「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導される、2個の一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルケニレン基は、2個〜20個の炭素原子、2個〜10個の炭素原子、または2個〜6個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニレンラジカルとしては、1,2−エテニレン(−CH=CH−)が挙げられるが、これに限定されない。
「アルコキシ」とは、RO−であり、ここでRは、本明細書中で定義されるようなアルキルである。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの、2個の水素原子の除去により誘導される、2個の一価ラジカル中心を有する、飽和の、分枝鎖もしくは直鎖のラジカルまたは環状の炭化水素ラジカルをいう。例えば、アルキレン基は、1個〜20個の炭素原子、1個〜10個の炭素原子、または1個〜6個の炭素原子を有し得る。アルキレンラジカルの例としては、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン(−CH2CH2CH2−)およびブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」とは、少なくとも1個の不飽和部位、すなわち、炭素−炭素のsp三重結合を有する、ノルマル、第二級または第三級の炭素原子を含む、炭化水素をいう。例えば、アルキニル基は、2個〜20個の炭素原子(すなわち、C2〜C20アルキニル)、2個〜12個の炭素原子(すなわち、C2〜C12アルキン)、または2個〜6個の炭素原子(すなわち、C2〜C6アルキニル)を有し得る。アルキニル基の例としては、アセチレン性(−C≡CH)およびプロパルギル(−CH2C≡CH)が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルアミノ」とは、1個または1個より多くのアルキル基で置換されているアミノ基をいう。「モノ(アルキル)アミノ」または「(アルキル)アミノ」とは、RNH−であり、そして「ジ(アルキル)アミノ」または「(アルキル)2アミノ」とは、R2N−であり、ここでRの各々は、本明細書中で定義されるようなアルキルであり、同じであるかまたは異なる。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびメチルエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導された2つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基をいう。例えば、アルキニレン基は、2個〜20個の炭素原子、2個〜10個の炭素原子、または2個〜6個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニレン基としては、アセチレン(−C≡C−)、プロパルギレン(−CH2C≡C−)、および4−ペンチニレン(−CH2CH2CH2C≡CH−)が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」とは、各環内に7個までの原子を有する、任意の単環式炭素環または二環式炭素環であって、少なくとも1個の環が芳香族であるもの、あるいは5員または6員のシクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基を含む、5個〜14個の炭素原子の芳香環系をいう。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリーレン」とは、親アリールの2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導される2つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなアリールをいう。代表的なアリーレン基としては、フェニレン、例えば
「アリールアルキレン」とは、その基のアリール基からの1個の水素原子の除去、およびアルキル基からの他の水素原子の除去により誘導される、2つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなアリールアルキルをいう。
「シクロアルキル」とは、少なくとも1個の飽和環構造または部分不飽和環構造を含み、環炭素を介して結合する、ヒドロカルビル基をいう。シクロアルキル基としては、炭化水素の単環式環、二環式環、およびた環式環が挙げられ、縮合していても、橋架けしていても、スピロであってもよい。種々の実施形態において、これは、飽和または部分不飽和のC3〜C12環状部分と称され、これらの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル部分をいう。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
「シクロアルキレン」とは、親シクロアルキルの同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導される2つの一価ラジカル中心を有する、本明細書中で定義されるようなシクロアルキルをいう。シクロアルキレンの例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。
「エステル」とは、分子の−COOH官能基のいずれかが−C(O)OR官能基により置き換えられているか、または分子の−OH官能基のいずれかが−OC(O)R官能基で置き換えられている、化合物の任意のエステルを意味し、ここでこのエステルのR部分は、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびその置換された誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」とは、2個〜14個の環炭素原子、ならびに環炭素原子に加えて、P、N、OおよびSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の単環式、二環式または三環式の基をいう。種々の実施形態において、複素環式基は、炭素原子を介して結合するか、またはヘテロ原子を介して結合し、そして置換基が存在する場合、この置換基は、このヘテロシクロアルキルの炭素原子上にあってもヘテロ原子上にあってもよい。ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのN−オキシドが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキレン」とは、親ヘテロシクロアルキル基の同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導された2個の一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなヘテロシクロアルキルをいう。
「ヘテロアリール」とは、各環内に7個までの原子を有する、単環式、二環式または三環式の環であって、少なくとも1個の環が芳香族であり、そしてN、OおよびSからなる群より選択される1個〜4個のヘテロ原子を含むものをいう。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニルおよびピラジニルが挙げられる。ヘテロアリールの結合は、芳香環を介して起こり得るか、あるいはヘテロアリールが二環式または三環式であってこれらの環のうちの1個が芳香族ではないかまたはヘテロ原子を含まない場合、非芳香環を介して、またはヘテロ原子を含まない環を介して起こり得る。「ヘテロアリール」はまた、窒素含有ヘテロアリールのN−オキシド誘導体を包含することが理解される。
「ヘテロアリーレン」とは、親ヘテロアリール基の同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導される2個の一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなヘテロアリールをいう。ヘテロアリーレン基の非限定的な例は:
「ヒドロキシアルコキシ」とは、ヒドロキシル基(−OH)で置換された、本明細書中で定義されるようなアルコキシをいう。ヒドロキシアルコキシの一例は、ヒドロキシエトキシである。
「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも1個のヒドロキシで置換されたアルキル基をいう。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的系に投与される場合に、自発的な化学反応(単数または複数)、酵素により触媒される化学反応(単数または複数)、光分解、および/または代謝化学反応(単数または複数)の結果として、薬物物質(すなわち、活性成分)を生成する、任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合により修飾されたアナログまたは潜在的な形態である。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル部分、第四級アンモニウム部分、およびグリコール部分などが挙げられる。
用語「必要に応じて置換された」とは、全ての置換基が水素である部分、またはその部分の水素原子のうちの1個もしくは1個より多くが非水素置換基によって置き換えられている部分をいう。同じ元素における複数の置換はまた、化学的に安定である場合に許容される(例えば、−S(O)2−を得るジオキソ置換、ジェミナル置換基、スピロシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環など)。いくつかの実施形態において、「1個または1個より多くの」置換基は、1個〜3個の置換基である。
本明細書中には、適用可能である場合、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、二重結合の立体配置異性体(E−および/またはZ−)、環置換パターンにおけるシス−立体配置およびトランス−立体配置、ならびに同位体変異型などの、許容される異性体が包含される。
与えられる式の化合物(例えば、式Iの化合物)は、本開示の化合物、およびこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体または互変異性体の混合物を包含することを意図される。さらに、本開示の化合物は、1つ以上の不斉中心を有し得、そしてラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、生成され得る。与えられる式の任意の与えられる化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不正中心の数に依存する(2n個の可能な立体異性体が存在し、ここでnは、不斉中心の数である)。個々の立体異性体は、中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を、合成のいずれかの適切な段階で分割することによって、あるいは従来の手段による化合物の分割によって、得られ得る。個々の立体異性体(個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる)、ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、これらの全ては、そうでないことが具体的に示されない限り、本明細書の構造によって図示されることが意図される。
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である1対の立体異性体である。1対のエナンチオマーの1:1の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「(±)」が、適切である場合、ラセミ混合物を示すために使用される。
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのRS系に従って特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムD線の波長の偏光面を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(+)または(−)で表わされる。
これらの化合物のうちのいくつかは、互変異性体(tautomeric isomer)または「互変異性体(tautomer)」として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体の平衡状態で存在し得る。いずれの互変異性体が示されるかにかかわらず、そして互変異性体間の平衡の性質とは無関係に、これらの化合物は、アミドとイミド酸との両方の互変異性体を包含することが、当業者により理解される。従って、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を包含すると理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を包含すると理解される。
「薬学的に受容可能な」とは、医薬品調製において使用するために適切であるか、このような使用のために安全であると一般的にみなされているか、このような使用のために国または州の政府の規制機関によって公式に認可されているか、あるいは米国薬局方または他の一般に認識された薬局方において動物およびより特定するとヒトにおける使用に関して列挙されていることを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア」とは、薬学的に受容可能であり、そして本発明の化合物が一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはキャリア、あるいは他の成分をいう。
「薬学的に受容可能な塩」とは、所望の薬理活性を増強し得る塩をいう。薬学的に受容可能な塩の例としては、無機酸もしくは有機酸と形成された酸付加塩、金属塩およびアミン塩が挙げられる。無機酸と形成される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸との塩が挙げられる。有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o−(4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタン−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチル−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン1−カルボン酸、グルコ−ヘプトン酸、4,4’−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−ナフトエ)酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル−酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシ−ナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸および粘液酸)と形成される酸付加塩の例。金属塩の例としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン、鉄イオン、および亜鉛イオンとの塩が挙げられる。アミン塩の例としては、アンモニアとの塩、およびカルボン酸と塩を形成するために充分に強い有機窒素塩基との塩が挙げられる。
本明細書中に与えられる任意の式または構造(本明細書中に提供される任意の化合物を含む)はまた、この化合物の非標識形態および同位体標識された形態を表わすことを意図される。「同位体」は、1つ以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書中に与えられる式により表される構造を有し得る。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えば、2H(ジュウテリウム、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、および125Iであるが、これらに限定されない。本開示の種々の同位体標識された化合物は、例えば、3H、13Cおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物である。このような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動力学研究、検出または画像化の技術(例えば、薬物または物質の組織分布アッセイが挙げられる、陽電子断層撮影法(PET)またはシングルフォトンエミッションCT(SPECT))、あるいは患者の放射性処置において、有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合している1個〜n個の水素がジュウテリウムにより置き換えられている、本明細書中に提供される化合物を包含し、ここでnは、その分子中の水素の数である。このような化合物は、増大した代謝抵抗性を示し、従って、哺乳動物に投与される場合、本明細書中に提供される任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524−527(1984)を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、1個以上の水素がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を使用することによって、合成される。
ジュウテリウムで標識または置換された、本開示の治療用化合物は、分布、代謝、および排出(ADME)に関連する、改善されたDMPK(薬物の代謝および薬物速度論)特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い異性体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療的利点(例えば、増大したインビボ半減期、減少した投薬量要求、および/または治療指数の改善)を与え得る。18Fで標識された化合物は、PETまたはSPECT研究のために有用であり得る。同位体標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグは一般に、容易入手可能な同位体標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬の代わりに用いることにより、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製に開示される手順を行うことによって、調製され得る。この文脈において、ジュウテリウムは、本明細書中に提供される化合物における置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃縮は、同位体富化因子(isotopic enrichment factor)により規定され得る。本開示の化合物において、特定の同位体であると具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表わすことを意味する。他に記載されない限り、ある位置が「H」または「水素」と具体的に指定される場合、この位置は、水素をその自然界で豊富な同位体組成で有すると理解される。従って、本開示の化合物において、ジュウテリウム(D)であると具体的に指定される任意の原子は、ジュウテリウムを表わすことを意味する。
「治療有効量」とは、疾患を処置するために被験体に投与される場合に、その疾患の処置を行うために充分である、化合物の量をいう。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、処置されるべき被験体の年齢、体重などに依存して変わり得る。
用語「処置」およびその文法上の等価物は、疾患を処置する文脈で使用される場合、疾患の進行を遅くするかまたは止めること、あるいは疾患の少なくとも1つの症状を軽減すること、より好ましくは、疾患の1つより多くの症状を軽減することを意味する。例えば、C型肝炎ウイルス感染の処置は、HCVに感染した人間におけるHCVウイルス量を減少させること、および/またはHCVに感染した人間に存在する黄疸の重篤度を低下させることを包含し得る。
結合部4は代表的に、炭素−炭素結合またはヘテロ原子−炭素結合であり、ここでこのヘテロ原子は、O、SまたはNである。結合部4が炭素−炭素結合である場合、標準的な炭素−炭素結合形成手順(代表的に、金属により媒介されるクロスカップリング反応が関与する)が好ましい。好ましくは、この炭素−炭素結合は、sp2ハライド基と末端アルケンとの間のHeck型のカップリング反応、sp2ハライド基とボロン酸ビニルまたはボロン酸アリールとの間のSuzukiカップリング、あるいは2個のアルケンの間での閉環メタセシス(RCM)を使用して形成される。Stille反応もまた、ビニルスタンナンとハロゲン化アリールまたはハロゲン化ビニルとの間で、Nicolaouら.Journal of American Chemical Society 2000,122,3830に記載されるように実施され得る。上記例の各々において、ハロゲン化アリール基またはハロゲン化ビニル基はまた、三フッ化アリールまたは三フッ化ビニルであり得る。
あるいは、結合部4がHeckカップリング反応によって作製される場合、ハロゲン化ビニル、ハロゲン化アリール、またはトリフラートAと、アルケン成分Bとが、極性溶媒(例えば、アセトニトリルまたはトルエン)中で、パラジウム(II)触媒(例えば、パラジウム(OAc)2)、ホスフィンリガンド(例えば、P(o−トルエン)3またはP(t−ブチル)3など)および塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で混合される。この反応混合物は、従来通りにかまたはマイクロ波反応器中でのいずれかで、加熱される。
あるいは、結合部4がSuzukiカップリング反応によって作製される場合、ハロゲン化ビニル、ハロゲン化アリール、またはトリフラートAと、ボロン酸ビニルまたはボロン酸アリールBとが、適切な溶媒(例えば、シクロペンチルメチルエーテル、トルエン、DMF、DMEなど)中で、パラジウム触媒(例えば、パラジウム(II)Cl2(p−NMe2Ph)2およびK3PO4またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))、ならびに塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下で混合される。この反応混合物は、従来通りにかまたはマイクロ波反応器中でのいずれかで、加熱される。このようなカップリグン反応において、2つの出発物質の反応性官能基を逆にし、Aがボロン酸アリールまたはボロン酸ビニルであり、そしてBがハロゲン化ビニル、ハロゲン化アリール、またはトリフラートであるようにすることもまた、可能である。
あるいは、結合部4は炭素−酸素結合であり得、この場合、代表的なアルキル化条件または求核芳香族置換条件が、ヒドロキシル基と、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール(もしくはハロゲン化ヘテロアリール)との間で使用され得る。このヒドロキシル試薬は、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ヘテロアリール(好ましくは、ヨウ化物または臭化物)と、不活性溶媒(例えば、CPME、DMF、THFなど)中で、塩基(例えば、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、NaHMDSなど)の存在下で混合され、そしてこの反応物が加熱される。
あるいは、結合部4は炭素−窒素結合であり得、この場合、代表的なアルキル化条件、求核芳香族置換条件またはBuchwald条件が、アミン基と、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ヘテロアリールとの間で使用され得る。例えば、アミン基と、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ヘテロアリールとは、不活性溶媒(例えば、CPME)中で、塩基(例えば、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなど)の存在下で、混合され、そして加熱される。炭素−窒素結合部のための代替の手順は、アミンとカルボニル化合物との間で、還元的アミノ化を行うことである。代表的に、アミンとアルデヒドまたはケトンとは、不活性溶媒(例えば、THF、ジオキサン)中で混合され、そしてある時間の後に、ナトリウムアセトキシボロヒドリドまたは代替の還元剤で処理される。
エステル結合を形成する場合、カップリング試薬(例えば、EDC、DCC、PyBOP、HATU、COMU)が使用され得るか、またはこれがマクロサイクルの形成における最終工程である場合、マクロラクタム化手順が好ましい(例えば、Shiina、Yamaguchi)。マクロラクタム化工程のための例示的方法は、Journal of American Chemical Society 2002,124,4257 Paquetteら、またはChemical Reviews 2006,106(3),911−939に見出され得る。代表的に、酸とアルコールとが、極性溶媒(例えば、DMF、アセトニトリルなど)中で、カップリング剤および塩基(例えば、DIPEA、DMAP)の存在下で混合される。
次いで、化合物1fは、結合部1について上に記載された条件を使用して酸1aとカップリングされて、化合物1gを生成する。次いで、化合物1gは、Greene and Wutsに記載される条件を使用して脱保護され、そして結合部2について上に記載された条件を使用して1cにカップリングされて、1hを与える。1hを生成させるための代替の順序は、最初に、結合部2について上に記載された条件を使用してアミン1bを酸1cにカップリングさせて、1iを形成し;Greene and Wutsに記載される条件を使用して、1iにおける保護基PG3を脱保護し、そして最後に、上で結合部1について記載された条件を使用して、アミン1fとカップリングさせて、1hを形成することである。
脱保護された化合物M2は、さらなるマクロサイクルMにさらに変換され得る。例えば、ヒドロキシル基を含むM2をハロゲン化アルキルで、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下で溶媒(例えば、DMF、アセトニトリルなど)中で処理すると、アルキル化生成物M4が形成される。ケトン基を含むM2は、溶媒(例えば、DMF、メタノールなど)中でアミンで処理され、その後、ナトリウムアセトキシボロヒドリドを添加すると、アミン生成物M5を形成する。
スキーム7のパート2において、α置換を有するβ−ケトエステルが、例えば、このβ−ケトエステルのTHF溶液を塩基(例えば、THF中のLDA)で−78℃で処理し、その後、PhN(Tf)2を添加することによって、ビニルトリフラートに転換される。次いで、このトリフラート生成物は、高温でピリジンで処理されて、アルキンを形成する。次いで、このアルキンは、実施例1において上に記載されたように処理されて、アルケン生成物またはボロン酸ビニル生成物を生成する。
スキーム7のパート3において、キラルアルドール反応が使用される。アシル基が最初に、キラル添加剤(例えば、Evans、Oppolzerスルタム(sultam)(JACS 1990,112,p2767を参照のこと))に、結合部1〜3について記載された標準的なアミド結合形成条件を使用して結合される。このOppolzer添加剤生成物は、無水溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、選択されたアルデヒド、TBDMSOTfおよび塩基(例えば、トリエチルアミン)で処理される。このEvans添加剤は、有機溶媒(例えば、THF)中−78℃で塩基(例えば、LDA、KHMDS、DIPEA)で処理され、そしてルイス酸(例えば、TiCl4、SnCl4、BF3OEt2)の存在下で選択されたアルデヒドで処理される。このアルドール反応から得られるアルコールの保護は、Greene and Wutsに記載されるように行われるか、あるいはハロゲン化アルキルまたはMeerwein試薬でのアルキル化(すなわち、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中でのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートでの処理)が行われる。次いで、この添加剤は、標準的なアルカリ金属水酸化物除去条件(例えば、THF中のLiOH、またはTHF中のLiOHおよび過酸化水素)を使用して除去されて、遊離酸生成物を与える。
スキーム7のパート4において、Evans添加剤は、Synlett 2002,12,2039−2040に記載されるように、ハロゲン化アリルでアリル化される。次いで、その生成物は、エタノール中RhCl3での処理により異性化され、次いでこの添加剤は、塩基および過酸化物(例えば、THF/水中のLiOHおよびH2O2)によって除去される。あるいは、この添加剤は、THF/水中のLiOHおよびH2O2によって直接除去されて、末端アルケンを与える。
スキーム7のパート5において、Horner Wadsworth Emmons反応がアルデヒド(末端アルケンを含む)に対して使用されて、α−β不飽和エステルを生成し、これは次いで、選択的に還元されてエステルになる。例えば、ホスホネートがTHF中の塩基(例えば、水素化ナトリウム)で低温で処理され、その後、アルデヒドが添加され、そして加温されて、不飽和エステルを生成する。この生成物は、メタノール中でのマグネシウム粉末での処理によって還元される。
スキーム7のパート6において、α−β不飽和酸またはが不飽和Evans添加剤(Organic Letters 2007,9,p1635を参照のこと)に転換され、そしてアルデヒドで処理されて、対応するアルケン生成物を生成する。次いで、そのヒドロキシル基は、Greene and Wutsに記載される方法を使用して保護され、次いでこの添加剤が、塩基および過酸化物(例えば、THF/水中のLiOHおよびH2O2)での処理により除去される。このヒドロキシルはまた、スキーム7のパート3においてアルドールについて上に記載されたように、アルキル化され得る。
スキーム7のパート7において、ケトンが、Angew.Chem.Int.Ed.2006,45(46),7736に記載されるように、ニトロオレフィンによって転換される。次いで、このニトロオレフィンは、不活性溶媒(例えば、THF)中で、銅(I)塩(例えば、CuI)およびトリメチルシリルクロリドの存在下でビニルマグネシウムブロミドで処理される。次いで、ビニル基の付加後のニトロアルキル生成物は、不活性極性溶媒(例えば、DMSO)中で亜硝酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、酸に転換される。
例えば、Zが酸である場合、6aは、塩基(例えば、DIPEA)およびWeinrebアミン(Me−NH−OMe)の存在下でカップリング剤(例えば、HATU、EDC)で処理されて、Weinrebアミドを形成する。次いで、このアミドは、求核試薬(例えば、TMS−CF3)で処理されて、CF3置換ケトン6bを形成するか、または溶媒(例えば、THF)中−78℃でGrignard剤(例えば、MeMgBr)で処理されて、メチルケトン6bを形成する。
Zがハロゲンである場合、より反応性が高いハロゲンへの最初の転換は、必要である場合、不活性溶媒(例えば、アセトニトリル)中でのNaIおよび塩化アセチルでの処理によって行われる。次いで、このハロゲンは、エトキシビニルスタンナンでStille反応によってケトンに転換される。このハロゲン化物は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中でスタンナンおよびパラジウム(II)触媒(例えば、PdCl2(PPh3)2)により処理され、その後、この生成物が2MのHClで処理されて、ケトン6bを与える。いくつかの場合において、このハライド基からのアルキルリチウム試薬の形成は、−78℃でTHF中でnBuLiを使用して、そしてN−メトキシ−N−メチルアミドを添加することにより行われて、ケトン6bを与え得る(例えば、N−メトキシ−N−メチルアセトアミドは、ケトン6bにおいてR8がメチルであるものを与える)。ケトン6bを生成させる最後の方法は、ビニル基を介する。6aは、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(dppf))の存在下でビニルトリフルオロボレートで処理され、次いでこのビニル生成物がその後、極性溶媒(例えば、メタノール)中低温でオゾン分解されて、アルデヒドを与える。次いで、このアルデヒドは、求核試薬(例えば、TSM−CF3)またはGrignard試薬(例えば、MeMgBr)で処理されて、第二級アルコール生成物を与える。次いで、この第二級アルコールは、Dess Martinペルヨージナンで酸化されて、所望のケトン6bを与えるか、またはA1自体として使用され得る。
ビニル基を導入するために使用され得る別の代表的な方法は、YがOHであるケトン6bから出発することである。最初に、アルコールのトリフラート化が、塩基(例えば、ピリジン)の存在下でのTf2Oでの処理によって行われる。次いで、このケトン基は、Noyori還元によって、または上記のようにスルホンアミドを介して還元されて、キラルアルコールまたはアミンを与える。次いで、このキラルアルコールまたはアミンは、Greene and Wutsに記載されるように保護され、次いで、このトリフラートは、Stilleカップリングでビニルクロスカップリング試薬(例えば、ビニルスタンナン)と反応させられるか、または上記のようにビニルトリフルオロボレートと反応させられて、アルケンを導入する。6bケトンを使用するアルケン生成のさらなる例は、アリル基の導入を介する。従って、YがOHである6bは、不活性溶媒中、適切な塩基(例えば、炭酸アルカリ金属であり、好ましくは炭酸カリウム)の存在下で、臭化アリルで処理されて、6fを形成する。次いで、化合物6fは、ケトン6bと類似であるので、パート1において上に記載されたように、X1がOまたはNHである、保護基PG8を有する化合物A1に転換され得る。
活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的処方物として提供することが好ましくあり得る。本発明の処方物(獣医学用とヒトでの使用のためとの両方)は、少なくとも1種の活性成分を、1種以上の受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に、含有する。
経口投与に適した本発明の処方物は、各々が所定の量の活性成分を含有する不連続な単位(例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤)として;粉末または顆粒として;水性液体中または非水性液体中の溶液または懸濁物として;あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に(より低い用量で)使用されるのか活性なウイルス感染に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的処方物に依存し、そして臨床医によって、従来の用量増大研究を使用して決定される。有効用量は、体重1kgあたり1日あたり約0.0001mg〜約100mgであると予測され得る。代表的には、体重1kgあたり1日あたり約0.01mg〜約10mgである。より代表的には、体重1kgあたり1日あたり約0.01mg〜約5mgである。最も代表的には、体重1kgあたり1日あたり約0.05mg〜約0.5mgである。例えば、約70kgの体重の成人についての毎日の候補用量は、1mg〜1000mgの範囲、好ましくは5mg〜500mgであり、そして単一用量または多用量の形態を取り得る。
なお別の実施形態において、本願は、本発明の薬学的組成物;ならびにHIVプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシド阻害剤、逆トランスクリプターのHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ヘパトプロテクタント、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、およびHCVを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種のさらなる治療剤を含有する、第二の薬学的組成物を含む、併用療法を提供する。
より具体的には、本発明の1種以上の化合物は、1)HIVプロテアーゼ阻害剤(例えば、アンプレナビル(amprenavir)、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル(lopinavir)、リトナビル、ロピナビル+リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル(tipranavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(mozenavir)(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、AG1859、DG35、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、およびGW640385X、DG17、PPL−100)、2)逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシド阻害剤(例えば、カプラビリン(capravirine)、エミビリン(emivirine)、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドA(calanolide A)、エトラビリン(etravirine)、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、Mb−150、およびTMC−120、TMC−278(リルピビリン(rilpivirine))、エファビレンツ、BILR 355 BS、VRX 840773、UK−453,061、RDEA806)、3)逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシド阻害剤(例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン(stavudine)、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキシビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、アロブジン(alovudine)、Mb−210、ラシビル(racivir)(±−FTC)、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンジドキシル(fozivudine tidoxil)、フォサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)、アプリシチビン(apricitibine)(AVX754)、アムドキシビル、KP−1461、アバカビル+ラミブジン、アバカビル+ラミブジン+ジドブジン、ジドブジン+ラミブジン)、4)逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオチド阻害剤(例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル+エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル+エムトリシタビン+エファビレンツ、およびアデホビル)、5)HIVインテグラーゼ阻害剤(例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸(chicoric acid)、チコル酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキニン酸、3,5−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン(tyrphostin)、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、ジンテビル(zintevir)(AR−177)、L−870812、およびL−870810、MK−0518(ラルテグラビル(raltegravir))、BMS−707035、MK−2048、BA−011、BMS−538158、GSK364735C)、6)gp41阻害剤(例えば、エンフビルチド(enfuvirtide)、シフビルチド(sifuvirtide)、FB006M、TRI−1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX、およびREP 9)、7)CXCR4阻害剤(例えば、AMD−070)、8)侵入阻害剤(entry inhibitor)(例えば、SP01A、TNX−355)、9)gp120阻害剤(例えば、BMS−488043およびBlockAide/CR)、10)G6PDオキシダーゼ阻害剤およびNADHオキシダーゼ阻害剤(例えば、イムニチン(immunitin))、10)CCR5阻害剤(例えば、アプラビロク(aplaviroc)、ビクリビロク(vicriviroc)、INCB9471、PRO−140、INCB15050、PF−232798、CCR5mAb004、およびマラビロク(maraviroc))、11)インターフェロン(例えば、PEG化rIFN−α2b、PEG化rIFN−α2a、rIFN−α2b、IFNα−2bXL、rIFN−α2a、コンセンサスIFNα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、AVI−005、PEG−インフェルゲン、PEG化IFN−β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、r−IFN−β、インフェルゲン+アクチムン、IFN−ωとDUROS、およびアルブフェロン)、12)リバビリンアナログ(例えば、レベトール、コペガス、VX−497、およびビラミジン(タリバビリン))、13)NS5a阻害剤(例えば、A−831、A−689、およびBMS−790052)、14)NS5bポリメラーゼ阻害剤(例えば、NM−283、バロピシタビン、R1626、PSI−6130(R1656)、IDX184、PSI−7851、HCc−796、BILB 1941、MK−0608、NM−107、R7128、VCH−759、PF−868554、GSK625433、およびXTL−2125)、15)NS3プロテアーゼ阻害剤(例えば、SCH−503034(SCH−7)、VX−950(テラプレビル)、ITMN−191、およびBILN−2065)、16)α−グルコシダーゼ1阻害剤(例えば、MX−3253(セルゴシビル)およびUT−231B)、17)ヘパトプロテクタント(例えば、IDN−6556、ME 3738、MitoQ、およびLB−84451)、18)HCVの非ヌクレオシド阻害剤(例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−1,2,4−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体)、19)HCVを処置するための他の薬物(例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド(アリネア)、BIVN−401(ビロスタット)、DEBIO−025、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、バビツキシマブ、オグルファニド、PYN−17、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、シバシル、GI−5005、ANA−975、XTL−6865、ANA 971、NOc−205、タルバシン、EHC−18、およびNIM811)、19)薬物速度論増強剤(例えば、BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロマイシン)、20)RNAse H阻害剤(例えば、ODN−93およびODN−112)、21)他の抗HIV抗原(例えば、VGc−1、PA−457(ベビリマト(bevirimat))、アンプリゲン(ampligen)、HRG214、サイトリン(cytolin)、ポリムン(polymun)、VGX−410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A−221 HIV、BAY 50−4798、MDX010(イプリムマブ(iplimumab))、PBS119、ALG889、およびPA−1050040からなる群より選択される1種以上の化合物と組み合わせられ得る。
この実施形態の特定の局面において、このさらなる治療剤は、リバビリン、テラプレビル、ボセプレビルおよびソホスブビル(GS−7977(以前はPSI−7977))から選択される。
本発明の化合物と、1種以上の他の活性な剤との同時投与は、一般に、本発明の化合物と、1種以上の他の活性な剤との、同時の投与または連続的な投与をいい、その結果、治療有効量の、本発明の化合物と1種以上の他の活性な剤との両方が、患者の身体内に存在する。
本開示の1つまたは1つより多くの化合物は、処置されるべき状態のために適切な任意の経路によって投与される。適切な経路としては、経口、直腸、鼻、局所(頬および舌下が挙げられる)、膣ならびに非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外が挙げられる)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態とともに変わり得ることが理解される。本開示の化合物の利点は、これらが経口で生体利用可能であり、経口投与され得ることである。
コロナウイルス科ウイルス感染を処置する方法もまた提供され、この方法は、治療有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグを、その必要があるヒト被験体に投与する工程を包含する。
1つの実施形態において、疾患を阻害または処置する方法は、動物に、有効量の本発明の1種もしくは1種より多くの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、同位体、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を投与する工程を包含する。投与されるべき組成物は、上記のように、二次的な治療剤をさらに含有してもよい。
本願の方法は、ヒトでの使用のために特に適切であるが、他の動物(特に、哺乳動物であり、例えば、非ヒト霊長類、家庭用動物(companion animal)、農場の動物、実験室の動物、ならびに野生動物および動物園の動物)で使用されてもよい。
本願の方法は、フラビウイルス科のウイルスによって直接的にかまたは間接的に引き起こされる疾患を処置するために、特に有用である。なぜなら、本発明の化合物は、これらのウイルスに対する阻害活性を有するからである。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を阻害または処置する際に使用される。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、B型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を阻害または処置する際に使用される。ある局面において、このような方法は、ウイルス感染によって引き起こされる疾患(例えば、デング熱、黄熱、C型肝炎、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎または西ナイル脳炎)を罹患する患者に応用される。
いくつかの実施形態において、持続的なウイルス学的応答は、約12週間、約10週間、約8週間、約6週間、もしくは約4週間、または約4か月、約5か月、もしくは約6か月、または約1年、もしくは約2年で達成される。
本願の方法はまた、コロナウイルス科のウイルスによって直接的にかまたは間接的に引き起こされる疾患を処置するために、特に有用である。なぜなら、本発明の化合物は、これらのウイルスに対する阻害活性を有するからである。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、SARSコロナウイルス(SARS coronarirus)によって引き起こされる疾患を阻害または処置する際に使用される。ある局面において、このような方法は、ウイルス感染によって引き起こされる疾患(例えば、重症急性呼吸器症候群(SARS)、がん、炎症、肥満症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、または肝硬変症)を罹患する患者に応用される。
別の局面において、本明細書中に開示される化合物は、がんを処置するために使用され得る。なお別の局面において、本明細書中に開示される化合物は、免疫調節のために使用され得る。従って、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、免疫応答を、例えば、免疫増強、免疫抑制、または免疫学的寛容の誘導において所望のレベルまで調節することを包含する。
いくつかの実施形態において、この化合物は、約12週間にわたって投与される。さらなる実施形態において、この化合物は、約12週間もしくはそれより短期間、約10週間もしくはそれより短期間、約8週間もしくはそれより短期間、約6週間もしくはそれより短期間、または約4週間もしくはそれより短期間にわたって投与される。この化合物は、1日1回、1日2回、1日おきに1回、1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回、または1週間に5回、投与され得る。
以下の実施例は、単なる例示であり、本開示をいかなる方法でも限定しない。
実施例1〜120に関して、他に記載されない限り、分取HPLCを、Gilson HPLCシステムで、Agilent Eclipse XDB/C18 7ミクロン、250×21.2mmの半分取カラム、および20mL/minの流量のアセトニトリル/水の移動相を使用して実施した。
実施例121〜175に関して、他に記載されない限り、分取HPLCを、Shimadzu HPLCシステムで、21.2×250mm 10ミクロンC18 Phenomenex Gemini半分取カラム、および20mL/minの流量のアセトニトリル/水の移動相を使用して実施した。
実施例1:(E)−(2R,5S,11S,14S,17R,18R)−18−ヒドロキシ−14−イソプロピル−2,11,17−トリメチル−3,9,12,15,28−ペンタアザ−トリシクロ[21.3.1.1
*5,9
*]オクタコサ−1(26),21,23(27),24−テトラエン−4,10,13,16−テトラオン:化合物1
1−((1R,5S)−10,10−ジメチル−3,3−ジオキソ−3λ
*6
*−チア−4−アザ−トリシクロ[5.2.1.0
*1,5
*]デカ−4−イル)−プロパン−1−オン(3.95g,14.55mmol)のトルエン(50mL)中の溶液を調製し、次いでエバポレートして乾固させた。このプロセスを繰り返し、そして得られた白色固体を無水ジクロロメタン(16mL)に溶解させた。少量の水素化カルシウムを添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(3.83mL,14.5mmol)および無水トリエチルアミン(2.33mL,16.7mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下室温(「RT」)で15時間(「h」)撹拌した。得られた溶液をエバポレートして、濃厚なペーストを得、これを無水ジクロロメタン(15mL)に再度溶解させ、そして4−ペンテナール(2.69g,32.0mmol)および四塩化チタン(ジクロロメタン中1M,32mL,32mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の撹拌溶液に窒素雰囲気下−78℃で滴下により添加した。この反応物を−78℃で30分間(「min」)撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)で希釈した。その層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物質を得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.09g,60%)を無色ガム状物質として得た。
1a(12.0g,0.034mol)の無水ジクロロメタン(520mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、ピリジン(5.5mL,0.068mol)を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(9mL,0.039mol)を添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで室温まで温め、そしてさらに1.5時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(400mL)で洗浄した。その水性洗浄液をジクロロメタン(200mL)で逆抽出した。その有機層を合わせ、そして希薄ブライン(200mL)および2Mの塩酸(200mL)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題生成物(15.29g,96%)を白色固体として得た。
1b(15.29g,0.0325mol)のテトラヒドロフラン(300mL)中の溶液を調製し、そして水酸化リチウムの2Mの水溶液(120mL)を添加した。この撹拌混合物を60℃で15時間加熱した。この反応物を2Mの塩酸(250mL)で希釈した。その層を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、クリーム色の固体(16.7g)を得た。その固体を、3:7の酢酸エチル/イソ−ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(7.18g,81%)を無色ガム状物質として得た。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(3.28g,17.32mmol)のアセトニトリル(160mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12mL,69.3mmol)を添加し、次いで2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(6.57g,17.32mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で20分間撹拌し、そして(S)−ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステルトリフルオロ酢酸塩(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1999,38,2443に記載される調製,6.49g,17.3mmol)のアセトニトリル(80mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温まで温め、そして15時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、次いで酢酸エチル(150mL)に再度溶解させた。この溶液をブライン(150mL)で洗浄した。そのブラインを酢酸エチル(50mL)で逆抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、暗色油状物を得た。この油状物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(6.88g,92%)を無色ガム状物質として得た。
1d(6.88g,15.9mmol)のジクロロメタン(200mL)中の溶液を調製し、そしてトリフルオロ酢酸(50mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCは、この反応が完了したことを示した。この溶液をエバポレートして、褐色油状物を得た。これをトルエン(50mL)と共沸し、そして得られた油状物を減圧下で乾燥させて、(S)−1−((S)−2−アミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(7.8g)を褐色ガム状物質として得た。((S)−1−カルバモイル−2−メチルプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアセトニトリル(300mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.8mL,79.7mmol)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(6.33g,16.7mmol)を添加した。この反応物を0℃で15分間撹拌し、その後、(S)−1−((S)−2−アミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(約15.9mmol)のアセトニトリル(85mL)中の溶液を添加した。この反応物を0℃でさらに20分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして15時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、次いで酢酸エチル(250mL)に再度溶解させた。この溶液を水(150mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、赤色油状物を得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル7:3、次いでイソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(8.2g,92%)を淡橙色非晶質固体として得た。
1e(10.0g,18.5mmol)の無水ジクロロメタン(200mL)中の溶液を調製し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(5mL,27.75mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2mL,75.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をエバポレートして乾固させた。その残渣をアセトニトリル(200mL)に再度溶解させ、そして(2R,3R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチル−ヘプタ−6−エン酸(5.04g,18.5mmol)のアセトニトリル(60mL)中の溶液を添加し、その後、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(5.0g,26.4mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.4g,26.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で15時間撹拌した。これをエバポレートして、濃厚な黄色油状物を得た。この油状物を、1:1の酢酸エチル/イソ−ヘキサン、次いで3:2の酢酸エチル/イソ−ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(8.75g,69%)を白色固体として得た。
(R)−ブロモ−α−メチルベンジルアミン(1.023g,5.112mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を、トリエチルアミン(720μL,5.112mmol)および重炭酸ジ−tert−ブチル(1.784g,8.179mmol)で順番に処理した。室温で一晩撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテルの1:0から4:1までの連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.552g,100%)を白色固体として得た。
1g(10.26g,0.0342mol.)およびトリブチル(ビニル)スズ(32.5g,30mL,0.103mol.)のトルエン(175mL)中の溶液を窒素で30分間パージし、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.38g,0.0034mol.)を添加した。この撹拌混合物を60℃で16時間加熱し、その後、室温まで冷却した。この反応混合物をhyflo−supercelで濾過し、次いでエバポレートして、暗色油状物を得た。この油状物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル19:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(6.95g,82%)を黄色油状物として得た。
1h(6.95g,28.1mmol.)の1,4−ジオキサン(30mL)中の溶液を調製し、そして塩化水素の1,4ジオキサン中の溶液(4M,60mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでエバポレートして乾固させた。得られた固体をトルエンに再度溶解させ、そしてエバポレートした。その固体をジエチルエーテルで摩砕し、これをデカンテーションにより除去した。次いで、その固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物(4.96g,96%)をオフホワイトの固体として得た。
1f(8.75g,12.75mmol)のテトラヒドロフラン(350mL)中の溶液を調製し、そして亜鉛粉末(8.44g,127.5mmol)を添加し、その後、酢酸アンモニウムの1Mの水溶液(90mL,90mmol)を添加した。この反応混合物を16時間激しく撹拌し、次いでhyflo−supercelで濾過した。この溶液を氷浴で冷却し、その後、塩化アンモニウム水溶液(350mL)を添加した。これを再度冷却し、その後、2Mの塩酸の添加によってpH1に酸性にした。その層を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、白色固体を得た。この固体をトルエン(3×200mL)と共沸し、次いで減圧下で乾燥させて白色固体を得(6.16g)、これをアセトニトリル(400mL)に溶解させ、その後、1i(2.34g,12.75mmol)を添加し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.9mL,51mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(6.8g,17.85mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでエバポレートして、褐色ガム状物質を得た。このガム状物質を、酢酸エチル、次いで1:4のアセトン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.51g,76%)をクリーム色の固体として得た。
1j(0.50g,0.88mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の溶液を氷浴で冷却し、その後、ピリジン(92μL,1.14mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(242μL,1.05mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(477mg,80%)を白色固体として得た。
1k(477mg,0.7mmol)の1,2−ジクロロエタン(250mL)中の溶液を調製し、そしてHoveyda−Grubbs第2世代触媒(43mg,0.07mmol)を添加した。この撹拌している反応混合物を80℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後、シリカゲルを添加した。この混合物を10分間撹拌し、次いでエバポレートし、そしてその残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(198mg,43%)を白色固体として得た。
1l(198mg,0.3mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を氷浴で冷却し、その後、テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液(1.5mL,1.5mmol)を添加した。この反応物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)で処理し、そして酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、1:9のアセトン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(150mg,92%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, d
6−DMSO) δ 0.83 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.12−1.21 (m, 4H), 1.28 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.40−1.90 (m, 7H), 1.92−2.08 (m, 1H), 2.19−2.34 (m, 2H), 2.67−2.80 (m, 1H), 3.56−3.65 (m, 1H), 3.99−4.12 (m, 1H), 4.22 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.87−4.99 (m, 1H), 5.12−5.24 (m, 1H), 5.40 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.14−6.33 (m, 2H), 7.10−7.35 (m, 5H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.3 Hz, 1H). LCMS(m/z)542.3[M+H], Tr=1.87分。
実施例2:(E)−(2R,5S,11S,14S,17R,18R)−14−イソプロピル−2,11,17−トリメチル−18−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−3,9,12,15,28−ペンタアザ−トリシクロ[21.3.1.1*5,9*]オクタコサ−1(26),21,23(27),24−テトラエン−4,10,13,16−テトラオン:化合物2
ヘキサメチルジシラザン(235μL,1.13mmol)の無水テトラヒドロフラン(4mL)中の溶液を−10℃まで冷却し、その後、n−ブチルリチウムの2.5M溶液(380μL,0.94mmol)を添加した。この撹拌混合物を0℃で10分間温め、その後、−78℃まで冷却した。化合物1(102mg,0.188mmol)の無水ジメチルホルムアミド(1.5mL)および無水テトラヒドロフラン(1.5mL)中の溶液を2分間かけて滴下により添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(135μL,0.94mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下−78℃で撹拌し、次いで室温まで次第に温めた。この反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液(15mL)の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、1:9のアセトン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム状物質(65mg)を得た。このガム状物質を、2:3のアセトニトリル/水で溶出する10gのC18カートリッジを使用する逆相クロマトグラフィーによりさらに精製した。部分的にエバポレートした画分を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題生成物(17mg,30%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.74−1.85 (m, 1H), 1.86−2.08 (m, 3H), 2.10−2.40 (m, 3H), 2.57−2.78 (m, 2H), 3.19−3.31 (m, 1H), 3.49 (app t, J=6.7 Hz, 1H), 3.58−3.79 (m, 4H), 3.81−4.18 (m, 2H), 4.49 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 5.03−5.17 (m, 1H), 5.32−5.47 (m, 1H), 6.14−6.30 (m, 1H), 6.37−6.72 (m, 4H), 7.06−7.30 (m, 4H). LCMS(m/z)624.3[M+H], Tr=2.57分。
実施例3:(2R,5S,11S,14S,17R,18R)−18−ヒドロキシ−14−イソプロピル−2,11,17−トリメチル−3,9,12,15,28−ペンタアザ−トリシクロ[21.3.1.1*5,9*]オクタコサ−1(26),23(27),24−トリエン−4,10,13,16−テトラオン:化合物3
化合物1(100mg,0.184mmol)のメタノール(5mL)中の溶液を調製し、そして10%の炭素担持パラジウム(5mg)を添加した。この撹拌混合物を水素雰囲気下に1.5時間置いた。この反応混合物をhyflo−supercel、次いで0.2μmのフィルターで濾過し、その後、エバポレートして、表題化合物(95mg,95%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) 0.93 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.37−2.16 (m, 12H), 1.54 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.34−2.46 (m, 1H), 2.52−2.75 (m, 3H), 3.16−3.27 (m, 1H), 3.43−3.62 (m, 3H), 3.74 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.98−4.06 (m, 1H), 4.50 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.11−5.36 (m, 2H), 6.39−6.50 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06−7.28 (m, 4H). LCMS(m/z)544.3[M+H], Tr=1.91分。
実施例4:化合物4
水素化ナトリウム(鉱油中60%,783mg,19.6mmol)の乾燥テトラヒドロフラン中の0℃の懸濁物に、窒素下でトリエチルホスホノアセテート(3.38mL,19.6mmol)を滴下により添加した。この白色懸濁物を1時間撹拌し、この時点でこれは溶液になり、次いで、2,2−ジメチル−4−ペンテナール(2.42mL,17.8mmol)をゆっくりと添加し、そして得られた緑色/黄色溶液を0℃で撹拌し、そして室温まで温めた。72時間後、エタノール(1mL)をこの溶液に添加し、その後、水(100mL)を添加し、そしてその有機物をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物を水(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン(144mL)、次いでイソ−ヘキサン/ジエチルエーテル50:50(72mL)、次いでジエチルエーテル(48mL)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.20g,99%)を油状物として得た。
室温の乾燥メタノール中の4a(3.20g,17.5mmol)に、温度上昇を監視しながら窒素下でマグネシウム粉末(1.28g,52.7mmol)をゆっくりと添加した。この添加が完了した後に、この混合物を室温で一晩撹拌した。この時間の後に、この反応物にさらなるマグネシウム粉末(852mg,35.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この混合物を2Mの塩酸でpH10からpH7に中和し、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を酢酸エチル(300mL)および水(500mL)に懸濁させ、そして層を分離した。次いで、その水相を酢酸エチル(200mL)で再度抽出し、そして合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物(1.96g,61%)を無色油状物として得た。
室温の、テトラヒドロフラン(35mL)、メタノール(9mL)および水(9mL)の混合物中の4b(2.02g,11.0mmol)に、水酸化リチウム一水和物(1.38g,32.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。この時間の後に、さらなる水酸化リチウム一水和物(460mg,11.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。この時間の後に、さらなる水酸化リチウム一水和物(460mg,11.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を水(200mL)で希釈し、そしてその有機物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。その水相を2Mの塩酸でpH14からpH1まで酸性にし、そしてその有機物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。次いで、合わせた酢酸エチル有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物(1.03g,60%)を油状物として得た。
1e(1.06g,2.00mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を窒素下で氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.591mL,4.00mmol)を滴下により添加し、そして得られた溶液を1.5時間撹拌した。この反応をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL,8.00mmol)でクエンチし、そしてこの反応混合物を減圧中で濃縮して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。先の工程で生成した(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルに、4,4−ジメチル−ヘプタ−6−エン酸(343mg,2.20mmol)のアセトニトリル(70mL)中の溶液を添加した。この混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL,8.03mmol)を添加し、そしてこの反応物を氷水浴中で冷却し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.07g,2.80mmol)を添加した。次いで、この黄色溶液を撹拌し、そして一晩で室温まで温めた。この反応混合物を2Mの塩酸(40mL)でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣に水(200mL)を添加し、そしてその有機物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。次いで、合わせた有機物をブライン(100mL)および炭酸水素ナトリウム(200mL)で洗浄した。次いで、その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製黄色油状物(2.27g)を得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル90:10(300mL)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン50:50(300mL)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン0:100を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.10g,97%)を無色油状物として得た。
4d(1.10g,1.94mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液を調製し、そして亜鉛粉末(2.79g,42.6mmol)を添加し、その後、酢酸アンモニウム(2.24g,29.0mmol)の水(10mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。飽和水性硫酸水素カリウム(pH2,30mL)および酢酸エチル(50mL)を添加し、そしてその懸濁物を、酢酸エチルで洗浄しながらhyflo−supercelで濾過した。その層を分離した。そしてその水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガム状物質を得た。その残渣をトルエン(3×100mL)と共沸して、表題化合物(816mg,96%)を白色固体として得た。
4e(439mg,1.00mmol)をアセトニトリル(35mL)に懸濁させ、そして(R)−1−(3−ビニル−フェニル)−エチルアミン塩酸塩(202mg,1.10mmol)を添加し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(700μL,5.00mmol)を添加し、そしてこの混合物を氷水浴中で冷却し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(532mg,1.40mmol)を添加した。この反応混合物を撹拌し、そして72時間かけて室温まで温めた。この反応混合物に2Mの塩酸(20mL)を添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、そして合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、その後、炭酸水素ナトリウム(100mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル50:50、次いでニートな酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(402mg,71%)を得た。
4f(402mg,0.71mmol)の1,2−ジクロロエタン(210mL)中の溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(45mg,0.07mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で1時間加熱した。この時間の後に、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルから酢酸エチル/アセトン75:25の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。不純な生成物(240mg)を集め、これを酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製した。再精製後、少量の不純物を含む生成物(43mg)を集めた。この不純物を、ジエチルエーテルからの摩砕により除去して、表題化合物(30mg,8%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.59−1.83 (m, 3H), 1.85−2.00 (m, 3H), 2.09 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.15−2.25 (m, 1H), 2.31−2.44 (m, 1H), 2.78 (td, J=2.7, 12.7 Hz, 1H), 3.40−3.72 (m, 2H), 4.05−4.17 (m, 1H), 4.34 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 5.05 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.35 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.19−6.32 (m, 1H), 6.37 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21−7.29 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H). LCMS(m/z)540.3[M+H], Tr=2.41分。
実施例5:化合物5
6−ブロモ−3−クロロ−イソキノリン(8.0g,33mmol)およびトリブチル−(1−エトキシビニル)−スズ(14.88g,14mL,41.2mmol)のトルエン(100mL)中の溶液を窒素で30分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.16g,1.65mmol,5mol%)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で20時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの20:1から10:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(7.1g,92%)を黄色固体として得た。
5a(7.1g,30mmol)の、1,4−ジオキサン(60mL)および2Mの塩酸(30mL)中の溶液を室温で30分間撹拌した。その溶媒の大部分をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をイソ−ヘキサン中5%のエーテルで摩砕し、そして得られた固体を集め、そして乾燥させて、表題化合物(6.0g,97%)を白色固体として得た。
5b(1.72g,8.3mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液を窒素下で撹拌した。チタン(IV)エトキシド(3.8g,3.45mL,16.6mmol,技術等級)を添加し、その後、(R)−(+)−2−メチル−プロパンスルフィンイミド(1.11g,9.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下60℃で18時間撹拌した。さらなる(R)−(+)−2−メチル−プロパンスルフィンイミド(190mg,1.67mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を65℃でさらに2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよびブラインを添加した。この懸濁物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの7:3から3:7の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.2g,86%)を黄色固体として得た。
(1S,2R)−(−)−シス−1−アミノ−2−インダノール(60mg,0.4mmol)、ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(122mg,0.2mmol)および粉末状の4Åのモレキュラーシーブ(2g)の混合物を無水2−プロパノール(9mL)に懸濁させ、そして窒素下で撹拌した。この懸濁物を90℃で20分間加熱した。この反応混合物を40℃まで冷却し、そして5c(1.23g,4mmol)の2−プロパノール(28mL)中の溶液を添加し、その後、カリウムtert−ブトキシド(122mg,1.1mmol)の2−プロパノール(10mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで冷却した。この混合物をシリカゲルカートリッジに直接注ぎ、そして酢酸エチルで溶出して、エバポレーション後に、表題化合物(1.19g,96%)を褐色ガム状物質として得た。
5d(0.66g,2.11mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(1.85mL,6.35mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(488mg,0.42mmol)の1,4−ジオキサン(10.5mL)中の混合物を、マイクロ波バイアルに入れてキャップをした。この反応混合物を照射し、そしてマイクロ波反応器内で160℃で40分間撹拌した。第二の反応を同じ規模および条件で行い、そしてこれらの反応混合物を合わせ、そしてエバポレートした。その残渣を、1:3から1:0の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1g)を褐色ガム状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.27 (s, 9H), 1.62 (d, J=7.7 Hz, 3H), 3.53 (br s, 1H), 4.69−4.77 (m, 1H), 5.51 (dd, J=10.7, 1.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=17.4, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=17.2, 10.7 Hz, 1H), 7.55−7.58 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H). LCMS(m/z)303.0[M+H], Tr=1.48分。
5eを1,4−ジオキサン中4Mの塩酸(17mL,68mmol)に懸濁させ、そしてメタノールを添加した(34mL)。この反応混合物を90分間撹拌し、次いでエバポレートした。その残渣を、メタノール、次いでメタノール性アンモニアで溶出するSCXカートリッジに通した。その塩基性画分を集め、そしてエバポレートして、表題化合物(530mg,2工程で63%)をベージュ色の固体として得た。
1−((1R,5S)−10,10−ジメチル−3,3−ジオキソ−3λ
*6
*−チア−4−アザ−トリシクロ[5.2.1.0
*1,5
*]デカ−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g,22.1mmol)の無水ジクロロメタン(24mL)中の溶液を調製し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(5.0mL,22.1mmol)を添加し、その後、無水トリエチルアミン(3.54mL,25.4mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で15時間撹拌した。これにより暗色溶液が得られ、これをエバポレートして油状物を得た。この油状物を無水ジクロロメタン(22mL)に溶解させ、そしてこの溶液を、クロトンアルデヒド(3.66mL,44.2mmol)および四塩化チタン(ジクロロメタン中1M,44.2mL,44.2mmol)のジクロロメタン(22mL)中の溶液に、窒素雰囲気下−78℃で滴下により添加した。この反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、その後、塩化アンモニウム溶液(30mL)を添加した。この撹拌混合物を室温まで温め、その後、層を分離した。その水層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色油状物を得た。この油状物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(6.7g,89%)を無色油状物として得た。
5g(4.15g,12.1mmol)の無水ジクロロメタン(80mL)中の溶液を調製し、そして1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(7.78g,36.3mmol)を添加し、その後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(3.6g,24.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物をメタノール(3mL)で処理し、そして5分間撹拌し、その後、塩酸(2M,200mL)および酢酸エチル(250mL)を添加した。この混合物を濾過して不溶性固体を除去し、そしてその層を分離した。その水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物(4.80g,100%)を淡褐色固体として得た。
水酸化リチウムの水溶液(2M,50mL,100mmol)を、5h(4.80g,12.1mmol)のテトラヒドロフラン(130mL)中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を60℃で15時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その後、部分的にエバポレートし、そして塩酸(2M,150mL)を添加した。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色油状物(3.5g)を得た。この油状物を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.132g,59%)を無色油状物として得た。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(2.174g,4.088mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)中の冷(0℃)溶液をトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(1.2mL,6.814mmol)で処理した。0℃で1時間後、この反応混合物をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL,13.628mmol)で処理し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、対応するアミンを黄色泡状物として得た。このアミンに、5i(539.0mg,3.407mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL,13.628mmol)およびアセトニトリル(50mL)を添加した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.814g,4.770mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後に、この反応を1Mの塩酸(100mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:4の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.193g,93%)を明黄色固体として得た。
5j(763.4mg,1.335mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)中の溶液を、亜鉛粉末(1.920g,29.365mmol)および水(5mL)中の溶液酢酸アンモニウム(1.543g,20.025mmol)で順番に処理した。一晩撹拌した後に、この反応物をセライトで濾過し、そして2Mの塩酸でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。残留した酢酸をトルエンとの共沸により除去して、表題化合物(566.4mg,96%)を明橙色固体として得た。
5k(246mg,0.6mmol)、(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エチルアミン二塩酸塩(162mg,0.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(387mg,0.52mL,3mmol)のアセトニトリル(20mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(320mg,0.84mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。その溶媒をエバポレートした。その残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。少量のメタノール(5mL)をこの懸濁物に添加して、2つの透明な層を得た。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、メタノール/ジクロロメタン1:20を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣をエーテルで摩砕し、そして得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物(238mg,64%)を淡褐色固体として得た。
5l(91mg,0.15mmol)のトルエン(45mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(10mg,0.015mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で2時間加熱還流した。さらなるHoveyda−Grubbs第2世代触媒(10mg,0.015mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で6時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し、そしてこの反応混合物をエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル/アセトンの20:1から5:2の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣をエーテルで摩砕し、そして得られた固体を集め、エーテル/イソ−ヘキサン(1:1)で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物(23mg,26%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.44 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.61 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.68−2.20 (m, 5H), 2.62−2.74 (m, 2H), 3.35−3.43 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.88−3.92 (m, 2H), 4.23 (dd, J=8.9, 6.0 Hz, 1H), 4.55−4.60 (m, 1H), 5.30−5.37 (m, 1H), 5.80−5.90 (m, 1H), 6.38 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=16.3, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H). LCMS(m/z)579.3[M+H], Tr=1.40分。
実施例6:化合物6
酢酸エチル(10mL)中の化合物5(11mg,0.019mmol)の溶液(10%の炭素担持パラジウム(10mg)を含む)を、室温および圧力で3時間水素化した。この反応混合物を濾過助剤で濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を、酢酸エチル/アセトンの10:1から2:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣を酢酸エチル/エーテル(1:5)で摩砕して、表題化合物(2.0mg,18%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.55−2.70 (m, 8H), 1.95−2.50 (m, 5H), 2.64−2.73 (m, 2H), 2.95−3.08 (m, 2H), 3.35−3.42 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.61 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.06−4.11 (m, 1H), 4.50−4.57 (m, 1H), 5.25−5.32 (m, 1H), 5.64−5.70 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.47−6.51 (m, 1H), 7.21−7.28 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H). LCMS(m/z)581.3[M+H], Tr=1.38分。
実施例7:化合物7
7−ブロモ−2−クロロ−キノキサリン(1.46g,6.00mmol)およびトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(2.71g,2.54mL,7.50mmol)のトルエン(21mL)中の混合物を20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(427mg,0.60mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で撹拌し、そして80℃で19時間加熱し、その後、冷却した。揮発性物質をエバポレートし、そしてその残渣を1,4−ジオキサン(15mL)に懸濁させ、2Mの水性塩酸(15mL)を添加し、そしてこの反応混合物を45分間撹拌し、次いでエバポレートして、揮発性物質を除去した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物を、10%w/wの炭酸カリウムをドープしたシリカゲルを使用する、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から9:1の勾配を使用して溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(836mg,56%)を黄色固体として得た。
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(12mg,0.019mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(17mg,0.045mmol)を脱気水(7.5mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で15分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた濁った橙色混合物を室温まで冷却した。固体7a(948mg,3.78mmol)、その後、脱気テトラヒドロフラン(7.5mL)およびギ酸ナトリウム(1.29g,18.9mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で3時間激しく撹拌し、そして冷却した。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、そしてこの混合物を水で洗浄した(2回)。この水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル2:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(814mg,85%)を紫色固体として得た。
7b(490mg,1.94mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(416mg,457μL,2.13mmol)および3−ブタン酸tert−ブチル(648mg,739μL,4.56mmol)のトルエン(19mL)の混合物に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(41mg,0.080mmol)を窒素下で添加し、そしてこの反応混合物を撹拌し、そして5時間加熱還流し、次いで冷却した。この混合物をエバポレートし、次いで、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの4:1から3:2の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(367mg,60%)を黄色油状物として得た。
1e(804mg,1.51mmol)のテトラヒドロフラン(37.7mL)中の溶液を調製し、そして亜鉛粉末(2.18g,33.3mmol)を添加し、その後、酢酸アンモニウム(1.75g,22.7mmol)の水(9.4mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で72時間撹拌した。この反応物を、酢酸エチルおよび飽和水性硫酸水素カリウムで洗い流すhyflo−supercelで濾過した。この混合物を1Mの塩酸(3mL)で処理し、そしてその層を分離した。その水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガム状物質を得た。その残渣をトルエン(3×200mL)と共沸して、表題化合物(605mg,定量的収率)を白色固体として得た。
7d(456mg,1.14mmol)および(E)−4−[3−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノキサリン−6−イル]−ブタ−3−エン酸tert−ブチルエステル(358mg,1.14mmol)の、ジクロロメタン(22mL)中の撹拌溶液に、約20%の水を含む1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(270mg,1.60mmol)を添加し、その後、4−ジメチルアミノピリジン(139mg,1.14mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(306mg,1.60mmol)を添加した。この反応物を18時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し(2回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの3:1から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(335mg,45%)を白色泡状物として得た。
7e(309mg,0.444mmol)のジクロロメタン(4.5mL)中の撹拌溶液に、窒素下0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(346mg,359μL,1.56mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2.5時間かけて室温まで温めた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(164mg,221μL,1.27mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに10分間撹拌し、エバポレートし、次いでアセトニトリル(45mL)に懸濁させた。この撹拌混合物を0℃まで冷却し、そして2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(236mg,0.622mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(229mg,309μL,1.77mmol)を添加した。90分後、この反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてこの混合物をエバポレートして、有機揮発性物質を除去した。その残渣をジクロロメタンで希釈し、そしてその有機層を分離し、そして飽和重炭酸ナトリウム(2回)およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル/アセトンの1:0から9:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣を、アセトニトリル/水3:7を使用する逆相分取HPLCによりさらに精製して、表題化合物(7.6mg,2工程で3%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.62 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1. 66−1.75 (m, 2H), 1.77 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.91−2.05 (m, 3H), 2. 72−2.82 (m, 1H), 2.98−3.08 (m, 1H), 3.38−3.41 (m, 1H), 3.78−3.84 (m, 1H), 4.25 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 5.68 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.09 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.55−6.63 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 8.84 (s, 1H). LCMS(m/z)523.2[M+H], Tr=1.75分。
実施例8および9:化合物8および9
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(3mg,0.005mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(4.4mg,0.012mmol)を脱気水(2mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で15分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた黄色溶液を室温まで冷却した。1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エタノン(206mg,1mmol)、ギ酸ナトリウム(340mg,5mmol)および脱気テトラヒドロフラン(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で2.5時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの4:1から2:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(193mg,92%)を白色固体として得た。
1,4−ジオキサン(5mL)を窒素で脱気し、8a(208mg,1mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(951mg,0.9mL,3mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(70mg,0.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中150℃で1時間加熱した。さらなるトリブチル(ビニル)スズ(0.3mL,1mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(70mg,0.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中150℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を濾過助剤で濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの4:1から2:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、イソ−ヘキサン/酢酸エチル3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(100mg,50%)を白色固体として得た。
1e(10.6g,20mmol)のジクロロメタン(300mL)中の溶液を窒素下0℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(6.66g,5.4mL,30mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を0℃で1時間撹拌した。冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃で15分間撹拌した。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(20mmol)を得、これを粗製のまま次の工程で使用した。(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(20mmol)のアセトニトリル(240mL)中の溶液を窒素下0℃で撹拌した。(E)−ペンタ−3−エン酸(2.20g,2.2mL,22mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.82g,20mmol,20wt.%以上の水で湿潤)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.38g,28mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃で15分間、次いで室温で20時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル3:1からニートな酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(9.0g,88%)を白色固体として得た。
8c(9.0g,17.5mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。亜鉛粉末(25.0g,385mmol)を添加し、その後、酢酸アンモニウム(20.2g,263mmol)の水(200mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを水(100mL)および酢酸エチル(200mL)で洗浄した。その有機層を分離し、そしてその溶媒を約100mLまでエバポレートし、そしてこの溶液を水(100mL)で抽出した。その水層を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)を添加し、そしてこの溶液を2Mの水性塩酸でpH1まで酸性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をトルエンと共エバポレートして(3回)、(S)−1−{(S)−2−[(S)−3−メチル−2−((E)−ペンタ−3−エノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(5.7g,85%)を白色固体として得、これを次の反応で使用した。(S)−1−{(S)−2−[(S)−3−メチル−2−((E)−ペンタ−3−エノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(5.16g,13.5mmol)のジクロロメタン(280mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エタノール(2.69g,13.5mmol)を添加し、その後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.63g,18.9mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.64g,13.5mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で6時間撹拌した。ジクロロメタン(200mL)を添加し、そしてこの溶液をクエン酸水溶液(pH2〜3)で洗浄した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル3:1からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:8を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.91g,51%)を白色固体として得た。
8d(1.13g,2mmol)のトルエン(600mL)中の溶液を窒素下室温で15分間撹拌した。Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(125mg,0.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で30分間加熱還流した。さらなるHoveyda−Grubbs第2世代触媒(125mg,0.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却した。その溶媒の大部分をエバポレートし、シリカゲルを添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル/アセトンの9:1から3:2の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、酢酸エチル/メタノール40:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣を酢酸エチル/エーテル(1:4)で摩砕し、そして得られた固体を集め、酢酸エチル/エーテル(1:4)で洗浄し、そして乾燥させて、化合物9と化合物8との約10:1の混合物を、淡褐色固体として得た(245mg)。この混合物のサンプルを逆相分取HPLCにより精製して、化合物8(4mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.65 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.70−2.15 (m, 5H), 2.95−3.05 (m, 1H), 3.70−3.76 (m, 1H), 4.03−4.10 (m, 2H), 4.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.64 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.10−6.20 (m, 2H), 6.98 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05−8.10 (m, 2H), 9.21 (s, 1H). LCMS(m/z)522.3[M+H], Tr=1.25分。
化合物9、1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.53 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.71 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.75−2.70 (m, 6H), 3.20−3.40 (m, 2H), 3.63−3.77 (m, 2H), 4.23−4.29 (m, 1H), 4.53−5.57 (m, 1H), 5.65−5.76 (m, 1H), 6.04 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.38−6.53 (m, 3H), 6.72 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H). LCMS(m/z)522.0[M+H], Tr=1.40分。
実施例10:化合物10
10aを、4dと同じ様式で、3−ブテン酸を4,4−ジメチル−ヘプタ−6−エン酸の代わりに使用して、66%の収率で調製した。
10bを、4eと同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(4,4−ジメチル−ヘプタ−6−エノイルオキシ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して、84%の収率で調製した。
10cを、8dと同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸を(S)−1−{(S)−2−[(S)−3−メチル−2−((E)−ペンタ−3−エノイルアミノ)ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸の代わりに使用して、84%の収率で調製した。
化合物9を、化合物5と同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エチルエステルを(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((E)−(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エチル]−アミドの代わりに使用して、9%の収率で調製した。
化合物9(16mg,0.03mmol)の、10%の炭素担持パラジウム(15mg)を含むテトラヒドロフラン(2mL)および酢酸エチル(5mL)中の溶液を、室温および圧力で3時間水素化した。この反応混合物を濾過助剤で濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣をエーテル(2×2mL)で摩砕し、そして得られた固体を乾燥させて、表題化合物(7.6mg,48%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.68 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.60−2.40 (m, 9H), 2.70−3.10 (m, 3H), 3.68−3.75 (m, 1H), 3.90 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.32−4.37 (m, 1H), 4.44−4.49 (m, 1H), 5.83−5.92 (m, 1H), 6.05−6.11 (m, 2H), 6.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H). LCMS(m/z)524.3[M+H], Tr=0.59分。
実施例11および12:化合物11および12
1e(10.6g,20.0mmol)のジクロロメタン(400mL)中の撹拌溶液に、窒素下0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(6.67g,5.43mL,30.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃で2時間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.3g,13.9mL,80.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度まで温めた。揮発性物質をエバポレートし、そしてその残渣をアセトニトリル(250mL)に懸濁させた。この撹拌混合物を窒素のブランケット下で0℃まで冷却し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.3g,13.9mL,80mmol)および3−ブテン酸(1.89g,1.86mL,4.40mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(10.6g,28.0mmol)を少しずつを添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして18時間撹拌し、その後、エバポレートした。その残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、2Mの塩酸、水、次いでブラインで順番に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:1から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルと(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((E)−ブタ−2−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルとの約1:1の混合物を橙色泡状物として得た(7.23g,72%)。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルと(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((E)−ブタ−2−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルとの混合物(約1:1,0.99g,2.00mmol)の、テトラヒドロフラン(40mL)中の撹拌溶液に、亜鉛粉末(2.86g,44.0mmol)、および酢酸アンモニウム(2.31g,30.0mmol)の水(25mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そしてこの混合物を濾過した。この濾液から水層を分離し、そして等量の飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、次いで2Mの塩酸でpH1に酸性にした。その水層を酢酸エチルで抽出し(2回)、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をトルエンと共沸して(3回)、表題化合物の混合物(約1:1,466mg,63%)を黄色泡状物として得た。
アセトニトリル(20mL)中の11aと12bとの混合物(約1:1,250mg,0.68mmol)を窒素下室温で撹拌した。(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エチルアミン二塩酸塩(136mg,0.5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(323mg,0.44mL,2.5mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(266mg,0.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で18時間撹拌した。その溶媒をエバポレートした。その残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてこの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルからメタノール/酢酸エチル1:5の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エチル]−アミドと(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((E)−ブタ−2−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エチル]−アミドとの約1:1の混合物を白色固体として得(153mg,56%)、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エチル]−アミドと(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((E)−ブタ−2−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エチル]−アミドとの混合物(約1:1,150mg,0.27mmol)のトルエン(70mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(17mg,0.027mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で90分間加熱還流した。さらなるHoveyda−Grubbs第2世代触媒(17mg,0.027mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で90分間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルから酢酸エチル/アセトン1:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣を、メタノール/酢酸エチル1:4を使用する分取薄層クロマトグラフィー、その後、ジクロロメタン/メタノール20:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を得た。化合物11(1.3mg,1%)を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.61 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.66 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.80−2.05 (m, 5H), 2.71−2.82 (m, 1H), 2.99−3.05 (m, 1H), 3.32−3.43 (m, 1H), 3.64−3.75 (m, 1H), 4.27 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.40−4.53 (m, 2H), 5.12 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.62 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.47−6.56 (m, 1H), 6.62 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 1.6 Hz 1H), 7.74 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H). LCMS(m/z)521.3[M+H], Tr=0.97分。
化合物12(1.7mg,1.2%)を白色固体として得た:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.65−2.16 (m, 5H), 2.81−2.89 (m, 1H), 3.61−3.69 (m, 1H), 4.04 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.30−4.36 (m, 1H), 4.75 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.23 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.90 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J=13.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz 1H), 7.88 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz 1H), 8.46 (s, 1H), 9.16 (s, 1H). LCMS(m/z)507.2[M+H], Tr=0.95分。
実施例13:化合物13
(S)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩(Asiba Pharmatech,Edison,NJ,USA,397mg,1.16mmol)のジクロロメタン(10mL)中の懸濁物を、氷浴を使用して冷却した。トリエチルアミン(985μL,3.48mmol)を添加し、そしてこの反応物を、均質な溶液が観察されるまで撹拌した。次いで、ジクロロメタン(5mL)中の重炭酸ジ−tert−ブチル(380mg,1.74mmol)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。重炭酸ジ−tert−ブチル(127mg,0.58mmol)を添加し、そしてこの反応物をさらに6時間撹拌した。重炭酸ジ−tert−ブチル(253mg,1.16mmol)を4Åのモレキュラーシーブと一緒に添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この反応物を水およびブラインで洗浄し、そしてその有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、1:0から7:3のイソ−ヘキサン/酢酸エチルの段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(343mg,73%)を橙色固体として得た。
撹拌棒および温度計を取り付けた、窒素の雰囲気下の、マグネシウム削り状(3.02g,0.124mol)を含む3つ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン(105mL)を添加した。ヨウ素の単結晶1個をこの反応物に添加し、その後、1−クロロ−3−メチル−ブタ−2−エン(2mL,17.75mmol)を添加した。この反応物を、この溶液から全ての色がなくなるまで20分間撹拌した。1−クロロ−3−メチル−ブタ−2−エン(5.57mL,49.45mmol)を添加した。漸次の温度上昇が観察され、最終的に、この反応物は還流に達した。この反応物を1時間撹拌して、この反応物を室温に戻した。次いで、この反応物を、固体の二酸化炭素(50g)を含むフラスコにカニューレを介して移した。次いで、この反応物を2時間撹拌した。冷却用の氷浴を加え、そしてこの反応を2Mの塩酸でクエンチした。次いで、この反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。次いで、その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、1:0から9:1のイソ−ヘキサン/酢酸エチルの段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.69g,35%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.35 (s, 6H), 5.10−5.21 (m, 2H), 6.07 (dd, J=17.6,10.5 Hz, 1H)。
13a(343mg,0.846mmol)および13b(106mg,0.931mmol)をマイクロ波容器に入れ、そしてアセトニトリル(3mL)に溶解させた。酢酸パラジウム(II)(19mg,0.0846mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(51mg,0.169mmol)およびトリエチルアミン(236μL,1.69mmol)を添加し、そしてこの容器を密封し、その後、マイクロ波中30分間、一定の保圧時間を使用して、100℃での高吸収で照射した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を水と酢酸エチルとの混合物に溶解させた。その相を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から6:4の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質を、同じ条件を使用する2回目の精製に供して、表題化合物(142mg,38%)を淡黄色油状物として得た。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(210mg,0.486mmol)および13c(142mg,0.324mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に窒素の雰囲気下で溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。次いで、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(203mg,0.535mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(423μL,2.43mmol)を添加し、そしてこの反応物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、残留溶媒で汚染された生成物を得た。トルエンを添加し、そしてこの溶液を濃縮して、表題化合物(79mg,29%)を橙色固体として得た。
13d(79mg,0.0925mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。次いで、メタノール(1mL)および水(1mL)を添加し、その後、水酸化リチウム一水和物(15mg,0.37mmol)を添加した。次いで、この反応物を1時間撹拌した。1Mの塩酸を、この溶液がpH2になるまで添加した。その溶媒を除去し、そして得られた固体をメタノール、次いでアセトニトリル、そして最後にトルエンと順番に共沸して、表題化合物(67mg,100%)を黄色固体として得た。
13e(66mg,0.0916mmol)を1,4−ジオキサン中4Mの塩酸(2mL)に溶解させ、そして30分間撹拌した。その溶媒を除去し、そして得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、そして乾燥させて、表題化合物(50mg,83%)を淡黄色固体として得た。
13f(50mg,0.0761mmol)をジクロロメタン(76mL)に窒素の雰囲気下で溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。次いで、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(58mg,0.152mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(53μL,0.304mmol)を添加し、そしてこの反応物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を、7:3のイソ−ヘキサン/アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から1:1の段階的な勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製した。次いで、その残渣を、Phenomenex Gemini 10μ 110A,250×21.2mmカラムを取り付けたHPLCシステムに通して、20mL/minで流れるアセトニトリル/水の1:4から1:0の連続的勾配を使用して溶出して、表題化合物(7mg,15%)を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 086−1.08 (m, 6H), 1.25−1.54 (m, 8H), 1.57−1.81 (m, 5H), 1.88−2.00 (m, 1H), 2.37−2.80 (m, 1H), 3.32−3.65 (m, 1H), 3.69−3.97 (m, 1H), 4.22−4.39 (m, 1H), 4.50−4.68 (m, 1H), 5.74−6.05 (m, 2H), 6.22−6.39 (m, 1H), 6.44−6.54 (m, 1H), 6.63−6.76 (m, 1H), 7.45 (app t, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (app t, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.76−9.09 (m, 1H). LCMS(m/z)603.1[M+H], Tr=2.59分。
実施例14:化合物14
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(24mg,0.040mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(35mg,0.096mmol)を脱気水(16mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で15分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた濁った橙色混合物を室温まで冷却した。固体の1−(6−ブロモ−キノリン−3−イル)−エタノン(WO2011/063233においてのように調製,1.92g,7.68mmol)、その後、脱気テトラヒドロフラン(16mL)およびギ酸ナトリウム(2.72g,40mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気し、さらなる脱気テトラヒドロフラン(5mL)を添加し、そしてこの混合物をさらに1分間脱気した。この反応混合物を40℃で21時間激しく撹拌し、そして冷却した。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、そしてこの混合物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの7:3から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.65g,85%)を褐色固体として得た。
14a(356mg,1.41mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(275mg,301μL,1.41mmol)および3−ブタン酸tert−ブチル(470mg,537μL,3.31mmol)のトルエン(14mL)中の混合物に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(30mg,0.058mmol)を窒素下で添加し、そしてこの反応混合物を撹拌し、そして90分間加熱還流し、次いで冷却した。この混合物をエバポレートし、次いで、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの4:1から2:3の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(144mg,33%)。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(189mg,0.473mmol)および14b(148mg,0.473mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液に、約20%の水を含む1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(89mg,0.662mmol)を添加し、その後、4−ジメチルアミノピリジン(58mg,0.473mmol)、次いでN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(127mg,0.662mmol)を添加した。この反応物を62時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(2回)およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。イソ−ヘキサン/酢酸エチルの3:1から2:3の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(126mg,38%)を白色泡状物として得た。
14c(126mg,0.181mmol)のジクロロメタン(1.8mL)中の撹拌溶液に、窒素下0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(141mg,147μL,0.635mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を1.75時間かけて周囲温度まで温めた。さらなるトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(20mg,21μL,0.091mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに15分間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(164mg,221μL,1.27mmol)を添加した。さらに10分間の撹拌の後に、この反応混合物をエバポレートし、次いでアセトニトリル(18.1mL)に懸濁させた。この撹拌混合物を0℃まで冷却し、次いで2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(96mg,0.253mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(94mg,126μL,0.724mmol)を添加した。45分後、この反応を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、そしてこの混合物をエバポレートして、有機揮発性物質を除去した。その残渣をジクロロメタンで希釈し、そしてその水層を分離し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル/アセトン9:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでアセトニトリル/水3:7から1:1の勾配を使用する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物(6.5mg,2工程で7%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.61 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.91−2.01 (m, 3H), 2.68−2.79 (m, 1H), 3.00 (dd, J=14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.35−3.42 (m, 1H), 3.73−3.82 (m, 1H), 4.29 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.47 (q, J=7.3 Hz, 1H), 6.15 (q, J=6.6 Hz, 1H), 6.30−6.40 (m, 1H), 6.63 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H). LCMS(m/z)522.2[M+H], Tr=1.60分。
