环[16.9.1.12，6.13，27.113，16.021，26]三十一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物
步骤1：(7R)-7-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基]-14- 环己基-7，8-二氢-6H吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将AcOH(4当量)添加到3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5当量)和(7R)-7-氨基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(1当量，如实施例1，步骤4中所述制备)在无水DCM中的搅拌的混合物(1M)中；30分钟后，加入Na(OAc)3BH(1.8当量)，该混合物在室温下搅拌4小时。蒸发至干获得残留物，将其导入在EtOAc中，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将AcOH(4当量)添加到前述粗产物(1当量)和HCHO在H2O中的37％溶液(2当量)在无水MeOH(1M)中的搅拌的混合物中；加入NaCNBH3(1.6当量)，将该混合物在室温下搅拌3小时。蒸发至干获得残留物，将其导入在EtOAc中，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，随后干燥并真空浓缩。粗材料通过FC(Biotage，PE∶EtOAc∶甲苯，4∶3∶3)提纯以获得(7R)-7-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(43％)及其非对映异构体(7R)-7-[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(43％)。(ES+)m/z588(M+H)+。
步骤2：(3S)-3-[{(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基] 磺酰基}氨基)羰基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7- 基}(甲基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将1M KOH(3.5当量)添加到(7R)-7-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基](甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(1当量)在二氧杂环已烷中的0.3M溶液中，该混合物在75℃搅拌12小时。通过加入1N HCl在0℃调节pH(直到pH＝6)，随后蒸发所有挥发物，将固体残留物导入在CHCl3中，滤去盐。滤液真空浓缩以获得残留物，将其溶解在无水DCM中(0.05M)；加入DMAP(3.5当量)、EDC(1.5当量)和N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基氨磺酰(1.5当量；如实施例1，步骤1中所述制备)，并将该混合物在40℃搅拌1小时。蒸发后获得的残留物用EtOAc萃取。合并的有机相用1M HCl、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以获得标题化合物，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z754(M+H)+。
步骤3：(16S 18R)-29-环己基-10，17-二甲基-20-氧杂-9-硫杂 -1，8，10，13，17-五氮杂六环[16.9.1.12，6.13，27.113，16.021，26]三十一 -2(31)3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物
将(3S)-3-[{(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基}(甲基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在DCM/TFA 3∶1中的0.05M溶液在室温下搅拌1.5小时。将蒸发所得的残留物溶解在MeOH中，加入NEt3(5当量)，接着加入NaCNBH3(3当量)和AcOH(10当量)，该混合物在室温下搅拌4小时。
将真空除去MeOH后获得的残留物溶解在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc中，并用EtOAc萃取；无进一步洗涤，有机相经Na2SO4干燥并浓缩，残留物通过RP-HPLC提纯以便在冻干级分后获得白色固体状的标题化合物(6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure G2008800250052D00841
8.04(s，1H)，7.77(d，1H，J 8.4)，7.64(d，1H，J 8.4)，7.52(t，1H，J 7.6)，7.34-7.27(m，3H)，4.66(d，1H，J 15.6)，4.23(dd，1H，J 4.6，11.2)，4.05(b.t，1H，J 11.2)，3.90-3.80(m，2H)，3.70-3.00(m，7H，部分被水信号遮蔽(obscure))，2.98-2.90(m，1H)，2.80-2.60(m，2H)，2.75(s，3H)，2.32-2.18(m，1H)，2.22(s，3H)，1.98-1.87(m，3H)，1.84-1.65(m，4H)，1.50-1.45(m，1H)，1.37-1.27(m，2H)，1.15-1.08(m，1H)；(ES+)m/z592(M+H)+。
实施例22：(7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-4-丙基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：2-[2-(烯丙氧基)苯基]-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将3-环己基-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如公开的国际专利申请WO 2006/046030中所述制备)悬浮在MeCN/DCM(1∶1，0.1M)中，并加入K2CO3(1当量)。向搅拌的混合物中加入烯丙基溴(1.1当量)，将混合物升温至50℃。4小时后，再加入0.5当量烯丙基溴，继续加热过夜。将混合物过滤，滤饼用热的乙酸乙酯萃取。将合并的滤液真空蒸发。将残留材料溶解在热DCM中，并通过加入PE沉淀。收集沉淀物并在真空中干燥。获得米色结晶粉末状产物(81％)。(ES+)m/z390(M+H)+。
步骤2：2-(3-烯丙基-2-羟基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将2-[2-(烯丙氧基)苯基]-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯纯净地加热至220℃。该原材料在大约190℃液化，并转为深棕色。1小时后，原材料被消耗。该棕色液体在冷却至室温时固化。通过FC(biotage柱，PE∶EtOAc，9∶1)分离产物。溶剂蒸发后，获得米色非晶固体形式的产物(80％)。(ES+)m/z390(M+H)+。
步骤3：3-环己基-2-(2-羟基-3-丙基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将2-(3-烯丙基-2-羟基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯溶解在EtOAc中(0.08M)。加入Pd/C(10％)后，加入HOAc，将混合物脱气并用Ar吹扫。脱气后，施加H2-气氛，混合物在室温下保持搅拌。30分钟后，反应完全，滤去催化剂。溶剂蒸发后获得浅黄色固体状产物(98％)。(ES+)m/z392(M+H)+。
步骤4：(7R)-7-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-N-{[甲基(2-氧代 乙基)氨基]磺酰基}-4-丙基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑 辛-11-甲酰胺
采用类似于对实施例1，步骤3-9所述的化学方法制备标题化合物。(ES+)m/z624(M+H)+。
步骤5：(7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-4-丙基-7，8-二氢 -6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基) 吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将(7R)-7-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-4-丙基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺溶解在MeOH中(0.9mM)，加入NEt3和HOAc，接着加入NaCNBH3。30分钟后，已经生成[M+H]+＝608的闭环中间体，加入MeCHO。一晚上后，所有挥发物真空蒸发，将残留材料溶解在MeCN中。通过质量引导的RP-HPLC分离产物。冻干后获得无色粉末(6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure G2008800250052D00851
8.09(s，1H)，7.91(d，1H，J 8.6)，7.47-7.45(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，4.62(d，1H，J14.9)，4.41-4.36(m，1H)，3.98-3.84(m，3H)，3.58-3.13(m，8H)，3.04-2.98(m，4H)，2.67(q，3H，J7.26)，2.63-2.56(m，1H)，2.34(s，3H)，1.95-1.65(m，10H)，1.48-1.09(m，8H)，0.98(t，3H，J7.26)；(ES+)m/z636(M+H)+。
实施例23：31-环己基-8-氧杂-24-硫杂-1，4，16，23，25-五氮杂七环[23.2.2.14，6.16，16.115，18.117，21.09，14]三十三-9，11，13，15(31)，17(30)，18，20-七烯-22-酮24，24-二氧化物
步骤1：5，5-双(溴甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷
将一水合TsOH(0.1当量)在0℃添加到2，2-双(溴甲基)丙-1，3-二醇在丙酮/2，2-二甲氧基丙烷(10∶1)中的0.2M溶液中，该溶液在室温下搅拌2小时。在中性氧化铝垫上用EtOAc过滤，在真空蒸发溶剂后获得白色固体状的标题化合物(quant)。1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ3.80(s，4H)，3.58(s，4H)，1.42(s，6H)。
步骤2：14′-环己基-2，2-二甲基spiro[1，3-二氧杂环己烷-5，7′-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸甲酯
将NaH(5当量，在矿物油中的60％分散体)添加到3-环己基-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如公开的国际专利申请WO2006/046030中所述制备)在DMF中的脱气溶液(0.2M)中，使该溶液在室温下搅拌20分钟。随后将该混合物置于在70℃预热的油浴中，加入5，5-双(溴甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷(1.5当量)在无水DMF中的脱气溶液(0.4M)，将该混合物搅拌1小时；加入另外的亲电子试剂(1.5当量)，在70℃继续搅拌3小时。用NH4Cl饱和水溶液猝灭反应，用1N HCl酸化，并用Et2O萃取；有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空除去溶剂。粗产物通过FC(PE/EtOAc)提纯以获得标题化合物(50％)和回收的原材料(44％)。(ES+)m/z490(M+H)+。
步骤3：1-{2-[4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-14′-环己基螺[氮杂环丁 烷(azetidine)-3，7′-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸甲酯
将Cat.一水合TsOH添加到14′-环己基-2，2-二甲基螺[1，3-二氧杂环己烷-5，7′-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸甲酯在MeOH/THF1∶2中的悬浮液(0.03M)中，将该溶液在室温下搅拌3小时。在中性氧化铝的垫上用EtOAc作为洗脱剂过滤，在真空蒸发溶剂后获得14-环己基-7，7-双(羟基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(quant)。将该材料溶解在无水MeCN中(0.2M)，并在0℃加入DIPEA(4.0当量)和三氟甲磺酸酐(3.5当量)。该混合物在0℃搅拌15分钟，随后在室温下再加入DIPEA(4当量)。加入4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2当量)，该混合物在70℃搅拌1小时。真空除去溶剂后，加入EtOAc，该溶液用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂。将粗1-{2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-14′-环己基螺[氮杂环丁烷-3，7′-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸甲酯导入在DCM/TFA 3∶1中(0.13M)，并在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发至干，将残留材料溶解在EtOAc中。该溶液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在无水二氧杂环己烷中(0.06M)，加入硫酰胺(5当量)。该混合物在回流下搅拌3小时，随后在室温下搅拌过夜。蒸发后获得的残留物通过FC(EtOAc/MeOH，9∶1)提纯，从而以40％收率获得标题化合物。(ES+)m/z622(M+H)+。
步骤4：31-环己基-8-氧杂-24-硫杂-1，4，16，23，25-五氮杂七环 [23.2.2.1 4，6 .1 6，16 .1 15，18 .1 17，21 .0 9，14 ]三十三-9，11，13，15(31)，17(30)，18，20-七 烯-22-酮24，24-二氧化物
将0.1M KOH水溶液(3当量)添加到1-{2-[4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-14′-环己基螺[氮杂环丁烷-3，7′-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛]-11′-羧酸甲酯在二氧杂环己烷中的0.1M溶液中，该混合物在70℃搅拌150分钟。加入1M HCl直至pH＝6，该化合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物溶解在DCM中(0.05M)并用DMAP(3当量)和EDC(1.5当量)在40℃处理90分钟。蒸发后获得的残留物通过RP-HPLC提纯以获得双-TFA盐形式的标题化合物(15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ8.17(b.s，1H)，7.89(d，1H，J 8.3)，7.46(b.s，2H)，7.24-7.16(m，3H)，5.15(d，1H，J 17.4)，4.16-4.05(m，2H)，4.05-3.78(m，2H)，3.78-3.15(m，6H)，3.15-2.40(m，10H，被DMSO信号部分遮蔽)，2.00-1.80(m，4H)，1.80-1.62(m，2H)，1.62-1.50(m，1H)，1.40-1.22(m，3H)；(ES+)m/z590(M+H)+。
实施例24：(7R)-14-环己基-18，19，19，21，24-五甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：(2-羟基-1，1-二甲基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在室温下用THF中的BH3-DMS络合物(10当量，2M)处理N-(叔丁氧基羰基)-N，2-二甲基丙氨酸的THF溶液(0.17M)，该混合物在45℃搅拌8小时。反应小心地用H2O猝灭，用2M Na2CO3水溶液将pH调节至9。该混合物随后用EtOAc萃取，并用盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，粗材料通过FC(在PE中10-50％EtOAc)提纯以获得产物。(ES+)m/z204(M+H)+。
步骤2：(1，1-二甲基-2-氧代乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将前述化合物溶解在DCM中(0.1M)，并向混合物中一次性加入DMP(1.5当量)。将该混合物搅拌1小时，随后将其用Et2O稀释，并用含有Na2S2O3的NaHCO3饱和水溶液处理。将该混合物搅拌5分钟，随后加入Et2O，分离各层。有机相用NaHCO3饱和水溶液和H2O洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。粗产物未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z202(M+H)+。
步骤3：(7R)-7-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚 并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例8，步骤11类似地处理(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(实施例1，步骤6)(100％)；(ES+)m/z463(M+H)+。
步骤4：(7R)-7-[{2-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基丙基}(甲基) 氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例8，步骤12和13类似地使前述化合物和来自步骤2的化合物反应以获得标题化合物；(ES+)m/z662(M+H)+。
步骤5：(7R)-14-环己基-7-[甲基(2-{[2-甲基-2-(甲基氨基)丙基]氨基} 乙基)氨基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例1，步骤4类似地由前述化合物制备该材料(100％)；(ES+)m/z562(M+H)+。
步骤6：(7R)-7-[{2-[{2-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]-2- 甲基丙基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚 并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将氯磺酰异氰酸酯(1当量)和tBuOH(1.3当量)在0℃在DCM中(0.1M)搅拌90分钟。加入来自步骤6的化合物和NEt3(5当量)在DCM中的溶液(0.04M)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。真空除去所有挥发物。粗材料通过FC(2-10％MeOH在EtOAc中+2％NEt3)提纯以获得标题化合物(59％)；(ES+)m/z741(M+H)+。
