EA027134B1 - Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae - Google Patents

Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae Download PDF

Info

Publication number
EA027134B1
EA027134B1 EA201492188A EA201492188A EA027134B1 EA 027134 B1 EA027134 B1 EA 027134B1 EA 201492188 A EA201492188 A EA 201492188A EA 201492188 A EA201492188 A EA 201492188A EA 027134 B1 EA027134 B1 EA 027134B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
methyl
mixture
solution
Prior art date
Application number
EA201492188A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492188A1 (ru
Inventor
Виктория Александра Стедман
Карин Г. Пулленнек
Линос Лазаридес
Кэролайн Акиро
Дэвид Кеннет Дин
Эндрю Джон Китс
Дастин Скотт Сигель
Адам Джеймс Шриер
Ричард Макман
Петр Янса
Грегори Уотт
Эдриэн Джон Хайтон
Жан Ив Чива
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Селсиа Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк., Селсиа Лимитед filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201492188A1 publication Critical patent/EA201492188A1/ru
Publication of EA027134B1 publication Critical patent/EA027134B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Abstract

Предложены соединения формулы Iи их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Предложенные соединения, композиции и способы можно применять для лечения вирусных инфекций, в частности инфекций гепатита С.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно § 119(е) гл. 35 Свода Законов США по предварительной заявке на патент США под серийным номером 61/657562, поданной 8 июня 2012 г., которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
В настоящей заявке предложены новые соединения, ингибирующие вирусы, композиции, содержащие такие соединения, и терапевтические способы, включающие введение таких соединений.
Уровень техники
РНК-вирусы, включающие семейство Е1аугушбае, включают по меньшей мере три различных рода, включая пестивирусы, флавивирусы и гепацивирусы (СаЬзЬег, е! а1., 1. Сей. У!го1., 1993, 70, 37-43). В то время как пестивирусы вызывают многие экономически значимые заболевания у животных, такие как вирусная диарея крупного рогатого скота (БУНУ, ВДКРС), классическая вирусная чума свиней (С8ЕУ(ВКЧС), холера свиней) и пограничная болезнь овец (ВБУ, ПБО), их значимость в отношении заболеваний у людей изучена в меньшей степени (Моепшд, У., е! а1., Α6ν. Уи. Кез. 1992, 48, 53-98). Флавивирусы вызывают значимые заболевания у человека, такие как лихорадка денге и желтая лихорадка, а гепацивирусы вызывают инфекции вируса гепатита С у людей. Другие значимые вирусные инфекции, вызываемые семейством Е1аугутбае, включают вирус Западного Нила (АХУ, ВЗН), вирус японского энцефалита (1ЕУ, ВЯЭ), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, энцефалит долины Муррея, энцефалит Сент-Луис, вирус омской геморрагической лихорадки и вирус Зика.
Вирус гепатита С (ВГС) является лидирующей причиной хронических заболеваний печени в мире (Воуег, N. е! а1. 1. Нера!о1. 32:98-112, 2000), поэтому одной из важных задач, на которых сосредоточены современные исследования, направленные на борьбу с вирусами, является улучшение способов лечения хронических ВГС-инфекций у человека (Όΐ ВезседЬе, А.М. и Васоп, В.К., Зшепййс Атепсап, Ос!.: 80-85, (1999); Согбоп, С.Р., е! а1., 1. Меб. СЬет. 2005, 48, 1-20; Магаброиг, Б., е! а1., Хаб Кеу. Мюго. 2007, 5(6), 453-463). Обзор ряда средств лечения ВГС приведен Бутоск е! а1. в Ашпчпб СНепчзИу & СЬето!Ьегару, 11:2; 79-95 (2000). Вирологическое излечение пациентов с хронической ВГС-инфекцией труднодостижимо из-за огромных количеств вирусов, образующихся ежедневно в организме пациента с хронической инфекцией, и высокой частоты спонтанных мутаций у вируса ВГС (Хеитапп, е! а1., Зшепсе 1998, 282, 103-7; РиЫшоФ, е! а1., Нера!о1оду, 1996, 24, 1351-4; Боттдо, е! а1., Сепе 1985, 40, 1-8; Маг!е11, е! а1., 1. У!го1. 1992, 66, 3225-9).
В настоящее время существует главным образом два противовирусных соединения: рибавирин, нуклеозидный аналог, и интерферон-альфа (α) (ИФН), которые применяют для лечения хронических ВГС-инфекций у людей. Рибавирин сам по себе неэффективен для снижения уровней вирусной РНК, обладает значительной токсичностью, а также известно, что он вызывает анемию. Сообщалось, что комбинация ИФН и рибавирина позволяет эффективно контролировать хронический гепатит С (8соЦ, Б. 1., е! а1. Бгидз 2002, 62, 507-556), однако устойчивый положительный эффект наблюдается менее чем у половины пациентов, получающих такое лечение. Соответственно, существует потребность в разработке более эффективных терапевтических средств против ВГС. Макроциклический санглиферин и его производные обладают иммуномодулирующими свойствами и уникальным образом связывают циклофилины с пептидил-пролил-цис-транс-изомеразной активностью (РР1азы) (АО 97/02285; АО 98/07743; 1. Ат. СЬет. 8ос 2003, 125, 3849-3859; 1. Огд. СЬет. 2000, 65, 9255-9260; АпдеА. СЬет. 1п!. Еб. 1999, 38, 24432446). Указанные циклофилины представляют собой пептидил-пролил-цис/транс-изомеразы (ППИазы), которые регулируют свертывание белка ш νι\Ό и ингибируют вирус гепатита С (Ειπ е! а1., АО 2006/138507). Однако ни один из санглиферинов или их производных пока не доступен для противовирусной терапии у человека. Таким образом, существует насущная потребность в разработке макроциклических санглиферинов, обладающих противовирусной активностью в отношении вирусов Е1ауАшбае и, в частности, активностью против ВГС.
Краткое описание изобретения
В одном варианте реализации предложено соединение, представленное формулой I
или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров, указанного соединения, где
А представляет собой СН2;
А1 представляет собой (С1-С5)алкилен или (С2-С5)алкенилен, необязательно содержащий в качестве
- 1 027134 заместителей метил, метокси или гидрокси; или 1,4-бензилен;
А2 представляет собой 1,3-фенилен, хинолин-2,7-диил или изохинолин-3,6-диил;
Ь1 представляет собой -О-С(О)-, -Ы(СН3)С(=О)-, -ΝΙΚΊΑ-, - ΝΗ8Ο2-, -ОСН2- или -Ы(СН3)СН2;
X1 представляет собой - ОСН(СН3)-, -1МНСН(СН3)-, ^(СН3)СН2, -1МНСН2- или ^(СН3)СН(СН3);
К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(=О)-;
К3 представляет собой Н или СН3;
один из К4а и К46 представляет собой Н, а другой представляет собой СН3, СН2ОСН3 или СН2ОН; один из К5а и К56 представляет собой Н, а другой представляет собой (С1-С4)алкил, (С3С5)циклоалкил, 1-метоксиэтил, 2,2-дифторэтил, 1-фторметил, 1,1,1-трифтор-проп-2-ил, 2-фтор-проп-2ил, оксетан-3-ил или тетрагидропиран-4-ил;
К6а и К66 независимо представляют собой Н, метил, пропил, 2-(2-метил-1,3-диоксол-2-ил)этил, 3оксопропил, фторметил, 3-(2-(морфолин-4-ил)этоксиимино)бутил, гидроксиметил, трифторметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил или фторметил; или
К6а и К66 вместе образуют циклогексил, замещенный по положению 4 группой оксо, метоксиимино, метил, гидрокси или (С1-С4)алканоилокси; 3-гидроксициклопентил; пиперидинил или морфолинил, необязательно замещенный по атому азота этилом, мезилом, трет-бутоксикарбонилом; 1,1-диоксотиотетрагидропиранил; или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 несмежных атома кислорода, необязательно замещенный по одному атому углерода двумя метильными или фторметильными радикалами или одной оксогруппой;
каждый К8 независимо представляет собой Н, (Ц-СДалкил, гало(С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2С4)алкинил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, где К8 необязательно содержит в качестве заместителей -ОК, -^К9)2, -СО^К9)2 или циано;
каждый К9 независимо представляет собой Н, (Ц-СДалкил, гало(С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил;
каждый η независимо представляет собой 0, 1 или 2; и т представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5, причем арил включает моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 атомов углерода;
гетероарил включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее от 5 до 16 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8;
гетероциклоалкил включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее от 2 до 14 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8;
циклоалкил включает моноциклическое, бициклическое или полициклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов углерода.
В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения и один или большее число фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. В одном аспекте этого варианта реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или большее число дополнительных фармацевтических агентов.
В еще одном варианте реализации предложен способ лечения вирусной инфекции семейства Р1аУ1утДае, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения нуждающемуся в этом млекопитающему. В одном аспекте этого варианта реализации лечение приводит к снижению вирусной нагрузки или клиренсу вирусной РНК у пациента.
В еще одном варианте реализации предложен способ лечения вирусной инфекции СотопаутДае, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения нуждающемуся в этом млекопитающему. В одном аспекте этого варианта реализации лечение приводит к снижению вирусной нагрузки или клиренсу вирусной РНК у пациента.
Подробное описание изобретения
Определения.
Если не указано иначе, предполагается, что используемые в настоящем тексте термины и словосочетания имеют следующие значения.
Алканоил представляет собой КС(О)-; алканоилокси представляет собой КС(О)О- и алканоиламино представляет собой КС(О)МК'-; где К представляет собой алкильную группу согласно приведенному здесь определению и К' представляет собой водород или алкил.
Алкенил относится к линейной или разветвленной гидрокарбильной группе, содержащей по меньшей мере один участок ненасыщенности, т.е. двойную углерод-углеродную 8р2-связь. В некоторых вариантах реализации алкенил представляет собой С2-С20-алкенильную группу, СД-СД-алкенильную группу С2-С6-алкенильную группу. Примеры алкенильных групп включают следующие, но не ограничивающиеся ими, винил(-СН=СН2), аллил-(-СН2СН=СН2), циклопентенил-(-С5Н7) и 5-гексенил-(- 2 027134
СЩСЩСЩСЩСШСЩ).
Алкенилен относится к ненасыщенному, имеющему линейную или разветвленную цепь или циклическому углеводородному радикалу, имеющему два одновалентных радикальных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкена. Например, и алкениленовая группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 10 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Типичные алкениленовые радикалы включают 1,2этенилен-(-СН=СН-), но не ограничиваются им. Алкокси представляет собой КО-, где К представляет собой алкил в соответствии приведенным здесь определением. Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси и пропокси.
Алкилен относится к гидрокарбильной группе с линейной или разветвленной цепью. В одном варианте реализации алкил включает от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С20-алкил). В некоторых вариантах реализации алкил представляет собой С1-С10-алкиловую группу или С1-С6-алкиловую группу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, ΐ-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Алкилен относится к насыщенному, имеющему разветвленную или линейную цепь радикалу или циклическому углеводородному радикалу, включающему два одновалентных радикальных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются перечисленными, метилен-(-СН2-), этилен-(-СН2СН2-), пропилен-(-СН2СН2СН2-) и бутилен-(-СН2СН2СН2СН2-). Алкинил относится к углеводороду, содержащему обычные, вторичные или третичные атомы углерода, содержащему по меньшей мере один участок ненсыщенности, т.е., углеродуглеродную тройную δρ-связь. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С2-С20-алкинил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. С2-С12-алкинил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2-С6-алкинил). Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, ацетиленовая (-С'.=СН) и пропаргиловая (-СН2С=СН). Амино относится к -ΝΗ2.
Алкиленамино относится к аминогруппе, замещенной одной или большим числом алкильных групп. Моно(алкил)амино или (алкил)амино представляет собой ΚΝΗ-, и ди(алкил)амино или (алкил)2амино представляет собой Κ2Ν-, где каждая из групп К представляет собой алкил в соответствии с приведенным здесь определением, и группы К являются одинаковыми или разными. Примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничиваются перечисленными, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино и метилэтиламино.
Алкинилен относится к ненасыщенному, имеющему линейную или разветвленную цепь, или циклическому углеводородному радикалу, имеющему два одновалентных радикальных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкина. Например, алкиниленовая группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 10 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются перечисленными, ацетилен-(-С^С-), пропаргилен-(-СН2С^С-) и 4-пентинилен-(СН;СН;СН;С С-).
Арил относится к любому моноциклическому или бициклическому углеродному кольцу, содержащему до 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, или к ароматической системе колец, включающей от 5 до 14 атомов углерода, которая включает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную из 5- или 6-членных циклоалкильных групп. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, фенил, нафтил, тетрагидронафтил и инданил. Арилалкил относится к алкилу согласно приведенному здесь определению, содержащему в качестве заместителя арильный радикал.
Арилен относится к арилу в соответствии с приведенным выше определением, включающему два одновалентных радикальных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от двух разных атомов углерода исходного арила. Типичные ариленовые радикалы включают, но не ограничиваются перечисленными, фенилен, например X % и нафтилен, например
Арилалкилен относится к арилалкилу в соответствии с приведенным выше определением, включающему два одновалентных радикальных центра, полученного путем удаления одного атома водорода с арильного радикала и удаления другого водорода от алкилового радикала этой группы.
Циклоалкил относится к гидрокарбильной группе, содержащей по меньшей мере одну насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру и связанной через углерод в кольце. Циклоалкильные группы включают углеводородные моно-, би- и полициклические кольца, конденсированные, мостиковые или спирокольца. В различных вариантах реализации этот термин относится к насыщенному или частично ненасыщенному С3-С12-циклическому фрагменту, примеры которого включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.
Циклоалкилалкил относится к алкиловому фрагменту, содержащему в качестве заместителя цик-
- 3 027134 лоалкильную группу. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилэтил и циклогексилметил. Циклоалкилалкилен относится к алкиленовому фрагменту, содержащему в качестве заместителя циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметилен, циклобутилметилен, циклопентилэтилен и циклогексилметилен. Циклоалкилен относится к циклоалкилу в соответствии с приведенным здесь определением, включающему два одновалентных радикальных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного циклоалкила. Примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются перечисленными, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен.
Диалкиламиноалкил относится к алкильному фрагменту, содержащему в качестве заместителя диалкиламиногруппу, где диалкиламино соответствует приведенному здесь определению.
Эфир (сложный) обозначает любой эфир соединения, в котором функциональная группа -СООН молекулы заменена функциональной группой -С(О)ОК, или в котором любая из функциональных групп -ОН молекулы заменена функциональной группой -ОС(О)К, где фрагмент К эфира представляет собой любую углеродсодержащую группу, которая образует стабильный эфирный фрагмент, включая следующие, но не ограничиваясь ими, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкиларил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и их замещенные производные. Гало относится к хлору (-С1), брому (-Вг), фтору (-Р) или йоду (-I). Галоалкокси относится к алкокси в соответствии с приведенным здесь определением, замещенной одним или большим числом галогеновых радикалов. Галоалкоксиалкил относится к алкиловому фрагменту, содержащему в качестве заместителя галоалкоксигруппу в соответствии с приведенным здесь определением. Галоалкил относится к алкениленовой группе, в которой один или большее число атомов водорода алкениленовой группы заменено атомом галогена. Примеры галоалкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, -СРз, -СНР2, -СРН2 и -СН2СРз. Гетроциклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической группе, включающей от 2 до 14 атомов углерода в кольце и, в дополнение к атомам углерода в кольце, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных их группы, состоящей из Р, Ν, О и 8. Гетероциклическая группа может быть присоединена через атом углерода или через гетероатом, и в случае, когда она содержит заместители, заместитель может быть связан с атомом углерода или гетероатомом. Примеры гетероциклилов включают азетидинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридипиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепенил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролодинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их Ν-оксиды.
Арилгетероциклоалкил относится к гетероциклоалкильной группе, в соответствии с приведенным здесь определением, в которой атом водорода заменен арильной группой. Арилгетероциклоалкилалкил относится к алкильной группе, в соответствии с приведенным здесь определением, в которой атом водорода заменен гетероциклоалкильной группой, и в которой атом водорода гетероциклоалкильной группы заменен арильной группой. Гетроциклоалкилалкил относится к алкильной группе в соответствии с приведенным здесь определением, в которой атом водорода заменен гетероциклоалкильной группой. Гетероциклоалкилалкилен относится к алкениленовой группе, в соответствии с приведенным здесь определением, в которой атом водорода заменен гетероциклоалкильной группой.
Гетроциклоалкилен относится к а гетероциклоалкилу в соответствии с приведенным выше определением, включающему два одновалентных радикальных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходной гетероциклоалкильной группы.
Гетероарил относится к моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, включающему до 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и содержит от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Неограничивающие примеры гетероарилов включают пиридил, тиенил, фуранил, пиримидил, имидазолил, пиранил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, бензотиенил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, изоиндолил, бензотриазолил, пуринил, тианафтенил и пиразинил. Гетероарильная группа может быть присоединена через ароматическое кольцо или, если гетероарил является бициклическим или трициклическим, и одно из колец не является неаромати- 4 027134 ческим или не содержит гетероатомов, через неароматическое кольцо или кольцо, не содержащее гетероатомов. Также предполагается, что гетероарил включает Ν-оксидные производные любого гетероарила, содержащего азот.
Гетероарилалкил относится к алкильной группе в соответствии с приведенным здесь определением, в которой атом водорода заменен гетероарильной группой. Гетероарилалкилен относится к алкениленовой группе, в соответствии с приведенным здесь определением, в которой атом водорода заменен гетероарильной группой. Гетероарилен относится к гетероарилу в соответствии с приведенным выше определением, включающему два одновалентных радикальных центра, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходной гетероарильной группы. Неограничивающими примерами гетероариленовых групп являются
''Гидроксиалкокси относится к алкокси в соответствии с приведенным здесь определением, содержащей в качестве заменителя гидроксильную группу (-ОН). Примером гидроксиалкокси является гидроксиэтокси.
Гидроксиалкил относится к алкильной группе, содержащей в качестве заместителя по меньшей мере одну гидроксильную группу. Примеры гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.
Пролекарство относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему превращается в лекарственное вещество, т.е. активный ингредиент, в результате спонтанной химической реакции (реакций), катализируемой ферментом химической реакции (реакций), фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство представляет собой ковалентно модифицированный аналог терапевтически активного соединения. Неограничивающие примеры пролекарств включают сложноэфирные фрагменты, фрагменты четвертичных эфиров, гликолевые фрагменты и т.п. Термин необязательно замещенный (необязательно содержащий заместители) относится к группе, в которой все заместители представляют собой водород или один или большее число атомов водорода заменено неводородными заместителями. Также допускается присутствие нескольких заместителей на одном атоме там, где это химически возможно (например, диоксозамещение с образованием -δ(Ο)2-, геминальные заместители, спироциклоалкильные или гетероциклоалкильные кольца и т.д.). В некоторых вариантах реализации один или большее число заместителей составляет од одного до трех заместителей.
Настоящее раскрытие включает, где это применимо, допустимые изомеры, такие как таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры, атропоизомеры, изомеры конфигурации двойных связей (Еи/или Ζ-), цис- и транс-конфигурации в рисунке заместителей в кольце и варианты, содержащие разные изотопы. Фармацевтически приемлемый обозначает подходящий для применения в фармацевтических препаратах, считающийся в целом безопасным для такого применения, официально одобренный регуляторным органом национального или государственного правительства для такого применения или приведенный в Фармакопее США для применения у животных и, в частности, у человека.
Фармацевтически приемлемый носитель относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю или другому ингредиенту, который является фрамацевтически приемлемым и с которым вводят соединение согласно настоящему изобретению.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которая может усиливать желаемую фармакологическую активность. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими или органическими кислотами, соли с металлами и соли аминов. Примеры кислот присоединения, образованные с неорганическими солями, включают соли с хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой. Примеры кислот присоединения, образованные с органическими солями, включают такие соли с такими кислотами как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексаноевая кислота, гептаноевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3гидрокси-2-нафтойная) кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет- 5 027134 бутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтоевые кислоты, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Примеры солей металлов включают соли с ионами натрия, калия, кальция, магния, алюминия, железа и цинка. Примеры аминных солей включают соли с аммиаком и органическими нитрогенными основаниями, достаточно сильными для образования солей с карбоновыми кислотами.
Предполагается, что соединение данной формулы (например, соединение формулы I, которая также включает формулы I, II, ΙΙ-а, ΙΙ-Ь, ΙΙ-с и/или III) включает соединения согласно настоящему описанию и фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или смеси стереоизомеров таких соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут включать один или большее число асимметричных центров и могут быть получены в форме рацемических смесей или отдельных энантиомеров или диастереоизомеров. Число стереоизомеров, присутствующих в любом данном соединении данной формулы, зависит от числа присутствующих центров асимметрии (существует 2П возможных стереоизомеров, где η - это число центров асимметрии). Отдельные стереоизомеры могут быть получены путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на некоторой подходящей стадии синтеза или перерастворения соединения с использованием обычных средств. Отдельные стереоизомеры (включая отдельные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров включены в объем настоящего раскрытия, и предполагается, что структуры, приведенные в настоящем описании, представляют каждую из этих форм, если иное не указано специально.
Изомеры представляют собой различные соединения с одинаковой молекулярной формулой. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.
Стереоизомеры - это изомеры, которые различаются только расположением атомов в пространстве. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры.
Энатиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые представляют собой не совмещающиеся зеркальные изображения друг друга. Смесь 1:1 энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин (±) применяется для обозначения рацемической смеси, где это применимо.
Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, включающие по меньшей мере два асимметричных атома, которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой К8 Кана-Ингольда-Прелога. В случае, когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия каждого хирального атома может быть указана как К либо 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых обозначена как (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света на длине волны Ό-линии натрия.
Терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания достаточно для обеспечения лечения заболевания. Терапевтически эффективное количество может быть различным в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, массы и других параметров субъекта, которого лечат.
Термин лечение и его грамматические эквиваленты при использовании в контексте лечения заболевания обозначает замедление или остановку прогрессирования заболевания или облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания, в более предпочтительном случае облегчение более чем одного симптома заболевания. Например, лечение инфекции вирусом гепатита С может включать снижение вирусной нагрузки ВГС у инфицированного ВГС субъекта и/или снижение тяжести желтухи, присутствующей у инфицированного ВГС человека.
Предполагается, что любая приведенная в настоящем тексте формула или структура, включая формулы I, II, ΙΙ-а, ΙΙ-Ь, ΙΙ-с или III, также включает немеченые формы и меченные изотопами формы соединений. Изотоп может иметь структуры, представленные приведенными в настоящем тексте формулами, за тем исключением, что один или большее число атомов заменено атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения согласно настоящему описанию, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь перечисленными, 2Н (дейтерий, И), 3Н (тритий), 11С, 13С, 14С, 15Ν, Ρ, Ρ, Р, 8, С1 и I. Различные меченные изотопами соединения согласно настоящему описанию, например те соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие меченные изотопами соединения могут быть полезны в исследованиях метаболизма, изучении кинетики реакций, методиках детектирования или визуализации, таких как позитрон-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или при лечении пациентов радиоактивными средствами.
Настоящее описание также включает соединения формулы I, II, ΙΙ-а, ΙΙ-Ь, ΙΙ-с или III, в которых от 1 до η атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменен/заменены на дейтерий, причем η представляет собой число атомов углерода в молекуле. Такие соединения демонстрируют повышенную устойчивость к метаболизму и, соответственно, полезно для увеличения времени полужизни любого соединения формулы I, II, ΙΙ-а, ΙΙ-Ь, ΙΙ-с или III при введении млекопитающему. См., например, РоМсг.
- 6 027134
Эе^егшт 1зо1оре Е1Гес1з ίη ЗШЛез оГ Эгид Ме!аЪоНзт, Тгепбз Рйагтасо1. ЗсЕ 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют с использованием средств, хорошо известных в технике, например, путем применения исходных материалов, в которых один или большее число атомов водорода заменены дейтерием.
Содержащие дейтерий в качестве метки или заместителя терапевтические соединения согласно настоящему описанию могут обладать улучшенными ΌΜΡΚ-свойствами (метаболизм и фармакокинетика лекарственного средства), в отношении распределения, метаболизма и выведения (ΆΌΜΕ). Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например увеличенным временем полужизни ίη у1уо, более низкой необходимой дозировкой и/или улучшенным терапевтическим индексом. 18Р-меченое соединение можно применять для РЕТ или ЗРЕСТ-исследований. Меченные изотопами соединения согласно настоящему описанию и их пролекарства обычно можно получить путем проведения процедур, раскрытых в схемах или в примерах и примерах получения, описанных ниже, заменив легко доступным меченым изотопом реагентом реагент без изотопной метки. Предполагается, что дейтерий в этом контексте рассматривается как заместитель в соединении формулы I, II, 11-а, ΙΙ-Ъ, ΙΙ-с или III.
Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может определяться коэффициентом изотопного обогащения. Предполагается, что в соединениях согласно настоящему описанию, любой атом, не обозначенный как конкретный изотоп, представляет любой стабильный изотоп этого атома. Если не указано иначе, если некоторое положение обозначено как Н или водород, подразумевается, что это положение соответствует водороду в его преобладающем в природе изотопном составе. Соответственно, в соединениях согласно этому описанию любой атом, конкретно обозначенный как дейтерий (Ό), представляет дейтерий.
Соединение.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение, представленное формулой I
или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения, где Ь1, А1, А2, X1, К1, К2, К3, К4а, К4Ъ, К5 и К6а, К6Ъ имеют определенные выше значения. В одном варианте реализации предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А представляет собой СН2;
А1 представляет собой (С1-С5)алкилен или (С2-С5)алкенилен, необязательно содержащий в качестве заместителей метил, метокси или гидрокси; или 1,4-бензилен;
А2 представляет собой 1,3-фенилен, хинолин-2,7-диил или изохинолин-3,6-диил;
Б1 представляет собой -О-С(О)-, ^(СН3)С(=О)-, -КНСН2-, -ΝΗ3Ο2-, -ОСН2- или -К(СН3)СН2;
X1 представляет собой -ОСН(СН3)-, -ЯНСН(СН3)-, ^(СН3)СН2, -ЯНСН2- или -^СН3)СН(СН3)К и К2, вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(=О);
К3 представляет собой Н или СН3;
один из К4а и К4Ъ независимо представляет собой Н, а другой представляет собой СН3, СН2ОСН3 или СН2ОН;
один из К5а и К5Ъ независимо представляет собой Н, а другой представляет собой (С1-С4)алкил, (С3С5)циклоалкил, 1-метоксиэтил, 2,2-дифторэтил, 1-фторметил, 1,1,1-трифтор-проп-2-ил, 2-фтор-проп-2ил, оксетан-3-ил или тетрагидропиран-4-ил;
или К6а и К6Ъ вместе образуют циклогексил, замещенный по положению 4 группой оксо, метоксиимино, метил, гидрокси или (С1-С4)алканоилокси; 3-гидрокси-циклопентил; пиперидинил или морфолинил, необязательно замещенный по атому азота этилом, мезилом, трет-бутоксикарбонилом; 1,1- 7 027134 диоксотиотетрагидропиранил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 несмежных атома кислорода, необязательно замещенный по одному атому углерода двумя метильными или фторметильными радикалами или одной оксогруппой;
каждый К8 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, гало(С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2С4)алкинил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, где К8 необязательно содержит в качестве заместителей -ОК, -Ν(Κ9)2, -ΟΘΝ(Κ9)2 или циано;
каждый К9 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил; каждый η независимо представляет собой 0, 1 или 2; и т представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5, причем арил включает моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 атомов углерода; гетероарил включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее от до 16 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ; гетероциклоалкил включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее от 2 до 14 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и δ; циклоалкил включает моноциклическое, бициклическое или полициклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов углерода.
В одном аспекте этого варианта реализации А1 представляет собой этенилен, пропенилен, бутенилен, этилен, пропилен или бутилен.
В некоторых вариантах реализации К8 представляет собой метил.
В некоторых вариантах реализации X1 представляет собой -ЫНСН(СН3)-; К3 представляет собой Н; один из К4а и К4Ь представляет собой Н, а другой представляет собой метил; и один из К5а и К5Ь представляет собой Н, а другой представляет собой изопропил. В одном варианте реализации X1 представляет собой -ΝΙ 1СП(СП3)-; К3 представляет собой Н; один из К4а и К4Ь представляет собой Н, а другой представляет собой метил; один из К5а и К5Ь представляет собой Н, а другой представляет собой изопропил; А2 представляет собой -хинолин-2,7-диил или изохинолин-3,6-диил, и К8 представляет собой метил.
В другом варианте реализации X1 представляет собой -ЫНСН(СН3)-; К3 представляет собой Н; К4а представляет собой Н; К4Ь представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил; и К8 представляет собой метил.
В одном варианте реализации один из К6а и К6Ь представляет собой Н; а другой представляет собой метил, пропил, 2-(2-метил-1,3-диоксол-2-ил)этил, 3-оксопропил, фторметил, 3-(2-(морфолин-4ил)этоксиимино)бутил, гидроксиметил, трифторметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил, фторметил.
В одном варианте реализации Ь1 представляет собой -О-С(О)-. В другом варианте реализации Ь1 представляет собой -О-СН2-. В еще одном варианте реализации Ь1 представляет собой -Ы(СН3)-С(О)-. В еще одном варианте реализации Ь1 представляет собой -МН-СН2-. В некоторых вариантах реализации Ь1 представляет собой -МН-3(О)2-. В другом варианте реализации предложено соединение формулы II
или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
или
В некоторых вариантах реализации формулы II К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
В одном варианте реализации К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
- 8 027134
Неограничивающие примеры таких соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли
Формула (И-а)
Соединение Νο. А1 рба рбЬ
а-1 (ПРИМЕРЗ) -сн=сн- н Н
а-2 (ПРИМЕР 5) -сн=сн- Метил Н
а-3 (ПРИМЕР 5) -сн=сн- н Метил
а-4 -сн=сн- Метил Метил
а-5 (ПРИМЕР 4) -сн=снсн2- Пропил Н
а-6 (ПРИМЕР 12) -сн=снсн2- Метил Метил
а-7 (ПРИМЕР 13) -сн=снсн2- Н
а-8 (ПРИМЕР 15) -сн=снсн2- Н
а-9 (ПРИМЕР 16) -сн=снсн2- к Н
а-10 (ПРИМЕР 14) -сн=снсн2- Н
а-11 0СН3 <, ’ ς ?—СН=СН-С—> ϊ Η ξ Метил Н
а-12 (ПРИМЕР 11) -СН=СНСН(СН3)- -СНз Н
а-13 (ПРИМЕР 11) -СН=СНСН(СН3)- Н -СНз
а-14 (ПРИМЕР 9) -СН2СН2СН2- Пропил Н
где левая связь линкера А1 с связана А2.
Линкер А2 в приведенных выше соединениях может быть заменен различными изомерами положения. Неограничивающие примеры таких соединений включают соединения, имеющие следующие формулы:
причем соединения приведенных выше формул имеют те же комбинации или схемы расположения заместителей, что приведены в таблице для соединений с а-1 по а-14. Также включены соединения, имеющие следующие формулы:
- 9 027134
Формула (И-а2)
Соединение Νο. А1 рба Р6Ь
а2-1 -сн=сн- н Н
а2-2 -сн=сн- Метил Н
а2-3 -сн=сн- н Метил
а2-4 -сн=сн- Метил Метил
а2-5 -сн=снсн2- Пропил Н
а2-6 -сн=снсн2- Метил Метил
а2-7 -сн=снсн2- 0 О Н
а2-8 -сн=снсн2- Άο Н
а2-9 -сн=снсн2- Ν— / Н
а2-10 -сн=снсн2- Н
а2-11 (Пример 2) ОСН3 I—сн=сн-с—| 5 н ξ Метил Н
а2-12 -СН=СНСН(СН3)- -СНз Н
а2-13 -СН=СНСН(СНз)- Н -СНз
а2-14 -СН2СН2СН2- Пропил Н
где левая связь линкера А1 связана с А2.
Линкер А2 в приведенных выше соединениях может быть заменен различными изомерами положения. Неограничивающие примеры таких соединений включают соединения, имеющие следующие формулы:
причем соединения приведенных выше формул имеют те же комбинации или схемы расположения заместителей, что приведены в таблице для соединений с а2-1 по а2-14. В другом аспекте этого варианта реализации К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
Неограничивающие примеры таких соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
- 10 027134
Соединение Νο. А1 рба рбЬ
Ь-1 (ПРИМЕР 6) КАсн4 н Н
Ь-2 5 < ) Сну Метил Н
ь-з ОСН3 ^-сн=сн{сн2)^сн-^ Н Н
Ь-4 (ПРИМЕР 1) ОСН3 ^-сн=сн{сн2)нзн-^ Метил Н
Ь-5 (ПРИМЕР 8) -СН=СН-(СНз)з- Н Н
Ь-6 -СН=СН-(СНз)з- Метил Н
Ь-7 он ^-сн=сн{сн2)нзн-^ Н Н
Ь-8 (ПРИМЕР 7) он сн=сн{сн2^-сн- Метил Н
Ь-9 он Н Н
Ь-10 (ПРИМЕР 10) он (-СНг^-СН- Метил Н
В другом варианте реализации предложено соединение формулы 11-с
Формула И-с или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
В одном варианте реализации описанных здесь соединений К6а и К6Ь независимо представляют собой Н, метил, пропил, 2-(2-метил-1,3-диоксол-2-ил)этил, 3-оксопропил, фторметил, 3-(2-(морфолин-4ил)этоксиимино)бутил, гидроксиметил, трифторметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил или фторметил.
В одном варианте реализации описанных здесь соединений К6а и К6Ь вместе представляют собой циклогексил, замещенный по положению 4, группой оксо, метоксиимино, метил, гидрокси или (С1С4)алканоилокси; 3-гидрокси-циклопентил; пиперидинил или морфолинил, необязательно замещенный по атому азота этилом, мезилом, трет-бутоксикарбонилом; 1,1-диоксотиотетрагидропиранил или 5-7членный гетероциклил, содержащий 1-2 несмежных атома кислорода, необязательно замещенный по одному атому углерода двумя метильными или фторметильными радикалами или одной оксогруппой. В одном варианте реализации соединение представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
В другом варианте реализации соединение представляет собой
- 11 027134
или фармацевтически приемлемую соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров, указанного соединения.
В еще одном варианте реализации соединение представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
В одном варианте реализации соединение представляет собой
или фармацевтически приемлемую соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы III
или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
В одном варианте реализации Ь1 представляет собой -ΝΗ-ΟΗ2-; К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
- 12 027134
В различных аспектах этого варианта реализации А2 выбран из
В одном варианте реализации Ь1 представляет собой -Х(СН3)-С(О)-; К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
В одном варианте реализации Ь1 представляет собой -О-СН2-; К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
В одном аспекте этого варианта реализации Ь1 представляет собой -\Н-СН2-; К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил и К8 представляет собой метил.
Неограничивающие примеры таких соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
В одном аспекте этого варианта реализации Ь1 представляет собой -ΝΗ-8(Ο)2-; К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил и К8 представляет собой метил.
Неограничивающие примеры таких соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
В одном аспекте этого варианта реализации Ь1 представляет собой -Ν(Ο 13)-С(О)-; К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил и К8 представляет собой метил. Неограничивающие при- 13 027134 меры таких соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
В одном аспекте этого варианта реализации Ь1 представляет собой -О-СН2-; К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил и К8 представляет собой метил. Неограничивающие примеры таких соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
Специалисту в данной области понятно, что заместители и другие фрагменты соединений общих формул следует выбирать таким образом, чтобы полученные соединения были достаточно стабильны для получения фармацевтически полезных соединений, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций с приемлемой стабильностью. Соединения, обладающие такой стабильностью, считаются входящими в объем настоящего изобретения. Для специалиста в соответствующей области понятно, что любая комбинация описанных выше определений и заместителей не должна давать неэффективных (нереализуемых) молекул или соединений.
Получение макроциклических соединений.
Соединение согласно настоящему изобретению, такое как соединение формулы I, II, ΙΙ-а, 11-Ь, 11-с или III, может быть получено в соответствии с описанными ниже схемами, но следует понимать, что могут также использоваться модификации приведенных способов или другие способы. Как показано на схеме 1, макроциклические соединения М специалисты синтезируют из пяти ключевых компонентов АЕ, последовательно объединяя их друг с другом и используя соответствующим образом защитные группы (РО1-РО8). Пересеченные пунктиром линии, обозначенные номерами 1-5, называемые здесь связью 1, связью 2 и т.д., соответственно, представляют собой 5 связей для объединения компонентов А-Е. Порядок, в котором образуются конкретные связи, может быть различным и зависит от выбора защитных групп и необходимых химических условий. Обычно в качестве конечного этапа макроциклизации используются связи 3, 4 или 5.
- 14 027134
Схема 1
РО* = защитная группа, по необходимости О
X1 и X2 представляют собой О, ΝΗ или Ν-алкил и т.д.
Ζ. и Ζ1 взятые вместе = СО2Н, СОС1, 50эН, 5О2С1, СН2-ОН, СН2-галоген. С(О)-алкил или С(О)-Н и т.д.
Υ = алкен, галид. О-алкнил или ΟΤΐ.
О = ΝΗηπηΝ-ΡΟ* . по необходимости
В качестве иллюстрации, связи с 1 по 5 могут быть получены, как описано ниже: связи 1 и 2 представляют собой амидные связи. Эти связи образуют между соответствующими кислотой и амином с использованием стандартных агентов для реакции сочетания пептидов (ЕЭС/НОВТ, 1)СС, РуВОР, РуВКОР, НАТи, НВТи, СОМи и т.д.), известных специалисту в данной области. Кислоту и амин, являющихся партнерами по сочетанию, объединяют с агентом сочетания в органическом растворителе, например ДХФ, дихлорметане, ацетонитриле и т.д., в присутствии основания, например Э1РЕА, триэтиламина и т.д., при комнатной температуре или немного повышенной температуре. В случае, когда любой из этих этапов выбран в качестве последнего этапа макроциклизации, предпочтительными будут условия макролактамизации. Подходящие условия макролактамизации включают условия, описанные в следующих источниках, но не ограничиваются ими, Эау1е8, 1.8. 1. Рерййе 8сй 2003, 9, 471-501.
Связь 4 обычно представляет собой связь углерод-углерод или связь гетероатом-углерод, где гетероатом представляет собой О, 8 или Ν. Если связь 4 представляет собой связь углерод-углерод, то предпочтительны стандартные процедуры образования связи углерод-углерод, обычно включающий опосредуемые металлами реакции кросс-сочетания. В предпочтительном случае связь углерод-углерод образуют с использованием сочетания по Хеку между §р2-галогенидной группой и концевым алкеном, сочетание Судзуки между §р2-галогенидной группой и винил- или арилборонатом или метатезиса с замыканием кольца (КСМ) между двумя алкенами. Также могут быть проведены реакции Штилле между винилстаннаном и арил- или винилгалогенидом, как описано в 1оигиа1 о£ Атепсаи СЬетюа1 8ос1е1у 2000, 122, 3830 №со1аои е! а1. В каждом из приведенных выше примеров арилгруппа или винилгалогенидная группа может также представлять собой арил- или винилтрифлат. Например, если Υ в А представляет собой алкен, предпочтительно -СН=СН2, и А1 в В содержит концевой алкен или Ме-СН=СН- осуществляют реакцию кросс-мататезиса. Смешивают два компонента в растворителе, например ацетонитриле, толуоле, и добавляют катализатор метатезиса, например Граббса I, Граббса II или Ховейды-Граббса I, ХовейдыГраббса II, с последующим нагреванием. Если эта смесь представляет собой конечную процедуру для замыкания макроциклического кольца, предпочтительными будут условия КСМ (например, условия с более сильным разбавлением для исключения димеризации). Соответствующие примеры условий КСМ можно найти в 1оита1 о£ Атепсаи СЬетюа1 8оше1у 2003, 125, 3849 8ейгат е! а1. и 1оита1 о£ Атепсаи СЬетюа1 8осне1у 2000, 122, 3830 №со1аои е! а1. Типичная процедура КСМ включает нагревание (обычное или микроволновое) ациклического предшественника в растворителе, таком как толуол или 1,2дихлорэтан, в присутствии катализатора КСМ, например Граббса I, Граббса II или Ховейды-Граббса I, Ховейды-Граббса II.
В альтернативном варианте, если связь 4 образуют за счет реакции сочетания Хека, винил- или арилгалогенид или трифлат А и алкеновый компонент В смешивают в полярном растворителе, например ацетонитриле или толуоле, в присутствии катализатора на основе палладия(П), например палладий(ОАс)2, лиганда фосфина, например Р(о-толуола)3, Р(1-бутила)3 и т.д., и основания, например триэтиламина. Реакционную смесь нагревают либо обычным образом, либо в микроволновом реакторе.
В альтернативном варианте, если связь 4 образуют за счет реакции сочетания Сузуки, винил- или арилгалогенид или трифлат А и винил- или арилборонат В смешивают в подходящем растворителе, например циклопентилметиловом эфире, толуоле, ДМФ, ЭМЕ и т.д., в присутствии катализатора на основе палладия (например, палладий (ЩСЦрАХкуРНу и К3РО4 или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания, такого как карбонат калия). Реакционную смесь нагревают либо обычным образом, либо в микроволновом реакторе. В такой реакции сочетания также возможно менять реакционноспособные функциональные группы на двух исходных материалах, таким образом что А будет представлять собой арил-винилборонат, а В будет содержать винил- или арилгалогенид или трифлат.
- 15 027134
В альтернативном варианте связь 4 может представлять собой связь углерод-кислород, и в этом случае могут использоваться типичные условия алкенилирования или нуклеофильного ароматического замещения между гидроксильной группой и алкилгалогенидом или арил-(или гетероарил) галогенидом. Содержащий гидроксил реагент смешивают с алкил- или гетероарилгалогенидом (предпочтительно йодидом или бромидом), в инертном растворителе, например СРМЕ, ДМФ, ТГФ и т.д., в присутствии основания, например карбоната цезия, гидроксида цезия, гидрида натрия, ЫаНМО§ и т.д., и нагревают. В альтернативном варианте связь 4 может представлять собой связь углерод-азот, и в этом случае можно применять типичные условия алкенилирования, нуклеофильного ароматического замещения или реакции Бухвальда между аминогруппой и алкилгалогенидом или гетероарилгалогенидом. Например, амин и алкил- или гетероарилгалогенид смешивают и нагревают в инертном растворителе, например СРМЕ, в присутствии основания, например карбоната цезия, гидрида натрия и т.д. Альтернативная процедура образования связи углерод-азот состоит в осуществлении восстановительного аминирования между амином и карбонилсодержащим соединением. Обычно амин и альдегид или кетон смешивают в инертном растворителе, например ТГФ, диоксане, и обрабатывают через некоторое время ацетоксиборогидридом натрия или другим восстанавливающим агентом.
Связь 5 обычно представляет собой амидную (Х1 представляет собой ΝΗ или замещенный Ν) или сложноэфирную связь (X1 представляет собой О). При образовании амидной связи можно применять стандартные процедуры сочетания, описанные для связей 1-3. Часто этот этап является конечным этапом замыкания макроцикла. Соответственно, процедуры типа макролактамизации более эффективны для замыкания. Подходящие условия макролактамизации включают описанные в следующих источниках, но не ограничиваются ими, Оазте^ Τδ. I. Рерййе δοϊ. 2003, 9, 471-501.
При образовании сложноэфирной связи можно использовать реагенты сочетания (например, ЕЭС. ЭСС. РуВОР, НАТи, СОМИ) или, если этот этап является заключительным в образовании макроцикла, предпочтительными будут процедуры макролактонизации (например, Шиина (Ышпа), Ямагучи (УатадисЫ)). Пример метода макролактамизации можно найти в 1оигиа1 οί Атегюаи СНет1са1 δο^Κ 2002, 124, 4257 Расщейе е1 а1. ог СЬетюа1 Ре\те\\ъ 2006, 106(3), 911-939. Обычно кислоту и спирт смешивают в полярном растворителе, например ДМФ, ацетонитриле и т.д., в присутствии агента сочетания и основания, например Э1РЕА, ОМАР.
Связь 5 может также представлять собой эфирную связь, где К1 и К2, оба, являются водородами или алкильными группами. В этом примере описанные выше для связи 4 процедуры формирования связи углерод-кислород используются для связывания 2 компонентов. Связь 5 может также представлять собой аминную связь, где К1 и К2, оба, являются водородами или алкильными группами, процедуры для связывания аминсодержащего компонента и карбонилсодержащего компонента также описаны выше для связи 4.
Связь 3 представляет собой С-Ν, С-О или δ(Ο)2-Ν. Подходящие реакции образования связи для компонента С, компонента В включают следующие методы.
Когда образующаяся связь в соединении 3 представляет собой Ь1, являющуюся -ОС(О)- (т.е. X1 представляет собой О в С, и Ζ/Ζ1 представляет собой -СО2Н или -СО-галоген в В), ее образование осуществляют с использованием стандартных процедур образования сложных эфиров с применением описанных выше реагентов сочетания. Если этот этап является завершающим в образовании макроцикла, предпочтительными будут процедуры макролактонизации, как описано выше.
В альтернативном варианте, если связь 3 представляет собой Ь1, являющуюся -Ы(алкил)С(О)- (т.е. X1 представляет собой Жалкил) в С, и Ζ/Ζ1 представляет собой СО2Н или СО-галоген в В), этот этап осуществляют с использованием стандартных процедур для образования эфира с применением описанных выше реагентов сочетания. Если этот этап является завершающим в образовании макроцикла, предпочтительными будут процедуры макролактамизации, описанные выше.
В альтернативном варианте, если связь 3 представляет собой Ь1, являющуюся -ΝΗδ(Ο)2- (т.е. X1 представляет собой -ΝΗ- в С, и Ζ/Ζ1 представляет собой -δ(Ο)2ΟΗ или Х(О)2-галоген в В), эту связь получают с использованием стандартных процедур образования амида с применением описанных выше реагентов сочетания, или если этот этап является конечным в образовании макроцикла, предпочтительными будут процедуры макролактамизации, описанные выше.
В альтернативном варианте, если связь 3 представляет собой Ь1, являющуюся -ΝΗ-СЩ- (т.е. X1 представляет собой -ΝΗ- в С, и Ζ/Ζ1 представляет собой кетон или альдегид в В), этот этап осуществляют с использованием стандартных процедур восстановительного аминирования, как описано выше.
В альтернативном варианте, если соединение 3 представляет собой Ь1, являющуюся -О-СН2- (т.е. X1 представляет собой О в С, и Ζ/Ζ1 содержит уходящую группу, такую как галогенид или трифлат, в В), этот этап осуществляют с использованием стандартных процедур нуклеофильного алкилирования, описанных выше.
В приведенных ниже схемах представлены общие примеры и последовательности получения макроциклических соединений М из общих предшественников А-Е.
- 16 027134
Схема 2 метод КСМ
Вначале удаляют защиту с соединений соединения А-Е (РО2-РО8) с использованием условий, описанных в Огеепе апй \ΥιιΙδ. Рго1есйуе Огоирз ΐη Огдашс 8уп1Ье§1§, 1о1п \\л1еу и 8оп§, 1пс., в результате чего получают соединения 1а-1£.
Во многих случаях оптимальные защитные группы и способы их удаления будут следующими. Для соединения Е типичной защитной группой РО1 для кислоты (когда К1 и К2 представляют собой С=О) является метиловый или трихлорэтиловый эфир. Метиловый и трихлорэтиловые эфиры можно удалить при помощи основания, например ЕЮН, в полярном растворителе, например водном ТГФ и т.д.. Трихлорэтиловый эфир также можно удалить путем обработки цинком и ацетатом аммония в полярном растворителе, например ТГФ.
Обычно РО2 и РО4 представляют собой группы, чувствительные к действию кислот, например ВОС, и их удаляют с использованием НС1 в диоксане или ТМ8ОТГ в диоксане, дихлорметане. Обычно РО3 и РО5 представляет собой сложноэфирные группы, удаляемые гидроксидами щелочных металлов в водном ТГФ или диоксане. Обычно РО6 представляет группу, чувствительную к действию кислоты, например ВОС для амина, и ее удаляют, как описано для РО2; или силиловый эфир для гидроксильной группы, который удаляют путем обработки НР.пиридином или ТВАР в органическом растворителе, например дихлорметане. Обычно РО8 представляет собой аминозащитную группу, например ВОС, и ее удаляют, как описано для РО2 или силиловый эфир гидроксильной группы, который удаляют, как описано для РО6, или ацетатзащитную группу, удаляемую путем обработки гидроксидами щелочных металлов в водном ТГФ или диоксане.
Сочетание соединения 1£ с кислотой 1а осуществляют с использованием условий, описанных выше для связи 1, в результате чего получают соединение 1§. Затем с соединения 1§ удаляют защитную группу РО4 с использованием условий, описанных у Огеепе и Ап1з, и проводят реакцию его сочетания с кислотой 1с с получением 11, используя условия, описанные выше для связи 2. В альтернативной последовательности получения 11 сначала проводят сочетание амина 1Ь с кислотой 1с с использованием условий, описанных для связи 2 выше, в результате чего образуется 1ΐ; удаляют защитную группу РО3 в 1ΐ с использованием условий, описанных у Огеепе и Ап1з, и наконец осуществляют сочетание с амином 1£ с использованием условий, описанных для соединения 1 выше, в результате чего образуется 11.
- 17 027134
Схема 3
Из соединения 1И удаляют защитную группу РО6 с использованием условий, описанных у Огеепе и \Уи1з. и затем осуществляют его сочетание с В с использованием условий, описанных выше для связи 3, в результате чего образуется Г). Также показан альтернативный путь получения Г). Осуществляют сочетание компонента В с Ы с использованием способа, описанного выше для связи 3. Затем защитную группу РО5 удаляют с использованием условий, описанных у Огеепе и Аи£з, и осуществляют сочетание продукта с дипептидом, полученным из 1д после удаления защитной группы РО4, в результате чего получают 1_|. Затем удаляют защитную группу РО1 в соединения Ц с использованием условий, описанных у Огеепе и Аи£з, и осуществляют сочетание этой кислоты с 1е с использованием условий, описанных для соединения 5, в результате чего образуется промежуточное соединение 1к. В альтернативной последовательности получения 1к из промежуточного соединения 1й вначале удаляют защитную группу РО1, а затем осуществляют сочетание с 1е, как описано для связи 5; и затем удаляют защитную группу РО6, как описано у Огеепе и Аи£з, а затем осуществляют сочетание с В с использованием условий, описанных для соединения 3, в результате чего образуется 1к.
Затем продукт 1к подвергают макроциклизации с замыканием кольца (КСМ), как описано выше для связи 4, в результате чего образуется соединение М.
- 18 027134
Схема 4
Осуществляют сочетание соединения А с соединением В, используя условия, описанные выше для связи 4, в результате чего получают 2а. Обычно в этой последовательности соединение В защищено, например, кислота представляет собой сложный эфир, сульфоновая кислота - сульфонатный эфир, а кетон или альдегид - ацеталь, например. Затем удаляют защиту с соединения 2а, как описано у Огеепе и Υ'ιιΙδ, в результате чего получают кислоту 2Ь. Осуществляют сочетание кислоты 2Ь с продуктом удаления защитной группы из 1И (полученным из 11ι путем удаления защитной группы РО6, как описано у Огеепе и Υ'ιιΙδ), в результате чего получают предшественник 2с. Удаление из 2с обеих защитных групп РО8 и РО1 осуществляют с использованием условий, описанных в Огеепе и Υ'ιιΙδ, а затем продукт циклизуют с использованием условий, описанных выше для макролактонизации для связи 5, в результате чего получают соединение М.
Схема 5
Из соединения 2а удаляют защитную группу РО8, как описано у Огеепе и Υ'ιιΙδ, в результате чего получают 3 а, которое затем подвергают сочетанию в условиях, описанных выше для связи 5, с продуктом удаления защитной группы РО1 из 1И (полученным из 1И путем удаления защитной группы РО1, как описано у Огеепе и Υ'ιιΙδ), в результате чего получают предшественник 3Ь. Удаление из 3Ь обеих защитных групп РО6 и Ζ/Ζ1, если необходимо, осуществляют с использованием условий, описанных у Огеепе и Υ'ιιΙδ, а затем продукт циклизируют с использованием условий, описанных выше для макролактамизации или макролактонизации в связи 3, в результате чего получают соединение М.
- 19 027134
Схема 6
Конечный макроцикл М из схем 4-6 часто содержит на боковых цепях функциональные группы или защитные группы, которые далее необходимо удалить для получения конечного соединения М. Например, если М содержит С=С после КСМ соединение М перемешивают в растворителе, таком как этанол, метанол и т.д., в присутствии катализатора палладий на угле в атмосфере газообразного водорода, получая в результате восставновленное соединение М1. Защитные группы на К4а, К4Ь, К5, А1, А2 и/или X1 удаляют с использованием условий, описанных у Огеепе и в результате чего получают соединение М2.
Другим видом преобразований является клик-химия, которая дает триазол М3. Это преобразование осуществляют путем обработки алкина или азида в М в растворителе (например, ДМФ) алкином или азидом, в зависимости от конкретной ситуации, в присутствии Си1, в результате чего образуется М3.
Освобожденное от защитной группы соединение М2 можно после снятия защиты преобразовать в дополнительный макроцикл М, например, обработка М2, содержащего ОН, алкилгалогенидом в присутствии основания, например карбоната цезия, в растворителе, например ДМФ, ацетонитрил, дает алкилированный продукт М4. М2, содержащий кетонную группу, обрабатывают в растворителе (например, ДМФ, метаноле и т.д.) амином, а затем добавляют ацетоксиборогидрид натрия, в результате чего образуется содержащий амин продукт М5.
Схема 7
Получение кислот, сложных эфиров, кетонов и альдегидов В
Многие кислотные, сложноэфирные, кетонные, альдегидные, суольфокислотные или галогенидные компоненты В с концевым алкеном, Ме-СН=С-, или винил/амилборонатом или галогенидом в А1 имеются в продаже или описаны в литературе и их можно непосредственно использовать в описанных выше схемах. Дополнительно в приведенных ниже схемах представлены примеры способов, которые специалист может использовать для получения дополнительного В.
- 20 027134
Схема 8
В схеме 8, часть 1, защищенную кислоту обрабатывают сильным депротонирующим основанием, например РОЛ, в инертном растворителе, например ТГФ при -78°С и НМРА. Затем добавляют предварительно охлажденный раствор дихлорацетилена (полученного путем обработки трихлорэтена гидридом калия и МеОН (каталитическим) в ТГФ), в результате чего получают хлорацетиленовый продукт. Затем этот продукт восстанавливают, например, путем обработки медью (Си) в уксусной кислоте и ТГФ, в результате чего получают алкин, который далее восстанавливают в алкен, например, путем обработки спиртового раствора алкина отравленным палладиевым восстанавливающим агентом (например, Линдлар) в присутствии газообразного водорода. В альтернативном варианте алкин обрабатывают Ср2/г11С1 в дихлорметане в присутствии пиннаколборана, в результате чего образуется винилборонат.
В схеме 8, часть 2, β-кетоэфир с α-заместителем превращают в винилтрифлат, например, путем обработки раствора β-кетоэфира в ТГФ основанием, например РОЛ, в ТГФ при -78°С, с последующим добавлением Ρ6Ν(Τί)2. Затем полученный трифлат обрабатывают пиридином при повышенной температуре, в результате чего образуется алкин. Затем этот алкин обрабатывают, как описано выше в примере 1, в результате чего получают продукты, содержащие алкен или винилборат.
В схеме 8, часть 3, используют реакцию хирального альдоля. Вначале ацильную группу присоединеняют к вспомогательному хиральному соединению, например добавке Эванса или сультаму Оппольцера (см. 1ЛС8 1990, 112, р. 2767), с использованием стандартных условий формирования амидной связи, описанных для связей 1-3. Вспомогательный продукт Оппольцера обрабатывают выбранным альдегидом, ТВДМСОТГ и основанием, например триэтиламин в безводном растворителе, например дихлорметане. Добавку Эванса обрабатывают основанием, например ЬЭЛ, ΚΗΜΟδ, ΌΙΡΕΆ, в органическом рас- 21 027134 творителе, например ТГФ, при -78°С и выбранным альдегидом в присутствии кислоты Льюиса, например Т1С14, §пС14 или ΒΡ3ΟΕΐ2. Осуществляют защиту полученного спирта от альдольных реакций, как описано у Огееие и ХУиК или в качестве альтернативы осуществляют алкилирование алкилгалогенидом или реагентом Меервейна, т.е. обработку триметилоксония тетрафторборатом в инертном растворителе, например дихлорметане. Затем добавку удаляют с использованием стандартных условий удаления, включающих гидроксид щелочного металла, например ЫОН в ТГФ, или ЫОН и перекись водорода в ТГФ, в результате чего получают продукты в форме свободных кислот.
В схеме 8, часть 4, осуществляют аллилирование добавки Эванса аллилгалогенидом, как описано в 8уп1е11 2002, 12, 2039-2040. Затем продукт изомеризуют путем обработки КйС13 в этаноле, а затем добавку удаляют основанием и пероксидом, например ЫОН и Н2О2, в смеси ТГФ/вода. В альтернативном варианте добавку сразу удаляют при помощи ЫОН и Н2О2 в смеси ТГФ/вода, в результате чего образуется концевой алкен. В схеме 8, часть 5, используют реакцию Хорнера-Вадсворта-Эммонса с альдегидом (содержащим концевой алкен), в результате чего получают α-β-незамещенный сложный эфир, который затем подвергают селективному восстановлению с образованием сложного эфира. Например, обрабатывают фосфонат основанием, например гидридом натрия в ТГФ, при низкой температуре, а затем добавляют альдегид и нагревают, в результате чего получают ненасыщенный сложный эфир. Продукт восстанавливают путем обработки порошком магния в метаноле.
В схеме 8, часть 6, α-β-ненасыщенную кислоту превращают в ненасыщенную добавку Эванса (см. Огдашс Ье11ег8 2007, 9, р. 1635) и обрабатывают альдегидом, в результате чего получают соответствующий алкенсодержащий продукт. Затем защищают гидроксильную группу с использованием методов, описанных у Огеепе и ХУиК а затем удаляют добавку путем обработки основанием и пероксидом, например ЫОН и Н2О2 в смеси ТГФ/вода. Гидроксил также можно алкенилировать, как описано выше для альдольной схемы 8, часть 3.
В схеме 8, часть 7, преобразование кетона осуществляют через нитролефин, как описано в Апдете. Сйет. Ιηΐ. Εά. 2006, 45 (46), 7736. Нитролефин затем обрабатывают винилбромидом магния в инертном растворителе, например ТГФ, в присутствии соли меди(1), например Си1 и триметилсилилхлорида. Затем полученный нитроалкил после добавления винильной группы превращают в кислоту путем обработки нитритом натрия и уксусной кислотой в инертном полярном растворителе, например ДМСО. Для получения кетонов, альдегидов, гидрокси- или галогенидных соедиений кислотные/сложноэфирные продукты, описанные в схеме 8, можно преобразовать использованием стандартных методов, известных специалистам в данной области. Например, превращение кислоты в амид Вайнреба с использованием агента сочетания в растворителе, например ТГФ, дихлорметане, с последующей обработкой нуклеофилом, например МеМдВг, СР381Ме и т.п., дает кетоны; гидроксильные группы получают путем обработк эфиров алюмогидридом лития в растворителе, например ТГФ, дихлорметане и т.д., гидроксилы активируют в трифлаты путем обработки трифторметансульфоновым ангидридом, и основанием, например диизопропилэтиламином в растворителе, например ТГФ. Превращение гидроксилда в галогенид, например бромид, осуществляют путем обработки РРй3 и тетрабромидом углерода.
Несколько типов А (или А1, как показано) доступны для приобретения или описаны в литературе, где X1 представляет собой О или ПН, и Υ представляет собой галогенид или алкен. В приведенных ниже схемах показано несколько способов получения А1.
- 22 027134
Схема 9
Получение соединения А
В схеме 9, часть 1 (Υ представляет галоген в А1), исходное соединение 6а обычно представляет собой коммерчески доступное ароматическое соединение, которое содержит галоген Υ и группу Ζ, которое может быть преобразовано в кетон 6Ь. Типичные группы Ζ представляют собой галогенид, кислоту, альдегид, например.
Если Ζ представляет собой кислоту, 6а обрабатывают агентом сочетания, например НАТИ, ЕБС в присутствии основания, например БШЕА и амина Вайнреба (Ме-ИН-ОМе), в результате чего образуется амид Вайнреба. Далее амид обрабатывают нуклеофиолом, например ТМЗ-СЕ3, в результате чего образуется СЕ3-замещенный кетон 6Ь, или реагентом Гриньяра, например МеМдВг, в растворителе, например ТГФ, при -78°С, в результате чего образуется метилкетон 6Ь.
Если Ζ представляет собой галоген, то при необходимости можно осуществить начальное превращение в более реакционноспособный галоген путем обработки NаI и ацетилхлоридом в инертном растворителе, например ацетонитриле. Затем этот галоген преобразуют в кетон посредством реакции Штилле с этоксивинилстаннаном. Галогенид обрабатывают в инертном растворителе, например толуоле, станнаном и катализатором на основе палладия(П), например Р1С12(РРН3)2, с последующей обработкой продукта 2М раствором НС1, в результате чего получают кетон 6Ь. В некоторых случаях можно осуществить образование алкиллитиевого реагента из галогенидной группы путем обработки пВиЕ1 при -78°С в ТГФ с последующим добавлением Ν-метокси-Л-метиламида, в результате чего получают кетон 6Ь (например, Ν-метокси-Л-метилацетамид дает К8=метилкетон 6Ь). Последний метод получения кетона 6Ь - с использованием винильной группы. 6а обрабатывают винилтрифторборатом в присутствии палладиевого катализатора, например Р1С12(дрр£), а затем винилсодержащий продукт подвергают озонолизу в полярном растворителе, например метаноле, при низкой температуре, в результате чего получают альдегид. Затем
- 23 027134 осуществляют реакцию альдегида с нуклеофилом, например Т§М-СР3 или реагентом Гриньяра, например МеМдВг, в результате чего получали продукт, содержащий вторичный спирт. Затем вторичный спирт окисляют периодинаном Десс-Мартина, в результате чего получали целевой кетон 6Ь, или непосредственно используют его в качестве А1. Хиральный спирт (X1 представляет собой О) и амин (X1 представляет собой ΝΗ) А1 получают, применяя методы хирального восстановления к кетону 6Ь. Хиральный спирт 6с получают из 6Ь с использованием одного из многочисленных методов хирального восстановления, доступных в литературе. Обычно димер дихлор(р-кумен)рутения(П) и (1Κ,2Κ)-(-)-Ν-ρтозил-1,2-дифенилаэтилендиамин объединяют в воде и добавляют формиат натрия и 6Ь в смешивающихся с водой растворителях, таких как тетрагидрофуран. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре между температурой окружающей среды и рефлюксом, в результате чего получают 6с, где X1 представляет собой О. В альтернативном варианте можно осуществить хиральное восстановление СВ§ (Корни, Бакаши, Шибата) в инертном растворителе, например ТГФ, при низкой температуре, что также позволяет получить спирт 6с. Защиту группы ОН в 6с осуществляют с использованием методов, описанных у Сгееие и \УШ5. обычно используют ТВ§-эфир или ацетильную группу для получения А1 (X1 представляет собой О).
В альтернативном варианте для получения хирального А1 (X1 представляет собой ΝΗ), кетон 6Ь вначале превращают в хиральный имин (К10 представляет собой хиральную группу), а затем восстанавливают различными способами, описанными в литературе. Например, проводят реакцию сульфинамида с кетоном 6Ь, в результате чего получают хиральный сульфинимин 6Е, который затем восстанавливают при помощи подходящего реагента, обычно ЫаВН4, или селектрида, или посредством восстановления по типу Нойори, как описано выше для хирального спирта, с димером дихлор(р-кумен)рутения(П) и (1К,2К)-(-)-Ы-р-тозил-1,2-дифенилаэтилендиамином. Затем вспомогательный сульфинамид удаляют путем обработки минеральной кислотой, предпочтительно НС1, в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, в результате чего получают 6е, в котором X1=NΗ. Затем можно осуществить защиту ΝΗ-группы, как описано у Сгеепе и ^и!8, с получением А1 (X1 представляет собой ΝΗ).
В части 2 схемы 9, синтез соединения А1, где Υ представляет собой -СН=СН2, показан предшественник для реакций метатезиса и кросс-сочетания. Ниже приведены примеры методов.
В соединение 6с или 6е, получаемое в соответствии со схемой 9, часть 1, сначала необязательно вводят защиту на X1, используя подходящие защитные группы, как описано у Сгеепе и ^и!8, а затем вводят винильную группу, применяя подходящий метод кросс-сочетания к арилу или 8р2-галогениду. Например, опосредуемое переходным металлом кросс-сочетание с винилстаннаном или винилтетрафторборатом с использованием подходящего палладиевого катализатора, например РЕС12(Ерр£)2 или РЕС12(РРй3)2, в подходящем органическом растворителе, например ацетонитриле, дихлорметане и т.д., с термическим или микроволновым нагревом дает алкен А1.
Другой типичный метод, который можно использовать для введения винильной группы, включает использование в качестве исходного материала кетона 6Ь, где Υ представляет собой ОН. Вначале осуществляют образование трифлата из спирта путем обработки Т£2О в присутствии основания, например пиридина. Затем кетонную группу восстанавливают с использованием реакции восстановления Нойори или как описано выше - через сульфонамид, в результате чего получают хиральный спирт или амин. Затем осуществляют защиту хирального спирта или амина, как описано у Сгеепе и ^и!8, а затем осуществляют реакцию трифлата с винилсодержащим реагентом кросс-сочетания, например, винилстаннаном или реагентом Штилле или вининилтрифторборатом, как описано выше, в результате чего образуется алкен. Другой пример получения алкена с использованием кетона 6Ь - посредством введения аллильной группы. В этом случае 6Ь, где Υ представляет собой ОН, обрабатывают в инертном растворителе в присутствии подходящего растворителя, например карбоната щелочного металла, предпочтительно карбоната калия аллилбромидом, что приводит к образованию 6£. Таким образом, соединение 6£ аналогично кетону 6Ь и таким образом его можно трансформировать, как описано в части 1, в соединение А1, где X1 представляет собой О или ΝΗ, с защитной группой РС8.
Фармацевтические составы.
Из соединений согласно настоящему изобретению готовят составы с обычными носителями и вспомогательными веществами, которые выбирают в соответствии с обычной практикой. Таблетки будут содержать вспомогательные вещества, вещества, улучшающие скольжение, наполнители, связующие и т.п. Водные препараты готовят в стерильной форме, и если они предназначены для введения путем, отличающимся от перорального, они обычно будут изотоническими.
Хотя возможно введение активных ингредиентов отдельно, может быть предпочтительно, если они представлены в форме фармацевтических составов. Составы согласно настоящему изобретению как для применения в ветеринарии, так и для применения у человека, содержат по меньшей мере один активный ингредиент вместе с одним или большим числом приемлемых носителей и возможно другими терапевтическими ингредиентами.
Составы согласно настоящему изобретению могут быть представлены в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в форме порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или не- 24 027134 водной жидкости; или в форме жидкой эмульсии типа масло-в-воде или жидкой эмульсии типа водав-масле. Активный ингредиент также можно вводить в форме болюса, электуария или пасты.
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по меньшей мере, от природы состояния, которое лечат, токсичности, того, используется ли соединение в профилактических целях (более низкие дозы) или против активной вирусной инфекции, способа доставки и лекарственной формы, и будет определяться врачом с использованием стандартных исследований с эскалацией дозы. Ожидаемая эффективная доза будет лежать в диапазоне от приблизительно 0.0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день; в типичном случае от приблизительно 0.01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день; в более типичном случае от приблизительно 0.01 до приблизительно 5 мг/кг массы тела в день; в наиболее типичном случае от приблизительно 0.05 до приблизительно 0.5 мг/кг массы тела в день. Например, предполагаемая доза для взрослого человека с массой тела приблизительно 70 кг будет лежать в диапазоне от 1 до 1000 мг, предпочтительно между 5 и 500 мг, и может приниматься в форме одной дозы или нескольких доз.
Комбинированная терапия.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или большим числом активных агентов. Неограничивающие примеры агентов, подходящих для применения в комбинации, включают один или больше из интерферонов, рибавирина или его аналогов, ингибиторов протеазы N83 ВГС, ингибиторов Ν85α, ингибиторов α-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, антагонистов мевалонатдекарбоксилазы, анатгонистов ренин-ангиотензиновой системы, других противофиброзных агентов, антагонистов эндотелина, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов полимеразы Ν85Β вируса гепатита С, ненуклеозидных ингибиторов полимеразы Ν85Β вируса гепатита С, ингибиторов Ν85Α ВГС, агонистов ТЬК-7, ингибиторов циклофиллина, ингибиторов ΙΚΕ8 ВГС, агентов, улучшающих фармакокинетические свойства, и других лекарственных средств для лечения ВГС или их смесей.
Более конкретно, одно или большее число соединений для применения в комбинации выбирают из группы, состоящей из следующих:
1) интерфероны, например пегилированный рИФН а2Ь (пегинтрон), пегилированный рИФН а2а (пегасис), рИФН- а2Ь (интрон А), рИФН- а2а (роферон-А), интерферон α (ΜΟΚ-22, ОРС-18, альфаферон, альфанатив, мультиферон, субалин), интерферон альфакон-1 (НзГегцеп), интерферон α-η1 (^еИГегоп), интерферон а α-η3 (АНегоп), интерферон-β (Аровекс, ΌΕ-8234), интерферон-омега (отеда ΌυΚΟδ, Вютеб 510), альбинтерферон альфа-2Ь (альбуферон), ΙΡΝ-α ХЬ, ВЬХ-883 (локтерон), ΌΑ-3021, гликозилированный интерферон а-2Ь (АУ1-005), РЕ0ЛпГегдеп пегилированный интерферон лямбда (пегилированный ИЛ-29) и белерофон;
2) рибавирин и его аналоги, например рибавирин (ребетол, копегус) и тарибавирин (вирамидин);
3) ингибиторы протеазы Ν83, например боцепревир (8СН-503034, 8СН-7), телапревир (УХ-950), УХ-813, ТМС-435 (ТМС435350), АВТ-450, ΒΙ-201335, ΒΙ-1230, ΜΚ-7009, 8СН-900518, УВУ-376, УХ500, 08-9256, 08-9451, ΒΜ8-790052, ΒΜ8-605339, РНХ-1766, А8-101, ΥΗ-5258, ΥΗ5530, ΥΗ5531 и ΙΤΜΝ-191 (К-7227);
4) ингибиторов α-глюкозидазы 1, например целгозивир (МХ-3253), Μί§1ίΐο1 и иТ-231В;
5) гепатопротекторы, например эмериказан (ΙΌΝ-6556), ΜΕ-3738, 08-9450 (ЬВ-84451), силибилин и ΜίΐοΟ;
6) нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы полимеразы Ν85Β вируса гепатита С, например К1626, К7128 (К4048), ГОХ184, ГОХ-102, Ρ8Ι-7851, ВСХ-4678, валопицитабин (ΝΜ-283), 08-6620 и ΜΚ0608;
7) ненуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β вируса гепатита С, например филибувир (РР868554), АВТ-333, АВТ-072, ΒΙ-207127, УСН-759, УСН-916, ΤΤΚ-652, ΜΚ-3281, νΒΥ-708, УСН-222, А848837, ΑΝΑ-598, 0Б60667, 0Ь59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), 08Κ625433, ΒΙΕΝ-1941, ХТЬ-2125 и 08-9190;
8) ингибиторы Ν85Α ВГС, например ΑΖΌ-2836 (А-831), ΑΖΌ-7295 (А-689) и ΒΜ8-790052;
9) агонистов ТЬК-7, например имихимод, 852А, 08-9524, ΑΝΑ-773, ΑΝΑ-975, ΑΖΌ-8848 (Ό8Ρ3025), РР-04878691 и 8Μ-360320;
10) ингибиторы циклофиллина, например ΌΕΒΙΟ-025, 8СΥ-635 и ΝΙΜ811;
11) ингибиторы ΙΚΕ8 ВГС, например ΜΟ-067;
12) вещества, улучшающие фармакокинетику, например ΒΑ8-100, 8ΡΙ-452, РР-4194477, ТМС41629, 08-9350, 08-9585 и рокситромицин;
13) другие лекарственные средства для лечения ВГС, например тимози α1 (задаксин), нитазоксанид^шеа, ЭТ7), ΒΙΥΝ-401 (виростат), ΡΥN-17 (альтирекс), ΚΒΕ02003002, актилон (СР0-10101), 089525, ΚΚΝ-7000, цивацир, 0Ι-5005, ХТЬ-6865, ΒΠ225, РТХ-111, ГТХ2865, ТТ-0331, ΑΝΑ971, ΝΟο-205, 1агуас1п, ЕНС-18, У0Х-410С, ΕΜΖ-702, ΑΥΙ 4065, ΒΜ8-650032, ΒΜ8-791325, бавитуксимаб, Μ^X-1106 (ΟΝΟ-4538), оглуфанид, ΡΚ-788 и УХ-497 (меримеподиб);
14) антагонисты мевалонатдекарбоксилазы, например статины, ингибиторы НΜΟСοΑ-синтазы (например, Ьутед1и8ш), ингибиторы синтеза сквалена (например, зарагозовая кислота);
- 25 027134
15) антагоносты рецептора ангиотензина II, например лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан, телмисартан, эпросартан;
16) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, например каптоприл, зофеноприл, эналаприл, рамиприл, хинаприл, периндоприл, лисиноприл, беназеприл, фозиноприл;
17) другие противофиброзные агенты, например амилорид; и
18) антагонистов эндотелина, например бозентан и амбризентан.
В еще одном варианте реализации в настоящей заявке предложена комбинированная терапия, включающая композицию согласно настоящему изобретению и вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из соединиений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскритазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВМЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов др120, ингибиторов ССК5, интерфероны, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы N83, ингибиторов Ν85α, ингибиторов α-глюкозидазы 1, ингибиторов циклофилина, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов ВГС и других лекарственных средствх для лечения ВГС и их комбинаций.
Более конкретно, одно или большее число соединений согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или большим числом соединений, выбранных из группы, состоящей из 1) ингибиторова протеазы ВИЧ, например ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, комбинации лопинавир + ритонавир, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (ΌΜΡ-450), ΙΕ-2147 (ΆΟ1776), ΆΟ1859, ΌΟ35, Ь-756423, КО0334649, ΚΝΙ-272, ИРС-681, ИРС-684 и ОШ40385Х, ΌΟ17, РРЬ-100, 2) ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+)-каланолида А, этравирина, С\У5634. ИРС-083, ИРС-961, ИРС-963, МЬ-150 и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирина), эфавиренца, ВГЬК 355 В8, УКХ 840773, υΚ-453,061, КОЕА806, 3) нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ, например зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абацевира, амдоксовира, элвуцитабина, адовудина, МЬ-210, рацивира (±-РТС), И-64РС, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудин тидоксила, фозалвудин тидоксила, априцитабина(АУХ754), амдоксовира, КР-1461, абацевира + ламивудина, абацевира + ламивудина + зидовудина, зидовудина + ламивудина, 4) нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ, например теновофира, комбинации теновофира дизопроксил фумарат + эмтрицитабин, комбинации теновофира дизопроксил фумарата + эмтрицитабин + эфавиренц и адефовира, 5) ингибитора интегразы ВИЧ, например куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикафеоилхинной кислоты, производных 3,5-дикафеоилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, 8-1360, зинтевира (АК-177), Ь-870812, и Ь-870810, МК-0518 (ралтегравира), ВМ8707035, МК-2048, ВА-011, ВМ8-538158, С8К364735С, 6) ингибитора §р41, например энфувиртида, суфувиртида, ЕВ006М, ТК1-1144, 8РС3, ΌΕ86, Ьосик §р41, СоуХ и КЕР 9,7) ингибитора СХСК4, например АМО-070, 8) ингибитра проникновения в клетку, например 8Р01А, ТNX-355,9) ингибитора др120, например ВМ8-488043 и В1оскА1бе/СК, 10) ингибитора ΝΑΌΗ-оксидазы и 06РИ, например ммунитина, 10) ингибитоара ССК5, например аплавирока, викривирока, ШСВ9471, РКО-140, ШСВ15050, РР-232798, ССК5тАЬ004 и маравирока, 11) интерферона, например пегилированного рИФН а2Ь, пегилированного рИФН а2а, рИФН- а2Ь, ИФН а-2Ь ХЬ, рИФН- а2а, консенсусного ИФН-α, инфергена, ребифа, локтерона, АУГ-005, ПЭГ-инфергена, пегилированного ИФН-β, интерферона α для орального применения, ферона, реаферона, ш!егтах а1рйа, рИФН-β, комбинации инферген + актиммун, ΙΡΝ-отеда с ΌυΚΟ8 и албуферона, 12) аналогов рибавирина, например ребетола, копегуса, УХ-497 и вирамидина (тарибавирина) 13) ингибиторов №5а, например А-831, А-689 и ВМ8-790052, 14) ингибиторов полимеразы N856, например NΜ-283, валопицитабина, К1626, Р81-6130 (К1656), ГОХ184, Р81-7851, НСс-796, В1ЬВ 1941, МК0608, NΜ-107, К7128, УСН-759, РР-868554, С8К625433 и ХТЬ-2125, 15) ингибиторов протеазы N83, например 8СН-503034 (8СН-7), УХ-950 (телапревира), ГГМ№191 и В1Ь^2065, 16) ингибиторов αглюкозидазы 1, например МХ-3253 (целгосивира) и иТ-231В, 17) гепатопротекторов, например ΙΌΝ6556, МЕ 3738, МйоО и ЬВ-84451, 18) ненуклеозидных ингибиторов ВГС, например производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина и производных фенилаланина, 18) другие лекарственные средства для лечения ВГС, например задаксина, нитазоксанида (айиеа), В1У№401 (виростата), ΌΕВГО-025, УСХ-410С, ЕМ2-702, АУГ 4065, бавитуксимаба, оглуфанида, РУ№17, КРЕ02003002, актилона (СР0-10101), КК№7000, цивацира, 01-5005, А^-975, ХТЬ-6865, А№ 971, ΝΟβ-205, тарвацина, ЕНС18 и №М811, 19) веществ, улучшающих фармакокинетику, например ВА8-100, 8Р1-452, РР-4194477, ТМС-41629, 08-9350, 08-9585 и рокситромицина, 20) ингибиторов РНКазы Н, например ΟΌΝ-93 и ΟΌΝ-112, 21) других анти-ВИЧ агентов, например У0с-1, РА-457 (бевиримата), амплигена, НК0214, цитолина, полимуна, У0Х-410, КО247, АМ/ 0026, СУТ 99007, А-221 НГУ, ВАУ 50-4798, МИХ010 (иплимумаба), РВ8119, АЬ0889 и РА-1050040.
- 26 027134
В конкретном аспекте этого варианта реализации дополнительный терапевтический агент выбран из рибавирина, телапревира, боцепревира и софосбувира (08-7977 (бывш. ΡδΙ-7977)).
Описанная здесь комбинированная терапия может включать введение в одновременном или последовательном режиме. При последовательном введении введение комбинации может представлять собой два или больше введений.
Совместное введение соединения согласно настоящему изобретению с одним или большим числом других активных агентов обычно относится к одновременному или последовательному введению соединения согласно настоящему изобретению с одним или большим числом других активных агентов, обеспечивающему присутствие терапевтически эффективных количеств как соединения согласно настоящему изобретению, так и одного или большего числа других активных агентов в организме пациента.
Одно или большее число соединений согласно настоящему раскрытию вводят любым путем, подходящим для состояния, которое лечат. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, топический (включая буккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный), и тому подобное. Понятно, что предпочтительным могут быть различные пути в зависимости, например, от состояния реципиента. Преимуществом соединений согласно настоящему раскрытию является то, что они обладают биодоступностью при пероральном введении, что позволяет вводить их перорально.
Способы лечения вирусной инфекции.
В настоящей заявке предложен способ лечения инфекции вирусом ИауМпйае, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного здесь, или фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения нуждающемуся в этом субъекту-человеку.