実施例15:化合物15
3−ブロモ−キノリン−6−カルボン酸(WO2011/090935においてのように調製,1.94g,7.70mmol)のテトラヒドロフラン(77mL)中の撹拌混合物に、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(2.03g,11.5mmol)およびN−メチルモルホリン(2.34g,2.54mL,23.1mmol)を添加した。この反応混合物を90分間撹拌し、次いでN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(751mg,7.70mmol)を一度に添加した。この反応混合物をさらに17時間撹拌し、そしてさらなるN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(375mg,3.85mmol)を添加し、次いでさらに5時間で、さらなる部分(175mg,1.80mmol)を添加した。この反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの4:1から7:3の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.43g,66%)をオフホワイトの固体として得た。
メチルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中3M,4.85mL,14.5mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の撹拌溶液に、窒素下で、15a(1.43g,4.85mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し、その有機層を分離し、そしてさらなる水で洗浄し、そして合わせた水性洗浄液をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得、これを次の工程に直接持ち越した。
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(9mg,0.015mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(14mg,0.037mmol)を脱気水(9mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で15分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた濁った橙色混合物を室温まで冷却した。固体の1−(3−ブロモ−キノリン−6−イル)−エタノン(771mg,3.08mmol)およびギ酸ナトリウム(2.72g,40mmol)、その後、脱気テトラヒドロフラン(4.5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で3時間激しく撹拌し、そして冷却した。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、そしてこの混合物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの3:2から1:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(616mg,79%)を灰色固体として得た。
15c(560mg,2.22mmol)のトルエン(20mL)および1,4−ジオキサン(5mL)中の溶液に、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(740μL,3.46mmol)および3−ブタン酸tert−ブチル(741mg,844μL,5.22mmol)を添加し、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(68mg,0.13mmol)を窒素下で添加し、そしてこの反応混合物を撹拌し、そして6時間加熱還流し、次いで冷却した。この混合物をエバポレートし、次いで、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの4:1から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色ガム状物質を得た。このガム状物質を酢酸エチルに懸濁させ、そして飽和塩化アンモニウム溶液(2回)で洗浄し、その後、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物(300mg,43%)を黄色油状物として得た。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(325mg,0.812mmol)、15d(231mg,0.738mmol)および粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン(16mL)中の撹拌スラリーに、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(198mg,1.03mmol)、約20%の水を含む1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(174mg,1.03mmol)を添加し、その後、4−ジメチルアミノピリジン(90mg,0.738mmol)を添加した。この反応物を窒素下で16時間撹拌し、次いで濾過し、そしてその固体をジクロロメタンで洗浄した。その濾液を飽和塩化アンモニウム溶液(2回)および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:1から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、を得た。表題化合物(307mg,60%)を黄色泡状物として得た。
15e(150mg,0.216mmol)のジクロロメタン(2mL)中の撹拌溶液に、窒素下0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(168mg,174μL,0.755mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を2.25時間かけて周囲温度まで温めた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(195mg,263μL,1.51mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに10分間撹拌し、エバポレートし、次いでアセトニトリル(21.6mL)に懸濁させた。この撹拌混合物を0℃まで冷却し、次いで2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(115mg,0.320mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(111mg,150μL,0.864mmol)を添加した。1時間後、この反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてこの混合物をエバポレートして、有機揮発性物質を除去した。その残渣をジクロロメタンで希釈し、そしてその有機層を分離し、そして飽和塩化アンモニウム(2回)およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、アセトニトリル/水の3:7から11:9の勾配を使用する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物(4.6mg,2工程で4%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.01 (app t, J=6.7 Hz, 6H), 1.62 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.75−1.85 (m, 1H), 1.91−2.05 (m, 3H), 2.70−2.80 (m, 1H), 2.98−3.06 (m, 1H), 3.36−3.45 (m, 1H), 3.74−3.84 (m, 1H), 4.26 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.42 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 4.72−4.78 (m, 1H), 5.55 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.09 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.38−6.41 (m, 1H), 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.88−8.01 (m, 3H), 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1H). LCMS(m/z)522.3[M+H], Tr=1.64分。
実施例16:化合物16
7−ブロモ−2−クロロ−キノリン(1.05g,4.32mmol)およびトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.95g,1.83mL,5.40mmol)のトルエン(21mL)中の混合物を20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(302mg,0.432mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で撹拌し、そして80℃で24時間加熱し、その後、冷却した。揮発性物質をエバポレートし、そしてその残渣を1,4−ジオキサン(10mL)に懸濁させ、そして2Mの水性塩酸(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌し、次いでエバポレートして有機物を除去した。その残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの9:1から4:1の勾配を使用して溶出する、10%w/wの炭酸カリウムをドープしたシリカゲルで精製して、表題化合物(422mg,48%)を黄色固体として得た。
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(8.5mg,0.014mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(12.1mg,0.033mmol)を脱気水(5.5mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で20分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた濁った橙色混合物を室温まで冷却した。固体の16a(571mg,2.78mmol)およびギ酸ナトリウム(945mg,13.9mmol)、その後、脱気テトラヒドロフラン(5.5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で4時間激しく撹拌し、そして冷却した。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、そしてこの混合物を水で洗浄し、そしてその水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの4:1から7:3の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(413mg,72%)をベージュ色の固体として得た。
16b(360mg,1.73mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(279mg,2.08mmol)およびジクロロメタンと錯形成した[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27mg,0.033mmol)の、乾燥n−プロパノール(27mL)中の混合物に、トリエチルアミン(175mg,241μL,1.73mmol)を添加し、そしてこの系を排気し、そして窒素でパージした(3回)。この反応混合物を撹拌し、そして3時間加熱還流し、その後、冷却した。この混合物を水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの7:3から3:2の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(270mg,78%)を白色固体として得た。
16c(100mg,0.500mmol)および(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(203mg,0.550mmol)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌混合物に、窒素下で、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(134mg,0.700mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(61mg,0.500mmol)を添加した。この反応混合物を16時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、クエン酸溶液、水、次いでブラインで順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:1から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(103mg,38%)を褐色固体として得た。
16d(60mg,0.109mmol)およびHoveyda−Grubbs第2世代触媒(20.5mg,0.0328mmol)を1,2−ジクロロエタン(6mL)に懸濁させ、そしてこの混合物をマイクロ波反応器中100℃で1時間加熱した。得られた混合物を合わせ、同じ反応を、(10mg,0.0182)の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(R)−1−(2−ビニル−キノリン−7−イル)−エチルエステルを使用して行った。揮発性物質をエバポレートし、そしてその残渣を、酢酸エチル/アセトンの1:0から4:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色ガム状物質を得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:3を使用する分取薄層クロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物(1.8mg,3%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.84−1.02 (m, 6H), 1.26 (app s, 3H), 1.67−1.72 (m, 3H), 1.83−1.96 (m, 1H), 2.00−2.08 (m, 1H), 2.63−2.74 (m, 1H), 3.24 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.21 (app t, J=10.3 Hz, 1H), 4.53−4.61 (m, 1H), 5.55 (app t, J=7.3 Hz, 1H), 6.04−6.11 (m, 2H), 6.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.72−6.80 (m, 1H), 7.29−7.33 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97−8.02 (m, 1H). LCMS(m/z)552.2[M+H], Tr=1.86分。
実施例17:化合物17
アルゴン下で、ジイソプロピルアミン(2.51g,24.8mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液(2.5M,9.7mL,24mmol)を2分間かけて滴下により添加し、そして得られた溶液をさらに10分間撹拌した。次いで、この溶液をCO
2:アセトン浴中で−78℃まで冷却し、そして2,2−ジメチル−3−オキソブタン酸メチル(3.2g,22mmol)を30秒間かけて滴下により添加した。この溶液をさらに15分間撹拌し、そしてN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(8.4g,23.5mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の溶液として、カニューレを介して5分間かけて添加し、さらなるテトラヒドロフラン(10mL)で洗った。得られた溶液を10分間撹拌し、そして冷却浴から出した。さらに1時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてジエチルエーテル(150mL)で希釈した。その有機相を1Mの水性水酸化ナトリウム(1×100mL,1×30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(6.2g,100%)を琥珀色液体として得、これをさらに精製せずに使用した。
17a(6.2g,22mmol)の無水ピリジン(11mL,140mmol)中の溶液を70℃まで加熱した。18.5時間後、その温度は90℃まで上昇した。合計72時間撹拌した後に、この反応混合物を、ジエチルエーテル(100mL)と3Mの水性塩酸(100mL)との撹拌混合物間で分配した。相を分離し、そしてその有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(2.7g,97%)をわずかに褐色の液体として得、これをさらに精製せずに使用した。
アルゴン下で、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロリド水和物(290mg,1.1mmol)を氷水浴中で冷却した。17b(1.4g,11.1mmol)およびピナコールボラン(2.4mL,16.5mmol)のジクロロメタン(3mL)中の溶液をカニューレによって添加し、さらなるジクロロメタン(2mL)で洗った。得られた混合物を冷却浴から出し、そして室温で72時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(5mL)の滴下によりクエンチし、そして水(50mL)でさらに希釈した。有機相と水相とを分離し、そしてその水相を酢酸エチル(30mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中5%から15%の酢酸エチル)により精製して、表題化合物(1.6g,57%)を無色油状物として得、これは、−15℃で静置すると結晶化した。
6−ブロモ−3−クロロ−イソキノリン(485mg,2.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(560mg,2.2mmol)、酢酸カリウム(392mg,4.0mmol)、およびジクロロメタンと錯形成した[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(82mg,0.1mmol)の、1,4−ジオキサン(4mL)中の混合物を、マイクロ波中160℃で1時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を、ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール9:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(545mg,94%)を得た。
17d(1.74g,6.0mmol)のテトラヒドロフラン(45mL)中の溶液を窒素下0℃で撹拌した。水酸化ナトリウム溶液(2M,9mL,18mmol)および過酸化水素(30%,2.5mL,24mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。水(30mL)を添加し、そしてこの溶液を2Mの塩酸でpH1に酸性にした。メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(1M)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、表題化合物(662mg,61%)をオフホワイトの固体として得た。
17e(1.25g,7.07mmol)およびトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スズ(5.09g,4.77mL,14.1mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(992mg,1.41mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波中160℃で30分間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの9:1から3:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(1−エトキシ−ビニル)−イソキノリン−6−オール(670mg)をガム状物質として得、これを粗製のまま次の工程で使用した。3−(1−エトキシ−ビニル)−イソキノリン−6−オール(670mg)を1,4−ジオキサン(4mL)に懸濁させ、そして1,4−ジオキサン中4Mの塩酸(8mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で30分間撹拌した。その溶媒をエバポレートして、表題化合物(584mg,2工程で44%)を白色固体として得た。
17f(384mg,2.05mmol)およびピリジン(0.51mL,6.16mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液を、塩−氷浴中で5分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.415mL,2.46mmol)を滴下により添加し、そしてこの混合物を20分間かけて室温まで温めた。さらなるトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.1mL,0.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で10分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル19:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(300mg,44%)を白色固体として得た。
水(2mL)中のジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(2mg,0.003mmol)に、室温で(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(3mg,0.008mmol)を添加した。この系を15分間脱気し、次いで70℃で1.5時間加熱した。この反応物を冷却し、そして17g(224mg,0.70mmol)の脱気無水テトラヒドロフラン(1mL)中の溶液を添加し、その後、ギ酸ナトリウム(237mg,3.50mmol)を添加した。この系を2分間脱気し、次いで40℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後に、水を添加し、そしてこの水をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(220mg,97%)を褐色油状物として得た。
丸底フラスコに、17h(100mg,0.31mmol)、(E)−2,2−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ブタ−3−エン酸メチルエステル(91mg,0.36mmol)、ビス[(ジシクロヘキシル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド(13mg,0.02mmol)、三塩基リン酸カリウム(198mg,0.93mmol)および塩化リチウム(40mg,0.93mmol)を入れた。この系を窒素でフラッシュし、そしてシクロペンチルメチルエーテル(1mL)および水(0.5mL)を添加した。この反応物を90℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、そしてこの溶液を水で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(70mg,75%)を黄色油状物として得た。
テトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(0.5mL)および水(0.5mL)中の17i(140mg,0.47mmol)に、水酸化リチウム一水和物(39mg,0.93mmol)を室温で添加した。この反応物を3時間撹拌し、そして2Mの水性塩酸(0.5mL)を添加することによりクエンチした。この反応物を減圧中で濃縮し、その後、メタノール、次いでトルエンから共エバポレートした。得られた黄色固体を粗製のまま使用した。
無水ジクロロメタン(5mL)中の1e(250mg,0.47mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(128μL,0.70mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(252μL,1.41mmol)を添加し、次いで減圧中で濃縮し、そしてトルエンと共エバポレートして、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを白色固体として得た。無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の17j(134mg,0.47mmol)に、窒素の雰囲気下室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(420μL,2.35mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(250mg,0.66mmol)を添加した。この溶液を室温で3分間撹拌し、その後、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を添加した。この反応物を16時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトン1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(220mg,3工程で67%)をオフホワイトの固体として得た。
テトラヒドロフラン(3mL)、メタノール(1.5mL)および水(1.5mL)中の17k(220mg,0.31mmol)に、水酸化リチウム一水和物(53mg,1.26mmol)を室温で添加した。この反応物を1.25時間撹拌し、そして2Mの水性塩酸(0.64mL)を添加することによりクエンチした。この反応物を減圧中で濃縮し、その後、メタノール(2回)、次いでアセトニトリル(6回)から共エバポレートした。得られた残渣を無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させ、そしてシリンジポンプを介して2時間かけて、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(271mg,0.79mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(288mg,2.36mmol)および粉末状の4Åモレキュラーシーブ(3g)の1,2−ジクロロエタン(103mL)中の懸濁物に50℃で添加した。この添加の後に、この反応物を50℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてセライトで濾過した。その濾液をその体積の1/3まで濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして水(2回)で洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトン1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体を得た。その固体をジエチルエーテルで2回摩砕し、そして16時間減圧乾燥させて、表題化合物(65mg,2工程で38%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.76 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.78−2.03 (m, 3H), 2.07−2.17 (m, 1H), 2.62−2.76 (m, 1H), 3.62−3.79 (m, 2H), 4.21−4.31 (m, 1H), 4.52−4.62 (m, 1H), 5.82−6.01 (m, 1H), 6.13 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.30−6.41 (m, 2H), 6.64 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H). LCMS(m/z)549.9[M+H], Tr=5.21分。
実施例18:化合物18
酢酸エチル(10mL)中の化合物17(40mg,0.073mmol)に、10%の炭素担持パラジウム(30mg)を室温で添加した。この系を水素でパージし、そして16時間激しく撹拌した。この懸濁物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトン1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物18(8mg,20%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.64−1.79 (m, 1H), 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.80−2.12 (m, 5H), 2.45 (td, J=12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.68−2.93 (m, 2H), 3.62−3.78 (m, 2H), 3.86 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.37 (app t, J=8.3 Hz, 1H), 4.50−4.61 (m, 1H), 5.87−6.00 (m, 1H), 6.18 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H). LCMS(m/z)552.2[M+H], Tr=5.11分。
実施例19:化合物19
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(339mg,0.920mmol)および(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エタノール(183mg,0.920mmol)のジクロロメタン(4.6mL)中の溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(211mg,1.10mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(56.2mg,0.46mmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で添加した。21時間後、この反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物(224mg,42%)を明黄褐色固体として得た。
無水ジクロロメタン(12mL)中の19a(800mg,1.38mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(374μL,2.07mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(480μL,2.75mmol)を添加し、次いで減圧中で濃縮して、白色固体を得た。この固体に、(E)−(R)−2−エチル−ペンタ−3−エン酸(188mg,1.65mmol)の無水アセトニトリル(12mL)中の溶液を添加し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(240μL,1.38mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウランヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(733mg,1.93mmol)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:2、次いで1:5を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(250mg,2工程で74%)を粘性黄色油状物として得た。
無水トルエン(113mL)中の19b(200mg,0.34mmol)に、窒素の雰囲気下70℃で、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(42mg,0.07mmol)を添加した。この反応物を120℃で2時間加熱し、その後、さらなる量のHoveyda−Grubbs第2世代触媒(30mg,0.05mmol)を添加した。120℃でさらに2時間後、この反応物を室温まで冷却し、そしてメタノール(2mL)中のイソシアノ酢酸カリウム(83mg)を添加した。この反応物を1時間撹拌し、シリカを添加し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/アセトン3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た。これを、逆相分取HPLCによってさらに精製して、表題化合物(2.2mg,1%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.64 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.71−2.06 (m, 7H), 2.66−2.82 (m, 1H), 3.13−3.22 (m, 1H), 3.75−3.85 (m, 1H), 4.30−4.48 (m, 2H), 5.51−5.67 (m, 1H), 6.07 (q, J=6.3 Hz, 1H), 6.48−6.57 (m, 1H), 6.61 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H). LCMS(m/z)550.2[M+H], Tr=1.67分。
実施例20:化合物20
無水ジクロロメタン(7mL)中の19a(390mg,0.67mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(182μL,1.01mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得た。この固体を無水アセトニトリル(4mL)に溶解させ、そして2−メチル−ブタ−3−エン酸(81mg,0.81mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(184mg,0.94mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(103mg,0.67mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、次いで1:3を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(259mg,69%)を透明粘性油状物として得た。
脱気無水トルエン(148mL)中の20a(250mg,0.44mmol)に、2,6−ジクロロベンゾキノン(8mg,0.04mmol)を添加した。この混合物を105℃まで加熱し、そしてHoveyda−Grubbs第2世代触媒(83mg,0.13mmol)の無水トルエン(20mL)中の溶液を、シリンジポンプを介して2時間かけて添加した。さらなる量のHoveyda−Grubbs第2世代触媒(28mg)を添加し、そしてこの反応物を1時間加熱還流した。この反応物を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/アセトン1:0、次いで3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油状物を得た。これをジエチルエーテルおよび数滴の酢酸エチルで摩砕して、褐色固体を得、これを、酢酸エチル/アセトン5/1を使用する分取TLCによりさらに精製して、表題化合物(9mg,1%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.62 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.70 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.72−1.82 (m, 2H), 1.91−2.01(m, 2H), 2.03−2.12 (m, 1H), 2.62−2.74 (m, 1H), 3.35 (app t, J=7.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.65−3.77 (m, 1H), 4.26 (app t, J=8.9 Hz, 1H), 4.51−4.60 (m, 1H), 5.68−5.79 (m, 1H), 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=16.0, 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H). LCMS(m/z)536.2[M+H], Tr=1.63分。
実施例21:化合物21
21aを、20aと同じ様式で、2−メチル−ブタ−3−エン酸を(R)−2−メチル−ペンタ−4−エン酸(Synlett 2002,No12,2039−2040に記載されるように調製,82mg,0.72mmol)で置き換えて調製して、表題化合物(280mg,67%)を白色泡状物として得た。
無水トルエン(144mL)中の21a(250mg,0.43mmol)に、窒素の雰囲気下室温で、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(54mg,0.09mmol)を添加した。この反応物を120℃で2時間加熱し、その後、さらなる量のHoveyda−Grubbs第2世代触媒(25mg,0.04mmol)を添加した。120℃でさらに1時間後、この反応物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/アセトン1:0、次いで3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た。これをジエチルエーテル/酢酸エチル3:1で摩砕して、表題化合物(50mg,22%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.67 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.70−1.84 (m, 1H), 1.92−2.15 (m, 4H), 2.33−2.48 (m, 1H), 2.63−2.98 (m, 3H), 3.53 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.60−3.72 (m, 1H), 4.42 (dd, J=6.7, 2.2 Hz, 1H), 4.52−4.61 (m, 1H), 5.62−5.74 (m, 1H), 6.11 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.16 (q, J=8.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.53−6.66 (m, 1H), 6.75 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.80−7.96 (m, 3H), 9.16 (s, 1H). LCMS(m/z)550.3[M+H], Tr=1.50分。
実施例22:化合物22
7−ブロモ−2−クロロ−キノリン(8.10g,33.4mmol)およびヨウ化ナトリウム(50.0g,334mmol)のアセトニトリル(27mL)中の撹拌スラリーに、塩化アセチル(3.56mL,50.0mmol)をゆっくりと添加した。このフラスコに栓をして密封し、そして80℃で3時間加熱し、その後、冷却した。この混合物を、10%w/wの炭酸カリウム水溶液(80mL)、5%w/wの亜硫酸ナトリウム水溶液(80mL)およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(80mL)で順番に処理し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製7−ブロモ−2−ヨード−キノリンを得た。このキノリンに、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(13.6mL,40.1mmol)、1,4−ジオキサン(67mL)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.37g,3.34mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃で5時間加熱し、その後、冷却した。2Mの水性塩酸(67mL)を添加し、そしてこの反応物を1時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体を酢酸エチルで洗浄し、そしてその濾液をエバポレートして有機物を除去した。その残渣を酢酸エチルで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物を、イソ−ヘキサン中0%から6%の酢酸エチルの勾配で溶出する、10%w/wの炭酸カリウムをドープしたシリカゲルで精製して、表題化合物(5.5g,66%)を白色固体として得た。
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(61mg,0.100mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(88mg,0.012mmol)を脱気水(40mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で5分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた濁った橙色混合物を室温まで冷却した。脱気テトラヒドロフラン(40mL)中の22a(5.00g,20mmol)を添加し、その後、ギ酸ナトリウム(6.8g,100mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で4時間激しく撹拌し、そして冷却した。次いで、これを酢酸エチルおよび水で希釈し、そしてその有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン中0%から30%の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.96g,98%)をオフホワイトの固体として得た。
22b(1.00g,3.97mmol)およびトリエチルアミン(1.65mL,11.9mmol)の無水ジクロロメタン中の溶液に、0℃で、無水酢酸(0.75mL,7.93mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(24mg,0.197mmol)を添加した。この反応混合物を撹拌し、そして室温まで温めた。1.5時間後、水(100mL)を添加し、そして層を分離した。その水相をジクロロメタン(2×100mL)で再度抽出し、そして合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン(66mL)、次いでイソ−ヘキサン/酢酸エチル95:5(300mL)、次いでイソ−ヘキサン/酢酸エチル9:1(1066mL)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.16g,99%)を無色油状物として得た。
22c(1.16g,3.95mmol)の無水アセトニトリル中の溶液に、酢酸パラジウム(II)(89mg,0.395mmol)、2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(496mg,4.35mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(241mg,0.790mmol)およびトリエチルアミン(1.09mL,7.90mmol)を添加し、次いでこの混合物をマイクロ波中100℃で20分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで水(200mL)を添加し、そしてその有機物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル95:5(300mL)、次いでイソ−ヘキサン/酢酸エチル9:1(1066mL)、次いでイソ−ヘキサン/酢酸エチル3:1(1066mL)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(792mg,61%)を白色固体として得た。
1e(1.29g,2.42mmol)のジクロロメタン(12mL)中の溶液を窒素下で氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.715mL,4.84mmol)を滴下により添加し、そして得られた溶液を1時間撹拌した。この反応をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.69mL,9.68mmol)でクエンチし、そしてこの反応混合物を減圧中で濃縮して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。22d(792mg,2.42mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に、窒素下0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.11mL,12.1mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.01g,2.66mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0℃まで再度冷却し、そして先の工程で生成した(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを、N,N−ジメチルホルムアミド(10.7mL)中の溶液として添加した。次いで、この反応混合物を、撹拌しながら室温まで温めた。1時間後、この混合物を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈した。その相を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン/アセトン95:5(1000mL)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン9:1(1L)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン85:15(1L)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン3:1(1L)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン7:3(1L)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.11g,62%)を無色油状物として得た。
22e(1.11g,1.50mmol)のテトラヒドロフラン(14.7mL)中の溶液を氷水浴中で冷却し、次いでメタノール(7.4mL)、水(7.4mL)、および水酸化リチウム一水和物(252mg,6.0mmol)を添加した。この混合物をこの氷水浴中で1時間撹拌し、次いで1Mの水性塩酸(6mL,6.0mmol)でクエンチした。得られた溶液を減圧中で濃縮し、そしてその粗製生成物を、メタノール(4×250mL)、次いでアセトニトリル(4×250mL)、およびトルエン(5×250mL)から濃縮した。次いで、単離した固体を一晩凍結乾燥機に静置して、表題化合物(853mg,定量的収率)を白色固体として得た。
窒素下で、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(2.59g,7.51mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.38g,11.3mmol)を1,2−ジクロロエタン(500mL)に溶解させ、そして得られた溶液を50℃まで加熱した。先の工程から得られた粗製セコ酸である22f(853mg,1.50mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(19mL)に溶解させ、そしてこの反応混合物に、シリンジポンプを介して6時間かけて滴下により添加した。この添加が完了した後に、このシリンジポンプをさらなるN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)ですすぎ、そしてこの反応混合物を50℃で40分間撹拌した。この時間の後に、この混合物を濃縮して残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン(66mL)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン4:1(726mL)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン7:3(726mL)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン3:2(726mL)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この最初のカラムは、N,N−ジメチルホルムアミドを含む不純な生成物(1.10g)を与えた。これにブライン(200mL)を添加し、そしてその有機物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、N,N−ジメチルホルムアミドを含まない不純な生成物(900mg)を得た。この残渣を、イソ−ヘキサン/アセトン95:5(6L)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン93:7(1.5L)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン88:12(3L)、次いでイソ−ヘキサン/アセトン82:16を使用する2回目のシリカゲルクロマトグラフィーにより、全ての生成物がこのカラムから溶出するまで精製した。87%の純度(バッチA)および77%の純度(バッチB)の2バッチの所望の生成物を単離した。バッチAを、100%のジエチルエーテルで2回摩砕して、表題化合物(241mg)を約90%〜95%の純度で得た。バッチBの、分取逆相HPLCによる精製は、表題化合物(181mg)を約95%より高い純度で与えた。バッチAとバッチBとを合わせて、表題化合物(422mg,51%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) 0.94 (app t, J=6.7 Hz, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.62−1.75 (m, 5H), 1.82−1.91 (m, 1H), 1.92−2.03 (m, 2H), 2.66−2.78 (m, 1H), 3.78 (app d, J=8.5 Hz, 1H), 4.25−4.33 (m, 1H), 4.34−4.43 (m, 1H), 5.71 (q, J=7.3 Hz, 1H), 5.89 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.27 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (ABq, Δδ
AB=0.03, J
AB=8.54 Hz, 2H), 8.18 (d, J=7.9 Hz, 1H). LCMS(m/z)550.1[M+H], Tr=2.24分。
実施例23:化合物23
6−ブロモ−3−クロロ−イソキノリン(2.0g,8.25mmol)のn−プロパノール(90mL)中の溶液を調製し、そしてビニルトリフルオロホウ酸カリウム(1.11g,8.25mmol)を添加した。この溶液を窒素で10分間パージし、その後、ジクロロメタンと錯形成した[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(128mg,0.157mmol)およびトリエチルアミン(1.15mL,8.25mmol)を添加した。次いで、この反応混合物を窒素でさらに3分間パージし、その後、1時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。次いで、その有機物をジエチルエーテル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテル9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.26g,80%)を油状物として得た。
23a(1.24g,6.54mmol)の、メタノール(125mL)およびジクロロメタン(125mL)中の懸濁物を−78℃まで冷却した。この反応物を、青色が持続するまで(約15分間)オゾン処理し、次いで、この反応混合物に窒素を15分間吹き込んで、オゾンをパージした。次いで、この反応物を固体の重炭酸ナトリウム(549mg,6.54mmol)およびジメチルスルフィド(1.31mL,1.31mmol)で処理した。この混合物を室温まで温め、そして3時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。水(200mL)をその残渣に添加し、そしてその水層をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物(1.02g,81%)を油状物として得た。
23b(1.02g,5.32mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、0℃でトリメチル(トリフルオロメチル)シラン溶液(3.19mL,テトラヒドロフラン中2M,6.38mmol)を添加し、その後、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(0.053mL,テトラヒドロフラン中1M,0.053mmol)を添加し、そして得られた溶液を0℃で1.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで温め、そして2Mの塩酸(10mL)を添加し、そしてこの混合物を10分間撹拌し、その後、水(200mL)を添加した。次いで、その水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(1.30g,93%)を固体として得た。
23c(1.30g,4.97mmol)のジクロロメタン(14.7mL)中の溶液に、0℃でDess−Martinペルヨージナン溶液(14.7mL,ジクロロメタン中15%,6.96mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を撹拌し、そして室温まで温めた。1Mの水性メタ重亜硫酸ナトリウム(100mL)を添加し、そしてこの反応混合物を15分間撹拌した。この混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)を添加し、そしてその水層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)で洗浄し、その後、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物(1.0g,78%)を固体として得た。
23d(686mg,2.64mmol)、(R)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(400mg,3.30mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(1.95mL,6.60mmol)のテトラヒドロフラン(27.4mL)中の混合物を16時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてジエチルエーテル(27.4mL)に再度溶解させ、次いで−78℃まで冷却した。この混合物に、L−selectride(登録商標)溶液(7.93mL,テトラヒドロフラン中1.0M,7.93mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、ブライン(30mL)を添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。さらなるブライン(200mL)および酢酸エチル(300mL)を添加し、そして層を分離した。その水相をジクロロメタン(500mL)で再度抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、ジクロロメタンからジクロロメタン/メタノール99:1の勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(553mg,収率57%,94% d.e.)を得た。
23e(553mg,1.52mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、1,4−ジオキサン中4Mの塩酸溶液(1.52mL,6.06mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で30分間撹拌した。さらなる1,4−ジオキサン中4Mの塩酸溶液(1.52mL,6.06mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物(507mg,定量的収率)を得た。
23f(507mg,1.52mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL,6.08mmol)のジクロロメタン(20mL)中の混合物を0℃で撹拌して、溶液を得た。次いで、重炭酸ジ−tert−ブチル(497mg,2.28mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を撹拌し、そして24時間かけて室温まで温めた。水(200mL)を添加し、そしてその水層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣(816mg)を得た。この残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却し、次いでトリエチルアミン(0.84mL,6.08mmol)を添加し、その後、重炭酸ジ−tert−ブチル(497mg,2.28mmol)のジクロロメタン(4mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を撹拌し、そして72時間かけて室温まで温めた。さらなる重炭酸ジ−tert−ブチル(162mg,0.74mmol)を添加し、そして撹拌を30分間続け、次いで水(100mL)を添加し、そしてその水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル9:1からイソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1の勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(140mg,25%)を油状物として得た。
23g(135mg,0.37mmol)のn−プロパノール(6mL)中の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(55mg,0.412mmol)、ジクロロメタンと錯形成した[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(5.8mg,0.007mmol)およびトリエチルアミン(0.052mL,0.37mmol)を添加した。この懸濁物を排気し、そして窒素で3回パージし、その後、100℃で2時間加熱した。この時間の後に、さらなるビニルトリフルオロホウ酸カリウム(100mg,0.748mmol)を添加し、そして加熱を100℃で16時間続けた。この時間の後に、さらなるジクロロメタンと錯形成した[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9mg,0.011mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中150℃で90分間加熱した。この時間の後に、さらなるジクロロメタンと錯形成した[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9mg,0.011mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中150℃で10分間加熱した。水(100mL)をこの反応混合物に添加し、次いで、その水層をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物(132mg,定量的収率)を得た。
23h(132mg,0.37mmol)のメタノール(2mL)中の溶液に、1,4−ジオキサン中4Mの塩酸(0.37mL,0.75mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌した。さらなる1,4−ジオキサン中4Mの塩酸(3.0mL,6.08mmol)を添加し、そして撹拌を2時間続け、次いでこの反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、この残渣をジエチルエーテル(2mL)から、その後、アセトニトリル(10mL)から濃縮し、そしてこれを2回繰り返して、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エチルアミン塩酸塩(108mg,定量的収率)を得た。(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エチルアミン塩酸塩(108mg,0.374mmol)のアセトニトリル(2mL)中の懸濁物に、窒素下0℃で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(138mg,0.37mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(100mg,0.52mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(63mg,水中20wt%,0.37mmol)を添加した。得られた懸濁物を0℃で15分間撹拌し、その後、氷水浴から出し、そして室温で16時間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL,2.87mmol)を添加し、そしてこの溶液を室温で2.5時間撹拌し、この時点でさらなる(S)−1−[(S)−2−((S)−2−ブタ−3−エノイルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(69mg,0.19mmol)を添加し、そして撹拌を続けた。1時間後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(134mg,0.70mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。この時間の後に、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル(60mL)で希釈した。水(50mL)を添加し、そして層を分離した。その水相を酢酸エチル(2×10mL)で再度抽出し、次いで、合わせた有機物を塩化アンモニウム(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル9:1からイソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1からイソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、そして最後にイソ−ヘキサン/酢酸エチル0:1の勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、表題化合物(124mg,55%)を得た。
23i(124mg,0.21mmol)のトルエン(69mL)中の溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(13mg,0.02mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を115℃で1.5時間加熱した。さらなるHoveyda−Grubbs第2世代触媒(13mg,0.02mmol)を添加し、そして加熱を120℃で50分間続けた。さらなるHoveyda−Grubbs第2世代触媒(13mg,0.02mmol)を添加し、そして加熱を120℃で30分間続けた。この時間の後に、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルから酢酸エチル/アセト9:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。不純な生成物(28.3mg)を集め、これを、酢酸エチル/アセトン95:5で溶出する分取TLCによりさらに精製して、表題化合物(4mg,3%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.29−1.39 (m, 1H), 1.69 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.74−2.01 (m, 5H), 2.73 (td, J=12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.99−3.11 (m, 1H), 3.74−3.83 (m, 1H), 4.26 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 5.48 (q, J=7.4 Hz, 1H), 5.84 (q, J=8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.62−6.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H). LCMS(m/z)575.2[M+H], Tr=1.53分。
実施例24:化合物24
(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタノール(295mg,1.17mmol)の無水アセトニトリル(12mL)中の溶液に、ブタ−3−エン酸tert−ブチルエステル(0.44mL,2.75mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(25mg,0.049mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(0.39mL,1.83mmol)を添加し、次いでこの混合物を2時間加熱還流した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル95:5を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(348mg,95%)を白色固体として得た。
ジクロロメタン(20mL)中の24a(363mg,1.16mmol)および(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(505mg,1.26mmol)に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(311mg,1.62mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(142mg,1.16mmol)を添加した。次いで、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)を添加し、そしてその水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。その水相をジクロロメタン(20mL)でさらに洗浄し、そして合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1(120mL)、次いでイソ−ヘキサン/酢酸エチル7:3(855mL)、次いでイソ−ヘキサン/酢酸エチル3:2(540mL)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(357mg,44%)を白色固体として得た。
24b(342mg,0.492mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中の溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.18mL,0.96mmol)を添加し、そしてこの淡黄色溶液を0℃で2.75時間撹拌した。さらなるトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.073mL,0.45mmol)を添加し、そして撹拌を1.33時間続けた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL,3.44mmol)を添加し、そしてこの混合物を10分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、中間体である(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(R)−1−[7−((E)−3−カルボキシ−プロペニル)−キノリン−2−イル]−エチルエステル(266mg,0.45mmol)を得た。(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(R)−1−[7−((E)−3−カルボキシ−プロペニル)−キノリン−2−イル]−エチルエステル(266mg,0.45mmol)のアセトニトリル(50mL)中の溶液に、窒素下0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.343mL,1.971mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(262mg,0.70mmol)を添加した。この混合物を0℃で撹拌し、そして16時間かけて室温まで温めた。この反応混合物に2Mの水性塩酸溶液(20mL)を添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その水層をジクロロメタン/メタノール9:1(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×200mL)、次いでブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、酢酸エチル/アセトン97:3から酢酸エチル/アセトン94:6の勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。45mgの不純な生成物を集め、これをジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(25.4mg,10%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.99 (d, J=6.48 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.64 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.66−1.72 (m, 1H), 1.74 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.85−2.08 (m, 4H), 2.75 (dd, J=2.9, 12.9 Hz, 1H), 2.97−3.07 (m, 1H), 3.35−3.40 (m, 1H), 3.79−3.88 (m, 1H), 4.23 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.43 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 5.72 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.94 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.55 (dt, J=4.7, 16.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (dd, J=1.3, 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)522.2[M+H], Tr=1.90分。
実施例25:化合物25
(S)−6−ブロモ−インダン−1−オール(1.0462g,4.910mmol,WO 2009/003719に記載されるように調製)の無水テトラヒドロフラン(20mL)中の冷(−20℃)溶液を、トリエチルアミン(2.7mL,19.639mmol)およびメタンスルホニルクロリド(760μL,9.820mmol)で順番に処理した。−30℃で2.5時間撹拌した後に、メチルアミンの溶液(テトラヒドロフラン中2M,25mL,50mmol)を添加した。室温で22.5時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過した。その白色固体をジエチルエーテルですすいだ。その濾液をエバポレートにより乾固させて、表題化合物(1.11g,定量的収率)を白色固体として得た。
25a(1.11g,4.910mmol)の溶液を、重炭酸ジ−tert−ブチル(1.714g,7.856mmol)およびトリエチルアミン(690μL,4.91mmol)で順番に処理した。25.5時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から9:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.4224g,89%)を白色固体として、回転異性体の混合物として得た。
25b(1.4224g,4.363mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(71.3mg,0.087mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(701.3mg,5.236mmol)およびトリエチルアミン(610μL,4.363mmol)の無水n−プロパノール(40mL)中の溶液を、窒素を30分間吹き込むことによって脱気した。次いで、この赤色懸濁物を17.5時間還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を水でクエンチし、そしてその水層をジエチルエーテルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(977.3mg,82%)を白色固体として、回転異性体の混合物として得た。
25c(977.3mg,3.575mmol)のジクロロメタン(20mL)中の冷(0℃)溶液をトリフルオロ酢酸(5mL)で処理した。室温で30分間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そして残留するトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸(3回)により除去して、対応するアンモニウム塩を桃色固体として得た。この粗製アンモニウム塩、粗製(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(3.932mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.5mL,14.300mmol)のアセトニトリル(60mL)中の冷(0℃)溶液を2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.903g,5.005mmol)で処理した。室温で20時間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,100mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:2の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を混合物としてを得、これを酢酸エチルに溶解させ、そして水性炭酸カリウムで洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物(798.9mg,36%)を白色固体として、回転異性体の混合物として得た。
化合物25eを、22eと同じ様式で、25dおよび酸28dを、それぞれ1eおよび22eの代わりに使用して、27%の収率で、回転異性体の複雑な混合物として調製した。
25e(238.3mg,0.390mmol)のジクロロエタン(100mL)中の溶液をHoveyda−Grubbs第2世代触媒(48.9mg,0.078mmol)で処理した。還流させながら1.5時間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、酢酸エチル/メタノールの1:0から95:5の連続的勾配を用いて重力により溶出する10gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、酢酸エチル/メタノール97:3で溶出する分取TLC(2回の溶出)により精製して、最終化合物(10.2mg,5%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3CN) δ 0.85−0.97 (m, 6H), 1.21−1.35 (m, 8H), 1.42−1.62 (m, 3H), 1.64−1.77 (m, 2H), 1.80−1.89 (m, 2H), 2.27−2.38 (m, 2H), 2.52 (dd, J=7.6, 3.1 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.82−3.06 (m, 2H), 3.27−3.35 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.80−3.91 (m, 1H), 4.06 (dd, J=9.1, 8.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=12.9, 3.6 Hz, 1H), 5.44 (app 五重線, J=8.0 Hz, 1H), 6.10−6.30 (m, 2H), 6.43 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13−7.28 (m, 2H). LCMS(m/z)582.3[M+H], Tr=2.57分。
実施例26:化合物26
(S)−4−ベンジル−3−((R)−2−メチル−ペンタ−4−エノイル)−オキサゾリジン−2−オン(1.65g,6.04mmol,Synlett 2002,12,2039−2040においてと同様に調製)のエタノール/水(22mL,10:1)中の溶液を塩化ロジウム(III)水和物(31.6mg,0.15mmol)で処理した。85℃で24時間撹拌した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(892.7mg,54%)を無色油状物として得た。
26a(893mg,3.27mmol)のテトラヒドロフラン/水(30mL,2:1)中の冷(0℃)溶液を、過酸化水素(1.7mL,16.33mmol,水中30%)および水酸化リチウム水和物(274mg,6.53mmol)で順番に処理した。0℃で1.5時間撹拌した後に、この反応をメタ重亜硫酸ナトリウム(6.2g,32.66mmol)でクエンチした。室温で40分間撹拌した後に、この混合物を塩酸(2M)で酸性にし、そしてその水層をジクロロメタンで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(307.1mg,82%)を無色油状物として得た。
化合物26cを、25cと同じ様式で、22bを25bの代わりに使用して、定量的収率で調製した。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(261.2mg,0.653mmol)、26c(108.4mg,0.544mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(79.7mg,0.653mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(166.9mg,0.870mmol)で処理した。室温で17時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:4から0:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(139.6mg,44%)を白色固体として得た。
26d(139.6mg,0.240mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)中の冷(0℃)溶液をメタンスルホン酸トリメチルシリル(90μL,0.480mmol)で処理した。0℃で1.5時間撹拌した後に、この反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去し、中間体であるアミンを得た。このアミン、(E)−(R)−2−メチル−ペンタ−3−エン酸(32.9mg,0.288mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(38.9mg,0.288mmol)のアセトニトリル(10mL)中の溶液をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(64.4mg,0.336mmol)で処理した。室温で17.5時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(69.8mg,50%)を無色油状物として得た。
化合物26を、化合物25と同じ様式で、26eを25eの代わりに使用して、4%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.94−1.00 (m, 6H), 1.47 (d, J=7.6 Hz, 3H), 1.63 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.67−1.80 (m, 5H), 1.85−2.07 (m, 3H), 2.76 (td, J=12.1, 3.3 Hz, 1H), 3.79−3.86 (m, 1H), 4.28 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.36−4.46 (m, 1H), 5.73 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.32−6.51 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77−7.85 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)536.1[M+H], Tr=1.80分。
実施例27:化合物27
(R)−4−ベンジル−3−プロピオニル−オキサゾリジン−2−オン(3.00g,12.9mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)中の冷(−78℃)溶液をカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(19.3mL,19.3mmol,テトラヒドロフラン中1M)で処理した。−78℃で0.45時間撹拌した後に、この混合物を臭化アリル(5.6mL,64.3mmol)で処理した。−40℃で2時間撹拌した後に、この反応を2Mの塩酸でクエンチした。その水性物質を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の連続勾配で溶出する50gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.73g,78%)を無色油状物として得た。
27a(2.73g,9.97mmol)のエタノール/水(22mL,10:1)中の溶液を塩化ロジウム(III)水和物(52mg,0.25mmol)で処理した。85℃で3時間撹拌した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する50gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.76g,65%)を無色油状物として得た。
27b(1.76g,6.44mmol)のテトラヒドロフラン/水(60mL,2:1)中の冷(0℃)溶液を、過酸化水素(3.3mL,32.2mmol,水中30%)および水酸化リチウム水和物(534mg,12.9mmol)で順番に処理した。0℃で2時間撹拌した後に、この反応をメタ重亜硫酸ナトリウム(12.2g,64.4mmol)でクエンチした。室温で1時間撹拌した後に、この混合物を2Mの塩酸で酸性にし、そしてその水層をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。その有機物を合わせ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する50gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(463mg,63%)を無色油状物として得た。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(R)−1−(7−ビニル−キノリン−2−イル)−エチルエステル(380mg,0.65mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)中の冷(0℃)溶液をメタンスルホン酸トリメチルシリル(237μL,1.31mmol)で処理した。0℃で1時間撹拌した後に、この反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機物を分離して合わせ、揮発性物質を減圧中で除去して、中間体のアミン(305mg)を得た。このアミン、27c(90mg,0.76mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(103mg,0.76mmol)のアセトニトリル(20mL)中の溶液をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(170mg,0.89mmol)で処理した。室温で16時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の連続勾配で溶出する25gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(236mg,65%)を無色油状物として得た。
化合物27を、化合物25と同じ様式で、27dを(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−ヘプタ−6−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチル−((R)−6−ビニル−インダン−1−イル)−アミドの代わりに使用して、5%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.85−1.00 (m, 6H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.58 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.62−1.80 (m, 6H), 1.83−2.07 (m, 3H), 2.70−2.82 (m, 1H), 3.38−3.48 (m, 1H), 3.76−3.84 (m, 1H), 4.20−4.28 (m, 1H), 4.36−4.47 (m, 1H), 5.62−5.74 (m, 1H). 5.93 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.30−6.51 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.70−7.80 (m, 2H), 8.13−8.22 (m, 1H). LCMS(m/z)536.2[M+H], Tr=2.15分。
実施例28:化合物28
炭酸カリウム(647mg,4.68mmol)および重炭酸ジ−tert−ブチル(716mg,3.28mmol)をジクロロメタン(10mL)中の2−(3−ブロモ−フェニル)−ピペリジン(750mg,3.12mmol)に添加した。室温で一晩撹拌した後に、水(20mL)をこの溶液に添加した。得られた二相溶液を、有機相と水相とに分離した。その水相をジクロロメタン(20mL)で逆抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(1.03g,97%)を淡黄色油状物として得た。
28a(1.03g,3.03mmol)およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム(488mg,3.64mmol)のn−プロパノール(30mL)中の溶液に、窒素の雰囲気下で、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン付加体(49mg,0.06mmol)およびトリエチルアミン(306mg,422μL,3.03mmol)を添加した。この反応物を加熱還流し、そして3時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。この反応混合物を水に注ぎ、そして得られた溶液をジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の段階的な勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(652mg,75%)を淡黄色油状物として得た。
(2R,3R)−1−((1R,5S)−10,10−ジメチル−3,3−ジオキソ−3λ
*6
*−チア−4−アザ−トリシクロ[5.2.1.0
*1,5
*]デカ−4−イル)−3−ヒドロキシ−2−メチル−ヘプタ−6−エン−1−オン(250mg,0.703mmol)の無水ジクロロメタン(7mL)中の溶液を調製し、そしてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(208mg,1.406mmol)を添加した。この反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応混合物を、メタノール(1mL)、次いで2Mの塩酸(20mL)、および飽和ブライン(20mL)で処理した。この混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、そしてこの抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物質を得た。このガム状物質を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(223mg,86%)を無色ガム状物質として得た。
水中2Mの水酸化リチウムの溶液(5mL,10mmol)を、28c(223mg,0.60mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中の撹拌溶液に添加した。この撹拌混合物を60℃で15時間加熱した。この反応混合物を部分的にエバポレートし、その後、2Mの塩酸(20mL)を添加した。この溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物質(209mg)を得た。このガム状物質を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(68mg,66%)を黄色ガム状物質として得た。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル(316mg,0.59mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)中の溶液を窒素雰囲気下で0℃まで冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(160μL,0.885mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(413μl,2.36mmol)を添加して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステルを得た。この混合物をエバポレートし、そしてその残渣を(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−ヘプタ−6−エン酸(162mg,0.94mmol.)と一緒にアセトニトリル(13mL)溶解させ、そしてN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(250mg,1.32mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(220mg,1.32mmol)を添加した。この反応物を室温で15時間撹拌し、次いでエバポレートして、黄色油状物を得た。この油状物を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(425mg,77%)を白色固体として得た。
28e(425mg,0.725mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を調製し、そして亜鉛粉末(0.48g,7.25mmol)を添加し、その後、酢酸アンモニウムの水溶液(1M,5mL,5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応物を、酢酸エチルで洗い流すhyflo−supercelで濾過した。この混合物を塩酸(2M,30mL)で処理し、そしてその層を分離した。その水層を酢酸エチル(25mL)で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガム状物質(299mg)を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
2−(3−ビニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(650mg,2.26mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(569μL,3.39mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL,5.24mmol)を添加して、2−(3−ビニル−フェニル)−ピペリジンを黄色固体として得た。この固体を、28f(900mg,1.98mmol)と一緒にアセトニトリル(20mL)に再度溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.05g,2.77mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL,7.92mmol)を添加した。この撹拌反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。2時間後、その溶媒をエバポレートし、そして残った残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、そして水(3×30mL)で洗浄した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の段階的な勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.25g,100%)を黄色固体として得た。
28g(1.05mg,1.68mmol)の1,2−ジクロロエタン(550mL)中の撹拌溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(105mg,0.168mmol)を添加した。この溶液を84℃まで加熱し、そして2.5時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル/アセトンの1:0:0から0:9:1の段階的な勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次いで、この物質を、同じ勾配を使用する2回目のシリカゲルクロマトグラフィーに供して、黄色固体を得た。ニートな酢酸エチルを使用して純粋に重力によって溶出する最後のシリカゲルクロマトグラフィーによって、表題化合物(175mg,18%)を白色固体として、ジアステレオマーの6:4の混合物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.84 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.91−1.01 (m, 6H), 1.24−1.37 (m, 6H), 1.47−2.03 (m, 14H), 2.06 (s, 2H), 2.14−2.25 (m, 1H), 2.43−2.77 (m, 4H), 3.48 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.63−3.86 (m, 1H), 4.00 (app t, J=14.7 Hz, 1H), 4.12−4.17 (m, 1H), 4.53−4.65 (m, 1H), 5.45 (q, J=7.2 Hz, 1H), 6.27−6.50 (m, 2H), 6.99−7.10 (m, 2H), 7.14−7.22 (m, 1H), 7.32−7.38 (m, 1H). LCMS(m/z)596.4[M+H], Tr=2.51分。
実施例29および30:化合物29および30
化合物28(155mg,0.26mmol)を、アセトニトリル/水の1:1の混合物に、7.8mg/mLの濃度に溶解させた。次いで、この溶液を、Phenomenex Gemini 10μ 110A,250×21.2mmカラムを取り付けた逆相HPLCシステムで、20mL/minで流す無勾配の2:3のアセトニトリル/水を使用して溶出した。この混合物を、2つの異なるジアステレオ異性体に分割した。各分離したジアステレオ異性体を濃縮すると、白色固体が得られた。各異性体の立体化学は、決定しなかった。最初に溶出した異性体である化合物29(15mg,10%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.89−1.05 (m, 8H), 1.20−1.44 (m, 10H), 1.51−1.79 (m, 3H), 1.83−1.99 (m, 4H), 2.03−2.27 (m, 3H), 2.33−2.67 (m, 3H), 2.76 (app t, J=12.3 Hz, 1H), 3.09 (app t, J=12.3 Hz, 1H), 3.22−3.38 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.54−3.62 (m, 1H), 4.17 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.39−5.53 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.09−6.23 (m, 1H), 6.30−6.55 (m, 2H), 6.99−7.23 (m, 4H). LCMS(m/z)596.4[M+H], Tr=2.53分。
2番目に溶出した異性体である化合物30(22mg,14%)。1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 0.98−1.04 (m, 6H), 1.26−1.38 (m, 7H), 1.62−1.80 (m, 5H), 1.83−2.00 (m, 4H), 2.03−2.14 (m, 1H), 2.16−2.25 (m, 2H), 2.36−2.51 (m, 2H), 2.54−2.66 (m, 1H), 2.68−2.82 (m, 1H), 3.03−3.16 (m, 1H), 3.26−3.34 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.64−3.73 (m, 1H), 3.76−3.86 (m, 1H), 4.00 (app t, J=9.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.55−4.66 (m, 1H), 5.41−5.53 (m, 1H), 5.97−6.06 (m, 1H), 6.10−6.22 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.38−6.49 (m, 1H), 7.00−7.11 (m, 2H), 7.14−7.23 (m, 3H). LCMS(m/z)596.3[M+H], Tr=2.49分。
実施例31:化合物31
(R)−4−ベンジル−3−[(R)−2−((S)−1−ヒドロキシ−エチル)−ブタ−3−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(233.6mg,0.807mmol,Org.Lett.2007,9,1635−1638に記載されるように調製)およびイミダゾール(241.7mg,3.551mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の冷(0℃)溶液をtert−ブチルジメチルシリルクロリド(158.2mg,1.049mmol)で処理した。室温で24時間撹拌した後に、この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。その水層をジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(294.6mg,90%)を無色油状物として得た。
31a(294.6mg,0.730mmol)、(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタノール(184.0mg,0.730mmol)、酢酸パラジウム(II)(32.8mg,0.146mmol)、トリ−(o−トルイル)ホスフィン(44.4mg,0.146mmol)の無水1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液をN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(250μL,1.168mmol)で処理した。100℃で5時間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から7:3の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(230.8mg,55%)を無色油状物として得た。
31b(230.8mg,0.401mmol)のテトラヒドロフラン/水(15mL,2:1)中の冷(0℃)溶液を、過酸化水素(30%水性,210μL,2.005mmol)および水酸化リチウム水和物(33.7mg,0.803mmol)で順番に処理した。0℃で2時間撹拌した後に、この反応をメタ重亜硫酸ナトリウム(765mg,4.1mmol)でクエンチした。室温で3.5時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。次いで、この混合物を水で希釈し、そしてそのpHを炭酸カリウムで調整した。その水層をジクロロメタン(2×20mL)で洗浄し、そして2Mの塩酸で酸性にし(pH約1)、次いでジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。その全ての有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(69.8mg,42%)を白色固体として得た。
化合物31dを、22eと同じ様式で、31cを(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸の代わりに使用して、46%の収率で調製した。
化合物31を、化合物22と同じ様式で、31dを(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して、10%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.22−1.44 (m, 4H), 1.64 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.68−1.77 (m, 4H), 1.89−2.08 (m, 3H), 2.71−2.84 (m, 1H), 3.78−3.86 (m, 1H), 4.11 (dd, J=8.2, 6.2 Hz, 1H), 4.17−4.25 (m, 2H), 4.38−4.47 (m, 1H), 5.68 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.94 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=16.5, 5.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)566.1[M+H], Tr=1.65分。
実施例32:化合物32
プロピオン酸エチル(2mL,19.735mmol)のジクロロメタン(50mL)中の冷(0℃)溶液に、モルホリン(1.7mL,19.435mmol)を滴下により添加した。室温で1.5時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、ジクロロメタン/メタノール20:1で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.5034g,97%)を無色油状物として得た。
4−ブロモアニリン(2.7g,15.7mmol)の水(30mL)中の冷(0℃)溶液を、濃塩酸(3.5mL)および亜硝酸ナトリウム(1.3g,18.840mmol)で順番に処理した。0℃で20分後、濃塩酸(5.3mL)およびテトラフルオロホウ酸ナトリウム(6.9g,62.847mmol)を添加した。0℃で40分後、中間体のジアゾニウムを濾過し、水、メタノールおよびジエチルエーテル(2.1021g)で洗浄し、そしてさらに精製せずに使用した。このジアゾニウム(7.762mmol)のアセトニトリル(50mL)中の溶液を32a(1.6614g,8.970mmol)で処理した。室温で1時間後、シリカゲルを添加した。室温で16時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から9:1の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.9811g,85%)を非常に着色した固体として、互変異性体の混合物として得た。
32b(1.9811g,6.623mmol)の濃硫酸(25mL)中の溶液を100℃で3時間加熱した。0℃まで冷却した後に、この混合物を水(150mL)で希釈し、そして褐色固体を濾別した。その濾液を、ジエチルエーテル(2×50mL)、ジクロロメタン(2×50mL)および酢酸エチル(50mL)で抽出した。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去し、表題化合物(1.5094g,90%)を橙色固体として得、これは静置すると暗色になった。
32c(1.5094g,5.964mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(755.9mg,7.753mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.2mL,23.856mmol)のアセトニトリル(50mL)中の冷(0℃)溶液を2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(3.175g,8.350mmol)で処理した。室温で6時間撹拌した後に、この混合物を0℃まで冷却し、そして1Mの塩酸(60mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.4229g,81%)を鮮黄色固体として得た。
32d(1.4229g,4.805mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の冷(−78℃)溶液をメチルマグネシウムクロリド(3.2mL,9.610mmol,ジエチルエーテル中3M)で処理した。−78℃で1時間および0℃で3時間後、この反応を飽和塩化アンモニウム(30mL)でクエンチし、その水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(751.5mg,62%)を黄色固体として得た。
32e(751.5mg,2.993mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中の溶液を(S)−(−)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(3.6mL,3.592mmol,トルエン中1M)で処理した。室温で10分後、この混合物を−60℃まで冷却し、そしてボラン−テトラヒドロフラン錯体(6mL,5.986mmol,テトラヒドロフラン中1M)で処理した。−55℃から−30℃で1.5時間後、この反応をメタノール(20mL)でクエンチした。室温で16時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から3:2の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(345.0mg,45%)を黄色固体として得た。
32f(345.0mg,1.363mmol)、酢酸パラジウムII(61.2mg,0.273mmol)、トリ−(o−トルイル)ホスフィン(83.1mg,0.273mmol)、3−ブテン酸tert−ブチルエステル(560μL,3.407mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(470μL,2.181mmol)の無水1,4−ジオキサン(20mL)中の溶液を100℃で1.7時間加熱した。室温まで冷却した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から2:3の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(244.1mg,57%)を黄色固体として得た。
1e(422.0mg,0.793mmol)のテトラヒドロフラン/水(25mL,4:1)中の冷(0℃)溶液を水酸化リチウム水和物(67.0mg,1.587mmol)で処理した。0℃で1.5時間撹拌した後に、この反応を1Mの塩酸(20mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去し、次いで残留するトリクロロエタノールをトルエンとの共沸(3回)により除去して、中間体である酸を白色固体として得、次いで、これを32g(244.1mg,0.793mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(97.0mg,0.793mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(243.3mg,1.269mmol)およびジクロロメタン(20mL)と合わせた。室温で16時間撹拌した後に、この反応を希塩酸でクエンチした。その水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。その有機物を合わせ、そして相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:2の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(164.4mg,2工程で30%)を黄色ガラス状物質として得た。
32h(164.4mg,0.236mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の冷(0℃)溶液をメタンスルホン酸トリメチルシリル(170μL,0.944mmol)で処理した。0℃で1時間撹拌した後に、この反応をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(330μL,1.888mmol)でクエンチし、そして揮発性物質を減圧中で除去した。この粗製アミノ酸のアセトニトリル(80mL)中の冷(0℃)溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(330μL,1.888mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(125.6mg,0.330mmol)で順番に処理した。室温で2.5時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終化合物(170.7mg)を混合物として得た。水/アセトニトリルの95:5から0:100の勾配で溶出する逆相分取HPLCにより、表題化合物(30.6mg,25%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.61 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.66−2.07 (m, 8H), 2.68−2.81 (m, 1H), 2.97−3.07 (m, 1H), 3.35−3.47 (m, 1H), 3.76−3.89 (m, 1H), 4.28 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.37−4.47 (m, 1H), 4.53−4.67 (m, 1H), 5.52 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.36−6.51 (m, 2H), 6.72 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.97 (dd, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.9 Hz, 1H). LCMS(m/z)523.1[M+H], Tr=1.65分。
実施例33および34:化合物33および34
(S)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2,3−トリカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチルエステル3−(2,2,2−トリクロロ−エチル)エステル(5.5297g,11.975mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(50mL,1:1)中の冷(0℃)溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド(23.9mL,23.950mmol,テトラヒドロフラン中1M)で処理した。室温で24時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジエチルエーテルおよび飽和重炭酸ナトリウムに溶解させた。その水層をジエチルエーテル(50mL)で抽出した。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から9:1の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そしてその混合物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物(3.9765g,96%)を無色油状物として、回転異性体の混合物として得た。
33a(1.4112g,4.097mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の冷(−78℃)溶液をリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.2mL,6.146mmol,テトラヒドロフラン中1M)で処理した。−78℃で1.25時間撹拌した後に、この混合物をヨードメタン(640μL,10.242mmol)で処理した。−78℃で1時間、0℃で1時間、および室温で1時間撹拌した後に、この反応を0℃のpH7の緩衝液でクエンチした。その水性物質をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(760.7mg,52%)を無色油状物として、回転異性体の混合物として得た。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(3.020g,13.908mmol)、(S)−2−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(1.9413g,13.908mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.1mL,55.632mmol)のアセトニトリル(50mL)中の冷(0℃)溶液を2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(7.403g,19.471mmol)で処理した。室温で6時間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,100mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から3:2の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.0996g,97%)を白色固体として得た。
33c(317.0mg,1.048mmol)のテトラヒドロフラン/水(12mL,5:1)中の冷(0℃)溶液を水酸化リチウム水和物(88.0mg,2.096mmol)で処理した。0℃で2.5時間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,30mL)でクエンチした。その水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、粗製の酸を白色固体として得た。
33b(376.0mg,1.049mmol)の無水ジクロロメタン(15mL)中の冷(0℃)溶液をトリフルオロ酢酸(5mL)で処理した。0℃で30分間、および室温で2時間撹拌した後に、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。1時間後、その揮発性物質を減圧中で除去し、そして残留するトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸(3回)により除去して、そのビス−トリフルオロ酢酸アンモニウム塩をオフホワイトの固体として得た。このビス−トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、および先の工程において調製されたような粗製の(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオン酸の、無水ジクロロメタン(15mL)中の冷(0℃)溶液を、N−メチルモルホリン(580μL,5.240mmol)およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(596.2mg,1.572mmol)で順番に処理した。室温で19時間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,30mL)でクエンチした。その水性物質をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。その有機物を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして相分離器で濾過した。その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:2の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(373.1mg,2工程で83%)を白色泡状物として、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
33e(373.1mg,0.871mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)中の冷(0℃)溶液をメタンスルホン酸トリメチルシリル(310μL,1.741mmol)で処理した。0℃で1時間撹拌した後に、この反応をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(610μL,3.484mmol)でクエンチし、そして揮発性物質を減圧中で除去した。この粗製アミンおよび(E)−(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−ヘキサ−4−エン酸(137.8mg,0.871mmol)の無水アセトニトリル(15mL)中の冷(0℃)溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(610μL,3.484mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(463.7mg,1.219mmol)で順番に処理した。室温で18時間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,30mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。その有機物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:2から1:4の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(332.2mg,81%)を無色固体として、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
化合物33gを、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(R)−1−[6−((E)−3−tert−ブトキシカルボニル−プロペニル)−シンノリン−3−イル]−エチルエステルと同じ様式で、33fおよび(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エタノールを1eおよび(E)−4−[3−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−シンノリン−6−イル]−ブタ−3−エン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して、2工程で30%の収率で調製した。
33g(136.2mg,0.214mmol)のトルエン(70mL)中の溶液を、N
2ガスを20分間吹き込むことによって脱気した。Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(27mg,0.043mmol)を添加し、そしてこの混合物を2.5時間還流した。さらなるHoveyda−Grubbs第2世代触媒(20mg)を添加し、そして還流させながら1時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、酢酸エチル/アセトンの1:0から10:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、両方のジアステレオ異性体を別々の混合物として得た。両方の混合物を、酢酸エチル/アセトンの1:0から10:1の連続的勾配を用いて重力により溶出する10gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、極性が高い方のジアステレオ異性体(19.7mg,15%)を白色固体として得た。極性が低い方のジアステレオマーを、酢酸エチルで溶出する分取TLC(4回の溶出)、およびその後、イソ−ヘキサン/アセトン7:3(2回の溶出)で溶出する分取TLCによりさらに精製して、表題化合物(7.6mg,6%)を白色固体として得た。相対立体化学は帰属しなかった。極性が高い方のジアステレオ異性体33:
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.83−1.07 (m, 7H), 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.75−1.90 (m, 2H), 1.96−2.15 (m, 3H), 2.64 (dd, J=7.6, 3.1 Hz, 1H), 2.70−2.84 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.90 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 4.00 (app t, J=8.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.58−4.69 (m, 1H), 6.00 (dd, J=9.4, 7.1 Hz, 1H), 6.22 (q, J=6.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.13−7.23 (m, 1H), 7.34−7.43 (m, 1H), 7.90−7.97 (m, 2H), 8.47 (s, 1H). LCMS(m/z)594.3[M+H], Tr=1.87分。
極性が低い方のジアステレオ異性体34:1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ −0.51− −0.39 (m, 5H), −0.30 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.06 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.15 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.25−0.34 (m, 4H), 0.38−0.45 (m, 1H), 0.81−1.02 (m, 2H), 1.14−1.42 (m, 2H), 2.69 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 3.00−3.10 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 4.32 (app 五重線, J=7.1 Hz, 1H), 4.76 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.85 (dd, J=16.1, 8.9 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.65−6.75 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H). LCMS(m/z)594.3[M+H], Tr=1.83分。
実施例35:化合物35
2−フルオロ−5−ヒドロキシ−安息香酸(1.0051g,6.438mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2560g,12.856mmol)およびトリエチルアミン(3.6mL,25.752mmol)のジクロロメタン(35mL)中の冷(0℃)溶液をO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(3.663g,9.658mmol)で処理した。室温で20時間撹拌した後に、この反応を0℃で塩酸(2M,30mL)でクエンチした。このエマルジョンをセライトで濾過し、次いでその水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、トルエン/ジエチルエーテルの1:0から1:2の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(260.5mg,20%)を無色油状物として得た。
35a(260.5mg,1.308mmol)のアセトン(20mL)中の溶液を、炭酸カリウム(903.8mg,6.539mmol)およびアリルブロミド(340μL,3.924mmol)で順番に処理した。室温で24時間撹拌した後に、この反応を水(20mL)でクエンチした。その水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から3:2の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(289.7mg,92%)を無色油状物として得た。
35b(289.7mg,1.210mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の冷(−78℃)溶液をメチルマグネシウムクロリド(810μL,2.422mmol,ジエチルエーテル中3M)で処理した。−78℃で1.25時間、0℃で2時間、および室温で16時間後、メチルマグネシウムクロリド(810μL,2.422mmol,ジエチルエーテル中3M)を添加した。−78℃で2.5時間および室温で1.2時間後、この反応をシリカゲルでクエンチし、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から9:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(196.7mg,84%)を無色油状物として得た。
35c(196.7mg,1.013mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液を(S)−(−)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(1.2mL,1.215mmol,トルエン中1M)で処理した。室温で10分後、この混合物を−50℃まで冷却し、そしてボランテトラヒドロフラン錯体(2.1mL,2.026mmol,テトラヒドロフラン中1M)で処理した。−50℃から−40℃で1.5時間後、この反応をメタノール(6mL)でクエンチした。室温で22時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(179.4mg,90%)を白色固体として得た。
1e(1.9973g,3.755mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)中の冷(0℃)溶液をトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(1.4mL,7.510mmol)で処理した。0℃で30分後、この反応混合物をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL,15.020mmol)で処理し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、対応するアミンを得た。このアミン、(E)−(2R,3R)−2−メチルヘキサ−6−エン酸(428.6mg,3.755mmol,Synlett 2002,12,pp2039−2040に記載されるように調製)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL,15.020mmol)のアセトニトリル(50mL)中の冷(0℃)溶液を2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.999g,5.257mmol)で処理した。室温で20時間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,100mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:4の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.6735g,84%)を褐色泡状物として得た。
35e(534.7mg,1.013mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を、亜鉛粉末(1.457g,22.286mmol)および酢酸アンモニウム(1.171g,15.195mmol)の水(5mL)中の溶液で順番に処理した。室温で24時間撹拌した後に、この混合物をセライトで濾過した。その固体を飽和重硫酸カリウムおよび酢酸エチルですすいだ。その濾液のpHを2Mの塩酸で調整し、次いでその水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。残留する酢酸をトルエンとの共沸(3回)により除去して、対応する酸を白色固体として得た。この粗製の酸、(R)−1−(5−アリルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−エタノール(179.4mg,0.914mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(123.7mg,1.013mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液をN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(310.8mg,1.621mmol)で処理した。室温で20時間撹拌した後に、この反応を0℃で塩酸(2M,15mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:3の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(310.5mg,2工程で59%)を白色固体として得た。
35f(310.5mg,0.540mmol)のジクロロエタン(180mL)中の溶液をHoveyda−Grubbs第2世代触媒(67.7mg,0.108mmol)で処理した。還流させながら2時間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでイソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の連続的勾配を用いて重力により溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(109.9mg)を混合物として得た。イソ−ヘキサン/アセトン3:1で溶出する分取TLC(3回の溶出)、その後、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から3:2の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(58.7mg,20%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3CN) δ 0.85−0.97 (m, 6H), 1.17−1.22 (m, 3H), 1.28−1.39 (m, 4H), 1.44−1.63 (m, 6H), 1.70−1.82 (m, 1H), 1.83−1.92 (m, 1H), 2.30−2.45 (m, 3H), 3.62−3.73 (m, 2H), 3.89 (app t, J=8.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.40−4.60 (m, 2H), 5.32 (app 五重線, J=6.9 Hz, 1H), 5.62−5.74 (m, 1H), 5.77−5.89 (m, 1H), 6.02 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.76−6.85 (m, 2H), 7.01 (app t, J=9.4 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H). LCMS(m/z)547.2[M+H], Tr=2.39分。
実施例36:化合物36
化合物35(44.0mg,0.080mmol)の酢酸エチル(5mL)中の溶液に、炭素担持パラジウム(10%,5mg)を添加した。その雰囲気から酸素をパージした。水素雰囲気下室温で2.5時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から3:2の連続勾配で溶出する20gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、イソ−ヘキサン/アセトン3:2で溶出する分取TLCにより精製して、最終化合物(19.0mg,43%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.85−0.99 (m, 8H), 1.14−1.22 (m, 4H), 1.26−1.42 (m, 4H), 1.48 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.52−1.84 (m, 8H), 2.28−2.42 (m, 1H), 3.61−3.72 (m, 1H), 3.75−4.10 (m, 4H), 4.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.26 (app 五重線, J=7.1 Hz, 1H), 6.02 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75−6.86 (m, 2H), 6.95−7.12 (m, 2H). LCMS(m/z)549.3[M+H], Tr=2.54分。
実施例37:(E)−(2R,5S,11S,14S,17R,18R)−2,14−ジイソプロピル−18−メトキシ−11,17−ジメチル−22−オキサ−3,9,12,15,28−ペンタアザ−トリシクロ[21.3.1.1*5,9*]オクタコサ−1(27),19,23,25−テトラエン−4,10,13,16−テトラオン:化合物37
37aを、35bと同じ様式で、3−ヒドロキシベンズアルデヒドを2−フルオロ−5−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドの代わりに使用して、78%の収率で調製した。
37a(1.36g,8.434mmol)および硫酸マグネシウム(5g)のジクロロメタン(40mL)中の冷(0℃)懸濁物をD−バリノール(870.0mg,8.434mmol)で処理した。0℃から室温で23時間撹拌した後に、この混合物を濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解させ、そしてトリエチルアミン(1.3mL,9.277mmol)およびトリメチルシリルクロリドの溶液(9.3mL,9.277mmol,ジクロロメタン中1M)で順番に処理した。室温で24時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をジエチルエーテル/イソ−ヘキサン(100mL,1:1)で摩砕した。その白色固体を濾別し、そしてその濾液をエバポレートにより乾固させて、中間体であるイミンを得た。窒素ラインおよび添加漏斗を備え付けた、冷却した(−40℃)3つ口丸底フラスコに、無水ジエチルエーテル(25mL)およびイソ−プロピルリチウムの溶液(29mL,20.242mmol,ペンタン中0.7M)を導入した。この混合物に、このイミンの無水ジエチルエーテル中の溶液(25mL)を15分間かけて滴下により添加した。−40℃で2.5時間撹拌した後に、この反応を塩酸(2M,50mL)でクエンチし、そしてこの混合物を室温まで温めた。この酸性の水層をNaOHペレットで0℃で塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(470.1mg,3工程で19%)を無色油状物として得た。