步骤7：(7R)-7-[{2-[{2-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]-2- 甲基丙基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚 并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
与实施例10，步骤11类似地使前述化合物反应(71％)；(ES+)m/z727(M+H)+。
步骤8：(7R)-7-[{2-[{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]-2-甲基丙基}(甲基) 氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-11-羧酸
与实施例1，步骤4类似地由步骤8中制成的化合物制备该材料(100％)；(ES+)m/z627(M+H)+。
步骤9：(7R)-14-环己基-18，19，19，21，24-五甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚 胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
与实施例8，步骤14类似地使前述化合物反应(23％，TFA-盐)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+2％TFA，300K)δ1.07-1.20(m，1H)，1.26-1.36(m，3H)，1.39(s，3H)，1.43-1.52(m，1H)，1.57(s，3H)，1.64-1.77(m，2H)，1.80-1.88(m，1H)，1.89-2.02(m，3H)，2.73(s，3H)，2.93(s，3H)，3.08(s，3H)，3.33-3.44(m，1H)，3.51-3.65(m，3H)，3.65-3.81(m，2H)，3.89-4.00(m，1H)，4.04-4.17(m，1H)，4.27(明显的t，J 11.0，1H)，4.43-4.56(m，1H)，4.73(d，J 15.2，1H)，7.31-7.44(m，3H)，7.53(d，J8.4，1H)，7.58(明显的t，J 7.8，1H)，7.95(d，J 8.4，1H)，8.09(s，1H)，11.7(br s，1H)；(ES+)m/z 608(M+H)+。
实施例25：(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A25)
步骤1：(4S)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-1，3-噁唑烷-2-酮
向冷却至-78℃的(4S)-4-苄基1，3-噁唑烷酮的THF溶液(0.49M)中逐滴加入在己烷中的n-BuLi(2.5M，1.1当量)。所得溶液在-78℃搅拌30分钟，随后逐滴加入4-戊烯酰氯的THF溶液(4M，1.1当量)。所得混合物在-78℃搅拌20分钟，随后使其达到0℃，此时再搅拌40分钟。通过加入NH4Cl饱和水溶液猝灭该反应，随后在H2O和EtOAc之间分配。分离各层，水相用EtOAc再萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用PE/EtOAc(10∶1)洗脱的FC提纯以获得无色油状产物(72％)。(ES+)m/z260(M+H)+。
步骤2：(4S)-4-苄基-3-[2-(羟基甲基)戊-4-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
将前述化合物溶解在DCM中(0.2M)并冷却至0℃。向该混合物中逐滴加入TiCl4(1.1当量)，接着加入Hünig′s碱(1.1当量)，所得深红色混合物在0℃搅拌40分钟。将s-三氧杂环己烷(1.1当量)一次性添加到该反应混合物中，接着逐滴加入TiCl4(1.1当量)。反应混合物在0℃搅拌3小时，随后通过逐滴加入NH4Cl饱和水溶液猝灭。将该混合物搅拌30分钟，倒入H2O中，并用DCM萃取。合并的有机萃取物用NH4Cl饱和水溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得橙色油未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z290(M+H)+。
步骤3：(4S)-4-苄基-3-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基) 戊-4-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮
将前述化合物溶解在DCM中(0.2M)，并在室温下用DMAP(0.1当量)、NEt3(1.5当量)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.2当量)处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，随后加入乙酸乙酯，所得混合物用HCl(1N)、NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用PE/EtOAc(20∶1)洗脱的FC提纯以获得无色油状产物(73％，经两个步骤)。(ES+)m/z404(M+H)+；[α]D20：+32.9°(c＝1.3，CHCl3)。
步骤4：(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊-4-烯-1-醇
将前述化合物溶解在Et2O中(0.19M)并冷却至0℃。一次性加入固体LiBH4(1.2当量)，接着逐滴加入甲醇(1.2当量)。所得混合物在0℃搅拌40分钟，随后在室温下搅拌90分钟。随后将该混合物冷却至0℃，并经30分钟小心地加入NaHCO3饱和水溶液。该双相混合物在0℃剧烈搅拌1小时，随后倒入H2O中。水层用EtOAc萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用PE/EtOAc(12∶1)洗脱的FC提纯以获得无色油状产物(80％)。(ES+)m/z231(M+H)+；[α]D20：-4.1°(c＝1.4，CHCl3)。
步骤5：(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊-4-烯-1-基甲 磺酸酯
将前述化合物溶解在DCM中(0.5M)，加入N，N二异丙基乙胺(2当量)，将该混合物冷却至0℃。逐滴加入MsCl(1.2当量)，将该混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物随后用EtOAc稀释，并用HCl(1N)、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物未经进一步提纯即使用(98％)。(ES+)m/z309(M+H)+。
步骤6：2-(2-{[(2S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊-4-烯 -1-基]氧基}苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
在60℃和加热至60℃用Cs2CO3(1.2当量)处理3-环己基-2-(2-羟基-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如公开的国际专利申请WO2006/046030中所述制备)的DMA溶液(0.1M)。前一步骤中制成的甲磺酸酯以DCM溶液(0.5M)形式经30分钟加入，所得混合物加热至65-70℃并保持15小时。冷却至室温后，该溶液用EtOAc稀释，并用H2O(3×)和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。残留物通过用PE/EtOAc(20∶1)洗脱的FC提纯以获得无色固体状产物(79％)。(ES+)m/z562(M+H)+。
步骤7：3-环己基-2-(2-{[(2R)-2-(羟基甲基)戊-4-烯-1-基]氧基}苯 基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
在室温下用TBAF(1.0当量，1.0M，在THF中)处理前述化合物的THF溶液(0.1M)并搅拌20分钟。真空除去大部分THF，残留物用EtOAc稀释。用HCl(1N)、水和盐水洗涤后，有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用PE/EtOAc(8∶1至5∶1)洗脱的FC提纯以获得浅黄色泡沫状产物(93％)。(ES+)m/z448(M+H)+；[α]D20：+13.4°(c＝0.93，CHCl3)。
步骤8：(7R)-7-烯丙基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-11-羧酸甲酯
前述化合物如步骤5中所述转化成其甲磺酸酯，将该粗产物溶解在DMA中(0.3M)，并经40分钟逐滴添加到在65℃加热的Cs2CO3(2当量)在DMA中的悬浮液中(最终浓度0.080M)。加料完全后，混合物在该温度下再搅拌1.5小时，随后冷却至室温，用EtOAc稀释并用H2O(4×)和盐水(2×)洗涤。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用PE/EtOAc洗脱的FC提纯以获得无色泡沫状产物(86％)。(ES+)m/z430(M+H)+；[α]D20：+68.6°(c＝0.7，CHCl3)。
步骤9：(7R)-14-环己基-7-(3-羟基丙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将前述化合物的THF溶液(1.0M)添加到冷却至0℃的9-BBN的THF溶液(0.5M，2.5当量)中。所得混合物在室温下搅拌24小时，随后冷却至0℃。加入氢氧化钠(1M，5当量)，随后逐滴加入过氧化氢(35％，5当量)。所得混合物在0℃搅拌15分钟，随后在室温下再搅拌30分钟。加入水，且该混合物用EtOAc和DCM萃取数次。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用PE/EtOAc(9∶1至2∶1，含有2％MeOH)洗脱的FC提纯以获得无色固体状产物(75％)。(ES+)m/z448(M+H)+。
步骤10：(7R)-7-{3-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}-(甲基)氨基] 丙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸 甲酯
将前述化合物溶解在DCM中(0.12M)并用DMP(1.5当量)氧化成相应的醛。在室温下搅拌1小时后，反应用EtOAc稀释，并用NaHCO3饱和水溶液和Na2S2O3饱和水溶液的混合物(1∶1，v/v，2×)、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗制醛在室温下溶解在1，2-DCE中(0.12M)。向所得溶液中加入甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(如欧洲专利申请1998/296811中所述由市售N，N′-二甲基乙二胺制备)(1.5当量)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.4当量)。1.5小时后加入氢氧化钠(1M，2当量)，将该混合物剧烈搅拌10分钟。用EtOAc稀释后，有机相用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用PE/EtOAc(1∶1，含有0.5％NEt3和0.5％MeOH)洗脱的FC提纯以获得粘性泡沫状产物(69％)。(ES+)m/z618(M+H)+。
步骤11：(7R)-7-{3-[{2-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]-磺酰基}(甲基)氨基] 乙基}(甲基)氨基]丙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将前述化合物溶解在DCM中(0.08M)并加入TFA(165当量)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物蒸发至干，导入到EtOAc中并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗制胺溶解在THF中(0.2M)并加入(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}氮烷化物(1.2当量)(按照文献程序制备：Winum，J.-Y.等人，Org.Lett.2001，3，2241-2243)。将所得混合物加热至40℃18小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，并用HCl(1N)、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得黄色油状产物(91％)，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z697(M+H)+。
步骤12：(7R)-7-{3-[{2-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]- 乙基}(甲基)氨基]丙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-11-羧酸
将前述化合物溶解在二氧杂环己烷中(0.07M)，加入KOH(1M，10当量)。将该混合物加热至65℃3.5小时，随后冷却至室温，并用EtOAc稀释。加入HCl(1N)直至水相具有大约2的pH。分离水相，用EtOAc萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得澄清油状产物(99％)，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z683(M+H)+。
步骤13：(7R)-7-{3-[{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]丙 基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
用TFA(52当量)处理在DCM中的前述化合物(0.03M)，并将该混合物加热至50℃。20分钟后，真空除去所有搅拌的挥发物，使残留物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得黄色固体状产物(73％)，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z583(M+H)+。
步骤14：(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚 氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑 辛-15-酮17，17-二氧化物
与实施例18，步骤7类似地使用EDC(3当量)和DMAP((5当量)并将该混合物加热至40℃历时15小时)由前述化合物制备标题化合物。所有挥发物蒸发后获得的残留物通过自动化RP-HPLC提纯以获得其TFA盐(23％)形式和两种异构体的混合物(8∶1)形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K，主异构体的数据)δ0.97-1.08(m，1H)，1.10-1.21(m，1H)，1.25-1.53(m，4H)，1.63-1.75(m，2H)，1.78-2.05(m，6H)，2.60-2.72(m，1H)，2.74-2.80(m，1H)，2.85(bs，3H)，3.08(s，3H)，3.1-3.49(m，5H，被水部分覆盖)，3.54-3.70(m，2H)，3.78-3.98(m，2H)，4.38(d，J 14.5，1H)，4.44(bs，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.47(d，J 7.9Hz，1H)，7.58(app.t，J 7.9Hz，1H)，7.91(d，J 8.5，1H)；8.02(s，1H)，9.89(bs，1H)，11.9(bs，1H)；MS(ES+)m/z565(M+H)+；[α]D20：+22°(c＝0.28，CH3CN)。
实施例26：(7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A26)
步骤1：3-环己基-2-(3-甲酰基-2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2004/087714中制备)、(3-甲酰基-2-甲氧基苯基)硼酸(1.5当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)溶解在二氧杂环己烷中(0.08M)。将该溶液脱气并用Ar吹扫。加入2M Na2CO3溶液(1当量)并将该混合物加热至110℃2小时。真空蒸发所有挥发物，并将残留材料溶解在EtOAc中，经C盐过滤并真空蒸发。在硅胶塞上用(PE/EtOAc 1∶1)洗脱以过滤该残留材料。蒸发含产物的级分并用Et2O研制后，获得灰白色固体状的3-环己基-2-(3-甲酰基-2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(77％)。(ES+)m/z392(M+H)+。
步骤2：3-环己基-2-(3-甲酰基-2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将前述化合物溶解在无水DCM中(0.1M)并用BBr3(1M，在DCM中，2当量)逐滴处理。在室温下搅拌1小时后，逐滴加入过量MeOH，并继续搅拌20分钟。蒸发挥发物，使该混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在用Et2O研制后获得纯的3-环己基-2-(3-甲酰基-2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(75％)。(ES+)m/z378(M+H)+。
步骤3：3-环己基-2-[2-羟基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸 甲酯
将前述化合物和NaBH(OAc)3在1，2-DCE中的悬浮液在室温下搅拌过夜。加入NaHCO3饱和水溶液后，将该混合物萃取到EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以获得标题化合物，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z447(M+H)+。
步骤4：(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-14-环己基-4-(哌啶-1-基甲 基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例1，步骤3类似地由3-环己基-2-[2-羟基-3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯和(2R)-2-({[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}甲基)氮丙啶-1-羧酸叔丁酯制备该化合物。该化合物未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z602(M+H)+。
