JPWO2010082612A1 - プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]一般式(1)
Ar1は、ハロゲン原子、シアノ基およびC1〜C6アルキル基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ar2は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
R1は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、R2とR3が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、R2およびR3がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の3〜5員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
R4は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R5は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R6は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
R7は、ハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[2]一般式(2)
R1は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、R2とR3が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、R2およびR3がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の3〜5員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
R4は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R5は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R6は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
R7は、ハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[3]R1が、C1〜C6アルキル基、1もしくは複数個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルカノイル基または水素原子である[1]または[2]に記載の化合物またはその塩。
[4]R4が、C1〜C6アルキル基である[1]〜[3]のいずれか1に記載の化合物またはその塩。
[5]R5が、C1〜C6アルキル基である[1]〜[4]のいずれか1に記載の化合物またはその塩。
[6]下記式
[7]下記式
[8]下記式
[9]下記式
[10]下記式
[11][1]〜[10]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含むMdm2阻害剤。
[12] [1]〜[10]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、p53とMdm2の結合阻害剤。
[13] [1]〜[10]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
[14] [1]〜[10]のいずれか1に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[15] [1]〜[10]のいずれか1に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
[16] [1]〜[10]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗癌剤。
[17] [1]〜[10]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
[18]癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである[16]に記載の抗癌剤。
[19]癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである[17]に記載の癌の治療方法。
「C1〜C6アルキル基」とは、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を意味する。「C1〜C6アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基などが挙げられる。
[製造法1]
カルボキシ基の保護基としては、メチル基、エチル基、tert−ブチル基、ベンジル基等の置換、無置換のアルキル基もしくはアラルキル基が挙げられる。
化合物(4)の合成
標記立体配置を有する光学活性ジアミン化合物(3)を、二硫化炭素または1,1´−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から100℃までの範囲である。
化合物(5)の合成
化合物(4)を、化合物(A)と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から100℃までの範囲である。
化合物(6)の合成
R11の脱保護工程である。
化合物(7)の合成
化合物(6)を、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン等の酸ハロゲン化試薬と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。または、無溶媒で反応することができる。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは0℃から100℃までの範囲である。
化合物(8)の合成
化合物(7)と化合物(B)を塩基存在下、反応させることにより得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥させたものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−10℃から室温付近までの範囲である。また別法として、本化合物(8)は、化合物(6)と化合物(B)を、縮合剤存在下に反応させても得ることができる。ここで、用いる縮合剤としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等を挙げることができ、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは0℃から50℃までの範囲である。また、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、または4−ジメチルアミノピリジン等の塩基を添加することができる。さらに、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド等を反応促進剤として添加することも可能である。
化合物(9)の合成
上記、化合物(6)の製造法に用いた反応条件により、脱保護を行うことにより得ることができる。
化合物(1)の合成
上記、化合物(8)の製造法で別法として記載した、縮合剤を用いた反応条件により、化合物(9)と化合物(C)から得ることができる。また別法として、化合物(9)と化合物(C)を塩基存在下、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン等の酸ハロゲン化試薬と反応させることにより得ることができる。ここで、用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−20℃から50℃までの範囲である。
本発明化合物(1)は、以下の方法でも製造することができる。
[製造法2]
アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。
化合物(10)の合成
上記製造法1で記載した、化合物(1)(化合物(9)と化合物(C)のアミド化)の製造法に用いた反応条件により、化合物(B’)と化合物(C)から得ることができる。
化合物(11)の合成
R12の種類によって脱保護の反応条件は異なる。通常この分野で実施される反応条件で行えばよい。R12がベンジルオキシカルボニル基またはベンジル基等の場合、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下、あるいはギ酸アンモニウム等の水素源共存下で反応させることにより、脱保護することができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から室温付近の温度である。また、R12がtert−ブチルオキシカルボニル基等の場合、トリフルオロ酢酸または塩酸等で処理することにより脱保護することができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から室温付近の温度である。
化合物(1)の合成
上記製造法1で記載した化合物(8)(化合物(B)と化合物(6)または化合物(7)のアミド化)の製造法に用いた反応条件により、化合物(11)と化合物(6)または化合物(7)から得ることができる。
本発明化合物(1)のR1が、通常保護基として用いられている、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはトリフルオロアセチル基等の場合、上記製造法2で記載した化合物(11)の製造法(化合物(10)におけるR12の脱保護)に用いた反応条件、または、メタノールまたはエタノールと水の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等の塩基で処理することにより、R1が水素原子である化合物(1)を得ることができる。さらに、R1が水素原子の場合、通常の有機化学的方法用いて、定義されている置換基に変換することができる。例えば、アルデヒド誘導体共存下、水素化シアノホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することにより、R1をアルキル基等に変換できる。また、トリエチルアミン等の塩基存在下、酸クロリド誘導体と反応させることにより、R1をアルカノイル基またはアルキルスルホニル基に変換することができる。
製造原料である化合物(3)は、文献(Synlett,1998,623またはUS2005/26916)記載の方法に従って合成できる。また,以下の方法でも合成できる。
[製造法3]
化合物(13)の合成
化合物(12)とトリフェニルホスフィンまたは亜リン酸トリエチル等の、有機リン化合物との反応から得られるホスホニウム塩またはホスホン酸エステルを、アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等の塩基で処理した後、化合物(D)と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥させたものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−78℃から室温までの範囲である。
化合物(14)の合成
化合物(14)は、種々の文献(例えば、Tetrahedron Lett.,2005,46,4031、J.Am.Chem.Soc.,2002,124,136672、J.Am.Chem.Soc.,2001,123,7707、Synlett,2004,525、または特開2000―72743)で報告されている合成法に準じて合成できる。例えば、化合物(13)と、アルコキシスルホンアミド誘導体またはアリールスルホンアミド誘導体を、ロジウム触媒存在下、酢酸ヨードソベンゼン等の酸化剤、および酸化マグネシウム等の塩基を添加し、反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−20℃から80℃までの範囲である。
化合物(15)の合成
化合物(14)を、アンモニア水と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温から80℃までの範囲である。
化合物(3)の合成
化合物(15)を、塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸等で処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温から80℃までの範囲である。
[製造法4]
化合物(16)の合成
化合物(D)を、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウム、塩化アンモニウムおよびアンモニア水との反応(Strecker反応)により得られるアミノニトリル体を、塩酸あるいは硫酸等の鉱酸、またはp−トルエンスルホン酸あるいはメタンスルホン酸等の有機酸と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられる、特に限定されない。反応温度は、通常−20℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から100℃までの範囲である。
化合物(17)の合成
化合物(16)の、カルボキシル基およびアミノ基の保護は、それぞれ常法により得ることができる。ここで、保護基導入の順序は特に限定されない。以下、各反応について述べる。エステル化は、メタノールまたはエタノール等のR11に対応する低級アルコール中、塩化水素、硫酸、または塩化チオニル等のハロゲン化試薬で処理することにより得ることができる。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、0℃から100℃までの範囲である。また、アミノ基のtert−ブトキシカルボニル化は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または4−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、二炭酸ジ−tert-ブチルと反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥させたものが好ましい。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは0℃から100℃までの範囲である。
化合物(18)の合成
化合物(17)のエステル基の還元は、水素化リチウムアルミニウム等の禁水性試薬を用いた反応では、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性溶媒中、室温以下の温度(好ましくは−40℃から0℃)において反応させることによりアルコール体を得ることができる。また、水素化ホウ素ナトリウム等を用いて行う場合は、メタノール、エタノール、水等のプロトン性溶媒、または、これらと上記非プロトン性溶媒との混合溶媒を用いて、室温以下の温度(好ましくは−20℃から室温付近)において反応させることにより同様にアルコール体を得ることができる。このようにして得られたアルコール体は、クロム酸[クロロクロム酸ピリジニウム(PCC),ニクロム酸ピリジニウム(PDC)等]、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリル(Swern酸化)、ジメチルスルホキシドと無水酢酸、ジメチルスルホキシドと三酸化硫黄ピリジン錯体、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソル−3(1H)−オン(Dess−Martin試薬)、または2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ(TEMPO)と次亜塩素酸等の酸化剤と反応させることにより、化合物(18)を得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、水、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−78℃から室温付近までの範囲である。
化合物(19)の合成
化合物(18)を、アリールリチウム化合物(Ar1Li)またはグリニャール試薬(Ar1MgZ)と反応させることにより得ることができる。対応するアリールリチウム化合物またはグリニャール試薬は、市販品であるか、または常法に従い、合成することができる。対応するアリールハロゲン化物と金属マグネシウムからグリニャール試薬を合成することができ、対応するアリールハロゲン化物と市販されているアルキルリチウム試薬等から、ハロゲン−メタル交換により、有機リチウム試薬を合成することができる。
化合物(20)の合成
上記化合物(19)の製造法に記載した、酸化反応の反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物(21)の合成
上記製造法2で記載した化合物(11)の製造法において、R12がtert−ブチルオキシカルボニル基である場合の反応条件を用いることにより得ることができる。
化合物(22)の合成
化合物(21)を、スルファミドと1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の塩基存在下、加熱することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、アセトニトリル、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−78℃から180℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは70℃から150℃までの範囲である。
化合物(23)の合成
化合物(22)を、上記化合物(18)の製造法に記載した、還元反応の反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物(3)の合成
化合物(23)を、文献(Synlett,1998,623−624,US2005/0026916)に記載されている方法に準じて合成することができる。また別法として、化合物(23)を、ピリジンまたはエチレンジアミン等の塩基存在下、加水分解することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常0℃から180℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは60℃から120℃の範囲である。
製造原料である化合物(A)は、市販品であるか、または文献(Tetrahedron Asymmetry,1995,6,2199)記載の方法に従って合成できる。
参考例1の工程13で得た化合物(470mg,1.00mmol)の1,2−ジクロロエタン(10ml)懸濁液に、塩化チオニル(0.50ml)、ジメチルホルムアミド(2滴)を加え、70℃にて1時間加熱撹拌後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下、参考例3の工程2で得た化合物(380mg,1.20mmol)およびトリエチルアミン(0.42ml,3.00mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に滴下し、室温にて20時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=1:5(v/v)]にて精製し、標記化合物(399mg,51%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.93(3H,d,J=7.1Hz),0.98−1.12(4H,m),1.77(3H,s),2.05−2.15(1H,m),2.54−2.60(1H,m),2.61−2.67(1H,m),3.49−3.57(2H,m),3.63−3.83(5H,m),3.87−3.97(1H,m),5.06−5.09(1H,m),5.36(1H,d,J=53.7Hz),5.51(1H,s),6.73−6.77(1H,m),6.91−6.97(1H,m),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.65(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.26(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:771[(M+H)+].
工程2:7−[(4R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4−フルオロ−L−プロリル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物(390mg,0.51mmol)を10%含水メタノール(8ml)に溶解し、炭酸カリウム(400mg,2.89mmol)を加え、40℃にて2時間加熱撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=15:1(v/v)]より精製し、標記化合物(190mg,55%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.44−0.52(4H,m),0.93(3H,d,J=6.8Hz),0.94(3H,d,J=6.8Hz),1.78(3H,s),2.05−2.15(1H,m),2.56−2.64(1H,m),2.61−2.69(1H,m),2.73−2.79(2H,m),3.31−3.39(2H,m),3.43−3.50(2H,m),3.74(1H,dd,J=35.8,12.1Hz),3.91(1H,dd,J=19.2,12.6Hz),5.02−5.06(1H,m),5.35(1H,d,J=53.7Hz),5.52(1H,s),6.73−6.78(1H,m),6.92−6.99(1H,m),7.18(1H,dd,J=8.3,0.7Hz),7.35(1H,t,J=8.1Hz),7.66(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.27(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:675[(M+H)+].
元素分析:C32H34Cl2F2N6O2S・0.25H2Oとして
理論値:C,56.51;H,5.11;N,12.36;F,5.59;Cl,10.43;S,4.71.
実測値:C,56.33;H,5.10;N,12.20;F,5.55;Cl,10.21;S,4.73.
