JP2010533699A - Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体 - Google Patents

Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体 Download PDF

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Abstract

ウイルスプロテアーゼ、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害薬として有用である式（Ｉ）
Figure 2010533699

［式中、Ｒ７、Ａ、Ａｒ、Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｍ、Ｑ１、Ｑ２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書に定義されている通りである。］の一群の大環状化合物を提供する。また、ＨＣＶ感染症を治療または予防するための当該大環状化合物の合成および使用のための方法を提供する。

Description

本発明は、大環状インドール化合物、それらを含む医薬組成物、Ｃ型肝炎感染症の予防および治療におけるそれらの使用、ならびに当該化合物および組成物の調製方法に関する。
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）は、ウイルス感染症の要因である。ＨＣＶ感染症に対する適切な治療がまだ存在しないが、哺乳動物、特にヒトにおけるそのＲＮＡポリメラーゼの阻害が有益であると考えられる。
公開国際出願のＷＯ２００６／０４６０３０およびＷＯ２００６／０４６０３９（いずれもＩｓｔｉｔｕｔｏ Ｄｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ Ｄｉ Ｂｉｏｌｏｇｉａ Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ ＳｐＡ）には、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防に有用な特定の四環式インドール誘導体：
Figure 2010533699
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは該文献に定義されている。］が開示されている。公開国際出願のＷＯ２００７／０２９０２９およびＷＯ２００７／０５４７４１（いずれもＩｓｔｉｔｕｔｏ Ｄｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ Ｄｉ Ｂｉｏｌｏｇｉａ Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ ＳｐＡ）には、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防に有用な構造的に関連する四環式インドール誘導体が開示されている。
国際公開第２００６／０４６０３０号 国際公開第２００６／０４６０３９号 国際公開第２００７／０２９０２９号 国際公開第２００７／０５４７４１号
本発明者らは、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防に有用な一群の大環状インドール誘導体を見い出した。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2010533699
 ［式中、
Ａｒは、少なくとも１つの芳香族環を含む部分であり、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５、６、９または１０環原子を有し、Ｑ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）アリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ヘテロアリールまたはＯＣＨＲｃＲｄであり；ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；またはＲａ、Ｒｂおよびそれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され；またはＲｃおよびＲｄは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって結合して、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；前記アルキル基、アルコキシ基およびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；Ｒｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒｆは、水素、Ｃ１−６アルキルであり；Ｑ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；またはＱ１およびＱ２は、結合、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって結合して、４から７個の原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
Ａは、Ｃ３−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、またはＡは、３から８個の環原子の非芳香族環であり、前記環は、二重結合を有することができ、および／またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＨ部分を含むことができ、またはＡは、４から８個の環原子の非芳香族二環式部分であり、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
Ｄは、ＮまたはＣＲ８であり；Ｒ８は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基およびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素で置換されていてもよく；
Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２または−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり；
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり；
Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり；
Ｗ、ＹおよびＺの０、１または２つが結合であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）−またはＮであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子、または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルを含むことができる４から７個の環原子の複素脂肪族環、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から選択され；またはＲ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つは、Ｒ２０またはＲ２１に結合して、４から１０個の原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；またはＸが−ＣＲ９−であり、Ｚが−ＣＲ１０Ｒ１１もしくはＮＲ１０である場合、Ｒ１０は、Ｒ９に結合して、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−４基を形成し；またはＸが−ＣＲ９−である場合、Ｒ９は、リンカーＭの原子と結合して、４から７個の環原子の脂肪族環を形成し、前記脂肪族環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子、または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルを場合によって含み；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；またはＲ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個以上のヘテロ原子、または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルを含むことができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；またはＲ１８、Ｒ１９およびそれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個以上のヘテロ原子、または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルを含むことができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｂは、Ｎ（Ｒ２０）−であり、Ｍは、Ｒ２１で置換されていてもよいＣ３−７アルキレンまたはＣ３−７アルケニレンであり、Ｃ３−７アルキレン基またはＣ３−７アルケニレン基における炭素原子の１個または２個は、Ｏ、ＮＲ２２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはピロリジニルで置き換えられていてもよく、Ｒ２０およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３アリールであり、またはＲ２０は、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つに結合して、上記に記載されているとおりに４から１０個の原子の環を形成し；またはＣ３−７アルキレン基またはＣ３−７アルケニレン基における炭素原子の１個または２個は、ＮＲ２２で置き換えられており、次いでＲ２０基およびＲ２２基は、結合して、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができ、Ｒ２１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、オキソまたは（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、またはＲ２１は、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つに結合して、上記に記載されているとおりに４から１０個の原子の環を形成する。］
の化合物、およびその医薬として許容し得る塩を提供する。
本発明の一実施形態において、Ａｒは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員の芳香族環であり、前記環は、以上に定義されているＱ１基およびＱ２基で置換されていてもよい。
好ましくは、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルなどの、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員の芳香族環であり、前記環は、以上に定義されているＱ１基およびＱ２基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはフラニル、特に、上記に定義されているＱ１基およびＱ２基で置換されていてもよいフェニルである。
好適には、Ａは、非置換であるまたはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシ、特にフッ素で置換されている。より好適には、Ａは、非置換であるまたはフッ素で置換されている。好適なＡ基の例としては、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびフルオロシクロヘキシル、特に２−フルオロシクロヘキシルが挙げられる。好ましくは、Ａはシクロヘキシルである。
さらなる実施形態において、Ｄは、ＣＲ８であり、Ｒ８は、以上に定義されている通りである。好ましくは、Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ８は水素である。
好適な実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
Figure 2010533699
 ［式中、
Ｑ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｏ）０−１（ＣＲｇＲｈ）０−４Ｒｉ基であり、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒｈは、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒｉは、水素、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−５アルキルであり、またはＲｉは、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい４、５、６もしくは７員の複素脂肪族環、またはＮＲｊＲｋ基またはＣＯＮＲｊＲｋ基であり、ＲｊおよびＲｋは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；またはＲｊ、Ｒｋ、およびそれらが結合している窒素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し；前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール基は、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ａ１は、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフルオロシクロヘキシル、特に２−フルオロシクロヘキシルであり；
Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２または−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり；
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり；
Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり；
Ｗ、ＹおよびＺの０、１または２つが結合であり；
Ｒ９は、結合、水素、フルオロまたはヒドロキシルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含む４から７個の環原子の複素脂肪族環、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され、またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキル、例えばメチルである）、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６およびＮＭｅＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；またはＲ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つは、Ｒ２０またはＲ２１と結合して、４から１０員の炭素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；またはＺが−ＣＲ１０Ｒ１１−もしくはＮＲ１０である場合、Ｒ１０は、Ｒ９と結合して、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−４基を形成し；またはＲ９は、リンカーＭの原子と結合して、４から７個の環原子の脂肪族環を形成し、前記脂肪族環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子、またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を場合によって含み；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；またはＲ１６、Ｒ１７、およびそれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ＯもしくはＳから選択される１個または２個以上のヘテロ原子、またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含むことができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；またはＲ１８、Ｒ１９、およびそれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ＯもしくはＳから選択される１個または２個以上のヘテロ原子、またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含むことができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＢはＮＲ２０−であり、Ｒ２０は、水素、１から３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３アリールであり、またはＲ２０は、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つと結合して、先述のように４から１０個の原子の環を形成し、またはＲ２０およびＲ２１基の１つは結合して、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができ；
Ｍは、同じ炭素原子上の置換基であり得る１つまたは２つのＲ２１基で置換されていてもよいＣ３−７アルキレンまたはＣ３−７アルケニレンであり、Ｒ２１は、ハロ、１から３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、オキソもしくは（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、またはＲ２１は、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つに結合して、先述のように４から１０個の原子の環を形成し、またはＲ２０およびＲ２１基の１つは、結合して、以上に記載されているＣ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができ；Ｃ３−７アルキレン基またはＣ３−７アルケニレン基における炭素原子の１個、２個または３個は、Ｏ、ＮＲ２２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはピロリジニルで置き換えられていてもよく；
各Ｒ２２基は、独立に、水素、１から３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−４アリールであり、Ｃ３−７アルキレン基またはＣ３−７アルケニレン基における炭素原子の１個、２個または３個がＮＲ２２で置き換えられており、次いでＲ２０基およびＲ２２基は、結合して、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができる。］
の化合物、およびその医薬として許容し得る塩を提供する。
好ましくは、Ｑ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ０−１（ＣＨ２）０−３Ｒ２３であり、Ｒ２３は、ピロリジンもしくはピペリジンなどの５もしくは６員の複素脂肪族環、またはピリジルなどのヘテロアリールである。より好ましくは、Ｑ１は、水素、Ｏ−ＣＨ２−（２−ピリジル）、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−（１−ピロリジン）、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。最も好ましくは、Ｑ１は、水素、Ｏ−ＣＨ２−（２−ピリジル）、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−（１−ピロリジン）、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシである。Ｑ１基の好適な例は、水素以外の場合、Ｏ−ＣＨ２−（２−ピリジル）、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−（１−ピロリジン）、メトキシ、メチルおよびフッ素である。
好ましくは、Ｑ２は水素である。
Ｑ基が水素以外である場合、好適なＱ位の例は、
Figure 2010533699
 である。
好ましくは、Ｒ７は水素である。
好ましくは、Ｒ９は水素である。
好ましくは、Ａ１はシクロヘキシルである。
好適には、Ｒ２０は、水素、１から３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、またはＲ２０およびＲ２１基の１つまたはＲ２０およびＲ２２は、結合して、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができる。より好適には、Ｒ２０はメチルであり、またはＲ２０およびＲ２１基の１つまたはＲ２０およびＲ２２は、結合して、−（ＣＨ２）２−基を形成することができる。好ましくは、Ｒ２０はメチルである。
さらなる実施形態において、Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏまたは−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、以上に定義されている通りである。好ましくは、Ｗは、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１である。より好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。最も好ましくは、Ｗは−ＣＨ２−である。
さらなる実施形態において、Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、以上に定義されている通りである。好ましくは、Ｚは、結合、Ｏまたは−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１である。より好ましくは、Ｚは、結合、Ｏ、−ＣＨ２−またはＮＲ１０−であり、Ｒ１０は以上に定義されている通りである。好ましくは、Ｒ１０はメチルである。最も好ましくは、ＺはＯである。Ｚ基の好適な例は、Ｏ、ＮＣＨ３およびＣＨ２である。
さらなる実施形態において、Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり、Ｒ１４およびＲ１５は、以上に定義されている通りである。好ましくは、Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＣＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１４である。より好ましくは、Ｙは、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４である。最も好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である。格別には、Ｙは、−ＣＨ２−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２またはＮＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。より格別には、Ｙは、−ＣＨ２−、ＮＣＨ３またはＮ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。最も格別には、Ｙは、−ＣＨ２−である。Ｙ基の好適な例は、ＣＨ２および結合である。
さらなる実施形態において、Ｍは、フルオロなどの１つまたは２つのハロで置換されていてもよいＣ３−７アルキレン、Ｃ１−４アルキルまたはオキソであり、Ｃ３−７アルキレン基における炭素原子の１個または２個がＯ、ＮＲ２２、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換えられていてもよく、Ｒ２２は、以上に定義されている通りである。好ましくは、Ｍは、フルオロなどの１つまたは２つのハロで置換されていてもよいＣ３−７アルキレン、メチルなどのＣ１−４アルキルまたはオキソであり、Ｃ３−７アルキレン基における炭素原子の１個または２個がＯ、ＮＲ２２、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で置き換えられていてもよく、Ｒ２２は、水素、１つ、２つまたは３つのフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、（ＣＨ２）０−３アリール、ピラゾリルなどの（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７または（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３アリールであり、Ｒ１６およびＲ１７は、以上に定義されている通りである。より好ましくは、Ｍは、メチルまたはジェムジメチルもしくはジェムジフルオロで置換されていてもよいＣ３−７アルキレンであり、Ｃ３−７アルキレン基における炭素原子の１個または２個がＯまたはＮＲ２２で置き換えられており、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ピリジル、（ＣＨ２）２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）ピラゾリル、（ＣＨ２）２Ｆまたは（ＣＨ２）２ＯＣＨ２フェニルであり、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルであり、またはＲ１６およびＲ１７は、結合して、４から７個の環員を含む窒素含有複素脂肪族環を形成する。好ましくは、Ｍは、以上に記載されているように置換されていてもよい、炭素、窒素および酸素から選択される６個または７個の原子の鎖であり、該原子の少なくとも１個が窒素であり、該原子の１個が窒素または酸素であってもよく、残りが炭素である。本発明の一実施形態において、鎖に窒素原子が存在し、２個の原子はＢからであり、窒素または酸素原子はＸと隣接し、他の原子は炭素である。
好適なＢ−Ｍ−Ｘの組合せの例（Ｘは−ＣＲ９−である）は、
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699
である。
より好適なＢ−Ｍ−Ｘの組合せ（Ｘは−ＣＲ９−である）は、
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699
である。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉａ）：
Figure 2010533699
 ［式中、
ＭおよびＢは、式（Ｉ）に関して定義されている通りであり、Ｑ３は、水素、Ｏ−ＣＨ２−（２−ピリジル）、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−（１−ピロリジン）、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。］の化合物、またはその医薬として許容し得る塩が提供される。一実施形態において、Ｑ３は水素である。
いずれかの記号が式（Ｉ）または任意の置換基に２つ以上存在する場合、各存在に対するその定義は、すべての他の存在についてのその定義と無関係である。
本明細書で使用されるように、基または基の一部としての「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルコキシ」という用語は、基が直鎖状または分枝状であることを意味する。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。好適なアルケニル基の例としては、ビニルおよびアリルが挙げられる。好適なアルキニル基はプロパルギルである。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
本明細書に記載されているシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すことができる。
本明細書に使用されているように、「アルキレン」という用語は、アルキル基が２つの個別の基を結合し、直鎖状または分枝状であってよいことを意味する。好適なアルキレン基の例としては、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］およびプロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−］が挙げられる。「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、同様に見なされる。
本明細書に使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
本明細書に使用される場合、基または基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環を指す。好適なアリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
本明細書に使用される場合、基または基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員の芳香族複素環系を指す。当該基の特定の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
化合物または基が「置換されていてもよい」と記載される場合、置換基が存在しない、または１つ以上の置換基が存在し得る。また、任意の置換基は、それらが様々な形で置換する化合物または基に直接、またはアミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素およびウレタンを例とする結合基を介して結合され得る。適宜、任意の置換基そのものが別の置換基で置換されていてもよく、後者は、直接、または以上に例示した結合基を介して前者に結合される。
本発明の範囲内の具体的な化合物としては、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−イソプロピル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８−（シクロプロピルメチル）−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（２０Ｒ）−３０−シクロヘキシル−２１−メチル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２１，２４−ペンタアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エポキシエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２４−トリメチル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
１３−シクロヘキシル−５，１７，２０，２３−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオイミノエタノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１４−オン１６，１６−ジオキシド；
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１７，２０−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０−（エタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１４−オン１６，１６−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（＋）−１４−シクロヘキシル−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（−）−１４−シクロヘキシル−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１８，２３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１１，７−（メタノイミノチオイミノブタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（２０Ｓ）−３１−シクロヘキシル−１０−メチル−１９，２２−ジオキサ−９−チア−１，８，１０，１３−テトラアザヘキサシクロ［１８．９．１．１２，６．１３，２９．０１３，１７．０２３，２８］ドトリアコンタ−２（３２），３，５，２３，２５，２７，２９（３１）−ヘプタエン−７−オン９，９−ジオキシド；
（１８Ｒ）−２９−シクロヘキシル−１０，１７−ジメチル−２０−オキサ−９−チア−１，８，１０，１４，１７−ペンタアザヘキサシクロ［１６．９．１．１２，６．１３，２７．１１１，１４．０２１，２６］ヘントリアコンタ−２（３１），３，５，２１，２３，２５，２７（２９）−ヘプタエン−７−オン９，９−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−４，１８，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノオキシエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（１６Ｓ，１８Ｒ）−２９−シクロヘキシル−１０，１７−ジメチル−２０−オキサ−９−チア−１，８，１０，１３，１７−ペンタアザヘキサシクロ［１６．９．１．１２，６．１３，２７．１１３，１６．０２１，２６］ヘントリアコンタ−２（３１），３，５，２１，２３，２５，２７（２９）−ヘプタエン−７−オン９，９−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
３１−シクロヘキシル−８−オキサ−２４−チア−１，４，１６，２３，２５−ペンタアザヘプタシクロ［２３．２．２．１４，６．１６，１６．１１５，１８．１１７，２１．０９，１４］トリトリアコンタ−９，１１，１３，１５（３１），１７（３０），１８，２０−ヘプタエン−２２−オン２４，２４−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，１９，１９，２１，２４−ペンタメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−４−メトキシ−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２４−ジメチル−２１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
２−［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−１７，１７−ジオキシド−１５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−２４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１８，２１，２１−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノペンタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２４−トリメチル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
３０−シクロヘキシル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２４−テトラアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
（−）−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（＋）−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（−）−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒまたは７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（メタノオキシエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
１４−シクロヘキシル−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−２１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−イソブチル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８−（２−ヒドロキシエチル）−２４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１，２４−ジエチル−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
２０−ベンジル−１３−シクロヘキシル−１７，２３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１４−オン１６，１６−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２−フルオロ−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−２−フルオロ−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−２−フルオロ−１８−メチル−２４−（ピリジン−３−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−２１−イソプロピル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−２４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２−フルオロ−２１−イソプロピル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−メトキシ−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２４−トリメチル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−イソプロピル−１８，２４−ジメチル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−２４−（２−ヒドロキシエチル）−３，１８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３，１８，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−３，１８，２１，２４−テトラメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２１−エチル−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−イソプロピル−３，１８，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２１−エチル−４，１８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（１８Ｒ）−２９−シクロヘキシル−１０，１７−ジメチル−２０−オキサ−９−チア−１，８，１０，１３，１７−ペンタアザヘキサシクロ［１６．９．１．１２，６．１３，２７．１１３，１６．０２１，２６］ヘントリアコンタ−２（３１），３，５，２１，２３，２５，２７（２９）−ヘプタエン−７−オン９，９−ジオキシド；
（３Ｒ）−３１−シクロヘキシル−２，２２−ジメチル−５−オキサ−２１−チア−２，１３，２０，２２，２５−ペンタアザヘキサシクロ［２３．２．２．１３，１３．１１２，１５．１１４，１８．０６，１１］ドトリアコンタ−６，８，１０，１２（３１），１４（３０），１５，１７−ヘプタエン−１９−オン２１，２１−ジオキシド；
（５Ｒ）−３１−シクロヘキシル−４，２４−ジメチル−７−オキサ−２３−チア−１，４，１５，２２，２４−ペンタアザヘキサシクロ［２３．２．２．１５，１５．１１４，１７．１１６，２０．０８，１３］ドトリアコンタ−８，１０，１２，１４（３１），１６（３０），１７，１９−ヘプタエン−２１−オン２３，２３−ジオキシド；
（２０Ｒ）−３１−シクロヘキシル−２１−メチル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２１，２４−ペンタアザヘキサシクロ［２２．３．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ドトリアコンタ−５（３２），６，８，１１（３１），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ）−３１−シクロヘキシル−４，２４−ジメチル−７−オキサ−２３−チア−１，４，１５，２２，２４−ペンタアザヘキサシクロ［２３．２．２．１５，１５．１１４，１７．１１６，２０．０８，１３］ドトリアコンタ−８，１０，１２，１４（３１），１６（３０），１７，１９−ヘプタエン−２１−オン２３，２３−ジオキシド；
（２０Ｒ）−３１−シクロヘキシル−２１−メチル−１８，２４−ジオキサ−２−チア−１，３，１０，２１−テトラアザヘキサシクロ［２３．２．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ドトリアコンタ−５（３２），６，８，１１（３１），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
（２０Ｒ）−３１−シクロヘキシル−２１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１８，２４−ジオキサ−２−チア−１，３，１０，２１−テトラアザヘキサシクロ［２３．２．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ドトリアコンタ−５（３２），６，８，１１（３１），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
（２０Ｒ）−３０−シクロヘキシル−２１−（２−フルオロエチル）−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２１，２４−ペンタアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
（２０Ｒ）−２１−ベンジル−３１−シクロヘキシル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２１，２４−ペンタアザヘキサシクロ［２２．３．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ドトリアコンタ−５（３２），６，８，１１（３１），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２１−イソプロピル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノオキシエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−４−アリル−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−４−フルオロ−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−フルオロ−２１−イソプロピル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−（シクロプロピルメチル）−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
２−［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−１７，１７−ジオキシド−１５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−２４−イル］アセトアミド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−２４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
３０−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２３−メチル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２３−テトラアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
３０−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２２−メチル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２２−テトラアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
３０−シクロヘキシル−２３−メチル−６−オキサ−２２−チア−１，１４，２１，２３−テトラアザヘキサシクロ［２２．２．２．１４，１４．１１３，１６．１１５，１９．０７，１２］ヘントリアコンタ−７，９，１１，１３（３０），１５（２９），１６，１８−ヘプタエン−２０−オン２２，２２−ジオキシド；
（７Ｒ）または（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２２−メチル−１８−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）または（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２２−イソプロピル−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）または（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２２−（２−ヒドロキシエチル）−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
３１−シクロヘキシル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２４−テトラアザヘキサシクロ［２２．３．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ドトリアコンタ−５（３２），６，８，１１（３１），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
１４−シクロヘキシル−２１−イソプロピル−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２１，２４−テトラメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノペンタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
３０−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２３−メチル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２３−テトラアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