步骤5：(7R)-7-氨基-14-环己基-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例1，步骤4类似地由(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-14-环己基-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备该化合物。(ES+)m/z502(M+H)+。
步骤6：(7R)-14-环己基-7-(甲基氨基)-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H- 吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例1，步骤5类似地由(7R)-7-氨基-14-环己基-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备该化合物。(ES+)m/z 516(M+H)+。
步骤7：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基 -4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧 酸甲酯
与实施例1，步骤6类似地由(7R)-14-环己基-7-(甲基氨基)-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯制备该化合物。该化合物未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z659(M+H)+。
步骤8：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基 -4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧 酸
与实施例1，步骤7类似地由(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备该化合物。该化合物未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z645(M+H)+。
步骤9：{2-[[(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺 酰基}氨基)羰基]-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-7-基](甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
与实施例1，步骤8类似地由(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸和N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺(如实施例1，步骤1中所述制备)制备该化合物。该化合物未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z826(M+H)+。
步骤10：(7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8- 二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚 甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
按照实施例1，步骤9和10以及实施例3中所述的程序以一锅法由{2-[[(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]-4-(哌啶-1-基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基](甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯制备该化合物。通过自动化RP-HPLC进行提纯，用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O梯度洗脱。将含产物的级分合并，并冷冻干燥以获得白色粉末状产物(2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.08-1.99(m，19H)，2.50-2.75(m，8H，被DMSO信号部分遮蔽)，2.89-3.61(m，17H)，3.85-4.54(m，3H)，7.36-7.52(m，2H)，7.55-7.79(m，2H)，7.91(d，J 8.7，1H)，8.12(s，1H)9.30(bs，1H)；(ES+)m/z691(M+H)+。
实施例27：(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A27)
步骤1：3-环己基-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
与实施例8，步骤4类似地由(2-羟基-3-甲氧基苯基)硼酸制备该化合物。FC(PE∶EtOAc，4∶1至1∶1)后为99％。(ES+)m/z380(M+H)+。
步骤2：3-环己基-2-{3-甲氧基-2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}-1H- 吲哚-6-羧酸甲酯
与实施例8，步骤8类似地由3-环己基-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯制备该化合物(100％)。(ES+)m/z436(M+H)+。
步骤3：(7S)-14-环己基-7-羟基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例8，步骤9类似地制备该化合物(以粗产物计为100％形式，没有进行提纯)。(ES+)m/z 436(M+H)+。
步骤4：(7R)-7-叠氮基-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例8，步骤10类似地制备该化合物(quant)；(ES+)m/z461(M+H)+。
步骤5：(7R)-7-氨基-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例8，步骤11类似地处理来自前一步骤的反应混合物(41％，在酸性pH下用EtOAc萃取，从有机层中沉淀纯物质)。(ES+)m/z435(M+H)+。
步骤6：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基 -4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例8，步骤12和13类似地，使用(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯代替甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯制备该化合物(75％；通过FC提纯，PE∶EtOAc 2∶1至1∶1+0.2％NEt3)；(ES+)m/z592(M+H)+。
步骤7：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基 -4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
与实施例8，步骤14类似地制备该化合物(74％)；(ES+)m/z578(M+H)+。
步骤8：{2-[{(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺 酰基}氨基)羰基]-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑 辛-7-基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
与实施例8，步骤15类似地制备该化合物(以粗产物计为100％形式)；(ES+)m/z758(M+H)+。
步骤9：(7R)-7-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-4-甲氧基-N-{[甲 基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁 唑辛-11-甲酰胺
将TFA(22当量)添加到前述粗材料在无水DCM中的0.15M溶液中，该混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸发获得残留物，其原样使用；(ES+)m/z612(M+H)+。
步骤10：(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥 亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
与实施例8，步骤17类似地制备该化合物(16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.08-1.20(m，1H)，1.27-1.40(m，2H)，1.40-1.49(m，1H)，1.65-1.74(m，2H)，1.78-1.99(m，4H)，2.41(s，3H)，2.69(br s，1H)，2.98(s，3H)，3.25-3.45(m，8H)，3.91(s，3H)，3.96-4.15(m，3H)，4.51(d，J 11.2，1H)，4.64(d，J 14.4，1H)，6.94(br d，J 6.0，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.44(d，J 8.0，1H)，7.91(d，J 8.0，1H)，8.01(s，1H)；(ES+)m/z596(M+H)+。
实施例28：(7R)-14-环己基-21-乙基-4-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A28)
与实施例3类似地由实施例27，步骤10中获得的化合物制备(35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.08-1.20(m，1H)，1.20-1.26(m，3H)，1.28-1.39(m，2H)，1.39-1.47(m，1H)，1.64-1.75(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)，2.58(s，3H)，2.62-2.72(m，1H)，3.22(s，3H)，3.15-3.61(m，9H)，3.70-3.78(m，1H)，3.92(s，3H)，3.90-4.02(m，1H)，4.02-4.12(m，2H)，4.44-4.48(m，1H)，4.69(d，J 15.6，1H)，6.95(br d，J6.8，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.49(d，J 8.5，1H)，7.93(d，J 8.5，1H)，8.06(s，1H)；(ES+)m/z624(M+H)+。
实施例29：(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-21-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A29)
与实施例3类似地由实施例27，步骤10中获得的化合物并用1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛代替乙醛制备(35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ1.06-1.20(m，1H)，1.27-1.38(m，2H)，1.38-1.46(m，1H)，1.64-1.74(m，2H)，1.80-1.98(m，4H)，2.54(s，3H)，2.64-2.73(m，1H)，3.03(s，3H)，3.21-3.48(m，6H)，3.63-3.78(m，2H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92-4.07(m，3H)，4.21(br d，J 14.4，1H)，4.33(br d，J 14.4，1H)，4.39-4.43(m，1H)，4.68(d，J 14.8，1H)，6.95(d，J6.8，1H)，7.26-7.34(m，2H)，7.48(d，J 8.2，1H)，7.61(s，1H)，7.89(s，1H)，7.92(d，J 8.2，1H)，8.04(s，1H)；(ES+)m/z690(M+H)+。
实施例30：2-[(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-17，17-二环氧-15-氧代-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-24-基]-N-甲基乙酰胺(A30)
步骤1：(7R)-7-(苄基氨基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例12，步骤1类似地由(7R)-7-氨基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备标题化合物。(ES+)m/z495(M+H)+。
步骤2：(7R)-7-(苄基{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-14-环己基 -7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例12，步骤2类似地由(7R)-7-(苄基氨基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备标题化合物(72％)。(ES+)m/z638(M+H)+。
步骤3：(7R)-7-(苄基{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-14-环己基 -7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
与实施例12，步骤3类似地由(7R)-7-(苄基{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备标题化合物。(ES+)m/z624(M+H)+。
步骤4：[2-(苄基{(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基] 磺酰基}氨基)羰基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基} 氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
与实施例12，步骤4类似地由(7R)-7-(苄基{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸制备标题化合物。(ES+)m/z 804(M+H)+。
步骤5：(7R)-7-[(2-氨基乙基)(苄基)氨基]-14-环己基-N-{[甲基(2-氧代 乙基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲 酰胺
与实施例12，步骤5类似地由[2-(苄基{(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。(ES+)m/z 658(M+H)+。
步骤6：(7R)-24-苄基-14-环己基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥 亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
与实施例12，步骤6类似地由(7R)-7-[(2-氨基乙基)(苄基)氨基]-14-环己基-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺制备标题化合物。(ES+)m/z 642(M+H)+。
步骤7：(7R)-24-苄基-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚 胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
与实施例12，步骤7类似地由(7R)-24-苄基-14-环己基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物并用甲醛代替乙醛制备标题化合物(40％)。(ES+)m/z 656(M+H)+。
步骤8：(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙 基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并 噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
与实施例12，步骤8类似地由(7R)-24-苄基-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物制备标题化合物(quant)。(ES+)m/z 566(M+H)+。
步骤9：[(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-17，17-二环氧-15-氧代-7，8-二氢 -6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基) 吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-24-基]乙酸
用HOAc处理前述化合物的MeOH溶液(0.1M)直至pH为5。一次性加入NaCNBH3(2当量)，将所得混合物在室温下搅拌90分钟。真空蒸发所有挥发物。残留材料用EtOAc溶解，所得溶液用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。粗材料未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z 624(M+H)+。
步骤10：2-[(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-17，17-二环氧-15-氧代-7，8- 二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚 甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-24-基]-N-甲基乙酰胺
将前述化合物溶解在DCM/DMA(2∶1，0.1M)中，并向所得溶液中加入DMAP(5当量)和EDC(1.5当量)。将该混合物搅拌5分钟，随后加入MeNH2·HCl(2当量)，继续搅拌16小时。真空除去所有挥发物，将残留物溶解在DMSO中并通过质量引导的制备性RP-HPLC提纯。冻干后获得无色非晶材料形式的产物(16％，TFA-盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+3％TFA，330K)δ1.09-1.22(m，1H)，1.29-1.42(m，2H)，1.45-1.55(m，1H)，1.64-1.77(m，2H)，1.81-1.87(m，1H)，1.88-2.00(m，3H)，2.67(s，3H)，2.71(m，1H)，2.87(s，3H)，3.06(s，3H)，3.07-3.14(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.30(s，2H)，3.35-3.44(m，1H)，3.46-3.55(m，2H)，3.59-3.70(m，1H)，3.92(br d，J10.0Hz，1H)，3.93-4.03(m，2H)，4.47(d，J 14.8Hz，1H)，4.49-4.58(m，1H)，7.30-7.41(m，3H)，7.46(d，J 8.0Hz，1H)，7.56(br t，J 7.4Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.90(d，J 8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)；MS(ES+)m/z637(M+H)+。