実施例2
参考例1の工程13で得た化合物(200mg,0.43mmol)および参考例5の工程2で得た化合物(159mg,0.47mmol)のジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、トリエチルアミン(0.12ml,0.86mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(100mg,0.52mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(53mg,0.43mmol)を加え室温にて24時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(286mg,85%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.72−0.74(2H,m),0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.12(3H,brd,J=6.1Hz),1.30(1H,m),1.49(1H,m),1.78(3H,s),2.17(1H,m),2.58−2.65(2H,m),3.54−3.57(3H,m),3.78−3.92(3H,m),4.69(1H,m),5.01(1H,m),5.39(1H,d,J=53.1Hz),5.51(1H,s),6.76(1H,d,J=8.3Hz),6.95(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,t,J=8.3Hz),7.65(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.26(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:785[(M+H)+].
工程2:(6S)−7−[(4R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4−フルオロ−L−プロリル]−6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.35−0.41(2H,m),0.57−0.59(2H,m),0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.21−1.22(3H,brd,J=5.6Hz),1.28(1H,m),1.78(3H,s),2.14(1H,m),2.55−2.66(3H,m),3.21−3.44(2H,m),3.75(1H,ddd,J=36.6,12.8,2.9Hz),3.92(1H,dd,J=18.2,12.8Hz),4.33(1H,m),4.97(1H,m),5.36(1H,d,J=52.9Hz),5.50(1H,s),6.75(1H,d,J=8.3Hz),6.95(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,dd,J=8.3,0.6Hz),7.34(1H,t,J=8.3Hz),7.65(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.26(1H,dd,J=2.4,0.6Hz).
MS(ESI)m/z:689[(M+H)+].
元素分析:C33H36Cl2F2N6O2S・1.25H2Oとして
理論値:C,55.65;H,5.45;N,11.80.
実測値:C,55.25;H,5.23;N,11.32.
実施例3
参考例1の工程13で得た化合物を、参考例5の工程2で得た化合物の代わりに参考例7の工程2で得た化合物を用いて、実施例2の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.71−0.73(1H,m),0.89−0.92(1H,m),0.93(6H,d,J=7.1Hz),1.10−1.13(3H,m),1.30−1.32(1H,m),1.47−1.49(1H,m),1.77(3H,s),2.06−2.08(1H,m),2.61−2.68(1H,m),3.51−3.54(3H,m),3.71−3.81(1H,m),3.90−3.95(2H,m),4.61(1H,brs),5.04(1H,t,J=8.1Hz),5.34(1H,d,J=54.0Hz),5.50(1H,s),6.74(1H,d,J=7.8Hz),6.93(1H,d,J=7.8Hz),7.16(1H,dd,J=8.3,0.7Hz),7.33(1H,t,J=7.8Hz),7.64(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.25(1H,t,J=1.3Hz).
工程2:(6R)−7−[(4R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4−フルオロ−L−プロリル]−6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.35−0.37(2H,m),0.55−0.57(2H,m),0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.26(3H,brs),1.76(3H,s),1.99−2.02(1H,m),2.32−2.34(1H,m),2.61−2.68(3H,m),2.86−2.92(1H,m),3.30−3.32(1H,m),3.72(1H,dd,J=36.3,11.9Hz),3.90(1H,dd,J=19.9,12.8Hz),4.17−4.20(1H,m),5.00(1H,t,J=8.0Hz),5.32(1H,d,J=53.1Hz),5.48(1H,s),6.73(1H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,t,J=7.9Hz),7.63(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.24(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:689[(M+H)+].
元素分析:C33H36Cl2F2N6O2S・1.25H2Oとして
理論値:C,55.65;H,5.45;N,11.80.
実測値:C,55.26;H,5.19;N,11.85.
実施例4
参考例1の工程13で得た化合物を、参考例5の工程2で得た化合物の代わりに参考例9の工程2で得た化合物を用いて、実施例2の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.67−0.74(2H,m),0.80−0.85(3H,m),0.91(3H,d,J=7.1Hz),0.94(3H,d,J=6.8Hz),1.25−1.33(1H,m),1.43−1.53(3H,m),1.77(3H,s),2.17−2.27(2H,m),2.55−2.63(1H,m),3.37−3.97(6H,m),4.06−4.13(1H,m),4.49−4.53(1H,m),5.40(1H,d,J=52.2Hz),5.51(1H,s),6.72−6.78(1H,m),6.92−6.99(1H,m),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,t,J=8.1Hz),7.65(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:799[(M+H)+].
工程2:(6S)−7−[(4R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4−フルオロ−L−プロリル]−6−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.31−0.39(2H,m),0.50−0.58(2H,m),0.78−0.84(3H,m),0.91(3H,d,J=7.3Hz),0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.65−1.73(2H,m),1.77(3H,s),2.09−2.22(1H,m),2.30−2.36(1H,m),2.56−2.63(1H,m),2.72−2.77(2H,m),3.46−3.58(2H,m),3.70−3.95(2H,m),4.12−4.20(1H,m),4.89−4.95(1H,m),5.37(1H,d,J=53.2Hz),5.50(1H,s),6.72−6.79(1H,m),6.91−6.99(1H,m),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.65(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.26(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:703[(M+H)+].
元素分析:C34H38Cl2F2N6O2S・0.25H2Oとして
理論値:C,57.66;H,5.48;N,11.87;F,5.37;Cl,10.01;S,4.53.
実測値:C,57.56;H,5.49;N,11.74;F,5.32;Cl,9.78;S,4.49.
実施例5
参考例1の工程13で得た化合物を、参考例5の工程2で得た化合物の代わりに参考例11の工程2で得た化合物を用いて、実施例2の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.69−0.75(2H,m),0.79−0.86(3H,m),0.94(6H,d,J=7.1Hz),1.05−1.14(1H,m),1.26−1.33(1H,m),1.45−1.53(3H,m),1.78(3H,s),1.92−2.12(1H,m),2.60−2.70(1H,m),3.27−3.49(2H,m),3.64−3.84(2H,m),3.89−3.99(1H,m),4.14−4.25(1H,m),4.58−4.64(1H,m),5.06−5.12(1H,m),5.35(1H,d,J=55.7Hz),5.52(1H,s),6.74−6.79(1H,m),6.92−6.98(1H,m),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.66(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),8.27(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:799[(M+H)+].
元素分析:C36H37Cl2F5N6O3S・0.5H2O
理論値:C,53.47;H,4.74;N,10.39;F,11.75;Cl,8.77;S,3.97.
実測値:C,52.97;H,4.52;N,10.37;F,12.45;Cl,7.90;S,3.94.
実施例6
実施例5で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,70℃)δ:0.25−0.38(2H,m),0.49−0.55(1H,m),0.57−0.64(1H,m),0.78−0.98(3H,m),0.93(6H,d,J=7.1Hz),1.62−1.72(1H,m),1.77(3H,s),1.86−2.13(1H,m),2.40−2.45(1H,m),2.59−2.67(1H,m),2.69−2.84(3H,m),3.49(1H,dd,J=13.3,6.5Hz),3.63−3.82(2H,m),3.86−3.97(1H,m),4.17−4.24(1H,m),4.98−5.06(1H,m),5.33(1H,dd,J=53.1,20.1Hz),5.53(1H,s),6.71−6.75(1H,m),6.93−6.99(1H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,t,J=7.4Hz),7.66(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:703[(M+H)+].
元素分析:C34H38Cl2F2N6O2S・0.25H2Oとして
理論値:C,57.66;H,5.48;N,11.87;F,5.36;Cl,10.01;S,4.53.
実測値:C,57.71;H,5.40;N,11.65;F,4.99;Cl,9.43;S,4.43.
実施例7
参考例1の工程13で得た化合物を、参考例5の工程2で得た化合物の代わりに参考例13の工程2で得た化合物を用いて、実施例2の工程1と同様に反応させた後、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.22−0.76(4H,m),0.83−1.03(13H,m),1.40−1.56(1H,m),1.59−1.76(1H,m),1.79(3H,s),1.81−3.04(7H,m),3.06−3.22(1H,m),3.44−3.63(1H,m),3.64−3.85(1H,m),3.92(1H,dd,J=19.9,12.8Hz),4.92−5.10(1H,m),5.22−5.46(1H,m),5.51(1H,s),6.76(1H,d,J=8.1Hz),6.95(1H,d,J=8.1Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,t,J=8.1Hz),7.66(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.27(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:731[(M+H)+].
元素分析:C36H42Cl2F2N6O2S・0.5H2Oとして
理論値:C,58.37;H,5.85;N,11.35.
実測値:C,58.42;H,5.77;N,11.17.
実施例8
参考例1の工程13で得た化合物を、参考例5の工程2で得た化合物の代わりに参考例15の工程2で得た化合物を用いて、実施例2の工程1と同様に反応させた後、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.60(4H,d,J=5.1Hz),0.87(1H,t,J=7.0Hz),0.94(6H,t,J=6.8Hz),1.08−1.23(5H,m),1.79(3H,s),2.13(1H,dd,J=36.3,6.2Hz),2.59−2.74(3H,m),3.58(2H,dd,J=34.9,12.9Hz),3.79−4.00(2H,m),5.21(1H,s),5.39(1H,d,J=53.5Hz),5.51(1H,s),6.76(1H,d,J=7.8Hz),6.95(1H,d,J=9.3Hz),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.65(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),8.26(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:701[(M+H)+].
元素分析:C34H36Cl2F2N6O2S・1.75H2Oとして
理論値:C,55.69;H,5.43;N,11.46.
実測値:C,55.58;H,5.32;N,11.01.
実施例9
参考例1の工程13で得た化合物を、参考例5の工程2で得た化合物の代わりに参考例16の工程2で得た化合物を用いて、実施例2の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.73(2H,brs),0.90−0.95(6H,m),1.12(3H,brs),1.25−1.31(1H,m),1.48−1.50(1H,m),1.77(3H,s),2.31−2.45(2H,m),2.58−2.65(1H,m),2.91−2.96(2H,m),3.38−3.58(3H,m),3.93−4.19(2H,m),4.65(1H,brs),5.10(1H,br),5.50(1H,s),6.77(1H,d,J=7.5Hz),6.96(1H,d,J=10.0Hz),7.17(1H,d,J=8.2Hz),7.32(1H,t,J=8.0Hz),7.64(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),8.25(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:803[(M+H)+].
工程2:(6S)−7−(1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4,4−ジフルオロ−L−プロリル)−6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.39(2H,t,J=7.7Hz),0.57(2H,t,J=7.7Hz),0.92(6H,t,J=7.6Hz),1.18−1.29(5H,m),1.77(3H,s),2.28−2.41(1H,m),2.62−2.68(2H,m),3.39(3H,br),3.90−4.01(1H,m),4.09(1H,t,J=12.5Hz),4.28(1H,br),5.10(1H,br),5.50(1H,s),6.76(1H,d,J=7.8Hz),6.96(1H,d,J=9.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.3,0.5Hz),7.32(1H,t,J=8.0Hz),7.64(1H,dd,J=8.3,2.5Hz),8.24(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:707[(M+H)+].
元素分析:C33H35Cl2F3N6O2S・0.5H2Oとして
理論値:C,55.31;H,5.06;N,11.73.
実測値:C,55.69;H,5.28;N,11.52.
実施例10
参考例1の工程13で得た化合物を、参考例5の工程2で得た化合物の代わりに参考例17の工程2で得た化合物を用いて、実施例2の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:803[(M+H)+].
工程2:(6R)−7−(1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4,4−ジフルオロ−L−プロリル)−6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.38(1H,br),0.58(3H,br),0.93(6H,t,J=7.3Hz),1.23−1.28(3H,m),1.78(3H,s),2.32(1H,br),2.46−2.50(2H,m),2.66−2.72(2H,m),2.93−3.01(3H,m),3.94−4.12(2H,m),5.13(1H,dd,J=9.6,5.1Hz),5.51(1H,s),6.76(1H,d,J=8.0Hz),6.95(1H,d,J=9.8Hz),7.16(1H,dd,J=8.0,0.5Hz),7.32(1H,t,J=8.0Hz),7.64(1H,dd,J=8.3,2.5Hz),8.24(1H,d,J=2.5Hz).
MS(ESI)m/z:707[(M+H)+].
元素分析:C33H35Cl2F3N6O2S・0.5H2Oとして
理論値:C,55.31;H,5.06;N,11.73.
実測値:C,55.49;H,5.18;N,11.47.