３０−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２２−メチル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２２−テトラアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
３０−シクロヘキシル−２３−メチル−６−オキサ−２２−チア−１，１４，２１，２３−テトラアザヘキサシクロ［２２．２．２．１４，１４．１１３，１６．１１５，１９．０７，１２］ヘントリアコンタ−７，９，１１，１３（３０），１５（２９），１６，１８−ヘプタエン−２０−オン２２，２２−ジオキシド；
（７Ｒ）または（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２２−メチル−１８−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）または（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２２−イソプロピル−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）または（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−２２−（２−ヒドロキシエチル）−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
３１−シクロヘキシル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２４−テトラアザヘキサシクロ［２２．３．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ドトリアコンタ−５（３２），６，８，１１（３１），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
１４−シクロヘキシル−２１−イソプロピル−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２１，２４−テトラメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノペンタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−４，１８，２１−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
２−［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４，１８，２４−トリメチル−１７，１７−ジオキシド−１５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−２１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４，１８，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４，１８，２１，２４−テトラメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４，１８，２４−トリメチル−２１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロペンチル−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノオキシエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４，１８，２１−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４，１８，２２−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，１８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（２０Ｒ）−３０−シクロヘキシル−１５−メトキシ−２３−メチル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２３−テトラアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２０，２０−ジフルオロ−３−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド；
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２０−フルオロ−３−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
およびそれらの医薬として許容し得る塩が挙げられる。
医薬での使用では、式（Ｉ）の化合物の塩は、無毒性の医薬として許容し得る塩である。しかし、他の塩は、本発明による化合物またはそれらの無毒性の医薬として許容し得る塩の調製に有用であり得る。本発明による化合物の好適な医薬として許容し得る塩は、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸などの医薬として許容し得る酸の溶液とを混合することによって形成できる酸付加塩が挙げられる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの好適な有機基を担持する第四級アンモニウム塩を含むこともできる。また、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、その好適な医薬として許容し得る塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩などの金属塩を挙げることができる。
製造物の遊離塩基形と適切な酸の１つ以上の等価物とを、塩が不溶である溶媒または媒体中で、または真空中で、もしくは凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中で反応させること、または好適なイオン交換樹脂で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することなどの従来の手段によってそれらの塩を形成することができる。
本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。概して、当該プロドラッグは、式（Ｉ）の必要な化合物にインビボで容易に変換可能である式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編、１９８５年に記載されている。
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とし、親薬物分子と比較して送達特性が向上した生物的に活性な物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であってよい。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解、または影響されやすい官能基の還元または酸化などの何らかの代謝プロセスの結果であってよい。
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、例えば水和物を含む。
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物のあらゆる鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体および互変異性体をも含む。すべての当該異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。
本発明は、さらに、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩を提供する。
本発明は、また、ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のための医薬品の製造のための、以上に定義されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩の使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、以上に定義されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩を医薬として許容し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。該組成物は、意図する投与方法に応じて、任意の好適な形であってよい。それは、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤もしくは液剤、または非経口投与のための溶液または懸濁液の形であってよい。
医薬組成物は、必要に応じて、抗ウイルス薬、またはα−、β−もしくはγ−インターフェロンなどの免疫調節薬などのウイルス感染症の治療のための１つ以上の他の薬剤をも含む。
さらなる態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法および／またはＣ型肝炎ウイルスによる病気を治療または予防する方法であって、該状態に罹患しているヒトまたは動物（好ましくは哺乳動物）の対象に対して、上記医薬組成物または以上に定義されている式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩の治療または予防有効量を投与することを含む方法を提供する。「有効量」は、該対象に有益性をもたらし、または少なくとも該対象の状態の変化をもたらすのに十分な量を指す。
化合物が投与される投与量は、採用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の方式および時間、排泄量、薬物の組合せ、特定の状態の重度、および治療を受ける宿主を含む様々な要因に左右されることになる。好適な投与量は、１日当たり０．０２から５または１０ｇのオーダであってよく、経口投与量はその２から５倍である。例えば、体重１ｋｇ当たり１から５０ｍｇの化合物を１日当たり１から３回投与するのが妥当であり得る。適切な値は、慣例の試験によって選択可能である。化合物を単独で、または他の治療と同時または順次組み合わせて投与することができる。例えば、それを当業者に知られている抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンの有効量と組み合わせて投与することができる。それを、経口、静脈、皮膚および皮下を含む任意の好適な経路で投与することができる。それを好適な部位に直接投与する、または特定の種類の細胞などの特定の部位を標的とする方式で投与することができる。好適な誘導方法は、既に知られている。
本発明のさらなる態様は、以上に定義されている式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容し得る塩と、１つ以上の医薬として許容し得る補助剤、希釈剤もしくは担体と、および／または１つ以上の他の治療的もしくは予防的活性薬とを混合することを含む医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。
一般的方法（ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
Figure 2010533699
 ［式中、
Ａ、Ａｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｂ、Ｒ７、Ｘ、Ｗ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に関して定義されている通りであり、ＸはＣＲ９であり、Ｍ’およびＭ”は、式（Ｉ）に関して定義されているＭ基を形成するための好適な前駆体官能基を有する。］の化合物の内部閉環によって調製することができる。例えば、Ｍが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−である場合、Ｍ’は−ＣＨ２−ＣＨＯであってよく、Ｍ”は−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であってよく、反応は、ｐＨ５−６にて、水性メタノールなどの好適な溶媒混合物中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの弱い還元剤の存在下で実施される。
一般的方法（ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）：
Figure 2010533699
 ［式中、
Ａ、Ａｒ、Ｂ、Ｍ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｘ、Ｗ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に関して定義されている通りである。］の化合物の内部閉環によって調製することができる。反応は、便利には、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびそれらの混合物などの好適な溶媒中にて、ＥＤＣなどのカップリング剤およびＤＭＡＰなどの添加剤の存在下で実施される。
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、当該技術分野で知られており、または例えば付随する説明および実施例に記載されている手順を用いて、当業者に良く知られている従来の手法によって調製することができ、または容易に理解される代替的な手順によって調製することができる。
当該技術分野で良く知られている合成手法を用いて、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。例えば、ＭがＮ−Ｈ基を含む式（Ｉ）の化合物を、ホルムアルデヒドを使用した後、水素化ホウ素ナトリウムなどの弱い還元剤を使用してメチル化することによって、ＭがＮ−ＣＨ３基を含む式（Ｉ）の化合物に変換することができる。同様に、類似の条件を用いて、ＭがＮ−Ｈ基を含む式（Ｉ）の化合物を、それぞれアセトアルデヒドまたはアセトンを使用することによって、ＭがＮ−ＣＨ２ＣＨ３またはＮ−ＣＨ（ＣＨ３）２基を含む式（Ｉ）の化合物に変換することができる。あるいは、アセトン、ＭｅＣＮまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中にて、好適なハロゲン化アルキルおよび炭酸カリウムなどの塩基を使用して、Ｎ−Ｈ基のアルキル化を実施することができる。
一般的な合成スキーム
３つの一般的な手法を大環状類からの化合物の合成に採用した（方法Ａ、ＢおよびＣ）；方法Ｂを方法Ａの延長と見なすことができる。
Figure 2010533699
（公開国際特許出願のＷＯ２００６／０４６０３０、ＷＯ２００６／０４６０３９およびＷＯ２００７／０５４７４１に記載されているように）好適に官能化されたテザーを最初に合成した。大環状分子の一部分に対する前駆体断片をテザー上に導入した後、Ｃ６における酸をアンマスクし、官能化して、前駆体断片を大環状分子の残りの部分に導入した。（例えば、アミド結合の形成、アルキル化、還元アミノ化、メタセシス等を介する）官能基処理および大環状化により大環状分子を構成した。恐らくは、閉環で形成した結合は、大環状リンカー付近のほとんどいずれの点に存在し得る（例えば、アシルスルホニル尿素結合の形成は、閉環工程でもあり得る。）。
Figure 2010533699
大環状分子上の官能基を、例えば、還元アミノ化、アルキル化、アミド還元、アミド形成等を介して閉環後に処理した。恐らくは、側鎖は、大環状リンカー付近の任意の点から枝分かれし得る。
Figure 2010533699
（公開国際特許出願のＷＯ２００６／０４６０３０、ＷＯ２００６／０４６０３９およびＷＯ２００７／０５４７４１に記載されているように）好適に官能化されたテザーを最初に合成した。大環状分子に対する前駆体断片をテザー上に（段階的に、または単一の変換として）導入した。場合によって、大環状分子に対するこの前駆体上の官能基を、インドールおよび適切であればスルホンアミド部分のＣ６における酸のアンマスクの前に変性した後に、（例えばアミド結合の形成を介して）大環状化して大環状分子を構成することが可能である。
上記合成手順のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの感応性または反応性基を保護することが必要であり、および／または望まれ得る。これを、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第４版、２００７年に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。保護基を、当該技術分野から知られる方法を用いて便利な後続の段階で除去することができる。
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。
本発明の化合物を、実施例ｉ）に記載されている酵素阻害アッセイにおいて、ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について試験した。このアッセイにおいて、該化合物は、一般には、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本発明の化合物がＨＣＶの複製を阻害する可能性を、実施例ｉｉ）に記載されている細胞ベースのサブゲノム複製アッセイを用いて実証することができる。
ＡＣＤＬａｂｓからのソフトウェア（バージョン８．０）を使用して実施例における化合物名を生成した。
ｉ）インビトロＨＣＶ ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
公開国際特許出願のＷＯ９６／３７６１９には、酵素をコードする組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞からの組換えＨＣＶ ＲｄＲｐの製造が記載されている。ＲＮＡを鋳型として使用して、精製された酵素がインビトロＲＮＡポリメラーゼ活性を有することが示された。該参考文献には、ポリ（Ａ）およびオリゴ（Ｕ）をプライマーまたはヘテロポリマー鋳型として使用する重合アッセイが記載されている。酸不溶性放射能を測定することによって、トリチウム化ＵＴＰまたはＮＴＰの取込み量が定量される。本発明人は、このアッセイを採用して、上記の様々な化合物をＨＣＶ ＲｄＲｐの阻害薬として選別した。
放射能ＵＭＰの取込み量を以下のようにして測定した。２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のＮ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭのＵＴＰおよび１０μｇ／ｍｌのポリ（Ａ）または５μＭのＮＴＰおよび５μｇ／ｍｌのヘテロポリマー鋳型を含む緩衝液中で標準的な反応（５０μｌ）を実施した。該アッセイではポリ（Ａ）鋳型に作用するプライマーとしてオリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ）を添加した。最終的なＮＳ５Ｂ酵素濃度は５ｎＭであった。合成の順序は、１）化合物、２）酵素、３）鋳型／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃で１時間温置した後、５０μｌの２０％ＴＣＡを添加し、サンプルをＤＥ８１フィルタに散布することによって反応を停止させた。フィルタを、１ＭのＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．０）を含む５％ＴＣＡで十分に洗浄し、水、次いでエタノールで濯ぎ、風乾し、フィルタ結合放射能をシンチレーション計数器で測定した。上記の様々な濃度の各化合物の存在下でこの反応を実施することで、式：
残留活性（％）＝１００／（ｌ＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ
［式中、
［Ｉ］は阻害薬濃度であり、「ｓ」は阻害曲線の傾きである。］を利用することによるＩＣ５０値の測定が可能であった。
ｉｉ）細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ
サブゲノムＨＣＶ複製単位を安定的に維持する細胞クローンを、Ｌｏｈｍａｎｎら、（１９９９年）（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ Ｎｏ．ＡＪ２４２６５２）に記載されているＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔと同一のＲＮＡ複製単位をＨｕｈ−７細胞に形質移入することによって得た後に、ネオマイシン硫酸塩（Ｇ４１８）を用いて選別した。（公開国際出願のＷＯ０２／５９３２１に記載されているように）抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を使用して、９６ウェルマイクロタイタプレート（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）で成長した細胞に対して直接実施したＥＬＩＳＡアッセイによってＮＳ３タンパク質の発現を測定することによってウイルス複製を監視した。最終容量が０．１ｍｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中１ウェル当たり１０４個の細胞の密度で細胞を９６ウェルプレートに接種した。培養の２時間後、３倍の濃度の阻害薬を含む５０μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳを添加し、細胞を９６時間にわたって温置し、次いで氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各条件を２回ずつ試験し、平均吸収値を計算に使用した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ＋０．１％トリトンＸ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）中５％無脂肪乾燥ミルクで遮断し、次いで、ミルク／ＰＢＳＴＳで希釈した１０Ｅ５／２４ｍａｂと共に４℃で温置した。ＰＢＳＴＳで５回洗浄した後、ミルク／ＰＢＳＴＳで希釈したアルカリリン酸塩（Ｓｉｇｍａ）に結合したＦｃ特異的抗マウスＩｇＧと共に室温で３時間細胞を温置した。上記のように再び洗浄した後、リン酸ｐ−ニトロフェニル二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）との反応を展開させ、４０５／６２０ｎｍにおける吸収値を、間隔をおいて読み取った。計算には、阻害薬を用いずに温置したサンプルが１と１．５の間に含まれる吸収値を有するデータ集合を使用した。ＮＳ３（ＩＣ５０）の発現を５０％減少させる阻害薬濃度を、データをヒルの式に代入することによって計算した。
フラクション阻害＝ｌ−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
［式中、
−Ａｉ＝指定の阻害薬濃度が補給されたＨＢＩ１０細胞の吸収値。
−Ａ０＝阻害薬を用いずに温置したＨＢＩ１０細胞の吸収値。
−ｂ＝同じマイクロタイタプレート中にて同じ密度で培養され、阻害薬を用いずに温置されたＨｕｈ−７細胞の吸収値。
−ｎ＝ヒル係数。］
本発明の化合物についての代表的なデータが表Ａおよび１−５に報告されている。
化合物の細胞障害性細胞毒性を測定するために、Ｔ．Ｍｏｓｍａｎｎ（Ｒａｐｉｄ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙｓ；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９８３年、６５、５５−６３頁）に記載されている標準的なＭＴＴアッセイを使用した。該アッセイは、黄色の水溶性基質３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）を水に不溶性の濃青色ホルマザン生成物に変換する生細胞のミトコンドリア脱水素酵素の能力に基づく。生成したホルマザンの量は、細胞系の範囲内の細胞数に正比例する。
ｉｉｉ）一般的手順
すべての溶媒を商業的供給源（Ｆｌｕｋａ、ｐｕｒｉｓｓ．）から入手し、さらに精製することなく使用した。慣例の脱保護およびカップリング工程を除いては、オーブン乾燥した（１１０℃の）ガラス上にて窒素の雰囲気下で反応を実施した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で動作するロータリーエバポレータで（乾燥剤の濾過後に）濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを、公開された手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８年、４３、２９２３）に従ってシリカゲルで、またはプレパックカラムを利用して商業的フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ社およびＪｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ）で実施した。
試薬を、通常、商業的供給元から直接入手し（そのまま使用し）たが、社内の収集物からの限定数の化合物を利用した。後者の場合、試薬は、科学文献に報告されている、または当業者に知られている慣例の合成工程を用いて容易に入手可能である。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、３００から６００ＭＨｚの間の（報告された）周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＭシリーズ分光計で記録した。非交換性プロトン（および可視である場合は交換性プロトン）に対応する信号の化学シフト（δ）をテトラメチルシランに対して百万分率（ｐｐｍ）で記録し、基準として残留溶媒ピークを使用して測定する。信号を多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、ブロードおよびそれらの組合せ）；ヘルツ（Ｈｚ）単位の結合定数；プロトンの数の順序で一覧表にする。負（ＥＳ−）または正（ＥＳ＋）電離モードで動作するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ１００またはＷａｔｅｒｓ ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱで質量スペクトル（ＭＳ）データを得て、親イオンのみについての電荷（ｍ／ｚ）と比較した質量の比として結果を報告する。調製スケールのＨＰＬＣ分離を、Ｗａｔｅｒｓ４８６吸収検出器が装備されたＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００分離モジュール、または自動Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ ＬｙｎｘまたはＧｉｌｓｏｎ調製システムで実施した。いずれの場合も、１５から４０ｍＬ／分の間の流速を用いて、いずれも０．１％ＴＦＡを含む水およびＭｅＣＮの直線的勾配で化合物を溶離した。
実施例、スキームおよび表において、以下の略語を使用する。Ａｃ：アセチル；ａｑ：水性；Ａｒ：アリール；ａｔｍ：大気；９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；ｃａｔ．：触媒；ジオキサン：１，４−ジオキサン；ｄｐｐｆ：（１，１’−ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファ三フッ化物；１，２−ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアザジカルボキシレート；ＤＩＣ：１，３−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＡ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳ：ジメチルスルフィド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＰ：デス−マーチンペルヨージナン；ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリラジド；ＥＤＣ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩；ｅｑ：当量；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン；ＦＣ：フラッシュクロマトグラフィー；ｈ：時間；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ；分；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＭＳ：質量スペクトル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰＥ：石油エーテル；Ｐｈ：フェニル；ｑｕａｎｔ．：定量；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｓａｔ．：飽和；ｓｅｃ：秒；ＳＦＣ：超臨界流動クロマトグラフィー；ｓａｔ．ａｑ．：飽和溶液；ＴＢＡＦ：テトラブチルフッ化アンモニウム；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル；ＴＭＳ：トリメチルシリル；Ｔｓ：パラ−トルエンスルホニル。
（実施例１）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド
スルファミド（５当量）を２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンのジオキサン（０．１２Ｍ）中溶液に添加した。反応物を還流させながら終夜攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄してから、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。ＤＣＭを添加し、沈殿を形成し、それを濾過によって回収した。濾液をＤＣＭでさらに粉砕して、透明の製造物（６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ ５．３，２Ｈ）、３．２８（ｓ，６Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ ５．３，１Ｈ）、６．７（ｓ，２Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）アジリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）アジリジン−１−カルボキシレート（文献の手順：Ｔｒａｖｉｎｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｅｔｚｋｏｒｎ，Ｆ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、９３８９−９３９２頁に従って調製）のＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（１／１）（０．１７Ｍ）中溶液を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（１．０５当量）中１ＭのＴＢＡＦで２０分間にわたって一滴ずつ処理した。得られた溶液を氷浴中で３０分間攪拌してから、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによって失活させ、Ｅｔ２Ｏ／ＰＥ（４／１）中に抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を乾燥ＤＣＭ（０．１７Ｍ）に吸収させ、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量）を導入してから、０℃まで冷却した。ＤＭＡＰ（０．１当量）および塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で終夜攪拌させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水および塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８：２）によって精製して、オフホワイトの固体（５７％）として表題の化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（公開国際特許出願のＷＯ２００６／０４６０３０に記載されているように調製）（０．１５Ｍ）のＤＭＦ中溶液を一度にＣｓＦ（４当量）で処理した。得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）アジリジン−１−カルボキシレート（１．３当量）のＤＭＦ（０．５Ｍ）中溶液で滴下漏斗を介して３０分間にわたって処理した。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を氷浴に入れ、粉末状ＫＯｔＢｕ（１．４当量）を反応混合物に徐々に添加した。１．５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。一緒にした有機層を水および塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８：２）によって精製して、オフホワイトの発泡体（８５％）として生成物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中メチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．１４Ｍ）をＴＦＡ（１０当量）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に塩基性化してから、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの発泡体（１００％）として製造物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＋４２．３（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
工程５：メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．３５Ｍ）のＴＨＦ中溶液を２，２，２−トリフルオロエチルギ酸塩（１．２当量）で一滴ずつ処理し、室温で終夜攪拌した。揮発分を真空中で除去し、残留物をＴＨＦに（０．１１Ｍ）溶解させ、ＢＨ３ＤＭＳ錯体（ＴＨＦ中２Ｍ；５当量）で一滴ずつ処理した。得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加することによって反応物を失活させ、得られた溶液を２時間還流させた。次いで、揮発分を真空中で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離させた。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ８０：２０＋１％ＮＥｔ３）によって精製して、製造物（７９％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＋４７．４（ｃ＝０．４６、ＣＨＣｌ３）。
工程６：メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（１当量；０．３８Ｍ）の乾燥ＭｅＯＨ中溶液に対して、メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．１４Ｍ）と酢酸（２当量）と酢酸ナトリウム（１当量）との乾燥ＭｅＯＨ中混合物を添加し、該混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（０．３重量当量）をＮ２下でメタノール中スラリーとして添加した。反応容器内の大気にＨ２を充填し、反応物を６０℃にてＨ２雰囲気（バルーン）下で終夜激しく攪拌した。反応物を室温まで冷却させ、Ｎ２で洗浄し、セライトのプラグで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ２．５：１から１．５：１の勾配）によって精製して、表題の化合物（８２％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＋６７．１（ｃ＝０．６７、ＣＨＣｌ３）。
工程７：（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
２ＮのＮａＯＨ（水溶液）（６当量）をメチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０２Ｍ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／１）中溶液に添加し、反応物を６０℃で４時間激しく攪拌した。反応物を室温まで冷却させてから、真空中でＭｅＯＨ／ＴＨＦの容量を減少させた。残留物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分離させ、水相を酸性にした。水相を２回目にＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を水、塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その物質をさらに精製することなく採用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル｝（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート
（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．１５Ｍ）のＤＣＭ中溶液に対して、ＥＤＣ（１．８当量）、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド（１．８当量）（工程１に記載されているように調製）およびＤＭＡＰ（１．２当量）を順次添加した。該混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。さらなるＥＤＣ（０．４８当量）およびスルファミド（０．５当量）を導入し、１時間にわたって加熱した。反応物を攪拌しながら終夜冷却させた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色のゴム状物質を得た。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａカラム；ＭｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。純粋の化合物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末（４４％）として製造物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル｝（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート（０．０３Ｍ）のＤＣＭ中溶液を室温にてＴＦＡ（１００当量）および水（１８０当量）で処理し、得られた混合物を４０℃で３時間激しく攪拌した。揮発分を真空中で除去し、残留物をＥｔ２Ｏで希釈し、再蒸発させて、過剰のＴＦＡを追い出した。製造物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋；６００（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
工程１０：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
触媒ＨＯＡｃをメチル（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド（０．００６Ｍ）のＭｅＯＨ中溶液に室温で添加した後、ＮａＣＮＢＨ３（５当量）を添加し、反応物を３０分間攪拌した。さらなるＮａＣＮＢＨ３（５当量）を導入し、反応物を３０分間攪拌した。揮発分を真空中で除去し、残留物をＭｅＣＮに吸収させ、濾過して不溶性物質を除去し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａカラム；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。純粋の化合物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末（１５％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３５Ｋ）δ １．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．６３−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．０４−３．４５（ｍ，７Ｈ）、３．４７−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ ８．７，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ ２０＝＋７３．２（ｃ＝０．７，ＤＭＳＯ）。
（実施例２）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
ホルムアルデヒド（１０当量）（３７重量％水溶液）を（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（実施例１）のメタノール溶液に添加した後、ＨＯＡｃ（触媒）およびＮａＣＮＢＨ３（５当量）を添加した。３０分後、さらなる５当量のＮａＣＮＢＨ３およびＨＣＨＯ（３７％水溶液）を添加した。揮発分を真空中で除去し、残留物をＭｅＣＮで処理した。不溶性の残留物を濾別し、得られたＭｅＣＮ溶液を真空中で濃縮した。０．１％ＴＦＡの勾配で緩衝されたＭｅＣＮ／ＴＦＡで溶離する自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製を行った。製造物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末（２６％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ １．１２−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．３７−３．６２（ｍ，７Ｈ）、３．６９−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．７４（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
アセトアルデヒド（１０当量）を（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（実施例１）のメタノール溶液に添加した後、ＨＯＡｃ（触媒）およびＮａＣＮＢＨ３（５当量）を添加した。３０分後、揮発分を真空中で除去し、残留物を実施例１に記載されているようにＭｅＣＮで処理した。０．１％ＴＦＡの勾配で緩衝されたＭｅＣＮ／ＴＦＡで溶離する自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製を行った。製造物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末（２４％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１４−１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．５８（ｍ，８Ｈ）、３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ ８．８，１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ ８．８，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−イソプロピル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
アセトン（１３０当量）を（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（実施例１）のメタノール溶液に添加した後、ＨＯＡｃ（触媒）およびＮａＣＮＢＨ３（４０当量）を添加した。反応物を２時間にわたって４０℃に加温してから、室温で終夜攪拌させた。揮発分を真空中で除去し、残留物をＭｅＣＮで処理した。不溶物を濾別し、得られたＭｅＣＮ溶液を真空中で濃縮した。０．１％ＴＦＡの勾配で緩衝されたＭｅＣＮ／ＴＦＡで溶離する自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製を行った。製造物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末（２２％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３２０Ｋ）δ １．１２−１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．２８−１．３９（ｍ，５Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９１−４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ ２０＝＋５１．６（ｃ＝１．２，ＭｅＯＨ）。
（実施例５）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８−（シクロプロピルメチル）−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−（２，２−ジメトキシエタンアミン）
シクロプロパンカルボキサルデヒドのＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中溶液を２，２−ジメトキシエチルアミン（１．２当量）で処理した。該溶液を氷／水浴で冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（１．０当量）で何回かに分けて処理した。得られた溶液のｐＨをＡｃＯＨで６に調整し、反応物を室温で２４時間放置した。該混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、製造物（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ０．０５−０．０７（ｍ，２Ｈ）、０．１５−０．１７（ｍ，２Ｈ）、０．８７−０．９３（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，６Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ ３．０，１Ｈ）、５．３８（ｍ，１Ｈ）。
工程２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファミド
スルファミド（５当量）をＮ−（シクロプロピルメチル）−（２，２−ジメトキシエタンアミン）のジオキサン（０．１２Ｍ）中溶液に添加した。反応物を還流させながら終夜攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。ＤＣＭを添加し、得られた沈殿を濾過によって除去しながら、濾液を真空中で濃縮して、製造物（６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ０．１５−０．１９（ｍ，２Ｈ）、０．４４−０．４７（ｍ，２Ｈ）、１．０３−１．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，６Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ ５．０，１Ｈ）、６．６３（ｓ，２Ｈ）。
工程３：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８−（シクロプロピルメチル）−２１，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