Также предложен способ лечения инфекции вирусом Согоиаушйае, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного здесь, или фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения нуждающемуся в этом субъекту-человеку. В одном варианте реализации способ подавления или лечения заболевания включает введение животному композиции, включающей эффективное количество одного или большего числа соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Композиция для введения может дополнительно включать дополнительный терапевтический агент, как описано выше.
Способ, описанный в настоящей заявке, подходит, в частности, для применения у человека, но может применяться также для других животных, в частности млекопитающих, таких как, например, приматы, не являющиеся человеком, животные-компаньоны, сельскохозяйственные животные, лабораторные животные, дикие животные и живущие в зоопарке животные.
Способ, описанный в настоящей заявке, подходит, в частности, для лечения заболеваний, вызванных непосредственно или опосредованно вирусом ИауКтйае, поскольку соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью против этих вирусов. Соответственно, в некоторых вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению применяют для подавления или лечения заболеваний, вызванных вирусом гепатита С. Соответственно, в некоторых вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению применяют для подавления или лечения заболеваний, вызванных вирусом гепатита В. В одном аспекте такой способ применяют для пациента с заболеванием, вызванным вирусной инфекцией, такого как лихорадка денге, желтая лихорадка, гепатит С, Японский энцефалит, Кьясанурская лесная болезнь, энцефалит долины Муррея, энцефалит Сент-Луис, клещевой энцефалит или энцефалит Западного Нила. В некоторых вариантах реализации устойчивый вирусологический ответ достигается приблизительно через 12 недель, приблизительно через 10 недель, приблизительно через 8 недель, приблизительно через 6 недель, или приблизительно через 4 недели, или приблизительно через 4 месяца, или приблизительно через 5 месяцев, или через приблизительно 6 месяцев, или через приблизительно 1 год или через приблизительно 2 года.
Способ, описанный в настоящей заявке, подходит, в частности, для лечения заболеваний, вызванных непосредственно или опосредованно вирусом Согоиаутйае, поскольку соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью против этих вирусов. Соответственно, в некоторых вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению применяют для подавления или лечения заболеваний, вызванных коронавирусом δΆΚδ. В одном аспекте такой способ применяют для пациента с заболеванием, вызванным вирусной инфекцией, такого как тяжелый острый респираторный синдром (δΆΚδ), рак, воспаление, ожирение, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и цирроз.
В другом аспекте раскрытые здесь соединения можно применять для лечения рака. В еще одном аспекте раскрытое здесь соединение можно применять для иммуномодуляции. Соответственно, в некоторых вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению включает коррекцию иммунного ответа до желаемого уровня, как при иммунопотенцировании, иммуносупрессии или индукции иммунологической толерантности. В некоторых вариантах реализации соединение вводят в течение приблизительно 12 недель. В других вариантах реализации соединение вводят в течение приблизительно 12 недель или менее, в течение приблизительно 10 недель или менее, в течение приблизительно 8 недель или
- 27 027134 меньше, в течение приблизительно 6 недель или меньше или в течение приблизительно 4 недель или меньше. Соединение можно вводить один раз в день, дважды в день, через день, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю или пять раз в неделю.
Примеры
Приведенные ниже примеры являются чисто иллюстративными и никоим образом не ограничивают настоящее раскрытие.
Список аббревиатур и сокращений.
Аббревиатура Значение °С градус Цельсия дибВиХРМоз 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил
2,6-лут. 2,6-лутидин
ΜΝΒΑ ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты
4АМС молекулярные сита на 4 ангстрема
Ас ацетил каж. кажущийся вод. водный атм. атмосфера
ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфин)-1 ,Γ-бинафтил)
Вп Бензил
Вос трет-бутоксикарбинил
ВОР Бензотриазол-1 -ил-окси-трис-(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат широкий Бутил каталитический
Ьг
Ви кат.
см соб соми
СР/Ср
СРМЕ
С5А
Су/сНех б
ϋΑδΤ бЬа ϋΒΙΙ
ОСС ϋΟΕ ϋΟΜ сантиметр циклоооктадиен (1 -циано-2-этокси-2оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолинкарбения гексафторфосфат
Циклопентил циклопентилметиловый эфир камфорсульфокислота
Циклогексил дублет трифторид диэтиламиносеры дибензилиденацетон
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид дихлорэтан дихлорметан
- 28 027134
άά двойной дублет
Э1РЕА Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ЭМАР 4-диметиламинопиридин
ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
άη двойной квартет
ЕЭС 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ЭКВИВ. эквивленты
ΕδΙ ионизация электроспреем
ΕΙ Этил
9 граммы
идти (диметиламино)-М,1\1-диметил(ЗН-[1,2,3]триазол[4,5- Ь]пиридин-3-илокси)метаниминия гексафторфосфат
ΗϋΜδ Нехаметилдисилазан
ΗΟΒΤ гидроксибензотриазол
ВЭЖХ Высокоэффективная ходкостная хроматография
ч./ч часы
гц Герц
1С50 Концентрация, обеспечивающая половину максимального ингибирования
ι-Ργ/ιΡγ Изопропил
й Константа связи
кг килограмм
ЖХМС Хидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЮА диизопропиламид лития
М молярный
т мультиплет
т/ζ отношение масса/заряд
М+ пик массы
т-СРВА мета-хлорпероксибензойная кислота
Ме Метил
тд миллиграмм
МГц Мегагерц
мин минута
мл миллилитр
- 29 027134 мМ мм ммоль моль
Мз
МВ нМ
ЯМР о-То1
РН
Ρϊπ
Ρϊν
РРт рТЗА
РУ
Р
Колич.
Рац.
Κί
КТ/кт/к.т.
5(с) насыщ.
5ЕМС1 ί
ТВАР
ТВ0МЗ/ТВ5
М
ТЕА
Τί
ТФУК
ТГФ
ТСХ
ТМ5
Тг/1г миллимолярный миллиметр миллимоль моль метансульфонил микроволны наномолярный ядерный магнитный резонанс о-толил
Фенил пинаколато пивалоил частей на миллион р-толуолсульфоновая кислота пиридин квартет количественный рацемический коэффициент удерживания комнатная температура синглет или секунды насыщенный
2-триметилсилилэтиоксиметилхлорид триплет тетра-н-бутиламмония фторид трет-Бутилдиметилсилил триплет дуплетов триэтиламин трифторметансульфонил трифторуксусная кислота тетрагидрофуран тонкослойная хроматография триметилсилил время удерживания
Тз тосил
УФ ультрафиолет
δ химический сдвиг
мкл микролитр
мкм микромолярный
мкмоль микромоль
Для примеров с 1 по 58 и примеров с 93 по 107, если не указано иное, препаративную ВЭЖХ проводили на системе Ойзоп НРЬС с использованием полупрепаративной колонки Адйеп! ЕсНрзе ХЭБ/С18 (7 мкм, 250x21.2 мм) и подвижной фазы ацетонитрил/вода при скорости потока 20 мл/мин.
Для примеров с 59 по 92 и примеров с 108 по 112, если не указано иное, препаративную ВЭЖХ проводили на системе ЗЫта^и НРЬС с использованием полупрепаративной колонки С18 РНепотепех Оетт1 (21.2x250 мм, 10 мкм) и подвижной фазы ацетонитрил/вода при скорости потока 20 мл/мин.
- 30 027134
Пример 1. (Е)-(2К,3К)-7-(3-{(К)-1-[((8)-гексагидропиразин-3-карбонил)амино]этил}фенил)-3метокси-2-метилгепт-6-еновой кислоты (8)-2-метил-1-((8)-1-метил-2-оксоэтилкарбамоил)пропиловый эфир - соединение 1
Синтез соединения 1а: готовили раствор 1-((1К,58)-10,10-диметил-3,3-диоксо-3- Х*6*-тиа-4-азатрицикло[5.2.1.0*1,5*]дец-4-ил)пропан-1-она (3.95 г, 14.55 ммоль) в толуоле (50 мл), затем упаривали до сухости. Этот процесс повторяли, а полученное белое твердое вещество растворяли в безводном дихлорметане (16 мл). Добавляли небольшое количество гидрида натрия, после чего добавляли третбутилдиметилсилил трифторметансульфонат (3.83 мл, 14.5 ммоль) и безводный триэтиламин (2.33 мл, 16.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) в атмосфере азота в течение 15 ч. Полученный раствор упаривали с получением густой пасты, которую повторно растворяли в безводном дихлорметане (15 мл) и добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 4-пентеналя (2.69 г, 32.0 ммоль) и тетрахлорида титана (1М в дихлорметане, 32 мл, 32 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при -78°С, в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой дополнительным количеством дихлорметана (2x50 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали коричневую смолу. Ее очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение(3.09 г, 60%) в форме бесцветной смолы.
Синтез соединения 1Ь: готовили раствор 1а (250 мг, 0.703 ммоль) в безводном дихлорметане (7 мл) и добавляли триметилоксония тетрафторборат (208 мг, 1.406 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь обрабатывали метанолом (1 мл), затем 2М хлороводородной кислотой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл), сушили экстракт над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением желтой смолы. Смолу очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (223 мг, 86%) в форме бесцветной смолы.
Синтез соединения 1с: раствор 2М гидроксида лития в воде (5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 1Ь (223 мг, 0.60 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь частично упаривали, после чего добавляли 2М хлороводородную кислоту (20 мл). Этот раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением желтой смолы (209 мг). Смолу очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 3:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (68 мг, 66%) в виде желтой смолы.
Синтез соединения 16: раствор (8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (3.28 г,
- 31 027134
17.32 ммоль) в ацетонитриле (160 мл) охлаждали до 0°С, а затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (12 мл, 69.3 ммоль), затем 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (6.57 г, 17.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и добавляли раствор соли трифторуксусной кислоты (8)-гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (приготовление описано в Лпде\. СЬет. ШЬ Ей. Епд1. 1999, 38, 2443, 6.49 г, 17.3 ммоль) в ацетонитриле (80 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь упаривали, затем повторно растворяли в этилацетате (150 мл). Этот раствор промывали солевым раствором (150 мл). Проводили обратную экстракцию солевого раствора этилацетатом (50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали темное масло. Это масло очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (6.88 г, 92%) в форме бесцветной смолы.
Синтез соединения 1е: к соединению 1й (1.5 г, 3.5 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) при 0°С и в атмосфере азота добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (941 мкл, 5.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2.2 мл, 13.9 ммоль), а затем концентрировали под вакуумом, в результате чего получали (8)-1-[(8)-2((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2трихлорэтиловый эфир. Полученный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл) и охлаждали до 0°С, после чего добавляли (8)-2-гидрокси-3-метилмасляную кислоту (413 мг, 3.5 ммоль), гидроксибензотриазол моногидрат (796 мг, 5.2 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (1.02 г, 5.2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.7 мл, 10.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 ч и концентрировали под вакуумом. Добавляли к остатку этилацетат, который затем промывали насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/ацетон 2:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.1 г, 73% в 2 этапах) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 1£: готовили перемешиваемый раствор 1е (830 мг, 1.92 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и добавляли 1с (34 мг, 2.00 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (594 мг, 2.88 ммоль) и Ν,Νдиметиламинопиридин (23 мг, 0.192 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество 1с (34 мг, 2.00 ммоль), Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (594 мг, 2.88 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (23 мг, 0.192 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение еще 22 ч. Реакционную смесь промывали водой и осуществляли обратную экстракцию водного слоя дихлорметаном (2x15 мл) и этилацетатом (2x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали коричневую смолу. Смолу очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 1:1, а затем этилацетата, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (656 мг, 58%) в форме белого твердого вещества.
- 32 027134
Синтез соединения 1§: готовили раствор 1£ (656 мг, 1.12 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли порошок цинка (732 мг, 11.2 ммоль) и водный раствор ацетата аммония (1М, 8 мл, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит Нуйо® 8ирег Се1®, затем подкисляли хлоридом аммония, затем дополнительно 2М хлороводородной кислотой до рН 1. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали твердое вещество, которое азеотропировали с толуолом (40 мл), в результате чего получали указанный в названии продукт (343 мг, 67%) в форме бесцветного твердого вещества.
Синтез соединения 1Ь: раствор (К)-бром-а-метилбензиламин (1.023 г, 5.112 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали последовательно триэтиламином (720 мкл, 5.112 ммоль) и ди-третбутилдикарбонатом (1.784 г, 8.179 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа НоЫе 50 г с элюированием непрерывным градиентом изогексан/диэтиловый эфир от 1:0 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.552 г, 100%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения ίί: раствор 1Ь (10.26 г, 0.0342 моль) и трибутил(винил)станнан (32.5 г, 30 мл, 0.103 моль) в толуоле (175 мл) продували азотом в течение 30 мин, а затем добавляли бис(трифенилфосфин палладия(П) дихлорид (2.38 г, 0.0034 моль). Перемешиваемую смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через целит Нуйо® 8ирег Се1®, а затем упаривали, в результате чего получали масло темного цвета. Это масло очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 19:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (6.95 г, 82%) в виде желтого масла.
Синтез соединения 1р готоврили раствор 1Ϊ (6.95 г, 28.1 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4М, 60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривали до сухости. Полученное твердое вещество снова растворяли в толуоле и упаривали. Твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, который удаляли путем декантирования. Затем сушили твердое вещество под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4.96 г, 96%) в виде беловатого твердого вещества.
- 33 027134
Синтез соединения 1к: готоврили раствор 1д (343 мг, 0.752 ммоль), 1) (138 мг, 0.752 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0.52 мл, 3.00 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) и добавляли 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (0.40 г, 1.05 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали, затем повторно растворяли в этилацетате (25 мл) и воде (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали коричневую смолу. Смолу очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 1:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (217 мг, 49%) в форме бесцветного твердого вещества.
Синтез указанного в заголовке соединения: готовили перемешиваемый раствор 1к (217 мг, 0.37 ммоль) в 1,2-дихлорметане (125 мл) и добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (23 мг, 0.037 ммоль). Перемешиваемый раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (46 мг, 0.074 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 85°С в течение еще 2 ч. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали силикагелем. Смесь упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата, в результате чего получали беловатое твердое вещество (177 мг). Его снова очищали хроматографией на силикагеле с использованием 5 г картриджа и этилацетата, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (67 мг, 32%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, 06-ацетон) 0.93 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 0.95 (ά, I = 7.3 Гц, 3Н), 1.15 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.34 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.43 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.47-1.69 (т, 3Н), 1.70-1.91 (т, 3Н), 1.92-2.17 (т, 3Н), 2.322.48 (т, 1Н), 3.02-3.13 (т, 1Н), 3.35 (δ, 3Н), 3.40-3.65 (т, 3Н), 4.27-4.43 (т, 2Н), 4.80 (ά, I = 5.3 Гц, 1Н), 5.00-5.15 (т, 1Н), 5.32-5.44 (т, 1Н), 6.20-6.33 (т, 1Н), 6.42 (ά, 1= 15.8 Гц, 1Н), 7.10-7.32 (т, 3Н), 7.34 (δ, 1Н), 7.87 (ά, I = 8.0 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 557.3 [М+Н], Тг = 2.59 мин.
Пример 2. Соединение 2
Синтез соединения 2а: готовили раствор 1-((1К,55)-10,10-диметил-3,3-диоксо-3- Х*6*-тиа-4-азатрицикло[5.2.1.0*1,5*]дек-4-ил)пропан-1-она (6.0 г, 22.1 ммоль) в безводном дихлорметане (24 мл) и добавляли трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (5.0 мл, 22.1 ммоль), затем безводный триэтиламин (3.54 мл, 25.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 ч. В результате получали темный раствор, который упаривали, получая в результате масло. Это масло растворяли в безводном дихлорметане (22 мл) и добавляли этот раствор по каплям к раствору кротональдегида (3.66 мл, 44.2 ммоль) и тетрахлорида титана (1Μ в дихлорметане, 44.2 мл, 44.2 ммоль) в дихлорметане (22 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляли раствор хлорида аммония (30 мл). Перемешиваемой смеси давали нагреться до комнатной температуры, после чего разделяли слои. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали коричневое масло. Это масло очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение(6.7 г, 89%) в форме бесцветного твердого вещества.
Синтез соединения 2Ь: готовили раствор 2а (4.15 г, 12.1 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл) и добавляли 1,8-бис(диметиламино)нафталин (7.78 г, 36.3 ммоль), а затем триметилоксония тетрафторбо- 34 027134 рат (3.6 г, 24.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали метанолом (3 мл) и перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли хлороводородную кислоту (2М, 200 мл) и этилацетат (250 мл). Смесь фильтровали для удаления нерастворимых твердых веществ и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4.80 г, 100%) в форме бледно-коричневого твердого вещества.
Синтез соединения 2с: раствор гидроксида лития в воде (2М, 50 мл, 100 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2Ь (4.80 г, 12.1 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего частично упаривали и добавляли хлороводородную кислоту (2М, 150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали коричневое масло (3.5 г). Это масло очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/диэтиловый эфир 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.132 г, 59%) в форме бесцветного масла.
Синтез соединения 2й: соединение 2й получали тем же способом, что и соединение 1(, заменив 1с на 2с (148 мг, 0.94 ммоль), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (340 мг, 76%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 2е: раствор 6-бром-3-хлоризохинолина (РгопПег 8с1еппПс, Ьодап, шт. Юта, США) (8.0 г, 33 ммоль) и трибутил-(1-этоксиэтил)станнана (14.88 г, 14 мл, 41.2 ммоль) в толуоле (100 мл) дегазировали азотом в течение 30 мин. Добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(11) дихлорид (1.16 г, 1.65 ммоль, 5 мол.%) и нагревали реакционную смесь при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь фильтровали и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 20:1 до 10:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (7.1 г, 92%) в форме бледно-желтого твердого вещества.
Синтез соединения 2(: раствор 2е (7.1 г, 30 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) и 2М хлороводородной кислоте (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Выпаривали большую часть растворителя, а остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток растирали с 5% эфиром в изогексане, полученное твердое вещество собирали и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (выход 6.0 г) в форме белого твердого вещества.
- 35 027134
Синтез соединения 2д: раствор 2£ (1.72 г, 8.3 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли этоксид(1У) титана (3.8 г, 3.45 мл, 16.6 ммоль, технического качества), а затем (К)-(+)-2-метилпропансульфинимид (1.11 г, 9.2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество (К)-(+)-2-метилпропансульфинимида (190 мг, 0.2 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 65°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и солевой раствор. Суспензию фильтровали через целит и промывали набивку фильтра этилацетатом. Слой в этилацетате отделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 7:3 до 3:7, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2.2 г, 86%).
Синтез соединения 2й: смесь (18,2К)-(-)-цис-1-амино-2-инданола (60 мг, 0.4 ммоль), [Ки(рцимен)С12]2 (122 мг, 0.2 ммоль) и порошка 4 А молекулярных сит (2 г) суспендировали в безводном 2пропаноле (9 мл) и перемешивали в атмосфере азота. Суспензию нагревали при 90°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до 40°С и добавляли раствор 2д (1.23 г, 4 ммоль) в 2-пропаноле (28 мл), а затем раствор трет-бутоксида калия (122 мг, 1.1 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°С, а затем давали остыть. Смесь выливали прямо на силикагелевый картридж и элюировали этилацетатом, в результате чего получали после упаривания указанное в заголовке соединение в форме коричневой смолы (1.19 г, 96%).
Синтез соединения 2ί: смесь 2й (1.66г, 2.11 ммоль), трибутил(винил)олово (1.85 мл, 6.35 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (488 мг, 0.42 ммоль в 1,4-диоксане (10.5 мл) закрывали в сосуде для микроволновой обработки. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 160°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Проводили вторую реакцию в таком же масштабе и в идентичных условиях, реакционные смеси объединяли и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 25 до 100% этилацетат в изогексанах, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме коричневой смолы (1 г).
Синтез соединения 2ц 2ί суспендировали в 4М НС1 в 1,4-диоксане (17 мл, 68 ммоль) и добавляли метанол (34 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, а затем упаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме ди-НС1 соли. Остаток пропускали через картридж для хроматографии с сильным катионообменником (8СХ), используя для элюирования метанол, а затем аммиак в метаноле. Основную фракцию собирали и упаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме бежевого твердого вещества (530 мг, 63% в 2 этапах).
- 36 027134
Синтез соединения 2к: соединение 2к получали тем же способом, что и соединение 1к вначале, заменив 1§ на (3)-1-{(3)-2-[(3)-2-((Е)-(2К,3К)-3-метокси-2-метил-гекс-4-еноилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (340 мг, 0.59 ммоль), а затем в соответствии с синтезом соединения 1д, заменив (К)-1-(3-винилфенил)этиламин гидрохлорид на дигидрохлорид 2) (160 мг, 0.59 ммоль) в синтезе соединения 1к, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (240 мг, 66%, 2 этапа) в форме вязкого светло-коричневого масла.
Синтез указанного в заголовке соединения: раствор 2к (300 мг, 0.48 ммоль) в толуоле (161 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин, после чего добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (61 мг, 0.1 ммоль). Перемешиваемый раствор нагревали до 125°С в течение 2 ч,а затем добавляли дополнительное количество катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (61 мг, 0.1 ммоль) и продолжали нагревание в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали до сухости. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/ацетон 1/0, а затем 3/1, а затем препаративной ТСХ с использованием смеси этилацетат/ацетон 8/1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4 мг, 1%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) 0.80-1.11 (т, 6Н), 1.20-1.38 (т, 3Н), 1.42-1.70 (т, 6Н), 1.67-1.88 (т, 2Н), 1.89-2.25 (т, 3Н), 2.60-2.75 (т, 2Н), 2.98-3.18 (т, 1Н), 3.48 (з, 3Н), 3.58-3.77 (т, 1Н), 4.36-4.67 (т, 2Н), 4.91 (з, 1Н), 5.18-5.43 (т, 1Н), 5.61-5.76 (т, 1Н), 6.40-6.65 (т, 1н), 6.82-7.10 (т, 3Н), 7.36-7.50 (т, 1Н), 7.64 (з, 1Н), 7.85-8.01 (т, 1Н), 8.18 (з, 1Н), 9.16 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) = 580.3 [М+Н], Тг = 1.50 мин.
Пример 3. Соединение 3
Синтез соединения 3 а: соединение 3 а получали тем же способом, что и соединение 1Γ, заменив 1с на 3-бутеновую кислоту, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (397 мг, 66%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 3Ъ: к раствору соединения 3 а (390 мг, 0.78 ммоль) в тетрагидрофуране (17 мл) и
- 37 027134 воде (9 мл) добавляли порошок цинка (1.11 г, 17.1 ммоль), а затем ацетат аммония (899 мг, 11.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат подкисляли до рН 2 концентрированной хлороводородной кислотой и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические соли сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом, а затем упаривали совместно с толуолом (2х). Полученный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (15 мл) и добавляли 2_] (211 мг, 0.78 ммоль), а затем гидроксибензотриазол моногидрат (119 мг, 0.78 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (210 мг, 1.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли силикагель и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 1/1, а затем этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (276 мг, 57%, 2 этапа) в форме белого твердого вещества.
Синтез указанного в заголовке соединения: к нагреваемому с обратным холодильником раствору катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (85 мг, 0.14 ммоль) и 2,6-дихлорбензохинолина (8 мг, 0.05 ммоль) в безводном толуоле (150 мл) добавляли раствор 3Ь (250 мг, 0.45 ммоль) в смеси толуол/дихлорметан (1:1,9 мл) в течение 1 ч. Через1 ч нагревания с обратным холодильником добавляли дополнительное количество катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (42 мг, 0.07 ммоль) и продолжали нагревание в течение 3 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали до сухости. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/ацетон 1/1, в результате чего получали коричневую пену. Это вещество далее очищали препаративной ТСХ с использованием смеси этилацетат/ацетон 8/1 (2х), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2 мг, 1%) в форме белого твердого вещества.
ХН-ЯМР (300 МГц, СПС13) 0.73-1.20 (т, 9Н), 1.40-2.08 (т, 5Н), 2.15-2.61 (т, 4Н), 3.14-4.15 (т, 6Н), 4.78-5.63 (т, 3Н), 6.67-7.03 (т, 2Н), 7.38-7.58 (т, 2Н), 7.83-8.04 (т, 2Н), 9.17 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) = 522.2 [М+Н], Тг = 1.33 мин.
Пример 4. Соединение 4
Синтез соединения 4а: к раствору (8)-4-бензил-2-оксазолидинона (3.85 г, 21.7 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С, добавляли 2.5М бутиллитий в гексанах (10 мл, 25 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5 мин, затем добавляли ангидрид валериановой кислоты (5.15 мл, 26.1 ммоль) и перемешивали раствор при -78°С в течение 50 мин, а затем добавляли солевой раствор (10 мл). Затем смеси давали нагреться до комнатной температуры, после чего добавляли еще солевого раствора (20 мл). Органические вещества экстрагировали этилацетатом (2х50 мл) и объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали сырое масло. Его очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5.24 г, 92%).
Синтез соединения 4Ь: раствор 4а (5.24 г, 20.0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям 1М натрий гексаметилдисилазан в тетрагидрофуране (32.1 мл, 32 ммоль) и поддерживали внутреннюю температуру ниже -70°С. После завершения добавления продолжали пере- 38 027134 мешивание при -78°С в течение 1 ч. По истечении этого времени добавляли по каплям аллилбромид (6.98 мл, 80.2 ммоль) и поддерживали внутреннюю температуру между -55°С и -40°С. После завершения добавления продолжали перемешивание при температуре между -55 и -40°С в течение 3 ч, после чего добавляли насыщенный хлорид аммония (20 мл) и давали смеси нагреться до комнатной температуры. Органические вещества экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали, в результате чего получали сырое желтое масло. Его очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 1:0, затем 95:5, затем 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2.95 г, 49%).
Синтез соединения 4с: раствор 4Ь (2.95 г, 9.79 ммоль) в тетрагидрофуране (72 мл) и воде (36 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли 30% водный раствор перекиси водорода (4.72 мл, 48.9 ммоль), а затем раствор гидроксида лития (470 мг, 19.6 ммоль) в воде (7.2 мл). Смесь перемешивали при 0°С и через 3.42 ч. Добавляли раствор сульфита натрия (11.3 г, 90 ммоль) в воде (36 мл) и перемешивали раствор при 0°С в течение 15 мин. Этот раствор обрабатывали насыщенным гидрокарбонатом натрия до рН 9-10, затем водную фазу промывали этилацетатом (3x100 мл), затем подкисляли до рН 1-2 1М серной кислотой и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл). Экстракты в диэтиловом эфире сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (649 мг, 47%) в форме бесцветного масла.
Синтез соединения 46: к раствору соединения 1е (790 мг, 1.82 ммоль) в дихлорметане (9 мл) при комнатной температуре добавляли 4с (388 мг, 2.19 ммоль), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (564 мг, 2.74 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (223 мг, 1.82 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида аммония. Осуществляли обратную экстракцию водной фазы дихлорметаном (2x50 мл), объединенные органические вещества промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали, в результате чего получали белый остаток. Его очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат от 1:0 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (916 мг, 90%).
Синтез соединения 4е: готовили раствор 46 (916 мг, 1.65 ммоль) в тетрагидрофуране (41 мл) и добавляли порошок цинка (2.37 г, 36.2 ммоль), а затем раствор ацетата аммония (1.90 г, 24.7 ммоль) в воде (10.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит Нуйо® 8ирег Се1®, промывая через фильтр этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь обрабатывали хлороводородной кислотой (1М, 5 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали бесцветную смолу. Остаток азеотропировали с толуолом (3x100 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (675 мг, 89%) в форме белого твердого вещества.
- 39 027134
Синтез соединения 4£: 4е (368 мг, 0.87 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли 2_] (180 мг, 0.77 ммоль), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (535 мкл, 3.07 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (409 мг, 1.08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. К реакционной смеси добавляли 2М хлороводородную кислоту (15 мл) и смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой отделяли и снова экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали неочищенный остаток. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (440 мг, 95%) в виде беловатого твердого вещества.
Синтез указанного в заголовке соединения: раствор 4£ (440 мг, 0.73 ммоль) в толуоле (242 мл) дегазировали азотом в течение 15 мин, затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (91 мг, 0.15 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100-110°С в течение 2.5 ч. По истечении этого времени добавляли еще катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (91 мг, 0.15 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 110°С в течение 1 ч и давали остыть до комнатной температуры. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексан/этилацетат от 1:1 до чистого этилацетата. Продукт с примесями (160 мг) затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента дихлорметан/ацетон от 99:1 до 4:1. Получали чистый продукт (4.4 мг) вместе с содержащими примеси фракциями, которые затем очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, которая давала чистый продукт (22.6 мг). После очистки собирали указанное в заголовке соединение (всего 27 мг, 6%) в форме белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) 0.93-1.11 (т, 11Н), 1.24-1.47 (т, 6Н), 1.63-1.82 (т, 3Н), 1.84-2.01 (т, 3Н), 2.41-2.72 (т, 2Н), 2.82 (ΐά, I = 13.1, 3.1 Гц, 1Н), 3.59-3.70 (т, 1Н), 4.46 (άά, ά = 9.8, 3.3 Гц, 1Н), 4.704.79 (т, 2Н), 5.17 (ς, I = 6.9 Гц, 1Н), 5.83-5.96 (т, 1Н), 6.70 (ά, I = 16.5 Гц, 1Н), 6.85-6.99 (т, 1Н), 7.59 (άά, I = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.71 (з, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 8.03 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.54 (Ьг ά, I = 8.9 Гц, 1Н), 9.10 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 578.3 [М+Н], Тг = 1.67 мин.
Пример 5. Соединение 5
Синтез соединения 5а: к (8)-4-бензил-3-((К)-2-метилпент-4-еноил)оксазолидин-2-ону (полученному, как описано в 1АС8 1990, 112 (8) 2998-3017, 2.5 г, 9.16 ммоль) в этаноле (13 мл) и воде (1.5 мл) при комнатной температуре добавляли гидрат трихлорида родия (48 мг, 0.23 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 8 ч, охлаждали и концентрировали под вакуумом. К полученному остатку добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2.2 г, 88%) в форме коричневого масла.
- 40 027134
Синтез соединения 5Ь: к 5а (2.2 г, 8.1 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и воде (20 мл) при 0°С добавляли гидроксида лития (16 мл, 2.0М раствор в воде, 32.2 ммоль) и перекись водорода (6.6 мл, 30% водный раствор, 64.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 16 ч, а затем гасили, осторожно добавляя водный раствор тиосульфата натрия. Реакционную смесь концентрировали для удаления тетрагидрофурана, а затем дважды промывали дихлорметаном. Водный слой подкисляли до рН 1 2М хлороводородной кислотой и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 5/1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (530 мг, 57%) в форме прозрачного масла.
Синтез соединения 5с: соединение 5с получали тем же способом, что и 1£, заменив 1с на 5Ь (250 мг, 2.2 ммоль), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (750 мг, 77%) в форме белой пены.
Синтез соединения 5б: к раствору соединения 5с (750 мг, 1.42 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) и воде (20 мл) добавляли порошок цинка (2.03 г, 31.2 ммоль), а затем ацетат аммония (1.64 г, 21.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат подкисляли до рН 2 концентрированной хлороводородной кислотой и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические соли сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом, а затем упаривали совместно с толуолом (2х). Полученный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (15 мл) и добавляли 2_] (385 мг, 1.4 ммоль), а затем Ν,Νдиизопропилэтиламин (743 мкл, 4.3 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (755 мг, 2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли силикагель и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, с использованием этилацетата, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (580 мг, 71%, 2 этапа) в форме прозрачного вязкого масла.
Синтез указанного в заголовке соединения: раствор 5б (250 мг, 0.43 ммоль) в толуоле (144 мл) дега- 41 027134 зировали азотом в течение 30 мин, а затем нагревали до 70°С и добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (54 мг, 0.09 ммоль). Перемешиваемый раствор нагревали до 125°С в течение 45 мин. Добавляли дополнительное количество катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (50 мг, 0.08 ммоль) и продолжали нагревание в течение 2 ч. Добавляли еще одну порцию катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (27 мг, 0.04 ммоль) и продолжали нагревание в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли изоцианоацетат калия (120 мг) в метаноле (2 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали приблизительно до половины исходного объема, обрабатывали силикагелем, а затем упаривали до сухости. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/ацетон 1/0, затем 5/1, в результате чего получали белое твердое вещество. Это вещество далее очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2 мг, 1%) в форме белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, й4-МеОН, смесь диастереомеров 2:1, приведены пики основного диастереомера) 0.99 (й, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.01 (й, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.47 (й, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.56-1.64 (т, 6Н), 1.65-1.79 (т, 1Н), 1.83-2.00 (т, 3Н), 2.09-2.25 (т, 1Н), 2.73-2.87 (т, 1Н), 3.41 -3.52 (т, 1Н), 3.63-3.71 (т, 1Н), 4.38-4.48 (т, 1Н), 5.12 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 5.18 (ς, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 5.82 (ς, 1 = 7.1 Гц, 1Н), 6.47 (йй, 1 = 16.0, 6.3 Гц, 1Н), 6.67 (йй, 1 = 16.0, 1.0 Гц, 1Н), 7.60-7.67 (т, 2Н), 7.75 (δ, 1Н), 8.06 (й, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 9.14 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) = 536.2 [М+Н], Тг = 1.30 мин.
Пример 6. Соединение 6
Синтез соединения 6а: раствор (К)-бром-а-метилбензиламина (2.0 г, 10 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали раствором ди-трет-бутилбикарбоната (2.4 г, 11 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Этот раствор промывали 2М хлороводородной кислотой, водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексан/этилацетат от 20:1 до 6:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2.51 г, 84%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 6Ь: смесь 6а (900 мг, 3 ммоль), 4-(2-метоксикарбинилэтил)фенилборной кислоты (624 мг, 3 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и карбоната калия (828 мг, 6 ммоль) в воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (172 мг, 0.15 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Отделяли органический слой. Фильтровали органический слой через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 20:1 до 5:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (958 мг, 83%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 6с: раствор 6Ь (958 мг, 2.5 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали при 5°С. Добавляли раствор гидрата гидроксида лития (300 мг, 5 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 5°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали большую часть растворителя и добавляли воду и 2М хлороводородную кислоту для доведения рН раствора до рН 2. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором. Фильтровали органический слой через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (883 мг, 96%) в форме белого твердого вещества.
- 42 027134
Синтез соединения 6й: раствор 6с (1.6 г, 4.3 ммоль), 1е (1.86 г, 4.3 ммоль) в дихлорметане (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли ^(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида гидрохлорид (1.25 г, 6.5 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (525 мг, 4.3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали раствор водным раствором лимонной кислоты (рН 2-3), водой и солевым раствором. Фильтровали органический слой через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат 6:4, а затем хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат 6:4, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2.0 г, 60%) в форме белой пены.
Синтез соединения 6е: раствор 6й (1.96 г, 2.5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли цинковую пыль (3.58 г, 55 ммоль), а затем раствор ацетата аммония (2.9 г, 37.5 ммоль) в воде (25 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали набивку фильтра этилацетатом и 2М хлороводородной кислотой. Фильтрат подкисляли до рН 2 2М хлороводородной кислотой и добавляли хлорид натрия до насыщения водного слоя. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток упаривали совместно с этилацетатом (3х), толуолом (4х) и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.56 г, 95%) в форме белого твердого вещества.
Синтез указанного в заголовке соединения: смесь 6е (850 мг, 1.3 ммоль) в 4М НС1 в 1,4-диоксане (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, а остаток растирали с диэтиловым эфиром (3х). Полученное твердое вещество собирали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, в результате чего получали (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{3-[3'-((К)-1аминоэтил)бифенил-4-ил]пропионилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты гидрохлорид (1.3 ммоль). Раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{3-[3'-((К)-1-аминоэтил)бифенил-4-ил] пропионилокси} -3 -метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3 -карбоновой кислоты гидрохлорида (1.3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (671 мг, 0.9 мл, 5.2 ммоль) в дихлорметане (1300 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (988 мг, 2.6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/ацетон от 7:3 до 1:1, а затем хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата. Полученное твердое вещество растирали с эфиром, твердое вещество собирали и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (395 мг, 57%) в форме белого твердого вещества.
- 43 027134 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ 0.94 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.00 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.31 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н),
1.54 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.85-2.20 (т, 5Н), 2.65-3.10 (т, 5Н), 3.53-3.59 (т, 1Н), 4.38-4.25 (т, 1Н), 4.64 (ά, 1=
12.5 Гц, 1Н), 4.72 (ά, 1 = 9.6 Гц, 1Н), 5.05 (ς, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 5.24 (ς, 1 = 7.1 Гц, 1Н), 4.82-4.90 (т, 2Н),
7.23-7.30 (т, 3Н), 7.37-7.55 (т, 5Н). ЖХМС (т/ζ) 535.2 [М+Н], Тг = 5.11 мин.
Пример 7. (Е)-(2К,5δ,11δ,14δ,17К,18К)-18-гидрокси-14-изопропил-2,11,17-триметил-15-окса3,9,12,28-тетраазатрицикло[21.3.1.1 *5,9*]октакоза-1 (26),21,23(27),24-тетраен 4,10,13,16-тетраон - соединение 7
Синтез соединения 7а: раствор 1а (12.0 г, 0.034 моль) в безводном дихлорметане (520 мл) охлаждали до 0°С, а затем добавляли пиридин (5.5 мл, 0.068 моль), затем трифторметансульфоновой кислоты трет-бутилдиметилсилиловый эфир (9 мл, 0.039 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 1.5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (400 мл). Осуществляли обратную экстракцию водного слоя дихлорметаном (200 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (200 мл), а затем 2М хлороводородной кислотой (200 мл). Этот раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали указанный в названии продукт (15.29 г, 96%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 7Ь: готовили раствор 7а (15.29 г, 0.0325 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) и добавляли водный раствор гидроксида лития (2М, 120 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем обрабатывали 2М хлороводородной кислотой (250 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом (2x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали беловатое твердое вещество. Твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси диэтиловый эфир/изогексан 3:7, в результате чего получали указанный в заголовке продукт (7.18 г, 81%) в форме бесцветной смолы.
Синтез соединения 7с: к соединению 1е (510 мг, 1.2 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли 7Ь (385 мг, 1.41 ммоль), дициклогексилкарбодиимид (364 мг, 1.8 ммоль) и 4-Ы/Ы-диметиламинопиридин (142 мг, 1.2 ммоль). Белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего добавляли силикагель и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 2/1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (700 мг, 86%) в форме вязкого прозрачного масла.
- 44 027134
Синтез соединения 7ά: к раствору соединения 7с (700 мг, 1.02 ммоль) в тетрагидрофуране (22 мл) и воде (13 мл) добавляли порошок цинка (1.46 г, 22.4 ммоль), а затем ацетат аммония (1.2 г, 15.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом для удаления тетрагидрофурана. Полученный раствор подкисляли до рН 1-2 концентрированной хлороводородной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (2х). Органические соли сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом, а затем упаривали совместно с толуолом (2х). Полученное бесцветное вязкое масло растворяли в безводном ацетонитриле (8 мл) и добавляли 1) (187 мг, 1.0 ммоль), а затем Ν,Νдиизопропилэтиламин (900 мкл, 5.1 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (542 мг, 1.4 ммоль) Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли силикагель и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 1/1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (450 мг, 64%) в виде беловатого твердого вещества.
Синтез указанного в заголовке соединения: раствор 7ά (450 мг, 0.66 ммоль) в 1,2-дихлорметане (219 мл) дегазировали азотом в течение 15 мин, после чего добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (41 мг, 0.07 ммоль). Перемешиваемый раствор нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали приблизительно до 20 мл, обрабатывали силикагелем, а затем упаривали до сухости.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексан/этилацетат 1/1, а затем 1/3, в результате чего получали (Е)-(2К,58,118,148,17К,18К)-18-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-14-изопропил-2,11,17-триметил-15-окса-3,9,12,28-тетрааза-трицикло[21.3.1.1*5,9*]октакоза-1(26),21,23(27),24-тетраен-4,10,13,16-тетраон (138 мг) в форме коричневой пены. Эту пену (80 мг, 0.12 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (6.5 мл) и переносили в полипропиленовый сосуд. При температуре окружающей среды к реакционной смеси добавляли фтороводород-пиридин (102 мкл, 1.2 ммоль), а затем перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество фтороводорода-пиридина (600 мкл, 7.1 ммоль), а затем перемешивали в течение 1 ч. Добавляли еще фтороводород-пиридин (700 мкл, 8.2 ммоль) и через 1 ч гасили реакцию путем медленного добавления реакционной смеси к перемешиваемому раствору этилацетат/насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, а водный слой далее экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/ацетон 8/1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (33 мг, 16%, 2 этапа) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭэС^ 0.92 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.97 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.26 (ά, 1 = 7.3 Гц, 3Н), 1.31 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.41 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.43-1.63 (т, 4Н), 1.78-1.89 (т, 2Н), 2.03-2.09 (т, 1Н), 2.402.49 (т, 2Н), 2.50-2.56 (т, 1Н), 2.65-2.72 (т, 1Н), 3.32 (ίά, 1 = 11.0, 2.4 Гц, 1Н), 3.49-3.61 (т, 1Н), 4.07 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 4.31 (ά, 1 = 12.8 Гц, 1Н), 4.74 (ά, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 4.97-5.04 (т, 1Н), 5.18-5.25 (т, 1Н), 6.276.34 (т, 1Н), 6.38 (ά, 1 = 15.9 Гц, 1Н), 6.96-7.31 (т, 6Н). ЖХМС (т/ζ) = 543.2 [М+Н], Тг = 2.27 мин.
Пример 8. (Ε)-(2Κ,5δ, 11δ, 148)-14-изопропил-2,11-диметил-15-окса-3,9,12,28-тетраазатрицикло [21.3.1.1*5,9*]октакоза-1(27),21,23,25-тетраен-4,10,13,16-тетраон - соединение 8
- 45 027134
Синтез соединения 8а: к раствору соединения 1е (791 мг, 1.83 ммоль) в дихлорметане (9 мл) при комнатной температуре, добавляли гепт-6-еновую кислоту (0.296 мл, 2.19 ммоль), Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (564 мг, 2.74 ммоль) и 4-Ы/Ы-диметиламинопиридин (223 мг, 1.82 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч.
По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Осуществляли обратную экстракцию водной фазы дихлорметаном (2x50 мл) и объединенные органические вещества промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом магния и упаривали, в результате чего получали белый остаток. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексан/этилацетат от 1:1 до чистого этилацетата, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (774 мг, 81%).
Синтез соединения 8Ь: готовили раствор 8а (650 мг, 1.20 ммоль) в тетрагидрофуране (29 мл) и добавляли порошок цинка (1.72 г, 26.3 ммоль), а затем раствор ацетата аммония (1.38 г, 18.0 ммоль) в воде (7.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит Нуйо® 8ирег Се1®, используя для промывки через фильтр этилацетат и насыщенный водный раствор гидросульфата калия. Смесь обрабатывали хлороводородной кислотой (1М, 3 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, фильтровали и упаривали, в результате чего получали бесцветную смолу. Остаток азеотропировали с толуолом (3x100 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (492 мг, количественный выход) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 8с: к соединению 8Ь (257 мг, 0.63 ммоль), растворенному в ацетонитриле (2 мл), добавляли 1_] (122 мг, 0.83 ммоль), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (435 мкл, 2.5 ммоль) и 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (333 мг, 0.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь упаривали до сухости в течение 48 ч, после чего остаток разделяли между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой отделяли и повторно экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, в результате чего получали неочищенный остаток. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексана/этилацетата от 7:3 до 1:1 и до чистого этилацетата, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (194 мг, 57%).
- 46 027134
Синтез указанного в заголовке соединения: раствор 8с (194 мг, 0.36 ммоль) в 1,2-дихлорметане дегазировали азотом в течение 15 мин, затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (23 мг, 0.04 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 2.3 ч. По истечении этого времени давали реакционной смеси охладиться до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексан/этилацетат от 1:9 до чистого этилацетата. получали продукт с примесями (74 мг), который затем очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, после чего собирали указанное в заголовке соединение (28 мг, 15%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ). 0.96 (Д, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 0.99 (Д, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.41-1.51 (т, 8Н), 1.591.82 (т, 4Н), 1.85-1.96 (т, 2Н), 2.02-2.26 (т, 3Н), 2.32-2.57 (т, 2Н), 2.80 (ΐά, 1 = 12.9, 2.2 Гц, 1Н), 3.50 (ДД, 1 = 11.0, 2.5 Гц, 1Н), 4.39 (Ьг Д, 1 = 13.2 Гц, 1Н), 4.76 (Д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 4.99 (ц, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 5.46 (ц, 1 = 7.1 Гц, 1Н), 6.19 (т, 1Н), 6.40 (Д, 1 = 15.8 Гц, 1Н), 7.11 -7.17 (т, 1Н), 7.20-7.30 (т, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 513.2 [М+Н], Тг = 2.58 мин.
Пример 9. Соединение 9
К раствору соединения 4 (16.6 мг, 0.0287 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (5 мг) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 1.5 ч. Затем добавляли дополнительное количество 10% палладия на угле (5 мг) и продолжали перемешивание в атмосфере водорода в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления катализатора и упаривали, а затем очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, в результате чего получали указанное в заголовке соединение(5.3 мг, 32%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) 0.89-1.05 (т, 9Н), 1.29-1.46 (т, 2Н), 1.59 (ДД, 1 = 7.1, 1.6 Гц, 6Н), 1.651.99 (т, 7Н), 2.09-2.18 (т, 1Н), 2.43-2.58 (т, 1Н), 2.74-3.06 (т, 3Н), 3.57-3.68 (т, 1Н), 4.43 (ДД, 1 = 13.4, 2.7 Гц, 1Н), 4.59 (Ьг δ, 3Н), 4.66 (Д, 1 = 7.4 Гц, 1Н), 5.15 (ц, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 5.66-5.78 (т, 1Н), 7.58 (ДД, 1 = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.69 (§, 1Н), 7.70 (δ, 1Н), 8.03 (Д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.40 (Ьг Д, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 9.08 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 580.3 [М+Н], Тг = 1.53 мин.
Пример 10. (2К,58,118,148,17К,18К)-18-гидрокси-14-изопропил-2,11,17-триметил-15-окса3,9,12,28-тетраазатрицикло[21.3.1.1*5,9*]октакоза-1 (26),23(27),24-триен-4,10,13,16-тетраон - соединение 10
К (Е)-(2К,58,118,148,17К, 18К)-18-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-14-изопропил-2,11,17триметил-15-окса-3,9,12,28-тетраазатрицикло[21.3.1.1*5,9*]октакоза-1(26),21,23(27),24-тетраен4,10,13,16-тетраону (50 мг, 0.08 ммоль) в этилацетате (10 мл) при комнатной температуре добавляли 10% палладий на угле (50 мг). Систему продували газообразным водородом и интенсивно перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали набивку фильтра метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и переносили в полипропиленовый сосуд. При комнатной температуре добавляли к реакционной смеси фтороводород-пиридин (1.3 мл, 15.2 ммоль), а затем перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и гасили, аккуратно добавляя насыщенный водный раствор хлорида
- 47 027134 аммония. Органический слой отделяли, сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/ацетон 5/1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме белого твердого вещества. Его далее очищали путем растирания с диэтиловым эфиром, фильтрации и сушки твердого вещества под вакуумом (20 мг, 48%, 2 этапа).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБзС^ 0.90-1.00 (т, 6Η), 1.24-1.30 (т, 6Н), 1.43 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.32-2.08 (т, 11Η), 2.45-2.81 (т, 4Η), 3.23-3.36 (т, 1Н), 3.47-3.59 (т, 1Н), 3.67 (ά, I = 10.3 Гц, 1Н), 4.02 (ά, I = 11.8 Гц, 1Н), 4.29 (ά, I = 13.8 Гц, 1Н), 4.75 (ά, I = 5.4 Гц, 1Н), 4.95-5.08 (т, 1Н), 5.16-5.29 (т, 1Н), 7.03-7.29 (т, 6Η). ЖХМС (т/ζ) = 545.3 [М+Н], Тг = 2.15 мин.
Пример 11. Соединение 11
О
II О
Соединение 11а
Синтез соединения 11а: охлажденный (0°С) раствор (Е)-пент-3-ен-2-ола (1.024 г, 11.887 ммоль) в дихлорметане (30 мл) обрабатывали последовательно пиридином (1.222 г, 1.3 мл, 15.452 ммоль) и пропионилхлоридом (1.430 г, 1.3 мл, 15.452 ммоль). После перемешивания в течение 1.5 ч при 0°С реакцию гасили насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, а затем органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа ЬоЫе 50г с элюированием непрерывным градиентом изогексан/Е12О от 1:0 до 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (787 мг, 46%) в форме бесцветного масла.
Синтез соединения 11Ь: охлажденный (0°С) раствор Ν,Ν-диизопропиламина (672.0 мг, 930 мкл, 6.641 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали п-бутиллитием (2.5М в гексанах, 2.4 мл, 6.088 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 20 мин этот раствор охлаждали до -78°С и обрабатывали последовательно хлортриметилсиланом (841.7 мг, 990 мкл, 7.748 ммоль) и раствором 11а (787.0 мг, 5.534 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через 16 ч реакцию гасили 1М хлороводородной кислотой (40 мл) и доводили рН до 2 2М хлороводородной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x40 мл), органические вещества объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа ЬоЫе 50г с элюированием непрерывным градиентом изогексан/этилацетат от 1:0 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (375 мг, 48%) в форме бесцветного масла.
Синтез соединения 11с: соединение 11с получали тем же способом, что и соединение 1ί, используя 11Ь и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид вместо 1с и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, с 60% выходом.
Синтез соединения 11ά: соединение 11ά получали тем же способом, что и соединение 1к, вначале
- 48 027134 используя 11с вместо 1Γ в получении 1д, а затем используя (К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этиламина гидрохлорид вместо (К)-1-(3-винилфенил)этиламин гидрохлорида в соответствии с процедурой, описанной для синтеза 1к из 1д, с 81% выходом.
Синтез указанного в заголовке соединения: соединение 11 получали тем же способом, что и соединение 1, используя 110. вместо 1к и используя толуол вместо дихлорэтана, с 8% выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 0.97-1.07 (т, 7Н), 1.25 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 1.31 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 1.551.63 (т, 6Н), 1.65-1.78 (т, 1Н), 1.83-2.00 (т, 3Н), 2.14 (каж. секстет, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 2.69-2.79 (т, 1Н), 2.80-2.90 (т, 1Н), 3.65 (каж. ί, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 4.45 (Ъг ά, 1 = 13.6 Гц, 1Н), 4.78 (άά, 1 = 6.0, 19.6 Гц, 2н), 5.15 (каж. пентет, 1 = 6.2 Гц, 1Н), 5.83 (άς, 1 = 7.1, 19.9 Гц, 1Н), 6.65 (άά, 1 = 6.7, 17.2 Гц, 1Н), 6.79-6.93 (т, 1Н), 7.53-7.61 (т, 1Н), 7.71 (ά, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 7.96 (ά, 1 = 4.7 Гц, 1Н), 8.03 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 9.10 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 564.1 [М+Н], 596.1 [М+Ж], Тг = 3.73 мин.
Синтез соединения 12а: готоврили раствор 2,2-диметил-4-пентеновой кислоты (202 мг, 1.58 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и добавляли оксалилхлорид (411 мкл, 4.74ммоль), а затем диметилформамид (5 мкл). Смесь интенсивно вспенивалась и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем упаривали, в результате чего получали твердое вещество (241 мг). Твердое вещество растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли 1е (433 мг, 1.0 ммоль), а затем цианид серебра (310 мг, 2.25 ммоль). Колбу накрывали фольгой чтобы исключить доступ света, а затем нагревали до 80°С в течение 10 мин. Ее оставляли при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение еще 4.5 ч, затем давали остыть. Ее фильтровали и упаривали, в результате чего получали бледно-желтую смолу. Смолу очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/изогексан 1:3, а затем этилацетат/изогексан 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 37%) в форме бесцветного масла.
Синтез соединения 12Ъ: готовили раствор 12а (100 мг, 0.184 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли порошок цинка (360 мг, 5.52 ммоль), а затем фосфатный буфер с рН 6 (1М, 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и добавляли еще порошок цинка (120 мг, 1.84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 48 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления суспендированного твердого вещества. Твердое вещество промывали тетрагидрофураном (15 мл) и буфером с рН 6 (5 мл) и добавляли его к фильтрату. Этот раствор упаривали, а остаток очищали хроматографией на колонке С18 с использованием градиента ацетонитрил/вода от 0:1 до 1:3 и до 1:1. В результате получали указанный в заголовке продукт (69 мг, 91%) в форме бесцветного масла.
- 49 027134
Синтез соединения 12с: готоврили раствор 12Ь (94 мг, 0.23 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) и охлаждали до 0°С, после чего добавляли 2_] (54 мг, 0.23 ммоль.), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (160 мкл, 0.92 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (122 мг, 0.32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали на силикагеле и очищали хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата, в результате чего получали указанный в названии продукт (119 мг, 87%) в форме бесцветного твердого вещества.
Синтез указанного в заголовке соединения: готоврили раствор 12с (119 мг, 0.20 ммоль) в толуоле (65 мл) и добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (12.5 мг, 0.02 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в атмосфере азота в течение 2 ч и добавляли дополнительное количество катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (6 мг, 0.01 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 110°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали, после чего адсорбировали на силикагеле. Материал очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетат/ацетон от 1:0 до 9:1. Полученную смолу растирали с диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом, в результате чего получали белое твердое вещество (29 мг). Это твердое вещество очищали далее препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, в результате чего получали указанный в заголовке продукт (17 мг, 15%) в форме белого твердого вещества.
Ί 1-ЯМР (300 МГц, СОзОО) 1.08 (б, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.09 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.18 (з, 3Н), 1.38 (з, 3Н), 1.59 (б, 1 = 3.3 Гц, 3Н), 1.61 (б, 1 = 3.1 Гц, 3Н), 1.83-2.00 (т, 3Н), 2.32-2.43 (т, 1Н), 2.75-2.82 (т, 2Н), 3.603.70 (т, 1Н), 4.40-4.50 (т, 1Н), 5.15 (ς, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 6.65 (б, 1 = 16.3 Гц, 1Н), 7.57 (бб, 1 = 8.5,1.6 Гц, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 8.03 (б, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 9.10 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 564.1 [М+Н], Тг = 3.57 мин.
Пример 13. Соединение 13
Синтез соединения 13а: охлажденный (0°С) раствор (8)-4-бензил-3-{(К)-2-[2-(2-метил[1,3]диоксолан-2-ил)этил]пент-4-еноил}оксазолидин-2-она (939.7 мг, 2.516 ммоль), полученный согласно \УО 2001/024797, в смеси тетрагидрофуран/вода (45 мл, 2:1) обрабатывали последовательно перекисью водорода (30% в воде, 1.3 мл, 12.580 ммоль) и гидроксидом лития (211.1 мг, 5.032 ммоль). Через 2.5 ч при 0°С реакцию гасили гидросульфитом натрия (1.4 г). Через 0.5 ч летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток разбавляли водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х), затем подкисляли до рН ~2 и экстрагировали дихлорметаном (3х). Эти последние органические вещества объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (538 мг, колич.) в форме бесцветного масла.
- 50 027134
Синтез соединения 13Ь: соединение 13Ь получали тем же способом, что и соединение 1£, используя 13а и ^(3-диметиламинопропил)-Х'-этилкарбодиимида гидрохлорид вместо 1с и Ν,Ν'-дициклогексил арбодиимида, с 58% выходом.
Синтез соединения 13 с: соединение 13с получали тем же способом, что и соединение 1к, вначале используя 13Ь вместо 1£ в синтезе 1д, а затем используя (К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этиламина гидрохлорид вместо (К)-1-(3-винилфенил)этиламина гидрохлорида в соответствии с процедурой, описанной для синтеза 1к из 1д, с 73% выходом.
Синтез указанного в заголовке соединения: соединение 13 получали тем же способом, что и соединение 1, используя 13с вместо 1к и используя толуол вместо дихлорэтан с 32% выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 0.88-1.00 (т, 1Н), 1.06 (26, 1 = 6.9 Гц, 6Н), 1.22-1.42 (т, 4Н), 1.52-1.63 (т, 7Н), 1.65-1.81 (т, 3Н), 1.84-1.99 (т, 3Н), 2.16 (каж. пентет, I = 6.9 Гц, 1Н), 2.38-2.50 (т, 1Н), 2.51 2.61 (т, 1Н), 2.62-2.74 (т, 1Н), 2.83 (6ί, I = 2.7, 13.8 Гц, 1Н), 3.59-3.72 (т, 1Н), 4.46 (Ьг66, I = 3.3, 13.6 Гц, 1Н), 4.69-4.79 (т, 4Н), 5.16 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 5.89 (ς, I = 6.9 Гц, 1Н), 6.71 (6, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.84-6.98 (т, 1Н), 7.59 (6, 1 = 8.5 Гц, 1н), 7.71 (з, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 8.03 (6, I = 8.7 Гц, 1Н), 9.10 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 651.2 [М+Н], Тг = 3.68 мин.
Пример 14. Соединение 14
Раствор 13 (183.7 мг, 0.282 ммоль) в ацетоне (10 мл) обрабатывали паратолуолсульфоновой кислотой (27 мг, 0.141 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2.5 ч реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали водный слой этилацетатом (2x20 мл). Органические вещества объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и1е 25 г с элюированием непрерывным градиентом изогексан/ацетон от 1:0 до 2:3, а затем растирали со смесью изогексан/ацетон, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (49.3 мг, 28%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) 1.04 (6, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.05 (6, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.53-1.62 (т, 7Н), 1.641.79 (т, 1Н), 1.84-2.03 (т, 5Н), 2.10-2.23 (т, 4Н), 2.39-2.53 (т, 1Н), 2.54-2.73 (т, 4Н), 2.82 (6ί, I = 2.9, 13.1 Гц, 1Н), 3.59-3.70 (т, 1н), 4.46 (Ьг66, I = 4.0, 12.7 Гц, 1Н), 5.17 (ς, I = 6.9 Гц, 1Н), 5.91 (, I = 7.1 Гц, 1Н),
- 51 027134
6.71 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.86-7.00 (т, 1Н), 7.59 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.71 (§, 1Н), 7.98 (§, 1Н), 8.03 (ά, I = 8.7
Гц, 1Н), 9.10 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 606.1 [М+Н], Тг = 3.26 мин.
Пример 15. Соединение 15
Готовили маточный раствор О-(2-морфолин-4-ил-этил)гидроксиламина (18 мг, 0.125 ммоль) и уксусной кислоты (капля) в 2 мл изопропанола. К твердому соединению 14 (16.4 мг, 0.027 ммоль) добавляли 1 мл указанного маточного раствора и после перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч очищали соединение обращенно-фазовой ВЭЖХ, в результате чего получали смесь геометрических изомеров оксима (1:1, 13.3 мг, 67%) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) 1.00-1.10 (т, 6Н), 1.54-1.64 (т, 5Н), 1.65-1.78 (т, 1Н), 1.81 -2.04 (т, 8Н), 2.09-2.22 (т, 1Н), 2.23-2.33 (т, 1Н), 2.34-2.90 (т, 12Н), 3.53-3.76 (т, 6Н), 4.18 (άί, I = 5.8, 8.5 Гц, 2Н), 4.41-4.51 (т, 1Н), 4.68-4.82 (т, 2Н), 5.16 (ς, I = 7.3 Гц, 1Н), 5.82-5.96 (т, 1Н), 6.71 (ά, I = 15.8 Гц, 1Н), 6.84-7.00 (т, 1Н), 7.59 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.71 (δ, 1Н), 7.98 (ά, I = 2.9 Гц, 1Н), 8.04 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 8.53 (Ьг άά, I = 3.1, 9.4 Гц, 1Н), 9.10 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 734.7 [М+Н], Тг = 1.08 мин.
Раствор триацетоксиборогидрида натрия (203.5 мг, 0.96 ммоль) в метаноле (1 мл) и уксусной кислоте (100 мкл) обрабатывали последовательно 2М раствором диметиламина в метаноле (480 мкл, 0.96 ммоль) и соединением 14 (5.8 мг, 0.0096 ммоль). После перемешивания в течение месяца при комнатной температуре реакционную смесь загружали прямо на колонку для обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, которую элюировали градиентом вода/СΗ3СN от 95:5 до 0:100. В результате получали указанное в заголовке соединение (1.1 мг, 18%) в форме белого твердого вещества и смеси 1:1 диастереомеров.
Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 0.87-0.97 (т, 1Н), 1.01-1.09 (т, 6Н), 1.24 (ά, I = 6.4 Гц, 3Н), 1.55-1.63 (т, 6Н), 1.64-1.80 (т, 2Н), 1.84-2.02 (т, 4Н), 2.10-2.24 (т, 1Н), 2.41 -2.72 (т, 7Н), 2.73-2.90 (т, 3Н), 3.603.69 (т, 1Н), 4.41-4.51 (т, 1Н), 5.17 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 5.85-5.95 (т, 1Н), 6.71 (ά, I = 16.0 Гц, 1Н), 6.856.99 (т, 1Н), 7.56-7.63 (т, 1Н), 7.71 (δ, 1Н), 7.98 (δ, 1Н), 8.04 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 9.06-9.13 (т, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 635.0 [М+Н], Тг = 0.94 мин.
Пример 17. (Е)-(2К,58,118,148)-14-изопропил-2,11,15-триметил-3,9,12,15,28-пентаазатрицикло [21.3.1.1*5,9*]октакоза-1(27),21,23,25-тетраен-4,10,13,16-тетраон - соединение 17
Синтез соединения 17а: раствор 1ά (1.08 г, 2.5 ммоль) в дихлорметане (35 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли триметилсилил трифторметансульфоната (682 мг, 0.55 мл, 3.1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 45 мин. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.29 г, 1.73 мл, 10 ммоль) и выпаривали растворитель, в результате чего получали неочищенный (8)-1((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (2.5 ммоль), который использовали на следующем этапе. Раствор неочищенного (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (2.5 ммоль) в ацето- 52 027134 нитриле (30 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли (8)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-3-метилмасляную кислоту (635 мг, 2.75 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.29 г, 1.7 мл, 10 ммоль), а затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (1.33 г, 3.5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате. Этот раствор промывали водой, 2М хлороводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексан/этилацетат от 1:1 до чистого этилацетата, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (950 мг, 70%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 17Ь: раствор 17а (950 мг, 1.74 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (577 мг, 0.47 мл, 2.6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Добавляли еще триметилсилил трифторметансульфонат (0.2 мл, 1.1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 2 ч. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (903 мг, 1.2 мл, 7 ммоль) и выпаривали растворитель, а остаток сушили, в результате чего получали неочищенный (8)-1-[(8)-2-((8)-3-метил-2-метиламинобутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (1.74 ммоль), который использовали на следующем этапе. Раствор неочищенного (8)-1-[(8)-2-((8)-3-метил-2-метиламинобутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (1.74 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли гепт-6-еновую кислоту (268 мг, 0.3 мл, 2.1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (903 мг, 1.2 мл, 7 ммоль). Добавляли 2(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (912 мг, 2.4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, а остаток разбавляли этилацетатом. Этот раствор промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, 2М хлороводородной кислотой, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексан/этилацетат от 3:1 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (710 мг, 74%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 17с: раствор 17Ь (710 мг, 1.3 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли цинковую пыль (1.86 г, 28.6 ммоль), а затем раствор ацетата аммония (1.50 г, 19.5 ммоль) в воде (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали набивку фильтра этилацетатом и раствором гидросульфата калия (рН ~2). Фильтрат подкисляли до рН 2 2М хлороводородной кислотой и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток упаривали совместно с толуолом и сушили, в результате чего получали (8)-1-{(8)-2[(8)-2-(гепт-6-еноилметиламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (468 мг, 85%) в форме смолы. Раствор (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(гепт-6-еноилметиламино)-3метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (468 мг, 1.1 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли 1 (200 мг, 1.1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (710 мг, 1.0 мл, 5.5 ммоль), а затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (585 мг, 1.54 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате. Этот раствор промывали 2М хлороводородной кислотой, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия,
- 53 027134 фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексан/этилацетат от 1:1 до этилацетата, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме белого твердого вещества (300 мг, 49%).
Синтез указанного в заголовке соединения: раствор 17с (276 мг, 0.5 ммоль) в 1,2-дихлорметане (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли катализатор ХовейдыГраббса 2-го поколения (32 мг, 0.05 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли силикагель и упаривали реакционную смесь. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от этилацетата до смеси этилацетат/ацетон 7:3. Остаток растирали с эфиром, полученное твердое вещество сушили, собирали, промывали эфиром и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (112 мг, 43%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СО!С\) δ 0.82 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1 = 6.5 Гц, 3Н), 1.34 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 1.39 (ά, 1 = 6.3 Гц, 3Н), 1.40-1.90 (т, 10Н), 2.60-2.75 (т, 2Н), 2.86-2.92 (т, 4Н), 3.28-3.36 (т, 1Н), 3.93 (ά, 1=12.0 Гц, 1Н), 4.33-4.38 (т, 1Н), 4.58 (ά, 1 = 11.6 Гц, 1Н), 4.85-4.99 (т, 2Н), 6.16-6.51 (т, 3Н), 7.12-7.30 (т, 6Н). ЖХМС (т/ζ) 526.3 [м+Н], Тг = 2.16 мин.
Синтез соединения 18а: к примешиваемой суспензии 7-бром-2-хлорхинолин (ПиогоеЬет, 8.10 г, 33.4 ммоль) и йодида натрия (50.0 г, 334 ммоль) в ацетонитриле (27 мл) медленно добавляли ацетилхлорид (3.56 мл, 50.0 ммоль). Колбу закупоривали, герметизировали и нагревали при 80°С в течение 3 ч, а затем давали остыть. Смесь обрабатывали последовательно 10% мас./мас. водным раствором карбоната калия (80 мл), 5% мас./мас. водным раствором сульфата натрия (80 мл) и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (80 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали сырой 7-бром-2-йодхинолин. К этому хинолину добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (13.6 мл, 40.1 ммоль), 1,4-диоксан (67 мл) и бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (2.37 г, 3.34 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 5 ч, а затем давали остыть. Добавляли 2М водный раствор соляной кислоты (67 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Смесь фильтровали и промывали твердые вещества этилацетатом, а фильтрат упаривали для удаления органических веществ. Остаток экстрагировали этилацетатом (3х), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Продукт очищали на силикагеле с добавкой 10% мас./мас. карбоната калия, используя для элюирования градиент от 0 до 6% этилацетата в изогексанах, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5.5 г, 66%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 18Ь: к раствору соединения 18а (1.42 г, 5.68 ммоль) в тетрагидрофуране (28 мл) добавляли этоксид титанаДУ) (2.6 г, 2.35 мл, 11.4 ммоль), а затем (К)-(+)-2-метилпропансульфинимид (825 мг, 6.82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 6 ч и давали остыть. Добавляли солевой раствор, а затем этилацетат и фильтровали суспензию через целит и промывали набивку фильтра этилацетатом. Слой в этилацетате отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования 10-25% этилацетат в изогексанах, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (448 мг, 22%).
- 54 027134
Синтез соединения 18с: смесь (18,2К)-(-)-цис-1-амино-2-инденола (19 мг, 0.13 ммоль), [Ки(рцимен)С12]2 (39 мг, 0.064 ммоль) и 4 А молекулярных сит в форме порошка (0.7 г) суспендировали в безводном 2-пропаноле (3 мл) и перемешивали в атмосфере азота. Суспензию нагревали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 40°С и добавляли раствор 18Ь (448 мг, 1.27 ммоль) в 2пропаноле (9 мл), а затем раствор трет-бутоксида калия (36 мг, 0.32 ммоль) в 2-пропаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°С, а затем давали ей остыть. Смесь выливали прямо на силикагелевый картридж и элюировали этилацетатом. Остаток после концентрирования очищали на оксиде кремния, используя для элюирования этилацетат в изогексанах (от 1:1 до 1:0), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (287 мг, 64%).
Синтез соединения 18ά: смесь 18с (207 мг, 0.583 ммоль), (Е)-2,2-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бут-3-еновой кислоты метилового эфира (170 мг, 0.670 ммоль), бис[(дициклогексил)(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия(11) хлорида (24 мг, 0.029 ммоль) а трехосновного фосфата калия (371 мг, 1.75 ммоль) суспендировали в циклопентилметиловом эфире (3 мл) и воде (1.5 мл) и перемешивали смесь и нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 5 ч реакционной смеси давали остыть и разбавляли ее этилацетатом и водой. Водный слой отделяли и промывали дополнительно этилацетатом, объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетат в изогексанах (от 1:1 до 3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (201 мг, 86%).
Синтез соединения 18е: 18ά (193 мг, .48 ммоль) суспендировали в 4М НС1 в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль) и добавляли метанол (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток растирали с эфиром, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме желтого твердого вещества (166 мг).
Синтез соединения 18£: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (166 мг, 0.48 ммоль), 18е (190 мг, 0.48 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1ил)-Х/Х,Х/№-тетраметилурония гексафторфосфат (256 мг, 0.67 ммоль) и 4 А молекулярные сита в форме порошка суспендировали в ацетонитриле (9.6 мл) в атмосфере азота. К перемешиваемой смеси добавля- 55 027134 ли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (186 мг, 250 мкл, 1.44 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 ч. Смесь фильтровали через сепаратор фаз, фильтрат упаривали, растворяли в дихлорметане и промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида аммония, а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетат в изогексанах (от 1:1 до 1:0), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде желтой смолы (77 мг, 28% в 2 этапах).
Синтез соединения 18д: к 18ί (117 мг, 0.201 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли при перемешивании воду (0.8 мл) и гидроксида лития моногидрат (9.2 мг, 0.221 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли еще гидроксида лития моногидрат (36 мг, 0.857 ммоль) и премешивали смесь в течение еще 19.5 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток азеотропировали с толуолом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента от 20 до 100% ацетонитрил в воде, в результате чего получали 18д в форме белого твердого вещества (60 мг, 53%).
Синтез указанного в заголовке соединения: суспензию ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (177 мг, 0.500 ммоль), ОМАР (92 мг, 0.750 ммоль) и порошка 4А молекулярных сит (1 г) в 1,2дихлорметане (33 мл) перемешивали в атмосфере азота при 50°С. 18д (57 мг, 0.100 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли этот раствор к суспенщии в течение 5 ч посредством шприцевого насоса. После завершения добавления исходную колбу, содержащую кислоту, промывали дополнительным количеством Ν,Ν-диметилформамида (1 мл) и переносили смывы в реакционный сосуд на 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще часа, а затем давали остыть. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента от 5 до 100% ацетонитрила в воде, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме белого твердого вещества (24.5 мг, 45%).
1Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 1.00 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.07 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.43 (з, 3Н), 1.54 (з, 3Н), 1.59 (ά, 1 = 7.6 Гц, 3Н), 1.64 (ά, 1 = 7.4 Гц, 3Н), 1.96 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 2.28 (т, 1Н), 2.71 (т, 1Н), 3.61 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 5.24 (ά, 1 = 8.9 Гц, 1Н), 5.81 (ς, 1 = 7.1 Гц, 1Н), 6.46 (АВц, Δδ^ = 0.18, .1АВ = 16.3 Гц, 2Н), 7.45 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.62 (άά, 1 = 8.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.79 (з, 1Н), 7.85 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.26 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 9.41 (Ьг ά, 1 = 5.6 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 550.2 [М+Н], Тг 2.05 мин.
Синтез соединения 19а: 1е (1.08 г, 2.50 ммоль), ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (1.46 г, 4.25 ммоль), 4-диметиламинопиридин (122 мг, 1.00 ммоль) и порошок 4 А молекулярных сит суспендировали в сухом дихлорметане (11 мл) и перемешивали смесь в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (633 мг, 871 мкл, 6.25 ммоль) и раствор 2,2-диметил-бут-3-еновой кислоты (390 мг, 3.43 ммоль) в
- 56 027134 сухом дихлорметане (1.5 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 17 ч. Суспензию пропускали через картридж сепаратора фаз и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетат в изогексанах (от 1:4 до 2:3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме коричневой смолы (735 мг, 56%).
Синтез соединения 19Ь: 19а (124 мг, 0.235 ммоль), (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этанол (65 мг, 0.258 ммоль), ацетат палладия (8 мг, 0.035 ммоль), три(о-толил)фосфин (22 мг, 0.071 ммоль) и триэтиламин (48 мг, 66 мкл, 0.47 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (2.35 мл). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 120°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Остаток упаривали и суспендировали в этилацетате и насыщенном растворе хлорида аммония. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида аммония, затем водой и осуществляли обратную экстракцию водных смывов этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетат в изогексанах (от 1:1 до 3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде желтой смолы (38 мг, 23%).
Синтез соединения 19с: к раствору 19Ь (58 мг, 0.083 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли цинк (218 мг, 3.33 ммоль) и фосфатный буфер с рН 6 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали с высокой скоростью в течение 18 ч. Добавляли цинк (218 мг, 3.33 моль) и нагревали реакционную смесь до 40°С в течение 1 ч и давали остыть. Смесь фильтровали через сепаратор фаз, промывая тетрагидрофураном и фосфатным буфером с рН 6. Фильтрат разбавляли этилацетатом и водой и дополнительно экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Водную фазу упаривали до приблизительно половины объема и экстрагировали этилацетатом (5х), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, объединяли с остальным продуктом и упаривали с получением желтой смолы (51 мг).
Синтез указанного в заголовке соединения: суспензию ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (143 мг, 0.415 ммоль), 4-диметиламинопиридина (76 мг, 0.623 ммоль) и порошка 4 А молекулярных сит (1 г) в 1,2-дихлорметане (27 мл) перемешивали в атмосфере азота при 50°С. 19с (51 мг, 0.083 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и добавляли этот раствор к суспензии в течение 3.5 ч при помощи шприцевого насоса. После завершения добавления исходную колбу, содержащую кислоту, промывали дополнительным количеством Ν,Ν-диметилформамида (1 мл) и переносили смывы в реакционный сосуд на 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще часа, а затем давали ей остыть. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента от 10 до 100% ацетонитри- 57 027134 ла в воде. Остаток далее очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 50 до
60% этилацетат в изогексанах (от 1:1 до 3:2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме бесцветной смолы (1.7 мг, 4% в 2 этапах).
Щ-ЯМР (300 МГц, С^зΟ^) δ 0.94 (й, й = 7.0 Гц, 3Н), 0.99 (й, й = 6.7 Гц, 3Н), 1.41 (з, 3Н), 1.52 (з, 3Н), 1.65 (й, й = 7.1 Гц, 3Н), 1.68 (т, 2Н), 1.73 (й, й = 6.7 Гц, 3Н), 1.89 - 2.03 (т, 2Н), 2.15 (т, 1Н), 2.76 (т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 4.39 (Ьг й, й = 13.4 Гц, 1Н), 5.08 (й, й = 9.8 Гц, 1Н), 5.81 (ς, й = 7.1 Гц, 1Н), 5.93 (ς, й = 6.9 Гц, 1Н), 6.34 (ΑΒς, ΔδΑΒ= 0.11, й^ = 16.6 Гц, 2Н), 7.41 (й, й = 8.5 Гц, 1Н), 7.67 (з, 1Н), 7.75 (йй, й = 8.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.82 (й, й = 8.7 Гц, 1Н), 8.22 (й, й = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 551.2 [М+Н], Тг 2.22 мин.
Пример 20. Соединение 20
Синтез соединения 20а: димер дихлор-(р-кумен)рутения(П) (3 мг, 0.005 ммоль) и (1К,2К)-(-)Ж-ртозил-1,2-дифенилаэтилендиамин (4.4 мг, 0.012 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (2 мл) и дегазировали смесь азотом в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученный желтый раствор охлаждали до комнатной температуры. 2Г (206 мг, 1 ммоль), добавляли формиат натрия (340 мг, 5 ммоль) и дегазированный тетрагидрофуран (1 мл) и дегазировали реакционную смесь азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь энергично перемешивали при 40°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 4:1 до 2:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (193 мг, 92%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 20Ь: 1,4-диоксан (5 мл) дегазировали азотом, добавляли 20а (208 мг, 1 ммоль), трибутил(винил)олово (951 мг, 0.9 мл, 3 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид (70 мг, 0.1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Добавляли еще трибутил(винил)олово (0.3 мл, 1 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид (70 мг, 0.1 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 150°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали смесь через фильтрующую добавку и промывали набивку фильтра этилацетатом. Фильтрат упаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 4:1 до 2:1, а затем хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат 3:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 50%) в форме белого твердого вещества.
Синтез соединения 20с: готовили раствор 1й (6.88 г, 15.9 ммоль) в дихлорметане (200 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала, что реакция завершилась. Этот раствор упаривали, в результате чего получали коричневое масло. Его азеотропировали с толуолом (50 мл) и сушили полученное масло под вакуумом, в результате чего получали соль трифторуксусной кислоты (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (7.8 г) в форме коричневой смолы. Раствор ((8)-1-карбамоил-2-метилпропил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в ацетонитриле (300 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (13.8 мл, 79.7 ммоль) и 2(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (6.33 г, 16.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем добавляли раствор соли трифторуксусной кислоты (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (приблизительно 15.9 ммоль) в ацетонитриле (85 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 20 мин, а затем двавли ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь упаривали, затем повторно растворяли в этилацетате (250 мл). Этот раствор промывали водой (150 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали красное масло. Его очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изо- 58 027134 гексан/этилацетат 7:3, затем изогексан/этилацетат 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение(8.2 г, 92%) в форме бледно-оранжевого аморфного твердого вещества.
Синтез соединения 20й: к раствору соединения 20с (530 мг, 1.00 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (2 мл) добавляли гидроксида лития (26 мг, 1.1 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 19 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали сырой осадок колоночной флэш-хроматоргафией на силикагеле (колонка 12д СотЬШаз! НР Оо1й, градиент 0-20% метанол/дихлорметан), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (339 мг, 92%) в форме бесцветного твердого вещества.
Синтез соединения 20е: к раствору соединения 20й (339 мг, 0.920 ммоль) и 20Ь (183 мг, 0.920 ммоль) в дихлорметане (4.6 мл) добавляли ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид (211 мг, 1.10 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (56.2 мг, 0.46 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 21 ч реакционную смесь непосредственно очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (колонка 24 г СотЫйаз! НР Оо1й Со1итп, градиент 0-100% этилацетат/гексаны), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (224 мг, 42%) в форме светло-коричневого твердого вещества.
Синтез соединения 20( к раствору соединения 20е (224 мг, 0.390 ммоль) в дихлорметане (2.0 мл) добавляли триметилсилил трифторметансульфонатат(128 мг, 0.58 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (188 мг, 99%) в форме светло-желтого масла, который использовали без дополнительной очистки.
Синтез соединения 20§: к раствору соединения 20( (94 мг, 0.195 ммоль) в диметилформамиде (1.00 мл) добавляли моногидрат гидрохлорида цезия (98.5 мг, 0.585 ммоль) и активированные 4 А молекулярные сита (53 мг) при 23°С в атмосфере аргона. Через 10 мин добавляли 5-бромпент-1-ен (29 мг, 0.195 ммоль). Через 4 дня реакционную смесь й разбавляли солевым раствором (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (колонка 12д СотЬШаз! НР Оо1й Со1итп, градиент 0-20% метанол/дихлорметан), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5.7 мг, 5%) в форме светло-желтого твердого вещества.
- 59 027134
Синтез указанного в заголовке соединения: к раствору соединения 20д (5.7 мг, 11 мкмоль) в толуоле (3.7 мл) при 23°С в атмосфере аргона добавляли катализатор Ховейды-Граббса 3-го поколения (1.0 мг, 1.7 мкмоль) и нагревали полученную смесь до 110°С. Через 1.25 ч давали реакционной смеси охладиться до 23°С и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Оетт1 5и С18 110 А, 5-100% МеСЖН2О, модификатор - 0.1% трифторуксусная кислота), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3.7 мг, 56%) в форме белой твердой соли трифторуксусной кислоты.