实施例31：(7R)-14-环己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，21，21-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚戊基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A31)
步骤1：3，3-二甲基戊-4-烯醛
通过如Tetrahedron Lett 2004，45(14)，2939-2942中所述的3，3-二甲基戊-4-烯-1-醇的斯文氧化制备该化合物(95％)。
步骤2：(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)(3，3-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]-14-环 己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例20，步骤1类似地，用3，3-二甲基戊-4-烯醛代替[2-(苄氧基)乙氧基]乙醛制备该化合物，并通过FC(PE/EtOAc 9∶1至5∶1)提纯。收率100％。(ES+)m/z601(M+H)+。
步骤3：(7R)-7-[(叔丁氧基羰基)(5-羟基-3，3-二甲基戊基)氨基]-14-环己 基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
在0℃将BH3·DMS(3.4当量)添加到前述化合物在无水THF中的1M溶液中，该混合物在室温下搅拌2小时。冷却至0℃后，小心地加入H2O，接着加入四水合过硼酸钠(10当量)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释后，反应用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗材料通过FC(PE/EtOAc 2∶1)提纯以获得标题化合物(72％)。(ES+)m/z619(M+H)+。
步骤4：(7R)-7-{(叔丁氧基羰基)[3，3-二甲基-5-(甲基氨基)戊基]氨 基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲 酯
将DMAP(0.1当量)和MsCl(1.5当量)添加到前述化合物与NEt3(3当量)在无水MeCN中的0.05M溶液中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。该溶液在85℃用另外的NEt3(3当量)和2MMeNH2/THF(22当量)处理过夜，蒸发获得残留物，将其溶解在EtOAc中并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩(97％)。(ES+)m/z632(M+H)+。
步骤5：(7R)-7-{[叔丁氧基羰基){5-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲 基)氨基]-3，3-二甲基戊基}氨基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例20，步骤3类似地制备(以粗产物计为94％)。(ES+)m/z833(M+Na)+。
步骤6：(7R)-7-({5-{[氨基磺酰基)(甲基)氨基]-3，3-二甲基戊基}氨 基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
将1M KOH水溶液添加到前述粗产物在无水二氧杂环己烷的0.2M溶液中，将该混合物在75℃搅拌过夜。加入1N HCl后，反应混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤，干燥并浓缩。将该残留物溶解在无水DCM中(0.2M)并在室温下用TFA(20当量)处理2小时，随后在真空中除去所有挥发物以获得原样使用的残留物(95％)。(ES+)m/z597(M+H)+。
步骤7：(7R)-7-{{5-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]-3，3-二甲基戊基}[2-(二甲 基氨基)乙基]氨基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁 唑辛-11-羧酸
将NaCNBH3(2当量)添加到前述粗产物、Et3N(5当量)和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5当量)在MeOH中(0.08M)的搅拌的混合物中；加入AcOH(11当量)，该混合物在室温下搅拌3小时。蒸发MeOH，加入H2O并用EtOAc萃取，有机相用少量盐水洗涤一次，干燥并浓缩，将该粗产物导入在无水DCM中(0.2M)并在室温下用TFA(20当量)处理2小时。蒸发至干以获得残留物，将其溶解在MeOH中(0.1M)；加入NEt3(6当量)、37％HCHO水溶液(7当量)和NaCNBH3(4当量)，随后加入AcOH(10当量)，将该混合物在室温下搅拌3小时。真空蒸发所有挥发物，加入H2O和EtOAc。分离各相，有机相用少量盐水洗涤一次，干燥并浓缩。粗材料原样使用(74％)；(ES+)m/z 668(M+H)+。
步骤8：(7R)-14-环己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，21，21-三甲基-7，8- 二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚戊基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
将EDC(2当量)添加到前述粗产物和DMAP(4当量)在无水DMF中的搅拌的混合物(0.04M)中，将该混合物在65℃搅拌90分钟。部分蒸发DMF，将该残留物导入在DMSO中并通过自动化RP-HPLC提纯以获得标题化合物(7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ0.88(s，3H)，0.93(s，3H)，1.10-1.20(m，1H)，1.21-1.39(m，4H)，1.42-1.63(m，2H)，1.64-1.76(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，2.14-2.25(m，1H)，2.50-2.87(m，5H，部分在DMSO信号下)，2.83(s，6H)，3.01(s，3H)，3.05-3.13(m，1H)，3.13-3.25(m，2H)，3.26-3.38(m，1H)，3.47-3.59(m，1H)，3.86-3.97(m，1H)，3.97-4.08(m，1H)，4.21-4.30(m，1H)，4.60(d，J14.7，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.47(d，J 8.3，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.90(d，J 8.3，1H)，8.08(s，1H)，11.66(br s，1H)；(ES+)m/z650(M+H)+。
实施例32：(7R)-14-环己基-18，21，24-三甲基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A32)
步骤1：2-(苄氧基)-6-溴酚
将叔丁基胺(2当量)溶解在甲苯中(1M)，并将该溶液冷却至-30℃。保持该温度的同时逐滴加入Br2(1当量)。该混合物保持搅拌30分钟，随后冷却至-78℃。逐滴加入2-苄氧基酚(1当量)的DCM溶液(6M)。经过3小时使该混合物达到室温。该混合物用Et2O稀释并加入H2O。该混合物用1N HCl、Na2S2O3饱和水溶液和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥后，真空蒸发所有挥发物。残留物通过FC(PE∶EtOAc，9∶1)提纯。该无色油未经进一步表征即用于下一反应。(ES-)m/z 277，279(M-H)-。
步骤2：3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H- 吲哚-6-羧酸甲酯
将2-溴-3-环己基吲哚-6-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2004/087714中所述制备)溶解在二氧杂环己烷中(0.4M)并向该溶液中加入NEt3(4当量)、Pd(OAc)2(0.05当量)和2-(二环己基)膦基联苯基(0.19当量)。逐滴加入频哪醇并硼烷(Pinacoloborane)(3当量)，将该混合物在80℃加热1小时。该混合物冷却至室温，随后用NH4Cl饱和水溶液猝灭。该混合物用Et2O萃取。合并的有机相用盐水洗涤和经Na2SO4干燥。真空蒸发所有挥发物。残留材料通过FC(PE∶EtOAc，9∶1)提纯。产物级分蒸发后，获得浅黄色固体。将该材料溶解在DCM中并加入PE以引发结晶。获得米色结晶粉末状的产物(44％)。(ES+)m/z384(M+H)+。
步骤3：2-[3-(苄氧基)-2-羟基苯基]-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将前述化合物和2-(苄氧基)-6-溴酚(1.5当量)溶解在二氧杂环己烷中(0.11M)中。将该溶液脱气并加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)，接着加入2M Na2CO3溶液(6当量)。该混合物在Ar气氛下升温至100℃。1小时后，真空蒸发所有挥发物，并将残留材料溶解在EtOAc中。所得混合物用1N HCl、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。残留材料通过FC(PE∶EtOAc，9∶1)提纯。蒸发溶剂后，获得无色泡沫(45％)。(ES+)m/z456(M+H)+。
步骤4：(7R)-4-(苄氧基)-7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢 -6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例1，步骤3类似地由2-[3-(苄氧基)-2-羟基苯基]-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯制备该化合物(76％)。(ES+)m/z611(M+H)+。
步骤5：(7R)-7-氨基-4-(苄氧基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例1，步骤4类似地由(7R)-4-(苄氧基)-7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备该化合物(quant.)。(ES+)m/z 511(M+H)+。
步骤6：(7R)-4-(苄氧基)-14-环己基-7-(甲基氨基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例1，步骤5类似地由(7R)-7-氨基-4-(苄氧基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备该化合物(60％)。(ES+)m/z525(M+H)+。
步骤7：(7R)-4-(苄氧基)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨 基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲 酯
向前述化合物的MeOH溶液中加入HOAc(2当量)，接着加入N-Boc-氨基乙醛(1.2当量)。使该混合物保持搅拌15分钟，随后加入NaBH(OAc)3(1.5当量)，所得溶液在室温下保持搅拌过夜。观察到沉淀物。该混合物用DCM稀释，且所得溶液用NaHCO3饱和水溶液和盐水萃取。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。残留材料通过FC(PE∶EtOAc，8∶2)提纯。溶剂蒸发后，获得浅黄色非晶固体状的产物(78％)。(ES+)m/z668(M+H)+。
步骤8：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基 -4-羟基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
向前述化合物在EtOAc/HOAc中的溶液中加入Pd/C(10％)。脱气后，施加H2气氛，并使混合物在室温下保持搅拌一夜。用Ar吹扫该混合物并过滤。滤饼用EtOAc洗涤，合并的滤液真空蒸发。残留材料未经进一步表征即用于下一反应(quant)。
步骤9：(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基 -4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛 -11-羧酸甲酯
将前述化合物溶解在DMF中(0.05M)并加入NaH(2.2当量)。室温下搅拌5分钟后，加入3-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.1当量)，将该混合物温热至50℃过夜。通过添加NH4Cl饱和水溶液，猝灭该反应。产物用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，真空蒸发所有挥发物。残留材料通过FC(PE∶EtOAc，6∶4+1％MeOH+1％NEt3)提纯。溶剂蒸发后，获得无色非晶固体状的产物(50％)。(ES+)m/z675(M+H)+。
步骤10：(7R)-7-[{2-{[叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己 基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑 辛-11-羧酸
与实施例1，步骤7类似地由(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备该化合物(quant.)。(ES+)m/z661(M+H)+。
步骤11：{2-[[(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基] 磺酰基}氨基)羰基]-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基](甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
与实施例1，步骤8类似地由(7R)-7-[{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-14-环己基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸制备该化合物(79％)。(ES+)m/z841(M+H)+。
步骤12：(7R)-7-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-N-{[甲基(2-氧代 乙基)氨基]磺酰基}-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺
与实施例1，步骤9类似地由{2-[[(7R)-14-环己基-11-[({[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基](甲基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯制备该化合物(quant.)。该材料未经表征即用于下一反应。
步骤13：(7R)-14-环己基-18，21，24-三甲基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧 基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚 氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
与实施例22，步骤11类似地由(7R)-7-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-14-环己基-N-{[甲基(2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺和使用甲醛在H2O中的37％溶液代替乙醛，制备该化合物(11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.93(d，1H，J 8.4)，7.48-7.46(d，1H，J 8.4)，7.36-7.31(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，4.60(d，1H，J 15.6)，4.44-4.33(m，3H)，4.00-3.90(m，3H)，3.71-3.69(m，4H)，3.41-3.31(m，2H)，3.25-3.15(m，3H)，3.04(s，3H)，2.86-2.83(m，3H)，2.67-2.65(m，1H)，2.32(s，3H)，2.07-1.89(m，10H)，1.73-1.65(m，2H)，1.43-1.31(m，4H)，1.14-1.10(m，2H)；(ES+)m/z693(M+H)+。
实施例33：(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A33)
步骤1：4-叠氮基丁酸甲酯
在搅拌下向甲基-4-溴丁酸酯的DMSO溶液中(0.6M)加入NaN3(1.5当量)。该悬浮液在搅拌下加热(45-50℃，油浴)5小时。冷却后，加入H2O，该混合物用Et2O萃取。有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂且该粗制油未经进一步提纯即使用(99％)。
步骤2：4-叠氮基丁酸
将4-叠氮基丁酸甲酯悬浮在1N NaOH(1.2当量)中并加入最少量的MeOH以使反应混合物均匀。在室温下1小时后，真空除去MeOH。该水溶液用Et2O萃取并用浓HCl酸化至pH＝0。该酸随后用醚萃取，且有机相经Na2SO4干燥。所得粗制油未经进一步提纯即使用(quant.)。
步骤3：(4S)-3-(4-叠氮基丁酰基)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮
将NEt3添加到冷却至-78℃的4-叠氮基丁酸在THF中的搅拌的混合物(0.3M)中并在此温度下继续搅拌10分钟。逐滴加入新戊酰氯(1.3当量)。将所得混合物升温至0℃并搅拌1小时，此后再冷却至-78℃。在分开的烧瓶中，将(4S)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮溶解在THF中(0.8M)并冷却至-78℃，随后经10分钟逐滴添加N-BuLi(1.6M，1.35当量)。该混合物在-78℃搅拌1小时，然后使用注射器转移到混合酐的-78℃溶液中。该反应在-78℃搅拌1小时，随后在室温下再搅拌1小时。通过添加NH4Cl饱和水溶液，猝灭该反应，随后在H2O和EtOAc之间分配。分离各层，水相用EtOAc再萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用10至30％EtOAc/PE洗脱的FC提纯以产生无色油状产物(74％)。(ES+)m/z289(M+H)+。
步骤4：(4S)-3-[(2R)-4-叠氮基-2-(羟基甲基)丁酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷 -2-酮
将前述化合物溶解在DCM中(0.1M)并冷却至-10℃。向该混合物中逐滴加入TiCl4(1.1当量)，以使内部温度不升至高于0℃。将该混合物搅拌再搅拌30分钟，随后逐滴加入Hünig′s碱(1.15当量)，以使内部温度不升至高于0℃。该深红色溶液在-10℃再搅拌45分钟。向反应混合物中一次性加入s-三氧杂环己烷(1.2当量)，接着逐滴添加TiCl4(1.1当量)。反应混合物在-10℃搅拌2小时，随后通过逐滴添加NaHCO3饱和水溶液来猝灭。该混合物搅拌30分钟，倒入H2O中，用DCM萃取。合并的有机萃取物用NH4Cl饱和水溶液洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用30至70％EtOAc/PE洗脱的FC提纯，获得无色油状的产物(61％)。(ES+)m/z319(M+H)+；[α]D20：+42.9°(c＝1，CHCl3)。
步骤5：(4S)-3-[(2R)-4-叠氮基-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲 基)丁酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮
将前述化合物溶解在DCM中(0.17M)，用DMAP(0.1当量)和NEt3(1.8当量)处理。将该溶液冷却至0℃，一次性加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.5当量)。该混合物在0℃搅拌30分钟，升温至室温并再搅拌18小时。将反应混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中，用DCM萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用10至20％EtOAc/PE洗脱的FC提纯，获得无色油状产物(90％)。(ES+)m/z433(M+H)+；[α]D20：+30.2°(c＝1，CHCl3)。
步骤6：(2S)-4-叠氮基-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丁-1- 醇
将前述化合物溶解在Et2O中(0.17M)，用MeOH(1.1当量)处理并冷却至0℃。一次性加入LiBH4(1.1当量)，该混合物在0℃搅拌30分钟。将该混合物升温至室温并搅拌1小时。该混合物随后冷却至0℃，经30分钟小心地加入NaHCO3饱和水溶液。该双相混合物在0℃剧烈搅拌1小时，然后倒入H2O中。水层用EtOAc萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用10至20％EtOAc/PE洗脱的FC提纯，获得无色油状产物(60％)。(ES+)m/z260(M+H)+；[α]D20：-1.5°(c＝1，CHCl3)。
步骤7：(2R)-4-叠氮基-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丁基 甲磺酸酯
将前述化合物溶解在DCM中(0.13M)，加入N，N-二异丙基乙基胺(2当量)，将该混合物冷却至0℃。逐滴加入MsCl(1.1当量)，该混合物在0℃搅拌15分钟，然后升温至室温，并再搅拌15分钟。然后将反应混合物倒入1N HCl中并用DCM萃取。合并的有机萃取物用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物未经进一步提纯即使用(95％)。
步骤8：2-(2-{[(2S)-4-叠氮基-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基) 丁基]氧基}-3-甲氧基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
在60℃用Cs2CO3(1.0当量)处理3-环己基-2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(实施例27，步骤1)的DMA溶液(0.1M)并搅拌30分钟。一次性加入(2R)-4-叠氮基-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)丁基甲磺酸酯，该混合物在60℃搅拌18小时。冷却该溶液后，用EtOAc稀释并用H2O(x3)和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。残留物通过用10至30％EtOAc/PE洗脱的FC提纯，获得无色固体状产物(69％)。(ES+)m/z621(M+H)+；[α]D20：+1.2°(c＝1，CHCl3)。
步骤9：2-(2-{[(2R)-4-叠氮基-2-(羟基甲基)丁基]氧基}-3-甲氧基苯 基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
在室温下用TBAF(1.1当量，1.0M，在THF中)处理前述化合物的THF溶液(0.1M)并搅拌1小时。将反应混合物倒入1N HCl中，用DCM萃取。合并的有机萃取物用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物未经进一步提纯即使用(quant.)。(ES+)m/z507(M+H)+；
步骤10：2-{2-[((2S)-4-叠氮基-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}丁基)氧 基]-3-甲氧基苯基}-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
与步骤7类似地由2-(2-{[(2R)-4-叠氮基-2-(羟基甲基)丁基]氧基}-3-甲氧基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯制备标题化合物。残留物未经进一步提纯即使用(99％)。(ES+)m/z585(M+H)+。
步骤11：(7R)-7-(2-叠氮基乙基)-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚 并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将前述化合物的DMA溶液(0.5M)经30分钟逐滴添加到在60℃加热的Cs2CO3在DMA中的悬浮液(最终浓度0.050M)中。添加完成30分钟后，将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用H2O(x2)和盐水(x2)洗涤。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过用20至35％EtOAc/PE洗脱的FC提纯，获得无色固体状产物(67％)。(ES+)m/z489(M+H)+；[α]D20：+34.6°(c＝1，CHCl3)。
步骤12：(7R)-7-(2-氨基乙基)-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将前述化合物溶解在EtOAc/MeOH(1∶1，0.15M)中。加入Pd/C(10％w/w，0.1当量.)，该混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜，随后在短
Figure G2008800250052D01101
垫上过滤，用MeOH洗涤。残留物未经进一步提纯即使用(94％)。(ES+)m/z463(M+H)+。
步骤13：(7R)-14-环己基-4-甲氧基-7-[2-(甲基氨基)乙基]-7，8-二氢-6H- 吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例1，步骤5类似地由(7R)-7-(2-氨基乙基)-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备标题化合物。粗产物未经进一步提纯即使用(99％)。(ES+)m/z477(M+H)+。
步骤14：(7R)-7-{2-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酰基](甲基)氨 基]乙基}-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁 唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例13，步骤6类似地由(7R)-14-环己基-4-甲氧基-7-[2-(甲基氨基)乙基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酸制备标题化合物。粗产物通过用50至75％EtOAc/PE洗脱的FC提纯，获得无色固体状产物(63％)。(ES+)m/z662(M+H)+。
步骤15：(7R)-14-环己基-4-甲氧基-7-(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基} 乙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例13，步骤9类似地由(7R)-7-{2-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酰基](甲基)氨基]乙基}-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备标题化合物。粗产物未经进一步提纯即使用(quant.)。(ES+)m/z549(M+H)+。
步骤16：(7R)-7-{2-[{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丙 基}(甲基)氨基]乙基}-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
与实施例18，步骤4类似地由(7R)-14-环己基-4-甲氧基-7-(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}乙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备标题化合物。粗产物未经进一步提纯即使用(96％)。(ES+)m/z728(M+H)+。
步骤17：(7R)-7-{2-[{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丙 基}(甲基)氨基]乙基}-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
与实施例18，步骤5类似地由(7R)-7-{2-[{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]乙基}-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯制备标题化合物。粗产物未经进一步提纯即使用(86％)。(ES+)m/z714(M+H)+。
步骤18：(7R)-7-{2-[{3-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]乙 基}-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛 -11-羧酸
与实施例18，步骤6类似地由(7R)-7-{2-[{3-[{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺酰基}(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]乙基}-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸制备标题化合物。粗产物未经进一步提纯即使用(quant.)。(ES+)m/z614(M+H)+。
步骤18：(7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥 亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
与实施例18，步骤7类似地由(7R)-7-{2-[{3-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]丙基}(甲基)氨基]乙基}-14-环己基-4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸制备标题化合物。所有挥发物蒸发后获得的残留物通过自动化RP-HPLC提纯获得双TFA盐形式和两种异构体的混合物形式的标题化合物(20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+3％TFA，300K，主异构体的数据)δ1.05-1.21(m，1H)，1.25-1.38(m，2H)，1.39-1.47(m，1H)，1.56-1.77(m，4H)，1.79-1.86(m，1H)，1.87-2.00(m，3H)，2.01-2.13(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，2.74-2.80(m，1H)，2.81(br s，3H)，3.02(s，3H)，3.05-3.14(m，2H)，3.19-3.37(m，2H)，3.53-3.65(m，2H)，3.68-3.82(m，2H)，3.89(s，3H)，4.35(d，J14.8Hz，1H)，4.52(m，1H)，6.93(d，J 7.6Hz，1H)，7.19-7.31(m，2H)，7.48(d，J 8.6Hz，1H)，7.90(d，J8.6Hz，1H)，8.05(br s，1H)；MS(ES+)m/z596(M+H)+。
实施例34：30-环己基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，24-四氮杂六环[22.2.2.15，918，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物(A34)
步骤1：14-环己基-7-甲酰基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑 辛-11-羧酸甲酯
将14-环己基-7-(羟基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如实施例13，步骤1-2中所述制备)的DCM溶液(0.03M)在室温下添加到DMP(0.04M；1.25当量)的DCM溶液中。反应随后在室温下保持搅拌1小时。该混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液与硫代硫酸钠(水溶液)的1∶1混合物洗涤(3x)，随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得有色玻璃状产物(98％)。该材料未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z418(M+H)+；436(M+H2O+H)+。
步骤2：7-[7-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-14-环己基-7，8-二氢-6H- 吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基膦烷(1.12当量)直接添加到14-环己基-7-甲酰基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯的THF溶液(0.02M)中，该混合物在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物。残留物在EtOAc和1N HCl(水溶液)之间分配。有机物用1N HCl(水溶液)、NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残留物通过快速色谱法(10％EtOAc/PE)提纯，从而以双键几何异构体混合物形式获得产物(93％)。(ES+)m/z516(M+H)+；538(M+Na)+。
步骤3：7-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将六水合氯化钴(cat.；0.12当量)添加到7-[3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯的MeOH溶液(0.02M)中。一旦氯化钴溶解，就引入NaBH4(5.4当量)。注意到剧烈冒泡，伴以溶液变深至灰色/黑色。大约5分钟后，冒泡减弱，反应中的深色开始消散，反应在10分钟内变回黄色。将反应混合物在EtOAc和1N HCl(水溶液)之间分配。有机物用NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。产物未经进一步提纯即使用(97％)。(ES+)m/z518(M+H)+；540(M+Na)+。
步骤4：3-[14-环己基-11-(甲氧基羰基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-7-基]丙酸
将TFA(＞150当量)和几滴水在室温下添加到7-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在DCM中的搅拌的溶液(0.03M)中。反应在60℃(油浴温度)下加热1小时。进一步引入TFA(大约60当量)并继续加热2小时。真空除去挥发物。将残留物导入在EtOAc中，并用1N HCl(水溶液)、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过在Et2O/PE中超声处理，除去残余tert-BuOH，获得产物(45％)。(ES+)m/z462(M+H)+；484(M+Na)+。
步骤5：7-{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-14-环己基-7，8- 二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
将HATU(1.1当量)在N2下在室温下添加到哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1当量)、DIPEA(2.5当量)和3-[14-环己基-11-(甲氧基羰基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基]丙酸(0.03M)在DMF中的搅拌的混合物中。反应在50℃温热10分钟。使该反应冷却至室温，随后在EtOAc和1N HCl(水溶液)之间分配。有机物用1N HCl(水溶液)、NaHCO3饱和水溶液、水和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。该材料未经进一步提纯即使用(88％)。(ES+)m/z630(M+H)+；652(M+Na)+。
步骤6：14-环己基-7-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
用TFA(170当量)处理在DCM中的7-{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.04M)并在室温下搅拌过夜。随后真空除去挥发物，残留物在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得灰白色泡沫状产物(100％)，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z530(M+H)+。
步骤7：14-环己基-7-(3-哌嗪-1-基丙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5] 苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
用BH3·DMS络合物(2M，在THF中；10当量)逐滴处理14-环己基-7-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.08M)在THF中的溶液。所得溶液在室温下搅拌2.5小时。通过小心地加入HCl/MeOH(1.25M)，猝灭反应，所得溶液回流2小时。随后真空除去挥发物，残留物在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得黄色泡沫状产物(100％)，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z516(M+H)+.