37b(470.1mg,1.613mmol)のメタノール(10mL)および水性メチルアミン(3mL,水中40wt%)中の溶液を過ヨウ素酸(1.213g,5.323mmol)で処理した。室温で24時間撹拌した後に、さらなる水性メチルアミン(4mL,水中40wt%)および過ヨウ素酸(1.213g,5.323mmol)を添加した。室温で17時間撹拌した後に、この混合物をセライトで濾過し、そしてその固体をメタノールですすいだ。その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配した。その水層をジエチルエーテルで抽出し、その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、酢酸エチルで溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(191.8mg,58%)を明黄色油状物として得た。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(324.4mg,0.810mmol)、37c(166.3mg,0.810mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(560μL,3.240mmol)のアセトニトリル(15mL)中の冷(0℃)溶液を2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(431.2mg,1.134mmol)で処理した。室温で20時間撹拌した後に、この反応を塩酸(2M,25mL)で0℃でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(230.5mg,48%)を固体として得た。
化合物37eを、1−{(S)−2−[(S)−2−((E)−(2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−ヘキサ−4−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−3−メチル−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステルと同じ様式で、37dを1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−3−メチル−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用して、2工程で30%の収率で調製した。
化合物37を、25と同じ様式で、37eを(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((2R,3R)−3−メトキシ−2−メチル−ヘプタ−6−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチル−((R)−6−ビニル−インダン−1−イル)−アミドの代わりに使用して、43%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, d
6−DMSO) δ 0.74−0.91 (m, 12H), 1.15 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.28 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.40−1.64 (m, 3H), 1.71−1.88 (m, 3H), 1.98 (app 六重線, J=6.7 Hz, 1H), 2.66−2.75 (m, 2H), 3.38−3.53 (m, 1H), 3.89 (dd, J=6.7, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (app t, J=8.9 Hz, 1H), 4.14−4.22 (m, 1H), 4.42 (qd, J=10.0, 4.2 Hz, 1H), 4.57 (app t, J=8.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.23 (app t, J=7.3 Hz, 1H), 5.69−5.90 (m, 2H), 6.77−6.90 (m, 3H), 7.05 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.16−7.24 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)586.3[M+H], Tr=2.34分。
実施例38:化合物38
(R)−1−(3−ブロモ−フェニル)−エタノール(201mg,1.00mmol)、4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ベンゼンボロン酸(Acros Organics,224mg,1.00mmol)の1,2−ジメトキシエタン(4mL)中の混合物に、炭酸カリウム(276mg,2.00mmol)および水(1mL)を添加した。この混合物を室温で撹拌し、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg,0.05mmol)を添加し、次いでこの反応混合物をマイクロ波反応器中100℃で30分間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。その層を分離し、そしてその有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの9:1から7:3の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(230mg,76%)を油状物として得た。
38a(230mg,0.77mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中の溶液を窒素下5℃で撹拌し、水酸化リチウム一水和物の溶液(92mg,1.54mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を5℃で2時間、次いで室温で一晩撹拌した。この溶液を2Mの塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、表題化合物(175mg,84%)を白色固体として得た。
1e(372mg,0.70mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液を窒素下で氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.18mL,1.05mmol)を滴下により添加し、そして得られた溶液を1時間撹拌した。冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を添加し、そしてこの混合物を0℃で15分間撹拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(0.70mmol)を得、これをさらに精製せずに使用した。(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(0.70mmol)のアセトニトリル(15mL)中の溶液を窒素下0℃で撹拌した。38b(175mg,0.64mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(123mg,0.64mmol,20wt.%以上の水で湿潤)を添加し、その後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(173mg,0.90mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。その溶媒をエバポレートした。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてこの溶液を水(3回)、その後ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:2から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その生成物をジエチルエーテルで摩砕し、そして乾燥させて、表題化合物(367mg,83%)を白色固体として得た。
38c(343mg,0.50mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。亜鉛粉末(715mg,11mmol)を添加し、その後、酢酸アンモニウム(578mg,7.50mmol)の水(5mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を窒素下室温で70時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルおよび2Mの水性塩酸で洗浄した。その濾液を2Mの水性塩酸でpH2に酸性にし、固体の塩化ナトリウムを添加してその水層を飽和させ、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣をトルエンと共エバポレートして(3回)、表題化合物(237mg,86%)を白色粉末として得た。
38d(100mg,0.18mmol)のジクロロメタン(180mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。4−ジメチルアミノピリジン(33mg,0.27mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(104mg,0.54mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で18時間撹拌した。その溶媒をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:2から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、酢酸エチルから酢酸エチル/アセトンの4:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣をジクロロメタンと共エバポレートし、次いでジエチルエーテルで摩砕して、固体を得た。この固体をエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物(8mg,9%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.39 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.54−1.80 (m, 5H), 1.82−2.10 (m, 3H), 2.52−2.63 (m, 1H), 3.29−3.62 (m, 2H), 4.07 (app t, J=9.6 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 4.67 (ABq, Δδ
AB=0.12, J
AB=16.0 Hz, 2H), 4.88−5.01 (m, 1H), 5.93−6.00 (m, 2H), 6.57 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15−7.53 (m, 6 H). LCMS(m/z)537.2[M+H], Tr=2.34分。
実施例39:化合物39
4−ヨードフェノール(2.2g,10.0mmol)、(R)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル(0.95mL,10.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.62g,10.0mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(40mL)中で調製した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.0mL.10mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を−5℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。このテトラヒドロフランをエバポレートし、そしてジエチルエーテル/イソ−ヘキサン(1:10,50mL)を添加した。この混合物を室温で10分間撹拌すると、沈殿物が形成された。その濾液をデカンテーションにより除去し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの20:1から10:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.02g,66%)を油状物として得た。
(R)−1−(3−ブロモフェニル)−エタノール(1.0g,4.97mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.39g,5.47mmol)、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン付加体(203mg,0.249mmol)および酢酸カリウム(976mg,9.94mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解させ、そしてこの反応物を加熱還流し、そして3日間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、その後、Hyfloのパッドで濾過した。次いで、このパッドを酢酸エチルで洗浄し、次いで、合わせた有機物を濃縮し、そしてイソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(936mg,76%)を淡黄色油状物として得た。
39b(496mg,2.00mmol)および39a(612mg,2.00mmol)の1,2−ジメトキシエタン(4mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。2Mの炭酸ナトリウム水溶液(4mL)を添加し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg,0.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの17:3から1:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(253mg,42%)をガム状物質として得た。
39c(250mg,0.83mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中の溶液を窒素下5℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物(42mg,1.00mmol)の水(1mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を5℃で1時間撹拌した。この反応混合物を2Mの水性塩酸でpH3に酸性にし、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、表題化合物(224mg,94%)を白色泡状物として得た。
1e(478mg,0.9mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液を窒素下で氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.25mL,1.35mmol)を滴下により添加し、そして得られた溶液を1時間撹拌した。冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を添加し、そしてこの混合物を0℃で15分間撹拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(0.9mmol)を得、これをさらに精製せずに使用した。(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(0.9mmol)のアセトニトリル(15mL)中の溶液を窒素下0℃で撹拌した。39d(224mg,0.78mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(184mg,0.96mmol,20wt.%以上の水で湿潤)を添加し、その後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(225mg,1.17mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。その溶媒をエバポレートした。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そしてこの溶液を水(3回)、その後ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:2から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(490mg,90%)をガム状物質として得た。
39e(490mg,0.70mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。亜鉛粉末(1.00g,15.40mmol)を添加し、その後、酢酸アンモニウム(810mg,10.50mmol)の水(8mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を窒素下室温で24時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルおよび2Mの水性塩酸で洗浄した。その濾液を2Mの水性塩酸でpH2〜3に酸性にした。固体の塩化ナトリウムを添加してその水層を飽和させ、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機抽出物を疎水性フリットに通し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を酢酸エチル(3回)、次いでトルエン(3回)と共エバポレートして、表題化合物(394mg,98%)を白色固体として得た。
39f(100mg,0.18mmol)のジクロロメタン(180mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。4−ジメチルアミノピリジン(44mg,0.36mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(138mg,0.72mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。その溶媒をエバポレートした。酢酸エチルをその残渣に添加し、そしてこの混合物を水性クエン酸(pH4)およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの3:7から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣をジエチルエーテル/イソ−ヘキサン1:1で摩砕して、表題化合物(10mg,10%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.51 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.61 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.67 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.72−2.00 (m, 5H), 2.60−2.69 (m, 1H), 3.54−3.63 (m, 1H), 4.13 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 4.57−4.66 (m, 2H), 4.78 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34−7.61 (m, 5H). LCMS(m/z)551.2[M+H], Tr=2.51分。
実施例40:化合物40
40aを、(S)−2−(4−ヨード−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステルと同じ様式で、(S)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルを(R)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの代わりに使用して、28%の収率で調製した。
40bを、(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオン酸メチルエステルと同じ様式で、40aを(S)−2−(4−ヨード−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステルの代わりに使用して、54%の収率で調製した。
40cを、(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオン酸と同じ様式で、40bを(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオン酸メチルエステルの代わりに使用して、71%の収率で調製した。
40dを、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオニルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルと同じ様式で、40cを(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオン酸の代わりに使用して、71%の収率で調製した。
40eを、((S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオニルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸と同じ様式で、40dを(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオニルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して、83%の収率で調製した。
40e(102mg,0.18mmol)のジクロロメタン(180mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。4−ジメチルアミノピリジン(44mg,0.36mmol)および(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(114mg,0.22mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。その溶媒をエバポレートした。酢酸エチルをその残渣に添加し、そしてこの混合物を水性クエン酸(pH4)およびブラインで洗浄した。その有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの3:7から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣を分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物(2.8mg,3%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.56 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.57 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.64−2.10 (m, 5H), 2.75−2.83 (m, 1H), 3.60−3.66 (m, 1H), 4.08 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 4.74 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.22 (q, J=7.3 Hz, 1H), 5.98 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20−7.25 (m, 1H), 7.39−7.51 (m, 5H). LCMS(m/z)551.2[M+H], Tr=2.27分。
実施例41:化合物41
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(31mg,0.05mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(44mg,0.12mmol)を脱気水(20mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で10分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた黄色溶液を室温まで冷却した。1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−エタノン(2.0mg,10mmol)の脱気テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液およびギ酸ナトリウム(3.4g,50mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で30分間激しく撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの3:1から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.78g,89%)を褐色油状物として得た。
41a(101mg,0.50mmol)、4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ベンゼンボロン酸(112mg,0.50mmol)の1,2−ジメトキシエタン(4mL)中の混合物に、炭酸カリウム(138mg,1.00mmol)の水(1mL)中の溶液を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg,0.025mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中100℃で30分間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。2Mの塩酸を添加して、この反応混合物のpHをpH3に調整し、そして揮発性物質をエバポレートした。メタノールをその残渣に添加し、そしてこの混合物を疎水性フリットで濾過した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を減圧中で乾燥させて、表題化合物(143mg,93%)を白色固体として得た。
1e(240mg,0.45mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液を窒素下で氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.12mL,0.68mmol)を滴下により添加し、そして得られた溶液を1時間撹拌した。冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を添加し、そしてこの混合物を0℃で15分間撹拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(0.45mmol)を得、これをさらに精製せずに使用した。(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(0.45mmol)、41b(143mg,0.45mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL,0.9mmol)のアセトニトリル(15mL)中の混合物を窒素下室温で撹拌した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(108mg,0.56mmol,20wt.%以上の水で湿潤)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(130mg,0.675mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で22時間撹拌した。さらなるN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(87mg,0.45mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で6時間撹拌した。その溶媒をエバポレートした。その残渣を酢酸エチルとクエン酸水溶液(pH3)との混合物に懸濁させ、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水、その後ブラインで洗浄した。その有機層を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(71mg,23%)を白色固体として得た。
41c(69mg,0.10mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液を窒素下0℃で撹拌し、水酸化リチウム一水和物(5mg,0.12mmol)の水(0.5mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この溶液を2Mの塩酸でpH3に酸性にし、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をトルエンと共エバポレートして(3回)、(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−{4−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−2−イル]−フェノキシ}−アセチルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(58mg,0.1mmol)を白色固体として得、これを粗製のまま次の工程で使用した。(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−{4−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−2−イル]−フェノキシ}−アセチルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(56mg,0.1mmol)のジクロロメタン(100mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。4−ジメチルアミノピリジン(49mg,0.4mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を5分間撹拌した。(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(78mg,0.15mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣を分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物(14mg,26%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.36 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.68 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.72−2.05 (m, 5H), 2.65−2.74 (m, 1H), 3.53−3.60 (m, 1H), 4.14 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.30−4.38 (m, 1H), 4.66 (ABq, Δδ
AB=0.13, J
AB=15.8 Hz, 2H), 5.07 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.87 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.26 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.71−7.78 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 2H). LCMS(m/z)538.2[M+H], Tr=2.07分。
実施例42:化合物42
42aを、(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオン酸メチルエステルと同じ様式で、3−(4−ブロモ−ピラゾール−1−イル)−プロピオン酸メチルエステルを(S)−2−(4−ヨード−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステルの代わりに使用して、28%の収率で調製した。
42bを、(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオン酸と同じ様式で、42aを(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオン酸メチルエステルの代わりに使用して、96%の収率で調製した。
42cを、化合物(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオニルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルと同じ様式で、42bを(S)−2−[3’−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−4−イルオキシ]−プロピオン酸の代わりに使用して、49%の収率で調製した。
化合物42を、化合物41と同じ様式で、42cを(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−{4−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−2−イル]−フェノキシ}−アセチルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して、8%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.62 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.65−2.05 (m, 5H), 2.61−2.69 (m, 1H), 2.88−3.10 (m, 2H), 3.58−3.63 (m, 1H), 3.90−4.00 (m, 1H), 4.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.38−4.44 (m, 1H), 4.58−4.67 (m, 1H), 5.31 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.91 (q, J=6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (app t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H). LCMS(m/z)525.2[M+H], Tr=4.51分。
実施例43:化合物43
炭酸カリウム(663mg,4.80mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(139mg,0.12mmol)を、(R)−1−(3−ブロモフェニル)−エタノール(483mg,2.40mmol)および4−(2−メトキシカルボニルエチル)ベンゼンボロン酸(500mg,2.40mmol)の1,2−ジメトキシエタン(5mL)中の溶液に、5mLのマイクロ波容器中で添加した。この容器を密封し、その後、一定の保圧時間を使用して、100℃の高吸収で、このマイクロ波中で20分間加熱した。この反応混合物をHyfloのパッドで濾過し、そしてこのパッドを酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせた有機物を濃縮し、そして得られた褐色油状物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から3:2の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(416mg,61%)を黄色油状物として得た。
43a(416mg,1.46mmol)を、テトラヒドロフラン(8mL)と水(2mL)との混合物に溶解させ、そしてこの溶液を、氷浴を使用して冷却した。水酸化リチウム一水和物(175mg,2.92mmol)を添加し、そしてこの溶液を一晩かけてゆっくりと室温まで温めた。この溶液を2Mの塩酸を使用して酸性にし、次いでジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。次いで、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(250mg,89%)を白色固体として得た。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(669mg,1.55mmol)および43b(350mg,1.29mmol)を無水アセトニトリル(10mL)に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。次いで、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(688mg,1.81mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(899μL,5.16mmol)を添加し、そしてこの反応物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、その溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解させた。次いで、この溶液を水(3×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そして得られた褐色油状物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:4から0:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(314mg,36%)を白色固体として得た。
43c(314mg,0.459mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた。亜鉛粉末(300mg,4.59mmol)を添加し、その後、酢酸アンモニウム(水中1M,3.21mL,3.21mmol)を添加した。次いで、この反応物を一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をHyfloのパッドで濾過した。次いで、このパッドを硫酸水素カリウム溶液および酢酸エチルで洗浄し、この二相混合物を、2Mの塩酸を使用して、この溶液がおよそpH1になるまでさらに酸性にした。その相を分離し、そしてその水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(212mg,84%)を黄色固体として得た。
43d(100mg,0.181mmol)を、ジクロロメタン(181mL)に窒素の雰囲気下で溶解させた。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(142mg,0.724mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(44mg,0.362mmol)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を、100%の酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(52mg,54%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.92 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.24−1.29 (m, 3H), 1.60−1.68 (m, 5H), 1.85−1.98 (m, 2H), 2.37−2.49 (m, 1H), 2.58−2.78 (m, 1H), 2.83−2.93 (m, 1H), 3.16−3.28 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 4.03−4.11 (m, 1H), 4.45−4.54 (m, 1H), 5.06−5.16 (m, 1H), 5.92−6.00 (m, 1H), 6.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.39 (app t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48−7.56 (m, 3H), 7.62 (br s, 1H). LCMS(m/z)535.3[M+H], Tr=2.43分。
実施例44:化合物44
ブロモ酢酸ベンジル(2.07mL,13.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.63g,13.8mmol)をトルエン(60mL)に溶解させ、そして3日間撹拌した。白色固体を濾過により集め、そしてジエチルエーテルで洗浄した。これにより、表題化合物(5.86g,93%)を白色固体として得た。
5−ブロモ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(125mg,0.666mmol)および44a(655mg,1.33mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた。次いで、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(251μL,2mmol)を添加し、そしてこの反応物を3.5時間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして相を分離した。次いで、その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(186mg,88%)を黄色固体として得た。
44b(186mg,0.585mmol)、(R)−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エタノール(145mg,0.585mmol)、炭酸セシウム(476mg,1.46mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(66mg,0.0585mmol)をマイクロ波容器に入れた。1,2−ジメトキシエタン(2mL)および水(0.5mL)を添加し、そしてこの容器を密封した。この反応物を、一定の保圧時間を使用して、150℃の高吸収で、このマイクロ波中30分間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(150mg,77%)を橙色ガム状物質として得た。
44c(150mg,0.417mmol)をエタノール(5mL)に溶解させた。次いで、水酸化パラジウム(II)(20%炭素担持,湿潤,40mg)を添加し、その後、ギ酸アンモニウム(132mg,2.09mmol)を添加した。この反応物を加熱還流し、そして30分間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、次いで、Hyfloのパッドで濾過した。このパッドをエタノールで洗浄し、そして合わせた有機物を濃縮すると、表題化合物(105mg,93%)が橙色ガム状物質として残った。
44d(105mg,0.387mmol)および(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(200mg,0.464mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。次いで、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(206mg,0.542mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(270μL,1.55mmol)を添加し、そしてこの反応物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、その溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解させた。次いで、この溶液を水(3×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル/アセトンの3:1:0から0:7:3の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体(110mg)を得た。これを、酢酸エチル/アセトンの1:0から4:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物(100mg,38%)を黄色固体として得た。
44e(100mg,0.146mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)と水(1mL)との混合物に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。水酸化リチウム一水和物(6mg,0.153mmol)を添加し、そしてこの反応物を30分間撹拌した。この溶液を、2Mの塩酸を使用してpH1に酸性にし、そしてエバポレートにより乾固させた。次いで、その残渣を、アセトニトリル/水の0:1から1:4の段階的勾配を使用するC18クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(25mg,31%)を白色固体として得た。
44f(25mg,0.045mmol)をジクロロメタン(45mL)に溶解させた。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(35mg,0.148mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(11mg,0.009mmol)を添加し、そしてこの反応物を4時間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を、酢酸エチル/アセトンの1:0から3:2の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体(6mg)が残った。次いで、これを20mL/minで流れる無勾配の2:3のアセトニトリル/水を使用して、Phenomenex Gemini 10μ 110A,250×21.2mmカラムを取り付けた逆相HPLCシステムに通して溶出して表題化合物(1.3mg,7%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.84−1.00 (m, 7H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.62−1.72 (m, 4H), 1.86−2.08 (m, 3H), 2.54−2.71 (m, 2H), 2.90−3.14 (m, 2H), 3.28−3.54 (m, 3H), 3.98 (app t, J=9.2 Hz, 1H), 4.43−4.52 (m, 1H), 5.07 (app t, J=8.0 Hz, 1H), 5.92−6.00 (m, 1H), 6.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26−7.31 (m, 1H), 7.41−7.59 (m, 3H), 7.75 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H). LCMS(m/z)536.0[M+H], Tr=1.47分。
実施例45:化合物45
6−ブロモ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(500mg,2.69mmol)およびベンゾイルオキシカルボニルメチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド(2.64g,5.38mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解させた。次いで、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(1.01mL,8.03mmol)を添加し、そしてこの反応物を3.5時間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして相を分離した。次いで、その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(492mg,57%)を白色固体として得た。
45a(382mg,1.54mmol)、(R)−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エタノール(490mg,1.54mmol)、炭酸セシウム(1.06g,3.85mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(178mg,0.154mmol)をマイクロ波容器に入れた。1,2−ジメトキシエタン(4mL)および水(1mL)を添加し、そしてこの容器を密封した。この反応物を、一定の保圧時間を使用して、150℃の高吸収で、このマイクロ波中50分間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物を得た。これを、同じ条件を使用する2回目の精製に供して、表題化合物(195mg,35%)を黄色固体として得た。
45b(195mg,0.543mmol)をエタノール(5mL)に溶解させた。次いで、水酸化パラジウム(II)(20%炭素担持,湿潤,40mg)を添加し、その後、ギ酸アンモニウム(172mg,2.72mmol)を添加した。この反応物を加熱還流し、そして30分間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、次いで、Hyfloのパッドで濾過した。このパッドをエタノールで洗浄し、そして合わせた有機物を濃縮すると、表題化合物(150mg,100%)が淡黄色固体として残った。
45c(150mg,0.553mmol)および(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(287mg,0.664mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。次いで、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(294mg,0.774mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(385μL,2.21mmol)を添加し、そしてこの反応物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルをこの反応混合物に注ぎ込んだ。次いで、得られた溶液を水(3×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル/アセトンの3:1:0から0:7:3の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体(334mg)を得た。これを、酢酸エチル/アセトンの1:0から4:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物(167mg,44%)を固体として得た。
45d(160mg,0.234mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)と水(1mL)との混合物に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。水酸化リチウム一水和物(6mg,0.153mmol)を添加し、そしてこの反応物を30分間撹拌した。この溶液を2Mの塩酸を使用して中和し、そしてエバポレートにより乾固させた。次いで、その残渣を、アセトニトリル/水の0:1から1:4の段階的勾配を使用するC18クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(21mg,16%)を白色固体として得た。
45e(21mg,0.0379mmol)をジクロロメタン(38mL)に溶解させた。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(29mg,0.152mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(9mg,0.0758mmol)を添加し、そしてこの反応物を4時間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を、100%の酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次いで、得られた物質を、Phenomenex Gemini 10μ 110A,250×21.2mmカラムを備え付けた逆相HPLCシステムに通して、20mL/minで流れる無勾配の3:7のアセトニトリル/水を使用して溶出して、表題化合物(1mg,5%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.91 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.63−1.72 (m, 7H), 1.81−1.93 (m, 2H), 2.00−2.10 (m, 1H), 2.25−2.38 (m, 1H), 2.54−2.67 (m, 1H), 3.15−3.28 (m, 1H), 3.39−3.59 (m, 2H), 4.03 (app t, J=9.6 Hz, 1H), 4.43−4.54 (m, 1H), 5.04−5.16 (m, 1H), 5.80 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.94 (q, J=6.7 Hz, 1H), 7.22−7.27 (m, 1H), 7.43 (app t, J=7.8 Hz, 1H), 7.55−7.57 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.48 (d, J=2.2 Hz, 1H). LCMS(m/z)536.2[M+H], Tr=1.61分。
実施例46:化合物46
酢酸エチル(5mL)中の化合物21(25mg,0.05mmol)に、室温で10%の炭素担持パラジウム(20mg)を添加した。この系を水素でパージし、そして2時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/アセトン5/1を使用する分取TLCにより精製して、表題化合物(2.2mg,9%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.24 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.55−2.14 (m, 10H), 2.53−2.80 (m, 2H), 2.92−3.01 (m, 2H), 3.45−3.67 (m, 1H), 4.14−4.23 (m, 1H), 4.49−4.60 (m, 1H), 5.39−5.51 (m, 1H), 5.96 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H). LCMS(m/z)=552.3[M+H], Tr=1.25分。
実施例47:化合物47
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(320mg,0.74mmol)のジクロロメタン(8mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この反応物を室温で105分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。得られた粗製生成物を酢酸エチル(75mL)に溶解させ、そして飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。その水相を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、そしてその有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗製残渣にし、これをさらに精製せずに使用した。先の工程から得られた残渣、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(152mg,1.12mmol)および(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸(154mg,0.75mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(190mg,1.5mmol)を添加し、そして得られた溶液を氷水浴中で冷却した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド(149mg,0.96mmol)を15秒間かけて滴下により添加した。この反応物を、その氷浴をゆっくりと無効にさせながら18時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中75%から100%の酢酸エチル)により精製して、表題生成物(211mg,55%)を油状物として得た。
47a(64mg,0.12mmol)のジクロロメタン(1mL)中の溶液に、2,4,6−コリジン(98mg,1.28mmol)を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(98mg,0.37mmol)を20秒間かけて滴下により添加した。この反応混合物を15時間撹拌し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム(1mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル、水、および0.1Nの水性塩酸でさらに希釈して、酸性の水層を得た。相を分離し、そしてその有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これをさらに精製せずに使用した。この粗製生成物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、酢酸(115mg,1.9mmol)を一度に添加し、そして得られた溶液を3.25時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム(25mL)で洗浄した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粗製アミンを得、これをさらに精製せずに使用した。この粗製アミンをN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解させた。2,4,6−コリジン(31mg,0.26mmol)およびトランス−3−ペンテン酸(15.3mg,0.152mmol)を添加し、そして得られた溶液を氷水浴中で冷却した。(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(72.4mg,0.169mmol)を一度に添加し、そしてこの反応物を30分間撹拌した。次いで、この反応物を冷却浴から出し、そして周囲温度まで温めた。15時間後、この反応物を、酢酸エチル(35mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(20mL)、およびブライン(5mL)で希釈した。相を分離し、そしてその有機層を0.1Nの水性塩酸(25mL)、次いでブライン(5mL)で洗浄した。その酸性の水層を酢酸エチル(25mL)で抽出し、次いで、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中50%から80%の酢酸エチル)により精製して、表題化合物(46.9mg,3工程で62%)を白色泡状物として得た。
47b(46.9mg,0.0761mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中の溶液に、水(0.30mL)、酢酸アンモニウム(96mg,1.2mmol)、および亜鉛粉末(109mg,1.7mmol)を添加した。この反応混合物を室温で17.5時間激しく撹拌し、この時点で、その温度は35℃まで上昇した。25.5時間後、さらなる亜鉛粉末(60mg,0.92mmol)を添加すると、この反応温度は45℃まで上昇した。39.5時間後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、水および酢酸エチルで洗った。その水相を2Mの水性塩酸(15mL)で酸性にし、そして相を分離した。その水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、白色固体(34.9mg,95%)を得、これをさらに精製せずに使用した。この粗製の酸(0.072mmol)を、(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エタノール(17.4mg,0.087mmol)と一緒にジクロロメタン(1.0mL)に溶解させた。4−ジメチルアミノピリジン(13.3mg,0.109mmol)を添加し、その後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(17mg,0.085mmol)を添加した。この反応物を16.5時間撹拌し、この時点で、これをシリカゲルカラムに直接装填した。イソ−ヘキサン中60%から100%の酢酸エチルで溶出して、表題化合物(20mg,43%)を非晶質残渣として得た。
47c(19.6mg,0.0294mmol)のトルエン(9.4mL)中の溶液に、アルゴンを10分間、撹拌しながら分散させた。次いで、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(2.8mg,0.0045mmol)を、脱気トルエン(0.45mL)中の溶液として添加し、そして得られた溶液を105℃まで加熱した。25分後、さらなるHoveyda−Grubbs第2世代触媒(1.4mg,0.0022mmol)を添加した。さらに10分後、この反応物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で約4.5mLまで濃縮した。この溶液をシリカゲルカラムに直接装填し、これをイソ−ヘキサン中80%から100%の酢酸エチルで溶出して、表題化合物(6.9mg,38%)を非晶質固体として得た。
ポリプロピレンバイアル中で、47d(4.7mg,0.0075mmol)をテトラヒドロフラン(0.90mL)にアルゴン下で溶解させ、そして得られた溶液を氷水浴中で冷却した。HF・ピリジン(0.10mL)を滴下により添加した。10分後、この反応を、酢酸エチル(15mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム(15mL)との撹拌混合物への添加によりクエンチした。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製残渣を得た。ポリプロピレンバイアル中アルゴン下で、上記残渣をテトラヒドロフラン(0.90mL)に溶解させ、そして得られた溶液を氷水浴中で冷却した。HF・ピリジン(0.10mL)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を冷却浴から出した。45分後、この反応を上記のように後処理して、粗製残渣を得た。逆相HPLC(水中5%から100%のアセトニトリル,+0.1%のトリフルオロ酢酸)による精製により、表題化合物(1.6mg,34%)を非晶質白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 9.54 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90−6.75 (m, 2H), 6.18 (q, J=6.9 Hz, 1H), 5.84−5.74 (m, 1H), 4.71−4.64 (m, 1H), 4.50−4.42 (m, 1H), 3.88−3.81 (m, 2H), 3.78 (dd, J=11.3, 6.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=12.9, 6.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=12.9, 6.2 Hz, 1H), 2.81−2.70 (m, 1H), 2.11−2.04 (m, 1H), 1.99−1.91 (m, 1H), 1.85−1.69 (m, 2H), 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.60 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS(m/z)510.2[M+H], Tr=2.19分。
実施例48:化合物48
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(320mg,0.74mmol)のジクロロメタン(8.8mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.2mL)を添加した。この反応物を室温で45分間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。得られた粗製生成物を、無水トルエン(10mL)に溶解させて濃縮することを2回行った。得られた粗製残渣をさらに精製せずに使用した。この粗製残渣(約0.74mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(153.8mg,1.1mmol)、および(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−酪酸(161.2mg,0.735mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(192mg,1.5mmol)を添加し、そして得られた溶液を氷水浴中で冷却した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド(132mg,0.85mmol)を15秒間かけて滴下により添加した。この反応物を冷却浴から出し、そして21.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして半飽和水性重炭酸ナトリウム(30mL)で洗浄した。その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製残渣を得、これを、イソ−ヘキサン中65%から90%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。不純な画分をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして最初の生成物と合わせて、表題化合物(230mg,58%)を得た。
48a(62.3mg,0.12mmol)のジクロロメタン(1mL)中の溶液に、2,4,6−コリジン(146mg,1.21mmol)を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(94mg,0.36mmol)を20秒間かけて滴下により添加した。この反応混合物を15時間撹拌し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム(1mL)でクエンチした。この混合物を酢酸エチル(2mL)およびブライン(1mL)でさらに希釈した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(4×1.5mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これをさらに精製せずに使用した。この粗製生成物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた。酢酸(104mg,1.6mmol)を一度に添加し、そして得られた溶液を3.5時間撹拌した。次いで、この反応物を、酢酸エチル(30mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(20mL)およびブライン(10mL)で希釈した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粗製中間体アミンを得、これをさらに精製せずに使用した。この粗製アミンをN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解させた。2,4,6−コリジン(28mg,0.23mmol)およびトランス−3−ペンテン酸(14.3mg,0.143mmol)を添加し、そして得られた溶液を氷水浴中で冷却した。(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(69mg,0.16mmol)を一度に添加し、そしてこの反応物を30分間撹拌した。次いで、この反応物を冷却浴から出し、そして周囲温度まで温めた。15時間後、この反応物を、酢酸エチル(25mL)、0.1Nの水性塩酸(30mL)、およびブライン(5mL)で希釈した。相を分離し、そしてその酸性の水層を酢酸エチル(25mL)で抽出した。合わせた有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウム(25mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中50%から75%の酢酸エチル)により精製して、表題化合物(74mg,3工程で定量的収率)を白色泡状物として得た。
48b(74mg,0.117mmol)のテトラヒドロフラン(2.3mL)中の溶液に、水(0.47mL)、酢酸アンモニウム(138mg,1.8mmol)、および亜鉛粉末(164mg,2.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で17.5時間激しく撹拌し、この時点で、その温度は35℃まで上昇した。25.5時間後、さらなる亜鉛粉末(85mg,1.3mmol)を添加すると、この反応温度は45℃まで上昇した。合計39.5時間後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、水および酢酸エチルで洗った。その水相を2Nの水性塩酸(15mL)で酸性にし、そして相を分離した。その水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、そして合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、非晶質白色固体(50mg,86%)を得、これをさらに精製せずに使用した。この粗製生成物(0.10mmol)を、(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エタノール(23.9mg,0.12mmol)と一緒にジクロロメタン(1.0mL)に溶解させた。4−ジメチルアミノピリジン(15mg,0.12mmol)を添加し、その後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(17mg,0.019mmol)を添加した。この反応物を16時間撹拌し、この時点で、これをシリカゲルカラムに直接装填した。イソ−ヘキサン中50%から85%、次いで100%の酢酸エチルでの溶出により、表題化合物(40mg,58%)を固体として得た。
48c(26mg,0.037mmol)のトルエン(12mL)中の溶液に、アルゴンを数分間撹拌しながら分散させた。次いで、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(3.4mg,0.0054mmol)を、脱気トルエン(0.40mL)中の溶液として添加し、そして得られた溶液を105℃まで加熱した。20分後、さらなるHoveyda−Grubbs第2世代触媒(1.7mg,0.0027mmol)を、トルエン(0.20mL)中の溶液として添加した。さらに40分後、この反応物を室温まで冷却し、そして減圧中で約3mLまで濃縮した。この溶液をシリカゲルカラムに直接装填し、これをイソ−ヘキサン中70%から100%の酢酸エチルで溶出して、表題化合物(10mg,42%)を非晶質固体として得た。
ポリプロピレンバイアル中アルゴン雰囲気下で、48d(10mg,0.016mmol)をテトラヒドロフラン(900μL)に溶解させた。HF・ピリジン(HFとして約70%,100μL)をシリンジを介して滴下により添加し、そして得られた溶液を130分間撹拌した。次いで、HF・ピリジン(100μL)のさらなるアリコートをシリンジを介して添加し、そして得られた溶液をさらに80分間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)との撹拌混合物に注意深く添加することによって、クエンチした。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製を得、これを逆相HPLC(C18,15%から100%のアセトニトリル/水,0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製した。この実施から得られた不純な画分を同じ方法で再度精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩(5.0mg,49%)として、凍結乾燥後に非晶質白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.55 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.86−6.75 (m, 2H), 6.15 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.80−5.70 (m, 1H), 4.47 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.45 4.38 (m, 1H), 4.09−4.01 (m, 1H), 3.83−3.78 (m, 1H), 3.55 (dd, J=13.5, 5.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.78−2.67 (m, 1H), 2.09−1.99 (m, 1H), 1.96−1.89 (m, 1H), 1.82−1.64 (m, 5H), 1.60−1.54 (m, 3H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS(m/z)524.6[M+H], Tr=2.15分。
実施例49:化合物49
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(865mg,2mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(667mg,3mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣をアルゴン下で無水アセトニトリル(25mL)に溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、(S)−4−アジド−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸ジシクロヘキシルアミン塩(936mg,2.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1034mg,8mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1065mg,2.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、そしてこの溶液を、クエン酸の20%水溶液(2×100mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチル+メタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(783mg,70%)を白色固体として得た。R
f=0.40,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
アルゴン下で、(R)−1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エタノール(880mg,4.23mmol)、(E)−2,2−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ブタ−3−エン酸メチルエステル(1.24g,4.88mmol)、PdCl
2(PCy
2(p−NMe
2Ph))
2(ビス[(ジシクロヘキシル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド)173mg,0.21mmol)および三塩基リン酸カリウム(2.64g,12.4mmol)をシクロペンチルメチルエーテル(11.9mL)および水(5.1mL)に溶解させた。得られた二相混合物を90℃で3.5時間激しく撹拌し、この時点で、この反応物を周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル(50mL)および水(40mL)で希釈した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中25%から60%の酢酸エチル)により精製して、表題化合物(1.07g,85%)を黄色油状物として得た。
49b(600mg,2mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)中の溶液に、メタノール(4mL)、水(4mL)および水酸化リチウム(96mg,4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で10時間撹拌し、そして1Mの塩酸(4.2mL,4.2mmol)でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン(20mL)と2回、無水アセトニトリル(20mL)と2回、そして無水トルエン(20mL)と2回、一緒に蒸留した。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてこれをさらに精製せずに使用した(735mg,定量的収率)。
49a(169mg,0.302mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(101mg,0.455mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣をアルゴン下で無水アセトニトリル(20mL)に溶解させた。反応混合物を0℃で撹拌し、(E)−4−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−イソキノリン−3−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(123mg,0.333mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(151mg,1.220mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(161mg,0.423mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、そしてこの溶液を、クエン酸の20%水溶液(2×50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルとメタノールとの混合物(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(198mg,90%)を白色固体として得た。R
f=0.18,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
49d(170mg,0.23mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液に、メタノール(1mL)、水(1mL)および水酸化リチウム水和物(7mg,0.28mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、そして水性1Mの塩酸(0.30mL,0.30mmol)でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン(5mL)と2回、無水アセトニトリル(5mL)と2回、そして無水トルエン(5mL)と2回、一緒にエバポレートした。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてさらに精製せずに使用した(151mg,定量的収率)。オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(317mg,0.92mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(337mg,2.76mmol)および無水1,2−ジクロロエタン(300mL)を入れた。得られた溶液を50℃で加熱し、そしてこの粗製セコ酸を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液としてシリンジによって滴下により、12時間かけて添加した。さらなる乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2×1ml)を使用して、定量的な移動を完了させた。50℃でさらに2時間撹拌した後に、この反応混合物を分液漏斗に移し、そして水(200mL,10mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。その水相をジクロロメタン(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解させ、そして水(300mL,10mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。その水相を酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(200mL,10mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(150mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルとメタノールとの混合物(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(76mg,57%)を白色固体として得た。R
f=0.51,ジクロロメタン中10%のメタノール。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.03 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.51 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=8.6, 6.3 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.68 (dd, J=11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.28 (td, J=6.8, 3.7 Hz, 2H), 2.67−2.56 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.85−1.60 (m, 4H), 1.57 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.54 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LCMS(m/z)557.3 ([M + H], Tr=3.15分。
実施例50:化合物50
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、化合物49(20mg,0.034mmol)、ヨウ化銅(I)(1mg,0.005mmol)およびプロピオン酸(5mg,0.070mmol)を添加した。このフラスコをセプタムで密封し、そしてアルゴンで3回パージし直した。無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴンで3回パージし直した。この反応混合物を70℃で2日間加熱した。減圧下での溶媒のエバポレーション後、その粗製残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、そしてセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチル(10mL)で洗浄した。減圧下での濃縮後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルとメタノールとの混合物(4/1)の勾配)により精製して、表題化合物(7mg,34%)を白色固体として得た。R
f=0.36,ジクロロメタン中5%のメタノール。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.69−2.47 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.87−1.55 (m, 4H), 1.53 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). LCMS(m/z)603.1 [M+H]
, Tr=2.62分。
実施例51:化合物51
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(865mg,2mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(667mg,3mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣をアルゴン下で無水アセトニトリル(25mL)に溶解させた。反応混合物を0℃で撹拌し、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ−4−イン酸(469mg,2.2mmol,源:Matrix Scientific,カタログ番号041479)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1034mg,8mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1065mg,2.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、この溶液をクエン酸の20%水溶液(2×100mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(738mg,70%)を白色固体として得た。R
f=0.30,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
51a(145mg,0.275mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(92mg,0.414mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣をアルゴン下で無水アセトニトリル(20mL)に溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、(E)−4−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−イソキノリン−3−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(112mg,0.303mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(137mg,1.101mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(147mg,0.385mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、そしてこの溶液を、クエン酸の20%水溶液(2×50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(163mg,85%)を白色固体として得た。R
f=0.29,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
51b(125mg,0.18mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液に、メタノール(1mL)、水(1mL)および水酸化リチウム水和物(5.2mg,0.22mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、そして水性1Mの塩酸(0.25mL,0.25mmol)でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン(5mL)と2回、無水アセトニトリル(5mL)と2回、そして無水トルエン(5mL)と2回、一緒にエバポレートした。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてこれをさらに精製せずに使用した(113mg,定量的収率)。オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(248mg,0.72mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(264mg,2.16mmol)および無水1,2−ジクロロエタン(200mL)を入れた。得られた溶液を50℃で加熱し、そしてこの粗製セコ酸を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液として、シリンジを介して滴下により、12時間かけて添加した。さらなる無水N,N−ジメチルホルムアミド(2×1ml)を使用して、定量的な移動を完了させた。50℃でさらに2時間撹拌した後に、この反応混合物を分液漏斗に移し、そして水(200mL,10mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。その水相をジクロロメタン(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解させ、そして水(300mL,10mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。その水相を酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(200mL,10mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(150mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチル+メタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(56mg,57%)を白色固体として得た。R
f=0.53,ジクロロメタン中10%のメタノール。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.03 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.52 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=7.7, 6.7 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.00 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.72−3.64 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.55−2.40 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.53 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LCMS(m/z)546.2[M+H]
, Tr=3.04分。
実施例52:化合物52
化合物51(10mg,0.018mmol)の、酢酸エチル(4mL)とテトラヒドロフラン(4mL)との混合物(鉛で無効にされた5%の炭酸カルシウム担持パラジウム、すなわちLindlar触媒(10mg)を含む)中の溶液を、水素の圧力で室温で3時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(10mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートして、表題化合物(10mg,定量的収率)を白色固体として得た。R
f=0.19,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 9.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J=6.4 Hz, 1H), 5.76−5.62 (m, 1H), 5.57 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.61−4.54 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.68n (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.42−2.34 (m, 1H), 2.30−2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.68−1.60 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.53 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). LCMS(m/z)548.3[M+H]
, Tr=2.85分。
実施例53:化合物53
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(300mg,0.69mmol)のジクロロメタン(1.84mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(460μL,6.00mmol)をアルゴン雰囲気下0℃でゆっくりと添加した。3時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3.45mL)に溶解させ、そして(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸(195mg,0.760mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(289mg,0.760mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(180μL,1.04mmol)をアルゴン雰囲気下23℃で順番に添加した。18時間後、この反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、そして得られた混合物をブライン(4×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(380mg,96%)を無色油状物として得た。
53a(220mg,0.385mmol)のジクロロメタン(1.92mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(128mg,0.587mmol)をアルゴン雰囲気下0℃で添加した。1.5時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(1.92mL)で希釈し、そして2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(146mg,0.385mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(267μL,1.54mmol)、および(E)−ペンタ−3−エン酸(39.4μL,0.385mmol)をアルゴン雰囲気下23℃で順番に添加した。20時間後、この反応混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、そして得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40mL)およびブライン(2×40mL)で洗浄した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(180mg,84%)を無色油状物として得た。R
f=0.75(酢酸エチル)I
2/シリカ染色。
53b(180mg,0.320mmol)のテトラヒドロフラン(5.3mL)中の溶液に、亜鉛粉末(418mg,6.40mmol)を添加し、その後、酢酸アンモニウム(370mg,4.80mmol)の水(3.5mL)中の溶液を、アルゴン雰囲気下23℃で添加した。15時間後、この反応混合物を45℃まで温めた。2時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過し、水(10mL)および酢酸エチル(10mL)で洗った。その濾液の層を分離し、そしてその水層をブライン(80mL)で希釈し、そして12Nの塩化水素水溶液でpH1に酸性にした。その水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留した酢酸を、トルエン(5mL)の添加により共沸により除去し、その後、減圧下で濃縮して(3回)、表題化合物(74.5mg,55%)を白色固体として得た。
53c(74.5mg,0.176mmol)および(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エタノール(42.1mg,0.212mmol)のジクロロメタン(3.5mL)中の溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(47.2mg,0.246mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(11mg,88μmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で添加した。18時間後、この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により直接精製して、表題化合物(67.6mg,64%)を白色固体として得た。
53d(25mg,41μmol)のトルエン(8.2mL)中の溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(2.5mg,4.1μmol)をアルゴン雰囲気下23℃で添加し、そして得られた混合物を110℃まで加熱した。2時間後、この反応混合物をエチルビニルエーテル(300μL)でクエンチし、そして得られた混合物を23℃まで冷却した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、そして分取HPLCにより再度精製して、表題化合物(1.7mg,7%)を白色粉末として、トリフルオロ酢酸塩として得た。R
f=0.40(酢酸エチル)UV。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.62 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.55−6.45 (m, 1H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.36 (app dd, J=14.7, 6.7 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=14.5, 4.9 Hz, 1H), 2.90−2.66 (m, 4H), 2.02−1.83 (m, 4H), 1.82−1.70 (m, 3H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.65 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.33−1.16 (m, 4H), 1.16−0.94 (m, 2H). HPLC Tr=t
R (min), 3.091 (Synergi 4u hydro−RP, 50 × 4.60 mm 4ミクロンカラム, 7分間, 2ml/分, 5%〜100%のアセトニトリル/水, 0.05%のトリフルオロ酢酸改質剤の勾配). LCMS(m/z)562.3[M+H], Tr=2.17分。
実施例54:化合物54
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(300mg,0.69mmol)のジクロロメタン(1.84mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(460μL,6.00mmol)をアルゴン雰囲気下0℃でゆっくりと添加した。2時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(3.45mL)に溶解させ、そして(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸(201mg,0.760mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(289mg,0.760mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(180μL,1.04mmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で順番に添加した。22時間後、この反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、そして得られた混合物をブライン(3×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(319mg,96%)を無色油状物として得た。R
f=0.75(酢酸エチル)I
2/シリカ染色。
54a(414mg,0.716mmol)のジクロロメタン(3.58mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(238.7mg,1.07mmol)をアルゴン雰囲気下0℃で添加した。1時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(3.58mL)で希釈し、そして2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(272mg,0.716mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(498μL,2.86mmol)、および(E)−ペンタ−3−エン酸(73.3μL,0.716mmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で順番に添加した。17時間後、この反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、そして得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(386mg,96%)を白色固体として得た。
54b(443mg,0.789mmol)のテトラヒドロフラン(13.2mL)中の溶液に、亜鉛粉末(1.03g,15.8mmol)を添加し、その後、酢酸アンモニウム(912mg,11.8mmol)の水(8.77mL)中の溶液を、アルゴン雰囲気下23℃で添加した。17時間後、この反応混合物を45℃まで温めた。2時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過し、水(10mL)および酢酸エチル(10mL)で洗った。その濾液の層を分離し、そしてその水層をブライン(20mL)で希釈し、そして12Nの塩化水素水溶液でpH2に酸性にした。その水層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留した酢酸を、トルエン(5mL)の添加により共沸により除去し、その後、減圧下で濃縮して(3回)表題化合物(276.2mg,81%)を白色固体として得た。
54c(275mg,0.640mmol)および(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エタノール(153mg,0.770mmol)のジクロロメタン(3.2mL)中の溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(172mg,0.90mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(39mg,32μmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で添加した。23時間後、この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(24g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により直接精製して、表題化合物(203mg,52%)を白色固体として得た。
54d(170mg,278μmol)のクロロベンゼン(56mL)中の溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(8.7mg,14.0μmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で添加し、そして得られた混合物を110℃まで加熱した。3時間後、この反応混合物をエチルビニルエーテル(300μL)でクエンチし、そして得られた混合物を23℃まで冷却した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(18.9mg,12%)を黄褐色固体として得た。R
f=0.25(酢酸エチル)UV。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32−7.12 (m, 5H), 6.66 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.48 (dt, J=12.8, 5.6 Hz, 1H), 6.05 (q, J=6.4 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.80 (app t, J=10.2 Hz, 1H), 3.30−3.22 (m, 1H), 3.09 (dd, J=14.5, 4.9 Hz, 1H), 2.96−2.69 (m, 3H), 2.04−1.87 (m, 2H), 1.82−1.56 (m, 2H), 1.68 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.64 (d, J=6.9 Hz, 3H). HPLC Tr=3.060分. LCMS(m/z)570.5[M+H], Tr=2.14分。
実施例55:化合物55
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(500mg,0.1.16mmol)のジクロロメタン(5.8mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(386mg,1.74mmol)を、アルゴン雰囲気下0℃で添加した。1時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(5.8mL)で希釈し、そして2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(485mg,1.28mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(302μL,1.74mmol)、N−tert−ブトキシカルボニル−3−(3−ピリジル)−L−アラニン(337mg,1.27mmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で順番に添加した。20時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(570mg,85%)を明黄色油状物として得た。
55a(570mg,0.984mmol)のジクロロメタン(5.8mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(386mg,1.74mmol)を、アルゴン雰囲気下0℃で添加した。1時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(478mg)を明黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
55b(120mg,0.250mmol)のアセトニトリル(1.25mL)中の溶液に、(E)−4−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−イソキノリン−3−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(75mg,0.25mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(95mg,0.25mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(173μL,1.00mmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で順番に添加した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(100μL)を添加して、これらの試薬の溶解度を高めた。23時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)およびブライン(25mL)で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(76mg,41%)を無色油状物として得た。
55c(76mg,0.10mmol)のテトラヒドロフラン(0.3mL)および水(0.2mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(2.4mg,0.10mmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で添加した。2時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(61mg,99%)を白色固体のカルボン酸リチウム塩として得た。
55d(61mg,0.10mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(208mg,400μmol)および4−ジメチルアミノピリジン(366mg,3.00mmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で添加した。17時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4g Combiflash HP Gold Column,0%〜20%のメタノール/ジクロロメタンの勾配)により精製して、表題化合物(1.2mg,2%)を無色油状物として得た。R
f=0.40(ジクロロメタン中10%のメタノール)UV。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.57 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.73−3.65 (m, 1H), 3.00 (dd, J=14.2, 5.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.9, 9.7 Hz, 1H), 2.64 (br t, J=11.2 Hz, 1H), 1.95−1.73 (m, 2H), 1.69−1.59 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.54 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). HPLC Tr=4.491分。
実施例56:化合物56
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(791mg,1.82mmol)のジクロロメタン(10.0mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(483μL,2.73mmol)を、アルゴン雰囲気下0℃でゆっくりと添加した。45分後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(10.0mL)で希釈し、そして2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(761mg,2.00mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.26mL,7.28mmol)、および(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フェニルブタン酸(Fluka,560mg,2.00mmol)をアルゴン雰囲気下23℃で順番に添加した。18時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカに予め吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(40g Isco Rf Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(799mg,74%)を無色油状物として得た。
56a(799mg,1.34mmol)のジクロロメタン(10.0mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(356μL,2.01mmol)を、アルゴン雰囲気下0℃で添加した。30分後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(6.0mL)で希釈し、そして2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(560mg,1.47mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(932μL,5.36mmol)、および(E)−ペンタ−3−エン酸(150μL,1.47mmol)をアルゴン雰囲気下23℃で順番に添加した。19時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカに予め吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(598mg,78%)を無色油状物として得た。
56b(167mg,0.29mmol)の、テトラヒドロフラン(3mL)、メタノール(1mL)および水(1mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(7.6mg,0.32mmol)を23℃で添加した。15分後、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。その残渣を水(25mL)に溶解させ、そして酢酸エチルで洗浄した。その有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)で抽出した。合わせた水層を1Mの水性塩酸溶液でpH約2酸性にし、そして酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物(129mg,100%)を白色固体として得た。
56c(129mg,0.29mmol)および(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エタノール(64mg,0.31mmol)のジクロロメタン(3.0mL)中の溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(89mg,0.46mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(18mg,0.14mmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で添加した。16時間後、この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物(87mg,48%)を白色固体として得た。
56d(84mg,0.13mmol)のクロロベンゼン(27mL)中の溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(8mg,13μmol)を、アルゴン雰囲気下23℃で添加し、そして得られた混合物を110℃まで加熱した。2時間後、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(7.3mg,11μmol)をアルゴン下110℃で添加した。次いで、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(5mg,8μmol)を30分の間隔で3回添加し、この時点でこの反応は完了した。この反応混合物をエチルビニルエーテル(1.0μL)でクエンチし、そして得られた混合物を23℃まで冷却した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24g Isco Rf Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配を10分間、次いで100%の酢酸エチルを25分間)により精製して、表題化合物(9.1mg,12%)を淡褐色固体として得た。R
f=0.20(酢酸エチル)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.00 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20−7.08 (m, 4H), 7.08−7.00 (m, 1H), 6.55 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.40 (ddd, J=15.9, 7.0, 5.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.40 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=8.2, 6.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.70−3.63 (m, 1H), 3.31−3.23 (m, 1H), 2.93 (ddd, J=14.0, 5.1, 1.6 Hz, 1H), 2.69−2.52 (m, 3H), 2.01−1.73 (m, 4H), 1.71−1.54 (m, 2H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J=7.3 Hz, 3H). HPLC Tr=5.108分. LCMS(m/z)584.3[M+H], Tr=2.12分。
実施例57:化合物57
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル(1.61g,3.03mmol)のジクロロメタン(31mL)中の溶液を、氷水浴中アルゴン下で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(1.23g,5.5mmol)を滴下により添加し、そして得られた溶液を2時間撹拌した。この反応をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2g,9.2mmol)およびメタノール(8.5mL)でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてトルエン(2×25mL)に再度溶解させて濃縮した。(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.05g)を含有する得られた粗製残渣をさらに精製せずに使用した。
(E)−4−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−イソキノリン−3−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル(1.05g,3.51mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)中の溶液に、メタノール(4mL)、水(4mL)、および水酸化リチウム水和物(297mg,7.08mmol)を添加した。得られた混合物を6時間撹拌し、そして1Mの水性塩酸(7.2mL,7.2mmol)でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これを、無水メタノール(50mL)、その後、トルエン(50mL)に再度溶解させて濃縮した。得られた黄色固体(1.3g,100%)(E)−4−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−イソキノリン−3−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸をさらに精製せずに使用した。粗製(E)−4−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−イソキノリン−3−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸の一部分(1.05g,2.84mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)にアルゴン下で溶解させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.85g,14.3mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.42g,3.73mmol)を添加した。得られた混合物を3分間撹拌し、この時点で、粗製57aを、N,N−ジメチルホルムアミド(8.5mL)中の溶液として添加し、さらなるN,N−ジメチルホルムアミド(2×5mL)で洗った。この反応物を40分間撹拌し、次いで酢酸エチル(200mL)および水(300mL)で希釈し相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機相を水(150mL)で洗浄し、そして第二の水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中35%から60%のアセトン,連続的な勾配)により精製して、表題化合物(1.51g,2工程で71%)を無色油状物として得た。R
F 0.5(イソ−ヘキサン中50%のアセトン)。
57b(1.50g,2.15mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、メタノール(10mL)、水(10mL)、および水酸化リチウム水和物(365mg,8.7mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で75分間撹拌し、次いで水性1Mの塩酸(8.8mL,8.8mmol)でクエンチした。得られた溶液を減圧中で濃縮し、そしてその粗製生成物を、メタノール(40mL)に溶解させて濃縮することを2回行い、そしてアセトニトリル(6×30mL)に懸濁させて濃縮して、1.71gの無色固体を得、これをさらに精製せずに使用した。アルゴン下で、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(1.85g,5.37mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1.97g,16.1mmol)を1,2−ジクロロエタン(700mL)に溶解させた。得られた溶液を50℃まで加熱し、そしてこの粗製セコ酸を、N,N−ジメチルホルムアミド(22mL)中の溶液としてシリンジを介して滴下により、6時間かけて添加した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)でのさらなる洗浄液を、同じ様式で15分間かけて添加した。さらに1.25時間撹拌した後に、この反応混合物を、減圧中で200mLの最終体積まで濃縮した。この溶液を水(250mL)で洗浄し、そしてその水相をジクロロメタン(150mL)で抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、そして水(150mL)で洗浄した。その水相を酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた有機物を水(100mL)で洗浄し、そして第二の水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中35%から65%のアセトンの連続的な勾配)により精製して、445mgの純粋な表題化合物を非晶質白色固体として、389mgの不純な生成物と一緒に得た。この不純な画分を、アセトン:イソ−ヘキサンからの再結晶により精製して、さらに173.5mgの純粋な表題化合物を得た(合計:618.5mg,52%)。R
F 0.5(イソ−ヘキサン中50%のアセトン)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.73−6.34 (m, 2H), 6.03 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.63 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.47−4.21 (m, 2H), 3.81−3.73 (m, 1H), 2.76−2.64 (m, 1H), 2.08−1.81 (m, 3H), 1.80−1.58 (m, 8H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS(m/z)550.2[M+H], Tr=2.74分。
実施例58:化合物58
N,N−ジイソプロピルアミン(2.51g,24.8mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中の溶液を、アルゴン下氷水浴中で冷却した。n−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液(2.5M,9.7mL,24mmol)を2分間かけて滴下により添加し、そして得られた溶液をさらに15分間撹拌した。次いで、この溶液をCO
2(s):アセトン浴で−78℃まで冷却し、そして1−アセチルシクロプロパンカルボン酸エチル(3.47g,22.2mmol)を2分間かけて滴下により添加した。この溶液をさらに20分間撹拌し、そしてN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(8.4g,23.5mmol)を、テトラヒドロフラン(24mL)中の溶液として、カニューレを介して5分間かけて添加し、さらなるテトラヒドロフラン(2×5mL)で洗った。得られた溶液を冷却浴から出した。さらに30分後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてジエチルエーテル(200mL)で希釈した。その有機相を1Mの水性水酸化ナトリウム(1×100mL,1×30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、6.6gの粗製油状物を得、これをさらに精製せずに使用した。先の工程から得られた粗製物質の無水ピリジン(11mL)中の溶液を90℃まで加熱した。16.5時間後、この反応混合物をジエチルエーテル(200mL)および3Mの塩酸(100mL)で希釈し、そして相を分離した。その有機相を3Mの塩酸(50mL)および1Mの水酸化ナトリウム(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、2.2gの粗製液体を得、これをさらに精製せずに使用した。ジルコノセンジクロリド(410mg,1.6mmol)を含むアルゴンでフラッシュした容器に、先の工程から得られた粗製生成物(2.2g,約16mmol)およびピナコールボラン(3.1g,24mmol)のジクロロメタン(8mL)中の溶液を添加した。116時間後、この撹拌反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして水を滴下して添加することによりクエンチした。この混合物を水(50mL)でさらに希釈し、そして相を分離した。その水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗製残渣にし、これをシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中5%から20%の酢酸エチル,連続的な勾配)により精製して、表題化合物(1.26g,3工程で21%)を油状物として得、これは、−15℃で静置すると結晶化した。
丸底フラスコに、(R)−1−(3−クロロイソキノリン−6−イル)エタノール(204mg,0.982mmol)、58a(314mg,1.18mmol)、PdCl
2(PCy
2(p−NMe
2Ph))
2(ビス[(ジシクロヘキシル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド)(40mg,0.049mmol)および三塩基リン酸カリウム(680mg,3.2mmol)を添加した。この容器をセプタムキャップで密封し、そしてアルゴンでフラッシュした。シクロペンチルメチルエーテル(2.8mL)および水(1.2mL)を添加し、そして得られた二相混合物を、90℃に予め加熱した油浴中で激しく撹拌した。6.75時間後、この反応物を周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル(50mL)および水(40mL)で希釈した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中35%から60%の酢酸エチル)により精製して、表題化合物(266mg,85%)を得た。
58b(266mg,0.854mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中の溶液に、メタノール(1mL)、水(1mL)、および水酸化リチウム水和物(70.8mg,1.69mmol)を添加した。得られた混合物を3時間撹拌し、次いで1Mの水性塩酸(1.8mL,1.8mmol)でクエンチした。揮発性物質を減圧中で除去し、そして得られた固体をトルエンに懸濁させた。揮発性物質を減圧中で除去し、そして得られた黄色固体である1−{(E)−2−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−イソキノリン−3−イル]−ビニル}−シクロプロパンカルボン酸をさらに精製せずに使用した。(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル(486mg,0.914mmol)のジクロロメタン(9.4mL)中の溶液を、氷水浴中アルゴン下で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(370mg,1.7mmol)を滴下により添加し、そして得られた溶液を4時間撹拌した。この反応をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(360mg,2.7mmol)およびメタノール(2.5mL)でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣をトルエン(2×15mL)に再度溶解させて濃縮した。得られた粗製アミンをさらに精製せずに使用した。粗製1−{(E)−2−[6−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−イソキノリン−3−イル]−ビニル}−シクロプロパンカルボン酸(約0.854mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)中の溶液に、アルゴン下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(560mg,4.3mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(427mg,1.12mmol)を添加した。得られた混合物を2分間撹拌し、この時点で、先の工程から得られた粗製(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを、N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の溶液として添加し、さらなるN,N−ジメチルホルムアミドで2回(1.5mLずつ)洗った。この反応物を45分間撹拌し、そして酢酸エチル(100mL)および水(150mL)で希釈した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機相を水(75mL)で洗浄し、そして第二の水層を酢酸エチル(75mL)で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中35%から60%のアセトン,連続的な勾配)により精製して、表題化合物(467mg,2工程で78%)を無色油状物として得た。
58c(467mg,0.67mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中の溶液に、メタノール(3mL)、水(3mL)、および水酸化リチウム水和物(113mg,2.69mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で1.75時間撹拌し、そして水性1Mの塩酸(2.8mL,2.8mmol)でクエンチした。得られた溶液を減圧中で濃縮し、そしてその粗製生成物を、アセトニトリル(5×20mL)に懸濁させて濃縮して、530mgの淡黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した。アルゴン下で、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(283mg,0.82mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(307mg,2.51mmol)を1,2−ジクロロエタン(100mL)に溶解させた。得られた溶液を50℃まで加熱し、そしてこの粗製セコ酸の一部分(260mg,約0.33mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)および1,2−ジクロロエタン(10mL)中の溶液として、6時間かけてシリンジを介して滴下により添加した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)のさらなる洗浄液を、同じ様式で添加した。さらに1.25時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で約35mLまで濃縮した。この溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして水(100mL)で洗浄した。その水相を酢酸エチル(75mL)で抽出し、そして合わせた有機相を水(50mL)で洗浄した。第二の水相を酢酸エチル(50mL)で抽出し、そして合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中35%から60%、次いで100%のアセトン)により精製して、表題化合物を含む101mgの不純な生成物を得た。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中0%から5%のメタノール)、その後、逆相HPLC(5%から100%のアセトニトリル/水+0.1%のトリフルオロ酢酸)により精製して、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た(37mg,2工程で17%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.55 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.75−5.67 (m, 1H), 4.46−4.36 (m, 1H), 4.36−4.28 (m, 1H), 3.90−3.78 (m, 1H), 2.80−2.68 (m, 1H), 2.05−1.86 (m, 3H), 1.80−1.68 (m, 5H), 1.66−1.57 (m, 5H), 1.40−1.30 (m, 1H), 1.30−1.21 (m, 1H), 1.03−0.93 (m, 4H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS(m/z)548.4[M+H], Tr=2.79分。
実施例59:化合物59
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、オイルフリーの水素化カリウム(鉱油中約30%の分散物を1740mg,約13mmol)、無水テトラヒドロフラン(10mL)およびヘキサン(1mL)を入れた。このフラスコをアルゴンで再度パージし、そしてトリクロロエチレン(900μL,1.32g,10mmol)を添加し、その後、乾燥メタノール(10μL,7.9mg,0.25mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この時間の後にヘキサン(10mL)を添加し、そして得られた溶液をその後の工程で即座に使用した。
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)を添加し、そしてこの溶液を氷浴で冷却した。テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8Mのリチウムジイソプロピルアミドの溶液(7.2mL,13mmol)を添加した。得られた溶液を−78℃まで冷却し、そしてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル(1.20mL.1.30g,9mmol)の滴下により処理し、その後、ヘキサメチルホスホロアミド(1.56mL,1.61g,9mmol)により処理した。得られた溶液を0℃まで温め、20分間撹拌し、−78℃まで冷却し、そして1,2−ジクロロ−エチンの予め冷却した(0℃)溶液(約10mmol)の滴下により処理した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で4時間後、この反応混合物をクラッシュアイスに注ぎ、そしてジエチルエーテル(200mL)で抽出した(5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)。その有機相を分離し、そして水(200mL)で洗浄した。この水相をジエチルエーテル(100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの2cmの層で濾過し(シリカゲルの層を50mLの酢酸エチルで洗浄した)、次いで減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜15%の酢酸エチルの勾配)に供して、表題化合物(1.22g,67%)を無色油状物として得た。R
f=0.48,イソ−ヘキサン中30%の酢酸エチル,エタノール中のホスホモリブデン酸。
59b(1.01g,5mmol)および銅粉末(1.6g,25mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に懸濁させた。酢酸(15mL)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で3時間加熱した。この時間の後に、この反応混合物を水(濾紙を使用して銅粉末を濾別した)に注ぎ、そしてジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、液塩化アンモニウムの飽和溶(3×50mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×50mL)および水(50mL)で洗浄した。この水相をジエチルエーテル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの2cmの層で濾過し(シリカゲルの層を50mLの酢酸エチルで洗浄した)、そして減圧下で濃縮した。高真空下で1日乾燥させた後に、表題化合物(0.84g,定量的収率)を無色油状物として単離した。R
f=0.37,イソ−ヘキサン中30%の酢酸エチル,エタノール中のホスホモリブデン酸。
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、59c(0.84g,5mmol)およびジクロロメタン(2mL)を入れた。この混合物を0℃まで冷却した。次いで、ピナコールボラン(0.96g,7.5mmol)を、シリンジを介して滴下により添加した。この混合物を1分間撹拌した後に、これをシリンジを介して、オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージし、氷浴に浸漬させて光から保護した、ジルコノセンジクロリド(0.13g,0.5mmol)を含む別のフラスコに移した。さらなるジクロロメタン(2mL)を使用して、定量的な移動を完了させた。この後、この混合物を周囲温度まで温め、これを暗所で72時間撹拌して、完全な転換を達成した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして水(1ml)で注意深くクエンチした。水(50mL)を添加し、そして有機相と水相とを分離した。その水相を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗製残渣を得、これをイソ−ヘキサン(50mL)に溶解させ、そして5%〜10%の水性メタノール(3×50mL)およびブライン(50mL)で抽出した。そのヘキサン相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。エバポレーション後に、表題化合物を白色結晶性化合物として単離した(1.42g,93%)。R