1Н-ЯМР (С1)3О1), 400МГц): δ 9.21 (з, 1Н), 8.09 (ά, 1 = 8.6 Гц, 1Н), 7.84 (з, 1Н), 7.79 (з, 1Н), 7.60 (ά, 1= 8.6 Гц, 1Н), 6.66 (ά, 1 = 15.9 Гц, 1Н), 6.57 - 6.45 (т, 1Н), 5.99 (щ 1 = 6.7 Гц, 1Н), 5.30 (ς, 1 = 7.0 Гц, 1Н), 4.31 (Ъг-ά, 1 = 12.0 Гц, 1Н), 3.69 - 3.61 (т, 2Н), 2.91 (Ъг-ί, 1 = 8.1 Гц, 2Н), 2.68 (ίά, 1 = 12.8, 3.2 Гц, 1Н), 2.552.44 (т, 1Н), 2.42 - 2.31 (т, 1Н), 2.15 - 2.03 (т, 1Н), 1.99 - 1.78 (т, 4Н), 1.74 - 1.59 (т, 2Н), 1.60 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.56 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 1.06 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 0.99 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н). ВЭЖХ ίΕ (мин), 4.169, % чистоты: 99%. (РНепотепех Кте1ех 2.6и С18 100 А, 100x4.60 мм 2.6 мкм колонка, 8.5 мин, 1.5 мл/мин, 298% МеСЖН2О, градиент, модификатор 0.1% трифторуксусная кислота). ЖХМС (ЕЗ^ т/ζ 522.2 [М + Н]+ , ίκ = 1.68 мин (5 мкм колонка Оетт1 5и С18 110 А, 50x4.60 мм, 3.5 мин, 2 мл/мин, 5-100% ΜеСN/Η2Ο, градиент, модификатор 0.1% уксусная кислота).
Пример 21. Соединение 21
Синтез соединения 21а: к раствору соединения 20с (500 мг, 0.945 ммоль) в дихлорметане (4.7 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (314 мг, 0.1.41 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли дихлорметаном (4.7 мл) и последовательно добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (657 мкл, 3.78 ммоль) и проп-2-ен-1-сульфонилхлорид (140 мг, 0.992 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 17 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали полученную смесь насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (колонка 24д СотЪШазН НР ОоЫ Со1итп, градиент 0-100% этилацетат/гексаны), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (256.4 мг, 51%) в виде оранжевого масла.
Синтез соединения 21Ъ: к раствору соединения 21а (256 мг, 0.478 ммоль) в тетрагидрофуране (8.0 мл) добавляли порошок цинка (625 мг, 9.57 ммоль), а затем раствор ацетата аммония (552 мг, 7.17 ммоль) в воде (5.31 мл) при 23°С в атмосфере аргона. Через 17 ч реакционную смесь нагревали 45°С. Через 7 ч давали реакционной смеси охладиться до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, промывая водой (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана, а остаток разделяли между водой (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Разделяли слои и подкисляли водный слой до рН 2 12н. водным раствором хлороводорода. Водный слой экстрагировали этилацетатом (4x50 мл), объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаточную уксусную кислоту добавляли путем азеотропирования с добавлением толуола (5 мл), с последующим концентрированием при пониженном давлении (3x), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (156 мг, 80%) в форме белого твердого вещества.
- 60 027134
Синтез соединения 21с: к раствору соединения 21Ь (156 мг, 0.390 ммоль) и 20Ь (92.3 мг, 0.464 ммоль) в дихлорметане (1.95 мл) добавляли П-(3-диметиламинопропил)-П'-этилкарбодиимида гидрохлорид (105 мг, 0.546 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (23.8 мг, 195 мкмоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 21 ч реакционную смесь непосредственно очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (колонка 24 г СотЫйазй НР Оо1б Со1итп, градиент 0-100% этилацетат/гексаны), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (155 мг, 70%) в форме бесцветного масла.
Синтез указанного в заголовке соединения: к раствору соединения 21с (150 мг, 256 мкмоль) в толуоле (51 мл) добавляли катализатор Ховейды-Граббса 3-го поколения (16 мг, 25 мкмоль) при 23°С в атмосфере аргона и нагревали полученную смесь до 110°С. Через 2 ч реакционную смесь гасили этилвиниловым эфиром (500 мкл) и давали полученной смеси остыть до 23°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали сырой осадок колоночной флэш-хроматоргафией на силикагеле (12д СотЫйазй НР Оо1б Со1итп, градиент 0-100% этилацетат/гексаны), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (18.6 мг, 13%) в форме коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц): δ 9.37 (з, 1Н), 8.23 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.14 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 7.77 (б, 1=8.7 Гц, 1Н), 6.85 (б, I = 15.8 Гц, 1Н), 6.75 - 6.64 (т, 1Н), 6.22 (ц, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.62 - 5.52 (т, 1Н), 4.40 (бб, I = 13.3,3.3 Гц, 1Н), 4.21 (бб, I = 14.8, 5.8 Гц, 1Н), 4.10 (бб, I = 13.4, 7.5 Гц, 1Н), 4.06 (б, I = 4.5 Гц, 1Н), 3.72 (бб, I = 11.5, 2.5 Гц, 1Н), 2.79 (1б, I = 12.8, 3.2 Гц, 1Н), 2.19 (каж.-секстет, I = 7.0 Гц, 1Н), 2.04 1.88 (т, 2Н), 1.87-1.66 (т, 2Н), 1.72 (б, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.46 (б, I = 7.2 Гц, 3Н), 1.05 (б, I = 6.7 Гц, 3Н), 0.92 (б, I = 6.8 Гц, 3Н). ВЭЖХ 1К (мин), 2.882, чистота в %: 98% (колонка Зупегд1 4и йубго-КР, 50х4.60 мм 4 мкм, 7 мин, 2мл/мин, 5-100% МеСЖГО, 0.05% градиент модификатора-трифторуксусной кислоты). ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 558.44 [М+Н]+, 1К= 1.88 мин (5 мкм колонка Оет1т 5и С18 110 А, 50х4.60 мм, 3.5 мин, 2мл/мин, 5-100% МеСЖН2О, 0.1% градиент модификатора уксусной кислоты). Кд = 0.25 (этилацетат) УФ.
Пример 22. Соединение 22
Синтез соединения 22а: раствор 1б (865 мг, 2 ммоль) в ДХМ (20 мл) охлаждали в ванне, содержащей воду и лед. Добавляли по каплям триметилсилил трифторметансульфонатат (667 мг, 3 ммоль) при 0°С в атмосфере азота и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали до сухости и полученный неочищенный остаток растворяли в сухом ацетонитриле (25 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли (δ)-2(трет-бутоксикарбинил(метил)амино)-3-метилбутановой кислоты дициклогексиламиновую соль (908 мг, 2.2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.034 г, 8 ммоль), а затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (1.065 г, 2.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали раствор дважды 20% водным раствором лимонной кислоты (100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат+метанол (4/1) в гексане), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме белого твердого вещества после
- 61 027134 упаривания (617 мг, 56%).
Синтез соединения 22Ь: в атмосфере аргона раствор диизопропиламина (2.51 г, 24.8 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждали в ванне, содержащей воду и лед, по каплям в течение 2 мин. Добавляли раствор η-бутиллития в гексанах (2.5М, 9.7 мл, 24 ммоль) и перемешивали полученный раствор в течение еще 10 мин. Этот раствор далее охлаждали до -78°С в ванне, содержащей СО2:ацетон, и добавляли по каплям в течение 30 с метил 2,2-диметил-3-оксобутаноат (3.2 г, 22 ммоль). Этот раствор перемешивали в течение еще 15 мин и добавляли ^фенил-бис-(трифторметансульфонимид) (8.4 г, 23.5 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (20 мл) через канюлю в течение 5 мин, промывая дополнительной порцией тетрагидрофурана (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин и вынимали из холодной ванны. После перемешивания в течение еще 1 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли диэтиловым эфиром (150 мл). Органическую фазу промывали 1М водным раствором гидроксида натрия (1x100 мл, 1x30 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (6.2 г, 100%) в форме жидкости янтарного цвета, которую использовали без дальнейшей очистки.
Синтез соединения 22с: раствор 22Ь (6.2 г, 22 ммоль) в безводном пиридине (11 мл, 140 ммоль) нагревали до 70°С. Через 18.5 ч температуру повышали до 90°С. После перемешивания в течение общего времени 72 ч реакционную смесь разделяли между перемешиваемой смесью диэтилового эфира (100 мл) и 3М водным раствором НС1 (100 мл). Разделяли фазы, промывали органический насыщенным водным бикарбонатом натрия (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2.7 г, 97%) в форме коричневатой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
Синтез соединения 22Д: в атмосфере аргона гидрид бис(циклопентадиенил)циркония хлорида (290 мг, 1.1 ммоль) охлаждали в ванне, содержащей воду и лед. При помощи канюли добавляли раствор 22с (1.4 г, 11.1 ммоль) и пинаколборана (2.4 мл, 16.5 ммоль) в дихлорметане (3 мл), промывая дополнительной порцией дихлорметана (2 мл). Полученную смесь извлекали из холодной ванны и перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь далее разбавляли этилацетатом (50 мл), гасили по каплям водой (5 мл) и затем разбавляли водой (50 мл). Разделяли органическую и водную фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали неочищенный остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (от 5 к 15% этилацетат в гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.6 г, 57%) в форме бесцветного масла, которое кристаллизовалось после выстаивания при -15°С.
Синтез соединения 22е: в атмосфере аргона 20а (880 мг, 4.23 ммоль), 22Д (1.24 г, 4.88 ммоль), РДС12(РСу2(р-ЫМе2Рй))2 (173 мг, 0.21 ммоль) и К3РО4 (2.64 г, 12.4 ммоль) растворяли циклопентилметиловом эфире (11.9 мл) и воде (5.1 мл). Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали в масляной ванне при 90°С в течение 3.5 ч, после чего реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (40 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали неочищенный остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (от 25 до 60% этилацетата в гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1.07 г, 85%).
- 62 027134
Синтез соединения 22£: к раствору соединения 22е (600 мг, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли метанол (4 мл), воду (4 мл) и гидроксид лития (96 мг, 4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч и гасили при помощи 1М ИС1 (4.2 мл, 4.2 ммоль). Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который дистиллировали дважды с тетрагидрофураном (20 мл), дважды с сухим ацетонитрилом (20 мл) и дважды с сухим толуолом (20 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в высоком вакууме в течение ночи и использовали его без дальнейшей очистки (735 мг, количественный выход).
Синтез соединения 22д: раствор 17а (230 мг, 0.42 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали в ванне, содержащей воду и лед, по каплям при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (128 мг, 0.575 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали до сухости и растворяли полученный неочищенный остаток в сухом ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли 22£ (128 мг, 0.38 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (198 мг, 1.53 ммоль), а затем 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (218 мг, 0.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 дней. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали раствор дважды 20% водным раствором лимонной кислоты (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат+метанол (4/1) в гексане), в результате чего получали после упаривания указанное в заголовке соединение в форме белого твердого вещества (88 мг, 32%).
Синтез указанного в заголовке соединения: к раствору соединения 22д (45 мг, 0.06 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли метанол (1 мл), воду (1 мл) и гидроксид лития (2.9 мг, 0.12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и гасили 1М водным раствором ИС1 (0.14 мл, 0.14 ммоль). Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который дистиллировали дважды с тетрагидрофураном (5 мл), дважды с сухим ацетонитрилом (5 мл) и дважды с сухим толуолом (5 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в высоком вакууме в течение ночи и использовали его без дальнейшей очистки (40 мг, количественный выход). В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (83 мг, 0.24 ммоль), 4диметилформамид (88 мг, 0.72 ммоль) и сухой 1,2-дихлорэтан (100 мл). Полученный раствор нагревали при 70°С и добавляли по каплям шприцем в течение 12 ч неочищенный продукт, полученный на предыдущем этапе, в виде раствора в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл). Для осуществления количественного переноса использовали дополнительную порцию сухого Ν,Ν-диметилформамида (2x1 мл). После перемешивания в течение еще 8 ч при 70°С реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (100 мл, для поддержания разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Водную фазу
- 63 027134 экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (100 мл, для поддержания разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл, для поддержания разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат+метанол (4/1) в гексане), в результате чего получали после упаривания указанное в заголовке соединение (6 мг, 18%) в форме бесцветного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 9.05 (з, 1Н), 7.95 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.46 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 6.76 (ά, 1 = 16.2 Гц, 1Н), 6.28 (ά, 1 = 16.2 Гц, 1Н), 5.93 (т, 1Н), 5.27 - 5.22 (т, 1Н), 5.14 (т, 1Н), 4.82 (т, 1Н), 4.29 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.38 (т, 1Н), 2.77 (з, 3Н), 2.63 (т, 1Н), 2.09 (т, 2Н), 1.93 (т, 2Н), 1.86 (т, 1н), 1.79 (т, 2Н), 1.59 (ί, 1 = 7.4 Гц, 6н), 1.45 (т, 2Н), 0.85 (ά, 1 = 6.6 Гц, 3н), 0.76 (ά, 1 = 6.4 Гц, 3Н). ЖХ/МС (т/ζ) 564 (100%) [М + Н]+; КТ = 3.14 мин; чистота >95% (колонка РЬепотепех Оетίπί 5 мкм С18, 30х4.6 мм, от 5 до 100% ацетонитрила в воде в течение 6 мин, 2 мл/мин, модификатор 0.05% муравьиная кислота). ТСХ: Кр = 0.43, 5% метанол в дихлорметане.
Пример 23. Соединение 23
Синтез соединения 23а: в атмосфере аргона (8)-метил 2-гидрокси-3-метилбутаноат (578 мг, 4.37 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3.7 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (2.5 мл). Этот раствор охлаждали в ванне, содержащей воду и лед. По каплям в течение 1.5 мин добавляли бис-(триметилсилил)амид натрия в форме а 1.0М раствора в тетрагидрофуране (3.7 мл, 3.7 ммоль). Через еще 3.5 мин добавляли одной порцией 5-бромпент-1-ен. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин и вынимали из холодной ванны. Через 2 ч реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и разбавляли этилацетатом (20 мл), водой (10 мл) и 0.1н. НС1 (5 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали неочищенный остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% этилацетата в гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (290 мг, 33%) в форме бесцветной жидкости.
Синтез соединения 23Ь: к раствору соединения 23а (155 мг, 0.774 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли воду (1 мл) и моногидрат гидроксида лития (165 мг, 3.93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 18 ч, после чего добавляли метанол (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 24 ч и далее концентрировали на 50% под вакуумом и разбавляли водой (20 мл), этилацетатом (20 мл) и 3н. водным раствором НС1 (15 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали (8)-3-метил-2-пент-4-енилоксимасляную кислоту (115 мг, 80%), которую использовали без дополнительной очистки. В атмосфере аргона 1ά (240 мг, 0.55 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Этот раствор охлаждали в ванне, содержащей воду и лед, и добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (209 мг, 0.94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и гасили путем добавления Ν,Ν-диизопропилэтиламина (296 мг, 2.3 ммоль). Смесь концентрировали под вакуумом и растворяли в метаноле. После перемешивания в течение 10 мин концентрировали раствор под вакуумом и дважды растворяли в и концентрировали из толуола (порции по 10 мл). Полученный неочищенный остаток использовали без дальнейшей очистки. (8)-3-метил-2-пент-4-енилоксимасляную кислоту (0.62 ммоль) и (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (приблизительно 0.55 ммоль) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (192 мг, 1.5 ммоль) и охлаждали раствор в ванне, содержащей воду и лед. Добавляли одной порцией (1-циано-2-этокси-2оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинкарбения гексафторфосфат (320 мг, 0.75 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин. Реакционную смесь далее извлекали из холодной
- 64 027134 ванны и давали ей нагреться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Разделяли фазы и промывали органическую фазу смесью 0.2н. водного раствора НС1 (30 мл) и солевым раствором (5 мл), а затем полунасыщенным солевым раствором (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали неочищенный остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (от 30 до 60% этилацетата в гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (157 мг, 57%) в форме аморфного остатка.
Синтез соединения 23с: к раствору соединения 23Ь (157 мг, 0.31 ммоль) в тетрагидрофуране (5.3 мл) добавляли воду (2.6 мл), ацетат аммония (365 мг, 4.7 ммоль) и цинковую пыль (460 мг, 7.0 ммоль). Полученную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего реакционная смесь нагревалась до 50°С. Через еще 3.5 ч добавляли дополнительного количество порошка цинка (240 мг, 3.7 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 35°С и перемешивали в течение еще 18.5 ч. Смесь фильтровали через целит с использованием этилацетата (50 мл) и промывали смесью 2н. водного раствора НС1 (30 мл) и солевого раствора (15 мл). Разделяли слои и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный остаток дважды разбавляли и концентрировали из толуола (10 мл) и использовали неочищенную (8)-1[(8)-2-((8)-3-метил-2-пент-4-енилоксибутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту без дальнейшей очистки. (8)-1-[(8)-2-((8)-3-метил-2-пент-4енилоксибутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (74 мг, 0.37 ммоль) и 4диметиламинопиридин (45.5 мг, 0.37 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли одной порцией Х-(3-диметиламинопропил)-Ы-этилкарбодиимида гидрохлорид (78 мг, 0.41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 44 ч при комнатной температуре и разбавляли этилацетатом (50 мл), водой (25 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали неочищенный остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (от 50 до 80 и до 100% этилацетата в гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (118 мг, 69% в 2 этапах) в форме белой пены.
Синтез указанного в заголовке соединения: 23с (53 мг, 0.096 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) в атмосфере азота. Этот раствор барботировали аргоном при перемешивании в течение 10 мин, затем добавляли катализатор метатезиса Граббса-Ховейды второго поколения (9.0 мг, 0.014) в виде раствора в обработанном аргоном толуоле (2.0 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в предварительно нагретой водной ванне и перемешивали в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом до конечного объема ~6.5 мл и загружали напрямую на колонку с силикагелем. Элюирование с использованием от 60 до 85% и до 100% этилацетата в гексанах давало 30 мг материала с примесями, который повторно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18, от 15 до 100% ацетонитрила в воде, 0.1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (17.8 мг, 35%) в форме его соли с трифторуксусной кислотой в форме аморфного твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 9.56 (з, 1Н), 8.53 (з, 1Н), 8.39 (ά, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 8.20 (з, 1Н), 7.87 (ά, 1= 8.6 Гц, 1Н), 7.60 - 7.45 (т, 1Н), 6.73 (ά, 1 = 16.1 Гц, 1Н), 6.21 (ς, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 5.93 - 5.79 (т, 1Н), 4.49 4.36 (т, 1Н), 3.84 - 3.73 (т, 1Н), 3.61 (ά, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 3.59-3.45 (т, 2Н), 2.86-2.70 (т, 2Н), 2.44-2.31 (т,
- 65 027134
1Н), 2.18 - 1.89 (т, 4Н), 1.88 - 1.61 (т, 7Н), 1.59 (6, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.04 - 0.95 (т, 6Н) ррт. ЖХМС (т/ζ)
523.3 [М + Н], КТ 2.72 мин.
Пример 24. Соединение 24
Соль трифторуксусной кислоты соединения 23 (7.9 мг, 0.012 ммоль) растворяли в этилацетате (0.80 мл). Добавляли одной порцией 10% палладий на угле (5.6 мг) и продували реакционный сосуд водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 2.5 ч при давлении газообразного азота 1 атм и далее фильтровали через слой целита с использованием этилацетата. Фильтрат концентрировали и полученный неочищенный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18, от 15 до 100% ацетонитрила в воде, 0.1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4.2 мг, 60%) в форме его соли с трифторуксусной кислотой в форме аморфного твердого вещества после лиофилизации.
Υ-ЯМР (400 МГц, СБэОБ) δ 9.63 (з, 1Н), 8.42 (6, I = 8.8 Гц, 1Н), 8.26 (з, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 7.91 (6, 1= 8.8 Гц, 1Н), 6.16 (ς, I = 6.5 Гц, 1Н), 5.79-5.68 (т, 1Н), 3.91 - 3.83 (т, 1Н), 3.46 - 3.40 (т, 1Н), 3.40 (6, I = 5.7 Гц, 1Н), 3.26 - 3.09 (т, 4Н), 2.06 - 1.89 (т, 6Н), 1.84 (т, 1Н), 1.73 - 1.59 (т, 7Н), 1.52 (6, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.52 (т, 1Н), 0.93 (з, 3Н), 0.91 (з, 3Н) ррт. ЖХМС (т/ζ) 525.4 [М + Н], КТ 2.51 мин.
Пример 25. Соединение 25
Соединение 25а: 2,2-диметил-бут-3-ен-3-ол О
1. С1СО2Ме, Εί3Ν, 7гф
ОН ’
2. ЫаВН4, тгф, Н2О
Раствор 2,2-диметил-бут-3-еновой кислоты (570 мг, 5 ммоль) и триэтиламина (505 мг, 0.7 мл, 5 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали при -5°С в атмосфере азота. Добавляли раствор метилхлорформата (473 мг, 0.4 мл, 5 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при -5 °С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, остаток промывали тетрагидрофураном и упаривали фильтрат. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли воду (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С, порциями добавляли борогидрид натрия (190 мг, 5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 15 мин, а затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (25 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/диэтиловый эфир от 10:1 до 5:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (569 мг, 95%) в форме масла.
Υ-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1.05 (з, 6Н), 1.33 (ί, I = 6.5 Гц, 1Н), 3.36 (6, I = 6.5 Гц, 2Н), 5.09 (66, I = 17.4, 1.3 Гц, 1Н), 5.12 (66, I = 10.9, 1.3 Гц, 1Н), 5.79 (66, I = 17.4, 10.9 Гц, 1Н).
Соединение 25Ь: 1-(7-бромхинолин-2-ил)этанон
К перемешиваемой суспензии 7-бром-2-хлорхинолина (полученного в Лз!аТесН, 1пс.) (8.10 г, 33.4 ммоль) и йодида натрия (50.0 г, 334 ммоль) в ацетонитриле (27 мл) медленно добавляли ацетилхлорид (3.56 мл, 50.0 ммоль). Колбу укупоривали и запечатывали и нагревали при 80°С в течение 3 ч, а затем
- 66 027134 давали остыть. Смесь обрабатывали последовательно 10% мас./мас. водным раствором карбоната калия (80 мл), 5% мас./мас. водным раствором сульфата натрия (80 мл) и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (80 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном (2x4 Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали сырой 7бром-2-йодхинолин. К хинолину добавляли трибутил-(1-этоксивинил)олово (13.6 мл, 40.1 ммоль), 1,4диоксан (67 мл) и бис(трифенилфосфин)палладия(11) дихлорид (2.37 г, 3.34 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 5 ч, а затем давали остыть. Добавляли 2М водный раствор хлороводородной кислоты (67 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Смесь фильтровали и промывали твердые вещества этилацетатом и упаривали фильтрат для удаления органических веществ. Остаток экстрагировали этилацетатом (3x), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Продукт очищали на силикагеле с добавкой 10% мас./мас. карбоната калия, используя для элюирования градиент от 0 до 6% этилацетата в изогексанах, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5.5 г, 66%) в форме белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 2.86 (δ, 3Н), 7.72-7.80 (т, 2Н), 8.21 (ЛБц, .\δΑΒ = 0.11, .Гав = 8.5 Гц, 2Н), 8.42 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 250.1/252.1 [М+Н], Тг = 2.90 мин.
Соединение 25с: (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этанол
Дрмер дихлор(р-цимол)рутения(11) (61 мг, 0.100 ммоль) и (1К,2К)-(-)-№-р-тозил-1,2-дифенилаэтилендиамин (88 мг, 0.012 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (40 мл) и дегазировали смесь азотом в течение 5 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученной мутной оранжевой смеси давали остыть до комнатной температуры, добавляли 1-(7-бромхинолин-2-ил) этанон (5.00 г, 20 ммоль) в дегазированном тетрагидрофуране (40 мл), а затем формиат натрия (6.8 г, 100 ммоль) и дегазировали реакционную смесь азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь энергично перемешивали при 40°С в течение 4 ч и давали остыть. Затем ее разбавляли этилацетатом и водой, органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0 до 30% этилацетата в изогексанах, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4.96 г, 98%) в виде беловатого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.59 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 4.85 (ά, I = 4.5 Гц, 1Н), 5.04-5.07 (т, 1Н), 7.40 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.64 (άά, I = 8.7, 1.6 Гц, 1Н), 7.71 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 8.15 (ά, I = 8.5 Гц, 1н), 8.28 (ά, 1= 1.6 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 252.1/254.1 [М+Н], Тг = 1.74 мин.
Соединение 25ά: уксусная кислоты (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этиловый эфир
К раствору соединения 25с (1.00 г, 3.97 ммоль) и триэтиламина (1.65 мл, 11.9 ммоль) в безводном дихлорметане при 0°С добавляли ангидрид уксусной кислоты (0.75 мл, 7.93 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (24 мг, 0.197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и давали ей нагреться до комнатной температуры. Через 1.5 ч добавляли воду (100 мл) и разделяли слои. Осуществляли обратную экстракцию водной фазы дихлорметаном (2x100 мл), а объединенные органические вещества промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали неочищенный остаток. Его очищали хроматографией на силикагеле с использованием изогексанов (66 мл), затем смеси изогексаны/этилацетат 95:5 (300 мл), затем изогексаны/этилацетат 9:1 (1066 мл), в результате чего получали 25ά (1.16 г, 99%) в форме бесцветного масла.
'Н-ЯМР (300 МГц, СО30О) δ 1.65 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 2.16 (δ, 3Н), 5.98 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 7.63 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.72 (άά, I = 8.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.87 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 8.23 (ά, I = 1.8 Гц, 1Н), 8.37 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 293.9/296.0 [М+Н], Тг = 2.58 мин.
Соединение 25е: уксусной кислоты (К)-1-[7-((Е)-4-гидрокси-3,3-диметил-бут-А591-енил)хинолин-2ил]этиловый эфир
- 67 027134
Раствор 2,2-диметил-бут-3-ен-3-ол (40 мг, 0.4 ммоль) и 25ά (118 мг, 0.4 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли палладия(П) ацетат (18 мг, 0.08 ммоль) и три(о-толил)фосфин (24 мг, 0.08 ммоль), а затем раствор Ν,Ν-дициклогексилметиламина (125 мг, 0.14 мл, 0.64 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 90 мин. Добавляли дополнительное количество ацетата палладия(П) (9 мг, 0.04 ммоль), три(отолил)фосфина (12 мг, 0.04 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и промывали смесь насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат от 3:1 до 1:1, в результате чего получали 25е (85 мг, 68%) в форме смолы.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 1.20 (з, 6Н), 1.43 (ΐ, 1 = 6.3 Гц, 1Н), 1.69 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 2.18 (з, 3Н), 3.50 (ά, 1 = 6.3 Гц, 2Н), 6.06 (ц, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 6.52 (АВц, ΔδΑΒ= 0.18, ,1Ав = 16.0 Гц, 2Н), 7.42 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.62 (άά, 1 = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.75 (ά, Д = 8.5 Гц, 1Н), 8.03 (Ьг з, 1Н), 8.11 (ά, Д = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 314.1 [М+Н], Тг = 2.21 мин.
Соединение 25£: уксусной кислоты (К)-1-[7-((Е)-3,3-диметил-4-оксобут-А591-енил)хинолин-2-ил] этиловый эфир
Раствор 25е (78 мг, 0.25 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали 0°С в атмосфере азота. Добавляли перйодинан Десс-Мартина (106 мг, 0.25 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 60 мин. Добавляли дополнительное количество перйодинана Десс-Мартина (22 мг, 0.05 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали смесь насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат от 4:1 до 1:1, в результате чего получали 25£ (85 мг, 68%) в форме смолы.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 1.37 (з, 6Н), 1.69 (ά, Д = 6.7 Гц, 3Н), 2.18 (з, 3Н), 6.06 (ц, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 6.40 (ά, Д = 16.3 Гц, 1Н), 6.65 (ά, Д = 16.3 Гц, 1Н), 7.44 (ά, Д = 8.5 Гц, 1Н), 7.62 (άά, Д = 8.5, 1.2 Гц, 1Н), 7.76 (ά, Д = 8.5 Гц, 1Н), 8.04 (Ьг з, 1Н), 8.13 (ά, Д = 8.5 Гц, 1Н), 9.52 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 312.1 [М+Н], Тг = 2.65 мин.
Соединение 25§: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3ениламино}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Раствор 20с (133 мг, 0.25 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям триметилсилил трифторметансульфонат (111 мг, 0.09 мл, 0.5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Добавляли холодный насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и перемешивали смесь при 0°С в течение 15 мин. Добавляли дихлорметан, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали, в результате чего получали (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил] гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (0.25 ммоль), который использо- 68 027134 вали без дополнительной очистки. Раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил] гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (0.25 ммоль) и 25£ (66 мг, 0.21 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли триацетоксиборогидрид натрия (55 мг, 0.26 ммоль) и уксусную кислоту (1 каплю) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (13 мг, 0.25 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали раствор насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат от 1:1 до 0:1, в результате чего получали 25д (84 мг, 46%) в форме смолы.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.86 (й, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 0.96 (й, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.20 (δ, 3Н), 1.29 (й, 1 = 7.0 Гц, 3Н), 1.31 (δ, 3Н), 1.69 (й, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.70-2.15 (т, 6Н), 2.18 (δ, 3Н), 2.52-2.63 (т, 2Н), 2.82-2.86 (т, 2Н), 3.66-3.73 (т, 1Н), 3.83 (й, 1 = 11.4 Гц, 1Н), 4.45-4.50 (т, 1Н), 4.74 (й, 1 = 12.0 Гц, 1Н), 4.95 (й, 1 = 12.0 Гц, 1Н), 5.28-5.38 (т, 1Н), 6.06 (ц, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 6.52 (АВц, ΔδΑΕ= 0.14, 1АВ = 16.0 Гц, 2Н), 7.42 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.66 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.74 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.93 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.00 (δ, 1Н), 8.11 (й, 1=8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 726.1/728.1 [М+Н], Тг = 2.08 мин.
Соединение 25
Раствор 25§ (80 мг, 0.11 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (18.5 мг, 0.44 ммоль) в воде (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0 °С в течение 4 ч. Добавляли хлороводородную кислоту (1М, 0.45 мл) и выпаривали растворитель. Остаток упаривали со смесью тетрагидрофуран/толуол (1:1,4х), а остаток растирали с диэтиловым эфиром (2х) и сушили, в результате чего получали (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-ениламино}-3-метилбутириламино)пропионил] гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (0.11 ммоль) в форме белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без очистки. ЖХМС (т/ζ) 554.2 [М+Н], Тг = 1.03 мин. Смесь неочищенной (8)-1[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметил-бут-3-ениламино}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (0.11 моль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (84 мг, 0.65 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (5 мг, 0.04 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (133 мг, 0.35 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Растворитель выпаривали, а остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический раствор отделяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, полученное твердое вещество сушили, в результате чего получали соединение 25 (21 мг, 30%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 0.80 (й, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.98 (й, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.11 (δ, 3Н), 1.25 (δ, 3Н), 1.62 (й, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 1.67-1.71 (т, 3Н), 1.74 (й, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.88-2.05 (т, 2Н), 2.64 (й, 1 = 8.5 Гц, 1н), 2.70-2.80 (т, 3Н), 3.80-3.85 (т, 1Н), 4.35-4.40 (т, 1Н), 5.89-5.99 (т, 2Н), 6.42 (АВц, ΔδΑΒ= 0.15, 1ав =16.5 Гц, 2Н), 7.41 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.61 (йй, 1 = 8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.82 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.01 (Ьг δ, 1Н), 8.22 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 536.2 [М+Н], Тг = 1.47 мин.
Пример 26. Соединение 26
Соединение 26а: (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-3-метилбутириламино]
- 69 027134 пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Раствор 1ά (1.08 г, 2.5 ммоль) в дихлорметане (35 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (682 мг, 0.55 мл, 3.1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 45 мин. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.29 г, 1.73 мл, 10 ммоль) и выпаривали растворитель, в результате чего получали неочищенный (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (2.5 ммоль), который использовали на следующем этапе. Раствор неочищенного (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (2.5 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли (8)-2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-3-метилмасляную кислоту (635 мг, 2.75 ммоль, полученную из 81дша-А10псй Шс.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.29 г, 1.7 мл, 10 ммоль), а затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (1.33 г, 3.5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и растворяли остаток в этилацетате. Этот раствор промывали водой, хлороводородной кислотой (2М), водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (756 мг, 55%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.88 (ά, 1 = 6.5 Гц, 3Н), 0.97 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.28 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.49-1.54 (ш, 9Н), 1.65-2.30 (ш, 5Н), 2.82 (δ, 3Н), 2.82-2.94 (ш, 1Н), 3.62-4.18 (ш, 3Н), 4.30-4.45 (ш, 1Н), 4.73 (ά, 1 = 12.0 Гц, 1Н), 4.95 (ά, 1 = 12.0 Гц, 1Н), 5.29-5.39 (ш, 1Н), 6.62-6.77 (ш, 1Н). ЖХМС (ш/ζ) 545.2/547.1 [М+Н], Тг = 3.02 мин.
Соединение 26Ь: (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-({(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3енил}метиламино)-3 -метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3 -карбоновой кислоты 2,2,2трихлорэтиловый эфир
Соединение 26Ь получали тем же способом, что и соединение 25д, используя 26а вместо 20с, с 42% выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.90 (ά, 1 = 6.5 Гц, 3Н), 1.05 (ά, 1 = 6.5 Гц, 3Н), 1.16 (δ, 3Н), 1.19 (δ, 3Н), 1.33 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.69 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.70-2.15 (ш, 5Н), 2.17 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 2.57-2.62 (ш, 3Н), 2.82-2.89 (ш, 1Н), 3.66-3.73 (ш, 1Н), 3.83 (ά, 1 = 11.4 Гц, 1Н), 4.43-4.48 (ш, 1Н), 4.72 (ά, 1 = 11.8 Гц, 1Н), 4.94 (ά, 1 = 11.8 Гц, 1Н), 5.27-5.37 (ш, 1Н), 6.06 (ά, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 6.50 (АВц, .\δΛΙ! 0.04, 1АВ = 16.5 Гц, 2Н), 6.77 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.41 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.6 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.73 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.95 (Ьг δ, 1Н), 8.11 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1Н). ЖХМС (ш/ζ) 740.2/742.3 [М+Н], Тг = 2.44 мин.
Соединение 26
Соединение 26 получали тем же способом, что и соединение 25, используя 26Ь вместо 25д, с 11%
- 70 027134 выходом, в форме белого твердого вещества.
Υ-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 0.86 (б, ί = 6.5 Гц, 3Н), 0.96 (б, ί = 6.5 Гц, 3Н), 1.14 (з, 3Н), 1.23 (з, 3Н), 1.44 (б, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 1.67-1.72 (т, 2н), 1.75 (б, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.81-2.25 (т, 3Н), 2.51 (з, 3Н), 2.79-2.91 (т, 4Н), 3.69-3.73 (т, 1Н), 4.25-4.30 (т, 1Н), 5.47 (ц, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 5.97 (ц, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 6.54 (АВц, ΔδАв = 0.06, 1ав = 16.0 Гц, 2Н), 7.42 (б, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.55 (б, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.81 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.95 (Ьг з, 1Н), 8.21 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 550.3 [М+Н], Тг = 1.50 мин.
Примеры 27 и 28. Соединения 27 и 28
Соединение 27а: трифторметансульфоновой кислоты 2-метилбут-3-ениловый эфир
Раствор 2-метилбут-3-ен-3-ола (840 мг, 10 ммоль) и 2,6-лутидин (1.5 г, 1.6 мл, 14 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота, добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (3.38 г, 2.0 мл, 12 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 1 ч, добавляли воду и реакционную смесь нагревали 0°С, добавляли дополнительное количество воды, отделяли органический слой, промывали холодной 1М хлороводородной кислотой, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали, в результате чего получали неочищенный продукт (14 ммоль) в форме бледно-желтого масла, которое темнело после выстаивания. Неочищенный продукт сразу использовали на следующем этапе.
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)СЪ) δ 1.16 (б, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 2.66-2.76 (т, 1Н), 4.33-4.55 (т, 2Н), 5.20 (бб, 1 = 10.5, 0.9 Гц, 1Н), 5.21 (бб, 1 = 16.3, 0.9 Гц, 1Н), 5.66-5.81 (т, 1Н).
Соединение 27Ь: (8)-3-метил-2-(2-метилбут-3-енилокси)масляной кислоты метиловый эфир
Раствор (8)-2-гидрокси-3-метилмасляной кислоты метилового эфира (1.32 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали при -10°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид натрия (6 мл, 12 ммоль, 2М в тетрагидрофуране) и перемешивали реакционную смесь при 10°С в течение 10 мин. Добавляли одной порцией трифторметансульфоновой кислоты 2-метил-бут-3ениловый эфир (2.18 г, 10 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/диэтиловый эфир от 20:1 до 10:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (429 мг, 21% в 2 этапах) в форме масла, в форме смеси 1:1 диастереоизомеров.
Υ-ЯМР (300 МГц, СОСИ) δ 0.96-0.99 (т, 6Н), 1.05 (б, 1 = 6.9 Гц, 1.5Н), 1.08 (б, 1 = 6.6 Гц, 1.5Н), 2.01-2.12 (т, 1Н), 2.45-2.56 (т, 1Н), 3.06-3.21 (т, 1Н), 3.44-3.60 (т, 2Н), 3.76 (з, 3Н), 5.00-5.11 (т, 2н), 5.74-5.88 (т, 1Н).
Соединение 27с: (8)-3-метил-2-(2-метил-бут-3-енилокси)масляную кислоту
Раствор 27Ь (429 мг, 2.1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (265 мг, 6.3 ммоль) в воде (5 мл), а затем метанол (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 4 ч, добавляли дополнительное количество гидроксида лития моногидрата (90 мг, 2.1 ммоль) и метанола (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпаривали органический растворитель и подкисляли раствор до рН 2 2М хлороводородной кислотой и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали водой и
- 71 027134 солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 54%) в форме бесцветного масла и в форме смеси 1: 1 двух диастереоизомеров.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.97-1.11 (т, 9Н), 2.14-2.23 (т, 1Н), 2.48-2.59 (т, 1Н), 3.37-3.50 (т, 2Н), 3.70-3.72 (т, 1Н), 5.11 -5.19 (т, 2Н), 5.70-5.88 (т, 1Н), 8.50-9.50 (Ьг з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 185.3 [М-Н], Тг = 2.33 мин.
Соединение 27ά: (δ)-2-{ (Е)-4-[2-((К)-1 -ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2-метил-бут-3 -енилокси} -3 метилмасляная кислота
Раствор 27с (200 мг, 1.07 ммоль) и 25ά (314 мг, 1.07 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли палладия(П) ацетат (48 мг, 0.2 ммоль), три(отолил)фосфин (61 мг, 0.2 ммоль), а затем Ν,Ν-дициклогексилметиламин (418 мг, 0.46 мл, 2.14 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 120°С в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Добавляли дополнительное количество ацетата палладия(11) (48 мг, 0.2 ммоль), три(о-толил)фосфин (61 мг, 0.2 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 130°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Растворитель выпаривали, а остаток разделяли между этилацетатом и 1М хлороводородной кислотой. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенный продукт (1.07 ммоль) в форме смеси 1: 1 двух диастереоизомеров, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ) 400.2 [М+Н], Тг = 2.75 мин.
Соединение 27е: ^)-1-Ю)-2-Ю)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-бут-3енилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлор-
Раствор 1ά (433 мг, 1.0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли триметилсилил трифторметансульфонатат (444 мг, 0.35 мл, 2.0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 45 мин. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (516 мг, 0.7 мл, 4.0 ммоль) и выпаривали растворитель, а остаток сушили, в результате чего получали неочищенный (δ)-1Ю)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (1.0 ммоль), который использовали на следующем этапе. Раствор неочищенного ^)-1-Ю)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (1.0 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли 27ά (1.0 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (516 мг, 0.7 мл, 4.0 ммоль), а затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (530 мг, 1.4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате. Этот раствор промывали 1М хлороводородной кислотой, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:1 до 1:2, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (420 мг, 58% в 2 этапах) в форме белого твердого вещества, в форме смеси 1:1 двух диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 713.3/715.3 [М+Н], Тг = 3.48 мин.
Соединения 27 и 28
- 72 027134
Раствор 27е (143 мг, 0.2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (42 мг, 1.0 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 3 ч, а затем при 10°С в течение 3 ч добавляли 1М хлороводородную кислоту (1 мл, 1.0 ммоль) и выпаривали растворитель. Остаток выпаривали со смесью тетрагидрофуран/толуол (1:1,3 х), а остаток растирали с диэтиловым эфиром (2х) и сушили, в результате чего получали (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-бут-3-енилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (0.2 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества, представляющего собой смесь двух диастереоизомеров, которое без очистки использовали на следующем этапе. ЖХМС (т/ζ) 541.2 [М+Н], Тг = 1.77 мин. Суспензию неочищенной (8)-1[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-бут-3-енилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (0.2 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (129 мг, 0.18 мл, 1.0 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (8 мг, 0.06 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (107 мг, 0.28 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч Добавляли дополнительное количество 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия (30 мг, 0.08 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, а остаток суспендировали в этилацетате, добавляли холодную 1М хлороводородную кислоту, органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:4 до 0:1, в результате чего получали смесь 1:1 двух диастереоизомеров. Смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования смесь ацетонитрил (содержащий 0.1% муравьиной кислоты)/вода (содержащая 0.1% муравьиной кислоты) 45:55. Фракции, содержащие чистые диастараоизомеры, объединяли и упаривали. Остатки разделяли между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали два диастереоизомера.
Пример 27. Соединение 27 (элюируемое первым).
Диастереоизомер 1: (12 мг, 12%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) δ 0.70 (й, 1 = 6.5 Гц, 3Н), 0.93 (й, 1 = 6.5 Гц, 3Н), 0.97 (й, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.54 (й, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.55-1.62 (т, 2Н), 1.63 (й, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.73-1.95 (т, 3Н), 2.72-2.78 (т, 1Н), 3.25-3.30 (т, 1Н), 3.45-3.52 (т, 1Н), 3.65-3.72 (т, 2Н), 4.18-4.22 (т, 1Н), 4.87 (й, 1 = 12.2 Гц, 1Н), 5.65-5.73 (т, 1Н), 5.96 (ς, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 6.34 (йй, 1 = 16.5, 5.5 Гц, 1Н), 6.45 (й, 1 = 16.5 Гц, 1Н), 7.48 (й, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.58 (й, 1 = 8.7 Гц, 1н), 7.80 (з, 1Н), 7.87 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.28 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.47 (й, 1 = 8.3 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 523.3 [М+Н], Тг = 2.30 мин.
Пример 28. Соединение 28 (элюируемое вторым).
Диастереоизомер 2: (12 мг, 12%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) δ 0.73 (й, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 0.93 (й, 1 = 6.5 Гц, 3Н), 1.10 (й, ά = 6.9 Гц, 3Н), 1.49 (й, ά = 7.1 Гц, 3Н), 1.55-1.62 (т, 2Н), 1.65 (й, ά = 6.9 Гц, 3Н), 1.75-1.95 (т, 3Н), 2.56-2.62 (т, 1Н), 2.72-2.82 (т, 1Н), 3.64-3.73 (т, 3Н), 4.18-4.32 (т, 1Н), 4.84 (й, ά = 12.1 Гц, 1Н), 5.65-5.73 (т, 1Н), 5.98 (ς, ά = 6.7 Гц, 1Н), 6.34 (йй, ά = 16.5, 5.2 Гц, 1Н), 6.48 (й, ά = 16.5 Гц, 1Н), 7.48 (й, ά = 8.5 Гц, 1н), 7.61 (й, ά = 8.5 Гц, 1Н), 7.75 (з, 1Н), 7.87 (й, ά = 8.5 Гц, 1Н), 8.28 (й, ά = 8.3 Гц, 1Н), 8.43 (й, ά = 8.0 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 523.3 [М+Н], Тг = 2.34 мин.
Пример 29. Соединение 29
- 73 027134
Соединение 29а: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин3-карбоновая кислота
К (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру 1е (502 мг, 1.16 ммоль), суспендированному в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (3 мл), добавляли гидроксида лития моногидрат (69 мг, 1.65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем добавляли хлороводородную кислоту (2М, 0.75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем упаривали. Сырой остаток использовали прямо на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Соединение 29Ь: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этиламид
18с (533 мг, 1.50 ммоль) растворяли в хлороводородной кислоте в 1,4-диоксане (4М, 7.5 мл) и метанол (7.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток пропускали через картридж для хроматографии с сильным катионообменником (8СХ), используя для элюирования метанол, а затем 1М аммиак в метаноле. Основную фракцию собирали и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и 23 мл этого раствора добавляли к свежеприготовленному 29а (350 мг, 1.16 ммоль). Реакционный сосуд охлаждали до 0°С и добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (616 мг, 1.62 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (450 мг, 606 мкл, 3.48 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на оксиде кремния с элюированием смесью этилацетат/метанол от 1:0 до 19:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (205 мг, 33%) в форме белой пены.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.85 (Д, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.01 (Д, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.41 (Д, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.58 (Д, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.60-1.81 (т, 2Н), 2.04-2.16 (т, 1Н), 2.20-2.29 (т, 1Н), 3.69-3.79 (т, 1Н), 3.26 (Ьг δ, 1Н), 3.43-3.54 (т, 1Н),3.72 (гептет, I = 6.4 Гц, 1Н), 3.86 (Д, I = 11.8 Гц, 1Н), 3.98 (Д, I = 3.1 Гц, 1Н), 4.474.56 (т, 1Н), 5.27 (каж. пентет, I = 6.9 Гц, 1Н), 5.46 (Дц, I = 8.0, 6.9 Гц, 1Н), 7.13 (Д, I = 8.2 Гц, 1Н), 7.39 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.65 (ДД, I = 8.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.70 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.10 (Д, I = 6.7 Гц, 1Н), 8.14 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.43 (8, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 536.0 [М+Н], Тг = 2.21 мин.
Соединение 29с: (К)-4-изопропил-3-((Е)-2-метил-бут-А592-еноил)оксазолидин-2-он
Охлажденный (-20°С) раствор тиглиновой кислоты (2.005 г, 20.031 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывали последовательно триэтиламином (6.1 мл, 44.068 ммоль) и по каплям пивалоилхлоридом (2.7 мл, 22.034 ммоль). После перемешивания при -20°С в течение 30 мин добавляли хлорид лития (1.019 г, 24.037 ммоль) и (К)-(+)-4-изопропил-2-оксазолидинон (2.587 г, 20.031 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 дней и нейтрализовали насыщенным хлоридом аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Органические вещества объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использовани- 74 027134 ем картриджа Ι3θίυΐβ 50 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3.307 г, 78%) в форме бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0.92 (й, й = 6.9 Гц, 3Н), 0.94 (й, й = 7.1 Гц, 3Н), 1.83 (й, й = 6.9 Гц, 3Н), 1.93 (з, 3Н), 2.38 (й гептет, й = 6.9, 4.2 Гц, 1Н), 4.19 (йй, й = 8.9, 4.6 Гц, 1Н), 4.33 (каж. 1, й = 8.9 Гц, 1Н), 4.49-4.58 (т, 1Н), 6.23 (ς, й = 7.1 Гц, 1Н).
Соединение 29й: (К)-4-изопропил-3-[(К)-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-бут-3-еноил] оксазолидин-2-он
Остаточную жидкость в 29с (458.9 мг, 2.172 ммоль) удаляли путем азеотропирования с безводным толуолом. Охлажденный (-78°С) раствор высушенного 29с в безводном толуоле (10 мл) обрабатывали по каплям раствором бис-(триметилсилил)амида натрия в толуоле (0.6М, 5.4 мл, 3.258 ммоль). После перемешивания желтого раствора при -78°С в течение 35 мин добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1.1 мл, 6.516 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 3.5 ч реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа ЬоЫе 50 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (543.3 мг, 73%) в форме бесцветного масла и в форме смеси 5:1 диастереоизомеров.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.01 (з, 9Н), 0.77-0.99 (т, 8Н), 1.49 (з, 3Н), 2.36 (й гептет, й = 6.9, 3.8 Гц, 1Н), 3.42-3.60 (т, 3Н), 4.15-4.31 (т, 3Н), 4.49-4.57 (т, 1Н), 5.00 (й, й = 17.6 Гц, 1Н), 5.10 (й, й = 10.7, 1Н), 6.19 (йй, й = 17.8, 10.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 364.1 [Μ+Να], Тг = 3.32 мин.
Соединение 29е: (К)-3-((К)-2-гидроксиметил-2-метил-бут-3-еноил)-4-изопропилоксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору 29й (2.93 г, 8.58 ммоль) в смеси ацетонитрила (86 мл) и воды (1.72 мл) добавляли тетрафторборат лития (1Μ в ацетонитриле, 42.9 мл, 42.9 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч и давали остыть до температуры окружающей среды. Добавляли еще тетрафторборат лития (1Μ в ацетонитриле, 8.6 мл, 8.6 ммоль), нагревали смесь с обратным холодильником в течение еще 75 мин и давали остыть до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли смесью вода/диэтиловый эфир (2:3, 100 мл), отделяли органический слой и промывали водой. Осуществляли обратную экстракцию объединенных водных смывов диэтиловым эфиром, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом, фильтровали и упаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.89 г, 91%) в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.89 (й, й = 6.9 Гц, 3Н), 0.95 (й, й = 6.9 Гц, 3Н), 1.35 (8, 3Н), 2.36-2.47 (т, 1Н), 2.56-2.70 (Ьг з, 1Н), 3.47-3.54 (т, 1Н), 3.91 (й, й = 11.6 Гц, 1Н), 4.22-4.31 (т, 2Н), 4.47-4.53 (т, 1Н), 4.97 (й, й = 17.8 Гц, 1н), 5.17 (й, й = 10.7 Гц, 1Н), 6.09 (йй, й = 17.8, 10.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 242.2 [М+Н], Тг = 1.82 мин.
Соединение 29Г: (К)-3-[(К)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метил-бут-3-еноил]-4изопропилоксазолидин-2-он
К перемешиваемому раствору 29е (660 мг, 2.74 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорида (533 мг, 3.56 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли одной порцией имидазол (821 мг, 12.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем давали
- 75 027134 ей нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 5 ч. Смесь концентрировали, а затем разделяли между насыщенным раствором хлорида аммония и эфиром. Органический слой отделяли и промывали водой (3 х), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования изогексаны/этилацетат от 1:0 до 19:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (316 мг, 32%) в форме бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.05 (δ, 3Н), 0.06 (δ, 3Η), 0.86-0.94 (т, 6Η), 0.89 (δ, 9Η), 1.45 (δ, 3Н), 2.27-2.40 (т, 1Η), 3.71 (ά, 1 = 9.6 Гц, 1Н), 4.10-4.30 (т, 2Н), 4.43 (ά,Ι = 9.6 Гц, 1Н), 4.49-4.55 (т, 1Н), 4.99 (ά, 1 = 17.8 Гц, 1Н), 5.10 (ά, 1 = 9.6 Гц, 1Н), 6.17 (άά, 1 = 17.8, 10.9 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 356.2 [М+Н], Тг = 4.02 мин.
Соединение 29д: (К)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метил-бут-3-еновая кислота
К перемешиваемой смеси 29£ (310 мг, .872 ммоль) в тетрагидрофуране (4.4 мл) и воды (2.2 мл) при 0°С добавляли раствор перекиси водорода (30%, 494 мг, 449 мкл, 4.36 ммоль), а затем гидроксида лития моногидрат (73 мг, 1.74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли еще тетрагидрофуран (1 мл) и охлаждали смесь до 0°С и добавляли гидроксида лития моногидрат (37 мг, 0.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин, затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 7 ч. Затем реакционную смесь гасили метабисульфитом натрия и перемешивали в течение 30 мин. Смесь подкисляли до рН<3 хлороводородной кислотой (2М) и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь изогексаны/этилацетат 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (144 мг, 68%) в форме бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.12 (δ, 6Н), 0.93 (δ, 9Η), 1.31 (8, 3Н), 3.65 (ά, 1 = 9.6 Гц,1 Н), 3.78 (ά, 1 = 9.6 Гц, 1Η), 5.24 (ά, 1 = 17.6 Гц, 1Η), 5.24 (ά, 1 = 10.9 Гц,1Н), 5.96 (άά, 1 = 17.4, 10.9 Гц, 1Н).
Соединение 29Ь: (8)-1-{(8)-2-[(8)-3-метил-2-((К)-2-метил-2-трет-бутилдиметилсиланилоксиметилбут-3-еноиламино)бутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (К)-1-(7-бромхинолин-2 -ил)этиламид
К перемешиваемому раствору 29Ь (504 мг, 0.944 ммоль), ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (649 мг, 1.89 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (46 мг, 0.378 ммоль), триэтиламина (238 мг, 328 мкл, 2.36 ммоль) и порошка 4 А молекулярных сит (~1 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли раствор 29д (346 мг, 1.42 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 91 ч, а затем добавляли еще ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (325 мг, 0.90 ммоль), 4(диметиламино)пиридин (23 мг, 0.189 ммоль) и раствор 29д (173 мг, 0.71 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение еще 23 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, охлаждали до 0°С и добавляли ледяную воду. Органический слой отделяли и промывали последовательно насыщенным ледяным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования изогексаны/этилацетат от 1:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (244 мг, 34%) в виде бежевого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.05 (δ, 3Н), 0.06 (δ, 3Н), 0.88 (δ, 9Η), 0.93 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 0.94 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.37 (ά, 1 = 6.5 Гц, 3Н), 1.42 (δ, 3Н), 1.61 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.54-1.71 (т, 2Η), 1.91-2.01 (т, 1Η), 2.23-2.35 (т, 2Η), 2.57-2.68 (т, 1Η), 3.39-3.50 (т, 1Η), 3.65 (ά, 1 = 9.5 Гц, 1Η), 3.73 (ά, 1 = 12.1 Гц, 1Η), 3.89 (ά, 1 = 9.6 Гц, 1Η), 4.51 -4.60 (т, 1Η), 5.02 (ά, 1 = 3.6 Гц, 1Η), 5.21-5.43 (т, 4Η), 6.04 (άά, 1 = 17.4,
- 76 027134
10.9 Гц, 1Н), 6.86 (б, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.42 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.61 -7.71 (т, 2Н), 8.02 (б, 1 = 6.5 Гц, 1Н), 8.12 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.36 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 760.3, 762.3 [М+Н], Тг = 4.16 мин.
Соединение 29ι
К твердому ацетату палладия(П) (14 мг, 0.060 ммоль) и три(о-толил)фосфину (20 мг, 0.060 ммоль) добавляли раствор 29й (49 мг, 0.060 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (18.4 мл), а затем Ν,Νдициклогексилметиламин (25 мг, 27 мкл, 0.128 ммоль) и безводный ацетонитрил (0.2 мл). Смесь нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 25 мин. Проводили реакции пяти партий с эквивалентными количествами, объединяли полученный материал и разбавляли этилацетатом, насыщенным раствором хлорида аммония (2х), солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования изогексаны/этилацетат от 1:1 до 1:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (81 мг, 37%) в виде желтой смолы. ЖХМС (т/ζ) 680.3 [М+Н], Тг = 3.75 мин.
Соединение 29
Соединение 29ι (40 мг, 0.059 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и добавляли фтороводородную кислоту (48% в воде, 117 мг, 102 мкл, 5.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, добавляли еще фтороводородную кислоту (48% в воде, 117 мг, 102 мкл, 5.88 ммоль) и продолжали перемешивание в течение еще 3.5 ч, добавляли твердый бикарбонат натрия и перемешивали смесь в течение 5 мин, фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода от 1:4 до 7:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (10.0 мг, 30%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 1.01 (б, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.06 (б, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.48-1.78 (т, 2Н), 1.56 (з, 3Н), 1.60 (б, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.66 (б, 1 = 7.4 ч, 3Н), 1.91 -2.00 (т, 1Н), 2.10-2.19 (т, 2Н), 2.63-2.75 (т, 1Н), 3.62 (бб, 1 = 11.4, 2.7 Гц, 1Н), 3.65 (б, 1 = 10.9 Гц, 1Н), 3.95 (б, 1 = 10.9 Гц, 1Н), 4.38-4.47 (т, 1Н), 5.08 (ς, 1 = 6.6 Гц, 1Н), 5.23 (б, 1 = 9.2 Гц, 1Н), 5.80 (ς, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 6.24 (б, 1 = 16.5 Гц, 1Н), 6.57 (б, 1 = 16.5 Гц, 1Н), 7.45 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.66 (бб, 1 = 8.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.83 (з, 1Н), 7.85 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.25 (б, 1= 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 566.3 [М+Н], Тг = 1.79 мин.
Пример 30. Соединение 30
К перемешиваемому раствору соединения 29 (40 мг, 0.059 ммоль) в этилацетате (6 мл) добавляли 10% палладий на угле (12.5 мг, 0.012 ммоль). Осуществляли реакцию смеси в атмосфере водорода в течение 1 ч, а затем отфильтровывали катализатор, добавляли к фильтрату свежий 10% палладий на угле (12.5 мг, 0.012 ммоль) и проводили реакцию перемешиваемой смеси в атмосфере водорода в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, а затем упаривали. Остаток растворяли в этилацетате (6 мл), добавляли свежий 10% палладий на угле (12.5 мг, 0.012 ммоль) и проводили реакцию перемешиваемой смеси в атмосфере водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и упаривали. Остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл) и добавляли фтороводород (48% в воде, 117 мг, 102 мкл, 2.82 ммоль). Реакционную
- 77 027134 смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли еще фтороводород (48% в воде, 117 мг, 102 мкл, 2.82 ммоль) и перемешивали в течение еще 2 ч. Добавляли твердый гидрокарбонат натрия и примешивали смесь в течение 5 мин, затем фильтровали через гидрофобную фритту. Смесь упаривали и растворяли в этилацетате (6 мл) и 10% палладий на угле (12.5 мг, 0.012 ммоль) добавляли, проводили реакцию перемешиваеомой смеси в атмосфере водорода в течение 7 ч, затем фильтровали через целит и упаривали. Остаток очищали двумя последовательными этапами обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода от 1:4 до 3:7, а затем ацетонитрил/вода от 1:4 до 1:1, с модификатором 0.1% муравьиной кислоты, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3.1 мг, 9%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 1.04 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.09 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.41 (з, 3Н), 1.48-1.75 (т, 2Н), 1.58 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.60 (ά, I = 7.1 ч, 3Н), 1.80-1.99 (т, 3Н), 2.12-2.25 (т, 1Н), 2.26-2.36 (т, 1Н), 2.61-2.73 (т, 1Н), 2.74-2.90 (т, 1Н), 2.96-3.11 (т, 1Н), 3.52 (ά, I = 10.9 Гц, 1Н), 3.60 (άά, I = 11.2, 2.3 Гц, 1Н), 3.80 (ά, I = 10.9 Гц, 1Н), 4.24-4.42 (т, 1Н), 4.81-4.94 (т, 1Н), 5.10 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.94 (ά, I = 7.2 Гц, 1Н), 7.42 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.43 (άά, I = 8.3, 1.6 Гц, 1Н), 7.80 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.85 (з, 1Н), 8.24 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 568.2 [М+Н], Тг = 1.94 мин.
Пример 31. Соединение 31
Соединение 31а: (8)-3-метил-2-[2,2,2-трифторэтилиденамино]масляной кислоты метиловый эфир
Раствор гидрохлорида (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты метилового эфира (6.72 г, 40 ммоль) в воде (50 мл) разделяли между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали, в результате чего получали (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты метиловый эфир (40 ммоль). Раствор (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты метилового эфира (40 ммоль),
2,2,2-трифтор-1-метоксиэтанола (5.2 г, 3.8 мл, 40 ммоль) и 4-толуолсульфоновой кислоты гидрата (100 мг) в толуоле (125 мл) нагревали с обратным холодильником с использованием аппарата Дина-Штарка в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 10:1 до 5:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4.79 г, 56%) в форме бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.94 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 0.97 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 2.32-2.44 (т, 1Н), 3.733.77 (т, 4Н), 7.67 (ς, I = 3.3 Гц, 1Н).
Соединение 31Ъ: (8)-2-((8)-2,2-диметил-1-трифторметил-бут-3-ениламино)-3-метилмасляной кислоты метиловый эфир
Раствор 31а (4.2 г, 20 ммоль) и 3,3-диметилаллилбромида (2.98 г, 2.3 мл, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли цинк в гранулах (2.6 г, 40 ммоль) и хлортриметилсилан (10 капель) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 50:1 до 40:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.41 г, 25%) в форме бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.91 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 0.97 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.16 (з, 6Н), 1.52-1.55 (т, 1Н), 1.81 -1.92 (т, 1Н), 2.76-2.85 (т, 1Н), 3.20 (άά, I = 9.8, 7.1 Гц, 1Н), 3.72 (з, 3Н), 5.09 (ά, I = 17.4 Гц, 1Н), 5.11 (ά, I = 10.8 Гц, 1Н), 5.90 (άά, I = 17.4, 10.8 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 282.1 [М+Н], Тг = 3.51 мин.
- 78 027134
Соединение 31с: (8)-2-((8)-2,2-диметил-1-трифторметил-бут-3-ениламино)-3-метилмасляная кислота
Раствор 31Ь (1.12 г, 4.0 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (504 мг, 12.0 ммоль) в воде (8 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли метанол (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 22 ч добавляли дополнительное количество моногидрата гидроксида лития (336 мг, 8.0 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Выпаривали органический растворитель и подкисляли раствор до рН 2 2М хлороводородной кислотой и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (770 мг, 72%) в форме бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.00 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.01 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.20 (з, 6Н), 1.95-2.04 (т, 1Н), 2.87 (ς, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 3.37 (ά, 1 = 5.8 Гц, 1Н), 5.12 (ά, 1 = 17.2 Гц, 1Н), 5.16 (ά, 1 = 10.7 Гц, 1Н), 5.90 (άά, 1 = 17.2, 10.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 268.2 [М+Н], Тг = 2.88 мин.
Соединение 31ά: (8)-2-{(Е)-(8)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметил-1-трифторметил-бут-3-ениламино}-3-метилмасляная кислота
Раствор 31с (267 мг, 1.0 ммоль) и 25ά (294 мг, 1.0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли палладия(11) ацетат (45 мг, 0.2 ммоль), три(отолил)фосфин (61 мг, 0.2 ммоль), а затем Ν,Ν-дициклогексилметиламин (390 мг, 0.43 мл, 2.0 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Растворитель выпаривали, а остаток разделяли между этилацетатом и 1М хлороводородной кислотой. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенный продукт (640 мг, 1.0 ммоль) в виде желтого воскоорбазного твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ) 481.1 [М+Н], Тг = 3.26 мин.
Соединение 31е: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-(8)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметил-1трифторметил-бут-3-ениламино}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Раствор 1ά (433 мг, 1.0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли триметилсилил трифторметансульфонатат (444 мг, 0.35 мл, 2.0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 45 мин, добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (516 мг, 0.7 мл, 4.0 ммоль). Растворитель выпаривали, а остаток сушили, получая неочищенный (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (1.0 ммоль), который использовали на следующем этапе. Смесь неочищенного (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (1.0 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (516 мг, 0.7 мл, 4.0 ммоль) и неочищенного 31ά (1.0 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (530 мг, 1.4 ммоль) и перемешивали реакционную
- 79 027134 смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, растворяли остаток в этилацетате и промывали раствор 1М хлороводородной кислотой, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 3:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (292 мг, 37% в 2 этапах) в форме белой пены.
Ή-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 0.95 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 0.97 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.30 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.38 (δ, 6Н), 1.62-1.68 (т, 3Н), 1.69 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.90-1.96 (т, 2Н), 2.18 (з, 3Н), 2.18-2.21 (т, 1н), 2.84-3.23 (т, 3Н), 3.68-3.72 (т, 1Н), 3.79 (ά, I = 11.1 Гц, 1Н), 4.37-4.42 (т, 1Н), 4.72 (ά, I = 11.8 Гц, 1Н), 4.96 (ά, I = 11.8 Гц, 1Н), 5.31-5.40 (т, 1Н), 6.06 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 6.59 (ΑΒς, ΔδΑΒ = 0.07, ΙΑΒ = 16.2 Гц, 2Н), 7.05 (ά, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.42 (ά, I = 8.5 Гц, 1н), 7.66 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.76 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 8.12 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 794.2/796.2 [М+Н], Тг = 3.48 мин.
Соединение 31
Раствор 31е (200 мг, 0.25 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (53 мг, 1.25 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 5 ч, добавляли 1М хлороводородную кислоту (1.25 мл, 1.25 ммоль) и выпаривали растворитель. Остаток упаривали со смесью тетрагидрофуран/толуол (1:1,3 х), а остаток растирали с диэтиловым эфиром (2х), полученное твердое вещество сушили, в результате чего получали (δ)-1-[(δ)-2-((δ)-2-!(Ε)-(δ)-4-[2-((Κ)-1-ι'идроксиэтил)хи1 юли 1-7-ил|-2,2-диметил-1 -трифторметил-бут-3-ениламино}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (0.25 ммоль) в форме белого твердого вещества, которое без очистки использовали в следующей реакции. ЖХМС (т/ζ) 622.3 [М+Н], Тг = 1.97 мин. Суспензию неочищенной (δ)-1-[(δ)-2-((δ)-2-{(Ε)-(δ)-4-[2((К)-1 -гидроксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметил-1 -трифторметил-бут-3 -ениламино } -3 -метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (0.25 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (161 мг, 0.22 мл, 1.25 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (20 мг) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 5 мин, добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (133 мг, 0.35 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфата метанаминия (95 мг, 0.25 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, а остаток суспендировали в этилацетате. Добавляли холодную 1М хлороводородную кислоту, органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 4:1 до 2:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 33% в 2 этапах) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ 0.74 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.00 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.29 (з, 3Н), 1.35 (з, 3Н), 1.55-1.70 (т, 3Н), 1.71 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.72 (ά, I = 6.5 Гц, 3н), 1.87-1.97 (т, 2Н), 2.66-2.74 (т, 1Н), 2.90 (ά, I = 9.4 Гц, 1Н), 3.13 (ς, I = 7.8 Гц, 1Н), 3.70-3.79 (т, 1Н), 4.28-4.37 (т, 2Н), 5.84 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 5.91 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 6.33 (ά, I = 16.2 Гц, 1Н), 6.63 (ά, I = 16.2 Гц, 1Н), 7.42 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.49 (άά, I = 8.3, 1.6 Гц, 1Н), 7.83 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.20-8.23 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 604.3 [М+Н], Тг = 3.25 мин.
Пример 32. Соединение 32
Соединение 32а: (К)-3-метил-2-[2,2,2-трифторэтилиденамино]масляной кислоты метиловый эфир
- 80 027134
Соединение 32а получали тем же способом, что и соединение 31а, используя (К)-2-амино-3-метилмасляной кислоты метиловый эфир гидрохлорид вместо (8)-2-амино-3-метилмасляной кислоты метилового эфира гидрохлорида, с 64% выходом.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.94 (6, I = 7.1 Гц, 3Н), 0.97 (6, I = 7.1 Гц, 3Н), 2.32-2.44 (т, 1Н), 3.733.77 (т, 4Н), 7.67 (ς, I = 3.3 Гц, 1Н).
Соединение 32Ь: (К)-2-((К)-2,2-диметил-1-трифторметил-бут-3-ениламино)-3-метилмасляной кислоты метиловый эфир
Соединение 32Ь получали тем же способом, что и соединение 31Ь, используя 32а вместо 31а, с 30% выходом.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.91 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 0.97 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.16 (з, 6Н), 1.52-1.55 (т, 1Н), 1.81 -1.92 (т, 1Н), 2.76-2.85 (т, 1Н), 3.20 (66, I = 9.8, 7.1 Гц, 1Н), 3.72 (з, 3Н), 5.09 (6, I = 17.4 Гц, 1н), 5.11 (6, I = 10.8 Гц, 1Н), 5.90 (66, I = 17.4, 10.8 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 282.1 [М+Н], Тг = 3.51 мин.
Соединение 32с: (8)-2-((К)-2,2-диметил-1-трифторметил-бут-3-ениламино)-3-метилмасляная кислота
Раствор 32Ь (1.30 г, 4.6 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли трет-бутоксид калия (1.55 г, 13.8 ммоль), перемешивали реакционную смесь при 0°С и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Летучие вещества выпаривали, добавляли 2М хлороводородную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали смесь, содержащую (К)-2-((К)-2,2-диметил-1трифторметил-бут-3-ениламино)-3-метилмасляной кислоты трет-бутиловый эфир, (8)-2-((К)-2,2диметил-1-трифторметил-бут-3-ениламино)-3-метилмасляной кислоты трет-бутиловый эфир, (К)-2-((К)2,2-диметил-1-трифторметил-бут-3-ениламино)-3-метилмасляную кислоту и (8)-2-((К)-2,2-диметил-1трифторметил-бут-3-ениламино)-3-метилмасляную кислоту (4.6 ммоль), которую использовали на следующем этапе. Раствор смеси (К)-2-((К)-2,2-диметил-1-трифторметил-бут-3-ениламино)-3-метилмасляной кислоты трет-бутилового эфира, (8)-2-((К)-2,2-диметил-1 -трифторметил-бут-3-ениламино)-3метилмасляной кислоты трет-бутилового эфира, (К)-2-((К)-2,2-диметил-1 -трифторметил-бут-3ениламино)-3-метил-масляной кислоты и (8)-2-((К)-2,2-диметил-1-трифторметил-бут-3-ениламино)-3метилмасляной кислоты (4.6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 5°С в атмосфере азота, добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель выпаривали, а остаток упаривали совместно с толуолом (3x). Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором. Органические вещества фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 10:1 до 5:1, в результате чего получали (К)-2-((К)2,2-диметил-1-трифторметил-бут-3-ениламино)-3-метилмасляную кислоту (152 мг, 12%) в форме бесцветного масла и указанное в названии соединение (321 мг, 26%) в форме бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.99 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.01 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.23 (8, 6Н), 2.09-2.19 (т, 1Н), 2.85 (ς, I = 8.0 Гц, 1Н), 3.27 (6, I = 4.0 Гц, 1Н), 5.16 (6, I = 17.2 Гц, 1Н), 5.19 (6,Л= 10.8 Гц, 1Н), 5.91 (66, I = 17.3, 10.8 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 268.1 [М+Н], Тг = 2.95 мин.
Соединение 326: (8)-2-{(Е)-(К)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметил-1-трифторметил-бут-3 -ениламино}-3 -метилмасляная кислота
- 81 027134
Соединение 32ά получали тем же способом, что и соединение 31ά, используя 32с вместо 31с, и использовали без очистки на следующем этапе. ЖХМС (т/ζ) 481.1 [М+Н], Тг = 3.15 мин.
Соединение 32е: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-(К)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметил-1трифторметил-бут-3-ениламино}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Соединение 32е получали тем же способом, что и соединение 31е, используя 32ά вместо 32с, с 58% выходом.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.90 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 0.92 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.31 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.38 (δ, 6Н), 1.69 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.69-1.79 (т, 3Н), 1.89-2.02 (т, 2Н), 2.18 (з,3Н), 2.18-2.21 (т, 1н), 2.83-3.12 (т, 3Н), 3.66-3.73 (т, 1Н), 3.83 (ά, I = 11.4 Гц, 1Н), 4.42-4.48 (т, 1Н), 4.72 (ά, I = 11.8 Гц, 1н), 4.95 (ά, I = 11.8 Гц, 1Н), 5.27-5.34 (т, 1Н), 6.06 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 6.56 (ΑΒς, ΔδΑΒ= 0.13, .ΙΑΒ = 16.3 Гц, 2Н), 7.16 (ά, I = 7.6 Гц, 1Н), 7.42 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.62 (ά, I = 8.5 Гц, 1н), 7.75 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.02 (δ, 1Н), 8.12 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 794.2/796.1 [М+Н], Тг = 3.65 мин.
Соединение 32
Соединение 32 получали тем же способом, что и соединение 31, используя 32е вместо 31е, с 35% выходом, в форме белого твердого вещества.
Ίί-ЯМР (300 МГц, СЭ3С^ δ 0.94 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 0.98 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.19 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.43 (δ, 3Н), 1.47 (δ, 3Н), 1.69 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.70-1.90 (т, 4Н), 2.18-2.22 (т, 2Н), 3.39-3.60 (т, 3н), 3.81-3.96 (т, 2Н), 4.73-4.81 (т, 1Н), 6.03-6.16 (т, 2Н), 6.78 (ΑΒς, ΔδΑΒ= 0.10, ίΑΒ = 16.3 Гц, 2Н), 7.39 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.52 (ά, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.87 (ά, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.98-8.05 (Ьг δ, 1Н), 8.25 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.34 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 604.3 [М+Н], Тг = 2.78 мин.
Пример 33. Соединение 33
Соединение 33а: (7-бромхинолин-2-илметил)метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
- 82 027134
К перемешиваемой суспензии 7-бромхинолин-2-карбальдегида (236 мг, 1.00 ммоль, полученного как в ЕР 239746) в метаноле (5 мл) добавляли метиламин в метаноле (2М, 2.5 мл, 5.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч, а затем упаривали. Остаток суспендировали в метаноле (5 мл) и добавляли порциями борогидрид натрия (57 мг, 1.50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида аммония, водные экстракты экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом, фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (8 мл) и к полученному раствору при перемешивании добавляли раствор ди-трет-бутилбикарбоната (327 мг, 1.50 ммоль) в дихлорметане (2 мл). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х) и экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат от 1:0 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (206 мг, 59%) в виде оранжевого масла и в форме смеси ротамеров.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.42-1.61 (т, 9Н), 2.92 (з, 1.5Н), 3.00 (з, 1.5Н), 4.71 (з, 1Н), 4.75 (з, 1Н), 7.34-7.46 (т, 1Н), 7.64 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.13 (ά, 1 = 5.8 Гц, 1Н), 8.26 (з, 1н). ЖХМС (т/ζ) 351.1, 353.1 [М+Н], Тг = 3.13 мин.
Соединение 33Ь: (Е)-4-{2-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метил]хинолин-7-ил}-2,2-диметилбут-3-еновой кислоты метиловый эфир
33а (206 мг, 0.586 ммоль), 22ά (171 мг, 0.674 ммоль), бис[(дициклогексил)(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия(П) хлорид (24 мг, 0.029 ммоль) и трехосновный фосфат калия (373 мг, 1.76 ммоль) суспендировали в циклопентилметиловом эфире (2 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Добавляли еще бис[(дициклогексил)(4диметиламинофенил)фосфин]палладия(П) хлорид (12 мг, 0.015 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 90°С в течение 90 мин. Реакционной смеси давали остыть и разбавляли этилацетатом и промывали водой (2х). Водные слои экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат от 1:0 до 7:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (178 мг, 76%) в виде желтой смолы и в форме смеси ротамеров.
Ί1-ЯМ1Р (300 МГц, СОС13) δ 1.43-1.57 (т, 15Н), 2.91 (з, 1.5Н), 2.99 (з, 1.5Н), 3.74 (з, 3Н), 4.71 (з, 1Н), 4.74 (з, 1Н), 6.64 (каж. з, 2Н), 7.27-7.39 (т, 1Н), 7.63 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.90 (з, 1Н), 8.10 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 399.1 [М+Н], Тг = 3.02 мин.
Соединение 33с: (Е)-4-{2-[({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}метиламино)метил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3-еновой кислоты метиловый эфир
33Ь (134 мг, 0.336 ммоль) суспендировали в хлороводороде в 1,4-диоксане (4М, 3.4 мл, 13.6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2.5 ч, а затем упаривали. К остатку добавляли раствор 29а (106 мг, 0.353 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (87 мг, 117
- 83 027134 мкл, 0.672 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидрат (63 мг, 0.470 ммоль) и Ν-(3 диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида гидрохлорид (90 мг, 0.470 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида аммония, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент этилацетат/метанол от 1:0 до 19:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (128 мг, 65%) в форме бесцветной смолы.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.80-1.06 (т, 6Н), 1.21-1.38 (т, 3Н), 1.47 (з, 6Н), 1.52-2.18 (т, 5Н), 2.632.78 (т, 1Н), 3.12 (з, 3Н), 3.73 (з, 3Н), 3.88-3.97 (т, 2Н), 4.08-4.26 (т, 2Н), 4.41-4.61 (т, 1Н), 4.75-4.99 (т, 2Н), 5.20-5.40 (т, 1Н), 6.63 (каж. ά, 1 = 2.0 Гц, 2Н), 7.22-7.34 (т, 1Н), 7.59-7.69 (т, 1Н), 7.72-7.78 (т, 1Н), 7.90-7.97 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 8.08-8.20 (т, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 582.3 [М+Н], Тг = 2.35 мин.
Соединение 33
Перемешиваемую смесь 33с (64 мг, 0.110 ммоль) и 1М №ОН (0.88 мл, 0.88 ммоль) в 1,4-диоксане (5.5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2.5 ч, а затем давали остыть. Реакционную смесь нейтрализовали до рН 7 2М хлороводородной кислотой и упаривали. Остаток азеотропировали с трет-бутанолом/ацетонитрилом/толуолом, а затем ацетонитрилом/толуолом, в результате чего получали неочищенную кислоту. К перемешиваемой суспензии 2-метил-6-нитробензойной кислоты (189 мг, 0.550 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (101 мг, 0.825 ммоль) и порошка 4 А молекулярных сит (~2 г) в 1,2дихлорметане (37 мл) в атмосфере азота при 50°С в течение 3 ч при помощи шприцевого насоса добавляли раствор неочищенной кислоты в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл). Колбу, содержащую исходную кислоту, промывали дополнительным количеством Ν,Ν-диметилформамида (1 мл) и добавляли смыв к реакционной смеси в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще 2.5 ч, а затем давали ей остыть. Смесь фильтровали через целит и промывали фильтрат последовательно ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода от 1:4 до 7:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3.9 мг, 6.5%) в форме белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ) 550.3 [М+Н], Тг = 2.35 мин.
Примеры 34 и 35. Соединения 34 и 35
Соединение 34а: Ю-1-Ю)-2-Ю)-3-метил-2-(2-метил-бут-3-енилокси)бутириламино]пропионил} гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Соединение 34а получали тем же способом, что и соединение 27е, используя Ю-3-метил-2-(2метил-бут-3-енилокси)масляную кислоту вместо 27ά, с 72% выходом, и выделяли в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 502.1/504.1 [М+Н], Тг = 3.32 мин.
- 84 027134
Соединение 34Ь: (8)-1-{(8)-2-[(8)-3-метил-2-((Е)-2-метил-4-{2-[(К)-1-(2(К)-метилпропан-2сульфиниламино)этил]хинолин-7-ил}-бут-3-енилокси)бутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Раствор 34а (642.0 мг, 1.282 ммоль), 18с (455.4 мг, 1.282 ммоль), Ν,Ν-дициклогексилметиламина (0.83 мл, 3.846 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали до 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа ЬоЫе 50 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (500.1 мг, 50%) в форме оранжевой смолы и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. ЖХМС (ш/ζ) 774.3/776.2 [М+Н], Тг = 3.31 мин.
Соединение 34с: (8)-1-{(8)-2-[(8)-3-метил-2-((Е)-2-метил-4-{2-[(К)-1-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)этил]хинолин-7-ил}-бут-3-енилокси)бутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3карбоновой кислоты метиловый эфир
Охлажденный (0°С) раствор 34Ь (500.1 мг, 0.645 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (30 мл, 5:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (100.4 мг, 2.393 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 45 мин реакцию гасили раствором хлороводорода (2М, 1.2 мл) и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаточный трихлорэтанол удаляли азеотропированием с толуолом, смесью толуол/метанол (2х), толуолом, затем сушили в высоком вакууме. Белое твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (2х), в результате чего получали неочищенную (8)-1-{(8)-2-[(8)-3-метил-2-((Е)-2-метил-4-{2-[(К)-1((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)этил]хинолин-7-ил}-бут-3-енилокси)бутириламино]пропионил} гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (ЖХМС (ш/ζ) 644.4 [М+Н], Тг = 2.44 мин), который использовали без дополнительной очистки. Охлажденный (0°С) раствор неочищенной (8)-1-{(8)-2-[(8)-3-метил-2((Е)-2-метил-4-{2-[(К)-1-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)этил]хинолин-7-ил}-бут-3-енилокси) бутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (0.645 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.56 мл, 3.225 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (7.9 мг, 0.064 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (210 мл) обрабатывали 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминием (294.3 мг, 0.774 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. Через 16 ч реакцию гасили безводным метанолом (5 мл). Летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа ЬоЫе 50 г с элюированием непрерывным градиентом дихлорметан/метанол от 1:0 до 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (482.0 мг) в форме оранжевой смолы и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. ЖХМС (ш/ζ) 658.3 [М+Н], Тг = 2.68 мин.