步骤8：7-[3-(4-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙 基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲 酯
向14-环己基-7-(3-哌嗪-1-基丙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.11M)在无水THF中的溶液中加入(叔丁氧基羰基){[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}氮烷化物(1当量)(按照文献程序制备：Winum，J.-Y等人，Org.Lett.2001，3，2241-2243)，该混合物在40℃搅拌2小时。使反应冷却至室温，随后用EtOAc稀释。合并的有机物用1N HCl(水溶液)、NaHCO3饱和水溶液和随后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得黄色泡沫状产物(58％)，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z695(M+H)+。
步骤9：7-[3-(4-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙 基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
将2N NaOH(水溶液)(30当量)添加到7-[3-(4-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.06M)的MeOH溶液中，反应在70℃搅拌3小时。使反应冷却至室温，随后在真空中减少MeOH的体积。残留物在1N HCl(水溶液)和EtOAc之间分配，确保水相为酸性。水相用EtOAc第二次萃取，合并的有机物用盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。该材料未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z681(M+H)+。
步骤10：7-{3-[4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-基]丙基}-14-环己基-7，8-二氢 -6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
用TFA(200当量)处理在DCM中的7-[3-(4-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-基)丙基]-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.07M)并在室温下搅拌1小时。随后真空除去挥发物，残留物在1N HCl(水溶液)和EtOAc之间分配。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残留物用Et2O中的2M HCl处理以获得米色固体状的产物(65％)，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z581(M+H)+。
步骤11：30-环己基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，24-四氮杂六环 [22.2.2.1 5，9 .1 8，11 .1 10，20 .0 12，17 ]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮 2，2-二氧化物
向7-{3-[4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-基]丙基}-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.04M)的DCM溶液中加入EDC(1.5当量)和DMAP(3当量)。该混合物在50℃搅拌2小时，随后冷却至室温，并真空蒸发所有挥发物。残留物通过RP-HPLC(Waters Sunfire柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)提纯。将含纯化合物的级分合并并冻干以获得白色粉末状产物(19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，335K)
Figure G2008800250052D01151
1.16-1.23(m，2H)，1.31-1.39(m，2H)，1.47-1.50(m，1H)，1.69-1.73(m，2H)，1.83-2.19(m，7H)，2.64-2.66(m，1H)，3.29-3.36(m，4H)，3.49-3.74(m，7H)，3.89-3.93(m，2H)，4.28-4.39(m，1H)，4.40-4.44(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.35-7.37(m，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.90-7.92(m，2H)；(ES+)m/z563(M+H)+。
实施例35：(-)-14-环己基-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A35)
步骤1：2-[4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂戊硼烷
将频哪醇化硼(Boron pinacolate)(3.5当量)、Et3N(4当量)、Pd(OAc)2(0.05当量)和2-(二环己基膦基)联苯(0.19当量)添加到1-溴-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯(如JACS，2007，129，6716-6717中所述制备)的甲苯溶液(0.2M)中。将反应加热至80℃1.5小时。将混合物冷却，用EtOAc稀释，用1N HCl(水溶液)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂以获得产物，其未经进一步提纯即使用(quant)。(ES+)m/z295(M+H)+。
步骤2：3-环己基-2-[4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸 甲酯
制备2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2004087714中所述由市售吲哚-6-羧酸甲酯制备)、2-[4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(2当量)和2M Na2CO3(水溶液)(6当量)在二氧杂环己烷(0.15M)中的混合物。随后用氮气将混合物脱气，并加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.2当量)。将所得混合物浸在110℃预热油浴中2小时。将混合物冷却，用EtOAc稀释，用1N HCl(水溶液)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂。粗产物通过自动化FC(PE/EtOAc 9∶1)提纯以获得产物(93％)。(ES+)m/z424(M+H)+。
步骤3：3-环己基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将3M HCl(水溶液)(4当量)添加到3-环己基-2-[4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯在MeOH中的搅拌的混合物(0.05M)中，该混合物在80℃搅拌2小时。将该混合物冷却，溶剂真空浓缩，残留物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂以获得标题化合物(95％)。(ES+)m/z380(M+H)+。
步骤4：14-环己基-7-(羟基甲基)-3-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
使用对实施例13(步骤1-2)所述的相同方法从3-环己基-2-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯开始制备标题化合物(41％)。(ES+)m/z450(M+H)+。
步骤5：(+)-和(-)-14-环己基-7-(羟基甲基)-3-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚 并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
经由手性SFC(Chiralpak IA柱，改性剂25％(MeOH；0.2％Et2NH)，压力100巴，温度35℃)分离14-环己基-7-(羟基甲基)-3-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯的对映体以获得第一洗脱([α]D20-24(c＝1，MeOH))和第二洗脱([α]D20+26(c＝1，MeOH))异构体。(ES+)m/z450(M+H)+。
步骤6：(-)-14-环己基-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚 乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
使用对实施例13(步骤3-9和11-14)所述的相同方法从(+)-14-环己基-7-(羟基甲基)-3-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(来自SFC的第二洗脱异构体)开始制备标题化合物。通过自动化RP-HPLC提纯，用MeCN/H2O(用0.1％TFA缓冲)梯度洗脱。将含纯化合物的级分合并并冻干以获得白色粉末状产物(26％)。1H NMR(600MHz，Py-d5，320K)δ1.12-1.26(m，3H)，1.35-1.41(m，3H)，1.69-1.70(m，2H)，1.75-1.77(m，1H)，1.86-1.88(m，1H)，2.05-2.27(m，10H)，2.56-2.62(m，2H)，2.99-3.03(m，1H)，3.34(s，3H)，3.56-3.68(m，4H)，3.90(s，3H)，4.13-4.15(m，1H)，4.19-4.21(m，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.40(d，J 8.4，1H)，7.92-7.93(m，1H)，8.09(d，J8.4，1H)，8.21(s，1H).(ES+)m/z595(M+H)+；[α]D20-47(c＝0.1，MeOH)。
实施例36：(+)-14-环己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A36)
步骤1：3-[14-环己基-3-甲氧基-11-(甲氧基羰基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基]丙酸
使用对实施例34(步骤1-4)所述的相同方法从14-环己基-7-(羟基甲基)-3-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如实施例35，步骤1-4中所述制备)开始制备标题化合物。(ES+)m/z492(M+H)+。
步骤2：7-{3-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-3-氧代 丙基}-14-环己基-3-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛 -11-羧酸甲酯
使用对实施例34(步骤5)所述的相同方法从3-[14-环己基-3-甲氧基-11-(甲氧基羰基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-7-基]丙酸开始，使用甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(如欧洲专利申请1998/296811中所述由市售N，N′-二甲基乙二胺制备)代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，制备标题化合物。该产物未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z662(M+H)+。
步骤3：(+)-14-环己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚 丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
使用对实施例34(步骤6-11)所述的相同方法从7-{3-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-3-氧代丙基}-14-环己基-3-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯开始制备标题化合物。产物通过RP-HPLC(Waters Sunfire柱，C18 OBD 10M；19×250毫米，MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)提纯。将含纯产物的级分合并并冻干以获得外消旋混合物(8％)；该外消旋混合物通过手性SFC(Chiralpak AS-H柱，改性剂40％(iPrOH；0.4％Et2NH)，压力100巴，温度35℃)分离以获得第一洗脱(停留时间10.63分钟)([α]D20+18.0(c＝0.1，MeOH))和第二洗脱(停留时间13.16分钟)([α]D20-18.0(c＝0.1，MeOH))异构体。1H NMR(600MHzcryo，DMSO-d6+TFA，300K)δ0.92-1.16(m，1H)，1.25-1.49(m，4H)，1.65-1.77(m，3H)，1.78-1.98(m，7H)，2.61-2.67(m，1H)，2.87(s，3H)，3.09(s，3H)，3.16-3.28(m，2H)，3.31-3.37(m，1H)，3.54-3.62(m，2H)，3.64-3.69(m，1H)，3.78-95(m，5H)，4.28-4.42(m，2H)，6.87-6.91(m，2H)，7.23-7.24(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.61(d，J 8.2，1H)，8.08(s，1H).(ES+)m/z595(M+H)+。
实施例37：(-)-14-环己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A37)
步骤1：(-)-14-环己基-3-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚 丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
如对实施例36制备标题化合物，并且是来自手性SFC(ChiralpakAS-H柱，改性剂40％(iPrOH；0.4％Et2NH)，压力100巴，温度35℃)的第二洗脱异构体。(停留时间13.16分钟；[α]D20-18.0(c＝0.1，MeOH))。(ES+)m/z595(M+H)+。
实施例38：14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A38)
步骤1：14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-(羟基甲基)-3-甲氧基 -7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
从(-)-2-溴-3-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(异构体A-如国际专利申请WO2007054741中所述制备)开始，使用对实施例35(步骤1-4)所述相同的方法，制备标题化合物。
步骤2：14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-3-甲氧基-18，22-二甲基 -7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲 基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
从14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-(羟基甲基)-3-甲氧基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯开始，使用对实施例13(步骤3-9和11-14)所述相同的方法，制备标题化合物。残留物通过RP-HPLC(Sepax GP C18 30×100mm；梯度40-75％CH3CN在H2O中；用0.1％TFA缓冲的溶液)提纯。含纯化合物的级分合并，并在HCl存在下冻干以获得非异构体混合物形式的标题化合物的HCl盐(总计5％)。1H NMR(300MHz，CD3CN，300K)δ1.11-2.40(m，13H)，2.62-3.38(m，11H)，3.61-4.09(m，7H)，4.36-4.68(m，2H)，4.88-5.32(m，1H)，6.64-7.18(m，2H)，7.34-7.62(m，2H)，7.69-8.21(m，2H)；(ES+)m/z613(M+H)+。
实施例39：(7R或7S)-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(亚甲基氧基桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物(A39)
步骤1：(+)-和(-)-14-环己基-7-(羟基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
经由手性SFC(Chiralpak AD柱，改性剂40％MeOH，压力100巴，温度35℃)分离14-环己基-7-(羟基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(如实施例13，步骤1-2中所述制备)的对映体，以获得第一洗脱([α]D20-43.5(c＝1，MeOH))和第二洗脱([α]D20+43.6(c＝1，MeOH))异构体。(ES+)m/z420(M+H)+。
步骤2：(7R或7S)-7-({2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}甲基)-14-环己基-7，8- 二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