表題の化合物を得るための合成を、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミドの代わりにＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）スルファミドを使用して、実施例１および２とまったく同様に行った。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ ０．２３−０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．４２−０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９１−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．４９−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８２−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．５８−２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．７５（ｍ，９Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．７０（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
（２０Ｒ）−３０−シクロヘキシル−２１−メチル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２１，２４−ペンタアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１．８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
スルファミド（５当量）をｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートのジオキサン（０．１２Ｍ）中溶液に添加した。反応物を還流させながら終夜攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。自動ＦＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ：Ｅｔ３Ｎ４０：６０：０．０２）で精製して、表題の化合物（７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．３９（ｓ，９Ｈ）、２．８８−２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．３７−３．３９（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｓ，２Ｈ）。
工程２：メチル（７Ｒ）−７−［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＨＯＡｃ（触媒）をメチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１の工程５に記載されているように調製）（０．０３Ｍ）とクロロアセトアルデヒド（水中５０重量％；１．５当量）のＭｅＯＨ中攪拌混合物に添加した。ＮａＣＮＢＨ３（１．５当量）を導入し、反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、水とＥｔＯＡｃの間で分離させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その物質をさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋；４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（７Ｒ）−７−［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液；６当量）をメチル（７Ｒ）−７−［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０３Ｍ）のＤＣＭ中溶液に０℃で添加した。完全に添加した後に、冷却浴を除去し、反応物を室温で１５分間攪拌した。次いで、反応物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分離させた。有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られたカルボン酸をさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋；４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（｛（７Ｒ）−７−［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
（７Ｒ）−７−［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．１５Ｍ）のＤＣＭ中溶液に対して、ＥＤＣ（１．５当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５当量）（工程１に記載されているように調製）およびＤＭＡＰ（３当量）を順次添加した。該混合物を４０℃で２時間攪拌した。さらなるＥＤＣ（１．５当量）および保護（アミノスルホニル）ピペラジン（１当量）を導入し、２時間にわたって加熱した。さらなるＥＤＣ（０．５当量）および保護（アミノスルホニル）ピペラジン（０．５当量）を導入し、１時間にわたって加熱した。反応物を冷却させてから、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ（水溶液）との間で分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色のゴム状物質を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７１３（Ｍ＋Ｈ）＋；７１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（７Ｒ）−７−［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−Ｎ−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
ＴＦＡ（１００当量）をｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（｛（７Ｒ）−７−［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２Ｍ）のＤＣＭ中攪拌溶液に添加した。反応物を４０℃で１．５時間加温した。反応物を室温まで冷却させ、次いで揮発分を真空中で除去し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、再濃縮して、過剰のＴＦＡを追い出した。その物質をさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１３（Ｍ＋Ｈ）＋；６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（２０Ｒ）−３０−シクロヘキシル−２１−メチル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２１，２４−ペンタアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１．８，１１．１１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド
ＤＩＰＥＡ（２０当量）を（７Ｒ）−７−［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−Ｎ−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド（０．００１Ｍ）のＭｅＣＮ中溶液に添加し、該混合物にマイクロ波（ＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ）を１５０℃で５分間照射した。揮発分を真空中で除去し、残留物を、０．１％のＴＦＡの勾配で緩衝されたＭｅＣＮ／ＴＦＡで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。製造物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末として製造物を得た（工程２から６の全体収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３０Ｋ）δ １．１２−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．６１（ｍ，８Ｈ）、３．７１−３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５２−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７）
（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エポキシエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：塩化Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチルエタンアミニウム
２−［ベンジル（メチル）アミノ］エタノールを過剰のＳＯＣｌ２（５０当量）に一滴ずつ添加し、該混合物を３５℃で１６時間加熱した。揮発分を真空中で除去し、残留油をＥｔ２Ｏで粉砕して、定量的収率で白色固体として表題の化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ １８４（Ｍ＋Ｈ）＋；１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：塩化Ｎ−ベンジル−２−｛［（７Ｓ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルエタンアミニウム
メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（国際特許出願のＷＯ２００６／０４６０３０に記載されているように調製）のトルエン（０．０５Ｍ）中懸濁液に対して、１０当量の３０％ｗ／ｗのＮａＯＨ水溶液を添加した後、０．２５当量のＮＢｕ４Ｂｒを添加した。３０分間攪拌した後、２．５当量の塩化Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチルエタンアミニウムを添加し、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ調製Ｃ１８カラム、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋の化合物を含む部分を一緒にし、ＨＣｌの存在下で凍結乾燥して、白色粉末として表題の化合物（２５％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（７Ｓ）−７−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
塩化Ｎ−ベンジル−２−｛［（７Ｓ）−１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムおよびＤＭＡＰ（３当量）の無水ＤＣＭ中溶液（０．０６Ｍ）をＥＤＣ（１．５当量）およびＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド（実施例１の工程１に記載されているように調製）で処理した。該混合物を４０℃で１４時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。製造物をさらに精製することなく次の工程に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
Ｐｄ／Ｃ（１当量）を（７Ｓ）−７−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド（０．０６Ｍ）のＭｅＯＨ中溶液に添加した。得られた混合物をＨ２雰囲気下で１２時間攪拌した。該混合物を濾過し、次いで真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。製造物をさらに精製することなく次の工程に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド（０．０６Ｍ）のＤＣＭ中溶液を過剰のＴＦＡおよびＨ２Ｏ（＞５０当量）で処理した。該混合物を４０℃で３０分間攪拌した。すべての揮発分を真空中で濃縮して、表題の化合物を得て、それをさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エポキシエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミドのＭｅＯＨ中溶液（４ｍＭ）をＮａＢＨ３ＣＮ（１０当量）で処理した。該混合物を室温で終夜攪拌し、次いで数滴のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、真空中で濃縮した。粗製物を自動ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ調製Ｃ１８カラム、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋の化合物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末として表題の化合物を得た（５％；工程３−６）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３５Ｋ）δ １．１０−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．７０−４．００（ｍ，６Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２４−トリメチル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル４−メチルベンゼンスルホネート
Ｋ２ＣＯ３（３当量）を４−ブロモレソルシノール（０．３５Ｍ）およびＴｓＣｌ（１．２当量）のアセトン中攪拌混合物に添加し、該混合物を５０℃で１８時間攪拌した。揮発分を真空中で除去し、残留物を６ＮのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃの間で分離させた。一緒にした有機部を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、表題の化合物を得た。製造物をさらに精製することなく次の工程に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４３、３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル４−メチルベンゼンスルホネート
４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル４−メチルベンゼンスルホネートの乾燥ＤＭＦ（１．０Ｍ）中溶液をＮａＨ（鉱油中１．２当量の６０％分散液）で処理し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル（１．２当量）を一滴ずつ添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を１ＮのＨＣｌ、塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１／９）によって精製して、表題の化合物（７７％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８７、３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ホウ酸
４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル４−メチルベンゼンスルホネートのＴＨＦ／トルエン混合物（１：３）中溶液（０．３０Ｍ）に対して、ホウ酸トリイソプロピルを添加し、次いで混合物を−７８℃まで冷却した。該低温溶液に対してｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；１．５当量）を、シリンジポンプを介して１．５時間にわたって添加した。該混合物を−７８℃でさらに２時間攪拌し、次いで終夜室温まで加温させた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、水性部をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。一緒にした有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、製造物を得て、それを粗製物としてそのまま使用し、またはＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９／１）によって精製して、表題の化合物（４３％）を得ることが可能であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、６．６４−６．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ ８．３，２Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル３−シクロヘキシル−２−（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（国際特許出願のＷＯ２００４／０８７７１４のように調製）、（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）−スルホニル］オキシ｝フェニル）ホウ酸（１当量）および塩化ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）をジオキサン（０．０８Ｍ）に溶解させた。該溶液を脱気し、アルゴンで洗浄した。Ｎａ２ＣＯ３（１当量）の２Ｍ水溶液を添加し、該混合物を１００℃に加熱した。３時間後、１１０℃に昇温させた。加熱を終夜続けた。すべての揮発分を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物にＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）を施した。製造物留分を蒸発させた後、淡橙色の非晶質の固体（５８％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル３−シクロヘキシル−２−［４−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをＭｅＯＨ（０．１８Ｍ）に懸濁させ、ＮａＯＭｅ（５当量）を添加した。該混合物を密閉容器内で８０℃まで加温した。４時間後、さらなるＮａＯＭｅ（５当量）を添加した。該混合物を終夜加温した。該混合物を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液を該混合物に添加した。Ｈ２Ｏで希釈後、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（８：２）をシリカゲルのパッドで濾過した。黄色の非晶質の固体（４９％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル３−シクロヘキシル−２−［２−（メトキシメトキシ）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−［４−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをＤＭＦ（０．１７Ｍ）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０５当量）を添加した。該混合物を２０分間攪拌し、次いで２−ブロモメチルピリジン（１．０５当量）を添加し、懸濁液を室温で攪拌した。４時間後、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３当量）を添加し、該混合物を終夜攪拌した。反応が不十分であったため、該混合物を３０分間にわたって３５℃まで加温した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。ベージュ色の非晶質の固体（８９％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル３−シクロヘキシル−２−［２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−［２−（メトキシメトキシ）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをＭｅＯＨ（０．５Ｍ）に溶解させた。３ＮのＨＣｌ（２当量）を添加した後、さらにＭｅＯＨを添加した。該混合物を６時間にわたって８０℃まで加温した。このときまでに、透明な溶液が形成されていた。すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解させた。該溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、すべての揮発分を真空中で蒸発させて、ベージュ色の非晶質の固体（定量）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：メチル３−シクロヘキシル−２−［２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−［２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解させ、ＣｓＦ（３当量）を添加した。得られた混合物を３０℃まで加温した。蛍光混合物を（Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（１．２当量）で処理し、３０℃で終夜攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。褐色の粘着性残留物を得た（９９％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−［２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解させ、該溶液をＣｓ２ＣＯ３（０．５当量）のＤＭＦ中懸濁液に６５℃で徐々に添加した。１時間後、該混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。該溶液をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、すべての揮発分を真空中で蒸発させて、橙色の非晶質の固体を得た。製造物をＦＣ（残留する出発材料を洗い流すためのＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１＋１％ＮＥｔ３、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９：１＋１％ＮＥｔ３）によって精製した。黄色の非晶質の固体として製造物を得た（６２％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：メチル（７Ｒ）−７−アジド−１４−シクロヘキシル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートをＴＨＦ（６０ｍＭ）に溶解させ、ＰＰｈ３（１．２当量）を添加した。該溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（１当量）で処理した後、ＤＩＡＤ（１．２当量）を徐々に添加した。該混合物をこの温度で５分間攪拌させ、次いでＤＰＰＡのＴＨＦ（１．２当量）中溶液を一滴ずつ添加した。完全に添加した後、該混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで室温で攪拌を続けた。１時間後も反応が確認されなかったため、ＴＨＦ（１．２当量）中ＰＰｈ３、ＴＨＦ（１．２当量）中ＤＩＡＤおよびＴＨＦ（０．６当量）中ＤＰＰＡを室温でさらに添加した。沈殿の形成を確認した。室温で１時間攪拌を続けた後、ＵＰＬＣ−ＭＳが完全な変換を示した。該混合物をさらに処理することなく次の反応（定量）に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：メチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先の工程による反応物をＰＰｈ３のＴＨＦ（１．３当量）中溶液で処理した。３時間後、Ｈ２Ｏを添加した。該混合物を終夜５０℃まで加温した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、すべての揮発分を真空中で蒸発させて、黄色の油を得た。その物質をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）に溶解させた。該混合物を水で希釈し、３ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。一緒にした有機相を廃棄した。固体のＮａ２ＣＯ３を添加することによって水相を塩基性化してｐＨ＝８とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。黄色の非晶質の固体（６１％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：メチル（７Ｒ）−７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートをＨＣ（ＯＭｅ）３（５０当量）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメート（１．６当量、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２、５８、１７１９−１７３７頁に従って調製）のＨＣ（ＯＭｅ）３（５０当量）中溶液を添加した。該混合物を室温で終夜攪拌して、イミンを形成させた。すべての揮発分を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（０．０５Ｍ）に溶解させた。ＮａＣＮＢＨ３（１当量）を添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した。Ｎ−ホルミル生成物のいくらかの形成を所望の生成物の形成と共に確認した。該溶液を次の工程にそのまま使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先の工程によるＮａＣＮＢＨ３を含有するメチル（７Ｒ）−７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートのＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ中溶液に対して、ＨＣＨＯの水（１当量）中３７％溶液を添加し、室温で攪拌を続けた。１時間後、すべての揮発分を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで処理し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。黄色の残留物にＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、６：４＋１％ＮＥｔ３）を施した。溶媒を蒸発させた後、無色の固体（４４％）として製造物を得た。その物質をさらに特徴づけることなく次の反応に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１４：（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートのジオキサン（０．１Ｍ）中溶液に対して、２ＭのＫＯＨ溶液（３当量）を添加した。該混合物を６０℃まで加温した。４日後、１ＮのＨＣｌを添加することによって該混合物を中和し、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物を真空中で乾燥させ、さらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１５：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバメート
（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド（２当量、実施例１の工程１参照）およびＤＭＡＰ（５当量）をＤＣＭ（２４ｍＭ）に溶解させ、ＥＤＣ（３当量）を添加した。該混合物を４０℃まで加温した。２時間後、該混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液および塩水で２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。製造物を黄色の粘着性の固体として得て、さらに精製することなく使用した（９１％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１６：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバメートをＤＣＭ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（８：１：３、１５ｍＭ）に溶解させた。該混合物を４０℃まで加温した。３０分後、すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をトルエンと２回共蒸発させた。残留する黄色油をさらに精製することなく次の反応に使用した。
工程１７：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２４−トリメチル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミドをＭｅＯＨ（１．７ｍＭ）に溶解させ、ＮＥｔ３（３．３当量）およびＨＯＡｃ（６．６当量）を添加した後、ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を添加した。１時間後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。その物質をＤＭＳＯに溶解させ、調製ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。製造物留分の凍結乾燥後、無色の非晶質の物質（２７％、ＴＦＡ塩）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，ＴＦＡ塩）δ ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ４．５２）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，８．６０）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ７．８０）、７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．２０）、７．０３−７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ １２．８０）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ １２．８０）、４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．１０（ｍ，５Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．４５−１．１３（ｍ，４Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９）
１３−シクロヘキシル−５，１７，２０，２３−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオイミノエタノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１４−オン１６，１６−ジオキシド
工程１：ジメチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−インドール−６−カルボキシレート（国際特許出願のＷＯ２００４／０８７７１４に記載されているように調製）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）をジオキサン（０．０８Ｍ）に溶解させ、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１当量）を添加した。該混合物を脱気し、Ａｒで洗浄した。該混合物をＡｒ雰囲気下で１００℃に加熱した。６時間後、該混合物を室温まで冷却し、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解させ、ＰＥを添加した。該混合物を３日間攪拌させた。得られた沈殿を濾別し、再びＤＣＭに溶解させた。製造物のメチル−２−（２−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをＰＥと共にこの溶液から析出させ、濾過および真空中での乾燥後にベージュ色の粉末（６８％）として得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
先述の化合物をＭｅＣＮ（０．０７Ｍ）に溶解させ、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．３当量）を添加した後、Ｋ２ＣＯ３（６当量）を添加した。エチルα−クロロアクリレート（１．７当量）を該混合物に添加し、次いでそれを終夜６０℃に加熱した。すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと混合した。該懸濁液を１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物にＦＣ（ＰＥ、次いでＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１；次いでＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）による精製を施した。溶媒を蒸発させた後、黄色の固体（８４％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ジメチル１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート
ジメチル１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボキシレートを無水ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）に溶解させ、ＨＯＡｃを添加した。該混合物をＨＣＨＯの水（１．２当量）中３７％溶液で処理し、次いでＮａＣＮＢＨ３（１．２当量）を添加した。該溶液を室温で２時間攪拌した。製造物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１、０．５％ＮＥｔ３）によって単離した。溶媒の蒸発後、無色の固体を得た（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル１３−シクロヘキシル−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
ジメチル１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボキシレートを無水ＴＨＦ（０．０５Ｍ）に溶解させ、ＬｉＢＨ４（１当量）を添加した。該混合物を室温で攪拌した。１時間後に製造物へのほんのわずかな変換が確認された。ＢＨ３ＴＨＦ錯体（１当量）を添加し、該混合物を室温で攪拌した。２時間後、さらなる当量のＢＨ３ＴＨＦ錯体を添加し、該混合物を２時間攪拌した。シリカゲルを添加することによって該混合物を失活させ、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。製造物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって単離した。溶媒の蒸発後、無色の固体（８０％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル１３−シクロヘキシル−６−ホルミル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（５当量）をＤＣＭに溶解させ、該溶液を−７８℃まで冷却した。この温度にて、オキサリルクロリドのＤＣＭ（２．５当量）中２Ｍ溶液を徐々に添加し、該混合物を−７８度で２５分間攪拌した。ジメチル１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート（１当量）のＤＣＭ（０．０９Ｍ）中溶液を−７８℃で徐々に添加し、この温度で２５分間攪拌を続けた。次いで、ＮＥｔ３（８当量）を添加し、得られたスラリーを０℃の氷浴に入れた。該混合物を９０分間攪拌させ、次いでＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。濃黄色の固体として製造物を得て、それをＤＣＭと共にシリカのパッドで濾過した。溶媒の蒸発後、黄色固体（定量）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：６−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
メチル１３−シクロヘキシル−６−ホルミル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレートをＭｅＯＨ（０．０９Ｍ）に溶解させ、ＨＯＡｃを添加した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４当量）を添加し、該混合物を５分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１．５当量）を添加し、該混合物を終夜攪拌した。次いで、すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。該溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。メチル１３−シクロヘキシル−５−メチル−６−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレートの粗残留物をジオキサン（０．０５Ｍ）に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート２Ｏ（２当量）を添加した。該混合物を１時間攪拌した。次いで、すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させた。該溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルのパッドで濾過した（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、７：３）。溶媒の蒸発後に、メチル６−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレートの粗混合物をジオキサン（０．０５Ｍ）に溶解させ、１ＭのＫＯＨ溶液（２当量）を添加した。該混合物を６０℃まで加温した。１２時間後、ＥｔＯＡｃを添加し、該混合物１０％クエン酸水溶液および塩水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留固体（６−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−（メチル）アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸）をさらに精製することなく次の反応に使用した（３つの工程で６７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：１３−シクロヘキシル−５−メチル−６−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド
６−｛［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１３−シクロヘキシル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド（２当量、実施例１、工程１）およびＤＭＡＰ（５当量）をＤＣＭ（０．０６Ｍ）に溶解させ、ＥＤＣ（３当量）を添加した。該混合物を４０℃まで加温した。５分以内に、透明な黄色溶液が暗褐色に変化した。該混合物を終夜攪拌した。ＤＣＭで希釈後、該溶液を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、該溶液を活性炭で脱色した。すべての揮発分を真空中で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１３−シクロヘキシル−１０−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−アミノ）カルボニル］−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−イル｝メチル）（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバメートをガラス状の褐色固体として得た（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７５５（Ｍ＋Ｈ）＋）。その物質をＤＣＭ（０．０３Ｍ）に溶解させ、水を添加した。二相系にＴＦＡを添加し、次いで激しく攪拌した混合物を４０℃まで加温した。２時間後、アセタールは完全に開裂されたが、いくらかのＮ−Ｂｏｃ−保護物質がまだ残留していた。一相系が得られるまでさらなるＴＦＡを添加した。加熱を３時間続けた。次いで、すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。残留する粘着性の物質をＥｔ２Ｏで蒸解させて、暗赤色の粉末を得た。この物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：１３−シクロヘキシル−５，１７，２０，２３−テトラメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，６−（メタノイミノチオイミノエタノイミノエタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１４−オン１６，１６−ジオキシド
１３−シクロヘキシル−５−メチル−６−（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミドをＭｅＯＨ（１．５ｍＭ）に溶解させ、ＮＥｔ３（３．３当量）およびＨＯＡｃ（６．６当量）を添加した後、ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を添加した。該溶液を室温で終夜攪拌した。すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。該溶液を１ＮのＨＣｌ、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空中で蒸発させた。酸性の水相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空中で蒸発させ、残留物を、既に得られた物質と一緒にした。その物質をＤＭＳＯに溶解させ、調製ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。製造物留分の凍結乾燥後、黄色の非晶質の物質（１１％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，ＴＦＡ塩）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．６２）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．３７）、７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ １４．８６）、３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ １４．８６）、３．８７−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．１９（ｍ，５Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．６７（ｍ，９Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．８６（ｍ，６Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．１４（ｍ，６Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１７，２０−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０−（エタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１４−オン１６，１６−ジオキシド
工程１：（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノール
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（１当量）を無水ＴＨＦ（０．５５Ｍ溶液）に溶解させ、ＢＨ３ＳＭｅ２錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１当量）を該溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を終夜攪拌し、次いでＭｅＯＨ中ＨＣｌを添加し、該混合物を６０℃まで加温した。すべての揮発分を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解させた。該溶液を１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。無色の油（９４％）を得て、それをさらに特徴づけることなく次の反応に使用した。
工程２：［（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）オキシ］（トリイソプロピル）シラン
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノール（１当量）を無水ＤＭＦ（１．１Ｍ溶液）に溶解させ、イミダゾール（１．０５当量）を添加した。攪拌溶液に対して、塩化トリイソプロピルシリル（１．１当量）を添加し、得られた混合物を室温で８時間攪拌した。すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）と共にシリカゲルのパッドで濾過した。真空中での蒸発後、無色の油（９４％）として製造物を得て、それをさらに特徴づけることなく次の反応に使用した。
工程３：（４−メトキシ−２−｛［トリイソプロピルシリル］オキシ｝メチル）フェニル］ホウ酸
［（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）オキシ］（トリプロピル）シラン（１当量）を無水ＴＨＦ（０．４３Ｍ溶液）に溶解させ、該溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．０５当量）の溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、トリイソプロピルホウ酸塩（ＴＨＦ中５０％、１．３当量）を一滴ずつ添加し、該混合物を終夜室温まで加温した。１ＮのＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、Ｅｔ２Ｏで置換した。有機相を水および塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。無色油（収率６４％、純度６５％）として製造物を得て、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