f=0.38,イソ−ヘキサン中30%の酢酸エチル,ヨウ素蒸気。
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、(R)−1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エタノール(0.83g,4mmol)、59d(1.40g,4.7mmol)、PdCl
2(PCy
2(p−NMe
2Ph))
2(ビス[(ジシクロヘキシル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド)(173mg,0.21mmol)および三塩基リン酸カリウム(2.64g,12.4mmol)を入れた。このフラスコをセプタムキャップで密封し、そしてアルゴンで再度パージした。N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を添加し、そして得られた反応混合物を、80℃に予め加熱した油浴中で激しく撹拌した。2時間後、この反応物を周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(1.06g,78%)を無色油状物としてを得た。R
f=0.48,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
59e(1.02g,3mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)中の溶液に、メタノール(4mL)、水(4mL)および水酸化リチウム水和物(0.15g,6.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で10時間撹拌し、そして1Mの塩酸(6.5mL,6.5mmol)でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン(20mL)と2回、無水アセトニトリル(20mL)と2回、そして無水トルエン(20mL)と2回、一緒にエバポレートした。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてさらに精製せずに使用した(1.24g,定量的収率)。
1e(0.53g,1mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.69g,1.80mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣をアルゴン下で無水アセトニトリル(12mL)に溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、59f(371mg,0.9mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(517mg,4mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(570mg,1.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の20%水溶液(2×50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(560mg,84%)を白色固体として得た。R
f=0.13,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
59g(371mg,0.5mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)中の溶液に、メタノール(4mL)、水(4mL)および水酸化リチウム水和物(36mg,1.5mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、そして水性1Mの塩酸(1.6mL,1.6mmol)でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン(20mL)と2回、無水アセトニトリル(20mL)と2回、そして無水トルエン(20mL)と2回、一緒にエバポレートした。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてこれをさらに精製せずに使用した(365mg,定量的収率)。オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(258mg,0.75mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(275mg,2.25mmol)および無水1,2−ジクロロエタン(150mL)を入れた。得られた溶液を50℃まで加熱し、そしてこの粗製セコ酸を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液として、シリンジを介して滴下により12時間かけて添加した。さらなる乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2×5mL)を使用して、定量的な移動を完了させた。50℃でさらに2時間撹拌した後に、この反応混合物を分液漏斗に移し、そして水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。その水相をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、そして水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。その水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(72mg,24%)を白色固体として得た。R
f=0.42,ジクロロメタン中10%のメタノール。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 9.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.93 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.44−5.36 (m, 1H), 4.33−4.23 (m, 2H), 3.84 (dt, J=11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.76−3.69 (m, 1H), 3.68−3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.65−2.56 (m, 1H), 2.16−2.07 (m, 2H), 2.03−1.93 (m, 1H), 1.91−1.82 (m, 2H), 1.79e (m, 1H), 1.67−1.62 (m, 3H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.51 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS(m/z)592.3[M+H]
, Tr=3.12分。
実施例60:化合物60
化合物59(10mg,0.017mmol)の、酢酸エチル(4mL)とテトラヒドロフラン(4mL)との混合物中の溶液(10%の炭素担持パラジウム(10mg)を含む)を、室温および大気圧の水素で3時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(10mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートして、表題化合物(10mg,定量的収率)を白色固体として得た。R
f=0.47,ジクロロメタン中10%のメタノール。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 9.02 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.78−5.71 (m, 1H), 5.24 (m, 1 H), 4.33−4.23 (m, 2H), 3.83−3.61 (m, 6H), 3.52 (m, 1H), 2.71−2.66 (m, 1H), 2.43−2.36 (m, 2H), 2.14−2.05 (m, 2H), 2.08−1.91 (m, 1H), 1.90−1.82 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.67−1.62 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.54 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS(m/z)594.3[M+H]
, Tr=2.72分。
実施例61:化合物61
1e(1064mg,2mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(666mg,3mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣をアルゴン下で無水アセトニトリル(25mL)に溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、ヘキサ−5−エン酸(251mg,2.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1034mg,8mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1065mg,2.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、そしてこの溶液を、クエン酸の20%水溶液(2×150mL)、水(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(864mg,82%)を白色固体として得た。R
f=0.35,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
61a(830mg,1.57mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液に、水(10mL)および水酸化リチウム水和物(57mg,2.38mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いでDOWEX D50 x 8樹脂5cmの層でH
+サイクルで濾過した(樹脂を最初に水で洗浄した)。樹脂をさらなる水(50mL)で洗浄した。濾液を集め、減圧下で濃縮し、そしてトルエン(10mL)と一緒に2回、共エバポレートした。高真空下で1日乾燥させた後に、表題化合物(590mg,95%)を白色固体として単離した。R
f=0.4,ジクロロメタン中30%のメタノール。
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、61b(238mg,0.60mmol)および(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エタノール(120mg,0.6mmol)を添加した。このフラスコを密封し、そしてこの反応混合物をアルゴンで2回パージし直した。無水ジクロロメタン(10mL)を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴンで2回パージし直した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(148mg,0.77mmol)を添加し、その後、4−ジメチルアミノピリジン(67mg,0.55mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで2回、手早くパージし直し、そして室温で12時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、そしてこの溶液を、クエン酸の20%水溶液(2×150mL)、水(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(307mg,89%)を白色固体として得た。R
f=0.29,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
61c(209mg,0.362mmol)のトルエン(150mL)中の溶液をアルゴン下室温で撹拌した。Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(23mg,0.036mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴン下30分間で加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(50mL)を添加した。この溶液を、トリス(ヒドロキシメチル)ホスフィンの水溶液(100mLの水中372mg,3mmol)で2回、水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(125mg,63%)を白色固体として得た。R
f=0.25,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 9.00 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.29 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.97 (q, J=5.9 Hz, 1H), 5.53 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.37−4.18 (m, 2H), 3.65 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.36−2.18 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.94−1.73 (m, 3H), 1.71−1.57 (m, 3H), 1.55 (d, J=5.6 Hz, 6H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS(m/z)550.2[M+H]
, Tr=2.55分。
実施例62:化合物62
化合物61(10mg,0.018mmol)の、酢酸エチル(4mL)とテトラヒドロフラン(4mL)との混合物中の溶液(10%の炭素担持パラジウム(10mg)を含む)を、室温および大気圧の水素で3時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(10mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートして、表題化合物(9mg,89%)を白色固体として得た。R
f=0.16,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.02 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.02−5.93 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.54 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.19 (m, 4H), 0.78 (d, J=5.0 Hz, 3H), 0.73 (d, J=5.8 Hz, 3H). LCMS(m/z)552.3[M+H]
, Tr=2.10分。
実施例63:化合物63
1e(1064mg,2mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(666mg,3mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣をアルゴン下で無水アセトニトリル(25mL)に溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、ヘプタ−6−エン酸(281mg,2.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1034mg,8mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1065mg,2.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の20%水溶液(2×150mL)で2回、水(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチル+メタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(817mg,75%)を白色固体として得た。R
f=0.37,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
63a(790mg,1.46mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液に、水(10mL)および水酸化リチウム水和物(52mg,2.19mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いでDOWEX D50 x 8樹脂の5cmの層でH
+サイクルで濾過した(樹脂を最初に水で洗浄した)。樹脂をさらなる水(50mL)で洗浄した。その濾液を集め、減圧下で濃縮し、そしてトルエン(10mL)と一緒に2回、共エバポレートした。高真空下で1日乾燥させた後に、表題化合物(583mg,97%)を白色固体として単離した。R
f=0.4,ジクロロメタン中30%のメタノール。
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、63b(276mg,0.67mmol)および(R)−1−(3−ビニル−イソキノリン−6−イル)−エタノール(134mg,0.67mmol)を添加した。このフラスコを密封し、そしてこの反応混合物をアルゴンで2回パージし直した。無水ジクロロメタン(10mL)を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴンで2回パージし直した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(168mg,0.87mmol)を添加し、その後、4−ジメチルアミノピリジン(75mg,0.62mmol)を添加した。この反応混合物をアルゴンで2回、手早くパージし直し、そして室温で12時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、そしてこの溶液を、クエン酸の20%水溶液(2×150mL)、水(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(316mg,79%)を白色固体として得た。R
f=0.30,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
63c(255mg,0.431mmol)のトルエン(200mL)中の溶液をアルゴン下室温で撹拌した。Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(27mg,0.043mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴン下30分間で加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(50mL)を添加した。この溶液を、トリス(ヒドロキシメチル)ホスフィンの水溶液(100mLの水中372mg,3mmol)で2回、水(50mL)で2回、そしてブライン(50mL)で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(76mg,31%)を白色固体として得た。R
f=0.20,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 9.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.56 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.44 (d, J=7.4 Hz, 3H), 0.92−0.72 (m, 6H). LCMS(m/z)564.4[M+H]
, Tr=2.60分。
実施例64:化合物64
化合物63(15mg,0.027mmol)の、酢酸エチル(4mL)とテトラヒドロフラン(4mL)との混合物中の溶液(10%の炭素担持パラジウム(10mg)を含む)を、室温および大気圧の水素で3時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(10mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートして、表題化合物(13mg,87%)を白色固体として得た。R
f=0.11,イソ−ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(6/4/1)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.3 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.80e (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.51−1.42 (m, 2H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.25 (m, 4H), 0.83 (d, J=6.7 Hz, 6H). LCMS(m/z)566.3[M+H], Tr=2.27分。
実施例65:化合物65
アルゴン雰囲気下で90℃に予め加熱した、(R)−1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エタノール(250mg,1.21mmol)および三塩基リン酸カリウム(770mg,3.63mmol)の、シクロペンチルメチルエーテル(4.5mL)および水(1.5mL)中の溶液に、3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニルボロン酸,ピナコールエステル(Combi−Blocks,387mg,1.33mmol)および(A−
caPhos)
2PdCl
2(49mg,60μmol)を添加した。17時間後、この反応物を23℃まで冷却し、そしてジクロロメタン(50mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)との間で分配した。相を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/iイソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(321mg,83%)をわずかに黄色の油状物として得た。
65a(320mg,1.00mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)および水(2mL)中の溶液に、水酸化リチウム(26mg,1.1mmol)をアルゴン雰囲気下23℃で添加した。3時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24g Combiflash HP Gold Column,0%〜20%のメタノール/ジクロロメタンの勾配)により精製して、表題化合物(64.2mg,21%)を無色油状物として得た。R
f=0.5(ジクロロメタン中20%のメタノール)I
2/シリカ染色。
1e(104mg,0.21mmol)のジクロロメタン(1.05mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(70mg,1.07mmol)をアルゴン雰囲気下0℃で添加した。1時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(1.05mL)で希釈し、そして2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(79.8mg,0.210mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(140μL,0.840mmol)、および65b(64mg,0.21mmol)をアルゴン雰囲気下23℃で順番に添加した。18時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(140mg,93%)をわずかに黄色の油状物として得た。
65c(140mg,0.195mmol)のテトラヒドロフラン(0.9mL)および水(0.3mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(4.6mg,0.195mmol)をアルゴン雰囲気下23℃で添加した。3時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(131mg,99%)を白色固体のカルボン酸リチウム塩として得た。
ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(35.3mg,68μmol)および4−ジメチルアミノピリジン(62.3mg,510μmol)のジクロロメタン(5.7mL)中の溶液に、65d(10mg,17μmol)をアルゴン雰囲気下23℃で添加した。16時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製残渣を分取HPLC(Gemini 5u C18 110Åカラム,5%〜100%のアセトニトリル/水,0.1%のトリフルオロ酢酸改質剤)により精製して、表題化合物(6.0mg,52%)を白色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97−7.87 (m, 2H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (app t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.21 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.84−5.71 (m, 1H), 4.45−4.29 (m, 2H), 3.96 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (d, J=15.5 Hz, 1H), 2.74 (td, J=12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.13−1.96 (m, 2H), 1.91 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 1.81−1.65 (m, 2H), 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.62 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H). HPLC Tr=3.040分間. LCMS(m/z)572.3[M+H], Tr=2.07分。
実施例66:化合物66
6−クロロピリジン−3−アミン(5.00g,38.8mmol)のジオキサン(194mL)中の溶液に、重炭酸ジ−tert−ブチル(10.2g,46.7mmol)をアルゴン雰囲気下23℃で添加し、そして得られた混合物を100℃まで加熱した。17時間後、この反応混合物を23℃まで冷却し、そして水(500mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(7.69g,87%)を無色油状物として得た。
66a(2.00g,8.80mmol)およびテトラメチルエチレンジアミン(2.70mL,18.0mmol)のジエチルエーテル(44mL)中の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,7.2mL,18.0mmol)を、アルゴン雰囲気下−78℃で添加した。10分後、得られた混合物を50分間かけて−15℃まで温めた。この反応混合物を−78℃まで冷却し、そしてN,N−ジメチルホルムアミド(1.9g,26mmol)をシリンジを介して添加した。30分後、この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)でクエンチし、そして23℃まで温めた。得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120g Combiflash HP Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(849mg,38%)を無色油状物として得た。
66b(258mg,1.00mmol)および(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−3−エン−2−オン(452mg,4.00mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(761mg,4mmol)をアルゴン雰囲気下23℃で添加し、そして得られた混合物を80℃まで加熱した。2時間後、この反応混合物を23℃まで冷却し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)と酢酸エチル(200mL)との間で分配した。層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(107mg,51%)をオフホワイトの固体として得た。
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(5mg,8μmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(7mg,19μmol)を脱気水(6mL)に懸濁させ、そしてこの混合物をアルゴンで15分間脱気した。この混合物をアルゴン下70℃で90分間撹拌した。得られた黄色溶液を室温まで冷却した。66c(329mg,1.56mmol)、ギ酸ナトリウム(543mg,7.98mmol)および脱気テトラヒドロフラン(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を10分間脱気した。この反応混合物を40℃で2.5時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(20mL)で抽出した。その有機層を分離し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(180mg,54%)を固体として得た。
三塩基リン酸カリウム(550mg,2.59mmol)のシクロペンチルメチルエーテル(4.5mL)および水(3mL)中の懸濁物に、66d(180mg,0.89mmol)を添加し、そして90℃まで加熱した。この温度で、(A−
caPhos)
2PdCl
2(35mg,43μmol)を添加し、そして2分間撹拌した。(E)−2,2−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ブタ−3−エン酸メチルエステル(286mg,1.12mmol)のシクロペンチルメチルエーテル(4.5mL)中の溶液を滴下により添加し、そして90℃で19時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(40mL)および水(20mL)で希釈した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、そして得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24g SiO
2 Isco Rf Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(95mg,37%)を淡褐色固体として得た。
66e(95mg,0.32mmol)の、テトラヒドロフラン(1.8mL)、メタノール(0.6mL)および水(0.6mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(15mg,0.63mmol)を23℃で添加した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして残留した溶媒を、トルエン(5mL)の添加により共沸によって除去し、その後、減圧下で濃縮して(2回)、表題化合物を得た。これをさらに精製せずに、その後のアミドカップリングで使用した。
1e(212mg,0.40mmol)のジクロロメタン(3mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(106μL,0.60mmol)をアルゴン雰囲気下0℃でゆっくりと添加した。1時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてさらに精製せずに、その後のアミドカップリングで使用した。66f(90.5mg,0.32mmol)のアセトニトリル(3mL)中の溶液に、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(180mg,0.47mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(330μL,1.90mmol)およびアセトニトリル(2mL)中の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(232mg,0.4mmol)を23℃で順番に添加した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物(201mg,91%)を固体として得た。
66g(201mg,0.29mmol)の、テトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(0.4mL)および水(0.4mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(14mg,0.57mmol)を23℃で添加した。40分後、水酸化リチウム水和物(14mg,0.57mmol)を23℃で添加した。1時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして残留した溶媒を、トルエン(2mL)の添加により共沸によって除去し、その後、減圧下で濃縮して(3回)、表題化合物を得た。これをさらに精製せずに、その後のマクロラクトン化で使用した。
2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(43mg,0.12mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(48mh,0.39mmol)に1,2−ジクロロエタン(20mL)を窒素雰囲気下で添加し、そして50℃まで加熱した。この温度で、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の66h(28mg,0.049mmol)を、シリンジポンプを介して6時間かけて滴下により添加した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)のさらなる洗浄液を、同じ様式で15分間かけて添加した。さらに1.25時間撹拌した後に、反応混合物を室温まで冷却した。それを酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして水(2×10mL)で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を分取HPLC(Gemini 5u C18 110Åカラム,5%〜100%のアセトニトリル/水,0.1%のトリフルオロ酢酸改質剤)により精製して、表題化合物を白色粉末のトリフルオロ酢酸塩として得た。これを重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄して、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物から形成された酸不純物を除去して、表題化合物(1.5mg,5%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.04 (q, J=6.4 Hz, 1H), 5.52−5.41 (m, 1H), 4.26 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.18 (app t, J=9.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.58 (td, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 1.91−1.75 (m, 3H), 1.68−1.53 (m, 2H), 1.63 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.7 Hz, 3H).LCMS(m/z)551.2[M+H], Tr=2.19分。
実施例67:化合物67
2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン酸メチル(Pharmabridge,Doylestown,PA,USA(190mg,0.74mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(206mg,0.81mmol)、ジクロロメタンと錯形成した[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27mg,0.04mmol)および酢酸カリウム(217mg,2.22mmol)を、ねじキャップ式のバイアルに入れ、そして減圧およびアルゴンでのフラッシュのサイクルを3回行った。無水1,4−ジオキサン(4mL)をアルゴン下で添加し、そして得られた混合物を80℃で19時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(20mL)で希釈した。セライト(約1g)を添加し、そしてセライトのパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得、これをその後の反応で直接使用した。
三塩基リン酸カリウム(445mg,2.10mmol)のシクロペンチルメチルエーテル(2.5mL)および水(1.5mL)中の懸濁物に、(R)−1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エタノール(180mg,0.89mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を90℃まで加熱した。この温度で、(A−
caPhos)
2PdCl
2(28mg,35μmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2分間撹拌した。67a(225mg,0.74mmol)のシクロペンチルメチルエーテル(2.5mL)中の溶液を滴下により添加し、そして90℃で19時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL)および水(15mL)で希釈した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、そして得られた粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(267mg,定量的)を淡褐色固体として得た。
67b(244mg,0.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)および水(2.5mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(18.5mg,0.77mmol)を23℃で添加した。48時間後、水酸化リチウム水和物(17mg,0.70mmol)をこの反応混合物に添加した。24時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留した溶媒を、トルエン(5mL)の添加により共沸によって除去し、その後、減圧下で濃縮して(2回)、表題化合物を得た。これをさらに精製せずに、その後のアミドカップリングで使用した。
1e(397mg,0.75mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(199μL,1.12mmol)をアルゴン雰囲気下0℃でゆっくりと添加した。1時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルをトリフラート塩として得た。これをさらに精製せずに、その後のアミドカップリングで使用した。67c(234mg,0.7mmol)のアセトニトリル(7mL)中の溶液に、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(532mg,1.4mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(730μL,4.2mmol)およびアセトニトリル(3mL)中の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(435mg,0.75mmol)を23℃で順番に添加した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g SiO
2 Isco Rf Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により直接精製して、表題化合物(230mg,44%)を固体として得た。
67d(94mg,0.13mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)および水(1mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(3.1mg,0.13mmol)を23℃で添加した。48時間後、水酸化リチウム水和物(17mg,0.70mmol)をこの反応混合物に添加した。1時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留した溶媒を、トルエン(5mL)の添加により共沸によって除去し、その後、減圧下で濃縮して(2回)、表題化合物を得た。これをさらに精製せずに、その後のマクロラクトン化で使用した。
67e(78mg,0.13mmol)のジクロロメタン(42mL)中の懸濁物に、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(520mg,0.50mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(462mg,4.0mmol)を23℃で添加した。24時間後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を分取HPLC(Gemini 5u C18 110Åカラム,5%〜100%のアセトニトリル/水,0.1%のトリフルオロ酢酸改質剤)により精製して、表題化合物(3.2mg,4%)を白色粉末として、トリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.65 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (app t, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.21 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.92−5.84 (m, 1H), 4.41−4.30 (m, 2H), 3.75 (dd, J=14.4, 6.0 Hz, 1H), 2.71 (td, J=13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.06−1.99 (m, 1H), 1.96 (dd, J=14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.93−1.86 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.73−1.59 (m, 2H), 1.68 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.63 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 0.96 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3H). HPLC Tr=5.319分間. LCMS(m/z)600.5[M+H], Tr=2.71分。
実施例68および69:化合物68および69
6−ブロモ−3−クロロイソキノリン(Frontier Scientific,1.594g,6.57mmol)および2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(684mg,6.57mmol)のシクロペンチルメチルエーテル(20mL)中の溶液に、炭酸セシウム(2.354g,7.23mmol)を23℃で添加した。この反応混合物を120℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、そして得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80g Isco Rf Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により精製して、表題化合物(461mg,23%)を白色固体として得た。
68a(461mg,1.49mmol)のアセトニトリル(10mL)および水(2.5mL)中の溶液に、過ヨウ素酸(1.698g,7.45mmol)を23℃で添加した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして三酸化クロム(30mg,0.298mmol)を一度に添加した。2.5時間後、この反応混合物を酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈し、そしてその層を分離した。その水層を酢酸エチル(30mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これを精製せずに使用した(481mg)。
68b(481mg,1.49mmol)のアセトニトリル(10mL)中の溶液に、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.133g,2.98mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.55mL,8.94mmol)および(S)−2−アミノ−3−メチルブタン酸メチル塩酸塩(749mg,4.47mmol)を23℃で順番に添加した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(24g Isco Rf Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により直接精製して、表題化合物(412mg,2工程で63%)を褐色油状物として得た。
68c(412mg,0.95mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドのトルエン(5mL)中の懸濁物に、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(962μL,2.85mmol)をアルゴン下23℃で添加した。この反応混合物を50℃まで加熱した。18時間後、水(1mL)を50℃で添加した。2時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、そしてフッ化カリウムの1M溶液(5mL)を添加した。得られた混合物を23℃で激しく撹拌した。2時間後、この混合物をセライトのショートパッドで濾過し、そして酢酸エチル(10mL)で洗浄した。その濾液を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。この残渣を1,4−ジオキサン(8mL)に溶解させ、そして1Mの水性塩酸(1mL)を23℃で添加した。5分後、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2mL)でクエンチし、そして濃縮乾固させた。その残渣を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)に溶解させ、そして層を分離した。その水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(236mg,62%)を褐色ガム状物質として得た。
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(2mg,3μmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(2.6mg,7μmol)を脱気水(2.5mL)に懸濁させ、そしてこの混合物をアルゴンで15分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた黄色溶液を室温まで冷却した。68d(236mg,0.59mmol)、ギ酸ナトリウム(200mg,2.95mmol)および脱気テトラヒドロフラン(1.25mL)を添加し、そしてこの反応混合物を10分間脱気した。この反応混合物を40℃で3.5時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(15mL)で抽出した。その有機層を分離し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(196mg,83%)を淡褐色固体として得た。
68e(196mg,0.487mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)、メタノール(1mL)および水(1mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(23mg,0.97mmol)を23℃で添加した。16時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル(10mL)および水(10mL)に溶解させ、そして1Mの水性塩酸溶液でpH約2に酸性にした。得られた層を分離した。その水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これを精製せずに使用した。
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(270mg,0.62mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(165μL,0.93mmol)をアルゴン雰囲気下0℃でゆっくりと添加した。1時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、(S/R)−1−((S)−2−アミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルのトリフラート塩を黄色油状物として得、これを精製せずに使用した。68f(189mg,0.49mmol)のアセトニトリル(7mL)中の溶液に、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(278mg,0.73mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(730μL,4.2mmol)およびアセトニトリル(3mL)中の(S/R)−1−((S)−2−アミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(435mg,0.62mmol)を23℃で順番に添加した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g SiO
2 Isco Rf Gold Column,0%〜100%の酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配)により直接精製して、表題化合物の分離不可能なジアステレオマー混合物(43mg,13%)を無色残渣として得た。
68gと68hとの混合物(43mg,61μmol)の、テトラヒドロフラン(4mL)および水(2mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(3.2mg,0.13mmol)を23℃で添加した。1時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留した溶媒を、トルエン(5mL)の添加により共沸によって除去し、その後、減圧下で濃縮して(2回)、表題化合物を混合物として得た。これをさらに精製せずに、その後のマクロラクトン化で使用した。LCMS(m/z)572.2[M+H],Tr=2.21分。
68iおよび68j(34.8mg,61μmol)のジクロロメタン(20mL)中の懸濁物に、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(127mg,0.24mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(224mg,1.83mmol)を23℃で添加した。24時間後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を分取HPLC(Gemini 5u C18 110Åカラム,5%〜100%のアセトニトリル/水,0.1%のトリフルオロ酢酸改質剤)により精製して、両方の化合物(12mg,35%)をジアステレオマーの比の混合物として得た。これらのジアステレオマーをキラル分取HPLCを使用して分離して、先に溶出する(Tr=3.73分)化合物68(2.17mg,6%)および2番目に溶出する(Tr=5.713分)化合物69(1.85mg,5%)を得た。化合物68:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.89 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.09 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.54 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.36−4.26 (m, 3H), 4.21 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=11.2, 2.6 Hz, 1H), 2.77 (td, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.00−1.84 (m, 2H), 1.83−1.77 (m, 1H), 1.76−1.62 (m, 2H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H). HPLC Tr=5.866分. LCMS(m/z)554.2[M+H], Tr=2.44分。
化合物69:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.24 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.93 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.35 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.02 − 3.97 (m, 2H), (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.71 (td, J=12.7, 2.8 Hz, 1H), 1.98 − 1.89 (m, 1H), 1.87 − 1.77 (m, 2H), 1.73 − 1.64 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3H) HPLC Tr=5.951分. LCMS(m/z)555.2[M+H], Tr=2.49分。
実施例70:化合物70
無水テトラヒドロフラン(18mL)中の2,7−ジブロモナフタレン(1g,3.50mmol)に、窒素の雰囲気下−78℃で、n−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M,1.5mL,3.67mmol)を滴下により添加した。この反応物を−78℃で20分間撹拌し、その後、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(409μL,3.85mmol)を添加した。15分後、この反応物を室温まで温め、そして30分間撹拌した。この反応を2Mの塩酸でクエンチし、そしてジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン/酢酸エチル,7/1)により精製して、表題化合物(650mg,75%)を無色油状物として得た。
水(5mL)中のジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(8mg,0.013mmol)に、室温で(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(11.5mg,0.031mmol)を添加した。この系を15分間脱気し、次いで70℃で1.5時間加熱した。この反応物を冷却し、そして70a(650mg,2.61mmol)の脱気無水テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液を添加し、その後、ギ酸ナトリウム(874mg,13.1mmol)を添加した。この反応物を40℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、そしてジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン/酢酸エチル,4/1)により精製して、表題化合物(450mg,69%)を無色油状物として得た。
70b(42mg,0.17mmol)をアセトニトリル(2ml)にマイクロ波バイアル中で溶解させ、この混合物に、3−ブテン酸(35mg,0.41mmol)、酢酸パラジウム(II)(4mg,0.017mmol)、トリ−(o−トリル)ホスフィン(10mg,0.034mmol)およびトリエチルアミン(0.12ml)を添加した。このバイアルをマイクロ波反応器中120
oで15分間加熱した。次いで、この反応混合物を濾過し、その溶媒をエバポレートし、そしてcombi−flashカラムクロマトグラフィー(溶出液メタノール/ジクロロメタン1:3)で精製して、表題化合物(35mg,81%)を黄色固体として得た。
70c(40mg,0.08mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、この溶液に2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(36mg,0.1mmol)を添加し、この反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチルブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(0.18mmol)を上記反応混合物に添加し、その後、トリエチルアミン(32mg,0.32mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでそれを酢酸エチル(20mL)で希釈し、そしてブラインで洗浄した。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機溶媒をエバポレートし、そしてcombi−flashカラムクロマトグラフィー(溶出液メタノール/ジクロロメタン1:10)で精製して、表題化合物(68mg,65%)を黄色固体として得た。
70d(55mg,0.08mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(1mL)および水(1mL)の混合物に溶解させた。この溶液に水酸化リチウム水和物(4mg,0.16mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)および水(10mL)をこの反応混合物に添加した。1Nの塩酸を、pHが2に達するまでその水層に添加し、その酸性の水層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。次いで、その有機溶媒をエバポレートして、表題化合物(37mg,84%)を白色固体として得た。
2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(19mg,0.056mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(23mg,0.185mmol)を1,2−ジクロロエタン(18mL)に溶解させ、そしてこの溶液を50℃まで加熱した。上記溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の70e(20mg,0.037mmol)をシリンジポンプを介して10時間で添加した。この添加の完了後、この反応混合物を50℃で2時間撹拌した。次いで、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を逆相分取HPLC(0%〜100%のアセトニトリル/水)により精製して、表題化合物(4mg,22%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.79−7.72 (m, 3H), 7.52 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.31−6.24 (m, 1H), 6.02 (q, J=7.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.78−3.72 (m, 1H), 3.36−3.32 (m, 2H), 2.99−2.93 (m, 1H), 2.77−2.71 (m, 1H), 1.99−1.69 (m, 5H), 1.66 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.58 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 6H). LCMS(m/z)521.1 [M−H], Tr=3.18分。
実施例71:化合物71
化合物70(5mg,0.01mmol)をエタノール(5mL)にアルゴン下で溶解させ、この溶液にPd(10%活性炭担持,3mg)を添加した。次いで、この反応フラスコをパージし、次いでバルーンを使用してH
2で満たした。この反応物をセライトで濾過した。2時間後、その濾液を減圧下でエバポレートし、そして逆相分取HPLC(0%〜100%のアセトニトリル/水)により精製して、表題化合物(3.2mg,64%)を白色粉末として得た。
1H−NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.47 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69−7.62 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.24−7.19 (m, 2H), 5.97 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1H), 5.62 (pent, J=7.2 Hz, 1H), 4.76−4.16 (m, 1H), 4.10 (app t, J=12.8 Hz, 1H), 4.05−3.69 (m, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.73−2.41 (m, 2H), 2.40−2.37 (m, 1H), 2.10−1.93 (m, 1H), 1.92−1.70 (m, 6H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.49 (d, J=7.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 6H). LCMS(m/z)523.140[M+H], Tr=3.16分。
実施例72:化合物72
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、化合物49(10mg,0.017mmol)、ヨウ化銅(I)(1mg,0.005mmol)およびプロパ−2−イン−1−オール(4mg,0.07mmol)を添加した。このフラスコを密封し、そしてアルゴンで3回パージし直した。無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴンで3回パージし直した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。減圧下での溶媒のエバポレーション後、その粗製残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、そして濾過助剤で濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチル(10mL)で洗浄した。減圧下での濃縮後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(10mg,93%)を白色固体として得た。R
f=0.33,ジクロロメタン中10%のメタノール。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.59−4.53 (m, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.90−1.58 (m, 4H), 1.57 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.55 (d, J=7.6 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LCMS(m/z)633.4[M+H], Tr=2.66分。
実施例73:化合物73
無水テトラヒドロフラン(40mL)中の3−ニトロメチレン−オキセタン(Angew.Chem.Int.Ed.2006,45(46),7736,2.5g,21.7mmol)に、窒素の雰囲気下室温で、ヨウ化銅(I)(413mg,2.17mmol)およびクロロトリメチルシラン(3.0mL,23.9mmol)を添加した。得られた黄色溶液を5分間撹拌し、そしてメタノール氷浴で−15℃から−11℃まで冷却した。ビニルマグネシウムブロミド(43.5mL,43.5mmol,テトラヒドロフラン中1.0M)を、シリンジポンプを介して3時間かけてゆっくりと添加した。この添加の後に、この反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、濾過し、そしてジエチルエーテルで抽出した(3回)。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ジエチルエーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(2.0g,64%)。
無水ジメチルスルホキシド(13mL)中の73a(600mg,4.2mmol)に酢酸(2.4mL,42mmol)および亜硝酸ナトリウム(869mg,12.6mmol)を添加し、そしてこの混合物を35℃で16時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして水で希釈した。そのpHを10%の水性塩酸でpH3〜4に調整し、そしてその生成物をジエチルエーテル(3回)およびジエチルエーテル/酢酸エチル(1:1)で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル(2/1、次いで1/1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純な酸を得た。これをジエチルエーテルに溶解させ、そして炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出した。その水性物質を濃塩酸でpH2まで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した(3回)。その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(228mg,43%)。
無水ジオキサン(1mL)中の73b(150mg,1.18mmol)に、酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(347mg,1.18mmol)を添加し、その後、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.76mL,3.54mmol)、酢酸パラジウム(II)(53mg,0.24mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(72mg,0.24mmol)を添加した。この混合物を100℃で1時間加熱した。さらなる量の酢酸パラジウム(II)(26mg,0.12mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(36mg,0.12mmol)を添加し、そして加熱を100℃でさらに45分間続けた。この反応物を室温まで冷却し、そしてpH3〜4に達するまで、2MのHClを添加した。その生成物を酢酸エチル(3回)および酢酸エチル/10%のメタノールで抽出した(2回)。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た。
1e(3.01g,5.66mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール(1:1,60mL)中の溶液を0℃で撹拌した。テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M,11.3mL,11.3mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で22時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサンからイソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.14g,91%)を白色泡状物として得た。
無水ジクロロメタン(15mL)中の73d(365mg,0.88mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(239μL,1.32mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(613μL,3.52mmol)を添加し、次いで減圧中で濃縮し、そしてトルエンと共エバポレートして、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを白色固体として得た。無水アセトニトリル(9mL)中の73c(300mg,0.88mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(766μL,4.4mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(401mg,1.06mmol)を添加した。この溶液を0℃で3分間撹拌し、その後、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの無水アセトニトリル(2mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応を1MのHClでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘性黄色油状物として得た(160mg,22%,2工程)。
テトラヒドロフラン(10mL)および水(2mL)中の73e(160mg,0.25mmol)に、水酸化リチウム一水和物(53mg,1.25mmol)を0℃で添加した。この反応物を0℃で2時間撹拌し、そして2Mの水性塩酸(0.63mL)を添加することによりクエンチした。この反応物を減圧中で濃縮し、その後、トルエン/メタノール(3回)、次いでトルエン(3回)から共エバポレートし、そして高真空で15分間乾燥させた。得られた残渣を無水テトラヒドロフラン(83mL)に溶解させ、そして室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(223μL,1.25mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(114mg,1.3mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(3mg,0.03mmol)を添加した。この反応物を24時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして1MのHCl(1回)およびブライン(1回)で洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/メタノール1:0、次いで20/1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粘性黄色油状物(52mg)を得た。これを、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によりさらに精製して、表題化合物を白色固体として得、これをジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、そして減圧乾燥させた。(22mg,16%,2工程)。
1H NMR (300MHz, CDCl−
3) 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.69 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.81 − 2.16 (m, 4H), 2.63 − 2.74 (m, 1H), 3.26 − 3.38 (m 1H), 3.70 − 3.83 (m, 1H), 3.98 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.28 (t, J=9.8 Hz, 1H), 4.33 − 4.43 (m, 1H), 4.57 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J=6.7 Hz, 2H), 5.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.73 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.96 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.61 − 6.73 (m, 1H), 7.00 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.09 − 7.20 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.81 − 7.93 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)=564.2[M+H], Tr=1.96分。
実施例74:化合物74
化合物57(20mg,0.036mmol)をメタノール(5mL)に溶解させ、そして触媒量の10%の炭素担持Pdを添加した。この反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその溶出物を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(8.4mg,収率42%)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD): δ 9.61 (s, 1H), 8.42 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.27−6.21 (m, 1H), 5.92−5.82 (m, 1H), 3.96−3.5 (m, 4H), 3.28−3.19 (m, 1H), 3.08−2.98 (m, 1H), 2.30−2.20 (m, 1H), 2.10−1.90 (m, 4H), 1.78−1.72 (m, 5H), 1.56−1.51 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 0.89 (d, J=7.2 Hz, 6H). LCMS(m/z): 552.3[M+H], Tr=1.74分。
実施例75:化合物75
アセト酢酸エチル(20g,19.4mL,0.154mol)の、ジオキサン(120mL)と水性ホルムアルデヒド(37%水溶液,57.7mL,0.77mol)との混合物中の溶液を室温で撹拌した。トリエチルアミン(テトラヒドロフラン中1.0M,7.7mL,7.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で20時間加熱し、次いで100℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水(1500mL)に注いだ。この水溶液をトルエンで洗浄した。その水層を最初の体積の約50%まで濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサンからイソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、イソ−ヘキサンからイソ−ヘキサン/酢酸エチル3:2の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.33g,8%)を黄色油状物として得た。
75a(2.10g,11mmol)、2,2−ジメトキシプロパン(13.5mL,110mmol)および4−トルエンスルホン酸水和物(209mg,1.1mmol)のアセトン(8mL)中の溶液を室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄した。その有機層を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:5から3:7の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.88g,74%)を無色油状物として得た。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.55mL,3.9mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を窒素下−78℃で撹拌した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M,2.25mL,3.6mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで温めた。この反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで−78℃まで冷却した。75b(690mg,3.0mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。N−フェニル−(ビストリフルオロメタンスルホンアミド)(1.18g,3.3mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を室温まで温め、次いで室温で90分間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてジエチルエーテル(30mL)を添加した。この溶液を5℃まで冷却し、そして1Mの水酸化ナトリウムの冷溶液(3×30mL)で洗浄した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒をエバポレートして、表題化合物(960mg,88%)を黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
75c(470mg,1.3mmol)およびトリ−n−ブチルアミン(721mg,0.93mL,3.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(45mg,0.065mmol)およびギ酸(120mg,0.1mL,2.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で90分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水を添加した。その有機抽出物を分離し、水(5回)およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:9を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.88g,74%)を無色油状物として得た。
75d(150mg,0.7mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液を窒素下5℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物(59mg,1.4mmol)の水(1mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を5℃で30分間、次いで室温で5時間撹拌した。メタノール(0.5mL)を添加して透明な溶液を得、そしてこの反応混合物を室温で22時間撹拌した。その溶媒をエバポレートした。水(2mL)をその残渣に添加し、そしてこの溶液を2Mの塩酸でpH2まで酸性にした。ブラインを添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄した。その有機抽出物を分離し、水(5回)およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、表題化合物(117mg,90%)を無色油状物として得た。
75e(96mg,0.5mmol)および酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(147mg,0.5mmol)のアセトニトリル(4mL)中の混合物を室温で撹拌した。トリ(o−トリル)ホスフィン(46mg,0.15mmol)、酢酸パラジウム(II)(17mg,0.075mmol)およびトリエチルアミン(101mg,0.14mL,1.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中100℃で20分間加熱した。その溶媒をエバポレートした。水および酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物を2Mの塩酸でpH3〜4まで酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1から酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール5:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣を酢酸エチル、次いでジクロロメタンと共エバポレートし、そして乾燥させて、表題化合物(134mg,67%)を黄色ガム状物質として得た。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(150mg,0.36mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液を窒素下0℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(160mg,0.13mL,0.72mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃で1時間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(186mg,0.25mL,1.44mmol)を添加し、そしてその溶媒をエバポレートして、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(0.36mmol)を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。75f(134mg,0.33mmol)のアセトニトリル中の溶液を窒素下0℃で撹拌した。(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(0.36mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(129mg,0.17mL,1.0mmol)のアセトニトリル(5mL)中の溶液を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(175mg,0.46mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で1時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を合わせ、そしてブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:5から酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(165mg,72%)を黄色固体として得た。
75g(35mg,0.05mmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)中の溶液を窒素下5℃で撹拌した。水酸化リチウム一水和物(8.4mg,0.2mmol)の水(0.5mL)中の溶液を添加し、その後、メタノール(0.5mL)を添加し、そしてこの反応混合物を5℃で1時間撹拌した。1Mの塩酸(0.2mL)を添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をメタノール/トルエン(1:1,2回)、その後、トルエン(2回)と共エバポレートした。その残渣をジエチルエーテルで摩砕し(3回)、そして乾燥させて、表題化合物(0.05mmol)を淡黄色固体として得、これを粗製のまま次の反応で使用した。
2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(86mg,0.25mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(46mg,0.38mmol)の1,2−ジクロロエタン(16mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。モレキュラーシーブ(400mg)を添加し、そしてこの懸濁物を50℃で加熱した。粗製75h(0.05mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を4時間かけて滴下により添加し、そしてこの反応混合物を50℃でさらに1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの混合物をセライトで濾過した。そのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてこの溶液をブラインで洗浄した(3回)。その有機層を分離し、そしてエバポレートした。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(4.2mg,13%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.63 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.64−1.70 (m, 2H), 1.73 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.85−2.10 (m, 3H), 2.70−2.80 (m, 1H), 3.78−3.87 (m, 1H), 3.87 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.03−4.07 (m, 1H), 4.26−4.46 (m, 5H), 5.72 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.78−7.86 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)622.2[M+H], Tr=2.24分。
実施例76:化合物76
粗製75h(200mg,0.25mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中の懸濁物を窒素下室温で撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(161mg,0.22mL,1.25mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(15mg,0.125mmol)を添加し、そしてこの懸濁物を5分間撹拌した。2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(133mg,0.35mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。さらなる2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(57mg,0.15mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で1時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルおよび2Mの塩酸で希釈した。その有機溶液を分離し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。その有機溶液を疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル7:3から酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(20mg,14%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.68 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.74−2.05 (m, 5H), 2.72−2.80 (m, 1H), 3.70 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.81−4.07 (m, 4H), 4.35−4.47 (m, 3H), 5.77 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J=6.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)582.2[M+H], Tr=1.66分。
実施例77:化合物77
化合物77a.(R)−4−イソプロピル−3−((E)−2−メチル−ブタ−2−エノイル)−オキサゾリジン−2−オン
チグリン酸(2.005g,20.031mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)中の冷(−20℃)溶液を、トリエチルアミン(6.1mL,44.068mmol)、および滴下のピバロイルクロリド(2.7mL,22.034mmol)で順番に処理した。−20℃で30分間撹拌した後に、塩化リチウム(1.019g,24.037mmol)および(R)−(+)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジノン(2.587g,20.031mmol)を添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、3日間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.307g,78%)を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.92 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.83 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.38 (七重線のd, J=6.9, 4.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (app t, J=8.9 Hz, 1H), 4.49−4.58 (m, 1H), 6.23 (q, J=7.1 Hz, 1H)。
化合物77b.(R)−4−イソプロピル−3−[(R)−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン
(R)−4−イソプロピル−3−((E)−2−メチル−ブタ−2−エノイル)−オキサゾリジン−2−オン(458.9mg,2.172mmol)中の残留水分を、無水トルエンとの共沸により除去した。乾燥させた(R)−4−イソプロピル−3−((E)−2−メチル−ブタ−2−エノイル)−オキサゾリジン−2−オンの無水トルエン(10mL)中の冷(−78℃)溶液を、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン(0.6M,5.4mL,3.258mmol)中の溶液の滴下により処理した。この黄色溶液を−78℃で35分間撹拌した後に、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.1mL,6.516mmol)を添加した。0℃で3.5時間撹拌した後に、この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から9:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(543.3mg,73%)を無色油状物として、ジアステレオ異性体の5:1の混合物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.01 (s, 9H), 0.77−0.99 (m, 8H), 1.49 (s, 3H), 2.36 (七重線のd, J=6.9, 3.8 Hz, 1H), 3.42−3.60 (m, 3H), 4.15−4.31 (m, 3H), 4.49−4.57 (m, 1H), 5.00 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J=10.7, 1H), 6.19 (dd, J=17.8, 10.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)364.1[M+Na], Tr=3.32分。
化合物77c.(R)−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エン酸
(R)−4−イソプロピル−3−[(R)−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(543.3mg,1.591mmol)のテトラヒドロフラン/水(15mL,2:1)中の冷(0℃)溶液を、過酸化水素(30%,820μL,7.955mmol)および水酸化リチウム一水和物(133.5mg,3.181mmol)で順番に処理した。0℃で2時間撹拌した後に、この反応を固体のメタ重亜硫酸ナトリウム(3g,16mmol)でクエンチした。室温で30分間撹拌した後に、この混合物を塩酸(1M)でpH2まで酸性にし、その水層をジクロロメタンで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(322.3mg,88%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 9H),0.98 (app t, J=8.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 3.46 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.57−3.67 (m, 3H), 5.19−5.29 (m, 2H), 6.00 (dd, J=17.4, 10.7 Hz, 1H), 10.80 (br s, 1H)。
化合物77d.(E)−(R)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エン酸
(R)−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エン酸(214.1mg,0.728mmol)、酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(167.7mg,0.728mmol)、酢酸パラジウム(II)(33.0mg,0.146mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(44.4mg,0.146mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(390μL,1.820mmol)の無水1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液を3時間加熱還流し、その後、酢酸パラジウム(II)(33.0mg,0.146mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(44.4mg,0.146mmol)を添加した。1.5時間後、加熱を止め、そしてこの反応物を室温で一晩静置した。次いで、この混合物を酢酸パラジウム(II)(33.0mg,0.146mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(44.4mg,0.146mmol)で処理した。還流させながら3時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、塩酸(1M,10mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(275.5mg,85%)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.02 (dd, J=9.1, 7.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.59−3.76 (m, 4H), 6.07 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.67 (ABq, ΔδAB=0.15, JAB=16.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)444.1[M+H], Tr=3.29分。
化合物77e.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(3.01g,5.66mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(1:1,60mL)中の溶液を0℃で撹拌した。テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M,11.3mL,11.3mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で22時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の連続的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.14g,91%)を白色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ □0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.61−2.17 (m, 6H), 2.80−2.88 (m, 1H), 3.47−3.58 (m, 1H), 3.73−3.78 (s, 3H), 3.94−4.02 (m, 1H), 4.33−4.38 (m, 1H), 5.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.27−5.37 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.6 Hz, 1H). LCMS(m/z)415.1[M+H], Tr=3.17分。
化合物77f.(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(E)−(R)−4−[7−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(257.4mg,0.621mmol)のジクロロメタン(15mL)中の冷(0℃)溶液をトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(230μL,1.242mmol)で処理した。0℃で50分間撹拌した後に、この反応混合物をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(430μL,2.484mmol)で処理し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。この白色固体に、(E)−(R)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エン酸(275.5mg,0.621mmol)のアセトニトリル(15mL)中の溶液を添加し、そしてこの溶液を0℃まで冷却し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(430μL,2.484mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(283.4mg,0.745mmol)で処理した。室温で20時間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,20mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:3から0:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色ガム状物質を得、これを酢酸エチルに溶解させ、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物(319.4mg,69%)を黄色ガラス状物質として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 0.83−1.01 (m, 8H), 1.21−1.34 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.56−1.76 (m, 5H), 1.82−1.95 (m, 1H), 1.99−2.11 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.23−2.41 (m, 2H), 2.73−2.88 (m, 1H), 3.48−3.57 (m, 1H), 3.59−3.66 (m, 2H), 3.69−3.81 (m, 4H), 4.07−4.17 (m, 1H), 4.33−4.43 (m, 2H), 5.31 (app 五重線, J=7.1 Hz, 1H), 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.73 (ABq, ΔδAB=0.06, JAB=16.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)740.4[M+H], Tr=3.41分。
化合物77
(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(E)−(R)−4−[7−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(319.4mg,0.432mmol)のテトラヒドロフラン/水(30mL,5:1)中の冷(0℃)溶液を水酸化リチウム一水和物(130.2mg,3.105mmol)で処理した。0℃で4.75時間撹拌した後に、この反応混合物を塩酸(2M,2.1mL)でクエンチした。揮発性物質を減圧中で除去した。残留する酢酸およびメタノールを、メタノール/トルエン(3回)、次いでトルエン(3回)との共沸により除去した。この白色固体に、N,N−ジメチルアミノピリジン(8.0mg,0.062mmol)、4Åのモレキュラーシーブおよび乾燥テトラヒドロフラン(210mL)を添加した。この反応混合物を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(540μL,3.105mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(283.3mg,0.745mmol)で順番に処理した。室温で4時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルと塩酸(1M)との間で分配した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から7:3の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(152.6mg,37%)を白色固体として得た。20mgのサンプルを、アセトニトリル/水の1:1から1:0の勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物(5.5mg,27%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.04 (s, 9H), 0.90−1.01 (m, 8H), 1.55 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.65−1.78 (m, 5H), 1.86−2.07 (m, 3H), 2.67−2.81 (m, 1H), 3.47 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.54−3.68 (m, 2H), 3.74−3.84 (m, 2H), 4.28 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.35−4.47 (m, 1H), 5.72 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.38 (ABq, Δδ
AB=0.02, J
AB=16.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)667.1[M+H], Tr=3.40分。
実施例78:化合物78
化合物77(126.2mg,0.189mmol)の塩酸(1,4−ジオキサン中4M,10mL)中の溶液を室温で23時間撹拌した。次いで、この反応混合物を固体の重炭酸ナトリウムにゆっくりと添加した。その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から2:3の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(53.6mg,50%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90−1.02 (m, 6H), 1.22−1.37 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.61−1.78 (m, 8H), 1.86−2.06 (m, 3H), 2.68−2.81 (m, 1H), 3.65 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.76−3.93 (m, 2H), 4.29 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.35−4.47 (m, 1H), 5.75 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.38 (ABq, ΔδAB=0.05, JAB=16.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75−7.84 (m, 2H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1H). LCMS(m/z)566.2[M+H], Tr=1.83分。
実施例79:化合物79
化合物79a.(E)−(S)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エン酸
化合物79a(上記77cのエナンチオマー)を、化合物77dと同じ様式で、(S)−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エン酸を(R)−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エン酸の代わりに使用して、86%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.03 (dd, J=9.6, 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.59−3.77 (m, 4H), 6.07 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.66 (ABq, ΔδAB=0.16, JAB=16.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)444.1[M+H], Tr=3.27分。
化合物79b.(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(E)−(S)−4−[7−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
化合物79bを、化合物77fと同じ様式で、(E)−(S)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エン酸を(E)−(R)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エン酸の代わりに使用して、60%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 0.83−1.10 (m, 8H), 1.28 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.64−1.72 (m, 5H), 1.81−1.94 (m, 1H), 1.99−2.09 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.19−2.31 (m, 1H), 2.69−2.79 (m, 1H), 3.45−3.55 (m, 1H), 3.59−3.69 (m, 4H), 3.71−3.80 (m, 4H), 4.29−4.42 (m, 2H), 5.28 (app 五重線, J=6.9 Hz, 1H), 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.68−6.87 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66−7.77 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)740.4[M+H], Tr=3.46分。
化合物79
化合物79を、化合物77と同じ様式で、(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(E)−(S)−4−[7−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステルを(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(E)−(R)−4−[7−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用して、71%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.00 (s, 9H), 0.93−1.04 (m, 8H), 1.29 (s, 3H), 1.63−1.76 (m, 7H), 1.87−2.04 (m, 3H), 2.69−2.82 (m, 1H), 3.61−3.72 (m, 4H), 3.77−3.89 (m, 1H), 4.32−4.47 (m, 3H), 5.75 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.38 (ABq, Δδ
AB=0.18, J
AB=16.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76−7.87 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)667.3[M+H], Tr=3.28分。
実施例80:化合物80
化合物80を、化合物78と同じ様式で、化合物79を化合物77の代わりに使用して、13%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.01 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.62−1.76 (m, 8H), 1.84−2.06 (m, 3H), 2.70−2.82 (m, 1H), 3.72−3.89 (m, 3H), 4.33−4.48 (m, 3H), 5.78 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.38 (ABq, ΔδAB=0.12, JAB=16.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)566.2[M+H], Tr=1.99分。
実施例81:化合物81
化合物81a.(S)−4−ベンジル−3−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−オキサゾリジン−2−オン
3−シクロプロピルプロピオン酸(5.0g,44.0mmol)の無水ジクロロメタン(75mL)中の溶液を調製し、そして塩化オキサリル(11.5mL,131.5mmol)を添加し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(5μL)を添加した。この反応物を室温で撹拌すると、気体の発生が観察された。1.5時間後、この溶液をエバポレートして、酸クロリドを無色ガム状物質として得た。
別のフラスコ内で、(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(7.75g,43.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(75mL)中の溶液を窒素雰囲気下で−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M,17.5mL,43.8mmol)を滴下により添加した。この反応物を−78℃で15分間撹拌した。次いで、上記酸クロリドの無水テトラヒドロフラン(40mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、次いで1時間かけて室温まで温めた。塩化アンモニウムの飽和水溶液(80mL)を添加した。その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色油状物を得た。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(8.88g,74%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08−0.15 (m, 2H), 0.42−0.52 (m, 2H), 0.73−0.89 (m, 1H), 1.55−1.67 (m, 2H), 2.73−2.85 (m, 1H), 2.97−3.18 (m, 2H), 3.27−3.37 (m, 1H), 4.14−4.26 (m, 2H), 4.65−4.75 (m, 1H), 7.19−7.40 (m, 5H). LCMS(m/z)274.1[M+H], Tr=2.82分。
化合物81b.(S)−4−ベンジル−3−((S)−2−シクロプロピルメチル−ペンタ−4−エノイル)−オキサゾリジン−2−オン
N,N−ジイソプロピルアミン(5.46mL,39mmol)の無水テトラヒドロフラン(90mL)中の溶液を−10℃まで冷却し、その後、n−ブチルリチウム中の溶液(ヘキサン中2.5M,15mL,37.5mmol)を、その温度を0℃未満に維持しながら10分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を0℃で10分間撹拌し、その後、−78℃まで冷却した。(S)−4−ベンジル−3−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−オキサゾリジン−2−オン(8.88g,32.5mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)中の溶液を、その温度を−70℃未満に維持しながら10分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで−15℃で2時間温めた。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、そして酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物質を得た。このガム状物質を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.3g,52%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01−0.15 (m, 2H), 0.35−0.50 (m, 2H), 0.65−0.82 (m, 1H), 1.50−1.60 (m, 2H), 2.32−2.45 (m, 1H), 2.47−2.60 (m, 1H), 2.66−2.77 (m, 1H), 3.27−3.37 (m, 1H), 4.05−4.25 (m, 3H), 4.65−4.76 (m, 1H), 5.03−5.16 (m, 2H), 5.78−5.93 (m, 1H), 7.20−7.36 (m, 5H). LCMS(m/z)314.1[M+H], Tr=2.83分。
化合物81c.(S)−4−ベンジル−3−((E)−(R)−2−シクロプロピルメチル−ペンタ−3−エノイル)−オキサゾリジン−2−オン
(S)−4−ベンジル−3−(2−シクロプロピルメチル−ペンタ−4−エノイル)−オキサゾリジン−2−オン(4.3g,13.8mmol)の、エタノール(35mL)および水(4.3mL)中の溶液を調製し、そして塩化ロジウム(III)水和物(70mg,0.35mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で16時間加熱した。さらなる量の塩化ロジウム(III)水和物(35mg,0.18mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃でさらに4時間加熱した。この反応混合物をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル7:3を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.5g,81%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01−0.15 (m, 2H), 0.35−0.50 (m, 2H), 0.65−0.82 (m, 1H), 1.57−1.65 (m, 2H), 1.74 (d, J=6.2 Hz, 3H), 2.74−2.85 (m, 2H), 4.07−4.25 (m, 2H), 4.50−4.60 (m, 1H), 4.64−4.75 (m, 1H), 5.49−5.65 (m, 1H), 5.66−5.82 (m, 1H), 7.15−7.46 (m, 5H)。
化合物81d.(E)−(R)−2−シクロプロピルメチル−ペンタ−3−エン酸
(S)−4−ベンジル−3−((E)−(R)−2−シクロプロピルメチル−ペンタ−3−エノイル)−オキサゾリジン−2−オン(3.50g,10.92mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、過酸化水素の30%の水溶液(5.8mL,56mmol)および水酸化リチウム一水和物(950mg,22.6mmol)の水(37mL)中の溶液を添加した。この反応物を0℃で2.5時間撹拌した。この反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液で処理し、そして10分間撹拌し、その後、塩酸(2M)でpH1まで酸性にした。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色油状物を得た。この油状物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル7:3を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.32g,78%)を無色油状物として、E/Z異性体の2.5:1の混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02−0.15 (m, 1.96H), 0.39−0.52 (m, 1.96H), 0.65−0.81 (m, 0.98H), 1.47−1.63 (m, 1.96H), 1.71 (d, J=6.7Hz, 2.94H), 3.06−3.17 (m, 0.98H), 3.45−3.56 (m, 0.28H), 5.40−5.56 (m, 0.98H), 5.57−5.72 (m, 0.98H), 10.5−12.0 (bs, 0.98H). LCMS(m/z)153.1 [M−H], Tr=1.91分。
化合物81e.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(R)−1−(7−ビニル−キノリン−2−イル)−エチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(562mg,1.36mmol)をテトラヒドロフラン(14mL)に懸濁させ、次いで水酸化リチウム一水和物(63mg,1.49mmol)および水(3mL)を添加した。この混合物を手早く30分間撹拌し、次いで塩酸(2M,0.68mL)を添加した。この混合物をエバポレートし、次いで、その残渣を、4Åのモレキュラーシーブ(粉末状,2g)を含む無水ジクロロメタン(13.5mL)に懸濁させた。この撹拌混合物に、窒素下で、無水ジクロロメタン(13.5mL)中の(R)−1−(7−ビニル−キノリン−2−イル)−エタノール(271mg,1.36mmol)を添加し、その後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(366mg,1.90mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(166mg,1.36mmol)を添加し、そして得られた混合物を16時間撹拌した。次いで、さらなるN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(131mg,0.68mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(83mg,0.68mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに5時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液、その後、水、次いでブラインで洗浄した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:3から1:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(366mg,46%)を白色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86−1.00 (m, 6H), 1.33 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52−1.61 (m, 1H), 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.84−2.27 (m, 4H), 2.74−2.88 (m, 1H), 3.58−3.69 (m, 1H), 3.74−3.87 (m, 1H), 3.91−4.02 (m, 1H), 4.41−4.51 (m, 1H), 5.06−5.16 (m, 1H), 5.29 (app 五重線, J=6.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.13 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=17.8, 10.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)582.2[M+H], Tr=2.58分。
化合物81f.(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((E)−(R)−2−シクロプロピルメチル−ペンタ−3−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(R)−1−(7−ビニル−キノリン−2−イル)−エチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(R)−1−(7−ビニル−キノリン−2−イル)−エチルエステル(340mg,0.585mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の冷(0℃)溶液を、窒素下で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(212μL,1.17mmol)で処理した。0℃で1.5時間撹拌した後に、この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして20分間撹拌した。その有機層を分離し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。無水アセトニトリル(15mL)中のその残渣に、4Åのモレキュラーシーブ(1g)を添加し、その後、(E)−(R)−2−シクロプロピルメチル−ペンタ−3−エン酸(108mg,0.702mmol)の無水アセトニトリル(5mL)中の溶液を添加した。次いで、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(157mg,0.819mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(119mg,0.702mmol)を添加し、そして得られた混合物を69時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンを用いてセライトで濾過し、そしてその濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:1から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(142mg,39%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03−0.12 (m, 2H), 0.37−0.45 (m, 2H), 0.63−0.71 (m, 1H), 0.87−0.94 (m, 6H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.45−1.66 (m, 2H), 1.71−1.74 (m, 6H), 1.92−1.95 (m, 1H), 2.02−2.09 (m, 1H), 2.12−2.20 (m, 1H), 2.75−2.87 (m, 1H), 2.93 (q, J=7.3 Hz, 1H), 3.58−3.68 (m, 1H), 3.81−3.91 (m, 1H), 4.27 (dd, J=8.5, 6.1 Hz, 1H), 4.45 (br d J=12.5 Hz, 1H), 5.28 (app 五重線, J=6.9 Hz, 1H), 5.44 (br d J=10.9 Hz, 1H), 5.48−5.65 (m, 2H), 5.98 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.13 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.19−6.24 (m, 1H), 6.65 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=17.5, 10.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)618.3[M+H], Tr=3.07分。
化合物81
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((E)−(R)−2−シクロプロピルメチル−ペンタ−3−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(R)−1−(7−ビニル−キノリン−2−イル)−エチルエステル(128mg,0.207mmol)の1,2−ジクロロエタン(85mL)中の撹拌溶液に、窒素下80℃でHoveyda−Grubbs触媒第2世代(26mg,0.041mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を45分間加熱還流した。さらなるHoveyda−Grubbs触媒第2世代(26mg,0.041mmol)を添加し、そしてこの混合物を2.5時間加熱還流し、この時点で、さらなるHoveyda−Grubbs触媒第2世代(26mg,0.041mmol)を添加し、そしてこの混合物を7時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。イソシアノ酢酸カリウム(76mg,0.621mmol)のメタノール(1mL)中の溶液を添加し、そしてこの混合物を2.5時間撹拌した。シリカを添加し、そしてその有機物をエバポレートした。その固体残渣をシリカカートリッジに乾式装填し、そしてイソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の物質を含む画分を集めて合わせ、そしてアセトニトリル/水の2:3から3:7、次いで1:4から3:7の勾配を使用する逆相分取HPLCを使用して再度精製して、表題化合物(1.5mg,1.3%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.19−0.25 (m, 2H), 0.53−0.61 (m, 2H), 0.86−0.94 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.99−1.08 (m, 1H), 1.47−1.50 (m, 1H), 1.53−1.60 (m, 1H), 1.64 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.69−1.75 (m, 2H), 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.86−1.92 (m, 1H), 2.69−2.81 (m, 1H), 3.37−3.43 (m, 1H), 3.71−3.77 (m, 1H), 3.79−3.86 (m, 1H), 4.31 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 5.74 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=16.5, 3.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)576.2[M+H], Tr=2.49分。
実施例82:化合物82
化合物82a.(S)−1−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水ジクロロメタン(33mL)中の(S)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2,3−トリカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチルエステル3−(2,2,2−トリクロロ−エチル)エステル(5.0g,10.8mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、トリフルオロ酢酸(33mL,432mmol)を添加した。この溶液を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした(3回)。得られた褐色粘性油状物を無水アセトニトリル(5mL)に溶解させ、そして(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオン酸(2.39g,5.4mmol,PCT Int.Appl.2006,WO 2006004880 A2においてのように調製)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.76mL,21.6mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(2.05g,5.4mmol)の無水アセトニトリル(25mL)中の溶液(この溶液を予め0℃で20分間撹拌していた)に添加した。この反応物を室温まで温め、そして16時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.8g,49%)を透明粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.53−1.67 (m, 1H), 1.80−2.01 (m, 2H), 2.82−2.96 (m, 1H), 3.19−3.32 (m, 1H), 3.62 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.80−3.97 (m, 3H), 4.23−4.34 (m, 1H), 4.61 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.18−5.27 (m, 1H), 5.51−5.63 (m, 1H), 7.35−7.49 (m, 6H), 7.58−7.70 (m, 4H). LCMS(m/z)686.2[M+H], Tr=4.32分。
化合物82b.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水ジクロロメタン(25mL)中の(S)−1−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.0g,1.46mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(400μL,2.19mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL,5.84mmol)を添加し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を窒素の雰囲気下室温で無水アセトニトリル(15mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(763μL,4.38mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン、(317mg,1.46mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(777mg,2.04mmol)を添加した。室温で2時間後、この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル2:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(500mg,44%)を白色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88−1.00 (m, 6H), 1.07 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.50−1.70 (m, 2H), 1.78−1.89 (m, 1H), 1.92−2.02 (m, 1H), 2.10−2.25 (m, 1H), 2.81−3.02 (m, 1H), 3.15−3.30 (m, 1H), 3.60 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.95 (br d, J=3.6 Hz, 2H), 3.98−4.06 (m, 1H), 4.19−4.30 (m, 1H), 4.59 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.10−5.20 (m, 1H), 5.36−5.47 (m, 1H), 6.77−6.88 (m, 1H), 7.36−7.50 (m, 6H), 7.56−7.70 (m, 4H). LCMS(m/z)=785.3[M+H], Tr=4.25分。
化合物82c.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(450mg,0.57mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)中の溶液に、窒素の雰囲気下0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(156μL,0.86mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(410μL,2.30mmol)を添加し、次いで減圧中で濃縮して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを白色固体として得た。
無水アセトニトリル(5mL)中の(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(196mg,0.57mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(307μL,1.72mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(306mg,0.80mmol)を添加した。この溶液を0℃で3分間撹拌し、その後、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの無水アセトニトリル(2mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温まで温め、16時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル2:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(350mg,62%,2工程)を粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85−0.99 (m, 6H), 1.05 (s, 9H), 1.32−1.43 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.53−1.57 (m, 1H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.75−2.00 (m, 3H), 2.08−2.15 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.86−2.96 (m, 1H), 3.11−3.22 (m, 1H), 3.56 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.90−3.95 (m, 2H), 4.34 (dd, J=8.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.33−5.41 (m, 1H), 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.34−7.49 (m, 7H), 7.54−7.69 (m, 5H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)=994.5[M+H], Tr=4.30分。
化合物82d.