用30％w/v NaOH(10当量)和溴化四丁基铵(0.25当量)，接着用N-苄基-2-氯-N-甲基乙铵氯化物(如实施例7步骤1中所述制备)(2.5当量)处理(+)-14-环己基-7-(羟基甲基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(第二洗脱异构体)的甲苯溶液(0.04M)。所得溶液在65℃搅拌18小时。真空除去甲苯，将残留物导入在EtOAc中并用1N HCl(水溶液)和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，以获得油状产物，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z 553(M+H)+。
步骤3：(7R或7S)-7-({2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}甲基)-14-环己基 -N-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺
用DMAP(3当量)、EDC(1.5当量)和N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基磺酰胺(如实施例1步骤1中所述制备)处理(7R或7S)-7-({2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}甲基)-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸在无水DCM中的溶液(0.06M)。该混合物在40℃搅拌2小时，随后用EtOAc稀释，用1N HCl(水溶液)、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得标题化合物。该粗材料未经进一步提纯即用于下一步骤。(ES+)m/z733(M+H)+。
步骤4：(7R或7S)-14-环己基-N-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰 基}-7-{[2-(甲基氨基)乙氧基]甲基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯 并噁唑辛-11-甲酰胺
用AcOH(1当量)和Pd/C(2当量)处理(7R或7S)-7-({2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}甲基)-14-环己基-N-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺的MeOH溶液(0.06M)。将所得混合物在H2气氛下搅拌12小时。过滤该混合物，随后真空浓缩以获得标题化合物。该粗材料未经进一步提纯即用于下一步骤。(ES+)m/z643(M+H)+。
步骤5：(7R或7S)-14-环己基-7-{[2-(甲基氨基)乙氧基]甲基}-N-{[甲基 (2-氧代乙基)氨基]磺酰基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑 辛-11-甲酰胺
用过量TFA和H2O(各＞50当量)处理(7R或7S)-14-环己基-N-{[(2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-7-{[2-(甲基氨基)乙氧基]甲基}-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-甲酰胺的DCM溶液(0.05M)。将混合物在40℃搅拌40分钟。使该溶液冷却至室温并用于下一步骤。(ES+)m/z597(M+H)+。
步骤6：(7R或7S)-14-环己基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(亚甲基 氧基桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
来自前一步骤的DCM溶液用无水MeOH稀释(以产生0.01M的最终底物浓度)，用Et3N将pH调节至pH 5-6。引入NaBH3CN(10当量)，该混合物在室温下搅拌1小时，随后用几滴NaHCO3饱和水溶液猝灭，并真空浓缩。通过自动化RP-HPLC提纯，用MeCN/H2O(用0.1％TFA缓冲)梯度洗脱。含产物的级分合并并冷冻干燥以获得白色粉末状产物(7％，经前5个步骤)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ1.12-1.20(m，1H)，1.26-1.39(m，2H)，1.44-1.55(m，1H)，1.63-1.74(m，2H)，1.79-1.86(m，1H)，1.88-2.00(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.90(s，3H)，3.06(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.37-3.43(m，1H)，3.44-3.53(m，3H)，3.54-3.65(m，2H)，3.66-3.95(m，5H)，4.40-4.48(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.52-7.58(m，1H)，，7.88(d，J8.4，1H)，8.08(s，1H)；(ES+)m/z581(M+H)+；[α]D20+11(c＝0.1，MeOH)。
 实施例40：(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
步骤1：(2S)-5-叠氮基-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊-1- 醇
以如实施例33，步骤1-6中对4-溴丁酸甲酯所述类似的方式由5-溴戊酸甲酯制备标题化合物。通过快速色谱法(9∶1至7∶3 PE∶EtOAc)提纯，获得无色油状产物(38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ0.03(s，6H)，0.87(s，9H)，1.28-1.33(m，2H)，1.48-1.53(m，1H)，1.53-1.61(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，3.32-3.36(m，2H)，3.50(dd，J10.0，5.6，1H)，3.57(dd，J 10.0，5.6，1H)，4.34-4.36(m，1H)；[α]D20＝-6.5(c＝2.2，CHCl3)。
步骤2：(2R)-5-叠氮基-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊基 甲磺酸酯
以与实施例33，步骤7类似的方式处理(2S)-5-叠氮基-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊-1-醇以获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)
Figure G2008800250052D01221
0.05(s，6H)，0.87(s，9H)，1.28-1.43(m，2H)，1.56-1.63(m，2H)，1.82-1.88(m，1H)，3.16(s，3H)，3.31-3.35(m，2H)，3.52-3.62(m，2H)，4.16(d，J 5.6，2H)。
步骤3：(7R)-7-(3-叠氮基丙基)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己 基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
由3-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-2-(2-羟基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(如国际专利申请WO2007054741中所述制备)和(2R)-5-叠氮基-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊基甲磺酸酯，使用对3-叠氮基乙基类似物，实施例33步骤8-11所述相同的方法，制备标题化合物(总计25％)。(ES+)m/z 491(M+H)+；[α]D20+47.9(c＝1.05，CHCl3)。
步骤4：(7R)-7-(3-氨基丙基)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8- 二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
在N2下向(7R)-7-(3-叠氮基丙基)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯在无水MeOH中的溶液(0.23M)中加入乙酸(1当量)，随后加入Pd/C(0.15重量当量)。向反应器中的气氛充以H2，并将反应在H2气氛(气球)下剧烈搅拌过夜。用N2吹扫反应物，并经C盐塞过滤。滤液随后真空浓缩，使残留物在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得标题化合物(100％)，其未经进一步提纯即使用；(ES+)m/z465(M+H)+。
步骤5：(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-[3-(甲基氨基)丙 基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
用甲酸2，2，2-三氟乙基酯(1.5当量)逐滴处理(7R)-7-(3-氨基丙基)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.17M)的THF溶液并在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，将残留物溶解(0.09M)在THF中，用BH3·DMS络合物(2M，在THF中；5当量)逐滴处理。所得溶液在室温下搅拌3小时。通过小心加入HCl/MeOH(1.25M)猝灭反应，所得溶液回流2小时。随后真空除去挥发物，该残留物在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物未经进一步提纯即用于后继步骤(100％)。(ES+)m/z479(M+H)+。
步骤6：(7R)-7-{3-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基] 丙基}-14-[(1R 2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯
在室温下将甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2当量)(如Tetrahedron.2002，58，1719中所述制备)添加到(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-[3-(甲基氨基)丙基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.17M)的THF溶液中，接着加入HOAc(cat.)。1小时后，真空除去所有挥发物，将残留物再溶解(0.17M)在MeOH中。加入NaCNBH3(3当量)，所得溶液在室温下搅拌2小时。该反应用EtOAc稀释，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物未经进一步提纯即用于后继步骤(100％)。MS(ES+)m/z636(M+H)+。
步骤7：(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-(3-{甲基[2-(甲基 氨基)乙基]氨基}丙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11- 羧酸甲酯
用TFA(25当量)处理在DCM中的(7R)-7-{3-[{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]丙基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯(0.10M)，在室温下搅拌过夜。随后真空除去挥发物，使残留物在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，以获得白色泡沫状产物(100％)，其未经进一步提纯即使用。(ES+)m/z 536(M+H)+。
步骤8：(7R)-7-{3-[{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]丙 基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸
由(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7-(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸甲酯使用实施例34步骤8-10中所述的相同方法制备标题化合物(总计80％)。(ES+)m/z601(M+H)+。
步骤9：(7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-21-甲基-7，8-二氢 -6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并 [1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物
向(7R)-7-{3-[{2-[(氨基磺酰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]丙基}-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-11-羧酸(0.05M)的DCM溶液中加入EDC(2当量)和DMAP(3.5当量)。该混合物在50℃搅拌2小时，随后冷却至室温，并用EtOAc稀释。该混合物用1N HCl(水溶液)，然后盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该残留物通过RP-HPLC(Waters Sunfire柱；MeCN/H2O/0.1％TFA梯度)提纯。将含纯化合物的级分合并并冻干以获得白色粉末状的产物(20％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6+TFA，300K)δ0.98-1.14(m，2H)，1.42-1.64(m，5H)，1.74-1.83(m，1H)，1.88-2.09(m，3H)，2.20-2.27(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.79-2.84(m，1H)，2.87(s，3H)，3.10(s，3H)，3.16-3.26(m，2H)，3.30-3.39(m，1H)，3.59-3.69(m，3H)，3.84-3.98(m，2H)，4.38-4.49(m，2H)，5.10(dm，JHF 50.7，1H)，7.32-7.33(m，2H)，7.47-7.48(m，2H)，7.54-7.56(m，1H)，7.95(d，J 8.4，1H)，8.04(s，1H)；(ES+)m/z583(M+H)+.[α]D20+8.1(c＝0.88，MeOH)。
在上述细胞基HCV复制检验法(实施例ii))中检验化合物A1-A40，结果作为IC50活性范围报道在表A中。
表A：化合物A1-A40对HCV亚基因组复制的抑制
Figure G2008800250052D01251
活性范围：
+++：＜25nM；++：25-150nM；+：150-500nM；*＞500nM
下表显示了这些和其它非限制性实施例中的一些：
表1：16元大环
  实施例号   化合物名   IC50 ＊(nM)   程序   m/z(ES+)
101   14-环己基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 ++ C 565
102   (7R)-21-[2-(苄氧基)乙基]-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 700
103   (7R)-14-环己基-21-(2-羟乙基)-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 610
104   (7R)-14-环己基-21-异丁基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 622
105   (7R)-14-环己基-21-(N，N-二甲基甘氨酰基)-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 651
106   (7R)-14-环己基-21-乙基-18-(2-羟乙基)-24-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 624
107   (7R)-14-环己基-21，24-二乙基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 608
*HCV亚基因组复制的抑制
表2：各种大环
Figure G2008800250052D01271
Figure G2008800250052D01281
Figure G2008800250052D01291
*HCV亚基因组复制的抑制
表3：各种大环
  实施例号   化合物名   IC50 ＊(nM)   程序   m/z(ES+)
301   (18R)-29-环己基-10，17-二甲基-20-氧杂-9-硫杂-1，8，10，13，17-五氮杂六环[16.9.1.12，6.13，27.113，16.021，26]三十一-2(31)，3，5，21，23，25，27(29)-七烯-7-酮9，9-二氧化物 +++ A 592
302   (3R)-31-环己基-2，22-二甲基-5-氧杂-21-硫杂-2，13，20，22，25-五氮杂六环[23.2.2.13，13.112，15.114，18.06，11]三十二-6，8，10，12(31)，14(30)，15，17-七烯-19-酮21，21-二氧化物 +++ A 606
303   (5R)-31-环己基-4，24-二甲基-7-氧杂-23-硫杂-1，4，15，22，24-五氮杂六环[23.2.2.15，15.114，17.116，20.08，13]三十二-8，10，12，14(31)，16(30)，17，19-七烯-21-酮23，23-二氧化物 +++ C 606