工程４：メチル３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル−２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（商業的に入手可能なメチルインドール−６−カルボキシレートから国際特許出願の国際公開第２００４／０８７７１４に記載されているように調製）および（４−メトキシ−２−｛［トリイソプロピルシリル］オキシ｝メチル）フェニル］ホウ酸（１．１当量）をジオキサン（０．１２５Ｍ溶液）に溶解させ、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３．３当量）を添加した。該混合物を脱気し、アルゴンで洗浄した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）を添加し、該混合物をアルゴン雰囲気下で１１０℃に加熱した。５時間後、この温度ですべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。該溶液を水および塩水で抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製した。溶媒の蒸発後に、オフホワイトの発泡体（８１％）として製造物を得た。その物質をさらに特徴づけることなく次の反応に使用した。
工程５：メチル１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１当量）をＤＭＦ（０．３４Ｍ溶液）に溶解させ、該溶液を脱気した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散液；１．１当量）を添加し、該混合物を５分間攪拌した。臭化アリル（１．２当量）を添加し、攪拌を５時間続けた。すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏに溶解させた。該溶液を０．５ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：１）によって精製した。溶媒の蒸発後に、無色の粘着性の固体（８４％）として製造物を得た。その物質をさらに特徴づけることなく次の反応に使用した。
工程６：メチル１−アリル−３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１当量）をＴＨＦ（０．２８Ｍ溶液）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１当量）中１Ｍ溶液を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いですべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏに溶解させた。該溶液を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって精製した。溶媒の蒸発後に、無色の発泡体（８８％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（５当量）をＤＣＭに溶解させ、該溶液を−７８℃まで冷却した。攪拌溶液に対して、オキサリルクロリド（２．５当量）を添加し、該混合物を３０分間攪拌させた。メチル１−アリル−３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１当量）のＤＣＭ（０．２５Ｍ溶液）中溶液を添加し、該混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（８当量）を添加し、該混合物を０℃まで加温させた。この温度で、攪拌を２時間続け、次いで室温で終夜攪拌を続けた。該混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製した。溶媒の蒸発後、黄色の発泡体（８８％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：メチルｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンズアゼピン−７−カルボキシレート
メチル１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１当量）をトルエン（０．０５Ｍ溶液）に溶解させ、サルコシン（１．１当量）を添加した。９０分間にわたって１１０℃に加熱した後、２０容量％のＤＭＦを添加し、加熱を２時間続けた。室温まで冷却した後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって精製した。無色の発泡体（６１％）として製造物を得て、それをさらに特徴づけることなく次の反応に使用した。
工程９：メチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
メチル１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンズアゼピン−７−カルボキシレートのＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ１：１中０．０６Ｍ溶液に対してＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．５当量）を添加し、該混合物を室温にて水素雰囲気下で１８時間攪拌した。所望の化合物が微量しか検出されなかったため、該混合物を５０℃で８時間加熱した。セライトパッドで濾過した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：メチル６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（３当量）をメチル１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メチルアミノ）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートのＤＣＭ中０．１Ｍ溶液に添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した。すべての揮発分を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物にＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ２：１）を施した。溶媒の蒸発後に、白色固体（収率４５％、２工程）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸
メチル６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシレートのジオキサン中０．０５Ｍ溶液に対して、１ＭのＫＯＨ水溶液（１０当量）を添加し、該混合物を７０℃に加熱した。２時間後、該混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、次いですべての揮発分を真空中で除去した。残留物をＤＣＭで処理し、濾過して塩を除去した。粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１３−シクロヘキシル−１０−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル｝エチル）メチルカルバメート
６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸のＤＣＭ（０．０７Ｍ）中溶液に対して、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド（２当量、実施例１、工程１）、ＥＤＣ（３当量）およびＤＭＡＰ（５当量）を添加した。該混合物を４０℃で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨ溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、残留物を精製することなく次の工程に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１７，２０−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０−（エタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１４−オン１６，１６−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛１３−シクロヘキシル−１０−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−イル｝エチル）メチルカルバメートのＤＣＭ：Ｈ２Ｏ（９９：１）中０．０２Ｍ溶液に対して、ＴＦＡ（１７０当量）を添加し、該混合物を４０℃で１時間攪拌した。すべての揮発分を真空中で除去し、残留物をＥｔ２Ｏで粉砕した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。次いで、粗製物をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解させ、ＨＯＡｃ（５当量）を添加した後に、Ｅｔ３Ｎ（３当量）およびＮａＣＮＢＨ３（２当量）を添加した。室温で２時間攪拌した後、揮発分を真空中で除去し、製造物を質量誘導ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離した。凍結乾燥後、白色固体を得た（収率１２％、４工程）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ−ｄ，３００Ｋ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．４）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．２６）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．２６）、７．０６−７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０１−７．００（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ １５．５４）、４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：メチル３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ホウ酸の代わりに（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ホウ酸（９７％）を使用して、該化合物を実施例８の工程４と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−１８，２１，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
メチル３−シクロヘキシル−２−［２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの代わりにメチル３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを使用して、実施例８の工程８−１７に記載されたものと同様の化学的手法を用いて表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ ９．８，１Ｈ）、７．３７−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：メチル（７Ｒ）−７−（ベンジルアミノ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１１、工程５）をＨＣ（ＯＭｅ）３（５０当量）に溶解させ、ベンズアルデヒド（１．１当量）のＨＣ（ＯＭｅ）３（５０当量）中溶液を添加した。該混合物を室温で終夜攪拌して、イミンを形成させた。すべての揮発分を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（０．０５Ｍ）に溶解させた。ＮａＣＮＢＨ３（１．１当量）を添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した。該溶液を次の工程にそのまま使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル（７Ｒ）−７−（ベンジル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先の工程によるＮａＣＮＢＨ３を含有するメチル（７Ｒ）−７−（ベンジルアミノ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートのＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ中溶液に対して、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（１．５当量）を添加し、溶液を室温で攪拌した。１時間後、すべての揮発分を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで処理し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。黄色の残留物にＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ８：２＋１％ＮＥｔ３）を施した。溶媒の蒸発後に、無色の固体（７１％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（７Ｒ）−７−（ベンジル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
メチル（７Ｒ）−７−（ベンジル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートのジオキサン（０．１Ｍ）中溶液に対して２ＭのＫＯＨ水溶液（３当量）を添加した。該混合物を６０℃まで加温した。２時間後、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加することによって該混合物を中和し、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃおよび水で処理した。有機相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた（９７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ベンジル｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル｝アミノ）エチル］カルバメート
該化合物を実施例８の工程１５と同様にして調製した（９５％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ベンジル｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル｝アミノ）エチル］カルバメートをＴＨＦ（５０ｍＭ）に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液（１０当量）を添加した。溶液を６０℃まで加温し、２時間攪拌した。次いで、該溶液を次の工程にそのまま使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（７Ｒ）−２４−ベンジル−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
先の工程による（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミドのＴＨＦ中溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＭ）で希釈し、ＭｅＯＨ中２ＭのＮａＯＨでｐＨを５に調整した。ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を一度に添加し、得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。すべての揮発分を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで処理し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた（９４％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（７Ｒ）−２４−ベンジル−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
（７Ｒ）−２４−ベンジル−１４−シクロヘキシル−３−フルオロ−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシドをＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＨＯＡｃ（０．０５Ｍ）に溶解させ、アセトアルデヒド（５当量）を添加した後にＮａＣＮＢＨ３（２当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いですべての揮発分を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで処理し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。黄色の残留物にＦＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５＋１％ＮＥｔ３）を施した。溶媒の蒸発後、無色の固体（４３％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
（７Ｒ）−２４−ベンジル−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシドをＭｅＯＨ（３０ｍＭ）に溶解させ、該溶液をＭｅＯＨ（３当量）中１．２５ＭのＨＣｌで処理した。得られた混合物を４０℃まで加温し、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１当量）を添加した。スラリーを水素雰囲気下で２時間攪拌し、次いで触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾別した。次いで、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で分離させ、有機相を回収した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−１７，１７−ジオキシド−１５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−２４−イル］エチル｝メチルカルバメート
ＭｅＣＨＯの代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２年、５８、１７１９−１７３７頁に従って調製）（定量）を使用して、工程７と同様にして、（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシドから該化合物を調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−２４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−１７，１７−ジオキシド−１５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−２４−イル］エチル｝メチルカルバメートをＤＣＭとＴＦＡの３：１混合物に溶解させ、得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いですべての揮発分を減圧下で蒸発させた（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
ＭｅＣＨＯの代わりにＨＣＨＯ（水中３７％）を使用して、工程７と同様にして、（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−３−フルオロ−１８−メチル−２４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシドから該化合物を調製した。粗製物をＤＭＳＯに溶解させ、調製ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。製造物留分の凍結乾燥後、無色の非晶質の物質（１２％、ＴＦＡ塩）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ）δ １．１３−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ ９．８，３Ｈ）、１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．６２−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．９６−３．４６（ｍ，７Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．８５−４．０４（ｍ，４Ｈ）、４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ １４．７，１Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
（＋）−１４−シクロヘキシル−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−７−メチレン−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（国際特許出願のＷＯ２００６／０４６０３０に記載されているように調製）（０．１２Ｍ）のＤＭＦ中溶液をＫＯｔＢｕ（２．１当量）で一度に処理した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．１当量）で一滴ずつ処理した。得られた溶液を室温で終夜攪拌してから、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加することによって失活させ、ＥｔＯＡｃに抽出した。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８５：１５）によって精製して、黄色油（９７％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル（７Ｒ，Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−シクロヘキシル−７−メチレン−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．１４Ｍ）のＴＨＦ中溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５当量）中０．５Ｍの９−ＢＢＮで処理した。得られた溶液を室温まで加温し、３時間攪拌してから０℃まで再冷却した。１ＮのＮａＯＨ（３当量）およびＨ２Ｏ２（２当量）を添加し、該溶液を２時間にわたって室温まで加温してからＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その物質をさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル（７Ｒ，Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル−１４−シクロヘキシル−７（Ｒ，Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．１４Ｍ）のＤＣＭ中溶液をＴｓＣｌ（３．５当量）およびピリジン（３５当量）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を添加することによって反応物を失活させ、ＥｔＯＡｃに抽出した。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製して、黄色油（２、３工程にわたって９５％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル７（Ｒ，Ｓ）−（シアノメチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−シクロヘキシル−７（Ｒ，Ｓ）−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．３５Ｍ）のＤＭＦ中溶液をＮａＣＮ（１．２当量）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによって反応物を失活させ、ＥｔＯＡｃに抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製して、黄色発泡体（９０％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル７（Ｒ，Ｓ）−（２−アミノエチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
酸化プラチナ（ＩＶ）（０．５当量）をメチル７（Ｒ，Ｓ）−（シアノメチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．２０Ｍ）のＭｅＯＨ中溶液に添加した。反応容器内の雰囲気をＨ２に変え、反応物を室温で４時間激しく攪拌した。反応容器をＮ２で洗浄し、反応混合物を（ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで十分に洗浄した）セライトのプラグで濾過した。揮発分を真空中で除去して、粗製物を得て、それをＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ９３：５：２）によって精製して、黄色油（１２％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル７（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ｝エチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル７（Ｒ，Ｓ）−（２−アミノエチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．１４Ｍ）のＤＣＭ中溶液をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（２当量）で処理した後、ＨＡＴＵ（１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（２．５当量）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＨＣｌ（１Ｎ）および塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。製造物をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル７（Ｒ，Ｓ）−｛２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニル］（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル７（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ｝エチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．１８Ｍ）のＤＭＦ中溶液を水素化ナトリウム（２．４当量）で処理し、得られた溶液を室温で１５分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（２．２当量）を添加し、反応物を室温で９０分間攪拌した。反応が不十分であったため、さらにＮａＨ（鉱油中６０％分散液；２当量）およびＭｅＩ（１．５当量）を添加し、攪拌を１時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、一緒にした有機層をＨＣｌ（１Ｎ）、次いで塩水で２回洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８：２から６：４）によって精製して、黄色油（工程６、７にわたって４９％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：メチル１４−シクロヘキシル−７（Ｒ，Ｓ）−｛２−［メチル（Ｎ−メチル−β−アラニル）アミノ］エチル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル７（Ｒ，Ｓ）−｛２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニル］（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０９Ｍ）のＤＣＭ中溶液をＴＦＡ（２０当量）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いで塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。製造物をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：メチル１４−シクロヘキシル−７（Ｒ，Ｓ）−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−シクロヘキシル−７（Ｒ，Ｓ）−｛２−［メチル（Ｎ−メチル−β−アラニル）アミノ］エチル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０２Ｍ）のＴＨＦ中溶液をＢＨ３−ＤＭＳ錯体（ＴＨＦ中２Ｍ；１０当量）で一滴ずつ処理した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加することによって反応物を失活させ、得られた溶液を２時間還流させた。該混合物を冷却してから、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ９０：８：２）によって精製して、黄色油（工程８、９にわたって４８％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：メチル１４−シクロヘキシル−７Ｒ−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートおよびメチル１４−シクロヘキシル−７Ｓ−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−シクロヘキシル−７（Ｒ，Ｓ）−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートをＭｅＯＨに溶解させ、異性体をＳＦＣクロマトグラフィー（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｃｌ ＯＤ−Ｈ２５０×１０ｍｍ；移動相：０．４％ジエチルアミン／ＣＯ２を含む２５％ＥｔＯＨ；流量１０ｍＬ／分；カラム圧力：１００バール；カラム温度：３５℃；検出ＵＶ２５４ｎｍ）によって分離した。こうして得られた（化合物回収率６０％）異性体過剰の２つの部分を、上記の条件と同じ条件を用いて、ＳＦＣ分析によって測定した：異性体Ａ（滞留時間６．９５分、ｅ．ｅ．＞９８％）［α］Ｄ ２０＝−３０．９（ｃ＝０．１４、ＭｅＯＨ）；異性体Ｂ（滞留時間９．０７分、ｅ．ｅ．９８％）［α］Ｄ ２０＝＋２１．０（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ）。
工程１１：メチル７Ｒまたは７Ｓ−｛２−［｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−シクロヘキシル−（７Ｒまたは７Ｓ）−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（ＳＦＣ分離による異性体Ａ）（０．０９Ｍ）のＴＨＦ中溶液を塩化Ｎ−［１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝ピリジン−４（１Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム（１．５当量）（文献の手順：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１年、３、２２４１に従って調製）で処理し、室温で終夜攪拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）とＥｔＯＡｃの間で分離させ、層を分離した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ８：２）によって精製して、無色の油（９１％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：７Ｒまたは７Ｓ−｛２−［｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
２ＮのＮａＯＨ（水溶液）（１０当量）をメチル（７Ｒまたは７Ｓ）−｛２−［｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０８Ｍ）のＭｅＯＨ中溶液に添加し、反応物を６０℃で２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却してから、ＥｔＯＡｃで希釈した。一緒にした有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、次いで塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その物質をさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：７Ｒまたは７Ｓ−｛２−［｛３−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
（７Ｒまたは７Ｓ）−｛２−［｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．０７Ｍ）のＤＣＭ中溶液をＴＦＡ（２０当量）で処理し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応が不十分であったため、さらにＴＦＡ（２０当量）を添加し、攪拌を３時間続けた。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏから３回蒸発させた。製造物をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１４：７Ｒまたは７Ｓ−１４−シクロヘキシル−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
（７Ｒまたは７Ｓ）−｛２−［｛３−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．００９Ｍ）のＤＣＭ中溶液をＥＤＣ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（５当量）で処理し、得られた混合物を室温で７２時間攪拌し、次いで４０℃で２時間攪拌してから、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａカラム；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。純粋の化合物を含む部分を一緒にし、ＨＣｌの存在下で凍結乾燥して、白色粉末（工程１２、１３、１４にわたって９％）として製造物を得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲによって（プロトン化によるキラル窒素による）異性体の２：１＊混合物として特徴づけた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３０Ｋ）δ １．１９−１．３３（ｍ，５Ｈ）、１．４６−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．８２−２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．１５＊および２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７７および２．８１＊（ｓ，３Ｈ）、３．０３および３．０７＊（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５５−４．０８（ｍ，７Ｈ）、４．３８−４．４１および４．６７−４．７１＊（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．０４および８．４７＊（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＝＋２２．０（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。
（実施例１４）
（−）−１４−シクロヘキシル−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
実施例１３の工程１−１０に記載されているように調製されたメチル１４−シクロヘキシル−（７Ｒまたは７Ｓ）−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（ＳＦＣ分離による異性体Ｂ）から出発して、実施例１３の工程１１−１４について記載されているものと同様の化学的手法を用いて表題の化合物を調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＝−２１．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）。
（実施例１５）
（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）アジリジン−１−カルボキシレート（文献の手順：Ｔｒａｖｉｎｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｅｔｚｋｏｒｎ，Ｆ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９、９３９８−９３９２頁に従って調製）から出発して、実施例１の工程１−１０について記載されているものと同様の化学的手法を用いて表題の化合物を調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＝−７５．３（ｃ＝０．１、ＤＭＳＯ）。
（実施例１６）
（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１８，２３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１１，７−（メタノイミノチオイミノブタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：メチル（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（国際特許出願のＷＯ２００７／０５４７４１に記載されているように調製）（２３％）から出発して、実施例１３の工程１−３について記載されているものと同様の化学的手法を用いて表題の化合物を調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−［（メチルアミノ）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＴＨＦ中メチル（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．５Ｍ）を等容量のＭｅＮＨ２のＭｅＯＨ（過剰）中２７％溶液で処理した。得られた混合物を密閉管内において６５℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＦＣ（ＰＥ中５０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物（７２％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−［（メチルアミノ）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０５当量）と４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（１．１当量）のＴＨＦ中混合物に対してＨＡＴＵ（１．０５当量）を添加し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣ（ＰＥ中２５−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物（４４％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液；４．５当量）のＴＨＦ（０．３Ｍ）中懸濁液に対して、メチル（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートのＴＨＦ（０．１Ｍ）中溶液を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌してから、ＭｅＩ（４．５当量）を導入した。得られた混合物を２日間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を次の工程にそのまま使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ベンジル（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．０２Ｍ）とＫ２ＣＯ３（４．５当量）のアセトン中混合物に対して、臭化ベンジル（４．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で３−４時間攪拌してから、水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１：１）によって精製して、表題の化合物（工程４および５にわたって８６％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ベンジル（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（｛メチル［４−（メチルアミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ベンジル（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ブタノイル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０２Ｍ）のＤＣＭ中溶液に対して、ＴＦＡ（＞３５０当量）を添加した。得られた混合物を１−２時間攪拌し、次いで揮発分を真空中で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離させた。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を次の工程にそのまま使用した。
工程７：ベンジル（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（｛メチル［４−（メチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ；１．０５当量）をベンジル（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（｛メチル［４−（メチルアミノ）ブタノイル］アミノ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０１３Ｍ）のＴＨＦ中溶液に添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応物をＭｅＯＨおよび希ＨＣｌで失活させた後、該混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を次の工程にそのまま使用した。
工程８：ベンジル（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−１−イル］スルホニル｝アザニド（１．８当量）（文献の手順：Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１年、３、２２４１に従って調製）をベンジル（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（｛メチル［４−（メチルアミノ）ブチル］アミノ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０１３Ｍ）のＴＨＦ中溶液に添加した。得られた混合物を室温で２−３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＦＣ（２５−５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、表題の化合物（工程６−８にわたって５４％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２５重量当量）をＴＨＦ中ベンジル（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０１Ｍ）に添加した。得られた混合物を室温および大気圧で終夜水素化した。次いで、触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、表題の化合物（９８％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．０１Ｍ）のＤＣＭ中溶液に対して、ＴＦＡ（＞６００当量）を添加した。得られた混合物を１−２時間攪拌してから揮発分を真空中で除去して、製造物を得て、それを次の工程にそのまま使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（７Ｒ，Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１８，２３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１１，７−（メタノイミノチオイミノブタノイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
（７Ｒ，Ｓ）−７−｛［｛４−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］ブチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．００２Ｍ）とＥＤＣ（５．２当量）とＤＭＡＰ（１２．３当量）およびＥｔ３Ｎ（１９．８当量）とのＴＨＦ中混合物を室温で２−３日間攪拌した。揮発分を真空中で蒸発させ、残留物を調製ＨＰＬＣ（Ｓｅｐａｘ ＧＰ Ｃ１８ ３０×１５０ｍｍ；ＴＦＡ：０．１％；ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ：４５−８０％）によって精製した。純粋の化合物を含む部分を一緒にし、ＨＣｌの存在下で凍結乾燥して、ジアステレオ異性体の混合物（２４％）として表題の化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３２０Ｋ）δ １．０６−２．２８（ｍ，１３Ｈ）、２．５２−５．１８（ｍ，１８Ｈ）、７．１１−７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．８３−８．４９（ｍ，２Ｈ）、９．９１−１０．２９（ｍ，１Ｈ）、１１．１３−１１．７８（ｍ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７）