Соединение 34ά: (8)-1-{(8)-2-[(8)-3-метил-2-((Е)-2-метил-4-{2-[(К)-1-((К)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)этил]хинолин-7-ил}-бут-3-енилокси)бутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновая кислота
- 85 027134
Раствор неочищенного 34с (480 мг, 0.73 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (92 мг, 2.2 ммоль) в воде (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч, добавляли 1М хлороводородную кислоту (2.2 мл, 2.2 ммоль) и выпаривали летучие вещества. Остаток выпаривали со смесью тетрагидрофуран/толуол (1:1,3х), а затем растирали с диэтиловым эфиром (2х) и сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (0.73 ммоль) в виде бледно-желтой смолы и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 644.4 [М+Н], Тг = 2.44 мин.
Соединения 34 и 35
Раствор неочищенного 34б (500 мг, 0.5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли 4М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие вещества выпаривали, а остаток упаривали со смесью тетрагидрофуран/толуол (1:1,3х), а затем растирали с диэтиловым эфиром (2х). Остаток сушили, в результате чего получали (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-аминоэтил)хинолин7-ил] -2-метил-бут-3 -енилокси}-3 -метилбутириламино)пропионил] гексагидропиразин-3 -карбоновой кислоты гидрохлорид в виде темно-желтой смолы (0.5 ммоль) и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров, которую без очистки использовали в следующей реакции. ЖХМС (т/ζ) 540.2 [М+Н], Тг = 1.57 мин. Суспензию (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-аминоэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-бут-3-енилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (0.5 ммоль) в дихлорметане (500 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (387 мг, 0.52 мл, 3.0 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (20 мг, 0.18 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 5 мин. Добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (380 мг, 1.0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение 72 ч. Летучие вещества выпаривали. Добавляли этилацетат и промывали смесь 1М хлороводородной кислотой, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:3 до этилацетат, затем от этилацетата до этилацетат/метанол 1:10. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования смесь ацетонитрил (содержащий 0.1% муравьиной кислоты)/вода (содержащая 0.1% муравьиной кислоты) 35:65. Фракции, содержащие чистые диастараоизомеры, объединяли и упаривали. Остатки разделяли между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органические соли разделяли, промывали водой и солевым раствором. Органические растворы фильтровали через гидрофобную фритту, фильтрат сушили, в результате чего получали два диастереоизомера.
Соединение 34 (элюируемое первым).
Диастереомер 1: (3 мг, 1%) в форме белого твердого вещества. Υ-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 0.97 (б, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.06 (б, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.25 (б, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.59 (б, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.60-1.65 (т, 2Н), 1.66 (б, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.94-2.07 (т, 2Н), 2.28-2.33 (т, 1Н), 2.60-2.76 (т, 2Н), 3.49 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 3.553.71 (т, 2Н), 3.92 (бб, I = 9.5, 4.4 Гц, 1Н), 4.41-4.46 (т, 1Н), 5.10 (ς, I = 6.5 Гц, 1Н), 5.82 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н),
6.51 (бб, I = 16.1, 5.8 Гц, 1Н), 6.63 (бД = 16.1 Гц, 1Н), 7.43 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.47 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.82 (б, I = 8.3 Гц, 1Н), 8.02 (з, 1н), 8.24 (б, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 522.2 [М+Н], Тг = 2.41 мин.
Соединение 35 (Элюируемое вторым).
Диастереомер 2: (3 мг, 1%) в форме белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 0.93 (б, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.06 (б, I = 6.5 Гц, 3Н), 1.07 (б, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.51 -1.55 (т, 1Н), 1.59 (б, I = 6.5 Гц, 3Н),
- 86 027134
1.68 (й, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 1.69-1.73 (т, 1Н), 1.94-1.99 (т, 2Н), 2.29-2.34 (т, 1Н), 2.65-2.75 (т, 2Н), 3.38-3.43 (т, 2н), 3.57-3.62 (т, 1Н), 3.96 (йй, 1 = 9.0, 3.2 Гц, 1Н), 4.40-4.46 (т, 1Н), 5.10 (ς, 1 = 6.4 Гц, 1Н), 5.84-5.89 (т, 1Н), 6.38 (йй, 1= 16.1, 6.3 Гц, 1Н), 6.65 (йД = 16.1 Гц, 1Н), 7.42 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.46 (йй, 1 = 8.5, 1.6
Гц, 1Н), 7.82 (й, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 8.05 (Ьг δ, 1Н), 8.24 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 522.2 [М+Н], Тг =
2.38 мин.
Пример 36. Соединение 36
Соединение 36а: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин3-карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид
Цинковую пыль (1.3 г, 20.3 ммоль) добавляли к раствору (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (400 мг, 0.92 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Эту суспензию обрабатывали раствором ацетата аммония (1.1 г, 13.9 ммоль) в воде (7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч отфильтровывали остатки цинка и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором гидросульфата калия, экстрагировали водный слой этилацетатом (2 х), органические слои объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаточную уксусную кислоту удаляли азеотропированием с толуолом (3x10 мл), в результате чего получали неочищенную (8)1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (280 мг, 99%), половину которой (140 мг, 0.46ммоль) объединяли с (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этиламин гидрохлоридом (полученным из Α8ΙΒΑ РЬагта1есЬ, Щс.), (194 мг, 0.60 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0.400 мл, 2.3 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл). Этот раствор далее обрабатывали 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминием (227 мг, 0.60 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате и промывали последовательно насыщенным раствором хлорида аммония и раствором бикарбоната натрия. Органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 25г картриджа Вю1аде с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/ацетон от 1:0 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (136 мг, 55%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЦ3ОЦ) δ 0.83 (й, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 0.98 (й, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.38 (й, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.60 (й, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.65-1.75 (т, 3Н), 1.87-1.96 (т, 1Н), 2.02-2.12 (т, 2Н), 2.87-3.00 (т, 1Н), 3.55-3.62 (т, 1Н), 3.81 (й, 1 = 3.4 Гц, 1Н), 4.24-4.34 (т, 1Н), 5.18-5.28 (т, 1Н), 5.31-5.40 (т, 1Н), 7.57 (й, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.69 (йй, 1 = 8.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.85 (й, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.26 (й, 1 = 1.6 Гц, 1Н), 8.33 (й, 1 = 8.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 534.1, 536.1 [М+Н], Тг = 2.27 мин.
Соединение 36Ь: (К)-2-метоксиметил-2-метил-бут-3-еновая кислота
Соединение 36Ь получали тем же способом, что и соединение 29й, используя (К)-4-изопропил-3((К)-2-метоксиметил-2-метил-бут-3-еноил)оксазолидин-2-он (энантиомер соединения 58а, полученный, как описано в Те!. Ьей. 2000, 41(33), 6429-6433) вместо 29с, с 99% выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ 1.36 (δ, 3Н), 3.41 (δ, 3Н), 3.43 (й, 1 = 8.9 Гц, 1Н), 3.61 (й, 1 = 8.9 Гц, 1Н),
- 87 027134
5.20-5.30 (т, 2Н), 6.00 (ДД, I = 17.6, 10.7 Гц, 1Н). Соединение 36
Раствор 36а (123 мг, 0.23 ммоль), 36Ь (40 мг, 0.27 ммоль), ацетата палладия(П) (11 мг, 0.046 ммоль), трис-(о-толил)фосфина (21 мг, 0.068 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) обрабатывали триэтиламином (81 мкл, 0.57 ммоль). После перемешивания при 100°С под действием микроволнового излучения в течение 20 мин, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором гидросульфата калия. Органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток азеотропировали с толуолом (3x10 мл), в результате чего получали неочищенную (Е)-(К)-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)2-гидрокси-3-метилбутириламино)-1-оксопропил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин7-ил}-2-метоксиметил-2-метил-бут-3-еновую кислоту, которую растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли через шприцевой насос в течение 6 ч при 50°С в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (161 мг, 0.47 ммоль) и 4диметиламинопиридин (86 мг, 0.70 ммоль) в 1,2-дихлорметане (35 мл). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали последовательно 5% раствором лимонной кислоты и раствором бикарбоната натрия. Органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (8 мг, 15%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ 1.01 (Д, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.06 (Д, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.56 (δ, 3Н), 1.60 (Д, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.68 (Д, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.69-1.75 (т, 1Н), 1.91-1.99 (т, 1Н), 2.10-2.30 (т, 2Н), 3.36 (δ, 2Н), 3.41 (δ, 3Н), 3.49 (Д, I = 8.9 Гц, 1Н), 3.58-3.68 (т, 1Н), 3.80 (Д, I = 9.1 Гц, 1Н), 4.38-4.48 (т, 1Н), 5.03-5.13 (т, 1Н), 5.19 (Д, I = 9.1 Гц, 1Н), 5.74-5.85 (т, 1Н), 6.41 (АВц, ΔδΑΒ = 0.34, Ιλβ = 16.4 Гц, 2Н), 7.45 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.64 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.79 (δ, 1Н), 7.84 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.25 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 580.2 [М+Н], Тг = 2.38 мин.
Пример 37. Соединение 37
Соединение 37а: (7-бромхинолин-2-илметил)-(2,4-диметоксибензил)амин
7-Бромхинолин-2-карбальдегид (354 мг, 1.50 ммоль, полученный, как описано в ЕР 239746) растворяли в 1,2-дихлорметане (15 мл), добавляли 2,4-диметоксибензиламин (251 мг, 225 мкл, 1.50 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 5 мин, после чего добавляли триацетоксиборогидрид натрия (477 мг, 2.25 ммоль). После перемешивания в течение 3.5 ч реакционную смесь гасили насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и добавляли этилацетат. Органический слой отделяли и промывали гидрокарбонатом натрия, объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтой смолы (571 мг), которую использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ) 387.0, 389.0 [М+Н], Тг = 1.57 мин.
Соединение 37Ь: (7-бромхинолин-2-илметил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
- 88 027134
37а (290 мг, 0.75 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл) и добавляли триэтилсилан (1.6 мл) и трифторуксусную кислоту (8 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 20 ч, а затем давали остыть. Смесь упаривали и очищали с использованием катионообменного картриджа ^СХ), используя для элюирования метанол, а затем аммиак в метаноле, собирали основную фракцию и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (8 мл) и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (245 мг, 1.13 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 17 ч. Осуществляли обратную экстракцию разбавленного дихлорметаном и промытого насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2х) водного слоя дихлорметаном, объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:0 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (150 мг, 59%) в форме бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.52 (з, 9Н), 4.65 (б, 1 = 4.9 Гц, 2Н), 5.90 (Ьг з, 1Н), 7.39 (б, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.63 (бб, 1 = 8.5, 1.9 Гц, 2Н), 7.72 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.11 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.28 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 337.0, 339.0 [М+Н], Тг = 2.79 мин.
Соединение 37с: (Е)-4-[2-(трет-бутоксикарбониламинометил)хинолин-7-ил]-2,2-диметил-бут-3еновой кислоты метиловый эфир
37Ь (296 мг, 0.878 ммоль), 22б (256 мг, 1.01 ммоль), бис[(дициклогексил)(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия(11) хлорид (36 мг, 0.044 ммоль) и трехосновный фосфат калия (558 мг, 2.63 ммоль) суспендировали циклопентилметиловом эфире (3 мл) и воде (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционной смеси давали остыть и разбавляли этилацетатом, промывали водой (2х) и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:0 до 7:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (257 мг, 76%) в форме желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.49 (з, 6Н), 1.52 (з, 9Н), 3.75 (з, 3Н), 4.63 (б, 1 = 4.9 Гц, 2Н), 5.96 (Ьг з, 1Н), 6.64 (з, 2Н), 7.32 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.63 (бб, 1 = 8.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.75 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 8.08 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 385.1 [М+Н], Тг = 2.64 мин.
Соединение 37б: (Е)-4-{2-[({^)-1-[^)-2-(^)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)метил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3-еновой кислоты метиловый эфир
37с (128 мг, 0.333 ммоль) суспендировали в 4М хлороводороде в 1,4-диоксане (3.3 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 2.5 ч, а затем упаривали. К остатку добавляли раствор 29а (105 мг, 0.350 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (86 мг, 116 мкл, 0.666 ммоль). К перемешиваемому раствору добавляли 1-гидроксибензотриазол гидрат (63 мг, 0.466 ммоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (89 мг, 0.466 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали последо- 89 027134 вательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида аммония, водой, а затем солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетат/метанол от 1:0 до 19:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (95 мг, 50%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.84 (й, й = 6.9 Гц, 3Н), 1.00 (й, й = 6.9 Гц, 3Н), 1.42 (й, й = 6.9 Гц, 3Н), 1.48 (з, 6Н), 1.65-1.76 (т, 2Н), 1.88-1.98 (т, 1Н), 2.06-2.14 (т, 1Н), 2.19-2.29 (т, 1Н), 2.73-2.83 (т, 1Н), 3.45-3.56 (т, 1Н), 3.73 (з, 3Н), 3.95 (й, й = 3.1 Гц, 1Н), 3.99 (й, й = 11.6 Гц, 1Н), 4.42-4.52 (т, 1Н), 4.69-4.76 (т, 2Н), 5.41 -5.51 (т, 1Н), 6.61 -6.66 (т, 1Н), 6.74 (й, й = 16.3 Гц, 1Н), 7.24-7.31 (т, 1Н), 7.62-7.69 (т, 1Н), 7.71 -7.78 (т, 1Н), 7.95-8.10 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 568.3 [М+Н], Тг = 2.10 мин.
Соединение 37е: (Е)-4-{2-[({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)метил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3-еновая кислота
Перемешиваемую смесь 37й (95 мг, 0.167 ммоль) и NаΟН (1М, 1.34 мл, 1.34 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 70 мин, а затем давали остыть. Реакционную смесь подкисляли до рН 4 хлороводородной кислотой (2М) и упаривали. Остаток очищали обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода от 1:19 до 7:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (43 мг, 47%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.82 (й, й = 6.8 Гц, 3Н), 0.93-1.00 (т, 3Н), 1.38 (й, й = 8.2 Гц, 3Н), 1.49 (з, 6Н), 1.58-1.76 (т, 2Н), 1.81-1.94 (т, 1Н), 1.99-2.12 (т, 1Н), 2.16-2.25 (т, 1Н), 2.67-2.79 (т, 1Н), 3.41-3.51 (т, 1Н), 3.92-4.00 (т, 1Н), 4.01 -4.08 (й, й = 11.6 Гц, 1Н), 4.40-4.54 (т, 1Н), 4.74 (й, й = 4.5 Гц, 2Н), 5.41 5.52 (т, 1Н), 6.63-6.76 (т, 2Н), 7.26-7.32 (т, 1Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.55-7.64 (т, 1Н), 7.75 (й, й = 8.5 Гц, 1Н), 8.04-8.14 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 554.2 [М+Н], Тг = 1.77 мин.
Соединение 37
К перемешиваемой суспензии 2-метил-6-нитробензойной кислоты (134 мг, 0.388 ммоль), 4(диметиламино)пиридина (71 мг, 0.583 ммоль) и порошка 4 А молекулярных сит (~1 г) в 1,2дихлорметане (26 мл) в атмосфере азота при 50°С в течение 4 ч при помощи шприцевого насоса добавляли раствор 37е (43 мг, 0.078 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл). Колбу, содержащую исходную кислоту, промывали дополнительным количеством Ν,Ν-диметилформамида (1 мл) и добавляли смыв к реакционной смеси в течение 10 мин. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, а затем давали остыть. Смесь фильтровали через целит и промывали фильтрат последовательно ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода от 1:4 до 4:1, 0.1% муравьиной кислоты в качестве модификатора и Продукт растирали с эфиром, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (6.4 мг, 15%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, С1У(Ю) δ 1.02 (й, й = 6.7 Гц, 3Н), 1.06 (й, й = 6.9 Гц, 3Н), 1.46 (з, 3Н), 1.48 (й, й = 7.3 Гц, 3Н), 1.54 (з, 3Н), 1.55-1.79 (т, 2Н), 1.94-2.04 (т, 1Н), 2.16-2.30 (т, 1Н), 2.30-2.40 (т, 1Н), 2.71 2.83 (т, 1Н), 3.53-3.60 (т, 1Н), 4.42-4.51 (т, 1Н), 4.67, 4.75 (ΑΒς, Ιαβ = 18.4 Гц, 2Н), 5.20 (й, й = 8.9 Гц, 2Н), 5.89 (ц, й = 7.2, 1Н), 6.44 (й, й = 16.2 Гц, 1Н), 6.69 (й, й = 16.2 Гц, 1Н), 7.40 (й, й = 8.5 Гц, 1Н), 7.56 (й, й=8.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.85 (й, й = 8.5 Гц, 1Н), 7.92 (з, 1Н), 8.23 (й, й = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 536.2 [М+Н], Тг = 2.47 мин.
Пример 38. Соединение 38
- 90 027134
Соединение илиден]амид кислоты [ 1 -(7-бромхинолин-2-ил)-эт-(Е)38а: (К)-2-Метилпропан-2-сульфиновой
К раствору соединения 18а (1.42 г, 5.68 ммоль) в ТГФ (28 мл) добавляли этоксид титана(1У) (2.6 г, 2.35 мл, 11.4 ммоль, технического качества), а затем (К)-(+)-2-метилпропансульфинимид (825 мг, 6.82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 6 ч и давали остыть, добавляли солевой раствор, а затем этилацетат и фильтровали суспензию через целит и промывали набивку фильтра этилацетатом. Слой в этилацетате отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексан/этилацетат от 9:1 до 3:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (448 мг, 22%) в форме оранжевого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.38 (з, 9Н), 2.99 (з, 3Н), 7.71 (т, 2Н), 8.16 (й, ά = 8.6 Гц, 1Н), 8.24 (й, ά = 8.6 Гц, 1Н), 8.37 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 352.9/354.9 [М+Н], Тг 3.14 мин.
Соединение 38Ь: (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил] амид
Смесь (18,2К)-(-)-цис-1-амино-2-инденола (19 мг, 0.13 ммоль), [Ки(р-цимен)С12]2 (39 мг, 0.064 ммоль) и порошка 4 А молекулярных сит (0.7 г) суспендировали в безводном 2-пропаноле (3 мл) и перемешивали в атмосфере азота. Суспензию нагревали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 40°С и добавляли раствор 38а (448 мг, 1.27 ммоль) в 2-пропаноле (9 мл), а затем раствор трет-бутоксида калия (36 мг, 0.32 ммоль) в 2-пропаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 40°С, а затем давали ей остыть. Смесь выливали прямо на силикагелевый картридж и элюировали этилацетатом. Полученный в результате концентрирования остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексан/этилацетат от 1:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (287 мг, 64%) в форме коричневой смолы.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.33 (з, 9Н), 1.60 (й, ά = 6.7 Гц, 3Н), 4.80 (т, 1Н), 5.42 (Ьг й, ά = 4.2 Гц, 1Н), 7.42 (й, ά = 8.5 Гц, 1Н), 7.62 (йй, ά = 8.5, 1.2 Гц, 1Н), 7.68 (й, ά = 8.7 Гц, 1Н), 8.12 (й, ά = 8.7 Гц, 1Н), 8.25 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 354.9/356.8 [М+Н], Тг 2.49 мин.
Соединение 38с: 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (К)-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]метиламид
Охлажденный (-20°С) раствор 38Ь (100 мг, 0.28 ммоль, так же как 18с) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (0.28 мл, 0.28 ммоль, 1М в гексане). После перемешивания при этой температуре в течение 1 ч добавляли йодометан (0.035 мл, 0.56 ммоль) добавляли и увеличивали температуру до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакцию гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром
- 91 027134 (3x20 мл). Органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 10 г Вю1а§е с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (149 мг, 62%) в форме белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1.) δ 1.25 (δ, 9Η), 1.74 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 2.53 (δ, 3Η), 4.81 (ς, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 7.55-7.70 (т, 3Н), 8.11 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.27 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 369.0, 371.0 [М+Н], Тг = 2.91 мин.
Соединение 38ά: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин3-карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]метиламид
Раствор 38с (450 мг, 1.22 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали хлороводородной кислотой в 1,4диоксане (4М, 5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаточный растворитель удаляли азеотропированием с толуолом (3x10 мл), в результате чего получали неочищенной [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]метиламина гидрохлорид.
Цинковую пыль (1.30 г, 20.32 ммоль) добавляли к раствору (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (400 мг, 0.92 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Эту суспензию обрабатывали раствором ацетата аммония (1.10 г, 13.9 ммоль) в воде (7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч отфильтровывали остатки цинка и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором гидросульфата калия, экстрагировали водный слой этилацетатом (2х), органические слои объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаточную уксусную кислоту удаляли азеотропированием с толуолом (3x10 мл), в результате чего получали неочищенную (8)1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту, которую объединяли с неочищенным [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]метиламина гидрохлоридом в безводном ацетонитриле (15 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0.801 мл, 4.60 ммоль). Этот раствор далее обрабатывали 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминием (464 мг, 1.22 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате и промывали последовательно насыщенным раствором хлорида аммония и раствором бикарбоната натрия. Органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 25 г картриджа Вкладе с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/ацетон от 1:0 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (318 мг, 58%) в форме белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 0.85 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.00 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.33 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.69 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.72-2.15 (т,6И), 2.98 (δ, 3Н), 2.85-2.95 (т, 1Η),3.80-3.90 (т, 1Η), 4.30-4.40 (т, 1Η), 5.25-5.35 (т, 1Η), 5.95-6.10 (т, 1Η), 7.45-7.78 (т, 1Η), 7.65-7.72 (т, 1Η), 7.80-7.90 (т, 1Η), 8.18-8-38 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 548.1, 550.1 [М+Η], Тг = 2.60 мин.
Соединение 38
Соединение 38 получали тем же способом, что и соединение 36, используя 38ά вместо (36а (123 мг, 0.23 ммоль), с 4% выходом.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 1.00 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.01 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.52-1.59 (т, 6Η), 1.73 (ά, I = 7.4 Гц, 3Н), 1.76-1.88 (т, 2Η), 1.89-1.99 (т, 2Η), 2.09-2.21 (т, 1Η), 2.71 -2.84 (т, 1Η), 3.29 (δ, 3Н), 3.40 (δ, 3Н), 3.44 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 3.79 (ά, I = 8.9 Гц, 1Н), 4.13-4.22 (т, 1Η), 4.39-4.47 (т, 1Н), 5.05 (ά, I = 9.1 Гц, 1Н), 5.83-5.97 (т, 2Η), 6.38 (АВц, ΛδΑβ = 0.24, ГВ = 16.5 Гц, 2Η), 7.45 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.64-7.73 (т, 2Η), 7.79 (ά, I = 8.5 Гц, 1Η), 8.19 (ά, I = 8.5 Гц, 1Η). ЖХМС (т/ζ) 594.2 [М+Н], Тг = 2.48 мин.
Примеры 39 и 40. Соединение 39 и 40
- 92 027134
Соединение 39а: [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этиламин гидрохлорида (полученного из А81ВА Рйагта£есй Гпс.), (3.5 г, 12.2 ммоль) в безводном дихлорметане при 0°С и в атмосфере азота добавляли триэтиламин (5.1 мл, 36.5 ммоль), 4-диметиламинопиридин (297 мг, 2.4 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (4.0 г, 18.3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили хлороводородной кислотой (1М). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат 6:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3 г, 70%) в форме желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.49 (з, 9Н), 1.55 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 4.93-5.10 (т, 1Н), 6.01-6.20 (т, 1Н), 7.38 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.62 (άά, 1 = 8.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.69 (ά, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.11 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.29 (з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 353.0 [М+Н], Тг = 3.02 мин.
Соединение 39Ь: (Е)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметил-бут-3еновой кислоты метиловый эфир
К раствору 39а (1д, 2.86 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (14 мл) и воде (7 мл) при комнатной температуре добавляли 22ά (840 мг, 3.43 ммоль), трехосновный фосфат калия (1.8 г, 8.57 ммоль) и бис[(дициклогексил)(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия(11) хлорид (116 мг, 0.14 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором (2х). Органический слой сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат 2:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.1 г, 96%) в виде вязкого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.43-1.52 (т, 15Н), 1.56 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 3.75 (8, 3Н), 4.92-5.09 (т, 1Н), 6.16-6.32 (т, 1Н), 6.64 (з, 2Н), 7.30 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.62 (άά, 1 = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 8.08 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 399.3 [М+Н], Тг = 2.75 мин.
Соединение 39с: (Е)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметил-бут-3еновая кислота
К раствору соединения 39Ь (1.1 г, 2.76 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл) и воде (5 мл) добавляли гидроксида лития моногидрат (580 мг, 13.8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до рН 5 хлороводородной кислотой в воде (2М). Смесь упаривали до сухости и добавляли дихлорметан и ацетонитрил. Эту суспен- 93 027134 зию фильтровали через гидрофобную фритту и концентрировали фильтрат под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (800 мг, 76%) в форме желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.46 (з, 9Н), 1.51 (з, 6Н), 1.56 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 4.91-5.14 (т, 1Н), 6.356.52 (т, 1Н), 6.66, 6.72 (аВц, 1 = 16.2 Гц, 2Н), 7.31 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.57 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.99-8.17 (т, 2н). ЖХМС (т/ζ) 385.3 [М+Н], Тг = 2.21 мин.
Соединение 39ά: ^)-1-(2-трет-бутоксикарбониламино-3-метоксипропионил)гексагидропиразин-3карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Соединение 39ά готовили (используя в качестве исходного соединения бис-\-Вос ТСЕ-эфир, полученный, как описано в Апде\\·. СНет. Ιηί1. Εά. ЕпдНзй, 1999, 38, 2443), так же как промежуточное соединение 1ά, используя Ν-α-Вос-О-метилсерин (1 г, 4.56 ммоль) вместо ЬбЫ-Вос-аналина, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в форме прозрачного вязкого масла (1.5 г, 71%) и в форме смеси 1:1 двух диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 462.7 [М+Н], Тг = 2.71 мин.
Соединение 39е: ^)-1[2-(^)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)-3-метоксипропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
К раствору соединения 39ά (1.0 г, 2.16 ммоль) в безводном дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (1.7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток совместно выпаривали из толуола (3х), в результате чего получали вязкое светло-коричневое масло. Его растворяли в безводном ацетонитриле (22 мл) и охлаждали до 0°С, после чего добавляли (δ)2-гидрокси-3-метилмасляную кислоту (255 мг, 2.2 ммоль), гидроксибензотриазол моногидрат (497 мг, 3.3 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (623 мг, 3.3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.9 мл, 10.8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали хлороводородной кислотой (1М), насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/ацетон 3:2, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (750 мг, 75% в 2 этапах) в форме прозрачного вязкого масла и в форме смеси 1:1 двух диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 462.0 [М+Н], Тг = 2.24 мин.
Соединение 39ί: (δ)-1 -[2-((δ)-2- {(Е)-4- [2-((К)-1 -трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил] -2,2диметил-бут-3-еноилокси}-3-метилбутириламино)-3-метоксипропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
- 94 027134
К раствору соединения 39Ъ (300 мг, 0.78 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.28 мл, 1.56 ммоль), 4диметиламинопиридин (200 мг, 1.64 ммоль) и ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (323 мг, 0.94 ммоль), а затем раствор 39е (433 мг, 0.94 ммоль) в безводном дихлорметане (2.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего ее разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат 1:2, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (211 мг, 33%) в форме прозрачного вязкого масла и в форме смеси 1:1 двух диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 828.3 [М+Н], Тг = 3.48 мин.
Соелинения 39 и 40
К раствору соединения 39£ (200 мг, 0.24 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С добавляли а 0.4М водный раствор гидроксида натрия (0.7 мл, 0.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем подкисляли до рН 5 хлороводородной кислотой (2М) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разделяли между дихлорметаном и водой, органические слои разделяли, сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в безводном 1,4-диоксане (1 мл) и при комнатной температуре добавляли 4М раствор хлороводородной кислоты в диоксане (0.3 мл, 1.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч, концентрировали под вакуумом, полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали светло-желтое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в безводном Ν,Νдиметилформамиде (3 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (0.21 мл, 1.2 ммоль), и добавляли этот раствор к предварительно перемешанному раствору 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия (137 мг, 0.4 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл) при 0°С и в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали хлороводородной кислотой (0.5М), насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, в результате чего получали два диастереоизомера в виде белых твердых веществ.
Соединение 39. (элюируемое вторым).
Диастереоизомер 1 (7 мг, 5%); 1Н-ЯМР (300 МГц, С),()[)) δ 1.06 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.09 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.48 (з, 3Н), 1.57 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.59 (з, 3Н), 1.51-1.65 (т, 1Н), 1.69-2.11 (т, 4Н), 2.19-2.37 (т, 1Н), 2.72-2.86 (т, 1Н), 2.91 (з, 3Н), 3.40-3.58 (т, 3Н), 3.80-3.90 (т, 1Н), 4.33-4.45 (т, 1Н), 5.11-5.22 (т, 3н), 5.57-5.63 (т, 1Н), 6.54, 6.71 (ΑΒς, I = 15.9 Гц, 2Н), 7.44 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.54 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.85 (ά, I = 8.5 Гц, 1н), 7.96 (з, 1Н), 8.24 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 580.2 [М+Н], Тг = 2.58 мин.
Соединение 40 (элюируемое первым).
Диастереомер 2 (3 мг, 2%); 1Н-ЯМР (300 МГц, С),()[)) δ 1.00 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.05 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.43 (з, 3Н), 1.54 (з, 3Н), 1.57 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.53-1.75 (т, 1Н), 1.91-2.02 (т, 1Н), 2.12-2.24 (т, 1Н), 2.25-2.36 (т, 1Н), 2.64-2.76 (т, 1Н), 3.46 (з, 3Н), 3.59-3.70 (т, 1Н), 3.87 (ά, I = 6.0 Гц, 2Н), 4.41-4.50 (т, 1Н), 5.12 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.18 (ά, I = 11.6 Гц, 1Н), 5.27 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.09 (ί, I = 6.3 Гц, 1Н), 6.41, 6.61 (ΑΒς, I = 16.3 Гц, 2н), 7.43 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.58 (άά, I = 8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.83 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.03 (З, 1Н), 8.24 (ά, I = 8.5 Гц, 1н). ЖХМС (т/ζ) 580.2 [М+Н], Тг = 2.62 мин.
Пример 41. Соединение 41
Соединение 41а: [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
- 95 027134
К раствору 39а (500 мг, 1.4 ммоль) в безводном Ν, Ν-диметилформамиде (5 мл), при -20°С и в атмосфере азота, добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (1.0М в ТГФ, 1.7 мл, 1.71 ммоль) в течение 10 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 45 мин, а затем добавляли йодометан (0.18 мл, 2.85 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, а затем промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x). Объединенные органические вещества промывали 5% водным раствором хлоридом лития, сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат 6:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (500 мг, 96%) в виде вязкого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.50 (δ, 9Н), 1.68 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 2.72 (Ьг δ, 3Н), 5.34-5.92 (т, 1Н), 7.41 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.62 (άά, 1 = 8.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.68 (ά, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.08 (ά, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.29 (ά, 1 = 1.6 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 367.0 [М+Н], Тг = 3.61 мин.
Соединение 41Ь: (Е)-4-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}-2,2диметил-бут-3-еновой кислоты метиловый эфир
Соединение 41Ь получали тем же способом, что и соединение 39Ь, используя 41а вместо 39а, с 80% выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.50 (δ, 9Н), 1.56 (δ, 6Н), 1.69 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 2.72 (Ьг δ, 3Н), 3.74 (δ, 3Н), 5.28-6.01 (т, 1Н), 6.64 (δ, 2Н), 7.33 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.61 (άά, 1 = 8.7, 1.6 Гц, 1Н), 7.74 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 8.01-8.08 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 413.2 [М+Н], Тг = 3.42 мин.
Соединение 41с: (Е)-4-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}-2,2диметил-бут-3-еновая кислота
Соединение 41с получали тем же способом, что и соединение 39с, используя 41Ь вместо (Е)-4-[2((К)-1 -трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметил-бут-3 -еновой кислоты метилового эфира, с 99% выходом.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.49 (δ, 9Н), 1.52 (δ, 6Н), 1.69 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 2.73 (Ьгз, 3Н), 5.29-5.84 (т, 1Н), 6.66, 6.70 (ΑΒς, 1 = 16.3 Гц, 2Н), 7.34 (ά, 1 = 8.9 Гц, 1Н), 7.59-7.66 (т, 1Н), 7.74 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.00-8.09 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 399.1 [М+Н], Тг = 2.75 мин.
Соединение 41ά: (8)- 1-[(8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
- 96 027134
К (8)-тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты 1,2-ди-трет-бутилового эфира 3-(2,2,2трихлорэтиловору) эфиру (полученному в соответствии с процедурой, описанной в Апде\. СНет. Щ:. Εά. ЕпцПзН 1999, 38, 2443), (5.0 г, 10.8 ммоль) в безводном дихлорметане (33 мл) при 0°С и в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (33 мл, 432 ммоль). Этот раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток совместно выпаривали из толуола (3х). Полученной вязкое коричневое масло растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл) и добавляли к раствору (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионовой кислоты (2.39 г, 5.4 ммоль, полученной, как описано в РСТ ШЕ Арр1. 2006, %О 2006004880 А2), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3.76 мл, 21.6 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфата (2.05 г, 5.4 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл), который предварительно перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.8 г, 49%) в форме прозрачного вязкого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.08 (з, 9Н), 1.46 (з, 9Н), 1.53-1.67 (ш, 1Н), 1.80-2.01 (ш, 2Н), 2.82-2.96 (ш, 1Н), 3.19-3.32 (ш, 1Н), 3.62 (ά, 1 = 10.9 Гц, 1Н), 3.80-3.97 (ш, 3Н), 4.23л34 (ш, 1Н), 4.61 (ά, 1 = 12.0 Гц, 1Н), 4.90 (ά, 1 = 12.0 Гц, 1Н), 5.18-5.27 (ш, 1Н), 5.51-5.63 (ш, 1Н), 7.35-7.49 (ш, 6Н), 7.58-7.70 (ш, 4Н). ЖХМС (т/ζ) 686.2 [М+Н], Тг = 4.32 мин.
Соединение 41е: (8)-1-[(8)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Соединение 41е получали тем же способом, что и соединение 39е, используя (8)-1-[(8)-2-третбутоксикарбониламино-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионил]-гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир вместо (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метоксипропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира, с 50% выходом.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.90 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.07-1.09 (ш, 12Н), 1.42-1.71 (ш, 2Н), 1.80-1.91 (ш, 1Н), 1.93-2.02 (ш, 1Н), 2.07-2.15 (ш, 1Н), 2.72 (ά, 1 = 5.9 Гц, 1Н), 2.86-3.02 (ш, 1Н), 3.17-3.28 (ш, 1Н), 3.60 (ά, 1 = 10.5 Гц, 1Н), 3.90-3.99 (ш, 3Н), 4.18-4.29 (ш, 1Н), 4.62, 4.91 (АВц, 1 = 11.9 Гц, 2Н), 5.42-5.50 (ш, 1Н), 7.35-7.51 (ш, 7Н) 7.58-7.71 (ш, 4Н). ЖХМС (т/ζ) 686.2 [М+Н], Тг = 3.93 мин.
Соединение 41£
Соединение 41£ получали тем же способом, что и соединение 39£, используя (Е)-4-{2-[(К)-1-(третбутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3-еновую кислоту и (8)-1-[(8)-3(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир вместо (Е)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметил-бут-3-еновой кислоты и (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)-3-метоксипропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира, с 32% выходом.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.98-1.05 (ш, 6Н), 1.07 (з, 9Н), 1.50 (з, 9Н), 1.52-1.60 (ш, 2Н), 1.57 (з, 3Н), 1.61 (з, 3Н), 1.68 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.72-1.93 (ш, 2Н), 2.31-2.46 (ш, 1Н), 2.63-3.01 (ш, 5Н), 3.47 (ά, 1 = 11.2 Гц, 1Н), 3.87 (άά, 1 = 10.3, 2.7 Гц, 1Н), 4.04 (άά, 1 = 10.3, 3.4 Гц, 1Н), 4.11-4.23 (ш, 1Н), 4.60, 4.88
- 97 027134 (АВц, I = 12.0 Гц, 2Н), 5.21 (ά, I = 3.6 Гц, 1Н), 5.38-5.44 (ш, 1Н), 6.72, 6.76 (АВц, I = 16.3 Гц, 2Н), 7.317.49 (т, 8Н), 7.56-7.62 (т, 2Н), 7.64-7.71 (т, 4Н), 7.99-8.06 (т, 2Н). ЖХМС (ш/ζ) 1066.5 [М+Н], Тг = 4.94 мин.
Соединение 41д
Соединение 41д получали тем же способом, что и соединение 39, используя 41£ вместо (8)-1-[(8)-2((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметил-бут-3-еноилокси}-3метилбутириламино)-3-метоксипропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира, с 77% выходом.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.95-1.04 (т, 6Н), 1.46 (δ, 3Н), 1.53 (δ, 3Н), 1.54-1.61 (т, 12Н), 1.65-2.01 (т, 4Н), 2.19-2.37 (т, 1Н), 2.61 (δ, 3Н), 2.65-2.78 (т, 1Н), 3.57-3.76 (т, 2Н), 3.79 (ά, I = 12.0 Гц, 1Н), 4.034.10 (т, 1Н), 4.52-4.63 (ш, 1Н), 4.89 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 5.93 (ц, I = 7.1 Гц, 1Н), 5.98-6.07 (т, 1Н), 6.28, 6.47 (АВц, I = 16.4 Гц, 2Н), 6.56-6.63 (т, 1Н), 7.21-7.54 (т, 7Н), 7.61-7.75 (ш, 7Н), 8.02 (ά, I = 8.3 Гц, 1Н). ЖХМС (ш/ζ) 818.4 [М+Н], Тг = 4.22 мин.
Соединение 41
К раствору соединения 41д (190 мг, 0.23 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли тетрабутиламмония фторид (1М в ТГФ, 1.2 мл, 1.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/ацетон 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (35 мг, 27%) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 0.98 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.01 (ά, I = 6.5 Гц, 3Н), 1.42 (δ, 3Н), 1.52 (δ, 3Н), 1.72 (ά, I = 7.4 Гц, 3Н), 1.72-1.97 (ш, 4Н), 2.09-2.25 (ш, 1Н), 2.71-2.86 (ш, 1Н), 3.30 (δ, 3Н), 3.96 (ά, I = 6.3 Гц, 2Н), 4.18-4.30 (т, 1Н), 4.42-4.53 (ш, 2Н), 5.08 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 5.88 (ц, I = 7.4 Гц, 1Н), 6.06 (ί, I = 6.0 Гц, 1Н), 6.40, 6.49 (АВц, I = 16.5 Гц, 2Н), 7.44 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.64 (άά, I = 8.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.78 (ά, I =
8.5 Гц, 1Н), 7.89 (δ, 1Н), 8.19 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н). ЖХМС (ш/ζ) 580.2 [М+Н], Тг = 2.14 мин.
Пример 42. Соединение 42
- 98 027134
Раствор коммерчески доступного 4-оксо-1-винилциклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (предоставленного 8та11 Мо1еси1е8 1пс.), (1.20 г, 6.11 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) обрабатывали раствором моногидрата гидроксида лития (734 мг, 30.6 ммоль) в воде (10 мл). После перемешивания при 50°С в течение 2 ч летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток разделяли между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли до рН 1 путем добавления насыщенного раствора гидросульфата калия и экстрагировали этилацетатом (3х). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли летучие вещества под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.00 г, 97%) в виде прозрачной смолы.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 1.92-2.08 (т, 2Н), 2.36-2.59 (т, 6Н), 5.34 (Д, I = 17.5 Гц, 1Н), 5.35 (Д, I =
10.5 Гц, 1Н), 5.97 (ДД, Д = 17.5, 10.5 Гц, 1Н), 11.30 (Ьг δ, 1Н).
Соединение 42Ь: 1-((Е)-2-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}винил)4-оксоциклогексанкарбоновая кислота
Раствор [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (200 мг, 0.55 ммоль), 4-оксо-1-винилциклогексанкарбоновой кислоты (138 мг, 0.82 ммоль), ацетата палладия(11) (25 мг, 0.11 ммоль), три-(о-толил)фосфина (50 мг, 0.16 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали триэтиламином (267 мкл, 1.91 ммоль). После перемешивания при 100°С под действием микроволнового излучения в течение 30 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток разделяли между этилацетатом и 5% раствором лимонной кислоты, экстрагировали водный слой этилацетатом (2х), органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 25 г картриджа Вю1аде с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (235 мг, 94%) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1.48 (8, 9Н), 1.68 (Д, Д = 7.1 Гц, 3Н), 2.07-2.22 (т, 2Н), 2.44-2.70 (т, 6Н), 2.75 (Ьг δ, 3Н), 5.61 (Ьг δ, 1Н), 6.68 (ΑΒς, ΔδΑΒ = 0.31, ДАВ = 16.3 Гц, 2Н), 7.36 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 7.60 (Д, Д =
8.5 Гц, 1Н), 7.75 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 8.05-8.12 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 453.1 [М+Н], Тг = 2.48 мин.
Соединение 42с: 1-((Е)-2-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}винил)-
Охлажденный (-50°С) раствор 1-((Е)-2-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин7-ил}винил)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (235 мг, 0.52 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали три-сек-бутилборогидридом калия (1.56 мл, 1.56 ммоль, 1М в тетрагидрофуране). Температуру повышали до -30°С. После перемешивания в течение 20 мин реакцию гасили путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Температуру увеличивали до комнатной температуры, рН доводили до рН 2 путем добавления лимонной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 25 г картриджа Вю1аде с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (185 мг, 78%) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 1.48 (δ, 9Н), 1.52-1.62 (т, 4Н), 1.67 (Д, Д = 6.9 Гц, 3Н), 1.95-2.05 (т, 2Н), 2.42-2.55 (т, 2Н), 2.73 (Ьг δ, 3Н), 3.73 (Ьг δ, 1Н), 5.57 (Ьг δ, 1Н), 6.58 (ΑΒς, ΔδΑΒ = 0.29, ДАВ = 16.3 Гц, 2Н), 7.34 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 7.58 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 7.72 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 8.01 -8.10 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 455.1 [М+Н], Тг = 2.31 мин.
Соединение 42Д: 1-((Е)-2-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}винил)4-цис-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексанкарбоновая кислота
- 99 027134
Раствор 1-((Е)-2-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}винил)-4-цисгидроксициклогексанкарбоновой кислоты (185 мг, 0.41 ммоль) и имидазола (138 мг, 2.03 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) обрабатывали трет-бутилдиметилсилилхлоридом (153 мг, 1.02 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч реакцию гасили путем добавления раствора карбоната калия (10 мл). После перемешивания в течение 3 ч доводили рН до 3 путем добавления раствора гидросульфата калия, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 25 г картриджа Вкладе с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 7:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (142 мг, 61%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 0.08 (з, 6Н), 0.91 (з, 9Н), 1.49 (з, 9Н), 1.53-1.64 (т, 4Н), 1.67 (б, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.80-1.92 (т, 2Н), 2.38-2.51 (т, 2Н), 2.72 (Ьг з, 3Н), 3.70 (Ьг з, 1Н), 5.59 (Ьг з, 1Н), 6.58 (АВц, ΔδΑь = 0.30, 1ав = 16.3 Гц, 2Н), 7.33 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.58 (бб, 1 = 8.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.71 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.008.06 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 569.2 [М+Н], Тг = 4.37 мин.
Соединение 42е: ^)-1-(^)-2-{^)-2-[1-((Е)-2-{7-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-2-ил}винил)-4-цис-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексанкарбинилокси]-3-метилбутириламино}пропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Раствор 1-((Е)-2-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}винил)-4-цис(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексанкарбоновой кислоты (142 мг, 0.25 ммоль), (δ)-1-[(δ)-2-((δ)2-гидрокси-3 -метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3 -карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (108 мг, 0.25 ммоль), триэтиламина (0.087 мл, 0.62 ммоль) и 4диметиламинопиридина (15 мг, 0.12 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) обрабатывали ангидридом 2-метил-6-нитробензойной кислоты (146 мг, 0.42 ммоль). После перемешивания в течение 60 ч реакцию гасили путем добавления раствора бикарбоната натрия (10 мл), экстрагировали водный слой дихлорметаном (2х), органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 25 г картриджа ВнЯаде с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 43%) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 0.10 (з, 6Н), 0.93 (з, 9Н), 1.01 (б, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.02 (б, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.27 (б, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.40-1.50 (т, 9Н), 1.68 (б, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.72-1.81 (т, 4Н), 1.82-1.94 (т, 4Н), 1.952.10 (т, 2Н), 2.25-2.32 (т, 2Н), 2.37-2.44 (т, 1Н), 2.46-2.57 (т, 2Н), 2.80 (Ьг з, 3Н), 3.52-3.70 (т, 1Н), 3.743.85 (т, 2Н), 4.73-4.80 (т, 1Н), 5.01 (б, 1 = 4.7 Гц, 1Н), 5.30-5.45 (т, 2Н), 6.70 (АВц, ΔδΑΒ = 0.28, 1ав = 16.3 Гц, 2Н), 7.37 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.73-7.85 (т, 2Н), 7.97 (з, 1Н), 8.22 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н).
Соединение 42
Раствор ^)-1-Ю)-2-{^)-2-[1-((Е)-2-{7-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-2- 100 027134 ил}винил)-4-цис-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексанкарбинилокси]-3-метилбутириламино } пропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (105 мг, 0.11 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали раствором карбоната калия (221 мг, 1.60 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч рН доводили до 3 путем добавления хлороводородной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали хлороводородной кислотой в 1,4-диоксане (4М, 5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаточный растворитель удаляли азеотропированием с толуолом (3х15 мл), в результате чего получали неочищенную (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(4-цисгидрокси-1-{ (Е)-2-[7-((К)-1 -метиламиноэтил)хинолин-2-ил]винил}циклогексанкарбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту. Этот остаток растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (4 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (0.093 мл, 0.53 ммоль) и добавляли через шприцевой насос в течение 1 ч к перемешиваемому раствору 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия (61 мг, 0.16 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили путем добавления раствора бикарбоната натрия (10 мл), экстрагировали водный слой дихлорметаном (2х), органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 19%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, С1ДО1)) δ 1.02 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.06 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.27-1.48 (т, 3Н), 1.54 (ά, 1 = 7.1 Гц, 3Н), 1.72 (ά, 1 = 7.6 Гц, 3Н), 1.78-2.05 (т, 5Н), 2.11-2.25 (т, 1Н), 2.28-2.40 (т, 1Н), 2.50-2.62 (т, 1Н), 2.71-2.84 (т, 1Н), 3.27 (з, 3Н), 3.52-3.80 (т, 3Н), 4.11-4.24 (т, 1Н), 4.38-4.51 (т, 1Н), 5.16 (ά, 1 = 9.1 Гц, 1Н), 5.86-5.98 (т, 2Н), 6.36 (ΑΒς, ΔδΑΒ = 0.17, 1ΑΒ = 16.5 Гц, 2Н), 7.44 (ά, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.64-7.72 (т, 2Н), 7.78 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.18 (ά, 1 = 8.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 620.5 [М+Н], Тг = 2.09 мин.
Примеры 43 и 44. Соединения 43 и 44
Соединение 43а: [1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор [1,4]диоксан-2-карбоновая кислота полученный из Епатте Μά.), (2.90 г, 22.0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре, добавляли карбонат калия (6.07 г, 44.0 ммоль) и перемешивали суспензию при 5°С, добавляли по каплям йодометан (6.25 г, 2.75 мл, 44.0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч, добавляли воду и солевой раствор и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Водный слой насыщали хлоридом натрия и экстрагировали смесь этилацетатом (3х). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 4:1 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3.06 г, 95%) в виде летучего, бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3.68-3.78 (т, 4Н), 3.81 (з, 3Н), 3.97-4.05 (т, 2Н), 4.29 (άά, 1 = 8.5, 3.1 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 169.2 [М+Ш], Тг = 0.69 мин.
Соединение 43Ь: 2-(1-гидроксиэтил)-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор Ν,Ν-диизопропиламина (1.67 г, 2.3 мл, 16.5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота, добавляли по каплям п-бутиллитий (6.6 мл, 16.5 ммоль, 2.5М раствор в гексане) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин, добавляли раствор [1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты метилового эфира (1.61 г, 11 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин. Добавляли одной порцией ацетальде- 101 027134 гид (1.45 г, 1.8 мл, 33 ммоль). Удаляли охлаждающую ванну и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и добавляли ледяную 1М хлороводородную кислоту для подкисления лимонной смеси до рН 2. Добавляли хлорид натрия до насыщения раствора и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром (4х). Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 1:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.49 г, 71%) в форме масла и в виде смеси 1:3 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 213.2 [М+Н], Тг = 0.62 мин.
Соединение 43с: 2-[1-(толуол-4-сульфонилокси)этил]-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 2-(1-гидроксиэтил)-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты метилового эфира (1.49 г, 7.8 ммоль) в пиридине (8 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (1.50 г, 7.8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Выпаривали большую часть пиридина, добавляли 1М хлороводородную кислоту для подкисления смеси до рН 2 и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 3:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.70 г, 63%) в виде желтой смолы и в виде смеси 1:3 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 367.0 [М+№], Тг = 2.44 мин.
Соединение 43б: 2-винил-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор 2-[1-(толуол-4-сульфонилокси)этил]-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты метилового эфира (1.68 г, 4.9 ммоль) в 1,8-диазабициклоундец-7-ене (3 мл) нагревали в закрытой пробирке при 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2М хлороводородную кислоту и диэтиловый эфир. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 3:1 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (308 мг, 36%) в виде летучего бесцветного масла.
Υ-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 3.47 (б, б = 11.6 Гц, 1Н), 3.62-3.78 (т, 2Н), 3.81 -3.86 (т, 1Н), 3.84 (з, 3Н), 3.99-4.07 (т, 1Н),4.33 (б, б =11.6 Гц, 1Н), 5.34 (бб,б = 10.7, 1.1 Гц, 1Н), 5.52 (бб, б = 17.4, 1.1 Гц, 1Н), 5.79 (бб, б= 17.4, 10.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 195.1 [М+Ж], Тг = 1.23 мин.
Соединение 43е: 2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (316 мг, 0.9 ммоль), 2-винил-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты метилового эфира (154 мг, 0.9 ммоль), палладия(П) ацетат (41 мг, 0.18 ммоль), три(о-толил)фосфин (54 мг, 0.18 ммоль) и Ν,Νдициклогексилметиламина (351 мг, 0.38 мл, 1.8 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в дихлорметане; добавляли солевой раствор и ледяную 1М хлороводородную кислоту для подкисления смеси до рН 2. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором.
- 102 027134
Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 7:3 до 6:4, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (157 мг, 40%) в виде желтой смолы и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 443.1 [М+Н], Тг = 2.34 мин.
Соединение 43£: 2-{ (Е)-2-[2-((К)-1 -трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил] винил} [1,4]диоксан-2-карбоновая кислота
Раствор 2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}-[1,4]диоксан-2карбоновой кислоты метилового эфира (157 мг, 0.35 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при 5°С в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (30 мг, 0.71 ммоль) в воде (1.5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Выпаривали большую часть органического растворителя. Этот раствор подкисляли до рН 2 2М хлороводородной кислотой и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (149 мг, 100%) в виде бледно-желтой пены и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 429.1 [М+Н], Тг = 1.87 мин.
Соединение 43д: (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7ил]винил}-[1,4]диоксан-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Раствор 2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}-[1,4]диоксан-2карбоновой кислоты (50 мг, 0.1 ммоль), [(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил] гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (44 мг, 0.1 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (32 мг, 0.043 мл, 0.25 ммоль), 4-диметиламинопиридина (6 мг, 0.05 ммоль) и ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (58 мг, 0.17 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали раствор ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:1 до 1:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (47 мг, 55%) в форме белого твердого вещества и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 842.2/844.0 [М+Н], Тг = 3.25 и 3.31 мин.
Соединения 43 и 44
Раствор (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}-[1,4]диоксан-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (69 мг, 0.081 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали
- 103 027134 при 0°С в атмосфере азота, добавляли ледяной водный раствор гидроксида натрия (0.1М, 0.82 мл, 0.082 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 20 мин. Добавляли холодный 1М раствор хлороводородной кислоты для подкисления смеси до рН 2 и выпаривали растворитель. Остаток выпаривали со смесью тетрагидрофуран/толуол (1:1,3 х), а остаток растирали с диэтиловым эфиром (2х), полученное твердое вещество сушили, в результате чего получали (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-третбутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}-[1,4]диоксан-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино] пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (0.081 ммоль) в форме желтого твердого вещества и в виде смеси 1: 1 диастереоизомеров, которую использовали без очистки в следующей реакции. ЖХМС (т/ζ) 712.3 [М+Н], Тг = 2.46 мин.
Смесь неочищенной (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил} -[1,4]диоксан-2-карбинилокси)-3 -метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3 карбоновой кислоты (0.081 ммоль) в 4М хлороводороде в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, а остаток упаривали совместно с диэтиловым эфиром (2х), полученное твердое вещество сушили, в результате чего получали (8)-1-{(8)-2-[(8)-2(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-аминоэтил)хинолин-7-ил]винил}-[1,4]диоксан-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (0.081 ммоль) в виде беловатого твердого вещества и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров, которую использовали без очистки в следующей реакции. ЖХМС (т/ζ) 612.1 [М+Н], Тг = 1.38 мин. Суспензию неочищенного (8)-1-{(8)-2-[(8)-2(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-аминоэтил)-хинолин-7-ил]винил}-[1,4]диоксан-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (0.081 ммоль) в дихлорметане (75 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор Ν,Ν-диизопропилэтиламина (42 мг, 0.324 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и полученный раствор перемешивали при 0°С, добавляли 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (62 мг, 0.162 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпаривали большую часть растворителя и промывали раствор (~20 мл) ледяной 1М хлороводородной кислотой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:4 до 0:1, в результате чего получали смесь 1:1 диастереоизомеров. Смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования ацетонитрил/вода 3:7, в результате чего получали два отдельных диастереоизомера.
Соединение 43 (элюируемое первым).
Диастереоизомер 1: (4.0 мг, 8%) в форме белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 1.06 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.12 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.56-1.60 (т, 7Н), 1.68-1.73 (т, 1Н), 1.95-2.00 (т, 1Н), 2.202.35 (т, 2Н), 2.69-2.78 (т, 1Н), 3.55-3.85 (т, 5Н), 4.03-4.12 (т, 1Н), 4.43-4.48 (т, 1Н), 4.57 (ά, I = 11.6 Гц, 1Н), 5.12 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.24 (ά, I = 10.4 Гц, 1Н), 5.39 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 5.83 (ς, I = 7.2 Гц, 1Н), 6.29 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.97 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 7.49 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.61 (άά, I = 8.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.86-7.90 (т, 2Н), 8.28 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 594.2 [М+Н], Тг = 2.14 мин.
Соединение 44 (элюируемое вторым).
Диастереоизомер 2: (4.6 мг, 10%) в форме белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 1.08 (ά, I = 6.5 Гц, 3Н), 1.10 (ά, I = 6.5 Гц, 3Н), 1.49-1.54 (т, 1Н), 1.59 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.64 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.66-1.71 (т, 1Н), 1.90-1.96 (т, 1Н), 2.20-2.28 (т, 2Н), 2.63-2.71 (т, 1Н), 3.55-3.93 (т, 6Н), 4.40-4.47 (т, 2Н), 4.98 (ά, I = 12.0 Гц, 1Н), 5.09 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.20 (ά, I = 8.9 Гц, 1Н), 5.79 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н),
6.10 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.88 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 7.47 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.62 (άά, I = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.857.88 (т, 2Н), 8.26 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 594.2 [М+Н], Тг = 2.17 мин.
Примеры 45 и 46. Соединения 45 и 46
Соединение 45а: морфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-трет-бутилового эфира 2-метиловый эфир
Раствор морфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-трет-бутилового эфира (полученного из №оМР8,
- 104 027134
1пс.), (5.78 г, 25.0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) обрабатывали последовательно карбонатом калия (4.14 г, 30.0 ммоль) и йодометаном (7.10 г, 3.1 мл, 50.0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали водный слой этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали водой (4х) и солевым раствором, затем фильтровали через гидрофобную фритту и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 3:1 до 1:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4.83 г, 79%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.49 (з, 9Н), 3.06-3.15 (т, 2Н), 3.56-3.64 (т, 1Н), 3.75-3.79 (т, 1Н), 3.81 (з, 3Н), 4.00-4.14 (т, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 268.1 [М+№], Тг = 1.94 мин.
Соединение 45Ь: 2-(1-гидроксиэтил)морфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-трет-бутилового эфира 2-метиловый эфир
Охлажденный (-78°С) раствор Ν,Ν-диизопропиламина (1.3 мл, 9.092 ммоль, сушили над гидридом кальция) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали раствором п-бутиллития в гексанах (3.4 мл, 8.524 ммоль, 2.5М). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин смесь обрабатывали раствором морфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1.394 г, 5.683 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания при -78°С в течение 20 мин смесь обрабатывали ацетальдегидом (0.96 мл, 17.05 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакцию гасили при 0°С хлороводородной кислотой (1М, 40 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и1е 50 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 3:2, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.476 г, 90%) в виде желтого масла и в виде смеси 2:1 диастереоизомеров.
Соединение 45с: 2-(1-трифторметилэтоксиэтил)морфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-третбутилового эфира 2-метиловый эфир
Охлажденную (-78°С) суспензию гидрида натрия (262 мг, 6.542 ммоль, 60% в минеральном масле) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали раствором 2-1-гидроксиэтил)морфолин-2,4дикарбоновой кислоты 4-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1.262 г, 4.361 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Светло-желтую суспензию перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а затем обрабатывали раствором №(5-хлор-2-пиридил)бис(трифторметансульфонимида) (3.425 г, 8.722 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1.5 ч реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и1е 50 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.384 г, 75%) в форме светло-желтого масла и в виде смеси 2:1 диастереоизомеров.
Соединение 45й: 2-винилморфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-трет-бутилового эфира 2метиловый эфир
- 105 027134
Теплый (35°С) раствор 2-(1-трифторметансульфонилоксиэтил)морфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (1.384 г, 3.284 ммоль) в дихлорметане (40 мл) обрабатывали 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (2.5 мл, 16.422 ммоль). После перемешивания при 35°С в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили хлороводородной кислотой (1М, 50 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующем этапе.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.49 (δ, 9Н), 3.13-3.29 (т, 2Н), 3.60-3.73 (т, 1Н), 3.79 (δ, 3Н), 3.83-3.92 (т, 2Н), 4.24 (й, 1 = 13.1 Гц, 1Н), 5.37 (й, 1 = 10.9 Гц, 1Н), 5.55 (й, 1 = 17.4 Гц, 1Н), 5.84 (йй, 1 = 17.4, 10.9 Гц, 1Н).
Соединение 45е: 2-винилморфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-трет-бутиловый эфир
Раствор неочищенного 2-винилморфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-трет-бутилового эфира 2метилового эфира (3.284 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (50 мл, 2:2:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (413.3 мг, 9.852 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток охлаждали до 0°С и гасили хлороводородной кислотой (1М). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические вещества фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (761.4 мг, 90% в 2 этапах) в виде бесцветных иголок.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.48 (δ, 9Н), 3.31-3.42 (т, 1Н), 3.45-3.61 (т, 2Н), 3.87-3.94 (т, 2Н), 4.02 (й, 1 = 13.6 Гц, 1Н), 5.44 (й, 1 = 10.7 Гц, 1Н), 5.60 (й, 1 = 17.4 Гц, 1Н), 5.85 (йй, 1 = 17.4, 10.7 Гц, 1Н).
Соединение 45£: 2-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)морфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-трет-бутиловый эфир
Раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (95 мг, 0.178 ммоль), 2-винилморфолин-2,4дикарбоновой кислоты 4-трет-бутилового эфира (45.7 мг, 0.178 ммоль), три(о-толил)фосфина (11 мг, 0.036 ммоль) и триэтиламина (0.08 мл, 0.534 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали путем барботирования азота через смесь в течение 5 мин, затем нагревали до 50°С и обрабатывали трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (16.3 мг, 0.018 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение 50 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целитовую набивку, которую споласкивали этилацетатом. Летучие вещества удаляли под вакуумом, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение в форме оранжевой пены, которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ) 711.3 [М+Н], Тг = 2.14 мин.
- 106 027134
Соединения 45 и 46
Раствор неочищенного 2-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)морфолин-2,4-дикарбоновой кислоты 4-трет-бутилового эфира (0.178 ммоль), 4-диметиламинопиридина (21.7 мг, 0.178 ммоль) и триэтиламина (0.08 мл, 0.534 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл) обрабатывали ангидридом 2-метил-6нитробензойной кислоты (122.6 мг, 0.356 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1.5 ч добавляли еще ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (122.6 мг, 0.356 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч добавляли еще триэтиламин (0.2 мл) и 4диметиламинопиридин (217 мг, 1.780 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток разделяли между дихлорметаном и насыщеным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа БоШйе 25 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1, затем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования непрерывный градиент вода/ацетонитрил от 95:5 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде двух отдельных изомеров.
Соединение 45 (элюируемое вторым).
Диастереомер 1 (1.9 мг, 1.5%) в форме белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, С^зΟ^) δ 1.06 (й, й = 6.7 Гц, 6Н), 1.47-1.54 (т, 10Н), 1.55-1.77 (т, 8Н), 1.90-2.00 (т, 1Н), 2.16-2.31 (т, 2Н), 2.62-2.74 (т, 1Н), 3.04-3.18 (т, 2Н), 3.54-3.62 (т, 1Н), 3.68-3.80 (т, 1Н), 3.83-3.93 (т, 1Н), 3.94-4.03 (т, 1Н), 4.38-4.47 (т, 1Н), 4.57-4.67 (т, 1Н), 5.03 (й, й = 12.0 Гц, 1Н), 5.10 (ц, й = 6.7 Гц, 1Н), 5.19 (й, й = 8.7 Гц, 1Н), 5.80 (ц, й = 7.3 Гц, 1Н), 6.18 (й, й = 16.3 Гц, 1Н), 6.93 (й, й = 16.3 Гц, 1Н), 7.47 (й, й = 8.5 Гц, 1Н), 7.62 (йй, й = 8.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.87 (й, й = 8.5 Гц, 1Н), 7.90 (з, 1Н), 8.27 (й, й = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 693.3 [Μ+Н], Тг = 2.68 мин.
Соединение 46 (элюируемое первым).
Диастереомер 2 (0.8 мг, 1%) в форме белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, С^зΟ^) δ 0.971.06 (т, 6Н), 1.40 (й, й = 6.7 Гц, 3Н), 1.43-1.58 (т, 13Н), 1.65-1.74 (т, 1Н), 1.97-2.07 (т, 1Н), 2.18-2.37 (т, 2Н), 3.42-3.49 (т, 1Н), 3.74-4.03 (т, 4Н), 5.16 (ц, й = 7.1 Гц, 1Н), 5.27-5.33 (т, 1Н), 5.35 (ц, й = 6.7 Гц, 1Н), 6.58 (й, й = 16.3 Гц, 1Н), 6.78 (й, й = 7.1 Гц, 1Н), 7.20 (й, й = 16.0 Гц, 1Н), 7.44 (й, й = 8.5 Гц, 1Н), 7.70 (й, й = 8.5 Гц, 1Н), 7.74-7.81 (т, 1Н), 7.99 (з, 1Н), 8.06 (й, й = 7.6 Гц, 1Н), 8.13 (й, й = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 693.5 [Μ+Н], Тг = 3.39 мин.
Пример 47. Соединение 47
Соединение 47а: (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-((Е)-4-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3-еноилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Раствор (Е)-4-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3- 107 027134 еновой кислоты метилового эфира (193 мг, 0.47 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали раствором моногидрата гидроксида лития (112 мг, 4.7 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при 50°С в течение 1 ч удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток разделяли между водой и диэтиловым эфиром.
Водный слой подкисляли до рН 2 путем добавления хлороводородной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом (3х).
Органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали 4-диметиламинопиридином (57 мг, 0.47 ммоль), ангидридом 2метил-6-нитробензойной кислоты (275 мг, 0.80 ммоль) и триэтиламином (0.197 мл, 1.41 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли ^)-1-[^)-2-(^)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (203 мг, 0.47 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч реакцию гасили путем добавления раствора бикарбоната натрия (10 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х), органические вещества объединяли и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием 25 г картриджа Вю1аде с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/ацетон от 1:0 до 3:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (260 мг, 68%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 0.97-1.05 (т, 6Н), 1.29 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.44 (Ьг з, 9Н), 1.55 (з, 3Н), 1.57 (з, 3Н), 1.68 (ά, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.71 -2.00 (т, 4Н), 2.02-2.30 (т, 3Н), 2.80 (Ьг з, 3Н), 3.56 (Ьг з, 1н), 3.78-3.83 (т, 1Н), 4.75-4.82 (т, 1Н), 4.93-5.01 (т, 2Н), 5.35-5.45 (т, 1Н), 6.65-6.82 (т, 2Н), 7.36 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.72-7.83 (т, 2Н), 7.98 (з, 1Н),8.21 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 814.1 [М+Н], Тг = 3.97 мин.
Соединение 47
Готовили раствор ^)-1-{^)-2-[^)-2-((Е)-4-{2-[(К)-1-(трет-бутоксикарбонилметиламино)этил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3-еноилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (260 мг, 0.32 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляли раствор карбоната калия (663 мг, 4.80 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 3 хлороводородной кислотой (1М), затем экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом, фильтровали и упаривали. Остаток сушили под вакуумом в течение 1 ч, после чего растворяли в дихлорметане (30 мл) и обрабатывали хлороводородом в 1,4-диоксане (4М, 15 мл). Его перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем упаривали. Остаточную воду удаляли азеотропированием с толуолом (2x20 мл), в результате чего получали белое твердое вещество (251 мг). Белое твердое вещество растворяли в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (279 мкл, 1.6 ммоль). Затем этот раствор добавляли при помощи шприцевого насоса в течение 1 ч к перемешиваемому раствору 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминия (183 мг, 0.48 ммоль) в безводном дихлорметане (150 мл). Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), фильтровали через сепаратор фаз и упаривали. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, в результате чего получали указанный в заголовке продукт (54 мг, 30%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.97 (з, 3Н), 0.99 (з, 3Н), 1.44 (з, 3Н), 1.50-1.55 (т, 6Н), 1.56-2.03 (т, 4Н), 1.68 (ά, 1 = 7.4 Гц, 3Н), 2.20-2.34 (т, 1Н), 2.64-2.79 (т, 1Н), 3.14 (з, 3Н), 3.90-4.01 (т, 1Н), 4.50-4.61 (т, 1Н), 4.85 (ά, 1 = 8.5 Гц, 3Н), 5.88-6.15 (т, 1Н), 6.30 (ά, 1 = 16.5 Гц, 1Н), 6.38 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 6.53 (ά, 1 = 16.3 Гц, 1Н), 6.61 -6.87 (т, 1Н), 7.28 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.68 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 8.05 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1н). ЖХМС (т/ζ) 564.2 [М+Н], Тг = 2.54 мин.
Пример 48. Соединение 48
Соединение 48а: этил 2,2-бис-(гидроксиметил)-3-оксобутаноат
- 108 027134
К перемешиваемому раствору этилацетоацетата (150 г, 1.2 моль) в формальдегиде (210 мл, 2.8 моль, 40% вод.) и диоксане (550 мл) добавляли по каплям триэтиламин (1.0М в тетрагидрофуране, 57 мл, 0.06 моль) при 0°С. Температура поднималась до 35-40°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали толуолом (3x600 мл). Водную фазу упаривали при 35°С до четверти первоначального объема и экстрагировали этилацетатом (3x900 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали, в результате чего получали неочищенный продукт (75 г) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующем этапе без очистки.
Соединение 48Ь: этил 5-ацетил-1,3-диоксан-5-карбоксилат
Раствор этил 2,2-бис(гидроксиметил)-3-оксобутаноата (75 г, 0.39 моль) и 40% формальдегида (360 мл) в концентрированной хлороводородной кислоте (360 мл) нагревали при 50°С в течение 17 ч. Двухфазный раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом магния и упаривали, в результате чего получали остаток, который очищали флэш-хроматографией, используя для элюирования а непрерывный градиент петролейный эфир/этилацетат от 15:1 до 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (33 г, 14%, 2 этапа) в форме бесцветного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1.25 (т, 3Н), 2.31 (δ, 3Н), 4.25- 4.19 (т, 4Н), 4.35 (ά, I = 12.0 Гц, 2Н), 4.77 (ά, I = 6.0 Гц, 1Н), 4.82 (ά, I = 6.0 Гц, 1Н).
Соединение 48с: этил 5-(1-гидроксиэтил)-1,3-диоксан-5-карбоксилат
Этил 5-ацетил-1,3-диоксан-5-карбоксилат (2) (22.3 г, 0.11 моль) растворяли в этаноле (100 мл) и порциями при 0°С добавляли борогидрид натрия (2.08 г, 0.055 моль). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Избыток борогидрида натрия удаляли ацетоном и экстрагировали раствор этилацетатом (3x600 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (18.9 г, 84%) в виде бесцветного масла.
Соединение 48ά: этил 5-(1-(тозилокси)этил)-1,3-диоксан-5-карбоксилат
К смеси этил 5-(1-гидроксиэтил)-1,3-диоксан-5-карбоксилата (16.8 г, 83 ммоль) в сухом пиридине (40 мл) при 0°С добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (19.1 г, 99 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, добавляли воду (40 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2x400 мл). Органический слой промывали солевым раствором (Эк). После концентрирования под вакуумом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования петролейный эфир/этилацетат от 25:1 до 5:1 , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (22.7 г, 76%) в форме бесцветного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1.26 (т, 3Н), 1.34 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 2.45 (δ, 3Н), 3.80 (ά, I = 11.6 Гц, 1Н), 3.87 (ά, I = 11.6 Гц, 1Н), 4.02 (ά, I = 11.6 Гц, 1Н), 4.08 (ά, I = 12.0 Гц, 1Н), 4.20- 4.17 (т, 2Н), 5.03-4.98 (т, 1Н), 7.34 (ά, I = 8.0 Гц, 2Н), 7.79 (ά, I = 8.8 Гц, 2Н).
Соединение 48е: 5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
Смесь этил 5-(1-(тозилокси)этил)-1,3-диоксан-5-карбоксилата (20.7 г, 58 ммоль) и ΌΒυ (25 мл) нагревали при 140°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в эфир (300 мл), промывали органический слой солевым раствором (3x4 Слой в эфире сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле,
- 109 027134 используя для элюирования петролейный эфир/эфир от 30:1 до 20:1, в результате чего получали сырой продукт, который дистиллировали при пониженном давлении (45-49°С/0.3 мбар, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3.6 г, 33%) в виде бесцветного масла.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1.29 (ΐ, I = 11.0 Гц, 3Н), 3.70 (ά, I = 11.6 Гц, 2Н), 4.25 (ί, I = 7.2 Гц, 2Н), 4.44 (ΐ, I = ‘1.2 Гц, 2Н), 4.71 (ά, I = 8.0 Гц, 1Η), 4.95 (ά, I = 6.0 Гц, 1Н), 5.24 (т, 1Н), 5.27 (т, 1Н), 5.65 (т, 1Н).
Эти результаты ‘Н-спектра хорошо согласуются с данными, полученными для синтеза указанного в заголовке соединения, которые описаны в δ Воггетат, Г. еΐ а1. Ви11. 8ос. СЫт. Ве1д. ‘976, 85, 681-696.
Соединение 48£: 5-винил-[‘,3]диоксан-5-карбоновая кислота
Раствор 5-винил-[‘,3]диоксан-5-карбоновой кислоты этилового эфира (397.7 мг, 2.136 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (15 мл, 2:2:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (269 мг, 6.408 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ‘.5 ч летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток охлаждали до 0°С и гасили хлороводородной кислотой (1М). Водный слой насыщали хлоридом натрия, экстрагировали дихлорметаном (3x1. Объединенные органические вещества фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (320.3 мг, 95%) в виде бесцветного твердого вещества.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 3.72 (ά, I = ‘‘.6 Гц, 2Н), 4.50 (ά, I = ‘‘.4 Гц, 2Н), 4.73 (ά, I = 6.2 Гц, ‘Η), 5.02 (ά, I = 6.0 Гц, 1Н), 5.27-5.39 (т, 2Н), 5.69 (άά, ά = ‘7.6, ‘0.9 Гц, 1Н).
Соединение 48д: 5-((Е)-2-{2-[(К)-‘-({(8)-‘-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил] гексагидропиразин-3 -карбинил } амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-[ ‘ ,3]диоксан-5 -карбоновая кислота
Раствор (8)-‘-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты [(К)-‘-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (398.4 мг, 0.745 ммоль), 5-винил[‘,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (‘‘7.9 мг, 0.745 ммоль), три(о-толил)фосфина (45.3 мг, 0.149 ммоль) и триэтиламина (0.32 мл, 2.235 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазировали путем барботирования азота через смесь в течение 5 мин, затем нагревали до 50°С и обрабатывали трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (68.2 мг, 0.074 ммоль). После перемешивания при ‘00°С в течение 40 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целитовую набивку, которую споласкивали этилацетатом. Летучие вещества удаляли под вакуумом, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение в форме оранжевой пены, которую использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ) 612.2 [М+Н], Тг = ‘.70 мин.
Соединение 48
Раствор неочищенной 5-((Е)-2-{2-[(К)-‘-({(8)-‘-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-[‘,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (0.745 ммоль) в сухом дихлорметане (18 мл) добавляли при помощи шприцевого насоса в течение 3 ч к раствору ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (385.0 мг, ‘.‘‘7 ммоль), 4диметиламинопиридина (273.0 мг, 2.235 ммоль) в сухом дихлорметане (230 мл), содержащему 4 А молекулярные сита. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем фильтровали и частично удаляли летучие вещества под вакуумом. Органические вещества промывали цитратным буфером с рН 4, насыщенным раствором бикарбоната натрия и фильтровали на сепараторе фаз. Летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали хромато- 110 027134 графией на силикагеле с использованием картриджа ^о1и!е 25 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/ацетон от 1:0 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение при чистоте 90% (133.8 мг, 30% выход). Треть этого материала очищали обращенно-фазовой препаративной
ВЭЖХ, используя для элюирования непрерывный градиент вода/ацетонитрил от 95:5 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (8.1 мг) в форме белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СВ3ОО) δ 1.06 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.11 (ά, 1 = 6.7 Гц, 3Н), 1.47-1.80 (ш, 8Н), 2.122.31 (ш, 2Н), 2.65-2.77 (ш, 1Н), 3.59-3.66 (ш, 1Н), 3.85 (ά, 1 = 11.4 Гц, 1Н), 3.92 (ά, 1 = 11.4 Гц, 1н), 4.394.53 (ш, 2Н), 4.63-4.71 (ш, 1Н), 4.98 (ά, 1 = 6.2 Гц, 1Н), 5.08 (ц, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 5.35 (ά, 1 = 9.1 Гц, 1Н), 5.82 (Я, 1 = 7.3 Гц, 1Н), 6.15 (ά, 1 = 16.5 Гц, 1Н), 6.63 (ά, 1 = 16.5 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.69 (άά, 1 = 8.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.75 (δ, 1Н), 7.86 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1н), 8.26 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 594.1 [М+Н], Тг = 2.60 мин.
Пример 49. Соединение 49
Соединение 49а: 2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор Ν,Ν-диизопропиламина (909 мг, 1.25 мл, 9 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота, добавляли по каплям п-бутиллитий (3.6 мл, 9 ммоль, 2.5М раствор в гексане) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты метилового эфира (864 мг, 6 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 20 мин. Добавляли одной порцией ацетальдегид (792 мг, 1.0 мл, 18 ммоль). Удаляли охлаждающую ванну и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ледяную хлороводородную кислоту (2М) для подкисления лимонной смеси до рН 2. Добавляли хлорид натрия до насыщения водной фазы и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 1:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.28 г) в форме масла и в виде смеси 2:1 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 189.3 [М+Н], Тг = 1.23 мин.
Соединение 49Ь: 2-винилтетрагидропиран-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Суспензию гидрида натрия (200 мг, 5 ммоль, 60% дисперсия в масле) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота, добавляли раствор 2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропиран-2карбоновой кислоты метилового эфира (620 мг, 3.3 ммоль) в тетрагидрофуране 3 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 15 мин, добавляли раствор ^(5-хлор-2пиридил)бис(трифторметансульфонимида) (2.60 г, 6.6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и осторожно добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические вещества объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 10:1 до 5:1, в результате чего получали 2-(1-трифторметансульфонилоксиэтил)тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (2.12 г, 3.3 ммоль) в форме масла и в виде смеси 2:1 диастереоизомеров, которую сразу
- 111 027134 использовали на следующем этапе. ЖХМС (т/ζ) 321.0 [М+Н], Тг = 2.88 мин. Раствор 2-(1трифторметансульфонилоксиэтил)тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты метилового эфира (2.12 г, 3.3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (2.0 г, 2 мл, 13.2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 2 ледяной хлороводородной кислотой (2М). Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 10:1 до 5:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (466 мг, 75% в два этапа) в форме масла.
Υ-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1.55-1.80 (т, 5Н), 2.21 -2.29 (т, 1Н), 2.68-2.77 (т, 1Н), 3.79 (з, 3Н), 3.91-3.98 (т, 1Н), 5.26 (бб, б = 10.7,0.9 Гц, 1Н), 5.41 (бб, б = 17.4, 1.1 Гц, 1Н), 5.87 (бб, б = 17.4, 10.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 193.2 [М+Н], Тг = 2.01 мин.
Соединение 49с: (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7ил]винил}тетрагидропиран-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Раствор [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (320 мг, 0.9 ммоль), 2-винилтетрагидропиран-2-карбоновой кислоты метилового эфира (330 мг, 0.9 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (82 мг, 0.09 ммоль), три(о-толил)фосфина (54 мг, 0.18 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламина (526 мг, 0.58 мл, 2.7 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и промывали раствор ледяной хлороводородной кислотой (1М). Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали 2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (130 мг, 21%) в форме масла ЖХМС (т/ζ) 441.1 [М+Н], Тг = 2.75 мин.
Раствор 2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}тетрагидропиран2-карбоновой кислоты метилового эфира (130 мг, 0.3 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при 5°С в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (25 мг, 0.6 ммоль) в воде (1.5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Выпаривали большую часть органического растворителя. Этот раствор подкисляли до рН 2 ледяной хлороводородной кислотой (2М) и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали 2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил] винил}тетрагидропиран-2-карбоновую кислоту (135 мг, 0.3 ммоль) в виде желтой смолы, которую использовали без очистки на следующем этапе. ЖХМС (т/ζ) 427.1 [М+Н], Тг = 2.17 мин.
Раствор 2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}тетрагидропиран2-карбоновой кислоты (135 мг, 0.3 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (96 мг, 0.133 мл, 0.75 ммоль), 4диметиламинопиридина (80 мг, 0.66 ммоль) и ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (193 мг, 0.56 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор (8)-1[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2трихлорэтилового эфира (142 мг, 0.33 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Разбавляли реакционную смесь дихлорметаном и промывали раствор ледяным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, ледяной хлороводородной кислотой (1М), водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 3:1 до 1:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (44 мг, 17%) в форме белого твердого вещества и в форме смеси 1:1 двух диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 840.2, 842.0 [М+Н], Тг = 3.75 мин.