テトラヒドロフラン(14mL)および水(3mL)中の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(350mg,0.35mmol)に、水酸化リチウム一水和物(74mg,1.76mmol)を0℃で添加した。この反応物を0℃で4時間撹拌し、そして2Mの水性塩酸でpH6まで酸性にすることによってクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮し、その後、アセトニトリル(2回)、次いでトルエン(2回)から共エバポレートし、そして高真空で16時間乾燥させた。得られた残渣を無水テトラヒドロフラン(117mL)に溶解させ、そして室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(314μL,1.76mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(187mg,0.49mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(4mg,0.1mmol)を添加した。この反応物を7時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして塩酸(1M,1回)およびブライン(1回)で洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(137mg,48%)を粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89−1.03 (m, 6H), 1.10 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.59−1.64 (m, 1H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.80−2.03 (m, 4H), 2.54−2.67 (m, 1H), 3.46−3.55 (m, 2H), 4.19−4.28 (m, 1H), 4.43−4.54 (m, 1H), 5.87 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.92−6.01 (m, 2H), 6.20 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35−7.48 (m, 6H), 7.54−7.61 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73−7.83 (m, 5H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H). LCMS(m/z)=804.4[M+H], Tr=4.13分。
化合物82
無水テトラヒドロフラン(810μL)中の化合物82d(130mg,0.16mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0Mの溶液,810μL,0.81mmol)を添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。この反応物をジクロロメタンで抽出し(2回)、その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物を、イソ−ヘキサン/アセトン1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(50mg,55%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ□□ 0.94−0.95 (m, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.48−1.50 (m, 2H), 1.55−1.64 (m, 2H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.81−2.01 (m, 2H), 2.59−2.77 (m, 1H), 3.69−3.86 (m, 2H), 3.91 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.01−4.11 (m, 1H), 4.15−4.29 (m, 1H), 4.30−4.39 (m, 1H), 5.58−5.67 (m, 1H), 5.96 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)=566.3[M+H], Tr=2.10分。
実施例83:化合物83
化合物83a.(R)−3−{(R)−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ブタ−3−エノイル}−4−イソプロピル−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−[(R)−2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ブタ−3−エノイル]−4−イソプロピル−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン(654mg,2.43mmol,Tetrahedron 2009,65,7837−7851に記載されるように調製)およびイミダゾール(727mg,10.68mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の冷(0℃)溶液をtert−ブチルジメチルシリルクロリド(474mg,3.16mmol)で処理した。室温で5時間撹拌した後に、この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。その水層をジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する25gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(800mg,86%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.05−2.20 (m, 1H), 4.17 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.25−4.40 (m, 1H), 4.67 (t, J=9.1 Hz, 1H), 5.25 (dd, J=10.3, 1.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J=17.2, 1.3 Hz, 1H), 5.65−5.79 (m, 1H)。
化合物83b.(R)−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ブタ−3−エン酸
(R)−3−{(R)−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ブタ−3−エノイル}−4−イソプロピル−5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2−オン(400mg,1.04mmol)のテトラヒドロフラン/水(15mL,2:1)中の冷(0℃)溶液を、過酸化水素(30%水性,537μL,5.21mmol)および水酸化リチウム一水和物(87mg,2.09mmol)で順番に処理した。この混合物を一晩かけて室温まで温めた。この反応をメタ重亜硫酸ナトリウムで、KI/デンプン紙が陰性になるまでクエンチした。室温で2時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。次いで、この混合物を水で希釈し、そしてそのpHを炭酸カリウムで調整した。その水層をジクロロメタン(2×20mL)で洗浄し、そして塩酸で酸性にし(pH約1)、次いで酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。全ての酢酸エチル層を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物(200mg,79%)を透明油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.22 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.07 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.11 (五重線, J=6.5 Hz, 1H), 5.20−5.35 (m, 2H), 5.70−5.90 (m, 1H)。
化合物83c.(E)−(R)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ブタ−3−エン酸
(R)−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ブタ−3−エン酸(200mg,0.82mmol)、酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(241mg,0.82mmol)、酢酸パラジウム(II)(37mg,0.16mmol)、トリ−(o−トリル)ホスフィン(50mg,0.16mmol)の無水1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液をN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(280μL,1.31mmol)で処理した。100℃で6時間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、濾別し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルと塩酸(1M)との間で分配した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノールの1:0から9:1の連続勾配で溶出する25gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(115mg,31%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.22−3.37 (m, 1H), 3.65−3.80 (m, 1H), 4.26 (五重線, J=6.7 Hz, 1H), 6.08 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=15.8, 9.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40−7.55 (m, 1H), 7.55−7.75 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)458.2[M+H], Tr=3.45分。
化合物83d.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−(R)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
化合物83dを、化合物77fと同じ様式で、(E)−(R)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ブタ−3−エン酸を(E)−(R)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エン酸の代わりに使用して、64%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.09 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.81−1.03 (m, 13H), 1.30−1.40 (m, 3H), 1.55−1.75 (m, 7H), 1.75−1.95 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.10−2.22 (m, 4H), 3.20−3.60 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.08−4.42 (m, 3H), 5.32 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.42−6.55 (m, 1H), 6.62−6.82 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55−7.65 (m, 1H), 7.70−7.80 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)754.4[M+H], Tr=3.47分。
化合物83e.
化合物83eを、化合物77と同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−(R)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステルを(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(E)−(R)−4−[7−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用して、40%の収率で調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.09 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.85−1.05 (m, 15H), 1.28 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.75 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.85−2.08 (m, 4H), 3.00−3.10 (m, 1H), 3.60−3.80 (m, 2H), 4.25−4.60 (m, 2H), 5.56 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.94 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.20−6.35 (m, 2H), 6.52 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42−7.65 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)680.4[M+H], Tr=3.56分。
化合物83
化合物83e(44mg,0.065mmol)のジクロロメタン(10mL)中の冷(0℃)溶液を塩酸(1,4−ジオキサン中4M,5mL)で処理した。0℃で2時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から4:1の連続勾配で溶出する10gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(18mg,49%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.85−1.05 (m, 6H), 1.34 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.61 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.74 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.85−2.08 (m, 4H), 2.68−2.82 (m, 1H), 3.72−3.83 (m, 1H), 4.10−4.28 (m, 3H), 4.38−4.47 (m, 1H), 5.62 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.91 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.35−6.57 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65−7.85 (m, 3H), 8.19−8.25 (m, 2H), 8.46 (d, J=6.9 Hz, 1H). LCMS(m/z)566.2[M+H], Tr=1.80分。
実施例84:化合物84
化合物84a.((S)−2−{(S)−3−[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルカルバモイル]−テトラヒドロ−ピリダジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(3.007g,6.948mmol)のテトラヒドロフラン/水(60mL,5:1)中の冷(0℃)溶液を水酸化リチウム一水和物(874.4mg,20.844mmol)で処理した。0℃で40分間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,50mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。残留するトリクロロエタノールを、トルエンとの共沸(3回)により除去して、(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸を白色固体として得、次いで、これを(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルアミン塩酸塩(1.998g,6.948mmol)と合わせ、そして無水アセトニトリル(60mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させた。この懸濁物を0℃まで冷却し、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6mL,34.740mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(3.699g,9.727mmol)で順番に処理した。室温までゆっくりと温めて16時間撹拌した後に、この反応を0℃で塩酸(1M,70mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:4の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.702g,99%)を白色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.47−1.55 (m, 2H), 1.58 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.60−1.78 (m, 2H), 2.22−2.31 (m ,1H), 2.65−2.78 (m, 1H), 3.39−3.52 (m, 1H), 4.55 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.18−5.34 (m, 2H), 5.36−5.45 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). LCMS(m/z)536.1, 537.1[M+H], Tr=2.58分。
化合物84b.3−メチル−3−ビニル−ジヒドロ−フラン−2−オン
N,N−ジイソプロピルアミン(4.7mL,33.815mmol,水素化カルシウムで乾燥)の無水テトラヒドロフラン(20mL)中の冷(−78℃)溶液を、n−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液(12.7mL,31.702mmol,2.5M)で処理した。−78℃で25分間撹拌した後に、この混合物を3−メチル−ジヒドロ−フラン−2−オン(2mL,21.135mmol)で処理した。0℃で1時間撹拌した後に、この反応物を、ジ−μ−ブロモビス(トリ−tert−ブチルホスフィノ)ジパラジウム(I)(164.2mg,0.211mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)中の溶液、および臭化ビニルのテトラヒドロフラン中の溶液(31.7mL,81.702mmol,1M)で順番に処理した。この反応物をゆっくりと室温まで温めた。16時間撹拌した後に、この反応を塩酸(2M)および水でクエンチした。その水層をジエチルエーテルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテルの1:0から3:2の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.272g,48%)を橙色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 3H), 2.11−2.22 (m, 1H), 2.31−2.41 (m, 1H), 4.20−4.36 (m, 2H), 5.16−5.26 (m, 2H), 5.84−5.96 (m, 1H)。
化合物84c.(S)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−酪酸
L−バリンtert−ブチルエステル塩酸塩(3.2g,15.259mmol)を、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和溶液との間で分配した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、L−バリンtert−ブチルエステルを無色油状物として得、これを無水ジクロロエタン(40mL)に溶解させた。この溶液を、トリメチルアルミニウムの溶液(15.2mL,30.516mmol,トルエン中2M)で処理した。室温で1.5時間撹拌した後に、この混合物を、3−メチル−3−ビニル−ジヒドロ−フラン−2−オン(641.7mg,5.086mmol)のジクロロエタン(10mL)中の溶液で処理した。85℃で15時間撹拌した後に、この反応物を0℃まで冷却し、塩酸(2M)でゆっくりとクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物(1.053g,85%)を白色固体として、ジアステレオマーの1:1の混合物として得た。
化合物84d.(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチル]−アミド
((S)−2−{(S)−3−[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルカルバモイル]−テトラヒドロ−ピリダジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(432.0mg,0.808mmol)のジクロロメタン(30mL)中の冷(0℃)溶液を、塩酸の溶液(2.4mL,9.699mmol,1,4−ジオキサン中4M)で処理した。室温で2時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。残留する水をトルエンとの共沸により除去して、白色固体を得、これを(S)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−酪酸(196.6mg,0.808mmol)および無水アセトニトリル(30mL)と合わせた。この混合物を0℃まで冷却し、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.71mL,4.04mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(430.1mg,1.131mmol)で順番に処理した。この反応物をゆっくりと室温まで温めた。室温で20時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から1:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(186.4mg,35%)を黄色泡状物として、ジアステレオマーの1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)659.2,661.1[M+H],Tr=2.21分。
化合物84e.(S)−1−{(S)−2−[(S)−3−メチル−2−(3−メチル−2−オキソ−3−ビニル−ピロリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチル]−アミド
(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチル]−アミド(186.4mg,0.282mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(206.7mg,1.692mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液をパラ−トルエンスルホニルクロリド(161.6mg,0.848mmol)で処理した。室温で2.5時間撹拌した後に、さらなる4−ジメチルアミノピリジン(206.7mg,1.692mmol)およびパラ−トルエンスルホニルクロリド(161.6mg,0.848mmol)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から3:2の連続勾配で溶出する20gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(77.0mg,42%)を無色ガム状物質として、ジアステレオマーの1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)643.1[M+H],Tr=1.90分間およびLCMS(m/z)643.1[M+H],Tr=1.99分。
(S)−1−{(S)−2−[(S)−3−メチル−2−(3−メチル−2−オキソ−3−ビニル−ピロリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチル]−アミド(77.0mg,0.12mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(0.08mL,0.360mmol)の無水1,4−ジオキサン(60mL)中の温(80℃)溶液を酢酸パラジウム(II)(27mg,0.12mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(37mg,0.12mmol)で処理した。100℃で40分間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、ジクロロメタン/メタノールの1:0から9:1の連続勾配で溶出する20gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、水/アセトニトリルの95:5から0:1の勾配で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(2.9mg,4%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.57−1.77 (m, 8H), 1.86−2.08 (m, 2H), 2.14−2.34 (m, 4H), 2.65−2.79 (m, 1H), 3.59−3.67 (m, 1H), 4.08−4.21 (m, 2H), 4.35−4.52 (m, 2H), 5.07 (q, J=6.9 Hz, 1H), 5.70 (q, J=7.3 Hz, 1H), 6.39, 6.52 (ABq, J
AB=16.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)561.2[M+H], Tr=1.26分。
実施例85および86:化合物85および86
化合物85a:2−シアノ−2−メチル−ブタ−3−エン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,880mg,22mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の撹拌スラリーに、窒素下0℃で、シアノ−メチル−酢酸tert−ブチルエステル(J.Am.Chem.Soc.2011,133,8165,3.10g,20mmolにおいてのように調製)を滴下により添加した。あらゆる残留するシアノ−メチル−酢酸tert−ブチルエステルを、その元の容器を少量のN,N−ジメチルホルムアミドで洗ってこの反応混合物に移すことによって、移した。この反応混合物を周囲温度まで40分間温め、次いで0℃まで冷却した。1,2−ジブロモエタン(3.95g,1.81mL,21mmol)を、シリンジポンプを介して30分間かけて、滴下により添加した。この反応混合物を0℃でさらに3時間撹拌し、次いで、周囲温度まで1時間温めた。この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄し(3回)、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3.14g,3.07mL,20.6mmol)を添加し、そしてこの混合物を撹拌し、そして80℃で30分間加熱し、次いで冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した(2回)。その有機抽出物を0.5Mの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル19:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.15g,87%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 5.37 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=17.0, 10.0 Hz, 1H)。
化合物85b:2−シアノ−2−メチル−ブタ−3−エン酸
2−シアノ−2−メチル−ブタ−3−エン酸tert−ブチルエステル(362mg,2mmol)をジオキサン中4Mの塩酸(10mL)に懸濁させ、そしてこの反応混合物を38時間撹拌し、次いでエバポレートした。その残渣を次の反応で直接使用した。
化合物85c:(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−シアノ−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(692mg,1.3mmol)の乾燥ジクロロメタン(39mL)中の撹拌溶液を窒素下で0℃まで冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(578mg,471μL,2.6mmol)を添加した。この反応物を1時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。その有機層を分離し、そしてさらなる飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(2回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣に、4Åのモレキュラーシーブ(粉末状,1.3g)、および粗製2−シアノ−2−メチル−ブタ−3−エン酸(2mmol)の乾燥アセトニトリル(39mL)中の溶液を添加し、その後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(20%のH2Oを含む)(307mg,1.82mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(349mg,1.82mmol)を添加した。この混合物を3.5時間撹拌し、セライトで濾過し、過剰なジクロロメタンで洗い、そしてその濾液を飽和塩化アンモニウム溶液、水、次いで飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:1から1:3の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(356mg,51%)を白色固体として、ジアステレオ異性体の混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90−0.97 (m, 3H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.33 (app t, J=7.1 Hz, 3H), 1.54−1.61 (m, 1H), 1.70−1.79 (m, 1H), 1.71 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5 H), 1.89−2.00 (m, 1H), 2.09−2.25 (m, 2H), 2.91−3.02 (m, 1H), 3.65−3.76 (m, 1H), 3.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.22−4.36 (m, 2H), 4.72 (d, J=12.1Hz, 1H), 4.97 (dd, J=12.1 Hz, 2.5Hz, 1H), 5.31−5.38 (m, 1H), 5.44 (t, J=9.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=17.2, 10.3 Hz, 1H), 5.87−6.02 (m, 1H), 6.53−6.60 (m, 1H), 6.73−6.87 (m, 1H). LCMS(m/z)538.0, 540.0, 542.0[M+H], Tr=2.68分。
化合物85d:(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−2−シアノ−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(2−シアノ−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(283mg,0.527mmol)、(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタノール(146mg,0.580mmol)、酢酸パラジウム(II)(24mg,0.105mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(32mg,0.105mmol)を無水アセトニトリルに懸濁させ、そしてN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(113mg,124μL,0.580mmol)を添加した。この容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中120℃で40分間加熱した。この混合物をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和塩化アンモニウム溶液(2回)、水、次いで飽和ブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:1から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(68mg,39%)を黄色固体として、ジアステレオ異性体の混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.92−0.98 (m, 3H) 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.27 (app t, J=7.1 Hz, 3H), 1.59 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.68−1.81 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.88−1.99 (m, 1H), 2.10−2.25 (m, 2H), 2.86−3.05 (m, 1H), 3.60−3.75 (m, 1H), 3.85 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.22−4.38 (m, 2H), 4.69 (dd, J=12.0, 8.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=12.0, 7.2 Hz, 1H), 4.98−5.09 (m, 2H), 5.26−5.42 (m, 1H), 6.48 (dd, J=16.1, 13.8 Hz, 1H), 6.62−6.68 (m, 1H), 6.96 (dd, J=15.5, 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=16.1, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)709.1, 711.1, 713.2[M+H], Tr=2.38分。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−2−シアノ−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(92mg,0.130mmol)および水酸化リチウム一水和物(11mg,0.260mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)および水(2mL)に溶解させ、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。さらなるテトラヒドロフラン(6mL)を添加し、そして反応混合物を15分間撹拌した。さらなる水酸化リチウム一水和物(5mg,0.12mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに30分間撹拌した。2Mの塩酸(0.190mL)を添加し、そしてこの混合物をエバポレートし、そしてエーテルで数回摩砕した。その残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、そしてシリンジポンプを介して3.5時間かけて、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(224mg,0.650mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(119mg,0.975mmol)および粉末状の4Åのモレキュラーシーブ(約2.3g)の1,2−ジクロロエタン(43mL)中の撹拌スラリーに、窒素下50℃で添加した。上記セコ酸を含む最初のフラスコをN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)で洗い、そしてこの洗浄液を、30分間かけて、この反応混合物にシリンジポンプを介して添加した。この反応混合物を50℃でさらに1時間撹拌し、次いで冷却した。この混合物をセライトで濾過し、そしてエバポレートしてほぼ乾固させた。その残渣を、アセトニトリル/水の2:8から3:7の勾配を使用する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
極性が低い方の、2番目に溶出するジアステレオ異性体(6.3mg,9%)86を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.63 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.66−1.77 (m, 1H), 1.73 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.88−1.95 (m, 1H), 1.96−2.11 (m, 2H), 2.70−2.80 (m, 1H), 3.78−3.84 (m, 1H), 4.27 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.40 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 5.74 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)561.2[M+H], Tr=2.35分。
極性が高い方の、先に溶出するジアステレオ異性体(1.0mg,1%)85を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.53 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.67−1.78 (m, 2H), 1.76 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.96−2.11 (m, 2H), 2.61−2.73 (m, 1H), 3.70 (app t, J=10.6 Hz, 1H), 4.22 (app t, J=9.1 Hz, 1H), 4.53 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 5.85 (app t, J=7.8 Hz, 1H), 5.96 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.21−6.38 (m, 4H), 6.73 (d, J=17.1 Hz, 1H), 7.58−7.63 (m, 1H), 7.72−7.79 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.07−8.14 (m, 2H). LCMS(m/z)561.2[M+H], Tr=2.19分。
実施例87および88:化合物87および88
化合物87a.(S)−3−[2−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エノイル]−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン
(S)−4−イソプロピル−3−((E)−2−メチル−ブタ−2−エノイル)−オキサゾリジン−2−オン(上記化合物77aのエナンチオマー)(2.316g,10.962mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)中の冷(−78℃)溶液を、塩化チタン(IV)(1M,12mL,11.510mmol)のジクロロメタン中の溶液で処理した。この橙色溶液を5分間撹拌した後に、この混合物をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.8mL,27.405mmol)で処理した。−78℃で2時間撹拌した後に、この紫色溶液をアセトアルデヒド(4.3mL,76.374mmol)で処理した。−78℃で1.5時間、および室温で50分間撹拌した後に、この反応を塩化アンモニウムの飽和溶液(60mL)でクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機物を合わせ、相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテルの1:0から1:1の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.742g,62%)を、ジアステレオ異性体の1:1.13:1.85:2.60の混合物として、黄色油状物として得た。
化合物87b.(S)−3−{2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイル}−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン
(S)−3−[2−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エノイル]−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン(1.742g,6.809mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.231g,8.17mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液をイミダゾール(927mg,13.618mmol)で処理した。室温で6時間撹拌した後に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.1g,7.3mmol)およびイミダゾール(950mg,13.954mmol)を添加した。室温で12日間撹拌した後に、この反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。その水層をジエチルエーテルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテルの1:0から1:1の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.729g,69%)をジアステレオ異性体の未決定の混合物として、黄色油状物として得た。LCMS(m/z)370.1[M+H],Tr=3.96分および370.1[M+H],Tr=4.22分。
化合物87c.2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸
(S)−3−{2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイル}−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン(1.729g,4.677mmol)のテトラヒドロフラン/水(60mL,2:1)中の冷(0℃)溶液を、過酸化水素(30%水性,2.4mL,23.385mmol)および水酸化リチウム一水和物(392.4mg,9.355mmol)で順番に処理した。室温で2日間撹拌した後に、過酸化水素(30%水性,2.4mL,23.385mmol)および水酸化リチウム一水和物(400mg,9.535mmol)を0℃で添加した。室温で4日間撹拌した後に、この反応を固体のメタ重亜硫酸ナトリウム(18g)でクエンチした。室温で1時間撹拌した後に、そのpHを0℃で塩酸(1M)でpH2に調整した。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテルの1:0から7:3の連続勾配で溶出する100gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(488.0mg,40%)を黄色固体として単一の対のエナンチオマーとして、他の単一の対のエナンチオマーとして無色油状物としての(S)−3−{2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイル}−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン(431.5mg,25%,LCMS(m/z)370.1[M+H],Tr=3.93分)と一緒に得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.12 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 3.99 (q, J=6.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H)。
化合物87d.(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸
酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(555.4mg,1.888mmol)、2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸(488.0mg,1.888mmol)、酢酸パラジウム(II)(85mg,0.378mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(115mg,0.378mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(1.0mL,4.720mmol)の無水1,4−ジオキサン(15mL)中の溶液を2時間加熱還流した。温かい温度(warm temperature)まで冷却した後に、この反応を塩酸(1M,30mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(252.7mg,28%)を黄色固体として、2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸と酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(474.6mg)1:3の混合物と一緒に得た。これを無水1,4−ジオキサン(10mL)に溶解させ、酢酸パラジウム(II)(85mg,0.378mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(115mg,0.378mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(1.0mL,4.720mmol)で処理し、そして5時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を塩酸(1M,20mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(149.6mg,17%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.12 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.14 (q, J=6.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.74 (ABq, ΔδAB=0.12, JAB=16.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64−7.70 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)472.2[M+H], Tr=3.61分。
化合物87e.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(285.0mg,0.536mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液を、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(200μL,1.072mmol)で処理した。0℃で45分間撹拌した後に、この反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を相分離器で濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを白色固体として得た。この白色固体に、(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸(252.7mg,0.536mmol)の無水アセトニトリル(10mL)中の溶液を添加し、そしてこの溶液を0℃まで冷却し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(380μL,2.144mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(244.6mg,0.643mmol)で処理した。室温で20時間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,40mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:4の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(377.2mg,80%)をジアステレオ異性体の1:1の混合物として、白色泡状物として得た。LCMS(m/z)886.3/884.5[M+H],Tr=4.14分。
化合物87f.
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(377.2mg,0.426mmol)のテトラヒドロフラン/水(25mL,4:1)中の冷(0℃)溶液を水酸化リチウム一水和物(89mg,2.130mmol)で処理した。0℃で2時間撹拌した後に、この反応混合物を塩酸(2M,1.1mL)でクエンチした。揮発性物質を減圧中で除去した。残留する酢酸およびトリクロロエタノールを、テトラヒドロフラン/トルエンとの共沸(6回)により除去し、次いでジエチルエーテルで摩砕し、そして減圧中で乾燥させた。この白色固体に、乾燥テトラヒドロフラン(150mL)、4Åのモレキュラーシーブを添加した。この溶液を0℃まで冷却し、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(370μL,2.130mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(5.2mg,0.043mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(194.4mg,0.511mmol)で順番に処理した。室温で4時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルと塩酸(1M)との間で分配した。その有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から3:2の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(134.8mg,45%,LCMS(m/z)694.4[M+H],Tr=3.75分)を白色固体としてジアステレオ異性体の混合物として、白色固体としてジアステレオ異性体の混合物としての化合物87(46.1mg,19%,LCMS(m/z)580.3[M+H],Tr=2.02分)と一緒に得た。
化合物87f(121mg,0.174mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の冷(0℃)溶液を、n−テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(テトラヒドロフラン中1M,0.87mL,0.871mmol)で処理した。0℃で4時間撹拌した後に、この黄色溶液をn−テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M,0.87mL,0.871mmol)で処理した。4℃で20時間静置した後に、この反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その粗製生成物を、先の工程から得られたきれいでない化合物87と合わせ、そしてイソ−ヘキサン/アセトンの1:0から1:1の連続勾配で溶出する10gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでアセトニトリル/水の5:95から1:0の勾配で溶出する逆相分取HPLCにより精製して、2つの異なるジアステレオ異性体を得た。
実施例87、化合物87。先に溶出するジアステレオ異性体1:(3.5mg,3.5%)を白色固体として。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.00−1.07 (m, 6H), 1.58−1.65 (m, 6H), 1.70−1.76 (m, 6H), 1.87−1.97 (m, 4H), 1.98−2.07 (m, 2H), 2.71−2.84 (m, 1H), 3.76−3.87 (m, 1H), 4.23 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.38−4.47 (m, 1H), 5.69 (q, J=7.4 Hz, 1H), 5.95 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.45 (ABq, ΔδAB=0.05, JAB=16.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)580.3[M+H], Tr=1.94分。
実施例88、化合物88。2番目に溶出するジアステレオ異性体2:(7.6mg,7.5%)を白色固体として。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.01−1.11 (m, 6H), 1.62 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.65−1.77 (m, 9H), 1.83−1.96 (m, 4H), 1.98−2.09 (m, 2H), 2.72−2.86 (m, 1H), 3.76−3.87 (m, 1H), 4.34 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.38−4.47 (m, 1H), 5.77 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.41 (ABq, ΔδAB=0.15, JAB=16.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74−7.87 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)580.3[M+H], Tr=2.02分。
実施例89および90:化合物89および90
化合物89a.2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸
回収した(S)−3−{2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイル}−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン(431.5mg,1.167mmol)のテトラヒドロフラン/水(15mL,2:1)中の冷(0℃)溶液を、過酸化水素(30%水性,600μL,5.835mmol)および水酸化リチウム一水和物(98mg,2.335mmol)で順番に処理した。室温で2日間撹拌した後に、過酸化水素(30%水性,600μL,5.835mmol)および水酸化リチウム一水和物(175mg,4.171mmol)を0℃で添加した。室温で17日間撹拌した後に、この反応を固体のメタ重亜硫酸ナトリウム(4.4g)でクエンチした。室温で1時間撹拌した後に、0℃でそのpHを塩酸(1M)でpH2まで調整した。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテルの1:0から7:3の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(115.8mg,38%)を白色固体として、単一のジアステレオ異性体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.14 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.20−1.26 (m, 6H), 3.97 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.16−5.26 (m, 2H), 5.88 (dd, J=17.4, 10.7 Hz, 1H), 10.33 (br s, 1H)。
化合物89b.(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸
化合物89bを、化合物87dと同じ様式で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.07−4.19 (m, 1H), 6.06 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)472.2[M+H], Tr=3.71分。
化合物89c.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物89cを、ジアステレオ異性体の混合物として、化合物87eと同じ様式で、63%の収率で調製した。LCMS(m/z)886.3/884.4[M+H],Tr=4.08分。
化合物89d.
化合物89dを、ジアステレオ異性体の混合物として、化合物87fと同じ様式で、42%の収率で調製した。LCMS(m/z)694.5[M+H],Tr=5.61分。
化合物89d(83.0mg,0.120mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)中の冷(0℃)溶液を、n−テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(テトラヒドロフラン中1M,0.6mL,0.600mmol)および酢酸(35μL,0.600mmol)で処理した。0℃で24時間撹拌した後に、この黄色溶液をn−テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M,0.6mL,0.600mmol)および酢酸(35μL,0.600mmol)で処理した。4℃で7日間静置した後に、この反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から3:2の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物89d(21.7mg,26%)を単一のジアステレオ異性体として、白色固体としての化合物89(54.7mg,79%)と一緒に得、次いで、これを、アセトニトリル/水の5:95から1:0の勾配で溶出する分取逆相HPLCにより精製して、化合物89(13.6mg,19%)を白色固体として、単一のジアステレオ異性体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.62−1.75 (m, 8H), 1.86−2.04 (m, 3H), 2.68−2.81 (m, 1H), 3.77−3.88 (m, 1H), 3.98 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.36−4.47 (m, 2H), 5.79 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.78−7.86 (m, 2H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)580.2[M+H], Tr=2.10分。
先の工程から回収した化合物89d(21.7mg,0.031mmol)のアセトニトリル/テトラヒドロフラン(5mL,9:1)中の溶液をフッ化水素酸(水中48wt%,120μL,3.127mmol)で処理した。室温で6時間撹拌した後に、この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液にゆっくりと注いだ。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を逆相分取HPLCにより精製して、化合物90(5.6mg,31%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.97 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.23 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.63−1.76 (m, 8H), 1.87−2.05 (m, 3H), 2.67−2.79 (m, 1H), 3.77−3.87 (m, 1H), 4.19−4.31 (m, 2H), 4.40 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5.71 (q, J=7.3 Hz, 1H), 5.91 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.76−7.85 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)580.3[M+H], Tr=2.03分。
実施例91:化合物91
化合物91a:(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−酪酸(2g,9.12mmol)を、窒素の雰囲気下でN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させた。炭酸カリウム(2.02g,14.6mmol)を添加し、そしてこの反応物を氷浴を使用して冷却した。ヨードメタン(679μL,10.9mmol)を添加し、そしてこの反応物を2時間撹拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(1.85g,87%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.24−2.45 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.15−4.37 (m, 2H), 5.21−5.45 (m, 1H). LCMS(m/z)234.0[M+H], Tr=1.57分。
化合物91b:(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−酪酸メチルエステル
(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル(1.85g,7.93mmol)を、窒素の雰囲気下でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた。tert−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(2.89mL,11.1mmol)を添加し、その後、イミダゾール(1.08g,15.9mmol)を添加し、そしてこの反応物を72時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.56g,95%)を淡緑色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.10 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 4.18−4.26 (m, 1H), 4.39−4.50 (m, 1H), 5.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.36−7.50 (m, 6H), 7.60−7.69 (m, 2H), 7.71−7.77 (m, 2H). LCMS(m/z)472.2[M+H], Tr=4.13分。
化合物91c:(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−酪酸
(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−酪酸メチルエステル(3.56g,7.55mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)と水(3mL)との混合物に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。次いで、水酸化リチウム一水和物(1.27g,30.2mmol)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この溶液を塩酸(2M)を使用して、この溶液がpH2になるまで酸性にした。次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(3.41g,98%)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02−1.11 (m, 21H), 4.26−4.35 (m, 1H), 4.41−4.51 (m, 1H), 5.34 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35−7.49 (m, 6H), 7.63−7.77 (m, 4H). LCMS(m/z)458.1[M+H], Tr=3.68分。
化合物91d:(S)−1−[(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチリル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルビストリフルオロ酢酸塩(4.1g,8.33mmol)および(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−酪酸(3.4g,7.45mmol)を窒素の雰囲気下で無水アセトニトリル(25mL)に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。次いで、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(3.95g,10.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.2mL,29.8mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温までゆっくりと温め、そして2時間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして水で洗浄した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.95g,38%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.43−1.51 (m, 10H), 1.73−2.01 (m, 3H), 2.68−2.84 (m, 1H), 3.45 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.02−4.09 (m, 1H), 4.19−4.31 (m, 1H), 4.67 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.83−4.92 (m, 2H), 5.56 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.34−7.47 (m, 6H), 7.58−7.65 (m, 2H), 7.66−7.74 (m, 2H). LCMS(m/z)702.2[M+H], Tr=4.36分。
化合物91e:(S)−1−[(2S,3R)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチリル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−[(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチリル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.95g,2.79mmol)を窒素の雰囲気下でジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(379μL,4.19mmol)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.95mL,11.2mmol)を添加し、そして全ての揮発性物質を除去した。その残渣を、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(728mg,3.35mmol)と一緒に、無水アセトニトリル(10mL)に再度溶解させた。この溶液を氷浴を使用して冷却し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.49g,3.91mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.95mL,11.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の段階的な勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.02g,46%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.03 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.21−1.25 (m, 1H), 1.74−1.94 (m, 2H), 2.12−2.24 (m, 1H), 2.66−2.86 (m, 2H), 3.48 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.06−4.29 (m, 4H), 4.76 (ABq, Δδ=0.24, JAB=11.8 Hz, 2H), 5.16 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34−7.47 (m, 6H), 7.57−7.65 (m, 2H), 7.66−7.74 (m, 2H). LCMS(m/z)801.2[M+H], Tr=4.31分。
化合物91f:(S)−1−[(2S,3R)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチリル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−[(2S,3R)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチリル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.02g,1.27mmol)を窒素の雰囲気下でジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(173μL,1.91mmol)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(885μL,5.08mmol)を添加し、そして全ての揮発性物質を除去した。その残渣を、(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(498mg,1.52mmol)と一緒に、無水アセトニトリル(10mL)に再度溶解させた。この溶液を氷浴を使用して冷却し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(677mg,1.78mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(885μL,5.08mmol)を添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の段階的な勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(671mg,53%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00−1.05 (m, 6H), 1.07 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.15−1.20 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.74−1.93 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.64−2.81 (m, 2H), 3.45 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.02−4.10 (m, 1H), 4.48 (dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 4.74 (ABq, Δδ=0.23, JAB=11.8 Hz, 2H), 5.12 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59−6.82 (m, 3H), 7.35−7.50 (m, 7H), 7.58−7.66 (m, 3H), 7.67−7.77 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H). LCMS(m/z)1010.5[M+H], Tr=3.80分。
化合物91g:(S)−1−[(2S,3R)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−ブチリル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸
(S)−1−[(2S,3R)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチリル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(444mg,0.440mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)と水(3mL)との混合物に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。次いで、水酸化リチウム一水和物(148mg,3.52mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温までゆっくりと温め、そして80分間撹拌した。次いで、この溶液を塩酸(2M)で中和し、そして全ての揮発性物質が除去されるまで濃縮して、表題化合物(368mg,100%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.83 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.87−93 (m, 7H), 0.96 (s, 9H), 1.16−1.61 (m, 13H), 1.63−1.81 (m, 2H), 2.10−2.23 (m, 2H), 2.26−2.33 (m, 1H), 2.64−2.76 (m, 1H), 3.98−4.21 (m, 3H), 4.86 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.81 (ABq, Δδ=0.17, JAB=16.2 Hz, 2H), 7.13−7.19 (m, 1H), 7.22−7.29 (m, 1H), 7.32−7.47 (m, 6H), 7.52−7.63 (m, 4H), 7.72−8.12 (m, 3H). LCMS(m/z)836.6[M+H], Tr=3.03分。
化合物91h
(S)−1−[(2S,3R)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−ブチリル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(368mg,0.440mmol)を無水テトラヒドロフラン(150mL)に溶解させた。次いで、N,N−ジメチルアミノピリジン(5mg,0.044mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(383μL,2.2mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(201mg,0.528mmol)を添加し、そしてこの反応物を窒素の雰囲気下に置いた。この反応物を一晩撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして塩酸(1M)で洗浄した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの4:1から3:2の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(175mg,49%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 0.94−1.06 (m, 6H), 1.09 (s, 9H), 1.15 (s, 9H), 1.55 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.67−1.79 (m, 2H), 1.92−2.00 (m, 6H), 2.49−2.61 (m, 1H), 2.73−2.86 (m, 1H), 3.44 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.14−4.24 (m, 1H), 4.29−4.39 (m, 1H), 4.43−4.52 (m, 1H), 5.62 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.82 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.29−6.52 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38−7.54 (m, 6H), 7.61 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71−7.84 (m, 4H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)818.5[M+H], Tr=4.30分。
化合物91hを窒素の雰囲気下でテトラヒドロフラン(1.07mL)に溶解させ、そして氷浴を使用して冷却した。N−テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.07mL,0.903mmol)を添加し、そしてこの反応物を2.5時間撹拌し、次いで、この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:1から0:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質は、テトラブチルアンモニウム塩を依然として含んだので、その残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、1:1のイソ−ヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(17mg,14%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78−1.02 (m, 10H), 1.23 (s, 6H), 1.35−1.42 (m,3H), 1.69−1.74 (m, 1H), 1.89−2.12 (m, 3H), 2.53−2.78 (m, 1H), 3.63−3.98 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.51−4.68 (m, 1H), 5.79−6.12 (m, 2H), 6.17−6.66 (m, 4H), 7.38−7.48 (m, 1H), 7.53−7.65 (m, 1H), 7.68−7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.00−8.17 (m, 1H). LCMS(m/z)580.2[M+H], Tr=2.25分。
実施例92:化合物92
化合物92a.(S)−1−[(S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水ジクロロメタン(13mL)中の(S)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2,3−トリカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチルエステル3−(2,2,2−トリクロロ−エチル)エステル(2.0g,4.3mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、トリフルオロ酢酸(13mL,173mmol)を添加した。この溶液を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした(3回)。得られた褐色粘性油状物を無水アセトニトリル(5mL)に溶解させ、そしてFmoc−L−アスパラギン酸4−tert−ブチルエステル(1.78g,4.3mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.0mL,17.3mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.60g,4.3mmol)の無水アセトニトリル(25mL)中の溶液(この溶液を予め0℃で20分間撹拌していた)に添加した。この反応物を室温まで温め、そして16時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル2:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.5g,88%)を透明粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.69−1.83 (m, 2H), 1.87−2.00 (m, 1H), 2.15−2.27 (m, 1H), 2.79−2.67 (m, 2H), 2.90−3.02 (m, 1H), 3.81−3.93 (m, 2H), 4.21−4.29 (m, 1H), 4.32−4.44 (m, 3H), 4.71 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.31−5.43 (m, 1H), 5.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (app t, J=7.4 Hz, 2H), 7.41 (app t, J=7.4 Hz, 2H), 7.59−7.66 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 2H). LCMS(m/z)=654.2[M+H], Tr=3.63分。
化合物92b.(S)−1−{(S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水アセトニトリル(40mL)中の(S)−1−[(S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(2.5g,3.8mmol)に、窒素の雰囲気下室温でジエチルアミン(7.7mL,76.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で45分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を窒素の雰囲気下室温で無水アセトニトリル(40mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL,3.8mmol)、Fmoc−L−バリン(1.3g,3.8mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(2.0g,5.4mmol)を添加した。室温で16時間後、この反応物を減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル3:1、次いで1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.0g,70%)を白色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85−1.05 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.67−1.82 (m, 2H), 1.84−1.99 (m, 1H), 2.09−2.29 (m, 2H), 2.65−2.81 (m, 2H), 2.83−3.03 (m, 1H), 3.79−3.93 (m, 2H), 4.04−4.13 (m, 1H), 4.25 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.29−4.54 (m, 3H), 4.71 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.40−5.52 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (app t, J=7.4 Hz, 2H), 7.42 (app t, J=7.4 Hz, 2H), 7.56−7.67 (m, 2H), 7.78 (app t, J=7.4 Hz, 2H). LCMS(m/z)=753.3[M+H], Tr=3.63分。
化合物92c.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水アセトニトリル(30mL)中の(S)−1−{(S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.5g,1.99mmol)に、窒素の雰囲気下室温でジエチルアミン(4.1mL,39.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で45分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。この残渣を無水ジクロロメタン(21mL)に溶解させ、そして窒素の雰囲気下室温で、(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(434mg,1.33mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL,16.0mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(759mg,1.99mmol)を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、1:2、次いで0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(550mg,33%)を粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ□ 0.90 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.69−1.79 (m, 2H), 1.83−1.97 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10−2.25 (m, 2H), 2.68−2.76 (m, 2H), 2.83−2.97 (m, 1H), 3.77−3.94 (m, 2H), 4.27−4.41 (m, 2H), 4.69 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.36−5.46 (m, 1H), 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.64, 6.78 (ABq, J=16.3 Hz, 2H), 6.78−6.88 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)=840.4 [M+H], Tr=3.40分。
化合物92
テトラヒドロフラン(23mL)および水(5mL)中の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−tert−ブトキシカルボニル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(500mg,0.59mmol)に、水酸化リチウム一水和物(125mg,2.97mmol)を0℃で添加した。この反応物を0℃で3時間撹拌し、そして塩酸(2M)でpH6まで酸性にすることによってクエンチした。この反応物を減圧中で濃縮し、その後、トルエン(3回)、次いでアセトニトリル(3回)から共エバポレートし、そして高真空で16時間乾燥させた。得られた残渣を無水テトラヒドロフラン(200mL)に溶解させ、そして室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(523μL,2.95mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(337mg,0.89mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(7mg,0.06mmol)を添加した。この反応物を16時間撹拌した。さらなる量の2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(300mg,0.79mmol)を添加し、そしてこの反応物を40℃で6時間加熱した。この反応物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、次いで0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、次いで0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た(120mg,31%,2工程)。分析用のサンプルを、逆相分取HPLCによってさらに精製した。1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 0.94−0.87 (m, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.58−1.65 (m, 1H), 1.67 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.80−2.01 (m, 4H), 2.63−2.75 (m, 1H), 2.78 (dd, J=15.4, 5.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=15.4, 7.8 Hz, 1H), 3.74−3.87 (m, 1H), 3.96 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.30−4.40 (m, 1H), 5.82−5.93 (m, 3H), 6.36 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)=650.3[M+H], Tr=2.88分。
実施例93:化合物93
無水ジクロロメタン(0.5mL)中の化合物92(70mg,0.11mmol)に、窒素の雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(150μL)を添加した。この反応物を2時間撹拌し、そしてさらなる量のトリフルオロ酢酸(300μL)を添加した。さらに2時間の撹拌後、この反応物を減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/メタノール4:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(40mg,61%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.89−1.01 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.63−1.79 (m, 2H), 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.84−2.04 (m, 3H), 2.67−2.77 (m, 1H), 2.88−3.01 (m, 2H), 3.91−4.01 (m, 1H), 4.16−4.28 (m, 1H), 4.42 (d, J=12.9 Hz, 1H), 5.84−6.00 (m, 2H), 6.47, 6.51 (ABq, J=16.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85−7.93 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)=594.2[M+H], Tr=2.06分。
実施例94:化合物94
化合物94a.(S)−1−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水ジクロロメタン(16mL)中の(S)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2,3−トリカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチルエステル3−(2,2,2−トリクロロ−エチル)エステル(2.5g,5.41mmol)に、窒素の雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(16mL,217mmol)を添加した。この溶液を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした(3回)。得られた褐色粘性油状物を無水アセトニトリル(5mL)に溶解させ、そしてNα−Fmoc−N(im)−トリチル−L−ヒスチジン(3.4g,5.4mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.8mL,21.6mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(2.1g,5.4mmol)の無水アセトニトリル(25mL)中の溶液(この溶液を予め0℃で20分間撹拌していた)に添加した。この反応物を室温まで温め、そして72時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.0g,86%)を白色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52−1.91 (m, 4H), 2.03−2.18 (m, 1H), 2.93−3.19 (m, 3H), 3.77−3.91 (m, 1H), 3.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.21−4.37 (m, 3H), 4.63 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.35−5.48 (m, 1H), 6.04−6.17 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.04−7.47 (m, 20H), 7.52−7.63 (2H), 7.72−7.81 (m, 2H). LCMS(m/z)=862.3[M+H], Tr=2.97分。
化合物94b.(S)−1−[(S)−2−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水アセトニトリル(50mL)中の(S)−1−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(4.0g,4.64mmol)に、窒素の雰囲気下室温でジエチルアミン(9.4mL,92.8mmol)を添加した。この反応混合物を室温で45分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を無水アセトニトリル(50mL)に溶解させ、窒素の雰囲気下室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL,13.9mmol)、Fmoc−L−バリン(1.6g,4.64mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(2.5g,6.5mmol)を添加した。室温で16時間後、この反応物を減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、次いで0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.5g,56%)を粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.51−1.91 (m, 4H), 2.07−2.28 (m, 2H), 2.87−3.09 (m, 3H), 3.77−3.99 (m, 2H), 4.01−4.05 (m, 1H), 4.18−4.52 (m, 4H), 4.65 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.44−5.53 (m, 1H), 5.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.03−7.45 (m, 20H), 7.54−7.65 (m, 2H), 7.73−7.81 (m, 2H). LCMS(m/z)=961.5[M+H], Tr=3.02分。
化合物94c.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水アセトニトリル(40mL)中の(S)−1−[(S)−2−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(2.5g,2.60mmol)に、窒素の雰囲気下室温でジエチルアミン(5.4mL,52.0mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。この残渣を無水アセトニトリル(28mL)に溶解させ、そして窒素の雰囲気下室温で、(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(567mg,1.73mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL,20.8mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(989mg,2.60mmol)を添加した。この溶液を室温で16時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、次いで0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.5g,55%,2工程)を褐色油状物として得た。LCMS(m/z)=1050.4[M+H],Tr=2.86分。
テトラヒドロフラン(55mL)および水(12mL)中の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.5g,1.43mmol)に、水酸化リチウム一水和物(300mg,7.15mmol)を0℃で添加した。この反応物を0℃で3時間撹拌した。そして塩酸(2M)でpH6まで酸性にすることによってクエンチした。この反応物を減圧中で濃縮し、その後、トルエン(3回)、次いでアセトニトリル(3回)から共エバポレートし、そして高真空で16時間乾燥させた。得られた残渣を無水テトラヒドロフラン(477mL)に溶解させ、そして室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL,7.15mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(816mg,2.15mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(17mg,0.14mmol)を添加した。この反応物を16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製表題化合物を黄色油状物として得た(600mg,49%,2工程)。分析用のサンプルを逆相分取HPLCによって得た。1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 0.82−0.97 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.48−1.57 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.63−2.04 (m, 5H), 2.67 (td, J=12.7, 2.7 Hz, 1H), 3.02−3.21 (m, 2H), 3.68−3.81 (m, 1H), 3.92 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.11−4.20 (m, 1H), 4.26−4.39 (m, 1H), 5.74−5.85 (m, 1H), 5.90 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.19 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.30−6.40 (m, 1H), 6.44 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.97−7.12 (m, 6H), 7.15−7.32 (m, 8H), 7.34−7.43 (m, 2H), 7.60 (s,1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85−8.01 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)=858.5[M+H], Tr=2.44 分。
実施例95:化合物95
無水ジクロロメタン(5mL)中の化合物94(400mg,0.47mmol)に、窒素の雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(500μL)を添加した。この反応物を1時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(12mg,4%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.53−1.73 (m, 2H), 1.79 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.82−2.01 (m, 3H), 2.62−2.75 (m, 1H), 3.07−3.30 (m, 3H), 4.27 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.32−4.44 (m, 1H), 5.99 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.11−6.20 (m, 1H), 6.26, 6.31 (ABq, J=16.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)=616.3[M+H], Tr=1.55分。
実施例96:化合物96
化合物96a.N−(5−ブロモ−2−ホルミル−フェニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオンアミド
2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸(3.11g,15.2mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)中の溶液を調製し、そして塩化オキサリル(2.0mL,22.8mmol)を添加し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(5μL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでエバポレートして、無色油状物を得た。この油状物を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解させ、そして塩化オキサリル(1.0mL,11.4mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5μL)を添加した。室温で30分間撹拌した後に、さらなる塩化オキサリル(0.25mL,2.8mmol)を添加した。30分間撹拌した後に、この反応混合物をエバポレートして乾固させた。その残渣を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解させ、そして2−アミノ−4−ブロモベンズアルデヒド(2.54g,12.7mmol)およびトリエチルアミン(2.12mL,15.2mmol)のジクロロメタン(60mL)中の撹拌溶液に添加し、氷浴で冷却した。この反応混合物を室温まで温め、そして15時間撹拌した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄した。その水層をジクロロメタン(80mL)で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブライン(120mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物を得た。この油状物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.64g,83%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.20 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.49 (d, J=6.7 Hz, 3H), 4.39 (q, J=6.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.82−11.98 (br s, 1H). LCMS(m/z)386.0, 388.0[M+H], Tr=4.01分。
化合物96b.7−ブロモ−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キナゾリン
アンモニアのエタノール中の溶液(2M,14mL,28mmol)を、N−(5−ブロモ−2−ホルミル−フェニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオンアミド(0.5g,1.36mmol)に添加した。この混合物をマイクロ波反応器中150℃で2時間加熱した。第二のアンモニアのエタノール中の溶液(2M,14mL,28mmol)を、N−(5−ブロモ−2−ホルミル−フェニル)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオンアミド(1.0g,2.72mmol)に添加した。この混合物をマイクロ波反応器中150℃で2時間加熱した。これらの2つの得られた溶液を合わせ、そしてエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/ジクロロメタン1:1から1:3から0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.34g,94%)を黄色ガム状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.64 (d, J=6.7 Hz, 3H), 5.22 (q, J=6.5 Hz, 1H), 7.71−7.83 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 9.40 (s, 1H). LCMS(m/z)367.0, 369.0[M+H], Tr=4.00分。
化合物96c.(E)−4−{2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キナゾリン−7−イル}−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル
7−ブロモ−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キナゾリン(1.0g,2.72mmol)および(E)−2,2−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ブタ−3−エン酸メチルエステル(65%純粋,1.08g,2.75mmol)のシクロペンチルメチルエーテル(20mL)および水(10mL)中の溶液を調製し、そして三塩基リン酸カリウム(1.73g,8.16mmol)およびビス[(ジシクロヘキシル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド(110mg,0.14mmol)を添加した。この撹拌混合物を80℃で4.5時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして水(30mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、赤色ガム状物質を得た。このガム状物質を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル9:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.07g,95%)を黄色ガム状物質として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 1.64 (d, J=6.5 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.21 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.64−6.80 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.35 (s, 1H). LCMS(m/z)415.2[M+H], Tr=3.97分。
化合物96d.(E)−4−{2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キナゾリン−7−イル}−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸
(E)−4−{2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キナゾリン−7−イル}−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル(1.07g,2.58mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、水酸化リチウムの水溶液(1M,8mL,8mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして20時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)で希釈し、次いでジエチルエーテル(60mL)で洗浄し、その後、重硫酸カリウムの飽和溶液でpH2まで酸性にした。得られた混合物をジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題生成物(0.605g,59%)を黄色ガム状物質として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.06 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 1.64 (d, J=6.5 Hz, 3H), 5.22 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.64−6.81 (m, 2H), 7.73, 7.87 (ABq, J=8.5 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 9.40 (s, 1H). LCMS(m/z)401.2[M+H], Tr=3.43分。
化合物96e.(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((E)−4−{2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キナゾリン−7−イル}−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(645mg,1.49mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の溶液を窒素雰囲気下で0℃まで冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(345μL,3.0mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.03mL,5.97mmol)を添加し、その後、エバポレートにより乾固させて、粗製アミンを得た。(E)−4−{2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キナゾリン−7−イル}−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(505mg,1.26mmol)のアセトニトリル(40mL)中の溶液を調製し、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.03mL,5.97mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(718mg,1.89mmol)を添加した。この反応混合物を室温で5分間撹拌し、その後、この粗製アミンのアセトニトリル(20mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を2時間撹拌した。この溶液をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの4:1から3:2の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、不純な表題化合物(1.406g)を黄色固体として、ジアステレオ異性体の1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)813.4,815.3,817.4[M+H],Tr=3.98分。
化合物96f.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−(1−ヒドロキシ−エチル)−キナゾリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸
粗製(S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((E)−4−{2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キナゾリン−7−イル}−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−プロピオニル}−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル(675mg,0.6mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を調製し、そしてn−テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン(1M,5mL,5mmol)中の溶液を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌し、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中のさらなる溶液(1M,2mL,2mmol)を添加した。この反応物を室温で2時間撹拌し、次いでエバポレートして、黄色油状物を得た。これを、ジクロロメタン/メタノールの1:0から19:1から4:1の勾配を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(76mg,22%)を黄色ガム状物質として、ジアステレオマーの1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)569.2[M+H],Tr=1.80分。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−(1−ヒドロキシ−エチル)−キナゾリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(37mg,0.065mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(35μL,0.195mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(55mg,0.145mmol)を添加した。この反応物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そしてC18カラムおよび水/アセトニトリルの4:1から0:1の27分間にわたる勾配を使用する逆相分取HPLCにより精製して、表題生成物(3.8mg,11%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H) ), 1.52 (s, 3H), 1.62 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.65−1.76 (m, 2H), 1.79 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.84−2.07 (m, 2H), 2.67−2.88 (m, 1H), 3.77−3.89 (m, 1H), 4.32 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.80 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.89 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H). LCMS(m/z)551.2[M+H], Tr=2.16分。
実施例97:化合物97
無水テトラヒドロフラン(100μL)中の化合物93(5mg,0.008mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.5μL,0.04mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(4.8mg,0.013mmol)を添加し、そして2分間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩(1mg,0.013mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルに直接載せ、そして酢酸エチル/メタノール4:1を使用して精製して、表題化合物(2.5mg,50%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.82−2.01 (m, 3H), 2.67−2.82 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.08 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.80−3.87 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.39−4.48 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.7 HZ, 1H), 6.13 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.49, 6.52 (ABq, J=16.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)=621.3[M+H], Tr=1.92分。
実施例98:化合物98
無水テトラヒドロフラン(200μL)中の化合物93(9mg,0.015mmol)に、窒素の雰囲気下0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(14μL,0.08mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(9.0mg,0.02mmol)を添加し、そして2分間撹拌した。ピペリジン(2μL,0.02mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルに直接載せ、そして酢酸エチル/メタノール10:1を使用して精製して、表題化合物(2.5mg,25%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.52−1.65 (m, 7H), 1.66−1.74 (m, 2H), 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.83−2.01 (m, 3H), 2.71−2.79 (m, 1H), 2.84−2.96 (m, 1H), 3.10−3.21 (m, 1H), 3.46−3.59 (m, 1H), 3.67−3.88 (m, 3H), 4.20−4.31 (m, 1H), 4.38−4.50 (m, 1H), 5.90 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.07 (t, J=6.5 Hz, 1H), 6.49, 6.52 (ABq, J=16.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)=661.2[M+H], Tr=2.14分。
実施例99:化合物99
無水テトラヒドロフラン(100μL)中の化合物93(5mg,0.008mmol)に、窒素の雰囲気下室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.5μL,0.04mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(4.8mg,0.013mmol)およびピロリジン(1μL,0.013mmol)を添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルに直接載せ、そして酢酸エチル/メタノール10:1を使用して精製して、表題化合物(3.8mg,74%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.72−2.02 (m, 9H), 2.70−2.80 (m, 1H), 2.89−2.98 (m, 2H), 3.45−3.54 (m, 1H), 3.66−3.78 (m, 1H), 3.83−3.96 (m, 2H), 4.28 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.41−4.50 (m, 1H), 5.92 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.15 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 7.22−7.33 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84−7.88 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)=647.4 [M+H], Tr=2.09分。
実施例100および101:化合物100および101
化合物100a.2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エン酸
N,N−ジイソプロピルアミン(12.5g,123mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中の冷(−78℃)溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mの溶液,49mL,123mmol)で処理した。温度を0℃まで30分間で上昇させ、次いで−78℃まで再度冷却した。無水テトラヒドロフラン(100mL)中のチグリン酸(5.00g,49.4mmol)を滴下により添加した。温度を1時間で室温まで上昇させ、次いで−78℃まで再度冷却した。無水テトラヒドロフラン(100mL)中のアセトン(2.86g,49.4mmol)を滴下により添加した。3時間撹拌した後に、この反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。そのpHを濃塩酸の添加によりpH2に調整し、そしてジエチルエーテル(400mL)を添加した。その有機層を分離し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジエチルエーテル(200mL)と重炭酸ナトリウムの飽和溶液(300mL)との間で分配した。その水層を濃塩酸でpH1まで酸性にし、次いでジエチルエーテル(2×100mL)で再度抽出した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から3:2の連続勾配で溶出する100gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.129g,66%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.27 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 5.28 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=17.6, 10.9 Hz, 1H)。
化合物100b.2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸
2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エン酸(2.0g,12.6mmol)および2,6−ルチジン(13.5g,126.4mmol)のジクロロメタン(150mL)中の冷(0℃)溶液をtert−ブチルジメチルクロロシラン(16.7g,63.2mmol)で処理した。1時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去し、その残渣をメタノール(100mL)および水(50mL)に溶解させ、そして炭酸カリウム(20g)で処理した。16時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去し、その残渣を水(50mL)で希釈し、硫酸水素カリウムでpH2まで酸性にし、そしてジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。全ての有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物(3.288g,95%)を透明油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.24 (s, 3H), 0.25 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 5.29 (m, 2H), 6.17 (dd, J=17.6, 10.9 Hz, 1H), 10.99 (br s, 1H)。
化合物100c.(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸
2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸(258mg,0.95mmol)、酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(279mg,0.95mmol)、酢酸パラジウム(II)(43mg,0.19mmol)、トリス−(o−トリル)ホスフィン(87mg,0.29mmol)の無水アセトニトリル(3mL)中の溶液をトリエチルアミン(265μL,1.90mmol)で処理した。マイクロ波下100℃で20分間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジクロロメタンと飽和硫酸水素カリウム溶液との間で分配した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の連続勾配で溶出する25gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(300mg,65%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.20 (s, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)486.3[M+H], Tr=3.64分。
化合物100dおよび100e.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルおよび(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イルエステル
化合物100dおよび100eを、化合物82cと同じ様式で、(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸を(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸の代わりに使用して、100dについては21%の収率、LCMS(m/z)898.5,900.5,902.5[M+H],Tr=4.14分、および100eについては54%の収率、LCMS(m/z)604.3[M+H],Tr=4.13分で、調製した。
化合物100f.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(176.5mg,0.332mmol)のジクロロメタン(10mL)中の冷(0℃)溶液をトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(120μL,0.664mmol)で処理した。0℃で70分間撹拌した後に、この反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を相分離器で濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを白色固体として得た。この白色固体に、(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イルエステル(200.0mg,0.332mmol)の、無水アセトニトリル(10mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(120μL,0.664mmol)中の溶液を添加した。室温で19時間撹拌した後に、この反応を0℃で塩酸(1M,30mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その粗製残渣を、先の工程で得られた(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルと合わせ、そしてイソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:3の連続勾配で溶出する50gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(305.0mg,3工程で55%)を白色固体として、ジアステレオマーの1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)898.5/900.5[M+H],Tr=4.16分。
化合物100gおよび化合物100
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−[1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−メチル−エチル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(305.0mg,0.339mmol)のテトラヒドロフラン/水(25mL,4:1)中の冷(0℃)溶液を水酸化リチウム一水和物(72mg,1.695mmol)で処理した。0℃で2時間撹拌した後に、この反応混合物を塩酸(2M,1.0mL)でクエンチした。揮発性物質を減圧中で除去した。残留する酢酸およびトリクロロエタノールを、テトラヒドロフラン/トルエンとの共沸(3回)により除去し、次いでその残渣をジエチルエーテルで摩砕し、そして減圧中で乾燥させた。この白色固体に、乾燥テトラヒドロフラン(120mL)、4Åのモレキュラーシーブを添加した。この溶液を0℃まで冷却し、そしてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(300μL,1.695mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(4.0mg,0.034mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(154.7mg,0.407mmol)で順番に処理した。0℃で1.5時間、そして室温で18時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルと塩酸(1M,30mL)との間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から1:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物100g(59.3mg,25%,LCMS(m/z)708.5[M+H],Tr=3.49分および708.5[M+H],Tr=3.98分)を白色固体としてジアステレオ異性体の混合物として、化合物100と一緒に得、これを分取逆相HPLCによりさらに精製して、化合物100(10.3mg,5.1%)を白色固体として、単一のジアステレオ異性体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.93−1.05 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.65 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.69−1.80 (m, 4H), 1.85−2.07 (m, 4H), 2.68−2.81 (m, 1H), 3.76−3.86 (m, 1H), 4.31 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.35−4.45 (m, 1H), 5.74 (q, J=7.3 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.43, 6.59 (ABq, J
AB=16.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.76−7.86 (m, 2H), 8.22 (d, J=9.1 Hz, 1H). LCMS(m/z)594.3[M+H], Tr=2.21分。
化合物101
化合物100g(49.1mg,0.070mmol)のアセトニトリル/テトラヒドロフラン(10mL,9:1)中の溶液をフッ化水素酸(水中48wt%,260μL,7.062mmol)で処理した。室温で2時間撹拌した後に、この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液にゆっくりと注いだ。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を逆相分取HPLCにより精製して、化合物101(2.6mg,12%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.94−1.02 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.60−1.76 (m, 7H), 1.87−1.96 (m, 4H), 1.97−2.07 (m, 2H), 2.68−2.80 (m, 1H), 3.74−3.86 (m, 1H), 4.28−4.50 (m, 2H), 5.73 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.42, 6.58 (ABq, J=16.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.76−7.86 (m, 2H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)594.3[M+H], Tr=2.20分。
実施例102および103:化合物102および103
化合物102a.3−メチル−3−ビニル−ジヒドロ−フラン−2−オン
N,N−ジイソプロピルアミン(1.68mL,0.012mol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を窒素雰囲気下で−30℃まで冷却した。ヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウムの溶液(4.4mL,0.011mol)を添加し、そしてこの反応物を−10℃まで温めた。この溶液を10分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン(10mL)中の3−メチル−ジヒドロ−フラン−2−オン(1.0g,0.01mol)を添加した。この反応混合物を−5℃で15分間撹拌し、その後、ジ−μ−ブロモビス(トリ−tert−ブチルホスフィノ)ジパラジウム(I)(93mg,0.12mmol)および臭化ビニル(テトラヒドロフラン中1M,13mL,0.13mmol)を添加した。この反応物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−10℃まで冷却し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)を添加し、次いで塩酸(2M)を添加してpH1にした。その層を分離し、そしてその水層をジエチルエーテル(20mL)で抽出した。その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、橙色ガム状物質を得た。このガム状物質を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテル1:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(0.533g,42%)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 3H), 2.11−2.22 (m, 1H), 2.31−2.41 (m, 1H), 4.20−4.36 (m, 2H), 5.16−5.26 (m, 2H), 5.84−5.96 (m, 1H)。
化合物102b.7−ブロモ−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キノリン
(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタノール(2.52g,10mmol)のジクロロメタン(55mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(2.7mL,12mmol)および2,6−ルチジン(1.75mL,15mmol)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、次いで一塩基リン酸カリウムの飽和水溶液で処理した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして揮発性物質をエバポレートした。第二のバッチを、(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタノール(375mg,1.49mmol)から、同じ割合の試薬を使用して同じ方法で作製した。同じ後処理の後に、粗製物質を合わせ、そしてイソ−ヘキサン/酢酸エチルの99:1から24:1の段階的勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(3.96g,94%)を固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H), 5.12 (q, J=6.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H)。
化合物102c.3−((E)−2−{2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キノリン−7−イル}−ビニル)−3−メチル−ジヒドロ−フラン−2−オン
7−ブロモ−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キノリン(1.26g,3.43mmol)および3−メチル−3−ビニル−ジヒドロ−フラン−2−オンの1,4−ジオキサン(52mL)中の溶液を調製し、そしてトリ(o−トリル)ホスフィン(420mg,1.37mmol)、酢酸パラジウム(II)(307mg,1.37mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(1.18mL,5.5mmol)を添加した。この撹拌している反応混合物を窒素雰囲気下で3.5時間加熱還流した。これを短時間冷却し、その後、さらなる酢酸パラジウム(II)(77mg,0.34mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(105mg,0.34mmol)を添加した。これを再度加熱して還流させ、そして1時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。この反応混合物をエバポレートして乾固させ、次いで、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を黄色半固体として得た。この物質をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、そして濾過して、不溶性固体を除去した。この溶液をエバポレートして、表題生成物(1.25g,88%)を黄色ガム状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.02 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2.31−2.43 (m, 1H), 2.56−2.67 (m, 1H), 4.32−4.43 (m, 2H), 5.12 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)412.2[M+H], Tr=3.47分。
化合物102d.(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル
3−((E)−2−{2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キノリン−7−イル}−ビニル)−3−メチル−ジヒドロ−フラン−2−オン(1.25g,3.03mmol)のメタノール(12mL)中の撹拌溶液を調製し、そしてオルトギ酸トリメチル(1.33mL,12.1mmol)を添加し、その後、濃硫酸(20μL)を添加した。これを18時間加熱還流した。短時間冷却した後に、さらなるオルトギ酸トリメチル(1.33mL,12.1mmol)および濃硫酸(20μL)を添加し、そして4.5時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで数滴の飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により中和した。この溶液をエバポレートして、濃厚なスラリーを得、次いで、これを水(25mL)とジクロロメタン(25mL)との間で分配した。その水相をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物質を得た。このガム状物質を、ジクロロメタン/メタノール98:2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(815mg,78%)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.99−2.11 (m, 1H), 2.16−2.28 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.98−5.09 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)344.2[M+H], Tr=1.55分。
化合物102e.(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エン酸
(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル(815mg,2.37mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)中の溶液を調製し、そして水酸化リチウム一水和物(395mg,9.49mmol)の水(10mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、これを塩酸(2M)でpH1酸性にし、その後、エバポレートして、粗製表題生成物(2.43g)を黄色固体として、ジアステレオ異性体の混合物として得た。LCMS(m/z)330.2[M+H],Tr=1.21分。
化合物102f.(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.24g,2.38mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(660μL,3.62mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、その後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.65mL,9.47mmol)を添加した。次いで、この反応混合物をエバポレートして乾固させ、そしてその残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させ、そして粗製(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エン酸(2.43g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.65mL,9.47mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の撹拌溶液に添加した。この反応物を2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.37g,3.78mmol)で処理し、そして室温で3時間撹拌した。これをエバポレートし、次いで、イソ−ヘキサン/ジクロロメタン/メタノール1:1:0から0:1:0から0:98:2から0:24:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(1.17g,66%)を淡黄色固体として、ジアステレオ異性体の混合物として得た。LCMS(m/z)742.3,744.2,746.2[M+H],Tr=2.15分。
化合物102および103
(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−(2−メトキシ−エチル)−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(200mg,0.242mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を調製し、そして水酸化リチウム一水和物(30.5mg,0.726mmol)の水(2mL)中の溶液を添加した。この溶液を室温で2.5時間撹拌した。この反応物を水(20mL)で希釈し、そしてジエチルエーテル(15mL)で洗浄した。このエーテルを水(15mL)で逆抽出した。その水相を合わせ、そして塩酸(2M)でpH1まで酸性にした。この溶液をエバポレートして、黄色ガム状物質を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、次いで減圧中で24時間乾燥させて、黄色固体を得た。
この固体を無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、そして得られた溶液を、2−ニトロ−6−メチル安息香酸無水物(418mg,1.21mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(206mg,1.7mmol)の1,2−ジクロロエタン(82mL)中の撹拌溶液に、50℃で3時間かけて、シリンジポンプを使用して添加した。この添加の終了後、この反応物を50℃で30分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物を氷ブライン(50mL)、クエン酸の5%水溶液(50mL)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、白色ガム状物質(290mg)を得た。このガム状物質を、ジクロロメタン/メタノール1:0から24:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム状物質(76mg)を得た。このガム状物質を、Agilent Eclipse XDB/C18 7ミクロン,250x 21.2mmカラムを使用する、30分間にわたる20mL/minの水/アセトニトリルの4:1から0:1の勾配で溶出するHPLCによりさらに精製して、2つの別のジアステレオ異性体を得た。
白色固体としての化合物102(先に溶出するジアステレオマー1)(10.9mg,8%)、1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.60−1.76 (m, 1H), 1.64 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.85−2.05 (m, 4H), 2.09−2.21 (m, 1H), 2.66−2.81 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.46−3.62 (m, 2H), 3.75−3.87 (m, 1H), 4.28 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.35−4.47 (m, 2H), 5.74 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74−7.85 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)594.3[M+H], Tr=2.21分。
白色固体としての実施例103(2番目に溶出するジアステレオマー2)(24.2mg,17%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.99 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.68−1.75 (m, 1H), 1.64 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.84−2.04 (m, 4H), 2.05−2.28 (m, 2H), 2.66−2.81 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.46−3.63 (m, 2H), 3.76−3.89 (m, 1H), 4.31 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.36−4.46 (m, 2H), 5.77 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.26 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79−7.82 (m, 2H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)594.3[M+H], Tr=2.27分。
実施例104および105:化合物104および105
化合物104a.(R)−3−((R)−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エノイル)−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン.