実施例11
参考例1の工程13で得た化合物を、参考例5の工程2で得た化合物の代わりに参考例19で得た化合物を用いて、実施例2の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:−0.01(3H,s),0.00(3H,s),0.63−0.76(2H,m),0.83(9H,s),0.88(3H,d,J=7.1Hz),0.92(3H,d,J=7.1Hz),1.23−1.30(1H,m),1.38−1.47(1H,m),1.74(3H,s),2.07−2.29(2H,m),2.52−2.62(1H,m),3.47−3.96(7H,m),4.10−4.22(1H,m),4.41−4.53(1H,m),4.92−5.04(1H,m),5.37(1H,d,J=53.0Hz),5.49(1H,s),6.70−6.74(1H,m),6.89−6.95(1H,m),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.31(1H,t,J=8.1Hz),7.62(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.23(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:915[(M+1)+].
工程2:{(6R)−7−[(4R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4−フルオロ−L−プロリル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−6−イル}メタノール
上記工程1で得た化合物(255mg,0.28mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液)(0.42ml,0.42mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=40:1(v/v)]より精製し、標記化合物(102mg,52%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.33−0.41(2H,m),0.51−0.59(2H,m),0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.78(3H,s),2.11−2.31(2H,m),2.56−2.64(1H,m),3.50−3.97(6H,m),4.09−4.18(1H,m),4.47−4.64(1H,m),4.83−4.94(1H,m),5.08−5.19(1H,m),5.37(1H,d,J=53.2Hz),5.51(1H,s),6.72−6.78(1H,m),6.93−7.00(1H,m),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,t,J=7.9Hz),7.66(1H,dq,J=8.4,1.2Hz),8.27(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:705[(M+H)+].
元素分析:C33H36Cl2F2N6O3S・0.5H2Oとして
理論値:C,55.46;H,5.22;N,11.60;F,5.32;Cl,9.92;S,4.49.
実測値:C,55.42;H,5.24;N,11.73;F,5.28;Cl,9.77;S,4.43.
実施例12
参考例1の工程13で得た化合物を、参考例5の工程2で得た化合物の代わりに参考例20で得た化合物を用いて、実施例2の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.00(3H,s),0.01(3H,s),0.67−0.75(1H,m),0.82−0.88(1H,m),0.84(9H,s),0.87−0.94(6H,m),1.26−1.36(1H,m),1.39−1.47(1H,m),1.74(3H,s),1.90−2.10(2H,m),2.56−2.65(1H,m),3.40−3.95(7H,m),4.16−4.29(1H,m),4.44−4.56(1H,m),4.99−5.12(1H,m),5.32(1H,d,J=54.2Hz),5.48(1H,s),6.69−6.74(1H,m),6.88−6.93(1H,m),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,t,J=8.1Hz),7.62(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.23(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:915[(M+H)+].
工程2:{(6S)−7−[(4R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4−フルオロ−L−プロリル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−6−イル}メタノール
上記工程1で得た化合物を、実施例11の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.25−0.40(2H,m),0.48−0.66(2H,m),0.93(3H,d,J=7.8Hz),0.94(3H,d,J=7.1Hz),1.78(3H,s),1.97−2.15(2H,m),2.64−2.69(1H,m),2.75−2.85(2H,m),3.45−3.53(1H,m),3.65−3.97(4H,m),4.20−4.30(1H,m),4.41−4.51(1H,m),5.06(1H,t,J=8.1Hz),5.34(1H,d,J=57.1Hz),5.51(1H,s),6.71−6.77(1H,m),6.91−6.98(1H,m),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,t,J=8.1Hz),7.66(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.26(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:705[(M+H)+].
元素分析:C33H36Cl2F2N6O3S・0.75H2Oとして
理論値:C,55.11;H,5.25;N,11.60;F,5.28;Cl,9.86;S,4.46.
実測値:C,55.00;H,5.14;N,11.62;F,5.27;Cl,9.75;S,4.45.
実施例13
参考例1の工程13で得た化合物を、参考例3の工程2で得た化合物の代わりに、参考例22で得た化合物を用いて、実施例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.05(6H,s),0.46−0.54(2H,m),0.88(9H,s),0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.95(3H,d,J=6.8Hz),1.03−1.10(1H,m),1.28−1.35(1H,m),1.42(9H,s),1.78(3H,s),2.17−2.36(2H,m),2.57−2.63(1H,m),3.14−3.26(2H,m),3.48−3.77(2H,m),3.84−3.99(4H,m),4.37−4.48(1H,m),4.99−5.13(1H,m),5.39(1H,d,J=52.5Hz),5.52(1H,s),6.74−6.78(1H,m),6.93−6.99(1H,m),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,t,J=8.1Hz),7.66(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.26(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:920[(M+1)]+.
工程2:tert−ブチル (6R)−7−[(4R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4−フルオロ−L−プロリル]−6−(ヒドロキシメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−4−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、実施例11の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.43−0.53(2H,m),0.92(3H,d,J=5.1Hz),0.96(3H,d,J=6.8Hz),1.01−1.08(1H,m),1.29−1.34(1H,m),1.42(9H,s),1.78(3H,s),2.17−2.31(2H,m),2.56−2.61(1H,m),3.17−3.24(1H,m),3.46−3.54(2H,m),3.56−3.62(1H,m),3.70−3.77(1H,m),3.84−4.01(2H,m),4.32−4.36(1H,m),4.64−4.70(1H,m),5.09−5.15(1H,m),5.38(1H,d,J=51.3Hz),5.51(1H,s),6.72−6.79(1H,m),6.93−6.99(1H,m),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.31−7.38(1H,m),7.62−7.68(1H,m),8.24−8.29(1H,m).
MS(ESI)m/z:805[(M+1)]+.
工程3:(6R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−7−[(4R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4−フルオロ−L−プロリル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸
上記工程2で得た化合物(100mg,0.12mmol)をアセトニトリル(1.5ml)と水(1.5ml)の混合溶媒に溶解し、ヨードベンゼンジアセテート(88mg,0.26mmol)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(20mg,0.12mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(4ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=40:1〜10:1(v/v)]より精製し、標記化合物(58mg,59%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.49−0.61(2H,m),0.92(3H,d,J=7.1Hz),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.07−1.16(1H,m),1.27−1.34(1H,m),1.39(9H,s),1.78(3H,s),2.07−2.20(2H,m),2.59−2.65(1H,m),3.16−3.22(1H,m),3.33−3.41(1H,m),3.74(1H,dd,J=36.4,11.0Hz),3.87−4.04(2H,m),4.35−4.48(1H,m),4.67−4.74(1H,m),5.03−5.10(1H,m),5.35(1H,d,J=53.0Hz),5.51(1H,s),6.74−6.78(1H,m),6.93−6.99(1H,m),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,t,J=8.1Hz),7.66(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:819[(M+1)]+.
工程4:(6R)−7−[(4R)−1−{[(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−イル]カルボニル}−4−フルオロ−L−プロリル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸 2塩酸塩
上記工程3で得た化合物を、参考例3の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.85−0.90(1H,m),0.92(3H,d,J=6.8Hz),0.98−1.02(1H,m),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.10−1.19(2H,m),2.00(3H,s),2.17−2.23(1H,m),2.26−2.33(1H,m),2.61−2.68(1H,m),3.29−3.35(2H,m),3.68−3.74(1H,m),3.77−3.86(1H,m),4.02(1H,dd,J=19.8,13.4Hz),5.17−5.31(2H,m),5.42(1H,d,J=53.5Hz),5.52−5.56(1H,m),5.93(1H,s),6.83−6.90(1H,m),7.11−7.17(1H,m),7.27(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,t,J=7.9Hz),7.68(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.29(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:719[(M+1)]+.
参考例1の工程13で得た化合物および参考例23で得た化合物を用いて、上記実施例13と同様に反応させ、下表化合物を得た。
実施例1の工程2で得た化合物(340mg,0.503mmol)および37%パラホルムアルデヒド水溶液(0.41ml,5.05mmol)の1,4−ジオキサン(10ml)溶液に、室温にてトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(267mg,1.26mmol)を加え17時間攪拌した。飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=50:1(v/v))にて精製し、標記化合物(309mg、89%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,d6−DMSO,100oC)δ:0.43−0.48(2H,m),0.56−0.62(2H,m),0.93(6H,d,J=7.1Hz),1.77(3H,s),2.03−2.18(1H,m),3.30(3H,s),2.60−2.67(2H,m),2.73−2.78(2H,m),3.34(2H,brs),3.54(2H,brs),3.68−3.78(1H,m),3.80−3.95(1H,m),5.04(1H,t,J=7.8Hz),5.34(1H,d,J=53.0Hz),5.50(1H,s),6.75(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,d,J=9.0Hz),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.64(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),8.25(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z:689[(M+1)]+.
実施例2の工程2で得た化合物あるいは、実施例3の工程2で得た化合物を用いて、上記実施例15と同様に反応させ、下表化合物を得た。
氷冷下、シアン化カリウム(10.7g,161mmol)の濃アンモニア水溶液(100ml)に、塩化アンモニウム(6.88g,129mmol)および1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノン(10.0g,64.3mmol)のメタノール(200ml)溶液を加え、室温に戻しながら3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。氷冷下、得られた残さに濃塩酸(100ml)を加えた後、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン共沸し、得られた残さのエタノール(100ml)溶液に、氷冷下、塩化チオニル(10ml)を滴下した。3時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さをジクロロメタンで希釈後、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(7.24g,49%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.70(3H,s),1.98(2H,brs),4.19(2H,q,J=7.1Hz),7.30(1H,d,J=8.3Hz),7.85(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.56(1H,d,J=2.4Hz).
工程2:エチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパナート
上記工程1で得た化合物(1.00g,4.37mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、トリエチルアミン(1.22ml,8.75mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(1.12ml,4.81mmol)を加え、18時間加熱還流した。更に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.51ml,2.19mmol)を加え、18時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:18(v/v)]にて精製し、標記化合物(1.20g,84%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=7.2Hz),1.38(9H,brs),1.99(3H,s),4.08−4.26(2H,m),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.74(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.47(1H,d,J=2.7Hz)
工程3:tert−ブチル [1−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバマート
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(1.43g,34.7mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に、上記工程2で得た化合物(5.70g,17.3mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を滴下し、同温で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に1規定水酸化ナトリウム水(6ml)を加え、析出した不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをジメチルスルホキシド(100ml)に溶解し、室温でトリエチルアミン(60ml)および三酸化硫黄ピリジン錯体(5.52g,34.7mmol)を加え、2時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(2.77g,56%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.79(3H,s),5.73(1H,brs),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.42(1H,s),9.34(1H,s).
工程4:tert−ブチル [2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバマート
氷冷下、4−クロロ−3−フルオロフェニルマグネシウムブロミド(0.5Mテトラヒドロフラン溶液)(100ml,50.0mmol)に、上記工程3で得た化合物(6.47g,22.7mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さにn−ヘキサン/酢酸エチルからなる混合溶媒を加え、生じた沈殿をろ取、乾燥させ、標記化合物(7.92g,84%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(9H,brs),1.56(3H,brs),5.08(2H,brs),6.86(1H,brs),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.31−7.35(2H,m),7.68(1H,d,J=7.3Hz),8.44(1H,s).
MS(API)m/z:415[(M+1)+].
工程5:tert−ブチル [2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバマート
氷冷下、上記工程4で得た化合物(1.14g,2.75mmol)のジメチルスルホキシド(8ml)溶液に、無水酢酸(2.3ml,24.7mmol)を加え、徐々に室温に戻しながら18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、6%過塩素酸ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(1.10g,97%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(9H,s),2.03(3H,s),6.28(1H,brs),7.26−7.37(3H,m),7.49(1H,d,J=9.5Hz),7.71(1H,d,J=6.3Hz),8.45(1H,s).
工程6:2−アミノ−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1−オン
氷冷下、4規定塩酸/ジオキサン溶液(5ml)に、上記工程5で得た化合物(1.23g,2.55mmol)のジオキサン(1ml)溶液を加え、徐々に昇温し、室温にて2時間撹拌した。反応液を水で希釈し、n−ヘキサン/酢酸エチルからなる混合溶媒で洗浄後、水層へ15%水酸化ナトリウム水を加えアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(0.75g,95%)を淡黄色固体として得た。
MS(API)m/z:313[(M+1)+].
工程7:2−クロロ−5−[4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル]ピリジン
上記工程6で得た化合物(2.99g,9.55mmol)のジオキサン(60ml)溶液に、モレキュラーシーブ4A(4.5g)、スルファミド(2.75g,28.6mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.45g,9.52mmol)を加え、95℃にて18時間加熱撹拌した。スルファミド(2.75g,28.6mmol)を更に加え、24時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残さにジイソプロピルエーテル/酢酸エチルからなる混合溶媒を加え、生じた沈殿をろ取、乾燥し、標記化合物(2.86g,80%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.25(3H,s),7.29−7.47(3H,m),7.59(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.68(1H,dd,J=8.5,2.9Hz),8.53(1H,d,J=2.9Hz).