Соединение 49
- 112 027134
Раствор (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}тетрагидропиран-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (42 мг, 0.05 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли ледяной водный раствор гидроксида натрия (0.1М, 0.5 мл, 0.05 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество раствора гидроксида натрия (0.1М, 1.0 мл, 0.1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество раствора гидроксида натрия (0.1М, 1.0 мл, 0.1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 90 мин. Добавляли холодную хлороводородную кислоту (1М) для подкисления смеси до рН 2 и выпаривали растворитель. Остаток выпаривали со смесью тетрагидрофуран/толуол (1:1, 3х) и растирали остаток с диэтиловым эфиром (2х), полученное твердое вещество сушили, в результате чего получали (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-третбутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}тетрагидропиран-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (0.05 ммоль) в форме желтого твердого вещества и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров, которую использовали без очистки в следующей реакции. ЖХМС (т/ζ) 710.3 [М+Н], Тг = 2.80 мин. Смесь неочищенной (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{(Е)-2-[2-((К)-1трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]винил}тетрагидропиран-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (0.05 ммоль) в хлороводородной кислоте (4М в 1,4-диоксане, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, а остаток упаривали совместно с диэтиловым эфиром (2х), полученное твердое вещество сушили, в результате чего получали (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-аминоэтил)хинолин-7-ил]винил} тетрагидропиран-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (0.05 ммоль) в виде беловатого твердого вещества и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров, которую использовали без очистки в следующей реакции. ЖХМС (ш/ζ) 610.1 [М+Н], Тг = 1.60 мин. Суспензию неочищенного (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{(Е)-2-[2-((К)-1-аминоэтил)хинолин-7-ил]винил} тетрагидропиран-2-карбинилокси)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (0.05 ммоль) в дихлорметане (45 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор Ν,Ν-диизопропилэтиламина (26 мг, 0.2 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и перемешивали полученный раствор при 0°С, добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (38 мг, 0.1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и промывали раствор ледяной хлороводородной кислотой (1М) и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, а остаток сушили. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/ацетон 2:1. Остаток растирали с изогексаны/диэтиловый эфир 1:1, полученное твердое вещество сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (6.0 мг, 21%) в форме белого твердого вещества и в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 592.2 [М+Н], Тг = 2.51 мин и (т/ζ) 592.2 [М+Н], Тг = 2.61 мин.
Примеры 50 и 51. Соединения 50 и 51
Соединение 50а: тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты бензиловый эфир
- 113 027134
Охлажденный (0°С) раствор тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты (2.831 г, 21.752 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (5 капель) обрабатывали оксалилхлоридом (2.0 мл, 23.927 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли бензиловый спирт (2.5 мл, 23.927 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч и выстаивания в течение ночи удаляли летучие вещества под вакуумом, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и1е 50 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4.587 г, 96%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1.58-1.88 (т, 3Н), 2.03-2.13 (т, 1Н), 2.62-2.72 (т, 1Н), 3.47 (ййй, I = 11.4, 9.6, 3.4 Гц, 1Н), 3.63 (йй, I = 11.4, 9.1 Гц, 1Н), 3.85 (каж. й1, I = 11.1, 3.8 Гц, 1Н), 4.06 (ййй, I = 11.4, 4.0, 1.6 Гц, 1Н), 5.12, 5.17 (АВц, 1АВ = 12.5 Гц, 2Н), 7.31-7.46 (т, 5Н).
Соединение 50Ь: 3-(1-гидроксиэтил)тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты бензиловый эфир
Охлажденный (-78°С) раствор Ν,Ν-диизопропиламина (4.7 мл, 33.316 ммоль, сушили над гидридом кальция) в безводном тетрагидрофуране (60 мл), обрабатывали раствором п-бутиллития в гексанах (12.5 мл, 31.234 ммоль, 2.5М). После перемешивания при -78°С в течение 25 мин смесь обрабатывали раствором тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты бензилового эфира (4.587 г, 20.823 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания при -78°С в течение 15 мин смесь обрабатывали ацетальдегидом (3.5 мл, 62.469 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин реакцию гасили при 0°С хлороводородной кислотой (2М, 50 мл). Водный слой насыщали хлоридом натрия, экстрагировали дихлорметаном (2х). Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и1е 100 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 3:2, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2.212 г, 40%) в виде желтого масла и в виде смеси 1:3 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 287.0 |М+№|, Тг = 2.00 мин.
Соединение 50с: 3-(1-трифторметилэтоксиэтил)тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты бензиловый эфир
Охлажденную (-78°С) суспензию гидрида натрия (502.1 мг, 12.552 ммоль, 60% в минеральном масле) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) медленно обрабатывали раствором 3-(1-гидроксиэтил)тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты бензилового эфира (2.212 г, 8.368 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Светло-желтую суспензию перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а затем обрабатывали раствором ^(5-хлор-2-пиридил)бис(трифторметансульфонимида) (6.572 г, 16.736 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч добавляли еще гидрид натрия (502.1 мг, 12.552 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли еще гидрид натрия (502.1 мг, 12.552 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакцию гасили при -20°С хлороводородной кислотой (2М, 50 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3х). Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в смеси, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ) 397.0 [М+Н], Тг = 2.48 мин.
Соединение 50й: 3-винилтетрагидропиран-3-карбоновой кислоты бензиловый эфир
Раствор 3-(1-трифторметансульфонилоксиэтил)тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты бензилового эфира (8.368 ммоль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (5.0 мл, 33.472 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2.5 ч летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и1е 100 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 4:1, в результате
- 114 027134 чего получали указанное в заголовке соединение (809.5 мг, 39% в двух этапах) в форме бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 1.58-1.80 (т, 3Н), 2.29-2.40 (т, 1Н), 3.42-3.54 (т, 2Н), 3.81 (каж. άί, I = 10.5,4.2 Гц, 1Н), 4.27 (άά, I = 11.4, 1.8 Гц, 1Н), 5.13-5.27 (т, 4Н), 5.77 (άά, I = 17.4, 10.9 Гц, 1Н), 7.31-7.42 (т, 5Н).
Соединение 50е: 3-винилтетрагидропиран-3-карбоновая кислота
Раствор 3-винилтетрагидропиран-3-карбоновой кислоты бензилового эфира (809.5 мг, 3.286 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (25 мл, 2:2:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (413.6 мг, 9.859 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли еще гидроксида лития моногидрат (413.6 мг 9.859 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток охлаждали до 0°С и гасили хлороводородной кислотой (1М). Водный слой насыщали хлоридом натрия, экстрагировали дихлорметаном (^). Объединенные органические вещества фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1Ше 25 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 1:1, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение, которое растворяли в диэтиловом эфире. Органические вещества экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой подкисляли хлороводородной кислотой (2М) до рН ~2, насыщали хлоридом натрия и экстрагировали дихлорметаном (2x), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (377.1 мг, 73%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 1.59-1.90 (т, 3Н), 2.27-2.38 (т, 1Н), 3.39-3.55 (т, 2Н), 3.87 (каж. άί, I = 11.2, 4.0 Гц, 1Н), 4.26 (άά, I = 11.4, 2.0 Гц, 1Н), 5.22-5.32 (т, 2Н), 5.79 (άά, I = 17.8, 10.7 Гц, 1Н).
Соединение 50£: 3-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(З)-1-[(З)-2-((З)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)тетрагидропиран-3-карбоновая кислота
Раствор (З)-1-[(З)-2-((З)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (600 мг, 1.122 ммоль), 3-винилтетрагидропиран-3-карбоновой кислоты (175.3 мг, 1.122 ммоль), три(о-толил)фосфина (68.3 мг, 0.224 ммоль) и триэтиламина (0.47 мл, 3.366 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазировали путем барботирования азота через смесь в течение 5 мин, затем нагревали до 50°С и обрабатывали трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (102.7 мг, 0.112 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение 45 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целитовую набивку, которую споласкивали этилацетатом. Летучие вещества удаляли под вакуумом, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение в форме оранжевой пены, которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ) 610.2 [М+Н], Тг = 1.97 мин.
Соединения 50 и 51
Раствор неочищенной 3-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(З)-1-[(З)-2-((З)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)тетрагидропиран-3-карбоновой
- 115 027134 кислоты (1.122 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляли в течение 4 ч при помощи шприцевого насоса к раствору соединения ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (772.6 мг, 2.244 ммоль), 4диметиламинопиридина (548.2 мг, 4.488 ммоль) в сухом дихлорметане (350 мл), содержащему 4 А молекулярные сита. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем фильтровали и частично удаляли летучие вещества под вакуумом. Органические вещества промывали рН 4 цитратным буфером, насыщенным раствором бикарбоната натрия и фильтровали на сепараторе фаз. Летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и1е 50 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/ацетон от 1:0 до 2:3, в результате чего получали две фракции, которые далее очищали препаративной ВЭЖХ с обращенным фазами, используя для элюирования воду/ацетонитрил от 95:5 до 0:1, в результате чего получали два раздельных отдельных изомера 1 и 2.
Соединение 50 (элюируемое первым).
Диастереомер 1 (50.1 мг, 7.5%) в форме белого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, Γϋ3ΟΏ) δ 1.0 (6, I = 6.4 Гц, 3Н), 1.09 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.47-1.72 (т, 9Н), 1.73-1.88 (т, 2Н), 1.91-2.02 (т, 1Н), 2.11-2.32 (т, 2Н), 2.35-2.45 (т, 1Н), 2.65-2.78 (т, 1Н), 3.46-3.67 (т, 3Н), 3.84-3.94 (т, 1Н), 4.39-4.54 (т, 2Н), 5.035.16 (т, 2Н), 5.34 (6, I = 9.1 Гц, 1Н), 5.81 (ς, I = 7.3 Гц, 1н), 6.23 (6,Л= 16.5 Гц, 1Н), 6.62 (6,Л= 16.5 Гц, 1Н), 7.46 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.66 (66, I = 8.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.75 (з, 1Н), 7.85 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.26 (6, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 592.2 [М+Н], Тг = 2.31 мин.
Соединение 51 (элюируемое вторым).
Диастереомер 2 (28.8 мг, 4.3%) в форме белого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, Γϋ3ΟΏ) δ
I. 06 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.09 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.60 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.65 (6, I = 7.3 Гц, 3Н), 1.68-1.79 (т, 3Н), 1.88-2.00 (т, 2Н), 2.12-2.29 (т, 2Н), 2.55-2.76 (т, 2Н), 3.49-3.67 (т, 3Н), 3.84-3.93 (т, 1Н), 4.29 (66, I =
II. 2, 1.6 Гц, 1Н), 4.39-4.48 (т, 1Н), 5.08 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.28 (6, I = 8.7 Гц, 1Н), 5.82 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 6.20 (6, I = 16.7 Гц, 1Н), 6.62 (6, I = 16.7 Гц, 1Н), 7.46 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.66 (66, I = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.79 (з, 1Н), 7.85 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.25 (6, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 592.1 [М+Н], Тг = 2.27 мин.
Пример 52. Соединение 52
Соединение 52а: (8)-циклобутилгидроксиуксусная кислота
Охлажденный (0°С) раствор циклобутил-Ь-глицина (572.8 мг, 4.435 ммоль) в водном растворе серной кислоты (0.5М, 18 мл) обрабатывали раствором нитрита натрия (1.836 г, 26.610 ммоль) в воде (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 19 ч раствор насыщали хлоридом натрия и экстрагировали тетрагидрофураном (3ж). Органические вещества фильтровали через гидрофобную фритту и удаляли летучие вещества под вакуумом. Твердый остаток далее экстрагировали этилацетатом, фильтровали органические вещества через гидрофобную фритту и удаляли летучие вещества под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (235.9 мг, 41%) в форме оранжевой смолы, которую использовали без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.76-2.23 (т, 6Н), 2.66-2.82 (т, 1Н), 4.18 (6, I = 5.8 Гц, 1Н).
Соединение 52Ь: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-циклобутил-2-гидроксиацетиламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид
Охлажденный (0°С) раствор (8)-2-{(8)-3-[(К_)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]тетрагидропиридазин-1-ил}-1-метил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 53а (1.065 г, 1.994
- 116 027134 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывали раствором хлороводорода (3 мл, 11.964 ммоль, 4М в 1,4диоксане). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли раствор хлороводорода (3 мл, 11.964 ммоль, 4М в 1,4-диоксане). После перемешивания в течение 2 ч летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаточную воду удаляли азеотропированием с толуолом, в результате чего получали (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2ил)этил]амид гидрохлорид в форме белого твердого вещества, которое объединяли с (8)-циклобутилгидроксиуксусной кислотой (235.9 мг, 1.812 ммоль) и сухим дихлорметаном (20 мл). Эту суспензию охлаждали до 0°С и обрабатывали последовательно Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0.95 мл, 5.436 ммоль) и (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфатом (961.7 мг, 2.174 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 17 ч реакцию гасили при 0°С хлороводородной кислотой (2М). Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Основный водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа Го1и!е 50г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/ацетон от 1:0 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (427.5 мг, 39%) в форме оранжевой пены.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.40 (й, 1 = 8.0 Гц, 3Н), 1.59 (й, 1 = 6.4 Гц, 3Н), 1.63-2.10 (т, 10Н), 2.212.32 (т, 1Н), 2.58-2.78 (т, 2Н), 3.41 -3.54 (т, 1Н), 4.01 (каж. ΐ, 1 = 5.8 Гц, 1Н), 4.52 (й, 1 = 13.8 Гц, 1Н), 5.28 (каж. пентет, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 5.41 (каж. пентет, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.00 (й, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 7.40 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.65 (йй, 1 = 8.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.71 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.06 (й, 1 = 7.1 Гц, 1Н), 8.16 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 8.44 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 547.0, 549.0 [М+Н], Тг = 2.39 мин.
Соединение 52с: (Е)-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-циклобутил-2-гидроксиацетиламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3-еновая кислота
Раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-циклобутил-2-гидроксиацетиламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (427.5 мг, 0.782 ммоль), 2,2-диметил-бут-3еновой кислоты (89.3 мг, 0.782 ммоль), три(о-толил)фосфина (47.6 мг, 0.156 ммоль) и триэтиламина (0.33 мл, 2.346 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали путем барботирования азота через смесь в течение 5 мин, затем нагревали до 50°С и обрабатывали трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (71.6 мг, 0.078 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение 1.5 ч добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (71.6 мг, 0.078 ммоль) и три(о-толил)фосфин (47.6 мг, 0.156 ммоль). После перемешивания в течение 40 мин при 100°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целитовую набивку, которую споласкивали этилацетатом. Летучие вещества удаляли под вакуумом, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение в форме оранжевой пены, которую использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ) 580.2 [М+Н], Тг = 2.01 мин.
Раствор неочищенной (Е)-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-циклобутил-2-гидроксиацетиламино) пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3-еновой кислоты (0.782 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляли в течение 4 ч при помощи шприцевого насоса к раствору ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (538.4 мг, 1.564 ммоль), 4-диметиламинопиридина (382.1 мг, 3.128 ммоль) в сухом дихлорметане (280 мл), содержащему 4 А молекулярные сита. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем фильтровали и частично удаляли летучие вещества под вакуумом. Органические веще- 117 027134 ства промывали цитратным буфером с рН 4, насыщенным раствором бикарбоната натрия и фильтровали на сепараторе фаз. Летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа Со1ы1е 50 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/ацетон от 1:0 до 1:1, а затем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования непрерывный градиент вода/ацетонитрил от 95:5 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (48.6 мг, 11%) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 1.43 (δ, 3Н), 1.47-1.75 (т, 12Н), 1.89-2.12 (т, 6Н), 2.24-2.33 (т, 1Н), 2.69 (каж. Дф Д = 12.9,3.1 Гц, 1н), 2.84 (каж. секстет, Д = 8.0 Гц, 1Н), 3.60 (ДД, Д = 11.6, 2.9 Гц, 1Н), 4.384.47 (т, 1Н), 5.10 (ς, Д = 6.7 Гц, 1Н), 5.53 (Д, Д = 8.0 Гц, 1Н), 5.81 (ς, Д = 7.1 Гц, 1Н), 6.38 (Д, Д = 16.3 Гц, 1Н), 6.57 (Д, Д = 16.3 Гц, 1Н), 7.44 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 7.61 (ДД, Д = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.81 -7.87 (т, 2Н), 8.25 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 562.1 [М+Н], Тг = 2.68 мин.
Пример 53. Соединение 53
Соединение 53 а: ((8)-2- {(8)-3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]тетрагидропиридазин-1 ил}-1-метил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Охлажденный (0°С) раствор (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (3.007 г, 6.948 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (60 мл, 5:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (874.4 мг, 20.844 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 40 мин реакцию гасили хлороводородной кислотой (1М, 50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Органические вещества объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаточный трихлорэтанол удаляли азеотропированием с толуолом (3х), в результате чего получали (8)-1-((8)-2-третбутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту в форме белого твердого вещества, которое затем объединяли с (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этиламина гидрохлоридом (1.998 г, 6.948 ммоль) и суспендировали в безводном ацетонитриле (60 мл) и тетрагидрофуране (10 мл). Суспензию охлаждали до 0°С и обрабатывали последовательно Ν,Ν-диизопропилэтиламином (6 мл, 34.740 ммоль) и гексафторфосфатом 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиния 3-оксида (3.699 г, 9.727 ммоль). После медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 16 ч реакцию гасили при 0°С хлороводородной кислотой (1М, 70 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Органические вещества объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и(:е 100 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 1:4, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3.702 г, 99%) в форме белой пены.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.38 (Д, Д = 6.9 Гц, 3Н), 1.43 (δ, 9Н), 1.47-1.55 (т, 2Н), 1.58 (Д, Д = 6.9 Гц, 3Н), 1.60-1.78 (т, 2Н), 2.22-2.31 (т ,1н), 2.65-2.78 (т, 1Н), 3.39-3.52 (т, 1Н), 4.55 (Д, Д = 13.4 Гц, 1Н), 5.18-5.34 (т, 2Н), 5.36-5.45 (т, 1Н), 7.37 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 7.65 (ДД, Д = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.70 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 8.04 (Д, Д = 6.5 Гц, 1Н), 8.14 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 8.36 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 536.1, 537.1 [М+Н], Тг = 2.58 мин.
Соединение 53Ь: (8)-1-[(8)-2-(2-циклопропил-2-гидроксиацетиламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид
- 118 027134
((δ)-2-{(δ)-3-[(Κ)-1 -(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]тетрагидропиридазин-1 -ил} -1 -метил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (1.07 г, 2.00 ммоль) суспендировали в дихлорметане (20 мл) и охлаждали смесь до 0°С при перемешивании, добавляли 4М хлороводород в 1,4-диоксане (11 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 90 мин, а затем упаривали. Остаточную воду удаляли азеотропированием с толуолом, а остаток суспендировали в дихлорметане (20 мл) и добавляли циклопропилгидроксиуксусную кислоту (255 мг, 2.20 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С при перемешивании и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (775 мг, 1.05 мл, 6.00 ммоль), а затем (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (1.06 г, 2.40 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли 1М хлороводородную кислоту, промывали органический слой насыщенным раствором бикарбоната натрия, пропускали через гидрофобную фритту и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент этилацетат/метанол от 1:0 до 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (328 мг)в форме белой пены. Исходные водные экстракты повторно экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (9:1, 2х), сушили органические экстракты над безводным сульфатом, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент этилацетат/метанол от 1:0 до 17:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (378 мг) в форме белой пены. ТЬе Мо Гоашз объединяли (706 мг, 66%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 0.46-0.73 (т, 4Н), 1.04-1.18 (т, 1Н), 1.49-1.59 (т, 6Н), 1.53-1.78 (т, 2Н), 1.95-2.04 (ш, 1Н), 2.25-2.34 (ш, 1Н), 2.64-2.82 (ш, 1Н),3.44-3.55 (ш, 2Н), 3.60-3.84 (ш, 1Н), 4.50-4.60 (ш, 1Н), 5.23-5.33 (ш, 1Н), 5.48-5.55 (ш, 1Н), 7.36-7.41 (ш, 1Н), 7.62-7.73 (ш, 2Н), 8.13-8.19 (ш, 2Н), 8.47-8.51 (ш, 1Н). ЖХМС (т/ζ) [М+Н] 532.0, 534.0 Тг = 2.07 мин. ЖХМС (т/ζ) 532.0, 533.9 [М+Н], Тг = 2.12 мин.
Соединение 53
Раствор (δ)-1-[(δ)-2-(2-циклопропил-2-гидроксиацетиламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид (592 мг, 1.11 ммоль), 5-винил[1,3]диоксан-5карбоновой кислоты (176 мг, 1.11 ммоль), триэтиламина (343 мг, 472 мкл, 3.39 ммоль) и три(отолил)фосфина (67 мг, 0.22 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин, а затем нагревали до 50°С в атмосфере азота при перемешивании. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (101 мг, 0.11 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 20 мин, а затем давали остыть до комнатной температуры. Суспензию фильтровали через целит и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенную 5-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-(2-циклопропил-2-гидроксиацетиламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)[1,3]диоксан5-карбоновую кислоту. К перемешиваемой смеси порошка 4 А молекулярных сит, ангидрида 2-метил-6нитробензойной кислоты (764 мг, 2.22 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (542 мг, 4.44 ммоль) в дихлорметане (375 мл) в течение 5 ч при помощи шприцевого насоса добавляли раствор неочищенной 5((Е)-2-{2-[(К)-1-({(δ)-1-[(δ)-2-(2-циклопропил-2-гидроксиацетиламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты в дихлорметане (20 мл). Колбу, в которой первоначально содержалась неочищенная кислота, промывали дополнительным количеством дихлорметана (5 мл) и добавляли это к реакционной смеси в течение приблизительно 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем фильтровали через целит и упаривали до ~100 мл, промывали последовательно ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, затем фильтровали через гидрофобную
- 119 027134 фритту. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент изогексаны/ацетон от 1:0 до 1:1, а затем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода 1:9 3:2 с 0.1% муравьиной кислоты в качестве модификатора, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (39 мг, 6%) в форме желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОзОЭ) δ 0.52-0.76 (т, 4Н), 1.30-1.40 (т, 1Н),1.49-1.76 (т, 2Н), 1.60 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.64 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.93-2.02 (т, 1Н), 2.21-2.30 (т, 1Н), 2.66-2.77 (т, 1Н), 3.59-3.66 (т, 1Н), 3.85, 3.96 (ΑΒς, ΙΑΒ = 11.4 Гц, 2Н), 4.41 -4.51 (т, 2Н), 4.63-4.70 (т, 1Н), 4.82 (ά, I = 6.2 Гц, 1Н), 4.98 (ά, I = 6.0 Гц, 1Н), 5.04-5.13 (т, 2Н), 5.83-5.91 (т, 1Н), 6.17 (ά, I = 16.7 Гц, 1Н), 6.66 (ά, I = 16.7 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.68 (άά, I = 8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.83 (δ, 1Н), 7.86 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.26 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 592.2 [М+Н], Тг = 2.04 мин.
Пример 54. Соединение 54
Соединение 54а: (28,38)-2-гидрокси-3-метоксимасляная кислота
Готовили раствор метил Ь-аллотреонина (900 мг, 6.75 ммоль) в 1М серной кислоте (10 мл) и охлаждали до 0°С, после чего по каплям в течение 10 мин добавляли раствор нитрита натрия (693 мг, 10 ммоль) в воде (2.25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 ч. Добавляли твердый хлорид аммония до насыщения раствора, который далее экстрагировали диэтиловым эфиром (3x25 мл). Экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом, фильтровали и упаривали, в результате чего получали указанный в названии продукт (193 мг, 21%) в форме бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 1.29 (ά, I = 6.5 Гц, 3Н), 3.48 (δ, 3Н), 3.71 -3.81 (т, 1Н), 4.35 (ά, I = 4.7 Гц, 1Н).
Соединение 54Ь: (8)-1-[(8)-2-((28,38)-2-гидрокси-3-метоксибутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3 -карбоновой кислоты [(К)-1 -(7-бромхинолин-2-ил)этил] амид
Раствор ((8)-2-{(8)-3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]тетрагидропиридазин-1-ил}-1метил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (838 мг, 1.44 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали хлороводородом в 1,4-диоксане (4М, 1.44 мл, 5.76 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Этот раствор упаривали до сухости. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли (28,38)-2-гидрокси-3-метоксимасляную кислоту (193 мг, 1.44 ммоль), а затем Ν,Νдиизопропилэтиламин (1.0 мл, 5.76 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (819 мг, 2.16 ммоль). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем упаривали до сухости. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент ацетон/этилацетат от 1:9 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (243 мг, 31%) в форме белой смолы.
Ή-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 1.14 (ά, I = 6.2 Гц, 3Н), 1.33-1.50 (т, 6Н), 1.58 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 2.202.30 (т, 1Н), 2.66-2.79 (т, 1Н), 3.26-3.63 (т, 3Н), 3.37 (δ, 3Н), 3.90 (ά, I = 11.8 Гц, 1Н), 4.20 (ά, I = 5.1 Гц, 1Н), 4.46-4.56 (т, 1Н), 5.20-5.31 (т, 1Н), 5.36-5.49 (т, 1Н), 7.41 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.61 -7.70 (т, 2Н), 8.15 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.41 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 550.0, 552.0 [М+Н], Тг = 2.05 мин.
Соединение 54с: (Е)-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((28,38)-2-гидрокси-3-метоксибутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3-еновая кислота
- 120 027134
Готовили раствор (δ)-1-[(δ)-2-((2δ,3δ)-2-гидрокси-3-метоксибутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (243 мг, 0.44 ммоль) и 2,2диметилбут-3-еновой кислоты (50 мг, 0.44 ммоль) в 1,4-диоксане и добавляли триэтиламин (183 мкл, 1.32 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 мин, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (40 мг, 0.044 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 1.5 ч. Реакционную смесь фильтровали через Нуйо δπροΓεοΙ, промывая через фильтр этилацетатом. Фильтрат упаривали под вакуумом, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтой смолы. ЖХМС (т/ζ) 584.2 [М+Н], Тг = 1.77 мин.
Готовили раствор ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (389 мг, 1.13 ммоль) в безводном дихлорметане (160 мл) и добавляли 4 А молекулярные сита и 4-(диметиламино)пиридин (275 мг, 2.25 ммоль). В течение 5.5 ч при помощи шприцевого насоса добавляли раствор неочищенной (Е)-4-{2-[(К)-1({(δ)-1-[(δ)-2-((2δ,3δ)-2-гидрокси-3-метоксибутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил} амино)этил]хинолин-7-ил}-2,2-диметил-бут-3-еновой кислоты (приблизительно 0.44 ммоль) в дихлорметане (11 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин при комнатной температуре. Этот раствор фильтровали и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (70 мл). Органические вещества фильтровали через картридж для разделения фаз и упаривали с получением желтой смолы (0.97 г), которую очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент этилацетат/ацетон от 1:0 до 4:1, в результате чего получали бесцветную смолу (133 мг), которую очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования смесь ацетонитрил/вода 9:11, в результате чего получали указанный в заголовке продукт (15.5 мг, 6%) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 1.23 (б, 1 = 6.3 Гц, 3Н), 1.44 (з, 3Н), 1.53 (з, 3Н), 1.58 (б, 1 = 6.9 Гц, 3Н), 1.61 (б, 1 = 7.4 Гц, 3Н), 1.34-1.84 (т, 2Н), 1.91-2.01 (т, 2Н), 2.25-2.36 (т, 1Н), 2.63-2.77 (т, 1Н), 3.43 (з, 3Н), 2.54-3.67 (т, 1Н), 2.73-3.83 (т, 1Н), 4.40-4.50 (т, 1Н), 4.07-5.16 (т, 1Н), 5.56 (б, 1 = 5.6 Гц, 1Н), 5.86 (ς, 1 = 7.1 Гц, 1Н), 6.45, 6.60 (АВц, ,1АВ = 16.1 Гц, 2Н), 7.44 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.84 (б, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 8.25 (б, 1 = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 566.1 [М+Н], Тг = 2.32 мин.
Пример 55. Соединение 55
Соединение 55а: (К)-2-гидроксиметил-2-метил-бут-3-еновой кислоты метиловый эфир и \\ 1 ВВГ3, СН2С!^ и 4
НО 2. МеОН 'ХО'у4,х-ОН
Раствор (К)-2-метоксиметил-2-метил-бут-3-еновой кислоты (600 мг, 4.2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли трибромид бора (1М в дихлорметане, 16.8 мл, 16.8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 90 мин. Осторожно добавляли метанол (20 мл) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали, а остаток очищали
- 121 027134 хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 3:1 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (540 мг, 90%) в форме прозрачного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.35 (з, 3Н), 2.33 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 3.75 (з, 3Н), 3.75-3.80 (т, 1Н), 5.21 (йй, й = 17.4, 0.5 Гц, 1Н), 5.24 (йй, й = 10.7, 0.5 Гц, 1Н), 5.98 (йй, й = 17.4, 10.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 145.1 [М+Н], Тг = 1.16 мин.
Соединение 55Ь: (К)-2-дифторметоксиметил-2-метил-бут-3-еновой кислоты метиловый эфир
р
Раствор (К)-2-гидроксиметил-2-метил-бут-3-еновой кислоты метилового эфира (288 мг, 2.0 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли йодид медиД) (80 мг, 0.4 ммоль), а затем дифторфторсульфонилуксусную кислоту (356 мг, 0.2 мл, 2.0 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 10:1 до 5:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (195 мг, 50%) в форме прозрачного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 1.40 (з, 3Н), 3.75 (з, 3Н), 3.86 (й, й = 9.4 Гц, 1Н), 4.10(й, й = 9.4 Гц, 1Н), 5.24 (й, й = 17.4 Гц, 1Н), 5.24 (йй, й = 10.9 Гц, 1Н), 5.95 (йй, й = 17.4, 10.9 Гц, 1Н), 6.22 (1, й = 74.3 Гц, 1Н).
Соединение 55с: (К)-2-дифторметоксиметил-2-метил-бут-3-еновая кислота
Раствор (К)-2-дифторметоксиметил-2-метил-бут-3-еновой кислоты метилового эфира (159 мг, 0.8 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали при 5°С в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (100 мг, 2.4 ммоль) в воде (1.5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 5°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли воду, подкисляли смесь до рН 2 хлороводородной кислотой (2 М) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (133 мг, 92%) в форме прозрачного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) δ 1.24 (з, 3Н), 3.80 (й, й = 9.4 Гц, 1Н), 4.02 (й, й = 9.4 Гц, 1Н), 5.19 (йй, й = 10.6 Гц, 1Н), 5.20 (й, й = 17.6 Гц, 1Н), 5.91 (йй, й = 17.6, 10.6 Гц, 1Н), 6.68 (1, й = 75.6 Гц, 1Н), 12.5-13.0 (Ьг з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 179.1 [М-Н], Тг = 1.79 мин.
Раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (160 мг, 0.3 ммоль), (К)-2-дифторметоксиметил2-метил-бут-3-еновой кислоты (54 мг, 0.3 ммоль), три(о-толил)фосфина (18 мг, 0.06 ммоль) и триэтиламина (91 мг, 0.125 мл, 0.9 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) перемешивали при 50°С в атмосфере азота. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг, 0.03 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали смесь через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенную (Е)-(К)-2-дифторметоксиметил-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил} амино)этил]хинолин-7-ил} -2-метил-бут-3-еновую кислоту (0.3 ммоль), которую использовали на следующем этапе. ЖХМС (т/ζ) 634.2 [М+Н], Тг = 2.04 мин. Смесь порошка 4 А молекулярных сит (200 мг), 4-диметиламинопиридина (146 мг, 1.2 ммоль) и ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (206 мг, 0.6 ммоль) в дихлорметане (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через шприцевой насос в течение 4 ч добавляли раствор неочищенной (Е)-(К)-2-дифторметоксиметил-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метил- 122 027134 бутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}-2-метил-бут-3еновой кислоты (0.3 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали фильтрат до объема приблизительно 50 мл. Этот раствор промывали ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:2 до 0:1, а затем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования градиент ацетонитрил/вода от 1:4 до 1:0, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (21 мг, 11 %) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЛОЮ) δ 1.01 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.06 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.60 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.61 (з, 3Н), 1.66 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.66-1.70 (т, 2Н), 1.93-1.98 (т, 1Н), 2.13-2.26 (т, 2Н), 2.64-2.73 (т, 1Н), 3.55-3.67 (т, 1Н), 3.94 (ά, I = 9.6 Гц, 1Н), 4.26 (ά, I = 9.6 Гц, 1Н), 4.40-4.45 (т, 1Н), 5.04 (ά,> 12.0 Гц, 1н), 5.08 (щ I = 6.7 Гц, 1Н), 5.23 (ά, I = 9.2 Гц, 1Н), 5.81 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 6.24 (ά, I = 16.5 Гц, 1Н), 6.45 (ΐ, I = 75.4 Гц, 1Н), 6.63 (ά, I = 16.5 Гц, 1Н), 7.46 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.66 (άά, I = 8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.80 (Ьг з, 1Н), 7.86 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.26 (ά, I = 8.5 Гц, 1н). ЖХМС (т/ζ) 616.2 [М+Н], Тг = 2.58 мин.
Пример 56. Соединение 56
Соединение 56а: (К)-2-метил-2-трифторметоксиметил-бут-3-еновая кислота
бис-(Трифторметилсульфонил)имид цинка (750 мг, 1.2 ммоль) и (1-(трифторметил)-1,2бензидоксол-3(1Н)-он (758 мг, 2.4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-2-гидроксиметил2-метил-бут-3-еновой кислоты метилового эфира (288 мг, 2.0 ммоль) в сухом дейтерохлороформе (4 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в укупоренной колбе в течение 5 дней. Полученную суспензию разбавляли дихлорметаном, отделяли надосадочную жидкость и упаривали. К остатку добавляли дихлорметан (5 мл) и очищали надосадочный раствор хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 10:1 до 5:1, в результате чего получали неочищенный (К)-2-метил-2-трифторметоксиметил-бут-3-еновой кислоты метиловый эфир (98 мг) в форме прозрачного масла, которое использовали на следующем этапе.
Раствор неочищенного (К)-2-метил-2-трифторметоксиметил-бут-3-еновой кислоты метилового эфира (98 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали при 5°С в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (63 мг, 1.5 ммоль) в воде (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при 5°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли воду, подкисляли смесь до рН 2 хлороводородной кислотой (2М) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение (95 мг) в форме прозрачного масла, которое использовали на следующем этапе. ЖХМС (т/ζ) 197.1 [М-Н], Тг = 2.16 мин.
Раствор ^)-1-[^)-2-(^)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (212 мг, 0.4 ммоль), неочищенной (К)-2-метил-2трифторметоксиметил-бут-3-еновой кислоты (95 мг), три(о-толил)фосфина (24 мг, 0.08 ммоль) и триэтиламина (121 мг, 0.17 мл, 1.2 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 50°С в атмосфере азота. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (36 мг, 0.04 ммоль) и нагревали реакционную смесь
- 123 027134 с обратным холодильником в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали смесь через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенную (Е)-(К)-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3 -карбинил} амино)этил]хинолин-7-ил} -2-метил-2-трифторметоксиметил-бут-3 -еновую кислоту, которую использовали на следующем этапе. ЖХМС (т/ζ) 652.1 [М+Н], Тг = 2.17 мин.
Смесь порошка 4 А молекулярных сит (200 мг), 4-диметиламинопиридина (195 мг, 1.6 ммоль) и ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (275 мг, 0.8 ммоль) в дихлорметане (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через шприцевой насос в течение 4 ч добавляли раствор неочищенной (Е)-(К)-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3 -карбинил} амино)этил]хинолин-7-ил} -2-метил-2-трифторметоксиметил-бут-3 -еновой кислоты в дихлорметане (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали фильтрат до объема приблизительно 50 мл. Этот раствор промывали ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:2 до 0:1, затем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования градиент ацетонитрил/вода от 1:4 до 1:0, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4.3 мг, 0.3% в 4 этапах) в форме белого твердого вещества.
‘Η-ЯМР (300 МГц, ΟΠ3ΟΏ) δ 1.01 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.07 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.60 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н),
1.63 (δ, 3Н), 1.66 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.66-1.70 (т, 2Н), 1.93-1.97 (т, 1Η), 2.14-2.27 (т, 2Н), 2.64-2.73 (т, 1Н), 3.58-3.67 (т, 1Н), 4.10 (ά, I = 9.1 Гц, 1Н), 4.37-4.42 (т, 1Н), 4.45 (ά, I = 9.1 Гц, 1Н), 5.03 (ά, I = 12.0 Гц, 1Н), 5.09 (ς, I = 6.7 Гц, 1Η), 5.24 (ά, I = 8.9 Гц, 1Η), 5.81 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 6.23 (ά, I = 16.5 Гц, 1Н),
6.64 (ά, I = 16.5 Гц, 1Н), 7.47 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.67 (άά, I = 8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.82 (Ьг δ, 1Н), 7.87 (ά, I = 8.5 Гц, 1Η), 8.26 (ά, I = 8.5 Гц, 1Η). ЖХМС (т/ζ) 634.1 [М+Н], Тг = 2.85 мин.
Пример 57. Соединение 57
Соединение 57а: 6-нитрометил-[1,4]диоксепан-6-ол
К сульфату магния (2.05 г, 17.0 ммоль) в атмосфере азота добавляли нитрометан (4 мл) и энергично перемешивали смесь. Добавляли раствор [1,4]диоксепан-6-она (899 мг, 7.74 ммоль, полученного, как описано в РСТ 1п£ Арр1. 2010139717), в нитрометане (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли раствор 2,8,9-триизопропил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3,3] ундекана (231 мг, 250 мкл, 0.77 ммоль) в нитрометане (2 мл) и нагревали смесь при 40°С в течение 19 ч. Охлажденную реакционную смесь загружали прямо на силикагель и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 1:1 до 1:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (798 мг, 58%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 3.27 (δ, 1Η), 3.77-3.93 (т, 4Η), 3.85 (δ, 4Η), 4.58 (δ, 2Η).
Соединение 57Ь: 6-нитрометилен-[1,4]диоксепан
Перемешиваемую смесь 6-нитрометил-[1,4]диоксепан-6-ола (0.74 г, 4.18 ммоль) и триэтиламина (1.86 г, 2.56 мл, 18.4 ммоль) в дихлорметане (20 мл), в атмосфере азота, охлаждали до -78°С и добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1.43 г, 970 мкл, 12.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь извлекали из охлаждающей ванны и давали ей нагреться до температуры окружающей среды. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 3:1 до 1:1, в результате чего получали указанное в
- 124 027134 заголовке соединение (512 мг, 77%) в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОСУ δ 3.81-3.90 (т, 4Н), 4.36 (ά, .1 = 0.5 Гц, 2Н), 5.04 (ά, .1 = 2.5 Гц, 2Н), 7.02 (!,
I = 2.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 182.1.0 [М+Ыа], Тг = 1.04 мин.
Соединение 57с: 6-нитрометил-6-винил-[1,4]диоксепан
Из смеси толуола (13 мл) и воды (3.25 мл) вытесняли кислород путем барботирования азота через смесь в течение 20 мин. Затем ее добавляли к 6-нитрометилен-[1,4]диоксепану (512 мг, 3.22 ммоль). Добавляли 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафталин (218 мг, 0.35 ммоль) и винилтрифторборат калия (1.73г, 12.9 ммоль) и вытесняли из смеси кислород путем барборирования ее азотом в течение 5 мин. Добавляли бис-С^-циклооктадиен^одияб) тетрафторборат (131 мг, 0.32 ммоль), перемешивали реакционную смесь и нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4.5 ч. Смеси давали остыть и разделяли между диэтиловым эфиром и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали диэтиловым эфиром, а объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/диэтиловый эфир от 3:1 до 13:7, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (155 мг, 26%) в виде бледно-коричневого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОСУ δ 3.77-3.93 (т, 8Н), 4.64 (δ, 2Н), 5.22 (ά, Ί = 17.9 Гц, 1Н), 5.30 (ά, I = 11.2 Гц, 1Н), 5.79 (άά, Ί= 17.8, 11.2 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 210.1 [М+Ыа], Тг = 1.51 мин.
Соединение 57ά: 6-винил-[1,4]диоксепан-6-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору 6-нитрометил-6-винил-[1,4]диоксепана (214 мг, 1.14 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота добавляли уксусную кислоту (684 мг, 652 мкл, 11.4 ммоль) и нитрит натрия (237 мг, 3.43 ммоль). Смесь нагревали при 40°С в течение 23 ч и давали остыть. Смесь подкисляли до рН 1 хлороводородной кислотой (2М) и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром (3х). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали. Остаточный Ν,Ν-диметилформамид удаляли азеотропированием с толуолом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (79 мг, 40%) в виде желтой смолы. Исходный водный слой насыщали хлоридом натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х), объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаточный Ν,Ν-диметилформамид удаляли азеотропированием с толуолом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (22 мг, 11%) в виде желтой смолы. Две эти смолы в итоге объединяли (101 мг, 51 %).
1Н-ЯМР (300 МГц, СОСУ δ 3.76-3.93 (т, 4Н), 3.88 (ά, Ί = 12.5 Гц, 2Н), 4.35 (ά, -I = 12.7 Гц, 2Н), 5.26 (ά, Ί = 17.8 Гц, 1Н), 5.27 (ά, .1 = 10.9 Гц, 1Н), 5.79 (άά, .1 = 17.4, 10.9 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 195.2 |МЖа], Тг = 0.96 мин.
Соединение 57е: 6-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-[1,4]диоксепан-6-карбоновая кислота
Из смеси (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (68 мг, 0.128 ммоль), 6-винил-[1,4]диоксепан-6-карбоновой кислоты (22 мг, 0.128 ммоль), триэтиламина (39 мг, 54 мкл, 0.384 ммоль) и три(отолил)фосфина (8 мг, 0.026 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) вытесняли кислород путем барботирования азо- 125 027134 та через смесь в течение 5 мин, а затем нагревали до 50°С в атмосфере азота при перемешивании. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (12 мг, 0.013 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 40 мин, а затем давали остыть. Суспензию фильтровали и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение, которое использовали прямо на следующей стадии. ЖХМС (т/ζ) 626.2 [М+Н], Тг = 1.67 мин.
Соединение 57
К перемешиваемой смеси порошка 4 А молекулярных сит (~1 г), ангидрида 2-метил-6нитробензойной кислоты (88 мг, 0.256 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (63 мг, 0.512 ммоль) в дихлорметане (38 мл), в атмосфере азота в течение 2.5 ч при помощи шприцевого насоса добавляли раствор неочищенной 6-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-[1,4]диоксепан-6-карбоновой кислоты (0.128 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Колбу, в которой первоначально содержалась неочищенная кислота, промывали дихлорметаном (1 мл) и добавляли к реакционной смеси в течение приблизительно 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали через целит и промывали последовательно ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом, фильтровали и упаривали. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода от 1:9 до 7:3 с 0.1% муравьиной кислоты, в результате чего получали после растирания с диэтиловым эфиром указанное в названии соединение (6.5 мг, 8% в 2 этапах) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 1.04 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.08 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.53-1.73 (т, 2Н), 1.60 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.66 (ά, I = 7.4 Гц, 3Н), 1.90-2.00 (т, 1Н), 2.10-2.28 (т, 2Н), 2.63-2.75 (т, 1Н), 3.57-3.65 (т, 1Н), 3.76-3.91 (т, 5Н), 4.13 (ά, I = 12.5 Гц, 1Н), 4.38 (ά, I = 12.7 Гц, 1Н), 4.38-4.46 (т, 1Н), 4.53 (ά, I = 12.7 Гц, 1Н), 5.07 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.35 (ά, I = 9.2 Гц, 1Н), 5.76-5.86 (т, 1Н), 6.30 (ά, I = 16.5 Гц, 1Н), 6.49 (ά, I = 16.5 Гц, 1Н), 7.46 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.68-7.73 (т, 2Н), 7.85 (ά, I = 8.9 Гц, 1Н), 8.19 (Ьг з, 1Н), 8.25 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 608.2 [М+Н], Тг = 2.12 мин.
Пример 58. Соединение 58
Соединение 58а: (8)-4-изопропил-3-((8)-2-метоксиметил-2-метил-бут-3-еноил)оксазолидин-2-он
К раствору (8)-4-изопропил-3-((Е)-2-метил-бут-А592-еноил)оксазолидин-2-она (полученного в соответствии со способом, описанным в примере 29с, но с использованием противоположного энантиомера оксазолидинона) (4.44 г, 21 ммоль) в безводном толуоле (40 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли по каплям раствор бис-(триметилсилил)амида натрия в толуоле (0.6М, 54 мл, 32 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°С в течение еще 30 мин. Медленно добавляли хлорметилметиловый эфир (3.38 г, 42 ммоль). Продолжали перемешивание при -60°С в течение 30 мин, а затем в течение 1 ч, давая температуре подняться до 0°С. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (230 мл) и оставляли смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х), а объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа Вю1а§е КР-8П 100 г, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат от 1:0 до 9:1, в результате чего получали указанный в названии продукт (2.55 г, 48%) в форме бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.80-1.00 (т, 6Н), 1.50 (з, 3Н), 2.25-2.45 (т, 1Н), 3.35 (з, 3Н), 3.46 (ά, I =
- 126 027134
8.7 Гц, 1Н), 4.16-4.23 (т, 2Н), 4.28 (каж. ί, I = 8.2 Гц, 1Н), 4.45-4.60 (т, 1Н), 5.01 (ά, I = 17.6 Гц, 1Н), 5.12 (ά, I = 10.7 Гц, 1Н), 6.19 (άά, ά = 17.6, 10.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 255.3 [М+Н], Тг = 2.58 мин.
Соединение 58Ъ: (З)-2-метоксиметил-2-метил-бут-3-еновая кислота
К перемешиваемому раствору (З)-4-изопропил-3-((К)-2-метоксиметил-2-метил-бут-3-еноил)оксазолидин-2-она (1.5 г, 5.87 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (15 мл) при 0°С, добавляли перекись водорода (30% раствор, 3 мл, 29.35 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0.59 г, 11.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем обрабатывали насыщенным метабисульфитом натрия и доводили рН раствора до 1, добавляя по каплям хлороводородную кислоту (10М). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2ж), а объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа ВюЩде КР-δίί 50 д, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат от 1:0 до 3:1, в результате чего получали указанный в названии продукт (0.546 г, 65%) в форме бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.36 (з, 3Н), 3.42 (з, 3Н), 3.45 (ά, ά = 8.9 Гц, 1Н), 3.62 (ά, ά = 8.9 Гц, 1Н), 5.20-5.30 (т, 2Н), 6.01 (άά, ά = 17.6, 10.7 Гц, 1Н), 9.80-11.80 (Ьг. з, 1Н).
Соединение 58с: (Е)-(З)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2-метоксиметил-2-метил-бут-3-еновая кислота
В сосуд, содержащий [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (706 мг, 2 ммоль), (З)-2-метоксиметил-2-метил-бут-3-еновую кислоту (290 мг, 2 ммоль), три-(отолил)фосфин (610 мг, 2 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламин (0.85 мл, 4 ммоль), добавляли ацетонитрил (2 мл) и 1,4-диоксан (6 мл). Сосуд продували азотом. В сосуд добавляли палладия(11) ацетат (450 мг, 2 ммоль). Сосуд запечатывали и обрабатывали микроволновым излучением при 130°С в течение 1 ч. Смесь далее обрабатывали насыщенным раствором гидросульфата калия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2ж), а объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа ВюЩде КР-Зй 100 г, используя для элюирования градиент этилацетат/метанол от 1:0 до 41:9, в результате чего получали указанный в названии продукт (0.176 г, 21%) в форме масла янтарного цвета.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.45 (з, 9Н), 1.54 (з, 3Н), 1.57 (ά, ά = 6.5 Гц, 3Н), 3.47 (з, 3Н), 3.62 (ά, ά = 8.7 Гц, 1Н), 3.77 (ά, ά = 8.7 Гц, 1Н), 4.90-5.10 (т, 1Н), 6.60-6.85 (т, 2Н), 7.34 (ά, ά = 8.4 Гц, 1Н), 7.61 (ά, ά =
8.4 Гц, 1Н), 7.75 (ά, ά = 8.4 Гц, 1Н), 8.06-8.17 (т, 2Н).ЖХМС (т/ζ) 415.3 [М+Н], Тг = 2.11 мин.
Соединение 58ά: (З)-1-[(З)-2-((З)-2-{(Е)-(З)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7ил]-2-метоксиметил-2-метил-бут-3-еноилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
К раствору (Е)-(З)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2-метоксиметил-2метил-бут-3-еновой кислоты (176 мг, 0.34 ммоль) в дихлорметане (2 мл), добавляли (З)-1-[(З)-2-((З)-2гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (205 мг, 0.47 ммоль), 4-диметиламинопиридин (116 мг, 0.95 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (123 мг, 0.95 ммоль) и ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (164 мг, 0.47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем обрабаты- 127 027134 вали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном (2х), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа Вю1аде КР-8П 50 г, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат от 9:1 до 0:1, в результате чего получали указанный в названии продукт (0.22 г, 78%) в форме желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС^) δ 0.85-1.10 (т, 6Н), 1.20-1.70 (т, 23Н), 2.05-2.20 (т, 1Н), 2.30-2.45 (т, 1Н), 3.44 (з, 3Н), 3.60-3.95 (т, 4Н), 4.15-4.32 (т, 1Н), 4.68-4.70 (т, 1Н), 4.90-5.05 (т, 2Н), 5.20-5.45 (т, 1Н), 6.10-6.28 (т, 1Н), 6.60-6.85 (т, 2Н), 7.10-7.20 (т, 1Н), 7.28 (й, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.66-7.74 (т, 2Н), 8.00 (й, I = 4.0 Гц, 1Н), 8.05 (й, I = 8.4 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 828.5 [М+Н], Тг = 3.48 мин.
Соединение 58
К раствору (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-(8)-4-[2-((Е)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2метоксиметил-2-метил-бут-3-еноилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (0.22 г, 0.265 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли порошок цинка (190 мг, 2.92 ммоль) и раствор ацетата аммония (153 мг, 1.99 ммоль) в воде (1.5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь фильтровали через слой целита и промывали фильтрат насыщенным гидросульфатом калия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали, а затем упаривали совместно с толуолом в результате чего получали масло янтарного цвета, которое обрабатывали хлороводородом в 1,4-диоксане (4М, 4 мл) После перемешивания в течение 1 ч выпаривали летучие вещества, в результате чего получали сырое твердое вещество, которое растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (66 мг, 0.515 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (59 мг, 0.155 ммоль). Смесь перемешивали в течение
1.5 ч, затем добавляли воду и фильтровали органический слой через фритту сепаратора фаз. Органический фильтрат упаривали, а затем упаривали совместно с толуолом, в результате чего получали масло янтарного цвета. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа Вю1аде КР-8П 10 г, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат от 9:1 до 0:1, затем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования градиент вода/ацетонитрил от 13:7 до:12 в течение 30 мин, в результате чего получали указанное в названии соединение.
Соединение 58 (2.83 мг, 4.8%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОО) δ 1.02 (й, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.08 (й, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.48 (з, 3Н), 1.50-1.80 (т, 7Н), 1.91 -2.03 (т, 1Н), 2.11-2.22 (т, 1Н), 2.24-2.34 (т, 1Н), 2.65-2.78 (т, 1Н), 3.39 (з, 3Н), 3.43 (й, I =
8.5 Гц, 1Н), 3.54-3.67 (т, 1Н), 3.99 (й, I = 8.5 Гц, 1Н), 4.40-4.50 (т, 1Н), 5.02-5.20 (т, 2Н), 5.30 (й, I = 8.9 Гц, 1Н), 5.82 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 6.31 (й, I = 16.5 Гц, 1Н), 6.64 (й, I = 16.5 Гц, 1Н), 7.46 (й, I = 8.5 Гц, 1Н),
7.64 (йй, I = 8.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.79 (з, 1Н), 7.85 (й, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.26 (й, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 580.2 [М+Н], Тг = 2.45 мин.
Пример 59. Соединение 59
Соединение 59а:
- 128 027134
К раствору Ь-ВаппН-й8 (номер СА8: 35045-72-8; С/Ω/Ν Ιδοΐορϋδ Птс.) (1 г, 8 ммоль) в 1М серной кислоте (16 мл, 1М водный раствор), охлажденному до 0°С, добавляли раствор нитрита натрия (1.1 г, 16 ммоль) в воде (8 мл). На протяжении добавления поддерживали температуру ниже 5°С и перемешивали смесь при такой температуре в течение ночи. Затем этот раствор насыщали сульфатом аммония, экстрагировали диэтиловым эфиром (3x25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (0.68 г, 67%) в форме бесцветного масла, которое кристаллизовалось после выстаивания.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1 ).О1 )) δ-нет сигнала. ЖХМС (т/ζ) 125.0 [М-Н], Тг = 0.65 мин.
Соединение 59Ь:
Раствор 1й (866 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали в ванне, содержащей воду и добавляли лед. триметилсилил трифторметансульфонат (667 мг, 3 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере азота и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали до сухости и полученный неочищенный остаток (ЖХМС (т/ζ) 332.2 /334.3 [М+Н], Тг = 2.06 мин) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и охлаждали до 0°С. К этому добавляли 59а (252 мг, 2.2 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.86 мл, 5 ммоль) и (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фомфония гексафторфосфат (1062 мг, 2.4 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 ч. Смесь упаривали до сухости, растворяли остаток в этилацетате (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным №НСО3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, добавляли один объемный эквивалент гексана и фильтровали этот раствор через 5 см слой силикагеля, слой силикагеля промывали 50 мл смеси этилацетат/гексан (1/1). Полученный продукт отмывали этилацетатом (100 мл), концентрировали при пониженном давлении и дистиллировали совместно с дихлорметаном. 59Ь (878 мг, количественный выход) выделяли после сушки в высоком вакууме в течение одного дня.
’Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 5.50-5.42 (т, 1Н), 5.03 (й, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.85 (й, I = 11.9 Гц, 1Н), 4.16-4.10 (т, 1Н), 3.88-3.85 (т, 1Н), 3.75-3.41 (т, 2Н), 2.16-2.07 (т, 1Н), 2.00-1.83 (т, 2Н), 1.81-1.69 (т, 1Н), 1.32 (й, I = 6.8 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 440.1/442.1 [М+Н], Тг = 2.32 мин.
Соединение 59с:
В высушенную в печи, продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (344 мг, 1 ммоль), 4-диметиламинопиридин (128 мг, 1.05 ммоль), Вос-защищенную хинолинкарбоновую кислоту (192 мг, 0.50 ммоль) и безводный дихлорметан (20 мл). В полученный раствор добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.26 мл, 1.50 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли по каплям при помощи шприца соединение 59Ь (331 мг, 0.75 ммоль) в виде раствора в безводном дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (добавляли 20 мл, 10 мл солевого раствора для поддержания разделения). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
- 129 027134
Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах), в результате чего получали 59с (391 мг, 97%) в форме белого твердого овещества после упаривания.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8.28 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 7.87 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.81 (б, I =
8.5 Гц, 1Н), 7.52 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.90-6.71 (т, 2Н), 5.49-5.34 (т, 2Н), 5.50-4.98 (т, 2Н), 4.87-4.79 (т, 2Н), 4.17-4.10 (т, 1Н), 4.90-4.80 (т, 2Н), 2.15-2.06 (т, 1Н), 1.99-1.85 (т, 2Н), 1.82-1.72 (т, 1Н), 1.72-1.62 (т, 1Н), 1.58 (б, I = 5.8 Гц, 3Н), 1.52 (б, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.47 (з, 9Н), 1.32 (бб, I = 13.9, 6.9 Гц, 6Н). ЖХМС (т/ζ) 806.2/808.1 [М+Н], Тг = 2.82 мин.
Соединение 59
К 59с (390 мг, 0.48 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор гидроксида лития (13 мг, 0.53 ммоль) в воде (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 1М хлороводородную кислоту (0.55 мл 1М раствора в воде, 0.55 ммоль) и концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении, а остаток разделяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме в течение одного дня. Остаток обрабатывали 4М хлороводородом в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли полученный раствор в продутую аргоном колбу, содержащую 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (276 мг, 0.73 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (312 мг, 2.42 ммоль) и дихлорметан (200 мл). Реакционную смесь продували аргоном и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах), в результате чего получали 59 (137 мг, 51%) в форме белого твердого вещества после упаривания.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8.27 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.86 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.80 (з, 1Н), 7.64 (бб, I = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.46 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.56 (б, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.38 (б, I = 16.3 Гц, 1Н), 5.82 (ц, I = 7.3 Гц, 1Н), 5.11 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 4.45 (бб, I = 13.0, 3.5 Гц, 1Н), 3.62 (бб, I = 11.8, 2.8 Гц, 1Н), 2.72 (1б, I = 13.0, 3.3 Гц, 1Н), 2.40-2.65 (т, 1Н), 2.02-1.94 (т, 1Н), 1.77-1.68 (т, 2Н), 1.65 (б, I = 7.3 Гц, 3Н), 1.60 (б, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.55 (з, 3Н), 1.44 (з, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 558.4 [М+Н], Тг = 2.41.
Пример 60. Соединение 60
Соединение 60а
К раствору (28,3К)-2-амино-3-метоксибутановой кислоты (номер СА8: 4144-02-9; Агк Рйагш, 1пс.) (1 г, 7.5 ммоль) в 1М серной кислоте (15 мл, 1М водный раствор), охлажденному до 0°С, добавляли раствор нитрита натрия (1.0 г, 15 ммоль) в воде (8 мл). В процессе добавления поддерживали температуру ниже 5°С и перемешивали смесь при такой температуре в течение ночи. Затем этот раствор насыщали сульфатом аммония, экстрагировали диэтиловым эфиром (5х25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая в результате 60а (0.27 г, 67%) в форме бесцветного масла, которое кристаллизовалось после выстаивания.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 4.14 (б, I = 3.6 Гц, 1Н), 3.81 (цб, I = 6.4, 3.6 Гц, 1Н), 3.41 (з, 3Н), 1.25 (б, I = 6.4 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 132.9 [М-Н], Тг = 0.39 мин.
- 130 027134
Соединение 60Ь
Раствор 1Д (517 мг, 1.19 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали в ванне, содержащей воду и лед, добавляли по каплям триметилсилил трифторметансульфонат (398 мг, 1.79) ммоль при 0°С в атмосфере азота и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали до сухости и полученный неочищенный остаток (ЖХМС (т/ζ) 332.2 /334.3 [М+Н], Тг = 2.06 мин) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и охлаждали до 0°С. К этому добавляли 60а (192 мг, 1.43 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.51 мл, 2.98 ммоль) и (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат(633 мг, 1.43 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 ч. Смесь упаривали до сухости, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным ΝαΙ 1СО3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над Мд8О4 добавляли один объемный эквивалент гексана и фильтровали этот раствор через 5 см слой силикагеля, слой силикагеля промывали 50 мл смеси этилацетат/гексан (1/1). Целевой продукт вымывали этилацетатом (100 мл), концентрировали при пониженном давлении и дистиллировали совместно с дихлорметаном. Выделяли 60Ь (537 мг, количественный выход) после сушки в высоком вакууме в течение одного дня.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 5.53 (ς, I = 6.9 Гц, 1Н), 5.10 (Д, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.92 (Д, 1= 12.2 Гц, 1Н), 3.96 (Д, I = 2.6 Гц, 1Н), 3.94 (ДД, I = 7.1, 4.7 Гц, 1Н), 3.86 (ςά, I = 6.4, 2.5 Гц, 1Н), 3.81-3.60 (т, 2Н), 3.42 (δ, 3Н), 2.34-2.14 (т, 1Н), 2.09-1.90 (т, 2Н), 1.87-1.76 (т, 1Н), 1.41 (Д, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.32 (Д, I = 6.4 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 448.1/450.0[М+Н], Тг = 2.11 мин.
Соединение 60с
В высушенную в печи, продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (172 мг, 0.5 ммоль), 4-диметиламинопиридин (64 мг, 0.50 ммоль), замещенную группой Ν-Β(κ(К,Е)-4-(2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)этил)хинолин-7-ил)-2,2 диметилбут-3-еновую кислоту (96 мг, 0.25 ммоль) и безводный дихлорметан (10 мл). В полученный раствор добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.13 мл, 0.75 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. По каплям при помощи шприца добавляли 60Ь (168 мг, 0.38 ммоль) в виде раствора в безводном дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре переносили реакционную смесь в делительную воронку и промывали водой (20 мл, 10 мл солевого раствора добавляли для поддержания разделения). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах), в результате чего получали 60с (149 мг, 73%) в форме белого твердого вещества после упаривания.
Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8.35 (Д, I = 8.6 Гц, 1Н), 8.07-8.01 (т, 1Н), 7.93 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.88 (Д, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.58 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.98-6.77 (т, 2н), 5.48 (ς, I = 6.5, 6.1 Гц, 1Н), 5.20 (Д, I = 4.0 Гц, 1Н), 5.06 (Д, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.88 (Д, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.25-4.15 (т, 1Н), 3.99-3.85 (т, 2Н), 3.80-3.55 (т, 2Н), 3.46 (δ, 3Н), 2.20-2.09 (т, 1Н), 2.07-1.94 (т, 1Н), 1.92-1.80 (т, 1Н), 1.80-1.71 (т, 1н), 1.68-1.64 (т, 6Н), 1.59 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.54 (δ, 9Н), 1.37 (Д, I = 7.0 Гц, 3Н), 1.29 (ά, I = 6.4 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 814.1/816.1 [М+Н], Тг = 2.64 мин.
Соединение 60
- 131 027134
К 60с (139 мг, 0.17 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор гидроксида лития (4.5 мг, 0.19 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 1М хлороводородную кислоту (0.20 мл 1М раствора в воде, 0.20 ммоль) и концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении, а остаток разделяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме в течение одного дня. Остаток обрабатывали 4М хлороводородом в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли полученный раствор в продутую аргоном колбу, содержащую 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (98 мг, 0.26 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (110 мг, 0.86 ммоль) и дихлорметан (100 мл). Реакционную смесь снова продували аргоном и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 60% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах), в результате чего получали 60 (32 мг, 33%) в форме белого твердого вещества после упаривания.
Υ-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 8.24 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.83 (6, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.81 (з, 1Н), 7.61 (66, I = 8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.43 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.54 (6, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.37 (6, I = 16.3 Гц, 1Н), 5.78 (ц, I = 7.2 Гц, 1Н), 5.44 (6, I = 8.2 Гц, 1Н), 5.08 (ц, I = 6.7 Гц, 1Н), 4.41 (66, I = 13.5, 3.4 Гц, 1Н), 3.77-3.63 (т, 1Н), 3.59 (66, I = 11.8, 2.9 Гц, 1Н), 3.41 (з, 3Н), 2.68 (ΐ6, I = 12.9, 3.1 Гц, 1Н), 2.31-2.24 (т, 1Н), 1.99-1.91 (т, 1Н), 1.72-1.64 (т, 2Н), 1.61 (6, I = 7.2 Гц, 3Н), 1.57 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.53 (з, 3Н), 1.42 (з, 3Н), 1.26 (6, I = 6.4 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 566.3 [М+Н], Тг = 2.42 мин.
Пример 61. Соединение 61
Соединение 61а
К 16 (500.3 мг, 1.16 ммоль) добавляли раствор НС1 (1.2 мл, 4М в диоксане, 1М). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом, в результате чего получали свободный дипептид в виде аморфного, бледно-желтого твердого вещества.
К Ь-(+)-молочной кислоте (252.3 мг, 2.80 ммоль) в ДМФ (10 мл, 0.3М) добавляли ТМ8С1 (0.35 мл, 2.77 ммоль), а затем ϊ-Ρ^ΝΗί (1.0 мл, 5.74 ммоль). Через 3 ч добавляли НАТи (1.08 г, 2.84 ммоль). Через 10 мин добавляли свободный дипептид в ДМФ (11.5 мл, 1М). Через 60 мин реакционную смесь концентрировали под вакуумом до 5 мл, разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), а объединенные органические вещества промывали 5% водным ПС1 (5x20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Соединение очищали колоночной хроматографией (0-100% ЕЮАс/гексан), в результате чего получали 61а (346.6 г, 74%) в форме белой пены.
Υ-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.22 (6, I = 8.1 Гц, 1Н), 5.36 (р, I = 6.9 Гц, 1Н), 4.95 (6, 1= 11.9 Гц, 1Н), 4.72 (6, I = 11.9 Гц, 1Н), 4.34 (6, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.23 (ц, I = 6.8 Гц, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.16 (т, 1Н), 2.91 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.94 (т, 1Н), 1.72 (т, 2Н), 1.49 (66, I = 7.1, 3.4 Гц, 2Н), 1.43 (ΐ, I = 7.0 Гц, 3Н), 1.34 (6, I = 6.9 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 477.85 [М+Н].
Соединение 61Ь
- 132 027134
К N-Βос-(К,Е)-4-(2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)этил)хинолин-7-ил)-2,2 диметилбут-3-еновой кислоте (150.9 мг, 0.390 ммоль), 61 а (191.6 мг, 0.468 ммоль) и ОМАР (115.3 мг, 0.936 ммоль) в ДХМ (2.2 мл, 0.1М) при 0°С в атмосфере Аг добавляли ϊ-Ργ2ΝΕϊ (0.16 мл, 0.936 ммоль), а затем ангидрид 2-метил-6нитробензойной кислоты (278.6 мг, 0.780 ммоль). Реакционную смесь нагревали до КТ, а затем через 60 мин разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали насыщенным NН4С1(Β0Д) (15 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Соединение очищали колоночной хроматографией (0-75% ЕЮАс/гексан), в результате чего получали 61Ь (214.8 мг, 71%) в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.11 (ά, I = 7.4 Гц, 1Н), 8.04 (ш, 2Н), 7.72 (ά, I = 8.8 Гц, 1Н), 7.65 (ά, I = 8.4 Гц, 1Н), 6.70 (άά, I = 20.5, 10.7 Гц, 4н), 5.22 (ш, 2Н), 4.94 (άά, I = 11.8, 8.2 Гц, 3Н), 4.71 (ά, I = 11.9 Гц, 2Н), 4.32 (ш, 1Н), 3.68 (ш, 2Н), 2.82 (ш, 3Н), 2.16 (ш, 1Н), 1.89 (ш, 1Н), 1.68 (ш, 2Н), 1.54 (з, 6Н), 1.51 (ά, I = 7.5 Гц, 6Н), 1.47 (з, 9Н), 1.42 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.29 (ш, 3Н). ЖХМС (ш/ζ) 770.17 [М+Н].
Соединение 61
К 61Ь (214.8 мг, 0.279 ммоль) в ТГФ (2.8 мл, 0.1М) при 0°С добавляли 0.3М ЫаОНфо^ (0.93 мл, 0.249 ммоль). Через 40 мин реакцию гасили с использованием 1М НС1(вод) (0.29 мл) до ~рН 4. Смесь далее разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (3x5 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали желтую пену (190.1 мг). Неочищенный материал растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли раствор НС1 (3 мл, 4М в диоксане). Через 18 ч суспензию концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества (175.3 мг). Неочищенный материал в ДМФ (5 мл) разбавляли дихлорметаном (750 мл, 0.0003М) и добавляли ϊ-Ργ2ΝΕϊ (0.30 мл, 1.62 ммоль), а затем НАТИ (151.9 мг, 0.400 ммоль). Через 20 мин смесь промывали 5%-ным Ь1С1(вод) (2x500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали оранжевый остаток. Примеси растирали с ДХМАВМЕ, в результате чего получали 61 (68.0 мг, 47%) в виде желтого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.98 (з, 1Н), 8.25 (з, 1Н), 8.11 (з, 1Н), 7.74 (ά, I = 7.0 Гц, 2Н), 7.45 (з, 2Н), 6.69 (ά, I = 15.4 Гц, 2Н), 6.43 (ά, I = 16.1 Гц, 1Н), 5.80 (ш, 1Н), 5.41 (ш, 1Н), 4.57 (ά, I = 8.9 Гц, 2Н), 4.15 (з, 1Н), 3.77 (ш, 1Н), 3.66 (ш, 4Н), 3.55 (ш, 2Н), 3.08 (ш, 2Н), 2.58 (ш, 1Н), 1.97 (ά, I = 14.1 Гц, 1н), 1.56 (ш, 6Н), 1.44 (ш, 6Н). ЖХМС (т/ζ) 522.23 [М+Н]. К: = 4.75 мин.
Пример 62. Соединение 62
Соединение 62а
К Ь-(-)-яблочной кислоте (10 г, 74.6 моль) и моногидрату р-толуолсульфоновой кислоты (172.5 мг, 7.46 ммоль) добавляли 2,2-диметоксипропан (75 мл, 1М). Через 18 ч добавляли воду (50 мл) и ΝαΙ 1СО3 (72.3 мг) и экстрагировали смесь дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические вещества су- 133 027134 шили над М§8О4 и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Материал очищали путем кристаллизации со смесью ЕрО/гексан, в результате чего получали 62а (11.2 г, 88%) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.72 (άά, ά = 6.6, 3.9 Гц, 1Н), 3.00 (άά, ά = 17.3,3.9 Гц, 1Н), 2.86 (άά, ά = 17.3, 6.6 Гц, 1Н), 1.63 (з, 3Н), 1.57 (з, 3Н).
Соединение 62Ь
1) оксалил-С1, ДМФ, ДХМ, 0°С до КТ, 60 мин
он 2) Р0/Ва5О4, Н2> толуол'120 с'3 4 о о
К 62а (385.9 г, 2.21 ммоль) в ДХМ (22 мл, 0.1М) при 0°С добавляли оксалилхлорид (0.23 мл, 2.66 ммоль), а затем каплю ДМФ. Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 60 мин. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, в результате чего получали бледно-желтые иглы. Неочищенный материал растворяли в толуоле (22 мл, 0.1М) и добавляли Ρά/ΒаδО4 (111.9 мг). Смесь продували азотом и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь далее охлаждали до КТ, фильтровали через целит, споласкивали ЕίОΑс и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 62Ь (160 мг, 47%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9.78 (з, 1Н), 4.79 (άά, ά = 7.0, 3.5 Гц, 1Н), 3.09 (άά, ά = 18.3, 3.5 Гц, 1Н),
2.92 (άά, ά = 18.3, 7.0 Гц, 1Н), 1.63 (з, 3Н), 1.58 (з, 3Н).
Соединение 62с
К 62Ь (1 г, 5.55 ммоль) в ДХМ (11 мл, 0.5 М) при -15°С добавляли ^ΑδТ (0.88 мл, 6.66 ммоль) и давали реакционной смеси медленно нагреться до КТ. Через 14 ч реакцию медленно гасили холодным насыщенным КаНСО3(Вод) (10 мл), фазы разделяли и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (2х15 мл). Объединенные органические вещества сушили над М§8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 62с (956.2 мг, 92%) в виде желто-оранжевого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6.01 (ίάά, ά = 56.1, 5.4, 4.1 Гц, 1Н), 4.53 (άάά, ά = 8.4, 4.0, 0.8 Гц, 1Н), 2.52 - 2.36 (ш, 1Н), 2.32 - 2.15 (ш, 1Н), 1.65 - 1.60 (ш, 3Н), 1.56 - 1.53 (ш, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ 117.10 - 119.71 (ш).
Соединение 62ά
К 62с (956.2 мг, 5.31 ммоль) в ТГФ (5 мл, 1М) добавляли 1М НС1(вод) (5 мл, 1 М). Через 18 ч реакционную смесь насыщали хлоридом натрия (№С1) и экстрагировали с использованием ЕДО (2х20 мл) и ТГФ (15 мл). Объединенные органические вещества сушили над М§8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 62ά (654.8 мг, 88%) в форме прозрачного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6.06 (ίάά, ά = 56.4, 5.5, 4.2 Гц, 1Н), 4.48 - 4.39 (ш, 1Н), 2.51 - 2.33 (ш, 1Н), 2.33 - 2.12 (ш, 1Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -117.40 -120.28 (ш).
Соединение 62е
К 1ά (2.75 г, 6.37 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли раствор НС1 (6.5 мл, 25.5 ммоль, 4М в диоксане). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом, в результате чего получали свободный дипептид в виде аморфного, бледно-желтого твердого вещества.
К 62ά (654.8 мг, 4.67 ммоль) в ДМФ (16 мл, 0.3М) добавляли ТМ8С1 (0.59 мл, 4.67 ммоль), а затем 1Ρτ^ΝΡί (2.0 мл, 11.7 ммоль). Через 2 ч добавляли свободный дипептид в ДМФ (6 мл, 1М), а затем ί-Ρτ^ΝΡί (4.0 мл, 23.4 ммоль) и НΑТυ (2.66 г, 7.01 ммоль). Через 45 минреакционную смесь концентрировали под вакуумом до 5 мл, разбавляли насыщенным Νοί 1СО3,вод) (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические вещества промывали 5%-ным Ь1С1(вод) (4х50 мл) и солевым раствором
- 134 027134 (100 мл), сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали под вакуумом. Соединение очищали колоночной хроматографией (50-100% ЕЮАс/гексан), в результате чего получали 62е (1.24 г, 59%) в форме коричневатой пены.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6.06 (ш, 1Н), 5.36 (р, й = 7.2 Гц, 1Н), 4.95 (й, й = 12.0 Гц, 1Н), 4.72 (й, й = 11.8 Гц, 1Н), 4.32 (т, 2Н), 3.85 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 2.94 (т, 1Н), 2.39 (т, 1Н), 2.16 (т, 2Н), 1.94 (т, 1Н), 1.74 (т, 2Н), 1.34 (й, й = 6.9 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) δ -117.56 (й1, й = 56.4, 16.5 Гц). ЖХМС (т/ζ) 456.03 [М+Н].
К Ν-Вос (К,Е)-4-(2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)этил)хинолин-7-ил)-2,2 диметилбут-3-еновой кислоте (98.7 мг, 0.220 ммоль), 62е (115.3 мг, 0.264 ммоль) и ΩΜΑΓ (66.1 мг, 0.528 ммоль) в ДХМ (2.2 мл, 0.1М) в атмосфере Аг добавляли ί-Γ^ΝΕΐ (0.10 мл, 0.528 ммоль), а затем ангидрид 2-метил-6нитробензойной кислоты (115.9 мг, 0.330 ммоль). Через 60 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали насыщенным ХН4С1(вод) (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (15 мл), сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали под вакуумом. Соединение очищали колоночной хроматографией (20-100% ЕЮАс/гексан), в результате чего получали 62Г (159.0 мг, 89%) в виде бледно-желтой пены.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.02 (й, й = 15.5 Гц, 1Н), 7.78 - 7.60 (ш, 3Н), 7.18 (з, 1Н), 6.71 (т, 2Н),
5.93 (11, й = 55.9, 4.4 Гц, 1Н), 5.37 (йй, й = 7.5, 4.3 Гц, 1Н), 5.23 (т, 1Н), 4.91 (й, й = 11.9 Гц, 1Н), 4.69 (й, й = 11.9 Гц, 1Н), 4.25 (й, й = 9.7 Гц, 1Н), 3.76 (й, й = 11.0 Гц, 1Н), 3.64 (т, 1Н), 2.84 (т, 1Н), 2.48 (т, 1Н), 2.15 (т, 2Н), 1.88 (йй, й = 3.8, 2.8 Гц, 2Н), 1.67 (йц, й = 12.4, 6.4 Гц, 6Н), 1.55 (й, й = 7.0 Гц, 9Н), 1.44 (з, 12Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) δ -115.88 (ййй, й = 55.4, 33.0, 17.6 Гц). ЖХМС (т/ζ) 822.19 [М+Н].
Соединение 62
К 62Г (158.0 мг, 0.194 ммоль) в ТГФ (2.0 мл, 0.1М) при 0°С добавляли 0.3М ΝαΟ^^ (0.65 мл, 0.194 ммоль). Через 20 мин реакцию гасили 1М НС1(вод) (0.2 мл) до ~рН 4. Смесь далее разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (3 х5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали желтый остаток (153.9 мг). Неочищенный материал растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли раствор НС1 (1 мл, 4Μ в диоксане). Через 2 ч суспензию концентрировали под вакуумом, в результате чего получали желтое твердое вещество (202.5 мг). Неочищенный материал в ДМФ (2 мл, 0.1М) разбавляли дихлорметаном (650 мл, 0.0003М) и добавляли ^-Ρ^2NΕΐ (0.17 мл, 0.982 ммоль), а затем НАТи (89.9 мг, 0.232 ммоль). Через 30 мин смесь промывали 5%-ным ЫС1 (2х300 мл), насыщенным ΝαΉΤΟ3 (300 мл) и солевым раствором (300 мл), сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ (0ешш1, 30-90% ΜеСN/Н2Ο), в результате чего получали 62 (39.2 мг, 36%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9.02 (з, 1Н), 8.09 (й, й = 18.2 Гц, 2Н), 7.76 (з, 1Н), 7.45 (з, 1Н), 6.70 (й, 1=16.0 Гц, 2Н), 6.43 (й, й = 7.9 Гц, 1Н), 6.30 (й, й = 15.8 Гц, 1Н), 5.99 (й, й = 55.2 Гц, 1Н), 5.74 (з, 1Н), 5.48 (з, 1Н), 5.23 (з, 1Н), 5.11 (з, 1Н), 4.92 (з, 1Н), 4.56 (й, й = 12.9 Гц, 1Н), 3.55 (ш, 2Н), 2.58 (1, й = 11.7 Гц, 2Н), 2.40 (ш, 4Н), 1.67 (ш, 6Н), 1.58 (ш, 5Н), 1.49 (ш, 9Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СОС13) δ -117.00 (йй1, й = 61.8, 56.0, 14.9 Гц). ЖХМС (ш/ζ) 690.33 [М+Н]. Тг = 5.178 мин.
Пример 63. Соединение 63
- 135 027134
Соединение 63а
К (8)-2-амино-2-циклопунтилуксусной кислоте (1 г, 6.98 ммоль) в 1М Η28Ο4 (14 мл, 0.5М) при 0°С медленно добавляли 2М NаNΟ2(ΒοД) (11.5 мл, 10.5 ммоль) и нагревали реакционную смесь до КТ. Через 48 ч снова охлаждали реакционную смесь до 0°С, добавляли еще 2М \а\О2 (10 мл, 9.11 ммоль) и нагревали реакционную смесь до КТ. Через 3 дня экстрагировали реакционную смесь этилацетатом (3x50 мл), сушили над \а28О.1 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 63а (925 мг, 83%) в форме белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): δ 3.79 (ά, I = 5.9 Гц, 1Н), 2.18-2.04 (т, 1Н), 1.63 - 1.33 (т, 8Н).
К 1ά (4 г, 9.24 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли раствор ИС1 (34 мл, 0.25М, 4М в диоксане). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом, в результате чего получали свободный дипептид (3.69 г) в виде аморфного, бледно-желтого твердого вещества. К 63а (501.5 мг, 3.48 ммоль), дипептиду (1.28 г, 3.48 ммоль), и ί-Ρΐ'2\Ηΐ (0.61 мл, 3.48 ммоль) в ДХМ (35 мл, 0.05М) при 0°С добавляли (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (1.25 г, 4.17 ммоль) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Через 24 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 10% лимонной кислотой (2x100 мл), насыщенным \а11СО2 (2x100 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над \а28О.1 и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматоргафической колонке, оборудованной испарительным детектором светорассеяния (0-100% ЕЮАс/гексан) давала 63Ь (458.3 мг, 20%) в виде золотисто-оранжевого масла.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ 6.95 (δ, 1Н), 5.35 (р, I = 6.8 Гц, 1Н), 4.94 (ά, I = 12.0 Гц, 1Н), 4.69 (ά, I = 12.0 Гц, 1Η), 4.30 (ά, I = 10.2 Гц, 1Η), 4.07 (ά, I = 4.7 Гц, 1Н), 3.69 (ά, I = 7.0 Гц, 1Η), 2.92 (т, 1Н), 2.20 (т, 1Н), 1.91 (т, 1Н), 1.72 (т, 3Н), 1.55 (т, 8Н), 1.32 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 458.20 [М+Н].