(R)−4−イソプロピル−3−[(R)−2−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブタ−3−エノイル]−オキサゾリジン−2−オン(2.93g,8.58mmol)の、アセトニトリル(86mL)と水(1.72mL)との混合物中の撹拌溶液に、テトラフルオロホウ酸リチウム(アセトニトリル中1M,42.9mL,42.9mmol)を添加した。この混合物を窒素下で5時間加熱還流し、そして周囲温度まで冷却した。さらなるテトラフルオロホウ酸リチウム(アセトニトリル中1M,8.6mL,8.6mmol)を添加し、そしてこの混合物をさらに75分間加熱還流し、そして周囲温度まで冷却した。この混合物を水/ジエチルエーテル(2:3,100mL)で希釈し、そしてその有機層を分離し、そして水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をジエチルエーテルで逆抽出し、そして合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物(1.89g,91%)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.36−2.47 (m, 1H), 2.56−2.70 (br s, 1H), 3.47−3.54 (m, 1H), 3.91 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.22−4.31 (m, 2H), 4.47−4.53 (m, 1H), 4.97 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J=10.7 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=17.8, 10.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)242.2[M+H], Tr=1.82分。
化合物104b.(R)−3−[(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メチル−ブタ−3−エノイル]−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−((R)−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エノイル)−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン(660mg,2.74mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(533mg,3.56mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の撹拌溶液に、窒素下0℃で、イミダゾール(821mg,12.1mmol)を一度に添加した。この反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、そして5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液とエーテルとの間で分配した。その有機層を分離し、そして水で洗浄し(3回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から19:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(316mg,32%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.86−0.94 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 2.27−2.40 (m, 1H), 3.71 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.10−4.30 (m, 2H), 4.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.49−4.55 (m, 1H), 4.99 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=17.8, 10.9 Hz, 1H). LCMS(m/z)356.2[M+H], Tr=4.02分。
化合物104c.(R)−3−{(E)−(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−[7−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2−メチル−ブタ−3−エノイル}−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン
(R)−1−(7−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−エタノール(121.5mg,0.484mmol)、(R)−3−[(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−メチル−ブタ−3−エノイル]−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン(172.0mg,0.484mmol)、酢酸パラジウム(II)(22mg,0.097mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(29.5mg,0.097mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(0.26mL,1.210mmol)の無水1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液を1.5時間加熱還流した。この混合物を酢酸パラジウム(II)(22mg,0.097mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(29.5mg,0.097mmol)で処理した。還流させながら24時間撹拌し、そして温かい温度まで冷却した後に、この反応を塩酸(1M,20mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(116.7mg,46%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.15−1.30 (m, 6H), 1.55−1.65 (m, 6H), 2.29−2.46 (m, 1H), 3.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.10−4.33 (m, 2H), 4.50−4.60 (m, 2H), 5.00−5.15 (m, 1H), 6.47 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.11−7.22 (m, 2H), 7.40−7.50 (m, 2H), 7.72−7.82 (m, 2H). LCMS(m/z)526.3[M+H], Tr=4.03分。
化合物104d.(E)−(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−[7−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸
(R)−3−{(E)−(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−[7−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2−メチル−ブタ−3−エノイル}−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン(116.7mg,0.222mmol)のテトラヒドロフラン/水(12mL,5:1)中の冷(0℃)溶液を、過酸化水素(30%水性,120μL,1.110mmol)および水酸化リチウム一水和物(18.6mg,0.444mmol)で順番に処理した。0℃で3.5時間撹拌した後に、この反応混合物を過酸化水素(30%水性,120μL,1.110mmol)および水酸化リチウム一水和物(18.6mg,0.444mmol)で処理した。0℃で2.5時間撹拌した後に、この反応を固体のメタ重亜硫酸ナトリウム(850mg)でクエンチした。室温で45分間撹拌した後に、この混合物を塩酸(1M,20mL)で酸性にした。その水層をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機物を相分離器で濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から3:2の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(77.1mg,84%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.15 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.5 Hz, 3H), 3.79, 3.92 (ABq, JAB=9.6 Hz, 2H), 5.08 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.06−7.22 (m, 2H), 7.40−7.60 (m, 2H), 7.70−7.84 (m, 2H). LCMS(m/z)415.2[M+H], Tr=3.40分。
化合物104e.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−7−イル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(98.9mg,0.186mmol)のジクロロメタン(10mL)中の冷(0℃)溶液をトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(70μL,0.372mmol)で処理した。0℃で60分間撹拌した後に、この反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を相分離器で濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを白色固体として得た。この白色固体に、(E)−(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−[7−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2−メチル−ブタ−3−エン酸(77.1mg,0.186mmol)の無水アセトニトリル(10mL)中の溶液を添加し、そしてこの溶液を0℃まで冷却し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(130μL,0.744mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(85mg,0.223mmol)で処理した。室温で20時間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,20mL)でクエンチした。その水層を酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機物を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:4の連続勾配で溶出する25gのIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(48.0mg,31%)を黄色ガム状物質として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11−0.16 (m, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.20−1.35 (m, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.66−1.79 (m, 2H), 1.88−1.97 (m, 1H), 2.13−2.29 (m, 2H), 3.63−3.73 (m, 1H), 3.78−3.85 (m, 2H), 3.92 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.30−4.44 (m, 2H), 4.72 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.02−5.13 (m, 1H), 5.25−5.36 (m, 1H), 6.56 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.69−6.78 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.69−7.83 (m, 4H). LCMS(m/z)829.4/827.4[M+H], Tr=3.88分。
化合物104および105
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−(R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−7−イル]−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(48.0mg,0.058mmol)のテトラヒドロフラン/水(6mL,5:1)中の冷(0℃)溶液を水酸化リチウム一水和物(31.2mg,0.743mmol)で処理した。0℃で1.6時間撹拌した後に、この反応を塩酸(2M,380μL,0.743mmol)でクエンチした。その揮発性物質を減圧中で除去し、そして残留する酢酸およびトリクロロエタノールを、トルエン/テトラヒドロフランとの共沸(6回)により除去した。次いで、その固体をジエチルエーテルで摩砕して、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−(R)−4−[7−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。LCMS(m/z)583.3[M+H],Tr=1.97分。100mLの3つ口丸底フラスコに、4Åのモレキュラーシーブ、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(50mg,0.145mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン(53.1mg,0.435mmol)および1,2−ジクロロエタン(20mL)を導入した。この混合物を50℃で維持し、この間に、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−(R)−4−[7−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−ナフタレン−2−イル]−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の溶液を、シリンジポンプを介して2時間かけて添加した。このフラスコをN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)ですすぎ、次いで、これを同じ速度でこの反応混合物に添加した。50℃で2時間撹拌した後に、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(50mg,0.145mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(53.1mg,0.435mmol)を添加した。50℃で1時間撹拌した後に、加熱を止め、そしてこの反応物を室温で一晩静置した。その揮発性物質を減圧中で除去し、そして残留するN,N−ジメチルホルムアミドをトルエンとの共沸により除去した。その残渣を酢酸エチルと塩酸(1M)との間で分配した。次いで、その有機物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を最初に、10gのIsoluteカートリッジ酢酸エチルで溶出するを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いで逆相分取HPLCによって精製して、化合物104(2.9mg,8.8%)を白色固体として、そして化合物105(3.7mg)を白色固体として得た。
実施例104、化合物104。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.61−1.81 (m, 7H), 1.86−2.03 (m, 3H), 2.67−2.79 (m, 1H), 3.69 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.74−3.85 (m, 2H), 4.32−4.44 (m, 2H), 4.63 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5.64 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.25, 6.46 (ABq, JAB=16.5 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.75−7.85 (m, 3H). LCMS(m/z)565.3[M+H], Tr=2.31分。
化合物105。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.84 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.64−1.78 (m, 5H), 2.08−2.19 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (app 六重線, J=6.7 Hz, 1H), 2.81−2.94 (m, 1H), 3.52−3.62 (m, 1H), 4.21−4.31 (m, 1H), 4.36−4.44 (m, 2H), 4.62−4.77 (m, 2H), 5.20 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.35 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.52−7.62 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.83−7.95 (m, 4H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H). LCMS(m/z)728.4[M+H], Tr=3.08分。
実施例106:化合物106
化合物106a.(S)−2−ジベンジルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル
L−セリン(2.1g,20mmol)のアセトニトリル/水(52mL,25:1)中の溶液を固体の炭酸カリウム(13.8g,100mmol)添加し、そしてこの混合物を臭化ベンジル(8.92mL,75mmol)で処理した。55℃で20時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、そしてその有機物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の段階的勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.9g,52%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (dd, J=7.3, 4.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.75−3.85 (m, 2H), 3.92 (d, J=13.6 Hz, 2H), 5.23, 5.32 (ABq, JAB=12.0 Hz, 2H), 7.22−7.37 (m, 10H), 7.38−7.48 (m, 5H). LCMS(m/z)376.2[M+H], Tr=3.25分。
化合物106b.(S)−2−ジベンジルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオン酸ベンジルエステル
(S)−2−ジベンジルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル(4.9g,13.1mmol)のアセトニトリル(50mL)中の溶液を無水硫酸ナトリウム(466mg,3.28mmol)で処理し、そして40℃まで温めた。次いで、ジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸(1.62mL,19.7mmol)を90分間かけてシリンジポンプを使用して添加した。添加の終了後、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から95:5の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(760mg,14%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64 (d, J=13.8 Hz, 2H), 3.73 (app t, J=6.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J=13.8 Hz, 2H), 4.09 (dd, J=10.3, 6.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=10.3, 6.9 Hz, 1H), 5.21, 5.32 (ABq, JAB=12.3 Hz, 2H), 6.16 (t, J=74.7 Hz, 1H), 7.21−7.37 (m, 10H), 7.38−7.47 (m, 5H). LCMS(m/z)426.1[M+H], Tr=3.76分。
化合物106c.(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオン酸
(S)−2−ジベンジルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオン酸ベンジルエステル(760mg,1.79mmol)のメタノール(10mL)中の溶液を炭素担持水酸化パラジウム(20wt%ロード,湿式担持,30mg)で処理し、そしてその雰囲気から酸素をパージし、窒素でフラッシュし、そしてこの反応物を水素の雰囲気下で16時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そして新鮮な炭素担持水酸化パラジウム(20wt%ロード,湿式担持,30mg)を添加した。その雰囲気から酸素をパージし、窒素でフラッシュし、そしてこの反応物を水素の雰囲気下で40時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、(S)−2−アミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオン酸と(S)−2−ベンジルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオン酸(208mg)との1:1の混合物を灰色固体として得、次いで、これをメタノール/水(10mL,4:1)に溶解させ、そしてこの混合物を、重炭酸ナトリウム(225mg,2.68mmol)およびジ炭酸ジ−tert−ブチル(351mg,1.61mmol)で順番に処理した。室温で16時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルと塩酸(1M)との間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出した。その有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去して、表題化合物(170mg,50%)を黄色油状物として、回転異性体の複雑な混合物として得た。LCMS(m/z)254.0[M−H],Tr=2.59分。
化合物106d.(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2,3−トリカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチルエステル3−(2,2,2−トリクロロ−エチル)エステル(923mg,2.0mmol)のジクロロメタン(3mL)中の冷(0℃)溶液をトリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。室温で1.5時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そして残留するトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸により除去した。その残渣を(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオン酸(260mg,1.02mmol)と合わせ、そして無水アセトニトリル(10mL)に溶解させた。この冷(0℃)混合物を、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(543mg,1.43mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.71mL,4.08mmol)で順番に処理した。室温で3日間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から7:3の段階的勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(143mg,28%)を淡緑色ガム状物質として、回転異性体の複雑な混合物として得た。LCMS(m/z)498.0,500.0[M+H],Tr=2.91分。
化合物106e.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ジフルオロメトキシ−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(143mg,0.287mmol)のジクロロメタン(5mL)中の冷(0℃)溶液をトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(72μL,0.431mmol)で処理した。0℃で30分間撹拌した後に、この反応混合物をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL,1.15mmol)で処理し、そしてその揮発性物質を減圧中で除去し、褐色固体を得、次いで、これを無水アセトニトリル(5mL)に溶解させ、そしてこの混合物を、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン(75mg,0.344mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(153mg,0.402mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンで順番に処理した。室温で16時間撹拌した後に、その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の段階的勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(105mg,61%)を淡黄色ガム状物質として、回転異性体の複雑な混合物として得た。LCMS(m/z)597.0,599.0[M+H],Tr=3.18分。
化合物106f.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ジフルオロメトキシ−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物106fを、化合物82cと同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ジフルオロメトキシ−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して、41%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81−0.98 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.34−1.60 (m, 4H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.71−1.81 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.90−3.05 (m, 1H), 3.66−3.81 (m, 1H), 3.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.05−4.20 (m, 1H), 4.21−4.39 (m, 3H), 4.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.46−5.54 (m, 1H), 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.21 (t, J=73.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63, 6.79 (ABq, JAB=16.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)806.4, 808.4[M+H], Tr=3.19分。
化合物106を、化合物82dと同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ジフルオロメトキシ−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して、9%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77−0.91 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.17−1.36 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.65−1.79 (m, 4H), 1.88−2.13 (m, 3H), 2.60−2.74 (m, 1H), 3.56−3.82 (m, 2H), 4.20−4.35 (m, 2H), 4.48−4.60 (m, 2H), 5.94 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.99−6.08 (m, 1H), 6.16 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.33, 6.43 (ABq, JAB=16.5 Hz, 2H), 6.47 (t, J=73.8 Hz, 1H), 6.52−6.60 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)616.3[M+H], Tr=2.63分。
実施例107:化合物107
化合物107a.(R)−4−イソプロピル−3−((R)−2−メトキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エノイル)−オキサゾリジン−2−オン
(R)−3−((R)−2−ヒドロキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エノイル)−4−イソプロピル−オキサゾリジン−2−オン(724mg,3.00mmol)およびN,N,N′,N′−テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン(2.57g,11.0mmol)のジクロロメタン(15mL)中の撹拌溶液に、窒素下0℃で、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.33g,9.00mmol)を添加した。この反応物を0℃で15分間、次いで周囲温度で4.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで希釈した。その水層を分離し、そしてジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、そして濾過し、その固体をジエチルエーテルで洗浄し、そしてその濾液をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から4:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、その後、メタノールで溶出するSCXカートリッジでの精製により精製して、表題化合物(263mg,34%)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.91 (app t, J=7.0 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H), 2.32−2.43 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.19 (app dd, J=9.1, 3.6 Hz, 1H), 4.27 (app t, J=8.6 Hz, 1H), 4.50−4.57 (m, 1H), 5.00 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.7 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=17.9, 10.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)256.2[M+H], Tr=2.53分。
化合物107b:酢酸(R)−1−{7−[(E)−(R)−4−((R)−4−イソプロピル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−メトキシメチル−3−メチル−4−オキソ−ブタ−1−エニル]−キノリン−2−イル}−エチルエステル
(R)−4−イソプロピル−3−((R)−2−メトキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エノイル)−オキサゾリジン−2−オン(226mg,0.769mmol)、酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(196mg,0.666mmol)、酢酸パラジウム(II)(35mg,0.154mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(47mg,0.154mmol)の混合物を無水1,4−ジオキサン(15mL)に懸濁させ、そしてN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(222mg,244μL,1.14mmol)を添加した。この混合物を窒素下で還流させながら90分間撹拌し、そしてさらなる酢酸パラジウム(II)(35mg,0.154mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(47mg,0.154mmol)を添加し、そしてこの混合物を2時間加熱した。さらなる酢酸パラジウム(II)(18mg,0.077mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(24mg,0.077mmol)を添加し、そして加熱を45分間続けた。この反応物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液(2回)、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの4:1から7:3の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(227mg,73%)を黄色泡状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.90 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36−2.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=9.1, 3.1 Hz, 2H), 4.23−4.32 (m, 2H), 4.55−4.61 (m, 1H), 6.05 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)469.2[M+H], Tr=2.91分。
化合物107c.(E)−(R)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メトキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エン酸
酢酸(R)−1−{7−[(E)−(R)−4−((R)−4−イソプロピル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−3−メトキシメチル−3−メチル−4−オキソ−ブタ−1−エニル]−キノリン−2−イル}−エチルエステル(183mg,0.391mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)および水(2mL)中の撹拌溶液を0℃まで冷却し、そして過酸化水素(水中30%,222mg,201μL,1.96mmoL)および水酸化リチウム一水和物(49mg,1.17mmol)を添加した。1分後、この反応混合物を周囲温度まで温め、そして4時間撹拌し、その後、これを0℃まで冷却した。メタ重亜硫酸ナトリウムをこの溶液が飽和するまで添加し、そしてこの反応混合物を15分間撹拌し、次いで塩酸(2M)でpH1まで酸性にし、そしてジクロロメタンで抽出した(3回)。この水層を塩化ナトリウムで飽和させ、そして1:9のメタノール:ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、メタノール、次いでメタノール性アンモニアで溶出するSCXカートリッジにより精製し、そして塩基性の画分を集め、そしてエバポレートして、表題化合物(101mg,82%)を黄色フィルムとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.5 Hz, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.62 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.06 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.64, 6.78 (ABq, J=16.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)316.2[M+H], Tr=1.28分。
化合物107d.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−(R)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メトキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
ジクロロメタン(25mL)中の新たに調製した(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(139mg,0.321mmol)に、(E)−(R)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メトキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エン酸(101mg,0.321mmol)を添加し、そしてこの混合物をエバポレートした。その残渣を無水アセトニトリル(6.4mL)に溶解させ、そしてこの混合物を窒素下で撹拌しながら0℃まで冷却した。1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(146mg,0.38mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(168μL,0.963mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を5分間撹拌し、次いで周囲温度まで温めた。この混合物を19時間撹拌し、そしてエバポレートし、そしてその残渣をジクロロメタン溶解させ、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、飽和塩化アンモニウム溶液、ブラインで順番に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカで精製して、表題化合物(123mg,53%)を黄色ガム状物質として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.67−1.78 (m, 2H), 1.90−2.00 (m, 1H), 2.15−2.33 (m, 2H), 2.82−2.91 (m, 1H), 3.47−3.54 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.68−3.76 (m, 1H), 3.73 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.33−4.45 (m, 2H), 4.72 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.99−5.08 (m, 2H), 5.27−5.37 (m, 1H), 6.70 (ABq, , J=16.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)728.3, 730.3[M+H], Tr=2.25分。
化合物107
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−(R)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メトキシメチル−2−メチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(23mg,0.032mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(2mg,0.047mmol)および水(0.75mL)を添加し、そしてこの反応混合物を30分間撹拌した。塩酸(2M,0.032mL)を添加し、この混合物を5分間撹拌し、次いでエバポレートし、そして残留するトリクロロエタノールをトルエンとの共沸により除去した。その残渣をtert−ブタノールおよびアセトニトリルに溶解させ、そしてエバポレートし(2回)、次いでアセトニトリル/トルエンと共沸した(2回)。その残渣をテトラヒドロフラン(10.5mL)に溶解させ、そして撹拌しながら0℃まで冷却した。1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(14mg,0.038mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.4mg,0.003mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10μL,0.063mmol)を添加し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を添加し、そしてこの反応物を5時間かけて周囲温度まで温めた。この混合物をエバポレートし、次いで、アセトニトリル/水の4:1から1:4の勾配を使用する逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(6.3mg,35%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.66 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.67−1.72 (m, 2H), 1.73 (d, J=6.7 H, 3H), 1.87−2.04 (m, 3H), 2.69−2.80 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.46 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.78−3.86 (m, 1H), 4.27 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.36−4.47 (m, 1H), 5.74 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.37, 6.40 (ABq, JA B=16.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)580.3[M+H], Tr=2.22分。
実施例108および109:化合物108および109
化合物108a:(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水ジクロロメタン(6mL)中の(S)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2,3−トリカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチルエステル3−(2,2,2−トリクロロ−エチル)エステル(909mg,1.97mmol)に、窒素の雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(6mL,173mmol)を添加した。この溶液を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした(3回)。得られた褐色粘性油状物を無水アセトニトリル(2mL)に溶解させ、そしてL−N−Boc−3−ピラゾール−1−イル−アラニン(500mg,1.97mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL,7.87mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(747mg,1.97mmol)の無水アセトニトリル(10mL)中の溶液(この溶液を予め0℃で20分間撹拌していた)に添加した。この反応物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を0℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして1Mの塩酸でクエンチした。その有機層を分離し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、次いで2:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(999mg,95%)を白色泡状物として、ジアステレオ異性体の2:1の混合物として得た。LCMS(m/z)500.1[M+H],Tr=2.71分。
化合物108b:(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水ジクロロメタン(3mL)中の(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(730mg,1.47mmol)に、窒素の雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(1.1mL,14.7mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を窒素の雰囲気下室温で無水アセトニトリル(7mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL,7.3mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン(319mg,1.5mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(782mg,2.1mmol)を添加した。室温で16時間後、この反応物を0℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして1Mの塩酸でクエンチした。その有機層を分離し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:2、次いで1:3を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(460mg,52%)を粘性透明油状物として、ジアステレオ異性体の2:1の混合物として得た。LCMS(m/z)599.1[M+H],Tr=2.83分。
化合物108c:(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水ジクロロメタン(1mL)中の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(450mg,0.75mmol)に、窒素の雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.58mL,7.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮し、そしてトルエンから共エバポレートした。この残渣を無水アセトニトリル(7.5mL)に溶解させ、そして窒素の雰囲気下0℃で(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(246mg,0.75mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.66mL,3.76mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(401mg,1.05mmol)を添加した。この溶液を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応物を0℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして1Mの塩酸でクエンチした。その有機層を分離し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、次いで0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(433mg,72%)を粘性透明油状物として、ジアステレオ異性体の2:1の混合物として得た。LCMS(m/z)=806.3[M+H],Tr=2.91分。
化合物108および109
テトラヒドロフラン(10mL)および水(2mL)中の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(200mg,0.25mmol)に、水酸化リチウム一水和物(52mg,1.24mmol)を0℃で添加した。この反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして3時間撹拌し、その後、2Mの塩酸でpH2まで酸性にした。この反応物を減圧中で濃縮し、その後、トルエン(3回)、次いでアセトニトリル(3回)から共エバポレートした。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕して、オフホワイトの粉末を得た。この粉末を無水テトラヒドロフラン(200mL)に溶解させ、そして窒素の雰囲気下で0℃まで冷却した。次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(216μL,1.24mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(132mg,0.35mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(3mg,0.03mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、そして1Mの塩酸(1回)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、黄色粘性油状物(189mg)を得た。その残渣を、Agilent Eclipse XDB/C18 7ミクロン,250x 21.2mmカラムを使用する分取HPLCにより精製して、2つのジアステレオ異性体を白色固体として得た。
実施例108、化合物108。先に溶出するジアステレオ異性体1:(20.0mg,13%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.92 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.59−1.73 (m, 3H), 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.81−1.94 (m, 3H), 2.63−2.77 (m, 1H), 3.55−3.62 (m, 1H), 4.28 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.32−4.41 (m, 1H), 4.59−4.78 (m, 2H), 5.93 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.27−6.37 (m, 4H), 7.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H). LCMS(m/z)616.3[M+H], Tr=2.17分。
実施例109、化合物109。2番目に溶出するジアステレオ異性体2:(4.0mg,3%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.75 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43−1.51 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.74−2.13 (m, 5H), 2.37−2.50 (m, 1H), 2.65−2.86 (m, 1H), 3.97−4.14 (m, 1H), 4.26−4.53 (m, 4H), 5.81−5.91 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.07−6.21 (m, 1H), 6.58, 6.71 (ABq, J=16.1 Hz, 2H), 7.06−7.20 (m, 1H), 7.27−7.50 (m, 3H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.9 Hz, 1H). LCMS(m/z)616.3[M+H], Tr=2.54分。
実施例110:化合物110
化合物110a:(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアゾール−4−イル−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物110aを、化合物106dと同様の様式で、L−N−(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオン酸の代わりに(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアゾール−4−イル−プロピオン酸(500mg,1.84mmol)を用いて調製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(750mg,79%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.61−1.79 (m, 3H), 1.85−1.97 (m, 1H), 2.01−2.20 (m, 1H), 2.84−2.97 (m, 1H), 3.21−3.28 (m, 2H), 3.56−3.68 (m, 1H), 3.88 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.76, 4.93 (ABq, J=12.1 Hz, 2H), 5.38−5.60 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H). LCMS(m/z)516.9[M+H], Tr=2.68分。
化合物110b:(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−チアゾール−4−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物110bを、化合物106eと同じ様式で、(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアゾール−4−イル−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを用いて調製して、表題化合物を明褐色泡状物として得た(730mg,81%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.66−1.96 (m, 4H), 2.09−2.28 (m, 2H), 2.84−3.00 (m, 1H), 3.22−3.42 (m, 2H), 3.80−4.00 (m, 2H), 4.21−4.33 (m, 1H), 4.72, 4.97 (ABq, J=11.9 Hz, 2H), 5.06−5.15 (m, 1H), 5.57−5.65 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H). LCMS(m/z)616.2[M+H], Tr=2.78分。
化合物110c:(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−チアゾール−4−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物110cを、化合物82cと同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルを(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−チアゾール−4−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(730mg,1.19mmol)の代わりに用いて調製して、表題化合物を粘性透明油状物として得た(500mg,51%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.71−1.97 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 2.07−2.15 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.86−3.00 (m, 1H), 3.18−3.37 (m, 2H), 3.75−3.89 (m, 1H), 3.93 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=6.3, 2.2 Hz, 1H), 4.70, 4.95 (ABq, J=11.9 Hz, 2H), 5.59 (q, J=5.6 Hz, 1H), 6.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.63, 6.77 (ABq, J=16.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H). LCMS(m/z)825.3[M+H], Tr=2.97分。
化合物110を、化合物82dと同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−チアゾール−4−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(500mg,0.61mmol)を用いて調製して、表題化合物を白色固体として得た(35mg,9%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.55−1.73 (m, 3H), 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.81−2.03 (m, 3H), 2.66−2.80 (m, 1H), 3.36−3.61 (m, 3H), 4.31 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.91 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.23, 6.33 (ABq, J=16.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H). LCMS(m/z)633.2[M+H], Tr=2.23分。
実施例111:化合物111
化合物111a (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタ−(E)−イリデン]−アミド
1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタノン(1.42g,5.68mmol)のTHF(28mL)中の溶液に、チタン(IV)エトキシド(2.6g,2.35mL,11.4mmol,技術等級)を添加し、その後、(R)−(+)−2−メチル−プロパンスルフィンイミド(825mg,6.82mmol)を添加した。この反応混合物を窒素下60℃で6時間撹拌し、そして冷却した。ブラインを添加し、その後、酢酸エチルを添加し、そしてその懸濁物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの9:1から3:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(448mg,22%)を橙色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 7.71 (m, 2H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H). LCMS(m/z)352.9/354.9[M+H], Tr 3.14分。
化合物111b (R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチル]−アミド.
(1S,2R)−(−)−シス−1−アミノ−2−インダノール(19mg,0.13mmol)、[Ru(p−シメン)Cl
2]
2(39mg,0.064mmol)および粉末状の4Åのモレキュラーシーブ(0.7g)の混合物を無水2−プロパノール(3mL)に懸濁させ、そして窒素下で撹拌した。この懸濁物を90℃で30分間加熱した。この反応混合物を40℃まで冷却し、そして(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタ−(E)−イリデン]−アミド(448mg,1.27mmol)の2−プロパノール(9mL)中の溶液を添加し、その後、カリウムtert−ブトキシド(36mg,0.32mmol)の2−プロパノール(3mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで冷却した。この混合物をシリカゲルカートリッジに直接注ぎ、そして酢酸エチルで溶出した。濃縮後、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:1から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物(287mg,64%)を褐色ガム状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.33 (s, 9H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H), 4.80 (m, 1H), 5.42 (br d, J=4.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)354.9/356.8[M+H], Tr 2.49分。
化合物111c.(E)−2,2−ジメチル−4−{2−[(R)−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−エチル]−キノリン−7−イル}−ブタ−3−エン酸メチルエステル
化合物111cを、化合物49bと同じ様式で、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチル]−アミド111bを(R)−1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エタノールの代わりに使用して、93%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.74−4.85 (m, 1H), 5.48 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)403.2[M+H], Tr=2.56分。
化合物111d.(E)−4−{2−[(R)−1−({(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボニル}−アミノ)−エチル]−キノリン−7−イル}−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル
(E)−2,2−ジメチル−4−{2−[(R)−1−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−エチル]−キノリン−7−イル}−ブタ−3−エン酸メチルエステル(700mg,1.74mmol)のメタノール(20mL)中の溶液を1,4−ジオキサン中の塩酸(4M,10mL)で処理した。室温で2時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。残留する溶媒をトルエン(3×15mL)との共沸により除去して、粗製の(E)−4−[2−((R)−1−アミノ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(696mg,1.74mmol)および粗製(E)−4−[2−((R)−1−アミノ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル塩酸塩のアセトニトリル(20mL)中の冷(0℃)溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.52mL,8.71mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(861mg,2.26mmol)で順番に処理した。室温で2時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和塩化アンモニウム溶液および炭酸水素ナトリウム溶液で順番に洗浄した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から1:1の連続勾配で溶出する100gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(868mg,73%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.82−0.97 (m, 6H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 1.61 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.66−1.76 (m, 2H), 1.83−2.12 (m, 3H), 2.78−2.92 (m, 1H), 3.52−3.61 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.82−3.95 (m, 1H), 4.25−4.35 (m, 1H), 5.23 (q, J=6.9 Hz, 1H), 5.36 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.36−6.51 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)681.4[M+H], Tr=2.62分。
化合物111
(E)−4−{2−[(R)−1−({(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボニル}−アミノ)−エチル]−キノリン−7−イル}−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル(868mg,1.28mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)中の溶液を、水酸化リチウム一水和物(306mg,12.8mmol)の水(20mL)中の溶液で処理した。65℃で1時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配した。その水層を濃塩酸の添加によりpH2まで酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した(3回)。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、そしてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(503mg,2.26mmol)で0℃で1時間処理した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をテトラヒドロフラン(850mL)に溶解させ、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(30mg)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(515mg,1.36mmol)で処理した。室温で3時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から1:3の連続勾配で溶出する100gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(420mg,60%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.64 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.85−2.00 (m, 2H), 2.20−2.35 (m, 1H), 2.60−2.75 (m, 1H), 3.55−3.65 (m, 1H), 4.35−4.48 (m, 2H), 4.95−5.15 (m, 2H), 5.78 (q, J=7.2 Hz, 1H), 6.25−6.60 (m, 2H), 7.12 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)549.2[M+H], Tr=2.21分。
実施例112および113:化合物112および113
化合物112a:(S)−1−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物112aを、化合物106dと同じ様式で、L−N−(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオン酸の代わりに2−Boc−3−(テトラヒドロピラン−4−イル)−DL−アラニン(500mg,1.83mmol)を用いて調製して、表題化合物を透明粘性油状物(940mg,100%)として、ジアステレオマーの1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)516.3[M+H],Tr=2.75分。
化合物112b:(S)−1−[2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物112bを、化合物106eと同じ様式で、(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ジフルオロメトキシ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに(S)−1−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(940mg,1.83mmol)を用いて調製して、表題化合物を粘性透明油状物(1.0g,90%)として、ジアステレオマーの1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)615.7[M+H],Tr=2.78分。
化合物112c:(S)−1−[2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物112cを、化合物82cと同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに(S)−1−[2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.0g,1.63mmol)を用いて調製して、表題化合物をオフホワイトの泡状物(620mg,46%)として、ジアステレオマーの1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)824.3[M+H],Tr=3.04分。
化合物112および113
化合物112および113を、化合物108および109と同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに(S)−1−[2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(600mg,0.73mmol)を用いて調製して、Agilent Eclipse XDB/C18 7ミクロン,250x 21.2mmカラムを使用し、アセトニトリル/水で溶出する逆相HPLCによる単離後に、2つのジアステレオ異性体を白色固体として得た。
実施例112、化合物112(先に溶出するジアステレオ異性体1)(20.0mg,4%);1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.25−1.49 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.73−2.10 (m, 9H), 2.19−2.31 (m, 1H), 2.68−2.82 (m, 1H), 3.14−3.44 (m, 2H), 3.62−3.71 (m, 1H), 3.74−3.90 (m, 2H), 4.31 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J=13.2, 1H), 5.92 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.01−6.16 (m, 1H), 6.40, 6.46 (ABq, J=16.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75−7.84 (m, 2H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)634.3[M+H], Tr=2.50分。
実施例113、化合物113(2番目に溶出するジアステレオ異性体2)(20.0mg,4%);1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.82 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.05−1.25 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.44−1.61 (m, 5H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.74−2.19 (m, 6H), 2.41−2.54 (m, 1H), 2.71−2.84 (m, 1H), 2.92−3.06 (m, 1H), 3.13−3.25 (m, 2H), 3.47−3.58 (m, 1H), 3.69−3.84 (m, 1H), 3.99−4.14 (m, 1H), 4.34−4.42 (m, 1H), 4.42−4.53 (m, 1H), 5.72−5.81 (m, 1H), 6.07−6.19 (m, 1H), 6.65,6.83 (ABq, J=15.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)634.3[M+H], Tr=2.55分。
実施例114:化合物114
化合物114a:(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−プロピオン酸
無水ジメチルスルホキシド(20mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−セリン(1.2g,6.06mmol)に、窒素の雰囲気下室温で、水素化ナトリウム(鉱油中60%,363mg,9.1mmol)を3回に分けて添加した。この反応物を1時間撹拌し、その後、3−ブロモメチル−3−メチルオキセタン(Fluorochem Ltd.,UKから得た),1g,6.06mmol)およびさらなる量の水素化ナトリウム(鉱油中60%,363mg,9.1mmol)を添加した。この反応物を16時間撹拌し、水の注意深い添加によってクエンチした。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し(1回)、そして2Mの塩酸でpH2まで酸性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出し(2回)、そして合わせた有機物をブラインで洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物(1.1g,63%)を透明油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.50, 3.53 (ABq, J=9.4 Hz, 2H), 3.77 (dd, J=9.4, 3.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.47−4.55 (m, 1H), 4.57 (d, J=5.8 Hz, 2H), 5.47 (d, J=8.3 Hz, 1H). LCMS(m/z)289.3[M+H], Tr=1.67分。
化合物114b:(S)−1−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水ジクロロメタン(12mL)中の(S)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2,3−トリカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチルエステル3−(2,2,2−トリクロロ−エチル)エステル(1.76g,3.81mmol)に、窒素の雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(12mL,152mmol)を添加した。この溶液を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした(3回)。得られた残渣を無水アセトニトリル(5mL)に溶解させ、そして(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−プロピオン酸(1.1mg,3.81mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL,15.2mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.40g,3.81mmol)の無水アセトニトリル(20mL)中の溶液(この溶液を予め0℃で20分間撹拌していた)に添加した。この反応物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を0℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして1Mの塩酸でクエンチした。その有機層を分離し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.2g,59%)を透明粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.63−2.18 (m, 5H), 3.13−3.27 (m, 1H), 3.45−3.60 (m, 3H), 3.73−3.87 (m, 2H), 4.05−4.17 (m, 1H), 4.38 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.57 (dd, J=7.8, 5.6 Hz, 2H), 4.79 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.91 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.33−5.60 (m, 2H). LCMS(m/z)532.3[M+H], Tr=2.75分。
化合物114c:(S)−1−[(S)−2−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
無水ジクロロメタン(10mL)中の(S)−1−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.2g,2.26mmol)に、窒素の雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(1.7mL,22.6mmol)を添加した。この反応混合物を3時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮し、そしてトルエンから共エバポレートした(1回)。その残渣を無水アセトニトリル(24mL)に溶解させ、窒素の雰囲気下室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL,11.3mmol)、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−バリン(767mg,2.26mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.2g,3.2mmol)を添加した。室温で2時間後、この反応物を0℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして1Mの塩酸でクエンチした。その有機層を分離し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、次いで1:2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.4g,82%)を粘性透明油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89−1.07 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.54−1.95 (m, 5H), 2.10−2.23 (m, 1H), 3.29−3.48 (m, 3H), 3.52−3 .62 (m, 1H), 3.72−4.00 (m, 3H), 4.20−4.30 (m, 2H), 4.31−4.44 (m, 4H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.44−5.54 (m, 1H), 5.71−5.82 (m, 1H), 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30−7.37 (m, 2H), 7.38−7.46 (m, 2H), 7.57−7.67 (m, 2H), 7.75−7.82 (m, 2H). LCMS(m/z)753.2[M+H], Tr=3.34分。
化合物114d:(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル
無水アセトニトリル(20mL)中の(S)−1−[(S)−2−[(S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブチリルアミノ]−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.1g,1.46mmol)に、窒素の雰囲気下室温でジエチルアミン(3.0mL,29.2mmol)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮し、そしてジクロロメタンから共エバポレートした。この残渣を無水アセトニトリル(10mL)に溶解させ、そして窒素の雰囲気下0℃で(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(478mg,1.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL,7.30mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(778mg,2.05mmol)を添加した。この溶液を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして1Mの塩酸でクエンチした。その有機層を分離し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1、次いで0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(650mg,53%)を粘性透明油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.63−1.95 (m, 4H), 2.08−2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.26−3.45 (m, 3H), 3.48−3.60 (m, 1H), 3.71−3.87 (m, 2H), 3.89−4.03 (m, 1H), 4.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.27−4.41 (m, 3H), 4.47 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.69−5.80 (m, 1H), 6.06 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.64, 6.78 (ABq, J=16.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63−7.71 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)842.4[M+H], Tr=3.02分。
テトラヒドロフラン(30mL)および水(6mL)中の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル(600mg,0.71mmol)に、水酸化リチウム一水和物(150mg,3.56mmol)を0℃で添加した。この反応物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして1時間撹拌し、その後、2Mの塩酸でpH7まで中和した。この反応物を減圧中で濃縮し、その後、トルエン(3回)、次いでアセトニトリル(3回)から共エバポレートした。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕して、オフホワイトの粉末を得た。この粉末を無水テトラヒドロフラン(238mL)に溶解させ、そして窒素の雰囲気下で0℃まで冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(621μL,3.56mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(379mg,1.00mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(9mg,0.07mmol)。この反応物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物にさらなる量の2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(271mg,0.71mmol)を添加し、そしてこの溶液を40℃で5時間加熱した。この反応物を減圧中で濃縮し、そして得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、そして0.5Mの冷塩酸(1回)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg,6%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.91−1.01 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.59−1.80 (m, 3H), 1.84−2.09 (m, 3H), 2.69−2.83 (m, 1H), 3.68, 3.84 (ABq, J=9.1 Hz, 2H), 3.88−3.98 (m, 2H), 4.04 (dd, J=9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.30−4.38 (m, 1H), 4.38−4.46 (m, 1H), 4.52 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.58, 4.59 (ABq, J=3.9 Hz, 2H), 5.91 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.12−6.20 (m, 1H), 6.35, 6.47 (ABq, J=16.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)650.3[M+H], Tr=2.46分。
実施例115:化合物115
化合物115a.2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(R)−[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチル]−メチル−アミド
2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチル]−アミド(100mg,0.28mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の冷(−20℃)溶液をリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.28mL,0.28mmol,ヘキサン中1M)で処理した。この温度で1時間撹拌した後に、ヨードメタン(0.035mL,0.56mmol)を添加し、そしてその温度を室温まで上昇させた。室温で1時間撹拌した後に、この反応を、水(10mL)の添加によりクエンチした。この混合物をジエチルエーテル(3×20mL)で抽出した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の連続勾配で溶出する10gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(149mg,62%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 1.74 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.81 (q, J=6.9 Hz, 1H), 7.55−7.70 (m, 3H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H). LCMS(m/z)369.0, 371.0[M+H], Tr=2.91分。
化合物115b.(E)−2,2−ジメチル−4−(2−{(R)−1−[メチル−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニル)−アミノ]−エチル}−キノリン−7−イル)−ブタ−3−エン酸メチルエステル
化合物115bを、化合物49bと同じ様式で、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸(R)−[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチル]−メチル−アミドを(R)−1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エタノールの代わりに使用して、46%の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (s, 9H), 1.47 (s, 6H), 1.76 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.80 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.52−7.65 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)417.1[M+H], Tr=2.70分。
化合物115c.(E)−4−{2−[(R)−1−({(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボニル}−メチル−アミノ)−エチル]−キノリン−7−イル}−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル
(E)−2,2−ジメチル−4−(2−{(R)−1−[メチル−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニル)−アミノ]−エチル}−キノリン−7−イル)−ブタ−3−エン酸メチルエステル(77mg,0.19mmol)のメタノール(10mL)中の溶液を1,4−ジオキサン中の塩酸(4M,5mL)で処理した。室温で2時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。残留する溶媒をトルエン(3×10mL)との共沸によって除去して、粗製の(E)−2,2−ジメチル−4−[2−((R)−1−メチルアミノ−エチル)−キノリン−7−イル]−ブタ−3−エン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
亜鉛粉末(273mg,4.18mmol)を、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(98mg,0.19mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液に添加した。この懸濁物を、酢酸アンモニウム(220mg,2.85mmol)の水(5mL)中の溶液で処理した。室温で3時間撹拌した後に、亜鉛残留物を濾別し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルと飽和硫酸水素カリウム溶液との間で分配し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。残留する酸を、トルエン(3×10mL)との共沸により除去して、粗製の(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸を得た。これを、粗製の(E)−2,2−ジメチル−4−[2−((R)−1−メチルアミノ−エチル)−キノリン−7−イル]−ブタ−3−エン酸メチルエステルと、無水アセトニトリル(10mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.165mL,0.95mmol)中で合わせた。次いで、この溶液を2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(94mg,0.25mmol)で処理した。室温で16時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和塩化アンモニウム溶液および重炭酸ナトリウム溶液で順番に洗浄した。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトンの1:0から1:1の連続勾配で溶出する10gのBiotageカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(90mg,68%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.82−1.00 (m, 6H), 1.28−1.40 (m, 3H), 1.50−1.55 (m, 15H), 1.69 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.73−2.12 (m, 5H), 2.76−2.92 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.84−4.00 (m, 1H), 4.25−4.45 (m, 1H), 5.22−5.40 (m, 1H), 6.25 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.57−6.74 (m, 2H), 7.35−7.48 (m, 1H), 7.69−7.77 (m, 1H), 7.80−7.88 (m, 1H), 7.90−8.00 (m, 2H), 8.18−8.30 (m, 1H). LCMS(m/z)695.4[M+H], Tr=3.00分。
(E)−4−{2−[(R)−1−({(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボニル}−メチル−アミノ)−エチル]−キノリン−7−イル}−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸メチルエステル(90mg,0.13mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液を、水酸化リチウム一水和物(31mg,1.30mmol)の水(5mL)中の溶液で処理した。65℃で1時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配した。その水層を濃塩酸の添加によってpH2まで酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出した(3回)。その有機物を合わせ、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そしてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(58mg,0.26mmol)で0℃で1時間処理した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.079mL,0.45mmol)を添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解させ、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(5mg)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(59mg,0.16mmol)で処理した。室温で3時間撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その残渣を分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物(7mg,10%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.72 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.85−2.00 (m, 5H), 2.65−2.80 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.10−4.25 (m, 1H), 4.27−4.50 (m, 3H), 5.87 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.30−6.48 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62−7.82 (m, 3H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H). LCMS(m/z)563.3[M+H], Tr=2.25分。
実施例116:化合物116
化合物116a.(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−酢酸エチルエステル
(テトラヒドロフラン−3−イル)酢酸(1.03g,7.91mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を調製し、そして塩化オキサリル(1340μL,15.4mmol)を添加し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(5μL)を添加した。この反応物を室温で2時間撹拌し、次いでエバポレートして乾固させた。その残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そして無水エタノール(5mL)を添加した。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでエバポレートして、表題生成物(1.23g,98%)を褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.50−1.64 (m, 1H), 2.05−2.18 (m, 1H), 2.40 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.54−2.71 (m, 1H), 3.37−3.45 (m, 1H), 3.71−3.98 (m, 3H), 4.14(q, J=7.1 Hz, 2H)。
化合物116b.2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−プロピオン酸エチルエステル
N,N−ジイソプロピルアミン(2.38mL,17.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)中の撹拌溶液を−20℃まで冷却し、その後、n−ブチルリチウム(6.3mL,15.8mmol,ヘキサン中2.5M)を添加した。この反応物を10分間で−10℃まで温め、次いで−78℃まで冷却した。(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−酢酸エチルエステル(1.23g,7.77mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を滴下により添加した。この反応物を−78℃で2.5時間撹拌し、次いでヨウ化メチル(3.92mL,63.2mmol)を添加した。この反応物を15時間撹拌すると、次第に室温まで温まった。この反応を塩化アンモニウム飽和水溶液(60mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(0.87g,65%)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13−1.30 (m, 6H), 1.51−1.69 (m, 1H), 1.96−2.11 (m, 1H), 2.29−2.51 (m, 2H), 3.39−3.48 (m, 1H), 3.67−3.80 (m, 1H), 3.81−3.95 (m, 2H), 4.08−4.20 (m, 2H)。
化合物116c.2−メチル−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ブタ−3−エン酸エチルエステル
N,N−ジイソプロピルアミン(1.28mL,9.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)中の溶液を−30℃まで冷却し、その後、n−ブチルリチウム(3.22mL,8.08mmol,ヘキサン中2.5M)を添加した。この反応混合物を−30℃で15分間撹拌し、その後、2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−プロピオン酸エチルエステル(0.87g,5.05mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中の溶液を3分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を−30℃でさらに15分間撹拌し、その後、ジブロモビス(トリブチルホスフィン)パラジウム(II)(40mg,50μmol)を添加し、次いでビニルブロミドの溶液(9.0mL,9.0mmol,テトラヒドロフラン中1M)を添加した。この反応混合物を−30℃で30分間撹拌し、次いで18時間で室温まで温めた。この反応混合物を塩酸(2M,20mL)で処理した。この混合物をジエチルエーテル(3×20mL)で抽出した。その有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/ジエチルエーテル3:2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(237mg,24%)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14−1.30 (m, 6H), 1.61−1.75 (m, 1H), 1.84−1.99 (m, 1H), 2.68−2.82 (m, 1H), 3.52−3.95 (m, 4H), 4.10−4.21 (m, 2H), 5.09−5.23 (m, 2H), 5.95−6.07 (m, 1H). LCMS(m/z)199.2[M+H], Tr=2.17分。
化合物116d.(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ブタ−3−エン酸エチルエステル
2−メチル−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ブタ−3−エン酸エチルエステル(187mg,0.94mmol)の1,4−ジオキサン(4.5mL)およびアセトニトリル(0.5mL)中の溶液を調製し、そして7−ブロモ−2−[(R)−1−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−キノリン102b(344mg,0.94mmol)を添加し、その後、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(403μL,1.88mmol)、酢酸パラジウム(II)(85mg,0.38mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(116mg,0.38mmol)を添加した。この反応混合物を密封チューブ内マイクロ波中140℃で4時間加熱し、次いでエバポレートして乾固させた。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル4:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(312mg,68%)を黄色ガム状物質として、ジアステレオ異性体の複雑な混合物として得た。LCMS(m/z)484.2[M+H],Tr=4.11分。
化合物116e.(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ブタ−3−エン酸
(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ブタ−3−エン酸エチルエステル(312mg,0.645mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を調製し、そして水酸化リチウム一水和物(108mg,2.58mmol)の水(2mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム一水和物(108mg,2.58mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を20時間加熱還流した。この反応混合物をメタノール(2mL)で処理し、そして3時間加熱還流した。この反応混合物を氷浴で冷却し、その後、塩酸(2M)でpH1まで酸性にした。得られた溶液を室温まで温め、1時間撹拌し、そしてエバポレートにより乾固させた。その残渣を最小量のメタノールに溶解させ、そして25gのSCX Isoluteカートリッジに装填した。このカートリッジを、メタノール、アンモニアのメタノール中の溶液(7M,4×10mL)でフラッシュした。この溶液をエバポレートし、そして真空下で16時間乾燥させて、表題生成物(174mg,79%)を黄色ガム状物質として、ジアステレオ異性体の複雑な混合物として得た。LCMS(m/z)342.1[M+H],Tr=2.06分。
化合物116f.(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(343mg,0.645mmol)のジクロロメタン(12mL)中の溶液を調製し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(180μL,0.98mmol)を添加した。この反応物を室温で4時間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(20mL)を添加した。その層を分離し、そしてその水層をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。その有機相を合わせ、そして相分離カートリッジで濾過し、エバポレートし、そして真空下で乾燥させて、無色ガム状物質を得た。このガム状物質を無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、そして(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ブタ−3−エン酸(174mg,0.51mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に添加した。この撹拌混合物をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(450μL,2.58mmol)および(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(513mg,1.35mmol)で処理した。この反応物を室温で20時間撹拌し、次いで40℃で4時間加熱した。この反応混合物を冷却し、エバポレートし、そしてジクロロメタン/メタノールの1:0から49:1から24:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(160mg,33%)を黄色ガム状物質として、ジアステレオ異性体の複雑な混合物として得た。LCMS(m/z)754.2,756.1,758.2[M+H],Tr=1.23分。
(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2−メチル−2−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ブタ−3−エノイルアミノ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロエチルエステル(160mg,0.21mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を調製し、そして水酸化リチウム一水和物(27mg,0.63mmol)の水(2mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、そして水(20mL)で希釈した。その水性物質をジエチルエーテル(15mL)で洗浄した。その有機物質を水(10mL)で抽出した。その水相を合わせ、塩酸(2M)でpH1まで酸性にし、次いでエバポレートして乾固させた。残留するトリクロロエタノールを、アセトニトリルトルエンとの混合物との共沸によって除去した。得られたガム状物質をジエチルエーテルで摩砕し、そして減圧下で乾燥させて、白色固体(230mg)を得た。この固体を無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、そして得られた溶液を、4時間かけてシリンジポンプを介して、2−メチル−6−ニトロ−安息香酸無水物(362mg,1.05mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(180mg,1.47mmol)の1,2−ジクロロエタン(70mL)中の溶液に50℃で添加した。これを50℃でさらに20分間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。その有機物をクエン酸水溶液(5%,50mL)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、そして相分離カートリッジで濾過し、そしてエバポレートして、褐色油状物を得た。その残渣を、C18カラムおよびアセトニトリル/水+0.1%のギ酸3:7から2:3の26分間にわたる勾配を使用する逆相分取HPLCにより精製した。表題生成物を含む画分を合わせ、エバポレートし、次いでジクロロメタン(2.5mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1mL)で洗浄し、そして相分離カートリッジで濾過した。揮発性物質をエバポレートして、表題生成物(1.5mg,1.2%)を白色固体として、単一の帰属していないジアステレオ異性体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.64 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.73 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.85−2.08 (m, 4H), 2.15−2.30 (m, 1H), 2.67−2.80 (m, 1H), 2.92−3.02 (m, 1H), 3.16−3.38 (m, 2H),3.65−3.87 (m, 4H), 3.95−4.05 (m, 1H), 4.28−4.43 (m, 2H), 5.72−5.82 (m, 1H), 5.87−5.96 (m, 1H), 6.33, 6.59 (ABq, J=16.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)606.2[M+H], Tr=2.17分。
実施例117および118:化合物117および118
化合物117a:(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メトキシ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物117aを、(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル108aと同じ様式で、N−α−Boc−O−メチルセリン(1g,4.56mmol)をL−N−Boc−3−ピラゾール−1−イル−アラニンの代わりに使用して調製して、表題化合物を透明粘性油状物(1.5g,71%)として、2つのジアステレオ異性体の1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)462.7[M+H],Tr=2.71分。
化合物117b:(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−メトキシ−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物117bを、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルと同じ様式で、(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メトキシ−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(750mg,1.62mmol)を(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して調製して、表題化合物を粘性油状物(700mg,77%)として、2つのジアステレオ異性体の1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)563.3[M+H],Tr=2.81分。
化合物117c:(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−メトキシ−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
化合物117cを、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルと同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−メトキシ−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(700mg,1.25mmol)を(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して調製して、表題化合物をオフホワイトの泡状物(460mg,48%)として、2つのジアステレオ異性体の1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)770.2[M+H],Tr=3.06分。
化合物117を、化合物108と同じ様式で、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−メトキシ−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(450mg,0.58mmol)を(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの代わりに使用して調製して、Agilent Eclipse XDB/C18 7ミクロン,250x 21.2mmカラムおよびアセトニトリル/水での溶出を使用するHPLC後の単離後に、2つのジアステレオ異性体を白色固体として得た。
実施例117、化合物117(先に溶出するジアステレオ異性体1)(26mg,8%);1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.36−1.43 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.63−1.70 (m, 1H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.83−2.05 (m, 3H), 2.68−2.81 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.81−3.98 (m, 3H), 4.31 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.35−4.46 (m, 1H), 5.91 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.95−6.02 (m, 1H), 6.38, 6.48 (ABq, J=16.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70−7.92 (m, 3H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)580.2[M+H], Tr=2.40分。
実施例118、化合物118(2番目に溶出するジアステレオ異性体2)(20mg,6%);1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.84 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.74−2.13 (m, 5H), 2.37−2.52 (m, 1H), 2.72−2.89 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.41−3.61 (m, 3H), 4.03 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.33−4.45 (m, 1H), 4.50 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.05−6.23 (m, 1H), 6.61, 6.78 (ABq, J=16.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.3 Hz, 1H). LCMS(m/z)580.2[M+H], Tr=2.60分。
実施例119:化合物119
化合物119a.1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−3−メチル−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−3−メチル−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(630mg,1.47mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1.2mL)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌した。トリフルオロ酢酸のさらなるアリコート(0.5mL)を添加し、そしてこの反応物をさらに1時間撹拌した。その揮発性物質を減圧中で除去し、そして残留するトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸(3回)により除去した。この粗製アミンのアセトニトリル(10mL)中の溶液に、(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(480mg,1.47mmol)のアセトニトリル(5mL)中の溶液を0℃で添加した。この溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL,9.20mmol)および(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(782mg,2.06mmol)で処理した。この反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、そして塩酸(1M)で洗浄した。層を分離した後に、その水相をジクロロメタンで再度抽出し、次いで合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を疎水性フリットに通し、そしてその溶媒を減圧中でエバポレートした。その生成物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの95:5から3:2の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(795mg,2工程で85%)を黄色泡状物として、ジアステレオマーの1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)638[M+H],Tr=2.58分。
化合物119b.1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−3−メチル−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸
1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−アセトキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−3−メチル−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(790mg,1.24mmol)のテトラヒドロフラン/水(60mL,5:1)中の溶液に、0℃で水酸化リチウム一水和物(380mg,9.04mmol)を添加した。0℃で5時間撹拌した後に、この反応を塩酸(1M,12mL)でクエンチした。その揮発性物質を減圧中で除去し、そして残留する酢酸およびメタノールを、トルエンとの共沸(3回)により除去した。その残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離した後に、その水相を酢酸エチル(4回)およびジクロロメタン(5回)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物(668mg,93%)を淡黄色固体として、ジアステレオマーの1:1の混合物として得た。LCMS(m/z)582[M+H],Tr=1.54分。
1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−ヒドロキシ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−3−メチル−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸(500mg,0.86mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)中の溶液に、0℃で4−ジメチルアミノピリジン(16mg,0.13mmol)、4Åのモレキュラーシーブ(2g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.04mL,5.98mmol)および(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(540mg,1.42mmol)を添加した。この反応混合物を室温で36時間、次いで45℃でさらに16時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、次いで、イソ−ヘキサン/酢酸エチル2:3から0:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。極性が高い方のジアステレオ異性体(110mg,23%)を無色固体として単離した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.70−1.73 (m, 2H), 1.76 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.81−2.03 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.41 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 5.77 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.90 (q, J=6.7 Hz, 1H), 6.38, 6.50 (ABq, J=16.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.26 Hz, 1H), 7.71−7.85 (m, 3H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H). LCMS(m/z)564[M+H], Tr=2.25分。
実施例120:化合物120
化合物120a.(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2,3−トリカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチルエステル3−(2,2,2−トリクロロ−エチル)エステル(1.0g,2.2mmol)の無水ジクロロメタン(7mL)中の溶液に、窒素の雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸(6.7mL,86.6mmol)を添加した。この溶液を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした(3回)。得られた褐色粘性油状物を無水アセトニトリル(2mL)に溶解させ、そしてBoc−Phe−Ala−OH(574mg,2.2mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL,8.7mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(821mg,2.5mmol)の無水アセトニトリル(10mL)中の溶液(この溶液を予め0℃で20分間撹拌していた)に添加した。この反応物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を0℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして塩酸(1M)でクエンチした。その有機層を分離し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.0g,91%)を白色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.45−1.51 (m, 1H), 1.72−1.95 (m, 2H), 2.14−2.33 (m, 1H), 2.61−2.76 (m, 1H), 2.84−3.10 (m, 2H), 3.58 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.34−4.48 (m, 1H), 4.76, 4.76 (ABq, J=12.4 Hz, 2H), 5.18−5.31 (m, 1H), 5.46−5.61 (m, 2H), 7.17−7.36 (m, 5H). LCMS(m/z)508.0[M+H], Tr=3.18分。
化合物120b.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−フェニル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオニル)−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(1.0g,2.0mmol)の無水ジクロロメタン(7mL)中の溶液に、窒素の雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(1.5mL,19.7mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を無水アセトニトリル(11mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、そして窒素の雰囲気下N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL,9.8mmol)、N−Boc−Val−OH(428mg,2.0mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1.1g,2.8mmol)を添加した。室温で16時間後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして塩酸(1M)でクエンチした。その有機層を分離し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.0g,84%)を粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.47−1.56 (m, 2H), 1.72−1.94 (m, 2H), 2.08−2.20 (m, 1H), 2.23−2.36 (m, 1H), 2.67−2.84 (m, 1H), 2.91 (dd, J=12.9, 9.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.90−4.03 (m, 1H), 4.23−4.36 (m, 1H), 4.70, 4.84 (ABq, J=12.0 Hz, 2H), 5.00−5.14 (m, 1H), 5.73−5.86 (m, 1H), 6.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16−7.34 (m, 5H). LCMS(m/z)607.1[M+H], Tr=3.24分。
化合物120c.(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−フェニル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−フェニル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(395mg,0.65mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)中の溶液に、窒素の雰囲気下0℃でトリフルオロ酢酸(0.5mL,6.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮し、そしてトルエンから共エバポレートした(3回)。この残渣を無水アセトニトリル(7mL)に溶解させ、そして窒素の雰囲気下0℃で(E)−4−[2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エン酸(250mg,0.65mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.57mL,3.25mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(346mg,0.91mmol)を添加した。この溶液を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を0℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして塩酸(1M)でクエンチした。その有機層を分離し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2回)およびブラインで洗浄した。次いで、その有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(324mg,57%)を粘性透明油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.41−1.53 (m, 17H), 1.56 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.73− 1.94 (m, 2H), 2.10−2.19 (m, 1H), 2.30−2.43 (m, 1H), 2.70−2.85 (m, 1H), 2.85−3.05 (m, 2H), 3.48−3.58 (m, 1H), 4.20−4.34 (m, 2H), 4.68, 4.83 (ABq, J=12.1 Hz, 2H), 4.94−5.08 (m, 1H), 5.69−5.81 (m, 1H), 6.17−627 (m, 1H), 6.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.63, 6.79 (ABq, J=16.3 Hz, 2H), 7.13− 7.36 (m, 6H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H). LCMS(m/z)873.4[M+H], Tr=3.41分。
(S)−1−[(S)−2−((S)−2−{(E)−4−[2−((R)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−キノリン−7−イル]−2,2−ジメチル−ブタ−3−エノイルアミノ}−3−メチル−ブチリルアミノ)−3−フェニル−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(320mg,0.37mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)中の溶液に、0℃で水酸化ナトリウムの0.4Mの水溶液(1.1mL,0.44mmol)を添加した。この反応物を0℃で1時間撹拌し、その後、塩酸(2M)でpH5まで酸性にし、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンと水との間で分配し、そしてその有機層を分離し、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を無水1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させ、そして室温で1,4−ジオキサン中4Mの塩酸の溶液(0.46mL,1.8mmol)を添加した。この反応物を1.5時間撹拌し、減圧中で濃縮し、そして得られた固体をジエチルエーテルで摩砕して、明黄色固体を得た。この固体を無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.33mL,1.8mmol)に溶解させ、そしてこの溶液を、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(209mg,0.6mmol)の無水ジクロロメタン(122mL)中の予め撹拌した溶液に、窒素の雰囲気下0℃で添加した。この添加の後に、この反応物を室温で30分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして塩酸(0.5M)、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン、および5%の水性塩化リチウムで洗浄した。その有機層を、疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/アセトン1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、粗製表題化合物(130mg)を褐色固体として得た。これを、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:3、次いで0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物(40mg,17%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.33−1.43 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.51−1.61 (m, 1H), 1.65 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.82−1.98 (m, 2H), 2.18−2.28 (m, 2H), 2.55−2.78 (m, 2H), 3.03 (dd, J=13.2, 9.1 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.42−4.52 (m, 1H), 5.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.17 (t, J=6.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.12 (q, J=6.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.07−7.21 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.56−7.65 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.5 Hz, 1H). LCMS(m/z)625.3[M+H], Tr=2.71分。
実施例121:化合物121
化合物121a:
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)を添加し、そしてこの溶液を氷浴で冷却した。テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの1.8Mの溶液(7.2mL,13mmol)を、セプタムを介して添加した。得られたリチウムジイソプロピルアミドの溶液を−78℃まで冷却し、そして4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル(CAS:178312−47−5,Oakwood Products,Inc.)(1.73g,9mmol)、その後、ヘキサメチルホスホロアミド(1.56mL,1.61g,9mmol)の滴下により処理した。得られた溶液を0℃まで温め、20分間撹拌し、−78℃まで冷却し、そして1,2−ジクロロエチンの予め冷却した(0℃)溶液(約10mmol)の滴下により処理した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で4時間後、この反応混合物をクラッシュアイスに注ぎ、そしてジエチルエーテル(200mL)(5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で抽出した。その有機相を分離し、そして水(200mL)で洗浄した。この水相をジエチルエーテル(100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの2cmの層で濾過し(シリカゲルの層を50mLの酢酸エチルで洗浄した)、次いで減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜20%の酢酸エチルの勾配)に供して、表題化合物(1068mg,47%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.08−2.00 (m, 8H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). Tr=2.71分。
化合物121b:
化合物中間体121a(900mg,3.6mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中の溶液(Lindlar触媒(300mg,Sigma−Aldrich)および炭酸カリウム(2480mg,18mmol)を含む)を、室温で、水素の大気圧で12時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(50mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートして、表題化合物(780mgmg,99%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.79 (dd, J=17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.17 (approx. d, J=17 Hz, 1H), 5.14 (approx. d, J=10 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.30−2.17 (m, 2H), 2.04−1.90 (m, 2H), 1.91−1.67 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H). Tr=2.66分。
化合物121c:
121b(654mg,3mmol)のテトラヒドロフラン/水/メタノール(25mL,4:1:1)中の溶液を水酸化リチウム(144mg,6mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後に、この反応を1Mの塩酸(20mL)でクエンチし、減圧下で濃縮して体積を減少させ、水(50mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。その有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液をエバポレートして、表題化合物(560mg,98%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.83 (dd, J=17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.27 (approx. d, J=17 Hz, 1H), 5.23 (approx. d, J=10 Hz, 1H), 2.28−2.19 (m, 2H), 2.07 − 1.72 (m, 6H). LCMS(m/z)188.9 [M−H], Tr=2.18分。
化合物121d:
酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(294mg,1mmol)の無水アセトニトリル(20mL)中の溶液に、酢酸パラジウム(II)(22mg,0.1mmol)、121c(190mg,1mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(48mg,0.1mmol)およびトリエチルアミン(0.64mL,3mmol)を添加し、次いでこの混合物をマイクロ波中110℃で2時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(30mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートし、次いで水(200mL)を添加し、そしてその有機物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜50%の酢酸エチルの勾配)に供して、表題化合物(264mg,66%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.08 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.48−2.38 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.10 − 1.83 (m, 6H), 1.64 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS(m/z)404.1[M+H], Tr=3.69分間 (Gemini 5u C18 110Å, 50 × 4.60 mm 5ミクロンカラム, 6分, 2ml/分, 5%〜100%のアセトニトリル/水, 0.1%の酢酸改質剤の勾配)。
化合物121e:
1e(0.37g,0.7mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.31g,1.4mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣(LCMS(m/z)431.2/433.3[M+H]
,Tr=2.06分)を無水アセトニトリル(12mL)にアルゴン下で溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、121d(201mg,0.5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(387mg,3mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(285mg,0.75mmol)を添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の20%水溶液(2×50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜30%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(245mg,60%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.77−8.68 (m, 1H), 8.42 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.04−7.94 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57−7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.97 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.42−5.21 (m, 2H), 4.97 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.83−3.72 (m, 2H), 2.45−2.33 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10−1.73 (m, 10H), 1.66−1.64 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.99−0.89 (m, 6H). LCMS(m/z)816.2 /818.2[M+H]
, Tr=4.34分。
121e(200mg,0.24mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、メタノール(4mL)、水(4mL)および水酸化リチウム(12mg,0.52mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、そして水性1Mの塩酸(0.6mL,0.6mmol)でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン(20mL)と2回、無水アセトニトリル(20mL)と2回、そして無水トルエン(20mL)と2回、一緒にエバポレートした。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてこれをさらに精製せずに使用した。オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(344mg,1mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(366mg,3mmol)および無水1,2−ジクロロエタン(200mL)を入れた。得られた溶液を50℃まで加熱し、そして上記粗製セコ酸を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液として、12時間かけてシリンジを介して滴下により添加した。さらなる乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2×5mL)を使用して、定量的な移動を完了させた。50℃でさらに2時間撹拌した後に、この反応混合物を分液漏斗に移し、そして水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。その水相をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、そして10%のクエン酸(100mL)、飽和NaHCO
3(100mL)、水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(139mg,93%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.55 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70−7.66 (m, 2H), 7.52−7.48 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.80 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.67−5.55 (m, 1H), 4.32−4.16 (m, 2H), 3.73−3.64 (m, 1H), 2.63 (td, J=12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.33−2.17 (m, 2H), 2.09−1.71 (m, 6H), 1.82−1.73 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.61−1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.89−0.84 (m, 6H). LCMS(m/z)626.3[M+H]
, Tr=3.71分。
実施例122:化合物122
化合物122a:
1e(745mg,1.4mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(666mg,3mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣(LCMS(m/z)431.2/433.3[M+H]
,Tr=2.06分)を無水アセトニトリル(30mL)にアルゴン下で溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、121c(190mg,1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(387mg,3mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(570mg,1.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の20%水溶液(2×50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜50%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(512mg,85%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 6.02 (dd, J=17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.53−5.36 (m, 3H), 5.12 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.96−3.84 (m, 1H), 2.92−2.90 (s, 4H), 2.37−2.26 (m, 2H), 2.24−2.12 (m, 2H), 2.08−1.86 (m, 7H), 1.86−1.72 (m, 1H), 1.39 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS(m/z)603.2 /605.2[M+H]
, Tr=3.84分間 (Gemini 5u C18 110Å, 50 × 4.60 mm 5ミクロンカラム, 6分間, 2ml/分, 5%〜100%のアセトニトリル/水, 0.1%の酢酸改質剤の勾配)。
化合物122b:
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタ−(E)−イリデン]−アミド
1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタノン(1.42g,5.68mmol)のTHF(28mL)中の溶液に、チタン(IV)エトキシド(2.6g,2.35mL,11.4mmol,技術等級)を添加し、その後、(R)−(+)−2−メチル−プロパンスルフィンイミド(825mg,6.82mmol)を添加した。この反応混合物を窒素下60℃で6時間撹拌し、そして冷却した。ブラインを添加し、その後、酢酸エチルを添加し、そしてその懸濁物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの9:1から3:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(448mg,22%)122bを橙色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 7.71 (m, 2H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H). LCMS(m/z)352.9/354.9[M+H], Tr 3.14分。
化合物122c:(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチル]−アミド.