工程8:2−クロロ−5−[(3R*,4S*)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−3−イル]ピリジン
氷冷下、上記工程7で得た化合物(7.13g,19.1mmol)のエタノール(63ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.00g,26.4mmol)を徐々に加え、同温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2(v/v)]にて精製し、標記化合物(4.36g,59%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.85(3H,s),3.23−3.32(4H,m),4.92(1H,d,J=5.6Hz),6.74−6.76(1H,m),6.80−6.83(1H,m),7.23−7.26(2H,m),7.55−7.60(1H,m),7.94−7.95(1H,m).
工程9:(1R*,2S*)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程8で得た化合物(4.15g,11.0mmol)のジオキサン(80ml)溶液に、エチレンジアミン(7.40ml,111mmol)を加え、100℃にて18時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをクロロホルムで希釈、1規定水酸化ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=93:7(v/v)]にて精製し、標記化合物(3.35g,97%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.54(3H,s),1.58(4H,brs),4.08(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.96(1H,dd,J=10.3,2.0Hz),7.21(1H,t,J=7.9Hz),7.23(1H,dd,J=8.3,0.7Hz),7.59(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.36(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
MS(ESI)m/z:314[(M+1)+].
工程10:(1R,2S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程9で得た化合物(12.6g,40.0mmol)のエタノール(200ml)溶液に、L−(+)−酒石酸(6.3g,42.0mmol)を加え、110℃で30分間加熱還流した。水(8ml)を加え、さらに10分間過熱還流した後に室温に戻し一晩放置後、析出した固体をろ取した。得られた固体に5規定水酸化ナトリウム水を加え、液性をアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物(5.68g,45%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.54(3H,s),1.56(4H,brs),4.08(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.96(1H,dd,J=10.4,2.1Hz),7.20−7.24(2H,m),7.59(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.36(1H,dd,J=2.7,0.7Hz).
MS(ESI)m/z:314[(M+1)+].
[α]D=+55.5°(C=1.00,クロロホルム,20℃).
工程11:(4S,5R)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
上記工程10で得た化合物(1.93g,6.14mmol)のエタノール(30ml)溶液に、二硫化炭素(0.58ml,9.21mmol)を室温で加え、20時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=40:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(1.94g,89%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.94(3H,s),5.00(1H,s),6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.68(1H,brs),6.75(1H,dd,J=9.5,2.0Hz),7.10(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,t,J=7.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.01(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:356[(M+1)+].
工程12:エチル (5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程11で得た化合物(1.94g,5.45mmol)のエタノール(20ml)溶液に、エチル 2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタナート(1.36g,7.09mmol)を室温で加え、16時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。得られた残さを酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(2.06g,76%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.83(3H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.10(1H,s),6.51−6.62(2H,m),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,t,J=7.7Hz),7.51−7.55(1H,m),8.20−8.22(1H,m).
MS(ESI)m/z:494[(M+1)+].
工程13:(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程12で得た化合物(2.06g,4.17mmol)のエタノール(30ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水(6ml)を加え、60℃にて16時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残さを水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。氷冷下、水層に1規定塩酸水を徐々に加え、液性を酸性とした後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さにジエチルエーテル/n−ヘキサンからなる混合溶媒を加え、生じた析出物をろ取、乾燥し、標記化合物(1.51g,87%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.79(3H,d,J=7.1Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.73(3H,s),3.32−3.40(1H,m),5.71(1H,s),6.38−6.48(1H,m),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.34−7.46(2H,m),7.66(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.25(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:466[(M+1)+].
[α]D=+120.5°(C=1.00,メタノール,25℃).
参考例2
1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸(23.5g,100mmol),エチル N−ベンジルグリシナート(19.3g,100mmol)のジクロロメタン(235ml)溶液に氷冷下、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(21.0g,110mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.70g,20mmol)を加え室温にて24時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(35.7g,87%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(2H,br),1.22(3H,t,J=7.4Hz),1.25(2H,br),1.66(2H,s),3.91(1H,br),4.12(2H,q,J=7.4Hz),4.91(2H,brs),5.36(2H,brs),7.19−7.31(10H,m).
工程2:7−ベンジル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
上記工程1で得た化合物(35.5g,86.5mmol)のエタノール(700ml)溶液に、5%パラジウム炭素(3.6g)を加え水素雰囲気下、2時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(20g,100%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.93−1.00(2H,m),1.55−1.59(2H,m),3.91(2H,s),4.60(2H,s),7.25−7.37(5H,m),7.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z:231[(M+H)+].
工程3:7−ベンジル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程2で得た化合物(20g,86.8mmol)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に,氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体(0.93Mテトラヒドロフラン溶液)(375ml,0.35mol)を加え,次いで19時間加熱還流した。氷冷下、反応混合液にメタノール(130ml)を加え60分間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さにエタノール(450ml)、水(150ml)およびトリエチルアミン(150ml)を加え、2時間加熱還流後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=10:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(10.4g,59%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.41−0.44(2H,m),0.57−0.60(2H,m),1.49(1H,br),2.22(2H,s),2.45(2H,brs),2.97(2H,t,J=4.9Hz),3.50(2H,s),7.22−7.32(5H,m).
工程4:7−ベンジル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程3で得た化合物(10.3g,50.9mmol)およびトリエチルアミン(17ml,122mmol)のジクロロメタン(200ml)溶液に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸(8.50ml,61.1mmol)を滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物(15.5g,100%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:299[(M+H)+].
工程5:4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
上記工程4で得た化合物(15.5g,51mmol)のエタノール(250ml)溶液に,1規定塩酸/エタノール(105ml,105mmol)および5%パラジウム炭素(3g)を加え、水素雰囲気下15時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール/ジエチルエーテルからなる混合溶媒を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(10.3g,83%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃)δ:1.18(4H,s),3.16(2H,s),3.25(2H,t,J=5.1Hz),3.89(2H,brs),9.71(2H,br).
MS(ESI)m/z:209[(M+H)+].
参考例3
(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−L−プロリン(400mg,1.71mmol)のジメチルホルムアミド(8ml)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(46mg,0.34mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(502mg,2.61mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。次いで、参考例2の工程5で得た化合物(460mg,2.05mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.45ml,2.57mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(560mg,77%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.98−1.10(4H,m),1.37(9H,s),1.95−2.09(1H,m),2.49−2.54(1H,m),3.41−3.54(3H,m),3.60−3.75(5H,m),4.73−4.80(1H,m),5.26(1H,d,J=53.7Hz).
MS(ESI)m/z:424[(M+H)+].
工程2:7−[(4R)−4−フルオロ−L−プロリル]−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物(560mg,1.32mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮後、飽和重曹水(30ml)を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物(380mg,89%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.98−1.11(4H,m),2.00−2.07(1H,m),2.10−2.16(1H,m),2.68−2.77(1H,m),3.04−3.14(1H,m),3.51(2H,s),3.63−3.78(4H,m),4.05−4.13(1H,m),5.23(1H,d,J=53.5Hz).
MS(ESI)m/z:324[(M+H)+].
参考例4
氷冷下、メチル N−ベンジル−L−アラニナート(5.20g,26.9mmol)および1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸(6.30g,26.7mmol)のジクロロメタン(150ml)溶液にN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(6.0g,29.0mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、不溶物をろ去した後、ろ液を1規定塩酸水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3(v/v)]にて精製し、標記化合物(7.80g,71%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,70℃)δ:1.03−1.11(2H,m),1.37(3H,d,J=7.1Hz),1.43−1.47(2H,m),3.72(3H,s),4.48(1H,brs),4.61(1H,d,J=16.6Hz),4.91(1H,d,J=16.6Hz),4.99(2H,s),5.20(1H,brs),7.20−7.34(10H,m).
工程2:(6S)−7−ベンジル−6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
上記工程1で得た化合物を、参考例2の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.98−1.07(2H,m),1.36(1H,m),1.47(3H,d,J=7.1Hz),1.85(1H,m),3.91(1H,q,J=7.1Hz),4.06(1H,d,J=14.9Hz),5.21(1H,d,J=14.9Hz),7.26−7.37(5H,m).
工程3:(6S)−7−ベンジル−6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程2で得た化合物を、参考例2の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.30−0.34(1H,m),0.36−0.40(1H,m),0.48−0.53(1H,m),0.55−0.61(1H,m),1.16(3H,d,J=6.3Hz),2.12(1H,d,J=11.7Hz),2.26−2.33(2H,m),2.74(1H,dd,J=13.2,9.3Hz),2.90(1H,dd,J=13.2,3.4Hz),3.15(1H,d,J=13.4Hz),4.07(1H,d,J=13.4Hz),7.20−7.34(6H,m).
工程4:(6S)−7−ベンジル−6−メチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程3で得た化合物を、参考例2の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(1H,m),0.79(1H,m),0.93(1H,m),1.21(3H,d,J=6.1Hz),1.33(1H,m),2.17(1H,d,J=12.0Hz),2.49(1H,d,J=12.0Hz),2.59(1H,m),3.16(1H,d,J=13.4Hz),3.33(1H,dd,J=13.4,9.3Hz),3.77(1H,d,J=13.4Hz),4.04(1H,d,J=13.4Hz),7.23−7.34(5H,m).
工程5:(6S)−6−メチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
上記工程4で得た化合物を、参考例2の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.95(1H,brs),1.12(1H,brs),1.27(1H,m),1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.41(1H,brs),2.90(1H,m),3.38−3.59(3H,m),4.03(1H,brs).
MS(ESI)m/z:223[(M+H)+].
参考例5
参考例2の工程5で得た化合物の代わりに参考例4の工程5で得た化合物を用い、参考例3の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.69−0.71(2H,m),1.11(3H,d,J=6.6Hz),1.28−1.32(2H,m),1.37(9H,s),1.49(1H,m),2.05(1H,m),3.49−3.68(5H,m),3.88(1H,brs),4.67−4.75(2H,m),5.27(1H,d,J=54.0Hz).
MS(ESI)m/z:460[(M+Na)+].
工程2:(6S)−7−[(4R)−4−フルオロ−L−プロリル]−6−メチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、参考例3の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.68−0.77(2H,m),1.12(3H,d,J=6.6Hz),1.28(1H,dd,J=17.0,7.1Hz),1.49(1H,dd,J=17.0,7.1Hz),2.01−2.24(2H,m),2.65−2.68(1H,m),3.00−3.14(1H,m),3.42−3.61(3H,m),3.90(1H,brs),4.08(1H,t,J=7.6Hz),4.66−4.69(1H,m),5.25(1H,dt,J=55.6,4.5Hz).
参考例6
メチル N−ベンジル−L−アラニナートの代わりにメチル N−ベンジル−D−アラニナートを用いて、参考例4の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(2H,brs),1.36(3H,d,J=7.1Hz),1.43(2H,brs),3.61(3H,s),4.48−4.52(1H,m),4.61(1H,d,J=17.4Hz),4.87(1H,d,J=17.4Hz),4.98(2H,s),5.12(1H,brs),7.20−7.32(10H,m).
MS(ESI)m/z:411[(M+H)+].
工程2:(6R)−7−ベンジル−6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
上記工程1で得た化合物を、参考例2の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.97−1.03(2H,m),1.34−1.41(2H,m),1.47(3H,d,J=7.1Hz),1.81−1.88(1H,m),4.06(1H,d,J=14.9Hz),5.19(1H,d,J=14.9Hz),6.74(1H,brs),7.25−7.37(5H,m).
工程3:(6R)−7−ベンジル−6−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程2で得た化合物を、参考例2の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.30−0.40(2H,m),0.48−0.61(2H,m),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.58(1H,brs),2.12(1H,d,J=11.5Hz),2.25−2.33(2H,m),2.73(1H,dd,J=13.1,9.3Hz),2.90(1H,dd,J=13.1,3.0Hz),3.15(1H,d,J=13.4Hz),4.08(1H,d,J=13.4Hz),7.20−7.33(5H,m).