（２０Ｓ）−３１−シクロヘキシル−１０−メチル−１９，２２−ジオキサ−９−チア−１，８，１０，１３−テトラアザヘキサシクロ［１８．９．１．１２，６．１．３，２９．０１３，１７．０２３，２８］ドトリアコンタ−２（３２），３，５，２３，２５，２７，２９（３１）−ヘプタエン−７−オン９，９−ジオキシド
工程１：ベンジル１−ベンジルプロリネート
臭化ベンジル（２当量）およびＫ２ＣＯ３（２．５当量）をＤＬ−プロリンのＤＭＦ中溶液（０．６Ｍ）に添加した。反応物を１００℃で終夜攪拌した。該溶液を室温まで冷却させ、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９０：１０）によって精製して、製造物（４３％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メタノール
ベンジル１−ベンジルプロリネートのＴＨＦ中溶液（０．０６Ｍ）を氷浴中で冷却し、ＬｉＡｌＨ４（３当量）で処理した。得られた混合物を室温で３時間攪拌してから、Ｈ２Ｏを添加することによって失活させた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃのパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ６：４＋１％ＮＥｔ３）によって精製して、オフホワイトの固体（６２％）としての表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６６−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ，５Ｈ）。
工程３：塩化１−ベンジル−２−（クロロメチル）ピロリジニウム
（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メタノールを塩化チオニル（４５当量）に徐々に添加し、得られた混合物を３５℃で１５時間攪拌した。すべての揮発分を真空中で除去した。黄色の油状残留物をＥｔ２Ｏで処理し、再蒸発させて、過剰の塩化チオニルを追い出した。次いで、粗製物を高真空ポンプで２時間乾燥させて、製造物（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８５−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．６２（ｍ，５Ｈ）。
工程４：メチル（７Ｓ）−７−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メトキシ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
トルエン（０．１７ｍ）中メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（国際特許出願のＷＯ２００６／０４６０３０に記載されているように調製）を３０％のＮａＯＨ（水溶液）（１０当量）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．２５当量）で処理した。該溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで塩化１−ベンジル−２−（クロロメチル）ピロリジニウム（２．５当量）を該溶液に添加し、得られた混合物を６０℃で終夜攪拌した。トルエンを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５０：５０＋１％ＮＥｔ３）によって精製して、製造物（８０％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−（ピロリジン−２−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｓ）−７−［（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メトキシ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０７Ｍ）のＥｔＯＡｃ中溶液に対して、過剰のＡｃＯＨ（＞５０当量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを添加した。反応フラスコ内の雰囲気にＨ２を充填し、反応物を室温にてＨ２雰囲気（バルーン）下で２時間激しく攪拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ６：４＋１％ＮＥｔ３からＥｔＯＡｃ／ＰＥ８：２＋１％ＮＥｔ３＋５％ＭｅＯＨの勾配）によって精製して、製造物（５０％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル（７Ｓ）−７−［（１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−（ピロリジン−２−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２／１）中溶液（０．０２Ｍ）に対してＡｃＯＨ（触媒）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキシエチル）カルバメート（２当量、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２年、５８、１７１９−１７３７頁に記載されているように調製）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、その時点でＮａＣＮＢＨ３（２当量）を添加し、該混合物を４０℃で１時間攪拌した。さらなるｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメート（１当量）およびＮａＣＮＢＨ３（５当量）を添加し、該反応物を４０℃でさらに３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによって反応物を失活させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。製造物をさらに精製することなく次の工程に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−（｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−２−イル｝メトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｓ）−７−［（１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０６Ｍ）のＤＣＭ中溶液を過剰のＴＦＡ（＞５０当量）で処理した。該混合物を室温で２時間攪拌した。揮発分を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、製造物（８２％）を得た。その物質をさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：メチル（７Ｓ）−７−［（１−｛２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−（｛１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−２−イル｝メトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０５Ｍ）のＴＨＦ中溶液に対して、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−１−イル］スルホニル｝アザニド（文献の手順：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１年、３、２２４１に従って調製）（１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、塩水で洗浄してから（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ８５：１５＋１％ＮＥｔ３）によって精製して、製造物（１４％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（７Ｓ）−７−［（１−｛２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
メチル（７Ｓ）−７−［（１−｛２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（７ｍＭ）のＭｅＯＨ中溶液を２ＮのＮａＯＨ（１０当量）で処理した。該混合物を６０℃で３時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、６ＮのＨＣｌを添加することによって中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、製造物を得た。その物質をさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（７Ｓ）−７−［（１−｛２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−イル）メトキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
（７Ｓ）−７−［（１−｛２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（７ｍＭ）のＤＣＭ中溶液を過剰のＴＦＡ（＞１００当量）で処理した。該混合物を室温で３．５時間攪拌した。揮発分を真空中で除去した。残留物をトルエンに溶解させ、再蒸発させて、過剰のＴＦＡを追い出した。物質をさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（２０Ｓ）−３１−シクロヘキシル−１０−メチル−１９，２２−ジオキサ−９−チア−１，８，１０，１３−テトラアザヘキサシクロ［１８．９．１．１２，６．１．３，２９．０１３，１７．０２３，２８］ドトリアコンタ−２（３２），３，５，２３，２５，２７，２９（３１）−ヘプタエン−７−オン９，９−ジオキシド
（７Ｓ）−７−［（１−｛２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−イル）メトキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸のＤＣＭ中溶液（７ｍＭ）に対して、ＤＭＡＰ（５当量）およびＥＤＣ（２当量）を添加し、得られた混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで室温で終夜加熱した。揮発分を真空中で除去し、残留物をＤＭＳＯに再溶解させた。０．１％ＴＦＡの勾配で緩衝されたＭｅＣＮ／ＴＦＡで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：カラムＷａｔｅｒｓ ＸＴＥＲＲＡ調製Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ）によって精製した。製造物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、異性体の混合物としての白色粉末（３４％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３２０Ｋ）δ １．１５−２．０２（ｍ，１４Ｈ）、２．６８−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０８（ｍ，３Ｈ）、３．１４−４．１１（ｍ，１１Ｈ）、４．３２−４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．８１−４．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１３−８．４３（ｍ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８）
（１８Ｒ）−２９−シクロヘキシル−１０，１７−ジメチル−２０−オキサ−９−チア−１，８，１０，１４，１７−ペンタアザヘキサシクロ［１６．９．１．１２，６．１３，２７．１１１，１４．０２１，２６］ヘントリアコンタ−２（３１），３，５，２１，２３，２５，２７（２９）−ヘプタエン−７−オン９，９−ジオキシド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−クロロエチル）ピロリジン−３−イル］メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（１当量）のＭｅＯＨ中溶液に対して、クロロアセトアルデヒド（Ｈ２Ｏ中５０重量％）（２．４当量）を添加し、ｐＨをＨＯＡｃで６に調整し、溶液を１時間攪拌させた。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（１．５当量）を添加し、該溶液を３時間攪拌させた。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色油（９８％）として表題の化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル（７Ｒ）−７−［（２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（１当量）のＭｅＣＮ中溶液をｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−クロロエチル）ピロリジン−３−イル］メチルカルバメート（２．４当量）およびＮＥｔ３（２当量）で処理し、マイクロ波オーブンにて１４０℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、白色粉末（６４％）として表題の化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチル｛２−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｒ）−７−［（２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートをＤＣＭに溶解させ、ＴＦＡで処理した。該溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色の発泡体として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル（７Ｒ）−７−［（２−｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／ＤＣＭ（２Ｍ、１．１当量）を、０℃に冷却したクロロスルホニルイソシアネート（１．１当量）の乾燥ＤＣＭ中攪拌混合物に添加した。該混合物を０℃で９０分間攪拌させた。メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチル｛２−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］エチル｝アミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（１．０当量）およびＮＥｔ３（３．０当量）の乾燥ＤＣＭ中溶液を添加し、該混合物を０℃で１時間、そして室温でさらに２時間攪拌した。すべての揮発分の蒸発後に得られた残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物をＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、白色粉末（５２％）として表題の化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（７Ｒ）−７−［（２−｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
メチル（７Ｒ）−７−［（２−｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートのジオキサン中溶液をＫＯＨ水溶液（１Ｍ）（３当量）で処理し、７０℃で１時間加熱した。すべての揮発分の蒸発後に得られた残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、白色粉末として表題の化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（７Ｒ）−７−［（２−｛３−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
（７Ｒ）−７−［（２−｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸のＤＣＭ中溶液をＴＦＡで処理し、該溶液を１時間攪拌させた。すべての揮発分を真空中で除去して、淡黄色の発泡体として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（１８Ｒ）−２９−シクロヘキシル−１０，１７−ジメチル−２０−オキサ−９−チア−１，８，１０，１４，１７−ペンタアザヘキサシクロ［１６．９．１．１２，６．１．３，２７．１１１，１４．０２１，２６］ヘントリアコンタ−２（３１），３，５，２１，２３，２５，２７（２９）−ヘプタエン−７−オン９，９−ジオキシド
（７Ｒ）−７−［（２−｛３−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝エチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸のＤＣＭ中溶液をＥＤＣ（２当量）およびＤＭＡＰ（３当量）で処理し、該溶液を３５℃で１時間攪拌させた。すべての揮発分の蒸発後に得られた残留物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、ビスＴＦＡ塩および２つのジアステレオ異性体の１：１の比の混合物（ａ／ｂ）として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，ビスＴＦＡ塩）δ ８．３６−８．２３（ｂｓ，１Ｈ−ａ）、７．９４−７．８３（ｍ，１Ｈ−ａ，１Ｈ−ｂ）、７．８２−７．７４（ｂｓ，１Ｈ−ｂ）、７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ−ａ，１Ｈ−ｂ）、７．４１−７．２８（ｍ，３Ｈ−ａ，４Ｈ−ｂ）、４．９２−４．７８（ｍ，２Ｈ−ａ，１Ｈ−ｂ）、４．６２−４．４６（ｍ，２Ｈ−ｂ，１Ｈ−ａ）、４．１５−３．８２（ｍ，２Ｈ−ａ，２Ｈ−ｂ）、３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ−ａ，２Ｈ−ｂ）、３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ−ａ）、２．９８（ｓ，３Ｈ−ａ）、３．５０−２．７９（ｍ，６Ｈ−ａ，６Ｈ−ｂ）、２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ−ｂ）、２．８６（ｓ，３Ｈ−ｂ）、２．７８−２．６１（ｍ，１Ｈ−ａ，１Ｈ−ｂ）、２．２４（ｓ，３Ｈ−ａ）、２．２１（ｓ，３Ｈ−ｂ）、２．３４−２．０９（ｍ，２Ｈ−ａ，２Ｈ−ｂ）、２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ−ａ，４Ｈ−ｂ）、１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ−ａ，２Ｈ−ｂ）、１．５４−１．４２（ｍ，１Ｈ−ａ，１Ｈ−ｂ）、１．４０−１．２９（ｍ，２Ｈ−ａ，２Ｈ−ｂ）、１．２２−１．１１（ｍ，１Ｈ−ａ，１Ｈ−ｂ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−４，１８，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：１−（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼン
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液；１．２当量）のＥｔ２Ｏ／ＤＭＦ（５：１、０．２Ｍ）中懸濁液に対して、ｏ−クレゾールのＥｔ２Ｏ（１当量、２Ｍ）中溶液を１５分間にわたって一滴ずつ添加した。ＭＯＭＣｌのＥｔ２Ｏ（１．１当量、２Ｍ）を添加し、該混合物を３０分間攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、表題の化合物を得た。製造物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：［２−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］ホウ酸
−６０℃で冷却した１−（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼンのジエチルエーテル（０．３Ｍ）中溶液に対して、ペンタン（１．７Ｍ、１．４当量）中ｔＢｕＬｉを一滴ずつ添加し、該混合物を１時間攪拌しながら、０℃まで加温し、次いで０℃でさらに２時間加温した。該混合物を−７８℃まで冷却し、Ｂ（ＯＭｅ）３のＴＨＦ（３当量、３．０Ｍ）中溶液を一滴ずつ添加し、該混合物を室温間に到達させ、終夜攪拌した。該混合物を０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌを添加し、次いで反応混合物を２時間攪拌した。すべての揮発分を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色固体を得て、それをＰＥで粉砕して、白色固体を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：メチル３−シクロヘキシル−２−［２−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ホウ酸の代わりに［２−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］ホウ酸（８３％）を使用して、実施例８の工程４と同様にして該化合物を調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４，１８，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
実施例８の工程７−１７について記載されているものと同様の化学的手法を用いて表題の化合物を調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−４，１８，２４−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
先の工程による反応物にアセトアルデヒド（１０当量）を添加した後、ＨＯＡｃ（触媒）およびＮａＣＮＢＨ３（５当量）を添加した。３０分後、すべての揮発分を真空中で除去し、残留物をＥｔＡＯｃに吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、粗製物を（０．１％ＴＦＡで緩衝された）ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶離する自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。製造物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末（２５％ビスＴＦＡ塩）として製造物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０２−１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ ６．７，３Ｈ）、１．３０−１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．３３−３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．５０−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９９−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ １４．８，１Ｈ）、７．１２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、１１．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノオキシエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］アセトアルデヒドを商業的に入手可能な２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エタノールのスワーン酸化によって調製した。先述のアルデヒドおよびメチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１の工程４に記載されているように調製）のＣＨ（ＯＭｅ）３中０．１５Ｍ溶液を室温で終夜攪拌した。揮発分を真空中で除去した後に得られた残留物をＭｅＯＨ（０．１５Ｍのナトリウム）に溶解させ、ＮａＣＮＢＨ３（２．３当量）を添加し、該混合物を４時間攪拌させた。すべての揮発分を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１から１：３および０．５％ＮＥｔ３）により、３５％のメチル（７Ｒ）−７−［｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートを得た。
後者のＴＨＦ中１Ｍ溶液を４０℃にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５当量）で終夜処理し、蒸発後に得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物（定量）をさらに精製することなく使用した。
工程２：メチル（７Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートをＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ１０：１（０．０６Ｍ）に溶解させ、炭素上パラジウム（１０％、０．２５当量）を添加した。該混合物を脱気し、水素雰囲気を適用した。該混合物を室温で攪拌させた。２日後に、すべての揮発分を真空中で蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを溶媒として使用してセライトで残留物を濾過した。真空中で溶媒を蒸発させた後、メチル（７Ｒ）−７−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートを得た。ＤＭＡＰ（０．２当量）およびＭｓＣｌ（１．２当量）を、先の粗製物およびＮＥｔ３（１．５当量）の乾燥ＤＣＭ中０．０６Ｍ溶液に添加し、該混合物を室温で９０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で失活させた後、該混合物をＤＣＭで抽出し、一緒にした有機相を１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗メシレートおよびＮＥｔ３（４当量）の０．０７Ｍ溶液を８０℃にて２ＭのＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（２２当量）で終夜処理し、蒸発させて残留物を得て、それをそのまま使用した。収率７０％（３つの工程）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−｛２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝エチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
クロロスルホニルイソシアネート（１．２当量）を乾燥ＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解させ、ｔ−ＢｕＯＨのエーテル中１．３当量の２Ｍ溶液を０℃で添加し、１時間攪拌した後、メチル（７Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（１当量）およびＮＥｔ３（３当量）の乾燥ＤＣＭ中１Ｍ溶液を一滴ずつ添加し、０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌を続けた。すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物をＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１から１．３の勾配）によって精製して、４０％の表題の化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノオキシエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
メチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−｛２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝エチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートをジオキサン（０．０７Ｍ）に溶解させ、１ＭのＫＯＨ溶液（１０当量）を添加した。該混合物を７５℃で３時間攪拌させた。０℃まで冷却した後、該溶液のｐＨを１ＭのＨＣｌでｐＨ６に調整し、すべての揮発分を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物を乾燥ＤＣＭに溶解させ、ＴＦＡ（３５当量）を添加し、該混合物を室温で攪拌させた。２時間後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物（（７Ｒ）−７−［（２−｛２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝エチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸）を乾燥ＤＣＭ（０．０７Ｍ）に吸収させ、ＤＭＡＰ（３当量）およびＥＤＣ（２当量）を添加し、該混合物を４０℃で１時間攪拌し、ＥＤＣのいくらかの結晶を添加し、攪拌を１時間続けた。蒸発後に得られた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相をＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題の化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。収率：粗製物として定量。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノオキシエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノオキシエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド、ＨＣＨＯ（３当量）およびＡｃＯＨ（１０当量）のＭｅＯＨ中攪拌溶液に添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。蒸発させて残留物を得て、それをＤＭＳＯに吸収させ、調製ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。留分の凍結乾燥後、白色固体（３５％）として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ，ビスＴＦＡ塩）δ ７．９７（ｂ．ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．４）、７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ ７．７）、７．４８（ｂ．ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．４）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ６．３）、７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ １５．２）、４．４９（ｂ．ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ８．３，１２．３）、４．２８（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｂ．ｄ，１Ｈ，Ｊ １１．８）、１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１０（ｍ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１）
（１６Ｓ，１８Ｒ）−２９−シクロヘキシル−１０，１７−ジメチル−２０−オキサ−９−チア−１，８，１０，１３，１７−ペンタアザヘキサシクロ［１６．９．１．１２，６．１．３，２７．１１３，１６．０２１，２６］ヘントリアコンタ−２（３１），３，５，２１，２３，２５，２７（２９）−ヘプタエン−７−オン９，９−ジオキシド
工程１：メチル（７Ｒ）−７−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＡｃＯＨ（４当量）をｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１．５当量）およびメチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（１当量、実施例１の工程４に記載されているように調製）の乾燥ＤＣＥ（１Ｍ）中攪拌混合物に添加した。３０分後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．８当量）を添加し、該混合物を室温で４時間攪拌した。蒸発させて乾固して残留物を得て、それをＥｔＯＡｃに吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。ＡｃＯＨ（４当量）を先述の粗製物（１当量）とＨＣＨＯのＨ２Ｏ（２当量）中３７％溶液との乾燥ＭｅＯＨ（１Ｍ）中攪拌混合物に添加した。ＮａＣＮＢＨ３（１．６当量）を添加し、該混合物を室温で３時間攪拌した。蒸発させて乾固して残留物を得て、それをＥｔＯＡｃに吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ：トルエン、４：３：３）によって精製して、メチル（７Ｒ）−７−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（４３％）およびそのジアステレオ異性体のメチル（７Ｒ）−７−［［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（４３％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［２，２−ジメトキシエチル］（メチル）アミノ｝スルホニル）アミノ］カルボニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］（メチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレート
１ＭのＫＯＨ（３．５当量）をメチル（７Ｒ）−７−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（１当量）のジオキサン中０．３Ｍ溶液に添加し、該混合物を７５℃で１２時間攪拌した。１ＮのＨＣｌを添加することによって０℃でｐＨを（ｐＨ＝６まで）調整し、次いですべての揮発分を蒸発させ、固体の残留物をＣＨＣｌ３に吸収させ、塩を濾別した。濾液を真空中で濃縮して残留物を得て、それを乾燥ＤＣＭ（０．０５Ｍ）に吸収させた。ＤＭＡＰ（３．５当量）、ＥＤＣ（１．５当量）およびＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド（１．５当量；実施例１の工程１に記載されているように調製）を添加し、該混合物を４０℃で１時間攪拌した。蒸発後に得られた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題の化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１６Ｓ，１８Ｒ）−２９−シクロヘキシル−１０，１７−ジメチル−２０−オキサ−９−チア−１，８，１０，１３，１７−ペンタアザヘキサシクロ［１６．９．１．１２，６．１３，２７．１１３，１６．０２１，２６］ヘントリアコンタ−２（３１），３，５，２１，２３，２５，２７（２９）−ヘプタエン−７−オン９，９−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［２，２−ジメトキシエチル］（メチル）アミノ｝スルホニル）アミノ］カルボニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］（メチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ／ＴＦＡ３：１中０．０５Ｍ溶液を室温で１．５時間攪拌した。蒸発によって得られた残留物をＭｅＯＨに溶解させ、ＮＥｔ３（５当量）を添加した後、ＮａＣＮＢＨ３（３当量）およびＡｃＯＨ（１０当量）を添加し、該混合物を室温で４時間攪拌した。
ＭｅＯＨを真空中で除去した後に得られた残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。さらに洗浄することなく、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、留分の凍結乾燥後に白色固体（６％）として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．４）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．４）、７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ ７．６）、７．３４−７．２７（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ １５．６）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ４．６，１１．２）、４．０５（ｂ．ｔ，１Ｈ，Ｊ １１．２）、３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．００（ｍ，７Ｈ，水シグナルで一部不明確）、２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン−１７，１７−ジオキシド
工程１：メチル２−［２−（アリルオキシ）フェニル］−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（公開国際特許出願のＷＯ２００６／０４６０３０に記載されているように調製）をＭｅＣＮ／ＤＣＭ（１：１、０．１Ｍ）に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（１当量）を添加した。攪拌混合物に臭化アリル（１．１当量）を添加し、該混合物を５０℃まで加温した。４時間後、さらに０．５当量の臭化アリルを添加し、終夜加熱を続けた。該混合物を濾過し、フィルタケーキを高温酢酸エチルで抽出した。一緒にした濾液を真空中で蒸発させた。残留物を高温ＤＣＭに溶解させ、ＰＥを添加することによって沈殿させた。沈殿を回収し、真空中で乾燥させた。ベージュ色の結晶性粉末として製造物を得た（８１％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル２−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−［２−（アリルオキシ）フェニル］−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをそのまま２２０℃に加熱した。出発材料は、約１９０℃で液状化し、暗褐色に変化した。１時間後、出発材料が消費された。褐色の液体は、室温まで冷却されると固化した。製造物をＦＣ（ｂｉｏｔａｇｅカラム、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）を単離した。溶媒の蒸発後、ベージュ色の非晶質の固体（８０％）としての製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートをＥｔＯＡｃ（０．０８Ｍ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加した後、ＨＯＡｃを添加し、該混合物を脱気し、Ａｒで洗浄した。脱気後、Ｈ２雰囲気を適用し、該混合物を室温で攪拌させた。３０分後、反応が完了し、触媒を濾別した。溶媒の蒸発後、黄色固体（９８％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
実施例１の工程３−９について記載されているものと同様の化学的手法を用いて表題の化合物を調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン−１７，１７−ジオキシド
（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミドをＭｅＯＨ（０．９ｍＭ）に溶解させ、ＮＥｔ３およびＨＯＡｃを添加した後、ＮａＣＮＢＨ３を添加した。３０分後、「Ｍ＋Ｈ」＋＝６０８の閉環中間体が形成され、ＭｅＣＨＯを添加した。一晩後、すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＭｅＣＮに溶解させた。製造物を質量誘導ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離した。凍結乾燥後、無色の粉末を得た（６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．６）、７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ １４．９）、４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．５８−３．１３（ｍ，８Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｑ，３Ｈ，Ｊ ７．２６）、２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．６５（ｍ，１０Ｈ）、１．４８−１．０９（ｍ，８Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ ７．２６）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３）
３１−シクロヘキシル−８−オキサ−２４−チア−１，４，１６，２３，２５−ペンタアザヘプタシクロ［２３．２．２．１４，６．１．６，１６．１１５，１８．１１７，２１．０９，１４］トリトリアコンタ−９，１１，１３，１５（３１），１７（３０），１８，２０−ヘプタエン−２２−オン２４，２４−ジオキシド
工程１：５，５−ビス（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
ＴｓＯＨ一水和物（０．１当量）を２，２−ビス（ブロモメチル）プロパン−１，３−ジオールのアセトン／２，２−ジメトキシプロパン（１０：１）中０．２Ｍ溶液に０℃で添加し、該溶液を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを用いて中性のアルミナのパッドで濾過して、真空中での溶媒の蒸発後に白色固体（定量）として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ ３．８０（ｓ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。
工程２：メチル１４’−シクロヘキシル−２，２−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−５，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン］−１１’−カルボキシレート
ＮａＨ（５当量、鉱油中６０％分散液）を、メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（公開国際特許出願のＷＯ２００６／０４６０３０に記載されているように調製）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中脱気溶液に添加し、該溶液を室温で２０分間攪拌させた。次いで、該混合物を、７０℃に予備加熱された油浴に入れ、５，５−ビス（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（１．５当量）の乾燥ＤＭＦ（０．４ｍ）中脱気溶液を添加し、該混合物を１時間攪拌した。さらなる求電子試薬（１．５当量）を添加し、攪拌を７０℃で３時間続けた。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で失活させ、１ＮのＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物（５０％）および回収された出発材料（４４％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル１−｛２−［４−（アミノスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１４’−シクロヘキシルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン］−１１’−カルボキシレート
触媒のＴｓＯＨ一水和物を、メチル１４’−シクロヘキシル−２，２−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−５，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン］−１１’−カルボキシレートのＭｅＯＨ／ＴＨＦ１：２（０．０３Ｍ）中懸濁液に添加し、該溶液を室温で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して中性のアルミナのパッドで濾過して、真空中で溶媒を蒸発させた後に、メチル１４−シクロヘキシル−７，７−ビス（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（定量）を得た。この物質を乾燥ＭｅＣＮ（０．２Ｍ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．５当量）を０℃で添加した。該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いでさらなるＤＩＰＥＡ（４当量）を室温で添加した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２当量）を添加し、該混合物を７０℃で１時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃを添加し、該溶液をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗メチル１−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１４’−シクロヘキシルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン］−１１’−カルボキシレートをＤＣＭ／ＴＦＡ３：１（０．１３Ｍ）に吸収させ、室温で２時間攪拌した。該混合物を蒸発させて乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。該溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を乾燥ジオキサン（０．０６Ｍ）に溶解させ、スルファミド（５当量）を添加した。該混合物を乾留させながら室温で３時間、次いで終夜攪拌した。蒸発後に得られた残留物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して、４０％の収率で表題の化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：３１−シクロヘキシル−８−オキサ−２４−チア−１，４，１６，２３，２５−ペンタアザヘプタシクロ［２３．２．２．１４，６．１．６，１６．１１５，１８．１１７，２１．０９，１４］トリトリアコンタ−９，１１，１３，１５（３１），１７（３０），１８，２０−ヘプタエン−２２−オン２４，２４−ジオキシド