(1S,2R)−(−)−シス−1−アミノ−2−インダノール(19mg,0.13mmol)、[Ru(p−シメン)Cl
2]
2(39mg,0.064mmol)および粉末状の4Åのモレキュラーシーブ(0.7g)の混合物を無水2−プロパノール(3mL)に懸濁させ、そして窒素下で撹拌した。この懸濁物を90℃で30分間加熱した。この反応混合物を40℃まで冷却し、そして(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エタ−(E)−イリデン]−アミド(448mg,1.27mmol)の2−プロパノール(9mL)中の溶液を添加し、その後、カリウムtert−ブトキシド(36mg,0.32mmol)の2−プロパノール(3mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで冷却した。この混合物をシリカゲルカートリッジに直接注ぎ、そして酢酸エチルで溶出した。濃縮後、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:1から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、122c(287mg,64%)を褐色ガム状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.33 (s, 9H), 1.60 (d, J=6.7 Hz, 3H), 4.80 (m, 1H), 5.42 (br d, J=4.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). LCMS(m/z)354.9/356.8[M+H], Tr 2.49分。
化合物122d
(R)−N−((R)−1−(7−ブロモキノリン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド122c(36mg,0.1mmol)の無水アセトニトリル(5mL)中の溶液に、酢酸パラジウム(II)(4mg,0.02mmol)、122a(60mg,0.1mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(6mg,0.02mmol)およびトリエチルアミン(20mg,0.2mmol)を添加し、次いでこの混合物をマイクロ波中90℃で4時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(10mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートし、次いで水(20mL)を添加し、そしてその有機物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜50%の酢酸エチル)に供して、122d(32mg,37%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ□8.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.42−5.35 (m, 1H), 5.01 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.78−4.73 (m, 1H), 4.63−4.59 (m, 1H), 4.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.83−3.78 (m, 1H), 2.45−2.36 (m, 2H), 2.16−1.98 (m, 8H), 1.96−1.83 (m, 2H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J=14.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS(m/z)877.2 /879.2[M+H], Tr=4.32分。
化合物122
テトラヒドロフラン(10mL)中の122b(31mg,0.035mmol)に、水酸化リチウム(1.4mg,0.060mmol)の水(5mL)中の溶液を添加した。室温で2時間撹拌した後に、1Mの塩酸(0.10mLの1M水溶液,0.10mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を1,4−ジオキサン中1Mの塩化水素(5mL,5mmol)でアルゴン下室温で4時間処理した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして高真空下で1日乾燥させた。この残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、そして得られた溶液を、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(21mg,0.056mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(21mg,0.159mmol)およびアセトニトリル(50mL)を含む、アルゴンでパージしたフラスコに添加した。この反応混合物をアルゴンで再度パージし、そして室温で12時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(20mL)に溶解させ、水(20ml)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜50%の酢酸エチル+メタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(9mg,41%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83−7.76 (m, 2H), 6.61 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.84 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.46−5.42 (m, 1H), 5.19−5.13 (m, 1H), 4.63−4.44 (m, 2H), 3.74−3.68 (m, 1H), 2.81−3.72 (m, 1H), 2.53−2.40 (m, 2H), 2.39−1.92 (m, 12H), 1.77 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.68 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS(m/z)625.4[M+H], Tr=3.53分。
実施例123および124:化合物123および124
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)を添加し、そしてこの溶液を氷浴で冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(7.2mL,13mmol)の、テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8Mの溶液を、セプタムを介して添加した。得られたリチウムジイソプロピルアミドの溶液を0℃まで冷却し、そして2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(CAS:371227−37−1,InterBioScreen Ltd.)(1.86g,10mmol)の滴下により処理した。得られた溶液を室温まで温め、20分間撹拌し、0℃まで冷却し、そして乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中のブロモ(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(I)二量体(78mg,0.1mmol)で処理し、その後、テトラヒドロフラン中1Mのブロモエタンの溶液(15mL 1M,15mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で4時間後、この反応混合物を、1Mの水性酢酸(10mL 1M,10mmol)の添加によりクエンチした。この混合物をクラッシュアイスに注ぎ、そしてジエチルエーテル(200mL)(5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で抽出した。その有機相を分離し、そして水(200mL)で洗浄した。この水相をジエチルエーテル(100mL)で抽出した。合わせた有機画分を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの2cmの層で濾過し(シリカゲルの層を50mLの酢酸エチルで洗浄した)、次いで減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜20%の酢酸エチルの勾配)に供して、表題化合物(695mg,33%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.78 (dd, J=17.6, 10.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.24−4.03 (m, 2H), 3.83−3.60 (m, 2H), 2.23−2.09 (m, 2H), 1.61−1.47 (m, 2H), 1.32−1.22 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). LCMS(m/z)213.0[M+H], Tr=3.31分。
化合物123b:
123a(680mg,3.2mmol)のテトラヒドロフラン/水/メタノール(25mL,4:1:1)中の溶液を水酸化リチウム(154mg,6.4mmol)で処理した。60℃で6時間撹拌した後に、この反応を1Mの塩酸(20mL)でクエンチし、減圧下で濃縮して体積を減少させ、水(50mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。その有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液をエバポレートして、表題化合物(496mg,85%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.83 (dd, J=17.5, 10.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.90−3.64 (m, 2H), 2.29−1.98 (m, 2H), 1.66−1.59 (m, 1H), 1.56 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). LCMS(m/z)182.9 [M−H], Tr=2.14分。
化合物123c:
1e(1471mg,2.77mmol)のジクロロメタン(30mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(837mg,3.77mmol)をアルゴン下0℃で、滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣(LCMS(m/z)431.2/433.3[M+H]
,Tr=2.05分)を無水アセトニトリル(30mL)にアルゴン下で溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、123b(464mg,2.51mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1297mg,10mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1336mg,3.51mmol)を添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の20%水溶液(2×50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜50%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(1193mg,80%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.36−6.29 (m, 1H), 5.90 (dt, J=17.6, 10.1 Hz, 1H), 5.32−5.18 (m, 3H), 4.92 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J=11.9, 1H), 4.22 (td, J=8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.90−3.56 (m, 4H), 2.28−1.87 (m, 4H), 1.77−1.44 (m, 4H), 1.26 (dd, J=6.8, 3.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (d, J=17.1 Hz, 3H), 0.92−0.84 (m, 6H). LCMS(m/z)597.1/599.0[M+H]
, Tr=3.61分。
化合物123d:
酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(294mg,1mmol)の無水アセトニトリル(25mL)中の溶液に、酢酸パラジウム(II)(45mg,0.2mmol)、123c(598mg,1mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(61mg,0.2mmol)およびトリエチルアミン(202mg,2mmol)を添加し、次いでこの混合物をマイクロ波中90℃で6時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(50mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートし、次いで水(50mL)を添加し、そしてその有機物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜50%の酢酸エチルの勾配)に供して、表題化合物(246mg,30%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83−7.74 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86−6.76 (m, 1H), 6.67−6.57 (m, 1H), 5.99 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.43−5.24 (m, 1H), 4.31−4.19 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.98−3.76 (m, 3H), 3.66−3.57 (m, 1H), 3.29−3.16 (m, 2H), 2.41−2.21 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15−1.95 (m, 3H), 1.93−1.73 (m, 5H), 1.67 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.28−1.18 (m, 6H), 1.06−0.77 (m, 6H). LCMS(m/z)810.2 /812.2[M+H], Tr=4.05分。
化合物123および124
テトラヒドロフラン(20mL)中の123d(170mg,0.21mmol)に、水酸化リチウム(15mg,0.63mmol)の水(10mL)中の溶液を添加した。室温で2時間撹拌した後に、1Mの塩酸(0.63mLの1M水溶液,0.63mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を減圧下で濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン(20mL)と2回、無水アセトニトリル(20mL)と2回、そして無水トルエン(20mL)と2回、一緒にエバポレートした。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてこれをさらに精製せずに使用した。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてこれをさらに精製せずに使用した。オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(289mg,0.84mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(308mg,2.52mmol)および無水1,2−ジクロロエタン(200mL)を入れた。得られた溶液を50℃で加熱し、そして上記粗製セコ酸を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液として12時間かけてシリンジを介して滴下により添加した。さらなる乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2×5mL)を使用して、定量的な移動を完了させた。50℃でさらに2時間撹拌した後に、この反応混合物を分液漏斗に移し、そして水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。その水相をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、そして10%のクエン酸(100mL)、飽和NaHCO
3(100mL)、水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜50%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に、最初に化合物123(53mg,41%)、次いで化合物124(42mg,32%)を、両方白色固体として得た。
化合物123 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.00 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.67 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.42−4.35 (m, 1H), 4.34 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.96 (td, J=12.0, 2.2 Hz, 1H), 3.85−3.78 (m, 1H), 3.75−3.69 (m, 1H), 2.72 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J=14.3, 2.1 Hz, 1H), 2.28−2.20 (dq, J=13.5, 2.1 Hz, 1H), 2.06−1.98 (m, 2H), 1.99−1.85 (m, 2H), 1.79 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.73−1.66 (m, 2H), 1.60 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.59−1.54 (m, 1H), 1.29 (d, J=11.7 Hz, 6H), 0.98 (dd, J=8.7, 6.7 Hz, 6H). LCMS(m/z)620.5[M+H], Tr=3.19分間 (Gemini 5u C18 110Å, 50 × 4.60 mm 5ミクロンカラム, 6分, 2ml/分, 5%〜100%のアセトニトリル/水, 0.1%の酢酸改質剤の勾配)。
化合物124 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.44−6.36 (m, 2H), 5.99 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.63 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.45−4.37 (m, 1H), 4.37−4.30 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 2H), 3.79−3.74 (m, 1H), 2.76 (td, J=12.8, 3.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=13.8, 1.8 Hz, 1H), 2.27−2.18 (m, 1H), 2.12−2.05 (m, 1H), 2.05−1.93 (m, 2H), 1.92−1.87 (m, 2H), 1.80 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.76−1.61 (m, 3H), 1.59−1.51 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.02 (dd, J=6.6, 2.3 Hz, 6H). LCMS(m/z)620.5[M+H], Tr=3.22分間 (Gemini 5u C18 110Å, 50 × 4.60 mm 5ミクロンカラム, 6分, 2ml/分, 5%〜100%のアセトニトリル/水, 0.1%の酢酸改質剤の勾配)。
実施例125:化合物125
化合物125a
1d(981mg,2.27mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(756mg,3.4mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で60分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣(LCMS(m/z)332.2/334.3[M+H];Tr=2.01分)を無水アセトニトリル(25mL)にアルゴン下で溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−イソロイシン(580mg,2.5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1173mg,9.1mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(1300mg,3.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の20%水溶液(2×100mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチル+メタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(1109mg,89%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.55−5.28 (m, 1H), 5.05 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.01−3.93 (m, 1H), 3.89−3.81 (m, 1H), 2.17−2.07 (m, 1H), 2.00−1.81 (m, 3H), 1.80−1.69 (m, 1H), 1.60−1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.25−1.11 (m, 1H), 1.01−0.86 (m, 6H). LCMS(m/z)545.3 /547.3[M+H]; Tr=4.13分; (Gemini 5u C18 110Å, 50 × 4.60 mm 5ミクロンカラム, 6分間, 2ml/分, 5%〜100%のアセトニトリル/水, 0.1%の酢酸改質剤の勾配)。
化合物125b:
125a(273mg,0.5mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(167mg,0.75mmol)をアルゴン下0℃で滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣(LCMS(m/z)431.2/433.3[M+H]
,Tr=2.06分)を無水アセトニトリル(10mL)にアルゴン下で溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、O−アセチル−キノリンカルボン酸22d(164mg,0.5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(260mg,2mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(266mg,0.7mmol)を添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の20%水溶液(2×50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(283mg,75%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.00 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.54−5.30 (m, 1H), 5.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.48−4.16 (m, 1H), 3.81 (dd, J=7.6, 4.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13−2.02 (m, 1H), 1.96−1.80 (m, 3H), 1.77−1.68 (m, 1H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.59−1.51 (m, 1H), 1.49 (d, J=1.8 Hz, 6H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.27−1.11 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS(m/z)754.3/756.3[M+H],Tr=4.28分。
125b(248mg,0.33mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、メタノール(4mL)、水(4mL)および水酸化リチウム(24mg,1mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、そして水性1Mの塩酸(1mL,1mmol)でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン(20mL)と2回、無水アセトニトリル(20mL)と2回、そして無水トルエン(20mL)と2回、一緒にエバポレートした。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてこれをさらに精製せずに使用した。オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(452mg,1.3mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(481mg,4mmol)および無水1,2−ジクロロエタン(200mL)を入れた。得られた溶液を50℃で加熱し、そして上記粗製セコ酸を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液として、12時間かけてシリンジを介して滴下により添加した。さらなる乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2×5mL)を使用して、定量的な移動を完了させた。50℃でさらに2時間撹拌した後に、この反応混合物を分液漏斗に移し、そして水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。その水相をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、そして10%のクエン酸(100mL)、飽和NaHCO
3(100mL)、水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜50%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(167mg,90%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75−7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.80 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.63 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.33−4.24 (m, 2H), 3.70 (dd, J=11.1, 2.8 Hz, 1H), 2.63 (td, J=12.6, 3.0 Hz, 1H), 1.93−1.85 (m, 1H), 1.83−1.65 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.52 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.50−1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19−1.02 (m, 2H), 0.84−0.77 (m, 6H). LCMS(m/z)564.3[M+H], Tr=3.51分。
実施例126:化合物126
化合物126a:
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)を添加し、そしてこの溶液を氷浴で冷却した。テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8Mのリチウムジイソプロピルアミドの溶液(13.9mL,25mmol)を、セプタムを介して添加した。得られたリチウムジイソプロピルアミドの溶液を−78℃まで冷却し、そしてピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−メチル(CAS:124443−68−1,Oakwood Products,Inc.)(2.19g,9mmol)の滴下により処理し、その後、ヘキサメチルホスホロアミド(1.56mL,1.61g,9mmol)の滴下により処理した。得られた溶液を0℃まで温め、20分間撹拌し、−78℃まで冷却し、そして1,2−ジクロロエチンの予め冷却した(0℃)溶液(約10mmol)の滴下により処理した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で4時間後、この反応混合物をクラッシュアイスに注ぎ、そしてジエチルエーテル(200mL)(5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で抽出した。その有機相を分離し、そして水(200mL)で洗浄した。この水相をジエチルエーテル(100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの2cmの層で濾過し(シリカゲルの層を50mLの酢酸エチルで洗浄した)、次いで減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜15%の酢酸エチルの勾配)に供して、エバポレーション後に表題化合物(818mg,34%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.97−3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.23−3.01 (m, 2H), 1.92−1.75 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). LCMS(m/z)202.0 [M−Boc+H], Tr=4.29分。
化合物126b:
化合物126a(787mg,2.61mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液(Lindlar触媒(100mg,Sigma−Aldrich)および炭酸カリウム(1920mg,13.9mmol)を含む)を、室温で、水素の大気圧で12時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(30mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートして、エバポレーション後に表題化合物(702mg,定量的収率)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.75 (dd, J=17.6, 10.7 Hz, 1H), 5.20−5.01 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.10−2.93 (m, 2H), 2.16−2.04 (m, 2H), 1.63−1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32− 1.14 (m, 2H). LCMS(m/z)170.1 [M−Boc+H], Tr=3.93分。
化合物126c:
126b(539mg,2mmol)のテトラヒドロフラン/水/メタノール(100mL,4:1:1)中の溶液を水酸化リチウム(96mg,4mmol)で40℃で5時間処理した。この反応を1Mの塩酸(4.2mL,4.2mmol)でクエンチし、減圧下で濃縮して体積を減少させ、水(50mL)に溶解させ、そして酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。その有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液をエバポレートして、表題化合物(502mg,98%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ□5.82 (dd, J=17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.27−5.16 (m, 2H), 3.81−3.62 (m, 2H), 3.20−3.03 (m, 2H), 2.17−2.06 (m, 2H), 1.70−1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LCMS(m/z)254.0 [M−H], Tr=3.35分。
中間体126d:
酢酸(R)−1−(7−ブロモ−キノリン−2−イル)−エチルエステル(540mg,1.84mmol)の無水アセトニトリル(60mL)中の溶液に、酢酸パラジウム(II)(45mg,0.2mmol)、126c(459mg,1.8mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(90mg,0.2mmol)およびトリエチルアミン(0.80mL,6mmol)を添加し、次いでこの混合物をマイクロ波中90℃で2時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(30mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートし、次いで水(200mL)を添加し、そしてその有機物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜30%の酢酸エチルの勾配)に供して、表題化合物(732mg,87%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.28−8.04 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.13−5.96 (m, 1H), 3.94−3.75 (m, 1H), 3.25−3.08 (m, 1H), 2.38−2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.81−1.71 (m, 2H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.36−1.20 (m, 2H). LCMS(m/z)469.1[M+H], Tr=3.78。
化合物126e:
1e(0.32g,0.6mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を氷水浴中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.20g,0.90mmol)をアルゴン下0℃で、滴下により添加し、そして得られた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた粗製残渣(LCMS(m/z)431.2/433.3[M+H]
,Tr=2.04分)を無水アセトニトリル(12mL)にアルゴン下で溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌し、126d(195mg,0.40mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL,1.6mmol)を添加し、その後、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(228mg,0.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、そしてこの溶液をクエン酸の20%水溶液(2×50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(295mg,84%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.00 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.44−5.26 (m, 1H), 5.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.33−4.19 (m, 1H), 3.81 (dd, J=7.4, 4.3 Hz, 1H), 3.71−3.59 (m, 2H) 3.53−3.38 (m, 2H), 2.34−2.22 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15−2.00 (m, 2H), 1.97−1.81 (m, 3H), 1.75−1.68 (m, 3H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS(m/z)881.1 /883.1[M+H]
, Tr=4.37分。
126e(227mg,0.26mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、水(4mL)および水酸化リチウム(19mg,0.77mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、そして水性1Mの塩酸(0.25mL,0.25mmol)でクエンチした。得られた溶液を濃縮して粗製残渣にし、これをテトラヒドロフラン(20mL)と2回、無水アセトニトリル(20mL)と2回、そして無水トルエン(20mL)と2回、一緒にエバポレートした。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させ、そしてこれをさらに精製せずに使用した。オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(344mg,1mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(366mg,3mmol)および無水1,2−ジクロロエタン(200mL)を入れた。得られた溶液を50℃で加熱し、そして上記粗製セコ酸を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液として、12時間かけてシリンジを介して滴下により添加した。さらなる乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2×5mL)を使用して、定量的な移動を完了させた。50℃でさらに2時間撹拌した後に、この反応混合物を分液漏斗に移し、そして水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。その水相をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、そして10%のクエン酸(100mL)、飽和NaHCO
3(100mL)、水(100mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜40%の酢酸エチルおよびメタノール(4/1)の勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(145mg,81%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.04−7.93 (m, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.68−7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.98−5.85 (m, 1H), 5.81−5.64 (m, 1H), 4.45−4.27 (m, 1H), 3.94−3.78 (m, 1H), 2.34−2.20 (m, 2H), 2.10−1.99 (m, 2H), 1.97−1.87 (m, 2H), 1.75 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.68 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.41−1.29 (m, 4H), 1.07−0.93 (m, 6H). LCMS(m/z)691.3[M+H]
, Tr=2.72分。
実施例127:化合物127
化合物126(140mg,0.2mmol)を乾燥1,4−ジオキサン(5mL)に溶解させた。この混合物をアルゴンで2回パージし、そして1,4−ジオキサン中4Mの塩化水素(5mL,20mmol)で、アルゴン下室温で6時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン(20mL)と2回、無水アセトニトリル(20mL)と2回、そして無水トルエン(20mL)と2回、共エバポレートした。得られた白色固体を高真空下で一晩乾燥させて、エバポレーション後に表題化合物のビス−塩酸塩(118mg,定量的収率)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.59 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.42−4.35 (m, 1H), 4.34−4.25 (m, 1H), 3.90−3.79 (m, 1H), 3.60−3.47 (m, 1H), 3.19−3.01 (m, 1H), 2.74−2.45 (m, 3H), 2.39−2.20 (m, 1H), 2.10−1.92 (m, 4H), 1.89 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.76−1.66 (m, 2H), 1.59 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.38−1.28 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS(m/z)591.3[M+H], Tr=1.81分。
実施例128:化合物128
化合物127(9mg,0.014mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解させた。この混合物をアルゴンで2回パージし、そしてベンズアルデヒド(1.6mg,0.015mmol)、トリエチルアミン(4.1mg,0.04mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4mg,0.019mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、そして飽和NaHCO
3(10mL)、水(10mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLC(Gemini 5u C18 110Åカラム,5%〜100%のアセトニトリル/水,0.1%のトリフルオロ酢酸改質剤)により精製して、エバポレーション後に表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩(2mg,16%)を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56−7.53 (m, 5H), 6.39−6.37 (m, 2H), 5.93 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.76 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.40−5.35 (m, 1H), 4.42−4.30 (m, 2H), 3.90−3.81 (m, 1H), 3.72−3.61 (m, 3H), 3.19−3.01 (m, 1H), 2.80−2.50 (m, 3H), 2.10−1.92 (m, 4H), 1.74 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.73−1.68 (m, 2H), 1.67 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.38−1.28 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS(m/z)681.3[M+H], Tr=2.21分。
実施例129:化合物129
化合物127(9mg,0.014mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた。この混合物をアルゴンで2回パージし、そしてアセトアルデヒド(1.2mg,0.027mmol)、トリエチルアミン(4.1mg,0.04mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6mg,0.027mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1日撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、そして飽和NaHCO
3(10mL)、水(10mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取HPLC(Gemini 5u C18 110Åカラム,5%〜100%のアセトニトリル/水,0.1%のトリフルオロ酢酸改質剤)により精製して、エバポレーション後に表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩(8mg,68%)を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.23 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.65 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.87−3.77 (m, 1H), 3.71−3.60 (m, 1H), 3.24−3.12 (m, 2H), 2.90−2.75 (m, 2H), 2.66−2.57 (m, 1H), 2.51−2.35 (m, 2H), 1.97−1.81 (m, 1H), 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.62 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.43−1.31 (m, 8H), 1.29−1.22 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS(m/z)619.4[M+H], Tr=1.88分。
実施例130:化合物130
化合物127(15mg,0.023mmol)を乾燥ジクロロメタン(10mL)に懸濁させた。この混合物をアルゴンで2回パージし、そして0℃まで冷却した。トリエチルアミン(9mg,0.092mmol)を0℃にした。0℃で10分間撹拌した後に、メタンスルホニルクロリド(3mg,0.025mmol)を、乾燥ジクロロメタン(5mL)中の溶液としてシリンジを介して添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで飽和NaHCO
3(10mL)、水(10mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノールの勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(10mg,65%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75−7.65 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.80 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.61 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.36−4.24 (m, 1H), 4.21 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.00 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.76−3.66 (m, 1H), 3.63−3.52 (m, 1H), 3.51−3.41 (m, 1H), 3.05−2.92 (m, 1H), 2.86−2.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68−2.55 (m, 1H), 2.37−2.18 (m, 2H), 2.07−1.85 (m, 5H), 1.84−1.77 (m, 1H), 1.69−1.64 (m, 1H), 1.62 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.56−1.50 (m, 3H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 6H). LCMS(m/z)669.3[M+H], Tr=3.08分。
実施例131:化合物131
化合物127(15mg,0.023mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた。この混合物をアルゴンで2回パージし、そして0℃まで冷却した。トリエチルアミン(9mg,0.092mmol)を0℃にした。0℃で10分間撹拌した後に、2−ブロモアセトニトリル(3mg,0.025mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(2mL)中の溶液としてシリンジを介して添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、そして飽和NaHCO
3(10mL)、水(10mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%〜15%のメタノールの勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(9mg,62%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85−7.78 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.94 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.74 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.66−4.57 (m, 1H), 4.47−4.39 (m, 1H), 4.38−4.29 (m, 2H), 3.88−3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.94−2.87 (m, 1H), 2.85−2.69 (m, 2H), 2.66−2.47 (m, 2H), 2.47−2.31 (m, 2H), 2.14−1.99 (m, 4H), 1.97−1.88 (m, 1H), 1.75 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.05−0.97 (m, 6H). LCMS(m/z)630.3[M+H], Tr=2.94分。
実施例132:化合物132:
化合物127(15mg,0.023mmol)を乾燥ジクロロメタン(10mL)に懸濁させた。この混合物をアルゴンで2回パージし、そして0℃まで冷却した。トリエチルアミン(9mg,0.092mmol)を0℃にした。0℃で10分間撹拌した後に、クロロギ酸メチル(3.3mg,0.025mmol)を、乾燥ジクロロメタン(5mL)中の溶液としてシリンジを介して添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで飽和NaHCO
3(10mL)、水(10mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄し、得られた水相をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノールの勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(9mg,60%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87−7.81 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.46−7.40 (m, 1H), 6.47 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.74 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.64−4.59 (m, 1H), 4.46−4.40 (m, 1H), 4.37−4.28 (m, 2H), 4.09−4.01 (m, 1H), 3.98−3.89 (m, 2H), 3.87−3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21−3.01 (m, 2H), 2.82−2.71 (m, 1H), 2.38−2.20 (m, 2H), 2.09−1.88 (m, 6H), 1.75 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J=4.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J=3.9 Hz, 3H). LCMS(m/z)649.3[M+H], Tr=3.18分。
実施例133:化合物133
化合物127(15mg,0.023mmol)を乾燥ジクロロメタン(10mL)に懸濁させた。この混合物をアルゴンで2回パージし、そして0℃まで冷却した。トリエチルアミン(9mg,0.092mmol)を0℃にした。0℃で10分間撹拌した後に、ピロリジン−1−カルボニルクロリド(4.6mg,0.035mmol)を、乾燥ジクロロメタン(5mL)中の溶液としてシリンジを介して添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで飽和NaHCO
3(10mL)、水(10mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノールの勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(10mg,63%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85−7.79 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48−7.34 (m, 1H), 6.49 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.99−5.87 (m, 1H), 5.81−5.69 (m, 1H), 4.48−4.27 (m, 1H), 3.87−3.58 (m, 1H), 3.45−3.39 (m, 4H), 3.22−3.12 (m, 1H), 3.08−2.97 (m, 1H), 2.82−2.70 (m, 1H), 2.37−2.17 (m, 3H), 2.08−1.97 (m, 6H), 1.97−1.84 (m, 4H), 1.75 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.66−1.44 (m, 2H), 1.68 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 6H). LCMS(m/z)688.4[M+H], Tr=3.16分。
実施例134:化合物134
化合物127(15mg,0.023mmol)を乾燥ジクロロメタン(10mL)に懸濁させた。この混合物をアルゴンで2回パージし、そして0℃まで冷却した。トリエチルアミン(9mg,0.092mmol)を0℃にした。0℃で10分間撹拌した後に、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド(4mg,0.025mmol)を、乾燥ジクロロメタン(5mL)中の溶液としてシリンジを介して添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで飽和NaHCO
3(10mL)、水(10mL,5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)で洗浄した。得られた水相をジクロロメタン(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0%〜10%のメタノールの勾配)により精製して、エバポレーション後に表題化合物(9mg,55%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87−7.77 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.94 (q, J=7.2 Hz, 1H), 5.75 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.48−4.39 (m, 1H), 4.37−4.27 (m, 1H), 3.88−3.76 (m, 2H), 3.71−3.62 (m, 1H), 3.28−3.15 (m, 4H), 3.07−2.96 (m, 1H), 2.82−2.66 (m, 1H), 2.49−2.25 (m, 2H), 2.14−1.85 (m, 3H), 1.75 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.20−1.07 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.80−0.64 (m, 4H), 0.53−0.35 (m, 4H). LCMS(m/z)709.4[M+H], Tr=3.43分。
実施例135:化合物135
化合物135a
アセトン(30mL,0.1M)中の126d(1.3g,2.77mmol)に、炭酸カリウム(595.2mg,5.55mmol)およびヨウ化メチル(0.35mL,4.16mmol)を添加した。18時間後、この反応物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(25%〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、135a(541.4mg,41%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.04 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H). LCMS(m/z)
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.04 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.28 (d, J=14.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.76 (t, J=10.0 Hz, 2H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J=12.0 Hz, 9H). LCMS(m/z)483.51[M+H]。
化合物135b
135a(541.5mg,1.12mmol)にHCl溶液(11.2mL,ジオキサン中4M,0.1M)を添加した。18時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、その遊離アミンを黄色固体として得た(502.0mg)。
DMF(2.2mL,0.1M)中の上記遊離アミン(99.5mg,0.220mmol)に、トリエチルアミン(0.10mL,0.725mmol)を添加し、その後、塩化アセチル(0.02mL,0.264mmol)を添加した。90分後、水(3mL)およびsat.NaHCO3(aq)(2mL)を添加した。次いで、この反応物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、135b(73.7mg,79%)を黄色残渣として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS(m/z)425.35[M+H]。
化合物135c
THF(1.5mL,0.25M)および水(1.5mL,0.25M)中の135b(117.3mg,0.353mmol)に水酸化リチウム一水和物(236.7mg,1.06mmol)を添加し、そしてこの混合物を40℃まで温めた。5時間後、この反応物を室温まで冷却し、1MのHCl(aq)でおよそpH4まで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、135c(166.5mg,99%)を橙色固体として得た。LCMS(m/z)369.10[M+H]。
化合物135d
DCM(0.73mL,0.5M)中の1e(166.5mg,0.366mmol)にHCl溶液(0.37mL,ジオキサン中4M,1M)を添加した。30分間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、遊離ジペプチドを非晶質淡黄色固体として得た。
DCM(5mL,0.05M)中の135c(90.0mg,0.244mmol)に、DCM(5mL)中のi−Pr2NEt(0.51mL,2.93mmol)およびジペプチドを添加し、その後、HATU(110.3mg,0.366mmol)を添加した。60分後、sat.NaHCO3(aq)(10mL)を添加し、そして相を分離した。その水性物質をDCM(2×15mL)で抽出し;そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20%〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、135d(19.7mg,10%)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.11 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.4, 3.9 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.68 (t, J=11.7 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 1.73 (m, 3H), 1.57 (dd, J=6.5, 4.3 Hz, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.88 (m, 6H). LCMS(m/z)781.17[M+H]。
THF(1mL,0.025M)中の135d(19.7mg,0.026mmol)に0.1MのNaOH(aq)(0.51mL,0.051mmol)を添加した。60分後、この反応物を1MのHCl(aq)でおよそpH4まで酸性にし、減圧中で濃縮し、そしてEt2Oで摩砕した。
この粗製物質をDCE(1mL,0.05M)に溶解させ、そしてシリンジポンプを介して、DMAP(31.3mg,0.230mmol)および2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(54.1mg,0.153mmol)のDCE(13mL,0.005M)中の混合物に45℃で滴下により添加した。この反応物は、この添加を30分間続けると、室温まで冷却された。18時間後、この反応物をMeCNで希釈し、そしてprep HPLC(Gemini,30%〜70%のMeCN/H2O)により精製して、化合物135(3.2mg,20%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=6.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=22.5, 12.3 Hz, 2H), 6.14 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.45 (d, J=14.1 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.53 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS(m/z)781.17[M+H].LCMS(m/z)633.28[M+H].Tr=5.29分。
実施例136:化合物136
DMF(0.50mL,0.05M)中の127(16.5mg,0.025mmol)に、0℃でi−Pr
2NEt(0.30mL,1.63mmol)を添加し、その後、DMF(0.25mL,0.1M)中のトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(231.3mg,0.025mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。30分後、この粗製反応物をMeCN(2mL)で希釈し、そしてprep HPLC(Gemini,50%〜65%のMeCN/H
2O)により精製して、化合物136(3.1mg,16%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=16.3 Hz, 2H), 6.22 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.53 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.22 (t, J=9.7 Hz, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.01 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.34 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.04 (d, J=29.6 Hz, 4H), 1.72 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.60 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.44 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H).
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ −69.44 (s). LCMS(m/z)673.26[M+H].Tr=5.13分。
実施例137、化合物137
化合物137a
DCM(45mL,0.2mmol)中の(7−ブロモ−2−クロロキノリン−3−イル)メタノール(BioBlocks,Inc.から得た)、(2.5g,9.17mmol)に、N1,N1,N8,N8−テトラメチルナフタレン−1,8−ジアミン(9.44g,45.9mmol)およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(5.14g,45.9mmol)を添加した。18時間後、1MのHCl(aq)(37mL,36.7mmol)を添加し、そしてその層を分離した。その水性物質をDCM(75mL)で抽出し、そして合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20%〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、137a(1.08g,50%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J=1.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H). LCMS(m/z)288.01[M+H]。
化合物137b
ジオキサン(8.5mL,0.5M)中の137a(1.29g,4.19mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(588.2mg,0.838mmol)にトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.4mL,4.19mmol)を添加し、そしてこの混合物を100℃まで加熱した。2時間後、この反応物を室温まで冷却し、そして1MのHCl
(aq)(8.38mL)を添加した。18時間後、この反応物をEtOAc(100mL)で抽出し、sat.NaHCO
3(aq)(100mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0%〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、137b(429.6mg,33%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.84 (s, 3H). LCMS(m/z)295.82[M+H]。
化合物137c
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(5.0mg,0.007mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(0.6mg,0.001mmol)の水(3mL)中の混合物にアルゴンを分散させた。10分後、この混合物を70℃まで加熱した。90分後、この混合物を室温まで冷却した。次いで、THF(3mL,0.5M)中の137b(429.6mg,1.46mmol)およびギ酸ナトリウム(484.8mg,7.30mmol)を添加し、そしてこの混合物を40℃まで加熱した。18時間後、この反応物を室温まで冷却し、EtOAc(60mL)で抽出し、水(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(15%〜75%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、137c(152.7mg,35%)を淡黄色残渣として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS(m/z). 297.91[M+H]。
化合物137d
シクロペンチルメチルエーテル(1.7ml,0.3M)中の137c(152.3mg,0.516mmol)および示されるボリン酸エステル(borinate ester)(166.4,0.619mmol)に、ビス[(ジシクロヘキシル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド(22.5mg,0.025mmol)および3Mのaq.K3PO4(0.51mL,1.55mmol)を添加し、そして90℃まで加熱した。60分後、この反応物を室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、137d(325.5mg,99%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H). LCMS(m/z)344.06[M+H]。
化合物137e
THF(9.5mL,0.1M)中の137d(325.5mg,0.516mmol)に0.1MのNaOH(aq)(9.5mL,1.03mmol)を添加し、そして40℃まで温めた。4時間後、この反応物を室温まで冷却し、1MのHCl(aq)(3.6mL)でおよそpH4まで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、137e(169.8mg,99%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z)330.07[M+H]。
化合物137f
DCM(0.6mL,0.5M)中の1d(411.0mg,0.773mmol)にHCl溶液(0.78mL,ジオキサン中4M,1M)を添加した。18時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、遊離ジペプチドを非晶質淡黄色固体として得た。
DCM(16mL,0.3M)中の137e(169.8mg,0.516mmol)にi−Pr2NEt(0.5mL,3.09mmol)を添加し、その後、HATU(296.2mg,0.773mmol)を添加した。15分後、DCM(5mL)中の上記遊離ジペプチドおよびPr2NEt(0.5mL,3.09mmol)をこの活性化エステル混合物に添加した。60分後、sat.NaHCO3(aq)(15mL)を添加し、そして相を分離した。その水性物質をDCM(2×20mL)で抽出し;そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50%〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、137f(473.6mg,95%)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.27 (p, J=6.9 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.90 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J=2.3 Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.69 (t, J=9.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J=6.2 Hz, 4H), 1.46 (s, 10H), 1.44 (s, 4H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 7H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS(m/z)744.23[M+H]。
THF(10mL,0.05M)中の137f(365.0mg,0.492mmol)に0.1MのNaOH(aq)(10mL,1.00mmol)を添加した。30分後、この反応物を1MのHCl(aq)(0.9mL)でおよそpH4まで酸性にし、減圧中で濃縮し、そしてTHF/ヘキサンで摩砕した。
この粗製物質をTHF(545mL,0.0003M)に溶解させ、そしてi−Pr2NEt(0.30mL,1.63mmol)、DMAP(5.3mg,0.032mmol)、およびHATU(95.1mg,0.245mmol)を添加した。18時間後、この反応物を減圧中で濃縮し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。prep HPLC(Gemini,40%〜65%のMeCN/H2O)により精製して、化合物137(33.0mg,11%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.99 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 4.83 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.54 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.63 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.55 (d, J=20.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H).. LCMS(m/z)594.52[M+H].Tr=5.28分。
実施例138:化合物138
化合物138a
マイクロ波チューブ中の、7−ブロモ−2,4−ジクロロキノリン(Aces Pharma,Inc.から得た)、(1.2g,4.1mmol)、トリエチルアミン(2.07g,20.5mmol)、1−(ビニルオキシ)ブタン(7mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.3g,0.26mmol)の無水DMSO(10mL)中の混合物を150℃で5時間加熱し、そしてEtOAc(100mL)で希釈した。その粗製物質を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質をアセトニトリル(20mL)および1NのHCl(20mL)に溶解させた。EtOAc(2×50mL)で抽出した後に、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物138a(420mg,34%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。
LCMS(m/z)286.0[M+H].Tr=2.86分。
化合物138b
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(5.1mg,0.0084mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(7.5mg,0.001mmol)を脱気水(7.5mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で15分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた濁った橙色混合物を室温まで冷却した。固体の138a(0.5g,1.67mmol)、その後、脱気テトラヒドロフラン(7.5mL)およびギ酸ナトリウム(0.57g,8.35mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で3時間激しく撹拌し、そして冷却した。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、そしてこの混合物を水で洗浄した(2回)。この水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル2:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物138b(0.36g,72%)を紫色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.17 − 4.76 (m, 1H), 2.91 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.57 (dd, J=6.7, 1.2 Hz, 3H). LCMS(m/z)288.1[M+H].Tr=2.06分。
化合物138c
シクロペンチルメチルエーテル(1.7ml,0.3M)中の138b(152.3mg,0.5mmol)およびボリン酸エステル(166.4,0.619mmol)にビス[(ジシクロヘキシル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド(22.5mg,0.025mmol)および3MのK3PO4(aq)(0.51mL,1.55mmol)を添加し、そして90℃まで加熱した。60分後、この反応物を室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、中間体138c(325.5mg,99%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H). LCMS(m/z)334.06[M+H]。
化合物138d
THF(9.5mL,0.1M)中の中間体138c(325.5mg,0.5mmol)に0.1Mのaq.NaOH(9.5mL,1.03mmol)を添加し、そして40℃まで温めた。4時間後、この反応物を室温まで冷却し、1Mのaq.HCl(3.6mL)でおよそpH4まで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、138d(169.8mg,99%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z)320.2[M+H]。
化合物138e
DCM(0.6mL,0.5M)中の1d(411.0mg,0.773mmol)にHCl溶液(0.78mL,ジオキサン中4M,1M)を添加した。18時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、遊離ジペプチドを非晶質淡黄色固体として得た。
DCM(17mL,0.3M)中の138d(170mg,0.516mmol)にi−Pr2NEt(0.5mL,3.09mmol)を添加し、その後、HATU(296.2mg,0.773mmol)を添加した。15分後、DCM(5mL)中の上記遊離ジペプチドおよびiPr2NEt(0.5mL,3.09mmol)をこの活性化エステル混合物に添加した。60分後、sat.NaHCO3(aq)(15mL)を添加し、そして相を分離した。その水性物質をDCM(2×20mL)で抽出し;そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50%〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、138e(473.6mg,95%)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.27 (p, J=6.9 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.95 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J=2.3 Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.69 (t, J=9.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J=6.2 Hz, 4H), 1.46 (s, 10H), 1.34 (s, 4H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 7H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS(m/z)733.1[M+H]。
THF(10mL,0.05M)中の138e(365.0mg,0.492mmol)に0.1Mのaq.NaOH(10mL,1.00mmol)を添加した。30分後、この反応物を1MのHCl(aq)(0.9mL)でおよそpH4まで酸性にし、減圧中で濃縮し、そしてTHF/ヘキサンで摩砕した。
この粗製物質をTHF(545mL,0.0003M)に溶解させ、そしてi−Pr2NEt(0.30mL,1.63mmol)、DMAP(5.3mg,0.032mmol)、およびHATU(95.1mg,0.245mmol)を添加した。18時間後、この反応物を減圧中で濃縮し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。prep HPLC(Gemini,40%〜65%のMeCN/H2O)により精製して、化合物138(30mg,10%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J=6 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s,1H), 6.52 (d, J=12 Hz, 1H), 6.22 (d, J=12 Hz, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.42 (cm, 2H), 4.26 (d, J=6 Hz, 1H), 3.77 (bm, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.65 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.94 (m, 6H). LCMS(m/z)584.5[M+H].Tr=2.28分。
実施例139:化合物139
138e(THF/水中5mL中50mg)を最初に加水分解して、TCEエステルを除去する。得られた粗製生成物をMeOH/NaOMe溶液に溶解させ、60℃で1時間加熱した。この反応混合物を1Nのaq.HClでpH7に調整し、そしてこの粗製混合物を濃縮して残渣にし、これをDMFに溶解させ、そしてHATUを使用して環化させた。得られた環化生成物を逆相分取HPLCにより精製した。その結果の生成物(6mg)を、ロタバップでの高真空での溶媒の除去の後に得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.03 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.43 (d, J=12 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.66 (m,1H), 4.37 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.51 (m, 3H), 1.70−1.45 (cm, 9H). LCMS(m/z)580.1[M+H].Tr=2.15分。
実施例140および141:化合物140および化合物141
DMA中5mL中の化合物138c、150mg(0.5mmol,1 equiv)を、1.2当量のZn(CN)
2と一緒に120℃で、Pd触媒の存在下で1時間加熱する。次いで、未精製の生成物(150mg)を加水分解し、そして実施例7について報告した条件を使用して、トリペプチド1eとカップリングさせる。NaOH処理および中和によるTCE加水分解後に、中間体のセコ酸を、標準的なShiina条件を使用してラクトン化した。この反応混合物を1Nのaq.HClでpH7に調整し、そしてこの粗製混合物を濃縮して残渣にし、これをDMFに溶解させ、そして逆相分取HPLCにより精製した。得られた生成物である化合物140(2mg)を、ロタバップおよび高真空での溶媒除去後に、全体で0.7%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3CN) δ 8.07 (d, J=6 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.64 (m, J=6.5 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.99 (m,2H), 5.15 (s, 1H), 3.83 (bm, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.91−1.65 (cm, 8H), 0.81 (m, 6H). LCMS(m/z)575.3[M+H]. Tr=2.01分。
HPLC精製の際に、0.5mgの第二の生成物異性体である141を、HPLC精製により単離した。
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.60 (m, J=6.5 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.89 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.80 (bm, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.81−1.60 (cm, 8H), 0.88 (m, 6H). LCMS(m/z)575.3[M+H].Tr=2.05分。
実施例142:化合物142
化合物142a
シクロペンチルメチルエーテル(17ml,0.3M)中の(R)−1−(7−ブロモナフタレン−2−イル)エタノール70b(1.5g,5.16mmol)および示されるボリン酸エステル17c(1.66g,6.6mmol)にビス[(ジシクロヘキシル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド(225mg,0.25mmol)および3MのK3PO4(5.1mL,15.5mmol)を添加し、そして90℃まで加熱した。60分後、この反応物を室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、142a(1.80g,およそ定量的な収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, , 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.46 (s, 6H). LCMS(m/z)299.1[M+H]。
化合物142b
THF(9.5mL,0.1M)中の142a(326mg,0.516mmol)に0.1MのNaOH(9.5mL,1.03mmol)を添加し、そして40℃まで温めた。4時間後、この反応物を室温まで冷却し、1Mのaq.HCl(3.6mL)でおよそpH4まで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、142b(307mg,99%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z)285.2[M+H]。
化合物142c
DCM(0.6mL,0.5M)中の1d(411.0mg,0.773mmol)にHCl溶液(0.78mL,ジオキサン中4M,1M)を添加した。18時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、遊離ジペプチドを非晶質淡黄色固体として得た。
DCM(16mL,0.3M)中の142b(169.8mg,0.516mmol)にi−Pr2NEt(0.5mL,3.09mmol)を添加し、その後、HATU(296.2mg,0.773mmol)を添加した。15分後、DCM(5mL)中の上記遊離ジペプチドおよびiPr2NEt(0.5mL,3.09mmol)をこの活性化エステル混合物に添加した。60分後、sat.aq.NaHCO3(15mL)を添加し、そして相を分離した。その水性物質をDCM(2×20mL)で抽出し;そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50%〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、142c(580mg,94%)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.28 (p, J=6.9 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.92 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J=2.3 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.68 (t, J=9.5 Hz, 2H), 1.45 (d, J=6.2 Hz, 4H), 1.44 (s, 10H), 1.42 (s, 4H), 1.39 (d, J=6.6 Hz, 7H), 1.26 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS(m/z)696.23[M+H]。
THF(10mL,0.05M)中の中間体142c(365.0mg,0.492mmol)に0.1MのNaOH(aq)(10mL,1.00mmol)を添加した。30分後、この反応物を1MのHCl(aq)(0.9mL)でおよそpH4まで酸性にし、減圧中で濃縮し、そしてTHF/ヘキサンで摩砕した。
この粗製物質をTHF(545mL,0.0003M)に溶解させ、そしてi−Pr2NEt(0.30mL,1.63mmol)、DMAP(5.3mg,0.032mmol)、およびHATU(95.1mg,0.245mmol)を添加した。18時間後、この反応物を減圧中で濃縮し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。prep HPLC(Gemini,40%〜65%のMeCN/H2O)により精製して、化合物142(28.0mg,11%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s,1H), 6.37 (d, J=12 Hz, 1H), 6.24 (d, J=12 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.62 (d, J=9 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.63 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.98 (d, J=6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6 Hz, 3H). LCMS(m/z)549.52[M+H].Tr=2.28分。
実施例143:化合物143
化合物143a
(R)−1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エチルアミン塩酸塩143a
(R,R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エチル]−アミド(932mg,3mmol)のメタノール(9mL)中の溶液を窒素下室温で撹拌した。ジオキサン中4MのHCl(3mL,12mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で30分間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をエーテルで摩砕した。その橙色溶液を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物(777mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ 1.61 (d, J=6.7 Hz, 3H), 4.58−4.67 (m, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (br, 1H), 8.05 (br, 1H), 8.26 (d, J=8.5, 1H), 8.65−8.8 (br, 3H), 9.25 (s, 1H). LCMS(m/z)207/209[M+H], Tr 0.72分。
[(R)−1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル143b
(R)−1−(3−クロロ−イソキノリン−6−イル)−エチルアミン塩酸塩143a(730mg,3mmol)およびトリエチルアミン(909mg,1.25mL,9mmol)のジクロロメタン(25mL0中の混合物を室温で撹拌して、溶液を得た。重炭酸ジ−tert−ブチル(981mg,4.5mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を室温で20時間撹拌した。この溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソヘキサン中10%〜30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(714mg,2工程で79%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H), 4.9−5.0 (br, 2H), 7.57 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (br, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.96 (d, J=8.5, 1H), 9.05 (s, 1H)。
LCMS(m/z)307/309[M+H],Tr2.67分。
化合物143c
143b(200mg,0.51mmol)を、実施例49に記載した方法を使用して、Suzuki反応に供した。未精製の生成物をTHF(9.5mL,0.1M)に溶解させ、そしてこの溶液に0.1MのNaOH(9.5mL,1.03mmol)を添加し、その後、40℃まで温めた。3時間後、この反応物を室温まで冷却し、1MのHCl(3.6mL)でおよそpH4まで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、143c(191mg,99%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z)385.07[M+H]。
化合物143d
DCM(0.6mL,0.5M)中の1e(411.0mg,0.773mmol)にHCl溶液(0.78mL,ジオキサン中4M,1M)を添加した。18時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、遊離ジペプチドを非晶質淡黄色固体として得た。
DMF(12mL,0.3M)中の143c(170mg,0.516mmol)にi−Pr2NEt(0.9mL,3.09mmol)を添加し、その後、HATU(296.2mg,0.773mmol)を添加した。15分後、DCM(5mL)中の上記遊離ジペプチドおよびiPr2NEt(0.9mL,5.09mmol)をこの活性化エステル混合物に添加した。60分後、sat.aq.NaHCO3(15mL)を添加し、そして相を分離した。その水性物質をDCM(2×20mL)で抽出し;そして合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50%〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、143d(780mg)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J=8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.56 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J=2.3 Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.69 (t, J=9.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J=6.2 Hz, 4H), 1.46 (s, 10H), 1.44 (s, 4H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 7H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (m, 3H). LCMS(m/z)796.3[M+H]。
THF(10mL,0.05M)中の143c(350mg,0.49mmol)に0.1MのNaOH(10mL,1.00mmol)を添加した。30分後、この反応物を1Mのaq.HCl(0.9mL)でおよそpH4まで酸性にし、減圧中で濃縮し、そしてTHF/ヘキサンで摩砕した。次いで、N−Boc除去を、標準的な手順を使用して行って、溶媒除去の際にこの物質が固体になるようにした。得られた粗製物質(約100mg)をTHF(445mL,0.001M)に溶解させ、そしてi−Pr2NEt(0.30mL,1.63mmol)、DMAP(5.3mg,0.032mmol)、およびHATU(95.1mg,0.245mmol)を添加した。18時間後、この反応物を減圧中で濃縮し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。prep HPLC(Gemini,40%〜65%のMeCN/H2O)により精製して、化合物143(4mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.99 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 4.83 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.54 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.63 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.55 (d, J=20.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H).. LCMS(m/z)550.52[M+H].Tr=1.75分。
実施例144:化合物144
実施例148の合成スキームに従って、2gの7−ブロモ−2−クロロ−4−メチルキノリン(BioBlocks,Inc.から得た)を、最後のHATUにより媒介される環化まで進めて、25mgの最終化合物144を得た。この粗製生成物をprep−HPLCにより精製して、144(20mg,0.3%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 7.88 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (s1H), 6.38 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J=12.2 Hz), 5.76 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.17 (d, J=9.0 Hz), 3.71 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92 − 1.71 (m, 8H), 1.57 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.93 (m, 6H). LCMS(m/z)564.2[M+H].Tr=2.10分。
実施例145:化合物145
145を、化合物31に報告された合成順序を利用して、代わりに、2gの(R)−1−(7−ブロモナフタレン−2−イル)エタノール70bから出発して、調製した。実施例31について報告されたものに従う多工程順序の後に、aq.HF/ピリジンを使用する最後から2番目のマクロサイクルに対する、最後のTBS除去、その後、HPLCにより、2mg(収率0.05%)の最終化合物145を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.93 (s, 1H), 7.81 (cm, 3H), 7.69−7.60 (cm, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.52 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.05 (m,2H), 5.55−5.40 (cm, 2H), 4.98 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.42 − 4.15 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.92 − 1.71 (m, 3H), 1.55−1.51 (m, 3H), 1.46 (m, 6H), 1.25 (m, 3H), 0.93−0.85 (cm, J=6.5 Hz, 6H). LCMS(m/z)565.2[M+H].Tr=2.25分。
実施例146:化合物146
化合物146a
D−乳酸(1.004g,11.15mmol)およびイミダゾール(1.895g,27.84mmol)のCH
2Cl
2(15mL)およびDMF(5mL)中の混合物を室温で撹拌し、このときにtert−ブチルジフェニルシリルクロリド(3.15mL,12.31mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3日間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮してCH
2Cl
2を除去し、そして酢酸エチルで希釈し、その後、5%のaq.LiCl溶液で洗浄した(2回)。その水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na
2SO
4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlash(120gカラム)により精製して、2.28g(62%)の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.71 − 7.58 (m, 4H), 7.53 − 7.34 (m, 6H), 4.33 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H)。
LCMS(m/z)327.0[M−H],Tr2.59分。
化合物146b
反応物質(1.027g,4.776mmol)、酸146a(1.572g,4.786mmol)、およびHATU(2.726g,7.169mmol)のDMF(10mL)中の混合物を室温で撹拌し、このときにDIEA(3.25mL,19.233mmol)を添加した。2時間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして5%のaq.LiCl溶液で洗浄した(2回)。その水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、溶出液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより精製して、1.298g(52%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 11.74 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.77 − 7.71 (m, 2H), 7.69 − 7.61 (m, 2H), 7.52 − 7.30 (m, 7H), 7.27−7.23 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.31 (q, J=6.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H)。
化合物146c
反応物質146b(1.186g,2.257mmol)およびp−TsOH一水和物(22mg,0.116mmol)のトルエン(20mL)中の混合物を15時間還流した。さらなるp−TsOH一水和物(64mg,0.336mmol)を添加した後に、この混合物をさらに4時間還流し、その後、濃縮した。その残渣を、溶出液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより精製して、591mg(52%)の146cを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 9.57 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 − 7.64 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.49 − 7.29 (m, 6H), 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H)。
LCMS(m/z)506.9[M+H],Tr2.69分間。
化合物146d
反応物質146c(200mg,0.394mmol)、Pd(OAc)2(9.2mg,0.041mmol)、(o−Tol)3P(12.5mg,0.041mmol)、酸(50.6mg,0.443mmol)、およびNEt3(0.25mL,1.794mmol)のアセトニトリル(4mL)中の混合物をMW反応器で100℃で20分間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣を水(20mL)および飽和NH4Cl溶液(20mL)で処理した後に、その生成物を酢酸エチルで抽出し(2回)、そして合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、溶出液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより精製して、182mg(85%)の生成物146dを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.14 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=6.8, 1.9, 1.0 Hz, 2H), 7.61 − 7.52 (m, 3H), 7.52 − 7.23 (m, 8H), 6.71 − 6.61 (m, 1H), 6.54 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.16 − 1.10 (m, 9H)。
LCMS(m/z)541.0[M+H],Tr2.69分。
化合物146e
上記トリペプチド(183mg,0.344mmol)のCH2Cl2(2mL)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(2mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした(3回)。その残渣を減圧中で乾燥させてHATU(154mg,0.405mmol)をその残渣に添加した後に、反応物質(182mg,0.337mmol)のCH2Cl2(2mL)およびDMF(2mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で撹拌し、このときに、DIEA(0.22mL,1.263mmol)を添加した。1時間後、この反応混合物を5%のaq.LiCl溶液で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した(2回)。その抽出物を5%のaq.LiCl溶液で洗浄し(1回)、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、溶出液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより精製して、271mg(84%)の生成物146eを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.62 − 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J=10.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.44 − 7.35 (m, 4H), 7.32 (dd, J=8.0, 6.6 Hz, 2H), 6.69 − 6.54 (m, 3H), 6.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.33 − 5.23 (m, 1H), 4.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.85 (br, 1H), 4.68 (dd, J=11.9 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 4.29 − 4.23 (m, 1H), 3.80 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.89 (br, 1H), 2.17 (br, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.91 (br, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.42 (m, 7H), 1.33 − 1.20 (m, 3H), 1.15 (d, J=1.4 Hz, 9H), 0.92 (dd, J=6.9, 1.9 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
LCMS(m/z)954.2[M+H],Tr2.88分。
化合物146f
反応物質146e(271mg,0.284mmol)およびTBAF(95mg,0.363mmol)のTHF(3mL)中の溶液を室温で1時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄した(2回)。その水性画分をCH2Cl2で抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル−20%のMeOH/酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して、43mg(21%)の生成物146fを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 − 7.18 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.44 − 5.25 (m, 1H), 4.98 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.88 − 4.75 (m, 1H), 4.68 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.23 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.92 (br, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.65 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.51 (br, 3H), 1.45 − 1.30 (m, 7H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
LCMS(m/z)715.1[M+H],Tr2.15分。
化合物146g
反応物質146f(43mg,0.060mmol)およびLiOH(6.0mg,0.143mmol)のTHF(2mL)および水(2mL)中の懸濁物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を小体積まで濃縮した後に、残った残渣をトルエン(4回)およびDMF(1回)と一緒に共エバポレートした。その残渣をジオキサンと混合し、そしてフリーズドライさせて、粗製の酸を得た。
LCMS(m/z)585.1[M+H],Tr1.75分。
2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(126mg,0.365mmol)およびDMAP(72mg,0.589mmol)のDCE(50mL)中の溶液を50℃の浴で撹拌し、このときに、粗製反応物質146gのDMF(2.5mL)中の溶液を6時間かけて添加した。この添加から40分後に、この溶液を濃縮し、そして残留したDMF混合物を5%のLiCl溶液で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した(2回)。その抽出物を5%のLiCl溶液で洗浄した後に(1回)、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮し、その残渣を、酢酸エチル−20%のMeOH/酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製した。集めた生成物を分取HPLCによりさらに精製した(2回)。集めた画分を合わせ、濃縮してほとんどのMeCNを除去し、水で希釈し、いくらかのNaHCO3溶液で中和し、そして、酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機抽出物を水(1回)で洗浄し、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、純粋な生成物を得た。その生成物をジオキサンに溶解させ、そしてフリーズドライさせて、8.4mg(25%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.65 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.14 − 7.97 (m, 1H), 7.65 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.61 (p, J=7.1 Hz, 1H), 5.42 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.79 − 3.66 (m, 1H), 2.82 − 2.65 (m, 1H), 1.99 − 1.79 (m, 2H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.72 − 1.62 (m, 1H), 1.56 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.40 − 1.15 (m, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H) , 0.92 (d, J=8.0 Hz, 3H)。
LCMS(m/z)567.2[M+H],Tr3.70分。
実施例147:化合物147
化合物147a
臭化物146c(435mg,0.857mmol)、ボロン酸エステル17c(246mg,0.968mmol)、PdCl2[(cyHex)2(Me2NPh)2P]2(38mg,0.047mmol)、およびK3PO4(556mg,2.619mmol)の、シクロペンチルメチルエーテル(4mL)および水(2mL)中の懸濁物を脱気し、そして90℃で3.5時間撹拌した。この混合物をEAで希釈し、そして水で洗浄した(2回)。その水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、溶出液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより精製して、369mg(78%)の生成物147aを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 9.65 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=6.7, 1.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (td, J=7.1, 1.6 Hz, 2H), 7.43 − 7.35 (m, 3H), 7.35 − 7.24 (m, 2H), 6.62 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.83 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H)。
LCMS(m/z)555.1[M+H],Tr2.72分。
化合物147b
147a(369mg,0.665mmol)のDMF(4mL)中の溶液を0℃で撹拌し、このときに、NaH(鉱油中60%,42mg,1.05mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後に、MeI(0.1mL,1.606mmol)を得られた懸濁物に添加し、そしてこの混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物をEAで希釈し、そして5%のLiCl溶液で洗浄した(2回)。その水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、溶出液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより精製して、358mg(95%)のN−アルキル化生成物147bを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 − 7.62 (m, 2H), 7.60 − 7.52 (m, 2H), 7.48 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.47 − 7.39 (m, 2H), 7.37 (tt, J=7.7, 1.2 Hz, 2H), 7.32 − 7.23 (m, 1H), 7.23 − 7.14 (m, 2H), 6.60 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.05 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.08 (s, 9H)。
LCMS(m/z)569.1[M+H],Tr3.02分。
化合物147c
147b(358mg,0.629mmol)およびLiOH(53mg,1.263mmol)の、THF(5mL)、MeOH(5mL)、および水(5mL)中の混合物を、0℃で1時間、室温で4時間、次いで40℃で1.5時間撹拌した。さらなるLiOH(106mg,2.526mmol)を添加し、そして40℃で一晩撹拌した後に、この反応混合物を1NのHCl(3.8mL)で中和し、そして濃縮した。その残渣をトルエンと共エバポレートし(3回、そして減圧中で乾燥させて、粗製の147cを得た。
LCMS(m/z)317.1[M+H],Tr1.91分。
化合物147d
1e(350mg,0.658mmol)のCH2Cl2(3.25mL)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(3.25mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で1.5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした(3回)。その残渣を減圧中で乾燥させてHATU(379mg,0.997mmol)をその残渣に添加した後に、粗製の酸147cのCH2Cl2(4mL)およびDMF(4mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で撹拌し、このときに、DIEA(0.7mL,4.02mmol)を添加した。1時間後、この反応混合物を5%のaq.LiCl溶液で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した(2回)。その抽出物を5%のaq.LiCl溶液で洗浄し(1回)、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−20%のMeOH/酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して、380mg(83%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (ABqt, J=16.4 Hz, 2H), 6.64 − 6.58 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.93 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.68 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.34 (br, 1H), 4.31 − 4.23 (m, 1H), 3.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.90 (br, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.14 − 2.06 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.36 − 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
LCMS(m/z)729.2[M+H],Tr2.34分。
化合物147e
反応物質148d(380mg,0.521mmol)およびLiOH水和物(30mg,0.715mmol)のTHF(5mL)および水(5mL)中の懸濁物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を1NのHCl(0.73mL)で酸性にし、そして小体積まで濃縮した後に、残った残渣をトルエン(3回)およびDMF(1回)と一緒に共エバポレートした。得られた粗製の148eを次の反応に使用した。
LCMS(m/z)599.4[M+H],Tr0.36分。
2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(1079mg,3.134mmol)およびDMAP(579mg,4.739mmol)のDCE(200mL)中の溶液を50℃の浴で撹拌し、このときに、粗製の147eのDMF(8mL)中の溶液を2.5時間かけて添加した。この添加から30分後に、この溶液を濃縮し、そして残留したDMF混合物を5%のLiCl溶液で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した(2回)。その抽出物を5%のLiCl溶液で洗浄(1回)した後に、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮し、その残渣を、酢酸エチル−20%のMeOH/酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して(2回)、66mg(5%)の生成物147を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.67 − 8.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.80 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.53 − 5.40 (m, 1H), 4.35 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.78 − 2.65 (m, 1H), 1.99 − 1.89 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.53 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS(m/z)581.6 [M + H], Tr 0.96分。
実施例148:化合物148
中間体148a
(COCl)2(13mL,153.6mmol)を含むフラスコを0℃で撹拌し、このときに、エチルビニルエーテル(9.6mL,100.2mmol)を20分間かけて添加した。0℃で20分および室温で15時間後、この溶液をロトバップでエバポレートし、そして得られた暗色混合物を120℃で30分間還流し、次いで15mmHgで65〜68℃で蒸留して、7.828g(58%)の148aを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.78 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
化合物148b
アニリン(3.008g,16.17mmol)およびピリジン(2.4mL,29.67mmol)のCH2Cl2(50mL)中の溶液を0℃で撹拌し、このときに、塩化アセチル148a(3.264g,24.26mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を3分間かけて添加した。室温で1時間後、この反応混合物を1NのHCl(1回)および水(1回)で洗浄した。その水性画分をCH2Cl2(1回)で抽出した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。その残渣を、CH2Cl2を溶出液として使用するCombiFlashにより精製して、3.392g(74%)の生成物148bを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.69 (d, J=12.6 Hz, 0.15H), 7.63 (d, J=12.0 Hz, 0.85H), 7.58 (s, 0.15H), 7.53 (s, 0.85H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 0.15H), 7.05 (s, 0.85H), 6.86 (s, 1H), 5.28 (d, J=12.0 Hz, 0.85H), 5.26 (d, J=12.6 Hz, 0.15H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 0.3H), 3.95 (q, J=7.0 Hz, 1.7H), 2.33 (s, 0.5H), 2.32 − 2.27 (m, 2.5H), 1.64 (s, 1H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 0.5H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 2.5H). LCMS(m/z)284.0 [M + H], Tr 1.40分。
化合物148c
H
2SO
4(35mL)を含むフラスコを室温で撹拌し、このときに148b(3.392g,11.94mmol)を添加した。室温で2.5時間撹拌した後に、この混合物を氷(150〜180g)に注ぎ、そして得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体を水およびエーテルで洗浄した。集めた固体を減圧中で乾燥させて、2.645g(93%の生成物を53:47(148c対148d)の比の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 〜12.2 (br, 1H), 8.25 (d, J=9.8 Hz, 0.53H), 8.05 (d, J=9.5 Hz, 0.47H), 7.49 (s, 0.47H), 7.39 (s, 0.53H), 7.28 (s, 0.47H), 7.22 (s, 0.53H), 6.81 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 1.41H), 2.47 (s, 1.59H). LCMS(m/z)238.0 [M + H], Tr 1.04 & 1.06分。
化合物148e
反応物質の混合物148c(2.645g,11.11mmol)の、DMF(0.95mL,12.17mmol)およびCH
2Cl
2(100mL)中の懸濁物に、SOCl
2(2.5mL,34.27mmol)を添加した。この混合物を1.5時間還流した後に、さらなるSOCl
2(7.5mL,102.82mmol)を添加し、そして得られた混合物をさらに1時間還流した。この溶液を室温まで冷却し、そして氷および水でクエンチし、そして分離した有機画分を水で洗浄した(1回)。水性画分をCH
2Cl
2で抽出し(1回)、そしてその有機画分を合わせ、乾燥させ(MgSO
4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して(2回)、1.079g(38%)の148eおよび1.358g(48%)の148fを得た。
化合物148e:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.79 − 2.54 (s, 3H). LCMS(m/z)256.0 [M + H], Tr 1.59分。
化合物148f:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H). LCMS(m/z)256.0 [M + H], Tr 1.63分。
化合物148g
反応物質148e(500mg,1.949mmol)およびNaI(2.925g,19.51mmol)のMeCN(15.7mL)中の懸濁物に、AcCl(0.42mL,5.907mmol)を添加し、そして得られた混合物を80℃で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後に、その残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、その後、10%(w/w)のK2CO3(1回)、飽和Na2S2O3(1回)、および水(1回)で洗浄した。その水性画分をCH2Cl2(1回)で抽出した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、661mg(98%)の粗製ヨウ化物148gを得た。LCMS(m/z)347.9[M+H],Tr1.71分。
化合物148h
反応物質148g(661mg,1.900mmol)、PdCl2(PPh3)2(138mg,0.197mmol)、および1−エトキシエチルトリブチルスタンナン(0.79mL,2.338mmol)のジオキサン(3.9mL)中の混合物を100℃で13時間撹拌した。2NのHCl(4mL)を添加して室温で1時間撹拌した後に、この混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液中の有機画分を水で洗浄(1回)してその水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、合わせた有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して(2回)、404mg(81%)の148hを得、これは、いくらかの不純物を含んでいた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (sz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。
LCMS(m/z)264.0[M+H],Tr1.64分。
化合物148i
ジクロロ(p−クメン)ルテニウム(II)二量体(4.7mg,0.008mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(6.8mg,0.019mmol)を脱気水(3.1mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で15分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で1.5時間撹拌した。得られた黄色溶液を室温まで冷却した。1−(7−ブロモ−5−メチル−キノリン−2−イル)−エタノン(4.4mg,1.530mmol)、ギ酸ナトリウム(522mg,7.675mmol)および脱気テトラヒドロフラン(3.1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で4時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈し、その後、水で洗浄した(2回)。その水性画分を酢酸エチル(1回)で抽出した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na
2SO
4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して(2回)、275mg(68%)の生成物148iを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.03 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
LCMS(m/z)266.2[M+H],Tr0.81分。
化合物148j