Соединение 63с
К 39а (636 мг, 1.81 ммоль) и 48£ (286 мг, 1.81 ммоль) в диоксане (14.5 мл, 0.125М) добавляли ацетат палладия(11) (61.5 мг, 0.272 ммоль), трис-(2-метилфенил)фосфин (168 мг, 0.543 ммоль), триэтиламин (0.71 мл, 5.43 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 100°С в течение 60 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, споласкивали этилацетатом и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал суспендировали в Н12О (15 мл) и экстрагировали насыщенным \а11СО2(|,1и:1 (9x30 мл). Объединенные водные фазы подкисляли до ~рН 4 при помощи 1М ИС1(вод), экстрагировали этилацетатом (3x500 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (457 мг, 59%) в виде желтой пены.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.16 (т, 2Н), 7.78 (δ, 1Н), 7.68 (δ, 1Н), 7.42 (δ, 1Н), 6.90 (ά, I = 16.6 Гц, 1Η), 6.38 (т, 2Н), 5.01 (ά, I = 5.7 Гц, 2Н), 4.85 (ά, I = 6.1 Гц, 1Н), 4.58 (т, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 1.58 (δ, 3Η), 1.43 (δ, 9Η). ЖХМС (т/ζ) 429.00 [М+Н].
Соединение 63ά
- 136 027134
К защищенной группой Ν-Вос 1,3-диоксанкарбоновой кислоте 63с (149.7 мг, 0.35 ммоль), соединению 63Ь (189.3 мг, 0.42 ммоль) и ЭМАР (104.5 мг, 0.84 ммоль) в ДХМ (3.5 мл, 0.1М) в атмосфере Аг добавляли ίΆ^ΝΕΐ (0.15 мл, 0.84 ммоль), а затем ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (181.6 мг, 0.525 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали водой (3 х 10 мл), сушили над МдδΟ4 и концентрировали под вакуумом, получая желтую пену, которую очищали колоночной хроматографией (0-100% ЕЮАс/гексан), в результате чего получали 63б (192.0 мг, 51%) в виде беловатой пены.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.04 (з, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 7.71 (з, 1Н), 7.54 (з, 1Н), 7.29 (б, I = 7.4 Гц, 2Н), 6.74 (б, I = 16.7 Гц, 1Н), 6.17 (б, I = 16.2 Гц, 2Н), 5.35 (б, I = 4.3 Гц, 1Н), 5.32 (б,1 = 7.1 Гц, 1Н), 5.16 (б, I = 5.9 Гц, 1Н), 4.97 (б, I = 6.1 Гц, 1Н), 4.92 (б, I = 12.0 Гц, 1Н), 4.75 (б, I = 5.9 Гц, 1Н), 4.68 (т, 3Н), 4.31 (б, I = 12.6 Гц, 1Н), 3.73 (т, 5Н), 2.85 (т, 2Н), 2.13 (т, 1Н), 1.76 (т, 4Н), 1.58 (т, 12Н), 1.45 (з, 9н), 1.27 (б, I = 6.9 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 868.15 [М+Н].
Соединение 63
К 63с (192.0 мг, 0.219 ммоль) в ТГФ (2.2 мл, 0.1М) при 0°С добавляли 0.3М NаΟН(ΒΟД) (0.55 мл, 0.56 ммоль). Реакционную смесь каждый час проверяли посредством ЖХМС, добавляя по 0.3М №ОН(|,од). Через 3 ч определяли, что реакция завершилась, и гасили с использованием 1М НС1(вод) (0.34 мл) до ~рН 4. Смесь далее разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (3х5 мл), сушили над МдδΟ4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали желтую пену (171.4 мг). Неочищенный материал растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли раствор НС1 (3 мл, 4М в диоксане). Через 60 мин суспензию концентрировали под вакуумом, в результате чего получали желтое твердое вещество (193.1 мг). Неочищенный материал в ДМФ (1 мл) разбавляли дихлорметаном (100 мл) и добавляли ίΆ^ΝΕΐ (0.22 мл, 1.23 ммоль), а затем НАТИ (113.8 мг, 0.295 ммоль). Через 30 мин смесь промывали 5%-ным ЫС1 (3х100 мл), насыщенным №НСО3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над МдδΟ4 и концентрировали под вакуумом, результате чего получали оранжевый остаток. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией (25-100% ЕЮАс/гексан), в результате чего получали 63 (46.0 мг, 26%) в виде беловатого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.04 (б, I = 5.7 Гц, 1Н), 8.16 - 8.03 (т, 4Н), 7.72 (б, I = 8.4 Гц, 2Н), 7.48 (б, I = 8.3 Гц, 2Н), 7.24 (з, 1Н), 6.76 (б, I = 16.4 Гц, 2Н), 6.48 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.14 (б, I = 16.5 Гц, 1Н), 5.90-5.79 (т, 1Н), 5.15 (т, 2Н), 5.00 (б, I = 5.8 Гц, 1Н), 4.81 (б, I = 6.0 Гц, 1Н), 4.57 (т, 4Н), 3.91 (бб, I = 44.8, 11.5 Гц, 3Н), 3.56 (т, 2Н), 2.57 (т, 2Н), 2.43 (т, 2Н), 1.62 (т, 8Н). ЖХМС (т/ζ) 620.48 [М+Н]. Κΐ = 2.60 мин.
Пример 64. Соединение 64
Соединение 64а
- 137 027134
θ γ2 Ν8ΝΟ2ί Η2δΟ4, Η2Ο,
0°С ДО КТ, 3 дня
К 2-амино-2-циклобутилуксусной кислоте (1 г, 6.04 ммоль) в 1М Н28О4(вод) (12 мл, 0.5М) при 0°С медленно добавляли 2М NаNΟ2(ΒΟД) (15 мл, 30.19 ммоль) и давали реакционной смеси медленно нагреться до КТ. Через 3 дня 1Н-ЯМР-анализ показал отсутствие исходного материала и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические вещества сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 64а (495.0 г, 44%) в форме желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ДМСО): δ 3.78 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 2.62 (т, 1Н), 1.94 (т, 4Н).
Соединение 64Ь
К Ν-Вос-защищенной хинолинил-1,3-диоксан карбоновой кислоте 63с (105.3 мг, 0.245 ммоль) и трипептиду (полученного с использованием 64а из способа, описанного для 1е) (129.9 мг, 0.294 ммоль) и ОМАР (73.5 мг, 0.588 ммоль) в ДХМ (3 мл, 0.1М) в атмосфере азота добавляли ГРг^ЫЕ! (0.10 мл, 0.588 ммоль), а затем ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (127.0 мг, 0.268 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали водой (3x5 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом с получением коричневой пены, которую очищали колоночной хроматографией (0-100% ЕЮАс/гексан), в результате чего получали 64Ь (201.3 мг, 85%) в виде беловатой пены.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.06 (з, 1Н), 7.98 (з, 1Н), 7.73 (з, 1Н), 7.54 (з, 1Н), 7.31 (з, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 6.18 (т, 1Н), 5.32 (т, 2Н), 5.17 (άά, 1 = 17.5, 5.9 Гц, 1Н), 4.90 (т, 2Н), 4.74 (т, 4Н), 4.38 (т, 1Н),3.79 (т, 5Н), 3.00 (т, 1Н), 2.86 (ά, 1 = 10.3 Гц, 1Н), 2.14 (т, 2Н), 1.88 (т, 8Н), 1.62 (т, 4Н), 1.53 (з, 3Н), 1.46 (з, 9Н). ЖХМС (т/ζ) 856.16 [М+Н].
К 64Ь (201.3 мг, 0.235 ммоль) в ТГФ (2.5 мл, 0.1М) при 0°С добавляли 0.3М \аО11,|:од., (0.58 мл, 0.177 ммоль). Реакционную смесь каждый час проверяли посредством ЖХМС, добавляя по 0.3М ^ОН^од). Через 90 мин определяли, что реакция завершилась, и гасили при помощи 1М НС1(вод) (0.26 мл) до ~рН 4. Смесь далее разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (3x5 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали белую пену. Неочищенный материал растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли раствор НС1 (3 мл, 4М в диоксане). Через 60 мин суспензию концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Неочищенный материал в ДМФ (0.5 мл) разбавляли дихлорметаном (100 мл) и добавляли оРг^Е! (0.22 мл, 1.26 ммоль), а затем НАТи (119.6 мг, 0.302 ммоль). Через 30 мин смесь промывали 5%-ным ЫС1(вод) (3x100 мл), насыщенным \а11СО3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ (8упегд1 Ро1аг-КР, 40-55% МеСЖН2О), в результате чего получали 64 (3.5 мг, 2%) в виде беловатого остатка.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.48 (з, 1Н), 8.60 (з, 1Н), 8.52 (з, 1Н), 7.96 (з, 2Н), 7.66 (ά, 1 = 8.6 Гц, 1Н), 6.85 (ά, 1 = 16.7 Гц, 1Н), 6.35 (ά, 1 = 16.6 Гц, 1Н), 6.20 (ά, 1 = 8.6 Гц, 1Н),5.53 (т, 1Н), 5.30 (т, 1Н),
4.94 (άά, 1 = 7.2, 3.2 Гц, 2Н), 4.87 (ά, 1 = 5.9 Гц, 1Н), 4.48 (т, 1 = 9.8 Гц, 3Н), 4.06 (ά, 1 = 11.2 Гц, 1Н), 3.94 (ά, 1 = 11.1 Гц, 1Н), 3.76 (т, 2Н), 2.68 (т, 1Н), 2.54 (т, 1Н), 1.92 (т, 13Н), 1.64 (т, 6Н). ЖХМС (т/ζ) 606.46 [М+Н]. Тг = 3.57 мин. (5 мкм колонка Оет1т 5и С18 110 А, 50x4.60 мм, 10 мин, 2 мл/мин, 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор - 0.1% ТФУК).
Пример 65. Соединение 65
- 138 027134
Соединение 65а
К Ь-изолейцину (2 г, 15.2 ммоль) в 1М Н28О4(вод) (30 мл, 0.5М) при 0°С медленно добавляли 2М \а\О2(вод) (11.5 мл, 22.9 ммоль) и давали реакционной смеси медленно нагреться до КТ. Через 7 дней реакционную смесь насыщали (ХН4)28О4, экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), сушили над Ха28О2 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 65а (1.25 г, 57%) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО): δ 3.77 (ά, Ί = 4.9 Гц, 1Н), 1.66 (т, 1Н), 1.40 (т, 1Н), 1.15(1Н), 0.84 (άά,
Д = 15.0, 7.2 Гц, 6Н).
К 1ά (5.88 г, 13.6 ммоль) добавляли раствор НС1 (13.6 мл, 1М, 4М в диоксане). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом, в результате чего получали свободный дипептид в виде аморфного, бледно-желтого твердого вещества. К 65а (492.4 мг, 3.78 ммоль), дипептиду (1.39 г, 3.78 ммоль) и ϊ-Ργ2ΝΈϊ (0.66 мл, 3.787 ммоль) в ДХМ (40 мл, 0.1М) при 0°С добавляли (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (1.38 г, 4.54 ммоль) и медленно нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 10% лимонной кислотой (200 мл), насыщенным ХаНСО3 (200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над \а28О2. и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматоргафической колонке, оборудованной испарительным детектором светорассеяния, (0-100% ЕЮАс/гексан) давала 65Ь (856.8 мг, 51%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, СВОД: δ 7.18 (δ, 1Н), 5.39 (т, 1Н), 4.95 (ά, Д = 11.9 Гц, 1Н), 4.71 (ά, Д = 11.9 Гц, 1Н),4.34(т, 1Н), 4.00 (ά, Д = 3.4 Гц, 1Н), 3.70 (т, 1н), 2.93 (т, 1н), 2.18 (т, 1Н), 1.89 (т, 1Н), 1.73 (ΐ, Д = 9.7 Гц, 2Н), 1.42 (т, 1Н), 1.34 (ά, Д = 6.9 Гц, 3Н), 1.24 (ΐ, Д = 8.7, 5.6 Гц, 3Н), 1.19 (т, 1Н), 1.00 (ά, Д = 6.9 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 46.00 [М+Н].
К Ν-Вос-защищенной хинолинил-1,3-диоксан карбоновой кислоте 63с (74.9 мг, 0.175 ммоль), 65Ь (96.2 мг, 0.175 ммоль) и ΌΜΑΡ (52.7 мг, 0.420 ммоль) в ДХМ (1.8 мл, 0.1М) в атмосфере Аг добавляли ΐΡγ2ΝΈϊ (0.07 мл, 0.420 ммоль), а затем ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (93.1 мг, 0.263 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали водой (3x5 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 65с в виде желтой пены (185.8 мг, 99%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СВОД: δ 8.22 (δ, 1Н), 8.06 (ά, Ί = 8.4 Гц, 1Н), 7.98 (δ, 1Н), 7.73 (ά, Ί = 8.4 Гц, 1Н), 7.31 (ά, Ί = 8.4 Гц, 1Н), 6.75 (ά, Ί = 16.7 Гц, 1Н), 6.55 (δ, 2Н), 6.18 (ά, Ί = 16.2 Гц, 1Н), 5.34 (т, 2Н), 4.98 (т,
- 139 027134
2Н), 4.73 (т, 4Н), 4.33 (ά, 1 = 14.7 Гц, 1Н), 3.85 (άά, 1 = 27.7, 11.0 Гц, 2Н), 2.18 (άΐ, 1 = 15.3, 8.4 Гц, 1Н),
1.53 (ά, 1 = 6.6 Гц, 3Н), 1.47 (з, 9Н), 1.33 (ά, 1 = 6.8 Гц, 2Н), 1.29 (ά, 1 = 6.8 Гц, 3Н), 0.98 (ά, 1 = 6.8 Гц, 3н),
0.92 (ΐ, 1 = 7.6 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 856.51 [М+Н].
К 65с (150 мг, 0.175 ммоль) в ТГФ (1.8 мл, 0.1М) при 0°С добавляли 0.3М \а(01д,од„ (0.44 мл, 0.131 ммоль). Реакционную смесь проверяли посредством ЖХМС каждые 30 мин, с добавлениями 0.3М №ОН(вод). Через 2 ч определяли завершение реакции и гасили при помощи 1М НС1(вод)) (0.40 мл) до рН ~4. Смесь далее разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (3x5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над МдδΟ4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали желтую пену (116.8 мг). Неочищенный материал растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли раствор НС1 (3 мл, 4М в диоксане). Через 60 мин суспензию концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества. Неочищенный материал в ДМФ (1 мл) разбавляли дихлорметаном (100 мл) и добавляли ΐРуХЕд (0.22 мл, 1.26 ммоль), а затем НАТи (305.2 мг, 0.803 ммоль). Через 30 мин смесь промывали 5%ным ЫС1(вод) (3x100 мл), насыщенным \а11СО3д,од„ (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над МдδΟ4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали оранжевый остаток. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией (20-100% МеСЖН2О). Остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл) и промывали 5%-ным ЫС1 (10x10 мл), в результате чего получали 65 (24.2 мг, 13%) в виде беловатого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.09 (з, 1Н), 8.11 (з, 1Н), 7.75 (з, 1Н), 7.52 (з, 1Н),7.3 (з, 1Н), 6.73 (ά, I = 16.5 Гц, 2Н), 6.33 (ά, I = 8.6 Гц, 1Н), 6.14 (ά, I = 16.2 Гц, 1Н), 5.85 (з, 1Н), 5.11 (з, 2Н), 5.02 (ά, I = 5.9 Гц, 1Н), 4.80 (ά, I = 6.2 Гц, 1Н), 4.65 (ά, I = 11.3 Гц, 1Н), 4.56 (ά, I = 11.6 Гц, 2Н), 3.95 (ά, I = 11.5 Гц, 1Н), 3.83 (ά, I = 11.3 Гц, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 2.56 (т, 1Н), 1.96 (т, 1Н), 1.61 (т, 10Н), 1.26 (ΐ, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.01 (ά, 1=5.8 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 608.47 [М+Н]. Тг = 3.67 мин.
Пример 66. Соединение 66
К 1ά (4 г, 9.24 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли раствор НС1 (34 мл, 0.25М, 4М в диоксане). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом, в результате чего получали свободный дипептид (3.69 г) в виде аморфного, бледно-желтого твердого вещества. К αгидроксициклопропилуксусной кислоте (полученной из АгкРйагт, 1пс.), (493.5 мг, 4.09 ммоль), дипептиду (1000 мг, 2.72 ммоль) и пРуХТд (0.48 мл, 2.72 ммоль) в ДХМ (45 мл, 0.05 М) при 0°С добавляли (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (981.1 мг, 3.27 ммоль) и медленно нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Через 24 часа реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 10% лимонной кислотой (5x50 мл), насыщенным \а11СО3д:од:, (2x50 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над №^О4 и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматоргафической колонке, оборудованной испарительным детектором светорассеяния (0-100% ЕЮАс/гексан) давала 66а (425.8 мг, 36%) в форме белой пены.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.14 (т, 1Н), 5.37 (т, 1Н), 4.95 (ά, I = 12.0 Гц, 1Н), 4.72 (άά, I = 12.0,2.8
- 140 027134
Гц, 1Н), 4.33 (ш, 1Н), 3.86 (ш, 1Н), 3.70 (ш, 1Н), 3.48 (άά, 1 = 12.0, 8.2 Гц, 1Н), 2.93 (ш, 1Н), 2.86 (ά, 1 =
10.3 Гц, 1Н), 2.19 (ш, 1Н), 1.94 (ш, 1Н), 1.73 (ш, 2Н), 1.35 (ш, 3Н), 1.09 (ш, 1Н), 0.67 (ш, 1Н), 0.54 (ш, 3Н).
ЖХМС (ш/ζ) 430.12 [М+Н].
К указанному Ν-Вос-хинолинилкарбоксилату 74с (242.1 мг, 0.451 ммоль), 66а (238.4 мг, 0.451 ммоль) и ОМАР (132.3 мг, 1.08 ммоль) в ДХМ (4.6 мл, 0.1М) в атмосфере Аг добавляли ί-Ρι^ΝΉ! (0.19 мл, 1.08 ммоль), а затем ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (235.6 мг, 0.676 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали водой (3 х 10 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом с получением желтой пены, которую очищали колоночной хроматографией (0-100% Е!ОАс/гексан), в результате чего получали 66Ь (313.7 мг, 66%) в виде бледносолотистого масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.05 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.97 (δ, 1Н), 7.70 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 7.27 (δ, 1Н), 7.08 (ш, 1Н), 6.76 (ά, 1 = 16.6 Гц, 1Н), 6.43 (ά, 1 = 16.3 Гц, 1Н),6.19 (ш, 1Н), 5.25 (ш, 1 = 15.1 Гц, 1Н), 4.92 (ш, 2Н), 4.81 (άά, 1 = 14.1, 6.4 Гц, 1Н), 4.70 (άά, 1 = 12.7, 10.3 Гц, 1Н), 4.29 (ш, 1Н), 3.66 (ш, 3Н), 2.49 (ш, 1Н), 2.09 (ш, 2н), 1.80 (ш, 2Н), 1.68 (ш, 4Н), 1.52(ά, 1 = 6.2 Гц, 3Н), 1.47 (δ, 9Н), 1.29 (ш, 3Н), 1.12 (δ, 1Н), 0.57 (ш, 4Н). ЖХМС (ш/ζ) 968.24 [М+Н].
К 66Ь (313.7 мг, 0.324 ммоль) в ТГФ (3.2 мл, 0.1М) при 0°С добавляли 0.3М ХаОН (0.81 мл, 0.243 ммоль). Реакционную смесь проверяли посредством ЖХМС каждые 30 мин, с добавлениями 0.3М ХаОН. Через 60 мин определили, что реакция завершилась, и гасили ее 1М НС1 (0.36 мл) до рН ~4. Смесь далее разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (3х5 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали бледно-желтую пену (283.7 мг). Неочищенный материал растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли раствор НС1 (3 мл, 4М в диоксане). Через 60 мин суспензию концентрировали под вакуумом с получением бледно-желтого твердого вещества (275.5 мг). Неочищенный материал в ДМФ (1.5 мл) разбавляли дихлорметаном (100 мл) и добавляли 1^1^^! (0.30 мл, 1.69 ммоль), а затем НАТИ (157.2 мг, 0.405 ммоль). Через 30 мин смесь промывали 5%-ным и Ь1С1(вод) (3х 100 мл), насыщенным ХаΗСО3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ (8упегд1 Ро1аг-КР, 35% МеСХ/Η2О) и лиофилизировали, в результате чего получали 66 (3.4 мг, 1%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.54 (δ, 1Н), 8.10 (δ, 1Н), 7.73 (ά, 1 = 7.3 Гц, 2Н), 7.43 (δ, 1Н), 6.72 (άά, 1=19.3,8.7 Гц, 1Н), 6.48 (άά, 1 = 24.9, 16.4 Гц, 1Н), 5.89 (ш, 1Н), 5.17 (!, 1 = 6.2 Гц, 1Н), 4.72 (ш, 1Н), 4.57 (ш, 1Н), 3.70 (ш, 2Н), 3.52 (ш, 2Н), 2.54 (ш, 6Н), 2.02 (ш, 3Н), 1.62 (ш, 10Н), 1.30 (ш, 3Н), 0.88 (ш, 1н),0.60 (ш, 4Н). ЖХМС (ш/ζ) 604.60 [М+Н]. Тг = 2.23 мин. (5 мкм колонка 0етт1 5и С18 110 А, 50х4.60 мм, 5 мин, 2 мл/мин, 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор - 0.1% ТФУК).
Пример 67. Соединение 67
- 141 027134
Соединение 67а
К (8)-2-амино-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусной кислоте (полученной из ΑδΐаТесЬ, Шс.), (1.01 г, 6.35 ммоль) в 1М Н28О4(вод) (12.5 мл, 0.5М) при 0°С медленно добавляли 2М ЖУО2(вод) (9.5 мл, 19.0 ммоль) и давали реакционной смеси медленно нагреться до КТ. Через 24 ч результаты ’Н-ЯМР показали отсутствие исходного материала и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические вещества сушили над Να28Ο4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 67а (868.8 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО): δ 3.84 (т, 2Н), 3.76 (й, I = 5.1 Гц, 1Н), 3.24 (т, 2Н), 1.81 (т, 1Н), 1.39 (т, 4Н).
Соединение 67Ь он
ВОР. /-Рг-,ΝΕΙ. Дхм
0°С ДО КТ, 18 ч
К 1й (5 г, 11.6 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли раствор НС1 (45 мл, 0.25М, 4М в диоксане). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом, в результате чего получали свободный дипептид (4.71 г) в виде аморфного, бледно-желтого твердого вещества.
К 67а (300.9 мг, 1.87 ммоль), дипептиду (447.9 мг, 1.25 ммоль) и 1-Рг2\Н1 (0.27 мл, 1.56 ммоль) в ДХМ (16 мл, 0.1М) при 0°С добавляли (бензотриазол-1-(бензилокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (827.9 мг, 1.87 ммоль) и медленно нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 10% лимонной кислотой (3x100 мл), насыщ. УаНСО3(вод) (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над \а28О.1 и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматоргафической колонке, оборудованной испарительным детектором светорассеяния (0-100% ЕЮАс/гексан) давала 67Ь (171.3 мг, 23%) в виде беловатой пленки.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.15 (й, I = 7.9 Гц, 1Н), 5.38 (р, I = 6.8 Гц, 1Н), 4.95 (й, I = 11.9 Гц, 1Н), 4.71 (й, I = 11.9 Гц, 1Н), 4.31 (й, I = 14.2 Гц, 1Н), 3.99 (т, 3Н), 3.94 (й, I = 3.8 Гц, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.39 (т, 2Н), 2.94 (т, 1Н), 2.19 (т, 1Н), 1.98 (т, 2Н), 1.75 (йй, I = 19.3, 10.0 Гц, 2Н), 1.64 (ййй, I = 24.9, 12.7, 4.6 Гц, 2Н), 1.55 (ΐ, I = 8.4 Гц, 2Н), 1.39 (т, 1Н), 1.33 (й, I = 6.8 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 474.26 [М+Н].
Соединение 67с
К (К,Е)-4-(2-(1-(трет-бутоксикарбониламино)этил)хинолин-7-ил)-2,2 диметилбут-3-еновой кислоте (136.9 мг, 0.361 ммоль), 67Ь (171.3 мг, 0.361 ммоль) и ОМАР (106.1 мг, 866 ммоль) в ДХМ (3.5 мл, 0.1М) в атмосфере Аг добавляли 1-Рг2\1л (0.15 мл, 866 ммоль), а затем ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (189.2 мг, 0.541 ммоль). Через 2.5 ч добавляли еще ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (50.8). Через еще один час реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали водой (3x5 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 67с в виде беловатой пены (324.4 мг, 90%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.22 (й, I = 5.9 Гц, 2Н), 8.05 (й, I = 8.3 Гц, 1Н), 8.02 (δ, 1Н), 7.71 (δ, 1Н), 7.66 (й, I = 8.8 Гц, 1Н), 7.28 (δ, 1Н), 7.12 (δ, 1Н), 6.70 (й, I = 14.1 Гц, 1Н), 6.52 (й, I = 6.4 Гц, 2Н), 6.22 (δ, 1Н), 5.14 (й, I = 3.7 Гц, 1Н), 4.94 (т, 2Н), 4.70 (й, I = 12.1 Гц, 1Н), 3.96 (δ, 2Н), 3.73 (т,1Н), 3.37 (ΐ,> 12.1 Гц, 2Н), 2.29 (т, 1Н), 2.19 (т, 1Н), 1.89 (т, 1Н), 1.57 (й, I = 6.1 Гц, 6Н), 1.52 (т, 6Н), 1.48 (т, 15Н), 1.28 (й, I = 6.7 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 840.67 [М+Н].
Соединение 67
- 142 027134
К 67с (273.5 мг, 0.325 ммоль) в ТГФ (3.4 мл, 0.1М) при 0°С добавляли 0.3М вод. №ОН (8.2 мл, 0.244 ммоль). Реакционную смесь каждый час проверяли посредством ЖХМС, с добавлениями 0.3М вод. №О1 Н Через 2 ч было определено, что реакция завершилась, и ее гасили 1М вод. НС1 (0.77 мл) до рН ~4. Смесь далее разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (3x5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над М§ЗО4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали желтую пену (251.0 мг). Неочищенный материал растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли НС1 (3 мл, 4М в диоксане). Через 60 мин суспензию концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества (266.8 мг). Неочищенный материал в ДМФ (1 мл) разбавляли дихлорметаном (100 мл) и добавляли еРеМ-Д (0.28 мл, 1.63 ммоль), а затем НАТИ (148.9 г, 0.325 ммоль). Через 30 мин смесь промывали 5% вод. МС1 (3x100 мл), насыщенным NаΗСΟз(ΒΟД) (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над М§ЗО4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали оранжевый остаток. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией (25-100% ЕЮАс/гексан), в результате чего получали 67 (38.4 мг, 18%) в форме бледно-желтого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 9.07 (з, 1Н), 8.13 (ά, I = 7.1 Гц, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 7.74 (ά, I = 8.1 Гц, 1Н), 7.47 (ά, I = 7.4 Гц, 1Н), 7.28 (з, 1Н), 6.65 (ά, I = 16.0 Гц, 1Н), 6.43-6.26 (т, 1Н), 5.79 (т, 1Н), 5.36 (т, 1н), 5.23 (т, 1Н), 5.11 (т, 1Н), 4.99 (ά, I = 7.6 Гц, 1Н), 4.54 (άά, I = 13.5, 2.5 Гц, 1Н), 3.96 (ά, I = 11.1 Гц, 2н), 3.84 (άά, I = 33.2, 14.1 Гц, 1Н), 3.64 (ά, I = 11.9 Гц, 1Н), 3.51 (ί, I = 11.5 Гц, 1Н), 3.33 (т, 3Н), 2.57 (ίά, I = 13.1, 2.5 Гц, 1Н), 2.43 (ά, I = 14.1 Гц, 1Н), 2.33 (т, 1Н), 2.21 (т, 1Н), 1.96 (ά, 1= 12.9 Гц, 1Н), 1.70 (т, 4Н), 1.63 (з, 6Н), 1.60 (т, 6Н), 1.53 (з, 3Н), 1.48 (з, 2Н), 1.44 (з, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 592.37 [М+Н]. Тг = 2.45 мин.
Пример 68. Соединение 68
Соединение 68а
К 2-амино-3-фторбутановой кислоте (полученной в ПиогосНет, Μά.), (509.4 мг, 4.13 ммоль) в 1М Н2ЗО4(вод) (8.5 мл, 0.5М) при 0°С медленно добавляли 2М NаNΟ2(ΒΟД) (6.0 мл, 12.4 ммоль) и давали реакционной смеси медленно нагреться до комнатной температуры. Через 24 ч 1Н-ЯМР показал следовые количества исходного материала и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические вещества сушили над Ж2ЗО4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 68а (437.2 г, 87%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ά,-ДДОСО): δ 5.07 - 4.65 (т, 1Н), 4.07 (άάά, I = 33.7, 23.1,3.1 Гц, 1Н), 1.28 (άάά, I = 24.7, 18.4, 6.4 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО): δ -180.63 (άςά, I = 48.5, 24.3, 14.9 Гц), -186.54 (άάς, I = 48.3, 31.5, 24.1 Гц).
Соединение 68Ъ
К 1ά (5 г, 11.6 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли раствор НС1 (45 мл, 0.25М, 4М в диоксане). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом, в результате чего получали свободный дипептид (4.71 г) в форме аморфного бледно-желтого твердого вещества. К 68а (225.3 мг, 1.84 ммоль), дипептиду (671.2 мг, 1.84 ммоль) и 1-Р1'2МД (0.32 мл, 1.84 ммоль) в ДХМ (20 мл,
- 143 027134
0.1М) при 0°С добавляли (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (1.2130 г, 2.76 ммоль) и медленно нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 10% лимонной кислотой (3x100 мл), насыщенным ХаНСО3(вод) (100 мл) и солевым раствором (100 мл) сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом. Очистка на хроматоргафической колонке, оборудованной испарительным детектором светорассеяния (0-100% ЕЮАс/гексан), давала 68Ь (318.9 мг, 32%) в форме белой пены.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 5.39 (т, 1Н), 5.07 (т 1Н), 4.95 (й, 1 = 11.9 Гц, 1Н), 4.70 (йй, 1= 11.9,4.2 Гц, 1Н), 4.31 (т, 1Н), 4.10 (ййй, 1 = 13.9, 10.0, 5.5 Гц, 1Н), 3.70 (й, 1 = 6.4 Гц, 1Н), 2.91 (т, 1Н),2.87(й, 1=10.3 Гц, 1Н), 2.20 (т,1Н), 1.91 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н), 1.36 (т, 8Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13): δ -181.98 -182.68 (т), -186.38 - -187.09 (т), -187.09 - -187.99 (т). ЖХМС (т/ζ) 437.82 [М+Н].
К указанному Ν-Вос-хинолинилкарбоксилату (211.3 мг, 0.538 ммоль), 68Ь (235.0 мг, 0.538 ммоль) и ОМАР (156.9 мг, 1.29 ммоль) в ДХМ (5.4 мл, 0.1М) в атмосфере Аг добавляли ί-Γι^ΝΕΐ (0.23 мл, 1.29 ммоль), а затем ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (279.5 мг, 0.807 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл), промывали водой (3x5 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали 68с в виде бледно-желтой пены (455.7 мг, 90%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.10 (й, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.68 (й, 1 = 21.0 Гц, 2Н), 7.27 (з, 1Н), 6.74 (й, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 6.21 (т, 1н), 5.27 (й, 1 = 15.8 Гц, 2Н), 5.12 (т, 1Н), 4.93 (й, 1 = 12.0 Гц, 1Н), 4.70 (йй, 1 = 11.9, 2.9 Гц, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 2.86 (й, 1 = 10.2 Гц, 1Н), 2.65 (й, 1 = 9.3 Гц, 1н), 2.16 (т, 1Н), 1.89 (М, 1Н), 1.63 (з, 2н), 1.61 (й, 1 = 3.7 Гц, 3Н), 1.54 (й, 1 = 10.1 Гц, 9Н), 1.47 (з, 10Н), 1.29 (т, 8Н).
Соединение 68
К 68с (455.7 мг, 0.567 ммоль) в ТГФ (5.4 мл, 0.1М) при 0°С добавляли 0.3М вод. ХаОН (1.3 мл, 0.426 ммоль). Реакционную смесь каждый час проверяли посредством ЖХМС, добавляя 0.3М вод. \аО11. Через 3 ч было определено, что реакция завершена, и ее и гасили 1М водным раствором НС1 (0.75 мл) до рН ~4. Смесь далее разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали водой (3x5 мл) и солевым раствором (2x5 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, в результате чего получали бледно-желтую пену (388.7 мг). Неочищенный материал растворяли в диоксане (1.5 мл) и добавляли раствор НС1 (3 мл, 4М в диоксане). Через 60 мин суспензию концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества (464.1 мг). Неочищенный материал в ДМФ (1.5 мл) разбавляли дихлорметаном (100 мл) и добавляли 1-Рг2\Р1 (0.51 мл, 2.90 ммоль), а затем НАТИ (265.6 мг, 0.695 ммоль). Через 30 мин смесь промывали 5% П1С1(вод) (3x100 мл), насыщенным NаНСО3(ΒΟД) (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом,в результате чего получали оранжевый остаток. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ (8упегд1 Ро1аг-КР, 50% МеСN/Н2О) и лиофилизировали, в результате чего получали 68 (25.3 мг, 7%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9.01 (й, 1 = 9.8 Гц, 1Н), 8.22 (з, 1Н), 8.10 (з, 1Н), 7.74 (й, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 7.46 (й, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 6.70 (т, 2Н), 6.48 (й, 1 = 15.7 Гц, 1Н), 5.86 (т, 1Н), 5.37 (т, 1Н), 5.18 (т, 1Н), 4.55 (й, 1 = 11.9 Гц, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 3.27 (т, 1Н), 2.52 (т, 1Н), 1.95 (т, 1н), 1.68 (й, 1 = 22.6 Гц, 6Н), 1.59 (з, 61Н), 1.55 (з, 2Н), 1.48 (з, 6Н), 1.43 - 1.21 (т, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -184.47 - -185.27 (т), -187.78 - -188.41 (т). ЖХМС (т/ζ) 554.42 [М+Н]. Тг = 2.49.
Пример 69. Соединение 69
- 144 027134
Соединение 69а
Используя в качестве исходного материала 18е (192 мг, 0.50 ммоль), осуществляли защиту амина группой N-Βос и последующий гидролиз амина в смеси №ОН/ТГФ/вода, что давало после подкисления 1Н раствором НС1 и концентрирования неочищенного остатка промежуточную карбоновую кислоту с количественным выходом. Полученный материал непосредственно использовали для получения амида, для чего ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (344 мг, 1 ммоль), 4-диметиламинопиридин (128 мг, 1.05 ммоль) и N-Βос-защищенную изохинолинуиловую кислоту перемешивали в безводном дихлорметане (20 мл). В полученный раствор добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.26 мл, 1.50 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. В соответствии с процедурой, описанной для примера 58, добавляли 1е (331 мг, 0.75 ммоль) по каплям в безводном дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (20 мл, 10 мл солевого раствора добавляли для поддержания разделения). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах), в результате чего получали 69а (391 мг, 97%) в форме белого твердого вещества после упаривания. ЖХМС (т/ζ) 798.1 [М+Н], Тг = 2.82 мин (5 мкм колонка Оет1ш 5и С18 110 А, 50x4.60 мм, 3.5 мин, 2 мл/мин, 5-100% ацетонитрил/вода, 0.1% градиент модификатора уксусной кислоты).
Соединение 69
К 69а (390 мг, 0.48 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор гидроксида лития (13 мг, 0.53 ммоль) в воде (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 1М хлороводородную кислоту (0.55 мл 1М раствора в воде, 0.55 ммоль) и концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении, а остаток разделяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме в течение одного дня. Остаток обрабатывали 4М хлороводородом в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли полученный раствор в продутую аргоном колбу, содержащую 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (276 мг, 0.73 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (312 мг, 2.42 ммоль) и дихлорметан (200 мл). Реакционную смесь снова продували аргоном и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой (100 мл) и
- 145 027134 солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах), в результате чего получали 69 (4 мг, 3%) в форме белого твердого вещества после упаривания.
Υ-ЯМР (400 МГц, Οϋ3ΟΝ):δ 9.12 (з, 1Н), 7.93 (6, I = 6.4 Гц, 1Н), 7.60, (з, 1Н), 7.43 (з,1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.03 (6, I = 12 Гц, 1Н), 6.83 (6, I = 12, 1Н), 5.65 (6, I = 3 Гц, 1Н), 4.96 (т, 2Н), 4.30 (6, I = 9.3 Гц, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 2.91 (Ьт, 1Н), 2.32 (т, 1Н), 1.94- 1.75 (см, 3Н), 1.64 (з, 3Н), 1.62-1.48 (т, 4Н), 1.46-1.35 (т, 2Н), 1.01 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 0.91 (6, I = 6.7 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 550.4 [М+Н], Тг = 1.81 мин.
Пример 70. Соединение 70
Соединение 70а
К раствору 3,3-диметилбутановой кислоты (1 г, 7.5 ммоль) в 1М серной кислоте (15 мл, 1М водный раствор), охлажденному до 0°С, добавляли раствор нитрита натрия (1.0 г, 15 ммоль) в воде (8 мл). В процессе добавления поддерживали температуру ниже 5°С и перемешивали смесь при такой температуре в течение ночи. Затем этот раствор насыщали сульфатом аммония, экстрагировали диэтиловым эфиром (5x25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (0.27 г, 67%) в форме бесцветного масла, которое кристаллизовалось после выстаивания.
Υ-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 3.41 (з, 1Н), 1.25 (з, 9Н). ЖХМС (т/ζ) 133.2 [М+Н], Тг = 0.39 мин. (5 мкм колонка Оетт1 5и С18 110 А, 50x4.60 мм, 3.5 мин, 2 мл/мин, 5-100% ацетонитрил/вода, 0.1% градиент модификатора уксусной кислоты).
Соединение 70Ь
Раствор 16 (517 мг, 1.19 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали в ванне, содержащей воду и лед. Добавляли по каплям триметилсилил трифторметансульфонатат (398 мг, 1.79 ммоль) при 0°С в атмосфере азота, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали до сухости и полученный неочищенный остаток (ЖХМС (т/ζ) 332.2 /334.3 [М+Н], Тг = 2.06 мин) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и охлаждали до 0°С. К этому добавляли 70а (192 мг, 1.43 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.51 мл, 2.98 ммоль) и (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат(633 мг, 1.43 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 ч. Смесь упаривали до сухости, а остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным ΝαΙ 1СО3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, добавляли один объемный эквивалент гексана и фильтровали этот раствор через 5 см слой силикагеля, слой силикагеля промывали 50 мл смеси этилацетат/гексан (1/1). Целевой продукт вымывали этилацетатом (100 мл), концентрировали при пониженном давлении и дистиллировали совместно с дихлорметаном. Соединение 70Ь (537 мг, количественный выход) выделяли после сушки в высоком вакууме в течение одного дня.
Υ-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 5.52 (ς, I = 6.9 Гц, 1Н), 5.11 (6, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.91 (6, 1= 12.2 Гц, 1Н), 3.94 (6, I = 2.6 Гц, 1Н), 3.84 (66, I = 7.1, 4.7 Гц, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 3.80-3.58 (т, 2Н), 3.41 (з, 3Н), 2.332.13 (т, 1Н), 2.09-1.92 (т, 2Н), 1.86-1.75 (т, 1Н), 1.42 (6, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.32 (з, 9Н). ЖХМС (т/ζ)
- 146 027134
446.0[М+Н], Тг = 2.11 мин. Соединение 70с
В высушенную в печи, продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойную кислоту (172 мг, 0.5 ммоль), 4-диметиламинопиридин (64 мг, 0.50 ммоль), указанный Ν-Восхинолинилкарбоксилат (96 мг, 0.25 ммоль) и безводный дихлорметан (10 мл). В полученный раствор добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.13 мл, 0.75 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. По каплям при помощи шприца добавляли 70Ь (168 мг, 0.38 ммоль) в виде раствора в безводном дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (20 мл, 10 мл солевого раствора добавляли для поддержания разделения). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах), в результате чего получали 70с (149 мг, 73%) в форме белого твердого вещества после упаривания.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ 8.35 (ά, I = 8.6 Гц, 1Н), 8.07-8.01 (ш, 1Н), 7.93 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.88 (ά, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.58 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.98-6.77 (ш, 2Н), 5.48 (ς, I = 6.5, 6.1 Гц, 1Н), 5.20 (ά, I = 4.0 Гц, 1Н), 5.06 (ά, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.88 (ά, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.25-4.15 (ш, 1Н), 3.99-3.85 (ш, 2Н), 3.80-3.55 (ш, 2Н), 3.46 (з, 3Н), 2.20-2.09 (ш, 1Н), 2.07-1.94 (ш, 1Н), 1.92-1.80 (ш, 1Н), 1.80-1.71 (ш, 1Н), 1.68-1.64 (ш, 6Н), 1.59 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.54 (з, 9Н), 1.37 (ά, I = 7.0 Гц, 3Н), 1.29 (ά, I = 6.4 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 812.3 [М+Н], Тг = 2.64 мин. (5 мкм колонка Оетт1 5и С18 110 А, 50x4.60 мм, 3.5 мин, 2 мл/мин, 5-100% ацетонитрил/вода, 0.1% градиент модификатора уксусной кислоты).
Соединение 70
К 70с (139 мг, 0.17 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор гидроксида лития (4.5 мг, 0.19 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 1М хлороводородную кислоту (0.20 мл 1М раствора в воде, 0.20 ммоль) и концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении, а остаток разделяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме в течение одного дня. Остаток обрабатывали 4М хлороводородом в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли полученный раствор в продутую аргоном колбу, содержащую 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (98 мг, 0.26 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (110 мг, 0.86 ммоль) и дихлорметан (100 мл). Реакционную смесь снова продували аргоном и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством ВЭЖХ, в результате чего получали соединение 70 (20 мг, 21%) в форме белого твердого вещества после лиофилизации.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9.05 (з, 1Н), 8.05 (Ьз, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 7.24 (з, 1Н), 7.61 (άά, I = 8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.43 (ά, I = 8.5 Гц, 1н), 6.62 (ά, I = 12.3 Гц, 1Н), 6.33 (ά, I = 12.3 Гц, 1Н), 6.14 (ш, 1Н), 5.86 (Ьз, 1Н), 5.08 (ш, 1Н), 4.53 (з, 1Н), 4.12 (ά, I = 6.1 Гц, 1Н), 3.57-3.49 (ш, 2Н), 2.02-1.92 (Ьт, 2Н), 1.68 (т, 1Н), 1.72-1.45 (см, 8Н), 1.07 (з, 9Н), 0.91 (ш, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 564.3 [М+Н], Тг = 2.42 мин.
Пример 71. Соединение 71
- 147 027134
Следуя последовательности синтеза, описанной в примере 70, готовили указанную Ν-Восзащищенную хинолиниловую секокислоту с 5% выходом, используя в качестве исходного материала 1 г коммерчески доступного 4,4,4-трифтор-БЬ-валина, полученного из Аро11о 8с1епййс, 1пс.
К этому соединению (139 мг, 0.17 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор гидроксида лития (4.5 мг, 0.19 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 1М хлороводородную кислоту (0.20 мл 1М раствора в воде, 0.20 ммоль) и концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении, а остаток разделяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме в течение одного дня. Остаток обрабатывали 4М хлороводородом в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли полученный раствор в продутую аргоном колбу, содержащую 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (98 мг, 0.26 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (110 мг, 0.86 ммоль) и дихлорметан (100 мл). Реакционную смесь снова продували аргоном и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством ВЭЖХ на колонке С18 со смесью ацетонитрил/вода в качестве элюента, в результате чего получали 71 в форме последнего из трех элюируемых измеров (7 мг, 8%) в форме белого твердого вещества после упаривания.
*Н-ЯМР (400 МГц, СБ3С^: δ 7.86 (з, 1Н), 7.72 (з, 1Н), 7.61 (б, I = 5.8 Гц, 1Н), 7.43 (б, I = 5.8 Гц, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 6.50 (б, I = 12.2 Гц, 1Н), 6.34 (б, I = 12.2 Гц, 1Н), 5.60 (т, 2Н), 5.08 (т, 1Н), 4.38 (т, 1Н), 4.18 (б, I = 9.1 Гц, 1Н), 3.52 (т, 1Н), 2.91 (т, 1Н), 2.59 (т, 1Н), 1.94-1.48 (см, 10Н), 1.42 (з, 3Н), 1.38 (см, 5Н). ЖХМС (т/ζ) 604.3 [М+Н], Тг = 2.42 мин.
Пример 72. Соединение 72
К раствору 2-амино-3-фтор-3-метилбутановой кислоты, полученной из 81§та-А1бпсЬ 1пс. (1 г, 7.5 ммоль) в 1М серной кислоте (15 мл, 1М водный раствор), охлажденной до 0°С, добавляли раствор нитрита натрия (1.0 г, 15 ммоль) в воде (8 мл). В процессе добавления поддерживали температуру ниже 5°С и перемешивали смесь при такой температуре в течение ночи. Затем этот раствор насыщали сульфатом аммония, экстрагировали диэтиловым эфиром (5х25 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение (0.4 г, 37%) в форме бесцветного масла, которое кристаллизовалось после выстаивания.
'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС!): δ 4.34 (б, 1Н), 1.35 (б, 6Н). ЖХМС (т/ζ) 137.4 [М+Н], Тг = 0.79 мин.
Соединение 72Ь
Раствор 1б (517 мг, 1.19 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали в ванне, содержащей воду и лед. Добавляли по каплям триметилсилил трифторметансульфонатат (398 мг, 1.79 ммоль) при 0°С в атмосфере азота и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали до сухости, растворяли полученный неочищенный остаток (ЖХМС (т/ζ) 332.2/334.3 [М+Н], Тг = 2.06 мин) в безводном дихлорметане (20 мл) и охлаждали до 0°С. К этому добав- 148 027134 ляли 72а (192 мг, 1.43 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.51 мл, 2.98 ммоль) и (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат(633 мг, 1.43 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 ч. Смесь упаривали до сухости, растворяли остаток в этилацетате (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным №11СО3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над МдδΟ4, добавляли один объемный эквивалент гексана и фильтровали этот раствор через 5 см слой силикагеля, слой силикагеля промывали 50 мл смеси этилацетат/гексан (1/1). Целевой продукт вымывали этилацетатом (100 мл), концентрировали при пониженном давлении и дистиллировали совместно с дихлорметаном. 72Ь (400 мг, 80%) выделяли после сушки в высоком вакууме в течение одного дня.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 5.53 (ς, I = 6.9 Гц, 1Н), 5.10 (б, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.92 (б, I = 12.2 Гц, 1Н), 3.96 (б, I = 2.6 Гц, 1Н), 3.94 (бб, I = 7.1, 4.7 Гц, 1Н), 3.86 (ςφ I = 6.4, 2.5 Гц, 1Н), 3.81-3.60 (т, 2Н), 3.42 (з, 3Н), 2.34-2.14 (т, 1Н), 2.09-1.90 (т, 2Н), 1.87-1.76 (т, 1Н), 1.41 (б, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.32 (б, I = 6.4 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 450.1 [М+Н], Тг = 2.11 мин.
Соединение 72с
В соответствии с процедурой, описанной в примере 70, в высушенную в печи, продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (172 мг, 0.5 ммоль), 4диметиламинопиридин (64 мг, 0.50 ммоль), Ν-Вос-замещенную хинолин 1,3-диоксанкарбоновую кислоту 63с (96 мг, 0.25 ммоль) и безводный дихлорметан (10 мл). В полученный раствор добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.13 мл, 0.75 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. При помощи шприца добавляли соединение 72Ь (168 мг, 0.38 ммоль) в виде раствора в безводном дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (20 мл, 10 мл солевого раствора добавляли для поддержания разделения). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах), в результате чего получали 72с (149 мг, 73%) в форме белого твердого вещества после упаривания.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ 8.35 (б, I = 8.6 Гц, 1Н), 8.07-8.01 (т, 1Н), 7.93 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.88 (б, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.58 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.98-6.77 (т, 2Н), 5.48 (ς, I = 6.5, 6.1 Гц, 1Н), 5.20 (б, I = 4.0 Гц, 1Н), 5.06 (б, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.88 (б, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.25-4.15 (т, 1Н), 3.99-3.85 (т, 2Н), 3.80-3.55 (т, 2Н), 3.46 (з, 3Н), 2.20-2.09 (т, 1Н), 2.07-1.94 (т, 1Н), 1.92-1.80 (т, 1Н), 1.80-1.71 (т, 1Н), 1.68-1.64 (т, 6Н), 1.59 (б, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.54 (з, 9Н), 1.37 (б, I = 7.0 Гц, 3Н), 1.29 (б, I = 6.4 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 860.1/862.5 [М+Н], Тг = 2.64 мин.
Соединение 72
К 72с (139 мг, 0.17 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор гидроксида лития (4.5 мг, 0.19 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 1М хлороводородную кислоту (0.20 мл 1М раствора в воде, 0.20 ммоль) и концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении, а остаток разделяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме в течение одного дня. Остаток обрабатывали 4М хлороводородом в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли полученный раствор в продутую аргоном колбу, содержащую 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3- 149 027134 тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (98 мг, 0.26 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (110 мг, 0.86 ммоль) и дихлорметан (100 мл). Реакционную смесь снова продували аргоном и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 60% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (32 мг, 33%) в форме белого твердого вещества после упаривания.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБ^Б): δ 8.26 (з, 1Н), 7.83 (й, I = 8.2 Гц, 1Н), 7.83 (й, I = 8.2 Гц, 1Н), 7.51 (ш, 2Н), 6.71 (й, I = 12.3 Гц, 1Н), 6.19 (й, I = 12.3 Гц, 1Н), 5.86 (ς, I = 7.2 Гц, 1Н), 5.48 (й, I = 8.2 Гц, 1Н), 5.08 (ш, 2Н), 4.41 (ш, 1Н), 3.77-3.62 (ш, 1Н), 3.59 (ш, 1н), 2.68 (ш, 1Н), 2.31-2.24 (ш, 1Н), 1.99-1.91 (ш, 1Н), 1.72-1.54 (см, 8Н), 1.42 (з, 3Н), ЖХМС (ш/ζ) 612.1 [М+Н], Тг = 2.22 мин.
Пример 73. Соединение 73
Следуя последовательности синтеза, описанной в примере 43, вместо использования 1.5 г метилоксолан-3-карбоксилата (С.А.8. # 53662-85-4), поставляемого Епаште, Б1й., получали указанную бисзамещенную секокислоту в количестве 110 мг (1.2% выход). К этому промежуточному соединению применяли стандартную последовательность синтеза, описанную в примере 70, в результате чего получали соединение 73, в которой получали 4 мг после конечной очистки методом ВЭЖХ в виде смеси диастереомеров.
1Н-ЯМР (400 МГц, ίΌ30Ν):δ 8.81 (ш, 1Н), 8.15 (й, I = 6.1 Гц, 1Н), 7.73 (й, I = 6.2 Гц, 1Н), 7.60 (ш, 1Н),7.35(ш, 1Н), 7.06 (ш, 1Н), 6.48-6.33 (ш, 2Н), 5.62 (ш, 1Н), 5.08 (ш, 1Н), 4.95 (ш, 1Н), 4.30 (ш, 2Н), 4.08 (ш, 2Н), 3.90-3.69 (см, 4Н), 3.56 (ш, 2Н), 3.39 (ш, 2Н), 2.68 (см, 3Н), 2.31-2.24 (ш, 2Н), 1.55-1.35 (см, 7Н), 0.92-0.82 (см, 7Н). ЖХМС (ш/ζ) 578.2 [М+Н], Тг = 2.11 мин.
Примеры 74, 75, 76, и 77 - соединения 74, 75, 76, и 77
Соединения 74 и 75
Соединения 76 и 77.
Промежуточное соединение 74а
К смеси бромида 39а (556 мг, 1.583 ммоль), этил-4-оксо-1-винилциклогексанкарбоксилата (полученного из 8ша11 Μοίесиίез, Епс.), (559 мг, 2.849 ммоль), Ρά(ΟΑ^2 (70 мг, 0.312 ммоль) и (о-То1)3Р (100 мг, 0.329 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли ΝΕ13 (0.72 мл, 5.166 ммоль) и нагревали полученную смесь при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали и обрабатывали водой и этилацетатом (~50 мл каждого). Смесь фильтровали через слой целита, фильтрат разделяли на две фракции. После экстрагирования водной фракции этилацетатом (х 1) две органические фракции про- 150 027134 мывали водой (х 1), объединяли, сушили (М§8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СошЫИазЬ с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 479 мг (65%) продукта 74а.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8.07 (ά, Ί = 8.3 Гц, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 7.75 (ά, Д = 8.5 Гц, 1Н), 7.58 (ά, Д = 8.3 Гц, 1Н), 7.31 (ά, Д = 8.5 Гц, 1Н), 6.74 (ά, Д = 16.1 Гц, 1н), 6.47 (ά, Д = 16.3 Гц, 1Н),6.16(з, 1Н), 4.27 (ς, Д = 7.1 Гц, 2Н), 2.76 - 2.56 (ш, 2Н), 2.57 - 2.38 (ш, 4Н), 2.18 - 2.00 (ш, 2Н), 1.47 (з, 9Н), 1.32 (ί, 1 = 7.1 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 467.0 [М + Н], Тг = 2.33 мин.
Соединение 74Ь
Раствор 74а (237 мг, 0.508 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при - 60°С в ванне, добавляя 1.0М Кселектрид в ТГФ (0.61 мл). После того как реакционную смесь медленно нагревали до 0°С в течение 30 мин, смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (х2). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (х 1) объединяли две органические фракции, сушили (М§8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СошЫИазЬ с использованием в качестве элюентов смеси гексаныэтилацетат, в результате чего получали 192 мг (81%) 74Ь в форме смеси~4:1. ЖХМС (т/ζ) 469.0 [М+Н], Тг = 2.20 мин.
Смесь 74Ь (192 мг, 0.410 ммоль) и ИОН (87.7 мг, 2.090 ммоль) в ТГФ (2 мл), МеОН (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали в ванне при 50°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали до ~1/3 объема, разбавляли водой, нейтрализовали при помощи 1Н НС1 (2.2 мл) и экстрагировали этилацетатом (х2). Экстракты промывали водой (х1), объединяли, сушили (М§8О4) и концентрировали. Раствор остатка, имидазола (115 мг, 1.689 ммоль) и ТВ8С1 (79 мг, 0.524 ммоль) в ДМФ перемешивали в ванне при 35°С в течение 1.5 ч, а затем добавляли дополнительное количество имидазола (102 мг, 1.498 ммоль) и ТВ8С1 (77 мг, 0.511 ммоль) добавляли. Полученную смесь перемешивали при 35°С в течение 17 ч, концентрировали и разбавляли этилацетатом, а затем промывали 5% раствором ИС1 (х2). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (х 1) объединяли две органические фракции, сушили (М§8О4) и концентрировали. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл), МеОН (2 мл) и воде (2 мл) и перемешивали с К2СО3 (226 мг, 1.635 ммоль) при КТ в течение 30 мин. Этот раствор концентрировали до ~1/2 объема, разбавляли водой и подкисляли 1Н раствором НС1 (~3.5 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (х2). Экстракты промывали водой (х 1), объединяли, сушили (М§8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СошЫИазЬ с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 193 мг (85%) продукта 74с в виде примерно ~4:1 смеси изомеров. ЖХМС (т/ζ) 555.1 [М + Н], Тг = 2.60 мин.
Соединение 74ά
Смесь кислоты 74с (131 мг, 0.236 ммоль), соединения 1е (125 мг, 0.289 ммоль), реагента Шиины (98 мг, 0.285 ммоль) и 1)\-1ЛР (72 мг, 0.589 ммоль) растворяли в СН2С12 (3 мл) при КТ. Через 3 мин добавляли ^IΡЕΑ (0.1 мл, 0.574 ммоль) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 16.5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (х2). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (х 1, объединяли две органические фракции, сушили (М§8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СошЫИазЬ с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 90 мг (39%) соединения 74ά в форме смеси. ЖХМС (т/ζ) 968.2 [М + Н], Тг = 3.04 мин.
Соединения 74, 75, 76, и 77
- 151 027134
Соединения 74 и 75
Соединения 76 и 77.
К смеси 74ά (90 мг, 0.093 ммоль) в ТГФ (‘ мл), МеОН (‘ мл) и воды (‘ мл) добавляли К2СО3 (89 мг, 0.644 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2.5 ч, 64 ч в морозилке, при КТ в течение 3 ч и при 30°С в течение ‘.5 ч. Смесь разбавляли насыщенным раствором №С1 и экстрагировали этилацетатом ^2). После экстрагирования водных фракций этилацетатом ^1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4), концентрировали и сушили в вакууме. Остаток растворяли в 4Н ΗΟ в диоксане (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 45 мин, а затем концентрировали и сушили в вакууме в течение 2 ч, в результате чего получали неочищенную гидроксиаминокислоту. Суспензию ΗΑТυ (‘77 мг, 0.466 ммоль) в С^СЬ (‘00 мл) перемешивали при КТ по мере добавления в течение 5 мин раствора неочищенной гидроксиламинокислоты и Б1РЕА (0.13 мл, 0.746 ммоль) в ДМФ (7.5 мл). Через ‘.5 ч при КТ смесь концентрировали, а остаток разбавляли этилацетатом, а затем промывали 5% раствором ЫС1 ^2), 0.‘Н раствором Ж1 ^1) и водой ^1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом ^1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток отделяли перпаративной ВЭЖХ с использованием полупрепаративной колонки 21.2x250 мм ‘0 мкм С‘8 Рйеиотеиех Оетΐηΐ и смеси ацетонитрил/вода (содержащей модификатор - 0.1% ТФУК) в качестве подвижной фазы при скорости потока 20 мл/мин с 50-минутным градиентом следующей структуры: 0 мин - 5 мин: 20% ацетонитрила; 5 мин - 48 мин: 20% ацетонитрила до 80% ацетонитрила; 48 мин - 50 мин: 80% ацетонитрила, в результате чего получали четыре отдельные содержащие продукт фракции. Затем каждую фракцию отдельно концентрировали для удаления МеС^ нейтрализовали раствором ИСОз, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом ^2). Разделенные экстракты концентрировали, в результате чего получали
4.6 мг (8%) соединения 74, ‘.‘ мг (2%) соединения 75, ‘0.5 мг (19%) соединения 76, и 2.3 мг (4%) соединения 77. Соединения 74-77 представляют стереоизомеры соединения
предусмотренные стереоизомеры включают
- ‘52 027134
Соединение 74: элюируемый первым изомер. Ή-ЯМР (400 МГц, метанолШ4) : δ 8.23 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 7.82 (ά, ά = 8.4 Гц, 1Н), 7.77 (ά, ά = 1.7 Гц, 1Н), 7.62 (άά, ά = 8.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.43 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 6.61 (ά, ά = 16.4 Гц, 1Н), 6.29 (ά, ά = 16.4 Гц, 1Н), 5.79 (ς, ά = 7.2 Гц, 1Н), 5.23 (ά, ά = 8.6 Гц, 1Н), 5.06 (ς, 1=
6.6 Гц, 1Н), 4.41 (άά, ά = 13.2, 4.3 Гц, 1Н), 3.88 (δ, 1Н), 3.57 (άά, ά = 11.7, 2.8 Гц, 1Н), 2.68 (ΐά, I = 13.0, 3.3 Гц, 1Н), 2.25 (ά, ά = 11.2 Гц, 1Н), 2.21 - 2.06 (т, 3Н), 2.00 - 1.88 (т, 3Н), 1.84 - 1.63 (т, 5Н), 1.60 (ά, ά = 7.3 Гц, 3Н), 1.57 (ά, ά = 6.8 Гц, 3Н), 1.61 - 1.47 (т, 1Н), 1.28 (δ, 1Н), 1.05 (ά, ά = 6.8 Гц, 3Н), 1.00 (ά, ά = 6.7 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 606.3 [М + Н], Тг = 2.03 мин.
Соединение 75: элюируемый вторым изомер. Ή-ЯМР (400 МГц, метанолШ4): δ 8.23 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 7.81 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 7.76 (ά, ά = 1.7 Гц, 1Н), 7.60 (άά, ά = 8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.42 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 6.53 (ά, ά = 16.3 Гц, 1Н), 6.25 (ά, ά = 16.3 Гц, 1Н), 5.80 (ς, ά = 7.2 Гц, 1Н), 5.28 (ά, ά = 8.6 Гц, 1Н), 5.06 (ς, 1=
6.7 Гц, 1Н), 4.41 (ά, ά = 13.8 Гц, 1Н), 3.60 (т, 2Н), 2.76 - 2.62 (т, 1Η),2.57(ά, 1= 14.1 Гц, 1Н), 2.33 (άά, ά = 13.0,3.9 Гц, 1Н), 2.29 - 2.10 (т, 2Н), 1.94 (т, 3Н), 1.78 - 1.38 (т, 3Н), 1.61 (ά, ά = 7.3 Гц, 3Н), 1.57 (ά, ά = 6.7 Гц, 3Н), 1.28 (δ, 4Н), 1.07 (ά, ά = 6.8 Гц, 3Н), 1.04 ά, ά = 6.8 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 606.3 [М + Н], Тг = 2.02 мин.
Соединение 76: элюируемый третьим изомер. Ή-ЯМР (400 МГц, метанолШ4): δ 9.43 (ά, ά = 6.2 Гц, 1Н), 8.24 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 8.02 - 7.94 (т, 1Н), 7.84 (ά, ά = 8.4 Гц, 1Н), 7.57 (άά, ά = 8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.43 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 6.86 (ά, ά = 16.3 Гц, 1Н), 6.33 (ά, ά = 16.3 Гц, 1Н), 5.85 (ц, ά = 7.2 Гц, 1Н), 5.19 (ά, ά = 9.0 Гц, 1Н), 5.15 (т, 1Н), 4.49-4.38 (т, 1Н), 3.83 (δ, 1Н), 3.41 (άά, ά = 11.8, 2.8 Гц, 1Н), 2.79 (ΐά, ά = 12.8, 3.2 Гц, 1Н), 2.39 (άά, ά = 13.2, 3.4 Гц, 1Н), 2.21 (т, 1Н), 2.18 - 2.06 (т, 3Н), 2.06 - 1.91 (т, 2Н), 1.76 (т, 2Н), 1.68 (т, 2Н), 1.44 - 1.61 (т, 1Н), 1.56 (ά, ά = 6.7 Гц, 3Н), 1.28 (δ, 1Н), 1.22 (ά, ά = 7.2 Гц, 3Н), 1.04 (ά, ά = 6.9 Гц, 3Н), 1.02 (ά, ά = 6.7 Гц, 3н). ЖХМС (т/ζ) 606.3 [М + Н], Тг = 2.10 мин.
Соединение 77: элюируемый четвертым изомер. Ή-ЯМР (400 МГц, метанолШ4): δ 9.45 (ά, ά = 6.3 Гц, 1Н), 8.25 (ά, ά = 8.4 Гц, 1Н), 8.00 (ά, ά = 1.6 Гц, 1Н), 7.84 (ά, ά = 8.4 Гц, 1Н), 7.55 (άά, ά = 8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.44 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 6.78 (ά, ά = 16.3 Гц, 1Н), 6.36 (ά, ά = 16.3 Гц, 1Н), 5.88 (ς, ά = 7.2 Гц, 1Н), 5.45 (ά, ά = 12.0 Гц, 1Н), 5.24 (ά, ά = 8.9 Гц, 1Н), 5.17 (ς, ά = 6.6 Гц, 1Н), 4.51 - 4.39 (т, 1Н), 3.71 - 3.54 (т, 1Н), 3.51 - 3.38 (т, 1Н), 2.85 - 2.72 (т, 1Н), 2.63 (ά, ά = 13.5 Гц, 1Н), 2.43 (т, 2Н), 2.24 (т, 1Н), 1.98 (т, 3Н), 1.77 - 1.59 (т, 2Н), 1.57 (ά, ά = 6.7 Гц, 3Н), 1.54 (ά, ά = 3.6 Гц, 1Н), 1.41 (ς, ά = 13.0 Гц, 1Н), 1.35 - 1.26 (т, 2Н), 1.26 (ά, ά = 7.2 Гц, 3Н), 1.07 (ά, ά = 6.8 Гц, 3Н), 1.06 (ά, ά = 6.8 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 606.3 [М + Н], Тг = 2.11 мин.
Примеры 78 и 79 - соединения 78 и 79
Соединение 78а
ЕЮОС-СНО + £>—МдВг
Раствор 50% этилглиоксалата в толуоле (5.15 мл, 26 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали в ванне при (-20) - (-30)°С по мере того как в течение 10 мин добавляли 0.5М циклопропилмагния бромид в ТГФ (50 мл) добавляли. Через 2 ч в ванне при -30°С реакционную смесь гасили водой (250 мл) и экстрагиро- 153 027134 вали этилацетатом 43). Экстракты промывали водой 41), объединяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 882 мг (17%) 78а с 72% ригЕу.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 4.27 (ς, I = 7.2 Гц, 2Н), 3.77 (ά, I = 6.6 Гц, 1Н), 1.56 (з, 1Н), 1.32 (ΐ, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.15 - 1.03 (т, 1Н), 0.59 - 0.46 (т, 3Н), 0.46 - 0.38 (т, 1Н).
Соединение 78Ь
К раствору указанной кислоты (100 мг, 0.260 ммоль), спирта (75 мг, 0.375 ммоль, 72% чистоты) и ОМАР (79 мг, 0.647 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли реагент Шиина (8Нппа) (180 мг, 0.523 ммоль) и Э1ЕА (0.24 мл, 1.378 ммоль) при КТ. Через 16.5 ч при КТ смесь концентрировали и растворяли остаток в этилацетате, а затем промывали разбавленным раствором лимонной кислоты 4 1) и раствором №НСО3 (x 1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом ^1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 76 мг (57%) продукта 78Ь в виде смеси диастереомеров.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8.05 (ά, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.99 (з, 1Н), 7.72 (ά, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.61 (άά, I = 8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.28 (ά, I = 8.6 Гц, 1Н), 6.69 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.63 (ά, I = 16.2 Гц, 1Н), 6.22 (з, 1Н), 5.09 - 4.87 (т, 1Н), 4.49 (ά, I = 7.9 Гц, 1Н), 4.21 (р, I = 7.0 Гц, 2Н), 1.53 (ά, I = 7.3 Гц, 3Н), 1.51 (з, 3Н), 1.49 (з, 3Н), 1.47 (з, 9Н), 1.30 (т, 1Н), 1.26 (ΐ, I = 7.1 Гц, 3Н), 0.72 - 0.52 (т, 3Н), 0.51 - 0.41 (т, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 511.0[М + Н], Тг = 2.49 мин.
Соединение 78с
К раствору этилового эфира участника реакции 78Ь (76 мг, 0.149 ммоль) в ТГФ (2 мл), МеОН (2 мл) и воде (2 мл) добавляли К2СО3 (104 мг, 0.752 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1.5 ч и при КТ в течение 10.5 ч смесь подкисляли при помощи 1Н НС1 (1.6 мл), разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом 42). После экстрагирования водных фракций этилацетатом ^1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 49 мг (68%) промежуточного продукта с ~15% примесей. ЖХМС (т/ζ) 483.0 [М + Н]. Раствор дипептида (48 мг, 0.111 ммоль) в 4Н НС1 в диоксане (2 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. После концентрирования смеси и упаривания остатка совместно с толуолом раствор остатка, полученной ранее кислоты (49 мг) и НАТи (80 мг, 0.210 ммоль) в СН2С12 (3 мл) и ДМФ (1 мл) перемешивали при КТ, добавляя Э1ЕА (0.1 мл, 0.574 ммоль). Через 30 мин при КТ смесь разбавляли этилацетатом и промывали 5% раствором Ь1С1 42), раствором лимонной кислоты 4 1), насыщенным №НСО3, 4 1) и насыщенным раствором №С1 (x 1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом 4 1), объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 64 мг (79%) продукта 78с в виде смеси диастереомеров.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8.05 (ά, I = 8.4 Гц, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 7.71 (ά, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.67 7.60 (т, 1Н), 7.28 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.03 (άά, I = 16.5, 7.6 Гц, 1Н), 6.71 (άά, I = 16.2, 3.8 Гц, 1Н), 6.64 (ά, 1=
16.2 Гц, 1Н), 6.21 (з, 1Н), 5.37 - 5.20 (т, 1Н), 4.97 (з, 1Н), 4.92 (ά, I = 11.9 Гц, 1Н), 4.77 (άά, I = 7.8, 3.2 Гц, 1Н), 4.69 (άά, I = 11.9, 3.7 Гц, 1Н), 4.36-4.18 (т, 1Н), 3.81 (ΐ, I = 8.9 Гц, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 2.84 (Ьг, 1Н),
- 154 027134
2.14 (ш, 1Н), 1.88 (ш, 1Н), 1.77 - 1.59 (ш, 2Н), 1.55 (δ, 3Н), 1.53 (δ, 3Н), 1.51 (ά, I = 8.2 Гц, 3Н), 1.46 (δ, 9Н),
1.24 (ш, 4Н), 0.65 (ш, 1Н), 0.50 (ш, 3Н). ЖХМС (ш/ζ) 796.0 [М + Н], Тг = 2.50 мин.
Соединения 78 и 79
Смесь участвующего в реакции соединения (64 мг, 0.080 ммоль) в ТГФ (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 0°С, добавляя 1Н КОН (0.09 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1.25 ч смесь подкисляли с использованием 1Н НС1 (0.1 мл), разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (х2). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (х1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток растворяли в 4Н НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. После концентрирования смеси и упаривания остатка совместно с толуолом раствор остатка и НАТИ (155 мг, 0.408 ммоль) в ДМФ (2.5 мл) и СН2С12 (25 мл) перемешивали при 0°С, добавляя Б1ЕА (0.12 мл, 0.689 ммоль), 30 мин раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом, а затем промывали 5% раствором Ь1С1 (х2), раствором лимонной кислоты (х 1) и насыщенным раствором ЖНСО3 (х 1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (х1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток отделяли препаративной ВЭЖХ, в результате чего получали 2 фракции. Каждую фракцию отдельно концентрировали для удаления МеСК, нейтрализовали раствором ЖНСО3, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (х2). Экстракты объединяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали, в результате чего получали 11.9 мг (23%) соединения 78 и 11.0 мг (22%) соединения 79.
Соединение 78: Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-ά^: δ 8.63 (ά, I = 7.2 Гц, 1Н), 8.23 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.85 (δ, 1Н), 7.82 (ά, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.57 (άά, I = 8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.42 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.56 (ά, I = 16.2 Гц, 1Н), 6.35 (ά,Ι= 16.2 Гц, 1Н), 5.87-5.72 (ш, 1Н), 5.14-5.01 (ш, 1Н),4.89 (ά, I = 8.9 Гц, 1Н), 4.43 (άά, I = 13.8, 4.4 Гц, 1Н), 3.57 (άά, I = 11.8, 2.9 Гц, 1Н), 2.69 (!ά, I = 13.0, 3.3 Гц, 1Н), 2.34 - 2.21 (ш, 1Н), 1.94 (ά, 1=
13.4 Гц, 1Н), 1.76 - 1.61 (ш, 1Н), 1.59 (ά, I = 7.2 Гц, 3Н), 1.56 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.51 (δ, 3Н), 1.40 (δ, 3Н), 1.30 (ш, 2Н), 0.69 - 0.57 (ш, 3Н), 0.56 -0.42 (ш, 1Н). ЖХМС (ш/ζ) 548.3 [М + Н], Тг = 2.25 мин.
Соединение 79: Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 9.27 (ά, I = 6.2 Гц, 1Н), 8.24 (δ, 1Н), 8.21 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.02 (ά, I = 6.7 Гц, 1Н), 7.80 (ά, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.46 (άά, I = 8.3, 1.7 Гц, 1Н), 7.41 (ά, I = 8.4 Гц, 1Н), 6.72 (ά, I = 16.0 Гц, 1Н), 6.57 (ά, I = 16.1 Гц, 1Н), 5.91 -5.76 (ш, 1Н), 5.13 (ш, 1Н), 4.73 (ά, I = 8.9 Гц, 1Н), 4.43 (άά, I = 8.8, 4.0 Гц, 1Н), 3.55 (άά, I = 11.9, 2.9 Гц, 1Н), 2.69 (!ά, I = 13.1, 3.3 Гц, 1Н), 2.32 (άά, I = 13.4, 3.4 Гц, 1Н), 1.93 (ά,Ι= 13.2 Гц, 1Н), 1.68 (ςί, I = 13.4, 4.4 Гц, 1Н), 1.57 (ά, I = 6.9, Гц, 3Н), 1.56 (ά, I = 6.9, Гц, 3Н), 1.54 (δ, 3Н), 1.53 - 1.45 (ш, 1Н), 1.42 (δ, 3н), 1.28 (δ, 1Н), 0.78 - 0.59 (ш, 3Н), 0.50 (ш, 1Н). ЖХМС (ш/ζ) 548.3 [М + Н], Тг = 2.33 мин.
Пример 80 - соединение 80
Соединение 80
К раствору соединения 74 (7.13 мг, 0.012 ммоль) в пиридине (0.15 мл) добавляли изобутирилхлорид (0.05 мл) при КТ. Через 1 ч при КТ смесь разбавляли этилацетатом, промывали раствором лимонной кислоты (х1) и насыщенным раствором №11СХ)3 (х1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (х1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали
- 155 027134 при помощи системы СотЫР^Н с использованием гексанов - этилацетата в качества элюентов, в результате чего получали 6.4 мг (80%) продукта 80.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-Д4): δ 8.83 (Д, I = 7.5 Гц, 1Н), 8.23 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.83 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.79 (δ, 1Н), 7.64 (ДД, I = 8.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.43 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.61 (Д, I = 16.4 Гц, 1Н), 6.30 (Д, I =
16.4 Гц, 1Н), 5.80 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 5.26 (Д, I = 8.5 Гц, 1Н), 5.07 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 4.96 (δ, 1Н), 4.41 (ДД, 1=13.5, 4.1 Гц, 1Н), 3.62 - 3.54 (т, 1Н), 2.68 (ίά, I = 13.2, 3.4 Гц, 1Н), 2.60 (р, I = 7.0 Гц, 1Н), 2.33 (Д, I =
13.4 Гц, 1Н), 2.25 (ά, I = 12.0 Гц, 1Н), 2.21 - 2.09 (т, 2Н), 2.05 - 1.76 (т, 7Н), 1.76 - 1.63 (т, 1Н), 1.60 (ДД =
7.2 Гц, 3Н), 1.57 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.56 - 1.46 (т, 1Н), 1.20 (ά, I = 7.0 Гц, 6Н), 1.06 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.02 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 676.3 [М + Н], Тг = 1.35 мин.
Пример 81 - соединение 81
Соединение 81
К раствору соединения 75 (6.6 мг, 0.011 ммоль) в пиридине (0.15 мл) добавляли изобутирилхлорид (0.05 мл) при КТ. Через 1 ч при КТ смесь разбавляли этилацетатом, промывали раствором лимонной кислоты (х1) и насыщенным раствором ЫаНСО3 (ж 1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (х1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫРРщН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 5.1 мг (69%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-Д4): δ 8.27 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.83 (ά, I = 8.2 Гц, 1Н), 7.79 (δ, 1Н), 7.64 (Д, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.46 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.58 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.29 (ά, I = 16.4 Гц, 1Н), 5.81 (р, I = 7.4 Гц, 1Н), 5.28 (ά, I = 8.4 Гц, 1Н), 5.08 (ς, I = 6.8 Гц, 1Н), 4.77 (т, 1Н), 4.42 (ά, I = 15.0 Гц, 1Н), 3.58 (ά, I = 11.6,
3.2 Гц, 1Н), 2.68 (ίά, I = 12.8, 3.2 Гц, 1Н),2.56 (т, 1Н), 2.52 (Ьер1, I = 7.0 Гц, 1Н), 2.35 (ά, I = 13.1 Гц, 1Н), 2.30-2.11 (т, 2Н), 2.10-1.88 (т, 3Н), 1.75 (ίά, I = 13.6, 2.8 Гц, 1Н), 1.71 - 1.40 (т, 5Н), 1.61 (ά, I = 7.5 Гц, 3Н), 1.59 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.14 (ά, I = 7.0, Гц, 6Н), 1.08 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.03 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 676.5 [М + Н], Тг = 1.20 мин.
Пример 82. Соединение 82
Соединение 82
К раствору соединения 75 (7.0 мг, 0.012 ммоль) в пиридине (0.15 мл) добавляли п-бутирилхлорид (0.05 мл) при КТ. Через 1 ч при КТ смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% раствором лимонной кислоты (х1) и насыщенным раствором ЫаНСО3 (ж 1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (ж1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫРРщН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 5.7 мг (73%) продукта 82.
- 156 027134 1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8.23 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.82 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.77 (з, 1Н), 7.61 (άά, I = 8.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.43 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.56 (ά, I = 16.4 Гц, 1Н), 6.26 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 5.80 (ς, 1=7.2 Гц, 1Н), 5.28 (ά, I = 8.6 Гц, 1Н), 5.06 (ς, I = 6.6 Гц, 1Н), 4.77 (т, 1Н), 4.47 - 4.34 (т, 1Н), 3.58 (άά, I = 12.8, 2.8 Гц, 1Н), 2.68 (ΐά, I = 12.8, 3.2 Гц, 1Н), 2.58 (ά, I = 13.9 Гц, 1Н), 2.41 - 2.31 (т, 1Н), 2.28 (ΐ, I = 7.3 Гц, 2Н), 2.24 -2.11 (т, 1Н), 2.10 - 1.88 (т, 3Н), 1.80 - 1.38(т, 9Н), 1.61 (ά, I = 7.3 Гц, 3Н), 1.57 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.07 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.03 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 0.94 (ΐ, I = 7.4 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 676.4 [М + Н], Тг = 1.19 мин.
Пример 83 - соединение 83
Соединение 83 а
К смеси [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 39а (1160 мг, 3.303 ммоль), виниловой кислоты (833 мг, 4.953 ммоль), Рб(ОАс)2 (149 мг, 0.664 ммоль) и (о-То1)3Р (203 мг, 0.667 ммоль) в диоксане (18 мл) добавляли ΝΕΐ3 (1.65 мл, 11.838 ммоль) и нагревали полученную смесь при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь фильтровали через слой целит и разбавляли фильтрат этилацетатом, а затем промывали водой ^2). После экстрагирования водных фракций этилацетатом ^1) две органические фракции промывали водой ^1), объединяли, сушили (МдδΟ4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 1033 мг (71%) продукта 83 а.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8.23 (з, 1Н), 8.14 (Ьг ά, 1Н), 7.76 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.61 (ά, I =
8.3 Гц, 1Н), 7.39 (Ьг, 1Н), 6.87 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.60 (ά, I = 16.2 Гц, 1Н),6.49(з, 1Н), 5.04 (з, 1Н), 2.81 2.58 (т, 4Н), 2.49 (т, 2Н), 2.13 (т, 2Н), 1.55 (Ьг, 3Н), 1.40 (з, 9Н).ЖХМС (т/ζ) 439.0 [М + Н], Тг = 0.87 мин.
Соединение 83Ь
Раствор 83а (150 мг, 0.342 ммоль) в МеОН (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при КТ, добавляя одновременно метоксиламина гидрохлорид (70 мг, 0.838 ммоль) и 1Н КОН (0.7 мл). Через 1 ч при КТ смесь разбавляли этилацетатом и промывали 10% лимонной кислотой (X1) и водой (X1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (X1) две органические фракции промывали водой ^1), объединяли, сушили (МдδΟ4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазН с использованием для элюирования гексанов - этилацетата, в результате чего получали 144 мг (90%) продукта 83Ь. ЖХМС (т/ζ) 468.0 [М + Н], Тг = 0.98 мин.
Соединение 83с
Смесь кислоты 83Ь (144 мг, 0.308 ммоль), 1е (162 мг, 0.374 ммоль), реагента Шиины ^ННпа) (276 мг, 0.802 ммоль) и ОМАР (107 мг, 0.876 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл) при КТ. Через 3 мин добавляли ΌΙΕΑ (0.15 мл, 0.861 ммоль) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой ^2). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (X1) объединяли две органические фракции, сушили (МдδΟ4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 161 мг (59%) продукта 83с в виде смеси изомеров. ЖХМС (т/ζ) 881.3 [М + Н], Тг =
- 157 027134
1.37 мин.