工程4:(6R)−7−ベンジル−6−メチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程3で得た化合物を、参考例2の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.64−0.92(3H,m),1.20(3H,d,J=6.1Hz),1.30−1.36(1H,m),2.16(1H,d,J=12.0Hz),2.48(1H,d,J=12.0Hz),2.58(1H,brs),3.15(1H,d,J=13.4Hz),3.31(1H,dd,J=13.4,9.5Hz),3.76(1H,d,J=13.4Hz),4.02(1H,d,J=13.4Hz),7.23−7.33(5H,m).
工程5:(6R)−6−メチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
上記工程4で得た化合物を、参考例2の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,70℃)δ:0.93(1H,brs),1.17(1H,brs),1.24−1.30(1H,m),1.34(3H,d,J=6.3Hz),1.40(1H,brs),2.89(1H,d,J=12.0Hz),3.14(1H,brs),3.40−3.46(2H,m),4.04(1H,brs),9.84(2H,brs).
MS(ESI)m/z:223[(M+H)+].
参考例7
参考例2の工程5で得た化合物の代わりに参考例6の工程5で得た化合物を用い、参考例3の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.68−0.71(2H,m),1.09(3H,brs),1.28−1.31(2H,m),1.36(9H,s),1.47(1H,m),1.95(1H,brs),3.46−3.68(5H,m),3.91(1H,brs),4.69−4.71(2H,m),5.23(1H,d,J=54.6Hz).
工程2:(6R)−7−[(4R)−4−フルオロ−L−プロリル]−6−メチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、参考例3の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.67−0.73(1H,m),0.86(1H,brs),1.12(3H,d,J=5.9Hz),1.28(1H,dt,J=12.4,5.0Hz),1.49(1H,dt,J=12.4,5.2Hz),1.94−2.22(2H,m),2.65−2.68(1H,m),3.13(1H,ddd,J=32.5,13.0,4.2Hz),3.43−3.61(3H,m),3.92(1H,brs),4.04−4.06(1H,m),4.65(1H,brs),5.24(1H,dt,J=55.6,4.6Hz).
参考例8
メチル N−ベンジル−L−アラニナートの代わりにメチル(2S)−2−(ベンジルアミノ)ブタナートを用いて、参考例4の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.70(3H,t,J=7.4Hz),0.83−0.89(1H,m),1.00−1.06(1H,m),1.09−1.16(1H,m),1.30−1.37(1H,m),1.58−1.68(1H,m),1.83−1.92(1H,m),2.87−2.92(1H,m),3.48(3H,s),4.50−4.56(1H,m),4.64(1H,d,J=15.9Hz),5.00(2H,q,J=12.1Hz),7.17−7.33(10H,m),7.76(1H,brs).
MS(ESI)m/z:425[(M+H)+].
工程2:(6S)−7−ベンジル−6−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
上記工程1で得た化合物を、参考例2の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.93−0.98(2H,m),0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.35−1.40(1H,m),1.79−1.86(1H,m),1.91−1.97(2H,m),3.90(1H,t,J=5.4Hz),3.94(1H,d,J=14.9Hz),5.35(1H,d,J=14.9Hz),7.25−7.36(5H,m),7.39(1H,brs).
MS(ESI)m/z:259[(M+H)+].
工程3:(6S)−7−ベンジル−6−エチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程2で得た化合物を、参考例2の工程3と同様に反応させた後、得られた化合物を参考例2の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.65−0.70(1H,m),0.85−0.90(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.18−1.23(1H,m),1.46−1.53(1H,m),1.66−1.75(1H,m),2.31−2.36(1H,m),2.38−2.45(2H,m),3.32(1H,d,J=13.9Hz),3.40−3.47(1H,m),3.84(1H,d,J=11.7Hz),3.97(1H,d,J=13.9Hz),7.18−7.23(1H,m),7.27−7.31(4H,m).
MS(ESI)m/z:327[(M+H)+].
工程4:(6S)−6−エチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
上記工程3で得た化合物を、参考例2の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.89−0.94(1H,m),0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.16−1.21(1H,m),1.25−1.31(1H,m),1.41−1.48(1H,m),1.66−1.74(1H,m),1.77−1.85(1H,m),2.86(1H,d,J=12.9Hz),3.24−3.32(1H,m),3.37−3.44(1H,m),3.45(1H,d,J=12.9Hz),4.06−4.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:237[(M+H)+].
参考例9
氷冷下、(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−L−プロリン(520mg,2.23mmol)のジクロロメタン(8ml)溶液に、1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(0.35ml,2.68mmol)を加えた。同温度にて1時間撹拌した後、参考例8の工程4で得た化合物(730mg,2.68mmol)およびトリエチルアミン(0.78ml,5.58mmol)を加え、室温にてさらに3時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(780mg,77%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.67−0.73(2H,m),0.83−0.88(3H,m),1.29−1.33(1H,m),1.39(9H,s),1.45−1.52(3H,m),2.07−2.17(1H,m),2.43−2.47(1H,m),3.36−3.77(6H,m),4.40−4.55(1H,m),4.70−4.86(1H,m),5.30(1H,d,J=54.9Hz).
MS(ESI)m/z:452[(M+H)+].
工程2:(6S)−6−エチル−7−[(4R)−4−フルオロ−L−プロリル]−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、参考例3の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.66−0.75(2H,m),0.83(3H,t,J=7.2Hz),1.24−1.31(1H,m),1.43−1.53(3H,m),1.96−2.08(1H,m),2.16−2.32(1H,m),2.67−2.74(1H,m),2.91−2.99(1H,m),3.38−3.57(4H,m),4.05−4.16(1H,m),4.43−4.53(1H,m),5.24(1H,d,J=56.1Hz).
MS(ESI)m/z:352[(M+H)+].
参考例10
メチル N−ベンジル−L−アラニナートの代わりにメチル(2R)−2−(ベンジルアミノ)ブタナートを用いて、参考例4の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.71(3H,t,J=7.4Hz),0.85−0.90(1H,m),1.02−1.08(1H,m),1.11−1.16(1H,m),1.32−1.38(1H,m),1.59−1.68(1H,m),1.84−1.93(1H,m),3.49(3H,s),4.30−4.38(1H,m),4.49−4.57(1H,m),4.65(1H,d,J=16.1Hz),5.01(2H,q,J=12.2Hz),7.18−7.34(10H,m),7.77(1H,brs).
MS(ESI)m/z:425[(M+H)+].
工程2:(6R)−7−ベンジル−6−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
上記工程1で得た化合物を、参考例2の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.93−0.98(2H,m),0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.35−1.40(1H,m),1.80−1.86(1H,m),1.91−1.98(2H,m),3.89(1H,t,J=5.2Hz),3.94(1H,d,J=14.9Hz),5.35(1H,d,J=14.9Hz),7.25−7.35(5H,m),7.51(1H,brs).
MS(ESI)m/z:259[(M+1)+].
工程3:(6R)−7−ベンジル−6−エチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程2で得た化合物を、参考例2の工程3と同様に反応させた後、得られた化合物を参考例2の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.65−0.70(1H,m),0.85−0.90(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.18−1.23(1H,m),1.46−1.53(1H,m),1.66−1.75(1H,m),2.31−2.36(1H,m),2.38−2.45(2H,m),3.32(1H,d,J=13.9Hz),3.40−3.47(1H,m),3.84(1H,d,J=11.7Hz),3.97(1H,d,J=13.9Hz),7.18−7.23(1H,m),7.27−7.31(4H,m).
MS(ESI)m/z:327[(M+H)+].
工程4:(6R)−6−エチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
上記工程3で得た化合物を、参考例2の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,70℃)δ:0.89−0.94(1H,m),0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.16−1.21(1H,m),1.25−1.31(1H,m),1.41−1.48(1H,m),1.66−1.74(1H,m),1.77−1.85(1H,m),2.86(1H,d,J=12.9Hz),3.24−3.32(1H,m),3.37−3.44(1H,m),3.45(1H,d,J=12.9Hz),4.06−4.14(1H,m).
MS(ESI)m/z:237[(M+H)+].
参考例11
参考例8の工程4で得た化合物の代わりに参考例10の工程4で得た化合物を用い、参考例9の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.69−0.73(1H,m),0.76−0.84(2H,m),0.93−0.98(1H,m),1.30−1.38(3H,m),1.39(9H,s),1.44−1.51(2H,m),1.85−2.08(2H,m),3.25−3.61(4H,m),3.66−3.77(1H,m),4.00−4.07(1H,m),4.58−4.80(2H,m),5.25(1H,d,J=51.3Hz).
MS(ESI)m/z:474[(M+Na)+].
工程2:(6R)−6−エチル−7−[(4R)−4−フルオロ−L−プロリル]−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、参考例3の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.65−0.72(1H,m),0.79−0.85(3H,m),1.24−1.32(1H,m),1.42−1.55(4H,m),1.89−2.05(1H,m),2.12−2.20(1H,m),2.64−2.69(1H,m),2.91(1H,t,J=12.5Hz),3.07−3.20(1H,m),3.38−3.58(3H,m),3.97−4.09(1H,m),4.51−4.64(1H,m),5.23(1H,d,J=55.7Hz).
MS(ESI)m/z:352[(M+H)+].
参考例12
ベンジル(1−ホルミルシクロプロピル)カルバマート(3.0g,13.7mmol)のジクロロメタン(200ml)溶液に、メチル D−ロイシナート塩酸塩(2.73g,15.1mmol)、塩化亜鉛(2.8g,20.5mmol)、およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(9.16g,41.1mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(2.24g,47%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.62−0.94(4H,m),0.88(3H,d,J=6.6Hz),0.91(3H,d,J=6.6Hz),1.37−1.66(2H,m),1.70−1.77(1H,m),2.46(1H,d,J=12.9Hz),2.82(1H,d,J=12.9Hz),3.24(1H,t,J=7.4Hz),3.68(3H,s),5.08(1H,brs),5.11(2H,s),7.22−7.42(5H,m).
工程2:メチル N−[(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロプロピル)メチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシナート
上記工程1で得た化合物を、参考例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.64−0.76(1H,m),0.78−0.97(2H,m),0.87(3H,d,J=6.6Hz),0.90(3H,d,J=6.6Hz),1.32−1.40(1H,m),1.41(9H,s),1.42−1.67(1H,m),1.72−1.89(2H,m),3.00−3.19(1H,m),3.39−3.72(1H,m),3.73(3H,s),3.74−4.18(1H,m),5.03(1H,d,J=11.7Hz),5.13(1H,d,J=11.7Hz),5.92−6.08(1H,m),7.25−7.41(5H,m).
工程3:ベンジル [1−({(tert−ブトキシカルボニル)[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]アミノ}メチル)シクロプロピル]カルバマート
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(0.50g,12.2mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に、上記工程2で得た化合物(1.95g,4.35mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下し、同温で1時間撹拌した。水および10%クエン酸水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3(v/v)]にて精製し、標記化合物(1.26g,64%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69−1.01(10H,m),1.35−1.43(1H,m),1.44(9H,s),1.45−1.53(1H,m),1.56−1.63(2H,m),3.09−4.00(5H,m),4.98−5.13(2H,m),5.60(1H,brs),7.24−7.38(5H,m).
工程4:4−ベンジル 7−tert−ブチル(6R)−6−イソブチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4,7−ジカルボキシラート
上記工程3で得た化合物(1.26g,3.00mmol)のトルエン(100ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(1.57g,5.99mmol)およびアゾジカンルボン酸ジイソプロピル(0.93ml,4.49mmol)を加え、徐々に室温に戻しながら18時間撹拌した。更に、トリフェニルホスフィン(1.57g,5.99mmol)およびアゾジカンルボン酸ジイソプロピル(0.93ml,4.49mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(0.57g,47%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,60℃)δ:0.45−0.54(1H,m),0.61−0.71(1H,m),0.85(3H,d,J=6.6Hz),0.86(3H,d,J=6.6Hz),0.96−1.05(1H,m),1.21−1.62(13H,m),3.11−3.26(2H,m),3.42(1H,d,J=14.0Hz),3.99(1H,d,J=14.0Hz),4.19(1H,s),5.12(2H,s),7.23−7.39(5H,m).