反応物質(275mg,1.033mmol)、DMAP(6.8mg,0.056mmol)、およびNEt3(0.45mL,3.229mmol)のCH2Cl2(3.5mL)中の溶液を0℃で撹拌し、このときに、Ac2O(0.2mL,2.116mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈し、その後、水で洗浄した(2回)。その水性画分を酢酸エチルで抽出(1回)した後に、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して(2回)、308mg(97%)の生成物148jを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.03 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3H)。
LCMS(m/z)308.0[M+H],Tr1.34分。
化合物148k
反応物質(308mg,0.999mmol)、Pd(OAc)2(22.5mg,0.100mmol)、および(o−Tol)3P(30.5mg,0.100mmol)、および酸(128.5mg,1.126mmol)のMeCN(10.5mL)の混合物に、NEt3(0.63mL,4.52mmol)を添加した。得られた混合物をμW反応器中100℃で20分間撹拌した。この混合物を濃縮した後に、その残渣を水性NH4Clに溶解させ、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した(3回)。その抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して(2回)、約90%の純度を有する337mg(99%)の化合物148kを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.63 (s, J=16.0 Hz, 1H), 6.09 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H)。
LCMS(m/z)342.1[M+H],Tr1.04分。
化合物148l
上記トリペプチド(525mg,0.987mmol)のCH2Cl2(2.5mL)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(2.5mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした(2回)。その残渣を減圧中で乾燥させてHATU(379mg,0.997mmol)をその残渣に添加した後に、酸148k(337mg,0.987mmol)のCH2Cl2(5mL)およびDMF(5mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を0℃で撹拌し、このときに、DIEA(0.7mL,4.02mmol)を添加した。1時間後、この反応混合物を5%のaq.LiCl溶液で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した(2回)。その抽出物を5%のaq.LiCl溶液で洗浄し(1回)、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、溶出液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより精製して、664mg(89%)の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.30 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.04 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.27 (p, J=7.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.65 (td, J=10.5, 3.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.79 (d, J=1.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (m, J=6.7 Hz, 1H), 1.89 (td, J=9.5, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.35 − 1.25 (m, 4H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3H)。
LCMS(m/z)754.1[M+H],Tr2.54分。
反応物質148l(116mg,0.154mmol)およびLiOH(15mg,0.626mmol)の、THF(4mL)および水(2mL)中の混合物を室温で2時間撹拌した。さらなるLiOH(15mg,0.626mmol)を添加した後に、この混合物を室温で1時間撹拌し、1NのHCl(1.25mL)で中和し、濃縮し、そしてトルエンと共エバポレートした(3回)。その残渣をDMF(20mL)に溶解させ、そしてHPLCによるヒドロキシル酸の精製のために1mLを採取して、4.5mg(定量的)のヒドロキシル酸を得た。
そのDMF溶液のうちの9mL(0.691mmol)を、減圧中で濃縮して乾燥させた。THF(70mL)中のその残渣およびDIEA(0.1mL,0.574mmol)を超音波処理し、次いで室温で撹拌し、このときに、HATU(58mg,0.153mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮し、そしてその残渣を水で処理し、その後、酢酸エチルで抽出した(2回)。その有機抽出物を水で洗浄し(1回)、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−20%のMeOH/酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して(3回)、23.8mg(61%)の化合物148を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.89 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.76 − 5.62 (m, 1H), 4.42 − 4.33 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.81 − 3.72 (m, 1H), 2.71 (td, J=12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.85 (m, 3.7 Hz, 1H), 1.70 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.68 − 1.59 (m, 1H), 1.55 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.94 (t, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J=6.4 Hz, 3H)。
LCMS(m/z)564.3[M+H],Tr2.21分。
実施例149:化合物149
化合物149
31(9.7mg,0.017mmol)およびプロトンスポンジ(20.2mg0.094mmol)のCH2Cl2(1mL)中の混合物を0℃で撹拌し、このときに、Me3OBF4(12.7mg,0.086mmol)を添加した。0℃で1時間後、さらなるプロトンスポンジ(31.2mg,0.146mmol)およびMe3OBF4(13.5mg,0.091mmol)を添加し、そして得られた混合物を−18℃で63.5時間撹拌した。さらなるプロトンスポンジ(24.5mg,0.114mmol)およびMe3OBF4(16.5mg,0.112mmol)を0℃で添加して得られた混合物を0℃で1時間撹拌した後に、この混合物をNaHCO3水溶液で処理し、そしてその生成物をCH2Cl2で抽出した(2回)。その抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル−20%のMeOH/酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して、5.2mg(52%)の生成物149を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.49 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=16.6, 4.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=16.7, 1.9 Hz, 1H), 6.01 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.49 − 4.34 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.78 − 3.69 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.47 − 3.38 (m, 1H), 2.84 (td, J=12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.42 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H), 1.23 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
LCMS(m/z)580.3[M+H],Tr4.05分。
実施例150および151:化合物150および151
1e(225mg,0.423mmol)およびLiOH(38mg,0.906mmol)の、THF(2mL)、MeOH(2mL)、および水(2mL)中の混合物を室温で30分間撹拌し、そして濃縮して、THFおよびMeOHを除去した。得られた水溶液を水で希釈し、エーテルで洗浄し(1回)、そして1NのHCl(0.95mL)で酸性にした。その水溶液をNaClで飽和させた後に、生成物の酸を酢酸エチルで抽出し(2回)、そしてその抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、そして減圧中で乾燥させて、169mg(quant.)の酸を得た。LCMS(m/z)401.1[M+H]。
この粗製の酸(169mg,0.422mmol)、2−(7−ブロモキノリン−2−イル)ピロリジン塩酸塩(ASIBA,Inc.から得た,134mg,0.427mmol)、およびHATU(241mg,0.634mmol)のDMF(3mL)中の溶液を0℃で撹拌し、このときに、DIEA(0.35mL,2.009mmol)を添加した。0℃で1.5時間後、この反応混合物を5%のLiCl溶液で希釈し、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した(2回)。その抽出物を5%のLiCl溶液で洗浄し(1回)、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−20%のMeOH/酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して、200mg(72%)の生成物150aをジアステレオマー混合物として得た。LCMS(m/z)659.2[M+H],Tr1.25分。
化合物150b
150a(195mg,0.296mmol)、ボロン酸ビニル17c(97.1mg,0.361mmol)、PdCl2−(PCy2(p−NMe2Ph))2(25mg,0.031mmol)、およびK3PO4(215mg,1.013mmol)の、シクロペンチルメチルエーテル(5mL)およびH2O(2.5mL)中の混合物を脱気し、そして90℃で3.5時間撹拌し、その後、さらなる17c(104mg,0.409mmol)、PdCl2−(PCy2(p−NMe2Ph))2(25.7mg,0.032mmol)、およびK3PO4(201mg,0.949mmol)を添加した。脱気後、この混合物を90℃で0.5時間撹拌し室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよび水に溶解させ、その後、その後、セライトで濾過した。2つの相を分離した後に、その水性画分を酢酸エチルで抽出し(1回)、そしてその有機画分を水で洗浄し(1回)、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン−酢酸エチル−20%のMeOH/酢酸エチルを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して、193mg(92%)の150bを得た。LCMS(m/z)707.2[M+H],Tr1.23分。
反応物質150b(193mg,0.273mmol)を含むフラスコに、CH
2Cl
2(3mL)およびジオキサン中4NのHCl(3mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で1.5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして減圧中で乾燥させた。その残渣をTHF(2mL)、MeOH(2mL)、および水(2mL)に溶解させ、そしてLiOH(57.4mg,1.368mmol)を添加した。室温で5.5時間後、さらなるLiOH(11.4mg,0.271mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温でさらに17時間撹拌した。この混合物をおよそ1/3の体積まで濃縮し、1NのHCl(1.65mL)で中和し、そして濃縮した。トルエン(3回)およびDMF(1回)との共エバポレーション後、その残渣をDMF(3mL)に溶解させ、そして次の反応で使用した。
HATU(317mg,0.834mmol)のDMF(135mL)およびCH2Cl2(135mL)中の溶液を室温で撹拌し、このときにDIEA(0.4mL,2.30mmol)を添加した。得られた溶液を室温で撹拌し、このときに、先のアミノ酸のDMF溶液を4時間かけて添加した。添加後、この混合物を室温で15分間撹拌し、そしてさらなるHATU(100mg,0.263mmol)をこの混合部に添加した。30分後、この混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、その後、5%のLiCl溶液で洗浄した(3回)。その水性画分を酢酸エチルで抽出した後に(1回)、その有機画分を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。その残渣を分取HPLCにより精製した。集めた2つの画分を別々に濃縮してMeCNを除去し、いくらかのNaHCO3溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。この抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、Phenomenex Gemini 7ミクロンC18 250 x 21.2mmカラムを使用し、そしてアセトニトリル/水を溶出液として使用するHPLC精製後に、28.3mg(18%)の150および59.6mg(38%)の151を得た。
化合物150(先に溶出するジアステレオマー):1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.73 − 8.64 (m, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.72 (q, J=7.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=8.0, 3.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J=9.8 Hz, 1H), 4.21 − 4.13 (m, 1H), 3.99 − 3.80 (m, 2H), 2.69 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.46 (dq, J=12.1, 8.0 Hz, 1H), 2.21 − 2.02 (m, 2H), 1.99 − 1.90 (m, 1H), 1.90 − 1.80 (m, 2H), 1.80 − 1.65 (m, 2H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS(m/z)575.3 [M + H], Tr 0.96分。
化合物151(2番目に溶出するジアステレオマー):1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 − 7.90 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.45 − 5.34 (m, 1H), 5.19 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.29 − 4.18 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J=12.1, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.63 − 3.46 (m, 1H), 3.27 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.72 − 2.51 (m, 2H), 2.38 (dd, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.05 − 1.89 (m, 3H), 1.79 (dt, J=13.3, 3.3 Hz, 1H), 1.72 − 1.55 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.43 − 1.34 (m, 1H), 1.28 (s, 1H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), −0.45 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS(m/z)575.3 [M + H], Tr 1.04分。
実施例152:化合物152
化合物152a
反応物質(R)−1−(7−ブロモキノリン−2−イル)エタノール(200mg,0.793mmol)、(E)−エチル−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)シクロプロパンカルボキシレート58a(226mg,0.912mmol)、PdCl
2−(PCy
2(p−NMe
2Ph))
2(32mg,0.04mmol)、およびK
3PO
4(509mg,2.4mmol)の、シクロペンチルメチルエーテル(5mL)およびH
2O(2.5mL)中の混合物を脱気し、そして90℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後に、これをEtOAcで抽出し(1回)、そして乾燥させ(Na
2SO
4)、次いで濃縮した。その残渣を、EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、240mg(99%)の生成物である1−(2−(2−(1−ヒドロキシエチル)キノリン−7−イル)ビニル)シクロプロパンカルボン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32 − 7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.15 − 4.88 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.60 (q, J=4.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.25 − 1.22 (m, 2H), 1.21 (s, 3H). LCMS[M+H]
+=312.1; Tr=1.93分。
化合物152b
152a(240mg,0.791mmol)を、テトラヒドロフラン(4mL)/メタノール(2mL)中の混合物に室温で溶解させた。水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(67mg,1.6mmol)を添加し、そしてこの溶液を室温で2時間撹拌した。この溶液を、2Mの塩酸を使用して酸性にし、次いで次の工程のための粗製の酸として、濃縮乾固させた。
化合物152c
上記トリペプチド(365mg,0.683mmol)のCH
2Cl
2(4mL)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(2mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共エバポレートした(2回)。その残渣のアミンを減圧中で乾燥させた後に、これをDIPEAを含むDMF(0.6mL,3.4mmol)およびHATU(395mg,1.04mmol)に溶解させた。この酸152b(0.791mmol)のDMF(5mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。1時間後、この反応混合物を5%のaq.LiCl溶液で希釈し、そしてその生成物をEAで抽出した(2回)。その抽出物を5%のaq.LiCl溶液(1回)で洗浄し、合わせ、乾燥させ(Na
2SO
4)、そして濃縮した。その残渣を、0%〜20%のMeOH/EAを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して、330mg(69%)の152cを得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 − 7.88 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.91 − 6.73 (m, 2H), 5.36 (q, J=6.9, 6.5 Hz, 1H), 5.06 − 4.91 (m, 2H), 4.74 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.37 − 4.24 (m, 1H), 3.76 (dd, J=7.7, 4.2 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.05 (tt, J=14.5, 7.4 Hz, 2H), 1.83 (qd, J=10.0, 4.1 Hz, 2H), 1.65 (qd, J=10.4, 9.9, 5.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.45 − 1.33 (m, 2H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 1H), 1.17 − 1.06 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS[M+H]
+=696.21, 698.20; Tr=2.18分。
反応物質(330mg,0.473mmol)およびLiOH(79mg,1.894mmol)の、THF(4mL)および水(2mL)中の混合物を室温で2時間撹拌した。これを1NのHClで中和して濃縮し、そしてトルエンと共エバポレートした(3回)。その残渣を溶液AとしてDMF(6mL)に溶解させ、これを次の工程で使用した。LCMS[M+H]
+=566.16;Tr=1.69分。
2−メチル−6−ニトロ安息香酸無水物(415mg,1.18mmol)およびDMAP(433mg,3.55mmol)のDCE(450mL)中の溶液を50℃で撹拌し、このときに、溶液A(6mL)を6時間かけてシリンジポンプを介して添加した。50℃で24時間後、この溶液を濃縮し、そして残留したDMF混合物を5%のLiCl溶液で希釈し、その後、EAで抽出した(2回)。その抽出物を5%のLiCl溶液で洗浄(1回)した後に、合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮し、その残渣を、EA−20%のMeOH/EAを溶出液として使用するCombiFlash(2回)により、次いでHPLCにより精製して、62mg(24%)の化合物152を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.22 − 8.06 (m, 1H), 7.80 − 7.66 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.89 (p, J=6.6 Hz, 1H), 5.79 (qd, J=7.1, 4.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.30 − 4.17 (m, 1H), 3.90 − 3.74 (m, 1H), 2.73 (td, J=12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.12 − 1.80 (m, 2H), 1.70 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.66 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 − 1.10 (m, 4H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.92 − 0.87 (m, 3H). LCMS[M+H]+=548.21; Tr=2.17分。
実施例153:化合物153
化合物153を、実施例152においてと同じ様式で、(E)−4−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル(345mg)を(E)−1−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)シクロプロパンカルボン酸エチルの代わりに使用して調製した。HATU/DIPEA/DMAP/THFを使用する最後の大環化の工程は、153(107mg)を66%の収率で与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.17 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.54 − 6.18 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J=11.5, 4.3 Hz, 2H), 4.03 − 3.41 (m, 6H), 2.71 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.19 (t, J=14.3 Hz, 2H), 2.09 − 1.91 (m, 3H), 1.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.79 − 1.55 (m, 6H), 1.47 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=6.6 Hz, 6H). LCMS[M+H]
+=592.24; Tr=2.13分。
実施例154:化合物154
化合物154a
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、オイルフリーの水素化カリウム(鉱油中約30%の分散物の1740mgから,約13mmol)、乾燥テトラヒドロフラン(10mL)およびヘキサン(1mL)を入れた。このフラスコをアルゴンで再度パージし、そしてトリクロロエチレン(900uL,1.32g,10mmol)をそのセプタムを介して添加し、その後、乾燥メタノール(10μL,7.9mg,0.25mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した(針を介してアルゴンラインに接続した。形成する水素を絶えず除去するため)。この時間の後に、ヘキサン(10mL)を添加し、そして得られた溶液をその後の工程で即座に使用した。
化合物154b:
オーブンで乾燥させ、アルゴンでパージしたフラスコに、テトラヒドロフラン(50mL)を添加し、そしてこの溶液を氷浴で冷却した。テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8Mのリチウムジイソプロピルアミドの溶液(7.2mL,13mmol)を、セプタムを介して添加した。得られたリチウムジイソプロピルアミドの溶液を−78℃まで冷却し、そしてシクロペンタンカルボン酸メチル(CAS:4630−80−2,Ark Pharm,Inc.)(1.15g,9mmol)の滴下により処理し、その後、ヘキサメチルホスホロアミド(1.56mL,1.61g,9mmol)で処理した。得られた溶液を0℃まで温め、20分間撹拌し、−78℃まで冷却し、そして1,2−ジクロロエチン(約10mmol,154aを参照のこと)の予め冷却した(0℃)溶液の滴下により処理した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。室温で4時間後、この反応混合物をクラッシュアイスに注ぎ、そしてジエチルエーテル(200mL)で抽出した(5mLのブラインを添加してこの分離を補助した)。その有機相を分離し、そして水(200mL)で洗浄した。この水相をジエチルエーテル(100mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルの2cmの層で濾過し(シリカゲルの層を50mLの酢酸エチルで洗浄した)、次いで減圧下で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソ−ヘキサン中0%〜15%の酢酸エチルの勾配)に供して、表題化合物(634mg,37%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.73 (s, 3H), 2.25−2.08 (m, 2H), 2.06−1.93 (m, 2H), 1.86−1.66 (m, 4H). LCMS(m/z)MS信号なし、Tr=3.34分間 (Gemini 5u C18 110Å, 50 × 4.60 mm 5ミクロンカラム, 3.5分間, 2ml/分, 5%〜100%のアセトニトリル/水, 0.1%の酢酸改質剤の勾配)。
化合物154c:
化合物154b(520mg,2.78mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液(Lindlar触媒(100mg,Sigma−Aldrich)および炭酸カリウム(1920mg,13.9mmol)を含む)を、室温で、水素の大気圧で12時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターパッドをテトラヒドロフラン(30mL)で洗浄した。その濾液をエバポレートして、表題化合物(410mg,96%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.08−5.85 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.04 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.21−2.06 (m, 2H), 1.79−1.68 (m, 2H), 1.67−1.57 (m, 4H). LCMS(m/z)MS信号なし、Tr=3.30分間 (Gemini 5u C18 110Å, 50 × 4.60 mm 5ミクロンカラム, 3.5分間, 2ml/分, 5%〜100%のアセトニトリル/水, 0.1%の酢酸改質剤の勾配)。
化合物154d
無水アセトニトリル(10mL)中の反応物質である(R)−1−(7−ブロモキノリン−2−イル)酢酸エチル(538mg,1.83mmol)に、1−ビニルシクロペンタンカルボン酸メチル(310mg,2.01mmol)を添加し、その後、トリエチルアミン(0.51mL,3.66mmol)、酢酸パラジウム(II)(41mg,0.183mmol)およびトリ(o−トリル)ホスフィン(111mg,0.366mmol)を添加した。この混合物を100℃で1.5時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてEtOAcを添加した。それをsat’d NH4Clで2回、sat’d NaHCO3溶液で1回、そしてブラインで1回洗浄した。その有機層を(Na2SO4)で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、EtOAC/ヘキサンを溶出液としてを使用するCombiFlashにより精製した。収率:124mgの154d、18%。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.03 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 − 2.22 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (dd, J=13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.80 − 1.56 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.92 − 0.78 (m, 2H). LCMS[M+H]+=367.98; Tr=2.44分。
化合物154を、154d(124mg)から、実施例153について報告した様式と同じ様式で調製した。最後の大環化工程は、HATU/DIPEA/DMAP/THF条件を使用するものであり、15mgの純粋な化合物を36%の収率で与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.63 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (dd, J=17.5, 9.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.88 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.69 (p, J=7.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J=10.1 Hz, 1H), 3.80 − 3.71 (m, 1H), 2.71 (td, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=12.3, 5.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=12.8, 6.8 Hz, 1H), 2.03 − 1.90 (m, 4H), 1.85 (ddt, J=13.9, 9.1, 4.9 Hz, 2H), 1.79 − 1.61 (m, 8H), 1.57 (d, J=7.2 Hz, 4H), 0.93 (dd, J=9.6, 6.6 Hz, 6H). LCMS[M+H]
+=576.25; Tr=2.34分。
実施例155:化合物155
化合物155a
無水アセトニトリル(100mL)に懸濁させた、反応物質である(D)−プロリン(4.6g,40mmol)に、2,2,2−トリクロロアセトアルデヒド(11.78g,80mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を室温で20時間撹拌すると、透明な溶液になった。減圧中で濃縮した後に、その残渣を、EtOAC/ヘキサンを溶出液と使用する80gシリカゲルカラムでのCombiFlashにより精製して、(3S,7aR)−3−(トリクロロメチル)テトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−1(3H)−オン155a:3.63g、37%を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 5.14 (s, 1H), 4.10 (dd, J=8.9, 4.7 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J=10.9, 7.8, 6.0 Hz, 1H), 3.11 (dt, J=11.4, 6.0 Hz, 1H), 2.21 (dtd, J=13.0, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.09 (ddt, J=12.7, 7.0, 5.2 Hz, 1H), 1.91 (ddq, J=12.4, 6.7, 5.7 Hz, 1H), 1.81 − 1.64 (m, 1H)。
化合物155b
−78℃で無水THF(100mL)に懸濁させた反応物質155a(4.8g,19.8mmol)に、ヘキサン中2.0MのLDA(14.9mL,,29.7mmol)を20分間かけて添加した。この混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いでこれを3時間かけて0℃まで温めた。反応をTLCにより監視した。完了後、この反応を、aq.10%のクエン酸をゆっくりと添加することによりクエンチした。これをEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄した。その有機層を(Na2SO4)で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、EtOAC/ヘキサンを溶出液として使用するCombiFlashにより精製して、(3S,7aS)−1−オキソ−3−(トリクロロメチル)ヘキサヒドロピロロ−[1,2−c]オキサゾール−7a−カルバルデヒド155b 1.99g、37%を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 9.58 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.51 (ddd, J=11.3, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 3.37 − 3.18 (m, 1H), 2.45 − 2.32 (m, 2H), 2.27 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.01 − 1.89 (m, 1H), 1.84 (dtd, J=14.5, 7.5, 6.1 Hz, 1H)。
化合物155c
CH
3P(Ph)
3Br(268mg,0.736mmol)の無水THF(5mL)中の溶液をN
2下で−78℃まで冷却した。LiHMDS(THF中1M,0.69mL)をシリンジを介して滴下により添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで再度−78℃まで冷却した。これに、無水THF(5mL)中の反応物質であるカルバルデヒド155b(125mg,0.46mmol)を−78℃で滴下により添加した。この混合物を−78℃から室温で2時間にわたり撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応をTLCにより監視した。完了後、この反応を、sat’d NH
4Clを添加することによりクエンチした。これをEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄した。その有機層を(Na
2SO
4)で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、EtOAC/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムでのCombiFlashにより精製して、(3S,7aS)−3−(トリクロロメチル)−7a−ビニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−1(3H)−オン30mg、24%を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 5.99 (ddd, J=16.9, 10.3, 1.1 Hz, 1H), 5.49 (dt, J=17.0, 1.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J=10.3, 1.2 Hz, 1H), 3.45 (dt, J=11.1, 6.4 Hz, 1H), 3.18 (dt, J=11.1, 6.5 Hz, 1H), 2.16 (dt, J=12.4, 7.4 Hz, 1H), 2.01 (dt, J=12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.91 (dtd, J=12.7, 6.3, 1.1 Hz, 1H), 1.87 − 1.76 (m, 1H)。
化合物155d
1mLのMeOHを含む丸底フラスコに、N
2下0℃でAcCl(0.08mL,1.11mmol)を添加し、そして5分間撹拌した。1mLのMeOH中の反応物質である(3S,7aS)−3−(トリクロロメチル)−7a−ビニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−1(3H)−オン(30mg,0.111mmol)をシリンジを介して滴下により添加した。この混合物を0℃で10分間、次いで室温で4日間にわたり撹拌した。反応をTLCにより監視した。完了後、この反応物を濃縮し、そしてMeOHと2回共エバポレートして、(S)−2−ビニルピロリジン−2−カルボン酸メチルの粗製の混合物を得た。
上記(S)−2−ビニルピロリジン−2−カルボン酸メチルのDCM中の粗製混合物に、標準的なBoc保護のために、DIPEA/Boc2O/DMAP(cat.)を添加した。EtOAC/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムでのCombiFlashによる精製後に、(S)−2−ビニルピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチル155d 14mg、50%を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 6.37 − 6.20 (m, 1H), 5.14 (dd, J=10.2, 6.5 Hz, 1H), 5.07 − 4.91 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.66 − 3.43 (m, 2H), 2.17 (qd, J=12.2, 7.1 Hz, 1H), 1.98 (q, J=9.7, 8.7 Hz, 1H), 1.91 − 1.72 (m, 2H), 1.44 − 1.28 (m, 9H)。
化合物155e
化合物(S)−2−((E)−2−(2−((R)−1−アセトキシエチル)キノリン−7−イル)ビニル)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチル2−メチルを形成するためのHeck反応を、実施例154においてと同じ様式で、155d(20mg)を反応パートナーとして使用して行って、155e(17mg)を51%の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.12 − 8.05 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 0H), 7.77 − 7.57 (m, 2H), 7.44 − 7.35 (m, 2H), 6.91 (dd, J=15.5, 10.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.11 − 5.95 (m, 2H), 3.76 (d, J=1.5 Hz, 5H), 3.64 (td, J=10.0, 7.1 Hz, 2H), 2.94 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36 − 2.21 (m, 2H), 2.18 − 2.04 (m, 7H), 1.97 − 1.79 (m, 3H), 1.66 (qd, J=8.6, 7.0, 3.5 Hz, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.31 (d, J=1.8 Hz, 9H), 1.22 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 4H). LCMS[M+H]+=469.28; Tr=1.12分。
化合物155(2mg)を実施例154と同じ様式で、155e(20mg)から出発して完了させた。最後の大環化工程は、HATU/DIPEA/DMAP/THF条件を使用した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.91 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 − 7.77 (m, 2H), 7.36 (dd, J=35.9, 9.3 Hz, 2H), 6.68 − 6.40 (m, 2H), 5.89 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.44 − 4.20 (m, 2H), 3.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.67 − 3.48 (m, 3H), 3.36 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.68 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.42 (q, J=7.4, 6.7 Hz, 1H), 2.08 − 1.74 (m, 3H), 1.76 − 1.48 (m, 10H), 1.49 − 1.14 (m, 14H). LCMS[M+H]
+=677.54; Tr=1.14分。
実施例156:化合物156
化合物156a
上記Boc−保護された反応物質155e(59mg,0.13mmol)を、ジオキサン中4NのHClで、DCM中で1時間処理して、Boc基を標準的な条件で除去した。濃縮乾固させた後に、その残渣に、DCM(2mL)、Et
3N(0.067mL,0.78mmol)およびMeSO
2Cl(0.020mL,0.26mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。減圧中で濃縮した後に、その残渣をHPLCにより精製して、(S)−2−((E)−2−(2−((R)−1−アセトキシエチル)キノリン−7−イル)ビニル)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸156a、36mg、64%を得た。
LCMS[M+H]
+=433.53;Tr=0.95分。
156a(59mg)から、化合物156(4mg)を、実施例155においてと同じ様式で調製した。最後の大環化工程は、Shiina条件を使用した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (dd, J=9.1, 5.5 Hz, 2H), 6.58 (s, 2H), 5.95 − 5.77 (m, 2H), 4.41 − 4.24 (m, 2H), 3.84 − 3.75 (m, 1H), 3.65 − 3.54 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.70 (td, J=12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.46 (ddp, J=19.4, 12.9, 6.9, 6.3 Hz, 2H), 2.29 − 2.02 (m, 2H), 2.01 − 1.82 (m, 4H), 1.73 − 1.56 (m, 9H), 0.95 − 0.83 (m, 7H). LCMS[M+H]
+=655.21; Tr=2.05分。
実施例157および158:化合物157および158
DCM(100mL)中の反応物質である4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(5.4g,30.73mmol)をDIPEA(16.06mL,92.2mmol)、DMAP(4.13g,30.80mmol)およびTBDPS−Cl(11.8mL,46.1mmol)で室温で16時間処理した。減圧中で濃縮した後に、その残渣を、EtOAC/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムでのCombiFlashにより精製して、4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチル157a、12.6g、収率99%を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.77 − 7.58 (m, 4H), 7.47 − 7.29 (m, 6H), 4.09 (dq, J=34.5, 7.1 Hz, 2H), 2.32 − 1.96 (m, 2H), 1.92 − 1.57 (m, 2H), 1.42 − 1.28 (m, 2H), 1.27−1.17 (m, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS[M+H]+=411.44; Tr=1.79分。
化合物157b
無水トルエン(10mL)中のLDAの溶液(ヘキサン中2.0M,2.44mL,4.876mmol)に、N
2下0℃で、反応物質157a(1.82g,4.43mmol)のトルエン(10mL)中の溶液をゆっくりと添加した。これを0℃で10分間、そして室温で30分間撹拌した。これに、5mLのトルエン中の[(tBu3P)PdBr]
2(34.4mg,0.044mmol)を添加し、その後、ブロモエタン(THF中1M,5.76mL,5.76mmol)を室温で添加し、そして24時間撹拌した。この反応の完了後、これをEtOAcで希釈し、1MのAcOH(aq.)(10mL)でクエンチして、この溶液をpH約7〜7.5にした。これをEtOAcで抽出し、sat’d NaHCO
3溶液で1回、そしてブラインで1回洗浄した。その有機層を(Na
2SO
4)で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、EtOAC/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムでのCombiFlashにより精製した。収量:1.15g、63%。(これは、SMと、ビニルシクロヘキサンカルボキシレートの酸素におけるシス/トランスビニルとの混合物であった)(SM:生成物=2:1、シス:トランス=4:1)。
化合物157c
化合物(R,E)−1−(2−(2−(1−アセトキシエチル)キノリン−7−イル)ビニル)−4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルを形成するためのHeck反応を、実施例154においてと同じ様式で、157bの混合物(1.15g)を使用して行って、中間体生成物157c(356mg)を63%の収率で生成した。
LCMS[M+H]+=650.64;Tr=1.62分。
157c(356mg)から、化合物157を、実施例154と同じ様式で、調製した。最後の大環化工程をHATU条件を使用して実施して、157(53mg)を54%の収率で生成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.0, 4.6, 1.7 Hz, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (dddd, J=13.4, 10.7, 8.0, 5.3 Hz, 6H), 6.31 − 6.14 (m, 2H), 5.87 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.74 − 5.63 (m, 1H), 4.45 − 4.17 (m, 2H), 3.74 (d, J=16.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.21 (d, J=14.0 Hz, 2H), 2.15 − 1.92 (m, 3H), 1.90−1.40 (m, 4H), 1.68 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 − 1.23 (m, 4H), 1.02 (s, 9H), 1.02 − 0.95 (m, 2H). LCMS[M+H]
+=844.41; Tr=2.86分。
プラスチック反応容器内で、THF(5mL)に溶解させた出発物質157(49mg,0.058mmol)をHF−ピリジン溶液(1mL)で処理した。これを室温で3時間撹拌した。この反応はさほどクリーンではなく、出発物質と生成物との両方が、この条件で分解し始めた。5mgの158が、後処理およびHPLCの後に単離された。(NMRによりシス:トランス=3.4:1)。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.80 − 7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.37 − 6.17 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.67 (ddt, J=13.9, 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.43 − 4.24 (m, 2H), 3.79 − 3.70 (m, 1H), 3.59 (tt, J=10.4, 4.4 Hz, 1H), 2.72 (td, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.41 − 2.24 (m, 2H), 2.06 − 1.80 (m, 5H), 1.79 − 1.59 (m, 5H), 1.56 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.42 (tdd, J=24.9, 18.0, 11.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 1H), 0.97 (dd, J=6.7, 4.6 Hz, 6H), 0.93 (dd, J=6.8, 4.1 Hz, 1H). LCMS[M+H]+=606.26; Tr=1.97分。
実施例159:化合物159
化合物159a
THF/CH
3CN(100/10mL)中の反応物質157c(1096mg,1.7mmol)を水中48%のHF(7mL)で室温で4日間処理した。sat’d NaHCO
3溶液でpHが7より高くなるまでクエンチした後に、これをEtOAcで抽出し、そしてブラインで1回洗浄した。その有機層を(Na
2SO
4)で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、EtOAC/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムでのCombiFlashにより精製した。これは、214mgの159a、31%を与えた。(NMRによりシス:トランス=4:1)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01 − 7.94 (m, 1H), 7.70 (dd, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=10.3, 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=22.0, 16.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=16.3, 5.2 Hz, 1H), 6.02 (qd, J=6.7, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dq, J=16.5, 7.1 Hz, 2H), 3.65 (tt, J=9.5, 4.1 Hz, 1H), 2.61 − 2.27 (m, 2H), 2.13 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.98 − 1.89 (m, 2H), 1.64 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 3H), 1.57 − 1.34 (m, 4H), 1.25 (dt, J=12.1, 7.1 Hz, 3H). LCMS[M+H]
+=412.05; Tr=2.17分。
化合物159b
DCM(25mL)中の反応物質159a(214mg,0.52mmol)にCH
3OBF
4(1.21g,7.80mmol)およびプロトンスポンジ(1.67g,7.80mmol)を添加し、そして室温で24時間撹拌した。水でクエンチした後に、これをDCMで2回抽出した。その有機層を(Na
2SO
4)で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、EtOAC/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムでのCombiFlashにより精製した。プロトンスポンジ夾雑物を含む、所望の生成物を含む画分を、濃縮した。この混合物をEtOAcで希釈し、0.5NのHCl(aq.)溶液で2回、そしてブラインで1回洗浄した。乾燥させ(Na
2SO
4)、そして濃縮した後に、12mgの159b生成物を5%の収率で得た。その副生成物のほとんどは、ビス−メチル化物であった。
LCMS[M+H]
+=426.05;Tr=2.45分。
化合物159b(12mg)から、化合物159を、実施例154においてと同じ様式で調製した。最後の大環化工程は、HATUカップリング条件を使用して閉環を行い、これにより、2mgの化合物159を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.28 − 6.12 (m, 2H), 5.94 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.77 − 5.67 (m, 1H), 4.51 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 − 3.15 (m, 1H), 2.63 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.14 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.99 − 1.76 (m, 8H), 1.73 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.57 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J=10.9 Hz, 1H), 0.96 (dd, J=6.7, 5.2 Hz, 3H), 0.90−0.80 (m, 2H). LCMS[M+H]
+=620.35; Tr=1.13分。
実施例160および161:化合物160および161
化合物(R,E)−1−(2−(2−(1−アセトキシエチル)キノリン−7−イル)ビニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル160a(3.22g)を形成するためのHeck反応を、実施例154においてと同じ様式で、4−オキソ−1−ビニルシクロヘキサンカルボン酸エチル(Small Molecules,Inc.から得た)(2.88g)を使用して行った。収率80%。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.74 − 6.36 (m, 2H), 6.02 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.59 (dt, J=12.3, 5.5 Hz, 2H), 2.50 − 2.39 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS[M+H]+=410.27; Tr=1,11分。
化合物160bおよび160c
滴下漏斗を備え付けたフラスコ内の、MeOH(40mL)中の反応物質であるケトン160a(3.2g,7.81mmol)に、NaBH
4(355mg,9.38mmol)のMeOH(40mL)溶液を、滴下により0℃で添加した。これを0℃で10分間、そして室温で24時間撹拌した。sat’d NH
4Cl溶液でクエンチした後に、これをEtOAcで抽出し、そしてブラインで1回洗浄した。その有機層を(Na
2SO
4)で乾燥させ、そして濃縮した。そのシス異性体とトランス異性体とを、EtOAC/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムでのCombiFlashによって分離した。EA/HEX=1/1を用いるTLCで、トランスのRf=0.4、シスのRf=0.3、副生成物のRf=0.3。収量:トランス異性体160cは200mgであり、シス異性体160bは420mgであり、副生成物は750mgであった。(シス+トランス)の全収量は、620mg、19%であった。
160c:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=110.7, 16.3 Hz, 2H), 6.03 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84 (dt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (dd, J=8.5, 4.1 Hz, 2H), 2.00 (ddd, J=13.6, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 1.79 (ddt, J=12.4, 7.9, 3.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.63 − 1.54 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS[M+H]+=412.39; Tr=3.16分。
160b:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.67 − 6.25 (m, 2H), 6.02 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (tt, J=9.4, 4.2 Hz, 1H), 2.50 − 2.38 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.00 − 1.89 (m, 2H), 1.65 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.59 − 1.36 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS[M+H]+=412.39; Tr=3.14分。
化合物160(23mg)を、化合物161においてと同じ様式で、トランス異性体160cである(1R,4R)−1−((E)−2−(2−((R)−1−アセトキシエチル)キノリン−7−イル)ビニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(192mg)から出発して調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.57 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 − 7.71 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (dd, J=13.8, 8.9 Hz, 2H), 6.57 − 6.18 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.65 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.43 − 4.18 (m, 2H), 3.80 (dd, J=29.3, 7.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.18 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.06 − 1.91 (m, 4H), 1.92 − 1.73 (m, 1H), 1.70 (d, J=6.9 Hz, 4H), 1.64 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.27 (s, 1H), 0.93 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 6H). LCMS[M+H]+=606.27; Tr=1.96分。
化合物160d
(1s,4S)−4−ヒドロキシ−1−((E)−2−(2−((R)−1−ヒドロキシエチル)キノリン−7−イル)ビニル)シクロヘキサンカルボン酸を形成するための、160b(350mg)の、THF/MeOH中1NのLiOHでの加水分解を、3日間で、標準的な手順で、定量的収率で行った。LCMS[M+H]+=342.17; Tr=1.50分。
DCM(10mL)中の反応物質であるシクロヘキサンカルボン酸(237mg,0.695mmol)に、DIPEA(1.94mL,11.2mmol)およびMOMCl(0.634mL,8.34mmol)を添加し、これを室温で24時間撹拌した。MeOH(5mL)でクエンチした後に、これを濃縮した。その残渣を、EtOAC/ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルカラムでのCombiFlashにより精製して、241mgのMOM保護生成物を73%の収率で得た。LCMS[M+H]+=474.12;Tr=2.30分。
(1s,4S)−4−(メトキシメトキシ)−1−((E)−2−(2−((R)−1−(メトキシメトキシ)エチル)キノリン−7−イル)ビニル)シクロヘキサンカルボン酸を形成するための、MOM保護中間体(122mg,0.258mmol)の、THF中1NのLiOHでの加水分解を、60℃で3時間、標準的な手順で、定量的収率で行った。LCMS[M+H]+=430.12;Tr=2.01分。
カルボキシレート160d(0.258mmol)から、化合物161を、実施例154においてと同じ様式で調製した。トリペプチドとのHATUカップリング後に、これをジオキサン中4NのHClおよびMeOHで処理して、MOM保護基を除去し、その後、LiOH加水分解および標準的な大環化を行った。これにより、23mgの化合物161を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.33 − 7.19 (m, 2H), 5.83 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.52 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.6 Hz, 2H), 3.70 − 3.37 (m, 3H), 2.71 (dtd, J=25.2, 13.0, 4.1 Hz, 2H), 2.46 − 2.17 (m, 3H), 2.02 − 1.92 (m, 1H), 1.90 − 1.67 (m, 6H), 1.66 − 1.46 (m, 4H), 1.45 − 1.21 (m, 3H), 1.17 (dd, J=9.4, 2.9 Hz, 3H), 1.14 − 1.00 (m, 2H), 0.88 (dd, J=6.6, 3.2 Hz, 6H). LCMS[M+H]
+=606.34; Tr=1.95分。
カルボキシレート160dから、化合物161を、実施例154においてと同じ様式で調製した。トリペプチドとのHATUカップリング後に、これをジオキサン中4NのHClおよびMeOHで処理して、MOM保護基を除去し、その後、LiOH加水分解および標準的な大環化を行った。
LCMS[M+H]
+=606.34。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.33 − 7.19 (m, 2H), 5.83 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.52 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.6 Hz, 2H), 3.70 − 3.37 (m, 3H), 2.71 (dtd, J=25.2, 13.0, 4.1 Hz, 2H), 2.46 − 2.17 (m, 3H), 2.02 − 1.92 (m, 1H), 1.90 − 1.67 (m, 6H), 1.66 − 1.46 (m, 4H), 1.45 − 1.21 (m, 3H), 1.17 (dd, J=9.4, 2.9 Hz, 3H), 1.14 − 1.00 (m, 2H), 0.88 (dd, J=6.6, 3.2 Hz, 6H)。
実施例162:化合物162
実施例163:化合物163
化合物163a
7−ブロモ−2−クロロ−3−メチルキノリン(BioBlocks,Inc.から得た)、(2.0g,7.8mmol)の無水アセトニトリル(50mL)中の溶液に、ヨウ化ナトリウム(11.7g,78mmol)および塩化アセチル(0.92g,11.7mmol)を添加した。この混合物を80℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(200mL)で希釈し、20%の炭酸カリウム水溶液、20%のチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そしてNa
2SO
4で乾燥させた。濃縮後、その粗製残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体のヨウ化物(2.3g,84%)を固体として得た。LCMS(m/z)348.1/350.1[M+H].Tr=2.53分。
次いで、このヨウ化物(2.2g,6.3mmol)およびトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(2.73g,2.55mL,7.56mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中の混合物を20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(440mg,0.63mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で撹拌し、そして80℃で3時間加熱し、その後、冷却した。揮発性物質をエバポレートし、そしてその残渣を1,4−ジオキサン(15mL)に懸濁させ、2Mの水性塩酸(15mL)を添加し、そしてこの反応混合物を45分間撹拌し、次いでエバポレートして、揮発性物質を除去した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その生成物を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から9:1の勾配を使用して溶出する10%w/wの炭酸カリウムをドープしたシリカゲルを使用するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物3(1.5g,90%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.11 − 7.85 (m, 1H), 7.82 − 7.55 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.66 (d, J=1.0 Hz, 3H). LCMS(m/z)264.0/266.0[M+H].Tr=2.58分。
化合物163b
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(12mg,0.019mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(17mg,0.045mmol)を脱気水(7.5mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で15分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた濁った橙色混合物を室温まで冷却した。163a(1.0g,3.78mmol)、その後、脱気テトラヒドロフラン(7.5mL)およびギ酸ナトリウム(1.29g,18.9mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で3時間激しく撹拌し、そして冷却した。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、そしてこの混合物を水で洗浄した(2回)。この水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル2:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物163b(0.91g,91%)を紫色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.36 − 8.07 (m, 1H), 8.03 − 7.78 (m, 1H), 7.78 − 7.47 (m, 2H), 5.35 − 4.91 (m, 2H), 2.44 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS(m/z)266.0/268.0[M+H].Tr=1.77分。
化合物163c
163b(0.9g,3.4mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の溶液に、トリエチルアミン(1.0g,10.2mmol)およびアセチル無水物(0.69g,6.8mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮後、この粗製物質をEtOAc(50mL)で希釈し、水で洗浄し(2回)、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物163c(1.0g,96%)を固体として得た。LCMS(m/z)308.1/310.1[M+H].Tr=2.44分。
化合物163d
マイクロ波チューブ内の、163c(400mg,1.30mmol)、トリエチルアミン(394mg 3.9mmol)および2,2−ジメチルブタ−3−エン酸(223mg 1.95mmol)の無水アセトニトリル(7mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(29mg,0.13mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(79mg,0.26mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で20分間加熱し、そしてEtOAc(30mL)で希釈した。その粗製物質を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物163dを黄色油状物として得た(300mg,67%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.06 − 9.39 (br, 1H), 8.05 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.93 − 7.75 (m, 1H), 7.74 − 7.41 (m, 2H), 6.62(m, 2H), 6.14 (dt, J=12.6, 6.6 Hz, 1H), 2.51 (m, 3H), 2.09 (d, J=1.6 Hz, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.47 (m, 6H). LCMS(m/z)342.1[M+H].Tr=2.31分。
化合物163e
無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の163d(300mg,0.88mmol)に、窒素の雰囲気下室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(568mg,4.39mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(368mg,0.97mmol)を添加した。この溶液を室温で3分間撹拌し、その後、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステルの無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を添加した。この反応物を1時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物163e(470mg,70%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 − 7.69 (m, 2H), 6.78 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.11 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.33 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=7.8, 4.2 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.84 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.62 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.44 (d, J=2.6 Hz, 5H), 1.36 − 1.13 (m, 4H), 0.92 (dd, J=26.3, 6.8 Hz, 6H). LCMS(m/z)=755.1[M+H].Tr=2.48分。
化合物162
163e(0.47g,0.62mmol)のTHF(7mL)およびメタノール(3.5mL)中の溶液に、水酸化リチウム(0.06g,2.5mmol)の水(3.5mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。1NのHCl(2.5mL)をこの反応混合物に添加した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、表題化合物163f(0.324g,90%))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 − 7.93 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 − 6.76 (m, 2H), 5.47 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.42 − 5.17 (m, 1H), 4.25 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.66 − 3.38 (m, 1H), 3.13 − 2.87 (m, 1H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.05 (dt, J=14.8, 7.8 Hz, 2H), 1.87 (d, J=37.6 Hz, 1H), 1.61 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J=8.7 Hz, 6H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 (dd, J=23.9, 6.7 Hz, 6H).LCMS(m/z)582.3[M+H].Tr=1.75。
実施例163、化合物163
162(0.02g,0.034mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.022g,0.17mmol)、DMAP(触媒量)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.026g,0.069mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、表題化合物163(0.016g,80%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.97 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.54 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.46 − 4.11 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.65 (t, J=13.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.04 − 1.76 (m, 2H), 1.65 (dd, J=8.1, 6.9 Hz, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.92 (t, J=6.5 Hz, 6H). LCMS(m/z)564.3[M+H].Tr=2.19分。
実施例164:化合物164
化合物164a
出発物質であるブロモ−アニリン(5.0g,27mmol)およびマロン酸(4.2g,41mmol)の混合物に、POCl
3(25mL)を添加した。この反応混合物を2時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2×100mL)で抽出した。濃縮後、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から5:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、164a(2.0g,26%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H). LCMS(m/z)290.2/292.2[M+H]。
化合物164b
マイクロ波チューブ内の、164a(1.2g,4.1mmol)、トリエチルアミン(2.07g,20.5mmol)、1−(ビニルオキシ)ブタン(7mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.3g,0.26mmol)の無水DMSO(10mL)中の混合物を150℃で5時間加熱し、そしてEtOAc(100mL)で希釈した。その粗製物質を水で洗浄し、そしてNa
2SO
4で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質をアセトニトリル(20mL)および1NのHCl(20mL)に溶解させた。EtOAc(2×50mL)で抽出した後に、Na
2SO
4で乾燥させ、そして濃縮し、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、164b(420mg,34%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。
LCMS(m/z)298.1/300.1[M+H].Tr=2.96分。
化合物164c
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(5.1mg,0.0084mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(7.5mg,0.001mmol)を脱気水(7.5mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で15分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた濁った橙色混合物を室温まで冷却した。164b(0.5g,1.67mmol)、その後、脱気テトラヒドロフラン(7.5mL)およびギ酸ナトリウム(0.57g,8.35mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で3時間激しく撹拌し、そして冷却した。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、そしてこの混合物を水で洗浄した(2回)。この水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル2:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物164c(0.36g,72%)を紫色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.17 − 4.76 (m, 1H), 2.91 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.57 (dd, J=6.7, 1.2 Hz, 3H). LCMS(m/z)300.1/302.1[M+H].Tr=2.11分。
化合物164d
丸底フラスコに、164c(150mg,0.5mmol)、(E)−2,2−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ブタ−3−エン酸メチルエステル(140mg,0.55mmol)、ビス[(ジシクロヘキシル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド(20mg,0.025mmol)および三塩基リン酸カリウム(318mg,1.5mmol)を入れた。この系を窒素でフラッシュし、そしてシクロペンチルメチルエーテル(2mL)および水(1mL)を添加した。この反応物を90℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、そしてこの溶液を水で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、164d(130mg,75%)を得た。LCMS(m/z)348.2[M+H].Tr=2.61分。
化合物164e
164d(0.26g,0.748mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2ml)中の溶液を調製し、そして2Mの水酸化ナトリウムの水溶液(1mL)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物を2Mの塩酸(1mL)で酸性にした。EtOAc(2×30mL)で抽出した後に、その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のこの粗製の酸に、窒素の雰囲気下室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(568mg,4.39mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(368mg,0.97mmol)を添加した。この溶液を室温で3分間撹拌し、その後、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(トリペプチド1eのN−Boc除去から得られる)(0.355g,0.823mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を添加した。この反応物を1時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、164e(500mg,90%)を白色固体として得た。LCMS(m/z)746.2[M+H].Tr=2.68分。
THF(7mL)およびメタノール(3.5mL)中の164e(0.462g,0.62mmol)に、水酸化ナトリウム(0.10g,2.5mmol)の水(3.5mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。1NのHCl(2.5mL)をこの反応混合物に添加した。濃縮後、THF(200mL)中のこの粗製の酸に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.431g,3.34mmol)、DMAP(触媒量)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.305g,0.802mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、164(1mg 0.3%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.50 (dd, J=16.1, 1.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J=16.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 4.98 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.42 − 4.15 (m, 1H), 3.67 (ddd, J=11.4, 7.1, 5.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.20 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 2H), 2.06 (q, J=6.7 Hz, 1H), 1.92 − 1.71 (m, 3H), 1.55 (dd, J=6.7, 1.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J=8.2 Hz, 6H), 1.35 (s, 3H), 0.93 (t, J=6.5 Hz, 6H). LCMS(m/z)598.2[M+H].Tr=2.31分。
実施例165:化合物165
31(0.015g,0.0265mmol)で開始して、THF(1mL)中のイソ酪酸(0.005g,0.053mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.014g,0.106mmol)およびDMAP(触媒量)に、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.03g,0.08mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、165(12mg 79%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 − 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=16.3, 6.1 Hz, 1H), 5.88 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.72 − 5.48 (m, 1H), 5.27 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1H), 4.49 − 4.28 (m, 1H), 4.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.56 − 3.37 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68 − 2.48 (m, 1H), 2.13 − 1.79 (m, 3H), 1.81 − 1.61 (m, 6H), 1.63 − 1.51 (m, 3H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16 (dd, J=8.2, 7.0 Hz, 6H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 6H). LCMS(m/z)636.3[M+H].Tr=2.31分。
実施例166:化合物166
アセトニトリル(0.5mL)およびTHF(0.05mL)中の、化合物31(0.01g,0.014mmol)の合成から得られた中間体から進行して、フッ化水素酸(水中48wt.%,0.2mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、表題化合物2(0.007g,73%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.35 − 8.07 (m, 3H), 8.07 − 7.86 (m, 3H), 7.01 − 6.62 (m, 2H), 5.52 − 5.02 (m, 1H), 4.37 − 4.18 (m, 1H), 4.20 − 4.11 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.62 − 3.39 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.28 − 1.99 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.23 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 6H), 0.97 (t, J=6.9 Hz, 6H).LCMS(m/z)584.3[M+H].Tr=1.67分。
実施例167:化合物167
31(0.015g,0.0265mmol)から進行して、THF(1mL)中のBoc−L−バリン(0.012g,0.053mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.014g,0.106mmol)およびDMAP(触媒量)に、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.03g,0.08mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その粗製物質をジオキサン中4NのHCl(1mL)で撹拌しながら1時間処理して、その保護基を除去した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、167(13mg 73%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.62 − 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=16.3, 6.1 Hz, 1H), 5.89 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=9.6, 6.1 Hz, 1H), 4.51 − 4.29 (m, 1H), 4.17 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.86 − 3.63 (m, 4H), 3.60 − 3.42 (m, 2H), 2.72 (dd, J=13.4, 9.4 Hz, 1H), 2.17 − 1.77 (m, 4H), 1.80 − 1.58 (m, 4H), 1.53 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.32 − 1.19 (m, 1H), 1.09 − 0.89 (m, 9H), 0.85 (d, J=6.9 Hz, 3H). LCMS(m/z)665.3[M+H].Tr=2.31分。
実施例168:化合物168
DMF(2mL)中の、31(0.025g,0.045mmol)および炭酸ヨードメチルイソプロピル(0.022g,0.090mmol)に、Cs
2CO
3(0.028g,0.090mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、168(0.005g,17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.46 (dd, J=20.7, 8.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 − 7.61 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=16.6, 5.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=16.3 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.9 Hz, 1H), 5.72 − 5.54 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.25−3.90 (m, 3H), 3.86 − 3.69 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.14 − 1.82 (m, 2H), 1.72 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.11 (dd, J=27.8, 6.2 Hz, 6H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 6H). LCMS(m/z)682.3[M+H].Tr=2.29分。
実施例169および170:化合物169および170
化合物170a
3−ブロモ−2−フルオロアニリン(Apollo Scientificから得た)(2.0g,10.53mmol)およびピリジン(1.5g,19.3mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)中の溶液に、2(2.1g,15.8mmol)を滴下により添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮後、その粗製物質をEtOAc(200mL)で希釈し、水で洗浄し(2回)、そしてNa
2SO
4で乾燥させた。濃縮後、その粗製残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2.8gのアミド中間体を得、これをcon.H
2SO
4(10ml)に溶解させ、そして3時間撹拌した。この反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ、そして1時間撹拌した。濾過後、その固体を集め、そして一晩乾燥させて、表題化合物170a(1.5g,59%)を固体として得た。LCMS(m/z)242.2/244.2[M+H].Tr=2.10分。
化合物170b
170a(1.5g,6.2mmol)およびDMF(0.5g,6.8mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)中の溶液に、塩化チオニル(2.27g,19.1mmol)を滴下により添加した。この混合物を50℃で3時間撹拌した。濃縮後、その粗製物質をEtOAc(200mL)で希釈し、水で洗浄し(2回)、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物170b(0.9g,56%)を固体として得た。LCMS(m/z)260.1/262.1[M+H].Tr=2.20分。
化合物170c
マイクロ波チューブ内の、キノリン(0.9g,3.46mmol)、トリエチルアミン(1.75g,17.28mmol)、1−(ビニルオキシ)ブタン(6mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.3g,0.26mmol)の無水DMSO(10mL)中の混合物を150℃で5時間加熱し、そしてEtOAc(100mL)で希釈した。その粗製物質を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製物質をアセトニトリル(20mL)および1NのHCl(20mL)に溶解させた。EtOAc(2×50mL)で抽出した後に、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、170c(0.20g,22%)を得た。LCMS(m/z)268.1/270.1[M+H].Tr=2.08分。
化合物170d
ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(2.2mg,0.0038mmol)および(1R,2R)−(−)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(3.2mg,0.00045mmol)を脱気水(7.5mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で15分間脱気した。この混合物を窒素下70℃で90分間撹拌した。得られた濁った橙色混合物を室温まで冷却した。固体の170c(0.2g,0.746mmol)、その後、脱気テトラヒドロフラン(7.5mL)およびギ酸ナトリウム(0.25g,3.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40℃で3時間激しく撹拌し、そして冷却した。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、そしてこの混合物を水で洗浄した(2回)。この水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル2:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、170d(0.18g,90%)を紫色固体として得た。LCMS(m/z)270.1/272.1[M+H].Tr=1.81分。
化合物170e
170d(0.18g,0.67mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.226g,2.24mmol)およびアセチル無水物(0.15g,1.49mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮後、その粗製物質をEtOAc(50mL)で希釈し、水で洗浄し(2回)、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、170e(0.18g,86%)を固体として得た。LCMS(m/z)312.1/314.1[M+H].Tr=2.35分。
化合物170f
マイクロ波チューブ内の、170e(180mg,0.577mmol)、トリエチルアミン(175mg,1.73mmol)および2,2−ジメチルブタ−3−エン酸(99mg,0.865mmol)の無水アセトニトリル(2mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(13mg,0.058mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(35mg,0.12mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で20分間加熱し、そしてEtOAc(30mL)で希釈した。その粗製物質を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、170f(150mg,75%)を得た。LCMS(m/z)346.1[M+H].Tr=2.20。
化合物170g
無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の170f(100mg,0.29mmol)に、窒素の雰囲気下室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(112mg,0.87mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(165mg,0.44mmol)を添加した。この溶液を室温で3分間撹拌し、その後、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(125mg,0.29mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を添加した。この反応物を1時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、170g(152mg,69%)を白色固体として得た。LCMS(m/z)=759.2[M+H].Tr=2.54分。
化合物169
170g(0.152g,0.20mmol)のTHF(2mL)およびメタノール(2mL)中の溶液に、水酸化リチウム(0.02g,0.83mmol)の水(2mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。1NのHCl(0.9mL)をこの反応混合物に添加した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、169(0.110g,91%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.41 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.22 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.06 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.31 − 4.08 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.41 (dd, J=9.8, 3.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.19 − 1.87 (m, 2H), 1.72 (dd, J=10.4, 5.9 Hz, 1H), 1.63 − 1.51 (m, 2H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.38 (d, J=4.5 Hz, 6H), 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール−d4) δ −135.18 (d, J=6.6 Hz). LCMS(m/z)586.3[M+H].Tr=1.97分。
化合物170
169(0.05g,0.085mmol)のTHF(85mL)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.055g,0.128mmol)、DMAP(触媒量)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.048g,0.128mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、170(0.004g,8%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.34 − 8.11 (m, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.68 − 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.77 − 6.31 (m, 2H), 5.84 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.75 − 5.63 (m, 1H), 4.49 − 4.10 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.67 (dt, J=13.5, 6.5 Hz, 1H), 1.98 − 1.76 (m, 3H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.60 − 1.45 (m, 7H), 1.43 − 1.21 (m, 3H), 1.13 − 0.79 (m, 6H). LCMS(m/z)568.3[M+H].Tr=2.13分。
実施例171:化合物171
THF(1mL)中の31(0.06g,0.106mmol)、酢酸(0.064g,1.06mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.205g,1.59mmol)およびDMAP(触媒量)から出発して、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.201g,0.53mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、171(50mg 81%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 − 7.60 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.62 − 6.45 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.60 (q, J=7.3 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=9.6, 6.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=18.8, 12.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.55 − 3.37 (m, 1H), 2.74 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 − 1.80 (m, 3H), 1.71 − 1.62 (m, 5H), 1.58 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.12 − 0.84 (m, 6H).. LCMS(m/z)608.3[M+H].Tr=2.18分。
実施例172:化合物172
THF(1mL)中の31(0.015g,0.0265mmol)、n−酪酸(0.023g,0.265mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.051g,0.398mmol)およびDMAP(触媒量)から出発して、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.05g,0.133mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、172(12mg 79%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 − 7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.64 − 6.43 (m, 1H), 6.39 (dd, J=16.4, 5.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.57 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=9.6, 6.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=13.8, 3.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.85 − 3.66 (m, 1H), 3.48 (ddd, J=9.5, 5.8, 1.3 Hz, 1H), 2.74 (td, J=12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.35 (td, J=7.3, 3.3 Hz, 2H), 2.11 − 1.80 (m, 3H), 1.73 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.71 − 1.60 (m, 4H), 1.52 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.07 − 0.83 (m, 9H). LCMS(m/z)636.3[M+H].Tr=2.31分。
実施例173および174:化合物173および174
化合物173a
マイクロ波チューブ内の、出発物質である(R)−1−(7−ブロモキノリン−2−イル)酢酸エチル(200mg,0.683mmol)、トリエチルアミン(137mg 1.36mmol)、および市販のシクロヘキサノンカルボン酸ビニル(Small Molecules,Inc.から得た)(134mg 0.683mmol)の無水ジオキサン(7mL)中の混合物に、酢酸パラジウム(29mg,0.13mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(79mg,0.26mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で20分間加熱し、そしてEtOAc(30mL)で希釈した。その粗製物質を水で洗浄し、そしてNa
2SO
4で乾燥させた。濃縮後、その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、173a(200mg,71%)を得た。LCMS(m/z)410.2[M+H].Tr=2.81分。
化合物173bおよび174a
173a(0.3g,0.73mmol)の無水THF(5mL)中の溶液を−78℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド(エーテル中3.0Mの溶液,0.37mL)をこの反応混合物に滴下により添加した。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、そしてsat.NH4Cl(2mL)でクエンチした。層を分離した後に、その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、173b(0.1g,32%)および174a(0.1g,32%)を得た。LCMS(m/z)426.1[M+H].Tr=2.31分およびTr=2.44分。
化合物173c
173b(0.05g,0.118mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(1ml)中の溶液を調製し、そして水酸化カリウムの1Mの水溶液(1mL)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物を1Mの塩酸(1mL)で酸性にした。EtOAc(2×30mL)で抽出した後に、その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のこの粗製の酸に、窒素の雰囲気下室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(46mg,0.354mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(90mg,0.236mmol)を添加した。この溶液を室温で3分間撹拌し、その後、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(66mg,0.153mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を添加した。この反応物を1時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、173c(70mg,77%)を白色固体として得た。LCMS(m/z)769.2[M+H].Tr=2.65分。
化合物173
173c(0.040g,0.052mmol)のTHF(1mL)およびメタノール(1mL)中の溶液に、水中1NのKOHの溶液(0.21mL)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。1NのHCl(0.21mL)をこの反応混合物に添加した。濃縮後、その粗製物質を高真空下で一晩置いた。THF(30mL)中の、上記から得たこの粗製の酸に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.013g,0.104mmol)、DMAP(触媒量)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.030g,0.078mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、173(0.01g,25%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.57 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 − 7.72 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.93 (q, J=6.8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=7.9, 5.7 Hz, 1H), 4.51 − 4.27 (m, 1H), 3.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.69 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.92 (dt, J=26.0, 10.1 Hz, 4H), 1.72 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.70− 1.60 (m, 6H), 1.59 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (dd, J=6.7, 3.3 Hz, 6H). LCMS(m/z)620.3[M+H].Tr=2.10分。
化合物174b
174a(0.10g,0.235mmol)のTHF(2mL)およびメタノール(1mL)中の溶液に、水中1NのKOHの溶液(1.2mL)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。1NのHCl(1.2mL)をこの反応混合物に添加した。濃縮後、その粗製物質を高真空下で一晩置いた。上記粗製物質および2,6−ルチジン(0.15g,1.41mmol)をDCM(5mL)に溶解させた。この反応混合物を0℃まで冷却し、TBSOTf(0.248g,0.94mmol)をこの反応混合物に滴下により添加した。室温で1時間撹拌して濃縮した後に、その粗製物質を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、174b(0.07g,43%)を得た。LCMS(m/z)698.4[M+H].Tr=3.79分。
化合物174c
174b(0.07g,0.10mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)およびメタノール(1ml)中の溶液を調製し、そして炭酸カリウムの1Mの水溶液(0.4mL)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。水中1Nのaq.HCl(0.8mL)をこの反応溶液に添加した。濃縮してトルエンと共エバポレート(3回)した後に粗製の酸を得た。無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のこの粗製の酸に、窒素の雰囲気下室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(39mg,0.30mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(76mg,0.20mmol)を添加した。この溶液を室温で3分間撹拌し、その後、(S)−1−[(S)−2−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−プロピオニル]−ヘキサヒドロ−ピリダジン−3−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−エチルエステル(66mg,0.153mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を添加した。この反応物を1時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から0:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、174c(70mg,70%)を白色固体として得た。LCMS(m/z)997.2[M+H].Tr=3.24分。
化合物174
174c(0.07g,0.07mmol)のアセトニトリル(2mL)およびTHF(2mL)中の溶液に、フッ化水素酸(水中48wt.%,1.3mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして0℃まで冷却した。Sat NaHCO3水溶液を滴下により添加して、この反応混合物を中和した。EtOAcで抽出(2回)した後に、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、その粗製物質をTHF(2mL)およびMeOH(2ml)に溶解させ、水中1NのKOH(0.21mmol)をこの反応混合物に添加した。室温で1時間撹拌した後に、この反応混合物を、水中1NのHCl(0.21mL)を添加することにより酸性にした。濃縮してトルエンと共エバポレート(3回)した後に、THF(70mL)中の、上記から得た粗製の酸に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.045g,0.35mmol)、DMAP(触媒量)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.053g,0.14mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、174(0.014g,20%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 − 7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.48 − 5.20 (m, 1H), 5.16 − 4.92 (m, 2H), 4.77 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=7.6, 4.2 Hz, 1H), 2.44 − 2.23 (m, 2H), 2.21 − 1.94 (m, 2H), 1.97 − 1.74 (m, 4H), 1.80 − 1.57 (m, 4H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.03 − 0.75 (m, 9H). LCMS(m/z)620.3[M+H].Tr=2.02分。
実施例175:化合物175
化合物175a
1−(7−ブロモ−3−メチルキノリン−2−イル)エタノン(4.8g,18.1mmol)の無水THF(200mL)中の溶液に、チタンエトキシド(8.4g,36.7mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.7g,22.02mmol)を添加した。この混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却して室温に戻した後に、ブライン(100mL)をこの反応混合物に添加した。固体を濾別した。その濾液をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、175a(2.8g,43%)を固体として得た。LCMS(m/z)367.1/369.1[M+H].Tr=2.47分。
化合物175b
175a(0.4g,1.09mmol)の無水THF(10mL)中の溶液を0℃まで冷却した。NaBH4(0.062g,1.63mmol)をこの反応混合物に少しずつ添加した。室温で1時間撹拌した後に、この反応混合物を、水(1mL)を添加することによりクエンチした。次いでEA(50mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、175b(0.15g,38%)を固体として得た。LCMS(m/z)369.1/371.1[M+H].Tr=2.41分。
化合物175c
丸底フラスコに、175b(150mg,0.41mmol)、(E)−2,2−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ブタ−3−エン酸メチルエステル(114mg,0.45mmol)、ビス[(ジシクロヘキシル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)クロリド(16.7mg,0.021mmol)および三塩基リン酸カリウム(261mg,1.23mmol)を入れた。この系を窒素でフラッシュし、そしてシクロペンチルメチルエーテル(2mL)および水(1mL)を添加した。この反応物を90℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、そしてこの溶液を水で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、175c(140mg,82%)を得た。LCMS(m/z)417.2[M+H].Tr=2.37分。
化合物175d
175c(0.14g,0.336mmol)の溶液を4NのHCl/ジオキサン(1mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮後、得られたアミン2(0.20g,0.504mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.194g,1.5mmol)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.255g,0.672mmol)をDCM(10ml)に溶解させた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、EA(50mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、そしてNa
2SO
4で乾燥させた。濃縮後、その粗製残渣を、イソ−ヘキサン/酢酸エチル1:0から1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、175d(0.20g,86%)を固体として得た。LCMS(m/z)695.4[M+H].Tr=2.48分。
175d(0.20g,0.288mmol)のTHF(2mL)およびMeOH(2ml)中の溶液に、水中1NのKOH(1.15mL)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして水中1NのHCl(1.15mL)を添加することにより酸性にした。濃縮後、その粗製物質を4NのHCl/ジオキサン(2ml)に溶解させ、そして1時間撹拌した。濃縮してトルエンと共エバポレート(3回)した後に、上記粗製物質をTHF(150mL)に溶解させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11g,0.86mmol)、DMAP(触媒量)および2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(0.216g,0.57mmol)。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮後、その粗製物質をprep−HPLCにより精製して、表題化合物175(0.07g,20%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d
4) δ 8.22 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.61 − 6.24 (m, 2H), 5.64 (dd, J=7.4, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.49 − 4.21 (m, 2H), 3.56 (dd, J=11.6, 2.9 Hz, 1H), 2.77 − 2.45 (m, 4H), 2.35 − 2.06 (m, 1H), 1.96 − 1.76 (m, 2H), 1.57 (m, 8H), 1.48 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.95 (dd, J=35.2, 6.7 Hz, 6H). LCMS(m/z)563.3[M+H].Tr=2.22分。
生物学的実施例
ペプチジル−プロピルイソメラーゼ(PPIアーゼ)活性の阻害
PPIアーゼアッセイは、Janowskiら、(Anal.Biochem.1997,252,299)によって報告された手順に基づいた。アッセイバッファー(35mM HEPES pH7.8、50M DTTおよび0.01% NP40を含有する1980Lの溶液)をオーバーヘッド式撹拌器を備えた石英セル内で10℃へと予備平衡化を行った。この溶液に、10LのDMSO中化合物(最終濃度:0.5% DMSO)を加え、次いで、シクロフィリンAの2Mストック溶液5L(最終濃度:5nM)を加えた。反応は、トリフルオロエタノール中0.5M LiClの溶液に溶解させた40mMのテトラペプチドSucc−AAPF−pNA 5L(100Mの最終濃度)を添加することにより開始した。反応を開始すると、ペプチド基質の吸光度を、Beckman Coulter DU800分光光度計を用いて5分間にわたり330nmでモニターした。進行曲線を単一指数的減衰モデルに当てはめて、速度を計算した。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを用い、4パラメータロジスティックフィット(four−parameter logistic fit)を用いて計算した。
シクロフィリンA TR−FRET競合結合アッセイ
阻害剤の効力は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)の読出しと共に競合結合アッセイを用いて測定した。35mM HEPES pH7.8、100mM NaCl、0.01% NP−40(Pierce)、1mM DTTおよび1% DMSOからなる反応バッファーに、以下を添加した:8×ヒスチジンアフィニティタグ(CypA)でN末端を修飾したシクロフィリンA 5nM;Cy5フルオロフォアに結合したリンカーで修飾したシクロスポリンA(CsA−Cy5) 150nM;Eu標識抗(6×His)抗体(Perkin−Elmer)1nM;および様々な濃度のうちの1つの試験化合物。アッセイ溶液の総容量は100Lであった。2時間のインキュベーションの後、Perkin Elmer Envisionプレートリーダーを用いてTR−FRETを測定した(340nmで励起を、590nmおよび665nmで発光を測定した)。シグナルは、665nmにおける発光の、590nmにおける発光の比として計算した。IC50値は、4パラメータロジスティックフィットを用いて計算した。
試験すると、本発明の特定の化合物は、以下の表1に列挙されるとおりにシクロフィリン結合を阻害することが分かった。IC50は、Aが100nM以下、Bが101〜1000nM、そしてCが1001〜10,000nMの範囲として示される。
抗ウイルス活性
化合物の抗ウイルス活性を、標準的なスクリーニングプロトコル(例えば、米国特許出願公開第US/20130022573号(これは、その全体が本明細書中に参考として援用される)に記載されるような、細胞ベースのフラビウイルス属免疫検出アッセイおよび細胞ベースのフラビウイルス属細胞変性効果アッセイ)を使用して測定し得る。
本発明の1つの局面は、本発明の組成物を使用して、ウイルス感染阻害を必要とすると考えられるサンプルまたは被験者を処置する工程を含む、ウイルス感染阻害の方法に関連する。本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知である標準的スクリーニングプロトコルを使用して測定され得る。
本発明の化合物の抗HCV活性を、HCVレプリコンを持つヒト肝細胞癌Huh−7細胞株で試験した。アッセイは以下の工程を含んだ:
工程1(化合物の調製および段階希釈):段階希釈を、384ウェルプレートで100% DMSO中で行なった。開始時の最終段階希釈濃度の225倍の化合物を含む溶液を、100% DMSO中で調製し、15μLを、ポリプロピレン384ウェルプレートのカラム3または13の事前に指定されたウェルに加えた。100% DMSO中の500μMのHCVプロテアーゼ阻害剤(ITMN−191)を10μL加えたカラム23および24を除いて、残りの384ウェルプレートを10μLの100% DMSOで満たした。HCVプロテアーゼ阻害剤を、HCV複製の100%阻害の対照として使用した。次いで、プレートをBiomek FX Workstationに配置して、段階希釈を開始した。段階希釈は、カラム3から12またはカラム13から22の3倍希釈の10サイクルに対して行なわれた。
工程2(細胞培養プレートの調製および化合物の添加):黒いポリプロピレン384ウェルプレートの各ウェルに、Biotek uFlow Workstationを使用して、1600個の懸濁したHuh−7 HCVレプリコン細胞を含む90μLの細胞培地を加えた。Biomek FX Workstation上、0.4μLの体積の化合物溶液を、段階希釈プレートから細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件のDMSO濃度は0.44%であった。プレートを37℃、5%CO2、湿度85%で3日間インキュベートした。
工程3(細胞毒性およびウイルス複製阻害の検出):a)細胞毒性の評価:384ウェル細胞培養プレートの培地をBiotek EL405プレート洗浄機で吸引した。100% PBS中に400nMのカルセイン(Calcein)AMを含む50μLの溶液を、Biotek uFlow Workstationを使用して、プレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で30分間インキュベートした後に、Perkin Elmer Envision Plate Readerで蛍光信号(発光490nm、励起520nm)を測定した。
b)ウイルス複製阻害の評価:384ウェル細胞培養プレートのカルセイン−PBS溶液をBiotek EL405プレート洗浄機で吸引した。Biotek uFlow Workstationを使って、プレートの各ウェルに、20μLの体積のDual−Gloルシフェラーゼ緩衝液(Promega,Dual−Glo Luciferase Assay Reagent,カタログ番号E298B)を加えた。プレートを室温で10分間インキュベートした。次いで、Dual−Glo Stop & Glo基質(Promega,Dual−Glo Luciferase Assay Reagent,カタログ番号E313B)およびDual−Glo Stop & Glo緩衝液(Promega,Dual−Glo Luciferase Assay Reagent,カタログ番号E314B)の1:100混合物を含む20μLの溶液を、Biotek uFlow Workstationを使用してプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で10分間インキュベートした後に、Perkin Elmer Envision Plate Readerで発光信号を測定した。
工程4(計算):細胞毒性のパーセントを、カルセインAMの蛍光性生成物への変換によって決定した。DMSO対照ウェルからの平均蛍光信号を、100%無毒と定義した。試験化合物処理ウェルからの個々の蛍光信号を、DMSO対照ウェルからの平均信号で割り、次いで100%を乗じて生存率パーセントを得た。抗HCV複製活性パーセントを、DMSO対照ウェルと比較した試験ウェルからの発光信号によって決定した。バックグラウンド信号を、HCVプロテアーゼ阻害剤処理ウェルからの平均発光信号により決定し、試験ウェルおよびDMSO対照ウェルから差し引いた。3倍段階希釈の後、各濃度での阻害%を次の式に当てはめて、EC50およびCC50の値を計算した:
阻害%=100%/[(EC50/[I])b+1]
ここで、bはヒル係数である。参考として、Hill,A.V.,The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Haemoglobin on its Dissociation Curves,J.Physiol.40:iv−vii.(1910)を参照のこと。特定の濃度(例えば2μM)での阻害%値も、上記の式から導出され得る。
試験すると、本発明の特定の化合物は、表1に示されるようにウイルスの複製を阻害することがわかった。表1において、レプリコン1aについてのEC50を、阻害%として表す。
観察された特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または薬学的キャリアが存在するか否か、ならびに処方物の型および使用される投与形態に従って、そしてこれらに依存して変わり得る。このような予測される結果のバリエーションまたは差は、本発明の実施に従って想定される。
本発明の具体的な実施形態が本明細書中で図示され、詳細に説明されたが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。上記詳細な説明は、本発明の説明として提供されるのであり、本発明のいかなる限定も構成すると解釈されるべきではない。