Соединение 83
Смесь 83с (161 мг, 0.182 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 0°С, добавляя 1Н КОН (0.19 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч смесь подкисляли с использованием 1Н НС1 (0.20 мл), разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом ^2). После экстрагирования водных фракций этилацетатом 1) объединяли две органические фракции, сушили (МдЗО4) и концентрировали. Остаток перемешивали в СН2С12 (2 мл) и 4Н НС1 в диоксане (2 мл) при КТ в течение 1 ч. После концентрирования смеси и упаривания остатка совместно с толуолом ^2), раствор остатка и НАТИ (150 мг, 0.394 ммоль) в ДМФ (2.5 мл) и СН2С12 (50 мл) перемешивали при 0°С, добавляя одновременно О1ЕА (0.2 мл, 1.148 ммоль). Через 1.5 ч при 0°С раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом, а затем промывали 5% раствором МС1 ^2). После экстрагирования водных фракций этилацетатом 1) объединяли две органические фракции, сушили (МдЗО4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫР1азН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат. Частично очищенный продукт далее очищали препаративной ВЭЖХ, в результате чего получали 17.2 мг (23%) соединения 83 в виде одного изомера.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанолЫ4): δ 9.40 (ά, I = 5.9 Гц, 1Н), 8.87 (ά, I = 7.5 Гц, 1Н), 8.22 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.81 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.78 (з, 1Н), 7.61 (άά, I = 8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.43 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.60 (ά, I =
16.4 Гц, 1Н), 6.29 (ά, I = 16.4 Гц, 1Н), 5.81 (ς, I = 7.2 Гц, 1Н), 5.30 (ά, I = 8.6 Гц, 1Н), 5.12 - 5.01 (т, 1Н), 4.40 (άά, I = 13.8, 4.2 Гц, 1Н), 3.79 (з, 3Н), 3.56 (άά, I = 11.6, 2.9 Гц, 1Н), 3.18 (άί, I = 15.0, 4.3 Гц, 1Н), 2.68 (ίά, I = 13.0, 3.2 Гц, 1Н), 2.61 - 2.50 (т, 1Н), 2.48 - 2.11 (т, 5Н), 2.06 - 1.86 (т, 2Н), 1.83 - 1.62 (т, 3н), 1.60 (ά, I = 7.3 Гц, 3Н), 1.57 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.51 (άά, I = 13.3, 9.6 Гц, 1Н), 1.06 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.01 (ά, I = 6.6 Гц, 3Н).ЖХМС (т/ζ) 633.5 [М + Н], Тг = 1.05 мин.
Пример 84 - соединение 84
1-трет-Бутил 4-этил 4-винилпиперидин-1,4-дикарбоксилат 84а готовили в соответствии с известным способом, описанным для арилирования энолята в Вегсор Е.А. еί а1. т Огдашс Ьейегз, 2008, 10, р. 52515254, используя 1-трет-бутил 4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилат, с 12% выходом.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 5.76 (άά, I = 17.5, 10.7 Гц, 1Н), 5.19 - 5.02 (т, 2Н), 4.14 (ς, I = 7.1 Гц, 2Н), 3.80-3.59 (т, 2Н), 3.02 (άάά,Ι = 13.8, 10.2, 3.3 Гц, 2Н), 2.10 (άίί, I = 13.6, 3.2, 1.6 Гц, 2Н), 1.56 (άάά, 1= 13.7, 10.1,4.1 Гц, 2Н), 1.41 (з, 9Н), 1.22 (ί, I = 7.1 Гц, 3Н). ЖХМС [М+Н]+ = 184.05 (-Вос). Тг = 2.43 мин.
1-трет-Бутил 4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (282 мг) гидролизовали до соответствующей ки- 158 027134 слоты, которую далее использовали в реакции Хека, а затем в реакции Шиины, с получением соединения (129 мг) в соответствии со способом, описанным в примере 36.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 9.41 (6, I = 6.2 Гц, 1Н), 8.28 -8.18 (т, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 7.57 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.43 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.84 (6, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.34 (6, I = 16.3 Гц, 1Н), 5.86 (ς, I = 7.3 Гц, 1Н), 5.44 (6, I = 12.2 Гц, 1Н), 5.23 (6, I = 8.9 Гц, 1Н), 5.15 (ΐ, I = 6.4 Гц, 1Н), 4.43 (6, I = 13.2 Гц, 1Н), 3.96 3.80 (т, 2Н), 2.79 (6, I = 12.7 Гц, 1Н), 2.47 - 2.15 (т, 4Н), 1.95 (т, 1Н), 1.80 (т, 2Н), 1.55 (6, I = 6.7 Гц, 4Н), 1.46 (з, 9Н), 1.32 - 1.16 (т, 10Н), 1.04 (66, I = 8.3, 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС [М+Н]+ = 691.30; Тг = 2.02 мин.
Пример 85. Соединение 85
Соединение 85 а
В соответствии с процедурой, описанной в примере 84, удаляли группу Ν-Вос 1-трет-бутил 4-этил4-винилпиперидин-1,4-дикарбоксилата 84а (450 мг) путем обработки 4Н НС1 в диоксане/ДХМ при КТ в течение 1 ч, в результате чего получали этил 4-винилпиперидин-4-карбоксилат. Осуществляли реакцию этил 4-винилпиперидин-4-карбоксилата с МзС1 с ТЕА(триэтилацетатом) в ДХМ при КТ в течение 18 ч, в результате чего получали этил 1-(метилсульфонил)-4-винилпиперидин-4-карбоксилат 85а (409 мг, 98% выход). ЖХМС [М+Н]+ = 249.90 (-Вос); Тг = 1.96 мин.
Соединение 85а (409 мг) гидролизовали до соответствующей кислоты и подвергали материал реакции сочетания по Хеку и использовали реакцию лактонизациии в условиях Шиины, для получения 85 (34 мг), как описано в примере 84.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 8.22 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.85 - 7.74 (т, 2Н), 7.70 - 7.58 (т, 1Н), 7.42 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.45 (66, I = 132.8, 16.3 Гц, 2Н), 5.79 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 5.28 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 5.05 (ς, 1=6.5 Гц, 1Н), 4.39 (6, I = 13.2 Гц, 1Н), 4.06 (з, 3Н), 3.70 (66, I = 18.6, 5.4 Гц, 1Н), 3.64 (з, 2Н), 3.60 - 3.51 (т, 1Н), 3.04 - 2.84 (т, 2Н), 2.73 - 2.60 (т, 1Н), 2.53 (6, I = 13.7 Гц, 1Н), 2.34 (6, I = 13.7 Гц, 1Н), 2.30 2.09 (т, 2Н), 2.04 - 1.82 (т, 3Н), 1.64 (66, I = 10.8, 6.5 Гц, 1Н), 1.57 (66, I = 10.6, 7.0 Гц, 6Н), 1.49 (66, I = 9.7, 5.2 Гц, 1Н), 1.45 - 1.18 (т, 2Н), 1.02 (66, I = 17.8, 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС [М+Н]+ = 669.49; Тг = 0.95 мин.
Примеры 86 и 87 - соединения 86 и 87
Соединение 86а
- 159 027134
Реагент ΐ-бутил-Ь-треонин (поставленный 81§та-А1бпсЬ, 1пс.) (1 г, 5.7 ммоль) в растворе вода (7 мл)/ацетон (14 мл)/серная кислота (7.2 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям раствор нитрита натрия (1.18 г, 17.1 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали и нагревали до КТ в течение ночи. После удаления ацетона путем роторного выпаривания дважды экстрагировали остаток этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой сушили при помощи (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазЬ на колонке с силикагелем с использованием МеОН/ДХМ. В результате получали 674 мг (67% выход) (28,3К)-3-трет-бутокси-2-гидроксибутановой кислоты 86а.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 4.18-4.02 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 1.32 - 1.25 (т, 12Н).
Соединение 86Ь
Осуществляли реакцию (28,3К)-3-трет-бутокси-2-гидроксибутановой кислоты 86а (337 мг, 1.9 ммоль) с указанным дипептидом, полученным в результате удаления группы Ν-Вос из 1б, как описано в синтезе 1е (1.2 экв.), с Б1РЕА (2мл), ВОР (924 мг, 2.09 ммоль) в ДМФ при 0°С в течение 30 мин и затем при КТ в течение 30 мин. Реакцию гасили 3% водным раствором ЫС1. Этот раствор дважды экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой просушивали (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазЬ на колонке с силикагелем с использованием МеОН/ДХМ. Получали 599 мг (64% выход) целевого трипептида 86Ь. ЖХМС [М+Н]+ = 489.88(100%), Тг = 1.05 мин.
Соединение 86
313 мг трипептида 86Ь превращали в конечное соединение 86, используя последовательность синтеза, идентичную описанной в примере 84, в результате получали 7 мг соединения 86.
’Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8.80 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.22 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.88 (з, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.42 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.57-6.35 (бб, I = 132.8, 16.3 Гц, 2Н), 5.79 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 5.28 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 5.05 (ς, I = 6.5 Гц, 1Н), 4.39 (б, I = 13.2 Гц, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 3.60 (бб, I = 18.6, 5.4 Гц, 1Н), 2.78 (з, 9Н), 2.70 - 2.63 (т, 1Н), 2.27 (б, I = 13.7 Гц, 1Н), 1.90 (б, I = 13.7 Гц, 1Н), 1.68-1.63 (т, 1Н), 1.57 (бб, I = 10.6, 7.0 Гц, 6Н), 1.50 (з, 3Н), 1.40 (з, 3Н), 1.23 (т, 12Н). ЖХМС [М+Н]+ = 608.25; Тг = 1.17 мин.
Соединение 87
мг соединения 87 получали в качестве побочного продукта в синтеза 86, описанном выше. ’Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8.94 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.22 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.81-7.77 (т, 2Н),
7.58 (т, 1Н), 7.40 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.54-6.31 (бб, I = 132.8, 16.3 Гц, 2Н), 5.76 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 5.33 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.05 (ς, I = 6.5 Гц, 1Н), 4.40 (б, I = 13.2 Гц, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 3.60 (бб, I = 18.6, 5.4 Гц, 1Н), 2.70 - 2.63 (т, 1Н), 2.27 (б, I = 13.7 Гц, 1Н), 1.90 (б, I = 13.7 Гц, 1Н), 1.68-1.63 (т, 1Н), 1.57 (бб, I = 10.6, 7.0 Гц, 6Н), 1.50 (з, 3Н), 1.40 (з, 3Н), 1.23 (т, 12Н). ЖХМС [М+Н]+ = 552.31; Тг = 0.90 мин.
- 160 027134
Пример 88 - соединение 88
Соединение 88а: 1,2-дихлорацетилен
В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали не содержащий масла гидрид калия (из 1740 мг приблизительно 30% дисперсии в минеральном масле, приблизительно 13 ммоль), безводный тетрагидрофуран (10 мл) и гексан (1 мл). Колбу снова продували аргоном и добавляли трихлорэтилен (900 мкл, 1.32 г, 10 ммоль), а затем сухой метанол (10 мкл, 7.9 мг, 0.25 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По истечении этого времени добавляли гексан (10 мл) и полученный раствор сразу использовали на следующем этапе.
Соединение 88Ь: 4-хлорацетилентетрагидропиран-4-карбоновой кислоты метиловый эфир
В высушенную в печи продутую аргоном колбу добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и охлаждали раствор в ванне со льдом, добавляли 1.8М раствор диизопропиламида лития (7.2 мл, 13 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол. Полученный раствор охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям метилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилатом (81§ша-А1йпсй) (1.20 мл, 1.30 г, 9 ммоль), а затем гексаметилфосфорамидом (1.56 мл, 1.61 г, 9 ммоль). Полученный раствор нагревали 0°С, перемешивали в течение 20 мин, охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям предварительно охлажденным (0°С) раствором 1,2 дихлорацетилена (приблизительно 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем давали ей нагреться до комнатной температуры. Через 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь вливали в колотый лед и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл) (для поддержания разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Органическую фазу отделяли и промывали водой (200 мл). Эту водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через 2 см слой силикагеля (слой силикагеля промывали 50 мл этилацетата), а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 15% этилацетата в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.22 г, 67%) в форме бесцветного масла. Щ = 0.48, 30% этилацетат в изогексанах, фосфомолибденовая кислота в этаноле. ЖХМС (ш/ζ) 203.2 /205.3 [М+Н], Тг = 3.12 мин (5 мкм колонка Оешш1 5и С18 110 А, 50x4.60 мм, 3.5 мин, 2 мл/мин, 5-100% ацетонитрил/вода, 0.1% градиент модификатора уксусной кислоты).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 3.79-3.65 (ш, 4Н), 3.72 (з, 3Н), 1.97 (ш, 2Н), 1.78 (ш, 2Н).
Соединение 88с: 4-ацетилентетрагидропиран-4-карбоновой кислоты метиловый эфир
4-Хлорацетилентетрагидропиран-4-карбоновой кислоты метиловый эфир (1.01 г, 5 ммоль) и порошок меди (1.6 г, 25 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли уксусную кислоту (15 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. По истечении этого времени реакционную смесь выливали на воду (порошок меди отфильтровывали при помощи фильтровальной бумаги) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида аммония (3x50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл) и водой (50 мл). Эту водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали
- 161 027134 через 2 см слой силикагеля (слой силикагеля промывали 50 мл этилацетата) и концентрировали при пониженном давлении. После сушки в высоком вакууме в течение одного дня выделяли указанное в заголовке соединение (0.84 г, количественный выход) в форме бесцветного масла. = 0.37, 30% этилацетат в изогексанах, фосфомолибденовая кислота в этаноле. ЖХМС (т/ζ) 169.0 [М+Н],Тг = 2.43 мин (5 мкм колонка Оетт1 5и С18 110 А, 50x4.60 мм, 3.5 мин, 2 мл/мин, 5-100% ацетонитрил/вода, 0.1% градиент модификатора уксусной кислоты).
‘Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 3.80-3.67 (т, 4Η), 3.73 (8, 3Н), 2.34 (δ,1Η), 1.98 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н). Соединение 88ά
К смеси метил 4-винилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (полученного в результате гидрогенирования 88с с катализатором Линдлара), (0.726 г, 4.27 ммоль), триэтиламина (1.29 г, 12.81 ммоль) и [(К)1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 39а (1.5 г, 4.27 ммоль) в безводном диоксане (30 мл) добавляли ацетат палладия (0.19 г, 0.85 ммоль) и три-о-толифосфин (0.26 г, 0.85 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч и разбавляли этилацетатом (100 мл). Неочищенный материал промывали водой и сушили над Па28О4. После концентрирования остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1, в результате чего получали 88а (1.1 г, 59%). ЖХМС (т/ζ) 441.2 [М+Н]. Тг = 2.21 мин.
Соединение 88е
К раствору соединения 88ά (1.0 г, 2.27 ммоль) в ТГФ (10 мл) и МеОН (5 мл) добавляли 1Н КΟΗ в воде (11.4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч и подкисляли путем добавления 1Н 11С1 в воде (11.4 мл). После экстрагирования этилацетатом (2x100 мл), сушки над №28О4 и концентрирования неочищенную кислоту использовали без дальнейшей очистки. Указанную выше неочищенную кислоту (0.328 г, 0.77 ммоль), 1е (0.398, 0.92 ммоль), 4-БМАР (0.225 г, 1.85 ммоль), Б1РЕА (0.239 г, 1.85 ммоль) и реагент Шиины (0.632 г, 1.84 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный после концентрирования неочищенный материал разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным ΝΙ 1.,С1 и сушили над Па28О4. Полученный после концентрирования остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1, в результате чего получали 88е (0.55 г, 85%). ЖХМС (т/ζ) 841.2 [М+Н]. Тг = 2.56 мин.
Соединение 88
К раствору соединения 88е (0.70 г, 0.83 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1Н КΟΗ в воде (0.83 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и подкисляли путем добавления 1Н 11С1 в воде (0.83 мл). После концентрирования неочищенный материал растворяли в 4Н 11С1 в диоксане (2 мл) и перемешивали в течение 1 ч. После концентрирования и упаривания совместно с толуолом неочищенный указанный выше материал растворяли в ДХМ (800 мл). Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.54 г, 4.2 ммоль), БМАР (каталитическое количество) и 2-(1Η-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (0.63 г, 1.66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ, в результате чего получали 88 (0.22 г, 45%) в форме белого твердого вещества.
- 162 027134
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8.81 (б, I = 7.7 Гц, 1Н), 8.54 - 8.30 (т, 1Н), 8.11 - 7.78 (т, 2Н), 7.68 (бб, I = 8.5, 1.7 Гц,1 Н), 7.53 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.62 (б, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.34 (б, I = 16.3 Гц, 1Н), 5.78 (т,
1Н), 5.21 (бб, I = 8.1, 1.0 Гц, 1Н), 5.09 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 4.38 (б, I = 13.2 Гц, 1Н), 3.92 (ббч, I = 19.0, 12.0,
4.0, 3.4 Гц, 2Н), 3.71 - 3.40 (т, 3Н), 2.69 (т, 1Н), 2.38 (т, 1Н), 2.17 (т, 3Н), 2.08 - 1.74 (т, 4Н), 1.76 - 1.44 (т, 7Н), 1.00 (бб, I = 24.1, 6.7 Гц, 6Н).ЖХМС (т/ζ) 592.3 [М+Н]. Тг =2.15 мин.
К смеси [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 39а (0.50 г, 1.42 ммоль), триэтиламина (0.43 г, 4.26 ммоль) и винилциклогексанон этоксиэфира, полученного в δта11 Мо1еси1ез, 1пс. (0.279 г, 1.42 ммоль) в безводном диоксане (15 мл), добавляли ацетат палладия (0.063 г, 0.28 ммоль) и три-о-толифосфин (0.085 г, 0.28 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч и разбавляли этилацетатом (50 мл). Неочищенную смесь промывали водой и сушили над Nа2δΟ4. После концентрирования остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1, в результате чего получали 89а (0.30 г, 45%). ЖХМС (т/ζ) 467.2 [М+Н]. Тг =2.39 мин.
Соединение 89Ь
К раствору соединения 89а (0.3 г, 0.64 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляли метилбромид магния (3.0М раствор в эфире, 0.43 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и гасили насыщенным ΝΗ^1 (2 мл). После разделения слоев органический слой сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат от 1:0 до 1:1, в результате чего получали указанное в названии соединение 89Ь (0.17 г, 56%) в виде смеси 1:1 цис/транс. ЖХМС (т/ζ) 483.3 [М+Н]. Тг =2.36 мин.
Соединение 89с
К раствору соединения 89Ь (0.17 г, 0.353 ммоль) в ТГФ (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 1Н раствор КОН в воде (1.76 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли к реакционной смеси 1Н НС1 (1.76 мл). Затем концентрировали неочищенный материал в высоком вакууме в течение ночи. Указанный выше неочищенный материал и 2,6-лутидин (0.227 г, 2.12 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли к реакционной смеси по каплям ТΒδΟТί' (0.280 г, 1.06 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрирования, неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:0 до 1:1, в результате чего получали 89с (0.150 г, 58%). ЖХМС (т/ζ) 741.4 [М+Н]. Тг = 3.56 мин.
Соединение 89б
- 163 027134
Готовили раствор 89с (0.15 г, 0.20 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) и добавляли 1М вод. раствор карбоната калия (0.8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (0.44 г, 0.20 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч и подкисляли до рН 4 путем добавления 1Н НС1 в воде. После концентрирования и упаривания совместно с толуолом (3ж) получали неочищенную кислоту. Неочищенную указанную выше кислоту, 1е (0.104 г, 0.24 ммоль), □МАР (0.06 г, 0.48 ммоль), Б1РЕА (0.02 г, 0.48 ммоль) и реагент Шиины (0.138 г, 0.40 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования неочищенный материал разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным Ν^Ο и сушили над №28О4. После концентрирования остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1, в результате получали 89ά (0.07 г, 35%). ЖХМС (т/ζ) 983.5 [М+Н]. Тг =2.98 мин.
Соединение 89
К раствору соединения 89ά (0.06 г, 0.061 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1Ν КОН в воде (0.061 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и подкисляли путем добавления 1Н НС1 в воде (0.1 мл). После концентрирования неочищенный материал растворяли в 4Н НС1/диоксан (3 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После концентрирования и упаривания совместно с толуолом (3ж) указанный выше неочищенный материал растворяли в ДХМ (20 мл). Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.039 г, 0.31 ммоль), БМАР (каталитическое количество) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (0.028 г, 0.073 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ, в результате чего получали 89 (0.006 г, 16%) в виде одного соединения. Другой изомер был не полностью чистым.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 8.93 (ά, I = 8.6 Гц, 1Н), 8.18 (ά, I = 8.6 Гц, 1Н), 8.14 - 8.02 (ш, 2Н), 7.86 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.04 (ά, I = 16.5 Гц, 1Н), 6.81 (ά, I = 16.5 Гц, 1Н), 5.27 (άά, I = 27.9, 7.0 Гц, 2Н), 4.00 (з, 1Н), 3.58 (άά, I = 9.0, 3.7 Гц, 1Н), 3.06 (ά, I = 39.1 Гц, 1Н), 2.32 - 1.77 (ш, 11Н), 1.81 - 1.50 (ш, 5Н), 1.43 (з, 3Н), 1.32 (ά, I = 6.9 Гц, 4Н), 0.95 (ά, I = 6.9 Гц, 3Н), 0.80 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 620.3 [М+Н]. Тг =2.12 мин.
Примеры 90 и 91 - соединения 90 и 91
- 164 027134
К раствору (К)-трет-бутил 1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамат 39а (740 мг, 2.1 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл) добавляли палладия(П) ацетат (95 мг, 0.42 ммоль), указанный олефиновый диметилпиранэтоксикарбоновый эфир (670 мг, 3.16 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (202 мг, 0.42 ммоль) и триэтиламин (630 мг, 6.3 ммоль), затем смесь нагревали под действием микроволн при 150°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали набивку фильтра тетрагидрофураном (20 мл). Фильтрат упаривали, затем добавляли воду (50 мл) и экстрагировали органические вещества этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный остаток. Его подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до70% этилацетат в изогексанах), в результате чего получали 90а (170 мг, 17%) в форме белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.04 (й, I = 8.4 Гц, ’Н), 7.96 (δ, ’Н), 7.71 (й, I = 8.5 Гц, ’Н), 7.53 (й, I = 8.5 Гц, ’Н), 7.27 (й, I = 8.4 Гц, ’Н), 6.60 (й, I = 16.3 Гц, ’Н), 6.35 (й, I = 16.3 Гц, ’Н), 6.20-6.10 (т, ’Н), 5.01-4.89 (т, ’Н), 4.25-4.09 (т, 2Н), 3.91-3.69 (т, 2Н), 2.41-2.14 (т, 2Н), 1.80-1.61 (т, 2Н), 1.56 (8, 3Н), 1.45 (δ, 9Н), 1.32-1.21 (т, 6Н), 1.15 (δ, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 483.2 [М+Н], Тг = 4.28 мин.
Соединение 90Ь
Раствор 90а (160 мг, 0.33 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода/ метанол (10 мл, 4:1:1) обрабатывали гидроксидом лития (12 мг, 0.50 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 6 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (20 мл), добавляли 1М хлороводородную кислоту (0.5 мл, 0.5 ммоль) и быстро экстрагировали смесь дихлорметаном (2x50 мл). Органические вещества объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали, в результате чего получали 90Ь (110 мг, 73%) в форме белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.03 (й, I = 8.2 Гц, ’Н), 7.96 (δ, ’Н), 7.70 (й, I = 8.5 Гц, ’Н), 7.58 (й, I = 8.5 Гц, ’Н), 7.22 (й, I = 8.2 Гц, ’Н), 6.62 (й, I = 16.3 Гц, ’Н), 6.35 (й, I = 16.3 Гц, ’Н), 6.17-6.15 (т, ’Н), 5.21-4.94 (т, ’Н), 3.92-3.72 (т, 2Н), 2.43-2.15 (т, 2Н), 1.82-1.63 (т, 2Н), 1.6’ (δ, 3Н), 1.42 (δ, 9Н), 1.24 (δ, 3Н), 1.15 (δ, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 455.2 [М+Н], Тг = 3.35 мин (5 мкм колонка Сетпи 5и С’8 110 А, 50x4.60 мм, 6 мин, 2 мл/мин, 5-100% ацетонитрил/вода, 0.1% градиент модификатора уксусной кислоты).
Соединение 90с
В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (125 мг, 0.36 ммоль), 4-диметиламинопиридин (62 мг, 0.5’ ммоль), 90Ь (110 мг, 0.24 ммоль) и безводный дихлорметан (10 мл). В полученный раствор добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (66 мг, 0.5’ ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. По каплям при помощи шприца добавляли ’е (157 мг, 0.36 ммоль) в виде раствора в безводном дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре переносили реакционную смесь в
- 165 027134 делительную воронку и промывали водой (20 мл, 10 мл солевого раствора добавляли для поддержания разделения). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах), в результате чего получали 90с (201 мг, 96%) в форме белого твердого вещества после упаривания.
Ή-ЯМР (400 МГц, СВ3ОО): δ 8.28 (ά, Ί = 8.4 Гц, 1Н), 7.98 (з, 1Н), 7.88 (ά, Д = 8.2 Гц, 1Н), 7.78 (ά, Д =
9.4 Гц, 1Н), 7.53 (ά, Д = 8.4 Гц, 1Н), 6.93-6.81 (ш, 1Н), 6.67-6.51 (ш, 1Н), 5.51-5.34 (ш, 2Н), 5.03 (ά, Д = 12.1 Гц, 2Н), 4.86 (ά, Д = 12.1 Гц, 2Н), 4.13 (ς, Д = 7.1 Гц, 1Н), 3.91-3.83 (ш, 3Н), 2.49-2.33 (ш, 2Н), 2.30-2.20 (ш, 1Н), 2.17-2.07 (ш, 3Н), 2.02-1.85 (ш, 2Н), 1.83-1.65 (ш, 2Н), 1.53 (ά, Д = 7.1 Гц, 3Н), 1.47 (з, 9Н), 1.34 (ά, Д = 6.9 Гц, 3Н), 1.04 (ά, Д = 6.9 Гц, 6Н), 0.88 (ά, Д = 6.8 Гц, 6Н). ЖХМС (т/ζ) 868.2/870.2 [М+Н], Тг = 3.22 мин (5 мкм колонка Оешт1 5и С18 110 А, 50х4.60 мм, 3.5 мин, 2 мл/мин, 5-100% ацетонитрил/вода, 0.1% градиент модификатора уксусной кислоты).
К 90с (195 мг, 0.22 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор гидроксида лития (6 мг, 0.53 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 1М хлороводородную кислоту (0.25 мл 1М раствора в воде, 0.25 ммоль) и концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении, а остаток разделяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой собирали, концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме в течение одного дня. Остаток обрабатывали 4М хлороводородом в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли полученный раствор в продутую аргоном колбу, содержащую 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (128 мг, 0.34 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (144 мг, 1.12 ммоль) и дихлорметан (100 мл). Реакционную смесь снова продували аргоном и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат в изогексанах), в результате чего получали сначала соединение 90 (27 мг, 19%), а затем после упаривания соединение 91 (17 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 90: Ή-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 9.08 (ά, Ί = 8.6 Гц, 1Н), 8.48 (з, 1Н), 8.27 (ά, Д = 8.6 Гц, 1Н), 8.03 (з, 1Н), 7.97 (άά, Д = 8.5, 1.5 Гц, 1Н), 6.91-6.69 (ш, 2Н), 5.92- 5.73 (ш, 1Н), 5.36-5.22 (ш, 1Н), 4.424.26 (ш, 1Н), 4.01-3.83 (ш, 2Н), 3.83-3.73 (ш, 1Н), 3.71-3.62 (ш, 1Н), 3.55-3.42 (ш, 1Н), 2.53-2.41 (ш, 1Н), 2.33-2.26 (ш, 1Н), 2.13-2.05 (ш, 1Н), 2.00-1.87 (ш, 2Н), 1.81 (ά, Д = 7.2 Гц, 3Н), 1.79-1.61 (ш, 4Н), 1.44-1.38 (ш, 2Н), 1.33 (з, 3Н), 1.30-1.24 (ш, 3Н), 1.22 (з, 3Н), 1.11-1.02 (ш, 3Н), 0.99 (ά, Д = 6.8 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ)
620.4 [М+Н], Тг = 3.45 мин.
Соединение 91: Ή-ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ 8.27 (ά, Ί = 8.5 Гц, 1Н), 7.86 (ά, Ί = 8.5 Гц, 1Н), 7.83 (з, 1Н), 7.64 (άά, Д = 8.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.47 (ά, Д = 8.5 Гц, 1Н), 6.63 (ά, Д = 16.2 Гц, 1Н), 6.24 (ά, Д = 16.3 Гц, 1Н), 5.82 (я, Д = 7.2 Гц, 1Н), 5.24 (ά, Д = 8.3 Гц, 1Н), 5.16-5.05 (ш, 1Н), 4.53-4.40 (ш, 1Н), 3.91-3.82 (ш, 2Н), 3.673.57 (ш, 1Н), 2.72 (ΐά, Д = 12.9, 3.3 Гц, 1Н), 2.54-2.44 (ш, 1Н), 2.40 (άά, > 13.8, 1.9 Гц, 1Н), 2.34-2.16 (ш, 2Н), 2.02-1.92 (ш, 1Н), 1.90-1.79 (ш, 1Н), 1.78-1.70 (ш, 2Н), 1.68-1.52 (ш, 2Н), 1.64 (ά, Д = 7.2 Гц, 3Н), 1.61 (ά, Д = 6.7 Гц, 3Н), 1.31 (з, 3Н), 1.20 (з, 3Н), 1.12 (ά, Д = 6.8 Гц, 3Н), 1.08 (ά, Д = 6.6 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ)
620.4 [М+Н], Тг = 3.47 мин (5 мкм колонка Оешт1 5и С18 110 А, 50х4.60 мм, 6 мин, 2 мл/мин, 5-100% ацетонитрил/вода, 0.1% градиент модификатора уксусной кислоты).
Пример 92 - соединение 92
Соединение 92а
- 166 027134
Коммерчески поставляемый этил-4-оксо-1-винилциклогексанкарбоксилат (предоставленный 8та11 Мо1еси1ез, 1пс.), (3.0 г, 15.29 ммоль) в МеОН (80 мл) в колбе, оборудованной капельной воронкой, добавляли по каплям раствор №ВН4 (697 мг, 18.35 ммоль) в МеОН (80 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при КТ в течение 48 ч. После гашения насыщенным раствором ИН4С1 смесь экстрагировали этилацетатом и один раз промывали солевым раствором. Органический слой просушивали (№25О4) и концентрировали, разделяли цис- и транс-изомеры при помощи СотЫПазй на колонке с силикагелем, используя ЕЮАС/гексан в качестве элюентов. После ТСХ с ЕА/НЕХ=1/3, КГ транс-изомера = 0.5, КГ цис-изомера = 0.4. Выход: для транс-изомера 92а составлял 425 мг, для цис-изомера составлял 864 мг, смесь цис/транс - 468 мг. Общий выход (цис+транс) составил 1.76 г, 59%.
Для транс-изомера 92а: 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 5.84 - 5.71 (т, 1Н), 5.23 - 5.11 (т, 2Н),
4.11 (ς, I = 7.5 Гц, 2Н), 3.79 (ίς, I = 6.8, 3.6 Гц, 1Н), 1.90 (ййй, I = 11.7, 8.2, 4.2 Гц, 4Н), 1.71 (йй1, I = 11.9, 7.8, 3.7 Гц, 2Н), 1.61 - 1.50 (т, 2Н), 1.22 (ί, I = 7.1 Гц, 3Н).
Ждя цис-изомера: 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 5.78 (йй, I = 17.5, 10.6 Гц, 1Н), 5.13 - 5.00 (т, 2Н), 4.15 (ς, I = 7.1 Гц, 2Н), 3.61 (άί, I = 13.2, 6.4 Гц, 1Н), 2.38 - 2.22 (т, 2Н), 1.89 (άί, I = 10.7, 5.2 Гц, 2Н), 1.47 - 1.29 (т, 4Н), 1.24 (ί, I = 7.1 Гц, 3Н).
Соединение 92Ь
К участвующему в реакции соединению 92а (1К,4К)-этил 4-гидрокси-1-винилциклогексанкарбоксилату (425 мг, 2.13 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли СН3ВР4 (1.66 г, 10.7 ммоль) и протонную губку (2.3 г, 10.7 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 24Н. После фильтрации через слой целита промывали фильтрат насыщенным раствором №НСО3. Органический слой просушивали (Иа28О4), концентрировали и очищали при помощи системы СотЫПазй на колонке с силикагелем с использованием ЕЮАС/гексана в качестве элюентов. В результате получали 223 мг (49% выход) (1К,4К)этил 4-метокси- 1 -винилциклогексанкарбоксилата 92Ь.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 5.87 - 5.68 (т, 1Н), 5.20 - 4.99 (т, 2Н), 4.23 - 3.95 (т, 2Н), 3.36 3.19 (т, 4Н), 1.87 (рй, I = 13.5, 5.6 Гц, 4Н), 1.75 - 1.54 (т, 4Н), 1.29 - 1.14 (т, 3н).
Используя 223 мг (1.05 ммоль) соединения 92Ь осуществляли реакцию Хека для получения (1К,4К)этил 1 -((Е)-2-(7-((К)-1 -(трет-бутоксикарбониламино)этил)нафталин-2-ил)винил)-4-метоксициклогексанкарбоксилат, так же как в примере 74, используя вместо этил 4-оксо-1-винилциклогексанкарбоксилат, в результате чего получали 424 мг (89% выход) промежуточного соединения 92с. ЖХМС [М+Н]+ = 455.10.
Соединение 92
Соединение 92 готовили с использование многоэтапного синтеза, начиная с 424 мг (0.92 ммоль) соединения 92с, при этом этерификация с 1е, селективный гидролиз и последующее удаление Ν-Вос давали промежуточное соединение, из которого получали макроциалическое соединение 92 (36 мг) с 6.2% общим выходом после обработки НАТИ/ОТРЕА в ДХМ/ДМФ с использование лактонизации и конечной
- 167 027134 очистки, описанных в примере 90.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-а4): δ 8.21 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.80 (ά, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1 = 1.7 Гц, 1Н), 7.59 (άά, ά = 8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.41 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 6.40 (άά, ά = 124.5, 16.3 Гц, 2Н), 5.78 (ς, ά = 7.2 Гц, 1Н), 5.23 (ά, ά = 8.6 Гц, 1Н), 5.09 - 4.99 (т, 1Н), 4.45 - 4.34 (т, 1Н), 3.60 - 3.51 (т, 1Н), 3.44 (з, 1Н), 3.33 (з, 3Н), 2.66 (ΐά, ά = 13.0, 3.3 Гц, 1Н), 2.29 - 2.09 (т, 3Н), 2.05 - 1.78 (т, 6Н), 1.74 - 1.62 (т, 2Н), 1.62 1.39 (т, 8Н), 1.26 (т, 3Н), 1.02 (άά, ά = 19.3, 6.7 Гц, 6Н). ЖХМС [М+Н]+ = 620.63.
Пример 93 - соединение 93
Соединение 93 а: (8)-4-бензил-3 -(2-циклопропилацетил)оксазолидин-2-он
Охлажденный (-40°С) раствор циклопропилуксусной кислоты (5.13 г, 51.250 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) обрабатывали последовательно триэтиламином (21.4 мл, 153.75 ммоль) и триметилацетилхлоридом (6.9 мл, 56.375 ммоль). После перемешивания при -40°С в течение 1 ч смесь обрабатывали (8)-4-бензилоксазолидин-2-оном (9.99 г, 56.375 ммоль) и хлоридом лития (2.39 г, 56.375 ммоль). Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и после перемешивания при комнатной температуре в течение 22 ч разделяли реакционную смесь между дихлорметаном и полунасыщенным хлоридом аммония. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и!е 100 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (11.63 г, 87%) в форме бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.19-0.32 (т, 2Н), 0.56-0.69 (т, 2Н), 1.10-1.24 (т, 1Н), 2.76-2.87 (т, 2Н), 2.96 (άά, ά = 16.9, 6.9 Гц, 1Н), 3.34 (άά, ά = 13.2, 3.3 Гц, 1Н), 4.15-4.29 (т, 2Н), 4.66-4.77 (т, 1Н), 7.20-7.40 (т, 5Н). ЖХМС (т/ζ) 282.1 [М+Νο], Тг = 2.78 мин.
Соединение 93Ь: (8)-4-бензил-3-((8)-2-циклопропил-2-гидроксиацетил)оксазолидин-2-он
Охлажденный (-78°С) раствор бис(триметилсилил)амида натрия (0.6М в толуоле, 65 мл, 38.918 ммоль) разбавляли безводным тетрагидрофураном (100 мл) и обрабатывали раствором (8)-4-бензил-3-(2циклопропилацетил)оксазолидин-2-она (9.174 г, 35.380 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). После перемешивания при -78°С в течение 45 мин смесь обрабатывали раствором 2-бензолсульфонил-3фенилоксазиридином (11.064 г, 42.456 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). После перемешивания при -78°С в течение 55 мин реакцию гасили уксусной кислотой (10.1 мл, 176.9 ммоль) и давали смеси нагреться до комнатной температуры. Смесь гасили раствором бикарбоната натрия (300 мл) и выливали на смесь дихлорметан/изогексаны (3:1, 400 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном и органические вещества объединяли, промывали насыщенным тиосульфатом натрия, хлороводородной кислотой (1М, 300 мл), водой и фильтровали через сепаратор фаз. Летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и!е 100 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 7:3, а затем хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и!е 100 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (7.922 г, 81%) в форме бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.42-0.65 (т, 4Н), 1.25-1.38 (т, 1Н), 2.88 (άά, ά = 13.4, 9.6 Гц, 1Н), 3.35
- 168 027134 (66, I = 13.4, 3.4 Гц, 1Н), 3.44 (6, I = 8.2 Гц, 1Н), 4.25-4.37 (т, 2Н), 4.67-4.72 (т, 1Н), 4.80 (66, I = 8.0, 6.0
Гц, 1Н), 7.21-7.41 (т, 5Н). ЖХМС (т/ζ) 298.1 [М+Να], Тг = 2.27 мин.
Соединение 93с: (8)-4-бензил-3-((8)-2-циклопропил-2-триизопропилсиланилоксиацетил)оксазолидин-2-он
Охлажденный (0°С) раствор (8)-4-бензил-3-((8)-2-циклопропил-2-гидроксиацетил)оксазолидин-2она (4.137 г, 15.026 ммоль) в дихлорметане (60 мл) обрабатывали последовательно 2,6-лутидином (3.5 мл, 30.052 ммоль) и триизопропилсилил трифторметансульфонататом (6.1 мл, 22.539 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакцию гасили буфером с рН 4 (фталат). Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1Ще 100 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/диэтиловый эфир от 1:0 до 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5.28 г, 81%) в форме бесцветного масла.
Υ-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.40-0.49 (т, 2Н), 0.53-0.62 (т, 1Н), 0.63-0.71 (т, 1Н), 1.02-1.18 (т, 21Н), 1.20-1.34 (т, 1Н), 2.66 (66, I = 13.1, 10.5 Гц, 1Н), 3.49 (66, I = 13.1, 3.4 Гц, 1Н), 4.17-4.27 (т, 2Н), 4.63-4.73 (т, 1Н), 5.58 (6, I = 5.1 Гц, 1Н), 7.24-7.40 (т, 5Н).
Соединение 936: (8)-циклопропилгидроксиуксусная кислота
Охлажденный (0°С) раствор (8)-4-бензил-3-((8)-2-циклопропил-2-триизопропилсиланилоксиацетил)оксазолидин-2-она (2.260 г, 5.235 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (60 мл, 5:1) обрабатывали последовательно перекисью водорода (30% водный раствор, 2.7 мл, 26.173 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (439.2 мг, 10.470 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 4 ч реакцию гасили концентрированной хлороводородной кислотой (~8 мл) и метабисульфитом натрия (9.9 г). Водный слой экстрагировали смесью тетрагидрофуран/этилацетат (2κ). Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1Ще 25 г с элюированием непрерывным градиентом дихлорметан/метанол от 1:0 до 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (298.3 мг, 49%) в виде бесцветных иголок.
Υ-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0.45-0.71 (т, 4Н), 1.14-1.29 (т, 1Н), 3.87 (6, I = 6.9 Гц, 1Н).
Соединение 93е: ((8)-2-{(8)-3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]тетрагидропиридазин-1ил}-1-метил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Охлажденный (0°С) раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (3.007 г, 6.948 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (60 мл, 5:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (874.4 мг, 20.844 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 40 мин реакцию останавливали хлороводородной кислотой (1М, 50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2κ). Органические вещества объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества под вакуумом. Оставшийся трихлорэтанол удаляли азеотропированием с толуолом (3κ) для получения (8)-1-((8)-2-трет- 169 027134 бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты в форме белого твердого вещества, которое затем объединяли с (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этиламингидрохлоридом (1.998 г, 6.948 ммоль) и суспендировали в безводном ацетонитриле (60 мл) и тетрагидрофуране (10 мл). Суспензию охлаждали до 0°С и обрабатывали последовательно Ν,Ν-диизопропилэтиламином (6 мл, 34.740 ммоль) и 3-оксид гексафторфосфатом 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазол[4,5-Ь]пиридиния (3.699 г, 9.727 ммоль). После медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 16 ч реакцию останавливали при 0°С хлороводородной кислотой (1М, 70 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x). Органические вещества объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа Ιδθ1ιι!ο100 г с элюированием линейным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 1:4, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3.702 г, 99%) в форме белой пены.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.38 (Д, Д = 6.9 Гц, 3Н), 1.43 (δ, 9Н), 1.47-1.55 (т, 2Н), 1.58 (Д, Д = 6.9 Гц, 3Н), 1.60-1.78 (т, 2Н), 2.22-2.31 (т ,1Н), 2.65-2.78 (т, 1Н), 3.39-3.52 (т, 1Н), 4.55 (Д, Д = 13.4 Гц, 1Н), 5.18-5.34 (т, 2Н), 5.36-5.45 (т, 1Н), 7.37 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 7.65 (ДД, Д = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.70 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 8.04 (Д, Д = 6.5 Гц, 1Н), 8.14 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 8.36 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 536.1, 537.1 [М+Н], Тг = 2.58 мин.
Соединение 93£: [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид (8)-1-[(8)-2-((8)-2-циклопропил-2гидроксиацетиламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты
Охлажденный (0°С) раствор трет-бутилового эфира (8)-2-{(8)-3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]тетрагидропиридазин-1-ил}-1-метил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (802.2 мг, 1.501 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали раствором хлорида водорода (1.9 мл, 7.505 ммоль, 4М в 1,4-диоксане). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаточную воду удаляли азеотропированием с толуолом для получения гидрохлорида [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты в форме белого твердого вещества, которое затем объединяли с (8)-циклопропилгидроксиуксусной кислотой (174.3 мг, 1.501 ммоль) и сухим ацетонитрилом (20 мл). Эту суспензию охлаждали до 0°С и обрабатывали последовательно Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0.79 мл, 4.503 ммоль) и гексафторфосфатом (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (796.6 мг, 1.801 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 16 ч реакцию останавливали при 0°С хлороводородной кислотой (1М, 40 мл) и разбавляли дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Основный водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа Ιδθ1ιι!ο 50 г с элюированием непрерывным градиентом дихлорметан/метанол от 1:0 до 95:5, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (393.0 мг, 49%) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0.43-0.72 (т, 4Н), 1.03-1.15 (т, 1Н), 1.47 (Д, Д = 6.7 Гц, 3Н), 1.59 (Д, Д = 6.7 Гц, 3Н), 1.64-1.78 (т, 2Н), 1.93-2.03 (т, 1Н), 2.23-2.33 (т, 1Н), 2.65-2.77 (т, 1Н), 3.44-3.58 (т, 2Н), 3.62-3.75 (т, 2Н), 3.80 (Д, Д = 11.8 Гц, 1Н), 4.49-4.59 (т, 1Н), 5.28 (каж. пентет, Д = 6.7 Гц, 1Н), 5.49 (каж. пентет, Д = 7.8 Гц, 1Н), 7.20 (Д, Д = 8.2 Гц, 1Н), 7.40 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 7.64 (ДД, Д = 8.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.70 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 8.15 (Д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 8.48 (δ, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 534.0 [М+Н], Тг = 2.07 мин.
Соединение 93д: 6-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-циклопропил-2-гидроксиацетиламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)[1,4]диоксепан-6-карбоновая кислота
- 170 027134
Раствор [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида ^)-1-[^)-2-(^)-2-циклопропил-2-гидроксиацетиламино)пропионил]-гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (244 мг, 0.459 ммоль), 6-винил[1,4]диоксепан-6-карбоновой кислоты 57б (79 мг, 0.459 ммоль), триэтиламина (140 мг, 192 мкл, 1.38 ммоль) и три(о-толил)фосфина (28 мг, 0.092 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин, а затем нагревали до 50°С в атмосфере азота при перемешивании. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (42 мг, 0.046 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 45 мин, а затем давали остыть. Суспензию фильтровали и упаривали, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХМС (т/ζ) 624.2 [М+Н], Тг = 1.58 мин.
Соединение 93
К перемешиваемой смеси порошкообразных 4 А молекулярных сит (~1 г), ангидрида 2-метил-6нитробензойной кислоты (316 мг, 0.918 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (224 мг, 1.84 ммоль) в дихлорметане (138 мл), в атмосфере азота добавляли раствор 93д в дихлорметане (10 мл) в течение 3 ч при помощи шприцевого насоса. Колбу, в которой первоначально содержалась неочищенная кислота, промывали дихлорметаном (1 мл) и полученный раствор добавляли к реакционной смеси в течение примерно 20 мин. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч, отфильтровывали через целит и промывали последовательно ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/ацетон от 1:1 до 1:3, а затем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода от 1:9 до 7:3, в результате чего получали после растирания с диэтиловым эфиром указанное в заголовке соединение (21 мг, 8% после 2 стадий) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 0.49-0.74 (т, 4Н), 1.27-1.41 (т, 1Н), 1.48-1.78 (т, 2Н), 1.60 (б, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.65 (б, I = 7.3 Гц, 3Н), 1.91-2.01 (т, 1Н), 2.20-2.29 (т, 2Н), 2.65-2.76 (т, 1Н), 3.57-3.94 (т, 5Н), 4.17 (б, I = 12.7 Гц, 1Н), 4.36 (б, I = 12.7 Гц, 1Н), 4.39-4.48 (т, 1Н), 4.53 (б, I = 12.7 Гц, 1Н), 5.03-5.12 (т, 3Н), 5.84 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 6.33 (б, I = 16.5 Гц, 1Н), 6.52 (б, I = 16.5 Гц, 1Н), 7.47 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.70 (бб, I = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.78 (Ьг з, 1Н), 7.86 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.26 (б, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 606.2 [М+Н], Тг = 2.08 мин.
Пример 94 - соединение 94
Соединение 94а: 3-метиловый эфир 1,2-ди-трет-бутилового эфира 3-метилтетрагидропиридазин1,2,3-трикарбоновой кислоты
- 171 027134
1. ТВАР, СН3ОН
2. инмэз, Ме!
К раствору соединения 3-(2,2,2-трихлорэтил)эфир 1,2-ди-трет-бутилового эфира (З)-тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (5.0 г, 10.8 ммоль) в тетрагидрофуране/метаноле (50 мл, 1:1), содержащему молекулярные сита с размером пор 3 А, при 0°С добавляли тетра-п-бутиламмонийфторид (22 мл, 22 ммоль, 1М в тетрагидрофуране). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали. Остаток разделяли между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяли и полученный раствор фильтровали через гидрофобную фритту и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования изогексаны/этилацетат с 20:1 до 3:2, в результате чего получали 3-метиловый эфир 1,2-дитрет-бутилового эфира (3)-тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (3.0 г, 82%) в форме бесцветного масла и в форме смеси ротамеров. ЖХМС (т/ζ) 345.1 [М+Н], Тг = 2.78 мин. Раствор 3метилового эфира 1,2-ди-трет-бутилового эфира (3)-тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (3.0 г, 8.72 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (13 мл, 13.0 ммоль, 1М в тетрагидрофуране). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч смесь обрабатывали йодометаном (1.4 мл, 22.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и гасили водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2ж) и полученный органический раствор пропускали через гидрофобную фритту и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат от 4:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.62 г, 52%) в форме бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.41-1.52 (т, 18Н), 1.53-1.67 (т, 4Н), 1.71-1.99 (т, 3Н), 3.17-3.51 (т, 1Н), 3.70-3.81 (т, 3Н), 3.90-4.21 (т, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 359.0 [М+Н], Тг = 2.90 мин.
Соединение 94Ъ: ди-трет-бутиловый эфир 3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]-3метилтетрагидропиридазин-1,2-дикарбоновой кислоты
К раствору соединения 3-метиловый эфир 1,2-ди-трет-бутилового эфира 3метилтетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (1.62 г, 4.52 ммоль) в тетрагидрофуране/воде/метаноле (50 мл, 5:1:1) при 0°С добавляли гидрат гидроксида лития (2.2 г, 52.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 19 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток разделяли между этилацетатом и водой и подкисляли смесь до рН 5 хлороводородной кислотой (1М). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в толуоле и растворитель выпаривали, в результате чего получали 1,2-ди-трет-бутиловый эфир 3-метилтетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты в виде желтого масла (1.47 г, 95%). ЖХМС (т/ζ) 343.1 [М-Н], Тг = 2.36 мин. К раствору соединения 1,2-ди-третбутилового эфира 3-метилтетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (1.37 г, 4.0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли гидрохлорид (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)-этиламина (1.30 г, 4.5 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2.8 мл, 16.0 ммоль), а затем (диметиламино)-Ы/Ждиметил (3Н[1,2,3]триазол[4,5-Ъ]пиридин-3-илокси)метаниминиевую соль гексафторфосфата (1.81 г, 4.76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Слои разделяли и водный
- 172 027134 слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат от 20:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (929 мг, 40%) в виде желтой пены и в форме смеси диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 577.3, 579.2 [М+Н], Тг = 3.72 мин.
Соединение 94с: трет-бутиловый эфир ((8)-2-{3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]-3метилтетрагидропиридазин-1 -ил}-1-метил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты
К раствору соединения ди-трет-бутилового эфира 3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]-3метилтетрагидропиридазин-1,2-дикарбоновая кислота (925 мг, 1.6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток упаривали совместно с толуолом (3x), в результате чего получали соль бис-трифторацетата [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида 3-метилгексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (1.6 ммоль) в форме светло-коричневой пены. ЖХМС (т/ζ) 377.3, 379.2 [М+Н], Тг = 1.18 мин. К раствору соединения (8)-2-трет-бутоксикарбониламинопроипоновой кислоты (303 мг, 1.6 ммоль) в безводном ацетонитриле (12 мл) при 0°С добавляли гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-ЫЛ»тетраметилурония (915 мг, 2.41 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.5 мл, 8.42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем обрабатывали раствором соли бистрифторацетата [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (1.6 ммоль) в безводном ацетонитриле (8 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, а остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат с 20:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (857 мг, 40% после 2 стадий) в форме коричневого масла и в форме смеси диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 548.0, 550.0 [М+Н], Тг = 2.68 мин.
Соединение 94ά: [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид 1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]-3-метилгексагидропиразин-3-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутиловый эфир ((8)-2-{3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]-3метилтетрагидропиридазин-1-ил}-1-метил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (1.92 г, 3.5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, а остаток упаривали совместно с толуолом (3 X), в результате чего получали соль трифторацетата [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида 1-((8)-2-аминопропионил)-3-метилгексагидропиразин-3карбоновой кислоты (3.5 ммоль) в форме коричневого масла. ЖХМС (т/ζ) 448.0, 450.0 [М+Н], Тг = 1.22 мин. Соль трифторацетата [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида 1-((8)-2-аминопропионил)-3метилгексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (3.5 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°С. Добавляли (8)-2-гидрокси-3-метилмасляную кислоту (458 мг, 3.8 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5 мл, 28.0 ммоль) и гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфония (1.86 г, 4.2 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в этилацетате. Органический раствор промывали лимонной кислотой (10%), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель вы- 173 027134 паривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент этилацетат/метанол от 1:0 до 20:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (745 мг, 39% в 2 этапах) в форме белой пены, представляющей собой смесь 1:4 диастереоизомеров. ЖХМС (ш/ζ)
548.0, 550.0 [М+Н], Тг = 2.21 мин.
Соединение 94е
Перемешиваемый раствор [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида 1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3метилбутириламино)пропионил]-3-метилгексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (164 мг, 0.3 ммоль), 4-оксо-1-винилциклогексанкарбоновой кислоты (50 мг, 0.3 ммоль), три(о-толил)фосфина (18 мг, 0.06 ммоль) и триэтиламина (91 мг, 0.13 мл, 0.9 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали азотом в течение 15 мин. Этот раствор нагревали до 50°С и добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (28 мг, 0.03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали смесь через гидрофобную фритту и фильтрат упаривали, в результате чего получали неочищенную 1-((Е)-2-{2-[(К)-1-({1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]-3-метилгексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-4-оксоциклогексанкарбоновую кислоту (0.3 ммоль) в виде желтой смолы и в форме смеси диастереоизомеров. ЖХМС (ш/ζ) 636.2 [М+Н], Тг = 1.65 мин. Раствор ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (206 мг, 0.6 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (146 мг, 1.2 ммоль) в дихлорметане (200 мл), содержащий молекулярные сита с размером пор 4 А (200 мг), перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор неочищенной 1-((Е)-2-{2-[(К)-1-({1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил] -3 -метилгексагидропиразин-3 -карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (0.3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям в течение 4 ч и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и полученный раствор частично упаривали до объема ~30 мл. Этот раствор промывали ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат с 1:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (77 мг, 41%) в форме белого твердого вещества и в форме смеси диастереоизомеров. ЖХМС (ш/ζ) 618.2 [М+Н], Тг = 2.38 мин.
Соединение 94
Раствор соединения 94е (41 мг, 0.066 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота. Добавляли раствор борогидрида лития (2Μ в тетрагидрофуране, 0.15 мл, 0.23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли хлороводородную кислоту (2М) и этилацетат и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Отделяли органический слой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и фильтрат упаривали. Оранжевый осадок очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования смесь ацетонитрил (модифицированный 0.1% муравьиной кислотой)/вода (модифицированная 0.1% муравьиной кислотой) 3:7. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали небольшим объемом насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и солевого раствора. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (12 мг, 29%) в форме белого твердого вещества, представляющего собой смесь 9:1 диастереоизомеров.
Ή-ЯМР (300 МГц, С^зΟ^) (пики основного диастереоизомера) δ 1.04 (ά, й = 6.5 Гц, 3Н), 1.10 (ά, й = 6.7 Гц, 3Н), 1.20-1.40 (ш, 3Н), 1.48 (з, 3Н), 1.58 (й, й = 7.1 Гц, 3н), 1.59 (й, й = 7.3 Гц, 3Н), 1.65-1.80 (ш, 3Н), 1.95-2.25 (ш, 4Н), 2.34-2.38 (ш, 1Н), 2.56-2.71 (ш, 2Н), 3.35-3.40 (ш, 1Н), 3.60-3.67 (ш, 1Н), 4.42-4.50
- 174 027134 (т, 1Н), 5.14 (ς, I = 7.2 Гц, 1Н), 5.27 (ά, I = 7.4 Гц, 1Н), 5.74 (ц, I = 7.1 Гц, 1Н), 6.34 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н),
6.60 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 7.46 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.58 (ά, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.84 (ά, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.93 (Ьг δ,
1Н), 8.26 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 620.2 [М+Н], Тг = 2.17 мин.
Пример 95. Соединение 95
Соединение 95а: этиловый эфир гидроксиоксэтан-3-ил-уксусной кислоты
К перемешиваемому раствору этилового эфира оксэтан-3-ил-уксусной кислоты (полученной от АсП\а1е 8с1еппПс ОтЬН) (1.04 г, 7.21 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (72 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли по каплям гексаметилдисилазид натрия (0.6М в толуоле, 14.4 мл, 8.66 ммоль) в результате чего получали желто-оранжевый раствор. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем добавляли в течение 2 мин раствор 2-(фенилсульфонил)-3-фенилоксазиридина (2.83 г, 10.8 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 90 мин, а затем при помощи шприца добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем через 5 мин добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл), а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали до рН 7 хлороводородной кислотой (2М) и смесь, разбавленную водой, экстрагировали этилацетатом (4х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и частично упаривали до объема приблизительно ~10 мл. Смесь разбавляли дихлорметаном и твердый осадок отфильтровали, фильтрат упаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/диэтиловый эфир от 1:0 до 1:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (688 мг, 60%) в форме белой смолы.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.30 (ί, I = 7.2 Гц, 3Н), 2.95 (ά, I = 5.1 Гц, 1Н), 3.26-3.38 (т, 1Н), 4.26 (ц, I = 7.1 Гц, 2Н), 4.42 (άά, I = 7.4, 5.1 Гц, 1Н), 4.67-4.81 (ш, 4Н). ЖХМС (т/ζ) 161.2 [М+Н] Тг = 0.72 мин.
Соединение 95Ь: этоксикарбонилоксэтан-3-ил-метиловый эфир 2,2-диметилбут-3-еновой кислоты
К перемешиваемому раствору этилового эфира гидроксиоксэтан-3-ил-уксусной кислоты (330 мг, 2.06 ммоль), ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (1.42 г, 4.12 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (100 мг, 0.82 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли раствор 2,2-диметилбут-3-еновой кислоты (294 мг, 2.58 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/диэтиловый эфир 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (383 мг, 73%) в форме белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.27 (ί, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.39 (δ, 3Н), 1.41 (δ, 3Н), 3.48-3.61 (т, 1Н), 4.20 (ц, I = 7.1 Гц, 2Н), 4.62-4.68 (т, 2Н), 4.72-4.85 (т, 2Н), 5.12-5.24 (т, 3Н), 6.09 (άά, 1= 17.5, 10.6 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 257.1 [М+Н], Тг = 2.31 мин.
Соединение 95с: карбоксиоксэтан-3-ил-метиловый эфир 2,2-диметилбут-3-еновой кислоты
К перемешиваемому раствору этоксикарбонилоксэтан-3-ил-метилового эфира 2,2-диметилбут-3еновой кислоты (207 мг, 0.808 ммоль) в тетрагидрофуране (81 мл) добавляли раствор карбоната калия (123 мг, 0.888 ммоль) в воде (20.25 мл), а затем метанол (4.05 мл). Реакционную смесь нагревали с об- 175 027134 ратным холодильником в течение 7 ч, а затем давали остыть. Добавляли хлороводородную кислоту (2М, 400 мкл) (до рН 7) и растворители упаривали. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2ж) и остаток отбрасывали. Подкисляли водной хлороводородной кислотой (2М) до рН 5, экстрагировали дихлорметаном (2ж), объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и упаривали. К водному слою добавляли хлороводородную кислоту (примерно 5 капель) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2ж), объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту, упаривали, объединяли с предшествующими веществами, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (123 мг, 67%) в форме желто-зеленого масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1.39 (з, 3Н), 1.40 (з, 3Н), 3.54-3.67 (ш, 1Н), 4.67-4.75 (ш, 2Н), 4.81-4.92 (ш, 2Н), 5.14 (ά, 1 = 10.9 Гц, 1Н), 5.15-5.32 (ш, 2Н), 6.08 (άά, 1 = 17.5, 10.5 Гц, 1Н), 9.30 (Ьгз, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 229.1 [М+Н] Тг = 1.67 мин.
Соединение 95ά: [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3 -карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (330 мг, 0.618 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (3.3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2ж), водные экстракты промывали дихлорметаном, объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и упаривали, в результате чего получали желтую пену (232 мг), которую непосредственно использовали на следующей стадии.
Соединение 95е: ((8)-2-{(8)-3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]тетрагидропиридазин-1ил}-1-метил-2-оксоэтилкарбамоил)оксэтан-3-ил-метиловый эфир 2,2-диметилбут-3-еновой кислоты
Перемешиваемый раствор [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (8)-1-((8)-2-аминопропионил) гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (141 мг, 0.618 ммоль) и карбоксиоксэтан-3-ил-метилового эфира 2,2-диметилбут-3-еновой кислоты (315мг, 0.725 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Быстро добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (261 мг, 313 мкл, 1.85 ммоль), а затем гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинкарбения (371 мг, 0.865 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором хлорида аммония (2ж), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2ж), органический слой отфильтровывали через разделитель фаз и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 1:0 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (167 мг, 42%) в форме желто-коричневой пены, представляющей собой смесь диастереоизомеров в соотношении примерно 1:1. ЖХМС (т/ζ) 644.2, 646.1 [М+Н], Тг = 2.63 мин.
Соединение 95
- 176 027134
Раствор ((8)-2-{(8)-3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]тетрагидропиридазин-1 -ил}-1метил-2-оксоэтилкарбамоил)оксэтан-3-ил-метилового эфира 2,2-диметилбут-3-еновой кислоты (167 мг, 0.259 ммоль), триэтиламина (79 мг, 108 мкл, 0.777 ммоль) и три(о-толил)фосфина (16 мг, 0.052 ммоль) в 1,4-диоксане (86 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин, а затем нагревали до 50°С при перемешивании в атмосфере азота. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (24 мг, 0.026 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 90 мин, а затем добавляли еще три(о-толил)фосфин (32 мг, 0.104 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (48 мг, 0.052 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч и добавляли еще три(о-толил)фосфин (16 мг, 0.52 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (24 мг, 0.026 ммоль). После нагревания при 80°С в течение 1.5 ч добавляли еще три(о-толил)фосфин (16 мг, 0.52 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (24 мг, 0.026 ммоль). После нагревания при 80°С в течение 30 мин, смесь охлаждали и фильтровали через целит, а фильтрат упаривали. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода с 1:9 до 7:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (15.6 мг, 11%) в форме желтого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 1.46 (δ, 3Н), 1.50-1.73 (т, 1Н), 1.56 (δ, 3Н), 1.59 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.64 (ά, I = 7.2 Гц, 3Н), 1.90-2.01 (т, 1Н), 2.23-2.32 (т, 1Η), 2.63-2.74 (т, 1Η), 3.47-3.62 (т, 2Η), 4.37-4.45 (т, 1Η), 4.64 (ΐ, I = 6.5 Гц, 1Η), 4.72-4.82 (т, 4Η), 5.09 (ς, I = 6.7 Гц, 1Η), 5.75 (ς, I = 7.4 Гц, 1Η), 5.82 (ά, I = 6.9 Гц, 1Н), 6.38 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.60 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 7.45 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.61 (άά, I = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.81 (Ьг δ, 1Η), 7.85 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.26 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 564.2 [М+Η], Тг = 2.16 мин.
Пример 96 - соединение 96
Охлажденный (0°С) раствор соединения 45 (63.0 мг, 0.091 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали раствором хлороводорода (4М) в 1,4-диоксане (0.12 мл, 0.455 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 дней добавляли дихлорметан (10 мл) и хлороводород (4М) в 1,4диоксане (0.12 мл, 0.455 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре летучие вещества удаляли под вакуумом и удаляли остаточную воду азеотропированием с толуолом, в результате чего получали белое твердое вещество, которое суспендировали в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали смесь последовательно триэтиламином (0.02 мл, 0.136 ммоль) и ацетальдегидом (0.01 мл, 0.182 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (38.6 мг, 0.182 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили несколькими каплями насыщенного бикарбоната натрия и фильтровали через сепаратор фаз. Летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода от 5:95 до 3:7 с 0.1% муравьиной кислоты в качестве модификатора. После выпаривания летучих веществ белое твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические вещества фильтровали через сепаратор фаз, а летучие вещества удаляли под вакуумом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (8.3 мг, 15% в 2 этапах) в форме белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ)^ 1.02-1.18 (т, 9Н), 1.22-1.33 (т, 1Н), 1.51-1.73 (т, 7Н), 1.89-2.00 (т, 1Н), 2.11 (ά, I = 11.6 Гц, 1Н), 2.16-2.36 (т, 3Н), 2.39-2.57 (т, 2Н), 2.61 -2.73 (т, 1Н), 2.74-2.82 (т, 1Η), 3.54-3.67 (т, 2Н), 3.87-4.02 (т, 2Н), 4.38-4.47 (т, 1Η), 4.99 (ά, I = 12.0 Гц, 1Η), 5.05-5.14 (т, 2Н), 5.79 (ц, 1=7.4 Гц, 1Н), 6.13 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.92 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 7.46 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.60 (άά, I = 8.5, 1.6 Гц, 1Η), 7.86 (ά, I = 8.5 Гц, 1Η), 7.91 (δ, 1Η), 8.26 (ά, I = 8.5 Гц, 1Η). ЖХМС (т/ζ) 621.3 [М+Н], Тг = 1.20 мин.
Пример 97 - соединение 97
- 177 027134
Охлажденный (0°С) раствор соединения 45 (85.3 мг, 0.123 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали раствором хлороводорода (4М) в 1,4-диоксане (0.31 мл, 1.23’ ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней добавляли еще хлороводород (4М) в 1,4-диоксане (0.3 мл, 1.2 ммоль). После перемешивания в течение 1.5 ч при комнатной температуре летучие вещества удаляли под вакуумом удаляли остаточную воду азеотропированием с толуолом, в результате чего получали белое твердое вещество, которое суспендировали в дихлорметане (5 мл), и обрабатывали смесь последовательно триэтиламином (0.04 мл, 0.246 ммоль) и метансульфонилхлоридом (0.01 мл, 0.148 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (38.6 мг, 0.182 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества объединяли и фильтровали через сепаратор фаз. Летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрил/вода от 5:95 до 1:0 , в результате чего получали указанное в заголовке соединение (14.7 мг, 18% в 2 этапах) в форме белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ 1.05-1.12 (т, 6Н), 1.52-1.73 (т, 8Н), 1.91-2.00 (т, ’Н), 2.17-2.30 (т, 2Н), 2.62-2.74 (т, ’Н), 2.93 (δ, 3Н), 3.0’ (й, I = 11.8 Гц, ’Н), 3.05-3.13 (т, ’Н), 3.51-3.68 (т, 2Н), 3.83-3.94 (т, ’Н), 4.07-4.15 (т, ’Н), 4.24-4.3’ (т, ’Н), 4.39-4.47 (т, ’Н), 5.02 (й, I = 11.8 Гц, ’Н), 5.10 (ς, I = 6.7 Гц, ’Н), 5.19 (й, I = 8.7 Гц, ’Н), 5.8’ (ς, I = 7.3 Гц, ’Н), 6.19 (й, I = 16.3 Гц, ’Н), 6.99 (й, I = 16.3 Гц, ’Н), 7.48 (й, I = 8.5 Гц, ’Н), 7.62 (йй, I = 8.5, 1.6 Гц, ’Н), 7.87 (й, I = 8.5 Гц, ’Н), 7.93 (δ, ’Н), 8.27 (й, I = 8.2 Гц, ’Н). ЖХМС (т/ζ) 671.3 [М+Н], Тг = 2.07 мин.
Пример 98 - соединение 98
Соединение 98а: 2,2-бис-гидроксиметил-3-оксомасляной кислоты трет-бутиловый эфир
О О ι он он
Раствор 3-оксомасляной кислоты трет-бутилового эфира (15.8 г, 100 ммоль) и водного формальдегида (37% раствор в воде, 18 мл, 230 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям раствор триэтиламина (505 мг, 0.7 мл, 5 ммоль) в тетрагидро фуране (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 40°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 20 ч. Выпаривали большую часть растворителя, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Фильтровали органический раствор через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 7:3 до ’:’, в результате чего получали 2,2-бисгидроксиметил-3-оксомасляной кислоты трет-бутиловый эфир (8.67 г, 40%) в форме прозрачного масла.
’Н-ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) δ 1.38 (δ, 9Н), 2.07 (δ, 3Н), 3.8’ -3.86 (т, 4н), 4.77 (ΐ, I = 5.1 Гц, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 217.0 [М-Н], Тг = 1.45 мин.
Соединение 98Ь: 5-Ацетил-2,2-диметил-[’,3]диоксан-5-карбоновый кислоты трет-бутиловый эфир
Смесь 2,2-бис-гидроксиметил-3-оксомасляной кислоты трет-бутилового эфира (8.67 г, 40 ммоль), ацетона (30 мл, 400 ммоль), 2,2-диметоксипропана (41.6 г, 50 мл, 400 ммоль) и 4-толуолсульфоновой кислоты гидрата (152 мг, 0.8 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель частично упаривали до объема ~20 мл. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и
- 178 027134 экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором. Фильтровали органический слой через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 9:1 до
4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (7.82 г, 75%) в форме прозрачного масла.
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1.39 (з, 3Н), 1.44 (з, 3Н), 1.48 (з, 9Н), 2.32 (з, 3Н), 6.36 (ΑΒς, ΔδΑΒ = 0.05, 1ав = 11.8 Гц, 4Н). ЖХМС (т/ζ) 281.2 [М+Ж], Тг = 2.44 мин.
Соединение 98с: 2,2-диметил-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновая кислота трет-бутиловый эфир
Раствор Ν,Ν-диизопропиламина (1.51 г, 2.1 мл, 15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота, добавляли по каплям п-бутиллитий (2.5М в гексанах, 5.6 мл, 14 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин добавляли раствор 5-ацетил2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2.58 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 15 мин добавляли раствор Νфенил-(бис-трифторметансульфонатамида) (3.93 г, 11 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 15 мин. Удаляли охлаждающую ванну и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и добавляли диэтиловый эфир (50 мл). Этот раствор охлаждали до 5°С и промывали холодным раствором гидроксида натрия (1М, 3х30 мл) и солевым раствором. Органический раствор отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель, в результате чего получали 2,2-диметил-5(1-трифторметансульфонилоксивинил)-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3.84 г, 10 ммоль) в виде желтого масла. Раствор 2,2-диметил-5-(1-трифторметансульфонилоксивинил)[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3.84 г, 10 ммоль) и три-п-бутиламина (5.55 г, 7 мл, 30 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(11) дихлорид (350 мг, 0.5 ммоль) и муравьиную кислоту (920 мг, 0.77 мл, 20 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 60°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и этилацетат и добавляли воду. Органические экстракты промывали водой (5х) и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат 9:1, а затем хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 19:1 до 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.09 г, 45%) в форме прозрачного масла.
’Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1.41 (з, 3Н), 1.45 (з, 3Н), 1.50 (з, 9Н), 3.82 (б, I = 11.8 Гц, 2Н), 4.25 (б, 1= 11.8 Гц, 2Н), 5.25 (б, I = 17.2 Гц, 1Н), 5.26 (б, I = 10.7 Гц, 1Н), 5.73 (бб, 1= 17.2, 11.7 Гц, 1Н).
Соединение 98б: 2,2-бис-гидроксиметил-бут-3-еновая кислота трет-бутиловый эфир
Раствор 2,2-диметил-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (969 мг, 4 ммоль) и гидрата 4-толуолсульфонового кислоты (76 мг, 0.4 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 4:1 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (660 мг, 82%) в форме белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО): δ 1.38 (з, 9Н), 3.54-3.68 (т, 4Н), 4.56 (ί, I = 5.4 Гц, 2Н), 5.12 (б, I =
10.5 Гц, 1Н), 5.14 (б, I = 18.3 Гц, 1Н), 5.80 (бб, I = 18.3, 10.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 225.2 [М+Ж], Тг = 1.47 мин.
Соединение 98е: 2-Оксо-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Раствор 2,2-бис-гидроксиметил-бут-3-еновой кислоты трет-бутиловый эфир (202 мг, 1 ммоль) и пиридин (0.5 мл, 6 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота, добавляли по
- 179 027134 каплям раствор трифосгена (150 мг, 0.5 ммоль) в дихлорметане (2.5 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, промывали хлороводородной кислотой (1М), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 4:1 до 3:2, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (204 мг, 89%) в форме прозрачной смолы.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.48 (з, 9Н), 4.38 (ά, Д = 10.7 Гц, 2Н), 4.71 (ά, Д = 10.7 Гц, 2Н), 5.39 (ά, > 17.4 Гц, 1Н), 5.47 (ά, Д = 10.7 Гц, 1Н), 5.77 (άά, Д = 17.4, 10.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 229.1 [М+Н], Тг = 2.04 мин.
Соединение 98£: 2-оксо-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновая кислота
Раствор 2-оксо-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (200 мг, 0.88 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, а остаток растирали со смесью диэтиловый эфир/изогексаны (1:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (135 мг, 90%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ά6-ДМСО) δ 4.51 (ά, Ί = 10.5 Гц, 2Н), 4.67 (ά, Ί = 10.5 Гц, 2Н), 5.38 (ά, Ί = 17.6 Гц, 1Н), 5.43 (ά, Ί = 10.7 Гц, 1Н), 5.83 (άά, Ί = 17.6, 10.7 Гц, 1Н), 13.5-14.0 (Ьг з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 173.2 [М+Н], Тг = 0.62 мин.
Перемешиваемый раствор (8)- 1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (164 мг, 0.3 ммоль), 2-оксо-5винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (57 мг, 0.33 ммоль), три(о-толил)фосфина (18 мг, 0.06 ммоль) и триэтиламина (91 мг, 0.13 мл, 0.9 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали азотом в течение 15 мин. Этот раствор нагревали до 50°С и добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (28 мг, 0.03 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали смесь через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенную 5-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-2-оксо-[1,3]диоксан-5-карбоновую кислоту (0.3 ммоль) в виде желтой смолы. ЖХМС (т/ζ) 626.2 [М+Н], Тг = 1.67 мин. Раствор ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (206 мг, 0.6 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (146 мг, 1.2 ммоль) в дихлорметане (200 мл), содержащий 4 А молекулярные сита (200 мг)перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли по каплям в течение 4 ч раствор неочищенной 5-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-2-оксо-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (0.3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и частично упаривали раствор до объема ~50 мл. Этот раствор промывали ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент этилацетат/метанол от 1:0 до 5:1, затем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования смесь ацетонитрил/вода 7:13. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали большую часть органического растворителя. Полученный водный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3.1 мг, 2%) в форме белого твердого вещества.
- 180 027134
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭ3С^: δ 0.96 (ά, ά = 6.7 Гц, 3Н), 1.04 (ά, ά = 6.7 Гц, 3Н), 1.41 -1.49 (т, 2Н), 1.54 (ά, ά = 6.7 Гц, 3Н), 1.55 (ά, ά = 7.1 Гц, 3Н), 1.59-1.64 (т, 1Н), 1.88-1.93 (т, 1Н), 2.19-2.24 (т, 1Н), 2.56-2.64 (т, 1Н), 3.48-3.57 (т, 1Н), 4.19 (ά, 1= 12.0 Гц, 1Н), 4.38-4.43 (т, 1Н), 4.59 (ά, ά = 10.9 Гц, 1Н), 4.71 (ά, ά = 10.9 Гц, 1Н), 4.85-4.91 (т, 2Н), 5.06-5.10 (т, 1Н), 5.23 (ά, ά = 7.8 Гц, 1Н), 5.73-5.79 (т, 1Н), 6.26 (ά, ά =
16.5 Гц, 1Н), 6.83 (ά, ά = 16.5 Гц, 1Н), 7.18 (ά, ά = 8.0 Гц, 1Н), 7.48 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 7.64 (άά, ά = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.90 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 7.99 (Ьг δ, 1Н), 8.28 (ά, ά = 8.5 Гц, 1Н), 8.85 (Ьг ά, ά = 5.0 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 608.2 [М+Н], Тг = 2.01 мин.
Пример 99 - соединение 99
Соединение 99а: 5-ацетил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение 99а получали тем же способом, что и 5-ацетил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, используя этилацетоацетат вместо 3-оксомасляной кислоты третбутилового эфира, с 31% выходом в 2 этапах.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СОСУ δ 1.29 (ΐ, Ί = 7.1 Гц, 3Н), 1.40 (δ, 3Н), 1.44 (δ, 3Н), 2.33 (з, 3Н), 4.23 (ς, Ί = 7.1 Гц, 2Н), 4.30 (ΑΒς, ΔδΑΒ = 0.04, 1 . = 11.9 Гц, 4Н).
Соединение 99Ь: 2,2-диметил-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение 99Ь получали тем же способом, что и 2,2-диметил-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, используя 5-ацетил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты этиловый эфир вместо 5-ацетил-2,2-диметил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, с 50% выходом в 2 этапах.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 1.31 (ΐ, ά = 7.1 Гц, 3Н), 1.41 (δ, 3Н), 1.46 (8, 3Н), 4.10 (ΑΒς, ΔδΑΒ = 0.44, Ιαβ = 11.9 Гц, 4Н), 4.26 (ς, ά = 7.1 Гц, 2Н), 5.24 (ά, ά = 17.4 Гц, 1Н), 5.28 (ά, ά = 10.9 Гц, 1Н), 5.24 (άά, ά = 17.4, 10.9 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 237.0 [Μ+Να], Тг = 2.14 мин.
Соединение 99с: 2,2-бис-гидроксиметил-бут-3-еновой кислоты этиловый эфир
Соединение 99с получали тем же способом, что и 2,2-бис-гидроксиметил-бут-3-еновой кислоты трет-бутиловый эфир, используя 2,2-диметил-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты этиловый эфир вместо 2,2-диметил-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, с 78% выходом.
‘Н-ЯМР (300 МГц, άυ-ДМСО) δ 1.17 (ΐ, ά = 7.0 Гц, 3Н), 3.59-3.71 (т, 4Н), 4.06 (ς, ά = 7.0 Гц, 2Н), 4.65 (ΐ, ά = 5.6 Гц, 2Н), 5.13 (ά, ά = 18.5 Гц, 1Н), 5.15 (ά, ά = 10.5 Гц, 1Н), 5.80 (άά, ά = 18.5, 10.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 197.1 [Μ+Να], Тг = 0.96 мин.
Соединение 99ά: 2,2-бис-фторметил-бут-3-еновая кислота
К раствору 2,2-бис-гидроксиметил-бут-3-еновой кислоты этилового эфира (338 мг, 1.9 ммоль) и 2,6- 181 027134 лутидин (813 мг, 0.88 мл, 7.6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1.07 г, 0.66 мл, 3.8 ммоль), нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Этот раствор промывали ледяной хлороводородной кислотой (1М) и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенный 2,2-бис-трифторметансульфонилоксиметил-бут-3-еновой кислоты этиловый эфир (1.9 ммоль) в виде оранжевого масла, которое сразу использовали на следующем этапе. Раствор 2,2-бистрифторметансульфонилоксиметил-бут-3-еновой кислоты этилового эфира (1.9 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли тетра-н-бутиламмония фторид (1М в тетрагидрофуране, 4.75 мл, 4.75 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали раствор насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир от 19:1 до 4:1, в результате чего получали 2,2-бис-фторметил-бут-3-еновой кислоты этиловый эфир (1.9 ммоль), с примесью растворителя, в форме прозрачного масла. Раствор неочищенного 2,2-бис-фторметил-бут-3еновой кислоты этилового эфира (1.9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (240 мг, 5.7 ммоль) в воде (2.5 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 2 хлороводородной кислотой (2М). Добавляли воду и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (400 мг) в форме прозрачного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, Й6-ДМСО) δ 4.54-4.83 (т, 4Н), 5.33 (й, I = 17.8 Гц, 1Н), 5.36 (й, I = 10.7 Гц, 1Н), 5.81 (йй, I = 17.8, 10.7 Гц, 1Н), 13.0-13.5 (Ьг з, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 149.2 [М-Н], Тг = 1.45 мин.
Соединение 99е: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]2,2-бис-фторметил-бут-3-еноилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтиловый эфир
Раствор [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (105 мг, 0.3 ммоль), 2,2-бис-фторметил-бут-3-еновой кислоты (50 мг, 0.33 ммоль), три(о-толил)фосфина (18 мг, 0.06 ммоль) и триэтиламина (91 мг, 0.13 мл, 0.9 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) дегазировали азотом в течение 15 мин, добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (28 мг, 0.03 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали смесь через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенную (Е)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2,2-бис-фторметил-бут-3-еновую кислоту (0.3 ммоль) в виде желтой смолы. ЖХМС (т/ζ) 421.1 [М+Н], Тг = 2.27 мин. Раствор неочищенной (Е)-4[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2,2-бис-фторметил-бут-3-еновой кислоты (0.3 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (96 мг, 0.13 мл, 0.75 ммоль), 4-(диметиламино)-пиридина (73 мг, 0.6 ммоль) и ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (193 мг, 0.56 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (142 мг, 0.33 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали раствор ледяным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой, ледяной хлороводородной кислотой (1 М), водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат от 2:1 до 0:1, в результате чего получали частично очищенное указанное в заголовке соединение (26 мг, 10%) в виде желтой смолы. ЖХМС (т/ζ) 834.3, 836.2 [М+Н], Тг = 3.39 мин.