304   (20R)-31-环己基-21-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，21，24-五氮杂六环[22.3.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物 +++ A 592
305   (5R)-31-环己基-4，24-二甲基-7-氧杂-23-硫杂-1，4，15，22，24-五氮杂六环[23.2.2.15，15.114，17.116，20.08，13]三十二-8，10，12，14(31)，16(30)，17，19-七烯-21-酮23，23-二氧化物 +++ C 620
306   (20R)-31-环己基-21-甲基-18，24-二氧杂-2-硫杂-1，3，10，21-四氮杂六环[23.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物 + C 593
307   (20R)-31-环己基-21-[2-(二甲基氨基)乙基]-18，24-二氧杂-2-硫杂-1，3，10，21-四氮杂六环[23.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物 + C 650
308   (20R)-30-环己基-21-(2-氟乙基)-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，21，24-五氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物 ++ A 610
309   (20R)-21-苄基-31-环己基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，21，24-五氮杂六环[22.3.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物 + A 668
*HCV亚基因组复制的抑制
表4：各种大环
  实施例号   化合物名   IC50 ＊(nM)   程序   m/z(ES+)
401   (7S)-14-环己基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 ++ A 566
402   (7R)-14-环己基-24-[2-(二甲基氨基)乙基]-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基氧基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ C 624
403   (7R)-4-烯丙基-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 ++ A，B 634
404   (7R)-14-环己基-21-乙基-4-氟-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 612
405   (7R)-14-环己基-4-氟-21-异丙基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 626
406   (7R)-14-环己基-21-乙基-18，24-二甲基-4-(三氟甲基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 + A，B 662
407   (7R)-14-环己基-4-(环丙基甲基)-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 634
408   2-[(7R)-14-环己基-18，21-二甲基-17，17-二环氧-15-氧代-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-24-基]乙酰胺 ++ A，B 623
409   (7R)-14-环己基-18，21-二甲基-24-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 660
410   (7R)-14-环己基-18，24-二甲基-4-(吗啉-4-基甲基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 ++ A，B 665
411   (7R)-4-(苄氧基)-14-环己基-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 ++ A，B 686
412   (7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 610
413   (7R)-14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 598
*HCV亚基因组复制的抑制
表5：各种大环
  实施例号 化合物名   IC50 ＊(nM)   程序   m/z(ES+)
501   14-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 ++ C 583
502   30-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-23-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，23-四氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物 ++ A 595
503   30-[(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代环己基]-22-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，22-四氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物 ++ C 595
504   30-环己基-23-甲基-6-氧杂-22-硫杂-1，14，21，23-四氮杂六环[22.2.2.14，14.113，16.115，19.07，12]三十一-7，9，11，13(30)，15(29)，16，18-七烯-20-酮22，22-二氧化物 ++ C 577
505   (7R)或(7S)-14-环己基-22-甲基-18-(2-吡咯烷-1-基乙基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 ++ C 648
506   (7R)或(7S)-14-环己基-22-异丙基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮 +++ C 593
  17，17-二氧化物
507   (7R)或(7S)-14-环己基-22-(2-羟基乙基)-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ C，B 595
508   31-环己基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，24-四氮杂六环[22.3.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十二-5(32)，6，8，11(31)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物 ++ C 577
509   14-环己基-21-异丙基-18-甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ C 593
510   (7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，21-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ C 595
511   (7R)-14-环己基-18，21-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 678
512   (7R)-14-环己基-18，21，21，24-四甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚戊基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 + C 593
513   (7R)-14-[(1R，2S)-2-氟代环己基]-4，18，21-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ C 597
514   2-[(7R)-14-环己基-4，18，24-三甲基-17，17-二环氧-15-氧代-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-21-基]-N，N-二甲基乙酰胺 +++ A，B 665
515   (7R)-14-环己基-4，18，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A 580
516   (7R)-14-环己基-4，18，21，24-四甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 594
517   (7R)-14-环己基-4，18，24-三甲基-21-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 674
518   (7R)-14-环戊基-18，21，24-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ A，B 566
519   (7R)-14-环己基-4-甲氧基-18，24-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚胺桥亚乙基氧基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 ++ C 597
520   (7R)-14-环己基-4，18，21-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚丙基亚氨基桥亚乙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ C 579
521   (7R)-14-环己基-4，18，22-三甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e1[1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ C 579
522   (7R)-14-环己基-22-[2-(二甲基氨基)乙基]-4，18-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ C 636
523   (20R)-30-环己基-15-甲氧基-23-甲基-18-氧杂-2-硫杂-1，3，10，23-四氮杂六环[22.2.2.15，9.18，11.110，20.012，17]三十一-5(31)，6，8，11(30)，12，14，16-七烯-4-酮2，2-二氧化物 +++ C 607
524   (7R)-14-环己基-20，20-二氟-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 + C 631
525   (7R)-14-环己基-20-氟-3-甲氧基-18，22-二甲基-7，8-二氢-6H-7，11-(桥亚乙基亚氨基桥亚丙基亚氨基硫代亚氨基亚甲基)吲哚并[1，2-e][1，5]苯并噁唑辛-15-酮17，17-二氧化物 +++ C 613
*HCV亚基因组复制的抑制

Claims (11)

1.式(II)的化合物及其可药用盐：
Figure FSB00001038053800011
其中Q1是氢；
A1是环己基或环戊基；
W是CH2；
Y是CH2；
Z是键、C＝O、O、S(O)0-2-(CR10R11)-(CR12R13)0-1-或NR10；
R9是氢、氟或羟基；
R10、R11、R12、R13各自独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基的具有4至7个环原子的杂脂族环、(CH2)0-3NR16R17，或R10、R11、R12、R13各自独立地选自C(O)(CH2)0-3NR16R17、NR1C(O)(CH2)0-3NR16R17，其中R1是氢或C1-4烷基，O(CH2)1-3NR16R17、S(O)0-2(CH2)0-3NR16R17和C(O)(CH2)0-3OR16；或R10和R9之一连接到R20或R21上以形成4-10元碳环，其中所述环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；或者，当Z是-CR10R11-或NR10时，R10连接到R9上以形成任选被C1-4烷基取代的-(CH2)-1-4基团；或R9与连接基M的原子连接以形成具有4-7个环原子的脂族环，所述脂族环任选含有一个或两个选自O、N或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢、C1-6烷基和(CH2)0-4NR18R19；或R16、R17和与它们相连的氮原子形成具有4至7个环原子的杂脂族环，该环可任选含有1或2个或更多个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，且该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R18和R19独立地选自氢和C1-6烷基；或R18、R19和与它们相连的氮原子形成具有4至7个环原子的杂脂族环，该环可任选含有1或2个或更多个选自O或S的杂原子或基团S(O)、S(O)2、NH或NC1-4烷基，且该环任选被卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R7是氢；
B是N(R20)-且R20是氢、任选被1-3个氟取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、(CH2)0-3C3-6环烷基、(CH2)1-3OH、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂芳基、(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3NR16R17、S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3OR16、(CH2)1-3O(CH2)0-3芳基，或R20连接到R10和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10个原子的环，或R20与一个R21基团可以连接形成任选被C1-2烷基取代的-(CH2)-1-3基团；
且M是任选被一个或两个基团R21取代的C3-7亚烷基或C3-7亚烯基，其可以是在相同碳原子上的取代基，其中R21是卤素、任选被1-3个氟取代的C1-4烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂芳基、氧代或(CH2)0-3NR16R17，或R21连接到R10和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10个原子的环，或R20与一个R21基团可以连接形成如前文所述的任选被C1-2烷基取代的-(CH2)-1-3基团；且C3-7亚烷基或C3-7亚烯基中的1、2或3个碳原子任选被O、NR22、S、SO、SO2、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基替代；
且基团R22独立地为氢、任选被1-3个氟取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、(CH2)0-3C3-6环烷基、(CH2)1-3OH、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、(CH2)0-3芳基、(CH2)0-3杂芳基、(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3NR16R17、(CH2)1-3C(O)NR16R17、S(O)0-2(CH2)1-3NR16R17、C(O)(CH2)1-3OR16、(CH2)1-3O(CH2)0-3芳基，或在C3-7亚烷基或C3-7亚烯基中的1、2或3个碳原子被NR22替代的情况下，则R20和R22基团可以连接形成任选被C1-2烷基取代的-(CH2)-1-3基团；
其中所述芳基是苯基或萘基；
其中所述杂芳基是指含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂芳环体系。
2.根据权利要求1的化合物，其中R9是氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中A1是环己基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中Z是O、NCH3或CH2。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中Z是O。
6.根据权利要求1或2的化合物，其具有式(Ia)：
或其可药用盐，其中M和B如对式(I)所定义，且Q3是氢。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R20是氢、甲基，或R20与一个R21基团或R20与R22可以连接形成-(CH2)2-基团。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中M是任选被甲基或偕二甲基或偕二氟取代的C3-7亚烷基，且其中C3-7亚烷基中的一个或两个碳原子被O或NR22替代，其中R22是氢、C1-4烷基、(CH2)C3-6环烷基、(CH2)2OH、CH2苯基、CH2吡啶基、(CH2)2NR16R17、C(O)CH2NR16R17或(CH2)2OCH2苯基，其中R16和R17各自是氢或C1-4烷基，或R16和R17连接形成含有4至7个环成员的含氮杂脂族环。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中M是任选如权利要求1或2所定义的被取代的具有6或7个选自碳、氮和氧的原子的链，所述原子中至少一个是氮，任选所述原子之一是氮或氧，其余为碳。
10.药物组合物，其包含与可药用载体混合的根据权利要求1-9中任一项的化合物。
11.根据权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的疾病的药物中的用途。
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