０．１ＭのＫＯＨ水溶液（３当量）を、メチル１−｛２−［４−（アミノスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１４’−シクロヘキシルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン］−１１’−カルボキシレートのジオキサン中０．１Ｍ溶液に添加し、該混合物を７０℃で１５０分間攪拌した。１ＭのＨＣｌをｐＨ＝６まで添加し、該化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ（０．０５Ｍ）に溶解させ、４０℃にてＤＭＡＰ（３当量）およびＥＤＣ（１．５当量）で９０分間処理した。蒸発後に得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、ビス−ＴＦＡ塩（１５％）として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ８．１７（ｂ．ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．３）、７．４６（ｂ．ｓ，２Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ，３Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ １７．４）、４．１６−４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０５−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．１５（ｍ，６Ｈ）、３．１５−２．４０（ｍ，１０Ｈ，ＤＭＳＯシグナルで一部不明確）、２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．２２（ｍ，３Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，１９，１９，２１，２４−ペンタメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）メチルカルバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアミンのＴＨＦ（０．１７Ｍ）中溶液を室温にてＴＨＦ（１０当量、２Ｍ）中ＢＨ３−ＤＭＳ錯体で処理し、該混合物を４５℃で８時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで慎重に失活させ、ｐＨを２ＭのＮａ２ＣＯ３で９に調整した。次いで、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、粗製物をＦＣ（ＰＥ中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）メチルカルバメート
先述の化合物をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解させ、該混合物にＤＭＰ（１．５当量）を一度で添加した。該混合物を１時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を含有するＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。該混合物を５分間攪拌し、次いでＥｔ２Ｏを添加し、層を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ３ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１、工程６）を実施例８の工程１１と同様にして処理した（１００％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先述の化合物と工程２による化合物とを実施例８の工程１２および１３と同様にして反応させて、表題の化合物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−［メチル（２−｛［２−メチル−２−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該物質を実施例１の工程４と同様にして先述の化合物から調製した（１００％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［｛２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
クロロスルホニルイソシアネート（１当量）およびＢｕＯＨ（１．３当量）をＤＣＭ（０．１Ｍ）中０℃で９０分間攪拌した。工程６による化合物およびＮＥｔ３（５当量）のＤＣＭ（０．０４Ｍ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。すべての揮発分を真空中で除去した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ＋２％ＮＥｔ３中２−１０％）によって精製して、表題の化合物（５９％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（７Ｒ）−７−［｛２−［｛２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
先述の化合物を実施例１０の工程１１と同様にして処理した（７１％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（７Ｒ）−７−［｛２−［｛２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
該物質を実施例１の工程４と同様にして工程８で調製した化合物から調製した（１００％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，１９，１９，２１，２４−ペンタメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
先述の化合物を実施例８の工程１４と同様にして反応させた（２３％、ＴＦＡ塩）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋２％ ＴＦＡ，３００Ｋ）δ １．０７−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．０２（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８９−４．００（ｍ，１Ｈ）、４．０４−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２７（見かけｔ，Ｊ １１．０，１Ｈ）、４．４３−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ １５．２，１Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７，５８（見かけｔ，Ｊ ７．８，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、１１．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（Ａ２５）
工程１：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−ペンタ４−エノイル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃まで冷却された（４Ｓ）−４−ベンジル１，３−オキサゾリジノンのＴＨＦ中溶液に対して、ヘキサン（２．５Ｍ、１．１当量）中ｎ−ＢｕＬｉを一滴ずつ添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで塩化４−ペンテノイルのＴＨＦ（４Ｍ、１．１当量）中溶液を一滴ずつ添加した。得られた混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで０℃まで到達させ、それをさらに４０分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することによって反応物を失活させてから、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分離させた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離するＦＣによって残留物を精製して、無色の油（７２％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［２−（ヒドロキシメチル）ペンタ４−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
先述の化合物をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＴｉＣｌ４（１．１当量）を該混合物に一滴ずつ添加した後、ヒューニッヒ塩基（１．１当量）を添加し、得られた濃赤色の混合物を０℃で４０分間攪拌した。ｓ−トリオキサン（１．１当量）を一度に反応混合物に添加した後、ＴｉＣｌ４（１．１当量）を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を一滴ずつ添加することによって失活させた。該混合物を３０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色の油をさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ペンタ−４−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
先述の化合物をＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解させ、室温にてＤＭＡＰ（０．１当量）、ＮＥｔ３（１．５当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．２当量）で処理した。該混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで酢酸エチルを添加し、得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離するＦＣによって精製して、無色の油（２工程にわたって７３％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＝＋３２．９°（ｃ＝１．３、ＣＨＣｌ３）。
工程４：（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ペンタ−４−エン−１−オール
先述の化合物をＥｔ２Ｏ（０．１９Ｍ）に溶解させ、０℃まで冷却させた。固体のＬｉＢＨ４（１．２当量）を一度に添加した後、メタノール（１．２当量）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で４０分間攪拌し、次いで室温で９０分間攪拌した。次いで、該混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を３０分間にわたって慎重に添加した。二相混合物を０℃で１時間にわたって激しく攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２：１）で溶離するＦＣによって精製して、無色の油（８０％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＝−４．１°（ｃ＝１．４、ＣＨＣｌ３）。
工程５：（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキソ｝メチル）ペンタ−４−エン−１−イルメタンスルホネート
先述の化合物をＤＣＭ（０．５Ｍ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を添加し、該混合物を０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（１．２当量）を一滴ずつ添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した（９８％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル２−（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（公開国際特許出願のＷＯ２００６／０４６０３０に記載されているように調製）のＤＭＡ（０．１Ｍ）中溶液をＣｓ２ＣＯ３（１．２当量）で処理し、６０℃に加熱した。先述の工程で調製したメシレートをＤＭＡ溶液（０．５Ｍ）として３０分間にわたって添加し、得られた混合物を６５−７０℃に加熱し、１５分間放置した。室温まで冷却した後、該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ）および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾固させた。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離するＦＣによって精製して、無色の固体（７９％）としての製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル３−シクロヘキシル−２−（２−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシメート
先述の化合物のＴＨＦ（０．１Ｍ）中溶液を室温にてＴＢＡＦ（１．０当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で処理し、２０分間攪拌した。ＴＨＦのほとんどを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＨＣｌ（１Ｎ）、水および塩水で洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８：１から５：１）で溶離するＦＣによって精製して、黄色の発泡体（９３％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０：＋１３．４°（ｃ＝０．９３、ＣＨＣｌ３）。
工程８：メチル（７Ｒ）−７−アリル−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先述の化合物を工程５に記載されているようにそのメシレートに変換し、粗製物をＤＭＡ（０．３Ｍ）に溶解させ、６５℃に加熱されたＣｓ２ＣＯ３（２当量）のＤＭＡ中懸濁液に４０分間にわたって一滴ずつ添加した（最終濃度０．０８０Ｍ）。添加完了後、該混合物をその温度でさらに１．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（４ｘ）および塩水（２ｘ）で洗浄した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶離するＦＣによって精製して、無色の発泡体（８６％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０：＋６８．６°（ｃ＝０．７、ＣＨＣｌ３）。
工程９：メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（３−ヒドロキシプロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先述の化合物のＴＨＦ（１．０Ｍ）中溶液を、０℃に冷却された９−ＢＢＮのＴＨＦ（０．５Ｍ、２．５当量）中溶液に添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、５当量）を添加した後に、過酸化水素（３５％、５当量）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１５分間間、次いで室温でさらに３０分間攪拌した。水を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで数回抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１から２：１、２％ＭｅＯＨを含む）で溶離するＦＣによって精製して、無色の発泡体（７５％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：メチル（７Ｒ）−７−｛３−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先述の化合物をＤＣＭ（０．１２Ｍ）に溶解させ、ＤＭＰ（１．５当量）を使用して対応するアルデヒドに酸化させた。室温で１時間攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液の混合物（１：１、ｖ／ｖ、２ｘ）、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗アルデヒドを室温で１，２−ＤＣＥ（０．１２Ｍ）に溶解させた。得られた溶液に対して、ｔｅｒｔ−ブチルメチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（商業的に入手可能なＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから欧州特許出願第１９９８／２９６８１１号に記載されているように調製）（１．５当量）を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４当量）を添加した。１．５時間後、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２当量）を添加し、該混合物を１０分間激しく攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機相を水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１、０．５％ＮＥｔ３および０．５％ＭｅＯＨ）で溶離するＦＣによって精製して、粘着性の発泡体（６９％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：メチル（７Ｒ）−７−｛３−［｛２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−スルホニル｝（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先述の化合物をＤＣＭ（０．０８Ｍ）に溶解させ、ＴＦＡを添加した（１６５当量）。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を蒸発させて乾固させ、ＥｔＯＡｃに吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗アミンをＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解させ、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛「４−（ジメチルイミノ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル」スルホニル｝アザニド（１．２当量）（文献の手順：Ｗｉｎｕｍ，Ｊ．−Ｙら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１年、３、２２４１−２２４３頁に従って調製）を添加した。得られた混合物を１８時間にわたって４０℃に加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油（９１％）として製造物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：（７Ｒ）−７−｛３−［｛２−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］−エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
先述の化合物をジオキサン（０．０７Ｍ）に溶解させ、ＫＯＨ（１Ｍ、１０当量）を添加した。該混合物を３．５時間にわたって６５℃に加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＨＣｌ（１Ｎ）を、水相が約２のｐＨを有するまで添加した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明の油（９９％）として製造物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：（７Ｒ）−７−｛３−［｛２−（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ＤＣＭ（０．０３Ｍ）中先述の化合物をＴＦＡ（５２当量）で処理し、該混合物を５０℃に加熱した。２０分後、すべての攪拌揮発分を真空中で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体（７３％）として製造物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１４：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
ＥＤＣ（３当量）およびＤＭＡＰ（（５当量）および該混合物を１５時間にわたって４０℃に加熱する）を使用して、実施例１８の工程７と同様にして表題の化合物を調製した。すべての揮発分の蒸発後に得られた残留物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、そのＴＦＡ塩（２３％）および２つの異性体の混合物（８：１）として表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ，主異性体のデータ）δ ０．９７−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７８−２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｂｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．４９（ｍ，５Ｈ，水で一部隠れている）、３．５４−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ １４．５，１Ｈ）、４．４４（ｂｓ，１Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ ７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｂｓ，１Ｈ）、１１．９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０：＋２２。（ｃ＝０．２８，ＣＨ３ＣＮ）。
（実施例２６）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（Ａ２６）
工程１：メチル３−シクロヘキシル−２−（３−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（国際特許出願のＷＯ２００４／０８７７１４のように調製）、（３−ホルミル−２−メトキシフェニル）ホウ酸（１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）をジオキサン（０．００８Ｍ）に溶解させた。該溶液を脱気し、Ａｒで洗浄した。２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１当量）を添加し、該混合物を２時間にわたって１１０℃に加熱した。すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、セライトで濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１で）溶離するシリカゲルのプラグで濾過した。製造物を含む部分を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏで粉砕した後、オフホワイトの固体（７７％）としてメチル３−シクロヘキシル−２−（３−ホルミル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル３−シクロヘキシル−２−（３−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
先述の化合物を乾燥ＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解させ、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、２当量）で一滴ずつ処理した。室温で１時間攪拌した後、過剰のＭｅＯＨを一滴ずつ添加し、攪拌を２０分間続けた。揮発分を蒸発させ、該混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌとの間で分離させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｅｔ２Ｏで粉砕した後、メチル３−シクロヘキシル−２−（３−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（７５％）を純粋の形で得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル３−シクロヘキシル−２−［２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
先述の化合物およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の１，２−ＤＣＥ中懸濁液を室温で終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加後、該混合物をＥｔＯＡｃに抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題の化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル（７Ｒ）−７［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物をメチル３−シクロヘキシル−２−［２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）アジリジン−１−カルボキシレートから実施例１の工程３と同様にして調製した。該化合物をさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物をメチル（７Ｒ）−７［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１の工程４と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチルアミノ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物をメチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１の工程５と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物をメチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチルアミノ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメートから実施例１の工程６と同様にして調製した。該化合物をさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
該化合物をメチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１の工程７と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート
該化合物を（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸およびＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド（実施例１の工程１に記載されているように調製）から実施例１の工程８と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−１８，２４−ジメチル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
該化合物をｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］（メチル）アミノ］エチル｝カルバメートから実施例１の工程９および１０ならびに実施例３に記載されている手順に従ってワンポットで調製した。
０．１％ＴＦＡ勾配で緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製を行った。製造物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して白色粉末（２％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０８−１．９９（ｍ，１９Ｈ）、２．５０−２．７５（ｍ，８Ｈ，ＤＭＳＯシグナルで一部不明確）、２．８９−３．６１（ｍ，１７Ｈ）、３．８５−４．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ ８．７，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）９．３０（ｂｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン−１７，１７−ジオキシド（Ａ２７）
工程１：メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
該化合物を（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ホウ酸から実施例８の工程４と同様にして調製した。ＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、４：１から１：１）後９９％。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル３−シクロヘキシル−２−｛３−メトキシ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
該化合物をメチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１００％）から実施例８の工程８と同様にして調製した（１００％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル（７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物を実施例８の工程９と同様にして調製した（粗製物として１００％、精製を行わなかった。）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル（７Ｒ）−７−アジド−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物を実施例８の工程１０と同様にして調製した（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先の工程による反応混合物を実施例８の工程１１と同様にして処理した（４１％、酸性のｐＨにおいてＥｔＯＡｃで抽出し、有機層から純粋な形で析出させた。）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物をｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメートを使用して、実施例８の工程１２および１３と同様にして調製した。（７５％；ＦＣによって精製、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ２：１から１：１＋０．２％ＮＥｔ３）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
該化合物を実施例８の工程１４と同様に調製した（７４％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシフェニル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル｝（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート
該化合物を実施例８の工程１５と同様に調製した（１００％粗製物として）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−７，８＾ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
ＴＦＡ（２２当量）を先述の粗製物の乾燥ＤＣＭ中１．５Ｍ溶液に添加し、該混合物を室温で１．５時間攪拌した。蒸発させて残留物を得て、それをそのまま使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン−１７，１７−ジオキシド
該化合物を実施例８の工程１７と同様にして調製した（１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０８−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．４５（ｍ，８Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９６−４．１５（ｍ，３Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ １１．２，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ １４．４，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ ６．０，１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ ８．０，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ ８．０，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２１−エチル−４−メトキシ−１８，２４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン−１７，１７−ジオキシド（Ａ２８）
実施例２７の工程１０で得られた化合物から実施例３と同様にして調製した（３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０８−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．２６（ｎ，３Ｈ）、１．２８−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．６２−２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．６１（ｍ，９Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．４４−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ １５．６，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ ６．８，１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２４−ジメチル−２１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン−１７，１７−ジオキシド（Ａ２９）
実施例２７の工程１０で得られた化合物から、アセトアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルバルデヒド（３５％）を使用して、実施例３と同様にして調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０６−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．６３−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９２−４．０７（ｍ，３Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ １４．４，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ １４．４，１Ｈ）、４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ １４．８，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ ６．８，１Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ ８．２，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ ８．２，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０）
２−［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−１７，１７−ジオキシド−１５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−２４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ａ３０）
工程１：メチル（７Ｒ）−７−（ベンジルアミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
表題の化合物をメチル（７Ｒ）−７−アミノ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１２の工程１と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル（７Ｒ）−７−（ベンジル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
表題の化合物をメチル（７Ｒ）−７−（ベンジルアミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１２の工程２と同様にして調製した（７２％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（７Ｒ）−７−（ベンジル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
表題の化合物をメチル（７Ｒ）−７−（ベンジル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１２の工程３と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ベンジル｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル｝アミノ）エチル］カルバメート
表題の化合物を（７Ｒ）−７−（ベンジル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸から実施例１２の工程４と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
表題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル［２−（ベンジル｛（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル｝アミノ）エチル］カルバメートから実施例１２の工程５と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（７Ｒ）−２４−ベンジル−１４−シクロヘキシル−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン−１７，１７−ジオキシド
表題の化合物を（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミドから実施例１２の工程６と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（７Ｒ）−２４−ベンジル−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
表題の化合物を（７Ｒ）−２４−ベンジル−１４−シクロヘキシル−１８−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシドから実施例１２の工程７と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
表題の化合物を（７Ｒ）−２４−ベンジル−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシドから実施例１２の工程８と同様にして調製した（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−１７，１７−ジオキシド−１５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−２４−イル］酢酸
先述の化合物のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中溶液を、ｐＨが５になるまでＨＯＡｃで処理した。ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を一度に添加し、得られた混合物を室温で９０分間攪拌した。すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで処理し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。粗製物をさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：２−［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−１７，１７−ジオキシド−１５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−２４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
先述の化合物をＤＣＭ／ＤＭＡ（２：１、０．１Ｍ）に溶解させ、得られた溶液に対してＤＭＡＰ（５当量）およびＥＤＣ（１．５当量）を添加した。該混合物を５分間攪拌し、次いでＭｅＮＨ２ＨＣｌ（２当量）を添加し、攪拌を１６時間続けた。すべての揮発分を真空中で除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解させ、質量誘導ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、無色の非晶質の物質（１６％、ＴＦＡ塩）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋３％ ＴＦＡ，３３０Ｋ）δ １．０９−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ １０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３−４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ １４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ ７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１８，２１，２１−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（Ａ３１）
工程１：３，３−ジメチルペンタ−４−エナル
該化合物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２００４年、４５（１４）、２０３９−２９４２頁に記載されているように、３，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−オールのスワーン酸化によって調製した（９５％）。
工程２：メチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３，３−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物を、［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］アセトアルデヒドの代わりに３，３−ジメチルペンタ−４−エナルを使用して実施例２０の工程１と同様にして調製し、ＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９：１から５：１）によって精製した。収率１００％。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＢＨ３ＤＭＳ（３．４当量）を、先述の化合物の乾燥ＴＨＦ中１Ｍ溶液に０℃で添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏを慎重に添加し、次いで過ホウ酸ナトリウム四水和物（１０当量）を添加し、該混合物を室温で３時間攪拌した。Ｈ２Ｏで希釈後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ２：１）によって精製して、表題の化合物（７２％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル（７Ｒ）−７−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［３，３−ジメチル−５−（メチルアミノ）ペンチル］アミノ｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＭＡＰ（０．１当量）およびＭｓＣｌ（１．５当量）を、先述の化合物およびＮＥｔ３（３当量）の乾燥ＭｅＣｌ中０．０５Ｍ溶液に添加し、該混合物を室温で３時間攪拌した。この溶液を８５℃にてさらなるＮＥｔ３（３当量）および２ＭのＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（２２当量）で終夜処理し、蒸発させて残留物を得て、それをＥｔＯＡｃに吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した（９７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル（７Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛５−［［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］−３，３−ジメチルフェニル］アミノ｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
実施例２０の工程３と同様にして調製した。（粗製物として９４％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８３３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程６：（７Ｒ）−７−（｛５−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］−３，３−ジメチルペンチル｝アミノ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１ＭのＫＯＨ水溶液を、先の粗製物の乾燥ジオキサン中０．２Ｍ溶液に添加し、該混合物を７５℃で終夜攪拌した。１ＮのＨＣｌを添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を乾燥ＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解させ、室温にてＴＦＡ（２０当量）で２時間処理し、次いですべての揮発分を真空中で除去して、残留物を得て、それをそのまま使用した（９５％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（７Ｒ）−７−｛｛５−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］−３，３−ジメチルペンチル｝［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１−カルボン酸
ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を、先の粗製物とＥｔ３Ｎ（５当量）とｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（１．５当量）とのＭｅＯＨ（０．０８Ｍ）中攪拌混合物に添加した。ＡｃＯＨ（１１当量）を添加し、該混合物を室温で３時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を少量の塩水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、この粗製物を乾燥ＤＣＭ（０．２Ｍ）に吸収させ、室温にてＴＦＡ（２０当量）で２時間処理した。蒸発させて乾固させて残留物を得て、それをＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に吸収させた。ＮＥｔ３（６当量）、ＨＣＨＯ（７当量）の３７％水溶液およびＮａＣＮＢＨ３（４当量）を添加し、次いでＡｃＯＨ（１０当量）を添加し、該混合物を室温で３時間攪拌した。すべての揮発分を真空中で蒸発させ、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、有機相を少量の塩水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物をそのまま使用した（７４％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−２４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１８，２１，２１−トリメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
ＥＤＣ（２当量）を先の粗製物とＤＭＡＰ（４当量）との乾燥ＤＭＦ（０．０４Ｍ）中攪拌混合物に添加し、該混合物を６５℃で９０分間攪拌した。ＤＭＦを部分的に蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに吸収させ、自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物（７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．４２−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．８７（ｍ，５Ｈ，ＤＭＳＯシグナルに一部かぶり）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ １４．７，１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、１１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２４−トリメチル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（Ａ３２）
工程１：２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェニル
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２当量）をトルエン（１Ｍ）に溶解させ、該溶液を−３０℃まで冷却した。温度を維持しながらＢｒ２（１当量）を一滴ずつ添加した。該混合物を３０分間攪拌させ、次いでそれを−７８℃まで冷却した。２−ベンジルオキシフェノール（１当量）のＤＣＭ（６Ｍ）中溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を３時間にわたって室温に到達させた。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏを添加した。該混合物を１ＮのＨＣｌ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製した。その無色の油をさらに特徴づけることなく次の反応に使用した。（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２７７、２７９（Ｍ−Ｈ）−。
工程２：メチル３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシルインドール−６−カルボキシレート（国際特許出願のＷＯ２００４／０８７７１４に記載されているように調製）をジオキサン（０．４Ｍ）に溶解させ、該溶液に対してＮＥｔ３（４当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）および２−（ジシクロヘキシル）ホスフィノビフェニル（０．１９当量）を添加した。ピナコロボラン（３当量）を一滴ずつ添加し、該混合物を８０℃で１時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で失活させた。該混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製した。製造物留分の蒸発後、黄色の固体を得た。この物質をＤＣＭに溶解させ、ＰＥを添加して結晶化させた。ベージュ色の結晶性粉末（４４％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
先述の化合物および２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモフェノール（１．５当量）をジオキサン（０．１１Ｍ）に溶解させた。該溶液を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）を添加した後、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（６当量）を添加した。該混合物をＡｒ雰囲気下で１００℃に加温した。１時間後、すべての揮発分を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。得られた混合物を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製した。溶媒を蒸発させた後、無色の発泡体を得た（４５％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル（７Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物をメチル２−［３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートから実施例１の工程３と同様にして調製した（７６％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル（７Ｒ）−７−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物をメチル（７Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１の工程４と同様にして調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル（７Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１４−シクロヘキシル−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
該化合物をメチル（７Ｒ）−７−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１の工程５と同様にして調製した（６０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル（７Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先述の化合物のＭｅＯＨ中溶液に対してＨＯＡｃ（２当量）を添加した後、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノアセトアルデヒド（１．２当量）を添加した。該混合物を１５分間攪拌させ、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を添加し、得られた溶液を室温で終夜攪拌させた。沈殿が観察された。該混合物をＤＣＭで希釈し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８：２）によって精製した。溶媒の蒸発後、黄色の非晶質の固体（７８％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先述の化合物のＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ中溶液に対してＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。脱気後、Ｈ２雰囲気を適用し、該混合物を室温で終夜攪拌させた。該混合物をＡｒで洗浄し、濾過した。フィルタケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にした濾液を真空中で蒸発させた。残留物をさらに特徴づけることなく次の反応に使用した（定量）。
工程９：メチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先述の化合物をＤＭＦ（０．０５Ｍ）に溶解させ、ＮａＨ（２．２当量）を添加した。室温で５分間攪拌した後、３−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．１当量）を添加し、該混合物を終夜５０℃まで加温した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することによって反応物を失活させた。製造物をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、すべての揮発分を真空中で蒸発させた。残留物をＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、６：４＋１％ＭｅＯＨ＋１％ＮＥｔ３）によって精製した。溶媒の蒸発後、無色の非晶質の固体として製造物を得た（５０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
該化合物をメチル（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１の工程７と同様にして調製した（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート
該化合物を（７Ｒ）−７−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸から実施例１の工程８と同様にして調製した（７９％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
該化合物をｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１１−［（｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］（メチル）アミノ］エチル｝カルバメートから実施例１の工程９と同様にして調製した（定量）。その物質をさらに特徴づけることなく次の反応に使用した。
工程１３：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１，２４−トリメチル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エピミノエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
該化合物を、（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミドから、アセトアルデヒドの代わりにホルムアルデヒドのＨ２Ｏ中３７％溶液を使用して実施例２２の工程１１と同様にして調製した（１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．４）、７．４８−７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８．４）、７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ １５．６）、４．４４−４．３３（ｍ，３Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．７１−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．８９（ｍ，１０Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．１４−１．１０（ｍ，２Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３）
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（Ａ３３）
工程１：メチル４−アジドブタノエート
メチル−４−ブロモブチレートのＤＭＳＯ（０．６ｍ）中溶液に対してＮａＮ３（１．５当量）を攪拌しながら添加した。該懸濁液を５時間にわたって攪拌しながら加熱した（４５−５０℃、油浴）。冷却後、Ｈ２Ｏを添加し、該混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗油を精製することなく使用した（９９％）。
工程２：４−アジドブタノン酸
メチル４−アジドブタノエートを１ＮのＮａＯＨ（１．２当量）に懸濁させ、最小限のＭｅＯＨを添加して、反応混合物を均質にした。室温で１時間放置後、ＭｅＯＨを真空中で除去した。該水溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ＝０に酸性化した。次いで、酸をエーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた粗油をさらに精製することなく使用した（定量）。
工程３：（４Ｓ）−３−（４−アジドブタノイル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＮＥｔ３を、−７８℃に冷却された４−アジドブタノン酸のＴＨＦ（０．３Ｍ）中攪拌混合物に添加し、この温度で攪拌を１０分間続けた。塩化ピバロイル（１．３当量）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃まで加温し、１時間攪拌してから、−７８℃まで再冷却した。個別のフラスコ内で、（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンをＴＨＦ（０．８Ｍ）に溶解させ、−７８℃まで冷却してから、Ｎ−ＢｕＬｉ（１．６ｍ、１．３５当量）を１０分間にわたって一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでシリンジを使用して−６８℃の混合無水物の溶液中に移した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温でさらに１時間攪拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加によって失活させてから、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分離させた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、１０から３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離するＦＣによって精製して、無色の油（７４％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−４−アジド−２−（ヒドロキシメチル）ブタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
先述の化合物をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解させ、−１０℃まで冷却した。ＴｉＣｌ４（１．１当量）を、内部温度が０℃を超えないように、該混合物に一滴ずつ添加した。該混合物をさらに３０分間攪拌し、次いでヒューニッヒ塩基（１．１５当量）を、内部温度が０℃を超えないように添加した。その濃赤色の溶液を−１０℃でさらに４５分間攪拌した。ｓ−トリオキサン（１．２当量）を一度に反応混合物に添加した後、ＴｉＣｌ４（１．１当量）を一滴ずつ添加した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を一滴ずつ添加することによって失活させた。該混合物を３０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。３０から７０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離するＦＣによって残留物を精製して、無色の油（６１％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０：＋４２．９°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
工程５：（４ｓ）−３−［（２Ｒ）−４−アジド−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ブタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
先述の化合物をＤＣＭ（０．１７Ｍ）に溶解させ、室温にてＤＭＡＰ（０．１当量）およびＮＥｔ３（１．８当量）で処理した。該溶液を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．５当量）を一度に添加した。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温まで加温し、さらに１８時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１０から２０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離するＦＣによって残留物を精製して、無色の油（９０％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０：＋３０．２°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
工程６：（２Ｓ）−４−アジド−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ブタン−１−オール
先述の化合物をＥｔ２Ｏ（０．１７Ｍ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１．１当量）で処理し、０℃まで冷却した。ＬｉＢＨ４（１．１当量）を一度に添加し、該混合物を０℃で３０分間攪拌した。該混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した、次いで、該混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を３０分間にわたって慎重に添加した。尼僧混合物を０℃で１時間激しく攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１０から２０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離するＦＣによって残留物を精製して、無色の油（６０％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０：−１．５°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
工程７：（２Ｒ）−４−アジド−２（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ブチルメタンスルホネート
先述の化合物をＤＣＭ（０．１３Ｍ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を添加し、該混合物を０℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（１．１当量）を一滴ずつ添加し、該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで加温し、さらに１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した（９５％）。
工程８：メチル２−（２−｛［（２Ｓ）−４−アジド−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ブチル］オキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例２７、工程１）のＤＭＡ（０．１Ｍ）中溶液を６０℃にてＣｓ２ＣＯ３（１．０当量）で処理し、３０分間攪拌した。（２Ｒ）−４−アジド−２（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ブチルメタンスルホネートを一度に添加し、該混合物を６０℃で１８時間攪拌した。冷却後、該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（ｘ３）および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾固させた。１０から３０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離するＦＣによって残留物を精製して、無色の固体（６９％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０：＋１．２°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
工程９：メチル２−（２−｛［（２Ｒ）−４−アジド−２−（ヒドロキシメチル）ブチル］オキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
先述の化合物のＴＨＦ（０．１Ｍ）中溶液を室温にてＴＢＡＦ（１．１当量、ＴＨＦ中１．０ｍ）で処理し、１時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：メチル２−｛２−［（（２Ｓ）−４−アジド−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ブチル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−（２−｛［（２Ｒ）−４−アジド−２−（ヒドロキシメチル）ブチル］オキシ｝−３−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートから工程７と同様にして表題の化合物を調製した。残留物をさらに精製することなく使用した（９９％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：メチル（７Ｒ）−７−（２−アジドエチル）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先述の化合物のＤＭＡ（０．５Ｍ）中溶液を、６０℃に加熱されたＣｓ２ＣＯ３のＤＭＡ中懸濁液（最終濃度０．０５Ｍ）に３０分間にわたって一滴ずつ添加した。添加完了の３０分後に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（ｘ２）および塩水（ｘ２）で洗浄した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２０から３５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離するＦＣによって残留物を精製して、無色の固体（６７％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０：＋３４．６°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。
工程１２：メチル（７Ｒ）−７−（２−アミノエチル）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
先述の化合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１，０．１５Ｍ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、０．１当量）を添加し、該混合物を室温にてＨ２雰囲気下で終夜攪拌し、次いでＭｅＯＨで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短パッドで濾過した。残留物をさらに精製することなく使用した（９４％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７−［２−（メチルアミノ）エチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
表題の化合物を、メチル（７Ｒ）−７−（２−アミノエチル）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１の工程５と同様にして調製した。粗製物をさらに精製することなく使用した（９９％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１４：メチル（７Ｒ）−７−｛２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニル］（メチル）アミノ］エチル｝１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
表題の化合物をメチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７−［２−（メチルアミノ）エチル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニンから実施例１３の工程６と同様にして調製した。５０から７５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離するＦＣによって粗製物を精製して、無色の固体（６３％）として製造物を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１５：メチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
表題の化合物をメチル（７Ｒ）−７−［｛２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−β−アラニル］（メチル）アミノ］エチル｝１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１３の工程９と同様にして調製した。粗製物をさらに精製することなく使用した（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１６：メチル（７Ｒ）−７−｛２−［｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
表題の化合物をメチル（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７−（２−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１８の工程４と同様にして調製した。粗製物をさらに精製することなく使用した（９６％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１７：（７Ｒ）−７−｛２−［｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
表題の化合物をメチル（７Ｒ）−７−｛２−［｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから実施例１８の工程５と同様にして調製した。粗製物をさらに精製することなく使用した（８６％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１８：（７Ｒ）−７−｛２−［｛３−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
表題の化合物を（７Ｒ）−７−｛２−［｛３−［｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸から実施例１８の工程６と同様にして調製した。粗製物をさらに精製することなく使用した（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１８：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
表題の化合物を（７Ｒ）−７−｛２−［｛３−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１４−シクロヘキシル−４−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸から実施例１８の工程７と同様にして調製した。すべての揮発分の蒸発後に得られた残留物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、ビスＴＦＡ塩および２つの異性体の混合物として表題の化合物を得た（２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋３％ ＴＦＡ，３００Ｋ，主異性体のデータ）δ １．０５−１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ，３Ｈ）、２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ １４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ ８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３４）
３０−シクロヘキシル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２４−テトラアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１．８，１１．０１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド（Ａ３４）
工程１：メチル１４−シクロヘキシル−７−ホルミル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１３の工程１−２に記載されているように調製）のＤＣＭ中溶液（０．０３Ｍ）をＤＭＰ（０．０４Ｍ；１．２５当量）のＤＣＭ中溶液に室温で添加した。次いで、反応物を室温で１時間攪拌させた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウム（水溶液）（３ｘ）の１：１混合物で洗浄してから、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、薄色ガラス（９８％）として製造物を得た。その物質をさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋；４３６（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル７−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．１２当量）をＴＨＦ中メチル１４−シクロヘキシル−７−ホルミル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０２Ｍ）に直接添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。揮発分を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ（水溶液）の間で分離させた。有機相を１ＮのＨＣｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、二重結合幾何異性体の混合物として製造物（９３％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋；５３８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：メチル７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
塩化コバルト六水和物（触媒；０．１２当量）をメチル７−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートのＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中溶液に添加した。塩化コバルトが溶解すると、ＮａＢＨ４（５．４当量）を導入した。溶液の灰／黒色への暗色化と共に激しい発泡が認められた。約５分後に、発泡が鎮静し、反応物の暗色が反応と共に解消され、１０分以内に黄色に戻った。反応混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ（水溶液）との間で分離させた。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水および塩水で洗浄してから、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。製造物をさらに精製することなく採用した（９７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋；５４０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：３−［１４−シクロヘキシル−１１［（メトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］プロパン酸
ＴＦＡ（＞１５０当量）および数滴の水をメチル７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０３Ｍ）のＤＣＭ中攪拌溶液に室温で添加した。反応物を６０℃（油浴温度）で１時間加熱した。さらなるＴＦＡ（約６０当量）を導入し、加熱を２時間続けた。揮発分を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、塩水で洗浄してから、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留するｔｅｒｔ−ＢｕＯＨをＥｔ２Ｏ／ＰＥ中での音波処理によって除去して製造物（４５％）を得た。（９７％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋；４８４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程５：メチル７｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＨＡＴＵ（１．１当量）をｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１当量）とＤＩＰＥＡ（２．５当量）と３−［１４−シクロヘキシル−１１−（メトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］プロパン酸（０．０３Ｍ）のＤＭＦ中攪拌混合物に室温にてＮ２下で添加した。反応物を５０℃で１０分間加温した。反応物を室温まで冷却させてから、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ（水溶液）との間で分離させた。有機相を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水および塩水で洗浄してから、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その物質をさらに精製することなく採用した（８８％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３０（Ｍ＋Ｈ）＋；６５２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程６：メチル１４−シクロヘキシル−７−（オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中メチル７｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０４Ｍ）をＴＦＡ（１７０当量）で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離させた。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの発泡体（１００％）として製造物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル１４−シクロヘキシル−７−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−シクロヘキシル−７−（オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０８Ｍ）のＴＨＦ中溶液をＢＨ３ＤＭＳ錯体（ＴＨＦ中２Ｍ；１０当量）で一滴ずつ処理した。得られた溶液を室温で２．５時間攪拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加することによって反応物を失活させ、得られた溶液を２時間還流させた。次いで、揮発分を真空中で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離させた。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色発泡体（１００％）として製造物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：メチル７−［３−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）プロピル］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−シクロヘキシル−７−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．１１Ｍ）の乾燥ＴＨＦ中溶液に対して、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−（ジメチルイミノ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルホニル｝アザニド（１当量）（文献の手順：Ｗｉｎｕｍ，Ｊ．−Ｙら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１年、３、２２４１−２２４３頁に従って調製）を添加し、該混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却させてから、ＥｔＯＡｃで希釈した。一緒にした有機相を１ＮのＨＣｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いで塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色発泡体（５８％）として製造物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：７−［３−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）プロピル］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
２ＮのＮａＯＨ（水溶液）（３０当量）をメチル７−［３−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）プロピル］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．０６Ｍ）のＭｅＯＨ中溶液に添加し、反応物を７０℃で３時間攪拌した。反応物を室温まで冷却させてから、真空中でＭｅＯＨの容量を減少させた。残留物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分離させて、水相を酸性にした。水相を再びＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を塩水で洗浄してから、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その物質をさらに精製することなく採用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：７−｛３−「４−（アミノスルホニル）ピペラジン−１−イル」プロピル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ＤＣＭ中７−［３−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）プロピル］−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．０７Ｍ）をＴＦＡ（２００当量）で処理し、室温で１時間攪拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、残留物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分離させた。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ中２ＭｎｏＨＣｌで処理して、ベージュ色の固体（６５％）として製造物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：３０−シクロヘキシル−１８−オキサ−２−チア−１，３，１０，２４−テトラアザヘキサシクロ［２２．２．２．１５，９．１．８，１１．０１０，２０．０１２，１７］ヘントリアコンタ−５（３１），６，８，１１（３０），１２，１４，１６−ヘプタエン−４−オン２，２−ジオキシド
７−｛３−「４−（アミノスルホニル）ピペラジン−１−イル」プロピル｝−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．０４Ｍ）のＤＣＭ中溶液に対してＥＤＣ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（３当量）を添加した。該混合物を５０℃で２時間攪拌してから、室温まで冷却し、すべての揮発分を真空中で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。純粋の化合物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末（１９％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３５Ｋ）δ １．１６−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８３−２．１９（ｎｒ，７Ｈ）、２．６４−２．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．４９−３．７４（ｍ，７Ｈ）、３．８９−３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．９０−７．９２（ｍ，２Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５）
（−）−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（Ａ３５）
工程１：２−［４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ピナコール酸ホウ素（３．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（４当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１９当量）を１−ブロモ−４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（ＪＡＣＳ、２００７年、１２９、６７１６−６７１７頁に記載されているように調製）のトルエン（０．１Ｍ）中溶液に添加した。反応物を１．５時間にわたって８０℃に加熱した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、製造物を得て、それをさらに精製することなく採用した（定量）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル３−シクロヘキシル−２［４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（商業的に入手可能なメチルインドール−６−カルボキシレートから国際特許出願の国際公開第２００４０８７７１４に記載されているように調製）と２−［４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２当量）と２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（６当量）とのジオキサン（０．１６ｍ）中混合物を調製した。次いで、該混合物を窒素で脱気し、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２当量）を添加した。得られた混合物を、予備加熱された油浴中に１１０℃で２時間浸した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製物を自動ＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製して、製造物（９３％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
３ＭのＨＣｌ（水溶液）（４当量）をメチル３−シクロヘキシル−２［４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートのＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）中攪拌混合物に添加し、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。該混合物を冷却し、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物（９５％）を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
実施例１３（工程１−２）について記載されているのと同じ手法を用いて、メチル３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートから出発して、表題の化合物を調製した（４１％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（＋）−および（−）−メチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートの鏡像異性体を、キラルＳＦ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム、変性剤２５％（ＭｅＯＨ：０．２％ Ｅｔ２ＮＨ）、圧力１００バール、温度３５℃）を介して分離して、第１の溶離（［α］Ｄ ２０−２４（ｃ＝１、ＭｅＯＨ））異性体および第２の溶離（［α］Ｄ ２０＋２６（ｃ＝１、ＭｅＯＨ））異性体を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（−）−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
実施例１３（工程３−９および１１−１４）について記載されているのと同じ手法を用いて、（＋）−メチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（ＳＦＣによる第２の溶離異性体）から出発して、表題の化合物を調製した。（０．１％ＴＦＡで緩衝された）ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶離する自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。純粋の化合物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末（２６％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｐｙ−ｄ５，３２０Ｋ）δ １．１２−１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．２７（ｍ，１０Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．９９−３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．１３−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９２−７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）．（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０−４７（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。
（実施例３６）
（＋）−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（Ａ３６）
工程１：３−［１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１１−（メトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］プロパン酸
実施例３４（工程１−４）について記載されているのと同じ手法を用いて、１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例３５の工程１−４に記載されているように調製）から出発して、表題の化合物を調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル７−｛３−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル］（メチル）アミノ｝−３−オキソプロピル］−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（商業的に入手可能なＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから、欧州特許出願第１９９８／２９６８１１号に記載されているように調製）を使用して、実施例３４（工程５）について記載されているのと同じ手法を適用して、３−［１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１１−（メトキシカルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル］プロパン酸から出発して表題の化合物を調製した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（＋）−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
実施例３４（工程６−１１）について記載されているのと同じ手法を用いて、メチル７−｛３−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル］（メチル）アミノ｝−３−オキソプロピル］−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから出発して表題の化合物を調製した。製造物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎｆｉｒｅカラムＣ１８ ＯＢＤ １０μＭ；１９×２５０ｍｍ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。純粋の製造物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥してラセミ混合物（８％）を得た。該ラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム、変性剤４０％（ｉＰｒＯＨ；０．４％ Ｅｔ２ＮＨ）、圧力１００バール、温度３５℃）を介して分離して、第１の溶離（滞留時間１０．６３分）（［α］Ｄ ２０＋１８．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ））異性体および第２の溶離（滞留時間１３．１６分）（［α］Ｄ ２０−１８．０（ｃ＝１、ＭｅＯＨ））異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚｃｒｙｏ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ ０．９２−１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．９８（ｍ，７Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７８−９５（ｍ，５Ｈ）、４．２８−４．４２（ｍ，２Ｈ）、６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ ８．２，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７）
（−）−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（Ａ３７）
工程１：（−）−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
表題の化合物を実施例３６のように調製し、それは、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム、変性剤４０％（ｉＰｒＯＨ；０．４％ Ｅｔ２ＮＨ）、圧力１００バール、温度３５℃）による第２の溶離異性体である（滞留時間１３．１６分；［α］Ｄ ２０−１８．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ））。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３８）
１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（Ａ３８）
工程１：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
実施例３５（工程１−４）について記載されているのと同じ手法を用いて、（−）−メチル２−ブロモ−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（異性体Ａ−国際特許出願のＷＯ２００７０５４７４１に記載されているように調製）から出発して表題の化合物を調製した。
工程２：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−１８，２２−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（エタノイミノプロパノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
実施例１３（工程３−９および１１−１４）について記載されているのと同じ手法を用いて、メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから出発して表題の化合物を調製した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｓｅｐａｘ ＧＰ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ；勾配Ｈ２Ｏ中４０−７５％ＣＨ３ＣＮ；０．１％ＴＦＡで緩衝された溶媒）によって精製した。純粋の化合物を含む部分を一緒にし、ＨＣｌの存在下で凍結乾燥して、ジアステレオ異性体の混合物（全体で５％）として表題の化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，３００Ｋ）δ １．１１−２．４０（ｍ，１３Ｈ）、２．６２−３．３８（ｍ，１１Ｈ）、３．６１−４．０９（ｍ，７Ｈ）、４．３６−４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．８８−５．３２（ｍ，１Ｈ）、６．６４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６９−８．２１（ｍ，２Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３９）
（７Ｒまたは７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（メタノオキシエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド（Ａ３９）
工程１：（＋）および（−）−メチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、改質剤４０％ＭｅＯＨ、圧力１００バール、温度３５℃）を介して分離して、第１の溶離（［α］Ｄ ２０−４３．５（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ））異性体および第２の溶離（［α］Ｄ ２０＋４３．６（ｃ＝１、ＭｅＯＨ））異性体を得た。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（７Ｒまたは７Ｓ）−７−（｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝メチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
（＋）−メチル１４−シクロヘキシル−７−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（第２の溶離異性体）のトルエン（０．０４Ｍ）中溶液を３０％ｗ／ｖのＮａＯＨ（１０当量）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．２５当量）で処理した後、塩化Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチルエタンアミニウム（実施例７の工程１に記載されているように調製）（２．５当量）で処理した。得られた溶液を６５℃で１８時間攪拌した。トルエンを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、１ＮのＨＣｌ（水溶液）および塩水で洗浄してから、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油として製造物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（７Ｒまたは７Ｓ）−７−（｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝メチル）−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
（７Ｒまたは７Ｓ）−７−（｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝メチル）−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸の乾燥ＤＣＭ（０．０６Ｍ）中溶液をＤＭＡＰ（３当量）、ＥＤＣ（１．５当量）およびＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルスルファミド（実施例１の工程１に記載されているように調製）で処理した。該混合物を４０℃で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（７Ｒまたは７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−｛［２−（メチルアミノ）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
（７Ｒまたは７Ｓ）−７−（｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝メチル）−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミドのＭｅＯＨ（０．０６Ｍ）中溶液をＡｃＯＨ（１当量）およびＰｄ／Ｃ（２当量）で処理した。得られた混合物をＨ２雰囲気下で１２時間攪拌した。該混合物を濾過し、次いで真空中で濃縮して表題の化合物を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（７Ｒまたは７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−７−｛［２−（メチルアミノ）エトキシ］メチル｝−Ｎ−｛［メチル（２−オキソエチル）アミノ］スルホニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド
（７Ｒまたは７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−｛［２−（メチルアミノ）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキサミド（０．０５Ｍ）のＤＣＭ中溶液を過剰のＴＦＡおよびＨ２Ｏ（＞それぞれ＞５０当量）で処理した。該混合物を４０℃で４０分間攪拌した。該溶液を室温まで冷却させ、次の工程に使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（７Ｒまたは７Ｓ）−１４−シクロヘキシル−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（メタノオキシエタノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
先述の工程から得られたＤＣＭ溶液を無水ＭｅＯＨで希釈して（０．０１Ｍの最終基質濃度を得て）、ｐＨをＥｔ３ＮでｐＨ５−６に調整した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１０当量）を導入し、該混合物を室温で１時間攪拌し、次いで数滴のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、真空中で濃縮した。（０．１％ＴＦＡで緩衝された）ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離する自動ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。製造物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末（５つの工程にわたって７％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ １．１２−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．９５（ｍ，５Ｈ）、４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、、７．８８（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＋１１（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。
（実施例４０）
（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１８，２１−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
工程１：（２Ｓ）−５−アジド−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ペンタン−１−オール
表題の化合物を実施例３３の工程１−６のメチル４−ブロモブタノエートについて記載されている方法と同様にしてメチル５−ブロモペンタノエートから調製した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１から７：３ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油（３８％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ０．０３（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、１．２８−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ １０．０，５．６，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ １０．０，５．６，１Ｈ）、４．３４−４．３６（ｍ，１Ｈ）；［α］Ｄ ２０＝−６．５（ｃ＝２．２，ＣＨＣｌ３）。
工程２：（２Ｒ）−５−アジド−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ペンチルメタンスルホネート
（２Ｓ）−５−アジド−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ペンタン−１−オールを実施例３３の工程７と同様にして処理して、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ０．０５（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、１．２８−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．３１−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ ５．６，２Ｈ）。
工程３：メチル（７Ｒ）−７−（３−アジドプロピル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
実施例３３の工程８−１１の３−アジドエチル類似体について記載されているのと同じ手法を用いて、メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（国際特許出願のＷＯ２００７／０５４７４１に記載されているように調製）および（２Ｒ）−５−アジド−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ペンチルメタンスルホネートから表題の化合物を調製した（全体で２５％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＝＋４７．９（ｃ＝１．０５、ＣＨＣｌ３）。
工程４：メチル（７Ｒ）−７−（３−アミノプロピル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｒ）−７−（３−アジドプロピル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．２３Ｍ）の乾燥ＭｅＯＨ中溶液に対して、Ｎ２下で、酢酸（１当量）を添加し、次いでＰｄ／Ｃ（０．１５重量当量）を添加した。反応容器内の雰囲気にＨ２を充填し、反応物をＨ２雰囲気（バルーン）下で終夜激しく攪拌した。反応物をＮ２で洗浄し、セライトのパッドで濾過した。次いで、濾液を真空中で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離させた。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物（１００％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−［３−（メチルアミノ）プロピル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル（７Ｒ）−７−（３−アミノプロピル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．１７Ｍ）のＴＨＦ中溶液を２，２，２−トリフルオロエチルギ酸塩（１．５当量）で一滴ずつ処理し、室温で終夜攪拌した。揮発分を真空中で除去し、残留物をＴＨＦに溶解し（０．０９Ｍ）、ＢＨ３ＤＭＳ錯体（ＴＨＦ中２Ｍ；５当量）で一滴ずつ処理した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）を慎重に添加することによって反応物を失活させ、得られた溶液を２時間還流させた。次いで、揮発分を真空中で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離させた。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した（１００％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル（７Ｒ）−７−｛３−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメート（２当量）（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２００２年、５８、１７１９に記載されているように調製）をメチル（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−［３−（メチルアミノ）プロピル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．１７Ｍ）のＴＨＦ中溶液に室温で添加した後、ＨＯＡｃ（触媒）を添加した。１時間後、すべての揮発分を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨに再溶解させた（０．１７Ｍ）。ＮａＣＮＢＨ３（３当量）を添加し、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した（１００％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（３−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ＤＣＭ中メチル（７Ｒ）−７−｛３−［｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（０．１０Ｍ）をＴＦＡ（２５当量）で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、揮発分を真空中で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離させた。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の発泡体（１００％）として製造物を得て、それをさらに精製することなく使用した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（７Ｒ）−７−｛３−［｛２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
実施例３４の工程８−１０に記載されているのと同じ手法を用いて、メチル（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（３−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレートから表題の化合物を調製した（全体で８０％）。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−７，１１−（プロパノイミノエタノイミノチオイミノメタノ）インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１５−オン１７，１７−ジオキシド
（７Ｒ）−７−｛３−［｛２−［（アミノスルホニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸（０．０５Ｍ）のＤＣＭ中溶液に対して、ＥＤＣ（２当量）およびＤＭＡＰ（３．５当量）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌してから、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。該混合物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム；ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配）によって精製した。純粋の化合物を含む部分を一緒にし、凍結乾燥して、白色粉末（２０％）として製造物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ ０．９８−１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８８−２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．８４−３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４９（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｄｍ，ＪＨＦ ５０．７，１Ｈ）、７．３２−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ ２０＋８．１（ｃ＝０．８８，ＭｅＯＨ）。
化合物Ａ１−Ａ４０を上記細胞ベースのＨＣＶ複製アッセイ（実施例ｉｉ））でアッセイし、それらの結果をＩＣ５０活性範囲として表Ａに報告する。
Figure 2010533699
以下の表は、これらの一部およびさらなる非限定的な実施例を示す。
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699
Figure 2010533699

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010533699
     ［式中、
    Ａｒは、少なくとも１つの芳香族環を含む部分であり、ならびに独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５、６、９または１０環原子を有し、Ｑ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）０−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）アリール、Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ヘテロアリールまたはＯＣＨＲｃＲｄであり；ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよび
    Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；またはＲａ、Ｒｂおよびそれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され；またはＲｃおよびＲｄは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって結合して、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；ならびに前記アルキル基、アルコキシ基およびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；Ｒｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒｆは、水素、Ｃ１−６アルキルであり；Ｑ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく；またはＱ１およびＱ２は、結合、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって結合して、４から７個の原子の環を形成することができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
    Ａは、Ｃ３−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、またはＡは、３から８個の環原子の非芳香族環であり、前記環は、二重結合を有することができ、および／またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＨ部分を含むことができ、またはＡは、４から８個の環原子の非芳香族二環式部分であり、ならびにＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
    Ｄは、ＮまたはＣＲ８であり；Ｒ８は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基およびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素で置換されていてもよく；
    Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２または−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり；
    Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり；
    Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり；
    Ｗ、ＹおよびＺの０、１または２つが結合であり；
    Ｘは、−Ｃ（Ｒ９）−またはＮであり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子、または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルを含むことができる４から７個の環原子の複素脂肪族環 （ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から選択され；またはＲ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つは、Ｒ２０またはＲ２１に結合して、４から１０個の原子の環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；またはＸが−ＣＲ９−であり、ならびにＺが−ＣＲ１０Ｒ１１もしくはＮＲ１０である場合、Ｒ１０は、Ｒ９に結合して、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−４基を形成し；またはＸが−ＣＲ９−である場合、Ｒ９は、リンカーＭの原子と結合して、４から７個の環原子の脂肪族環を形成し、前記脂肪族環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子、または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルを含んでいてもよく；
    Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；またはＲ１６、Ｒ１７およびそれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個以上のヘテロ原子、または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルを含むことができ、ならびに前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
    Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；またはＲ１８、Ｒ１９およびそれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個以上のヘテロ原子、または基Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルを含むことができ、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
    Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｂは、Ｎ（Ｒ２０）−であり、ならびにＭは、Ｒ２１で置換されていてもよいＣ３−７アルキレンまたはＣ３−７アルケニレンであり、Ｃ３−７アルキレン基またはＣ３−７アルケニレン基における炭素原子の１個または２個は、Ｏ、ＮＲ２２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはピロリジニルで置き換えられていてもよく、Ｒ２０およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３アリールであり、またはＲ２０は、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つに結合して、上記に記載されているとおりに４から１０個の原子の環を形成し；またはＣ３−７アルキレン基またはＣ３−７アルケニレン基における炭素原子の１個または２個は、ＮＲ２２で置き換えられている場合、Ｒ２０基およびＲ２２基は、結合して、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができ、Ｒ２１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、オキソまたは（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、またはＲ２１は、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つに結合して、上記に記載されているとおりに４から１０個の原子の環を形成する。］
    の化合物、およびその医薬として許容し得る塩。
  2. Ａｒが、上記に定義されているＱ１基およびＱ２基で置換されていてもよいフェニルであり、Ａがシクロヘキシル、シクロペンチルまたはフルオロシクロヘキシルであり、ならびにＤがＣＲ８であり、Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）：
    Figure 2010533699
     ［式中、
    Ｑ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｏ）０−１（ＣＲｇＲｈ）０−４Ｒｉ基であり、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒｈは、水素またはＣ１−６アルキルであり；ならびにＲｉは、水素、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−５アルキルであり、またはＲｉは、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい４、５、６もしくは７員の複素脂肪族環、またはＮＲｊＲｋ基またはＣＯＮＲｊＲｋ基であり、ＲｊおよびＲｋは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；またはＲｊ、Ｒｋ、およびそれらが結合している窒素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し；ならびに前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール基は、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよく；
    Ａ１は、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはフルオロシクロヘキシルであり；
    Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２または−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−であり；
    Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり；
    Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり；
    Ｗ、ＹおよびＺの０、１または２つが結合であり；
    Ｒ９は、結合、水素、フルオロまたはヒドロキシルであり；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含む４から７個の環原子の複素脂肪族環、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され、またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルである。）、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６から選択され；またはＲ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つは、Ｒ２０またはＲ２１と結合して、４から１０員の炭素環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；またはＺが−ＣＲ１０Ｒ１１−もしくはＮＲ１０である場合、Ｒ１０は、Ｒ９と結合して、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−４基を形成し；またはＲ９は、リンカーＭの原子と結合して、４から７個の環原子の脂肪族環を形成し、前記脂肪族環は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子、またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含んでいてもよく；
    Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；またはＲ１６、Ｒ１７、およびそれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ＯもしくはＳから選択される１個または２個以上のヘテロ原子、またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含むことができ、ならびに前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
    Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；またはＲ１８、Ｒ１９、およびそれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子の複素脂肪族環を形成し、前記環は、ＯもしくはＳから選択される１個または２個以上のヘテロ原子、またはＳ（Ｏ）基、Ｓ（Ｏ）２基、ＮＨ基もしくはＮＣ１−４アルキル基を含むことができ、ならびに前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
    Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｂは、Ｎ（Ｒ２０）−であり、ならびにＲ２０は、水素、１から３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３アリールであり、またはＲ２０は、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つに結合して、上記に記載されているとおり４から１０個の原子の環を形成し、またはＲ２０およびＲ２１基の１つは、結合して、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができ；
    ならびにＭは、同じ炭素原子上の置換基であり得る１つまたは２つの基Ｒ２１で置換されていてもよいＣ３−７アルキレンまたはＣ３−７アルケニレンであり、Ｒ２１は、ハロ、１から３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、オキソまたは（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７であり、またはＲ２１は、Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ９の１つに結合して、上記に記載されているとおりに４から１０個の原子の環を形成し、またはＲ２０およびＲ２１基の１つは、結合して、上記に記載されているとおりにＣ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができ；ならびにＣ３−７アルキレン基またはＣ３−７アルケニレン基における炭素原子の１個、２個または３個は、Ｏ、ＮＲ２２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはピロリジニルで置き換えられていてもよく；
    ならびに各Ｒ２２基は、独立に、水素、１から３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）０−３アリールであり、またはＣ３−７アルキレン基またはＣ３−７アルケニレン基における炭素原子の１個、２個または３個がＮＲ２２で置き換えられている場合には、Ｒ２０基およびＲ２２基は、結合して、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）−１−３基を形成することができる。］
    の化合物、およびその医薬として許容し得る塩。
  4. Ｑ１が、水素、Ｏ−ＣＨ２−（２−ピリジル）、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−（１−ピロリジン）、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ７が水素であり、ならびにＲ９が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａ１がシクロヘキシルである、請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｗが−ＣＨ２−であり、ＹがＣＨ２または結合であり、ならびにＺがＯ、ＮＣＨ３またはＣＨ２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｗが−ＣＨ２−であり、ＹがＣＨ２であり、ならびにＺがＯである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式（Ｉａ）：
    Figure 2010533699
     ［式中、ＭおよびＢは、式（Ｉ）に関して定義されている通りであり、ならびにＱ３は、水素、Ｏ−ＣＨ２−（２−ピリジル）、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−（１−ピロリジン）、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。］
    の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
  10. Ｒ２０が水素、メチルであり、またはＲ２０およびＲ２１基の１つもしくはＲ２０およびＲ２２が結合して、−（ＣＨ２）２−基を形成することができる、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｍが、メチルもしくはジェムジメチルまたはジェムジフルオロで置換されていてもよいＣ３−７アルキレンであり、ならびにＣ３−７アルキレン基における炭素原子の１個または２個がＯまたはＮＲ２２で置き換えられており、Ｒ２２が水素、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ピリジル、（ＣＨ２）２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７または（ＣＨ２）２ＯＣＨ２フェニルであり、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルであり、またはＲ１６およびＲ１７が結合して、４から７つの環員を含む窒素含有複素脂肪族環を形成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｍが、上記に記載されているように置換されていてもよい、炭素、窒素および酸素から選択される６個または７個の原子の鎖であり、該原子の少なくとも１個が窒素であり、ならびに該原子の１個が窒素または酸素であってもよく、残りが炭素である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｗが−ＣＨ２−であり、ＹがＣＨ２または結合であり、ならびにＺがＯ、ＮＣＨ３またはＣＨ２である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｗが−ＣＨ２−であり、ＹがＣＨ２であり、ならびにＺがＯである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を医薬として許容し得る担体と共に含む医薬組成物。
  18. 医薬品における使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防における使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する、および／またはＣ型肝炎ウイルスによる病気を治療または予防する方法であって該状態に罹患しているヒトまたは動物（好ましくは哺乳動物）の対象に対して、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の治療または予防有効量を投与することを含む、方法。
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