工程5:ベンジル(6R)−6−イソブチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシラート塩酸塩
上記工程4で得た化合物(0.57g,1.42mmol)のジオキサン(10ml)溶液に、氷冷下4規定塩酸/ジオキサン(8ml)を加え、徐々に室温に戻しながら24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物を無色固体として得た。
参考例13
参考例8の工程4で得た化合物の代わりに参考例12の工程5で得た化合物を用い、参考例9の工程1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.44−0.59(1H,m),0.76−0.96(7H,m),1.04−1.58(15H,m),1.65−2.23(1H,m),2.86−3.09(2H,m),3.17(1H,d,J=11.2Hz),3.34−3.80(3H,m),4.01(1H,d,J=13.2Hz),4.45−4.82(1H,m),5.03−5.39(1H,m),5.11(2H,s),7.28−7.45(5H,m).
工程2:tert−ブチル (2S,4R)−4−フルオロ−2−{[(6R)−6−イソブチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]カルボニル}ピロリジン−1−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物(0.65g,1.25mmol)のエタノール(20ml)溶液に、5%パラジウム炭素(0.10g)を加え水素雰囲気下、室温で18時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、ジイイソプロピルアミン(1.3ml,7.52mmol)を加え、氷冷下無水トリフルオロ酢酸(0.53ml,3.76mmol)を加えた。徐々に室温に戻しながら2時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、10%クエン酸水、および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをジクロロメタン(20ml)に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残さをクロロホルムで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル:エタノール=4:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(0.28g,59%)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z:380[(M+H)+].
参考例14
氷冷下、4,9−ジアザジスピロ[2.2.2.2]デカン−5,10−ジオン(1.70g,10.4mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1.02Mテトラヒドロフラン溶液)(41ml,41.6mmol)を滴下した後、18時間半加熱還流した。氷冷下、反応混合液にメタノール(50ml)を加え60分間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さにエタノール(50ml)、水(25ml)およびトリエチルアミン(25ml)を加え、4時間加熱還流後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(4.3ml,31.2mmol)および二炭酸ジ‐tert−ブチル(6.80g,31.2mmol)を加え、室温にて14時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のクロロホルム(20ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(20ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残さに4規定塩酸/ジオキサン(50ml)を加え、2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残さにジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(2.00g,91%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.02(4H,t,J=6.5Hz),1.24(4H,t,J=6.3Hz),3.41(4H,s),10.30(2H,s).
MS(ESI)m/z:212[(M+H)+].
参考例15
氷冷下、(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−L−プロリン(466mg,2.00mmol)および参考例14で得た化合物(422mg,2.00mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.15ml,6.60mmol)および(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.14g,2.20mmol)を加えた。室温にて19時間撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残さをジクロロメタン(10ml)に溶解しトリエチルアミン(0.56ml,4.00mmol)を加え、氷冷後、無水トリフルオロ酢酸(0.28ml,2.00mmol)を加えた。室温にて7時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(349mg,39%)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:1.15−1.33(18H,m),2.04(1H,dt,J=35.5,7.0Hz),2.53(1H,s),3.59−3.69(5H,m),4.97(1H,s),5.31(1H,d,J=54.2Hz).
MS(ESI)m/z:472[(M+Na)+].
工程2:4−[(4R)−4−フルオロ−L−プロリル]−9−(トリフルオロアセチル)−4,9−ジアザジスピロ[2.2.2.2]デカン
上記工程1で得た化合物を、参考例3の工程2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08−1.23(8H,m),2.13(1H,s),2.63(1H,s),3.67−3.73(5H,m),5.16(1H,s),5.41(1H,d,J=53.5Hz),5.91(2H,s).
MS(ESI)m/z:350[(M+H)+].
参考例16
(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−L−プロリンの代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−4,4−ジフルオロ−L−プロリンを、また参考例2の工程5で得た化合物の代わりに参考例4の工程5で得た化合物を用い、参考例3の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃)δ:0.72(2H,brs),1.11(3H,brs),1.25−1.29(2H,m),1.38(9H,s),1.48(1H,brs),2.21−2.33(1H,m),2.87(1H,brs),3.02−3.10(2H,m),3.54(2H,brs),3.65−3.75(1H,m),3.79−3.87(1H,m),4.64(1H,brs).
MS(ESI)m/z:456[(M+H)+].
工程2:(6S)−7−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)−6−メチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、参考例3の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃)δ:0.70−0.74(2H,m),1.11(3H,d,J=6.6Hz),1.23−1.29(1H,m),1.45−1.51(1H,m),2.32−2.45(2H,m),2.92−3.08(2H,m),3.16−3.26(1H,m),3.56(3H,brs),3.88(1H,brs),4.02−4.07(1H,m),4.64(1H,brs).
MS(ESI)m/z:356[(M+H)+].
参考例17
(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−L−プロリンの代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−4,4−ジフルオロ−L−プロリンを、また参考例2の工程5で得た化合物の代わりに参考例6の工程5で得た化合物を用い、参考例3の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.72(2H,brs),1.11(3H,brs),1.25−1.31(2H,m),1.38(9H,s),1.46−1.52(2H,m),2.07(1H,brs),2.82−2.92(1H,m),3.53(2H,brs),3.64−3.86(3H,m),4.82(1H,brs).
MS(ESI)m/z:478[(M+Na)+].
工程2:(6R)−7−(4,4−ジフルオロ−L−プロリル)−6−メチル−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程1で得た化合物を、参考例3の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,100℃)δ:0.66−0.83(2H,m),1.10(3H,d,J=6.5Hz),1.22−1.28(1H,m),1.44−1.51(1H,m),2.23−2.46(2H,m),2.92−3.01(2H,m),3.22−3.26(1H,m),3.43−3.60(3H,m),4.14(1H,brs),4.61(1H,brs).
MS(ESI)m/z:356[(M+H)+].
参考例18
メチル O−tert−ブチル−L−セリナート塩酸塩(12.0g,57.0mmol)のメタノール(300ml)溶液に、トリエチルアミン(9.5ml,68.0mmol)、ベンズアルデヒド(6.37ml,63.0mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(3.23g,86.0mmol)を徐々に加えた後、室温にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水(100ml)を加え、減圧濃縮した後、残さを酢酸エチルで希釈し、析出した不溶物をろ去した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物(15.3g,100%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(9H,s),2.09(1H,brs),3.44(1H,t,J=5.0Hz),3.55−3.63(2H,m),3.70−3.73(1H,m),3.72(3H,s),3.91(1H,d,J=13.2Hz),7.23−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:266[(M+H)+].
工程2:メチル N−ベンジル−N−[(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロプロピル)カルボニル]−O−tert−ブチルセリナート
メチル N−ベンジル−L−アラニナートの代わりに上記工程1で得た化合物を用いて、参考例4の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.94−0.97(2H,m),0.98(9H,s),1.16−1.24(2H,m),3.53(3H,s),3.63−3.72(2H,m),4.46−4.53(1H,m),4.60−4.70(1H,m),4.83(1H,d,J=17.3Hz),4.94−5.01(2H,m),7.16−7.35(10H,m),7.66(1H,brs).
MS(ESI)m/z:483[(M+H)+].
工程3:7−ベンジル−6−(tert−ブトキシメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
上記工程2で得た化合物を、参考例2の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,50℃)δ:0.88−0.97(2H,m),1.15(9H,s),1.36−1.41(1H,m),1.77−1.83(1H,m),3.69(2H,ddd,J=20.5,9.6,3.1Hz),3.96(1H,t,J=3.1Hz),4.07(1H,d,J=15.1Hz),5.29(1H,d,J=14.9Hz),6.64(1H,brs),7.24−7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z:261[(M−tBu)+].
工程4:7−ベンジル−6−(ヒドロキシメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
上記工程3で得た化合物(10.5g,33.0mmol)のクロロホルム(50ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(30ml)を加え室温で1時間攪拌した後、40℃にてさらに6時間加熱撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、トルエン共沸し、残さを酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=15:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(7.15g,83%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96−1.06(2H,m),1.36−1.42(1H,m),1.74−1.80(1H,m),2.98−3.05(1H,m),3.91(1H,s),3.91−4.00(1H,m),4.11(1H,d,J=15.1Hz),5.28(1H,d,J=15.1Hz),7.25−7.42(6H,m).
MS(ESI)m/z:261[(M+H)+].
工程5:7−ベンジル−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
上記工程4で得た化合物(7.15g,27.0mmol)およびトリエチルアミン(4.5ml,32.0mmol)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(660mg,5.00mmol)、tert−ブチルジメチルクロロシラン(4.90g,32.0mmol)を加えた。室温にて16時間撹拌した後、反応液に氷水(200ml)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(8.63g,85%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.05(3H,s),0.89(9H,s),0.91−1.00(2H,m),1.40−1.46(1H,m),1.74−1.81(1H,m),3.90−3.94(2H,m),4.00(1H,dd,J=11.1,3.5Hz),4.08(1H,d,J=15.1Hz),5.32(1H,d,J=15.1Hz),7.25−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:375[(M+H)+].
工程6:7−ベンジル−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程5で得た化合物を、参考例2の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.05(3H,s),0.06(3H,s),0.31−0.38(2H,m),0.51−0.59(2H,m),0.89(9H,s),2.23(1H,d,J=11.7Hz),2.30(1H,d,J=11.7Hz),2.40−2.45(1H,m),2.81(1H,dd,J=13.2,8.3Hz),3.16(1H,dd,J=13.2,3.4Hz),3.34(1H,d,J=13.9Hz),3.65(1H,dd,J=10.4,6.5Hz),3.96(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),4.10(1H,d,J=13.7Hz),7.21−7.37(5H,m)..
MS(ESI)m/z:347[(M+H)+].
工程7:7−ベンジル−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程6で得た化合物を、参考例2の工程4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.00(3H,s),0.01(3H,s),0.61−0.68(1H,m),0.84(9H,s),0.85−0.90(2H,m),1.18−1.25(1H,m),2.28(1H,d,J=11.7Hz),2.45−2.49(1H,m),2.54−2.58(1H,m),3.34−3.41(2H,m),3.50(1H,dd,J=10.3,7.8Hz),3.91(1H,dd,J=11.5,5.1Hz),3.95(1H,d,J=14.2Hz),4.03(1H,d,J=14.2Hz),7.16−7.20(1H,m),7.24−7.28(4H,m).
MS(ESI)m/z:443[(M+H)+].
工程8:6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程7で得た化合物を、参考例2の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.08(6H,s),0.76−0.80(1H,m),0.90(9H,s),0.91−0.94(1H,m),1.10−1.16(1H,m),1.36−1.42(1H,m),2.54(1H,d,J=12.9Hz),3.04−3.09(1H,m),3.22−3.29(2H,m),3.66(1H,dd,J=10.4,7.0Hz),3.74(1H,dd,J=10.5,4.9Hz),4.04−4.12(1H,m).
MS(ESI)m/z:353[(M+H)+].
工程9:tert−ブチル(2S,4R)−2−{[(6R)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]カルボニル}−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(異性体A)および tert−ブチル(2S,4R)−2−{[(6S)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]カルボニル}−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(異性体B)
参考例8の工程4で得た化合物の代わりに上記工程8で得た化合物を用い、参考例9の工程1と同様に反応させた後、生成したジアステレオ混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1(v/v)]にて分離し、標記化合物をそれぞれ無色固体として得た。
異性体A:1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.00(3H,s),0.01(3H,s),0.68−0.76(1H,m),0.84(9H,s),0.85−0.87(1H,m),1.23−1.30(1H,m),1.35(9H,s),1.40−1.45(1H,m),1.99−2.16(1H,m),2.31−2.49(1H,m),3.33−3.77(7H,m),4.12−4.28(1H,m),4.34−4.48(1H,m),4.60−4.76(1H,m),5.26(1H,d,J=52.7Hz).
MS(ESI)m/z:590[(M+Na)+].
異性体B:1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:−0.01(3H,s),0.01(3H,s),0.66−0.75(1H,m),0.83(9H,s),1.26−1.34(3H,m),1.35(9H,s),1.74−1.96(2H,m),3.27−3.73(7H,m),4.12−4.28(1H,m),4.38−4.52(1H,m),4.68−4.78(1H,m),5.20(1H,d,J=55.2Hz).
MS(ESI)m/z:590[(M+Na)+].
参考例19
参考例18の工程9で得た化合物(異性体A)を、参考例3の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.01(6H,s),0.66−0.79(2H,m),0.83(9H,s),1.20−1.31(1H,m),1.37−1.47(1H,m),1.92−2.07(1H,m),2.09−2.26(1H,m),2.80−2.92(2H,m),3.39−3.71(6H,m),3.98−4.18(1H,m),4.35−4.53(1H,m),5.22(1H,d,J=55.4Hz).
MS(ESI)m/z:468[(M+H)+].
参考例20
参考例18の工程9で得た化合物(異性体B)を、参考例3の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.01(6H,s),0.67−0.73(1H,m),0.83(9H,s),1.20−1.28(2H,m),1.38−1.47(1H,m),1.89−2.15(2H,m),2.68−2.80(1H,m),2.85−2.92(1H,m),3.08−3.18(1H,m),3.39−3.72(4H,m),4.02−4.19(2H,m),4.39−4.53(1H,m),5.21(1H,d,J=55.7Hz).
MS(ESI)m/z:468[(M+H)+].
参考例21
参考例18の工程7の得た化合物を、実施例1の工程2と同様に反応させた後、参考例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.00(6H,s),0.39−0.46(1H,m),0.60−0.70(2H,m),0.84(9H,s),0.97−1.02(1H,m),1.35(9H,s),2.16(1H,d,J=11.7Hz),2.27(1H,d,J=11.7Hz),3.08(1H,dd,J=12.9,8.3Hz),3.32(1H,d,J=14.2Hz),3.49(1H,dd,J=10.5,6.6Hz),3.79−3.88(2H,m),3.95(1H,d,J=14.2Hz),7.13−7.16(1H,m),7.21−7.27(4H,m).
MS(ESI)m/z:447[(M+1)]+.
工程2:tert−ブチル 6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシラート
上記工程1で得た化合物を、参考例2の工程5と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.06(6H,s),0.48−0.57(2H,m),0.78−0.83(1H,m),0.89(9H,s),1.14−1.20(1H,m),1.40(9H,s),2.16(1H,d,J=12.5Hz),2.62−2.68(1H,m),2.75(1H,dd,J=12.5,10.0Hz),2.96(1H,dd,J=12.5,2.0Hz),3.47(1H,dd,J=10.1,6.2Hz),3.54(1H,dd,J=10.0,5.1Hz),3.87(1H,dd,J=12.5,2.9Hz).
MS(ESI)m/z:357[(M+1)]+.
工程3:tert−ブチル (6R)−7−({(2S,4R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イルカルボニル)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシラート(異性体A)およびtert−ブチル (6S)−7−({(2S,4R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−イルカルボニル)−6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシラート(異性体B)
参考例8の工程4で得た化合物の代わりに、上記工程2で得た化合物を用い、参考例9の工程1と同様に反応させた後、参考例18の工程9と同様に、生成したジアステレオ混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、標記化合物をそれぞれ無色固体として得た。
異性体A:1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:−0.06(3H,brs),0.00(3H,s),0.46−0.52(1H,m),0.82(9H,s),0.94−1.04(1H,m),1.15−1.28(2H,m),1.36(9H,s),1.92−2.12(2H,m),2.71−2.83(1H,m),3.21−3.29(1H,m),3.42−3.64(4H,m),3.69−3.78(1H,m),4.10−4.24(1H,m),4.57−5.12(4H,m),5.28(1H,d,J=52.7Hz),7.24−7.33(5H,m).
MS(ESI)m/z:628[(M+Na)]+.
異性体B:1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:−0.01(3H,s),0.00(3H,s),0.74−0.79(1H,m),0.79−0.85(1H,m),0.82(9H,s),0.95−1.04(1H,m),1.22−1.30(1H,m),1.37(9H,s),1.80−2.01(2H,m),3.19−3.26(1H,m),3.34−3.60(4H,m),3.67−3.83(2H,m),3.98−4.13(1H,m),4.31−4.45(1H,m),4.78−4.84(1H,m),4.87−5.10(2H,m),5.21,5.28(1H,each d,J=55.2,54.2Hz),7.23−7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z:628[(M+Na)]+.
参考例22
参考例21の工程3で得た化合物(異性体A)を、参考例2の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.06(6H,s),0.49−0.59(2H,m),0.87(9H,s),1.07−1.14(1H,m),1.31−1.39(1H,m),1.42(9H,s),2.16−2.34(2H,m),3.00−3.43(6H,m),3.55−3.77(2H,m),3.95−4.17(1H,m),4.29−4.38(1H,m),5.37(1H,d,J=54.4Hz).
MS(ESI)m/z:472[(M+1)]+.
参考例23
参考例21の工程3で得た化合物(異性体B)を、参考例2の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,90℃)δ:0.05(6H,s),0.51−0.58(1H,m),0.87(9H,s),1.07−1.16(1H,m),1.30−1.40(2H,m),1.43(9H,s),1.94−2.13(2H,m),3.03−3.20(3H,m),3.27−3.41(1H,m),3.45−3.56(1H,m),3.59−3.74(1H,m),3.90−4.11(2H,m),4.43−4.63(2H,m),5.39(1H,d,J=53.5Hz).
MS(ESI)m/z:472[(M+1)]+.
参考例24
メチル O−tert−ブチル−L−セリナート塩酸塩(12g,56.7mmol)をメタノール(120ml)に溶解し、酢酸(6.50ml,114mmol)、ベンズアルデヒド(6.25ml,61.8mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、75ml)を加え、室温で48時間攪拌した。反応液を濃縮、水にて希釈し氷冷下、炭酸水素ナトリウムにて中和、クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4(v/v)]にて精製し、標記化合物(7.75g,52%)を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(9H,s),2.09(1H,brs),3.44(1H,t,J=5.0Hz),3.55−3.63(2H,m),3.70−3.73(1H,m),3.72(3H,s),3.91(1H,d,J=13.2Hz),7.23−7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:266[(M+1)]+.
工程2:メチル N−ベンジル−N−[(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロプロピル)カルボニル]−O−tert−ブチル−L−セリナート
メチル N−ベンジル−L−アラニナートの代わりに、上記工程1で得た化合物を用いて、参考例4の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.94−0.98(2H,m),0.98(9H,s),1.16−1.24(2H,m),3.53(3H,s),3.63−3.72(2H,m),4.46−4.53(1H,m),4.60−4.70(1H,m),4.83(1H,d,J=17.3Hz),4.94−5.01(2H,m),7.16−7.35(10H,m),7.66(1H,brs).
MS(ESI)m/z:483[(M+1)]+.
工程3:(6S)−7−ベンジル−6−(tert−ブトキシメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
上記工程2で得た化合物を、参考例2の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88−0.97(2H,m),1.15(9H,s),1.36−1.41(1H,m),1.77−1.83(1H,m),3.69(2H,ddd,J=20.5,9.6,3.1Hz),3.96(1H,t,J=3.1Hz),4.07(1H,d,J=15.1Hz),5.29(1H,d,J=14.9Hz),6.64(1H,brs),7.24−7.34(5H,m).
MS(ESI)m/z:317[(M+1)]+.
工程4:(6R)−7−ベンジル−6−(tert−ブトキシメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程3で得た化合物を、参考例2の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.30−0.38(2H,m),0.48−0.59(2H,m),1.19(9H,s),1.62(1H,br),2.27(2H,AB type d,J=11.9Hz),2.40−2.48(1H,m),2.80(1H,dd,J=13.3,8.2Hz),3.14(1H,dd,J=7.3,3.2Hz),3.34−3.41(2H,m),3.69(1H,dd,J=9.3,4.6Hz),4.12(1H,d,J=13.7Hz),7.21−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:289[(M+1)]+.
工程5:[(6R)−7−ベンジル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−6−イル]メタノール
上記工程4で得た化合物を、参考例18の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.33−0.43(2H,m),0.52−0.61(2H,m),1.71(1H,br),2.36−2.45(3H,m),3.06(2H,d,J=6.0Hz),3.36(1H,d,J=13.7Hz),3.60(1H,dd,J=11.0,3.5Hz),3.95(1H,dd,J=11.0,4.5Hz),4.15(1H,d,J=13.7Hz),7.24−7.32(5H,m).
MS(ESI)m/z:233[(M+1)]+.
工程6:tert−ブチル (6R)−7−ベンジル−6−(ヒドロキシメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシラート
上記工程5で得た化合物を、参考例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,d6−DMSO,100oC)δ:0.44−0.49(1H,m),0.62−0.72(2H,m),1.00−1.05(1H,m),1.39(9H,s),2.18(1H,d,J=11.7Hz),2.28(1H,dd,J=11.7,1.2Hz),2.41−2.46(1H,m),3.13(1H,dd,J=13.2,8.5Hz),3.34(1H,d,J=14.0Hz),3.40−3.46(1H,m),3.66−3.72(1H,m),3.82(1H,dd,J=13.2,3.5Hz),4.02(1H,d,J=14.0Hz),4.14(1H,t,J=5.4Hz),7.16−7.30(5H,m).
MS(ESI)m/z:333[(M+1)]+.
工程7:tert−ブチル (6R)−7−ベンジル−6−(フルオロメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボキシラート
上記工程6で得た化合物(360mg,1.08mmol)のジクロロメタン(8ml)溶液を−78℃に冷却した。次いで、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.26ml,1.41mmol)を滴下、徐々に昇温し20時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液にて中和しクロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー[酢酸エチル:n−ヘキサン=1:10(v/v)]にて精製し、標記化合物(325mg,90%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,d6−DMSO,100oC)δ:0.60−0.67(2H,m),0.79−0.90(2H,m),1.40(9H,s),2.45(1H,d,J=12.7Hz),2.64(1H,d,J=12.7Hz),2.83−2.93(2H,m),3.35−3.45(1H,m),3.71(2H,d,J=3.2Hz),3.72−3.79(1H,m),4.66−4.81(1H,m),7.19−7.31(5H,m).
MS(ESI)m/z:335[(M+1)]+.
工程8:(6R)−7−ベンジル−6−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
上記工程7で得た化合物を、参考例12の工程5と同様に反応させた後、参考例2の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,d6−DMSO,100oC)δ:0.84(2H,brs),0.92(2H,br),2.55,2.76(1H,each br),2.94(2H,s),2.95−2.98(1H,m),3.72(2H,s),3.73−3.94(2H,m),4.74,4.86(1H,each br),7.20−7.31(5H,m).
工程9:(6R)−6−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
上記工程8で得た化合物を、参考例2の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,d6−DMSO,100oC)δ:1.06−1.11(4H,m),2.65−2.90(3H,m),3.37−3.65(2H,m),3.92(1H,br),5.21−5.34(1H,m),9.55(2H,br).
MS(ESI)m/z:241[(M+1)]+.
参考例25
参考例8の工程4で得た化合物の代わりに、参考例24の工程9で得た化合物を用い、参考例9の工程1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:456[(M+1)]+.
工程2:(6R)−6−(フルオロメチル)−7−[(4R)−4−フルオロ−L−プロリル]−4−(トリフルオロアセチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
上記工程1で得た化合物を、参考例12の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,d6−DMSO,100oC)δ:1.07−1.11(4H,m),2.04−2.31(1H,m),2.65−2.73(1H,m),3.13−3.23(2H,m),3.43−3.58(2H,m),3.62−3.75(2H,m),4.20−4.37(2H,m),4.57−4.78(1H,m),4.92−4.98(1H,m),5.46(1H,d,J=53.2Hz),9.77(2H,br).
MS(ESI)m/z:356[(M+1)]+.
参考例26
1,2−ビス(4−クロロフェニル)エタン−1,2−ジオンを原料に用い、参考例1の工程7と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(4H,d,J=8.8Hz),7.53(4H,d,J=8.8Hz).
工程2:3,4−ビス(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール 1,1−ジオキシド
上記工程1で得た化合物(10.0g,29.5mmol)のトルエン(200ml)懸濁溶液に、0℃にてメチルマグネシウムブロマイド(0.89Mテトラヒドロフラン溶液、43.1ml)を滴下した。室温にて1時間撹拌後、1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和重曹水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物(11.1g、定量的)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.06(3H,s),4.70(1H,s),7.30−7.48(6H,m),7.63(2H,d,J=9.0Hz).
工程3:(3S*,4R*)−3,4−ビス(4−クロロフェニル)−3−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン 1,1−ジオキシド
上記工程2で得た化合物を、参考例1の工程8と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.85(3H,s),4.63(1H,d,J=6.8Hz),4.72(1H,s),4.93(1H,d,J=6.8Hz),6.77(2H,d,J=8.5Hz),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),7.18(2H,d,J=8.5Hz).
工程4:(1R*,2S*)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程3で得た化合物を、参考例1の工程9と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(3H,s),4.08(1H,s),6.98(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.3Hz),7.25−7.28(4H,m).
工程5:(1R,2S)−1,2−ビス(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程4で得た化合物を、参考例1の工程10と同様に光学分割し、標記化合物を無色固体として得た。
[α]D=+69.2°(c.1.05,メタノール,23℃)
工程6:(4S,5R)−4,5−ビス(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
上記工程5で得た化合物を、参考例1の工程11と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.71(3H,s),4.94(1H,s),6.89(2H,dt,J=8.9,2.1Hz),6.97(2H,dt,J=8.9,2.1Hz),7.17−7.12(4H,m),8.74(1H,s),8.92(1H,s).
工程7:エチル (5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程6で得た化合物を、参考例1の工程12と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.10(3H,s),3.28−3.47(1H,m),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.57(1H,s),6.45−7.18(8H,m).
工程8:(5R,6S)−5,6−ビス(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程7で得た化合物を、参考例1の工程13と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.83(3H,d,J=7.1Hz),0.93(3H,d,J=7.1Hz),1.78(3H,s),2.99−3.67(1H,m),5.79(1H,s),6.44−7.43(8H,m).
MS(ESI)m/z:447[(M+1)]+.
参考例27
1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノンの代わりに、4’−クロロアセトフェノンを用い、参考例1の工程1と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:228[(M+1)]+.
工程2:エチル 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(4−クロロフェニル)プロパナート
上記工程1で得た化合物を、参考例1の工程2と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.37(9H,brs),1.97(3H,s),4.08−4.21(2H,m),5.92(1H,br),7.29−7.33(2H,m),7.36−7.41(2H,m).
MS(ESI)m/z:350[(M+Na)]+.
工程3:tert−ブチル [1−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバマート
上記工程2で得た化合物を、参考例1の工程3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,brs),1.81(3H,s),5.71(1H,br),7.31−7.39(4H,m),9.27(1H,s).
工程4:tert−ブチル [2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバマート
上記工程3で得た化合物を、参考例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,brs),1.55(3H,brs),5.08(2H,br),5.40(1H,br),6.80(1H,br),7.02−7.07(1H,m),7.24−7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:436[(M+Na)]+.
工程5:tert−ブチル [2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバマート
上記工程4で得た化合物を、参考例1の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(9H,brs),1.96(3H,s),6.19(1H,br),7.28−7.42(7H,m).
MS(ESI)m/z:434[(M+Na)]+.
工程6:2−アミノ−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパン−1−オン
上記工程5で得た化合物を、参考例1の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:312[(M+1)]+.
工程7:4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール 1,1−ジオキシド
上記工程6で得た化合物を、参考例1の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.06(3H,s),4.74(1H,br),7.34−7.54(7H,m).
工程8:(3S*,4R*)−4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1,2,5−チアジアゾール 1,1−ジオキシド
上記工程7で得た化合物を、参考例1の工程8と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.78(3H,s),4.93(1H,d,J=2.3Hz),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.07−7.14(3H,m),7.21(2H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,t,J=8.1Hz),7.94−7.97(2H,m).
MS(ESI)m/z:375[(M+1)]+.
工程9:(1R*,2S*)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程8で得た化合物を、参考例1の工程9と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(3H,s),1.50(4H,rbs),4.08(1H,s),6.75(1H,d,J=8.2Hz),6.94(1H,dd,J=10.5,1.3Hz),7.19(1H,t,J=7.8Hz),7.26(4H,s).
MS(ESI)m/z:313[(M+1)]+.
工程10:(1R,2S)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程9で得た化合物を、参考例1の工程10と同様に光学分割し、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:313[(M+1)]+.
[α]D=+67.4°(c=1.0,クロロホルム,25℃)
工程11:(4S,5R)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェニル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
上記工程10で得た化合物を、参考例1の工程11と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた
工程12:エチル (5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程11で得た化合物を、参考例1の工程12と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.80(3H,s),3.35−3.37(1H,m),4.25(2H,q,J=7.1Hz),5.03(1H,s),6.54(2H,brs),7.07−7.12(5H,m).
工程13:(5R,6S)−5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程12で得た化合物を、実施例1の工程13と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.91(3H,d,J=7.3Hz),0.98(3H,d,J=7.1Hz),1.18(1H,td,J=7.1,0.9Hz),1.89(3H,s),5.98(1H,s),7.20−7.38(7H,m).
参考例28
4−クロロ−3−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用い、参考例1の工程4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(9H,brs),1.57(3H,s),4.89(1H,br),5.01(1H,br),5.17(1H,br),6.74−6.81(1H,m),7.09(1H,brs),7.17−7.21(1H,m),7.28−7.36(2H,m),7.64(1H,br),8.40(1H,br).
工程2:tert−ブチル [2−(4−クロロフェニル)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバマート
上記工程1で得た化合物を、実施例1の工程5と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(9H,brs),2.04(3H,s),6.45(1H,br),7.28−7.35(3H,m),7.54(2H,d,J=7.6Hz),7.71(1H,br),8.46(1H,s).
工程3:2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1−オン
上記工程2で得た化合物を、実施例1の工程6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:295[(M+1)]+.
工程4:2−クロロ−5−[4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール−3−イル]ピリジン
上記工程3で得た化合物を、実施例1の工程7と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.07(3H,s),7.53−7.62(3H,m),7.72−7.80(3H,m),8.53(1H,d,J=2.2Hz),9.11(1H,br).
MS(ESI)m/z:356[(M+H)]+.
工程5:(3S*,4R*)−2−クロロ−5−[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−3−イル]ピリジン
上記工程4で得た化合物を、実施例1の工程8と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.77(3H,s),4.95(1H,d,J=5.0Hz),7.09(2H,d,J=8.2Hz),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.48−7.50(1H,m),7.95(1H,d,J=5.0Hz),8.01−8.06(2H,m).
MS(ESI)m/z:358[(M+1)]+.
工程6:(1R*,2S*)−1−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程5で得た化合物を、実施例1の工程9と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52(3H,s),1.58(4H,brs),4.08(1H,s),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.17−7.22(3H,m),7.57(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.33(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:296[(M+1)]+.
工程7:(1R,2S)−1−(4−クロロフェニル)−2−(6−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,2−ジアミン
上記工程6で得た化合物を、実施例1の工程10と同様に光学分割し、標記化合物を無黄色油状物質として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52(3H,s),1.58(4H,brs),4.08(1H,s),6.96(2H,d,J=8.3Hz),7.17−7.22(3H,m),7.57(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),8.33(1H,d,J=2.4Hz).
[α]D=+69.4°(c=2.0,クロロホルム,24°C)
工程8:(4S,5R)−5−(4−クロロフェニル)−4−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルイミダゾリジン−2−チオン
上記工程7で得た化合物を、実施例1の工程11と同様に反応させ、標記化合物を無固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.93(3H,s),5.02(1H,s),6.36(1H,brs),6.70(1H,brs),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.25−7.30(1H,m),7.97(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:338[(M+1)]+.
工程9:エチル (5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボキシラート
上記工程8で得た化合物を、実施例1の工程12と同様に反応させ、標記化合物を無固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.83(3H,s),3.32−3.43(1H,m),4.26(2H,q,J=7.2Hz),5.12(1H,s),6.68−6.81(2H,brm),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.09(2H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,dd,J=8.3,2.7Hz),8.20(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:476[(M+1)]+.
工程10:(5R,6S)−5−(4−クロロフェニル)−6−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−イソプロピル−6−メチル−5,6−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−2−カルボン酸
上記工程9で得た化合物を、実施例1の工程13と同様に反応させ、標記化合物を無固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.76(3H,d,J=7.1Hz),0.96(3H,d,J=7.1Hz),1.72(3H,s),5.70(1H,s),6.46−6.62(2H,m),7.15−7.29(3H,m),7.65(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),8.25(1H,s).
MS(ESI)m/z:448[(M+1)]+.
(試験例1 Mdm2/p53結合アッセイ)
蛋白質緩衝液(20mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.1% BSA)を用いて、His−p53(p53の1〜132番目のアミノ酸からなるp53部分蛋白質とヒスチジン蛋白質との融合蛋白質)およびGST−Mdm2(Mdm2の25〜108番目のアミノ酸であって、33番目のロイシン残基をグルタミン酸に変換したMdm2部分蛋白質とグルタチオントランスフェラーゼとの融合蛋白質)の蛋白質をそれぞれ6.25nM含む蛋白質希釈溶液を作成した。この蛋白質希釈溶液を、384ウェルプレート(384−well low volume NBC,Corning、カタログ番号3676)の各ウェルに8μLずつ添加した。
R=(RFU 665nm−BI−C×RFU 620nm)/RFU 620nm
BI:各蛋白質、化合物、および抗体を添加していない反応液(各緩衝液のみ)の665nmの計測値
C(補正係数)=(A−BI)/D
AおよびDは、Eu標識抗GST抗体溶液のみを添加した反応液の665nmおよび620nmの各計測値
His−p53、GST−Mdm2、試験化合物および各抗体を添加したウェルから算出したR値をR(sample)とし、His−p53、GST−Mdm2および各抗体を添加したが試験化合物を添加していないウェルから算出したR値をR(control)とし、GST−Mdm2、試験化合物および各抗体を添加したがHis−p53を添加していないウェルから算出したR値をR(background)として、下記の式からT/Cを算出し、シグモイドフィッティングを行い、Mdm2/p53結合に対するIC50値を算出した。結果を表1に示す。
結果を表20に示す。
野性型p53を有するヒト肺癌由来細胞株NCI−H460を用いて抗細胞試験を実施した。
実施例1〜6、8〜10、15、16、18〜25、27,29、31の化合物はGI50(μM)<0.4の抗細胞効果を示した。実施例7、11〜14、17、26、28、30の化合物は0.4≦GI50<2.5(μM)の抗細胞効果を示した。
(試験例3 抗腫瘍試験)
ヒト骨肉腫細胞株SJSA−1またはSJSA−1−RE(SJSA−1にp53レポーター遺伝子を組み込んだ細胞)をヌードマウス(BALB/C−nu/nu SLC、雄、日本エスエルシー)に皮下移植し、腫瘍の大きさが100〜200mm3程度に達した時点で群分けした(6匹/群)。試験化合物を0.5% メチルセルロース溶液に懸濁させ、50mg/kgで一日二回(bid)、4日間連続経口投与した。2日間休薬後にマウスを解剖し、腫瘍を摘出後、その重量を測定した。
実施例2の化合物は50<IR(%)<70、実施例3、4、6、9の化合物は70<IR(%)<100の抗腫瘍効果を示した。
(試験例4 代謝安定性試験)
100mM pH7.4 リン酸緩衝液、30mM グルコース6リン酸、10mM MgCl2・6H2O、3unit/mL グルコース6リン酸 1−デヒドロゲナーゼ、0.3−1.5mgP/mLのヒト肝ミクロソームを含む反応液100μLに3μMの試験化合物を含む100mM pH7.4 リン酸緩衝液100μLを添加し、37℃で20分間インキュベートした後、3mMのNADP+を含む100mM pH7.4 リン酸緩衝液70μLを加え、さらに37℃で30分間インキュベートすることによりミクロソーム代謝試験を実施した。化合物は、高速液体クロマトグラフ装置に接続した四重極型質量分析計を用いた内部標準法によって定量し、代謝安定性(化合物の残存率:MS%)は次式により求めた。
(ピーク面積比=試験化合物のピーク面積を内部標準物質のピーク面積で除したもの)
結果を表21に示す。
Claims (19)
- 一般式(1)
[式(1)中、
Ar1は、ハロゲン原子、シアノ基およびC1〜C6アルキル基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ar2は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
R1は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、R2とR3が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、R2およびR3がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の3〜5員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
R4は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R5は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R6は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
R7は、ハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 一般式(2)
[式(2)中、
R1は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
R2およびR3は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、R2とR3が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、R2およびR3がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の3〜5員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
R4は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R5は、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R6は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
R7は、ハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1が、C1〜C6アルキル基、1もしくは複数個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルカノイル基または水素原子である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- R4が、C1〜C6アルキル基である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R5が、C1〜C6アルキル基である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 下記式
で表される化合物。 - 下記式
で表される化合物。 - 下記式
で表される化合物。 - 下記式
で表される化合物。 - 下記式
で表される化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含むMdm2阻害剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、p53とMdm2の結合阻害剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗癌剤。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
- 癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである請求項16に記載の抗癌剤。
- 癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである請求項17に記載の癌の治療方法。
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