- 182 027134
Соединение 99
Раствор ^)-1-[^)-2-(^)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2,2-бисфторметил-бут-3-еноилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира (100 мг, 0.11 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли ледяной водный раствор гидроксида натрия (0.1М, 1.1 мл, 0.11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 20 мин. Добавляли холодную хлороводородную кислоту (1М) для подкисления смеси до рН 2 и выпаривали растворитель. Остаток выпаривали со смесью тетрагидрофуран/толуол (1:1,3х), а остаток растирали с диэтиловым эфиром (2х), полученное твердое вещество сушили, в результате чего получали ^)-1-[^)-2-(^)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-третбутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2,2-бис-фторметил-бут-3-еноилокси}-3-метилбутириламино) пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновую кислоту (0.1 ммоль) в форме желтого твердого вещества, которое без очистки использовали в следующей реакции. ЖХМС (т/ζ) 704.3 [М+Н], Тг = 2.61 мин. Смесь неочищенной ^)-1-[^)-2-(^)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2,2-бисфторметил-бут-3-еноилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (0.1 ммоль) в хлороводородной кислоте (4М в 1,4-диоксане, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали, а остаток упаривали совместно с диэтиловым эфиром (2х), полученное твердое вещество сушили, в результате чего получали (δ)-1-[(δ)-2-((δ)-2-{(Ε)-4-[2((К)-1-аминоэтил)хинолин-7-ил]-2,2-бис-фторметил-бут-3-еноилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (0.1 ммоль) в виде беловатого твердого вещества, которое использовали без очистки в следующей реакции. ЖХМС (т/ζ) 604.3 [М+Н], Тг = 1.53 мин. Суспензию неочищенного ^)-1-[^)-2-(^)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-аминоэтил)хинолин-7-ил]-2,2-бисфторметил-бут-3-еноилокси}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (0.1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор Ν,Ν-диизопропилэтиламина (52 мг, 0.07 мл, 0.4 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и полученный раствор перемешивали при 0°С, добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (76 мг, 0.2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Частично выпаривали растворитель до объема ~30 мл. Этот раствор промывали ледяным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, ледяной хлороводородной кислотой (1М) и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент изогексаны/этилацетат от 1:1 до 0:1, а затем хроматографией на силикагеле, используя для элюирования смесь изогексаны/ацетон 3:2. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, полученное твердое вещество сушили, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (4 мг, 7% в 3 этапах) в форме белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 1.01 (б, I = 6.5 Гц, 3Н), 1.09 (б, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.49-1.55 (т, 2Н), 1.61 (б, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.64 (б, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.93-1.98 (т, 1Н), 2.15-2.28 (т, 2Н), 2.68-2.76 (т, 1Н), 3.59-3.63 (т, 1Н), 4.41 -4.46 (т, 1Н), 4.70-5.13 (т, 5Н), 5.35 (б, I = 8.9 Гц, 1Н), 5.84 (ц, I = 7.1 Гц, 1Н), 6.27 (б, I =
16.5 Гц, 1Н), 6.81 (б, I = 16.5 Гц, 1Н), 7.49 (б, I = 7.9 Гц, 1Н), 7.70 (бб, I = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.82 (Ьг з, 1Н), 7.88 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.28 (б, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 586.2 [М+Н], Тг = 2.48 мин.
Примеры 100 и 101 - соединения 100 и 101
Соединение 100а: 2-аллилокси-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир
- 183 027134
Раствор этилового эфира 2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (2.64 г, 2.7 мл, 20 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60% суспензия в масле, 880 мг, 22 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 5 мин. Добавляли аллилбромид (2.18 г, 1.6 мл, 18 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и аккуратно добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для остановки реакции. Добавляли диэтиловый эфир, органический слой отделяли, промывали водой (3ж) и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту, а фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир с 12:1 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2.33 г, 67%) в форме прозрачного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1.31 (ΐ, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.47 (з, 6Н), 3.95-3.98 (т, 2Н), 4.21 (ς, I = 7.1 Гц, 2Н), 5.15-5.20 (т, 1Н), 5.27-5.39 (т, 1Н), 5.90-6.03 (т, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 195.2 [М+Να], Тг = 2.24 мин.
Соединение 100Ь: (5,5-диметил-[1,4]диоксан-2-ил)метанол
Раствор этиловый эфир 2-аллилокси-2-метилпропионовой кислоты (1.72 г, 10 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли порциями борогидрид лития (44 мг, 20 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и аккуратно добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, а затем хлороводородную кислоту (2М) для подкисления реакционной смеси до рН 2. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали 2-аллилокси-2-метилпропан-1-ол (10 ммоль), использовавшийся на следующем этапе в неочищенном виде. ЖХМС (т/ζ) 153.2 [М+Ж], Тг = 1.16 мин. Суспензию 2-аллилокси-2-метилпропан-1-ола (10 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при 0°С. Добавляли метахлорпербензойную кислоту (70% чистоты, содержащую 20% воды и 10% метахлорбензойной кислоты, 2.9 г, 12 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и раствор тиосульфата натрия и перемешивали смесь при 0°С в течение 15 мин. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали дихлорметаном (4ж). Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали 2-метил-2-оксиранилметоксипропан-1-ол (10 ммоль), который использовали на следующем этапе в неочищенном виде. ЖХМС (т/ζ) 169.2 [М+Ж], Тг = 0.72 мин. Раствор 2-метил-2-оксиранилметоксипропан-1-ола (10 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и рацемат камфор10-сульфоновой кислоты (765 мг, 3.3 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, органические экстракты объединяли, фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир с 2:3 до 1:4, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (826 мг, 57% в 3 этапах) в форме желтого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, άί-ДМСО): δ 1.02 (з, 3Н), 1.20 (з, 3Н), 3.23 (ά, I = 11.1 Гц, 1Н), 3.30-3.50 (т, 6Н), 4.68 (ΐ, I = 5.4 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 169.2 [М+Να], Тг = 0.72 мин.
Соединение 100с: бензиловый эфир 5,5-диметил-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты
Раствор (5,5-диметил-[1,4]диоксан-2-ил)метанола (657 мг, 4.5 ммоль) в 1М растворе гидроксида калия (6.7 мл, 6.7 ммоль) перемешивали при 5°С. Раствор перманганата калия (1.42 г, 9 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали набивку фильтра водой и метанолом и упаривали фильтрат. Остаток подкисляли до рН 2 хлороводородной кислотой (2М) и экстрагировали смесь этилацетатом и хлороформом. Органические экстракты объединяли и промывали небольшим объемом солевого раствора. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенную 5,5-диметил-[1,4]диоксан-2-карбоновую кислоту (694 мг, 4.5 ммоль) в форме воскообразного твердого вещества. ЖХМС (т/ζ) 159.1 [М-Н], Тг = 0.88 мин. Раствор 5,5-диметил[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты (750 мг, 4.7 ммоль), оксалилхлорида (600 мг, 0.4 мл, 4.7 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (2 капли) в дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Добавляли раствор бензилового спирта (508 мг, 0.5 мл, 4.7 ммоль) в ди- 184 027134 хлорметане (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли дополнительный бензиловый спирт (0.5 мл, 4.7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат с 9: 1 до 1:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (870 мг, 74%) в форме масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1.19 (з, 3Н), 1.32 (з, 3Н), 3.43 (ά, 1 = 11.4 Гц, 1Н), 3.72 (ά, 1 = 11.4 Гц, 1Н), 3.88-3.92 (т, 2Н), 4.21 (άά, 1 = 8.2, 4.7 Гц, 1Н), 5.24 (з, 2н), 7.34-7.39 (т, 5Н). ЖХМС (т/ζ) 273.1 [М+№], Тг = 2.41 мин.
Соединение 100ά: бензиловый эфир 2-(1-гидроксиэтил)-5,5-диметил-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты
Раствор Ν,Ν-диизопропиламина (530 мг, 0.73 мл, 5.25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота, добавляли по каплям п-бутиллитий (2.1 мл, 5.25 ммоль, 2.5М раствор в гексане) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор бензилового эфира 5,5-диметил-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты (870 мг, 3.5 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 20 мин. Добавляли одной порцией ацетальдегид (462 мг, 0.6 мл, 10.5 ммоль). Удаляли охлаждающую ванну и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ледяную хлороводородную кислоту (2М) для подкисления реакционной смеси до рН 2. Добавляли хлорид натрия для насыщения водной фазы и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту, а фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат с 6:1 до 0:1, а затем хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат с 3:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (400 мг, 40%) в форме масла и в виде смеси 2:1 диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 295.1 [М+Н], Тг = 2.11 мин.
Соединение 100е: бензиловый эфир 5,5-диметил-2-винил-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты
Суспензию гидрида натрия (80 мг, 2 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота. Добавляли раствор бензилового эфира 2-(1-гидроксиэтил)-5,5-диметил-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты (400 мг, 1.36 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 15 мин. Добавляли раствор Ν-(5хлор-2-пиридил)бис(трифторметансульфонимида) (1.06 г, 2.7 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 5°С, аккуратно добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат с 9:1 до 4:1, в результате чего получали неочищенный бензиловый эфир 5,5-диметил-2-(1-трифторметансульфонилоксиэтил)-[1,4]диоксан-2карбоновой кислоты (833 мг, 1.3 ммоль) в форме желтого масла, темнеющего при хранении, представляющего собой смесь 2:1 диастереоизомеров, которую немедленно использовали на следующем этапе. ЖХМС (т/ζ) 449.0 [М+Н], Тг = 3.29 мин. Раствор бензилового эфира 5,5-диметил-2-(1трифторметансульфонилоксиэтил)-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты (833 мг, 1.3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли 1,8диазабициклоундец-7-ен (790 мг, 0.8 мл, 5.2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 2 ледяной хлороводородной кислотой (2М). Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/диэтиловый эфир с 9:1 до 3:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (189 мг, 52% после двух стадий) в форме бесцветного масла.
- 185 027134
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСД): δ 1.13(з, 3Н), 1.32 (з, 3Н), 3.53 (ά, I = 11.8 Гц, 1Н), 3.66 (ά, I = 11.8 Гц,
1Н), 3.72 (ά, I = 12.1 Гц, 1Н), 4.24 (ά, I = 12.1 Гц, 1Н), 5.19-5.35 (т, 3Н), 5.51 (άά, I = 17.4, 0.9 Гц, 1Н), 5.80 (άά, I = 17.4, 10.7 Гц, 1Н), 7.35-7.40 (т, 5Н). ЖХМС (т/ζ) 277.1 [М+Н], Тг = 2.81 мин.
Соединение 100Г: 5,5-диметил-2-винил-[1,4]диоксан-2-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору бензилового эфира 5,5-диметил-2-винил-[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты (189 мг, 0.684 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) при 0°С добавляли раствор гидрата гидроксида лития (34 мг, 0.821 ммоль) в воде (1.6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 19 ч. Смесь разбавляли водой и промывали этилацетатом (2х). Водный слой подкисляли до рН 5 хлороводородной кислотой (2М) и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 54 %) в форме бесцветного масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1.19 (з, 3Н), 1.32 (з, 3Н), 3.58 (ά, I = 11.8 Гц, 1Н), 3.72 (ά, I = 11.8 Гц, 1Н), 3.75 (ά, I = 12.3 Гц, 1Н), 4.21 (ά, I = 12.3 Гц, 1Н), 5.39 (άά, I = 10.7, 0.9 Гц, 1Н), 5.60 (άά, I = 17.4, 0.9 Гц, 1Н), 5.84 (άά, I = 17.4, 10.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 185.2 [М-Н], Тг = 1.32 мин.
Соединение 100д: 2-((Е)-2- {2- [(К)- 1-({(δ)-1- [(8)-2-((8)-2-гидрокси-3 -метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-5,5-диметил[1,4]диоксан-2-карбоновая кислота
Смесь [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (δ)-1-[(δ)-2-((δ)-2-гидрокси-3-метилбутириламино) пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (198 мг, 0.371 ммоль), 5,5-диметил-2-винил[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты (69 мг, 0.371 ммоль), триэтиламина (112 мг, 155 мкл, 1.11 ммоль) и три(о-толил)фосфина (23 мг, 0.074 ммоль) в 1,4-диоксане (7.5 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин, а затем нагревали до 50°С в атмосфере азота при перемешивании. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (34 мг, 0.037 ммоль) и нагревали смесь до 80°С в течение 40 мин, а затем давали остыть до комнатной температуры. Суспензию фильтровали и упаривали, в результате чего получали неочищенное указанное в заголовке соединение (0.371 ммоль), которое посредственно использовали на следующей стадии. ЖХМС (т/ζ) 640.3 [М+Н], Тг = 1.94 мин.
Соединения 100 и 101
К перемешиваемой смеси порошкообразных молекулярных сит с размером пор 4 А (~1 г), ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (255 мг, 0.742 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (181 мг, 1.48 ммоль) в дихлорметане (111 мл) в атмосфере азота добавляли раствор 2-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2((δ)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин7-ил}винил)-5,5-диметил[1,4]диоксан-2-карбоновой кислоты (0.371 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в течение 2.5 ч при помощи шприцевого насоса. Колбу, в которой первоначально содержалась неочищенная кислота, промывали дихлорметаном (1 мл) и этот раствор добавляли к реакционной смеси в течение 30 мин. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, фильтровали через целит и промывали последовательно ледяным насыщенным раствором хлорида аммония (2х) и ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), пропускали через гидрофобную фритту и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/ацетон от 1:0
- 186 027134 до 1:1, а затем с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке АдйеП Есйрзе ХБВ/С18 7 мкм,
250x21.2 мм (скорость потока 20 мл/мин) с использованием смеси ацетонитрил/вода 9:11, в результате чего получали элюируемый первым более полярный диастереоизомер (2.9 мг, 1% в 2 этапах) в форме белого твердого вещества и элюируемый вторым менее полярный диастереоизомер (6.6 мг, 3% в 2 этапах) в форме белого твердого вещества.
Элюируемый первым диастереоизомер. Соединение 100 Υ-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 1.07 (6, I =
6.7 Гц, 3Н), 1.12 (з, 3Н), 1.13 (6, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.43 (з, 3Н), 1.52-1.78 (т, 2Н), 1.57 (6, I = 7.5 Гц, 3Н), 1.59 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.93-2.02 (т, 1Н), 2.18-2.39 (т, 2Н), 2.68-2.80 (т, 1Н), 3.55-3.64 (т, 2Н), 3.73 (6, I = 11.8 Гц, 1Н), 3.92 (6, I = 12.3 Гц, 1Н), 4.39 (6, I = 12.3 Гц, 1Н), 4.41-4.50 (т, 1Н), 5.11 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.39 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 5.83 (ς, I = 6.9 Гц, 1Н), 6.31 (6, I = 16.5 Гц, 1Н), 6.98 (6, I = 16.5 Гц, 1Н), 7.49 (6, 1=
8.7 Гц, 1Н), 7.65 (66, I = 8.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.85 (з, 1Н), 7.89 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.28 (6, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 622.2 [М+Н], Тг = 2.48 мин.
Элюируемый вторым диастереоизомер. Соединение 101 Υ-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 1.08 (6, I =
6.7 Гц, 3Н), 1.09 (6, I = 6.5 Гц, 3Н), 1.13 (з, 3Н), 1.43 (з, 3Н), 1.52-1.76 (т, 2Н), 1.59 (6, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.64 (6, I = 7.4 Гц, 3Н), 1.89-1.99 (т, 1Н), 2.19-2.28 (т, 2Н), 2.62-2.73 (т, 1Н), 3.55-3.71 (т, 3Н), 3.87 (6, I = 12.0 Гц, 1Н), 4.30 (6, I = 11.8 Гц, 1Н), 4.37-4.47 (т, 1Н), 5.09 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.21 (6, I = 8.9 Гц, 1Н), 5.79 (ц, I = 7.2 Гц, 1Н), 6.14 (6, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.89 (6, I = 16.3 Гц, 1Н), 7.47 (6, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.65 (66, I = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.86 (6, I = 8.2 Гц, 1Н), 7.88 (з, 1Н), 8.26 (6, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 622.3 [М+Н], Тг = 2.47 мин.
Примеры 102, 103, 104 и 105 - соединения 102, 103, 104 и 105
Соединение 102а: этиловый эфир 3-триизопропилсиланилоксициклопентанкарбоновой кислоты
Раствор этилового эфира 3-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (полученной, как описано в международной заявке РСТ 2008131946, 3.180 г, 20.1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали последовательно 2,6-лутидином (4.7 мл, 40.2 ммоль) и триизопропилсилилтрифторметансульфонататом (8.1 мл, 30.15 ммоль). После перемешивания в течение 3.5 ч реакцию останавливали буфером с рН 4. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо!и1е 100 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/диэтиловый эфир от 1:0 до 9:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (6.15 г, 97%) в форме светло-желтого масла, представляющего смесь 3.5:1 диастереоизомеров.
Υ-ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 1.04-1.08 (т, 27Н), 1.27 (ΐ, I = 7.1 Гц, 4Н), 1.70-2.00 (т, 5.2Н), 2.04-2.21 (т, 2.6Н), 2.66-2.79 (т, 1Н), 2.97-3.10 (т, 0. 3Н), 4.14 (ς, I = 7.1 Гц, 2.6Н), 4.29-4.39 (т, 1Н), 4.43-4.50 (т, 0.3Н).
Соединение 102Ь: этиловый эфир 1-(1-гидроксиэтил)-3-триизопропилсиланилоксициклопентанкарбоновой кислоты
Охлажденный (-78°С) раствор Ν,Ν-диизопропиламина (4.4 мл, 31.285 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) обрабатывали η-бутиллитием (2.5М в гексанах, 11.7 мл, 29.329 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин, реакционную смесь обрабатывали раствором этилового эфира 3триизопропилсиланилоксициклопентанкарбоновой кислоты (6.15 г, 19.553 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания при -78°С в течение 40 мин, реакционную смесь обрабатывали чистым ацетальдегидом (3.3 мл, 58.659 ммоль). Удаляли охлаждающую ванну и перемешивали реакци- 187 027134 онную смесь при комнатной температуре в течение 50 мин, затем реакцию останавливали при 0°С насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа По^е 100 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (6.61 г, 94%) в форме светло-желтого масла, представляющей собой сложную смесь диастереоизомеров.
Соединение 102с: 3-триизопропилсиланилокси-1-винилциклопентанкарбоновая кислота
Охлажденную (-78°С) суспензию гидрида натрия (1.474 г, 36.868 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) обрабатывали раствором 1-(1-гидроксиэтил)-3триизопропилсиланилоксициклопентанкарбоновой кислоты этилового эфира (6.61 г, 18.434 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 10 мин, реакционную смесь обрабатывали раствором Ы-(5-хлор2-пиридил)бис(трифторметансульфонимида) (13.2 г, 33.615 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Удаляли охлаждающую ванну и оставляли реакционную смесь при комнатной температуре перемешиваться в течение 24 ч. Добавляли еще гидрид натрия (1.474 г, 36.868 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч добавляли еще гидрид натрия (1.474 г, 36.868 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 17.5 ч реакцию гасили при 0°С насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Водный слой подкисляли до рН 2 хлороводородной кислотой (2М) и экстрагировали дихлорметаном. Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа Ьо1и1е 100 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/этилацетат от 1:0 до 4:1, а затем хроматографией на силикагеле с использованием картриджа По^е 100 г с элюированием градиентом изогексаны/диэтиловый эфир от 1:0 до 4:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (876.9 мг, 15%) в форме светло-желтого масла, представляющего собой смесь 1:3 диастереоизомеров. ЖХМС (ш/ζ) 311.2 [М-Н], Тг = 4.05 мин.
Соединение 102ά: 1 -((Е)-2-{2-[(К)-1 -({(8)- 1-[(8)-2-((8)-2-циклопропил-2-гидроксиацетиламино) пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-3-триизопропилсиланилоксициклопентанкарбоновая кислота
Кислород из раствора [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (8)-1-[(8)-2-((8)-2-циклопропил-2гидроксиацетиламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (795.0 мг, 1.493 ммоль), 3триизопропилсиланилокси-1-винилциклопентанкарбоновой кислоты (466.6 мг, 1.493 ммоль), три(отолил)фосфина (91.0 мг, 0.299 ммоль) и триэтиламина (0.63 мл, 4.479 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) вытесняли пропусканием через него азота в течение 5 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (136.7 мг, 0.149 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение 40 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Твердое вещество промывали этилацетатом и удаляли летучие вещества под вакуумом с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (1.493 ммоль) в форме оранжевой пены. ЖХМС (ш/ζ) 764.4 [М-Н], Тг = 3.53 мин.
Соединение 102е
Раствор неочищенной 1-((Е)-2-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-циклопропил-2-гидроксиацетиламино)
- 188 027134 пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил}амино)этил]хинолин-7-ил}винил)-3-триизопропилсиланилоксициклопентанкарбоновой кислоты (1.493 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляли при помощи шприцевого насоса к раствору ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (771.0 мг, 2.239 ммоль), 4-диметиламинопиридина (547.1 мг, 4.479 ммоль) в сухом дихлорметане (500 мл), содержащему молекулярные сита с размером пор 4 А, в течение 4.5 ч. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч затем фильтровали и частично удаляли летучие вещества под вакуумом. Органические вещества промывали хлороводородной кислотой (0.5М, 40 мл). Кислотный водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Основный водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические вещества фильтровали на сепараторе фаз. Летучие вещества удаляли под вакуумом, а остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и1е 50 г с элюированием непрерывным градиентом изогексаны/ацетон от 1:0 до 3:2, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (459.6 мг, 41%) в форме белого твердого вещества, представляющего собой сложную смесь диастереоизомеров. ЖХМС (т/ζ) 746.5 [М+Н], Тг = 4.35 мин.
Соединения 102, 103, 104 и 105
Раствор соединения 102е (459.6 мг, 0.616 ммоль) в ацетонитриле/тетрагидрофуране (20 мл, 9:1) в 250 мл круглодонной тефлоновой колбе обрабатывали фтороводородной кислотой (48 мас.% в воде, 1.3 мл, 30.8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 17 ч фтороводородную кислоту добавляли еще (48 мас.% в воде, 1.3 мл, 30.8 ммоль) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 7 ч реакционную смесь медленно выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл). После окончания барботирования водный слой экстрагировали дихлорметаном (2ж). Органические вещества объединяли, фильтровали через сепаратор фаз и удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием картриджа 1зо1и1е 50 г с элюированием линейным градиентом изогексаны/ацетон от 1:0 до 2:3. Далее смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования линейным градиентом воды (модифицированной 0.1% трифторуксусной кислотой)/ацетонитрила (модифицированного 0.1% трифторуксусной кислотой) от 9:1 до 3:2, собирая фракции по 2 мл, в результате получали после упаривания четырех различных изомеров в форме солей трифторацетата.
Соединение 102 (41.2 мг, 9.5%) в форме светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ)^ 0.46-0.56 (т, 1Н), 0.58-0.72 (т, 3Н), 1.23-1.36 (т, 1Н), 1.56-1.67 (т, 7Н), 1.69-1.85 (т, 3Н), 1.90-2.00 (т, 1Н), 2.01-2.12 (т, 1Н), 2.13-2.24 (т, 2Н), 2.46-2.54 (т, 1Н), 2.62-2.79 (т, 2Н), 3.58-3.66 (т, 1Н), 4.37-4.47 (т, 2Н), 4.94 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 5.12 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.78-5.91 (т, 1Н), 6.50 (арр ά, I = 3.1 Гц, 2Н), 7.57 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.73 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.89 (δ, 1Н), 7.93 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.43 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.66 (ά, I = 7.1 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 590.2 [М+Н], Тг = 1.97 мин.
Соединение 103 (31.2 мг, 7.2%) в форме светло-желтой смолы. Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ): δ 0.470.57 (т, 1Н), 0.60-0.74 (т, 3Н), 1.25-1.38 (т, 1Н), 1.54-1.79 (т, 9Н), 1.91-2.25 (т, 5Н), 2.48-2.90 (т, 3Н), 3.58-3.66 (т, 1Н), 4.37-4.47 (т, 2Н), 5.13 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.78-5.91 (т, 1Н), 6.48, 6.55 (ΑΒς, ΙΑΒ = 16.3 Гц, 2Н), 7.57 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.73 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.83-7.96 (т, 2Н), 8.43 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.66 (Д, 1=7.8 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 590.2 [М+Н], Тг = 1.88 мин.
Соединение 104 (13.5 мг, 3.1%) в форме светло-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ): δ 0.44-0.57 (т, 1Н), 0.61-0.71 (т, 3Н), 1.28-1.40 (т, 1Н), 1.54-1.81 (т, 9Н), 1.91-2.13 (т, 4Н), 2.17-2.29 (т, 1Н), 2.43-2.59 (т, 1Н), 2.66-2.78 (т, 2Н), 3.58-3.66 (т, 1Н), 4.30-4.38 (т, 1Н), 4.40-4.48 (т, 1Н), 5.05-5.15 (т, 1Н), 5.78-5.91 (т, 1Н), 6.47, 6.54 (ΑΒς, ΙΑΒ = 15.8 Гц, 2Н), 7.50 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.637.74 (т, 1Н), 7.80 (δ, 1Н), 7.88 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.32 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.69-8.76 (т, 1Н). ЖХМС (т/ζ)
590.2 [М+Н], Тг = 1.93 мин.
Соединение 105 (6.0 мг, 1.4%) в форме светло-желтой смолы. Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ): δ 0.450.55 (т, 1Н), 0.59-0.72 (т, 3Н), 1.27-1.44 (т, 1Н), 1.54-1.84 (т, 9Н), 1.90-2.00 (т, 2Н), 2.01-2.27 (т, 4Н), 2.45-2.54 (т, 1Н), 2.62-2.81 (т, 2Н), 3.57-3.66 (т, 1Н), 4.37-4.47 (т, 2Н), 4.96 (ά, I = 8.9 Гц, 1Н), 5.11 (ς, 1= 6.9 Гц, 1Н), 5.78-5.90 (т, 1Н), 6.39-6.62 (т, 2Н), 7.52 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.70 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.80-7.92 (т, 2Н), 8.35 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.66-8.74 (т, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 590.2 [М+Н], Тг = 1.97 мин.
- 189 027134
Соединение 106а: метиловый эфир 4-(1-гидроксиэтил)тетрагидротиопиран-4-карбоновой кислоты
Пример 106 - соединение 106
Раствор Ν,Ν-диизопропиламина (1.51 г, 2.1 мл, 15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота. η-Бутиллитий (6 мл, 15 ммоль, 2.5М раствор в гексане) добавляли по каплям и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор метилового эфира тетрагидротиопиран-4-карбоновой кислоты (1.60 г, 10 ммоль) в тетрагидро фуране (4 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 20 мин. Затем одной порцией добавляли ацетальдегид (1.32 г, 1.7 мл, 30 ммоль). Удаляли охлаждающую ванну и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ледяную хлороводородную кислоту (2М) для подкисления реакционной смеси до рН 2. Добавляли хлорид натрия до насыщения водной фазы и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента пентан/диэтиловый эфир с 3:1 до 1:3, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1.77 г, 87%) в форме желтого масла.
‘Н-ЯМР (300 МГц, άβ-ДМСО): δ 0.96 (ά, I = 6.5 Гц, 3Н), 1.46-1.73 (т, 2Н), 2.12-2.28 (т, 2Н), 2.432.57 (т, 4Н), 3.50-3.58 (т, 1Н), 3.63 (δ, 3Н), 4.85 (ά, I = 5.8 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 227.1 [М+Ха], Тг = 1.53 мин.
Соединение 106Ь: метиловый эфир 4-(1-гидроксиэтил)-1,1-диоксогексагидротиопиран-4карбоновой кислоты
Раствор метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил)тетрагидротиопиран-4-карбоновой кислоты (408 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 0°С. Добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (70% чистоты, содержащую 20% воды и 10% м-хлорбензойной кислоты, 830 мг, 4.8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество мхлорпероксибензойной кислоты (70% чистоты, содержащей 20% воды и 10% м-хлорбензойной кислоты, 830 мг, 4.8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 3 ч. Добавляли раствор тиосульфата натрия и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат с 1:1 до 0:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (281 мг, 60%) в форме белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ά6-ДМСО) δ 0.99 (ά, I = 6.5 Гц, 3Н), 1.90-2.30 (т, 4Н), 2.92-3.11 (т, 4Н), 3.64-3.71 (т, 4Н), 5.12 (ά, I = 5.8 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 237.1 [М+Н], Тг = 0.76 мин.
Соединение 106с: метиловый эфир 1,1-диоксо-4-винилгексагидротиопиран-4-карбоновой кислоты
Раствор метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил)-1,1-диоксогексагидротиопиран-4-карбоновой кислоты (281 мг, 1.2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли пиридин (284 мг, 0.3 мл, 3.6 ммоль), а затем по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (677 мг, 0.4 мл, 2.4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой отделяли и промывали солевым
- 190 027134 раствором и фильтровали через гидрофобную фритту. Фильтрат упаривали до объема ~ 5 мл и этот раствор неочищенного метилового эфира 1,’-диоксо-4-(’-трифторметансульфонилоксиэтил)гексагидротиопиран-4-карбоновой кислоты (1.2 ммоль) сразу же использовали на следующем этапе. ЖХМС (т/ζ) 368.9 [М+Н], Тг = 2.27 мин. Раствор неочищенного метилового эфира 1,’-диоксо-4-(’-трифторметансульфонилоксиэтил)гексагидротиопиран-4-карбоновой кислоты (1.2 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли 1,8-диазабициклоундец-7-ен (0.6 мл, 3.6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 2 ледяной хлороводородной кислотой (2М). Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента изогексаны/этилацетат с 4:1 до ’:’, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (182 мг, 70% после двух стадий) в форме белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2.25-2.34 (т, 2Н), 2.59-2.66 (т, 2Н), 3.05-3.13 (т, 4Н), 3.79 (δ, 3Н), 5.23 (й, I = 17.6 Гц, ’Н), 5.3’ (й, I = 10.7 Гц, ’Н), 5.82 (йй, I = 17.6, 10.7 Гц, ’Н). ЖХМС (т/ζ) 219.1 [М+Н], Тг = 1.33 мин.
Соединение 106й: 1,1-диоксо-4-винилгексагидротиопиран-4-карбоновая кислота
Раствор метилового эфира 1,1-диоксо-4-винилгексагидротиопиран-4-карбоновой кислоты (174 мг, 0.8 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и метанол (0.5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (134 мг, 3.2 ммоль) в воде (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 2 хлороводородной кислотой (2М). Добавляли хлорид натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и фильтрат упаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (163 мг, 100%) в форме белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО) δ 2.03-2.12 (т, 2Н), 2.33-2.42 (т, 2Н), 2.96-3.13 (т, 4Н), 5.23 (й, I = 17.6 Гц, ’Н), 5.25 (й, I = 10.7 Гц, ’Н), 5.87 (йй, I = 17.6, 10.7 Гц, ’Н), 12.9-13.1 (Ьг8, ’Н). ЖХМС (т/ζ) 227.1 [М+Να], Тг = 0.96 мин.
Соединение 106
Перемешиваемый раствор [(К)-’-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида 1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбоновой кислоты (187 мг, 0.35 ммоль), ’,’диоксо-4-винилгексагидротиопиран-4-карбоновой кислоты (79 мг, 0.38 ммоль), три(о-толил)фосфина (21 мг, 0.07 ммоль) и триэтиламина (106 мг, 0.15 мл, 1.05 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали азотом в течение 15 мин. Этот раствор нагревали до 50°С и добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (32 мг, 0.035 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали смесь через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали неочищенный 4-((Е)-2-{2-[(К)-’-({(8)-’-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3метилбутириламино)пропионил] гексагидропиразин-3 -карбинил} амино)этил]хинолин-7 -ил} винил)- ’,’диоксогексагидротиопиран-4-карбоновую кислоту (0.35 ммоль) в форме оранжевого масла. ЖХМС (т/ζ)
658.2 [М+Н], Тг = 1.57 мин. Раствор ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (241 мг, 0.7 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (170 мг, 1.4 ммоль) в дихлорметане (200 мл), содержащий молекулярные сита с размером пор 4 А (200 мг), перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор неочищенной 4-((Е)-2-{2-[(К)-’-({(8)-’-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3-карбинил} амино)этил]хинолин-7-ил} винил)-1,1 -диоксогексагидротиопиран-4-карбоновой кислоты (0.35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям в течение 4 ч и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и полученный раствор упаривали до объема ~ 30 мл. Этот раствор промывали ледяным насыщенным раствором хлорида аммония, ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат. Остаток
- 19’ 027134 очищали хроматографией на силикагеле, используя для элюирования градиент изогексаны/ этилацетат/метанол с 1:1:0 до 0:1:0 до 0:9:1, а затем с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования градиент ацетонитрила (содержащего 0.1% трифторуксусной кислоты)/воды (содержащей 0.1% трифторуксусной кислоты) с 9:1 до 1:1. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и фильтрат упаривали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (14 мг, 7% после двух стадий) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПДО): δ 1.05 (й, й = 6.7 Гц, 3Н), 1.09 (й, й = 6.7 Гц, 3Н), 1.59 (й, й = 6.7 Гц, 3Н), 1.62 (й, й = 7.1 Гц, 3Н), 1.63-1.71 (ш, 2Н), 1.92-1.97 (ш, 1Н), 2.17-3.25 (ш, 11Н), 3.55-3.65 (ш, 1Н), 4.40-4.46 (ш, 1Н), 5.09 (ς, й = 6.7 Гц, 1Н), 5.33 (й, й = 8.3 Гц, 1Н), 5.85 (ς, й = 7.1 Гц, 1Н), 6.36 (й, й = 16.3 Гц, 1Н), 6.73 (й, й = 16.3 Гц, 1Н), 7.47 (й, й = 8.5 Гц, 1Н), 7.68 (йй, й = 8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.85 (Ьг з, 1Н), 7.87 (й, й = 8.5 Гц, 1Н), 8.28 (й, й = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (ш/ζ) 640.2 [М+Н], Тг = 2.09 мин.
Пример 107 - соединение 107
Соединение 107а: 2,2-бис-фторметил-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты этиловый эфир
В сосуд загружали 2,2-бис-гидроксиметил-бут-3-еновой кислоты этиловый эфир (0.88 г, 5.05 ммоль), 1,3-трифторацетон (0.95 г, 10.1 ммоль) и паратолуол-4-сульфоновой кислоты моногидрат (0.96 г, 5.05 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 15 мин. Полученное коричневое масло разделяли между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия. Фильтровали органический слой через гидрофобную фритту и упаривали, в результате чего получали коричневое масло (0.98 г). Это масло очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси изогексаны/этилацетат 3:1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение(0.619 г, 74%) в форме бесцветного масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1.31 (1, й = 7.1 Гц, 3Н), 3.96 (й, й = 12.0 Гц, 2Н), 4.27 (ς, й = 7.1 Гц, 2Н), 4.34-4.69 (ш, 6Н), 5.22-5.35 (ш, 2Н), 5.67-5.79 (ш, 1Н).
Соединение 107Ь: 2,2-бис-фторметил-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновая кислота
Раствор моногидрата гидроксида лития (311 мг, 7.42 ммоль) в воде (8 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 2,2-бис-фторметил-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты этиловый эфир (619 мг, 2.47 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол (12 мл, 4:1). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем охлаждали до 0°С, а затем подкисляли до рН 4 хлороводородной кислотой (1М). Смесь насыщали хлоридом натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Экстракт фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали, в результате чего получали указанный в названии продукт (390 мг, 71%) в форме бесцветной смолы.
1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 4.00 (й, й = 12.0 Гц, 2Н), 4.35 - 4.73 (ш, 6Н), 5.30-5.43 (ш, 2Н), 5.68-5.81 (ш, 1Н).
- 192 027134
Пример 107 - соединение 107
Раствор (З)-1-[(З)-2-((З)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (300 мг, 0.56 ммоль), 2,2-бис-фторметил-5винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (125 мг, 0.56 ммоль), триэтиламина (234 мкл, 1.68 ммоль) и три(о-толил)фосфина (34 мг, 0.112 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) продували азотом в течение 10 мин, после чего добавляли трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0) (51 мг, 0.056 ммоль). Перемешиваемую реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, затем упаривали, в результате чего получали оранжевую пену. Эту пену растворяли в дихлорметане (10 мл) и полученный раствор добавляли в течение 5 ч при помощи шприцевого насоса к раствору 2-метил-6-нитробензойного ангидрида (482 мг, 1.4 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (350 мг, 2.8 ммоль) в дихлорметане (205 мл), содержащему порошок 3 А сит. По окончании добавления раствор перемешивали в течение 20 мин, фильтровали, промывали водным раствором бикарбоната натрия (150 мл), затем фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали, в результате чего получали коричневую смолу, которую очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием градиента вода/ацетонитрил от 4:1 до 0:1, а затем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием смеси вода (с 0.1% формиата аммония в качестве модификатора)/ацетонитрил 3:2, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (39 мг, 10%) в форме белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): δ 1.06 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.12(ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.49-1.78 (т, 2Н), 1.61 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.66 (ά, I = 7.1 Гц, 3Н), 1.92-2.02 (т, 1Н), 2.13-2.30 (т, 2Н), 2.64-2.78 (т, 1Н), 3.58-3.66 (т, 1Н), 4.12-4.25 (т, 3Н), 4.35-4.92 (т, 6Н), 5.07 (ς, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.38 (ά, I = 9.1 Гц, 1Н), 5.82 (ς, I = 7.1 Гц, 1Н), 6.17 (ά,Ι = 16.5 Гц, 1Н), 6.65 (ά,Ι = 16.5 Гц, 1Н), 7.48 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.67-7.76 (т, 2Н), 7.87 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.27 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 658.2 [М+Н], Тг = 2.46 мин.
Соединение 108
К раствору соединения используемого в реакции соединения 74 (7.5 мг, 0.012 ммоль) в пиридине (3 капли) добавляли п-бутирилхлорид (1 капля) при КТ. Через 1 ч при КТ смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% раствором лимонной кислоты 1) и насыщенным раствором №НС(О 1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом 1) объединяли две органические фракции, сушили МдЗО4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 4.6 мг (55%) продукта соединение 108.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанолЫ4): δ 8.23 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.83 (ά, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.78 (з, 1Н), 7.63 (άά, I = 8.7, 1.6 Гц, 1Н), 7.43 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.60 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.29 (ά, I = 16.4 Гц, 1Н), 5.80 (ς, I =
7.2 Гц, 1Н), 5.25 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 5.07 (ς, I = 6.6 Гц, 1Н), 4.99 (З, 1Н), 4.41 (ά, I = 13.2 Гц, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 2.75 - 2.59 (т, 1Н), 2.34 (ί, I = 7.3 Гц, 2Н), 2.31 -2.06 (т, 3Н), 2.05 - 1.75 (т, 6Н), 1.75 - 1.62 (т, 3Н), 1.60 (ά, I = 7.0 Гц, 3Н), 1.57 (ά, I = 7.0 Гц, 3Н), 1.28 (з, 3Н), 1.06 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.01 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 0.98 (ί, I = 6.8 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 676.4 [М + Н], Тг = 1.77 мин (3 мин. цикл).
- 193 027134
Пример 109 - соединение 109
Соединение 109
К раствору соединения 74 (7.3 мг, 0.012 ммоль) в пиридине (3 капли) добавляли пропионилхлорид (2 капли) при КТ. Через 5 мин добавляли этилацетат (~1 мл) и обрабатывали ультразвуком для получения суспензии. Через 20 мин смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% раствором лимонной кислоты (х 1) и насыщенным раствором №11СО3 (х 1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (х 1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазЬ с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 6.0 мг (75%) продукта соединение 109.
’Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8.46 (б, б = 5.6 Гц, 1Н), 8.23 (б, б = 8.5 Гц, 1Н), 7.83 (б, б = 8.5 Гц, 1Н), 7.78 (з, 1Н), 7.63 (бб, б = 8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.43 (б, б = 8.4 Гц, 1Н), 6.60 (б, б = 16.3 Гц, 1Н), 6.29 (б, б = 16.3 Гц, 1Н), 5.80 (ς, б = 7.2 Гц, 1Н), 5.25 (б, б = 8.5 Гц, 1Н), 5.07 (я, б = 6.5 Гц, 1Н), 4.98 (з, 1Н), 4.47- 4.34 (т, 1Н), 3.57 (бб, б = 11.8, 3.0 Гц, 1Н), 2.68 (1б, б = 13.0,3.1 Гц, 1Н), 2.38 (ς, б = 7.6 Гц, 2Н), 2.28 (бб, б = 24.6, 13.3 Гц, 1Н), 2.20 - 2.07 (т, 1Н), 2.05 - 1.74 (т, 5н), 1.74 - 1.63 (т, 1н), 1.60 (б, б = 7.3 Гц, 3Н), 1.57 (б, б = 6.7 Гц, 3Н), 1.37 - 1.19 (т, 3Н), 1.15 (ί, б = 7.6 Гц, 3Н), 1.06 (б, б = 6.8 Гц, 3Н), 1.01 (б, б = 6.6 Гц,
Соединение 110
К раствору участвующего в реакции соединения 74 (7.1 мг, 0.012 ммоль) в пиридине (3 капли) добавляли ангидрид уксусной кислоты (2 капли) при КТ. Через 21 ч смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% раствором лимонной кислоты (х 1) и насыщенным раствором №11СО3 (х 1). После экстрагирования водных фракций этилацетатом (х 1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазЬ с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 6.6 мг (87%) продукта - соединения 110.
’Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 8.23 (б, б = 8.5 Гц, 1Н), 7.83 (б, б = 8.4 Гц, 1Н), 7.78 (з, 1Н), 7.62 (бб, б = 8.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.43 (б, б = 8.5 Гц, 1Н), 6.61 (б, б = 16.3 Гц, 1Н), 6.29 (б, б = 16.3 Гц, 1Н), 5.80 (я, 6=7.2 Гц, 1Н), 5.25 (б, б = 8.5 Гц, 1Н), 5.07 (я, б = 6.6 Гц, 1Н), 4.96 (з, 1Н), 4.41 (бб, б = 13.5, 4.3 Гц, 1Н), 3.57 (бб, б = 11.8, 2.9 Гц, 1Н), 2.68 (М, б = 13.0, 3.2 Гц, 1Н), 2.39 - 2.20 (т, 2Н), 2.20 -2.09 (т, 1Н), 2.07 (з, 3Н), 2.05 - 1.75 (т, 6Н), 1.75 - 1.62 (т, 2Н), 1.60 (б, б = 7.3 Гц, 3Н), 1.57 (б, б = 6.7 Гц, 3Н), 1.06 (б, б = 6.8 Гц, 3Н), 1.01 (б, б = 6.6 Гц, 3Н), 0.98 - 0.69 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 648.5 [М + Н], Тг = 1.54 мин (3 мин цикл).
- 194 027134
Пример 111 - соединение 111
Соединение 111
К раствору участвующего в реакции соединения 75 (7.1 мг, 0.012 ммоль) в пиридине (3 капли) добавляли пропионилхлорид (2 капли) при КТ. Через 5 мин добавляли этилацетат (~1 мл) и обрабатывали ультразвуком для получения суспензии. Через 20 мин смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% раствором лимонной кислоты 41) и насыщенным раствором №НСО3 41). После экстрагирования водных фракций этилацетатом 41) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазН с использованием в качестве элюентов смеси гексаны-этилацетат, в результате чего получали 7.3 мг (94%) продукта - соединения 111.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-άΑ δ 8.23 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.82 (ά, I = 8.4 Гц, 1Н), 7.77 (ά, I = 1.7 Гц, 1Н), 7.61 (άά, I = 8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.43 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.55 (ά, I = 16.4 Гц, 1Н), 6.26 (ά, I = 16.4 Гц, 1Н), 5.80 (ς, I = 7.2 Гц, 1Н), 5.28 (ά, I = 8.6 Гц, 1Н), 5.06 (ς, I = 6.4 Гц, 1Н), 4.78 (άΐ, I = 10.8, 6.2 Гц, 1Н), 4.41 (ά, I = 13.3 Гц, 1Н), 3.58 (άά, I = 11.7,3.1 Гц, 1^,2.68^, I = 12.9, 3.2 Гц, 1Н), 2.58 (ά, I = 14.1 Гц, 1Н), 2.42-2.11 (т, 4Н), 2.10 - 1.87 (т, 3Н), 1.80 - 1.63 (т, 3Н), 1.61 (ά, I = 7.2 Гц, 3Н), 1.57 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.53-1.37 (т, 2Н), 1.17 - 1.06 (т, 6Н), 1.03 (ά, I = 6.6 Гц, 3Н), 0.96 - 0.69 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 662.5 [М + Н], Тг = 1.66 мин (3 мин цикл).
Пример 112 - соединение 112
Соединение 112
К раствору соединения 75 (7.3 мг, 0.012 ммоль) в пиридине (3 капли) добавляли ангидрид уксусной кислоты (2 капли) при КТ. Через 18 ч смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% раствором лимонной кислоты 41) и насыщенным раствором №11СО3 41). После экстрагирования водных фракций этилацетатом ^1) объединяли две органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи системы СотЫПазН с использованием в качестве элюентов смеси гексаныэтилацетат, в результате чего получали 5.76 мг (73%) продукта - соединения 112.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 8.23 (ά, I = 7.6 Гц, 1Н), 7.82 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.76 (з, 1Н), 7.61 (άά, I = 8.5, 1.7 Гц, 1Н), 7.43 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 6.55 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 6.26 (ά, I = 16.3 Гц, 1Н), 5.80 (ц, 1=7.2 Гц, 1Н), 5.28 (ά, I = 8.6 Гц, 1Н), 5.06 (т, 1Н), 4.77 (άΐ, I = 10.6, 6.1 Гц, 1Н), 4.48 - 4.34 (т, 1Н), 3.64 3.51 (т, 1Н), 2.68 (ΐά, I = 13.0, 3.3 Гц, 1Н), 2.58 (ά, I = 14.6 Гц, 1Н), 2.35 (ά, I = 12.8 Гц, 1Н), 2.29 - 2.21 (т, 1Н), 2.17 (άάά, I = 13.0, 7.9, 6.4Гц, 1Н), 2.02 (з, 3Н), 2.10 -1.90 (т, 2Н), 1.80 - 1.63 (т, 3Н), 1.61 (ά, I = 7.2 Гц, 3Н), 1.57 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.54 - 1.39 (т, 2Н), 1.07 (ά, I = 6.8 Гц, 3Н), 1.03 (ά, I = 6.6 Гц, 3Н), 0.89 (т, 2Н). ЖХМС (т/ζ) 648.4 [М + Н], Тг = 1.53 мин (3 мин цикл).
- 195 027134
Пример 113 - соединение 113
Раствор 2,2-диметил-5-винил-[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты этилового эфира (150 мг, 0.7 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при 5°С в атмосфере азота, добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (59 мг, 1.4 ммоль) в воде (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при 5°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли метанол (0.5 мл), в результате чего получали а прозрачный раствор и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 22 ч. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли воду (2 мл) добавляли и подкисляли раствор до рН 2 2М хлороводородной кислотой. Добавляли солевой раствор и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором. Органический экстракт отделяли, промывали водой (κ5) и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали фильтрат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (117 мг, 90%) в форме бесцветного масла.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 1.44 (δ, 3Н), 1.49 (δ, 3Н), 3.91 (ά, I = 12.0 Гц, 2Н), 4.32 (ά, I = 12.0 Гц, 2Н), 5.30 (ά, I = 17.8 Гц, 1Н), 5.35 (ά, I = 10.7 Гц, 1Н), 5.76 (άά, I = 17.8, 10.7 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 185.1 [М-Н], Тг = 1.26 мин.
Раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-гидрокси-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиразин-3карбоновой кислоты [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (228 мг, 0.426 ммоль), 2,2-диметил-5-винил[1,3]диоксан-5-карбоновой кислоты (79 мг, 0.426 ммоль), триэтиламина (178 мкл, 1.28 ммоль) и три(отолил)фосфина (26 мг, 0.085 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) продували азотом в течение 10 мин, после чего добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (39 мг, 0.042 ммоль). Перемешиваемую реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и упаривали, в результате чего получали оранжевое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в дихлорметане (8 мл) и полученный раствор добавляли в течение 4.25 ч при помощи шприцевого насоса к раствору ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (366 мг, 1.07 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (266 мг, 2.13 ммоль) в дихлорметане (156 мл), содержащему порошок 4 А сит. По окончании добавления смеси перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, затем промывали водным раствором бикарбоната натрия (75 мл), фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали с получением желтой смолы. Смолу очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя для элюирования смесь вода/ацетонитрил 3:2, в результате чего получали 113 (53 мг, 20%) в форме белого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ) δ 1.06 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.11 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.35 (δ, 3Н), 1.55 (δ, 3Н), 1.58-1.77 (т, 2Н), 1.60 (ά, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.64 (ά, I = 7.4 Гц, 3Н), 1.90-2.00 (т, 1Н), 2.14-2.29 (т, 2Н), 2.652.80 (т, 1Н), 3.56-3.64 (т, 1Н), 4.03-4.16 (т, 2Н), 4.29-4.37 (т, 1Н), 4.39-4.51 (т, 2Н), 5.01-5.12 (т, 1Н),
5.38 (ά, I = 9.1 Гц, 1Н), 5.75-5.87 (т, 1Н), 6.17 (ά, I = 16.7 Гц, 1Н), 6.64 (ά, I = 16.7 Гц, 1Н), 7.46 (ά, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.66-7.74 (т, 2Н), 7.84 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.24 (ά, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 622.3 [М+Н], Тг =
2.38 мин.
- 196 027134
Пример 114 - соединение 114
Готовили раствор соединения 113 (20 мг, 0.032 ммоль) в метаноле (1 мл) и добавляли хлороводородную кислоту (1М, 3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем нейтрализовали путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия. Добавляли хлорид натрия до насыщения раствора. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, фильтровали через гидрофобную фритту и упаривали, в результате чего получали 114 (14 мг, 75%) в форме белого твердого вещества.
ХН-ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ) δ 1.01 (й, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.04 (й, I = 6.7 Гц, 3Н), 1.49-1.77 (т, 2Н), 1.60 (й, I = 6.9 Гц, 3Н), 1.65 (й, I = 7.4 Гц, 3Н), 1.84-1.96 (т, 1Н), 2.08-2.28 (т, 2Н), 2.64-2.77 (т, 1Н), 3.56-3.64 (т, 1Н), 3.93-4.16 (т, 4Н), 4.37-4.46 (т, 1Н), 5.06 (ц, I = 6.7 Гц, 1Н), 5.32 (й, I = 9.1 Гц, 1Н), 5.81 (ц, I = 7.3 Гц, 1Н), 6.31 (й, I = 16.7 Гц, 1Н), 6.63 (й, I = 16.7 Гц, 1Н), 7.45 (й, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.65-7.74 (т, 2Н), 7.84 (й, I = 8.5 Гц, 1Н), 8.24 (й, I = 8.5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 582.5 [М+Н], Тг = 1.60 мин.
Биологические примеры
Ингибирование активности пептидилпролилизомеразы (ППИ-азы).
Анализ ППИ-азы был основан на процедуре, описанной у 1апо^зк1 еί а1. (Апа1. ВюсЬеш. 1997, 252, 299). Аналитический буфер (1980 л раствора, содержащего 35 мМ ГЭПЭС, рН 7,8, 50М ДТТ и 0,01% NР40) предварительно уравновешивали до 10°С в кварцевой кювете, оснащенной верхнеприводной мешалкой. К указанному раствору добавляли 10 л соединения в ДМСО (конечная концентрация: 0,5% ДМСО), а затем 5 л 2М базовый раствора циклофилина А (конечная концентрация: 5 нМ). Реакцию инициировали добавлением 5 л 40 мМ тетрапептида 8исс-ААРΡ-рNА (конечная концентрация 100М), растворенного в растворе 0,5М б|С1 в трифторэтаноле. После инициирования реакции отслеживали поглощающую способность пептидного субстрата при 330 нм на протяжении 5 мин с помощью спектрофотометра Весктап СоиРег Όϋ800. Кривые процесса аппроксимировали простой убывающей экспоненциальной функцией для расчета скоростей. Значения 1С50 вычисляли с помощью аппроксимации 4параметрической логистической функцией с применением программного обеспечения ОгарИРай Рпзш.
Анализ методом ТК-РКЕТ конкурентного связывания с циклофилином А.
Эффективность ингибитора измеряли в анализе конкурентного связывания с регистрацией резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ). К реакционному буферу, состоящему из 35 мМ ГЭПЭС рН 7,8, 100 мМ КаС1, 0,01% №-40 (Р1егсе), 1 мМ ДТТ и 1% ДМСО, добавляли следующее: 5 нМ циклофилин А, модифицированный по Ν-концу 8x гистидиновой аффинной меткой (СурА); 150 нМ циклоспорин А, модифицированный линкером, присоединенным к флуорофору Су5 (СзА-Су5); 1 нМ Еи-меченое антитело к (6xН^з) (Регкт-ЕРтег); и тестируемое соединение в одной из нескольких концентраций. Общий объем аналитического раствора составлял 100 л. После инкубирования в течение 2 ч измеряли ТК-РКЕТ с применением планшет-ридера Регкт Е1тег Етззгоп (возбуждение при 340 нм, эмиссию измеряли при 590 и 665 нм). Сигнал рассчитывали как отношение эмиссии при 665 нм к эмиссии и при 590 нм. Значение 1С50 рассчитывали с применением аппроксимации 4параметрической логистической функцией. В этот анализе было обнаружено, что определенные соединения согласно настоящему изобретению, перечисленные в таблице, ингибируют связывание циклофилина. Значения 1С50 (ТК-РКЕТ) представлены в виде диапазонов, где А составляет <100 нМ, В составляет от 101 до 1000 нМ и С составляет от 1001 до 10 000 нМ.
Противовирусная активность.
Противовирусная активность соединения может быть измерена с применением стандартных протоколов скрининга, например клеточного иммунологического анализа флавивирусов и клеточного анализа цитопатического эффекта флавивирусов, как описано в патентной публикации США № ϋ8 20130022573, полностью включенной в настоящий документ посредством ссылки.
Один аспект настоящего изобретения относится к способам подавления вирусных инфекций, включающим этап обработки/лечения образца или субъекта, предположительно нуждающегося в таком подавлении, композицией согласно настоящему изобретению. Противовирусная активность соединения согласно настоящему изобретению может быть измерена с применением известных стандартных протоколов скрининга.
Активность соединений согласно настоящему изобретению против вируса гепатита С (ВГС) тестировали на клетках гепатомы человека линии НиИ-7, несущих репликон ВГС. Анализ включал следующие этапы:
этап 1 (получение соединения и серийные разведения): серийные разведения получали в 100%
- 197 027134
ДМСО в 384-луночном планшете. Раствор, содержащий соединение в 225-кратной концентрации относительно первой конечной концентрации серийных разведений, готовили в 100% ДМСО и добавляли по 15 мкл в заранее заданные лунки в ряд 3 или 13 полипропиленового 384-луночного планшета. Остальные лунки 384-луночного планшета заполняли 10 мкл 100% ДМСО, исключая ряды 23 и 24, куда добавляли 10 мкл 500 мкМ ингибитора протеазы ВГС (1ТМХ-191) в 100% ДМСО. Ингибитор протеазы НСУ использовали для контрольного 100% ингибирования репликации НСУ. Затем планшет помещали в устройство Вютек РХ Аогкз!аГ1оп для осуществления серийных разведений. Серийные разведения получали в течение 10 циклов 3-кратного разбавления, с 3 ряда по 12 ряд или с 13 ряда по 22 ряд;
этап 2 (подготовка планшета для клеточных культур и добавление соединения): в каждую лунку черного полипропиленового 384-луночного планшета на станции ВМек иР1о^ АогкзГайоп добавляли по 90 мкл среды для клеток, содержащей 1600 суспендированных клеток НиН-7 с репликонами ВГС. Раствор соединения в объеме 0,4 мкл переносили из планшета с серийными разведениями в планшет для клеточных культур на станции Вютек РХ АогкзГайоп. Концентрация ДМСО при конечных условиях анализа составляла 0,44%. Планшеты инкубировали в течение 3 дней при 37°С, 5% СО2 и 85% влажности;
этап 3 (детекция цитотоксичности и ингибирование вирусной репликации):
a) оценка цитотоксичности: среду в 384-луночном планшете для клеточных культур аспирировали с помощью устройства для отмывки планшетов ВюГек ЕЬ405. Объем 50 мкл раствора, содержащего 400 нМ кальцеин АМ в 100% ФСБ, добавляли в каждую лунку планшета с помощью станции ВюГек цР1о^ АогкзГайоп. Планшет инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре до измерения люминесцентного сигнала (эмиссия: 490 нм, возбуждение: 520 нм) планшет-ридером Регкт Е1тег Епу1зюп;
b) оценка ингибирования вирусной репликации: раствор кальцеина в ФСБ в 384-луночном планшете для клеточных культур аспирировали с помощью устройства для отмывки планшетов ВюГек ЕЬ405. Объем 20 мкл буфера для анализа люциферазы Эиа1-О1о (Рготеда, Оиа1-О1о Ьисйегазе Аззау Кеадепр кат. №Е298В) добавляли в каждую лунку планшета с помощью станции ВюГек цР1о^ АогкзГаРоп. Планшет инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем в каждую лунку планшета добавляли объем 20 мкл раствора, содержащего смесь 1:100 субстрата Эиа1-О1о 8юр & О1о (Рготеда, Эиа1О1о Ьисйегазе Аззау Кеадепр кат. № Е313В) и буфера Оиа1-О1о 8юр & О1о (Рготеда, Оиа1-О1о Ьисйегазе Аззау Кеадепр кат. № Е314В) с помощью станции ВюГек цР1о^ АогкзШюп. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин до измерения люминесцентного сигнала планшет-ридером Регкт Е1тег Епу1зюп;
этап 4 (вычисления): процент цитотоксичности определяли по конверсии кальцеина АМ во флуоресцентный продукт. Средний сигнал флуоресценции от контрольных лунок с ДМСО определяли как 100% нетоксичность. Индивидуальный сигнал флуоресценции от лунки, обработанной тестируемым соединением, делили на средний сигнал от контрольных лунок с ДМСО, а затем умножали на 100% для получения процента жизнеспособности. Процент активности против репликации ВГС определяли по сигналу люминесценции от экспериментальной лунки, сравниваемому с контрольными лунками с ДМСО. Фоновый сигнал определяли по среднему значению сигнала люминесценции от обработанных ингибитором протеазы ВГС лунок и полученное значение вычитали из сигнала от экспериментальных лунок, а также контрольных лунок с ДМСО. После 3-кратных серийных разведений вычисляли значения ЕС50 и СС50 подбором % ингибирования при каждой концентрации по следующему уравнению:
% ингибирования = 100%/[(ЕС50/[1])Ь + 1] где Ь представляет собой коэффициент Хилла. См. для справочной информации НШ, А.У., ТНе Розз1Ь1е Р1'1'ес1з о£ Ше Аддгедайоп о£ Ше Мо1еси1ез о£ Наетод1оЬШ оп Пз О1ззос1аРоп Сигуез, I. Рйузю1. 40: ίν-νίί. (1910). Процентные значения ингибирования при конкретной концентрации, например,2мкМ, также могут быть выведены по формуле, приведенной выше.
При тестировании было обнаружено, что определенные соединения согласно настоящему изобретению подавляют вирусную репликацию, согласно списку в таблице. А составляет <1 мкМ, В составляет от 1,1 до 10 мкМ и С составляет от 10,1 до 100 мкМ.
При тестировании было обнаружено, что определенные соединения согласно настоящему изобретению подавляют вирусную репликацию, согласно списку в таблице. Значения ЕС50 представлены в виде % подавления репликона подтипа 1Ь.
- 198 027134
- 199 027134
46
47 А А 100
48 А А 100
49 А А 100
50 А А 100
51 А А 100
52 А А 100
53 А А 99
54 В А 77
55 А А 100
56 А А 99
57 А А 100
58 А
59 А А 99
60 А А 96
61 В В 46
62 А А 84
63 А А 100
64 А А 100
65 А А 99
66 А А 97
67 В А 67
68 А А 93
69 А А 100
70 С А 57
71 А А 96
72 С В -6
73 А А 97
74 А А 100
75 А А 100
76 А А 69
77 В А 56
78 А А 99
79 С В 3
80 А А 99
81 А А 100
82 А А 99
83 А А 100
84 С В 10
85 А А 98
86 В А 93
87 А А 61
88 А А 100
89 А А 82
90 А А 99
91 А А 100
92 А А 100
93 А А 98
94 А А 94
95 А А 88
96 А А 91
97 А А 96
98 А А 90
99 А А 100
100 А А 100
101 А А 98
102 А В 13
103 А А 90
104 А А 56
105 В В 2
- 200 027134
Конкретные наблюдаемые фармакологические и биохимические ответы могут варьировать в соответствии и в зависимости от конкретного выбранного соединения или от того, присутствуют ли фармацевтические носители, а также от применяемых типа состава и способа введения, и такие ожидаемые вариации или различия в результатах предусмотрены при осуществлении настоящего изобретения.
Хотя в настоящем тексте показаны и подробно описаны конкретные варианты реализации настоящего изобретения, изобретение не ограничивается ими. Представленные выше подробные описания приведены в качестве примеров настоящего изобретения и их не следует рассматривать как какое-либо ограничение изобретения.

Claims (37)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения, где
    А представляет собой СН2;
    А1 представляет собой (С1-С5)алкилен или (С2-С5)алкенилен, необязательно содержащий в качестве заместителей метил, метокси или гидрокси; или 1,4-бензилен;
    А2 представляет собой 1,3-фенилен, хинолин-2,7-диил или изохинолин-3,6-диил;
    Б1 представляет собой -О-С(О)-, -к(СН3)С(=О)-, -ЖСН2-, ^ЖО2-, -ОСН2- или ^(СН3)СН2-;
    X1 представляет собой -ОСН(СН3)-, -КНСН(СН3)-, -К(СН3)СН2, -^СНз- или -К(СН3)СН(СН3)-;
    К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(=О)-;
    К3 представляет собой Н или СН3;
    один из К4а и К4Ь представляет собой Н, а другой представляет собой СН3, СН2ОСН3 или СН2ОН; один из К5а и К5Ь представляет собой Н, а другой представляет собой (С1-С4)алкил, (С3С5)циклоалкил, 1-метоксиэтил, 2,2-дифторэтил, 1-фторэтил, 1,1,1-трифтор-проп-2-ил, 2-фтор-проп-2-ил, оксетан-3-ил или тетрагидропиран-4-ил;
    К6а и К6Ь независимо представляют собой Н, метил, пропил, 2-(2-метил-1,3-диоксол-2-ил)этил, 3оксопропил, фторметил, 3-(2-(морфолин-4-ил)этоксиимино)бутил, гидроксиметил, трифторметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил или фторметил; или
    К6а и К6Ь вместе образуют циклогексил, замещенный по положению 4 группой оксо, метоксиимино, метил, гидрокси или (С1-С4)алканоилокси; 3-гидроксициклопентил; пиперидинил или морфолинил, необязательно замещенный по атому азота этилом, мезилом, трет-бутоксикарбонилом; 1,1-диоксотиотетрагидропиранил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 несмежных атома кислорода, необязательно замещенный по одному атому углерода двумя метильными или фторметильными радикалами или одной оксогруппой;
    каждый К8 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, гало(С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2С4)алкинил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, где К8 возможно содержит в качестве заместителей -ОК, -№(К9)2, -СО^К9)2 или циано;
    каждый К9 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, гало(С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил;
    каждый п независимо представляет собой 0, 1 или 2; и т представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5, причем арил включает моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее от 5 до 14 атомов углерода; гетероарил включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее от
    5 до 16 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ;
    гетероциклоалкил включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содер- 201 027134 жащее от 2 до 14 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р и 8; и циклоалкил включает моноциклическое, бициклическое или полициклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 атомов углерода.
  2. 2. Соединение по п.1, где А1 представляет собой этенилен, пропенилен, бутенилен, этилен, пропилен или бутилен.
  3. 3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К8 представляет собой метил.
  4. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X1 представляет собой -ЫНСН(СН3)- и К3 представляет собой Н.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X1 представляет собой -ЫНСН(СН3)-; К3 представляет собой Н; один из К4а и К4Ь представляет собой Н, а другой представляет собой метил; и один из К5а и К5Ь представляет собой Н, а другой представляет собой изопропил.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X1 представляет собой -ЫНСН(СН3)-; К3 представляет собой Н; один из К4а и К4Ь представляет собой Н, а другой представляет собой метил; один из К5а и К5Ь представляет собой Н, а другой представляет собой изопропил; А2 представляет собой хинолин-2,7-диил или изохинолин-3,6-диил; и К8 представляет собой метил.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где один из К6а и К6Ь представляет собой Н, а другой представляет собой метил, пропил, 2-(2-метил-1,3-диоксол-2-ил)этил, 3-оксопропил, фторметил, 3-(2-(морфолин-4-ил)этоксиимино)бутил, гидроксиметил, трифторметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил, фторметил.
  8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К6а и К6Ь вместе образуют циклогексил, замещенный по положению 4 группой оксо, метоксиимино, метил, гидрокси или (С1-С4)алканоилокси; 3гидроксициклопентил; пиперидинил или морфолинил, необязательно замещенный по атому азота этилом, мезилом, трет-бутоксикарбонилом; 1,1-диоксотиотетрагидропиранил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-2 несмежных атома кислорода, необязательно замещенный по одному атому углерода двумя метильными или фторметильными радикалами или одной оксогруппой.
  9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы II или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
  10. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К4а представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
  11. 11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К4а представляет собой метил; К' представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
  12. 12. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы 11-с
    - 202 027134 или фармацевтически приемлемую соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
  13. 13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К6а и К6Ь независимо представляют собой Н, метил, пропил, 2-(2-метил-1,3-диоксол-2-ил)этил, 3-оксопропил, фторметил, 3-(2-(морфолин-4ил)этоксиимино)бутил, гидроксиметил, трифторметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил или фторметил.
  14. 14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К6а и К6Ь вместе представляют собой циклогексил, замещенный по положению 4 группой оксо, метоксиимино, метил, гидрокси или (Сг С4)алканоилокси; 3-гидроксициклопентил; пиперидинил или морфолинил, необязательно замещенный по атому азота этилом, мезилом, трет-бутоксикарбонилом; 1,1-диоксотиотетрагидропиранил или 5-7членный гетероциклил, содержащий 1-2 несмежных атома кислорода, необязательно замещенный по одному атому углерода двумя метильными или фторметильными радикалами или одной оксогруппой.
  15. 15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К6а и К6Ь вместе образуют
  16. 16. Соединение, выбранное из
    - 203 027134
    - 204 027134
    - 205 027134
    - 206 027134
    - 207 027134 или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
  17. 17. Соединение, которое представляет собой или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
  18. 18. Соединение, которое представляет собой или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
  19. 19. Соединение, которое представляет собой или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
  20. 20. Соединение, которое представляет собой
    - 208 027134 или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
  21. 21. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы III соК5а или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного единения.
  22. 22. Соединение по п.21, где Ь1 представляет собой -ЫН-СН2-; К4а представляет собой метил; представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
    К5а представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
  23. 24. Соединение по п.21, где Ь1 представляет собой -\(С113)-С(О)-; К4а представляет собой метил; К5а представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
  24. 25. Соединение по п.21, где Ь1 представляет собой -О-СН2-; К4а представляет собой метил; К5а представляет собой изопропил; К8 представляет собой метил и А2 представляет собой
    - 209 027134 %лллл
  25. 26. Соединение, выбранное из
    - 210 027134 или фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер или смесь стереоизомеров указанного соединения.
  26. 27. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из предшествующих пунктов или фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  27. 28. Фармацевтическая композиция по п.27, содержащая по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, рибавирина, ингибиторов протеазы Ν83 вируса гепатита С, ингибиторов Ν85ο вируса гепатита С, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов полимеразы Ν85Π вируса гепатита С, ненуклеозидных ингибиторов полимеразы Ν85Π вируса гепатита С и агонистов ТЬК-7 или их смеси.
  28. 29. Фармацевтическая композиция по п.28, где указанный по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой рибавирин, телапревир, боцепревир или софосбувир.
  29. 30. Способ лечения вирусной инфекции Р1аУ1У1л0ае у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-26 или фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения.
  30. 31. Способ по п.30, где вирусная инфекция вызвана вирусом гепатита С.
  31. 32. Способ по п.31, где вирусная инфекция вызывает заболевание, выбранное из группы, состоящей из лихорадки деньге, желтой лихорадки, гепатита С, японского энцефалита, кьясанурской лесной болезни, энцефалита долины Муррея, энцефалита Сент-Луис, клещевого энцефалита или энцефалита Западного Нила.
  32. 33. Способ лечения вирусной инфекции СогопахтгМае у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-26 или фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения.
  33. 34. Способ по п.33, где вирусная инфекция вызвана коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС).
  34. 35. Способ по п.34, где вирусная инфекция вызывает заболевание, выбранное из группы, состоящей из тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), рака, воспаления, ожирения, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и цирроза.
  35. 36. Способ обеспечения иммуномодуляции у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-26 или фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера или смеси стереоизомеров указанного соединения.
  36. 37. Способ лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом гепатита В, у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из предыдущих пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизо- 211 027134 мера или смеси стереоизомеров указанного соединения.
  37. 38. Способ по п.30, где вирусная инфекция вызвана вирусом Зика.
EA201492188A 2012-06-08 2013-06-07 Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae EA027134B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261657562P 2012-06-08 2012-06-08
PCT/US2013/044812 WO2013185093A1 (en) 2012-06-08 2013-06-07 Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492188A1 EA201492188A1 (ru) 2015-09-30
EA027134B1 true EA027134B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=48626704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492188A EA027134B1 (ru) 2012-06-08 2013-06-07 Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae

Country Status (33)

Country Link
US (4) US9062092B2 (ru)
EP (2) EP3392253B1 (ru)
JP (1) JP6273268B2 (ru)
KR (1) KR102185152B1 (ru)
CN (1) CN104781261B (ru)
AP (1) AP2015008189A0 (ru)
AR (1) AR091279A1 (ru)
AU (1) AU2013270670B2 (ru)
BR (1) BR112014030639A2 (ru)
CA (1) CA2875690C (ru)
CL (1) CL2014003337A1 (ru)
CR (1) CR20150018A (ru)
EA (1) EA027134B1 (ru)
EC (1) ECSP15000435A (ru)
ES (2) ES2894269T3 (ru)
IL (1) IL236007B (ru)
IN (1) IN2014MN02657A (ru)
MA (1) MA37712B1 (ru)
MD (1) MD20140135A2 (ru)
MX (1) MX358372B (ru)
NO (1) NO2885641T3 (ru)
NZ (1) NZ703062A (ru)
PE (1) PE20150862A1 (ru)
PH (1) PH12014502739A1 (ru)
PL (1) PL2861601T3 (ru)
PT (1) PT2861601T (ru)
SG (2) SG10201703969PA (ru)
SI (1) SI2861601T1 (ru)
TW (1) TWI616448B (ru)
UA (1) UA115664C2 (ru)
UY (1) UY34851A (ru)
WO (1) WO2013185093A1 (ru)
ZA (1) ZA201409215B (ru)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9428845B1 (en) 2010-12-28 2016-08-30 Warp Drive Bio, Inc. Identifying new therapeutic agents
SI2859009T1 (sl) 2012-06-08 2017-12-29 Gilead Sciences, Inc. Makrociklični inhibitorji flaviviridae virusov
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
MX2014014766A (es) 2012-06-08 2015-05-11 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae.
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
UA118256C2 (uk) 2013-01-31 2018-12-26 Гіліад Фармассет Елелсі Комбінований склад двох противірусних сполук
NZ716840A (en) 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US20150150897A1 (en) 2013-12-02 2015-06-04 Gilead Pharmasset Llc Methods of treating hepatitis c virus infection in subjects with cirrhosis
TW201609785A (zh) 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
JP6530764B2 (ja) 2014-01-06 2019-06-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＲＯＲγ調節因子としてのピロリジニルスルホン誘導体およびその使用
SG10202105371YA (en) 2014-12-26 2021-07-29 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
EP4289950A3 (en) 2015-01-09 2024-01-24 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic compounds that participate in cooperative binding and medical uses thereof
CR20170395A (es) 2015-03-04 2017-11-07 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de receptor de tipo toll
CA2995004A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
EP3355930A4 (en) 2015-10-01 2019-03-06 Warp Drive Bio, Inc. METHOD AND REAGENTS FOR THE ANALYSIS OF PROTEIN-PROTEIN INTERFACES
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
JP6770098B2 (ja) 2016-05-27 2020-10-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｎｓ５ａ、ｎｓ５ｂまたはｎｓ３阻害剤を使用する、ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
JP6746776B2 (ja) 2016-09-02 2020-08-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
FI3526323T3 (fi) 2016-10-14 2023-06-06 Prec Biosciences Inc Hepatiitti B -viruksen genomissa oleville tunnistussekvensseille spesifisiä muokattuja meganukleaaseja
WO2018136559A1 (en) * 2017-01-17 2018-07-26 The Regents Of The University Of California Methods for treating flaviviruses and zika infections
TWI714820B (zh) 2017-01-31 2021-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
CA3056970A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018232174A2 (en) * 2017-06-16 2018-12-20 Avalon Flaviviral Therapeutics (Hk) Limited Compositions and methods for treating flavivirus infections
JP6934562B2 (ja) 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
CA3082191C (en) 2017-12-07 2021-09-21 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
WO2019201848A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
WO2020010223A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN112384505B (zh) 2018-07-06 2025-05-27 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
US10774071B2 (en) 2018-07-13 2020-09-15 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN112955435B (zh) 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
MY205142A (en) 2018-10-31 2024-10-03 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
BR112021012057A2 (pt) * 2018-12-21 2021-10-19 Revolution Medicines, Inc. Compostos que participam de ligação cooperativa e usos dos mesmos
CN118812310A (zh) * 2019-02-08 2024-10-22 大金工业株式会社 有机化合物的制造方法
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
KR102707808B1 (ko) 2019-03-07 2024-09-19 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
PH12021553256A1 (en) 2019-06-25 2022-08-08 Gilead Sciences Inc Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
JP7398556B2 (ja) 2019-09-30 2023-12-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖワクチン及びｈｂｖを治療する方法
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
CR20220241A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4069729B1 (en) 2019-12-06 2025-01-22 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
EP4144353A4 (en) * 2020-04-30 2024-08-28 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. THERAPEUTIC AGENT AGAINST CORONAVIRUS INFECTION FORMED BY COMBINATION OF A PYRAZINE DERIVATIVE AND ANOTHER THERAPEUTIC DRUG AGAINST CORONAVIRUS INFECTION
PE20230779A1 (es) 2020-08-07 2023-05-09 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotidos de fosfonamida y su uso farmaceutico
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CA3217920A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Andreas BUCKL Ras inhibitors for the treatment of cancer
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
KR20240023628A (ko) 2021-06-23 2024-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
KR20240023629A (ko) 2021-06-23 2024-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
GB202207348D0 (en) 2022-05-19 2022-07-06 Cypralis Ltd Macrocyclic compounds and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997002285A1 (en) * 1995-07-04 1997-01-23 Novartis Ag Macrolides
WO2006138507A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Novartis Ag Use of sanglifehrin in hcv
WO2012078915A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62193147A (ja) 1986-02-19 1987-08-25 Toshiba Corp 半導体装置の製造方法
US6124453A (en) 1995-07-04 2000-09-26 Novartis Ag Macrolides
AU7743400A (en) 1999-10-04 2001-05-10 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
CA2570183A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Schering Corporation Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors
US7625881B2 (en) 2005-06-16 2009-12-01 Gilead Palo Alto, Inc. Prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
BRPI0906946A2 (pt) 2008-01-09 2015-07-14 Univ Konkuk Ind Coop Corp Vacinas baseadas em baculovírus
US20100080770A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
HRP20130906T1 (hr) * 2008-12-23 2013-10-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Postupci i intermedijeri za pripravu makrocikliäśkog inhibitora hcv proteaze
PL2523950T3 (pl) 2010-01-15 2017-09-29 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory wirusów flaviviridae
WO2011098808A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Biotica Technology Limited Sanglifehrin based compounds
GB201008123D0 (en) 2010-05-17 2010-06-30 Biotica Tech Ltd Novel compounds
WO2012040040A1 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
SI2859009T1 (sl) * 2012-06-08 2017-12-29 Gilead Sciences, Inc. Makrociklični inhibitorji flaviviridae virusov
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
WO2013183035A2 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Amides of 2-amino-4-arylthiazole compounds and their salts
MX2014014766A (es) 2012-06-08 2015-05-11 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997002285A1 (en) * 1995-07-04 1997-01-23 Novartis Ag Macrolides
WO2006138507A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Novartis Ag Use of sanglifehrin in hcv
WO2012078915A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses

Also Published As

Publication number Publication date
EP2861601A1 (en) 2015-04-22
BR112014030639A2 (pt) 2017-06-27
NO2885641T3 (ru) 2018-03-31
US20160220633A1 (en) 2016-08-04
ZA201409215B (en) 2016-01-27
EP2861601B1 (en) 2018-02-07
UA115664C2 (uk) 2017-12-11
ECSP15000435A (es) 2015-12-31
JP2015525221A (ja) 2015-09-03
HK1212349A1 (en) 2016-06-10
AP2015008189A0 (en) 2015-01-31
CA2875690A1 (en) 2013-12-12
PE20150862A1 (es) 2015-06-17
CN104781261A (zh) 2015-07-15
UY34851A (es) 2013-12-31
AU2013270670A1 (en) 2015-01-22
WO2013185093A1 (en) 2013-12-12
KR20150040267A (ko) 2015-04-14
US20150361132A1 (en) 2015-12-17
PT2861601T (pt) 2018-06-12
NZ703062A (en) 2016-09-30
CN104781261B (zh) 2017-08-25
JP6273268B2 (ja) 2018-01-31
SG10201703969PA (en) 2017-06-29
PL2861601T3 (pl) 2018-08-31
MX358372B (es) 2018-08-16
US20170190734A1 (en) 2017-07-06
IL236007A0 (en) 2015-02-01
PH12014502739B1 (en) 2015-02-02
MD20140135A2 (ru) 2015-05-31
US9062092B2 (en) 2015-06-23
TW201410680A (zh) 2014-03-16
IL236007B (en) 2018-01-31
SI2861601T1 (en) 2018-07-31
PH12014502739A1 (en) 2015-02-02
AU2013270670B2 (en) 2017-10-19
HK1209731A1 (en) 2016-04-08
MX2014014765A (es) 2015-04-13
MA37712B1 (fr) 2019-03-29
TWI616448B (zh) 2018-03-01
SG11201408064PA (en) 2015-01-29
AR091279A1 (es) 2015-01-21
MA37712A2 (fr) 2016-06-30
ES2894269T3 (es) 2022-02-14
CA2875690C (en) 2021-09-07
US9642889B2 (en) 2017-05-09
CR20150018A (es) 2015-06-04
ES2672480T3 (es) 2018-06-14
EA201492188A1 (ru) 2015-09-30
EP3392253A1 (en) 2018-10-24
US10472392B2 (en) 2019-11-12
US20130344030A1 (en) 2013-12-26
CL2014003337A1 (es) 2015-07-10
EP3392253B1 (en) 2021-08-25
IN2014MN02657A (ru) 2015-08-28
KR102185152B1 (ko) 2020-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027134B1 (ru) Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae
JP6209601B2 (ja) フラビウイルス科ウイルスの大環状阻害剤
KR102040023B1 (ko) Ｃ형 간염 바이러스의 저해제
CN103249731A (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
CN104003980B (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其药物组合物和用途
HK1262165A1 (en) Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
HK1209731B (en) Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
HK1212349B (en) Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU