EA026235B1 - Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae - Google Patents

Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae Download PDF

Info

Publication number
EA026235B1
EA026235B1 EA201492209A EA201492209A EA026235B1 EA 026235 B1 EA026235 B1 EA 026235B1 EA 201492209 A EA201492209 A EA 201492209A EA 201492209 A EA201492209 A EA 201492209A EA 026235 B1 EA026235 B1 EA 026235B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
mixture
alkyl
added
reaction mixture
Prior art date
Application number
EA201492209A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492209A1 (ru
Inventor
Кэролайн Акиро
Виктория Александра Стедман
Саймон Нил Петтит
Карин Г. Пулленнек
Линос Лазаридес
Дэвид Кеннет Дин
Нил Эндрю Данбар
Эдриэн Джон Хайтон
Эндрю Джон Китс
Дастин Скотт Сигель
Капил Кумар Карки
Адам Джеймс Шриер
Петр Янса
Ричард Макман
Жан Ив Чива
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Селсиа Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк., Селсиа Лимитед filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201492209A1 publication Critical patent/EA201492209A1/ru
Publication of EA026235B1 publication Critical patent/EA026235B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Предложены соединения формулы Iи их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Предложенные соединения, композиции и способы подходят для лечения вирусных инфекций, в частности инфекции гепатита С.

Description

В настоящем изобретении предложены новые соединения, ингибирующие вирусы, композиции, содержащие указанные соединения, и способы лечения, включающие введение указанных соединений.
Уровень техники
РНК-вирусы, составляющие семейство Иаущшбае, включают по меньшей мере три различных рода, включая пестивирусы, флавивирусы и гепацивирусы (СайкЬег, е! а1., 1. Сей. νίτοί., 1993, 70, 37-43). Пестивирусы вызывают у животных целый ряд заболеваний, имеющих значительные экономические последствия, таких как вирусная диарея крупного рогатого скота (Βνον), вирус классической чумы свиней (ί','δΡν. холера свиней) и пограничная болезнь овец (ΒΌν), в то же время значимость этих заболеваний у людей охарактеризована гораздо хуже (Моептд, V., е! а1., Λάν. νΐτ. Ке8. 1992, 48, 53-98). Флавивирусы ответственны за серьезные заболевания у людей, такие как лихорадка денге и желтая лихорадка, в то время как гепацивирусы вызывают у людей вирусные инфекции гепатита С. Другие значимые вирусные инфекции, вызываемые семейством Р^КтДае, включают вирус Западного Нила (^Νν), вирус японского энцефалита (ΙΕν), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, энцефалит долины Муррея, энцефалит Сент-Луис, вирус омской геморрагической лихорадки и вирус Зика.
Вирус гепатита С (ВГС) является основной причиной хронических заболеваний печени по всему миру (Воуег, Ν. е! а1. 1. Нера1о1. 32:98-112, 2000), поэтому важным направлением современных противовирусных исследований является разработка усовершенствованных способов лечения хронических инфекций ВГС у человека (Όί Векседйе, А.М. апД Васоп, В.К., 8с1епййс Атепсап, Ос!.: 80-85 (1999); СогДоп, С.Р., е! а1., I. МеД. СЬет. 2005, 48, 1-20; МагаДроиг, Ό., е! а1., Ν;·ιΙ. Ке\'. Мюго. 2007, 5(6), 453-463). Ряд способов лечения ВГС приведен в обзоре Эутоск е! а1. в ΛπΙίνίπι1 СЬеш1к!гу & Сйето!йегару, 11:2; 79-95 (2000).
Противовирусное лечение пациентов с хронической инфекцией ВГС трудно проводить из-за высокого ежедневного продуцирования вируса у хронически инфицированных пациентов и высокой спонтанной мутабильности вируса ВГС (№итапп, е! а1., Заепсе 1998, 282, 103-7; Рик1то!о, е! а1., Нера!о1оду, 1996, 24, 1351-4; Оотшдо, е! а1., Сепе, 1985, 40, 1-8; Майе11, е! а1., I. Щго1. 1992, 66, 3225-9).
В настоящее время имеется, главным образом, два противовирусных соединения, рибавирин, представляющий собой нуклеозидный аналог, и интерферон-альфа (а) (ИФН), которые применяют для лечения хронических инфекций ВГС у человека. Рибавирин в отдельности не является эффективным для снижения уровня вирусной РНК, имеет значительную токсичность и, как известно, вызывает анемию. Сообщалось, что комбинация ИФН и рибавирина является эффективной для лечения хронического гепатита С (8со!!, Ь. Т, е! а1. Огидк 2002, 62, 507-556), однако устойчивый положительный ответ наблюдался менее чем у половины пациентов, получавших это лечение. Таким образом, сохраняется потребность в разработке более эффективных способов терапии против ВГС.
Макроциклический санглиферин и его производные являются иммуномодуляторами и особым образом связывают циклофилины пептидилпролил-цис/транс-изомеразы (РР1-азы) (АУО 97/02285; \УО 98/07743; I. Ат. СЬет. 8ос 2003, 125, 3849-3859; I. Огд. СЬет. 2000, 65, 9255-9260; Апдеи. СЬет. 1п!. ЕД. 1999, 38, 2443-2446). Циклофилины представляют собой пептидилпролил-цис/транс-изомеразы (РР1-азы), которые регулируют укладку белка ш νί\Ό и подавляют вирус гепатита С (Ып е! а1., \УО2006/138507). Тем не менее, для проведения противовирусной терапии у человека недоступно применение ни одного из санглиферинов или их производных. Таким образом, сохраняется необходимость в разработке макроциклических санглиферинов, обладающих активностью в отношении вирусов ИаттДае, и, в частности, активностью в отношении ВГС.
Краткое описание
В одном из вариантов реализации предложено соединение, представленное на формуле I
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров, где А представляет собой СН2;
- 1 026235
А1 представляет собой -СН=СН-,
-СН=СН-(СН2)2СН(ОК0)СН(СН3)-, где К0 представляет собой Н или СР3СН2, -СН=СН-С(СН3)2-, -СН=СН-С(СН3)2-(СН2)2-,
-СН=СН-СН(СН(СН3)(ОСН3))-,
-СН=СН-СН2-,
-СН=СН-СН(С1-2алкил)-,
-СН=СН-СН2СН(СН3)-,
-СН=СН-СН(-СН(ОН)(СН3))-,
-ОСН2-СН=СНСН2СН(СН3)-,
-ОСН2СН=СНСН(ОСН3)СН(СН3)-,
-СН=СН-(СН2)3-,
-СН=СН-С(СН2ОН)2-,
-СН=СНС(СН3)((СН3)3§1(СН2)2ОСН2)-,
-СН=СН-СН(циклопропилметил)-,
-СН=СН-С(СН3)(СЫ)-,
-СН=СН-С(СН3)(СН(ОН)СН3)-,
-СН=СН-С(СН3)(С(СН3)2ОН)-,
-СН=СН-С(СН3)((СН2)2ОСН3)-,
-СН=СН-С(СН3)(СН2ОН)-,
-СН=СН-С(СН3)(СН2ОСН3)-,
-СН=СН-С(СН3)(тетрагидрофуран-3-ил)-,
-СН=СН-СН-СН(СН3)(ОК°)-, где К представляет собой ацетил, бутаноил, валинил или изопропоксикарбонилоксиметил,
-СН=СН-СК6аК6Ь-, где СК6аК6Ь представляет собой циклопропил, циклопентил, циклогексил, необязательно замещенный по положению С-4 гидрокси, метокси, метилом, О§1(РП)2(С(СН3)3) или фтором, тетрагидропиранил, необязательно замещенный одним или двумя метилами, оксетанил,
2.2- диметил-1,3 -диоксанил, пирролидинил, необязательно замещенный по азоту мезилом или трет-бутилоксикарбонилом, пиперидинил, необязательно замещенный по азоту этилом, ацетилом, мезилом, бензилом, метоксикарбонилом, цианометилом, пирролидин-1-илкарбонилом, циклопропилсульфонилом, третбутиоксикарбонилом или 2,2,2-трифторэтилом,
-(СН2)2-4СН(ОН)СН(СН3)-,
-(СН2)2-С(СН3)2-,
-О(СН2)4СН(СН3)-,
-ОСН2С(СН3)2-,
-(СН2)3-6-,
-СН2СН2-СК6аК6Ь-, где СК6аК6Ь представляет собой циклогексил, необязательно замещенный по положению С-4 гидроксилом,
-фен-1,4-диил-О-СН(СН3)-,
-фен-1,4-диил-О-СН2-,
-(пиразол-1-ил)-СН2-СН2-,
-фен-1,4-диил-СН2-СН2-,
-фен-1,4-диил-СН2-,
-фен-1,3-диил-СН2-,
-фен-1,3-диил-С(СН3)2- или -пиридин-2,5-диил-СН2-СН2-;
А2 представляет собой -СН(К8)-арилен, -СН(К8)-гетероарилен, где К8 представляет собой метил или изопропил, арилен представляет собой
1.3- фенилен, необязательно замещенный по положению С-6 фтором,
2,7-нафтиридинилен или
1,6-инданилен, гетероарилен представляет собой пиридин-2,6-диил или хинолин-2,7-диил, необязательно замещенный по положению С-4 метилом, метокси, хлором, фтором, метоксиметилом или циано, изохинолин-3,6-диил, хиноксалин-2,7-диил,
- 2 026235 циннолин-3,6-диил или хиназолин-2,7-диил, необязательно замещенный метилом или оксо;
X1 представляет собой связь, -О-, -N4-, -Ы(СН3)-, пиперидин-1,2-диил или пирролидин-1,2-диил;
К1 и К2 совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(=О)-; каждый из К3, К4Ь и К5Ь представляет собой Н;
К4а представляет собой метил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, трет-бутоксикарбонилметил, карбоксиметил, имидазол-4-илметил, 1-тритил-имидазол-4-илметил, пиперидин-1-илкарбонилметил, пирролидин-1-илкарбонилметил, дифторметоксиметил, пиразол-1-илметил, тиазол-4-илметил, тетрагидрофуран-4-илметил, тетрагидропиран-4-илметил, 3-метилоксетан-3-илметоксиметил, метоксиметил или бензил;
К5а представляет собой изопропил, 2-азидоэтил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил, гидроксиметил, 2-(4гидроксиметил-1,2,3-триазол-1-ил)этил, пропаргил, аллил, циклогексил, бензил, 2-фенэтил, пиридин-3илметил или 2-метилпропил.
В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. Согласно одному из аспектов варианта реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более дополнительных терапевтических агентов.
В другом варианте реализации предложен способ лечения вирусной инфекции Науизпбас. включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в этом. Согласно одному из аспектов варианта реализации лечение приводит к уменьшению вирусной нагрузки или к клиренсу вирусной РНК у пациента.
В другом варианте реализации предложен способ лечения вирусной инфекции Согопаутбас, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в этом. Согласно одному из аспектов варианта реализации лечение приводит к уменьшению вирусной нагрузки или к клиренсу вирусной РНК у пациента.
Подробное описание Определения
Если не указано иное, предполагается, что следующие термины и фразы, используемые в настоящем описании, имеют приведенные ниже значения.
Алканоил представляет собой КС(О)-; алканоилокси представляет собой КС(О)О-; а алканоиламино представляет собой КС(О)ИК'-; где К представляет собой алкильную группу, такую как определено в настоящем описании, а К' представляет собой водород или алкил.
Алкенил относится к линейной или разветвленной гидрокарбильной группе, имеющей по меньшей мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную §р2 двойную связь. В некоторых вариантах реализации алкенил представляет собой С2-С20-алкенильную группу, С2-С,0-алкенильную группу или С2-С6-алкенильную группу. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваются ими, винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
Алкенилен относится к ненасыщенному разветвленному или линейному или циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкена. Например, алкениленовая группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 10 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Типовые алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, 1,2-этенилен (-СН=СН-).
Алкокси представляет собой КО-, где К представляет собой алкил, такой как определено в настоящем описании. Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси и пропокси.
Алкил относится к линейной или разветвленной гидрокарбильной группе. В одном из вариантов реализации алкил содержит от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С,-С20-алкил). В некоторых вариантах реализации алкил представляет собой Ц-С^-алкильную группу или С1-С6-алкильную группу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Алкилен относится к насыщенному разветвленному или линейному радикалу или к циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-) и бутилен (-СН2СН2СН2СН2-).
Алкинил относится к углеводороду, содержащему первичные, вторичные или третичные атомы углерода и по меньшей мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную 8р тройную связь. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С2-С20-алкинил), от 2 до
- 3 026235 атомов углерода (т.е. Ск-СЦ-алкин) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2-Сб-алкинил). Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, ацетиленил (-С^СН) и пропаргил (-СН2С^СН).
Алкиламино относится к аминогруппе, замещенной одним или более алкильными группами. Моно-(алкил)амино или (алкил)амино представляет собой ΚΝΗ-, а ди(алкил)амино или (алкил)2амино представляет собой Κ2Ν-, где каждая из групп К представляет собой алкил, такой как определено в настоящем описании, при этом указанные группы могут быть одинаковыми или различными. Примеры алкиламиногрупп включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино и метилэтиламино.
Амино относится к -ΝΗ2.
Алкоксиалкил относится к алкильному фрагменту, замещенному алкоксигруппой.
Алкинилен относится к ненасыщенному разветвленному или линейному или циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкина. Например, алкиниленовая группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 10 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Типовые алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, ацетилен (-С^С-), пропаргилен (-СН2С=С-) и 4-пентинилен (-СН2СН2СН2=С-).
Арил относится к любому моноциклическому или бициклическому углеродному кольцу, содержащему до 7 атомов углерода в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, или к ароматической системе колец, содержащей от 5 до 14 атомов углерода, включающей карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную с 5- или 6-членной циклоалкильной группой. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил и инданил.
Арилалкил относится к алкилу, такому как определено в настоящем описании, замещенному арильным радикалом.
Арилен относится к арилу, такому как определено выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от двух различных атомов углерода исходного арила. Типовые ариленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, фенилен,
Арилалкилен относится к арилалкилу, такому как определено выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления одного атома водорода от арильного радикала и другого атома водорода от алкильного радикала, входящих в состав группы.
Азидоалкил относится к алкильному фрагменту, замещенному азидной (-Ν3) группой.
Цианоалкил относится к алкильному фрагменту, замещенному цианогруппой (-ΟΝ).
Циклоалкил относится к гидрокарбильной группе, содержащей по меньшей мере одну насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру и присоединенной через атом углерода. Циклоалкильные группы включают углеводородные моно-, би- и полициклические кольца, которые могут представлять собой конденсированные, мостиковые или спирокольца. В различных вариантах реализации термин относится к насыщенному или частично ненасыщенному С3-С12-циклическому фрагменту, примеры которого включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.
Циклоалкилалкил относится к алкильному фрагменту, замещенному циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилэтил и циклогексилметил.
Циклоалкилен относится к циклоалкилу, такому как определено в настоящем описании, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного циклоалкила. Примеры циклоалкиленов включают, но не ограничиваются ими, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен.
Диалкиламиноалкил относится к алкильному фрагменту, замещенному диалкиламиногруппой, где диалкиламино такой, как определено в настоящем описании.
Сложный эфир обозначает любой сложный эфир соединения, где любая из функциональных -СООН групп молекулы заменена на функциональную -С(О)ОК группу, или где любая из функциональных -ОН групп молекулы заменена на функциональную -ОС(О)К группу, при этом фрагмент К, входящий в состав сложноэфирной группы, представляет собой любую углеродсодержащую группу, которая приводит к образованию стабильного сложноэфирного фрагмента, включая, но не ограничиваясь ими, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и их замещенные производные.
Галоген относится к хлору (-С1), брому (-Вг), фтору (-Р) или йоду (-I).
Галогеналкокси относится к алкокси, такому как определено в настоящем описании, замещенному одним или более галогеновыми радикалами.
- 4 026235
Галогеналкоксиалкил относится к алкильному фрагменту, замещенному галогеналкоксигруппой, такой как определено в настоящем описании.
Галогеналкил относится к алкильной группе, где один или более атомов водорода алкильной группы заменены на атомы галогенов. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -СР3, -СНР2, -СРН2 и -СН2СР3.
Гетероциклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической группе, содержащей от 2 до 14 атомов углерода, а помимо атомов углерода кольца еще от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Р, Ν, О и 8. В различных вариантах реализации гетероциклическая группа присоединена через атом углерода или через гетероатом, а если содержится заместитель, то он может быть присоединен к атому углерода или гетероатому гетероциклоалкила. Примеры гетероциклилов включают азетидинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил,
1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их Ν-оксиды.
Гетероциклоалкилен относится к гетероциклоалкилу, такому как определено выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходной гетероциклоалкильной группы.
Гетероциклоалкилалкил относится к алкильной группе, такой как определено в настоящем описании, в которой атом водорода заменен на гетероциклоалкильную группу.
Гетероарил относится к моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему не более 7 атомов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и содержит от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Неограничивающие примеры гетероарилов включают пиридил, тиенил, фуранил, пиримидил, имидазолил, пиранил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, бензотиенил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, изоиндолил, бензотриазолил, пуринил, тианафтенил и пиразинил. Гетероарил может быть присоединен через ароматическое кольцо или, если гетероарил является бициклическим или трициклическим, и одно из колец не является ароматическим или не содержит гетероатомы, то через неароматическое кольцо или кольцо, не содержащее гетероатомы. Также следует понимать, что гетероарил включает Ν-оксидные производные любого азотсодержащего гетероарила.
Гетероарилалкил относится к алкильной группе, такой как определено в настоящем описании, в которой атом водорода заменен на гетероарильную группу.
Гетероарилен относится к гетероарилу, такому как определено выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходной гетер оарильной группы. Неограничивающими примерами гетероариленовых групп являются:
Гидроксиалкокси относится к алкокси, такому как определено в настоящем описании, замещенному гидроксильной группой (-ОН). Примером гидроксиалкокси является гидроксиэтокси.
Гидроксиалкил относится к алкильной группе, замещенной по меньшей мере одной гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.
Пролекарство относится к любому соединению, которое после введения в биологическую систему вырабатывает лекарственное вещество, т.е. активный ингредиент, в результате спонтанной(ых) хими- 5 026235 ческой(их) реакции(й), катализируемой(ых) ферментами химической(их) реакции(й), фотолиза и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й). Таким образом, пролекарство представляет собой ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения. Неограничивающие примеры пролекарств включают сложноэфирные фрагменты, четвертичные аммонийные фрагменты, гликолевые фрагменты и т.д.
Термин возможно замещенный относится к фрагменту, где все заместители представляют собой водород или где один или более атомов водорода во фрагменте заменены на заместители, отличные от водорода. Также допустимо содержание нескольких заместителей при одном атоме, если это разрешено с точки зрения химии (например, замещение диоксогруппой для обеспечения -8(Ο)2-, геминальные заместители, спироциклоалкильные или гетероциклоалкильные кольца и т.д.). В некоторых вариантах реализации один или более заместителей представляют собой от одного до трех заместителей.
Настоящим описанием, если это возможно, охвачены разрешенные изомеры, такие как таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры, атропизомеры, конфигурационные изомеры двойной связи (Еи/или Ζ-), цис- и транс-конфигурации заместителей колец и изотопные варианты.
Предполагается, что соединение данной формулы (например, соединение формулы I) охватывает соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, смесь стереоизомеров или таутомеры указанных соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или более асимметрических центров, и их можно получать в виде рацемической смеси или в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров. Число стереоизомеров, возможных для любого данного соединения данной формулы зависит от числа содержащихся асимметрических центров (если η представляет собой количество асимметрических центров, то 2П представляет собой количество возможных стереоизомеров). Отдельные стереоизомеры можно получать путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на некоторой подходящей стадии синтеза или путем разделения соединения с использованием традиционных средств. Отдельные стереоизомеры (включая отдельные энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров включены в объем настоящего изобретения, и предполагается, что все они изображены на структурах, приведенных в настоящем описании, если явным образом конкретно не указано иное.
Изомеры представляют собой различные соединения, которые имеют одну молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.
Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые отличаются только расположением атомов в пространстве. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин ± используют для обозначения рацемической смеси, если это возможно.
Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга.
Абсолютную стереохимию определяют согласно К8 системе Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, то стереохимию каждого хирального атома углерода можно указывать как К или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (правовращающие или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны Ό-линии натрия.
Некоторые соединения существуют в виде таутомерных изомеров или таутомеров. Таутомерные изомеры находятся в равновесии друг с другом. Например, амидосодержащие соединения могут существовать в равновесии с таутомерной имидокислотой. Независимо от того, какой таутомер изображен, и независимо от природы равновесия между таутомерами специалистам в данной области техники должно быть понятно, что соединения включают таутомерные амид и имидокислоту. Таким образом, предполагается, что амидосодержащие соединения включают таутомерную имидокислоту. Аналогично, предполагается, что соединения, содержащие группу имидокислоты, включают таутомерные амиды.
Фармацевтически приемлемый обозначает подходящие для применения фармацевтические препараты, рассматриваемые в целом как безопасные для указанного применения, официально одобренные регулирующим органом страны или правительством штата для указанного применения или перечисленные в Фармакопее США или в другой общепринятой фармакопее для использования на животных и более конкретно на человеке.
Фармацевтически приемлемый носитель относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю или к другому ингредиенту, который является фармацевтически приемлемым, и совместно с которым вводят соединение согласно настоящему изобретению.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которая может улучшать желаемую фармакологическую активность. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислот, полученные с использованием неорганических или органических кислот, соли металлов и соли аминов. Примеры солей присоединения кислот, полученных с использованием неорганических кислот, включают соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты
- 6 026235 и фосфорной кислоты. Примеры солей присоединения кислот, полученных с использованием органических кислот, включают соли кислот, таких как уксусная кислота, пропановая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропановая кислота, гликолевая кислота, виноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3гидрокси-2-нафтойная) кислота, 3-фенилпропановая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурил-серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойные кислоты, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Примеры солей металлов включают соли с ионами натрия, калия, кальция, магния, алюминия, железа и цинка. Примеры солей аминов включают соли аммиака и органических азотсодержащих оснований, достаточно сильных для образования солей с карбоновыми кислотами.
Предполагается, что любая формула или структура, приведенная в настоящем описании, включая любое соединение, предложенное в настоящем описании, соответствуют немеченым формам, а также изотопно меченным формам соединений. Изотоп может иметь структуры, изображенные на формулах, приведенных в настоящем описании, с тем исключением, что один или более атомов заменены на атом, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут содержаться в соединениях согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 11С, С, С, Ν, Р, Р, Р, 8, С1 и I. В объем изобретения включены разнообразные изотопно меченные соединения согласно настоящему изобретению, например, те, в которых содержатся радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Указанные изотопно меченные соединения могут подходить для метаболических исследований, исследований кинетики реакций, техник детектирования или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата по тканям, или для радиационного лечения пациентов.
В изобретение также включено соединение, предложенное в настоящем описании, в котором от 1 до η атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменены на дейтерий, где η представляет собой количество атомов водорода в молекуле. Указанные соединения обладают повышенной устойчивостью к метаболизму и, таким образом, подходят для увеличения периода полувыведения любого соединения, предложенного в настоящем описании, после введения млекопитающему. См., например, Ро81ег, ИеФегшт ЕоЮре ЕЛсс15 ίη §1иФе8 οί Эгид Ме1аЬоЙ8ш, Тгепбк РйагшасоЕ ЗсЕ 5(12):524-527 (1984). Указанные соединения синтезируют при помощи способов, хорошо известных в данной области техники, например, с использованием исходных веществ, в которых один или более атомов водорода заменены на дейтерий.
Меченные или замещенные дейтерием лекарственные соединения согласно настоящему изобретению могут иметь улучшенные свойства ИМРК (метаболизм и фармакокинетика лекарственного средства), относящиеся к распределению, метаболизму и выведению (ЛИМЕ). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, определяемые увеличенной метаболической стабильностью, например, увеличенный период полувыведения ίη νί\Ό. уменьшение требуемой дозировки и/или увеличение терапевтического индекса. Соединение, меченное 18Р, может подходить для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно меченные соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства, в целом, можно получать при помощи способов, предложенных на схемах или в примерах и примерах получения, описанных далее, путем замещения не меченного изотопами реагента на легкодоступный изотопно меченный реагент. Следует понимать, что дейтерий в указанном контексте рассматривают как заместитель соединения, предложенного в настоящем описании.
Концентрация указанного более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может определяться коэффициентом изотопного обогащения. Предполагается, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, специальным образом не обозначенный в виде определенного изотопа, соответствует любому стабильному изотопу указанного атома. Если не указано иное, то предполагается, что при обозначении положения конкретно как Н или водород, указанное положение содержит водород в его естественном изотопном составе. Соответственно, предполагается, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, конкретно обозначенный как дейтерий (Ό), соответствует дейтерию.
Терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, которое после введения субъекту для лечения заболевания является достаточным для эффективного излечения заболевания. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, массы и т.д. субъекта, подвергающегося лечению.
Термин лечение и его грамматические эквиваленты при использовании в контексте лечения забо- 7 026235 левания обозначает замедление или прекращение прогрессирования заболевания или ослабление по меньшей мере одного симптома заболевания, более предпочтительно ослабление более чем одного симптома заболевания. Например, лечение вирусной инфекции гепатита С может включать уменьшение вирусной нагрузки ВГС у человека, инфицированного ВГС, и/или уменьшение тяжести желтухи у человека, инфицированного ВГС.
Соединения
В настоящем изобретении предложено соединение, представленное формулой I
или его фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер, смесь стереоизомеров, таутомер, сложный эфир или пролекарство, где
А представляет собой связь, -О-, -8(О)П-, -ΝΗ-, -И((С1-С4)алкил)- или (С1-С2)алкилен;
где В представляет собой арилен, гетероарилен, циклоалкилен или гетероциклоалкилен;
А2 представляет собой -СН(К8)-арилен, -СН(К8)-гетероарилен, -СН(К8)-гетероциклоалкилен, -СН(К8)-циклоалкилен, арилен, гетероарилен или циклоалкилен, где А2 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо -ОК9, -8К9. -8(О)К9, -8(О)2К9, -Ν(Κ9)2, галогена, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкокси, циано и (С1С8)алкила;
X1 представляет собой связь, -О-, -ΝΗ-, -ЩЩ-СДалкил)- или гетероциклоалкилен;
К1 и К2 независимо представляют собой Н, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, галоген, циано или (С1-С4)алканоил; или
К1 и К2 совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(=О)-, -С(=8)или -С(=^С1-С4)алкил)-;
К3 представляет собой Н или (С1-С4)алкил, который возможно замещен галогеном, циано, гидрокси или (С1-С4)алкокси;
К4а и К4Ь независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, арил, арил(С1-С4)алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, циклоалкил или циклоалкил(С1-С4)алкил, где каждый из К4а и К4Ь возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, (С1С8)алкокси, -СООН, -С(О)О-(С1-С8)алкила, галогена, гидроксила, амино, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1С8)алкиламино, -С(О)-моно(С1-С8)алкиламино, -С(О)-ди(С1-С8)алкиламино, -С(О)-гетероциклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где каждый заместитель возможно замещен одним или более атомами галогенов, гетероциклоалкилами или арилами;
К5а и К5Ь независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С1С8)алкокси, арил, гетероциклоалкил, циклоалкил, арил(С1-С4)алкил, циклоалкил(С1-С4)алкил или гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, где К5а и К5Ь независимо возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ν3, циано, -СООН, галогена, гидроксила, амино, моно(С1С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, арила и гетероарила, или
К5а и К5Ь, взятые вместе, образуют спироцикл, имеющий формулу (а)
где один или более атомов углерода в кольце формулы (а) возможно заменены на атомы азота, кислорода или серы, и при этом атом кольца формулы (а) возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -ΝΗ2, -С(О)О-(С1-С8)алкила, -С(О)- 8 026235 ди(С1-С8)алкиламино, -С(О)-(С1-С8)алкила, -С(О)-гетероциклоалкила, -8(О)2К10, -Θδί(Κ10)3, (ΟιС4)алкила, циано(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С8)алканоила и арил(С1С4)алкила;
^6,1 ^6Ь
К7а и К7Ь независимо представляют собой Н, гидроксил, циано, (С1-С8)алкил, (С2С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С1-С8)алкокси, -СН2СН2СК (=Ы(С1-С4)алкокси), арил, гетероциклоалкил, циклоалкил, -§К9, -8(О)К9, -8(О)2К9 или -Ν(Ρ9)2. где каждый из К6а, К63, К7а и К7Ь возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, (С1С4)алкила, (С1-С8)алкокси, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1С8)алкиламино, -ΝΗδ(Ο)Κ9, -ЖС(О)К9, -ОС(О)-(С1-С8)алкила, -С(О)О-(С1-С8)алкила и (С1-С8)алканоила, где каждый -ОС(О)-(С1-С8)алкил или (С1-С8)алкокси возможно замещен одним или более амино, -ОС(О)О-(С1-С8)алкилами или -δί(Κ10)3; или
К6а и К63, взятые вместе, образуют спироцикл, имеющий формулу (а);
каждый К8 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, где К8 возможно замещен -ОК, -Ν(Κ9)2, -СОЖР.9)2 или циано;
каждый К9 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил; каждый К10 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, циклоалкил(С1-С4)алкил или арил, где К10 возможно замещен одним или более атомами галогенов; каждый η независимо равен 0, 1 или 2; т равен 1, 2, 3, 4 или 5.
В одном из вариантов реализации А представляет собой метилен.
В одном из вариантов реализации А1 представляет собой этенилен, пропенилен, этилен, пропилен, оксипропилен, оксипропенилен, пиразолилен, фенилен или пиримидинилен.
В одном из вариантов реализации А1 представляет собой
В одном из вариантов реализации А2 представляет собой -СН(К8)-арилен или -СН(К8)-гетероарилен.
В одном изохинолилен, из вариантов реализации А представляет собой -СН(К )-хинолилен, -СН(К)СН(К8)-нафтиридинилен, -СН(К8)-циннолинилен, -СН(К8)-хиноксалинилен, -СН(К8)фенилен или -СН(К8)-галогенфенилен.
В одном из вариантов реализации X1 представляет собой -О- или -N4-.
В одном из вариантов реализации К1 и К2 совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(=О)-.
В одном из вариантов реализации К3 представляет собой Н.
В одном из вариантов реализации К6а представляет собой Н, а К63 представляет собой Н или (С1С4)алкил, или К6а и К6Ь, взятые вместе, образуют спироцикл, имеющий формулу (а).
В одном из вариантов реализации К6а и К6Ь образуют
- 9 026235
В одном из вариантов реализации К3 представляет собой Н; К5а представляет собой Н; К5Ь представляет собой Н, (С1-С8)алкил, гидрокси(С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, азидо(С1-С8)алкил, арил, циклоалкил, арил(С1-С4)алкил, циклоалкил(С1-С4)алкил, гетероциклоалкил(С1-С4)алкил или арилгетероциклоалкил(С1-С4)алкил; К6а представляет собой Н; а К6Ь представляет собой Н, (С1-С4)алкил или гидрокси(С1 -С4)алкил.
В одном из вариантов реализации X1 представляет собой -О- или -ΝΗ-; К1 и К2 совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(=О)-; К3 представляет собой Н; К4а представляет собой Н; К4Ь представляет собой метил; К5а представляет собой Н, а К5Ь представляет собой изопропил, пропенил или пропинил; К8 представляет собой метил.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
Формула I или к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарствам, где А представляет собой связь, -О-, -§(О)П-, -ΝΗ-, -^(С^С^алкил)- или (С1-С2)алкилен;
где В представляет собой арилен, гетероарилен, циклоалкилен или гетероциклоалкилен;
А2 представляет собой -СН(К8)-арилен, -СН(К8)-гетероарилен, -СН(К8)-гетероциклоалкилен,
-СН(К8)-циклоалкилен, арилен или циклоалкилен, где А2 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из ОК9, -8К9, -8(О)К9, -§(О)2К9, -Ν(Κ9)2, галогена, галоген(С1-С4)алкила, галоген(С1С4)алкокси, циано и (С1-С8)алкила;
X1 представляет собой связь, -О-, -ΝΗ-, -^(С^С^алкил)- или гетероциклоалкилен;
- 10 026235
К1 и К2 независимо представляют собой Н, (0-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, галоген, циано или (С1 -С4)алканоил; или
К1 и К2 совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(=О)-, -С(=8)или -С(=Ы(С1-С4)алкил)-;
К3 представляет собой Н или (С1-С4)алкил, возможно замещенный галогеном, циано, гидрокси или алкокси;
К4а и К46 независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, арил, арил(С1-С4)алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, циклоалкил или циклоалкил(С1-С4)алкил, где каждый из К4а и К46 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из циано, -СООН, галогена, гидроксила, амино, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, арила и гетероарила;
К5а и К56 независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С1С8)алкокси, арил, гетероциклоалкил, циклоалкил, арил(С1-С4)алкил, циклоалкил(С1-С4)алкил или гетероциклоалкил-(С1-С4)алкил, где К5 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -Ν3, циано, -СООН, галогена, гидроксила, амино, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, арила и гетероарила, или
К5а и К56, взятые вместе, образуют спироцикл, имеющий формулу (а)
где атом углерода кольца формулы (а) возможно заменен на один или более гетероатомов, выбранных из 8О, 8О2, О и Ν, при этом атом углерода кольца формулы (а) возможно содержит один или более заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, -ΝΗ2, (С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси;
К6а, К66, К7а и К76 независимо представляют собой Н, гидроксил, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2С8)алкинил, (С1-С8)алкокси, -СЦСЦСК^^Ц-СДалкокси), арил, гетероциклоалкил, циклоалкил, -8К9, -8(О)К9, -§(О)2К9 или -Ы(К9)2, где каждый из К6а, К66, К7а и К76 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С8)алкокси, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, -МН§(О)К9, -NΗС(О)К9 и (С1С8)алканоила; или
К6а и К66, взятые вместе, образуют спироцикл, имеющий формулу (а);
каждый К8 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, где К8 возможно замещен -ОК, Ν(^)2, -СОЖК.9)2 или циано;
каждый К9 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил; каждый η независимо равен 0, 1 или 2; т равен 1, 2, 3, 4 или 5.
Согласно одному из аспектов варианта реализации А1 представляет собой этенилен, пропенилен, этилен, пропилен, оксипропилен, оксипропенилен, пиразолилен, фенилен или пиримидинилен.
Согласно другому аспекту варианта реализации А2 представляет собой -СН(К8)-хинолинилен, -СН(К8)-изохинолинилен, -СН(К8)-нафтиридинилен, -СН(К8)-циннолинилен, -СН(К8)-хиноксалинилен,
- 11 026235
Согласно другому аспекту варианта реализации X1 представляет собой -О- или -ΝΗ-; К1 и К2 совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(=О)-; К3 представляет собой Н; К4а представляет собой Н; К46 представляет собой метил; К5 представляет собой изопропил, пропенил или пропинил; К8 представляет собой метил.
Согласно другому аспекту варианта реализации К6а представляет собой Н, а К66 представляет собой Н или (С1-С4)алкил, или К6а и К66, взятые вместе, образуют спироцикл, имеющий формулу (а).
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер, смесь стереоизомеров, таутомер, сложный эфир или пролекарство, где
А2 представляет собой -СН(К8)-арилен, -СН(К8)-гетероарилен, -СН(К8)-гетероциклоалкилен, -СН(К8)-циклоалкилен или циклоалкилен;
X1 представляет собой связь, -О-, -ΝΗ, -^СН3)К3 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;
К4а и К46 независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, арил, арил(С1-С4)алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, циклоалкил или циклоалкил(С1-С4)алкил, где каждый из К4а и К46 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, (С1С8)алкокси, -СООН, -С(О)О-(С1-С8)алкила, галогена, гидроксила, амино, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1С8)алкиламино, -С(О)-моно(С1-С8)алкиламино, -С(О)-ди(С1-С8)алкиламино, -С(О)-гетероциклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где каждый заместитель возможно замещен одним или более атомами галогенов, гетероциклоалкилами или арилами;
К5 представляет собой (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С1-С8)алкокси, арил, гетероциклоалкил, циклоалкил, арил(С1-С4)алкил, циклоалкил(С1-С4)алкил или гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, где К5 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -Ν3, циано, -СООН, галогена, гидроксила, амино, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, арила и гетероарила, К6а и К66 независимо представляют собой Н, гидроксил, циано, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С1С8)алкокси, -СН2СН2СК9(=^С1-С4)алкокси), арил, гетероциклоалкил, циклоалкил, циклоалкил, -8К9, -8(О)К9, -8(О)2К9 или -Ν(Β9)2. где каждый из К6а и К66 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, (С1-С4)алкила, (С1-С8)алкокси, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, -NΗ8(О)К9, -NΗС(О)К9, -ОС(О)-(С1-С8)алкила, -С(О)О-(С1-С8)алкила и (С1-С8)алканоила, где каждый -ОС(О)-(С1С8)алкил или (С1-С8)алкокси возможно замещен одним или более амино, -ОС(О)О-(С1-С8)алкилами или -8фК10)3; или
К6а и К66, взятые вместе, образуют спироцикл, имеющий формулу (а)
где один или более атомов углерода кольца формулы (а) возможно заменены на атомы азота, кислорода или серы, при этом атом кольца формулы (а) возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -ΝΗ2, -С(О)О-(С1-С8)алкила, -С(О)ди(С1-С8)алкиламино, -С(О)-(С1-С8)алкила, -С(О)-гетероциклоалкила, -8(О)2К10, -О81(К10)3, (С1С4)алкила, циано(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С8)алканоила и арил(С1С4)алкила;
К8 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;
каждый К9 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил; каждый К10 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, циклоалкил(С1-С4)алкил или арил, где К10 возможно замещен одним или более атомами галогенов.
В другом варианте реализации предложено соединение формулы II
- 12 026235
или его фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер, смесь стереоизомеров, таутомер, сложный эфир или пролекарство, где
А2 представляет собой -СН(К8)-арилен, -СН(К8)-гетероарилен, -СН(К8)-гетероциклоалкилен, -СН(К8)-циклоалкилен или циклоалкилен;
X1 представляет собой связь, -О-, -ΝΗ, -Ν(€Ή3)- или
К3 представляет собой Н или (С1-С4)алкил, возможно замещенный галогеном, циано, гидрокси или (С1-С4)алкокси;
К4а и К46 независимо представляют собой Н, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси или (С1С8)алкил;
К5 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, (С1-С8)алкокси, арил, гетероциклоалкил, циклоалкил, арил(С1-С4)алкил, циклоалкил(С1-С4)алкил или гетероциклоалкил(С1С4)алкил, где К5 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -Ν3, галогена, гидроксила, ди(С1-С8)алкиламино, арила или гетероарила;
К6а и К66 независимо представляют собой Н, -ОН, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси или (С1С8)алкил, где каждый из К6а и К66 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, (С1-С4)алкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, ди(С1-С8)алкиламино и (С1С8)алканоила; или
К6а и К66, взятые вместе, образуют
или
К представляет собой Н или (С1-С4)алкил.
В другом варианте реализации предложено соединение формулы 11а
или его фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер, смесь стереоизомеров, таутомер, сложный эфир или пролекарство, где
К6а и К66 независимо представляют собой Н, гидроксил, циано, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2С8)алкинил, (С1-С8)алкокси, -СН2СН2СК9(=^С1-С4)алкокси), арил, гетероциклоалкил, циклоалкил, -8К9, -§(О)К9, -§(О)2К9 или -^К9)2, где каждый из К6а и К66 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, (С1-С4)алкила, (С1С8)алкокси, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, моно(С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, -ΝΗδ(Ο)Β9. -^НС(О)К9, -ОС(О)-(С1-С8)алкила, -С(О)О-(С1-С8)алкила и (С1-С8)алканоила, где каждый -ОС(О)-(С1-С8)алкил или (С1-С8)алкокси возможно замещен одним или более амино, -ОС(О)О-(С1С8)алкилами или -§1(К10)3; или взятые вместе, образуют спироцикл, имеющий формулу (а) К6а и К66
- 13 026235 где один или более атомов углерода кольца формулы (а) возможно заменены на атомы азота, кислорода или серы, при этом атом кольца формулы (а) возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -ΝΗ2, -С(О)О-(С1-С8)алкила, -С(О)ди(С1-С8)алкиламино, -С(О)-(С1-С8)алкила, -С(О)-гетероциклоалкила, -8(О)2К10, -Οδί(Κ10)3, (С1С4)алкила, циано(С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С8)алканоилаи арил(С1С4)алкила;
каждый К9 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил; каждый К10 независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, циклоалкил(С1-С4)алкил или арил, где К10 возможно замещен одним или более атомами галогенов.
Согласно различным аспектам варианта реализации А2 представляет собой
Согласно одному из аспектов варианта реализации К3 представляет собой Н; К5 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, гидрокси(С1-С8)алкил, арил, циклоалкил, арил(С1-С4)алкил или циклоалкил(С1-С4)алкил; К6а и К6Ь представляют собой Н.
Неограничивающие примеры указанных соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
Формула (П-а)
Соединение А5 X1 К5 к*
а-1 -О- -СН2(ОН) метил
а-2 -О- -СН(ОН)СНз метил
а-3 -О- циклогексил метил
а-4 -О- бензил метил
а-5 -О- фенилэтил метил
а-6 -о- пропил -СРз
а-7 -О- изопропил метил
а-8 -О- пропил метил
а-9 -ΝΗ- -СН2(ОН) метил
а-10 -ΝΗ- -СН(ОН)СНз метил
а-11 -ΝΗ- циклогексил метил
а-12 -ΝΗ- бензил метил
а-13 -ΝΗ- фенилэтил метил
а-14 -ΝΗ- пропил -СРз
а-15 -ΝΗ- изопропил метил
а-16 -ΝΗ- пропил метил
- 14 026235
а-17 -О- изопропил метил
а-18 N -ΝΗ- изопропил метил
а-19 ,,Ν. -0- изопропил метил
а-20 X -ΝΗ- изопропил метил
а-21 ^Υ -О- изопропил метил
а-22 V -ΝΗ- изопропил метил
а-23 Ύ. -О- изопропил метил
а-24 N .А/ -ΝΗ- изопропил метил
а-25 N.. х ^Υ” -0- изопропил метил
а-26 1 N -ΝΗ- изопропил метил
а-27 ''Ча -0- изопропил метил
а-28 -ΝΗ- изопропил метил
Согласно другому аспекту варианта реализации К3 представляет собой Н; К5 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, гидрокси(С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, азидо(С1-С8)алкил, арил, арил(С1С4)алкил, циклоалкил(С1-С4)алкил, гетероциклоалкил(С1-С4)алкил или арилгетероциклоалкил(С1С4)алкил; К6а представляет собой Н; К6Ь представляет собой (С1-С4)алкил или гидрокси(С1-С4)алкил.
Неограничивающие примеры указанных соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
Формула (П-Ь)
Соединение А5 X1 к5 к6а К6Ь
Ь-1 -0- изопропил метил Н
Ь-2 -0- изопропил н метил
Ь-3 -0- изопропил Этил н
Ь-4 -0- изопропил -СН(ОН)СНз н
Ь-5 -ΝΗ- изопропил метил н
Ь-6 -ΝΗ- изопропил н метил
Ь-7 -ΝΗ- изопропил этил н
Ь-8 -ΝΗ- изопропил -СН(ОН)СНз н
Ь-9 -0- изопропил метил н
Ь-10 -Ο- изопропил н метил
Ь-11 -Ο- изопропил этил н
Ь-12 -0- изопропил -СН(ОН)СНз н
Ь-13 -ΝΗ- изопропил метил н
Ь-14 -ΝΗ- изопропил н метил
Ь-15 -ΝΗ- изопропил этил н
Ь-16 -ΝΗ- изопропил -СН(ОН)СНз н
Также включены соединения, имеющие следующие формулы:
- 15 026235
где соединения приведенных выше формул имеют такую же комбинацию или профиль заместителей, что приведены в таблице для соединений от Ь-1 до Ь-8.
Согласно другому аспекту варианта реализации К3 представляет собой Н; К5 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, гидрокси(С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, азидо(С1-С8)алкил, арил, арил(ЦС4)алкил, циклоалкил(С1-С4)алкил, гетероциклоалкил(С1-С4)алкил или гетероарилгетероциклоалкилЩС4)алкил; и оба К6а и К6Ь представляют собой метил. Согласно одному из аспектов этого варианта реализации К5 представляет собой
-СН2СН=СН2 или -СН2С С СН.
Неограничивающие примеры указанных соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
Формула (П-с)
Соед. X' К5 Соед. х. К5
Соединения от с-1 до с-14: Соединения от с-15 до с-28: Ιί^Χ^^Ι
II А-' = V ' А5=Х
с-1 -о- изопропил с-15 -О- изопропил
с-2 -о- -СН2СНг№ с-16 -О- -СН2СН2\з
с-3 -О- с-17 -О-
с-4 -о- с-18 -о- Ν=Ν
с-5 -о- с-19 -О-
с-6 -о- -СНгСН=СН2 с-20 -О- -СН2СН=СН2
с-7 -О- -СН2С=СН с-21 -О- -СНАЧСН
с-8 -ΝΗ- изопропил с-22 -ΝΗ- изопропил
с-9 -ΝΗ- -СН2СН2Кз с-23 -ΝΗ- -СН2СН2[\з
с-10 -ΝΗ- с-24 -ΝΗ-
с-11 -ΝΗ- с-25 -ΝΗ-
с-12 -ΝΗ- с-26 -ΝΗ-
с-13 -ΝΗ- -СН2СН=СН2 с-27 -ΝΗ- -С1ЬСН=СН2
с-14 -ΝΗ- -СН2С=СН с-28 -ΝΗ- -СП2С=СП
Также включены соединения, имеющие следующие формулы:
- 16 026235
где соединения приведенных выше формул имеют такую же комбинацию или профиль заместителей, что приведены в таблице для соединений от с-1 до с-14.
Согласно другому аспекту варианта реализации К3 представляет собой Н; К5 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, гидрокси(С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, азидо(С1-С8)алкил, арил, арил(С1С4)алкил, циклоалкил(С1-С4)алкил, гетероциклоалкил(С1-С4)алкил или гетероарилгетероциклоалкил(С1С4)алкил; и оба К6а и К66 представляют собой гидроксиметил.
Неограничивающие примеры указанных соединений включают следующие соединения и их фарма-
роцикл, выбранный из
Неограничивающие примеры указанных соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
- 17 026235
Согласно другому варианту реализации предложено соединение формулы III
или его фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер, смесь стереоизомеров, таутомер, сложный эфир или пролекарство, где
А2 представляет собой -СН(К8)-арилен, -СН(К8)-гетероарилен, -СН(К8)-гетероциклоалкилен, -СН(К8)-циклоалкилен или циклоалкилен;
А3 представляет собой -СН2- или -О-;
X1 представляет собой -О-, -Ы(СН3)- или -ΝΉ-;
К3 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;
К4а представляет собой Н;
К46 представляет собой Н, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси или (С1-С8)алкил;
К5 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, гидрокси(С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, азидо(С1-С8)алкил, циклоалкил, арил(С1-С4)алкил, циклоалкил(С1-С4)алкил, гетероциклоалкил(С1-С4)алкил или гетероарилгетероарил(С1 -С4)алкил;
К6а и К66 независимо представляют собой Н, -ОН, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси или (С1С8)алкил, где каждый из К6а и К66 возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, ди(С1-С8)алкиламино и (С1С8)алканоила; или
- 18 026235
К6а и К66, взятые вместе, образуют К8 представляет собой Н или (С1-С4)алкил.
Согласно одному из аспектов варианта реализации А2 представляет собой
Согласно одному из аспектов варианта реализации К3 представляет собой Н; А3 представляет собой
-СН2-.
Неограничивающие примеры указанных соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли
Формула (Ш-е)
Соединение А5 X* К5 Е6а К6Ь
е-1 -О- изопропил н Н
е-2 -О- изопропил метил Н
е-3 -О- изопропил метил метил
е-4 -О- изопропил й
е-5 -ΝΗ- изопропил н н
е-6 -ΝΗ- изопропил метил н
е-7 -ΝΗ- изопропил метил метил
е-8 -ΝΗ- изопропил Й
е-9 -О- изопропил н н
е-10 -О- изопропил метил н
е-11 -О- изопропил метил метил
е-12 -О- изопропил й
е-13 -ΝΗ- изопропил н н
е-14 -ΝΗ- изопропил метил н
е-15 -ΝΗ- изопропил метил метил
е-16 -ΝΗ- изопропил Й
Также включены соединения, имеющие следующие формулы:
- 19 026235
где соединения приведенных выше формул имеют такую же комбинацию или профиль заместителей, что приведены в таблице для соединений от е-1 до е-8.
Согласно другому аспекту варианта реализации К3 представляет собой Н; А3 представляет собой
-О-.
Неограничивающие примеры указанных соединений включают следующие соединения и их фарма-
или его фармацевтически приемлемая соль, изотоп, стереоизомер, смесь стереоизомеров, таутомер, сложный эфир или пролекарство, где
А2 представляет собой -СН(К8)-арилен, -СН(К8)-гетероарилен, -СН(К8)-гетероциклоалкилен, -СН(К8)-циклоалкилен или циклоалкилен;
А4 представляет собой связь или -О-;
X1 представляет собой -О-, -Ν(ίΉ3)- или -ΝΗ-;
К3 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;
К4а представляет собой Н;
К46 представляет собой Н, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси или (С1-С8)алкил;
К5 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, гидрокси(С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, азидо(С1-С8)алкил, циклоалкил, арил(С1-С4)алкил, циклоалкил(С1-С4)алкил, гетероциклоалкил(С1-С4)алкил или гетероарилгетероарил(С1-С4)алкил;
К6а и К66 независимо представляют собой Н, -ОН, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси или (С1- 20 026235
С8)алкил, где каждый из К6а и К6Ь возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, ди(С1-С8)алкиламино и (С1С8)алканоила;
К8 представляет собой Н или (С1-С4)алкил.
Согласно одному из аспектов варианта реализации А2 представляет собой -СН(К8)-арилен или -СН(К8)-гетероарилен; К3 представляет собой Н; А4 представляет собой -О-.
Неограничивающие примеры указанных соединений включают следующие соединения и их фарма-
Согласно другому аспекту варианта реализации А2 представляет собой -СН(К8)-арилен или -СН(К8)-гетероарилен; К3 представляет собой Н; А4 представляет собой связь.
Неограничивающие примеры указанных соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
Согласно другому аспекту варианта реализации А1 представляет собой этенилен; А2 представляет собой -СН(К8)-арилен, арилен, -СН(К8)-гетероарилен, -СН(К8)-гетероциклоалкилен, -СН(К8)циклоалкилен или циклоалкилен; X1 представляет собой -О-, -ЫН- или -Ы((С1-С4)алкил)-.
Неограничивающие примеры указанных соединений включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
Специалистам в данной области техник должно быть понятно, что заместители и другие фрагменты в соединениях общих формул, приведенных в настоящем описании, следует выбирать для обеспечения соединения, которое обладает достаточной стабильностью для обеспечения фармацевтически полезного соединения, которое можно вводить в состав фармацевтической композиции с приемлемой стабильностью. Подразумевается, что соединения, которые обладают указанной стабильностью, включены в объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что любая комбинация определений и заместителей, описанных выше, не должна приводить к получению нестабиль- 21 026235 ных частиц или соединений.
Получение макроциклических соединений
Соединения согласно настоящему изобретению, такие как соединения формулы (I) и (II), можно получать согласно схемам, описанным далее, но следует понимать, что также можно использовать модификации проиллюстрированного способа или вообще другой способ. Как проиллюстрировано на схеме 1, специалисты в данной области техники могут синтезировать макроциклические соединения М (О представляет собой ΝΗ) из пяти ключевых компонентов А-Е путем последовательного объединения их друг с другом с использованием соответствующих защитных групп (ΡΟι-ΡΟ8). Пунктирные линии, пронумерованные 1-5 и называемые, таким образом, место присоединения 1, место присоединения 2 и т.д., соответственно, представляют собой 5 мест присоединения для объединения компонентов А-Е. Порядок, в котором проводят конкретные стадии присоединения, может быть различным и зависит от выбора защитных групп и требуемых химических условий. Как правило, на конечной стадии получения макроцикла используют места присоединения 3, 4 или 5.
В качестве иллюстрации стадии присоединения 1-5 можно проводить согласно приведенному далее описанию.
Места присоединения 1, 2 и 3 представляют собой амидные связи. Проводят объединение соответствующей кислоты и амина с использованием стандартных агентов пептидного сочетания (ЕЭСУНОВТ, ОСС, РуВОР, РуВКОР, НАТИ, НВТи, СОМи и т.д.), известных специалистам в данной области техники. Используемые в качестве сочетаемых реагентов кислоту и амин объединяют с агентом сочетания в органическом растворителе, например, в ДМФ, дихлорметане, ацетонитриле и т.д., в присутствии основания, например, ИГРЕА, триэтиламина и т.д., при комнатной температуре или незначительно повышенной температуре. Если в качестве стадии получения конечного макроцикла выбрана любая из трех указанных стадий, чаще всего образование связи по месту присоединения 3, то предпочтительными являются условия макролактамизации. Подходящие способы макролактамизации включают, но не ограничиваются ими, способы, приведенные в Иау1е8, 1. δ. 1. Рерйбе δα. 2003, 9, 471-501.
Место присоединения 4, как правило, представляет собой углерод-углеродную связь или связь гетероатом-углерод, где гетероатом представляет собой О, δ или N. Если место присоединения 4 представляет собой углерод-углеродную связь, то предпочтительными являются стандартные способы получения углерод-углеродной связи, как правило, с использованием реакций перекрестного сочетания, опосредованных металлами. Предпочтительно углерод-углеродную связь получают при помощи реакции сочетания по Хеку между 8р2 галогенидной группой и терминальным алкеном, при помощи реакции сочетания по Сузуки между §р2 галогенидной группой и винил- или арилборонатом, или при помощи реакции метатезиса с замыканием цикла (КСМ) между двумя алкенами. Кроме того, можно проводить взаимодействия между винилстаннаном и арил- или винилгалогенидом согласно описанию №со1аои е1 а1. 1оигпа1 оГ Атепсап СНет1са1 8оае1у 2000, 122, 3830. В каждом из приведенных выше примеров арил- или винилгалогенидная группа также может представлять собой арил- или винилтрифлат.
Например, если Υ, входящий в состав А, представляет собой алкен, предпочтительно -СН=СН2, а А1, входящий в состав В, содержит терминальный алкен или Ме-СН=СН-, то проводят реакцию перекрестного метатеза. Два компонента смешивают в растворителе, например, в ацетонитриле или толуоле, и добавляют катализатор метатезиса, например, катализатор Граббса I, катализатор Граббса II, катализатор Говейда-Граббса I, катализатор Говейда-Граббса II и т.д., после чего смесь нагревают. Если для закрытия макроциклического кольца используют это место присоединения, то предпочтительными являются условия КСМ (например, проведение взаимодействия в более разбавленной среде для предотвращения димеризации). Подходящие условия КСМ и примеры см. в 8ебгаш е1 а1. 1оигпа1 оГ Атепсап СНет1са1 8оае1у 2003, 125, 3849 и №со1аои е! а1. 1опгпа1 оГ Атепсап СЬетюа1 8оае1у 2000, 122, 3830. Типовой способ КСМ включает нагревание (традиционное или с использованием микроволнового облучения) ацикличе- 22 026235 ского предшественника в растворителе, таком как толуол или 1,2-дихлорэтан, в присутствии катализатора КСМ, например, катализатора Граббса I, катализатора Граббса II, катализатора Говейда-Граббса I или катализатора Говейда-Граббса II.
В качестве альтернативы, если связь по месту присоединения 4 получают при помощи реакции сочетания по Хеку, то винил- или арил-галогенид или -трифлат А и алкеновый компонент В смешивают в полярном растворителе, например, в ацетонитриле или толуоле, в присутствии катализатора палладия(П), например, палладий-(ОАс)2, фосфинового лиганда, например, Р(о-толуол)3 или Р(трет-бутил)3 и т.д., и основания, например, триэтиламина. Реакционную смесь нагревают традиционными методами или в микроволновом реакторе.
В качестве альтернативы, если связь по месту присоединения 4 получают при помощи реакции сочетания по Сузуки, то винил- или арил-галогенид или -трифлат А и винил- или арилборонат В смешивают в подходящем растворителе, например, в циклопентилметиловом эфире, толуоле, ДМФ, ДМЭ и т.д., в присутствии палладиевого катализатора (например, палладий(П)-С12(п-ММе2РЬ)2 и К3РО4 или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) и основания, такого как карбонат калия. Реакционную смесь нагревают традиционными методами или в микроволновом реакторе. Для указанной реакции сочетания также существует возможность перестановки реакционноспособных функциональных групп двух исходных веществ, т.е. А представляет собой арил- или винилборонат, а В содержит винил- или арил-галогенид или трифлат.
В качестве альтернативы связь по месту присоединения 4 может представлять собой связь углеродкислород, и в этом случае можно использовать типовые условия алкилирования или нуклеофильного ароматического замещения с использованием гидроксильной группы и алкилгалогенида или арил-(или гетероарил-)галогенида. Гидроксильный реагент смешивают с алкил- или гетероарилгалогенидом (предпочтительно с йодидом или бромидом) в инертном растворителе, например, с ЦПМЭ, ДМФ, ТГФ и т.д., в присутствии основания, например, карбоната цезия, гидроксида цезия, гидрида натрия, ΝίΐΗΩΜδ и т.д., и нагревают реакционную смесь.
В качестве альтернативы связь по месту присоединения 4 может представлять собой связь углеродазот, и в этом случае можно использовать типовые условия алкилирования, нуклеофильного ароматического замещения или реакции Бухвальда с использованием аминогруппы и алкилгалогенида или гетероарилгалогенида. Например, амин и алкил- или гетероарилгалогенид смешивают и нагревают в инертном растворителе, например, ЦПМЭ, в присутствии основания, например, карбоната цезия, гидрида натрия и т.д. Альтернативным способом получения связи углерод-азот является проведение восстановительного аминирования с использованием амина и карбонильного соединения. Как правило, амин и альдегид или кетон смешивают в инертном растворителе, например, в диоксане, и обрабатывают через некоторое время ацетоксиборгидридом натрия или альтернативными восстановителем.
Место присоединения 5, как правило, представляет собой амидную (Χ1=-ΝΗ или замещенный Ν) или сложноэфирную (Х1=О) связь. При получении амидной связи можно использовать стандартные способы сочетания, описанные для мест присоединения 1-3. Часто образование амидной связи является конечной стадией закрытия макроцикла. Таким образом, более эффективными являются способы сочетания путем макролактамизации. Подходящие способы макролактамизации включают, но не ограничиваются ими, те, что приведены в следующей ссылке: ОаМех, 1. δ. 1. РерШе §с1. 2003, 9, 471-501.
При получении сложноэфирной связи можно использовать агенты сочетания (например, БИС, ЭСС. РуВОР, НАТи, СОМи), или если эта стадия является конечной при получении макроцикла, то предпочтительными являются способы макролактонизации (например, по Шиина, Ямагучи). Пример способа макролактонизации можно найти в 1оита1 οί Атепсап СЬетюа1 8ос1е1у 2002, 124, 4257 Расщепе е! а1. или СЬетюа1 Ре\1е\У5 2006, 106(3), 911-939. Как правило, кислоту и спирт смешивают в полярном растворителе, например, в ДМФ, ацетонитриле и т.д., в присутствии агента сочетания и основания, например, ϋ!РЕА, ОМАР.
Место присоединения 5 также может представлять собой простую эфирную связь, где К1 и К2 оба представляют собой водород или алкильные группы. В указанном примере для объединения 2 соединений используют способы получения связи углерод-кислород, описанные выше для получения связи по месту присоединения 4. Место присоединения 5 также может представлять собой аминовую связь, где К1 и К2 оба представляют собой водород или алкильные группы, и способы объединения амина и карбонильного компонента также описаны выше для получения связи по места присоединения 4.
На следующих общих схемах предложены общие примеры и последовательности создания макроциклического соединения М из общих предшественников А-Е.
- 23 026235
Схема 2
Применение способа КСМ для получения связи по месту присоединения 4
Применение способа КСМ для получения связи по месту присоединения 4
Сначала проводят снятие защиты (РС2-РС8) в соединениях А-Е в условиях, описанных в Сгеепе апй \Уи15. РгсЛесОуе Сгоирк ίη Огдашс БупШекк, ίοΐιη \УПеу апй 8опз, 1пс. (называемой в настоящем описании Грин и Вутс), для получения соединений 1а-1Г.
Оптимальные для многих случаев защитные группы и способы их удаления приведены далее. В соединении Е типовой защитной группой РС1 для кислоты (если К1 и К2 представляют собой С=О) является метиловый или трихлорэтиловый сложный эфир. Метиловые и трихлорэтиловые сложноэфирные группы можно удалять с использованием основания, например, ЫОН, в полярном растворителе, например, в водном ТГФ и т.д. Трихлорэтиловый сложный эфир также можно удалять путем обработки цинком и ацетатом аммония в полярном растворителе, например, в ТГФ. Как правило, РС2 и РС4 представ- 24 026235 ляют собой лабильные к действию кислот группы, например, ВОС, и снятие защиты проводят с использованием НС1 в диоксане или ТМ8ОТГ в диоксане, дихлорметане. Как правило, РС3 и РС5 представляют собой сложноэфирные группы, которые удаляют путем обработки гидроксидом щелочного металла в водном ТГФ или диоксане. Как правило, РС6 представляет собой лабильную к действию кислот группу, например, ВОС или амин, и ее удаляют согласно описанию РС2; или простую силильную эфирную группу для защиты гидроксильной группы, которую удаляют путем обработки НР-пиридин или ТВЛТ в органическом растворителе, например, в дихлорметане. Как правило, РС8 представляет собой аминозащитную группу, например, ВОС, и ее удаляют согласно описанию РС2, или простую силильную эфирную группу для защиты гидроксильной группы, которую удаляют согласно описанию РС6, или ацетатную защитную группу, удаляемую путем обработки гидроксидом щелочного металла в водном ТГФ или диоксане.
Затем проводят сочетание соединения 1Г с кислотой 1а в условиях, описанных выше для получения связи по месту присоединения 1, для получения соединения 1д. Затем проводят снятие защиты в соединении 1д в условиях, описанных в Грин и Вутс и проводят сочетание с 1с для получения 16 в условиях, описанных выше для получения связи по месту присоединения 2. Альтернативной последовательностью получения 16 является первоначальное сочетание амина 16 с кислотой 1с в условиях, описанных выше для получения связи по месту присоединения 2, для получения 1ί; удаление защитной группы РС3 в 1ί в условиях, описанных в Грин и Вутс, и, наконец, сочетание с амином 1Г в условиях, описанных для получения связи по месту присоединения 1, приводит к получению 16.
Проводят удаление защитной группы РС6 в соединении 16 в условиях, описанных в Грин и Вутс, а затем проводят сочетание с 16 в условиях, описанных выше для получения связи по месту присоединения 3, для получения 1у Затем удаляют защитную группу РС1 в соединении 1 в условиях, описанных в Грин и Вутс, и проводят сочетание кислоты с 1е в условиях, описанных для получения связи по месту присоединения 5, для получения ациклического промежуточного соединения 1к. Альтернативной последовательностью получения 1к является первоначальное удаление РС1 и последующее сочетание с 1е согласно описанию получения связи по месту присоединения 5; и последующее удаление РС6 согласно описанию, приведенному в Грин и Вутс, дальнейшее сочетание с 16 в условиях, описанных для получения связи по месту присоединения 3, для получения 1к. Ациклическое промежуточное соединение 1к затем подвергают обработке в условиях КСМ, описанных выше для получения связи по месту присоединения 4, для получения макроцикла М.
Схема 3
Макролактамизация/макролактонизация по месту присоединения 5
Проводят сочетание соединения А с соединением В в условиях, описанных выше, для получения связи по месту присоединения 4, для получения 2а. Затем проводят снятие зашиты РС7 в соединении 2а согласно описанию Грин и Вутс для получения кислоты 26. Затем проводят сочетание кислоты 26 с продуктом 16 после удаления из него защитной группы (полученным из 16 путем снятия защиты РС6 согласно описанию Грин и Вутс) для получения предшественника 2с. Проводят снятие защиты 2с в условиях, описанных в Грин и Вутс, а затем продукт циклизуют в условиях, описанных выше для макролактамизации или макролактонизации по месту присоединения 5, для получения соединения М.
- 25 026235
Схема 4
Макролактамизация/макролактонизация по месту присоединения 5
Проводят удаление защитной группы РС8 в соединении 2а согласно описанию Грин и Вутс и приведенному выше описанию получения связи по месту присоединения 5 для получения 3а, которое затем подвергают сочетанию в условиях, описанных выше для получения связи по месту присоединения 5, с продуктом 16 после снятия защиты (полученным из 16 путем удаления защитной группы РС1, описанного в Грин и Вутс) для получения предшественника 36. Снятие зашиты 36 проводят в условиях, описанных в Грин и Вутс, а затем проводят циклизацию в условиях, описанных выше для макролактамизации или макролактонизации по месту присоединения 3, для получения соединения М.
Схема 5
Дополнительное превращение макроциклических соединений М в М1-М5
Конечный макроцикл М, полученный на приведенных выше схемах, часто содержит защитные группы в боковых цепях, дополнительное удаление которых требуется для получения конечного соединения М. Например, если М в результате способа КСМ содержит С=С, то соединение М перемешивают в растворителе, таком как этанол, метанол и т.д., в присутствии палладиевого катализатора на углеродной подложке в атмосфере газообразного водорода для получения восстановленного соединения М1. Защитные группы при К4а, К46, К5а, К56, А1, А2 и/или X1 удаляют в условиях, описанных в Грин и Вутс для получения соединения М2. Способы клик-химии можно использовать для получения триазола М3. Указанное превращение проводят путем обработки алкина или азида, входящего в состав М, в растворителе (например, ДМФ) с использованием соответствующего алкина или азида в присутствии Си1 для получения М3.
Соединение М2 с удаленными защитными группами можно дополнительно превращать в дополнительный макроцикл М, например, обработка М2, содержащего гидроксильную группу, алкилгалогенидом в присутствии основания, например, карбоната цезия, в растворителе, например, в ДМФ, ацетонитриле и т.д., приводит к получению алкилированного продукта М4. М2, содержащий кетоновую группу, обрабатывают в растворителе (например, в ДМФ, метаноле и т.д.) амином, затем добавляют ацетоксиборгидрид натрия для получения амина М5 в качестве продукта.
- 26 026235
Схема 6
Получение кислот или сложных эфиров В
Множество компонентов В, содержащих кислотную или сложноэфирную группу, а также терминальную алкеновую или Ме-СН=С- или винил-/арилборонатную группу коммерчески доступны или описаны в литературе, и их можно использовать непосредственно в указанных выше схемах. Кроме того, последующие схемы, приведенные далее, являются примерами способов, которые можно использовать для получения дополнительных компонентов В.
Схема 7
Получение кислот или сложных эфиров В
На схеме 7, часть 1, защищенную кислоту обрабатывают сильным депротонирующим основанием,
- 27 026235 например, БЭА, в инертном растворителе, например, в ТГФ, при -78°С с использованием НРМА. Затем добавляют предварительно охлажденный раствор дихлорацетилена (полученный путем обработки трихлорэтена гидридом калия и МеОН (каталитическое количество) в ТГФ) для получения хлорацетиленового продукта. Указанный продукт затем восстанавливают, например, путем обработки Си в уксусной кислоте и ТГФ для получения алкина, который затем дополнительно восстанавливают до алкена, например, путем обработки спиртового раствора алкина отравленным палладиевым восстановителем (например, катализатором Линдлара) в присутствии газообразного водорода. В качестве альтернативы алкин обрабатывают Ср22гНС1 в дихлорметане в присутствии пинаколборана для получения винилбороната.
На схеме 7, часть 2, сложный бета-кетоэфир, содержащий заместители в альфа-положении, превращают в винилтрифлат, например, путем обработки раствора в сложного бета-кетоэфира в ТГФ основанием, например, БЭА в ТГФ, при -78°С и последующего добавления Ρ1ιΝ(ΤΓ)2. Трифлатный продукт затем обрабатывают пиридином при повышенной температуре для получения алкина. Затем алкин обрабатывают согласно описанию, приведенному выше в примере 1, для получения алкенового или винилборонатного продуктов.
На схеме 7, часть 3, используют хиральную альдольную реакцию. Сначала присоединяют ацильную группу к хиральному вспомогательному веществу, например, к реагенту Эванса, сультаму Оппольцера (см. 1АС8 1990, 112, р. 2767), в стандартных условиях получения амидной связи, описанных для получения связи по месту присоединения 1-3. Вспомогательный продукт Оппольцера обрабатывают выбранным альдегидом, ТВЭМЗОТГ и основанием, например, триэтиламином, в безводном растворителе, например, в дихлорметане. Вспомогательное вещество Эванса обрабатывают основанием, например, ЬЭА, КНМЭЗ, Э1РЕА, в органическом растворителе, например, в ТГФ, при -78°С и выбранным альдегидом в присутствии кислоты Льюиса, например, Т1С14, 8пС14, ВР3ОЕ!2. Защиту полученного спирта от вступления в альдольную реакцию проводят согласно описанию Грин и Вутс, или в качестве альтернативы проводят алкилирование с использованием алкилгалогенида или реагента Меервейна, т.е. путем обработки тетрафторборатом триметилоксония в инертном растворителе, например, в дихлорметане. Затем вспомогательное вещество удаляют в стандартных условиях удаления с использованием гидроксида щелочного металла, например, ЫОН в ТГФ или ЫОН и пероксида водорода в ТГФ, для получения свободной кислоты в качестве продукта.
На схеме 7, часть 4, вспомогательное вещество Эванса аллилируют с использованием аллилгалогенида согласно описанию 8уп1е!! 2002, 12, 2039-2040. Затем продукт подвергают изомеризации путем обработки РИСЕ, в этаноле, после чего вспомогательное вещество удаляют с использованием основания и пероксида, например, ЫОН и Н2О2 в смеси ТГФ/вода. В качестве альтернативы вспомогательное вещество удаляют непосредственно с использованием ЫОН и Н2О2 в смеси ТГФ/вода для получения терминального алкена.
На схеме 7, часть 5, альдегид (содержащий терминальный алкен) используют в реакции ХорнераВадсворта-Эммонса для получения альфа-бета-ненасыщенного сложного эфира, который затем селективно восстанавливают до сложного эфира. Например, фосфонат обрабатывают основанием, например, гидридом натрия в ТГФ, при низкой температуре, после чего добавляют альдегид и нагревают для получения ненасыщенного сложного эфира. Продукт восстанавливают путем обработки порошком магния в метаноле.
На схеме 7, часть 6, альфа-бета-ненасыщенную кислоту превращают в ненасыщенное вспомогательное вещество Эванса (см. Огдатс Ьейетк 2007, 9, р1635) и обрабатывают альдегидом для получения соответствующего алкенового продукта. Затем гидроксильную группу защищают при помощи способов, описанных в Грин и Вутс, а затем вспомогательное вещество удаляют путем обработки основанием и пероксидом, например, ЫОН и Н2О2 в смеси ТГФ/вода. Гидроксил также можно алкилировать согласно описанию, приведенному выше для альдоля на схеме 7, часть 3.
На схеме 7, часть 7, проводят превращение кетона через промежуточный нитроолефин согласно описанию Апде\\\ СИет. 1п!. ЕД. 2006, 45 (46), 7736. Затем нитроолефин обрабатывают бромидом винилмагния в инертном растворителе, например, в ТГФ, в присутствии соли меди(1), например, Си1, и триметилсилилхлорида. Затем нитроалкильный продукт после добавления винильной группы превращают в кислоту путем обработки нитритом натрия и уксусной кислотой в инертном полярном растворителе, например, в ДМСО.
Несколько типов А (или А1, если это указано), где Х1=О или ΝΉ, а Υ представляет собой галогенид или алкен, коммерчески доступны или описаны в литературе. Ниже на схемах описаны дополнительные общие способы получения А1.
- 28 026235
Схема 8
Получение А.
На схеме 8, часть 1 (Υ в А1 представляет собой галоген), исходное соединение 6а, как правило, представляет собой коммерчески доступное ароматическое соединение, содержащее галоген Υ и группу Ζ, которое можно превращать в кетон 66. Типовыми группами Ζ являются галогенид, кислотная группа, альдегидная группа.
Например, если Ζ представляет собой кислотную группу, то 6а обрабатывают агентом сочетания, например, НЛТИ, ЕЭС, в присутствии основания, например, Э1РЕА, и амина Вайнреба (Ме-МН-ОМе) для получения амида Вайнреба. Затем амид обрабатывают нуклеофилом, например, ТМ8-СР3, для получения СР3-замещенного кетона 66 или реактивом Гриньяра, например, МеМдВг, в растворителе, например, ТГФ, при -78°С для получения метилкетона 66.
Если Ζ представляет собой галоген, то первоначальную конверсию в более реакционноспособный галоген, если она требуется, проводят путем обработки Ν;·ιΙ и ацетилхлоридом в инертном растворителе, например, в ацетонитриле. Затем галоген превращают в кетон по реакции Стилле с этоксивинилстаннаном. Галогенид обрабатывают в инертном растворителе, например, в толуоле, станнаном и катализатором палладия(11), например, РйС12(РР63)2, после чего обрабатывают продукт 2 М НС1 для получения кетона 66. В некоторых случаях получение алкиллитиевого реагента из галогенидной группы можно проводить с использованием пВиЫ при -78°С в ТГФ и путем добавления М-метокси-Уметиламида для получения кетона 66 (например, М-метокси-Уметилацетамид обеспечивает получение кетона 66, где К8 представляет собой метил). Конечный способ получения кетона 66 проводят через винильную группу. 6а
- 29 026235 обрабатывают винилтрифторборатом в присутствии палладиевого катализатора, например, РбС12(брр£), а затем виниловый продукт подвергают озонолизу в полярном растворителе, например, в метаноле, при низкой температуре для получения альдегида. Затем альдегид подвергают взаимодействию с нуклеофилом, например, с Т§М-СР3, или с реактивом Гриньяра, например, МеМдВг, для получения вторичного спирта в качестве продукта. Затем вторичный спирт окисляют периодинаном Десса-Мартина для получения целевого кетона 6Ь, или его можно использовать как таковой в качестве А1.
Хиральный спирт (X1 представляет собой О) и амин (X1 представляет собой ЫН) А1 получают при помощи способов хирального восстановления кетона 6Ь. Хиральный спирт 6с получают из 6Ь при помощи одного из многочисленных способов хирального восстановления, доступных в литературе. Как правило, димер дихлор(п-цимол)рутения(11) и (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин объединяют в воде и добавляют формиат натрия и 6Ь в растворителе, смешиваемом с водой, таком как тетрагидрофуран. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения для получения 6с, где X1 представляет собой О. В качестве альтернативы хиральное восстановление СВ§ (Кори-Бакши-Шибата) также можно проводить в инертном растворителе, например, в ТГФ, при низкой температуре для получения хирального спирта 6с. Защиту ОН-группы в 6с проводят при помощи способов, описанных в Грин и Вутс, как правило, для обеспечения А1 (X1 представляет собой О) используют простой ΤΒδ эфир или ацетильную группу.
В качестве альтернативы для получения хирального А1 (X1 представляет собой ЫН) сначала кетон 6Ь превращают в хиральный имин (К10 представляет собой хиральную группу), а затем восстанавливают при помощи разнообразных способов, описанных в литературе. Например, хиральный сульфинамид подвергают взаимодействию с кетоном 6Ь для получения хирального сульфинимида 66, который затем восстанавливают с использованием подходящего восстановителя, как правило, ЫаВН4, или селектрида, или при помощи реакции восстановления по Нойори согласно описанию для хирального спирта, приведенному выше, с использованием димера дихлор(п-цимол)рутения(11) и (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-1,2дифенилэтилендиамина. Затем вспомогательный сульфинамид удаляют путем обработки минеральной кислотой, предпочтительно НС1, в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, для получения 6е, где X1 представляет собой ЫН. Затем можно проводить защиту ЫН-группы согласно описанию Грин и Вутс для получения А1 (X1 представляет собой ЫН).
На части 2 схемы 8 проиллюстрирован синтез соединения А1, где Υ представляет собой -СН=СН2, которое является предшественником для реакций метатезиса и перекрестного сочетания.
Например, соединение 6с или 6е, полученное на схеме 8, часть 1, сначала необязательно защищают по положению X1 с использованием подходящей защитной группы согласно описанию Грин и Вутс, а затем вводят винильную группу при помощи подходящего способа перекрестного сочетания в арил или 8р2 галогенид. Например, опосредованное переходным металлом сочетание винилстаннана или винилтетрафторбората с использованием подходящего палладиевого катализатора, например, РбС12(бррГ)2 или РбС12(РРЬ3)2, в подходящем органическом растворителе, например, в ацетонитриле, дихлорметане и т.д., при термическом или микроволновом нагревании обеспечивает получение алкена А1.
Другим типовым способом, который можно использовать для введения винильной группы, является применение кетона 6Ь, где Υ представляет собой ОН, в качестве исходного вещества. Сначала проводят трифлирование спирта путем обработки ТГ2О в присутствии основания, например, пиридина. Затем кетоновую группу восстанавливают по реакции восстановления по Нойори или согласно приведенному выше описанию через сульфонамид для получения хирального спирта или амина. Затем проводят защиту хирального спирта или амина согласно описанию Грин и Вутс, после чего трифлат подвергают взаимодействию с винилсодержащим агентом перекрестного сочетания, например, с винилстаннаном при проведении сочетания по Скилле или с винилтрифторборатом при введении алкеновой группы согласно приведенному выше описанию. Дополнительным примером получения алкена с использованием кетона 6Ь является введение аллильной группы. Таким образом, 6Ь, где Υ представляет собой ОН, обрабатывают в инертном растворителе в присутствии подходящего основания, например, карбоната щелочного металла, предпочтительно карбоната калия, аллилбромидом для получения 6£. Полученное соединение 6£ схоже с кетоном 6Ь, и, таким образом, его можно превращать согласно описанию, приведенному выше в части 1, в соединение А1, где X1 представляет собой О или ЫН, содержащее защитную группу РС8.
Фармацевтические составы
Соединения согласно настоящему изобретению вводят в составы совместно с традиционными носителями и вспомогательными веществами, которые выбирают в соответствии с общепринятой практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, скользящие вещества, наполнители, связывающие вещества и т.д. Водные составы получают в стерильном виде, а если они предназначены для доставки, отличной от перорального введения, то, как правило, являются изотоническими.
Несмотря на то что существует возможность введения активных ингредиентов по отдельности, введение их фармацевтические составы может быть предпочтительным. Составы согласно настоящему изобретению, предназначенные для ветеринарного применения или для человека, содержат по меньшей мере один активный ингредиент совместно с одним или более приемлемыми носителями и необязательно с другими терапевтическими ингредиентами.
- 30 026235
Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут содержаться в виде отдельных частиц, таких как капсулы, сашеты или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло-вводе или жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюса, кашки или пасты.
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по меньшей мере, от природы состояния, подвергающегося лечению, токсичности, использования соединения для профилактики (в пониженных дозах) или против активной вирусной инфекции, способа доставки и фармацевтического состава и определяется лечащим врачом при помощи традиционных исследований с увеличивающейся дозой. По ожиданиям эффективная доза может составлять от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/кг массы тела в день; как правило, от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела в день; чаще от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг массы тела в день; чаще всего, от примерно 0,05 до примерно 0,5 мг/кг массы тела в день. Например, предполагаемая дневная доза для взрослого человека с массой тела примерно 70 кг находится в диапазоне от 1 до 1000 мг, например от 5 до 500 мг, и ее можно вводить в виде одной или нескольких доз.
Комбинированная терапия
Соединения согласно настоящему изобретению можно объединять с одним или более активными агентами. Неограничивающие примеры подходящих активных агентов, которые можно использовать в комбинации, включают один или более интерферонов, рибавирин или его аналоги, ингибиторы N83 протеазы ВГС, ингибиторы Νδ5;·ι. ингибиторы альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторы, антагонисты мевалонатдекарбоксилазы, антагонисты ренин- ангиотензиновой системы, другие противофиброзные агенты, антагонисты эндотелина, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы Ν85Β полимеразы ВГС, ненуклеозидные ингибиторы Ν85Β полимеразы ВГС, ингибиторы Ν85Α ВГС, агонисты ТЬК-7, ингибиторы циклофилина, ингибиторы ΙΚΕ8 ВГС, усилители фармакокинетики и другие лекарственные средства для лечения ВГС; или их смеси.
Более конкретно, одно или более соединений, которые можно объединять, выбраны из группы, состоящей из:
1) интерферонов, например, пегилированного рИФН-альфа 2Ь (РЕО-1йгоп), пегилированного рИФН-альфа 2а (Редакук), рИФН-альфа 2Ь (1п1гоп А), рИФН-альфа 2а (КоЛеют-А), интерферона альфа (МОК-22, ОРС-18, АПпЛетоне, АЛаш-фуе, МиШЛсгоп, субалин), интерферона альфакон-1 (Шегдеи), интерферона альфа-п1 (УеИЛегои), интерферона альфа-® (АЛегоп), интерферона-бета (Ауопсх, ОЬ-8234), интерферона-омега (отеда ОИКО8, Вютеб 510), альбинтерферона альфа-2Ь (А1ЬиЛегои), ИФН альфа ХЬ, ВЬХ-883 (ЬоСсгоп), ОА-3021, гликозилированного интерферона альфа-То (АУТ-005), РΕ0-IηЛе^деη, пегилированного интерферона лямбда (пегилированный 1029) и белерофона;
2) рибавирина и его аналогов, например, рибавирина (КеЬеФ1, Соредик) и тарибавирина (УпатЦше);
3) ингибиторов N83 протеазы ВГС, например, боцепревира (8СН-503034, 8СН-7), телапревира (УХ950), УХ-813, ТМС-435 (ТМС435350), АВТ-450, ΒΙ-201335, ΒΙ-1230, МК-7009, 8СН-900518, УВУ-376, УХ-500, 08-9256, 08-9451, ΒМ8-790052, ΒМ8-605339, РНХ-1766, А8-101, ΥΗ-5258, ΥΗ5530, ΥΗ5531 и ЛМЛ191 (К-7227);
4) ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, например, целгосивира (МХ-3253), М1дШо1 и ИТ-231В;
5) гепатопротекторов, например, эмериказана (ΙΏΝ-6556), МЕ-3738, 08-9450 (ΕΒ-84451), силибилина и МЛоЦ;
6) нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС, например, К1626, К7128 (К4048), ГОХ184, ГОХ-102, Р81-7851, ВСХ-4678, валопицитабина (ММ-283), 08-6620 и МК-0608;
7) ненуклеозидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС, например, филибувира (РР-868554), АВТ333, АВТ-072, ΒΙ-207127, УСН-759, УСН-916, ЛК-652, МК-3281, νΒΥ-708, УСН-222, А848837, А№598, 0Б60667, 0Б59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), 08К625433, ΒΙΕΝ1941, ХТЬ-2125 и 08-9190;
8) ингибиторов Ж5А ВГС, например, А2О-2836 (А-831), А2О-7295 (А-689) и ΒМ8-790052;
9) агонистов ТЬК-7, например, имиквимода, 852А, 08-9524, ΑNΑ-773, ΑNΑ-975, А2О-8848 (О8Р3025), РР-04878691 и 8М-360320;
10) ингибиторов циклофилина, например, ΏΕΒΙΟ-025, 8СΥ-635 и №М811;
11) ингибиторов ΙΚΕ8 ВГС, например, МСЕ067;
12) усилителей фармакокинетики, например, ΒΑ8-100, 8РЕ452, РР-4194477, ТМС-41629, 08-9350, 08-9585 и рокситромицина;
13) других лекарственных средств для лечения ВГС, например, тимозина альфа 1 Лабахиг), нитазоксанида (А1шеа, ΝΨΖ), ΒΙΥΝ-401 (виростат), РΥN-17 (алтирекс), КРЕ02003002, акгилона (СР0-10101), 08-9525, ΚΚΝ-7000, цивацира, 0Ι-5005, ХТЬ-6865, ΒΓΓ225, ИХ-111, ГГХ2865, ТТ-0331, А№ 971, ΝΟϋ205, тарвацина, ЕНС-18, У0Х-410С, ΕМΖ-702, АУ 4065, ΒМ8-650032, ΒМ8-791325, бавитуксимаба, МОХ-1106 (ΟΝΟ-4538), оглуфанида, РК-788 и УХ-497 (меримеподиб);
- 31 026235
14) антагонистов мевалонатдекарбоксилазы, например, статинов, ингибиторов НМССоЛ синтазы (например, гимеглузина), ингибиторов синтеза скваленов (например, зарагозовой кислоты);
15) антагонистов рецепторов ангиотензина II, например, лозартана, ирбесартана, олмесартана, кандесартана, валсартана, телмисартана, эпросартана;
16) ингибиторов ангиотензин-превращающих ферментов, например, каптоприла, зофеноприла, эналаприла, рамиприла, хинаприла, периндоприла, лизиноприла, беназеприла, фосиноприла;
17) других противофиброзных агентов, например, амилорида;
18) антагонистов эндотелина, например, босентана и амбрисентана.
В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложена комбинированная терапия, включающая композицию согласно настоящему изобретению и вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из соединений-ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов др120, ингибиторов ССК5, интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов N83 протеазы, ингибиторов Ν85α, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, ингибиторов циклофилина, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов ВГС и других лекарственных средств для лечения ВГС, и их комбинаций.
Более конкретно, одно или более соединений согласно настоящему изобретению можно объединять с одним или более соединениями, выбранными из группы, состоящей из 1) ингибиторов протеазы ВИЧ, например, ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, лопинавира + ритонавир, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (ИМР-450), 1Б-2147 (АС1776), ЛС1859, ΌΟ35, Ь-756423, КО0334649, ΚΝΙ-272, ИРС-681, ИРС-684 и СА640385Х, ΌΟ17, РРЬ-100, 2) ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например, каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+) каланолида А, этравирина, СА5634, ИРС-083, ИРС-961, ИРС-963, МЬ-150 и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирин), эфавиренца, В1ЬК 355 В8, УКХ 840773, υΚ-453,061, КОЕА806, 3) нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например, зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабилна, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, МЬ-210, рацивира (+-РТС), И-Й4РС, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудина тидоксила, фосалвудина тидоксила, априцитибина, амдоксовира, КР-1461, абакавира + ламивудин, абакавира + ламивудин + зидовудин, зидовудин + ламивудин, 4) нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например, тенофовира, тенофовира дизопропиксилфумарата + эмтрицитабин, тенофовира дизопропксилфумарата + эмтрицитабин + эфавиренц и адефовира, 5) ингибиторов интегразы ВИЧ, например, куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, 8-1360, зинтевира (АК-177), Ь-870812 и Ь-870810, МК0518 (ралтегравир), ВМ8-707035, МК-2048, ВА-011, ВМ8-538158, С8К364735С, 6) ингибиторов др41, например, энфувиртида, сифувиртида, РВ006М, ТК1-1144, 8РС3, ΌΕ86, Ьосик др41, СоуХ и КЕР 9, 7) ингибиторов СХСК4, например, АМО-070, 8) ингибиторов входа, например, 8Р01А, ΤΝΧ-355, 9) ингибиторов др120, например, ВМ8-488043 и В1оскА1йе/СК, 10) ингибиторов С6РИ и ΝΑΟΗ-оксидазы, например, иммунитина, 10) ингибиторов ССК5, например, аплавирока, викривирока, ШСВ9471, РКО-140, ШСВ15050, РР-232798, ССК5тАЬ004 и маравирока, 11) интерферонов, например, пегидированного рИФН-альфа 2Ь, пегилированного рИФН-альфа 2а, рИФН-альфа 2Ь, ИФН альфа-То ХЬ, рИФН-альфа 2а, консенсусного ИФН альфа, инфергена, ребифа, локтерона, Ανΐ-005, РЕС-шГегдеп, пегилированного ИФН-бета, перорального интерферона альфа, ферона, реаферона, интермакс альфа, р-НФН-бета, инфергена + актиммун, ИФН-омега и ИиКО8 и албуферона, 12) аналогов рибавирина, например, ребетола, копегуса, VX-497 и вирамидина (тарибавирин), 13) ингибиторов Ν85α, например, А-831, А-689 и ВМ8790052, 14) ингибиторов Ж5Ь полимеразы, например, NМ-283, валопицитабина, К1626, Р81-6130 (К1656), ГОХ184, Р81-7851, НСс-796, В1ЬВ 1941, МК-0608, ММ-107, К7128, νϋΗ-759, РР-868554, С8К625433 и ХТЬ-2125, 15) ингибиторов N83 протеазы, например, 8СН-503034 (8СН-7), VX-950 (телапревир), 1ТМ^191 и В1Ь^2065, 16) ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, например, МХ-3253 (целгосивир) и ЦТ-231В, 17) гепатопротекторов, например, ΙΏΝ-6556, МЕ 3738, МИоЦ и ЬВ-84451, 18) ненуклеозидных ингибиторов ВГС, например, производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина и производных фенилаланина, 19) других лекарственных средств для лечения ВГС, например, задаксина, нитазоксанида (алинеа), ВIVN-401 (виростат), ОЕВЮ-025, VСX-410С, ЕМ2-702, Ανί 4065, бавитуксимаба, оглуфанида, РУМ17, КРЕ02003002, актилона (СРС-10101), ΚΡΝ-7000, цивацира, С1-5005, ΑΝΑ975, ХТЬ-ΑΝΑ 971, NΟс-205, тарвацина, ЕНС-18 и ММ811, 19) усилителей фармакокинетики, например, ВА8-100, 8Р1-452, РР-4194477, ТМС-41629, С8-9350, С8-9585 и рокситромицина, 20) ингибиторов РНКазы Н, например, ОИ^93 и ОЭ^112, 21) другие агентов против ВИЧ, например, ν&-1, РА-457 (бевиримат), амплигена, НКС214, цитолина, полимуна, VСX-410, КО247, АМ2 0026, СуТ 99007, А-221 Ηΐν, ВАУ 50-4798, М0Х010 (иплимумаб), РВ8119, АЬС889 и РА-1050040.
- 32 026235
Согласно конкретному аспекту этого варианта реализации дополнительный терапевтический агент выбран из рибавирина, телапревира, боцепревира и софосбувира (08-7977 (предыдущее название Ρ8Ι7977)).
Комбинированную терапию согласно настоящему описанию можно проводить по схеме с одновременным или последовательным введением. При последовательном введении комбинацию можно вводить за два или более раз.
Совместное введение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных агентов, в целом, относится к одновременному или последовательному введению соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных агентов, в результате чего в организме пациента присутствуют терапевтически эффективные количества соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных агентов.
Одно или более соединений согласно настоящему изобретению вводят при помощи любого способа, подходящего для состояния, подвергающегося лечению. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, интраназальный, местный (включая трансбуккальный и подъязычный), внутривагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный) и т.д. Следует понимать, что предпочтительный способ может изменяться, например, с состоянием пациента. Преимущество соединений согласно настоящему изобретению заключается в том, что они являются перорально биодоступными, и их можно вводить перорально.
Способ лечения вирусной инфекции
В настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции Р1ау1утйае, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера, смеси стереоизомеров, таутомера, сложного эфира или пролекарства, субъекту-человеку, нуждающемуся в этом.
Также предложен способ лечения вирусной инфекции Сотоиаушйае, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера, смеси стереоизомеров, таутомера, сложного эфира или пролекарства, субъекту-человеку, нуждающемуся в этом.
В одном из вариантов реализации способ подавления или лечения заболевания включает введение животному композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изотопа, стереоизомера, смеси стереоизомеров, таутомера, сложного эфира или пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель. Вводимая композиция может дополнительно содержать второй терапевтический агент, такой как описано выше.
Способ согласно настоящему изобретению особенно подходит для применения у человека, но его также можно использовать и для других животных, в частности для млекопитающих, таких как, например, приматы, отличные от человека, домашние животные, сельскохозяйственные животные, лабораторные животные и дикие животные и животные, содержащиеся в зоопарках.
Способ согласно настоящему изобретению особенно подходит для лечения заболеваний, вызванных напрямую или косвенно вирусом Нгпзутйае, так как соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении указанных вирусов. В некоторых вариантах реализации, таким образом, способ согласно настоящему изобретению применяют для подавления или лечения заболеваний, вызванных вирусом гепатита С. В некоторых вариантах реализации, таким образом, способ согласно настоящему изобретению применяют для подавления или лечения заболеваний, вызванных вирусом гепатита В. Согласно одному из аспектов указанный способ применяют у пациента с заболеванием, вызванным вирусной инфекцией, такой как лихорадка денге, желтая лихорадка, гепатит С, японский энцефалит, болезнь кьясанурского леса, энцефалит долины Муррея, энцефалит Сент-Луис, клещевой энцефалит или энцефалит Западного Нила.
В некоторых вариантах реализации продолжительный вирусный ответ достигают примерно через 12 недель, примерно 10 недель, примерно 8 недель, примерно 6 недель или примерно 4 недели или примерно 4 месяца или примерно 5 месяцев или примерно 6 месяцев или примерно 1 год или примерно 2 года.
Способ согласно настоящему изобретению также особенно подходит для лечения заболеваний, вызванных напрямую или косвенно вирусом Сотоиаутйае, так как соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении указанных вирусов. В некоторых вариантах реализации, таким образом, способ согласно настоящему изобретению применяют для подавления или лечения заболеваний, вызванных коронавирусом ТОРС. Согласно одному из аспектов указанный способ применяют у пациента с заболеванием, вызванным вирусной инфекцией, такой как тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), рак, воспаление, ожирение, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или цирроз.
Согласно другому аспекту соединения, предложенные в настоящем описании, можно применять для лечения рака. Согласно другому аспекту соединения, предложенные в настоящем описании, можно применять для иммуномодуляции. В некоторых вариантах реализации, таким образом, способ согласно
- 33 026235 настоящему изобретению включает регулировку иммунного ответа до желаемого уровня, такую как иммуностимуляция, иммуносупрессия или инициирование иммунологической толерантности.
В некоторых вариантах реализации соединение вводят в течение примерно 12 недель. В дополнительных вариантах реализации соединение вводят в течение примерно 12 недель или менее, примерно 10 недель или менее, примерно 8 недель или менее, примерно 6 недель или менее или примерно 4 недель или менее. Соединение можно вводить один раз в день, два раза в день, через день, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю или пять раз в неделю.
Примеры
Следующие примеры являются исключительно иллюстративными и никаким образом не ограничивают настоящее изобретение.
В примерах 1-120, если не указано иное, препаративную ВЭЖХ проводили на системе ВЭЖХ СПкоп с использованием полупрепаративной колонки ЛдПеШ ЕсПрке ХЭВ/С18, 7 мкм, 250x21,2 мм и смеси ацетонитрил/вода в качестве мобильной фазы с расходом 20 мл/мин.
В примерах 121-175, если не указано иное, препаративную ВЭЖХ проводили на системе ВЭЖХ 81итай/и с использованием полупрепаративной колонки С18 РНепотепех Сетгпг, 10 мкм, 21,2x250 мм и смеси ацетонитрил/вода в качестве мобильной фазы с расходом 20 мл/мин.
Список сокращений и акронимов:
Сокращение Значение
°С градусы Цельсия
ПИВиХРЬоя 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил
2,6-лут. 2,6-лутидин
ΜΝΒΑ ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты
4АМ5 молекулярные сита 4 ангстрем
Ас ацетил
ΑΌΝ ацетонитрил
каж. кажущийся
води. водный
ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1, Г-бинафтал)
Вп бензил
Вое трет-бутоксикарбонил
Вос-Уа1-ОН (5)-2-трсг»-бутоксикарбониламино-3-метилмасляная кислота
ВОР гексафторфосфат бензотриазол-1 - и локситрнс( диметн л ами но)фосфон ия
шир. широкий
Ви бутил
кат. катализатор
СВ5 Кори-Бакши-Шибата
ΟΌΜΤ 2-хлор-4,6-диметокси- 1,3,5-триазин
СМ сантиметр
сой ци клооктадиен
соми гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2- оксиэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино- карбения
ЦП/С’р циклопентил
цпмэ циклопентилметиловый эфир
С5А камфорсульки слота
- 34 026235
Су/сНех циклогексил
б дуплет
ϋΑ5Τ трифгорид диэтиламиносеры
бЬа дибензилиденацетон
Бви 1,8-диазабици кло[5.4.0]ундец- 7 - ей
ОСС Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид
ДХЭ дихлорэтан
ДХМ дихлорметан
бб дуплет дуплетов
ббб дуплет дуплетов дуплетов
661 дуплет дуплетов триплетов
ϋΙΑϋ диизопропилазодикарбоксилат
Б1РЕА Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ПМАР 4-диметиламинопиридин
ДМЭ 1,2-ди метоксиэтан
ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
брр£ 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен
6ς дуплет квартетов
61 дуплет триплетов
б!б дуплет триплетов дуплетов
ЭА этилацетат
ЕОС 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
Эквив /экв эквиваленты
Е1 этил
г граммы
идти гексафгорфосфат {диметиламино)-Кб\1-димегил(ЗН[1,2,3]триазоло[4,5- Ь]пиридин-3-илокси)метаниминия
нвти гексафгорфосфат 2-(1Н-бензотриазол- 1-ил)-1,1,3,3тетрамеги лур о н ия
гмдс гексамегилдисилазан
НЕХ гексан
НМРА гексаметилфосфорамид
НОАс/АсОН уксусная кислота
новт гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
час/ч часы
Гц герцы
1С50 Полумаксимальная ингибирующая концентрация
1т имидазол
ϊ-Ργ/ϊΡγ изопропил
ίΡηΝΕί Ν,Ν-диизопропилэтиламин
1 константа спин-спинового взаимодействия
кг килограмм
ΚΗΜϋδ бис(триметилсилил)амид калия
- 35 026235
ЖХМС
ΙΣ>Α инмэ8
Μ т
т/ζ
М+ мХПБК
Ме мг
МГц мин мл мМ мм ммоль молМв
М\¥
н.
нМ
ИаНМЭЗ
ΝΜΜ
ЯМР пРг о-То1
РЬ
Ρϊη
Ρίν рТ5А
Ру/руг
РуАОР
РуВор
Ч колич.
рац.
КГ
КТ/кт/к.т.
в нас.
8ЕМС1
ТВ АР жидкостная хроматография - масс-спектрометрия диизопропиламид лития бис(триметилсилил)амид лития молярный мультиплет отношение массы к заряду пик массы л/е/яа-хлорпероксибензойная кислота метил миллиграмм мегагерцы минуты миллилитр милли молярн ый миллиметр миллимоль моль метансульфонил микроволновое облучение нормальность наномолярн ЫЙ бис(триметилсилил)амид натрия
Ν-метилморфолин ядерный магнитный резонанс н-пропил о-толуил фенил пинаколато пивалоил п-толуолсульфокислота пиридин гексафторфосфат (7-азабензотриазол-1илокеи)трипирролидинофосфония гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрипирролидинофосфония квартет количественный рацемический фактор удерживания комнатная температура синглет насыщенный
2-триметилсилилэтоксиметилхлорид триплет фторид тетра-н-бутиламмония
- 36 026235
ТВОМ5/ТВ5 трет-бутилдиметилсилил
твэрз /яр^/я-бугилдифенилсилил
(-Ви трет- бутил
Ιό триплет дуплетов
ТЭА триэтиламин
π трифторметансульфонил
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
тех тонкослойная хроматография
ТМЭДА тетраметилэтилендиамин
ТМ5 триметилсилил
Тг/ίτ время удерживания
Τδ тозил
И триплет триплетов
УФ ультрафиолет
масс. по массе
δ химический сдвиг
мкл микролитры
мкМ микромолярный
мкмоль микромоль
Пример 1: (Е)-(2К,5§,11§,14§,17К,18К)-18-гидрокси-14-изопропил-2,11,17-триметил-3,9,12,15,28пентаазатрицикло[21.3.1.1*5,9*]октакоза-1(26),21,23(27),24-тетраен-4,10,13,16-тетраон: соединение 1
Получали раствор 1-((1К,5§)-10,10-диметил-3,3-диоксо-3Х6-тиа-4-азатрицикло[5.2.1.01>5]дец-4ил)пропан-1-она (3,95 г, 14,55 ммоль) в толуоле (50 мл), затем выпаривали досуха. Этот процесс повторяли и полученное белое твердое вещество растворяли в безводном дихлорметане (16 мл). Добавляли небольшое количество гидрида кальция, после чего добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (3,83 мл, 14,5 ммоль) и безводный триэтиламин (2,33 мл, 16,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 15 часов (ч). Полученный раствор выпаривали с получением густой пасты, которую перерастворяли в безводном дихлорметане (15 мл) и добавляли по каплям в перемешиваемый раствор 4-пентеналя (2,69 г, 32,0 ммоль) и тетрахлорида титана (1 М в дихлорметане, 32 мл, 32 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут (мин), после чего разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Разделяли слои и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением коричневого вязкого вещества. Его очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 4:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (3,09 г, 60%) в виде бесцветной смолы.
Раствор 1а (12,0 г, 0,034 моль) в безводном дихлорметане (520 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли пиридин (5,5 мл, 0,068 моль), затем трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (9 мл, 0,039 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем оставляли нагреваться до КТ и перемешивали еще 1,5 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным бикарбонатом натрия (400 мл). Водную часть после промывки повторно экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединяли органические слои и промывали разбавленным солевым раствором (200 мл) и 2 М хлороводородной кислотой (200 мл). Раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением титульного продукта (15,29 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
- 37 026235
Получали раствор 6 (15,29 г, 0,0325 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) и добавляли 2 М водный раствор гидроксида лития (120 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли 2 М хлороводородной кислотой (250 мл). Разделяли слои и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением кремового твердого вещества (16,7 г). Твердое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 3:7 этилацетат/изогексаны с получением титульного продукта (7,18 г, 81%) в виде бесцветной смолы.
Раствор (8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропановой кислоты (3,28 г, 17,32 ммоль) в ацетонитриле (160 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (12 мл, 69,3 ммоль), затем гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (6,57 г, 17,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и добавляли раствор соли 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (полученной согласно описанию Лпдс\\\ Сбет. ШЕ Е6. Епд1. 1999, 38, 2443, 6,49 г, 17,3 ммоль) в ацетонитриле (80 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 15 ч. Выпаривали реакционную смесь, затем перерастворяли в этилацетате (150 мл). Раствор промывали солевым раствором (150 мл). Слой солевого раствора повторно экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением темной маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1: 1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (6,88 г, 92%) в виде бесцветной смолы.
Получали раствор 16 (6,88 г, 15,9 ммоль) в дихлорметане (200 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Анализ ТСХ указывал на завершение реакции. Раствор выпаривали с получением коричневой маслянистой жидкости. Ее перегоняли в виде азеотропа с толуолом (50 мл), а полученную маслянистую жидкость сушили в вакууме с получением соли 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиридазин-3карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (7,8 г) в виде коричневого вязкого вещества. Раствор трет-бутилового эфира ((8)-1-карбамоил-2-метилпропил)карбаминовой кислоты в ацетонитриле (300 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (13,8 мл, 79,7 ммоль) и гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (6,33 г, 16,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, после чего добавляли раствор соли 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-аминопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (примерно 15,9 ммоль) в ацетонитриле (85 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь выпаривали, затем перерастворяли в этилацетате (250 мл). Раствор промывали водой (150 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением красной маслянистой жидкости. Ее очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 7:3 изогексаны/этилацетат, затем 1:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (8,2 г, 92%) в виде бледно-оранжевого аморфного твердого вещества.
- 38 026235
Получали раствор 1е (10,0 г, 18,5 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) и добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (5 мл, 27,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (13,2 мл, 75,8 ммоль) и реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток перерастворяли в ацетонитриле (200 мл) и добавляли раствор (2К,3К)-3-(третбутилдиметилсиланилокси)-2-метилгепт-6-еновой кислоты (5,04 г, 18,5 ммоль) в ацетонитриле (60 мл), затем 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (5,0 г, 26,4 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (4,4 г, 26,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч. Ее выпаривали с получением густой желтой маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 этилацетат/изогексаны, затем 3:2 этилацетат/изогексаны с получением титульного продукта (8,75 г, 69%) в виде белого твердого вещества.
Раствор (К)-бром-а-метилбензиламина (1,023 г, 5,112 ммоль) в дихлорметане (20 мл) последовательно обрабатывали триэтиламином (720 мкл, 5,112 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (1,784 г, 8,179 ммоль). После ночного перемешивания при КТ удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа Ио^е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/диэтиловый эфир, с получением титульного соединения (1,552 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 1д (10,26 г, 0,0342 моль) и трибутил(винил)олова (32,5 г, 30 мл, 0,103 моль) в толуоле (175 мл) продували азотом в течение 30 мин, после чего добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (2,38 г, 0,0034 моль). Перемешиваемую смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч, после чего охлаждали до КТ. Реакционную смесь фильтровали через Нуйо№-8ирегсе11, затем выпаривали с получением темной маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 19:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (6,95 г, 82%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Получали раствор 11ι (6,95 г, 28,1 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 М, 60 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем выпаривали досуха. Полученное твердое вещество перерастворяли в толуоле и выпаривали. Твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, который удаляли путем декантации. Затем твердое вещество сушили в вакууме с получением титульного соединения (4,96 г, 96%) в виде беловатого твердого вещества.
- 39 026235
Получали раствор 1ί (8,75 г, 12,75 ммоль) в тетрагидрофуране (350 мл) и добавляли порошок цинка (8,44 г, 127,5 ммоль), затем 1 М водный раствор ацетата аммония (90 мл, 90 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 16 ч, затем фильтровали через Нуйо№-8ирегсе11. Раствор охлаждали на ледяной бане, после чего добавляли водный раствор хлорида аммония (350 мл). Смесь снова оставляли охлаждаться, после чего подкисляли до рН 1 путем добавления 2 М хлороводородной кислоты. Разделяли слои и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество перегоняли в виде азеотропа с толуолом (3x200 мл), затем сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (6,16 г), которое растворяли в ацетонитриле (400 мл), после чего добавляли 1ί (2,34 г, 12,75 ммоль), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (8,9 мл, 51 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (6,8 г, 17,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, а затем выпаривали с получением коричневого вязкого вещества. Вязкое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата, затем смеси 1:4 ацетон/этилацетат с получением титульного соединения (5,51 г, 76%) в виде кремового твердого
Раствор 1_) (0,50 г, 0,88 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) охлаждали на ледяной бане, после чего добавляли пиридин (92 мкл, 1,14 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (242 мкл, 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Выпаривали реакционную смесь, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата с получением титульного продукта (477 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
Получали раствор 1к (477 мг, 0,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (250 мл) и добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (43 мг, 0,07 ммоль). Перемешиваемую реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, после чего добавляли силикагель. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем выпаривали и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата с получением титульного продукта (198 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
- 40 026235
Раствор 11 (198 мг, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали на ледяной бане, после чего добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:9 ацетон/этилацетат с получением титульного продукта (150 мг, 92%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, 66-ДМСО): δ 0,83 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,85 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,12-1,21 (т, 4Н), 1,28 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,36 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,40-1,90 (т, 7Н), 1,92-2,08 (т, 1Н), 2,19-2,34 (т, 2Н), 2,67-2,80 (т, 1Н), 3,56-3,65 (т, 1Н), 3,99-4,12 (т, 1Н), 4,22 (шир.6, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,75 (6, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,87-4,99 (т, 1Н), 5,12-5,24 (т, 1Н), 5,40 (6, 1=4,5 Гц, 1Н), 6,14-6,33 (т, 2Н), 7,10-7,35 (т, 5Н), 7,88 (6, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,55 (6, 1=8,3 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 542,3 [М+Н], Тг=1,87 мин.
Пример 2: (Е)-(2К,58,118,148,17К,18К)-14-изопропил-2,11,17-триметил-18-(2,2,2-трифторэтокси)3,9,12,15,28-пентаазатрицикло[21.3.1.1*5,9*]октакоза-1(26),21,23(27),24-тетраен-4,10,13,16-тетраон: со-
Раствор гексаметилдисилазана (235 мкл, 1,13 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) охлаждали до -10°С, после чего добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития (380 мкл, 0,94 ммоль). Перемешиваемую смесь нагревали до 0°С в течение 10 мин, после чего охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор соединения 1 (102 мг, 0,188 ммоль) в безводном диметилформамиде (1,5 мл) и безводном тетрагидрофуране (1,5 мл) в течение 2 мин, после чего добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (135 мкл, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в атмосфере азота, затем оставляли постепенно нагреваться до КТ. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:9 ацетон/этилацетат с получением бесцветной смолы (65 мг). Вязкое вещество дополнительно очищали путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием 10 г картриджа С18, элюируя смесью 2:3 ацетонитрил/вода. Частично упаренные фракции экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением титульного продукта (17 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) 0,92 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,96 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,32 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,39 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,50 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,74-1,85 (т, 1Н), 1,86-2,08 (т, 3Н), 2,10-2,40 (т, 3Н), 2,57-2,78 (т, 2Н), 3,19-3,31 (т, 1Н), 3,49 (каж. 1, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,58-3,79 (т, 4Н), 3,81-4,18 (т, 2Н), 4,49 (шир.6, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,03-5,17 (т, 1Н), 5,32-5,47 (т, 1Н), 6,14-6,30 (т, 1Н), 6,37-6,72 (т, 4Н), 7,06-7,30 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ) 624,3 [М+Н], Тг=2,57 мин.
- 41 026235
Пример 3: (2Р,5§,11§,14§,17Р,18Р)-18-гидрокси-14-изопропил-2,11,17-триметил-3,9,12,15,28пентаазатрицикло[21.3.1.1*5,9*]октакоза-1(26),23(27),24-триен-4,10,13,16-тетраон: соединение 3
Получали раствор соединения 1 (100 мг, 0,184 ммоль) в метаноле (5 мл) и добавляли 10% палладий на углеродной подложке (5 мг). Перемешиваемую смесь помещали в атмосферу азота на 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через НуИои-кирегсеИ, затем через 0,2-мкм фильтр, после чего выпаривали с получением титульного соединения (95 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) 0,93 (Д, Д=7,1 Гц, 3Н), 0,96 (Д, Д=7,1 Гц, 3Н), 1,32 (Д, Д=6,7 Гц, 3Н), 1,372,16 (т, 12Н), 1,54 (Д, Д=6,9 Гц, 3Н), 2,34-2,46 (т, 1Н), 2,52-2,75 (т, 3Н), 3,16-3,27 (т, 1Н), 3,43-3,62 (т, 3Н), 3,74 (Д, Д=11,8 Гц, 1Н), 3,98-4,06 (т, 1Н), 4,50 (Д, Д=13,2 Гц, 1Н), 5,11-5,36 (т, 2Н), 6,39-6,50 (т, 2Н), 7,70 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,06-7,28 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ) 544,3 [М+Н], Тг=1,91 мин.
Пример 4: соединение 4
ΝβΗ
ТГФ
В суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 783 мг, 19,6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли триэтилфосфоноацетат (3,38 мл, 19,6 ммоль). Белую суспензию перемешивали в течение 1 ч, после чего она превращалась в раствор, затем медленно добавляли 2,2-диметил-4-пентеналь (2,42 мл, 17,8 ммоль) и полученный зеленый/желтый раствор перемешивали при 0°С и оставляли нагреваться до КТ. Через 72 ч в раствор добавляли этанол (1 мл), затем воду (100 мл) и органический слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием изогексанов (144 мл), затем смеси 50:50 изогексаны/диэтиловый эфир (72 мл) и диэтилового эфира (48 мл) с получением титульного соединения (3,20 г, 99%) в виде масла.
В 4а (3,20 г, 17,5 ммоль) в сухом метаноле при КТ в атмосфере азота медленно добавляли порошок магния (1,28 г, 52,7 ммоль), следя за увеличением температуры. После завершения добавления смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После этого в реакционную смесь дополнительно добавляли порошок магния (852 мг, 35,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали от рН 10 до 7 с использованием 2 М хлороводородной кислоты, а затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток суспендировали в этилацетате (300 мл) и воде (500 мл) и разделяли слои. Затем водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (200 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (1,96 г, 61%) в виде бесцветного масла.
В 4Ь (2,02 г, 11,0 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (35 мл), метанола (9 мл) и воды (9 мл) при КТ добавляли моногидрат гидроксида лития (1,38 г, 32,9 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После этого дополнительно добавляли моногидрат гидроксида лития (460 мг, 11,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После этого дополнительно добавляли моногидрат гидроксида лития (460 мг, 11,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток разбавляли водой (200 мл) и органический слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Водную фазу подкисляли от рН 14 до 1 с использованием 2 М хло- 42 026235 роводородной кислоты и органический слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Затем объединенные органические слои в этилацетате сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта (1,03 г, 60%) в виде масла.
Раствор 1е (1,06 г, 2,00 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на бане лед-вода в атмосфере азота. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,591 мл, 4,00 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч. Реакцию гасили Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,4 мл, 8,00 ммоль), а затем реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропилнил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки, к 2,2,2трихлорэтиловому эфиру (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, полученному на предыдущей стадии, добавляли раствор 4,4диметилгепт-6-еновой кислоты (343 мг, 2,20 ммоль) в ацетонитриле (70 мл). В полученную смесь добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,4 мл, 8,03 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на бане лед-вода, после чего добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1,07 г, 2,80 ммоль). Затем желтый раствор перемешивали и оставляли нагреваться до КТ в течение ночи. Реакцию гасили 2 М хлороводородной кислотой (40 мл) и смесь концентрировали в вакууме. В остаток добавляли воду (200 мл) и органические вещества экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Затем объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл) и гидрокарбонатом натрия (200 мл). Затем органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенной желтой маслянистой жидкости (2,27 г). Ее очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 90:10 изогексаны/этилацетат (300 мл), затем 50:50 изогексаны/ацетон (300 мл), затем 0:100 изогексаны/ацетон с получением титульного соединения (1,10 г, 97%) в виде бесцветного масла.
Получали раствор 4й (1,10 г, 1,94 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и добавляли порошок цинка (2,79 г, 42,6 ммоль), а затем раствор ацетата аммония (2,24 г, 29,0 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Добавляли насыщенный водный гидросульфат калия (рН 2, 30 мл) и этилацетат (50 мл) и суспензию фильтровали через Нуйо^-кирегсеН, промывая этилацетатом. Разделяли слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением бесцветной смолы. Остаток перегоняли в виде азеотропа с толуолом (3x100 мл) с получением титульного соединения (816 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.
- 43 026235
4е (439 мг, 1,00 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (35 мл) и добавляли гидрохлорид (К)-1-(3винилфенил)этиламина (202 мг, 1,10 ммоль), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (700 мкл, 5,00 ммоль) и смесь охлаждали на бане лед-вода, после чего добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (532 мг, 1,40 ммоль). Перемешивали реакционную смесь и оставляли нагреваться до КТ в течение 72 ч. В реакционную смесь добавляли 2 М хлороводородную кислоту (20 мл) и смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и объединенные слои в этилацетате промывали солевым раствором, затем гидрокарбонатом натрия (100 мл), после чего сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 50:50 изогексаны/этилацетат, затем чистым этилацетатом с получением титульного соединения (402 мг, 71%).
В раствор 4£ (402 мг, 0,71 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (210 мл) добавляли катализатор ГовейдаГраббса 2-го поколения (45 мг, 0,07 ммоль) и реакционную смесь грели при 80°С в течение 1 ч. После этого смесь оставляли охлаждаться до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от этилацетата до смеси 75:25 этилацетат/ацетон. Собирали продукт с примесями (240 мг), который дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата. После повторной очистки собирали продукт (43 мг), содержащий незначительные количества примесей. Примеси удаляли путем растирания с диэтиловым эфиром с получением титульного соединения (30 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, С1+О1)) 0,89 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,92 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,96 (в, 3Н), 0,97 (в, 3Н), 1,35 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,50 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,59-1,83 (т, 3Н), 1,85-2,00 (т, 3Н), 2,09 (ά, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,15-2,25 (т, 1Н), 2,31-2,44 (т, 1Н), 2,78 (ΐά, 1=2,7, 12,7 Гц, 1Н), 3,40-3,72 (т, 2Н), 4,05-4,17 (т, 1Н), 4,34 (ширД 1=13,2 Гц, 1Н), 5,05 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,35 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,19-6,32 (т, 1Н), 6,37 (ά, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,15 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (т, 2Н), 7,37 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 540,3 [М+Н], Тг=2,41 мин.
Пример 5: соединение 5
Раствор 6-бром-3-хлоризохинолина (8,0 г, 33 ммоль) и трибутил-(1-этоксивинил)олова (14,88 г, 14 мл, 41,2 ммоль) в толуоле (100 мл) дегазировали азотом в течение 30 мин. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (1,16 г, 1,65 ммоль, 5 мол.%) и реакционную смесь грели при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали смесь и выпаривали фильтрат. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 20:1 до 10:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (7,1 г, 92%) в виде желтого твердого вещества.
- 44 026235
Раствор 5а (7,1 г, 30 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) и 2 М хлороводородной кислоте (30 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Выпаривали большую часть растворителя, а остаток разделяли в этилацетате и воде. Объединяли органические экстракты, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток растирали с 5% диэтиловым эфиром в изогексанах, а полученное твердое вещество собирали и сушили с получением титульного соединения (6,0 г, 97%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 5Ь (1,72 г, 8,3 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли этоксид титана (IV) (3,8 г, 3,45 мл, 16,6 ммоль, технический), затем (К)-(+)-2метилпропансульфинимид (1,11 г, 9,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Дополнительно добавляли (К)-(+)-2-метилпропансульфинимид (190 мг, 1,67 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли этилацетат и солевой раствор. Суспензию фильтровали через целит и подложку фильтра промывали этилацетатом. Отделяли слой в этилацетате, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 7:3 до 3:7 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (2,2 г, 86%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь (18,2К)-(-)-цис-1-амино-2-инданола (60 мг, 0,4 ммоль), димера дихлор(п-цимол)рутения(11) (122 мг, 0,2 ммоль) и порошковых молекулярных сит 4А (2 г) суспендировали в безводном 2-пропаноле (9 мл) и перемешивали в атмосфере азота. Суспензию грели при 90°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до 40°С и добавляли раствор 5с (1,23 г, 4 ммоль) в 2-пропаноле (28 мл), а затем раствор трет-бутоксида калия (122 мг, 1,1 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, а затем оставляли охлаждаться. Смесь непосредственно выливали в картридж с силикагелем и элюировали этилацетатом с получением после выпаривания титульного соединения (1,19 г, 96%) в виде коричневой смолы.
диоксан Соединение 5е
Смесь 5й (0,66 г, 2,11 ммоль), трибутил(винил)олова (1,85 мл, 6,35 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (488 мг, 0,42 ммоль) в 1,4-диоксане (10,5 мл) закрывали в пробирке для микроволнового реактора. Реакционную смесь облучали и перемешивали при 160°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Второе взаимодействие проводили с использованием аналогичных количеств в аналогичных условиях и реакционные смеси объединяли и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:3 до 1:0 смесями этилацетат/изогексаны, с получением титульного соединения (1 г) в виде коричневой смолы.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,27 (5, 9Н), 1,62 (й, 1=7,7 Гц, 3Н), 3,53 (шир.5, 1Н), 4,69-4,77 (т, 1Н),
- 45 026235
5,51 (άά, 1=10,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,39 (άά, 1=17,4, 1,3 Гц, 1Η), 6,95 (άά, 1=17,2, 10,7 Гц, 1Н), 7,55-7,58 (т, 2Н), 7,75 (5, 1Н), 7,95 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,20 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 303,0 [М+Н], Тг=1,48 мин.
5е суспендировали в 4 М хлороводородной кислоте в 1,4-диоксане (17 мл, 68 ммоль) и добавляли метанол (34 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, а затем выпаривали. Остаток пропускали через картридж §СХ, элюируя метанолом, а затем раствором аммиака в метаноле. Основную фракцию собирали и выпаривали с получением титульного соединения (530 мг, 63% за 2 стадии) в виде бежевого твердого вещества.
Получали раствор 1-((1К,5§)-10,10-диметил-3,3-диоксо-3Х6-тиа-4-азатрицикло[5.2.1.01>5]дец-4ил)пропан-1-она (6,0 г, 22,1 ммоль) в безводном дихлорметане (24 мл) и добавляли третбутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (5,0 мл, 22,1 ммоль), затем безводный триэтиламин (3,54 мл, 25,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 15 ч. Это приводило к получению темного раствора, который выпаривали с получением маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость растворяли в безводном дихлорметане (22 мл) и раствор по каплям добавляли в раствор кротонового альдегида (3,66 мл, 44,2 ммоль) и тетрахлорида титана (1 М в дихлорметане, 44,2 мл, 44,2 ммоль) в дихлорметане (22 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, после чего добавляли раствор хлорида аммония (30 мл). Перемешиваемую смесь оставляли нагреваться до КТ, после чего разделяли слои. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением коричневой маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 4:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (6,7 г, 89%) в виде бесцветного твердого вещества.
Получали раствор 5д (4,15 г, 12,1 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл) и добавляли 1,8-бис(диметиламино)нафталин (7,78 г, 36,3 ммоль), затем тетрафторборат триметилоксония (3,6 г, 24,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали метанолом (3 мл) и перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли хлороводородную кислоту (2 М, 200 мл) и этилацетат (250 мл). Смесь фильтровали для удаления нерастворимого твердого вещества и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединяли органические слои и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением титульного соединения (4,80 г, 100%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Раствор гидроксида лития в воде (2 М, 50 мл, 100 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор 51ι (4,80 г, 12,1 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, после чего частично упаривали и добавляли хлороводородную кислоту (2 М, 150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением коричневой маслянистой жидкости (3,5 г). Маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/диэтиловый эфир с получением титульного соединения (1,132 г, 59%) в виде бесцветного масла.
- 46 026235
Охлажденный (0°С) раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-третбутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (2,174 г, 4,088 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (1,2 мл, 6,814 ммоль). После выдерживания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (2,4 мл, 13,628 ммоль) и летучие вещества удаляли в вакууме с получением соответствующего амина в виде желтой пены. К полученному амину добавляли 5ί (539,0 мг, 3,407 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,4 мл, 13,628 ммоль) и ацетонитрил (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (1,814 г, 4,770 ммоль). После ночного перемешивания при КТ реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа Ио^е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:4 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (2,193 г, 93%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Раствор 5_) (763,4 мг, 1,335 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) последовательно обрабатывали порошком цинка (1,920 г, 29,365 ммоль) и раствором ацетата аммония (1,543 г, 20,025 ммоль) в воде (5 мл). После ночного перемешивания реакционную смесь фильтровали через целит и реакцию гасили 2 М хлороводородной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаточную уксусную кислоту отгоняли в виде азеотропа с толуолом с получением титульного соединения (566,4 мг, 96%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
Раствор 5к (246 мг, 0,6 ммоль), дигидрохлорида (К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этиламина (162 мг, 0,6 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (387 мг, 0,52 мл, 3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (320 мг, 0,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Выпаривали растворитель. Остаток разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. В суспензию добавляли небольшое количество метанола (5 мл) с получением двух прозрачных слоев. Отделяли органический слой, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хромато- 47 026235 графии на силикагеле с использованием смеси 1:20 метанол/дихлорметан. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, собирали полученное твердое вещество, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением титульного соединения (238 мг, 64%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Раствор 51 (91 мг, 0,15 ммоль) в толуоле (45 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (10 мг, 0,015 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре кипения в атмосфере азота в течение 2 ч. Дополнительно добавляли катализатор ГовейдаГраббса 2-го поколения (10 мг, 0,015 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре кипения в атмосфере азота в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли силикагель и выпаривали реакционную смесь. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 20:1 до 5:2 смесями этилацетат/ацетон. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, собирали полученное твердое вещество, промывали смесью диэтиловый эфир/изогексаны (1:1) и сушили с получением титульного соединения (23 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,99 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,04 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,44 (6, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,53 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,61 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,68-2,20 (т, 5Н), 2,62-2,74 (т, 2Н), 3,35-3,43 (т, 1Н), 3,44 (5, 3Н), 3,72 (6, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,88-3,92 (т, 2Н), 4,23 (66, 1=8,9, 6,0 Гц, 1Н), 4,55-4,60 (т, 1Н), 5,30-5,37 (т, 1Н), 5,80-5,90 (т, 1Н), 6,38 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,43 (6, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,93 (6, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,24 (66, 1=16,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,45 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,56 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,93 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 9,17 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 579,3 [М+Н], Тг=1,40 мин.
Пример 6: соединение 6
Раствор соединения 5 (11 мг, 0,019 ммоль) в этилацетате (10 мл), содержащий 10% палладий на углеродной подложке (10 мл), гидрировали при КТ под давлением в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через фильтрующую среду и подложку фильтра промывали этилацетатом. Выпаривали фильтрат и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 10:1 до 2:1 смесями этилацетат/ацетон. Остаток растирали в смеси этилацетат/диэтиловый эфир (1:5) с получением титульного соединения (2,0 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,93 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,39 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,552,70 (т, 8Н), 1,95-2,50 (т, 5Н), 2,64-2,73 (т, 2Н), 2,95-3,08 (т, 2Н), 3,35-3,42 (т, 2Н), 3,53 (5, 3Н), 3,61 (6, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,06-4,11 (т, 1Н), 4,50-4,57 (т, 1Н), 5,25-5,32 (т, 1Н), 5,64-5,70 (т, 1Н), 6,39 (6, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,47-6,51 (т, 1Н), 7,21-7,28 (т, 1Н), 7,41 (6, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,92 (6, 1=8,8 Гц, 1Н), 9,15 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 581,3 [М+Н], Тг=1,38 мин.
Пример 7: соединение 7
Смесь 7-бром-2-хлорхиноксалина (1,46 г, 6,00 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (2,71 г, 2,54 мл, 7,50 ммоль) в толуоле (21 мл) дегазировали в течение 20 мин. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (427 мг, 0,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере
- 48 026235 азота и грели при 80°С в течение 19 ч, после чего оставляли охлаждаться. Выпаривали летучие вещества и остаток суспендировали в 1,4-диоксане (15 мл), добавляли 2 М хлороводородную кислоту (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем упаривали для удаления летучих веществ.
Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, дополненном 10% (мас./мас.) карбонатом калия, элюируя с градиентом от 1:0 до 9:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (836 мг, 56%) в виде желтого твердого вещества.
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (12 мг, 0,019 ммоль) и (1К,2К)-(-)-^п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (17 мг, 0,045 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (7,5 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученную мутную оранжевую смесь оставляли охлаждаться до КТ. Добавляли твердое соединение 7а (948 мг, 3,78 ммоль), затем дегазированный тетрагидрофуран (7,5 мл) и формиат натрия (1,29 г, 18,9 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 3 ч и оставляли охлаждаться. Затем смесь разбавляли этилацетатом и смесь промывали водой (2х). Водные слои после промывки повторно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2:1 изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (814 мг, 85%) в виде пурпурного твердого вещества.
В смесь 76 (490 мг, 1,94 ммоль), Ν,Ν-дициклогексилметиламина (416 мг, 457 мкл, 2,13 ммоль) и трет-бутил-3-бутеноата (648 мг, 739 мкл, 4,56 ммоль) в толуоле (19 мл) добавляли бис-(три-третбутилфосфин)палладий(0) (41 мг, 0,080 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали и грели при температуре кипения в течение 5 ч, затем оставляли охлаждаться. Упаривали смесь, а затем очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 4:1 до 3:2 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (367 мг, 60%) в виде желтой маслянистой жидкости.
Получали раствор 1е (804 мг, 1,51 ммоль) в тетрагидрофуране (37,7 мл) и добавляли порошок цинка (2,18 г, 33,3 ммоль), а затем раствор ацетата аммония (1,75 г, 22,7 ммоль) в воде (9,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали через Нуйо-8ирегсе1, промывая этилацетатом и насыщенным водным гидросульфатом калия. Смесь обрабатывали 1 М хлороводородной кислотой (3 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором, фильтровали и выпаривали с получением бесцветной смолы. Остаток перегоняли в виде азеотропа с толуолом (3x200 мл) с получением титульного соединения (605 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества.
- 49 026235
В перемешиваемый раствор 7й (456 мг, 1,14 ммоль) и трет-бутилового эфира (Е)-4-[3-((К)-1гидроксиэтил)хиноксалин-6-ил]бут-3-еновой кислоты (358 мг, 1,14 ммоль) в дихлорметане (22 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол, содержащий примерно 20% воды (270 мг, 1,60 ммоль), затем 4диметиламинопиридин (139 мг, 1,14 ммоль) и гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'этилкарбодиимида (306 мг, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, а затем разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида аммония (2х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии, элюируя с градиентом от 3:1 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (335 мг, 45%) в виде белой пены.
Соединение 7
В перемешиваемый раствор 7е (309 мг, 0,444 ммоль) в дихлорметане (4,5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (346 мг, 359 мкл, 1,56 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ в течение 2,5 ч. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (164 мг, 221 мкл, 1,27 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин, выпаривали, а затем суспендировали в ацетонитриле (45 мл). Перемешиваемую смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (236 мг, 0,622 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (229 мг, 309 мкл, 1,77 ммоль). Через 90 мин реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и смесь выпаривали для удаления органических летучих веществ. Остаток разбавляли дихлорметаном, отделяли органический слой и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2х) и солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 9:1 смесями этилацетат/ацетон. Остаток дополнительно очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием смеси 3:7 ацетонитрил/вода с получением титульного соединения (7,6 мг, 3% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1,00 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,01 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,62 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,66-1,75 (т, 2Н), 1,77 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,91-2,05 (т, 3Н), 2,72-2,82 (т, 1Н), 2,98-3,08 (т, 1Н), 3,38-3,41 (т, 1Н), 3,78-3,84 (т, 1Н), 4,25 (й, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,41 (шир.й, 1=11,3 Гц, 1Н), 5,68 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,09 (Я, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,47 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,55-6,63 (т, 1Н), 7,68 (к, 1Н), 7,99 (к, 2Н), 8,84 (к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 523,2 [М+Н], Тг=1,75 мин.
- 50 026235
Примеры 8 и 9: соединения 8 и 9
Димер дихлор(п-цимол)рутения(П) (3
0,005 мг ммоль) и (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (4,4 мг, 0,012 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (2 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученный желтый раствор охлаждали до КТ. Добавляли 1-(3-хлоризохинолин-6-ил)этанон (206 мг, 1 ммоль), формиат натрия (340 мг, 5 ммоль) и дегазированный тетрагидрофуран (1 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали этилацетатом. Отделяли органический слой, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 4:1 до 2:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (193 мг, 92%) в виде белого твердого вещества.
1,4-диоксан (5 мл) дегазировали азотом, добавляли 8а (208 мг, 1 ммоль), трибутил(винил)олово (951 мг, 0,9 мл, 3 ммоль) и дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (70 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь грели при 150°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Дополнительно добавляли трибутил(винил)олово (0,3 мл, 1 ммоль) и дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (70 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь грели при 150°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и смесь фильтровали через фильтрующую среду, а подложку фильтра промывали этилацетатом. Упаривали фильтрат, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 4:1 до 2:1 смесями изогексаны/этилацетат, затем путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 3:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (100 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 1е (10,6 г, 20 ммоль) в дихлорметане (300 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (6,66 г, 5,4 мл, 30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли охлажденный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Отделяли органический слой, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (20 ммоль), который использовали в неочищенном виде на следующей стадии. Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (20 ммоль) в ацетонитриле (240 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли (Е)-пент-3еновую кислоту (2,20 г, 2,2 мл, 22 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (3,82 г, 20 ммоль, увлажненный не менее чем 20 мас.% воды) и гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (5,38 г, 28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем при КТ в течение 20 ч. Выпаривали растворитель, а остаток разделяли в этилацетате и воде. Объединяли органические экстракты, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 3:1 изогексаны/этилацетат, затем чистого этилацетата с получением титульного соединения (9,0 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
- 51 026235
Раствор 8с (9,0 г, 17,5 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли порошок цинка (25,0 г, 385 ммоль), а затем раствор ацетата аммония (20,2 г, 263 ммоль) в воде (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Отделяли органический слой и растворитель упаривали примерно до 100 мл и раствор экстрагировали водой (100 мл). Объединяли водные слои, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (150 мл) и раствор подкисляли до рН 1 при помощи 2 М водной хлороводородной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом и объединяли органические экстракты, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток выпаривали совместно с толуолом (3х) с получением (§)-1-{(§)-2-[(§)-3-метил-2-((Е)-пент-3-еноиламино)бутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (5,7 г, 85%) в виде белого твердого вещества, которую использовали для следующего взаимодействия. Раствор (§)-1-{(§)-2-[(§)-3-метил-2-((Е)-пент-3еноиламино)бутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (5,16 г, 13,5 ммоль) в дихлорметане (280 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли (К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этанол (2,69 г, 13,5 ммоль), затем гидрохлорид N-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (3,63 г, 18,9 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (1,64 г, 13,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Добавляли дихлорметан (200 мл) и раствор промывали водным раствором лимонной кислоты (рН 2-3). Отделяли органический слой, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от смеси 3:1 изогексаны/этилацетат до чистого этилацетата, затем путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:8 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (3,91 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 86 (1,13 г, 2 ммоль) в толуоле (600 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 15 мин. Добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (125 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре кипения в атмосфере азота в течение 30 мин. Дополнительно добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (125 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре кипения в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ. Выпаривали большую часть растворителя, добавляли силикагель и выпаривали растворитель. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 9:1 до 3:2 смесями этилацетат/ацетон, затем путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 40:1 этилацетат/метанол. Остаток растирали со смесью этилацетат/диэтиловый эфир (1:4) и собирали полученное твердое вещество, промывали смесью этилацетат/диэтиловый эфир (1:4) и сушили с получением ~10:1 смеси соединения 9 и соединения 8 в виде бледно-коричневого твердого вещества (245 мг). Образец смеси очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением соединения 8 (4 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1,01 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,02 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,37 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,65 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,70-2,15 (т, 5Н), 2,95-3,05 (т, 1Н), 3,70-3,76 (т, 1Н), 4,03-4,10 (т, 2Н), 4,12 (6, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,64 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,10-6,20 (т, 2Н), 6,98 (6, 1=11,3 Гц, 1Н), 7,65 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 8,05-8,10 (т, 2Н), 9,21 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 522,3 [М+Н], Тг=1,25 мин.
- 52 026235
Соединение 9.
'ΐ I ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,97 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,99 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,53 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,71 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,75-2,70 (т, 6Н), 3,20-3,40 (т, 2Н), 3,63-3,77 (т, 2Н), 4,23-4,29 (т, 1Н), 4,53-5,57 (т, 1Н), 5,65-5,76 (т, 1Н), 6,04 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,38-6,53 (т, 3Н), 6,72 (б, 6=16,3 Гц, 1Н), 7,39 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,92 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,13 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 522,0 [М+Н], Тг=1,40 мин.
Пример 10: соединение 10
10а получали с 66% выходом аналогично 4б с использованием 3-бутеновой кислоты вместо 4,4диметилгепт-6-еновой кислоты.
106 получали с 84% выходом аналогично 4е с использованием 2,2,2-трихлорэтилового эфира (§)-1[(8)-2-((§)-2-бут-3-еноиламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты вместо 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-{(8)-2-[(§)-2-(4,4-диметилгепт-6-еноилокси)-3метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
10с получали с 84% выходом аналогично 8б с использованием (§)-1-[(§)-2-((§)-2-бут-3-еноиламино3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты вместо (δ)-1-{(δ)-2-[(δ)3-метил-2-((Е)-пент-3-еноиламино)бутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты.
Соединение 9 получали с 9% выходом аналогично соединению 5 с использованием (К)-1-(3винилизохинолин-6-ил)этилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-бут-3-еноиламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты вместо [(К)-1-(3-винилизохинолин-6ил)этил]амида (8)-1-{(8)-2-[(§)-2-((Е)-(2К,3К)-3-метокси-2-метилгекс-4-еноиламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты.
- 53 026235
Раствор соединения 9 (16 мг, 0,03 ммоль) в этилацетате (5 мл) и тетрагидрофуране (2 мл), содержащий 10% палладий на углеродной подложке (15 мг), гидрировали при КТ под давлением в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через фильтрующую среду и подложку фильтра промывали этилацетатом. Выпаривали фильтрат, а остаток растирали с диэтиловым эфиром (2x2 мл) и полученное твердое вещество сушили с получением титульного соединения (7,6 мг, 48%) в виде беловатого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,90 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,95 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,50 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,68 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,60-2,40 (т, 9Н), 2,70-3,10 (т, 3Н), 3,68-3,75 (т, 1Н), 3,90 (ά, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,32-4,37 (т, 1Н), 4,44-4,49 (т, 1Н), 5,83-5,92 (т, 1Н), 6,05-6,11 (т, 2Н), 6,33 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,36 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,93 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,17 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 524,3 [М+Н], Тг=0,59 мин.
В перемешиваемый раствор 1е (10,6 г, 20,0 ммоль) в дихлорметане (400 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (6,67 г, 5,43 мл, 30,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (10,3 г, 13,9 мл, 80,0 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Выпаривали летучие вещества и остаток суспендировали в ацетонитриле (250 мл). Перемешиваемую смесь охлаждали до 0°С под слоем азота, а затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (10,3 г, 13,9 мл, 80 ммоль) и 3-бутеновую кислоту (1,89 г, 1,86 мл, 4,40 ммоль), после чего по частям 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (10,6 г, 28,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч, после чего упаривали. Остаток разбавляли этилацетатом, а затем последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, 2 М хлороводородной кислотой, водой, затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:1 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением ~1:1 смеси 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-бут-3-еноиламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты и 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-((Е)-бут2-еноиламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде оранжевой пены (7,23 г, 72%).
В перемешиваемый раствор смеси 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-бут-3еноиламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты и 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-((Е)-бут-2-еноиламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (~1:1, 0,99 г, 2,00 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли порошок цинка (2,86 г, 44,0 ммоль) и раствор ацетата аммония (2,31 г, 30,0 ммоль) в воде (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом и фильтровали смесь. Выделяли водный слой из фильтрата и разбавляли равным количеством насыщенного раствора хлорида аммония, а затем подкисляли до рН 1 с использованием 2 М хлороводородной кислоты. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток перегоняли в виде азеотропа с толуолом (3х) с получением смеси титульных соединений (~1:1, 466 мг, 63%) в виде желтой пены.
- 54 026235
Смесь 11а и 12Ь (~1:1, 250 мг, 0,68 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли дигидрохлорид (К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этиламина (136 мг, 0,5 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (323 мг, 0,44 мл, 2,5 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (266 мг, 0,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Выпаривали растворитель. Остаток разбавляли этилацетатом и раствор промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический экстракт сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом этилацетатом, затем смесью 1:5 метанол/этилацетат, с получением ~1:1 смеси [(К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этил]амида (8)-1-[(8)-2-((8)-2бут-3-еноиламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты и [(К)1-(3-винилизохинолин-6-ил)этил]амида (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-((Е)-бут-2-еноиламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (153 мг, 56%), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор смеси [(К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этил]амида (8)-1-[(8)-2-((8)-2-6уг-3-еноиламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты и [(К)-1-(3винилизохинолин-6-ил)этил]амида (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-((Е)-бут-2-еноиламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (~1:1, 150 мг, 0,27 ммоль) в толуоле (70 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (17 мг, 0,027 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре кипения в атмосфере азота в течение 90 мин. Дополнительно добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (17 мг, 0,027 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре кипения в атмосфере азота в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли силикагель и выпаривали растворитель. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом этилацетатом, затем смесью 1:1 этилацетат/ацетон. Остаток дополнительно очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии с использованием смеси 1:4 метанол/этилацетат, затем путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 20:1 дихлорметан/метанол с получением титульных соединений.
Соединение 11 (1,3 мг, 1%) в виде белого твердого вещества:
'Н ЯМР(300 МГц, СОзОО): δ 1,01 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,02 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,61 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,66 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,80-2,05 (т, 5Н), 2,71-2,82 (т, 1Н), 2,99-3,05 (т, 1Н), 3,32-3,43 (т, 1Н), 3,64-3,75 (т, 1Н), 4,27 (й, 1=10,1 Гц, 1Н), 4,40-4,53 (т, 2Н), 5,12 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,62 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,47-6,56 (т, 1Н), 6,62 (й, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,43 (к, 1Н), 7,61 (йй, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,74 (к, 1Н), 8,05 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 9,13 (к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 521,3 [М+Н], Тг=0,97 мин.
Соединение 12 (1,7 мг, 1,2%) в виде белого твердого вещества:
'II ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,98 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,03 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,47 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,60 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,65-2,16 (т, 5Н), 2,81-2,89 (т, 1Н), 3,61-3,69 (т, 1Н), 4,04 (й, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,304,36 (т, 1Н), 4,75 (й, 1=11,6 Гц, 1Н), 5,23 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,90 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,36 (й, 1=13,1 Гц, 1Н), 6,92 (й, 1=13,1 Гц, 1Н), 7,65 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 8,05 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,46 (к, 1Н), 9,16 (к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 507,2 [М+Н], Тг=0,95 мин.
Суспензию гидрохлорида (8)-1-(7-бромхинолин-2-ил)-2,2,2-трифторэтиламина (ЛыЬа РНагта1есЬ, Ейкоп, N1, И8Л, 397 мг, 1,16 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (985 мкл, 3,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до получения гомогенного раствора. Затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (380 мг, 1,74 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (127 мг, 0,58 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 6 ч. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат
- 55 026235
(253 мг, 1,16 ммоль) совместно с молекулярными ситами 4А и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь. Реакционную смесь промывали водой и солевым раствором и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 7:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (343 мг, 73%) в виде оранжевого твердого вещества.
Мд, 12, СО2
С1 θΗ Соединение 13Ь
В 3-горлую колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки и термометром, содержащую магниевую стружку (3,02 г, 0,124 моль), в атмосфере азота добавляли безводный тетрагидрофуран (105 мл). В реакционную смесь добавляли один кристалл йода, затем 1-хлор-3-метилбут-2-ен (2 мл, 17,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин до полного обесцвечивания раствора. Добавляли 1-хлор-3-метилбут-2-ен (5,57 мл, 49,45 ммоль). Наблюдали постепенное увеличение температуры до того момента, когда смесь достигала температуры кипения. Реакционную смесь оставляли перемешиваться на 1 час, оставляли реакционную смесь охлаждаться до КТ. Затем реакционную смесь переносили при помощи канюли в колбу, содержащую твердый диоксид углерода (50 г). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли охлаждающую ледяную баню и реакцию гасили 2 М хлороводородной кислотой. Затем реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 9:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (2,69 г, 35%) в виде бледно-желтой маслянистой жидкости.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,35 (5, 6Н), 5,10-5,21 (т, 2Н), 6,07 (йй, 1=17,6, 10,5 Гц, 1Н).
13а (343 мг, 0,846 ммоль) и 13Ь (106 мг, 0,931 ммоль) помещали в сосуд для микроволнового реактора и растворяли в ацетонитриле (3 мл). Добавляли ацетат палладия(11) (19 мг, 0,0846 ммоль), три(отолуил)фосфин (51 мг, 0,169 ммоль) и триэтиламин (236 мкл, 1,69 ммоль) и сосуд закрывали, после чего подвергали микроволновому облучению в течение 30 мин, используя фиксированное время выдержки при максимальном поглощении при 100°С. Удаляли растворитель и остаток помещали в смесь воды и этилацетата. Разделяли фазу и водный слой экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 6:4 смесями изогексаны/этилацетат. Выделенное вещество подвергали второй очистке в тех же условиях с получением титульного соединения (142 мг, 38%) в виде бледно-желтой маслянистой жидкости.
Этиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3карбоновой кислоты (210 мг, 0,486 ммоль) и 13с (142 мг, 0,324 ммоль) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (203 мг, 0,535 ммоль) и Ν,Ν-диизопропиламин (423 мкл, 2,43 ммоль) и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до КТ и оставляли перемешиваться на ночь. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и
- 56 026235 концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением продукта, содержащего примеси оставшегося растворителя. Добавляли толуол и раствор концентрировали с получением титульного соединения (79 мг, 29%) в виде оранжевого твердого вещества.
13б (79 мг, 0,0925 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли метанол (1 мл) и воду (1 мл), а после этого моногидрат гидроксида лития (15 мг, 0,37 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться на 1 ч. Добавляли 1 М хлороводородную кислоту до тех пор, пока раствор не приобретал рН 2. Удаляли растворитель, а полученное твердое вещество последовательно перегоняли в виде азеотропа с метанолом, затем с ацетонитрилом и, наконец, с толуолом с получением титульного соединения (67 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества.
13е (66 мг, 0,0916 ммоль) растворяли в 4 М хлороводородной кислоте в 1,4-диоксане (2 мл) и оставляли перемешиваться на 30 мин. Удаляли растворитель и полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и сушили с получением титульного соединения (50 мг, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
13Г (50 мг, 0,0761 ммоль) растворяли в дихлорметане (76 мл) в атмосфере азота и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли 2-(1Н-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (58 мг, 0,152 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (53 мкл, 0,304 ммоль) и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Удаляли растворитель и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 7:3 изогексаны/ацетон. Остаток повторно очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/ацетон. Затем остаток элюировали через систему ВЭЖХ, оборудованную колонкой РЬепотепех Сетип 10μ 110А, 250x21,2 мм с непрерывным градиентом от 1:4 до 1:0 смесями ацетонитрил/вода с расходом 20 мл/мин с получением титульного соединения (7 мг, 15%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,86-1,08 (т, 6Н), 1,25-1,54 (т, 8Н), 1,57-1,81 (т, 5Н), 1,88-2,00 (т, 1Н), 2,37-2,80 (т, 1Н), 3,32-3,65 (т, 1Н), 3,69-3,97 (т, 1Н), 4,22-4,39 (т, 1Н), 4,50-4,68 (т, 1Н), 5,74-6,05
- 57 026235 (т, 2Н), 6,22-6,39 (т, 1Н), 6,44-6,54 (т, 1Н), 6,63-6,76 (т, 1Н), 7,45 (каж. !, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (каж. !, ί=7,6 Гц, 1Н), 7,81 (Д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,19 (к, 1Н), 8,76-9,09 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 603,1 [М+Н], Тг=2,59 мин.
Пример 14: соединение 14
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (24 мг, 0,040 ммоль) и (1Р,2Р)-(-)-^п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (35 мг, 0,096 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (16 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученную мутную оранжевую смесь оставляли охлаждаться до КТ. Добавляли твердый 1-(6бромхинолин-3-ил)этанон (полученный согласно описанию \УО 2011/063233, 1,92 г, 7,68 ммоль), затем дегазированный тетрагидрофуран (16 мл) и формиат натрия (2,72 г, 40 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, дополнительно добавляли дегазированный тетрагидрофуран (5 мл) и смесь дегазировали еще минуту. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 21 ч и оставляли охлаждаться. Затем ее разбавляли этилацетатом и смесь промывали водой, затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 7:3 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,65 г, 85%) в виде коричневого твердого вещества.
В смесь 14а (356 мг, 1,41 ммоль), Ν,Ν-дициклогексилметиламина (275 мг, 301 мкл, 1,41 ммоль) и трет-бутил-3-бутеноата (470 мг, 537 мкл, 3,31 ммоль) в толуоле (14 мл) добавляли бис-(три-третбутилфосфин)палладий(0) (30 мг, 0,058 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали и грели при температуре кипения в течение 90 мин, затем оставляли охлаждаться. Выпаривали смесь, а затем очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 4:1 до 2:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения в виде желтой маслянистой жидкости (144 мг, 33%).
В перемешиваемый раствор (8)-1-[(8)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (189 мг, 0,473 ммоль) и 14Ь (148 мг, 0,473 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол, содержащий примерно 20% воды (89 мг, 0,662 ммоль), затем 4-диметиламинопиридин (58 мг, 0,473 ммоль), гидрохлорид Ν-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (127 мг, 0,662 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 62 ч, а затем разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида аммония (2х) и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 3:1 до 2:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (126 мг, 38%) в виде белой пены.
- 58 026235
В перемешиваемый раствор 14с (126 мг, 0,181 ммоль) в дихлорметане (1,8 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (141 мг, 147 мкл, 0,635 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 1,75 ч. Дополнительно добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (20 мг, 21 мкл, 0,091 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли Ы,Ы-диизопропилэтиламин (164 мг, 221 мкл, 1,27 ммоль). После дополнительного перемешивания в течение 10 мин выпаривали реакционную смесь, а затем суспендировали в ацетонитриле (18,1 мл). Перемешиваемую смесь охлаждали до 0°С а затем добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (96 мг, 0,253 ммоль) и Ы,Ы-диизопропилэтиламин (94 мг, 126 мкл, 0,724 ммоль). Через 45 мин реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и смесь упаривали для удаления летучих органических веществ. Остаток разбавляли дихлорметаном, отделяли водный слой и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой, а затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 9:1 этилацетат/ацетон, затем путем препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя с градиентом от 3:7 до 1:1 смесями ацетонитрил/вода, с получением титульного соединения (6,5 мг, 7% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): δ 1,00 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,03 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,61 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,75 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,91-2,01 (т, 3Н), 2,68-2,79 (т, 1Н), 3,00 (66, 1=14,5, 3,6 Гц, 1Н), 3,35-3,42 (т, 1Н), 3,73-3,82 (т, 1Н), 4,29 (6, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,41 (6, 1=12,9 Гц, 1Н), 4,70 (6, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,47 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,30-6,40 (т, 1Н), 6,63 (6, 1=16,1 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,82 (66, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,95 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 8,79 (6, 1=1,8 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 522,2 [М+Н], Тг=1,60 мин.
Пример 15: соединение 15
В перемешиваемую смесь 3-бромхинолин-6-карбоновой кислоты (полученной согласно описанию \УО2011/090935. 1,94 г, 7,70 ммоль) в тетрагидрофуране (77 мл) добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5триазин (2,03 г, 11,5 ммоль) и Ы-метилморфолин (2,34 г, 2,54 мл, 23,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, а затем за один раз добавляли гидрохлорид Ы,О-диметилгидроксиламина (751 мг, 7,70 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 17 ч и дополнительно добавляли гидрохлорид Ы,О-диметилгидроксиламина (375 мг, 3,85 ммоль), а затем через 5 ч еще одну порцию (175 мг, 1,80 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение часа, а затем разбавляли дихлорметаном, промывали водой, а затем насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 4:1 до 7:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,43 г, 66%) в виде беловатого твердого вещества.
В перемешиваемый раствор хлорида метилмагния (3 М в тетрагидрофуране, 4,85 мл, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота добавляли раствор 15а (1,43 г, 4,85 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром и водой, отделяли органический слой и
- 59 026235 дополнительно промывали водой, объединенные водные слои после промывки повторно экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 4:1 изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (9 мг, 0,015 ммоль) и (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (14 мг, 0,037 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (9 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученную мутную оранжевую смесь оставляли охлаждаться до КТ. Добавляли твердый 1-(3бромхинолин-6-ил)этанон (771 мг, 3,08 ммоль) и формиат натрия (2,72 г, 40 ммоль), затем дегазированный тетрагидрофуран (4,5 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 3 ч и оставляли охлаждаться. Затем ее разбавляли этилацетатом и смесь промывали водой, затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 3:2 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (616 мг, 79%) в виде серого твердого вещества.
В раствор 15с (560 мг, 2,22 ммоль) в толуоле (20 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) добавляли Ν,Νдициклогексилметиламин (740 мкл, 3,46 ммоль) и трет-бутил-3-бутеноат (741 мг, 844 мкл, 5,22 ммоль), затем бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (68 мг, 0,13 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали и грели при температуре кипения в течение 6 ч, затем оставляли охлаждаться. Смесь упаривали, а затем очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 4:1 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением желтой смолы. Вязкое вещество суспендировали в этилацетате и промывали насыщенным раствором хлорида аммония (2х), затем водой, после чего солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением титульного соединения (300 мг, 43%) в виде желтой маслянистой жидкости.
В перемешиваемую суспензию (8)-1-[(8)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (325 мг, 0,812 ммоль), 15й (231 мг, 0,738 ммоль) и порошковых молекулярных сит 4А в дихлорметане (16 мл) добавляли гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (198 мг, 1,03 ммоль), гидрат 1гидроксибензотриазола, содержащий примерно 20% воды (174 мг, 1,03 ммоль), затем 4диметиламинопиридин (90 мг, 0,738 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в те- 60 026235 чение 16 ч, а затем фильтровали и промывали твердое вещество дихлорметаном. Фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида аммония (2х) и водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:1 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (307 мг, 60%) в виде желтой пены.
В перемешиваемый раствор 15е (150 мг, 0,216 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (168 мг, 174 мкл, 0,755 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры кипения в течение 2,25 ч. Добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (195 мг, 263 мкл, 1,51 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин, выпаривали, а затем суспендировали в ацетонитриле (21,6 мл). Перемешиваемую смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (115 мг, 0,320 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (111 мг, 150 мкл, 0,864 ммоль). Через 1 ч реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и смесь упаривали для удаления летучих органических веществ. Остаток разбавляли дихлорметаном, отделяли органический слой и промывали насыщенным хлоридом аммония (2х) и солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя с градиентом от 3:7 до 11:9 смесями ацетонитрил/вода, с получением титульного соединения (4,6 мг, 4% за 2 стадии) в виде беловатого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИзОИ): δ 1,01 (каж. !, 1=6,7 Гц, 6Н), 1,62 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,70 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,75-1,85 (т, 1Н), 1,91-2,05 (т, 3Н), 2,70-2,80 (т, 1Н), 2,98-3,06 (т, 1Н), 3,36-3,45 (т, 1Н), 3,74-3,84 (т, 1Н), 4,26 (ά, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,42 (ширД 1=12,3 Гц, 1Н), 4,72-4,78 (т, 1Н), 5,55 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,09 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,38-6,41 (т, 1Н), 6,71 (ά, 1=16,1 Гц, 1Н), 7,68 (άά, 1=8,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,88-8,01 (т, 3Н), 8,86 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 522,3 [М+Н], Тг=1,64 мин.
Смесь 7-бром-2-хлорхинолина (1,05 г, 4,32 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (1,95 г, 1,83 мл, 5,40 ммоль) в толуоле (21 мл) дегазировали в течение 20 мин. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (302 мг, 0,432 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и грели при 80°С в течение 24 ч, после чего оставляли охлаждаться. Выпаривали летучие вещества, а остаток суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли 2 М хлороводородную кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем выпаривали для удаления органических веществ. Остаток разбавляли этилацетатом и водой, а органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали на силикагеле, дополненном 10% (мас./мас.) карбонатом калия, элюируя с градиентом от 9:1 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (422 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества.
Димер дихлор(п-цимол)рутения(П) (8,5 мг, 0,014 ммоль) и (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-1,2-дифенил- 61 026235 этилендиамин (12,1 мг, 0,033 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (5,5 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 20 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученную мутную оранжевую смесь оставляли охлаждаться до КТ. Добавляли твердое 16а (571 мг, 2,78 ммоль) и формиат натрия (945 мг, 13,9 ммоль), затем дегазированный тетрагидрофуран (5,5 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 4 ч и оставляли охлаждаться. Затем ее разбавляли этилацетатом и смесь промывали водой и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 4:1 до 7:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (413 мг, 72%) в виде бежевого твердого вещества.
В смесь 16Ь (360 мг, 1,73 ммоль), винилтрифторбората калия (279 мг, 2,08 ммоль) и комплекса [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (27 мг, 0,033 ммоль) в сухом нпропаноле (27 мл) добавляли триэтиламин (175 мг, 241 мкл, 1,73 ммоль) и систему вакуумировали и продували азотом (3х). Реакционную смесь перемешивали и грели при температуре кипения в течение 3 ч, после чего оставляли охлаждаться. Смесь выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром (2х) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 7:3 до 3:2 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (270 мг, 78%) в виде белого твердого вещества.
В перемешиваемую смесь 16с (100 мг, 0,500 ммоль) и (8)-1-[(8)-2-((8)-2-бут-3-еноиламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (203 мг, 0,550 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'этилкарбодиимида (134 мг, 0,700 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (61 мг, 0,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем разбавляли дихлорметаном, последовательно промывали раствором лимонной кислоты, водой, затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:1 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (103 мг, 38%) в виде коричневого твердого вещества.
16ά (60 мг, 0,109 ммоль) и катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (20,5 мг, 0,0328 ммоль)
- 62 026235 суспендировали в 1,2-дихлорэтане (6 мл) и смесь грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. Полученную смесь объединяли с продуктом такого же взаимодействия, которое проводили с использованием (10 мг, 0,0182 ммоль) (К)-1-(2-винилхинолин-7-ил)этилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-бут-3еноиламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты. Выпаривали летучие вещества, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 4:1 смесями этилацетат/ацетон, с получением коричневого вязкого вещества. Его дополнительно очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии с использованием смеси 1:3 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (1,8 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 0,84-1,02 (т, 6Н), 1,26 (каж. 5, 3Н), 1,67-1,72 (т, 3Н), 1,83-1,96 (т, 1Н), 2,00-2,08 (т, 1Н), 2,63-2,74 (т, 1Н), 3,24 (й, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,50 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,21 (каж. 1, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,53-4,61 (т, 1Н), 5,55 (каж. 1, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,04-6,11 (т, 2Н), 6,32 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,62 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,72-6,80 (т, 1Н), 7,29-7,33 (т, 1Н), 7,45 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,97-8,02 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 552,2 [М+Н], Тг=1,86 мин. Пример 17: соединение 17
Раствор диизопропиламина (2,51 г, 24,8 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждали на бане лед-вода в атмосфере аргона. По каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексанах (2,5 М, 9,7 мл, 24 ммоль) в течение 2 мин и полученный раствор дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Затем раствор охлаждали до -78°С на бане СО2:ацетон и по каплям добавляли 2,2-диметил-3-оксобутаноат (3,2 г, 22 ммоль) в течение 30 с. Раствор дополнительно перемешивали в течение 15 мин и добавляли Νфенил-бис-(трифторметансульфонимид) (8,4 г, 23,5 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (20 мл) при помощи канюли в течение 5 мин, промывали дополнительной порцией тетрагидрофурана (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин и удаляли из охлаждающей бани. После перемешивания в течение еще 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли диэтиловым эфиром (150 мл). Органическую фазу промывали 1 М водным гидроксидом натрия (1x100 мл, 1x30 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения (6,2 г, 100%) в виде янтарной жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
Раствор 17а (6,2 г, 22 ммоль) в безводном пиридине (11 мл, 140 ммоль) нагревали до 70°С. Через 18,5 ч температуру увеличивали до 90°С. После перемешивания общей продолжительностью 72 ч реакционную смесь разделяли в перемешиваемой смеси диэтилового эфира (100 мл) и 3 М водной хлороводородной кислоты (100 мл). Разделяли фазы, органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения (2,7 г, 97%) в виде коричневатой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
Гидрохлорид бис-(циклопентадиенил)циркония (290 мг, 1,1 ммоль) охлаждали на бане лед-вода в атмосфере аргона. Добавляли раствор 17Ь (1,4 г, 11,1 ммоль) и пинаколборан (2,4 мл, 16,5 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при помощи канюли, промывали дополнительной порцией дихлорметана (2 мл). Полученную смесь удаляли из охлаждающей бани и перемешивали в течение 72 ч при КТ. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), реакцию гасили, добавляя по каплям воду (5 мл), и смесь дополнительно разбавляли водой (50 мл). Разделяли органическую и водную фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле (от 5 до 15% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (1,6 г, 57%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии при -15°С.
- 63 026235
Смесь 6-бром-3-хлоризохинолина (485 мг, 2,0 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (560 мг, 2,2 ммоль), ацетата калия (392 мг, 4,0 ммоль) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (82 мг, 0,1 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) грели при 160°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали этилацетатом. Упаривали фильтрат, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом сначала дихлорметаном, затем смесью 9:1 дихлорметан/метанол, с получением титульного соединения (545 мг, 94%).
Раствор 176 (1,74 г, 6,0 ммоль) в тетрагидрофуране (45 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор гидроксида натрия (2 М, 9 мл, 18 ммоль) и пероксид водорода (30%, 2,5 мл, 24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли воду (30 мл) и раствор подкисляли до рН 1 при помощи 2 М хлороводородной кислоты. Добавляли раствор метабисульфита натрия (1 М) и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические экстракты, промывали водой и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и фильтрат упаривали с получением титульного соединения (662 мг, 61%) в виде беловатого твердого вещества.
В раствор 17е (1,25 г, 7,07 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (5,09 г, 4,77 мл, 14,1 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (992 мг, 1,41 ммоль) и реакционную смесь грели при 160°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали этилацетатом. Упаривали фильтрат, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 9:1 до 3:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 3-(этоксивинил)изохинолин-6-ола (670 мг) в виде вязкого вещества, которое использовали в неочищенном виде на следующей стадии. 3-(1-Этоксивинил)изохинолин-6-ол (670 мг) суспендировали в 1,4-диоксане (4 мл) и добавляли 4 М хлороводород в 1,4-диоксане (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Выпаривали растворитель с получением титульного соединения (584 мг, 44% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
Раствор 17Г (384 мг, 2,05 ммоль) и пиридина (0,51 мл, 6,16 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали на бане соль-лед в течение 5 мин. По каплям добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (0,415 мл, 2,46 ммоль) и смесь нагревали до КТ в течение 20 мин. Дополнительно добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (0,1 мл, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органические экстракты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 19:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (300 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.
- 64 026235
К димеру дихлор(п-цимол)рутения(11) (2 мг, 0,003 ммоль) в воде (2 мл) при КТ добавляли (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин (3 мг, 0,008 ммоль). Систему дегазировали в течение 15 мин, а затем нагревали до 70°С в течение 1,5 ч. Охлаждали реакционную смесь и добавляли раствор 17д (224 мг, 0,70 ммоль) в дегазированном безводном тетрагидрофуране (1 мл), затем формиат натрия (237 мг, 3,50 ммоль). Систему дегазировали в течение 2 мин, а затем грели при 40°С в течение 1 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду и экстрагировали водный слой дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (220 мг, 97%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
В круглодонную колбу помещали 176 (100 мг, 0,31 ммоль), метиловый эфир (Е)-2,2-диметил-4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бут-3-еновой кислоты (91 мг, 0,36 ммоль), хлорид бис[(дициклогексил)(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия(11) (13 мг, 0,02 ммоль), трехосновный фосфат калия (198 мг, 0,93 ммоль) и хлорид лития (40 мг, 0,93 ммоль). Систему продували азотом и добавляли циклопентилметиловый эфир (1 мл) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь грели в течение 1 ч при 90°С, а затем охлаждали до КТ. Добавляли этилацетат и раствор промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:2 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (70 мг, 75%) в виде желтой маслянистой жидкости.
В 17г (140 мг, 0,47 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), метаноле (0,5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (39 мг, 0,93 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и реакцию гасили путем добавления 2 М водной хлороводородной кислоты (0,5 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем выпаривали совместно с метанолом, а затем с толуолом. Полученное желтое твердое вещество использовали в неочищенном виде.
К 1е (250 мг, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (128 мкл, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (252 мкл, 1,41 ммоль), а затем концентрировали в вакууме и выпаривали совместно с толуолом с получением 2,2,2-трихлорэтилового эфи- 65 026235 ра (§)-1-[(§)-2-((§)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. К 17_] (134 мг, 0,47 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при КТ в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (420 мкл, 2,35 ммоль) и 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфат метанаминия (250 мг, 0,66 ммоль). Раствор перемешивали при КТ в течение 3 мин, после чего добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (§)-1-[(§)-2-((§)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/ацетон с получением титульного соединения (220 мг, 67% за 3 стадии) в виде беловатого твердого вещества.
К 17к (220 мг, 0,31 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), метаноле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (53 мг, 1,26 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,25 ч и реакцию гасили путем добавления 2 М водной хлороводородной кислоты (0,64 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем выпаривали совместно с метанолом (2х), а затем с ацетонитрилом (6х). Полученный остаток растворяли в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) и добавляли при помощи шприцевого насоса в течение 2 ч в суспензию ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (271 мг, 0,79 ммоль), 4-диметиламинопиридина (288 мг, 2,36 ммоль) и порошковых молекулярных сит 4А (3 г) в 1,2-дихлорэтане (103 мл) при 50°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, охлаждали до КТ и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали до 1/3 объема, разбавляли дихлорметаном и промывали водой (2х). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/ацетон с получением беловатого твердого вещества. Твердое вещество дважды растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме в течение 16 ч с получением титульного соединения (65 мг, 38% за 2 стадии) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) 0,93 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,99 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,41 (5, 3Н), 1,51 (5, 3Н), 1,61 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,76 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,76 (т, 1Н), 1,78-2,03 (т, 3Н), 2,07-2,17 (т, 1Н), 2,62-2,76 (т, 1Н), 3,62-3,79 (т, 2Н), 4,21-4,31 (т, 1Н), 4,52-4,62 (т, 1Н), 5,82-6,01 (т, 1Н), 6,13 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,27 (б, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,30-6,41 (т, 2Н), 6,64 (б, 1=16,1 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,90 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 9,16 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 549,9 [М+Н], Тг=5,21 мин.
Пример 18: соединение 18
К соединению 17 (40 мг, 0,073 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли 10% палладий на углеродной подложке (30 мг) при КТ. Систему продували водородом и интенсивно перемешивали в течение 16 ч. Суспензию фильтровали через целит, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/ацетон с получением соединения 18 (8 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) 0,92 (б, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,00 (б, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,27 (5, 3Н), 1,31 (5, 3Н), 1,48 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,64-1,79 (т, 1Н), 1,75 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,80-2,12 (т, 5Н), 2,45 (!б, 1=12,7, 3,6 Гц, 1Н), 2,68-2,93 (т, 2Н), 3,62-3,78 (т, 2Н), 3,86 (б, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,37 (каж. !, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,50-4,61 (т, 1Н), 5,87-6,00 (т, 1Н), 6,18 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,38 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,58 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,36 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,83 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 9,14 (5, 1Н).
- 66 026235
ЖХМС (т/ζ) 552,2 [М+Н], Тг=5,11 мин. Пример 19: соединение 19
В раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (339 мг, 0,920 ммоль) и (К)-1-(3-винилизохинолин-6ил)этанола (183 мг, 0,920 ммоль) в дихлорметане (4,6 мл) добавляли гидрохлорид Ν-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (211 мг, 1,10 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (56,2 мг, 0,46 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 21 ч реакционную смесь очищали непосредственно путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (224 мг, 42%) в виде светло-коричневатого твердого вещества.
К 19а (800 мг, 1,38 ммоль) в безводном дихлорметане (12 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (374 мкл, 2,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (480 мкл, 2,75 ммоль), а затем концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. К твердому веществу добавляли раствор (Е)-(К)-2-этилпент-3-еновой кислоты (188 мг, 1,65 ммоль) в безводном ацетонитриле (12 мл), затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (240 мкл, 1,38 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (733 мг, 1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:2, затем 1:5 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (250 мг, 74% за 2 стадии) в виде вязкой желтой маслянистой жидкости.
К 19Ь (200 мг, 0,34 ммоль) в безводном толуоле (113 мл) при 70°С в атмосфере азота добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (42 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь грели при 120°С в течение 2 ч, после чего добавляли дополнительное количество катализатора Говейда-Граббса 2-го поколения (30 мг, 0,05 ммоль). После дополнительного выдерживания в течение 2 ч при 120°С реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли изоцианоацетат калия (83 мг) в метаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли оксид кремния, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 3: 1 смеси этилацетат/ацетон с получением коричневого твердого вещества. Его дополнительно очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (2,2 мг, 1%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) 0,97 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,02 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,11 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,64
- 67 026235 (Д, ί=7,1 Гц, 3Н), 1,70 (Д, .16® Гц, 3Н), 1,71-2,06 (т, 7Н), 2,66-2,82 (т, 1Н), 3,13-3,22 (т, 1Н), 3,75-3,85 (т, 1Н), 4,30-4,48 (т, 2Н), 5,51-5,67 (т, 1Н), 6,07 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 6,48-6,57 (т, 1Н), 6,61 (Д, ί=16,5 Гц, 1Н), 7,47 (к, 1Н), 7,58 (Д, >8,7 Гц, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 8,07 (Д, >8,7 Гц, 1Н), 9,15 (к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 550,2 [М+Н], Тг=1,67 мин.
Пример 20: соединение 20
К 19а (390 мг, 0,67 ммоль) в безводном дихлорметане (7 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (182 мкл, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего реакцию гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в безводном ацетонитриле (4 мл) и добавляли 2-метилбут-3-еновую кислоту (81 мг, 0,81 ммоль), гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (184 мг, 0,94 ммоль) и моногидрат 1гидроксибензотриазола (103 мг, 0,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, затем 1:3 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (259 мг, 69%) в виде прозрачного вязкого масла.
К 20а (250 мг, 0,44 ммоль) в дегазированном безводном толуоле (148 мл) добавляли 2,6дихлорбензохинон (8 мг, 0,04 ммоль). Смесь нагревали до 105°С и добавляли раствор катализатора Говейда-Граббса 2-го поколения (83 мг, 0,13 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) при помощи шприцевого насоса в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество катализатора Говейда-Граббса 2-го поколения (28 мг) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли силикагель и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:0, затем 3:1 этилацетат/ацетон с получением маслянистой жидкости. Ее растирали с диэтиловым эфиром и несколькими каплями этилацетата с получением коричневого твердого вещества, которое дополнительно очищали путем препаративной ТСХ с использованием смеси 5/1 этилацетат/ацетон с получением титульного соединения (9 мг, 1%) в виде беловатого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) 0,97 (Д, >6,7 Гц, 3Н), 1,01 (Д, Д=6,7 Гц, 3Н), 1,38 (Д, Д=6,7 Гц, 3Н), 1,62 (Д, >7,1 Гц, 3Н), 1,70 (Д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,72-1,82 (т, 2Н), 1,91-2,01 (т, 2Н), 2,03-2,12 (т, 1Н), 2,62-2,74 (т, 1Н), 3,35 (каж. !, Д=7,4 Гц, 1Н), 3,59 (Д, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,65-3,77 (т, 1Н), 4,26 (каж. !, Д=8,9 Гц, 1Н), 4,514,60 (т, 1Н), 5,68-5,79 (т, 1Н), 6,06 (д, Д=6,7 Гц, 1Н), 6,16 (Д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,27 (Д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,40 (ДД, 1=16,0, 7,8 Гц, 1Н), 6,71 (Д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,39 (ДД, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,58 (к, 1Н), 7,74 (к, 1Н), 7,93 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 9,16 (к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 536,2 [М+Н], Тг=1,63 мин.
- 68 026235
Пример 21: соединение 21
21а получали аналогично 20а путем замены 2-метилбут-3-еновой кислоты на (К)-2-метилпент-4еновую кислоту (полученную согласно описанию 8)41^112002, № 12, 2039-2040, 82 мг, 0,72 ммоль) с получением титульного соединения (280 мг, 67%) в виде белой пены.
К 21а (250 мг, 0,43 ммоль) в безводном толуоле (144 мл) при КТ в атмосфере азота добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (54 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь грели при 120°С в течение 2 ч, после чего добавляли дополнительное количество катализатора Говейда-Граббса 2-го поколения (25 мг, 0,04 ммоль). После дополнительного выдерживания в течение 1 ч при 120°С реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:0, затем 3:1 этилацетат/ацетон с получением коричневого твердого вещества. Его растирали со смесью 3:1 диэтиловый эфир/этилацетат с получением титульного соединения (50 мг, 22%) в виде беловатого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) 0,91 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,99 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,29 (а, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,59 (а, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,67 (а, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,70-1,84 (т, 1Н), 1,92-2,15 (т, 4Н), 2,33-2,48 (т, 1Н), 2,63-2,98 (т, 3Н), 3,53 (ά, 1=12,2 Гц, 1Н), 3,60-3,72 (т, 1Н), 4,42 (άά, 1=6,7, 2,2 Гц, 1Н), 4,52-4,61 (т, 1Н), 5,62-5,74 (т, 1Н), 6,11 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,16 (ц, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,42 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,53-6,66 (т, 1Н), 6,75 (ά, 1=16,1 Гц, 1Н), 7,37 (άά, 1=8,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,80-7,96 (т, 3Н), 9,16 (к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 550,3 [М+Н], Тг=1,50 мин.
В перемешиваемую суспензию 7-бром-2-хлорхинолина (8,10 г, 33,4 ммоль) и йодида натрия (50,0 г, 334 ммоль) в ацетонитриле (27 мл) медленно добавляли ацетилхлорид (3,56 мл, 50,0 ммоль). Колбу герметично закрывали пробкой и грели при 80°С в течение 3 ч, после чего оставляли охлаждаться. Смесь последовательно обрабатывали 10% (мас./мас.) водным раствором карбоната калия (80 мл), 5% (мас./мас.) водным раствором сульфита натрия (80 мл) и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (80 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного 7-бром-2йодхинолина. К хинолину добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (13,6 мл, 40,1 ммоль), 1,4-диоксан (67 мл) и дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (2,37 г, 3,34 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в течение 5 ч, после чего оставляли охлаждаться. Добавляли 2 М водную хлороводородную кислоту (67 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Фильтровали смесь, твердые вещества промывали этилацетатом, а фильтрат выпаривали для удаления органических веществ. Остаток экст- 69 026235 рагировали этилацетатом (3х), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали на силикагеле, дополненном 10% (мас./мас.) карбонатом калия, элюируя с градиентом от 0 до 6% смесями этилацетата в изогексанах, с получением титульного соединения (5,5 г, 66%) в виде белого твердого вещества.
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (61 мг, 0,100 ммоль) и (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (88 мг, 0,012 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (40 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученную мутную оранжевую смесь оставляли охлаждаться до КТ. Добавляли 22а (5,00 г, 20 ммоль) в дегазированном тетрагидрофуране (40 мл), затем формиат натрия (6,8 г, 100 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 4 ч и оставляли охлаждаться. Затем ее разбавляли этилацетатом и водой и отделяли органический слой, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 0 до 30% смесями этилацетата в изогексанах, с получением титульного соединения (4,96 г, 98%) в виде беловатого твердого вещества.
В раствор 226 (1,00 г, 3,97 ммоль) и триэтиламина (1,65 мл, 11,9 ммоль) в безводном дихлорметане при 0°С добавляли уксусный ангидрид (0,75 мл, 7,93 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (24 мг, 0,197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до КТ. Через 1,5 ч добавляли воду (100 мл) и разделяли слои. Водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием изогексанов (66 мл), затем смесей 95:5 изогексаны/этилацетат (300 мл), затем 9:1 изогексаны/этилацетат (1066 мл) с получением титульного соединения (1,16 г, 99%) в виде бесцветного масла.
В раствор 22с (1,16 г, 3,95 ммоль) в безводном ацетонитриле добавляли ацетат палладия(11) (89 мг, 0,395 ммоль), 2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (496 мг, 4,35 ммоль), три(о-толуил)фосфин (241 мг, 0,790 ммоль) и триэтиламин (1,09 мл, 7,90 ммоль), затем смесь грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем добавляли воду (200 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 95:5 изогексаны/этилацетат (300 мл), затем 9:1 изогексаны/этилацетат (1066 мл), затем 3:1 изогексаны/этилацетат (1066 мл) с получением титульного соединения (792 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
- 70 026235
Раствор 1е (1,29 г, 2,42 ммоль) в дихлорметане (12 мл) охлаждали на бане лед-вода в атмосфере азота. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,715 мл, 4,84 ммоль) и полученное твердое вещество перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,69 мл, 9,68 ммоль) и реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки. К раствору 22б (792 мг, 2,42 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (2,11 мл, 12,1 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1,01 г, 2,66 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин, затем повторно охлаждали до 0°С и добавляли 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((§)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, полученный на предыдущей стадии, в виде раствора в Ν,Ν-диметилформамиде (10,7 мл). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ при перемешивании. Через 1 ч смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Разделяли фазы и водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 95:5 изогексаны/ацетон (1000 мл), затем 9:1 изогексаны/ацетон (1 л), затем 85:15 изогексаны/ацетон (1 л), затем 3:1 изогексаны/ацетон (1 л), затем 7:3 изогексаны/ацетон (1 л) с получением титульного соединения (1,11 г, 62%) в виде бесцветного твердого вещества.
Раствор 22е (1,11 г, 1,50 ммоль) в тетрагидрофуране (14,7 мл) охлаждали на бане лед-вода, а затем добавляли метанол (7,4 мл), воду (7,4 мл) и моногидрат гидроксида лития (252 мг, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч на бане лед-вода, а затем реакцию гасили водной 1 М хлороводородной кислотой (6 мл, 6,0 ммоль). Полученный раствор концентрировали в вакууме и неочищенный продукт концентрировали из метанола (4x250 мл), затем ацетонитрила (4x250 мл) и толуола (5x250 мл). Затем выделенное твердое вещество оставляли в лиофилизаторе на ночь с получением титульного соединения (853 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества.
- 71 026235
Ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (2,59 г, 7,51 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (1,38 г, 11,3 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (500 мл) в атмосфере азота и полученный раствор нагревали до 50°С. Неочищенную секокислоту, полученную на предыдущей стадии, 22£ (853 мг, 1,50 ммоль) растворяли в Ы,Ы-диметилформамиде (19 мл) и по каплям добавляли в реакционную смесь при помощи шприцевого насоса в течение 6 ч. После завершения добавления шприцевой насос дополнительно промывали Ы,Ы-диметилформамидом (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 40 мин. После этого смесь концентрировали с получением остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием изогексанов (66 мл), затем смесей 4:1 изогексаны/ацетон (726 мл), затем 7:3 изогексаны/ацетон (726 мл), затем 3:2 изогексаны/ацетон (726 мл). Указанная первая колоночная очистка приводила к получению продукта с примесями (1,10 г), который содержал Ы,Ы-диметилформамид. В продукт добавляли солевой раствор (200 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (900 мг), который не содержал Ы,Ы-диметилформамид. Этот остаток подвергали второй очистке путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 95:5 изогексаны/ацетон (6 л), затем 93:7 изогексаны/ацетон (1,5 л), затем 88:12 изогексаны/ацетон (3 л), затем 82:16 изогексаны/ацетон до полного элюирования продукта из колонки. Выделяли две партии целевого продукта с чистотой 87% (партия А) и чистотой 77% (партия В). Партию А дважды растирали со 100% диэтиловым эфиром с получением титульного соединения (241 мг) с чистотой примерно 90-95%. Очистка партии В путем препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ приводила к получению титульного соединения (181 мг) с чистотой примерно >95%. Объединяли партии А и В с получением титульного соединения (422 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, С1);О1)) 0,94 (каж. ί, 1=6,7 Гц, 6Н), 1,34 (5, 3Н), 1,48 (5, 3Н), 1,58 (6, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,62-1,75 (т, 5Н), 1,82-1,91 (т, 1Н), 1,92-2,03 (т, 2Н), 2,66-2,78 (т, 1Н), 3,78 (каж.6, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,25-4,33 (т, 1Н), 4,34-4,43 (т, 1Н), 5,71 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,24 (6, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,46 (6, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,27 (шир. 6, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,38 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,75 (АВд,
ΔδΑΒ=0,03, 1ав=8,54 Гц, 2Н), 8,18 (6, 1=7,9 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 550,1 [М+Н], Тг=2,24 мин.
Получали раствор 6-бром-3-хлоризохинолина (2,0 г, 8,25 ммоль) в н-пропаноле (90 мл) и добавляли винилтрифторборат калия (1,11 г, 8,25 ммоль). Раствор продували азотом в течение 10 мин, после чего добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (128 мг, 0,157 ммоль) и триэтиламин (1,15 мл, 8,25 ммоль). Затем реакционную смесь дополнительно продували азотом в течение 3 мин, после чего нагревали до температуры кипения в течение 1 ч. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и добавляли воду. Затем органический слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 9:1 изогексаны/диэтиловый эфир с получением титульного соединения (1,26 г, 80%) в виде масла.
Суспензию 23а (1,24 г, 6,54 ммоль) в метаноле (125 мл) и дихлорметане (125 мл) охлаждали до -78°С. Реакционную смесь озонировали до появления устойчивого синего цвета (в течение примерно 15
- 72 026235 мин), затем через реакционную смесь в течение 15 мин продували азот для вытеснения озона. Затем реакционную смесь обрабатывали твердым бикарбонатом натрия (549 мг, 6,54 ммоль) и диметилсульфидом (1,31 мл, 1,31 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до КТ и через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. В остаток добавляли воду (200 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (1,02 г, 81%) в виде масла.
В раствор 23Ь (1,02 г, 5,32 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли раствор триметил(трифторметил)силана (3,19 мл, 2 М в тетрагидрофуране, 6,38 ммоль), затем раствор фторида тетрабутиламмония (0,053 мл, 1 М в тетрагидрофуране, 0,053 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и добавляли 2 М хлороводородную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли воду (200 мл). Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения (1,30 г, 93%) в виде твердого вещества.
В раствор 23с (1,30 г, 4,97 ммоль) в дихлорметане (14,7 мл) при 0°С добавляли раствор периодинана Десса-Мартина (14,7 мл, 15% в дихлорметане, 6,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до КТ. Добавляли 1 М водный метабисульфит натрия (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. В полученную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), затем солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получе-
Смесь 23й (686 мг, 2,64 ммоль), (К)-2-метил-2-пропансульфинамида (400 мг, 3,30 ммоль) и изопропоксида титана (IV) (1,95 мл, 6,60 ммоль) в тетрагидрофуране (27,4 мл) грели при температуре кипения в течение 16 ч, затем оставляли охлаждаться до КТ. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и перерастворяли в диэтиловом эфире (27,4 мл), затем охлаждали до -78°С. В полученную смесь добавляли раствор Ь-селектрида® (7,93 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране, 7,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли солевой раствор (30 мл) и смесь оставляли нагреваться до КТ. Дополнительно добавляли солевой раствор (200 мл) и этилацетат (300 мл) и разделяли слои. Водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом сначала дихлорметаном, затем смесью 99:1 дихлорметан/метанол, с получением титульного соединения (553 мг, выход 57%, 94% д.и.).
- 73 026235
В раствор 23е (553 мг, 1,52 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 4 М раствор хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане (1,52 мл, 6,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Дополнительно добавляли раствор 4 М хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане (1,52 мл, 6,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (507 мг, количественный выход).
Смесь 23ί (507 мг, 1,52 ммоль) и триэтиламина (0,84 мл, 6,08 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при 0°С с получением раствора. Затем добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (497 мг, 2,28 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до КТ в течение 24 ч. Добавляли воду (200 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка (816 мг). Этот остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли триэтиламин (0,84 мл, 6,08 ммоль), а после него раствор ди-трет-бутилдикарбоната (497 мг, 2,28 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до КТ в течение 72 ч. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (162 мг, 0,74 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 мин, затем добавляли воду (100 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом сначала смесью 9:1 изогексаны/этилацетат, затем 1:1 изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (140 мг, 25%) в виде масла.
В раствор 23д (135 мг, 0,37 ммоль) в н-пропаноле (6 мл) добавляли винилтрифторборат калия (55 мг, 0,412 ммоль), комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (5,8 мг, 0,007 ммоль) и триэтиламин (0,052 мл, 0,37 ммоль). Суспензию вакуумировали и 3 раза продували азотом, после чего нагревали до 100°С в течение 2 ч. После этого дополнительно добавляли винилтрифторборат калия (100 мг, 0,748 ммоль) и нагревание при 100°С продолжали в течение 16 ч. После этого дополнительно добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (9 мг, 0,011 ммоль) и реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 150°С в течение 90 мин. После этого дополнительно добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (9 мг, 0,011 ммоль) и реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 150°С в течение 10 мин. В реакционную смесь добавляли воду (100 мл), а затем водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (132 мг, количественный выход).
- 74 026235
В раствор 236 (132 мг, 0,37 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 4 М хлороводородную кислоту в 1,4-диоксане (0,37 мл, 0,75 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Дополнительно добавляли 4 М хлороводородную кислоту в 1,4-диоксане (3,0 мл, 6,08 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Затем остаток концентрировали из диэтилового эфира (2 мл), затем из ацетонитрила (10 мл), эту операцию повторяли дважды с получением соли (8)-2,2,2-трифтор-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этиламина и хлороводородной кислоты (108 мг, количественный выход). В суспензию соли (8)-2,2,2-трифтор-1-(3винилизохинолин-6-ил)этиламина и хлороводородной кислоты (108 мг, 0,374 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли (8)-1-[(8)-2-((8)-2-бут-3-еноиламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновую кислоту (138 мг, 0,37 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (100 мг, 0,52 ммоль) и гидрат 1гидроксибензотриазола (63 мг, 20 мас.% в воде, 0,37 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 15 мин, после чего ее удаляли из бани лед-вода и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,87 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 2,5 ч, после чего дополнительно добавляли (8)-1-[(8)-2-((8)-2-бут-3-еноиламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновую кислоту (69 мг, 0,19 ммоль) и продолжали перемешивание. Через 1 ч добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (134 мг, 0,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После этого смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом (60 мл). Добавляли воду (50 мл) и разделяли слои. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), а затем объединенные органические слои промывали хлоридом аммония (2x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом смесями 9:1 изогексаны/этилацетат, затем 4:1 изогексаны/этилацетат, затем 1:1 изогексаны/этилацетат и, наконец, 0:1 изогексаны/этилацетат. Это приводило к получению титульного соеди-
В раствор 23г (124 мг, 0,21 ммоль) в толуоле (69 мл) добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (13 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь грели при 115°С в течение 1,5 ч. Дополнительно добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (13 мг, 0,02 ммоль) и нагревание при 120°С продолжали в течение 50 мин. Добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (13 мг, 0,02 ммоль) и нагревание при 120°С продолжали в течение 30 мин. После этого смесь оставляли охлаждаться до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом сначала этилацетатом, затем 9:1 смесью этилацетат/ацетон. Собирали продукт с примесями (28,3 мг), который дополнительно очищали путем препаративной ТСХ, элюируя смесью 95:5 этилацетат/ацетон, с получением титульного соединения (4 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) 0,99 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,01 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,29-1,39 (т, 1Н), 1,69 (й, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,74-2,01 (т, 5Н), 2,73 (1й, 1=12,9, 2,9 Гц, 1Н), 2,99-3,11 (т, 1Н), 3,74-3,83 (т, 1Н), 4,26 (й, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,41 (шир.й, 1=13,2 Гц, 1Н), 5,48 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,84 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,58 (й, 1=16,3 Гц,
- 75 026235
1Н), 6,62-6,71 (т, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,76 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 8,13 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 9,22 (5, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 575,2 [М+Н], Тг=1,53 мин.
В раствор (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этанола (295 мг, 1,17 ммоль) в безводном ацетонитриле (12 мл) добавляли трет-бутиловый эфир бут-3-еновой кислоты (0,44 мл, 2,75 ммоль), бис-(три-третбутилфосфин)палладий(0) (25 мг, 0,049 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламин (0,39 мл, 1,83 ммоль), затем смесь грели при температуре кипения в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 95:5 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (348 мг, 95%) в виде бело-
К 24а (363 мг, 1,16 ммоль) и (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоте (505 мг, 1,26 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (311 мг, 1,62 ммоль) и 4диметиламинопиридин (142 мг, 1,16 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. В смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Водную фазу дополнительно промывали дихлорметаном (20 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 4:1 изогексаны/этилацетат (120 мл), затем 7:3 изогексаны/этилацетат (855 мл), затем 3:2 изогексаны/этилацетат (540 мл) с получением титульного со-
В раствор 246 (342 мг, 0,492 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) при 0°С добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,18 мл, 0,96 ммоль) и бледно-желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 2,75 ч. Дополнительно добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,073 мл, 0,45 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1,33 ч. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,6 мл, 3,44 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем концентрировали в вакууме с получением (К)-1-[7-((Е)-3карбоксипропенил)хинолин-2-ил]этилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (266 мг, 0,45 ммоль) в качестве промежуточного соединения. В раствор (К)-1-[7-((Е)-3-карбоксипропенил)хинолин-2-ил]этилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (266 мг, 0,45 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,343 мл, 1,971 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанами- 76 026235 ния (262 мг, 0,70 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С и оставляли нагреваться до КТ в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли 2 М водный раствор хлороводородной кислоты (20 мл) и смесь концентрировали в вакууме. Водный слой экстрагировали смесью 9:1 дихлорметан/метанол (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2x200 мл), затем солевым раствором (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Его очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом смесями 97:3 этилацетат/ацетон, затем 94:6 этилацетат/ацетон. Собирали 45 мг продукта с примесями, который растирали с диэтиловым эфиром с получением титульного соединения (25,4 мг, 10%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 0,99 (ά, 1=6,48 Гц, 3Н), 1,01 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,64 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,66-1,72 (т, 1Н), 1,74 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,85-2,08 (т, 4Н), 2,75 (άά, 1=2,9, 12,9 Гц, 1Н), 2,97-3,07 (т, 1Н), 3,35-3,40 (т, 1Н), 3,79-3,88 (т, 1Н), 4,23 (ά, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,43 (ширД 1=11,2 Гц, 1Н), 5,72 Д 1=7,1 Гц, 1Н), 5,94 Д 1=6,9 Гц, 1Н), 6,41 (ά, 1=16,7 Гц, 1Н), 6,55 (ά!, 1=4,7, 16,7 Гц, 1Н), 7,40 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,75 (άά, 1=1,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,21 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 522,2 [М+Н], Тг=1,90 мин.
Пример 25: соединение 25
Охлажденный (-20°С) раствор (8)-6-броминдан-1-ола (1,0462 г, 4,910 ммоль, полученного согласно описанию \УО 2009/003719) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) последовательно обрабатывали триэтиламином (2,7 мл, 19,639 ммоль) и метансульфонилхлоридом (760 мкл, 9,820 ммоль). После перемешивания при -30°С в течение 2,5 ч добавляли раствор метиламина (2 М в тетрагидрофуране, 25 мл, 50 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 22,5 ч фильтровали реакционную смесь. Белое твердое вещество промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат выпаривали досуха с получением титульного соединения (1,11 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества.
Раствор 25а (1,11 г, 4,910 ммоль) последовательно обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (1,714 г, 7,856 ммоль) и триэтиламином (690 мкл, 4,91 ммоль). После перемешивания в течение 25,5 ч удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа коЫе, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 9:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения, представлявшего собой смесь ротамеров (1,4224 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 25Ь (1,4224 г, 4,363 ммоль), комплекса [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия с дихлорметаном (71,3 мг, 0,087 ммоль), винилтрифторбората калия (701,3 мг, 5,236 ммоль) и триэтиламина (610 мкл, 4,363 ммоль) в безводном н-пропаноле (40 мл) дегазировали, продувая азот в течение 30 мин. Затем красную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 17,5 ч. После охлаждения до КТ реакцию гасили водой и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2х). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа Ио1и!е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/диэтиловый эфир, с получением титульного соединения (977,3 мг, 82%), представлявшего собой смесь ротамеров, в виде белого твердого вещества.
- 77 026235
Охлажденный (0°С) раствор 25с (977,3 мг, 3,575 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл). После перемешивания при КТ в течение 30 мин удаляли летучие вещества в вакууме, а остаточную трифторуксусную кислоту отгоняли в виде азеотропа с толуолом (3х) с получением соответствующей аммонийной соли в виде розового твердого вещества. Охлажденный (0°С) раствор неочищенной аммонийной соли, неочищенной (§)-1-[(§)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (3,932 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина(2,5 мл, 14,300 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) обрабатывали 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (1,903 г, 5,005 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 20 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа 1зо1и1е. элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:2 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения в виде смеси, которую растворяли в этилацетате и промывали водным карбонатом калия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме с получением титульного соединения (798,9 мг, 36%), представлявшего собой смесь ротамеров, в виде белого твердого вещества.
Соединение 25е получали в виде сложной смеси ротамеров с 27% выходом аналогично 22е с использованием 25й и кислоты 28й вместо 1е и 22е, соответственно.
Раствор 25е (238,3 мг, 0,390 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) обрабатывали катализатором ГовейдаГраббса 2-го поколения (48,9 мг, 0,078 ммоль). После перемешивания при температуре кипения в течение 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 10 г картриджа 15о1и1е. элюируя под действием силы тяжести с непрерывным градиентом от 1:0 до 95:5 смесями этилацетат/метанол, затем путем препа- 78 026235 ративной ТСХ, элюируя смесью 97:3 этилацетат/метанол (2 элюирования), с получением конечного соединения (10,2 мг, 5%) в виде белого твердого вещества.
'ΐ I ЯМР (300 МГц, ί'.Ό3ί'.’Ν): δ 0,85-0,97 (т, 6Н), 1,21-1,35 (т, 8Н), 1,42-1,62 (т, 3Н), 1,64-1,77 (т, 2Н), 1,80-1,89 (т, 2Н), 2,27-2,38 (т, 2Н), 2,52 (άά, 1=7,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,76 (в, 3Н), 2,82-3,06 (т, 2Н), 3,273,35 (т, 1Н), 3,47 (в, 3Н), 3,80-3,91 (т, 1Н), 4,06 (άά, 1=9,1, 8,2 Гц, 1Н), 4,23 (ά, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,41 (άά, 1=12,9, 3,6 Гц, 1Н), 5,44 (каж. пентет, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,10-6,30 (т, 2Н), 6,43 (ά, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,88 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,04 (в, 1Н), 7,13-7,28 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 582,3 [М+Н], Тг=2,57 мин.
Пример 26: соединение 26
Раствор (8)-4-бензил-3-((К)-2-метилпент-4-еноил)оксазолидин-2-она (1,65 г, 6,04 ммоль, полученного согласно описанию 8уп1ей 2002, 12, 2039-2040) в смеси этанол/вода (22 мл, 10:1) обрабатывали гидратом хлорида родия (III) (31,6 мг, 0,15 ммоль). После перемешивания при 85°С в течение 24 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 1во1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/диэтиловый эфир, с получением титульного соединения (892,7 мг, 54%) в виде бесцветного масла.
Охлажденный (0°С) раствор 26а (893 мг, 3,27 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (30 мл, 2:1) последовательно обрабатывали пероксидом водорода (1,7 мл, 16,33 ммоль, 30% в воде) и гидратом гидроксида лития (274 мг, 6,53 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч реакцию гасили метабисульфитом натрия (6,2 г, 32,66 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 40 мин смесь подкисляли хлороводородной кислотой (2 М) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединяли органические слои, фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1во1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (307,1 мг, 82%) в виде бесцветного масла.
Соединение 26с получали с количественным выходом аналогично 25с с использованием 22Ь вместо
25Ь.
- 79 026235
Раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (261,2 мг, 0,653 ммоль), 26с (108,4 мг, 0,544 ммоль) и 4диметиламинопиридина (79,7 мг, 0,653 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали гидрохлоридом Ν(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (166,9 мг, 0,870 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 17 ч удаляли летучие вещества в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 1ко1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:4 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (139,6 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.
Охлажденный (0°С) раствор 26й (139,6 мг, 0,240 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) обрабатывали триметилсилилметансульфонатом (90 мкл, 0,480 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч реакцию гасили насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органические слои, фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме с получением промежуточного амина. Раствор указанного амина, (Е)-(К)-2-метилпент-3-еновой кислоты (32,9 мг, 0,288 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (38,9 мг, 0,288 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали гидрохлоридом ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (64,4 мг, 0,336 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 17,5 ч удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1ко1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (69,8 мг, 50%) в виде бесцветного масла.
Соединение 26 получали с 4% выходом аналогично соединению 25 с использованием 26е вместо
25е.
- 80 026235
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 0,94-1,00 (т, 6Н), 1,47 (й, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,63 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,671,80 (т, 5Н), 1,85-2,07 (т, 3Н), 2,76 (1й, 1=12,1, 3,3 Гц, 1Н), 3,79-3,86 (т, 1Н), 4,28 (й, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,364,46 (т, 1Н), 5,73 (ф 1=7,1 Гц, 1Н), 5,93 (ф 1=6,9 Гц, 1Н), 6,32-6,51 (т, 2Н), 7,41 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,77-7,85 (т, 2Н), 8,21 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 536,1 [М+Н], Тг=1,80 мин.
Пример 27: соединение 27
Охлажденный (-78°С) раствор (К)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-она (3,00 г, 12,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали бис-(триметилсилил)амидом калия (19,3 мл, 19,3 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране). После перемешивания при -78°С в течение 0,45 ч смесь обрабатывали аллилбромидом (5,6 мл, 64,3 ммоль). После перемешивания при -40°С в течение 2 ч реакцию гасили 2 М хлороводородной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа Вю1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (2,73 г, 78%) в виде бесцветного масла.
Раствор 27а (2,73 г, 9,97 ммоль) в смеси этанол/вода (22 мл, 10:1) обрабатывали гидратом хлорида родия (III) (52 мг, 0,25 ммоль). После перемешивания при 85°С в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа Вю1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,76 г, 65%) в виде бесцветного масла.
Охлажденный (0°С) раствор 27Ь (1,76 г, 6,44 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (60 мл, 2:1) последовательно обрабатывали пероксидом водорода (3,3 мл, 32,2 ммоль, 30% в воде) и гидратом гидроксида лития (534 мг, 12,9 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию гасили метабисульфитом натрия (12,2 г, 64,4 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч смесь подкисляли 2 М хлороводородной кислотой и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединяли органические слои, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа В1о1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (463 мг, 63%) в виде бесцветного масла.
- 81 026235
Охлажденный (0°С) раствор (К)-1-(7-винилхинолин-2-ил)этилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-третбутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (380 мг, 0,65 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) обрабатывали триметилсилилметансульфонатом (237 мкл, 1,31 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакцию гасили насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Отделяли и объединяли органические слои, удаляли летучие вещества в вакууме с получением промежуточного амина (305 мг). Раствор указанного амина, 27с (90 мг, 0,76 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (103 мг, 0,76 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывали гидрохлоридом ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (170 мг, 0,89 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа В1о1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (236 мг, 65%) в виде бесцветного масла.
Соединение 27 получали с 5% выходом аналогично соединению 25 с использованием 27й вместо метил-((К)-6-винилиндан-1-ил)амида (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-((2К,3К)-3-метокси-2-метилгепт-6-еноиламино)3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты.
'Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 0,85-1,00 (т, 6Н), 1,30 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,58 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,621,80 (т, 6Н), 1,83-2,07 (т, 3Н), 2,70-2,82 (т, 1Н), 3,38-3,48 (т, 1Н), 3,76-3,84 (т, 1Н), 4,20-4,28 (т, 1Н), 4,36-4,47 (т, 1Н), 5,62-5,74 (т, 1Н), 5,93 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,30-6,51 (т, 2Н), 7,39 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,70-7,80 (т, 2Н), 8,13-8,22 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 536,2 [М+Н], Тг=2,15 мин.
Пример 28: соединение 28
Карбонат калия (647 мг, 4,68 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (716 мг, 3,28 ммоль) добавляли к 2(3-бромфенил)пиперидину (750 мг, 3,12 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи в раствор добавляли воду (20 мл). Полученный двухфазный раствор разделяли на органическую и водную фазы. Водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения (1,03 г, 97%) в виде бледно-желтого масла.
- 82 026235
В раствор 28а (1,03 г, 3,03 ммоль) и винилтрифторбората калия (488 мг, 3,64 ммоль) в н-пропаноле (30 мл) в атмосфере азота добавляли аддукт 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(11) и дихлорметана (49 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламин (306 мг, 422 мкл, 3,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения и оставляли перемешиваться на 3 ч, после чего охлаждали до КТ. Реакционную смесь выливали в воду и полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (652 мг, 75%) в виде бледно-желтого масла.
Получали раствор (2К,3К)-1-((1К,5§)-10,10-диметил-3,3-диоксо-37*6*-тиа-4азатрицикло[5.2.1.0*1,5*]дец-4-ил)-3-гидрокси-2-метил-гепт-6-ен-1-она (250 мг, 0,703 ммоль) в безводном дихлорметане (7 мл) и добавляли тетрафторборат триметилоксония (208 мг, 1,406 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч. Реакционную смесь обрабатывали метанолом (1 мл), затем 2 М хлороводородной кислотой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением желтой смолы. Вязкое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 4:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (223 мг, 86%) в виде бесцветной смолы.
М раствор гидроксида лития в воде (5 мл, 10 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор 28с (223 мг, 0,60 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь частично упаривали, после чего добавляли 2 М хлороводородную кислоту (20 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением желтой смолы (209 мг). Вязкое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 3: 1 смеси изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (68 мг, 66%) в виде желтой смолы.
Соединение28е
Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (316 мг, 0,59 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота, после чего добавляли триметилси- 83 026235 лилтрифторметансульфонат (160 мкл, 0,885 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (413 мкл, 2,36 ммоль) с получением 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты. Упаривали смесь, а остаток растворяли с (2К,3К)-3-метокси-2метилгепт-6-еновой кислотой (162 мг, 0,94 ммоль) в ацетонитриле (13 мл) и добавляли гидрохлорид Ν(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (250 мг, 1,32 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (220 мг, 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч, затем выпаривали с получением желтого масла. Маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата с получением титульного соединения (425 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
Получали раствор 28е (425 мг, 0,725 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли порошок цинка (0,48 г, 7,25 ммоль), затем водный раствор ацетата аммония (1 М, 5 мл, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через Нуйо^-кирегсеП, промывая этилацетатом. Смесь обрабатывали хлороводородной кислотой (2 М, 30 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором, фильтровали и выпаривали с получением бесцветной смолы (299 мг), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Раствор трет-бутилового эфира 2-(3-винилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (650 мг, 2,26 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (569 мкл, 3,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,6 мл, 5,24 ммоль) с получением 2-(3-винилфенил)пиперидина в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество перерастворяли совместно с 28Л (900 мг, 1,98 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). Раствор охлаждали до 0°С, после чего добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1,05 г, 2,77 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (1,4 мл, 7,92 ммоль). Перемешиваемую реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до КТ. Через 2 ч выпаривали растворитель, а оставшийся остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали водой (3x30 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,25 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
- 84 026235
В перемешиваемый раствор 28д (1,05 мг, 1,68 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (550 мл) добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (105 мг, 0,168 ммоль). Раствор нагревали до 84°С и оставляли перемешиваться на 2,5 ч. Выпаривали растворитель, а оставшийся остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0:0 до 0:9:1 смесями изогексаны/этилацетат/ацетон. Затем полученное вещество подвергали второй очистке путем хроматографии на силикагеле с таким же градиентом с получением желтого твердого вещества. Конечный этап очистки путем хроматографии на силикагеле с использованием чистого этилацетата, элюируемого исключительно под действием силы тяжести, приводил к получению титульного соединения (175 мг, 18%), представлявшего собой 6:4 смесь диастереомеров, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,84 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,91-1,01 (т, 6Н), 1,24-1,37 (т, 6Н), 1,47-2,03 (т, 14Н), 2,06 (5, 2Н), 2,14-2,25 (т, 1Н), 2,43-2,77 (т, 4Н), 3,48 (5, 1Н), 3,56 (5, 2Н), 3,63-3,86 (т, 1Н), 4,00 (каж. ΐ, 1=14,7 Гц, 1Н), 4,12-4,17 (т, 1Н), 4,53-4,65 (т, 1Н), 5,45 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,27-6,50 (т, 2Н), 6,997,10 (т, 2Н), 7,14-7,22 (т, 1Н), 7,32-7,38 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 596,4 [М+Н], Тг=2,51 мин.
Примеры 29 и 30: соединения 29 и 30
Соединение 29 Соединение 30
Соединение 28 (155 мг, 0,26 ммоль) растворяли в смеси 1:1 ацетонитрил/вода до достижения концентрации 7,8 мг/мл. Затем полученный раствор элюировали через систему обращенно-фазовой ВЭЖХ, оборудованную колонкой РЬепотепех Сстпн 10μ, 110А, 250x21,2 мм с использованием смеси 2:3 ацетонитрил/вода в изократическом режиме с расходом 20 мл/мин. Смесь разделяли на 2 отдельных диастереомера. После концентрирования каждого отдельного диастереомера получали белое твердое вещество. Стереохимию каждого изомера не определяли. Первый элюируемый изомер, соединение 29 (15 мг, 10%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,89-1,05 (т, 8Н), 1,20-1,44 (т, 10Н), 1,51-1,79 (т, 3Н), 1,83-1,99 (т, 4Н), 2,03-2,27 (т, 3Н), 2,33-2,67 (т, 3Н), 2,76 (каж. ΐ, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,09 (каж. ΐ, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,22-3,38 (т, 1Н), 3,47 (5, 3Н), 3,54-3,62 (т, 1Н), 4,17 (6, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,59 (6, 1=10,5 Гц, 1Н), 5,39-5,53 (т, 1Н), 6,01 (5, 1Н), 6,09-6,23 (т, 1Н), 6,30-6,55 (т, 2Н), 6,99-7,23 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ) 596,4 [М+Н], Тг=2,53 мин.
Второй элюируемый изомер, соединение 30 (22 мг, 14%).
1Н ЯМР (300 МГц, ί'Ό3ί’Ν): δ 0,98-1,04 (т, 6Н), 1,26-1,38 (т, 7Н), 1,62-1,80 (т, 5Н), 1,83-2,00 (т, 4Н), 2,03-2,14 (т, 1Н), 2,16-2,25 (т, 2Н), 2,36-2,51 (т, 2Н), 2,54-2,66 (т, 1Н), 2,68-2,82 (т, 1Н), 3,03-3,16 (т, 1Н), 3,26-3,34 (т, 1Н), 3,48 (5, 3Н), 3,64-3,73 (т, 1Н), 3,76-3,86 (т, 1Н), 4,00 (каж. ΐ, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,16 (6, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,55-4,66 (т, 1Н), 5,41-5,53 (т, 1Н), 5,97-6,06 (т, 1Н), 6,10-6,22 (т, 1Н), 6,35 (5, 1Н), 6,38-6,49 (т, 1Н), 7,00-7,11 (т, 2Н), 7,14-7,23 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 596,3 [М+Н], Тг=2,49 мин.
Охлажденный (0°С) раствор (К)-4-бензил-3-[(К)-2-((§)-1-гидроксиэтил)-бут-3-еноил]оксазолидин-2она (233,6 мг, 0,807 ммоль, полученного согласно описанию Огд. Ьей. 2007, 9, 1635-1638) и имидазола (241,7 мг, 3,551 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) обрабатывали третбутилдиметилсилилхлоридом (158,2 мг, 1,049 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 24 ч реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие ве- 85 026235 щества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 18о1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (294,6 мг, 90%) в виде бесцветного масла.
Раствор 31а (294,6 мг, 0,730 ммоль), (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этанола (184,0 мг, 0,730 ммоль), ацетата палладия(11) (32,8 мг, 0,146 ммоль), три(о-толуил)фосфина (44,4 мг, 0,146 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали Ν,Ν-дициклогексилметиламином (250 мкл, 1,168 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение 5 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли дихлорметаном и насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органические слои, фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа ШокНе, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 7:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (230,8 мг, 55%) в виде бесцветного масла.
Охлажденный (0°С) раствор 316 (230,8 мг, 0,401 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (15 мл, 2:1) последовательно обрабатывали пероксидом водорода (30% водный, 210 мкл, 2,005 ммоль) и гидратом гидроксида лития (33,7 мг, 0,803 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию гасили метабисульфитом натрия (765 мг, 4,1 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 3,5 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Затем смесь разбавляли водой и доводили рН карбонатом натрия. Водный слой промывали дихлорметаном (2x20 мл) и подкисляли 2 М хлороводородной кислотой (рН ~1), затем экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединяли все органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа ШобИе, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (69,8 мг, 42%) в виде белого твердого вещества.
- 86 026235
Соединение 316 получали с 46% выходом аналогично 22е с использованием 31с вместо (Е)-4-[2((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еновой кислоты.
Соединение 31 получали с 10% выходом аналогично соединению 22 с использованием 316 вместо 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2диметилбут-3 -еноиламино }-3 -метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,00 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,01 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,22-1,44 (т, 4Н), 1,64 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,68-1,77 (т, 4Н), 1,89-2,08 (т, 3Н), 2,71-2,84 (т, 1Н), 3,78-3,86 (т, 1Н), 4,11 (66, 1=8,2, 6,2 Гц, 1Н), 4,17-4,25 (т, 2Н), 4,38-4,47 (т, 1Н), 5,68 (ф 1=7,1 Гц, 1Н), 5,94 (ф 1=6,9 Гц, 1Н), 6,47 (6, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,69 (66, 1=16,5, 5,3 Гц, 1Н), 7,40 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,76 (66, 1=8,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,81 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,21 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 566,1 [М+Н], Тг=1,65 мин.
Пример 32: соединение 32
о
В охлажденный (0°С) раствор этилпропиолата (2 мл, 19,735 ммоль) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли морфолин (1,7 мл, 19,435 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1,5 ч удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 15о1и1е, элюируя смесью 20:1 дихлорметан/метанол, с получением титульного соединения (3,5034 г, 97%) в виде бесцветного масла.
Охлажденный (0°С) раствор 4-броманилина (2,7 г, 15,7 ммоль) в воде (30 мл) последовательно обрабатывали концентрированной хлороводородной кислотой (3,5 мл) и нитритом натрия (1,3 г, 18,840 ммоль). После выдерживания при 0°С в течение 20 мин добавляли концентрированную хлороводородную кислоту (5,3 мл) и тетрафторборат натрия (6,9 г, 62,847 ммоль). После выдерживания при 0°С в течение 40 мин отфильтровывали промежуточный диазоний, промывали водой, метанолом и диэтиловым эфиром (2,1021 г) и использовали без дополнительной очистки. Раствор диазония (7,762 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) обрабатывали 32а (1,6614 г, 8,970 ммоль). После выдерживания при КТ в течение 1 ч добавляли силикагель. После перемешивания при КТ в течение 16 ч удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа 15о1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 9:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,9811 г, 85%), представлявшего собой смесь таутомеров, в виде интенсивно окрашенного твердого вещества.
Раствор 32Ь (1,9811 г, 6,623 ммоль) в концентрированной серной кислоте (25 мл) грели при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С смесь разбавляли водой (150 мл) и отфильтровывали коричневое
- 87 026235 твердое вещество. Фильтрат экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл), дихлорметаном (2x50 мл) и этилацетатом (50 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме с получением титульного соединения (1,5094 г, 90%) в виде оранжевого твердого вещества, которое темнело при стоянии.
Охлажденный (0°С) раствор 32с (1,5094 г, 5,964 ммоль), гидрохлорида ΝΌдиметилгидроксиламина (755,9 мг, 7,753 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (4,2 мл, 23,856 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) обрабатывали 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (3,175 г, 8,350 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 6 ч смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой (60 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа Ио^е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,4229 г, 81%) в виде ярко-желтого твердого
Охлажденный (-78°С) раствор 32б (1,4229 г, 4,805 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывали хлоридом метилмагния (3,2 мл, 9,610 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире). Через 1 ч при -78°С и 3 ч при 0°С реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа Ио^е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (751,5 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор 32е (751,5 мг, 2,993 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали (§)-(-)-2-метил-СВ§оксазаборолидином (3,6 мл, 3,592 ммоль, 1 М в толуоле). После выдерживания при КТ в течение 10 мин смесь охлаждали до -60°С и обрабатывали комплексом боран-тетрагидрофуран (6 мл, 5,986 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране). После выдерживания при температуре от -55 до -30°С в течение 1,5 ч реакцию гасили метанолом (20 мл). После перемешивания при КТ в течение 16 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа Ио^е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (345,0 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор 32Г (345,0 мг, 1,363 ммоль), ацетата палладия(П) (61,2 мг, 0,273 ммоль), три(отолуил)фосфина (83,1 мг, 0,273 ммоль), трет-бутилового эфира 3-бутеновой кислоты (560 мкл, 3,407 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламина (470 мкл, 2,181 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (20 мл) грели при 100°С в течение 1,7 ч. После охлаждения до КТ удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа Ио^е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 2:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (244,1 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества.
- 88 026235
Охлажденный (0°С) раствор 1е (422,0 мг, 0,793 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (25 мл, 4:1) обрабатывали гидратом гидроксида лития (67,0 мг, 1,587 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме, затем остаточный трихлорэтанол отгоняли в виде азеотропа с толуолом (3х) с получением промежуточной кислоты в виде белого твердого вещества, которую затем объединяли с 32д (244,1 мг, 0,793 ммоль), 4-диметиламинопиридином (97,0 мг, 0,793 ммоль), гидрохлоридом Ν-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (243,3 мг, 1,269 ммоль) и дихлорметаном (20 мл). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакцию гасили разбавленной хлороводородной кислотой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединяли органические слои и фильтровали через разделитель фаз, удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 1ко1и!е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:2 смесями изогексан/этилацетат, с получением титульного соединения (164,4 мг, 30% за 2 стадии) в виде желтого стекловидного вещества.
Охлажденный (0°С) раствор 32И (164,4 мг, 0,236 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) обрабатывали триметилсилилметансульфонатом (170 мкл, 0,944 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакцию гасили Ν,Ν-диизопропилэтиламином (330 мкл, 1,888 ммоль) и удаляли летучие вещества в вакууме. Охлажденный (0°С) раствор неочищенной аминокислоты в ацетонитриле (80 мл) последовательно обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (330 мкл, 1,888 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (125,6 мг, 0,330 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2,5 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 1ко1и!е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением конечного соединения (170,7 мг) в виде смеси. Обращенно-фазовая препаративная ВЭЖХ при элюировании с градиентом от 95:5 до 0:100 смесями вода/ацетонитрил приводила к получению титульного соединения (30,6 мг, 25%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 1,00 (Д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,03 (Д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,61 (Д, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,66-2,07 (т, 8Н), 2,68-2,81 (т, 1Н), 2,97-3,07 (т, 1Н), 3,35-3,47 (т, 1Н), 3,76-3,89 (т, 1Н), 4,28 (Д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,37-4,47 (т, 1Н), 4,53-4,67 (т, 1Н), 5,52 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,36-6,51 (т, 2Н), 6,72 (Д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,61 (к, 1Н), 7,97 (ДД, 1=8,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 8,38 (Д, 1=8,9 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 523,1 [М+Н], Тг=1,65 мин.
- 89 026235
Примеры 33 и 34: соединения 33 и 34
Охлажденный (0°С) раствор 1,2-ди-трет-бутилового-3-(2,2,2-трихлорэтилового)эфира (8)тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (5,5297 г, 11,975 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол (50 мл, 1:1) обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (23,9 мл, 23,950 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране). После перемешивания при КТ в течение 24 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и насыщенном бикарбонате натрия. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа 1во1н1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 9:1 смесями изогексаны/этилацетат, после чего смешанные фракции дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 1во1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (3,9765 г, 96%), представлявшего собой смесь ротамеров, в виде бесцветного масла.
Охлажденный (-78°С) раствор 33а (1,4112 г, 4,097 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали бис-(триметилсилил)амидом лития (6,2 мл, 6,146 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране). После перемешивания при -78°С в течение 1,25 ч смесь обрабатывали йодметаном (640 мкл, 10,242 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч, при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение 1 ч реакцию гасили буфером с рН 7 при 0°С. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 1во1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (760,7 мг, 52%), представлявшего собой смесь ротамеров, в виде бесцветного масла.
Охлажденный (0°С) раствор (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты (3,020 г, 13,908 ммоль), гидрохлорида метилового эфира (8)-2-аминопропановой кислоты (1,9413 г, 13,908 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (17,1 мл, 55,632 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) обрабатывали 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (7,403 г, 19,471 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 6 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа 1во1и1е„ элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (4,0996 г, 97%) в виде белого твердого вещества.
- 90 026235
Охлажденный (0°С) раствор 33с (317,0 мг, 1,048 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (12 мл, 5:1) обрабатывали гидратом гидроксида лития (88,0 мг, 2,096 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2,5 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 30 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединяли органические слои, фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме с получением неочищенной кислоты в виде белого твердого вещества.
Охлажденный (0°С) раствор 336 (376,0 мг, 1,049 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин и при КТ в течение 2 ч добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Через 1 ч удаляли летучие вещества в вакууме, а остаточную трифторуксусную кислоту отгоняли в виде азеотропа с толуолом (3х) с получением аммонийной соли бис-трифторуксусной кислоты в виде беловатого твердого вещества. Охлажденный (0°С) раствор аммонийной соли бис-трифторуксусной кислоты и неочищенной (8)-2-((8)-2-третбутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропановой кислоты, полученной на предыдущей стадии, в безводном дихлорметане (15 мл) последовательно обрабатывали Ν-метилморфолином (580 мкл, 5,240 ммоль) и гексафторфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (596,2 мг, 1,572 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 19 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 30 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединяли органические слои, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и фильтровали через разделитель фаз. Удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 15о1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:2 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (373,1 мг, 83% за 2 стадии), представлявшего собой смесь диастереоме-
Охлажденный (0°С) раствор 33е (373,1 мг, 0,871 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) обрабатывали триметилсилилметансульфонатом (310 мкл, 1,741 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакцию гасили Ν,Ν-диизопропилэтиламином (610 мкл, 3,484 ммоль) и удаляли летучие вещества в вакууме. Охлажденный (0°С) раствор неочищенного амина и (Е)-(2К,3К)-3-метокси-2-метилгекс-4еновой кислоты (137,8 мг, 0,871 ммоль) в безводном ацетонитриле (15 мл) последовательно обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (610 мкл, 3,484 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (463,7 мг, 1,219 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 18 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединяли органические слои, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 15о1и1е. элюируя с непрерывным градиентом от 1:0, затем 1:2, затем 1:4 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (332,2 мг, 81%), представлявшего собой смесь диастереомеров, в виде бесцветного твер- 91 026235 дого вещества.
Соединение 33д получали с 30% выходом за 2 стадии аналогично (К)-1-[6-((Е)-3-третбутоксикарбонилпропенил)циннолин-3-ил]этиловому эфиру (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты с использованием 33 и (К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этанола вместо 1е и трет-бутилового эфира (Е)-4-[3-((К)-1-
Раствор 33д (136,2 мг, 0,214 ммоль) в толуоле (70 мл) дегазировали, продувая газообразный Ν2 в течение 20 мин. Добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (27 мг, 0,043 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Дополнительно добавляли катализатор ГовейдаГраббса 2-го поколения (20 мг) и после перемешивания при температуре кипения в течение 1 ч смесь охлаждали до КТ, удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1ко1и1е. элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 10:1 смесями этилацетат/ацетон, с получением обоих диастереомеров в виде различных смесей. Обе смеси очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 10 г картриджа 1ко1и1е, элюируя под действием силы тяжести с непрерывным градиентом от 1:0 до 10:1 смесями этилацетат/ацетон, с получением более полярного диастереомера (19,7 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. Менее полярный диастереомер дополнительно очищали путем препаративной ТСХ, элюируя этилацетатом (4 раза), а затем препаративной ТСХ, элюируя смесью 7:3 изогексаны/ацетон (2 раза), с получением титульного соединения (7,6 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. Относительную стереохимию не определяли.
Более полярный диастереомер 33:
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,83-1,07 (т, 7Н), 1,41 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,47 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,50 (к, 3Н), 1,70 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,75-1,90 (т, 2Н), 1,96-2,15 (т, 3Н), 2,64 (йй, 1=7,6, 3,1 Гц, 1Н), 2,70-2,84 (т, 1Н), 3,42 (к, 3Н), 3,90 (йй, 1=8,7, 3,1 Гц, 1Н), 4,00 (каж. 1, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,10 (к, 1Н), 4,58-4,69 (т, 1Н), 6,00 (йй, 1=9,4, 7,1 Гц, 1Н), 6,22 (ф 1=6,2 Гц, 1Н), 6,51 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 6,93 (к, 1Н), 7,13-7,23 (т, 1Н), 7,347,43 (т, 1Н), 7,90-7,97 (т, 2Н), 8,47 (к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 594,3 [М+Н], Тг=1,87 мин.
Менее полярный диастереомер 34:
Ή ЯМР (300 МГц, ί'.Ό3ί'.’Ν): δ (-0,51)-(-0,39) (т, 5Н), -0,30 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,06 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,15 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,19 (к, 3Н), 0,25-0,34 (т, 4Н), 0,38-0,45 (т, 1Н), 0,81-1,02 (т, 2Н), 1,14-1,42 (т, 2Н), 2,69 (йй, 1=8,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,00-3,10 (т, 2Н), 3,45 (к, 3Н), 4,32 (каж.пентет, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,76 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 5,53 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 5,85 (йй, 1=16,1, 8,9 Гц, 1Н), 6,20 (йй, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 6,41 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,65-6,75 (т, 2Н), 6,91 (к, 1Н), 7,11 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,79 (к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 594,3 [М+Н], Тг=1,83 мин.
- 92 026235
Пример 35: соединение 35
Охлажденный (0°С) раствор 2-фтор-5-гидроксибензойной кислоты (1,0051 г, 6,438 ммоль), гидрохлорида ^О-диметилгидроксиламина (1,2560 г, 12,856 ммоль) и триэтиламина (3,6 мл, 25,752 ммоль) в дихлорметане (35 мл) обрабатывали гексафторфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-Н^№,№тетраметилурония (3,663 г, 9,658 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 20 ч реакцию гасили при 0°С хлороводородной кислотой (2 М, 30 мл). Эмульсию фильтровали через целит, затем водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединяли органические слои, фильтровали через разделитель сред и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 1ко1и1е„ элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:2 смесями толуол/диэтиловый эфир, с получением титульного соединения (260,5 мг, 20%) в виде бесцветного масла.
Раствор 35а (260,5 мг, 1,308 ммоль) в ацетоне (20 мл) последовательно обрабатывали карбонатом калия (903,8 мг, 6,539 ммоль) и аллилбромидом (340 мкл, 3,924 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 24 ч реакцию гасили водой (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединяли органические слои, фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1ко1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (289,7 мг, 92%) в виде бесцветного масла.
Охлажденный (-78°С) раствор 35Ь (289,7 мг, 1,210 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали хлоридом метилмагния (810 мкл, 2,422 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире). Через 1,25 ч при -78°С, 2 ч при 0°С и 16 ч при КТ добавляли хлорид метилмагния (810 мкл, 2,422 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире). Через 2,5 ч при -78°С и 1,2 ч при КТ реакцию гасили силикагелем и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1ко1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 9:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (196,7 мг, 84%) в виде бесцветного масла.
Раствор 35с (196,7 мг, 1,013 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали (8)-(-)-2-метил-СВ8оксазаборолидином (1,2 мл, 1,215 ммоль, 1 М в толуоле). Через 10 мин при КТ смесь охлаждали до -50°С и обрабатывали комплексом борана с тетрагидрофураном (2,1 мл, 2,026 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране). После выдерживания при температуре от -50 до -40°С в течение 1,5 ч реакцию гасили метанолом (6 мл). После перемешивания при КТ в течение 22 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1ко1и1е„ элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (179,4 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.
- 93 026235
Охлажденный (0°С) раствор 1е (1,9973 г, 3,755 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (1,4 мл, 7,510 ммоль). После выдерживания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (2,6 мл, 15,020 ммоль) и удаляли летучие вещества в вакууме с получением соответствующего амина. Охлажденный (0°С) раствор указанного амина, (Е)-(2К,3К)-2-метилгекс-6-еновой кислоты (428,6 мг, 3,755 ммоль, полученной согласно описанию 8уп1ей 2002, 12, рр2039-2040) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,6 мл, 15,020 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) обрабатывали 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (1,999 г, 5,257 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 20 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединяли органические слои, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа коЫе, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:4 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,6735 г, 84%) в виде коричневой пены.
Раствор 35е (534,7 мг, 1,013 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) последовательно обрабатывали порошком цинка (1,457 г, 22,286 ммоль) и раствором ацетата аммония (1,171 г, 15,195 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при КТ в течение 24 ч смесь фильтровали через целит. Твердое вещество промывали насыщенным бисульфатом натрия и этилацетатом. рН фильтрата доводили 2 М хлороводородной кислотой, а затем водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаточную уксусную кислоту отгоняли в виде азеотропа с толуолом (3х) с получением соответствующей кислоты в виде белого твердого вещества. Раствор неочищенной кислоты, (К)-1-(5-аллилокси-2-фторфенил)этанола (179,4 мг, 0,914 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (123,7 мг, 1,013 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывали гидрохлоридом №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (310,8 мг, 1,621 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 20 ч реакцию гасили при 0°С хлороводородной кислотой (2 М, 15 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа Ио^е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (310,5 мг, 59% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
- 94 026235
Раствор 35£ (310,5 мг, 0,540 ммоль) в дихлорэтане (180 мл) обрабатывали катализатором ГовейдаГраббса 2-го поколения (67,7 мг, 0,108 ммоль). После перемешивания при температуре кипения в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 15о1и1с. элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, затем с использованием 25 картриджа 15о1и1е, элюируя под действием силы тяжести с непрерывным градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (109,9 мг) в виде смеси. Очистка путем препаративной ТСХ при элюировании смесью 3:1 изогексаны/ацетон (3 раза), затем путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 15о1и1е при элюировании с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/ацетон, обеспечивала получение титульного соединения (58,7 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, Οϋ3ΟΝ): δ 0,85-0,97 (т, 6Н), 1,17-1,22 (т, 3Н), 1,28-1,39 (т, 4Н), 1,44-1,63 (т, 6Н), 1,70-1,82 (т, 1Н), 1,83-1,92 (т, 1Н), 2,30-2,45 (т, 3Н), 3,62-3,73 (т, 2Н), 3,89 (каж. 1, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,28 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,40-4,60 (т, 2Н), 5,32 (каж.пентет, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,62-5,74 (т, 1Н), 5,77-5,89 (т, 1Н), 6,02 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,40 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,76-6,85 (т, 2Н), 7,01 (каж. 1, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,19 (шир.5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 547,2 [М+Н], Тг=2,39 мин. Пример 36: соединение 36
Соединение 36
В раствор соединения 35 (44,0 мг, 0,080 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли палладий на углеродной подложке (10%, 5 мг). Реактор продували для удаления кислорода. После перемешивания при КТ в атмосфере водорода в течение 2,5 ч удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 20 г картриджа 15о1и1е. элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/ацетон, затем путем препаративной ТСХ, элюируя смесью 3:2 изогексаны/ацетон, с получением конечного соединения (19,0 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,85-0,99 (т, 8Н), 1,14-1,22 (т, 4Н), 1,26-1,42 (т, 4Н), 1,48 (б, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,52-1,84 (т, 8Н), 2,28-2,42 (т, 1Н), 3,61-3,72 (т, 1Н), 3,75-4,10 (т, 4Н), 4,25 (б, 1=9,4 Гц, 1Н), 5,26 (каж. пентет, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,02 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,34 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,75-6,86 (т, 2Н), 6,95-7,12 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 549,3 [М+Н], Тг=2,54 мин.
Пример 37: (Е)-(2К,5§,11§,14§,17К,18К)-2,14-диизопропил-18-метокси-11,17-диметил-22-окса3,9,12,15,28-пентаазатрицикло[21.3.1.15,9]октакоза-1(27),19,23,25-тетраен-4,10,13,16-тетраон: соединение
- 95 026235
37а получали с 78% выходом аналогично 35Ь с использованием 3-гидроксибензальдегида вместо 2фтор-5-гидрокси-^метокси-^метилбензамида.
Охлажденную (0°С) суспензию 37а (1,36 г, 8,434 ммоль) и сульфата магния (5 г) в дихлорметане (40 мл) обрабатывали Ό-валинолом (870,0 мг, 8,434 ммоль). После перемешивания при температуре от 0°С до комнатной в течение 23 ч фильтровали смесь и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток растворяли в безводном дихлорметане (40 мл) и последовательно обрабатывали триэтиламином (1,3 мл, 9,277 ммоль) и раствором триметилсилилхлорида (9,3 мл, 9,277 ммоль, 1 М в дихлорметане). После перемешивания при КТ в течение 24 ч удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток растирали со смесью диэтиловый эфир/изогексан (100 мл, 1:1). Отфильтровывали белое твердое вещество, а фильтрат выпаривали досуха с получением промежуточного имина. В охлажденную (-40°С) 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную подводом азота и капельной воронкой, помещали безводный диэтиловый эфир (25 мл) и раствор изопропиллития (29 мл, 20,242 ммоль, 0,7 М в пентане). В полученную смесь по каплям добавляли раствор имина в безводном диэтиловом эфире (25 мл) в течение 15 мин. После перемешивания при -40°С в течение 2,5 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (2 М, 50 мл) и смесь оставляли нагреваться до КТ. Кислый водный слой подщелачивали гранулами №ЮН при 0°С, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2х). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа койЛе, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (470,1 мг, 19% за 3 стадии) в виде бесцветного масла.
Раствор 37Ь (470,1 мг, 1,613 ммоль) в метаноле (10 мл) и водном метиламине (3 мл, 40 мас.% в воде) обрабатывали периодной кислотой (1,213 г, 5,323 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 24 ч дополнительно добавляли водный метиламин (4 мл, 40 мас.% в воде) и периодную кислоту (1,213 г, 5,323 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 17 ч смесь фильтровали через целит и промывали твердое вещество метанолом. Удаляли летучие вещества в вакууме и остаток разделяли в воде и диэтиловом эфире. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа койЛе, элюируя этилацетатом, с получением титульного соединения (191,8 мг, 58%) в виде светло-желтого масла.
Охлажденный (0°С) раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (324,4 мг, 0,810 ммоль), 37с (166,3 мг, 0,810 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (560 мкл, 3,240 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) обрабатывали 2- 96 026235 (1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (431,2 мг, 1,134 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 20 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (2 М, 25 мл) при 0°С. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 15о1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (230,5 мг, 48%) в виде твердого вещества.
Соединение 37е получали с 30% выходом за 2 стадии аналогично метиловому эфиру 1-{(8)-2-[(8)-2((Е)-(2К,3К)-3 -метокси-2-метилгекс-4-еноиламино)-3 -метилбутириламино] -пропионил} -3 метилгексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты с использованием 37й вместо метилового эфира 1[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3 -метилбутириламино)пропионил] -3 метилгексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты.
Соединение 37 получали с 43% выходом аналогично 25 с использованием 37е вместо метил-((К)-6винилиндан-1-ил)амида (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-((2К,3К)-3-метокси-2-метилгепт-6-еноиламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты.
'II ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО): δ 0,74-0,91 (т, 12Н), 1,15 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,28 (й, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,40-1,64 (т, 3Н), 1,71-1,88 (т, 3Н), 1,98 (каж. секстет, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,66-2,75 (т, 2Н), 3,38-3,53 (т, 1Н), 3,89 (йй, 1=6,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,10 (каж. ΐ, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,14-4,22 (т, 1Н), 4,42 (цй, 1=10,0, 4,2 Гц, 1Н), 4,57 (каж. ΐ, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,76 (й, 1=11,8 Гц, 1Н), 5,23 (каж. ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,69-5,90 (т, 2Н), 6,77-6,90 (т, 3Н), 7,05 (й, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (т, 1Н), 8,01 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,14 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 586,3 [М+Н], Тг=2,34 мин.
В смесь (К)-1-(3-брофенил)этанола (201 мг, 1,00 ммоль), 4-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензолбороновой кислоты (Асго5 Огдатс5, 224 мг, 1,00 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) добавляли карбонат калия (276 мг, 2,00 ммоль) и воду (1 мл). Смесь перемешивали при КТ и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг, 0,05 ммоль), затем реакционную смесь грели при 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разде- 97 026235 ляли слои и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 9:1 до 7:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (230 мг, 76%) в виде масла.
Соединение 38Ь
Раствор 38а (230 мг, 0,77 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали при 5°С в атмосфере азота, добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (92 мг, 1,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 2 ч, а затем при КТ в течение ночи.
Раствор подкисляли 2 М хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические экстракты, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением титульного соединения (175 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 1е (372 мг, 0,70 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждали на бане лед-вода в атмосфере азота. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,18 мл, 1,05 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Добавляли охлажденный насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Отделяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (0,70 ммоль), который использовали без дополнительной очистки. Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (0,70 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли 38Ь (175 мг, 0,64 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (123 мг, 0,64 ммоль, увлажненный не менее чем примерно 20 мас.% воды), затем гидрохлорид Ν-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (173 мг, 0,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали водой (3х), затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:2 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат. Продукт растирали с диэтиловым эфиром и сушили с получением титульного соединения (367 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 38с (343 мг, 0,50 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли порошок цинка (715 мг, 11 ммоль), затем раствор ацетата аммония (578 мг, 7,50 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 70 ч. Реакционную
- 98 026235 смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали этилацетатом и 2 М водной хлороводородной кислотой. Фильтрат подкисляли до рН 2 при помощи 2 М водной хлороводородной кислоты, твердый хлорид натрия добавляли в водный слой до насыщения и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединяли экстракты в этилацетате, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток выпаривали совместно с толуолом (3х) с получением титульного соединения (237 мг, 86%) в виде белого порошка.
Раствор 38й (100 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (180 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли 4-диметиламинопиридин (33 мг, 0,27 ммоль) и гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (104 мг, 0,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Выпаривали растворитель. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:2 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, затем путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом сначала этилацетатом, затем смесью 4:1 этилацетат/ацетон. Остаток выпаривали совместно с дихлорметаном, затем растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением титульного соединения (8 мг, 9%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) 0,95 (й, 1=6,2 Гц, 3Н), 0,96 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,39 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,541,80 (т, 5Н), 1,82-2,10 (т, 3Н), 2,52-2,63 (т, 1Н), 3,29-3,62 (т, 2Н), 4,07 (каж. ΐ, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,45 (шир.й, 1=13,6 Гц, 1Н), 4,67 (ЛБц, ΔδΑΒ=0,12, 1ав=16,0 Гц, 2Н), 4,88-5,01 (т, 1Н), 5,93-6,00 (т, 2Н), 6,57 (й, 1=10,3 Гц, 1Н), 6,94 (й, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,15-7,53 (т, 6 Н).
ЖХМС (т/ζ) 537,2 [М+Н], Тг=2,34 мин.
Пример 39: соединение 39
Получали раствор 4-йодфенола (2,2 г, 10,0 ммоль), метилового эфира (К)-2-гидроксипропановой кислоты (0,95 мл, 10,0 ммоль) и трифенилфосфина (2,62 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,0 мл, 10,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч, а затем при КТ в течение 2 ч. Выпаривали тетрагидрофуран и добавляли смесь диэтиловый эфир/изогексаны (1:10, 50 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, после чего образовывался осадок. Декантировали и упаривали фильтрат. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 20:1 до 10:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (2,02 г, 66%) в виде масла.
(К)-1-(3-бромфенил)этанол (1,0 г, 4,97 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,39 г, 5,47 ммоль), аддукт 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(11) и дихлорметана (203 мг, 0,249 ммоль) и ацетат калия (976 мг, 9,94 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и реакционную смесь грели при температуре кипения и оставляли перемешиваться на 3 дня. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ, после чего фильтровали через подложку Нуйо. Затем подложку промывали этилацетатом, а затем объединенные органические слои концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со
- 99 026235 ступенчатым градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (936 мг, 76%) в виде бледно-желтого масла.
Раствор 39Ь (496 мг, 2,00 ммоль) и 39а (612 мг, 2,00 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (4 мл), затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (116 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь грели при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединяли экстракты в этилацетате, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 17:3 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (253 мг, 42%) в виде вязкого вещества.
Раствор 39с (250 мг, 0,83 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали при 5°С в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (42 мг, 1,00 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 3 при помощи 2 М водной хлороводородной кислоты и экстрагировали смесь этилацетатом. Отделяли органические экстракты, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением титульного соединения (224 мг, 94%) в виде белой пены.
Раствор 1е (478 мг, 0,9 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждали на бане лед-вода в атмосфере азота. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,25 мл, 1,35 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Добавляли охлажденный насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Отделяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (0,9 ммоль), который использовали без дополнительной очистки. Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (0,9 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли 39ά (224 мг, 0,78 ммоль) и гидрат 1гидроксибензотриазола (184 мг, 0,96 ммоль, увлажненный не менее чем примерно 20 мас.% воды), затем гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (225 мг, 1,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали водой (3х), затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:2 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (490 мг, 90%) в виде вязкого вещества.
- 100 026235
Раствор 39е (490 мг, 0,70 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли порошок цинка (1,00 г, 15,40 ммоль), затем раствор ацетата аммония (810 мг, 10,50 ммоль) в воде (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали этилацетатом и 2 М водной хлороводородной кислотой. Фильтрат подкисляли до рН 2-3 при помощи 2 М водной хлороводородной кислоты. Добавляли хлорид натрия в водный слой до насыщения и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединяли экстракты в этилацетате и промывали солевым раствором. Органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и выпаривали фильтрат. Остаток выпаривали совместно с этилацетатом (3х), затем с толуолом (3х) с получением титульного соединения (394 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 39£ (100 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (180 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли 4-диметиламинопиридин (44 мг, 0,36 ммоль) и гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'этилкарбодиимида (138 мг, 0,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Выпаривали растворитель. В остаток добавляли этилацетат и смесь промывали водной лимонной кислотой (рН 4) и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 3:7 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат. Остаток растирали со смесью 1:1 диэтиловый эфир/изогексаны с получением титульного соединения (10 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С1ХОП) 0,94 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,95 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,51 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,61 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,67 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,72-2,00 (т, 5Н), 2,60-2,69 (т, 1Н), 3,54-3,63 (т, 1Н), 4,13 (6, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,32 (шир.6, 1=12,9 Гц, 1Н), 4,57-4,66 (т, 2Н), 4,78 (ф 1=7,1 Гц, 1Н), 5,92 (ф 1=6,5 Гц, 1Н), 6,91 (6, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,22 (6, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,34-7,61 (т, 5Н).
ЖХМС (т/ζ) 551,2 [М+Н], Тг=2,51 мин.
Пример 40: соединение 40
40а получали с 28% выходом аналогично метиловому эфиру (§)-2-(4-йодфенокси)пропановой кислоты с использованием этилового эфира (8)-2-гидроксипропановой кислоты вместо метилового эфира (К)-2-гидроксипропановой кислоты.
- 101 026235
40Ь получали с 54% выходом аналогично метиловому эфиру (§)-2-[3'-((К)-1-гидроксиэтил)бифенил4-илокси]пропановой кислоты с использованием 40а вместо метилового эфира (δ)-2-(4йодфенокси)пропановой кислоты.
40с получали с 71% выходом аналогично ^)-2-[3'-((К)-1-гидроксиэтил)бифенил-4илокси]пропановой кислоте с использованием 40Ь вместо метилового эфира (8)-2-[3'-((К)-1гидроксиэтил)бифенил-4 -илокси] пропановой кислоты.
40б получали с 71% выходом аналогично 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (δ)-1-[(δ)-2-((δ)-2-{(δ)-2[3 '-((К) -1 -гидроксиэтил)бифенил-4-илокси] пропиониламино } -3 -метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты с использованием 40с вместо (8)-2-[3'-((К)-1гидроксиэтил)бифенил-4-илокси]пропановой кислоты.
40е получали с 83% выходом аналогично ((3)-1-[(8)-2-((3)-2-{(3)-2-[3'-((К)-1гидроксиэтил)бифенил-4 -илокси] пропиониламино }-3 -метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоте с использованием 40б вместо 2,2,2-трихлорэтилового эфира (δ)-1[^)-2-(^)-2-Ю)-2-[3'-((К)-1-идроксиэтил)бифенил-4-илокси]пропиониламино}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты.
- 102 026235
Раствор 40е (102 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (180 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли 4-диметиламинопиридин (44 мг, 0,36 ммоль) и гексафторфосфат (7-азабензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония (114 мг, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Выпаривали растворитель. В остаток добавляли этилацетат и смесь промывали водной лимонной кислотой (рН 4) и солевым раствором. Отделяли органический слой и сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 3:7 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат. Остаток очищали путем препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения (2,8 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, С1ЫОП) 1,03 (Д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,05 (Д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,25 (Д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,56 (Д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,57 (Д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,64-2,10 (т, 5Н), 2,75-2,83 (т, 1Н), 3,60-3,66 (т, 1Н), 4,08 (Д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,32 (шир.Д, 1=12,9 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,22 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,98 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,86 (Д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,20-7,25 (т, 1Н), 7,39-7,51 (т, 5Н).
ЖХМС (т/ζ) 551,2 [М+Н], Тг=2,27 мин.
Пример 41: соединение 41
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (31 мг, 0,05 ммоль) и (1Р,2Р)-(-)-Н-п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (44 мг, 0,12 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (20 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученный желтый раствор охлаждали до КТ. Добавляли раствор 1-(6-бромпиридин-2-ил)этанона (2,0 мг, 10 ммоль) в дегазированном тетрагидрофуране (10 мл) и формиат натрия (3,4 г, 50 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические экстракты, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 3:1 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,78 г, 89%) в
В смесь 41а (101 мг, 0,50 ммоль) 4-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензолбороновой кислоты (112 мг, 0,50 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) добавляли раствор карбоната калия (138 мг, 1,00 ммоль) в воде (1 мл). Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (29 мг, 0,025 ммоль) и реакционную смесь грели при 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Добавляли 2 М хлороводородную кислоту, доводя рН реакционной смеси до 3, и выпаривали летучие вещества. В остаток добавляли метанол и смесь фильтровали через гидрофобную фритту. Выпаривали фильтрат, а остаток сушили в вакууме с получением титульного соединения (143 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.
- 103 026235
Раствор 1е (240 мг, 0,45 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждали на бане лед-вода в атмосфере азота. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,12 мл, 0,68 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Добавляли охлажденный насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Отделяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (0,45 ммоль), который использовали без дополнительной очистки. Смесь 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (0,45 ммоль), 416 (143 мг, 0,45 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,16 мл, 0,9 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли гидрат 1-гидроксибензотриазола (108 мг, 0,56 ммоль, увлажненный не менее чем 20 мас.% воды) и гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (130 мг, 0,675 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Добавляли Ν,Νдиметилформамид (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 22 ч. Дополнительно добавляли гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (87 мг, 0,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Выпаривали растворитель. Остаток суспендировали в смеси этилацетата и водного раствора лимонной кислоты (рН 3) и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические экстракты, промывали водой, затем солевым раствором. Органический слой фильтровали через гидрофобную фритту и выпаривали фильтрат. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата с получением титульного соединения (71 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 41с (69 мг, 0,10 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота, добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (5 мг, 0,12 ммоль) в воде (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Раствор подкисляли до рН 3 при помощи 2 М хлороводородной кислоты и выпаривали растворитель. Остаток выпаривали совместно с толуолом (3х) с получением (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{4-[6-((К)-1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]фенокси}ацетиламино)-3метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (58 мг, 0,1 ммоль) в виде белого твердого вещества, которую использовали в неочищенном виде на следующей стадии. Раствор (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-{4-[6-((К)-1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]фенокси}ацетиламино)-3метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (56 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли 4-диметиламинопиридин (49 мг, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. По каплям добавляли раствор гексафторфосфата 7-(азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (78 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Выпаривали растворитель, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения (14 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
- 104 026235
Ή ЯМР (300 МГц, С10ОП) 0,94 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,36 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,68 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,72-2,05 (т, 5Н), 2,65-2,74 (т, 1Н), 3,53-3,60 (т, 1Н), 4,14 (ά, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,30-4,38 (т, 1Н), 4,66 (АВф ΔδΛΒ=0,13, 1АВ=15,8 Гц, 2Н), 5,07 Д 1=7,1 Гц, 1Н), 5,87 Д 1=6,5 Гц, 1Н), 6,89 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,26 (ширД 1=7,1 Гц, 1Н), 7,71-7,78 (т, 2Н), 8,06 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 538,2 [М+Н], Тг=2,07 мин.
42а получали с 28% выходом аналогично метиловому эфиру (§)-2-[3'-((К)-1-гидроксиэтил)бифенил4-илокси]пропановой кислоты с использованием метилового эфира 3-(4-бромпиразол-1-ил)пропановой кислоты вместо метилового эфира (8)-2-(4-йодфенокси)пропановой кислоты.
42Ь получали с 96% выходом аналогично (8)-2-[3'-((К)-1-гидроксиэтил)бифенил-4илокси]пропановой кислоте с использованием 42а вместо метилового эфира (8)-2-[3'-((К)-1гидроксиэтил)бифенил-4-илокси]пропановой кислоты.
42с получали с 49% выходом аналогично 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (§)-1-[(δ)-2-((δ)-2-{(§)-2[3 '-((К) -1 -гидроксиэтил)бифенил-4-илокси] пропиониламино } -3 -метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты с использованием 42Ь вместо (8)-2-[3'-((К)-1гидроксиэтил)бифенил-4 -илокси] пропановой кислоты.
Соединение 42 получали с 8% выходом аналогично соединению 41 с использованием 42с вместо 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-{(8)-2-[(§)-2-(2-{4-[6-((К)-1-гидроксиэтил)пиридин-2-ил]фенокси}ацетиламино)-3 -метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, С10ОП) 0,94 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,95 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,37 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,62 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,65-2,05 (т, 5Н), 2,61-2,69 (т, 1Н), 2,88-3,10 (т, 2Н), 3,58-3,63 (т, 1Н), 3,90-4,00 (т,
- 105 026235
1Н), 4,01 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,38-4,44 (т, 1Н), 4,58-4,67 (т, 1Н), 5,31 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,91 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,31 (каж. ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,58 (к, 1Н), 7,77 (к, 1Н), 7,95 (к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 525,2 [М+Н], Тг=4,51 мин.
Карбонат калия (663 мг, 4,80 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (139 мг, 0,12 ммоль) добавляли в раствор (К)-1-(3-бромфенил)этанола (483 мг, 2,40 ммоль) и 4-(2метоксикарбонилэтил)бензолбороновой кислоты (500 мг, 2,40 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) в 5 мл сосуде для микроволнового реактора. Закрывали сосуд, после чего нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 мин с использованием фиксированного времени выдержки при максимальном поглощении при 100°С. Реакционную смесь фильтровали через подложку Нуйоте и подложку промывали этилацетатом. Затем концентрировали объединенные органические слои и полученную коричневую маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 32 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (416 мг, 61%) в виде желтого масла.
43а (416 мг, 1,46 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (2 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли моногидрат гидроксида лития (175 мг, 2,92 ммоль) и раствор оставляли медленно нагреваться до КТ в течение ночи. Раствор подкисляли с использованием 2 М хлороводородной кислоты, а затем экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Затем объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения (250 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.
Соединение43с
2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (669 мг, 1,55 ммоль) и 43Ь (350 мг, 1,29 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (688 мг, 1,81 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (899 мкл, 5,16 ммоль) и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Затем удаляли растворитель, а остаток растворяли в этилацетате. Затем раствор промывали водой (3x20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, а полученную коричневую маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:4 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (314 мг, 36%) в виде белого твердого вещества.
- 106 026235
43с (314 мг, 0,459 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли порошок цинка (300 мг, 4,59 ммоль), затем ацетат аммония (1 М в воде, 3,21 мл, 3,21 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь. Затем реакционную смесь фильтровали через подложку Нуйоте. Затем подложку промывали раствором гидросульфата калия и этилацетатом. Двухфазную смесь дополнительно подкисляли 2 М хлороводородной кислотой до достижения рН раствора примерно 1. Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения (212 мг, 84%) в виде желтого твердого вещества.
Соединение 43
43й (100 мг, 0,181 ммоль) растворяли в дихлорметане (181 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (142 мг, 0,724 ммоль) и 4диметиламинопиридин (44 мг, 0,362 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь. Удаляли растворитель, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100% этилацетата с получением титульного соединения (52 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,92 (й, 1=6,7 Гц, 6Н), 1,24-1,29 (т, 3Н), 1,60-1,68 (т, 5Н), 1,85-1,98 (т, 2Н), 2,37-2,49 (т, 1Н), 2,58-2,78 (т, 1Н), 2,83-2,93 (т, 1Н), 3,16-3,28 (т, 1Н), 3,45 (т, 3Н), 4,03-4,11 (т, 1Н), 4,45-4,54 (т, 1Н), 5,06-5,16 (т, 1Н), 5,92-6,00 (т, 1Н), 6,25 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,19 (к, 1Н), 7,22 (к, 2Н), 7,39 (каж.!, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,48-7,56 (т, 3Н), 7,62 (шир.к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 535,3 [М+Н], Тг=2,43 мин. Пример 44: соединение 44
Бензилбромацетат (2,07 мл, 13,1 ммоль) и трифенилфосфин (3,63 г, 13,8 ммоль) растворяли в толуоле (60 мл) и оставляли перемешиваться на 3 дня. Собирали белое твердое вещество путем фильтрования и промывали диэтиловым эфиром. Это приводило к получению титульного соединения (5,86 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
- 107 026235
5-Бром-2-пиридинкарбоксальдегид (125 мг, 0,666 ммоль) и 44а (655 мг, 1,33 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Затем добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (251 мкл, 2 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на 3,5 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и разделяли фазы. Затем органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (186 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества.
о
Соединение 44с
44Ь (186 мг, 0,585 ммоль), (К)-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этанол (145 мг, 0,585 ммоль), карбонат цезия (476 мг, 1,46 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (66 мг, 0,0585 ммоль) помещали в сосуд для микроволнового реактора. Добавляли 1,2-диметоксиэтан (2 мл) и воду (0,5 мл) и закрывали сосуд. Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе в течение 30 мин с использованием фиксированного времени выдержки при максимальном поглощении при 150°С. Реакционную смесь выливали в воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Затем органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (150 мг, 77%) в виде оранжевого вязкого вещества.
44с (150 мг, 0,417 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Затем добавляли гидроксид палладия (20% на углеродной подложке, влажный, 40 мг), а после него формиат аммония (132 мг, 2,09 ммоль). Реакционную смесь грели при температуре кипения и оставляли перемешиваться на 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ, а затем фильтровали через подложку Нуйоте. Подложку промывали этанолом и концентрировали объединенные органические слои с получением титульного соединения (105
метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (200 мг, 0,464 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол- 108 026235
1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (206 мг, 0,542 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (270 мкл, 1,55 ммоль) и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Затем удаляли растворитель и остаток растворяли в этилацетате. Затем раствор промывали водой (3x20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 3:1:0 до 0:7:3 смесями изогексаны/этилацетат/ацетон, с получением коричневого твердого вещества (110 мг). Его дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 4:1 смесями этилацетат/ацетон, с получением титульного соединения (100 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества.
44е (100 мг, 0,146 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (1 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли моногидрат гидроксида лития (6 мг, 0,153 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор подкисляли до рН 1 при помощи 2 М хлороводородной кислоты и выпаривали досуха. Затем остаток очищали путем хроматографии на колонке С18, элюируя со ступенчатым градиентом от 0:1 до 1:4 смесями ацетонитрил/вода, с получением титульного соединения (25 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.
44Г (25 мг, 0,045 ммоль) растворяли в дихлорметане (45 мл). Добавляли гидрохлорид Ν-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (35 мг, 0,148 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (11 мг, 0,009 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на 4 ч. Удаляли растворитель, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 3:2 смесями этилацетат/ацетон, с получением белого твердого вещества (6 мг). Затем его элюировали через систему обращенно-фазовой ВЭЖХ, оборудованную колонкой Рйепотепех Сетии 10μ 110А, 250x21,2 мм, в изократическом режиме с использованием смеси 2:3 ацетонитрил/вода с расходом 20 мл/мин с получением титульного соединения (1,3 мг, 7%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,84-1,00 (т, 7Н), 1,10 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,62-1,72 (т, 4Н), 1,86-2,08 (т, 3Н), 2,54-2,71 (т, 2Н), 2,90-3,14 (т, 2Н), 3,28-3,54 (т, 3Н), 3,98 (каж. 1, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,43-4,52 (т, 1Н), 5,07 (каж. 1, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,92-6,00 (т, 1Н), 6,10 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,37 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,20 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (т, 1Н), 7,41-7,59 (т, 3Н), 7,75 (йй, 1=8,0, 2,2 Гц, 1Н), 8,78 (й, 1=2,4 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 536,0 [М+Н], Тг=1,47 мин.
6-бром-3-пиридинкарбоксальдегид (500 мг, 2,69 ммоль) и бромид бензилоксикарбонилметилтрифенилфосфония (2,64 г, 5,38 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл). Затем добавляли 1,1,3,3- 109 026235 тетраметилгуанидин (1,01 мл, 8,03 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на 3,5 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и разделяли фазы. Затем органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (492 мг, 57%) в виде
45а (382 мг, 1,54 ммоль), (К)-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этанол (490 мг, 1,54 ммоль), карбонат цезия (1,06 г, 3,85 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (178 мг, 0,154 ммоль) помещали в сосуд для микроволнового реактора. Добавляли 1,2-диметоксиэтан (4 мл) и воду (1 мл) и закрывали сосуд. Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе в течение 50 мин с использованием фиксированного времени выдержки при максимальном поглощении при 150°С. Реакционную смесь выливали в воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Затем органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением продукта с примесями. Его подвергали второму этапу очистки в тех же условиях с получением титульного соединения (195 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества.
45Ь (195 мг, 0,543 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Затем добавляли гидроксид палладия(11) (20% на углеродной подложке, влажный, 40 мг), после него формиат аммония (172 мг, 2,72 ммоль). Реакционную смесь грели при температуре кипения и оставляли перемешиваться на 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ, а затем фильтровали через подложку НуЛо\у. Подложку промывали этанолом и концентрировали объединенные органические слои с получением титульного соединения (150 мг, 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Соединение 456
45с (150 мг, 0,553 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-амино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (287 мг, 0,664 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (294 мг, 0,774 ммоль) и Ы,Ыдиизопропилэтиламин (385 мкл, 2,21 ммоль) и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Затем в реакционную смесь выливали этилацетат. Затем полученный раствор промывали водой (3x20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 3:1:0 до 0:7:3 смесями изогексаны/этилацетат/ацетон, с получением твердого вещества (334 мг). Его дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 4:1 смесями этилацетат/ацетон, с получением титульного соединения (167 мг, 44%) в виде твердого вещества.
- 110 026235
45й (160 мг, 0,234 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (4 мл) и воды (1 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли моногидрат гидроксида лития (6 мг, 0,153 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор нейтрализовали при помощи 2 М хлороводородной кислоты и выпаривали досуха. Затем остаток очищали путем хроматографии на колонке С18, элюируя со ступенчатым градиентом от 0:1 до 1:4 смесями ацетонитрил/вода, с получением титульного соединения (21 мг, 16%) в виде белого твердого вещества.
45е (21 мг, 0,0379 ммоль) растворяли в дихлорметане (38 мл). Добавляли гидрохлорид Ν-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (29 мг, 0,152 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (9 мг, 0,0758 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на 4 ч. Удаляли растворитель, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100% этилацетата. Затем полученное вещество элюировали через систему обращенно-фазовой ВЭЖХ, оборудованную колонкой Рйепотепех 0ет1П1 10μ 110А, 250x21,2 мм в изократическом режиме с использованием смеси 3:7 ацетонитрил/вода с расходом 20 мл/мин с получением титульного соединения (1 мг, 5%).
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,91 (й, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,48 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,63-1,72 (т, 7Н), 1,81-1,93 (т, 2Н), 2,00-2,10 (т, 1Н), 2,25-2,38 (т, 1Н), 2,54-2,67 (т, 1Н), 3,15-3,28 (т, 1Н), 3,39-3,59 (т, 2Н), 4,03 (каж. ΐ, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,43-4,54 (т, 1Н), 5,04-5,16 (т, 1Н), 5,80 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 5,94 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (т, 1Н), 7,43 (шир. ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,55-7,57 (т, 1Н), 7,69 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,92 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,19 (шир. 5, 1Н), 8,48 (й, 1=2,2 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 536,2 [М+Н], Тг=1,61 мин.
Пример 46: соединение 46
К соединению 21 (25 мг, 0,05 ммоль) в этилацетате (5 мл) при КТ добавляли 10% палладий на углеродной подложке (20 мг). Систему продували водородом и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ТСХ с использованием смеси 5/1 этилацетат/ацетон с получением титульного соединения (2,2 мг, 9%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) 0,96 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,24 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,52 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,67 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,55-2,14 (т, 10Н), 2,53-2,80 (т, 2Н), 2,92-3,01 (т, 2Н), 3,45-3,67 (т,
- 111 026235
1Н), 4,14-4,23 (т, 1Н), 4,49-4,60 (т, 1Н), 5,39-5,51 (т, 1Н), 5,96 (6, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,06 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,43 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,39 (66, 1=8,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,93 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 9,16 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 552,3 [М+Н], Тг=1,25 мин. Пример 47: соединение 47
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (§)-1-((§)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (320 мг, 0,74 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 105 мин, а затем концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт растворяли в этилацетате (75 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x40 мл) и органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который использовали без дополнительной очистки. Остаток, полученный на предыдущей стадии, 1-гидроксибензотриазол (152 мг, 1,12 ммоль) и (§)-2-третбутоксикарбониламино-3-гидроксипропановую кислоту (154 мг, 0,75 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (190 мг, 1,5 ммоль) и полученный раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид (149 мг, 0,96 ммоль) в течение 15 с. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, оставляя ледяную баню медленно нагреваться. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле (от 75 до 100% этилацетата в изогексанах) с получением титульного продукта (211 мг, 55%) в виде масла.
В раствор 47а (64 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли 2,4,6-коллидин (98 мг, 1,28 ммоль). По каплям добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (98 мг, 0,37 ммоль) в течение 20 с. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч и реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (1 мл). Смесь дополнительно разбавляли этилацетатом, водой и 0,1н. водной хлороводородной кислотой с получением кислого водного слоя. Разделяли фазы и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который использовали без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). За один раз добавляли уксусную кислоту (115 мг, 1,9 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 3,25 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (25 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали смесь, а фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного амина, который использовали без дополнительной очистки. Неочищенный амин растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл). Добавляли 2,4,6-коллидин (31 мг, 0,26 ммоль) и транс-3пентеновую кислоту (15,3 мг, 0,152 ммоль) и полученный раствор охлаждали на ледяной бане. За один раз добавляли гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения (72,4 мг, 0,169 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин.
- 112 026235
Затем реакционную смесь удаляли с охлаждающей бани и нагревали до температуры окружающей среды. Через 15 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (35 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и солевым раствором (5 мл). Разделяли фазы и органический слой промывали 0,1н. водной хлороводородной кислотой (25 мл), а затем солевым раствором (5 мл). Водный кислый слой экстрагировали этилацетатом (25 мл), а затем объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (от 50 до 80% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соедине-
В раствор 476 (46,9 мг, 0,0761 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли воду (0,30 мл), ацетат аммония (96 мг, 1,2 ммоль) и порошок цинка (109 мг, 1,7 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при КТ в течение 17,5 ч, после чего температуру увеличивали до 35°С. Через 25,5 ч дополнительно добавляли порошок цинка (60 мг, 0,92 ммоль) и температуру реакционной смеси увеличивали до 45°С. Через 39,5 ч реакционную смесь фильтровали через подложку целита, промывая водой и этилацетатом. Водную фазу подкисляли 2 М водной хлороводородной кислотой (15 мл) и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества (34,9 мг, 95%), которое использовали без дополнительной очистки. Неочищенную кислоту (0,072 ммоль) растворяли с (К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этанолом (17,4 мг, 0,087 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). Добавляли 4диметиламинопиридин (13,3 мг, 0,109 ммоль), затем гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'этилкарбодиимида (17 мг, 0,085 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16,5 ч, после чего ее помещали непосредственно в колонку с силикагелем. Элюирование смесями, содержащими от 60 до 100% этилацетата в изогексанах, приводило к получению титульного соединения (20 мг, 43%) в виде аморфного остатка.
Раствор 47с (19,6 мг, 0,0294 ммоль) в толуоле (9,4 мл) продували аргоном в течение 10 мин при перемешивании. Затем добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (2,8 мг, 0,0045 ммоль) в виде раствора в дегазированном толуоле (0,45 мл) и полученный раствор нагревали до 105°С. Через 25 мин добавляли дополнительную порцию катализатора Говейда-Граббса 2-го поколения (1,4 мг, 0,0022 ммоль). Еще через 10 мин реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме до объема ~4,5 мл. Раствор помещали непосредственно в колонку с силикагелем, которую элюировали смесями от 80 до 100% этилацетата в изогексанах, с получением титульного соединения (6,9 мг, 38%) в виде аморфного твердого вещества.
- 113 026235
В полипропиленовой пробирке 47й (4,7 мг, 0,0075 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,90 мл) в атмосфере аргона и полученный раствор охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли НР пиридин (0,10 мл). Через 10 мин реакцию гасили путем добавления в перемешиваемую смесь этилацетата (15 мл) и насыщенного водного бикарбоната натрия (15 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. В полипропиленовой пробирке в атмосфере аргона вышеуказанный остаток растворяли в тетрагидрофуране (0,90 мл) и полученный раствор охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли НР пиридин (0,10 мл) и реакционную смесь удаляли с ледяной бани. Через 45 мин реакционную смесь обрабатывали так, как описано выше, с получением неочищенного остатка. Очистка путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (от 5 до 100% ацетонитрил в воде, +0,1% трифторуксусная кислота) обеспечивала получение титульного соединения (1,6 мг, 34%) в виде аморфного белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) 9,54 (5, 1Н), 8,38 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,87 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90-6,75 (т, 2Н), 6,18 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,84-5,74 (т, 1Н), 4,71-4,64 (т, 1Н), 4,50-4,42 (т, 1Н), 3,88-3,81 (т, 2Н), 3,78 (йй, 1=11,3, 6,4 Гц, 1Н), 3,52 (йй, 1=12,9, 6,2 Гц, 1Н), 3,52 (йй, 1=12,9, 6,2 Гц, 1Н), 2,81-2,70 (т, 1Н), 2,11-2,04 (т, 1Н), 1,99-1,91 (т, 1Н), 1,85-1,69 (т, 2Н), 1,73 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,60 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 510,2 [М+Н], Тг=2,19 мин.
Пример 48: соединение 48
Соединение 48а
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (320 мг, 0,74 ммоль) в дихлорметане (8,8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт дважды растворяли и концентрировали из безводного толуола (10 мл). Полученный неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки. Неочищенный остаток (примерно 0,74 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (153,8 мг, 1,1 ммоль) и (2§,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-гидроксимасляную кислоту (161,2 мг, 0,735 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (192 мг, 1,5 ммоль) и полученный раствор охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли ^(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимид (132 мг, 0,85 ммоль) в течение 15 с. Реакционную смесь удаляли с охлаждающей бани и перемешивали в течение 21,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали полунасыщенным водным бикарбонатом натрия (30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесями от 65 до 90% этилацетата в изогексанах. Фракции, содержащие примеси, повторно очищали путем хроматографии на силикагеле и объединяли с первым продуктом с получением титульного соединения (230 мг, 58%).
- 114 026235
В раствор 48а (62,3 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли 2,4,6-коллидин (146 мг, 1,21 ммоль). По каплям добавляли трет-бутилдиметилсилил-трифторметансульфонат (94 мг, 0,36 ммоль) в течение 20 с. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч и реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (1 мл). Смесь дополнительно разбавляли этилацетатом (2 мл) и солевым раствором (1 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (4x1,5 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка, который использовали без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). За один раз добавляли уксусную кислоту (104 мг, 1,6 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали смесь и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного амина, который использовали без дополнительной очистки. Неочищенный амин растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл). Добавляли 2,4,6-коллидин (28 мг, 0,23 ммоль) и транс-3-пентеновую кислоту (14,3 мг, 0,143 ммоль) и полученный раствор охлаждали на бане лед-вода. За один раз добавляли гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбения (69 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь удаляли с охлаждающей бани и нагревали до температуры окружающей среды. Через 15 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), 0,1н. водной хлороводородной кислотой (30 мл) и солевым раствором (5 мл). Разделяли фазы и кислый водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (25 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (от 50 до 75% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (74 мг, количественный выход
В раствор 48Ь (74 мг, 0,117 ммоль) в тетрагидрофуране (2,3 мл) добавляли воду (0,47 мл), ацетат аммония (138 мг, 1,8 ммоль) и порошок цинка (164 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при КТ в течение 17,5 ч, после чего увеличивали температуру до 35°С. Через 25,5 ч дополнительно добавляли порошок цинка (85 мг, 1,3 ммоль) и температуру реакционной смеси увеличивали до 45°С. Всего через 39,5 ч реакционную смесь фильтровали через подложку целита, промывая водой и этилацетатом. Водную фазу подкисляли 2н. водной хлороводородной кислотой (15 мл) и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением аморфного белого твердого вещества (50 мг, 86%), которое использовали без дополнительной очистки. Неочищенный продукт (0,10 ммоль) растворяли совместно с (К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этанолом (23,9 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). Добавляли 4-диметиламинопиридин (15 мг, 0,12 ммоль), затем гидрохлорид Ν-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (17 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, после чего ее помещали непосредственно в колонку с силикагелем. Элюирование смесями,
- 115 026235 содержащими от 50 до 85, а затем 100% этилацетата в изогексанах, обеспечивало получение титульного
Раствор 48с (26 мг, 0,037 ммоль) в толуоле (12 мл) продували аргоном в течение нескольких минут при перемешивании. Затем добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (3,4 мг, 0,0054 ммоль) в виде раствора в дегазированном толуоле (0,40 мл) и полученный раствор нагревали до 105°С. Через 20 мин добавляли дополнительную порцию катализатора Говейда-Граббса 2-го поколения (1,7 мг, 0,0027 ммоль) в виде раствора в толуоле (0,20 мл). Еще через 40 мин реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме до объема ~3 мл. Раствор помещали непосредственно в колонку с силикагелем, которую элюировали смесями от 70 до 100% этилацетата в изогексанах с получением титульного соединения (10 мг, 42%) в виде аморфного твердого вещества.
В полипропиленовой пробирке в атмосфере аргона 48б (10 мг, 0,016 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (900 мкл). По каплям добавляли НРпиридин (~70% НР, 100 мкл) при помощи шприца и полученный раствор перемешивали в течение 130 мин. Затем добавляли дополнительную аликвоту НРпиридин (100 мкл) при помощи шприца и полученный раствор дополнительно перемешивали в течение 80 мин. Реакцию гасили, осторожно добавляя смесь в перемешиваемую смесь этилацетата (50 мл) и насыщенного водного бикарбоната натрия (50 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18, от 15 до 100% ацетонитрил/вода, 0,1% трифторуксусная кислота). Фракции, содержащие примеси, полученные на этой стадии, повторно очищали аналогичным образом с получением после лиофилизации титульного соединения, представлявшего собой соль трифторуксусной кислоты (5,0 мг, 49%), в виде аморфного белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,55 (5, 1Н), 8,38 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,87 (бб, 1=8,7, 1,4 Гц, 1Н), 6,86-6,75 (т, 2Н), 6,15 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,80-5,70 (т, 1Н), 4,47 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,454,38 (т, 1Н), 4,09-4,01 (т, 1Н), 3,83-3,78 (т, 1Н), 3,55 (бб, 1=13,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,11 (бб, 1=13,2, 4,7 Гц, 1Н), 2,78-2,67 (т, 1Н), 2,09-1,99 (т, 1Н), 1,96-1,89 (т, 1Н), 1,82-1,64 (т, 5Н), 1,60-1,54 (т, 3Н), 1,25 (б, 1=6,3 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 524,6 [М+Н], Тг=2,15 мин.
- 116 026235
Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (865 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (667 мг, 3 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и полученный неочищенный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (25 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли соль (8)-4-азидо-2(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты и дициклогексиламина (936 мг, 2,2 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (1034 мг, 8 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1065 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент от 0-40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (783 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. Рг=0,40,
В атмосфере аргона (Р)-1-(3-хлоризохинолин-6-ил)этанол (880 мг, 4,23 ммоль), метиловый эфир (Е)-2,2-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бут-3-еновой кислоты (1,24 г, 4,88 ммоль), РДС12(РСу2(р-ИМе2РЬ))2 (хлорид бис-[(дициклогексил)(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия(11)), 173 мг, 0,21 ммоль) и трехосновный фосфат калия (2,64 г, 12,4 ммоль) растворяли в циклопентилметиловом эфире (11,9 мл) и воде (5,1 мл). Полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали при 90°С в течение 3,5 ч, после чего реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (40 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле (от 25 до 60% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (1,07 г, 85%) в виде желтого масла.
В раствор 49Ь (600 мг, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли метанол (4 мл), воду (4 мл) и гидроксид лития (96 мг, 4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 10 ч и реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой (4,2 мл, 4,2 ммоль).
Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который дважды перегоняли совместно с тетрагидрофураном (20 мл), дважды с безводным ацетонитрилом (20 мл) и дважды с безводным толуолом (20 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение
- 117 026235 ночи и использовали без дополнительной очистки (735 мг, количественный выход).
Раствор 49а (169 мг, 0,302 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (101 мг, 0,455 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и полученный неочищенный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли (Е)-4-[6-((К)-1-гидроксиэтил)изохинолин-3-ил]2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (123 мг, 0,333 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (151 мг, 1,220 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (161 мг, 0,423 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 дней. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (198 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. К(=0,18, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
В раствор 49ά (170 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли метанол (1 мл), воду (1 мл) и гидрат гидроксида лития (7 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и реакцию гасили 1 М водной хлороводородной кислотой (0,30 мл, 0,30 ммоль). Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который дважды выпаривали совместно с тетрагидрофураном (5 мл), дважды с безводным ацетонитрилом (5 мл) и дважды с безводным толуолом (5 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение ночи и использовали без дополнительной очистки (151 мг, количественный выход). В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (317 мг, 0,92 ммоль), 4диметиламинопиридин (337 мг, 2,76 ммоль) и безводный 1,2-дихлорэтан (300 мл). Полученный раствор грели при 50°С и по каплям при помощи шприца добавляли неочищенную секокислоту в виде раствора в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в течение 12 ч. Для обеспечения полноты количественного переноса использовали дополнительную порцию сухого Ν,Ν-диметилформамида (2x1 мл). После перемешивания в течение еще 2 ч при 50°С реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (200 мл, для улучшения разделения добавляли 10 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (250 мл) и промывали водой (300 мл, для улучшения разделения добавляли 10 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (200 мл, для улучшения разделения добавляли 10 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (150 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на сили- 118 026235 кагеле (градиент 0-40% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (76 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. КГ=0,51, 10% метанол в дихлорметане.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,03 (к, 1Н), 7,95 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,81 (к, 1Н), 7,49 (к, 1Н), 7,46 (йй, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 6,49 (й, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,40 (й, 1=16,1 Гц, 1Н), 5,95 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,51 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,67 (йй, 1=8,6, 6,3 Гц, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 3,68 (йй, 1=11,2, 2,7 Гц, 1Н), 3,28 (!й, 1=6,8, 3,7 Гц, 2Н), 2,672,56 (т, 1Н), 1,88 (т, 2Н), 1,85-1,60 (т, 4Н), 1,57 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,54 (й, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,42 (к, 3Н), 1,27 (к, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 557,3 ([М + Н]), Тг=3,15 мин.
Пример 50: соединение 50
В высушенную в печи продутую аргоном колбу добавляли соединение 49 (20 мг, 0,034 ммоль), йодид меди(1) (1 мг, 0,005 ммоль) и пропиновую кислоту (5 мг, 0,070 ммоль). Колбу закрывали диафрагмой и трижды продували аргоном. Добавляли безводный Ν,Ν-диметилформамид (5 мл) и реакционную смесь трижды продували аргоном. Указанную реакционную смесь грели при 70°С в течение 2 дней. После выпаривания растворителя при пониженном давлении неочищенный остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и фильтровали через целит, подложку фильтра промывали этилацетатом (10 мл). После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 040% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением титульного соединения (7 мг, 34%) в виде белого твердого вещества. КГ=0,36, 5% метанол в дихлорметане.
'II ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,05 (к, 1Н), 8,11 (шир.к, 1Н), 8,00 (шир.к, 1Н), 7,95 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,48 (й, 1=10,0 Гц, 1Н), 6,50 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,42 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 5,56 (т, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,21 (т, 2Н), 2,69-2,47 (т, 1Н), 1,89 (т, 2Н), 1,87-1,55 (т, 4Н), 1,53 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,50 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,40 (к, 3Н), 1,28 (к, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 603,1 [М+Н], Тг=2,62 мин.
Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (865 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (667 мг, 3 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха, а полученный неочищенный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (25 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли (8)-2-(третбутоксикарбониламино)пент-4-иновую кислоту (469 мг, 2,2 ммоль, источник: Майтх 8с1еп11Йс, кат.№ 041479) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1034 мг, 8 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1065 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (738 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
- 119 026235
К(=0,30, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
Раствор 51а (145 мг, 0,275 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (92 мг, 0,414 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и полученный неочищенный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли (Е)-4-[6-((К)-1-гидроксиэтил)изохинолин-3-ил]2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (112 мг, 0,303 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (137 мг, 1,101 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (147 мг, 0,385 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 дней. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (163 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. К=0,29, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
В раствор 51Ь (125 мг, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли метанол (1 мл), воду (1 мл) и гидрат гидроксида лития (5,2 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и реакцию гасили 1 М водной хлороводородной кислотой (0,25 мл, 0,25 ммоль). Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который дважды выпаривали совместно с тетрагидрофураном (5 мл), дважды с безводным ацетонитрилом (5 мл) и дважды с безводным толуолом (5 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение ночи и использовали без дополнительной очистки (113 мг, количественный выход). В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (248 мг, 0,72 ммоль), 4диметиламинопиридин (264 мг, 2,16 ммоль) и безводный 1,2-дихлорэтан (200 мл). Полученный раствор грели при 50°С и по каплям при помощи шприца добавляли неочищенную секокислоту в виде раствора в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в течение 12 ч. Для обеспечения полноты количественного переноса использовали дополнительную порцию безводного Ν,Ν-диметилформамида (2x1 мл). После перемешивания в течение еще 2 ч при 50°С реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (200 мл, для улучшения разделения добавляли 10 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (250 мл) и промывали водой (300 мл, для улучшения разделения добавляли 10 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (200 мл, для улучшения разделения добавляли 10 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (150 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (56 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. К=0,53, 10% мета- 120 026235 нол в дихлорметане.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 9,03 (к, 1Н), 7,94 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,79 (к, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,45 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,52 (й, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,40 (й, 1=16,1 Гц, 1Н), 5,95 (ф 1=6,6 Гц, 1Н), 5,52 (φ 1=7,2 Гц, 1Н), 4,70 (йй, 1=7,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 4,00 (ф 1=7,2 Гц, 1Н), 3,72-3,64 (т, 1Н), 2,63 (т, 1Н), 2,55-2,40 (т, 2Н), 1,91 (к, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,57 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,53 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,42 (к, 3Н), 1,27 (к, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 546,2 [М+Н], Тг=3,04 мин.
Пример 52: соединение 52
Раствор соединения 51 (10 мг, 0,018 ммоль) в смеси этилацетата (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), содержащий 5% палладия на подложке карбоната кальция, отравленного свинцом, - катализатор Линдлара (10 мг), гидрировали при КТ под давлением водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (10 мл). Выпаривали фильтрат с получением титульного соединения (10 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества. К(=0,19, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 9,04 (к, 1Н), 7,95 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,46 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,50 (й, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,39 (й, 1=16,1 Гц, 1Н), 5,95 (ф 1=6,4 Гц, 1Н), 5,76-5,62 (т, 1Н), 5,57 (Я, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,02 (й, 1=17,0 Гц, 1Н), 4,96 (й, 1=10,1 Гц, 1Н), 4,61-4,54 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 3,68п (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 2,42-2,34 (т, 1Н), 2,30-2,20 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,68-1,60 (т, 2Н), 1,57 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,53 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,39 (к, 3Н), 1,26 (к, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 548,3 [М+Н], Тг=2,85 мин.
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 0,69 ммоль) в дихлорметане (1,84 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (460 мкл, 6,00 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (3,45 мл) и последовательно добавляли (8)-трет-бутоксикарбониламиноциклогексилуксусную кислоту (195 мг, 0,760 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуроний-гексафторфосфат метанаминия (289 мг, 0,760 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1,04 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и полученную смесь промывали солевым раствором (4x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (12 г колонка СотЬШакб НР Со1й, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (380 мг, 96%) в виде бесцветного масла.
- 121 026235
В раствор 53а (220 мг, 0,385 ммоль) в дихлорметане (1,92 мл) добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (128 мг, 0,587 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли ацетонитрилом (1,92 мл) и последовательно добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (146 мг, 0,385 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (267 мкл, 1,54 ммоль) и (Е)-пент-3-еновую кислоту (39,4 мкл, 0,385 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 20 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и солевым раствором (2x40 мл). Отделяли органический слой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (12 г колонка Сот6Ша5б НР Со16, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (180 мг, 84%) в виде бесцветного масла. КГ=0,75 (этилацетат), окрашивание 12/оксид кремния.
В раствор 536 (180 мг, 0,320 ммоль) в тетрагидрофуране (5,3 мл) добавляли порошок цинка (418 мг, 6,40 ммоль), затем раствор ацетата аммония (370 мг, 4,80 ммоль) в воде (3,5 мл) при 23°С в атмосфере аргона. Через 15 ч реакционную смесь нагревали до 45°С. Через 2 ч реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и фильтровали через подложку целита, промывая водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Разделяли слои фильтрата и водный слой разбавляли солевым раствором (80 мл) и подкисляли до рН 1 при помощи 12н. водного раствора хлороводорода. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаточную уксусную кислоту удаляли в виде азеотропа после добавления толуола (5 мл), после чего концентрировали при пониженном давлении (3х) с получением титульного соединения (74,5 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
В раствор 53с (74,5 мг, 0,176 ммоль) и (К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этанола (42,1 мг, 0,212 ммоль) в дихлорметане (3,5 мл) добавляли гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (47,2 мг, 0,246 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (11 мг, 88 мкмоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 18 ч реакционную смесь непосредственно очищали путем хроматографии на силикагеле (12 г колонка СотЫГ1а5Н НР Со16, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (67,6 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
- 122 026235
В раствор 53ά (25 мг, 41 мкмоль) в толуоле (8,2 мл) добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (2,5 мг, 4,1 мкмоль) при 23°С в атмосфере аргона и полученную смесь нагревали до 110°С. Через 2 ч реакцию гасили этилвиниловым эфиром (300 мкл) и полученную смесь оставляли охлаждаться до 23°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (12 г колонка СотЫПакН НР СоИ. градиент 0-100% этилацетат/изогексаны). Объединяли фракции, содержащие целевой продукт, и повторно очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (1,7 мг, 7%), представлявшего собой соль трифторуксусной кислоты, в виде белого порошка. К=0,40 (этилацетат) УФ.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 9,13 (к, 1Н), 8,53 (шир.к, 1Н), 8,07 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,05 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,55 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 6,62 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,55-6,45 (т, 1Н), 6,04 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,50 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,40 (ά, 1=14,1 Гц, 1Н), 4,33 (ά, 1=9,7 Гц, 1Н), 3,78 (ά, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,36 (каж^, 1=14,7, 6,7 Гц, 1Н), 2,99 (άά, 1=14,5, 4,9 Гц, 1Н), 2,90-2,66 (т, 4Н), 2,02-1,83 (т, 4Н), 1,82-1,70 (т, 3Н), 1,68 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,65 (ά, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,33-1,16 (т, 4Н), 1,16-0,94 (т, 2Н).
ВЭЖХ Тг=1К (мин), 3,091 (колонка 8упсг81 4и ^άΓΏ-^, 50x4,60 мм, 4 мкм, 7 мин, 2 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,05% трифторуксусная кислота).
ЖХМС (т/ζ) 562,3 [М+Н], Тг=2,17 мин.
Пример 54: соединение 54
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 0,69 ммоль) в дихлорметане (1,84 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (460 мкл, 6,00 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (3,45 мл) и последовательно добавляли (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3фенилпропановую кислоту (201 мг, 0,760 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуроний-гексафторфосфат метанаминия (289 мг, 0,760 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1,04 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 22 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и полученную смесь промывали солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (24 г колонка СотЫПакН НР 0оЫ, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (319 мг, 96%) в виде бесцветного масла. К=0,75 (этилацетат), окрашивание С/оксид кремния.
- 123 026235
В раствор 54а (414 мг, 0,716 ммоль) в дихлорметане (3,58 мл) добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (238,7 мг, 1,07 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли ацетонитрилом (3,58 мл) и последовательно добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (272 мг, 0,716 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (498 мкл, 2,86 ммоль) и (Е)-пент-3-еновую кислоту (73,3 мкл, 0,716 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 17 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Отделяли органический слой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (386 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.
В раствор 54Ь (443 мг, 0,789 ммоль) в тетрагидрофуране (13,2 мл) добавляли порошок цинка (1,03 г, 15,8 ммоль), затем раствор ацетата аммония (912 мг, 11,8 ммоль) в воде (8,77 мл) при 23°С в атмосфере аргона. Через 17 ч реакционную смесь нагревали до 45°С. Через 2 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и фильтровали через подложку целита, промывая водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Разделяли слои фильтрата и водный слой разбавляли солевым раствором (20 мл) и подкисляли до рН 2 при помощи 12н. водного раствора хлороводорода. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаточную уксусную кислоту удаляли в виде азеотропа после добавления толуола (5 мл), затем концентрировали при пониженном давлении (3х) с получением титульного
В раствор 54с (275 мг, 0,640 ммоль) и (Р)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этанола (153 мг, 0,770 ммоль) в дихлорметане (3,2 мл) добавляли гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (172 мг, 0,90 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (39 мг, 32 мкмоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 23 ч реакционную смесь непосредственно очищали путем хроматографии на силикагеле (24 г колонка СотЫЛа5Й НР Со16, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (203 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
В раствор 546 (170 мг, 278 мкмоль) в хлорбензоле (56 мл) добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (8,7 мг, 14,0 мкмоль) при 23°С в атмосфере аргона и полученную смесь нагревали до 110°С. Через 3 ч реакцию гасили этилвиниловым эфиром (300 мкл) и полученную смесь оставляли охлаждаться до 23°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный оста- 124 026235 ток очищали путем хроматографии на силикагеле (12 г колонка СотЫЛайН НР Со1й, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (18,9 мг, 12%) в виде коричневатого твердого вещества. КГ=0,25 (этилацетат) УФ.
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 9,12 (5, 1Н), 8,05 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,56 (й, 1=8,5 Гц, 1Н),
7.53 (5, 1Н), 7,32-7,12 (т, 5Н), 6,66 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,48 (й1, 1=12,8, 5,6 Гц, 1Н), 6,05 (μ, 1=6,4 Гц, 1Н),
5.53 (μ, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,73 (й, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,43 (й, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,80 (каж. 1, 1=10,2 Гц, 1Н), 3,30-3,22 (т, 1Н), 3,09 (йй, 1=14,5, 4,9 Гц, 1Н), 2,96-2,69 (т, 3Н), 2,04-1,87 (т, 2Н), 1,82-1,56 (т, 2Н), 1,68 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,64 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
ВЭЖХ Тг=3,060 мин.
ЖХМС (т/ζ) 570,5 [М+Н], Тг=2,14 мин.
Пример 55: соединение 55
НАТи. ιΡγ2ΝΕ1, МеСЫ 85%
Соединение 55а
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (500 мг, 1,16 ммоль) в дихлорметане (5,8 мл) добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (386 мг, 1,74 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток разбавляли ацетонитрилом (5,8 мл) и последовательно добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (485 мг, 1,28 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (302 мкл, 1,74 ммоль), ^трет-бутоксикарбонил-3-(3-пиридил)-Ь-аланин (337 мг, 1,27 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 20 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (40 г колонка СотЬгЛа5Й НР Со1й, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (570 мг, 85%) в виде светложелтого масла.
В раствор 55а (570 мг, 0,984 ммоль) в дихлорметане (5,8 мл) добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (386 мг, 1,74 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (478 мг) в виде светложелтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
В раствор 55Ь (120 мг, 0,250 ммоль) в ацетонитриле (1,25 мл) последовательно добавляли (Е)-4-[6((К)-1-гидроксиэтил)изохинолин-3-ил]-2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (75 мг, 0,25 ммоль), 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфат метанаминия (95 мг, 0,25 ммоль) и
- 125 026235
Ν,Ν-диизопропилэтиламин (173 мкл, 1,00 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Затем для увеличения растворимости реагентов добавляли Ν,Ν-диметилформамид (100 мкл). Через 23 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (76 мг, 41%) в виде бесцветного твердого вещества.
В раствор 55с (76 мг, 0,10 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) и воде (0,2 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (2,4 мг, 0,10 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (61 мг, 99%) в виде белой твердой соли карбоксилата лития.
В раствор 55й (61 мг, 0,10 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (208 мг, 400 мкмоль) и 4-диметиламинопиридин (366 мг, 3,00 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 17 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (4 г колонка СотЪша5Й НР Оо1й, градиент 0-20% метанол/дихлорметан) с получением титульного соединения (1,2 мг, 2%) в виде бесцветного твердого вещества. К(=0,40 (10% метанол в дихлорметане) УФ.
'II ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 9,03 (5, 1Н), 8,31 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,27 (йй, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,95 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,64 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,46 (йй, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,24 (йй, 1=7,9, 4,9 Гц, 1Н), 6,49 (й, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,37 (й, 1=16,1 Гц, 1Н), 5,95 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,57 (ц, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,65 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,32 (шир.й, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,83 (й, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,73-3,65 (т, 1Н), 3,00 (йй, 1=14,2, 5,0 Гц, 1Н), 2,83 (йй, 1=13,9, 9,7 Гц, 1Н), 2,64 (шир. ΐ, 1=11,2 Гц, 1Н), 1,95-1,73 (т, 2Н), 1,69-1,59 (т, 1Н), 1,57 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,54 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,33 (5, 3Н), 1,16 (5, 3Н).
ВЭЖХ Тг=4,491 мин.
Пример 56: соединение 56
- 126 026235
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (§)-1-((§)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (791 мг, 1,82 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) медленно добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (483 мкл, 2,73 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 45 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли дихлорметаном (10,0 мл) и последовательно добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфат метанаминия (761 мг, 2,00 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (1,26 мл, 7,28 ммоль) и (§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-фенилбутановую кислоту (Р1ика, 560 мг, 2,00 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток предварительно наносили на оксид кремния и очищали путем хроматографии на силикагеле (40 г колонка 15со Кб Со16, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (799 мг, 74%) в виде бесцветного масла.
В раствор 56а (799 мг, 1,34 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (356 мкл, 2,01 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 30 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли ацетонитрилом (6,0 мл) и последовательно добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (560 мг, 1,47 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (932 мкл, 5,36 ммоль) и (Е)-пент-3-еновую кислоту (150 мкл, 1,47 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 19 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток предварительно наносили на оксид кремния и очищали путем хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (598 мг, 78%) в виде бесцветного масла.
В раствор 56Ь (167 мг, 0,29 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), метаноле (1 мл) и воде (1 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (7,6 мг, 0,32 ммоль) при 23°С. Через 15 мин реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (25 мл) и промывали этилацетатом. Органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Объединенные водные слои подкисляли 1 М водным раствором хлороводородной кислоты до рН ~2 и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (129 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.
В раствор 56с (129 мг, 0,29 ммоль) и (К)-1-(3-винилизохинолин-6-ил)этанола (64 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) добавляли гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (89 мг,
- 127 026235
0,46 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (18 мг, 0,14 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 16 ч реакционную смесь непосредственно очищали путем хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (87 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.
В раствор 56б (84 мг, 0,13 ммоль) в хлорбензоле (27 мл) добавляли катализатор Говейда-Граббса 2го поколения (8 мг, 13 мкмоль) при 23°С в атмосфере аргона и полученную смесь нагревали до 110°С. Через 2 ч добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (7,3 мг, 11 мкмоль) в атмосфере аргона при 110°С. Затем трижды с интервалами по 30 мин добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (5 мг, 8 мкмоль), после чего реакция завершалась. Реакцию гасили этилвиниловым эфиром (1,0 мкл) и полученную смесь оставляли охлаждаться до 23°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (24 г колонка 15со Κί Со1б, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны в течение 10 мин, а затем 100% этилацетат в течение 25 мин) с получением титульного соединения (9,1 мг, 12%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. К=0,20 (этилацетат).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,00 (5, 1Н), 7,93 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,45 (бб, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,20-7,08 (т, 4Н), 7,08-7,00 (т, 1Н), 6,55 (б, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,40 (ббб, 1=15,9, 7,0, 5,1 Гц, 1Н), 5,95 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,40 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,60 (б, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,53 (бб, 1=8,2, 6,9 Гц, 1Н), 4,30 (б, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,70-3,63 (т, 1Н), 3,31-3,23 (т, 1Н), 2,93 (ббб, 1=14,0, 5,1, 1,6 Гц, 1Н), 2,69-2,52 (т, 3Н), 2,01-1,73 (т, 4Н), 1,71-1,54 (т, 2Н), 1,59 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,46 (б, 1=7,3 Гц, 3Н).
ВЭЖХ Тг=5,108 мин.
ЖХМС (т/ζ) 584,3 [М+Н], Тг=2,12 мин.
Пример 57: соединение 57
Раствор 2,2,2-трихлорэтиловогоэфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,61 г, 3,03 ммоль) в дихлорметане (31 мл) охлаждали на бане лед-вода в атмосфере аргона. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (1,23 г, 5,5 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,2 г, 9,2 ммоль) и метанолом (8,5 мл). Смесь концентрировали в вакууме и перерастворяли и концентрировали из толуола (2x25 мл). Полученный неочищенный остаток, содержащий 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-амино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,05 г), использовали без дополнительной очистки.
- 128 026235
В раствор метилового эфира (Е)-4-[6-((К)-1-гидроксиэтил)изохинолин-3-ил]-2,2-диметилбут-3еновой кислоты (1,05 г, 3,51 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли метанол (4 мл), воду (4 мл) и гидрат гидроксида лития (297 мг, 7,08 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч и реакцию гасили 1 М водной хлороводородной кислотой (7,2 мл, 7,2 ммоль). Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который перерастворяли и концентрировали из безводного метанола (50 мл), затем из толуола (50 мл). Полученное желтую твердую (Е)-4-[6-((К)-1гидроксиэтил)изохинолин-3-ил]-2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (1,3 г, 100%) использовали без дополнительной очистки. Порцию неочищенной (Е)-4-[6-((К)-1-гидроксиэтил)изохинолин-3-ил]-2,2диметилбут-3-еновой кислоты (1,05 г, 2,84 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (12 мл) в атмосфере аргона. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,85 г, 14,3 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1,42 г, 3,73 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 мин, после чего добавляли неочищенное 57а в виде раствора в Ν,Νдиметилформамиде (8,5 мл), дополнительно промывали Ν,Ν-диметилформамидом (2x5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, а затем разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (300 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (150 мл), а второй водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (непрерывный градиент от 35 до 60% ацетона в изогексанах) с получением титульного соединения (1,51 г, 71% за 2 стадии) в виде бесцветного масла. КТ 0,5 (50% ацетон в изогексанах).
В раствор 576 (1,50 г, 2,15 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли метанол (10 мл), воду (10 мл) и гидрат гидроксида лития (365 мг, 8,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 75 мин при температуре окружающей среды, а затем реакцию гасили 1 М водной хлороводородной кислотой (8,8 мл, 8,8 ммоль). Полученный раствор концентрировали в вакууме, а неочищенный продукт дважды растворяли и концентрировали из метанола (40 мл) и суспендировали и концентрировали из ацетонитрила (6x30 мл) с получением 1,71 г бесцветного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (1,85 г, 5,37 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,97 г, 16,1 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (700 мл) в атмосфере аргона. Полученный раствор нагревали до 50°С и по каплям при помощи шприца добавляли неочищенную секокислоту в виде раствора в Ν,Νдиметилформамиде (22 мл) в течение 6 ч. Затем аналогичным образом добавляли дополнительную порцию после промывки Ν,Ν-диметилформамидом (1,5 мл) в течение 15 мин. После дополнительного перемешивания в течение 1,25 ч реакционную смесь концентрировали до конечного объема 200 мл в вакууме. Раствор промывали водой (250 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (150 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали водой (150 мл). Водную фазу экстрагировали этил- 129 026235
ацетатом (150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), а вторую водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (непрерывный градиент от 35 до 65% ацетона в изогексанах) с получением 445 мг чистого титульного соединения в виде аморфного белого твердого вещества и 389 мг продукта с примесями. Фракции, содержащие примеси, очищали путем перекристаллизации из смеси ацетон:изогексаны с получением дополнительных 173,5 мг чистого титульного соединения (всего: 618,5 мг, 52%). КР 0,5 (50% ацетон в изогексанах).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,13 (в, 1Н), 8,04 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,55 (άά, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (в, 1Н), 6,73-6,34 (т, 2Н), 6,03 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,63 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,67 (ά, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,47-4,21 (т, 2Н), 3,81-3,73 (т, 1Н), 2,76-2,64 (т, 1Н), 2,08-1,81 (т, 3Н), 1,80-1,58 (т, 8Н), 1,51 (в, 3Н), 1,35 (в, 3Н), 0,98 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,93 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 550,2 [М+Н], Тг=2,74 мин.
Пример 58: соединение 58
ί. иЭА, ΡΗΝ(Τί)2 ϋ. пиридин ίΐί. Ορ2ΖΓΗΟΙ пинаколборан Соединение 58а
Раствор Ν,Ν-диизопропиламина (2,51 г, 24,8 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) в атмосфере аргона охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексанах (2,5 М, 9,7 мл, 24 ммоль) в течение 2 мин и полученный раствор дополнительно перемешивали в течение 15 мин. Затем раствор охлаждали до -78°С на бане СО2(тв):ацетон и по каплям добавляли этил-1ацетилциклопропанкарбоксилат (3,47 г, 22,2 ммоль) в течение 2 мин. Раствор дополнительно перемешивали в течение 20 мин и добавляли ^фенил-бис-(трифторметансульфонимид) (8,4 г, 23,5 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (24 мл) при помощи канюли в течение 5 мин, промывали дополнительными порциями тетрагидрофурана (2x5 мл). Полученный раствор удаляли с охлаждающей бани. Еще через 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл). Органическую фазу промывали 1 М водным гидроксидом натрия (1x100 мл, 1x30 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 6,6 г неочищенной маслянистой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки. Раствор неочищенного вещества, полученного на предыдущей стадии, в безводном пиридине (11 мл) нагревали до 90°С. Через 16,5 ч реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл) и 3 М хлороводородной кислотой (100 мл) и разделяли фазы. Органическую фазу промывали 3 М хлороводородной кислотой (50 мл) и 1 М гидроксидом натрия (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2,2 г неочищенной жидкости, которую использовали без дополнительной очистки. В продутый аргоном сосуд, содержащий дихлорид цирконоцена (2,2 г, примерно 16 ммоль) и пинаколборан (3,1 г, 24 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Через 116 ч перемешиваемую реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и реакцию гасили путем добавления воды по каплям. Смесь дополнительно разбавляли водой (50 мл) и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле (непрерывный градиент от 5 до 20% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (1,26 г, 21% за 3 стадии) в виде масла, которая кристаллизовалась при стоянии при-15°С.
В круглодонную колбу добавляли (К)-1-(3-хлоризохинолин-6-ил)этанол (204 мг, 0,982 ммоль), 58а (314 мг, 1,18 ммоль), ΡάΟ2(Ρί\2(ρ-ΝΙ^2Ρ1ι))2 (хлорид бис-[(дициклогексил)(4диметиламинофенил)фосфин]палладия(11)) (40 мг, 0,049 ммоль) и трехосновный фосфат калия (680 мг, 3,2 ммоль). Сосуд закрывали крышкой с диафрагмой и продували аргоном. Добавляли циклопентилметиловый эфир (2,8 мл) и воду (1,2 мл) и полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 90°С. Через 6,75 ч реакционную смесь охлаждали до темпе- 130 026235 ратуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (40 мл).
Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле (от 35 до 60% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (266 мг, 85%).
Соединение 58с
В раствор 58Ь (266 мг, 0,854 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли метанол (1 мл), воду (1 мл) и гидрат гидроксида лития (70,8 мг, 1,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем реакцию гасили 1 М водной хлороводородной кислотой (1,8 мл, 1,8 ммоль). Удаляли летучие вещества в вакууме и полученное твердое вещество суспендировали в толуоле. Удаляли летучие вещества в вакууме и полученную желтую твердую 1-{(Е)-2-[6-((К)-1-гидроксиэтил)изохинолин-3ил]винил}циклопропанкарбоновую кислоту использовали без дополнительной очистки. Раствор 2,2,2трихлорэтилового эфира ^)-1-[^)-2-(^)-2-трет-бутоксикарбониламино-3 -метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (486 мг, 0,914 ммоль) в дихлорметане (9,4 мл) охлаждали на бане лед-вода в атмосфере аргона. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (370 мг, 1,7 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. Реакцию гасили Ν,Νдиизопропилэтиламином (360 мг, 2,7 ммоль) и метанолом (2,5 мл). Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток перерастворяли и концентрировали из толуола (2x15 мл). Полученный неочищенный амин использовали без дополнительной очистки. В раствор неочищенной 1-{(Е)-2-[6-((К)-1гидроксиэтил)изохинолин-3-ил]винил}циклопропанкарбоновой кислоты (примерно 0,854 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (3,5 мл) в атмосфере аргона добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (560 мг, 4,3 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (427 мг, 1,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 мин, после чего добавляли 2,2,2трихлорэтиловый эфир ^)-1-[^)-2-(^)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, полученный на предыдущей стадии, в виде раствора в Ν,Νдиметилформамиде (2,5 мл), промывали двумя дополнительными порциями Ν,Ν-диметилформамида (каждая по 1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин и разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (150 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (75 мл) и второй водный слой экстрагировали этилацетатом (75 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (непрерывный градиент от 35 до 60% ацетона в изогексанах) с получением титульного соединения (467 мг, 78% за 2 стадии) в виде бесцветного масла.
В раствор 58с (467 мг, 0,67 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли метанол (3 мл), воду (3 мл) и гидрат гидроксида лития (113 мг, 2,69 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,75 ч при температуре окружающей среды и реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой (2,8 мл, 2,8 ммоль). Полученный раствор концентрировали в вакууме и неочищенный продукт суспендировали и концентрировали из аце- 131 026235 тонитрила (5x20 мл) с получением 530 мг бледно-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (283 мг, 0,82 ммоль) и 4диметиламинопиридин (307 мг, 2,51 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 1,2-дихлорэтане (100 мл). Полученный раствор нагревали до 50°С и по каплям при помощи шприца добавляли порцию неочищенной секокислоты (260 мг, примерно 0,33 ммоль) в виде раствора в Ν,Ν-диметилформамиде (3,5 мл) и 1,2дихлорэтане (10 мл) в течение 6 ч. Затем аналогичным образом дополнительно добавляли промывочный раствор в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). После дополнительного перемешивания в течение 1,25 ч реакционную смесь концентрировали до ~35 мл в вакууме. Раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (75 мл) и объединенные органические фазы промывали водой (50 мл). Вторую водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (от 35 до 60, затем до 100% ацетона в изогексанах) с получением 101 мг неочищенного продукта, содержащего титульное соединение. Указанное вещество очищали путем хроматографии на силикагеле (от 0 до 5% метанола в этилацетате), затем путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (от 5 до 100% ацетонитрил/вода + 0,1% трифторуксусная кислота) с получением титульного соединения в виде соли с трифторуксусной кислотой (37 мг, 17% за 2 стадии).
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,55 (к, 1Н), 8,37 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,85 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,69 (Д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,54 (Д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,11 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,75-5,67 (т, 1Н), 4,464,36 (т, 1Н), 4,36-4,28 (т, 1Н), 3,90-3,78 (т, 1Н), 2,80-2,68 (т, 1Н), 2,05-1,86 (т, 3Н), 1,80-1,68 (т, 5Н), 1,66-1,57 (т, 5Н), 1,40-1,30 (т, 1Н), 1,30-1,21 (т, 1Н), 1,03-0,93 (т, 4Н), 0,90 (Д, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 548,4 [М+Н], Тг=2,79 мин.
Пример 59: соединение 59
КН С|
С1 С1 кат.МеОН
К -~ II
С1 Н ТГФ, кт
С1 Соединение 59а
В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали гидрид калия, не содержащий масло (полученный из 1740 мг примерно 30% дисперсии в минеральном масле, примерно 13 ммоль), безводный тетрагидрофуран (10 мл) и гексан (1 мл). Колбу повторно продували аргоном и добавляли трихлорэтилен (900 мкл, 1,32 г, 10 ммоль), затем сухой метанол (10 мкл, 7,9 мг, 0,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. После этого добавляли гексан (10 мл) и полученный раствор немедленно использовали на следующей стадии.
В высушенную в печи продутую аргоном колбу добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли 1,8 М раствор диизопропиламида лития (7,2 мл, 13 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол. Полученный раствор охлаждали до -78°С и обрабатывали, добавляя по каплям метил-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (1,20 мл, 1,30 г, 9 ммоль), затем гексаметилфосфорамид (1,56 мл, 1,61 г, 9 ммоль). Полученный раствор нагревали до 0°С, перемешивали в течение 20 мин, охлаждали до -78°С и обрабатывали, добавляя по каплям предварительно охлажденный (0°С) раствор 1,2-дихлорэтана (примерно 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем оставляли нагреваться до КТ. После выдерживания при КТ в течение 4 ч реакционную смесь выливали в колотый лед и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл) (для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Отделяли органическую фазу и промывали водой (200 мл). Указанную водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через 2 см слой силикагеля (слой силикагеля промывали 50 мл этилацетата), а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергали очистке путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-15% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (1,22 г, 67%) в виде бесцветного масла. К(=0,48, 30% этилацетат в изогексанах, фосфомолибденовая кислота в этаноле.
- 132 026235
596 (1,01 г, 5 ммоль) и порошок меди (1,6 г, 25 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли уксусную кислоту (15 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. После этого реакционную смесь выливали в воду (порошок меди отфильтровывали с использованием фильтровальной бумаги) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида аммония (3x50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл) и водой (50 мл). Полученную водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали через 2 см слой силикагеля (слой силикагеля промывали 50 мл этилацетата) и концентрировали при пониженном давлении. После сушки в глубоком вакууме в течение одного дня выделяли титульное соединение (0,84 г, количественный выход) в виде бесцветного масла. КГ=0,37, 30% этилацетат в изогексанах, фосфомолибденовая кислота в этаноле.
В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали 59с (0,84 г, 5 ммоль) и дихлорметан (2 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли пинаколборан (0,96 г, 7,5 ммоль) при помощи шприца. После перемешивания смеси в течение 1 мин ее переносили при помощи шприца в другую высушенную в печи продутую аргоном колбу, помещенную в ледяную баню без доступа света, содержащую дихлорид цирконоцена (0,13 г, 0,5 ммоль). Для обеспечения полноты количественного переноса использовали дополнительную порцию дихлорметана (2 мл). После этого смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали без доступа света в течение 72 ч до достижения полной конверсии. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и реакцию осторожно гасили водой (1 мл). Добавляли воду (50 мл) и разделяли органическую и водную фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного остатка, который растворяли в изогексанах (50 мл) и экстрагировали 5-10% водным метанолом (3x50 мл) и солевым раствором (50 мл). Фазу в гексане сушили над сульфатом магния. После выпаривания выделяли титульное соединение в виде белого кристаллического
В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали (К)-1-(3-хлоризохинолин-6-ил)этанол (0,83 г, 4 ммоль), 596 (1,40 г, 4,7 ммоль), Р6С12(РСу2(р-№Ме2Р6))2 (хлорид бис-[(дициклогексил)(4диметиламинофенил)фосфин]палладия(11)) (173 мг, 0,21 ммоль) и трехосновный фосфат калия (2,64 г, 12,4 ммоль). Колбу закрывали пробкой с диафрагмой и повторно продували аргоном. Добавляли Ν,Νдиметилформамид (10 мл) и полученную реакционную смесь интенсивно перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до 80°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (1,06 г, 78%) в виде бесцветного масла. КГ=0,48, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
- 133 026235
В раствор 59е (1,02 г, 3 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли метанол (4 мл), воду (4 мл) и гидрат гидроксида лития (0,15 г, 6,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 10 ч и реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой (6,5 мл, 6,5 ммоль). Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который дважды выпаривали совместно с тетрагидрофураном (20 мл), дважды с безводным ацетонитрилом (20 мл) и дважды с безводным толуолом (20 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение ночи и использовали без дополнительной очистки (1,24 г, количественный выход).
Раствор 1е (0,53 г, 1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,69 г, 1,80 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин.
Реакционную смесь выпаривали досуха, а полученный неочищенный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (12 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли 59£ (371 мг, 0,9 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (517 мг, 4 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (570 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (560 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. К=0,13, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
В раствор 59д (371 мг, 0,5 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли метанол (4 мл), воду (4 мл) и гидрат гидроксида лития (36 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и реакцию гасили 1 М водной хлороводородной кислотой (1,6 мл, 1,6 ммоль). Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который дважды выпаривали совместно с тетрагидрофураном (20 мл), дважды с безводным ацетонитрилом (20 мл) и дважды с безводным толуолом (20 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение ночи и использовали без дополнительной очистки (365 мг, количественный выход). В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (258 мг, 0,75 ммоль), 4- 134 026235 диметиламинопиридин (275 мг, 2,25 ммоль) и безводный 1,2-дихлорэтан (150 мл). Полученный раствор грели при 50°С и по каплям при помощи шприца добавляли неочищенную секокислоту в виде раствора в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) в течение 12 ч. Для обеспечения полноты количественного переноса использовали дополнительную порцию сухого Ν,Ν-диметилформамида (2x5 мл). После дополнительного перемешивания в течение 2 ч при 50°С реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (72 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. К(=0,42, 10% метанол в дихлорметане.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,04 (5, 1Н), 7,95 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,47 (66, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 6,43 (т, 2Н), 5,93 (ф 1=6,6 Гц, 1Н), 5,44-5,36 (т, 1Н), 4,33-4,23 (т, 2Н), 3,84 (61, 1=11,6, 4,1 Гц, 1Н), 3,76-3,69 (т, 1Н), 3,68-3,61 (т, 2Н), 3,48 (т, 1Н), 2,65-2,56 (т, 1Н), 2,16-2,07 (т, 2Н), 2,031,93 (т, 1Н), 1,91-1,82 (т, 2Н), 1,79е (т, 1Н), 1,67-1,62 (т, 3Н), 1,59 (6, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,51 (6, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,90 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (6, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 592,3 [М+Н], Тг=3,12 мин.
Раствор соединения 59 (10 мг, 0,017 ммоль) в смеси этилацетата (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), содержащий 10% палладий на углеродной подложке (10 мг), гидрировали при КТ и атмосферном давлении водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (10 мл). Выпаривали фильтрат с получением титульного соединения (10 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества. К.г=0.47. 10% метанол в дихлорметане.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,02 (5, 1Н), 7,94 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,44 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 6,02 (ф 1=6,5 Гц, 1Н), 5,78-5,71 (т, 1Н), 5,24 (т, 1 Н), 4,33-4,23 (т, 2Н), 3,83-3,61 (т, 6Н), 3,52 (т, 1Н), 2,71-2,66 (т, 1Н), 2,43-2,36 (т, 2Н), 2,14-2,05 (т, 2Н), 2,08-1,91 (т, 1Н), 1,90-1,82 (т, 2Н), 1,76 (т, 1Н), 1,67-1,62 (т, 2Н), 1,57 (6, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,54 (6, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,96 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,88 (6, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 594,3 [М+Н], Тг=2,72 мин.
Пример 61: соединение 61
Раствор 1е (1064 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (666 мг, 3 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и полученный неочищенный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (25 мл) в атмосфере аргона. Реак- 135 026235 ционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли гекс-5-еновую кислоту (251 мг, 2,2 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (1034 мг, 8 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуроний-гексафторфосфат метанаминия (1065 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x150 мл), водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (864 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. К(=0,35, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
В раствор 61а (830 мг, 1,57 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли воду (10 мл) и гидрат гидроксида лития (57 мг, 2,38 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем фильтровали через 5 см слой смолы ЭОАЕХ Ό50 х8 в форме Н+ (сначала смолу промывали водой). Смолу дополнительно промывали водой (50 мл). Собирали фильтраты, концентрировали при пониженном давлении и дважды выпаривали совместно с толуолом (10 мл). После сушки в глубоком вакууме в течение одного дня выделяли титульное соединение (590 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. К(=0,4, 30% метанола в дихлорметане.
В высушенную в печи продутую аргоном колбу добавляли 61Ь (238 мг, 0,60 ммоль) и (К)-1-(3винилизохинолин-6-ил)этанол (120 мг, 0,6 ммоль). Закрывали колбу и реакционную смесь дважды продували аргоном. Добавляли безводный дихлорметан (10 мл) и реакционную смесь дважды продували аргоном. Добавляли гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (148 мг, 0,77 ммоль), затем 4-диметиламинопиридин (67 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь быстро дважды продували аргоном и перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлор метаном (100 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x150 мл), водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (307 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. К(=0,29, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
Раствор 61с (209 мг, 0,362 ммоль) в толуоле (150 мл) перемешивали при КТ в атмосфере аргона.
- 136 026235
Добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (23 мг, 0,036 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре кипения в атмосфере аргона в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли этилацетат (50 мл). Полученный раствор дважды промывали водным раствором трис(гидроксиметил)фосфина (372 мг, 3 ммоль в 100 мл воды), водой (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (125 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. К=0,25, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
!Н ЯМР (400 МГц, СШО)): δ 9,00 (к, 1Н), 7,91 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,77 (к, 1Н), 7,41 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (к, 1Н), 6,64 (т, 1Н), 6,29 (ά, 1=15,4 Гц, 1Н), 5,97 (ц, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,53 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,37-4,18 (т, 2Н), 3,65 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 2,65 (ΐ, 1=12,3 Гц, 1Н), 2,36-2,18 (т, 4Н), 1,98 (т, 1Н), 1,94-1,73 (т, 3Н), 1,711,57 (т, 3Н), 1,55 (ά, 1=5,6 Гц, 6Н), 0,83 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,78 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 550,2 [М+Н], Тг=2,55 мин.
Пример 62: соединение 62
Раствор соединения 61 (10 мг, 0,018 ммоль) в смеси этилацетата (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), содержащий 10% палладий на углеродной подложке (10 мг), гидрировали при КТ и атмосферном давлении водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (10 мл). Выпаривали фильтрат с получением титульного соединения (9 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. К=0,16, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
!Н ЯМР (400 МГц, СШО)): δ 9,02 (к, 1Н), 7,93 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,62 (к, 1Н), 7,47 (к, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,02-5,93 (т, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 2,84 (т, 2Н), 2,27 (к, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,85 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 1,62 (т, 4Н), 1,54 (ά, 1=5,1 Гц, 3Н), 1,39 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,19 (т, 4Н), 0,78 (ά, 1=5,0 Гц, 3Н), 0,73 (ά, 1=5,8 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 552,3 [М+Н], Тг=2,10 мин.
Пример 63: соединение 63
Раствор 1е (1064 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (666 мг, 3 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и полученный неочищенный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (25 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли гепт-6-еновую кислоту (281 мг, 2,2 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (1034 мг, 8 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуроний-гексафторфосфат метанаминия (1065 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и раствор дважды промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x150 мл), водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (817 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. К=0,37, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
- 137 026235
В раствор 63а (790 мг, 1,46 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли воду (10 мл) и гидрат гидроксида лития (52 мг, 2,19 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем фильтровали через 5 см слой смолы ЭОУЕХ Ό50 х8 в форме Н+ (смолу сначала промывали водой). Смолу дополнительно промывали водой (50 мл). Собирали фильтраты, концентрировали при пониженном давлении и дважды выпаривали совместно с толуолом (10 мл). После сушки в глубоком вакууме в течение одного дня выделяли титульное соединение (583 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. К(=0,4, 30% метанола в дихлорметане.
В высушенную в печи продутую аргоном колбу добавляли 63Ь (276 мг, 0,67 ммоль) и (К)-1-(3винилизохинолин-6-ил)этанол (134 мг, 0,67 ммоль). Закрывали колбу и реакционную смесь дважды продували аргоном. Добавляли безводный дихлорметан (10 мл) и реакционную смесь дважды продували аргоном. Добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (168 мг, 0,87 ммоль), затем 4-диметиламинопиридин (75 мг, 0,62 ммоль). Реакционную смесь быстро дважды продували аргоном и перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлор метаном (100 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x150 мл), водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (316 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. К=0,30, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
Раствор 63с (255 мг, 0,431 ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивали при КТ в атмосфере аргона. Добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (27 мг, 0,043 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре кипения в атмосфере аргона в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли этилацетат (50 мл). Раствор дважды промывали водным раствором трис(гидроксиметил)фосфина (372 мг, 3 ммоль в 100 мл воды), дважды водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (76 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. К(=0,20, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 9,01 (к, 1Н), 7,93 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (к, 1Н), 7,57 (к, 1Н), 7,43 (й,
- 138 026235
1=8,5 Гц, 1Н), 6,55 (т, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,43 (т, 1Н), 5,23 (т, 3Н), 4,32 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,30 (т, 2Н), 2,13 (т, 2Н), 1,96 (т, 3Н), 1,83 (т, 1Н), 1,64 (т, 3Н), 1,56 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,44 (й, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,92-0,72 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 564,4 [М+Н], Тг=2,60 мин.
Пример 64: соединение 64
Раствор соединения 63 (15 мг, 0,027 ммоль) в смеси этилацетата (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), содержащий 10% палладий на углеродной подложке (10 мг), гидрировали при КТ и атмосферном давлении водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (10 мл). Выпаривали фильтрат с получением титульного соединения (13 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. К(=0,11, изогексаны/этилацетат/метанол (6/4/1).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,02 (к, 1Н), 7,95 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (к, 1Н), 7,50 (к, 1Н), 7,45 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,93 (ц, 1=6,3 Гц, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 4,07 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 2,83 (т, 4Н), 2,25 (т, 1Н), 2,07 (т, 1Н), 1,94 (т, 2Н), 1,80е (т, 1Н), 1,63 (т, 3Н), 1,55 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,511,42 (т, 2Н), 1,37 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,25 (т, 4Н), 0,83 (й, 1=6,7 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 566,3 [М+Н], Тг=2,27 мин.
В раствор (К)-1-(3-хлоризохинолин-6-ил)этанола (250 мг, 1,21 ммоль) и трехосновного фосфата калия (770 мг, 3,63 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (4,5 мл) и воде (1,5 мл), предварительно нагретый до 90°С, в атмосфере аргона добавляли пинаколовый эфир 3-(2-метокси-2-оксоэтил)фенилбороновой кислоты (СошЫ-В1оскк, 387 мг, 1,33 ммоль) и (Л-саРЬок)2РйС12 (49 мг, 60 мкмоль). Через 17 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до 23°С и разделяли в дихлорметане (50 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (50 мл). Разделяли фазы и водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл).
Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (24 г колонка СотЬШакЬ НР Со1й, градиент 0-100% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (321 мг, 83%) в виде бледно-желтого масла.
В раствор 65а (320 мг, 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (2 мл) добавляли гидроксид лития (26 мг, 1,1 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (24 г колонка СошЬтйакЬ НР Со1й, градиент 0-20% метанол/дихлорметан) с получением титульного соединения (64,2 мг, 21%) в виде бесцветного масла. К(=0,5 (20% метанола в дихлорметане), окрашивание 12/оксид кремния.
- 139 026235
В раствор 1е (104 мг, 0,21 ммоль) в дихлорметане (1,05 мл) добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (70 мг, 1,07 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли ацетонитрилом (1,05 мл) и последовательно добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (79,8 мг, 0,210 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (140 мкл, 0,840 ммоль) и 65Ь (64 мг, 0,21 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (140 мг, 93%) в виде бледно-желтого масла.
В раствор 65с (140 мг, 0,195 ммоль) в тетрагидрофуране (0,9 мл) и воде (0,3 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (4,6 мг, 0,195 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (131 мг, 99%) в виде белой твердой соли карбоксилата лития.
В раствор гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (35,3 мг, 68 мкмоль) и 4-диметиламинопиридина (62,3 мг, 510 мкмоль) в дихлорметане (5,7 мл) добавляли 656 (10 мг, 17 мкмоль) при 23°С в атмосфере аргона. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (колонка Сетпй 5μ С18 110А, 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением титульного соединения (6,0 мг, 52%) в виде белой твердой соли трифторуксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 9,70 (5, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,48 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 7,97-7,87 (т, 2Н), 7,79 (6, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,62 (каж. ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,53 (6, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,21 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,84-5,71 (т, 1Н), 4,45-4,29 (т, 2Н), 3,96 (6, 1=15,5 Гц, 1Н), 3,75 (66, 1=11,1, 2,7 Гц, 1Н), 3,64 (6, 1=15,5 Гц, 1Н), 2,74 (ΐ6, 1=12,8, 3,1 Гц, 1Н), 2,13-1,96 (т, 2Н), 1,91 (шир.6, 1=13,0 Гц, 1Н), 1,81-1,65 (т, 2Н), 1,67 (6, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,62 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,01 (6, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (6, 1=6,8 Гц, 3Н).
ВЭЖХ Тг=3,040 мин.
- 140 026235
ЖХМС (т/ζ) 572,3 [М+Н], Тг=2,07 мин. Пример 66: соединение 66
В раствор 6-хлорпиридин-3-амина (5,00 г, 38,8 ммоль) в диоксане (194 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (10,2 мг, 46,7 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона и полученную смесь нагревали до 100°С. Через 17 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до 23°С и разбавляли водой (500 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x500 мл) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (120 г колонка СотЫГ1а5б НР Со1й, градиент 0100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (7,69 г, 87%) в виде бесцветного масла.
В раствор 66а (2,00 г, 8,80 ммоль) и тетраметилэтилендиамина (2,70 мл, 18,0 ммоль) в диэтиловом эфире (44 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 7,2 мл, 18,0 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Через 10 мин полученную смесь оставляли нагреваться до -15°С в течение 50 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли Ν,Ν-диметилформамид (1,9 г, 26 ммоль) при помощи шприца. Через 30 мин реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и смесь оставляли нагреваться до 23°С. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (120 г колонка СотЫПа5б НР Со1й, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (849 мг, 38%) в виде бесцветного масла.
В раствор 666 (258 мг, 1,00 ммоль) и (Е)-4-(диметиламино)бут-3-ен-2-она (452 мг, 4,00 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфокислоты (761 мг, 4 ммоль) при 23°С в атмосфере аргона и полученную смесь нагревали до 80°С. Через 2 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до 23°С и разделяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (200 мл) и этилацетате (200 мл). Разделяли слои и водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (107 мг, 51%) в виде беловатого твердого вещества.
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (5 мг, 8 мкмоль) и (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-2дифенилэтилендиамин (7 мг, 19 мкмоль) суспендировали в дегазированной воде (6 мл) и смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере аргона в течение 90 мин. Полученный желтый раствор охлаждали до КТ. Добавляли 66с (329 мг, 1,56 ммоль), формиат натрия (543 мг, 7,98 ммоль) и дегазированный тетрагидрофуран (1 мл) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Отделяли органический слой, промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (180 мг, 54%) в виде твердого вещества.
- 141 026235
В суспензию трехосновного фосфата калия (550 мг, 2,59 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (4,5 мл) и воде (3 мл) добавляли 66й (180 мг, 0,89 ммоль) и нагревали до 90°С. При этой температуре добавляли (А-саРНо5)2РйС12 (35 мг, 43 мкмоль) и перемешивали в течение 2 мин. По каплям добавляли раствор метилового эфира (Е)-2,2-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бут-3-еновой кислоты (286 мг, 1,12 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (4,5 мл) и перемешивали в течение 19 ч при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом (40 мл) и водой (20 мл). Разделяли слои и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали, а полученный неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (24 г колонка ксо КГ Со1й с 8Ю2, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (95 мг, 37%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
В раствор 66е (95 мг, 0,32 ммоль) в тетрагидрофуране (1,8 мл), метаноле (0,6 мл) и воде (0,6 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (15 мг, 0,63 ммоль) при 23°С. Через 16 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаточные растворители удаляли в виде азеотропа после добавления толуола (5 мл), затем концентрировали при пониженном давлении (2х) с получением титульного соединения. Его использовали для последующего амидного сочетания без дополнительной очистки.
В раствор 1е (212 мг, 0,40 ммоль) в дихлорметане (3 мл) медленно добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (106 мкл, 0,60 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 1 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и использовали для последующего амидного сочетания без дополнительной очистки. В раствор 66Г (90,5 мг, 0,32 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) последовательно добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (180 мг, 0,47 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (330 мкл, 1,90 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (232 мг, 0,4 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при 23°С. Через 16 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток непосредственно очищали путем хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (201 мг, 91%) в виде твердого вещества.
- 142 026235
В раствор 66д (201 мг, 0,29 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (0,4 мл) и воде (0,4 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (14 мг, 0,57 ммоль) при 23°С. Через 40 мин добавляли гидрат гидроксида лития (14 мг, 0,57 ммоль) при 23°С. Через 1 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаточные растворители удаляли в виде азеотропа после добавления толуола (2 мл), затем концентрировали при пониженном давлении (3х) с получением титульного соединения. Его использовали для последующей макролактонизации без дополнительной очистки.
К ангидриду 2-метил-6-нитробензойной кислоты (43 мг, 0,12 ммоль) и 4-диметиламинопиридину (48 мг, 0,39 ммоль) добавляли 1,2-дихлорэтан (20 мл) в атмосфере азота и нагревали до 50°С. При этой температуре по каплям добавляли 661ι (28 мг, 0,049 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) при помощи шприцевого насоса в течение 6 ч. Затем аналогичным образом добавляли дополнительный промывочный раствор Ν,Ν-диметилформамида (0,5 мл) в течение 15 мин. После дополнительного перемешивания в течение 1,25 ч реакционную смесь охлаждали до КТ. Ее разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2x10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (колонка Оетίηί 5μ С18 110А, 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением титульного соединения в виде белой порошковой соли трифторуксусной кислоты. Его промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия для удаления кислотных примесей, образовавшихся из ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты, с получением титульного соединения (1,5 мг, 5%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 9,19 (5, 1Н), 8,86 (ά, 4=2,1 Гц, 1Н), 8,67 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 6,89 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,58 (ά, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,46 (ά, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,04 (μ, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,52-5,41 (т, 1Н), 4,26 (ά, 1=14,4 Гц, 1Н), 4,18 (каж. !, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,65 (άά, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 2,58 (!ά, 1=12,9, 3,2 Гц, 1Н), 1,91-1,75 (т, 3Н), 1,68-1,53 (т, 2Н), 1,63 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,51 (ά, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,43 (5, 3Н), 1,26 (5, 3Н), 0,87 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,82 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 551,2 [М+Н], Тг=2,19 мин.
Пример 67: соединение 67
Метил-2-(3-бромфенил)-2-метилпропаноат (РНагтаЬ^де, Ооу1е51о\\п. РА, И8А) (190 мг, 0,74 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис-(1,3,2-диоксаборолан) (206 мг, 0,81 ммоль), комплекс [1,1бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (27 мг, 0,04 ммоль) и ацетат калия (217 мг, 2,22 ммоль) помещали в пробирку с завинчивающейся крышкой и трижды вакуумировали и продували аргоном. Добавляли безводный 1,4-диоксан (4 мл) в атмосфере аргона и полученную смесь нагревали до 80°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли этилацетатом (20 мл). Добавляли целит (~1 г) и фильтровали через подложку целита. Удаляли растворители при пониженном давлении с получением титульного соединения, которое использовали непосредственно для после- 143 026235 дующего взаимодействия.
В суспензию трехосновного фосфата калия (445 мг, 2,10 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (2,5 мл) и воде (1,5 мл) добавляли (К)-1-(3-хлоризохинолин-6-ил)этанол (180 мг, 0,89 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С. При этой температуре добавляли (Л-саР6о5)2РбС12 (28 мг, 35 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. По каплям добавляли раствор 67а (225 мг, 0,74 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (2,5 мл) и перемешивали в течение 19 ч при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (15 мл). Разделяли слои и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали и полученный неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (267 мг, количественный выход) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Соединение 67с
В раствор 676 (244 мг, 0,7 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (2,5 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (18,5 мг, 0,77 ммоль) при 23°С. Через 48 ч в реакционную смесь добавляли гидрат гидроксида лития (17 мг, 0,70 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаточные растворители удаляли в виде азеотропа после добавления толуола (5 мл), затем концентрировали при пониженном давлении (2х) с получением титульного соединения. Его использовали для последующего амидного сочетания без дополнительной очистки.
В раствор 1е (397 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (5 мл) медленно добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (199 мкл, 1,12 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 1 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 2,2,2-трихлорэтилового эфира (δ)-1-[(δ)-2-((δ)-2амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде трифлатной соли. Его использовали для последующего амидного сочетания без дополнительной очистки. В раствор 67с (234 мг, 0,7 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) последовательно добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (532 мг, 1,4 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (730 мкл, 4,2 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-амино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (435 мг, 0,75 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) при 23°С. Через 16 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали непосредственно путем хроматографии на силикагеле (40 г колонка 15со Κί Со1б с δίθ2, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (230 мг, 44%) в виде твердого вещества.
- 144 026235
В раствор 676 (94 мг, 0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (1 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (3,1 мг, 0,13 ммоль) при 23°С. Через 48 ч в реакционную смесь добавляли гидрат гидроксида лития (17 мг, 0,70 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаточные растворители удаляли в виде азеотропа после добавления толуола (5 мл), затем концентрировали при пониженном давлении (2х) с получением титульного соединения. Его использовали для последующей макролактонизации без дополнительной очистки.
В суспензию 67е (78 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (42 мл) добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (520 мг, 0,50 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (462 мг, 4,0 ммоль) при 23°С. Через 24 ч удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (колонка Сетий 5μ С18 110А, 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением титульного соединения (3,2 мг, 4%) в виде белой порошковой соли трифторуксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 9,65 (5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 8,49 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,44 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,90 (66, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,83 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,78 (6, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,69 (каж. 1, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,82 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,21 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,92-5,84 (т, 1Н), 4,41-4,30 (т, 2Н), 3,75 (66, 1=14,4, 6,0 Гц, 1Н), 2,71 (16, 1=13,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,06-1,99 (т, 1Н), 1,96 (66, 1=14,2, 7,1 Гц, 1Н), 1,93-1,86 (т, 1Н), 1,75 (5, 3Н), 1,73-1,59 (т, 2Н), 1,68 (6, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,63 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,47 (5, 3Н), 0,96 (6, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,84 (6, 1=6,7 Гц, 3Н).
ВЭЖХ Тг=5,319 мин.
ЖХМС (т/ζ) 600,5 [М+Н], Тг=2,71 мин.
Примеры 68 и 69: соединения 68 и 69
СзгСОз, ЦПМЭ * ΗοςΧ?°Η 12О.С 1Вч - вгА^У'о^Х'-он
Соединение 68а
В раствор 6-бром-3-хлоризохинолина (Ргоибег 8с1еп11Йс, 1,594 г, 6,57 ммоль) и 2,2-диметилпропан1,3-диола (684 мг, 6,57 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (20 мл) добавляли карбонат цезия (2,354 г, 7,23 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл) и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (колонка 80 г 15со КГ Со16, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (461 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.
В раствор 68а (461 мг, 1,49 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воде (2,5 мл) добавляли периодную кислоту (1,698 г, 7,45 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и за один раз добавляли триоксид хрома (30 мг, 0,298 ммоль). Через 2,5 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и во- 145 026235 дой (30 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения, которое использовали без очистки
В раствор 68Ь (481 мг, 1,49 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) последовательно добавляли 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1,133 г, 2,98 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,55 мл, 8,94 ммоль) и гидрохлорид (8)-метил-2-амино-3-метилбутаноата (749 мг, 4,47 ммоль) при 23°С. Через 16 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток непосредственно очищали путем хроматографии на силикагеле (24 г колонка 1всо КТ СоИ, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульного соединения (412 мг, 63% за 2 стадии) в виде коричневой маслянистой жидкости.
В суспензию 68с (412 мг, 0,95 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) в толуоле (5 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (962 мкл, 2,85 ммоль) в атмосфере аргона при 23°С. Реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 18 ч добавляли воду (1 мл) при 50°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом (15 мл) и добавляли 1 М раствор фторида калия (5 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивали при 23°С. Через 2 ч смесь фильтровали через небольшую подложку целита и промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и добавляли 1 М водную хлороводородную кислоту (1 мл) при 23°С. Через 5 мин реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 мл) и смесь концентрировали досуха. Остаток помещали в этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (236 мг, 62%) в виде коричневой смолы.
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (2 мг, 3 мкмоль) и (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (2,6 мг, 7 мкмоль) суспендировали в дегазированной воде (2,5 мл) и смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученный желтый раствор охлаждали до КТ. Добавляли 68ά (236 мг, 0,59 ммоль), формиат натрия (200 мг, 2,95 ммоль) и дегазированный тетрагидрофуран (1,25 мл) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Отделяли органический слой, промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением титульного соединения (196 мг, 83%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
В раствор 68е (196 мг, 0,487 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), метаноле (1 мл) и воде (1 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (23 мг, 0,97 ммоль) при 23°С. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в этилацетат (10 мл) и воду (10 мл) и подкисляли 1 М водным раствором хлороводородной кислоты до рН ~2. Разделяли полученные слои. Водный слой
- 146 026235 экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получе-
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира ^)-1-(^)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (270 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) медленно добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (165 мкл, 0,93 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трифлатной соли 2,2,2-трихлорэтилового эфира ^/К)-1-(^)-2-аминопропионил)гексагидропиридазин-3карбоновой кислоты в виде желтого масла, которую использовали без очистки. В раствор 68Г (189 мг, 0,49 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) последовательно добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (278 мг, 0,73 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (730 мкл, 4,2 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир ^/К)-1-(^)-2-аминопропионил)гексагидропиридазин-3карбоновой кислоты (435 мг, 0,62 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) при 23°С. Через 16 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток непосредственно очищали путем хроматографии на силикагеле (40 г колонка 15со КГ Со1б с δίθ2, градиент 0-100% этилацетат/изогексаны) с получением титульных соединений, представлявших собой неразделимую смесь диастереомеров (43 мг, 13%), в виде бесцветного остатка.
Соединение 68Ϊ Соединение 68)
В раствор смеси 68д и 681ι (43 мг, 61 мкмоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (2 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (3,2 мг, 0,13 ммоль) при 23°С. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаточные растворители удаляли в виде азеотропа после добавления толуола (5 мл), затем концентрировали при пониженном давлении (2х) с получением смеси титульных соединений. Ее использовали для последующей макролактонизации без дополнительной очистки.
В суспензию 68Ϊ и 68_] (34,8 мг, 61 мкмоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (127 мг, 0,24 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (224 мг, 1,83 ммоль) при 23°С. Через 24 ч удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (колонка Сетич 5μ С18 110А, 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением обоих соединений (12 мг, 35%) в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяли путем хиральной препаративной ВЭЖХ с получением элюируемого пер- 147 026235 вым (Тг=3,73 мин) соединения 68 (2,17 мг, 6%) и элюируемого вторым (Тг=5,713 мин) соединения 69 (1,85 мг, 5%).
Соединение 68:
'Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,89 (5, 1Н), 7,94 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,37 (йй, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,28 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,09 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,54 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,36-4,26 (т, 3Н), 4,21 (й, 1=9,7 Гц, 1Н), 3,69 (йй, 1=11,2, 2,6 Гц, 1Н), 2,77 (Й, 1=12,9, 3,0 Гц, 1Н), 2,00-1,84 (т, 2Н), 1,83-1,77 (т, 1Н), 1,76-1,62 (т, 2Н), 1,67 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,47 (й, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,38 (5, 3Н), 1,27 (5, 3Н), 0,99 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,95 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
ВЭЖХ Тг=5,866 мин.
ЖХМС (т/ζ) 554,2 [М+Н], Тг=2,44 мин.
Соединение 69:
'Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,78 (5, 1Н), 7,83 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,24 (йй, 1=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 5,93 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,35 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,31 (й, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,18 (й, 1=13,3 Гц, 1Н), 4,02-3,97 (т, 2Н), (й, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,65 (йй, 1=10,8, 2,8 Гц, 1Н), 2,71 (Й, 1=12,7, 2,8 Гц, 1Н), 1,981,89 (т, 1Н), 1,87-1,77 (т, 2Н), 1,73-1,64 (т, 1Н), 1,57 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,49 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,40 (5, 3Н), 1,13 (5, 3Н), 0,89 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
ВЭЖХ Тг=5,951 мин.
ЖХМС (т/ζ) 555,2 [М+Н], Тг=2,49 мин.
В 2,7-дибромнафталин (1 г, 3,50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (18 мл) при -78°С в атмосфере азота по каплям добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 1,5 мл, 3,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, после чего добавляли ^метокси-Ыметилацетамид (409 мкл, 3,85 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 30 мин. Реакцию гасили 2 М хлороводородной кислотой и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Продукт очищали путем флэш-хроматографии на оксиде кремния (изогексаны/этилацетат, 7/1) с получением титульного соединения (650 мг, 75%) в виде бесцветного твердого вещества.
К димеру дихлор(п-цимол)рутения(11) (8 мг, 0,013 ммоль) в воде (5 мл) при КТ добавляли (1К,2К)-()-Х-п-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин (11,5 мг, 0,031 ммоль). Систему дегазировали в течение 15 мин, а затем нагревали до 70°С в течение 1,5 ч. Охлаждали реакционную смесь и добавляли раствор 70а (650 мг, 2,61 ммоль) в дегазированном безводном тетрагидрофуране (2 мл), затем формиат натрия (874 мг, 13,1 ммоль). Реакционную смесь грели при 40°С в течение 3 ч, охлаждали до КТ и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (изогексаны/этилацетат, 4/1) с получением титульного соединения (450 мг, 69%) в виде бесцветного твердого вещества.
70Ь (42 мг, 0,17 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) в пробирке для микроволнового реактора, в смесь добавляли 3-бутеновую кислоту (35 мг, 0,41 ммоль), ацетат палладия(11) (4 мг, 0,017 ммоль), три(о-толуил)фосфин (10 мг, 0,034 ммоль) и триэтиламин (0,12 мл). Пробирку грели при 120°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Затем реакционную смесь фильтровали, выпаривали растворитель и очищали путем колоночной хроматографии СотЫ-йа5Й (элюент 1:3 метанол/дихлорметан) с получением титульного соединения (35 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества.
- 148 026235
70с (40 мг, 0,08 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), в раствор добавляли 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (36 мг, 0,1 ммоль), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Затем в полученную выше реакционную смесь добавляли 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл), после него триэтиламин (32 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали солевым раствором. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом, выпаривали объединенные органические слои и очищали путем колоночной хроматографии СотЬШакб (элюент 1:10 метанол/дихлорметан) с получением титульного соединения (68 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества.
Соединение70е
70й (55 мг, 0,08 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (2 мл), метанола (1 мл) и воды (1 мл). В раствор добавляли гидрат гидроксида лития (4 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл). В водный слой добавляли 1н. хлороводородную кислоту до достижения рН 2, кислый водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Затем выпаривали органический растворитель с получением титульного соединения (37 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.
Ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (19 мг, 0,056 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (23 мг, 0,185 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (18 мл) и раствор грели при 50°С. В полученный выше раствор добавляли 70е (20 мг, 0,037 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) при помощи шприцевого насоса в течение 10 ч. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем выпаривали растворитель и остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0-100% ацетонитрил/вода) с получением титульного соединения (4 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,79-7,72 (т, 3Н), 7,52 (йй, 1=1,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,33 (йй,
- 149 026235
1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,48 (6, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,31-6,24 (т, 1Н), 6,02 (ц, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,64 (6, 1=12,4 Гц, 1Н), 4,40 (6, 1=12,8 Гц, 1Н), 4,30 (6, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,78-3,72 (т, 1Н), 3,36-3,32 (т, 2Н), 2,99-2,93 (т, 1Н), 2,772,71 (т, 1Н), 1,99-1,69 (т, 5Н), 1,66 (6, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,58 (6, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,99 (6, 1=6,8 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 521,1 [М-Н], Тг=3,18 мин.
Пример 71: соединение 71
Соединение 70 (5 мг, 0,01 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) в атмосфере аргона, в раствор добавляли Р6 (10% на подложке активированного угля, 3 мг). Затем реакционную колбу продували, а после этого заполняли Н2 при помощи баллона. Через 2 ч реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат выпаривали при пониженном давлении и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0-100% ацетонитрил/вода) с получением титульного соединения (3,2 мг, 64%) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 8,47 (6, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,97 (6, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,69-7,62 (т, 3Н), 7,31 (5, 1Н), 7,24-7,19 (т, 2Н), 5,97 (66, 1=12,8, 6,0 Гц, 1Н), 5,62 (пентет, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,76-4,16 (т, 1Н), 4,10 (каж. ΐ, 1=12,8 Гц, 1Н), 4,05-3,69 (т, 1Н), 2,85 (шир.5, 1Н), 2,73-2,41 (т, 2Н), 2,40-2,37 (т, 1Н), 2,10-1,93 (т, 1Н), 1,92-1,70 (т, 6Н), 1,53 (6, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,49 (6, 1=7,6 Гц, 3Н), 0,99 (6, 1=6,8 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 523,140 [М+Н], Тг=3,16 мин.
Пример 72: соединение 72
В высушенную в печи продутую аргоном колбу добавляли соединение 49 (10 мг, 0,017 ммоль), йодид меди(1) (1 мг, 0,005 ммоль) и проп-2-ин-1-ол (4 мг, 0,07 ммоль). Закрывали колбу и трижды продували аргоном. Добавляли безводный Ν,Ν-диметилформамид (5 мл) и реакционную смесь трижды продували аргоном. Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении неочищенный остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и фильтровали через фильтрующую среду и подложку фильтра промывали этилацетатом (10 мл). После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (10 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. К(=0,33, 10% метанола в дихлорметане.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 9,05 (5, 1Н), 7,95 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,46 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,49 (6, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,40 (6, 1=16,0 Гц, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,50 (т, 1Н), 4,594,53 (т, 3Н), 4,36 (т, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 2,14 (т, 1Н), 1,90-1,58 (т, 4Н), 1,57 (6, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,55 (6, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,41 (5, 3Н), 1,27 (5, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 633,4 [М+Н], Тг=2,66 мин.
Пример 73: соединение 73
К 3-нитрометиленоксетану (Лпде\у. СНет. Ιηΐ. Е6. 2006, 45 (46), 7736, 2,5 г, 21,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при КТ в атмосфере азота добавляли йодид меди(1) (413 мг, 2,17 ммоль) и хлортриметилсилан (3,0 мл, 23,9 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 5 мин и
- 150 026235 охлаждали до температуры от -15 до -11°С на бане метанол-лед. Медленно добавляли бромид винилмагния (43,5 мл, 43,5 ммоль, 1,0 М в тетрагидрофуране) в течение 3 ч при помощи шприцевого насоса. После завершения добавления реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х). Объединенные органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием диэтилового эфира с получением титульного соединения в виде желтого масла (2,0 г, 64%).
К 73а (600 мг, 4,2 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (13 мл) добавляли уксусную кислоту (2,4 мл, 42 ммоль) и нитрит натрия (869 мг, 12,6 ммоль) и смесь нагревали до 35°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли водой. рН доводили до 3-4 при помощи 10% водной хлороводородной кислоты и экстрагировали продукт диэтиловым эфиром (3х) и смесью диэтиловый эфир/этилацетат (1:1). Объединенные органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей изогексаны/этилацетат (2/1, затем 1/1) с получением кислоты, содержащей примеси. Ее растворяли в диэтиловом эфире и экстрагировали насыщенным раствором карбоната натрия. Водный слой подкисляли до рН 2 при помощи концентрированной хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3х). Органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения в виде желтого масла (228 мг, 43%).
К 73Ь (150 мг, 1,18 ммоль) в безводном диоксане (1 мл) добавляли (К)-1-(7-бромхинолин-2ил)этиловый эфир уксусной кислоты (347 мг, 1,18 ммоль), затем дициклогексилметиламин (0,76 мл, 3,54 ммоль), ацетат палладия(11) (53 мг, 0,24 ммоль) и три(о-толуил)фосфин (72 мг, 0,24 ммоль). Смесь грели при 100°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительные количества ацетата палладия(11) (26 мг, 0,12 ммоль) и три(о-толуил)фосфина (36 мг, 0,12 ммоль) и продолжали нагревать при 100°С в течение еще 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли 2 М НС1 до достижения рН 3-4. Продукт экстрагировали этилацетатом (3х) и смесью этилацетат/10% метанол (2х). Объединенные органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения в виде коричневой маслянистой жидкости.
Раствор 1е (3,01 г, 5,66 ммоль) в смеси тетрагидрофуран:метанол (1:1, 60 мл) перемешивали при 0°С. Добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (1 М в тетрагидрофуране, 11,3 мл, 11,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 22 ч. Выпаривали растворитель и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием изогексана, затем смеси 1:1 изогексан/этилацетат с получением титульного соединения (2,14 г, 91%) в виде белой пены.
- 151 026235
К 73й (365 мг, 0,88 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (239 мкл, 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (613 мкл, 3,52 ммоль), а затем концентрировали в вакууме и выпаривали совместно с толуолом с получением 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. К 73с (300 мг, 0,88 ммоль) в безводном ацетонитриле (9 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (766 мкл, 4,4 ммоль) и 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (401 мг, 1,06 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 3 мин, после чего добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в безводном ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили 1 М НС1 и смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата с получением титульного соединения в виде вязкой желтого масла (160 мг, 22%, 2 стадии).
К 73е (160 мг, 0,25 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (53 мг, 1,25 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и реакцию гасили путем добавления 2 М водной хлороводородной кислоты (0,63 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем выпаривали совместно со смесью толуол/метанол (3х), а затем с толуолом (3х) и сушили в глубоком вакууме в течение 15 мин. Полученный остаток растворяли в безводном тетрагидрофуране (83 мл) и при КТ добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (223 мкл, 1,25 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (114 мг, 1,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (3 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, разбавляли этилацетатом и промывали 1 М НС1 (1х) и солевым раствором (1х). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:0, затем 20/1 этилацетат/метанол с получением вязкой маслянистой жидкости (52 мг). Ее дополнительно очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (этилацетат) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме (22 мг, 16%, 2 стадии).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) 0,96 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,00 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,50 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,69 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,81-2,16 (т, 4Н), 2,63-2,74 (т, 1Н), 3,26-3,38 (т 1Н), 3,70-3,83 (т, 1Н), 3,98 (й, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,28 (1, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,33-4,43 (т, 1Н), 4,57 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,86 (μ, 1=6,7 Гц, 2Н), 5,13 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,73 (1, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,96 (μ, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,24 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,61-6,73 (т, 1Н), 7,00 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,09-7,20 (т, 1Н), 7,40 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,81-7,93 (т, 2Н), 8,22 (й, 1=8,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 564,2 [М+Н], Тг=1,96 мин.
- 152 026235
Пример 74: соединение 74
Соединение 57 (20 мг, 0,036 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли каталитическое количество 10% Рй на углеродной подложке. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Удаляли катализатор путем фильтрования и концентрировали элюент при пониженном давлении. Очистка путем обращенно-фазовой ВЭЖХ приводила к получению титульного соединения (8,4 мг, выход 42%) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): д 9,61 (5, 1Н), 8,42 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,89 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,83 (шир.5, 1Н), 7,29 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,27-6,21 (т, 1Н), 5,92-5,82 (т, 1Н), 3,96-3,5 (т, 4Н), 3,28-3,19 (т, 1Н), 3,08-2,98 (т, 1Н), 2,30-2,20 (т, 1Н), 2,10-1,90 (т, 4Н), 1,78-1,72 (т, 5Н), 1,56-1,51 (т, 6Н), 1,21 (5, 3Н), 0,89 (й, 1=7,2 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ): 552,3 [М+Н], Тг=1,74 мин.
Пример 75: соединение 75
Раствор этилацетоацетата (20 г, 19,4 мл, 0,154 моль) в смеси диоксана (120 мл) и водного формальдегида (37% раствор в воде, 57,7 мл, 0,77 моль) перемешивали при КТ. Добавляли триэтиламин (1,0 М в тетрагидрофуране, 7,7 мл, 7,7 ммоль) и реакционную смесь грели при 60°С в течение 20 ч, а затем грели при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в воду (1500 мл). Водный раствор промывали толуолом. Водный слой концентрировали до ~50% от первоначального объема и экстрагировали этилацетатом. Объединяли и выпаривали органические экстракты. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом изогексаном, затем смесью 1:1 изогексан/этилацетат, затем путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом изогексаном, затем смесью 3:2 изогексан/этилацетат, с получением титульного соединения (2,33 г, 8%) в виде желтого масла.
Раствор 75а (2,10 г, 11 ммоль), 2,2-диметоксипропана (13,5 мл, 110 ммоль) и гидрата 4толуолсульфокислоты (209 мг, 1,1 ммоль) в ацетоне (8 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические экстракты, промывали водой и солевым раствором.
Органический слой фильтровали, пропуская через гидрофобную фритту, и выпаривали фильтрат. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:5 до 3:7 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,88 г, 74%) в виде бесцветного масла.
Раствор Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,55 мл, 3,9 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере азота. По каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 2,25 мл, 3,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а за- 153 026235 тем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор 75Ь (690 мг, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. По каплям добавляли раствор Ν-фенил(бистрифторметансульфонамида) (1,18 г, 3,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь нагревали до КТ, а затем перемешивали при КТ в течение 90 мин. Выпаривали растворитель и добавляли диэтиловый эфир (30 мл). Раствор охлаждали до 5°С и промывали охлажденным 1 М раствором гидроксида натрия (3x30 мл). Отделяли органический слой, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель с получением титульного соединения (960 мг, 88%) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Раствор 75с (470 мг, 1,3 ммоль) и три-н-бутиламина (721 мг, 0,93 мл, 3,9 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (3 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (45 мг, 0,065 ммоль) и муравьиную кислоту (120 мг, 0,1 мл, 2,6 ммоль) и реакционную смесь грели при 60°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли этилацетат и воду. Отделяли органический экстракт, промывали водой (5х) и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и выпаривали фильтрат. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:9 изогексан/этилацетат с получением титульного соединения (1,88 г, 74%) в виде бесцветного масла.
Раствор 75ά (150 мг, 0,7 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали при 5°С в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (59 мг, 1,4 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, а затем при КТ в течение 5 ч. Добавляли метанол (0,5 мл) с получением прозрачного раствора и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 22 ч. Выпаривали растворитель. В остаток добавляли воду (2 мл) и раствор подкисляли до рН 2 при помощи 2 М хлороводородной кислоты. Добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические экстракты, промывали солевым раствором. Отделяли органический экстракт, промывали водой (5х) и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и выпаривали фильтрат с получением титульного соединения (117 мг, 90%) в виде бесцветного масла.
Смесь 75е (96 мг, 0,5 ммоль) и (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилового эфира уксусной кислоты (147 мг, 0,5 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) перемешивали при КТ. Добавляли три(о-толуил)фосфин (46 мг, 0,15 ммоль), ацетат палладия(11) (17 мг, 0,075 ммоль) и триэтиламин (101 мг, 0,14 мл, 1,0 ммоль) и реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 20 мин. Выпаривали растворитель. Добавляли воду и этилацетат и смесь подкисляли до рН 3-4 при помощи 2 М хлороводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединяли органические экстракты и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и выпаривали фильтрат. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексан/этилацетат, затем этилацетата, затем смеси 5:1 этилацетат/метанол. Остаток выпаривали совместно с этилацетатом, а затем с дихлорметаном и сушили с получением титульного соединения (134 мг, 67%) в виде желтой смолы.
- 154 026235
Раствор метилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (160 мг, 0,13 мл, 0,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (186 мг, 0,25 мл, 1,44 ммоль) и выпаривали растворитель с получением метилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (0,36 ммоль) в виде белого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки. Раствор 75£ (134 мг, 0,33 ммоль) в ацетонитриле перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Добавляли раствор метилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (0,36 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (129 мг, 0,17 мл, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (175 мг, 0,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем при КТ в течение 1 ч. Выпаривали растворитель, а остаток разделяли в этилацетате и воде. Объединяли органические экстракты и промывали солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и выпаривали фильтрат. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:5 изогексан/этилацетат, затем этилацетата с получением титульного соединения (165 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор 75§ (35 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) перемешивали при 5°С в атмосфере азота. Добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (8,4 мг, 0,2 ммоль) в воде (0,5 мл), затем метанол (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Добавляли 1 М хлороводородную кислоту (0,2 мл) и выпаривали растворитель. Остаток выпаривали совместно со смесью метанол/толуол (1:1, 2х), затем с толуолом (2х). Остаток растирали с диэтиловым эфиром (3х) и сушили с получением титульного соединения (0,05 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали в неочищенном виде для следующего взаимодействия.
- 155 026235
Соединение 75
Раствор ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (86 мг, 0,25 ммоль) и 4диметиламинопиридина (46 мг, 0,38 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (16 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли молекулярные сита (400 мг) и суспензию грели при 50°С. По каплям добавляли раствор неочищенного 751ι (0,05 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) в течение 4 ч и реакционную смесь дополнительно перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и смесь фильтровали через целит. Подложку фильтра промывали этилацетатом и выпаривали фильтрат. Остаток разбавляли этилацетатом и раствор промывали солевым раствором (3х). Отделяли органический слой и выпаривали. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и выпаривали фильтрат. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (4,2 мг, 13%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) 1,00 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,01 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,37 (к, 3Н), 1,47 (к, 3Н), 1,63 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,64-1,70 (т, 2Н), 1,73 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,85-2,10 (т, 3Н), 2,70-2,80 (т, 1Н), 3,783,87 (т, 1Н), 3,87 (й, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,03-4,07 (т, 1Н), 4,26-4,46 (т, 5Н), 5,72 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,93 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,38 (к, 2Н), 7,42 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61 (шир.к, 1Н), 7,78-7,86 (т, 2Н), 8,22 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 622,2 [М+Н], Тг=2,24 мин.
Пример 76: соединение 76
Соединение 76
Суспензию неочищенного 751ι (200 мг, 0,25 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали при КТ в атмосфере азота. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (161 мг, 0,22 мл, 1,25 ммоль) и 4диметиламинопиридин (15 мг, 0,125 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 2(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (133 мг, 0,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Дополнительно добавляли 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (57 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Выпаривали растворитель, а остаток разбавляли этилацетатом и 2 М хлороводородной кислотой. Отделяли органический раствор и промывали водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органический раствор фильтровали через гидрофобную фритту и выпаривали фильтрат. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 7:3 изогексан/этилацетат, затем этилацетата, затем смеси 9:1 этилацетат/метанол. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (20 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ) 1,00 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,01 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,68 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,73 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,74-2,05 (т, 5Н), 2,72-2,80 (т, 1Н), 3,70 (й, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,81-4,07 (т, 4Н), 4,35-4,47 (т, 3Н), 5,77 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,92 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,43 (к, 2Н), 7,40 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,63 (к, 1Н), 7,82 (к, 2Н), 8,21 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 582,2 [М+Н], Тг=1,66 мин.
- 156 026235
Пример 77: соединение 77
Соединение 77а: (К)-4-изопропил-3-((Е)-2-метилбут-2-еноил)оксазолидин-2-он
Охлажденный (-20°С) раствор тиглиновой кислоты (2,005 г, 20,031 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) последовательно обрабатывали триэтиламином (6,1 мл, 44,068 ммоль) и добавляя по каплям пивалоилхлорид (2,7 мл, 22,034 ммоль). После перемешивания при -20°С в течение 30 мин добавляли хлорид лития (1,019 г, 24,037 ммоль) и (К)-(+)-4-изопропил-2-оксазолидинон (2,587 г, 20,031 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 дней, а затем реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 15о1и1е„ элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (3,307 г, 78%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,92 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,94 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,83 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,93 (5, 3Н), 2,38 (ά гептетов, 1=6,9, 4,2 Гц, 1Н), 4,19 (άά, 1=8,9, 4,6 Гц, 1Н), 4,33 (каж. !, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,49-4,58 (т, 1Н), 6,23 Д 1=7,1 Гц, 1Н).
Соединение 77Ь: (К)-4-изопропил-3-[(К)-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-бут-3 еноил] оксазолидин-2 -он
Остаточную влагу из (К)-4-изопропил-3-((Е)-2-метилбут-2-еноил)оксазолидин-2-она (458,9 мг, 2,172 ммоль) удаляли путем перегонки в виде азеотропа с безводным толуолом. Охлажденный (-78°С) раствор высушенного (К)-4-изопропил-3-((Е)-2-метилбут-2-еноил)оксазолидин-2-она в безводном толуоле (10 мл) обрабатывали по каплям раствором бис-(триметилсилил)амида натрия в толуоле (0,6 М, 5,4 мл, 3,258 ммоль). После перемешивания желтого раствора при -78°С в течение 35 мин добавляли (триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,1 мл, 6,516 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 3,5 ч реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединяли органические слои, фильтровали через разделитель сред и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 15о1и!е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 9:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (543,3 мг, 73%), представлявшего собой 5:1 смесь диастереомеров, в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,01 (5, 9Н), 0,77-0,99 (т, 8Н), 1,49 (5, 3Н), 2,36 (ά гептетов, 1=6,9, 3,8 Гц, 1Н), 3,42-3,60 (т, 3Н), 4,15-4,31 (т, 3Н), 4,49-4,57 (т, 1Н), 5,00 (ά, 1=17,6 Гц, 1Н), 5,10 (ά, 1=10,7, 1Н), 6,19 (άά, 1=17,8, 10,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 364,1 [М+№], Тг=3,32 мин.
- 157 026235
Соединение 77с: (К)-2-метил-2-(триметилсиланилэтоксиметил)бут-3-еновая кислота
Охлажденный (0°С) раствор (К)-4-изопропил-3-[(К)-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3-еноил]оксазолидин-2-она (543,3 мг, 1,591 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (15 мл, 2:1) последовательно обрабатывали пероксидом водорода (30%, 820 мкл, 7,955 ммоль) и моногидратом гидроксида лития (133,5 мг, 3,181 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию гасили твердым метабисульфитом натрия (3 г, 16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь подкисляли хлороводородной кислотой (1 М) до рН2, водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединяли органические слои, фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 1ко1и1е. элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (322,3 мг, 88%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,03 (к, 9Н), 0,98 (каж. 1, 1=8,5 Гц, 2Н), 1,34 (к, 3Н), 3,46 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,57-3,67 (т, 3Н), 5,19-5,29 (т, 2Н), 6,00 (йй, 1=17,4, 10,7 Гц, 1Н), 10,80 (шир.к, 1Н).
Соединение 77й: (Е)-(К)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3 -еновая кислота
Раствор (К)-2-метил-2-(триметилсиланилэтоксиметил)бут-3-еновой кислоты (214,1 мг, 0,728 ммоль), (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилового эфира уксусной кислоты (167,7 мг, 0,728 ммоль), ацетата палладия(11) (33,0 мг, 0,146 ммоль), три(о-толуил)фосфина (44,4 мг, 0,146 ммоль) и Ν,Νдициклогексилметиламина (390 мкл, 1,820 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) грели при температуре кипения в течение 3 ч, после чего добавляли ацетат палладия(11) (33,0 мг, 0,146 ммоль) и три(отолуил)фосфин (44,4 мг, 0,146 ммоль). Через 1,5 ч нагревание прекращали и реакционную смесь оставляли отстаиваться при комнатной температуре на ночь. Затем смесь обрабатывали ацетатом палладия(11) (33,0 мг, 0,146 ммоль) и три(о-толуил)фосфином (44,4 мг, 0,146 ммоль). После перемешивания при температуре кипения в течение 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1ко1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (275,5 мг, 85%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,04 (к, 9Н), 1,02 (йй, 1=9,1, 7,3 Гц, 2Н), 1,50 (к, 3Н), 1,69 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 3,59-3,76 (т, 4Н), 6,07 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 6,67 (ΑΒφ ΔδΑΒ=0,15, 1ав=16,3 Гц, 2Н), 7,44 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,62 (йй, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 8,12 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 444,1 [М+Н], Тг=3,29 мин.
Соединение 77е: метиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
- 158 026235
Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (3,01 г, 5,66 ммоль) в смесь тетрагидрофуран/метанол (1:1, 60 мл) перемешивали при 0°С. Добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (1 М в тетрагидрофуране, 11,3 мл, 11,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Удаляли растворитель в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (2,14 г, 91%) в виде белой пены.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,91 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,95 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,32 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,46 (в, 9Н), 1,61-2,17 (т, 6Н), 2,80-2,88 (т, 1Н), 3,47-3,58 (т, 1Н), 3,73-3,78 (в, 3Н), 3,94-4,02 (т, 1Н), 4,334,38 (т, 1Н), 5,13 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,27-5,37 (т, 1Н), 6,75 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 415,1 [М+Н], Тг=3,17 мин.
Соединение 77Т: метиловый эфир (8)-1-((8)-2-{(8)-2-[(Е)-(К)-4-[7-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7ил]-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3-еноиламино]-3метилбутириламино}пропионил)гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (257,4 мг, 0,621 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (230 мкл, 1,242 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 50 мин реакционную смесь обрабатывали Ν,Νдиизопропилэтиламином (430 мкл, 2,484 ммоль) и удаляли летучие вещества в вакууме. К белому твердому веществу добавляли раствор (Е)-(К)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(2триметилсиланилэтоксиметил)бут-3-еновой кислоты (275,5 мг, 0,621 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и раствор охлаждали до 0°С, затем обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (430 мкл, 2,484 ммоль) и 2(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (283,4 мг, 0,745 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1во1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:3 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением желтой смолы, которую растворяли в этилацетате и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Затем органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме с получением титульного соединения (319,4 мг, 69%) в виде желтого стекловидного вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,04 (в, 9Н), 0,83-1,01 (т, 8Н), 1,21-1,34 (т, 4Н), 1,43 (в, 3Н), 1,56-1,76 (т, 5Н), 1,82-1,95 (т, 1Н), 1,99-2,11 (т, 1Н), 2,18 (в, 3Н), 2,23-2,41 (т, 2Н), 2,73-2,88 (т, 1Н), 3,48-3,57 (т, 1Н), 3,59-3,66 (т, 2Н), 3,69-3,81 (т, 4Н), 4,07-4,17 (т, 1Н), 4,33-4,43 (т, 2Н), 5,31 (каж. пентет, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,06 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,73 (ЛБц, ΔδΑΒ=0,06, 1ΑΒ=16,3 Гц, 2Н), 6,86 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (άά, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,02 (в, 1Н), 8,11 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 740,4 [М+Н], Тг=3,41 мин.
- 159 026235
Соединение 77
Охлажденный (0°С) раствор метилового эфира (δ)-1-((δ)-2-{(δ)-2-[(Ε)-(Κ)-4-[7-((Κ)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3-еноиламино]-3метилбутириламино}пропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (319,4 мг, 0,432 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (30 мл, 5:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (130,2 мг, 3,105 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 4,75 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (2 М, 2,1 мл). Удаляли летучие вещества в вакууме. Остаточную уксусную кислоту и метанол отгоняли в виде азеотропа со смесью метанол/толуол (3х), затем с толуолом (3х). К белому твердому веществу добавляли Ν,Ν-диметиламинопиридин (8,0 мг, 0,062 ммоль), молекулярные сита 4А и сухой тетрагидрофуран (210 мл). Реакционную смесь последовательно обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (540 мкл, 3,105 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (283,3 мг, 0,745 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в этилацетате и хлороводородной кислоте (1 М). Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 15о1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 7:3 смесями изогексаны/ацетон, с получением титульного соединения (152,6 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. 20 мг образец очищали путем препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя с градиентом от 1:1 до 1:0 смесями ацетонитрил/вода, с получением титульного соединения (5,5 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,04 (5, 9Н), 0,90-1,01 (т, 8Н), 1,55 (5, 3Н), 1,61 (б, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,651,78 (т, 5Н), 1,86-2,07 (т, 3Н), 2,67-2,81 (т, 1Н), 3,47 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,54-3,68 (т, 2Н), 3,74-3,84 (т, 2Н), 4,28 (б, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,35-4,47 (т, 1Н), 5,72 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,92 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,38 (ЛБц, ΔδΑΒ=0,02, 1ав=16,7 Гц, 2Н), 7,41 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,73 (бб, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,21 (б, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 667,1 [М+Н], Тг=3,40 мин.
Пример 78: соединение 78
Раствор соединения 77 (126,2 мг, 0,189 ммоль) в хлороводородной кислоте (4 М в 1,4-диоксане, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Затем реакционную смесь медленно добавляли в твердый бикарбонат натрия. Остаток разделяли в этилацетате и воде. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 15о1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 2:3 смесями изогексаны/ацетон, с получением титульного соединения (53,6 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,90-1,02 (т, 6Н), 1,22-1,37 (т, 2Н), 1,52 (5, 3Н), 1,61-1,78 (т, 8Н), 1,86-2,06 (т, 3Н), 2,68-2,81 (т, 1Н), 3,65 (б, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,76-3,93 (т, 2Н), 4,29 (б, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,354,47 (т, 1Н), 5,75 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,92 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,38 (АВц, ΔδΑΒ=0,05, 1ав=16,7 Гц, 2Н), 7,41 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,75-7,84 (т, 2Н), 8,21 (б, 1=7,6 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 566,2 [М+Н], Тг=1,83 мин.
- 160 026235
Соединение 79а: (Е)-^)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3 -еновая кислота
Соединение 79а (энантиомер описанного выше 77с) получали с 86% выходом аналогично соединению 77б с использованием ^)-2-метил-2-(2-триметилсиланилоксиэтоксиметил)бут-3-еновой кислоты вместо (Я)-2-метил-2-(2-триметилсиланилоксиэтоксиметил)бут-3-еновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,04 (5, 9Н), 1,03 (бб, 1=9,6, 7,1 Гц, 2Н), 1,49 (5, 3Н), 1,69 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 3,59-3,77 (т, 4Н), 6,07 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,66 (ЛБц, ΔδΑΒ=0,16, 1ав=16,3 Гц, 2Н), 7,44 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61 (бб, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,12 (б, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 444,1 [М+Н], Тг=3,27 мин.
Соединение 79Ь: метиловый эфир ^)-1-(^)-2-Ю)-2-[(Е)-^)-4-[7-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7ил] -2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3 -еноиламино] -3 -метилбутириламино}пропионил)гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Соединение 79Ь получали с 60% выходом аналогично соединению 77Г с использованием (Ε)-(δ)-4[2-((К)-1 -ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3 -еновой кислоты вместо (Е)-(К)-4-[2-((К)-1 -ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут3-еновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,04 (5, 9Н), 0,83-1,10 (т, 8Н), 1,28 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,45 (5, 3Н), 1,641,72 (т, 5Н), 1,81-1,94 (т, 1Н), 1,99-2,09 (т, 1Н), 2,18 (5, 3Н), 2,19-2,31 (т, 1Н), 2,69-2,79 (т, 1Н), 3,453,55 (т, 1Н), 3,59-3,69 (т, 4Н), 3,71-3,80 (т, 4Н), 4,29-4,42 (т, 2Н), 5,28 (каж.пентет, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,06 (Я, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,68-6,87 (т, 3Н), 7,32 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,66-7,77 (т, 2Н), 8,05 (5, 1Н), 8,11 (б, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 740,4 [М+Н], Тг=3,46 мин.
- 161 026235
Соединение 79 получали с 71% выходом аналогично соединению 77 с использованием метилового эфира (8)-1-((8)-2-{(8)-2-[(Е)-(8)-4-[7-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3 -еноиламино] -3 -метилбутириламино } пропионил)гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты вместо метилового эфира (8)-1-((8)-2-{(8)-2-[(Е)-(К)-4-[7-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3-еноиламино]-3-метилбутириламино}пропионил)гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты.
!Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,00 (к, 9Н), 0,93-1,04 (т, 8Н), 1,29 (к, 3Н), 1,63-1,76 (т, 7Н), 1,87-2,04 (т, 3Н), 2,69-2,82 (т, 1Н), 3,61-3,72 (т, 4Н), 3,77-3,89 (т, 1Н), 4,32-4,47 (т, 3Н), 5,75 (д, 1=7,1 Гц, 1Н),
5,92 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,38 (ЛБц, ΔδΑΒ=0,18, 1ав=16,5 Гц, 2Н), 7,40 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61 (к, 1Н), 7,76-7,87 (т, 2Н), 8,21 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 667,3 [М+Н], Тг=3,28 мин.
Пример 80: соединение 80
Соединение 80 получали с 13% выходом аналогично соединению 78 с использованием соединения 79 вместо соединения 77.
!Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 1,01 (Д, 1=6,7 Гц, 6Н), 1,24 (к, 3Н), 1,62-1,76 (т, 8Н), 1,84-2,06 (т, 3Н), 2,70-2,82 (т, 1Н), 3,72-3,89 (т, 3Н), 4,33-4,48 (т, 3Н), 5,78 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,38 (ΑΒμ, ΔδΑΒ=0,12, 1ав=16,5 Гц, 2Н), 7,40 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (к, 1Н), 7,82 (к, 2Н), 8,21 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 566,2 [М+Н], Тг=1,99 мин.
Пример 81: соединение 81
Соединение 81а: (8)-4-бензил-3-(3-циклопропилпропионил)оксазолидин-2-он
Получали раствор 3-циклопропилпропановой кислоты (5,0 г, 44,0 ммоль) в безводном дихлорметане (75 мл) и добавляли оксалилхлорид (11,5 мл, 131,5 ммоль), а затем Ν,Ν-диметилформамид (5 мкл).
- 162 026235
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, наблюдали выделение газа. Через 1,5 ч выпаривали раствор с получением хлорангидрида в виде бесцветной смолы.
В отдельной колбе раствор (8)-4-бензил-2-оксазолидинона (7,75 г, 43,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 17,5 мл, 43,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем добавляли раствор хлорангидрида в безводном тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (80 мл). Разделяли слои и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением коричневой маслянистой жидкости. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 4:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (8,88 г, 74%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,08-0,15 (т, 2Н), 0,42-0,52 (т, 2Н), 0,73-0,89 (т, 1Н), 1,55-1,67 (т, 2Н), 2,73-2,85 (т, 1Н), 2,97-3,18 (т, 2Н), 3,27-3,37 (т, 1Н), 4,14-4,26 (т, 2Н), 4,65-4,75 (т, 1Н), 7,19-7,40 (т, 5Н).
ЖХМС (т/ζ) 274,1 [М+Н], Тг=2,82 мин.
Соединение 816: (8)-4-бензил-3-((8)-2-циклопропилметилпент-4-еноил)оксазолидин-2-он
Раствор Ν,Ν-диизопропиламина (5,46 мл, 39 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (90 мл) охлаждали до -10°С, после чего по каплям добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 15 мл, 37,5 ммоль) в течение 10 мин, поддерживая температуру ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, после чего охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор (8)-4-бензил-3-(3циклопропилпропионил)оксазолидин-2-она (8,88 г, 32,5 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) в течение 10 мин, поддерживая температуру ниже -70°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагревали до -15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x60 мл). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением желтой смолы. Вязкое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 4:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (5,3 г, 52%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,01-0,15 (т, 2Н), 0,35-0,50 (т, 2Н), 0,65-0,82 (т, 1Н), 1,50-1,60 (т, 2Н), 2,32-2,45 (т, 1Н), 2,47-2,60 (т, 1Н), 2,66-2,77 (т, 1Н), 3,27-3,37 (т, 1Н), 4,05-4,25 (т, 3Н), 4,65-4,76 (т, 1Н), 5,03-5,16 (т, 2Н), 5,78-5,93 (т, 1Н), 7,20-7,36 (т, 5Н).
ЖХМС (т/ζ) 314,1 [М+Н], Тг=2,83 мин.
Соединение 81с: (8)-4-бензил-3-((Е)-(К)-2-циклопропилметилпент-3-еноил)оксазолидин-2-он
Получали раствор (8)-4-бензил-3-((8)-2-циклопропилметилпент-4-еноил)оксазолидин-2-она (4,3 г, 13,8 ммоль) в этаноле (35 мл) и воде (4,3 мл) и добавляли гидрат хлорида родия(Ш) (70 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Дополнительно добавляли гидрат хлорида родия (III) (35 мг, 0,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение еще 4 ч. Выпаривали реакционную смесь и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 7:3 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (3,5 г, 81%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,01-0,15 (т, 2Н), 0,35-0,50 (т, 2Н), 0,65-0,82 (т, 1Н), 1,57-1,65 (т, 2Н), 1,74 (6, 1=6,2 Гц, 3Н), 2,74-2,85 (т, 2Н), 4,07-4,25 (т, 2Н), 4,50-4,60 (т, 1Н), 4,64-4,75 (т, 1Н), 5,495,65 (т, 1Н), 5,66-5,82 (т, 1Н), 7,15-7,46 (т, 5Н).
- 163 026235
Соединение 81ά: (Е)-(К)-2-циклопропилметилпент-3-еновая кислота
Раствор (8)-4-бензил-3-((Е)-(К)-2-циклопропилметилпент-3-еноил)оксазолидин-2-она (3,50 г, 10,92 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (5,8 мл, 56 ммоль) и раствор моногидрата гидроксида лития (950 мг, 22,6 ммоль) в воде (37 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором метабисульфита натрия и перемешивали в течение 10 мин, после чего подкисляли до рН 1 при помощи хлороводородной кислоты (2 М). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением бесцветного масла. Маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 7:3 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (1,32 г, 78%), представлявшего собой смесь 2,5:1 Ε/Ζ-изомеров, в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, С(ЭС13): δ 0,02-0,15 (т, 1,96Н), 0,39-0,52 (т, 1,96Н), 0,65-0,81 (т, 0,98Н), 1,471,63 (т, 1,96Н), 1,71 (ά, 1=6,7 Гц, 2,94Н), 3,06-3,17 (т, 0,98Н), 3,45-3,56 (т, 0,28Н), 5,40-5,56 (т, 0,98Н), 5,57-5,72 (т, 0,98Н), 10,5-12,0 (шир.к, 0,98Н).
ЖХМС (т/ζ) 153,1 [М-Н], Тг=1,91 мин.
Соединение 81е: (К)-1-(7-винилхинолин-2-ил)этиловый эфир(8)-1-[(8)-2-((8)-2-третбутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Метиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (562 мг, 1,36 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (14 мл), затем добавляли моногидрат гидроксида лития (63 мг, 1,49 ммоль) и воду (3 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли хлороводородную кислоту (2 М, 0,68 мл). Выпаривали смесь, а остаток затем суспендировали в безводном дихлорметане (13,5 мл) с молекулярными ситами 4А (в виде порошка, 2 г). В перемешиваемую смесь в атмосфере азота добавляли (К)-1-(7-винилхинолин-2-ил)этанол (271 мг, 1,36 ммоль) и безводном дихлорметане (13,5 мл), затем гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (366 мг, 1,90 ммоль) и 4диметиламинопиридин (166 мг, 1,36 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительную порцию гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (131 мг, 0,68 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (83 мг, 0,68 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 5 ч. Смесь фильтровали через целит, а фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали фильтрат. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:3 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (366 мг, 46%) в виде белой пены.
!Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 0,86-1,00 (т, 6Н), 1,33 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,46 (к, 9Н), 1,52-1,61 (т, 1Н), 1,74 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,84-2,27 (т, 4Н), 2,74-2,88 (т, 1Н), 3,58-3,69 (т, 1Н), 3,74-3,87 (т, 1Н), 3,91-4,02 (т, 1Н), 4,41-4,51 (т, 1Н), 5,06-5,16 (т, 1Н), 5,29 (каж. пентет, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,44 (ά, 1=10,9 Гц, 1Н), 5,97 (ά, 1=17,6 Гц, 1Н), 6,13 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,73 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,94 (άά, 1=17,8, 10,7 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (άά, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,79 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 8,18 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 582,2 [М+Н], Тг=2,58 мин.
- 164 026235
Соединение 81Т: (К)-1-(7-винилхинолин-2-ил)этиловый эфир (§)-1-{(§)-2-[(§)-2-((Е)-(К)-2циклопропилметилпент-3-еноиламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3карбоновой кислоты
Охлажденный (0°С) раствор (К)-1-(7-винилхинолин-2-ил)этилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-третбутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (340 мг, 0,585 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (212 мкл, 1,17 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч, реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и перемешивали в течение 20 мин. Отделяли органический слой и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические вещества сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. К остатку в безводном ацетонитриле (15 мл) добавляли молекулярные сита 4А (1 г), затем раствор (Е)-(К)-2-циклопропилметилпент-3еновой кислоты (108 мг, 0,702 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл). Затем добавляли гидрохлорид Ν(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (157 мг, 0,819 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (119 мг, 0,702 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 69 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит с использованием дихлорметана, а фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой, затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:1 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (142 мг, 39%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,03-0,12 (т, 2Н), 0,37-0,45 (т, 2Н), 0,63-0,71 (т, 1Н), 0,87-0,94 (т, 6Н), 1,30 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,45-1,66 (т, 2Н), 1,71-1,74 (т, 6Н), 1,92-1,95 (т, 1Н), 2,02-2,09 (т, 1Н), 2,122,20 (т, 1Н), 2,75-2,87 (т, 1Н), 2,93 (ц, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,58-3,68 (т, 1Н), 3,81-3,91 (т, 1Н), 4,27 (йй, 1=8,5, 6,1 Гц, 1Н), 4,45 (шир. й 1=12,5 Гц, 1Н), 5,28 (кажпентет, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,44 (шир. й, 1=10,9 Гц, 1Н), 5,485,65 (т, 2Н), 5,98 (й, 1=17,6 Гц, 1Н), 6,13 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,19-6,24 (т, 1Н), 6,65 (шир.й, 1=7,6 Гц, 1Н),
6,93 (йй, 1=17,5, 10,8 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (йй, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,79 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 8,18 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 618,3 [М+Н], Тг=3,07 мин.
Соединение 81
В перемешиваемый раствор (К)-1-(7-винилхинолин-2-ил)этилового эфира (8)-1-{(8)-2-[(§)-2-((Е)(К)-2-циклопропилметилпент-3-еноиламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3карбоновой кислоты (128 мг, 0,207 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (85 мл) в атмосфере азота при 80°С добавляли катализатор Говейда-Граббса 2-го поколения (26 мг, 0,041 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре кипения в течение 45 мин. Добавляли дополнительную порцию катализатора ГовейдаГраббса 2-го поколения (26 мг, 0,041 ммоль) и смесь грели при температуре кипения в течение 2,5 ч, после чего добавляли дополнительную порцию катализатора Говейда-Граббса 2-го поколения (26 мг, 0,041 ммоль) и смесь грели при температуре кипения в течение 7 ч, после чего оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли раствор изоцианоацетата калия (76 мг, 0,621 ммоль) в метаноле (1 мл) и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли оксид кремния и выпаривали органические вещества. Твердый остаток помещали в сухом виде в картридж с оксидом кремния и очищали путем хроматогра- 165 026235 фии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат. Собирали фракции, содержащие целевое вещество, объединяли и повторно очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с градиентом от 2:3 до 3:7, затем от 1:4 до 3:7 смесями ацетонитрил/вода, с получением титульного соединения (1,5 мг, 1,3%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 0,19-0,25 (т, 2Н), 0,53-0,61 (т, 2Н), 0,86-0,94 (т, 1Н), 0,98 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,99-1,08 (т, 1Н), 1,47-1,50 (т, 1Н), 1,53-1,60 (т, 1Н), 1,64 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,69-1,75 (т, 2Н), 1,74 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,86-1,92 (т, 1Н), 2,69-2,81 (т, 1Н), 3,37-3,43 (т, 1Н), 3,713,77 (т, 1Н), 3,79-3,86 (т, 1Н), 4,31 (й, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,45 (шир.й, 1=11,6 Гц, 1Н), 5,74 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н),
5,93 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,38 (й, 1=16,7 Гц, 1Н), 6,49 (йй, 1=16,5, 3,8 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,77 (йй, 1=8,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,82 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,21 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 576,2 [М+Н], Тг=2,49 мин.
Пример 82: соединение 82
Соединение 82а: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(третбутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К смешанному 1,2-ди-трет-бутиловому эфиру-3-(2,2,2-трихлорэтиловому) эфиру (8)тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (5,0 г, 10,8 ммоль) в безводном дихлорметане (33 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (33 мл, 432 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Полученную коричневую вязкую маслянистую жидкость растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл) и добавляли в раствор (8)-2-третбутоксикарбониламино-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропановой кислоты (2,39 г, 5,4 ммоль, полученной согласно описанию международной заявки на патент РСТ 2006, АО 2006004880 А2), Ν,Νдиизопропилэтиламина (3,76 мл, 21,6 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфата метанаминия (2,05 г, 5,4 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл), предварительно перемешанный при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 4:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (1,8 г, 49%) в виде прозрачного вязкого масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,08 (5, 9Н), 1,46 (5, 9Н), 1,53-1,67 (т, 1Н), 1,80-2,01 (т, 2Н), 2,82-2,96 (т, 1Н), 3,19-3,32 (т, 1Н), 3,62 (й, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,80-3,97 (т, 3Н), 4,23-4,34 (т, 1Н), 4,61 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,90 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,18-5,27 (т, 1Н), 5,51-5,63 (т, 1Н), 7,35-7,49 (т, 6Н), 7,58-7,70 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ) 686,2 [М+Н], Тг=4,32 мин.
- 166 026235
Соединение 82Ь: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (§)-1-[(§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(третбутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 1,46 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (400 мкл, 2,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,84 ммоль) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (15 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (763 мкл, 4,38 ммоль), ^(трет-бутоксикарбонил)-Ь-валин (317 мг, 1,46 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (777 мг, 2,04 ммоль). После выдерживания при комнатной температуре в течение 2 ч реакцию гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 2:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (500 мг, 44%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,88-1,00 (т, 6Н), 1,07 (5, 9Н), 1,48 (5, 9Н), 1,50-1,70 (т, 2Н), 1,78-1,89 (т, 1Н), 1,92-2,02 (т, 1Н), 2,10-2,25 (т, 1Н), 2,81-3,02 (т, 1Н), 3,15-3,30 (т, 1Н), 3,60 (6, 1=10,7 Гц, 1Н), 3,95 (шир.6, 1=3,6 Гц, 2Н), 3,98-4,06 (т, 1Н), 4,19-4,30 (т, 1Н), 4,59 (6, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,90 (6, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,10-5,20 (т, 1Н), 5,36-5,47 (т, 1Н), 6,77-6,88 (т, 1Н), 7,36-7,50 (т, 6Н), 7,56-7,70 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ) 785.3 [М+Н], Тг=4,25 мин.
Соединение 82с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -(третбутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (§)-1-[(§)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (450 мг, 0,57 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (156 мкл, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (410 мкл, 2,30 ммоль), а затем концентрировали в вакууме с получением 2,2,2-трихлорэтилового эфира (§)-1-[(§)-2-((§)-2-амино-3метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
К (Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еновой кислоте (196 мг, 0,57 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (307 мкл, 1,72 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (306 мг, 0,80 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в
- 167 026235 течение 3 мин, после чего добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-амино-3метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в безводном ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 2:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (350 мг, 62%, 2 стадии) в виде вязкой маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,85-0,99 (т, 6Н), 1,05 (5, 9Н), 1,32-1,43 (т, 1Н), 1,49 (5, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 1,53-1,57 (т, 1Н), 1,69 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,75-2,00 (т, 3Н), 2,08-2,15 (т, 1Н), 2,18 (5, 3Н), 2,86-2,96 (т, 1Н), 3,11-3,22 (т, 1Н), 3,56 (6, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,90-3,95 (т, 2Н), 4,34 (66, 1=8,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,58 (6, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,89 (6, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,33-5,41 (т, 1Н), 6,06 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 6,45 (6, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,63 (6, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,72 (6, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,77 (6, 1=16,1 Гц, 1Н), 7,34-7,49 (т, 7Н), 7,54-7,69 (т, 5Н), 7,73 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8,11 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т//) 994,5 [М+Н], Тг=4,30 мин.
Соединение 826
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]2,2-диметилбут-3-еноиламино}-3-метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (350 мг, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (14 мл) и воде (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (74 мг, 1,76 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и реакцию гасили путем подкисления до рН 6 с использованием 2 М водной хлороводородной кислоты. Смесь концентрировали в вакууме, затем выпаривали совместно с ацетонитрилом (2х), а затем с толуолом (2х) и сушили в глубоком вакууме в течение 16 ч. Полученный остаток растворяли в безводном тетрагидрофуране (117 мл) и при комнатной температуре добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (314 мкл, 1,76 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (187 мг, 0,49 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (4 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч, разбавляли этилацетатом и промывали хлороводородной кислотой (1 М, 1х) и солевым раствором (1х). Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (137 мг, 48%) в виде вязкой маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,89-1,03 (т, 6Н), 1,10 (5, 9Н), 1,40 (5, 3Н), 1,47 (5, 3Н), 1,59-1,64 (т, 1Н), 1,68 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,80-2,03 (т, 4Н), 2,54-2,67 (т, 1Н), 3,46-3,55 (т, 2Н), 4,19-4,28 (т, 1Н), 4,434,54 (т, 1Н), 5,87 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 5,92-6,01 (т, 2Н), 6,20 (6, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,28 (6, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,29 (6, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,39 (6, 1=16,1 Гц, 1Н), 7,21 (6, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,35-7,48 (т, 6Н), 7,54-7,61 (т, 2Н), 7,70 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,73-7,83 (т, 5Н), 8,05 (6, 1=8,3 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 804,4 [М+Н], Тг=4,13 мин.
Соединение 82
- 168 026235
К соединению 82й (130 мг, 0,16 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (810 мкл) при 0°С в атмосфере азота добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в ТГФ, 810 мкл, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2х), органические слои сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/ацетон с получением титульного соединения (50 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ί'Ό3ί’Ν) 8 0,94-0,95 (т, 6Н), 1,32 (5, 3Н), 1,47 (5, 3Н), 1,48-1,50 (т, 2Н), 1,55-1,64 (т, 2Н), 1,67 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,81-2,01 (т, 2Н), 2,59-2,77 (т, 1Н), 3,69-3,86 (т, 2Н), 3,91 (й, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,01-4,11 (т, 1Н), 4,15-4,29 (т, 1Н), 4,30-4,39 (т, 1Н), 5,58-5,67 (т, 1Н), 5,96 (μ, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,34 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,43 (5, 2Н), 7,10 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (йй, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 8,24 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 566,3 [М+Н], Тг=2,10 мин.
Пример 83: соединение 83
Соединение 83а: (К)-3-{(К)-2-[(К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]бут-3-еноил}-4изопропил-5,5-диметилоксазолидин-2 -он
Охлажденный (0°С) раствор (К)-3-[(К)-2-((К)-1-гидроксиэтил)бут-3-еноил]-4-изопропил-5,5диметилоксазолидин-2-она (654 мг, 2,43 ммоль, полученного согласно описанию Те1гайейгоп 2009, 65, 7837-7851) и имидазола (727 мг, 10,68 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) обрабатывали третбутилдиметилсилилхлоридом (474 мг, 3,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа В1о1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (800 мг, 86%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,03 (5, 3Н), 0,09 (5, 3Н), 0,84 (5, 9Н), 0,92 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,01 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,16 (й, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,40 (5, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 2,05-2,20 (т, 1Н), 4,17 (й, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,25-4,40 (т, 1Н), 4,67 (1, 1=9,1 Гц, 1Н), 5,25 (йй, 1=10,3, 1,6 Гц, 1Н), 5,46 (йй, 1=17,2, 1,3 Гц, 1Н), 5,65-5,79 (т, 1Н).
Соединение 83Ь: (К)-2-[(К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]бут-3-еновая кислота
Охлажденный (0°С) раствор (К)-3-{(К)-2-[(К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]бут-3еноил}-4-изопропил-5,5-диметилоксазолидин-2-она (400 мг, 1,04 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (15 мл, 2:1) последовательно обрабатывали пероксидом водорода (30% водный, 537 мкл, 5,21 ммоль) и моногидратом гидроксида лития (87 мг, 2,09 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на ночь. Реакцию гасили метабисульфитом натрия до достижения отрицательного результата в тесте с бумагой, пропитанной ΚΊ/крахмалом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Затем смесь разбавляли водой и доводили рН при помощи карбоната калия. Водный слой промывали дихлорметаном (2x20 мл) и подкисляли хлороводородной ки- 169 026235 слотой (рН ~1), затем экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединяли все слои в этилацетате и удаляли летучие вещества в вакууме с получением титульного соединения (200 мг, 79%) в виде прозрачной маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,09 (5, 3Н), 0,11 (5, 3Н), 0,89 (5, 9Н), 1,22 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н), 3,07 (1, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,11 (пентет, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,20-5,35 (т, 2Н), 5,70-5,90 (т, 1Н).
Соединение 83с: (Е)-(К)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[(К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил] бут-3 -еновая кислота
Раствор (К)-2-[(К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]бут-3-еновой кислоты (200 мг, 0,82 ммоль), (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилового эфира уксусной кислоты (241 мг, 0,82 ммоль), ацетата палладия(11) (37 мг, 0,16 ммоль), три(о-толуил)фосфина (50 мг, 0,16 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали Ν,Ν-дициклогексилметиламином (280 мкл, 1,31 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в этилацетате и хлороводородной кислоте (1 М). Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа В1о1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 9:1 смесями дихлорметан/метанол, с получением титульного соединения (115 мг, 31%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,10 (5, 3Н), 0,11 (5, 3Н), 0,89 (5, 9Н), 1,25 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,68 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 3,22-3,37 (т, 1Н), 3,65-3,80 (т, 1Н), 4,26 (пентет, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,08 Д 1=6,7 Гц, 1Н), 6,40 (άά, 1=15,8, 9,1 Гц, 1Н), 6,76 (ά, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,40-7,55 (т, 1Н), 7,557,75 (т, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8,11 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 458,2 [М+Н], Тг=3,45 мин.
Соединение 83ά: метиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-(К)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7ил] -2-[(К) -1 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил] бут-3 -еноиламино }-3метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Соединение 83ά получали с 64% выходом аналогично соединению 77£ с использованием (Е)-(К)-4[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[(К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]бут-3-еновой кислоты вместо (Е)-(К)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3-еновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,09 (5, 3Н), 0,14 (5, 3Н), 0,81-1,03 (т, 13Н), 1,30-1,40 (т, 3Н), 1,55-1,75 (т, 7Н), 1,75-1,95 (т, 2Н), 2,05 (5, 3Н), 2,10-2,22 (т, 4Н), 3,20-3,60 (т, 2Н), 3,75 (5, 3Н), 4,08-4,42 (т, 3Н), 5,32 Д 1=6,7 Гц, 1Н), 6,05 Д 1=6,7 Гц, 1Н), 6,42-6,55 (т, 1Н), 6,62-6,82 (т, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,55-7,65 (т, 1Н), 7,70-7,80 (т, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 8,11 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 754,4 [М+Н], Тг=3,47 мин.
- 170 026235
Соединение 83е получали с 40% выходом аналогично соединению 77 с использованием метилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-(К)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[(К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил] бут-3 -еноиламино } -3 -метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 карбоновой кислоты вместо метилового эфира (8)-1-((8)-2-{(8)-2-[(Е)-(К)-4-[7-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3-еноиламино]-3метилбутириламино}пропионил)-гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,09 (к, 3Н), 0,14 (к, 3Н), 0,85-1,05 (т, 15Н), 1,28 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,50 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,75 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,85-2,08 (т, 4Н), 3,00-3,10 (т, 1Н), 3,60-3,80 (т, 2Н), 4,25-4,60 (т, 2Н), 5,56 (ф 1=7,1 Гц, 1Н), 5,94 (ф 1=6,9 Гц, 1Н), 6,20-6,35 (т, 2Н), 6,52 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,69 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,23 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,42-7,65 (т, 2Н), 7,70 (к, 1Н), 8,02 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 680,4 [М+Н], Тг=3,56 мин.
Охлажденный (0°С) раствор соединения 83е (44 мг, 0,065 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали хлороводородной кислотой (4 М в 1,4-диоксане, 5 мл). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в дихлор метане и насыщенном бикарбонате натрия. Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 10 г картриджа В|о1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/ацетон, с получением титульного соединения (18 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 0,85-1,05 (т, 6Н), 1,34 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,61 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,74 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,85-2,08 (т, 4Н), 2,68-2,82 (т, 1Н), 3,72-3,83 (т, 1Н), 4,10-4,28 (т, 3Н), 4,38-4,47 (т, 1Н), 5,62 (ф 1=7,1 Гц, 1Н), 5,91 (ф 1=6,9 Гц, 1Н), 6,35-6,57 (т, 2Н), 7,40 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65-7,85 (т, 3Н), 8,19-8,25 (т, 2Н), 8,46 (й, 1=6,9 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 566,2 [М+Н], Тг=1,80 мин.
Пример 84: соединение 84
- 171 026235
Соединение 84а: трет-бутиловый эфир ((8)-2-{(8)-3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилкарбамоил]тетрагидропиридазин-1 -ил} -1 -метил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты
Охлажденный (0°С) раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-третбутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (3,007 г, 6,948 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (60 мл, 5:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (874,4 мг, 20,844 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 40 мин реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаточный трихлорэтанол удаляли в виде азеотропа с толуолом (3х) с получением (8)-1-((8)-2-третбутоксикарбониламинопропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, которую затем объединяли с гидрохлоридом (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этиламина (1,998 г, 6,948 ммоль) и суспендировали в безводном ацетонитриле (60 мл) и тетрагидрофуране (10 мл). Суспензию охлаждали до 0°С и последовательно обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (6 мл, 34,740 ммоль) и гексафторфосфатом 3-оксида 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиния (3,699 г, 9,727 ммоль). После медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивания продолжительностью 16 ч реакцию гасили при 0°С хлороводородной кислотой (1 М, 70 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х).
Объединяли органические слои, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа 1ко1и1е. элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:4 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (3,702 г, 99%) в виде белой пены.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,38 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,43 (к, 9Н), 1,47-1,55 (т, 2Н), 1,58 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,60-1,78 (т, 2Н), 2,22-2,31 (т, 1Н), 2,65-2,78 (т, 1Н), 3,39-3,52 (т, 1Н), 4,55 (й, 1=13,4 Гц, 1Н), 5,185,34 (т, 2Н), 5,36-5,45 (т, 1Н), 7,37 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (йй, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,70 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,04 (й, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,14 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,36 (к, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 536,1, 537,1 [М+Н], Тг=2,58 мин.
Соединение 84Ь: 3-метил-3-винилдигидрофуран-2-он
Охлажденный (-78°С) раствор Ν,Ν-диизопропиламина (4,7 мл, 33,815 ммоль, высушенного над гидридом кальция) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали раствором н-бутиллития в гексанах (12,7 мл, 31,702 ммоль, 2,5 М). После перемешивания при -78°С в течение 25 мин смесь обрабатывали 3метилдигидрофуран-2-оном (2 мл, 21,135 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь последовательно обрабатывали раствором ди-ц-бром-бис-(три-третбутилфосфино)дипалладия(1) (164,2 мг, 0,211 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и раствором винилбромида в тетрагидрофуране (31,7 мл, 81,702 ммоль, 1 М). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 16 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (2 М) и водой. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа 1ко1и!е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/диэтиловый эфир, с получением титульного соединения (1,272 г, 48%) в виде оранжевой маслянистой жидкости.
'II ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,38 (к, 3Н), 2,11-2,22 (т, 1Н), 2,31-2,41 (т, 1Н), 4,20-4,36 (т, 2Н), 5,16-5,26 (т, 2Н), 5,84-5,96 (т, 1Н).
- 172 026235
Соединение 84с: (8)-2-[2-(2-гидроксиэтил)-2-метилбут-3-еноиламино]-3-метилмасляная кислота
Гидрохлорид трет-бутилового эфира Ь-валина (3,2 г, 15,259 ммоль) разделяли в дихлорметане и насыщенном растворе бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органические слои, фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме с получением трет-бутилового эфира Ь-валина в виде бесцветного масла, который растворяли в безводным дихлорэтане (40 мл). Полученный раствор обрабатывали раствором триметилалюминия (15,2 мл, 30,516 ммоль, 2 М в толуоле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь обрабатывали раствором 3-метил-3-винилдигидрофуран-2-она (641,7 мг, 5,086 ммоль) в дихлорэтане (10 мл). После перемешивания при 85°С в течение 15 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С, реакцию медленно гасили хлороводородной кислотой (2 М). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х), объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме с получением титульного соединения (1,053 г, 85%), представлявшего собой смесь 1:1 диастереомеров, в виде белого твердого вещества.
Соединение 84ά: [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид(8)-1-((8)-2-{(8)-2-[2-(2-гидроксиэтил)-2метилбут-3 -еноиламино] -3 -метилбутириламино}пропионил)-гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Охлажденный (0°С) раствор трет-бутилового эфира ((8)-2-{(8)-3-[(К)-1-(7-бромхинолин-2ил)этилкарбамоил]тетрагидропиридазин-1-ил}-1-метил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (432,0 мг, 0,808 ммоль) в дихлорметане (30 мл) обрабатывали раствором хлороводородной кислоты (2,4 мл, 9,699 ммоль, 4 М в 1,4-диоксане). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаточную воду отгоняли в виде азеотропа с толуолом с получением белого твердого вещества, которое объединяли с (8)-2-[2-(2-гидроксиэтил)-2-метилбут-3-еноиламино]-3метилмасляной кислотой (196,6 мг, 0,808 ммоль) и безводным ацетонитрилом (30 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°С и последовательно обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,71 мл, 4,04 ммоль) и гексафторфосфатом 3-оксида 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиния (430,1 мг, 1,131 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч удаляли летучие вещества в вакууме и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 1во1и1е. элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/ацетон, с получением титульного соединения (186,4 мг, 35%), представлявшего собой смесь 1:1 диастереомеров, в виде желтой пены.
ЖХМС (т/ζ) 659,2, 661,1 [М+Н], Тг=2,21 мин.
- 173 026235
Соединение 84е: [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид(8)-1-{(8)-2-[(8)-3-метил-2-(3-метил-2-оксо3 -винилпирролидин-1 -ил)бутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Раствор [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида(8)-1-((8)-2-{(8)-2-[2-(2-гидроксиэтил)-2-метилбут3-еноиламино]-3-метилбутириламино}пропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (186,4 мг, 0,282 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (206,7 мг, 1,692 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали пара-толуолсульфонилхлоридом (161,6 мг, 0,848 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 ч, дополнительно добавляли 4-диметиламинопиридин (206,7 мг, 1,692 ммоль) и паратолуолсульфонилхлорид (161,6 мг, 0,848 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 20 г картриджа 1ко1и1е„ элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/ацетон, с получением титульного соединения (77,0 мг, 42%), представлявшего собой смесь 1:1 диастереоизомеров, в виде бесцветной смолы.
ЖХМС (т/ζ) 643,1 [М+Н], Тг=1,90 мин и ЖХМС (т/ζ) 643,1 [М+Н], Тг=1,99 мин.
Нагретый (80°С) раствор [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида (8)-1-{(8)-2-[(8)-3-метил-2-(3метил-2-оксо-3-винилпирролидин-1-ил)бутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (77,0 мг, 0,12 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламина (0,08 мл, 0,360 ммоль) в безводном 1,4диоксане (60 мл) обрабатывали ацетатом палладия(11) (27 мг, 0,12 ммоль) и три(о-толуил)фосфином (37 мг, 0,12 ммоль). После перемешивания при 100°С в течение 40 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 20 г картриджа 1ко1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 9:1 смесями дихлорметан/метанол, затем путем обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя с градиентом от 95:1 до 0:1 смесями вода/ацетонитрил, с получением титульного соединения (2,9 мг, 4%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,90 (Д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,07 (Д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,51 (к, 3Н), 1,57-1,77 (т, 8Н), 1,86-2,08 (т, 2Н), 2,14-2,34 (т, 4Н), 2,65-2,79 (т, 1Н), 3,59-3,67 (т, 1Н), 4,08-4,21 (т, 2Н), 4,35-4,52 (т, 2Н), 5,07 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,70 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,39, 6,52 (ΑΒμ, 1ав=16,3 Гц, 2Н), 7,47 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (к, 1Н), 7,78 (ДД, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,25 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 561,2 [М+Н], Тг=1,26 мин.
Примеры 85 и 86: соединения 85 и 86
- 174 026235
Соединение 85а: трет-бутиловый эфир 2-циано-2-метилбут-3-еновой кислоты
В перемешиваемую суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 880 мг, 22 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли трет-бутиловый эфир цианометилуксусной кислоты (полученный согласно описанию 1. Ат. Скет. §ос. 2011, 133, 8165, 3,10 г, 20 ммоль). Остатки трет-бутилового эфира цианометилуксусной кислоты переносили путем промывки сосуда, в котором он изначально содержался, небольшим количеством Ν,Ν-диметилформамида и добавления промывочного раствора в реакционную смесь. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 40 мин, а затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли 1,2дибромэтан (3,95 г, 1,81 мл, 21 ммоль) при помощи шприцевого насоса в течение 30 мин. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 3 ч, а затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные органические экстракты промывали водой (3х), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. К остатку добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,14 г, 3,07 мл, 20,6 ммоль) и смесь перемешивали и нагревали до 80°С в течение 30 мин, а затем оставляли охлаждаться. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2х). Органические экстракты промывали 0,5 М хлороводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 19:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (3,15 г, 87%) в виде бледно-желтого масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,52 (5, 9Н), 1,68 (5, 3Н), 5,37 (б, 1=10,0 Гц, 1Н), 5,63 (б, 1=17,0 Гц, 1Н), 5,89 (бб, 1=17,0, 10,0 Гц, 1Н).
Соединение 856: 2-циано-2-метилбут-3-еновая кислота
трет-Бутиловый эфир 2-циано-2-метилбут-3-еновой кислоты (362 мг, 2 ммоль) суспендировали в 4 М хлороводородной кислоте в диоксане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 38 ч, а затем упаривали. Остаток использовали непосредственно для следующего взаимодействия.
Соединение 85с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-{(§)-2-[(§)-2-(2-циано-2-метилбут-3еноиламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Перемешиваемый раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-третбутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (692 мг, 1,3 ммоль) в сухом дихлорметане (39 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота, а затем добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (578 мг, 471 мкл, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Отделяли органический слой и дополнительно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. К остатку добавляли молекулярные сита 4А (в виде порошка, 1,3 г) и раствор неочищенной 2-циано-2-метилбут-3-еновой кислоты (2 ммоль) в сухом ацетонитриле (39 мл), затем 1-гидроксибензотриазол (содержащий 20% Н2О) (307 мг, 1,82 ммоль) и гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (349 мг, 1,82 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3,5 ч, фильтровали через целит, дополнительно промывали дихлорметаном и промывали
- 175 026235 фильтрат насыщенным раствором хлорида аммония, водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:1 до 1:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (356 мг, 51%), представлявшего собой смесь диастереомеров, в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,90-0,97 (т, 3Н), 0,99 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,33 (каж. ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,54-1,61 (т, 1Н), 1,70-1,79 (т, 1Н), 1,71 (5, 1,5Н), 1,72 (5, 1,5 Н), 1,89-2,00 (т, 1Н), 2,09-2,25 (т, 2Н), 2,91-3,02 (т, 1Н), 3,65-3,76 (т, 1Н), 3,84 (й, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,22-4,36 (т, 2Н), 4,72 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,97 (йй, 1=12,1 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,31-5,38 (т, 1Н), 5,44 (ΐ, 1=9,8 Гц, 1Н), 5,70 (йй, 1=17,2, 10,3 Гц, 1Н), 5,87-6,02 (т, 1Н), 6,53-6,60 (т, 1Н), 6,73-6,87 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 538,0, 540,0, 542,0 [М+Н], Тг=2,68 мин.
Соединение 85й: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-2-циано-4-[2-((К)-1гидроксиэтил)хинолин-7-ил] -2-метилбут-3 -еноиламино }-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-(2-циано-2-метилбут-3-еноиламино)-3метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (283 мг, 0,527 ммоль), (К)1-(7-бромхинолин-2-ил)этанол (146 мг, 0,580 ммоль), ацетат палладия(11) (24 мг, 0,105 ммоль) и три(отолуил)фосфин (32 мг, 0,105 ммоль) суспендировали в безводном ацетонитриле и добавляли Ν,Νдициклогексилметиламин (113 мг, 124 мкл, 0,580 ммоль). Закрывали сосуд и грели в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40 мин. Выпаривали смесь, а остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2х), водой, затем насыщенным солевым раствором.
Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:1 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (68 мг, 39%), представлявшего собой смесь диастереомеров, в виде желтого твердого вещества.
'ΐ I ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 0,92-0,98 (т, 3Н) 1,01 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,27 (каж. ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,59 (й, 1=5,5 Гц, 3Н), 1,68-1,81 (т, 2Н), 1,86 (5, 3Н), 1,88-1,99 (т, 1Н), 2,10-2,25 (т, 2Н), 2,86-3,05 (т, 1Н), 3,60-3,75 (т, 1Н), 3,85 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,22-4,38 (т, 2Н), 4,69 (йй, 1=12,0, 8,6 Гц, 1Н), 4,95 (йй, 1=12,0, 7,2 Гц, 1Н), 4,98-5,09 (т, 2Н), 5,26-5,42 (т, 1Н), 6,48 (йй, 1=16,1, 13,8 Гц, 1Н), 6,62-6,68 (т, 1Н), 6,96 (йй, 1=15,5, 8,2 Гц, 1Н), 7,16 (йй, 1=16,1, 4,9 Гц, 1Н), 7,35 (йй, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,64 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,81 (йй, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 8,09 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,13 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 709,1, 711,1, 713,2 [М+Н], Тг=2,38 мин.
2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-2-циано-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7ил] -2-метилбут-3 -еноиламино } -3 -метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты (92 мг, 0,130 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (11 мг, 0,260 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Дополнительно добавляли тетрагидрофуран (6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Дополнительно добавляли моногидрат гидроксида лития (5 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь дополнительно пере- 176 026235 мешивали в течение 30 мин. Добавляли 2 М хлороводородную кислоту (0,190 мл) и выпаривали смесь и несколько раз растирали с диэтиловым эфиром. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли при помощи шприцевого насоса в течение 3,5 ч в перемешиваемую суспензию ангидрида 2метил-6-нитробензойной кислоты (224 мг, 0,650 ммоль), 4-диметиламинопиридина (119 мг, 0,975 ммоль) и порошковых молекулярных сит 4А (примерно 2,3 г) в 1,2-дихлорэтане (43 мл) при 50°С в атмосфере азота. Колбу, в которой изначально содержалась секокислота, промывали Ν,Ν-диметилформамидом (1 мл) и промывочный раствор добавляли при помощи шприцевого насоса в течение 30 мин в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще часа, а затем оставляли охлаждаться. Смесь фильтровали через целит и выпаривали практически досуха. Остаток очищали путем обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с градиентом от 2:8 до 3:7 смесями ацетонитрил/вода, с получением титульных соединений.
Менее полярный элюируемый вторым диастереомер (6,3 мг, 9%), соединение 86 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИзОИ): δ 0,98 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,02 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,63 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,66-1,77 (т, 1Н), 1,73 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,75 (5, 3Н), 1,88-1,95 (т, 1Н), 1,96-2,11 (т, 2Н), 2,70-2,80 (т, 1Н), 3,78-3,84 (т, 1Н), 4,27 (б, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,40 (шир.б, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,74 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,93 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Н), 7,45 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,79 (бб, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,88 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,25 (б, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 561,2 [М+Н], Тг=2,35 мин.
Более полярный элюируемый первым диастереомер (1,0 мг, 1%), соединение 85 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,96 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,00 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,53 (б, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,671,78 (т, 2Н), 1,76 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,93 (5, 3Н), 1,96-2,11 (т, 2Н), 2,61-2,73 (т, 1Н), 3,70 (каж. 1, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,22 (каж. 1, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,53 (шир. б, 1=14,0 Гц, 1Н), 5,85 (каж. 1, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,96 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,21-6,38 (т, 4Н), 6,73 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,72-7,79 (т, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 8,078,14 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 561,2 [М+Н], Тг=2,19 мин.
Примеры 87 и 88: соединения 87 и 88
Соединение 87а: ^)-3-[2-(1-гидроксиэтил)-2-метилбут-3-еноил]-4-изопропилоксазолидин-2-он
Охлажденный (-78°С) раствор ^)-4-изопропил-3-((Е)-2-метилбут-2-еноил)оксазолидин-2-она (энантиомер описанного ранее соединения 77а) (2,316 г, 10,962 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) обрабатывали раствором хлорида титана (IV) (1 М, 12 мл, 11,510 ммоль) в дихлорметане. После перемешивания оранжевого раствора в течение 5 мин смесь обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (4,8 мл, 27,405 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 2 ч пурпурный раствор обрабатывали ацетальдегидом (4,3 мл, 76,374 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 50 мин реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (60 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органические слои, фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа 15о1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/диэтиловый эфир, с получением титульного соединения (1,742 г, 62%), представлявшего собой смесь 1:1,13:1,85:2,60 диастереомеров, в виде желтого масла.
- 177 026235
Соединение 87Ь: (§)-3-{2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-метилбут-3-еноил}-4изопропилоксазолидин-2-он
Раствор (§)-3-[2-(1-гидроксиэтил)-2-метилбут-3-еноил]-4-изопропилоксазолидин-2-она (1,742 г, 6,809 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорида (1,231 г, 8,17 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) обрабатывали имидазолом (927 мг, 13,618 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,1 г, 7,3 ммоль) и имидазол (950 мг, 13,954 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 дней реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали диэтиловый эфиром (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа коНИе, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/диэтиловый эфир, с получением титульного соединения (1,729 г, 69%), представлявшего собой смесь с неизвестным соотношением диастереомеров, в виде желтого масла.
ЖХМС (т/ζ) 370,1 [М+Н], Тг=3,96 мин и 370,1 [М+Н], Тг=4,22 мин.
Соединение 87с: 2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-метилбут-3-еновая кислота
Охлажденный (0°С) раствор (§)-3-{2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-метилбут-3еноил}-4-изопропилоксазолидин-2-она (1,729 г, 4,677 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (60 мл, 2:1) последовательно обрабатывали пероксидом водорода (30% водный, 2,4 мл, 23,385 ммоль) и моногидратом гидроксида лития (392,4 мг, 9,355 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней добавляли пероксид водорода (30% водный, 2,4 мл, 23,385 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (400 мг, 9,535 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней реакцию гасили твердым метабисульфитом натрия (18 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч рН доводили при помощи хлороводородной кислоты (1 М) до рН 2 при 0°С. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа коНИе, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 7:3 смесями изогексаны/диэтиловый эфир, с получением титульного соединения (488,0 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества, представлявшего собой одну пару энантиомеров, и непрореагировавшего (§)-3-{2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-метилбут-3-еноил}-4-изопропилоксазолидин-2-она (431,5 мг, 25%, ЖХМС (т/ζ) 370,1 [М+Н], Тг=3,93 мин) в виде бесцветного масла, представлявшего собой другую пару энантиомеров.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,12 (5, 6Н), 0,92 (5, 9Н), 1,18 (6, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,34 (5, 3Н), 3,99 (ц, 1=6,2 Гц, 1Н), 5,18 (6, 1=17,8 Гц, 1Н), 5,28 (6, 1=10,5 Гц, 1Н), 6,22 (66, 1=17,6, 11,2 Гц, 1Н).
Соединение 876: (Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил] -2 -метилбут-3 -еновая кислота
Раствор (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилового эфира уксусной кислоты (555,4 мг, 1,888 ммоль), 2[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-метилбут-3-еновой кислоты (488,0 мг, 1,888 ммоль), ацетата палладия(11) (85 мг, 0,378 ммоль), три(о-толуил)фосфина (115 мг, 0,378 ммоль) и Ν,Ν- 178 026235 дициклогексилметиламина (1,0 мл, 4,720 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (15 мл) грели при температуре кипения в течение 2 ч. После охлаждения до температуры, превышающей комнатную, реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 15о1Ше, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (252,7 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества и смеси 1:3 2-[1-(третбутилдиметилсиланилокси)этил]-2-метилбут-3-еновой кислоты и (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилового эфира уксусной кислоты (474,6 мг), которую растворяли в безводном 1,4-диоксане (10 мл), обрабатывали ацетатом палладия(11) (85 мг, 0,378 ммоль), три(о-толуил)фосфином (115 мг, 0,378 ммоль) и Ν,Νдициклогексилметиламином (1,0 мл, 4,720 ммоль) и грели при температуре кипения в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 15о1Ше, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (149,6 мг, 17%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,12 (5, 3Н), 0,15 (5, 3Н), 0,93 (5, 9Н), 1,25 (6, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,69 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 2,51 (5, 3Н), 4,14 (ц, 1=6,2 Гц, 1Н), 6,08 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,74 (ЛБц, ΔδΑΒ=0,12, 1ав=16,7 Гц, 2Н), 7,44 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,64-7,70 (т, 1Н), 7,76 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8,12 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 472,2 [М+Н], Тг=3,61 мин.
Соединение 87е: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2-[1 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил] -2-метилбут-3 -еноиламино}-3 метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (285,0 мг, 0,536 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (200 мкл, 1,072 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 45 мин реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме с получением 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. К белому твердому веществу добавляли раствор (Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2метилбут-3-еновой кислоты (252,7 мг, 0,536 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) и раствор охлаждали до 0°С, затем обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (380 мкл, 2,144 ммоль) и 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (244,6 мг, 0,643 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 40 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 15о1Ше, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:4 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (377,2 мг, 80%), представлявшего собой смесь 1:1 диастереомеров, в виде белой пены.
ЖХМС (т/ζ) 886,3/884,5 [М+Н], Тг=4,14 мин.
- 179 026235
Охлажденный (0°С) раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2-[1 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил] -2-метилбут-3 -еноиламино}-3 метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (377,2 мг, 0,426 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (25 мл, 4:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (89 мг, 2,130 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (2 М, 1,1 мл). Удаляли летучие вещества в вакууме. Остатки уксусной кислоты и трихлорэтанола удаляли в виде азеотропа со смесью тетрагидрофуран/толуол (6х), затем растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. К белому твердому веществу добавляли сухой тетрагидрофуран (150 мл), молекулярные сита 4А. Полученный раствор охлаждали до 0°С и последовательно обрабатывали Ν,Νдиизопропилэтиламином (370 мкл, 2,130 ммоль), Ν,Ν-диметиламинопиридином (5,2 мг, 0,043 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (194,4 мг, 0,511 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в этилацетате и хлороводородной кислоте (1 М). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 15о1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/ацетон, с получением титульного соединения (134,8 мг, 45%, ЖХМС (т/ζ) 694,4 [М+Н], Тг=3,75 мин), представлявшего собой смесь диастереомеров, в виде белого твердого вещества, а также соединения 87 (46,1 мг, 19%, ЖХМС (т/ζ) 580,3 [М+Н], Тг=2,02 мин), представлявшего собой смесь диастереомеров, в виде белого твердого вещества.
Охлажденный (0°С) раствор соединения 87£ (121 мг, 0,174 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали раствором фторида н-тетрабутиламмония (1 М в тетрагидрофуране, 0,87 мл, 0,871 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 4 ч желтый раствор обрабатывали фторидом нтетрабутиламмония (1 М в тетрагидрофуране, 0,87 мл, 0,871 ммоль). После отстаивания при 4°С в течение 20 ч реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Неочищенный продукт объединяли с неочищенным соединением 87, полученным на предыдущей стадии, и очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 10 г картриджа 15о1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/ацетон, затем путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с градиентом от 5:95 до 1:0 смесями ацетонитрил/вода, с получением двух различных диастереомеров.
Пример 87, соединение 87, элюируемый первым диастереомер 1: (3,5 мг, 3,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1,00-1,07 (т, 6Н), 1,58-1,65 (т, 6Н), 1,70-1,76 (т, 6Н), 1,87-1,97 (т, 4Н), 1,98-2,07 (т, 2Н), 2,71-2,84 (т, 1Н), 3,76-3,87 (т, 1Н), 4,23 (6, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,38-4,47 (т, 1Н), 5,69 (Я, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,95 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 6,45 (ΑΒφ ΔδΑΒ=0,05, 1ав=16,5 Гц, 2Н), 7,42 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,74 (66, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,83 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,22 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 580,3 [М+Н], Тг=1,94 мин.
Пример 88, соединение 88, элюируемый вторым диастереомер 2: (7,6 мг, 7,5%) в виде белого твер- 180 026235 дого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1,01-1,11 (т, 6Н), 1,62 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,65-1,77 (т, 9Н), 1,83-1,96 (т, 4Н), 1,98-2,09 (т, 2Н), 2,72-2,86 (т, 1Н), 3,76-3,87 (т, 1Н), 4,34 (й, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,38-4,47 (т, 1Н), 5,77 (ф 1=7,1 Гц, 1Н), 5,95 (ф 1=6,9 Гц, 1Н), 6,41 (ΑΒφ ΔδΑΒ=0,15, 1ав=16,5 Гц, 2Н), 7,43 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,65 (к, 1Н), 7,74-7,87 (т, 2Н), 8,22 (й, 1=8,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 580,3 [М+Н], Тг=2,02 мин.
Примеры 89 и 90: соединения 89 и 90
Соединение 89а: 2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-метилбут-3-еновая кислота
Охлажденный (0°С) раствор выделенного (8)-3-{2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2метилбут-3-еноил}-4-изопропилоксазолидин-2-она (431,5 мг, 1,167 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (15 мл, 2:1) последовательно обрабатывали пероксидом водорода (30% водный, 600 мкл, 5,835 ммоль) и моногидратом гидроксида лития (98 мг, 2,335 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней добавляли пероксид водорода (30% водный, 600 мкл, 5,835 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (175 мг, 4,171 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 17 дней реакцию гасили твердым метабисульфитом натрия (4,4 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч рН доводили при помощи хлороводородной кислоты (1 М) до рН 2 при 0°С. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 1ко1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 7:3 смесями изогексаны/диэтиловый эфир, с получением титульного соединения (115,8 мг, 38%), представлявшего собой отдельный диастереомер, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,14 (к, 3Н), 0,16 (к, 3Н), 0,92 (к, 9Н), 1,20-1,26 (т, 6Н), 3,97 (ф 1=6,5 Гц, 1Н), 5,16-5,26 (т, 2Н), 5,88 (йй, 1=17,4, 10,7 Гц, 1Н), 10,33 (шир.к, 1Н).
Соединение 89Ь: (Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил] -2 -метилбут-3 -еновая кислота
Соединение 89Ь получали аналогично соединению 87й.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,10 (к, 3Н), 0,16 (к, 3Н), 0,89 (к, 9Н), 1,29 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,40 (к, 3Н), 1,69 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 4,07-4,19 (т, 1Н), 6,06 (ф 1=6,5 Гц, 1Н), 6,44 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,70 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,57 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 8,12 (й, 1=8,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 472,2 [М+Н], Тг=3,71 мин.
- 181 026235
Соединение 89с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2-[1 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил] -2-метилбут-3 -еноиламино}-3 метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
87е.
ЖХМС (т/ζ) 886,3/884,4 [М+Н], Тг=4,08 мин.
Соединение 89ά получали с 42% выходом в виде смеси диастереомеров аналогично соединению 87Г.
ЖХМС (т/ζ) 694,5 [М+Н], Тг=5,61 мин.
Охлажденный (0°С) раствор соединения 89ά (83,0 мг, 0,120 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывали раствором фторида н-тетрабутиламмония (1 М в тетрагидрофуране, 0,6 мл, 0,600 ммоль) и уксусной кислотой (35 мкл, 0,600 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 24 ч желтый раствор обрабатывали фторидом н-тетрабутиламмония (1 М в тетрагидрофуране, 0,6 мл, 0,600 ммоль) и уксусной кислотой (35 мкл, 0,600 ммоль). После отстаивания при 4°С в течение 7 дней реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1ко1и1с, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/ацетон, с получением соединения 89ά (21,7 мг, 26%) в виде отдельного диастереомера, а также соединения 89 (54,7 мг, 79%) в виде белого твердого вещества, которое затем очищали путем препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя с градиентом от 5:95 до 1:0 смесями ацетонитрил/вода, с получением соединения 89 (13,6 мг, 19%), представлявшего собой отдельный диастереомер, в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СШО)): δ 1,02 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,04 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,24 (к, 3Н), 1,32 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,62-1,75 (т, 8Н), 1,86-2,04 (т, 3Н), 2,68-2,81 (т, 1Н), 3,77-3,88 (т, 1Н), 3,98 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,36-4,47 (т, 2Н), 5,79 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,92 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,28 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,58 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,39 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,60 (к, 1Н), 7,78-7,86 (т, 2Н), 8,20 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
- 182 026235
ЖХМС (т/ζ) 580,2 [М+Н], Тг=2,10 мин.
Раствор соединения 89й, выделенного на предыдущей стадии (21,7 мг, 0,031 ммоль), в смеси ацетонитрил/тетрагидрофуран (5 мл, 9:1) обрабатывали фтороводородной кислотой (48 мас.% в воде, 120 мкл, 3,127 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч смесь медленно выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением соединения 90 (5,6 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,97 (й, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,23 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,48 (5, 3Н), 1,63-1,76 (т, 8Н), 1,87-2,05 (т, 3Н), 2,67-2,79 (т, 1Н), 3,77-3,87 (т, 1Н), 4,19-4,31 (т, 2Н), 4,40 (й, 1=12,5 Гц, 1Н), 5,71 (Я, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,91 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,37 (5, 2Н), 7,41 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,76-7,85 (т, 2Н), 8,22 (й, 1=8,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 580,3 [М+Н], Тг=2,03 мин.
Пример 91: соединение 91
Соединение 91а: метиловый эфир (2§,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-гидроксимасляной кислоты
(2§,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-гидроксимасляную кислоту (2 г, 9,12 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) в атмосфере азота. Добавляли карбонат калия (2,02 г, 14,6 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Добавляли йодметан (679 мкл, 10,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения (1,85 г, 87%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,26 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,47 (5, 9Н), 2,24-2,45 (т, 1Н), 3,78 (5, 3Н), 4,154,37 (т, 2Н), 5,21-5,45 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 234,0 [М+Н], Тг=1,57 мин.
Соединение 916: метиловый эфир (2§,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(третбутилдифенилсиланилокси)масляной кислоты
- 183 026235
Метиловый эфир (28,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-гидроксимасляной кислоты (1,85 г, 7,93 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли третбутил(хлор)дифенилсилан (2,89 мл, 11,1 ммоль), затем имидазол (1,08 г, 15,9 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на 72 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (3,56 г, 95%) в виде бледно-зеленой маслянистой жидкости.
'II ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,89 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,04 (в, 9Н), 1,10 (в, 9Н), 3,64 (в, 3Н), 4,18-4,26 (т, 1Н), 4,39-4,50 (т, 1Н), 5,34 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,36-7,50 (т, 6Н), 7,60-7,69 (т, 2Н), 7,71-7,77 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 472,2 [М+Н], Тг=4,13 мин.
Соединение 91с: (28,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)масляная кислота
Метиловый эфир (28,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3 -(трет-бутилдифенилсиланилокси)масляной кислоты (3,56 г, 7,55 ммоль) помещали в смесь тетрагидрофурана (10 мл) и воды (3 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли моногидрат гидроксида лития (1,27 г, 30,2 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь. Раствор подкисляли при помощи хлороводородной кислоты (2 М) до достижения рН 2 в растворе. Затем раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения (3,41 г, 98%) в виде желтого масла.
'II ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,02-1,11 (т, 21Н), 4,26-4,35 (т, 1Н), 4,41-4,51 (т, 1Н), 5,34 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,35-7,49 (т, 6Н), 7,63-7,77 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ) 458,1 [М+Н], Тг=3,68 мин.
Соединение 91ά: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(28,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(третбутилдифенилсиланилокси)бутирил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Соль 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты и бистрифторуксусной кислоты (4,1 г, 8,33 ммоль) и (28,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(третбутилдифенилсиланилокси)масляную кислоту (3,4 г, 7,45 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (25 мл) в атмосфере азота и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (3,95 г, 10,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (5,2 мл, 29,8 ммоль) и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Удаляли растворитель, а остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,95 г, 38%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,07 (в, 9Н), 1,14 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,43-1,51 (т, 10Н), 1,73-2,01 (т, 3Н), 2,68-2,84 (т, 1Н), 3,45 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,02-4,09 (т, 1Н), 4,19-4,31 (т, 1Н), 4,67 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,834,92 (т, 2Н), 5,56 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,34-7,47 (т, 6Н), 7,58-7,65 (т, 2Н), 7,66-7,74 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 702,2 [М+Н], Тг=4,36 мин.
- 184 026235
Соединение 91е: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(2§,3К)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-бутирил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(28,3К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(третбутилдифенилсиланилокси)бутирил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,95 г, 2,79 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота и охлаждали на ледяной бане, после чего добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (379 мкл, 4,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,95 мл, 11,2 ммоль) и удаляли все летучие вещества. Остаток перерастворяли совместно с (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислотой (728 мг, 3,35 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане, после чего добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1,49 г, 3,91 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,95 мл, 11,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Выпаривали растворитель, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (1,02 г, 46%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,03 (й, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,12 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,49 (5, 9Н), 1,21-1,25 (т, 1Н), 1,74-1,94 (т, 2Н), 2,12-2,24 (т, 1Н), 2,66-2,86 (т, 2Н), 3,48 (й, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,06-4,29 (т, 4Н), 4,76 (АБф Δδ=0,24, 1ав=11,8 Гц, 2Н), 5,16 (й, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,25 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,72 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,347,47 (т, 6Н), 7,57-7,65 (т, 2Н), 7,66-7,74 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 801,2 [М+Н], Тг=4,31 мин.
Соединение 91Г: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(28,3К)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -(третбутилдифенилсиланилокси)бутирил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(28,3К)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)бутирил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,02 г, 1,27 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота и охлаждали на ледяной бане, после чего добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (173 мкл, 1,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (885 мкл, 5,08 ммоль) и удаляли все летучие вещества. Остаток перерастворяли совместно с (Е)-4-[-2((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7ил]-2,2-диметилбут-3-еновой кислотой (498 мг, 1,52 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане, после чего добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (677 мг, 1,78 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (885 мкл, 5,08 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Выпаривали растворитель, а остаток очищали путем хроматографии на си- 185 026235 ликагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (671 мг, 53%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,00-1,05 (т, 6Н), 1,07 (5, 9Н), 1,10 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,15-1,20 (т, 1Н), 1,51 (5, 6Н), 1,61 (5, 3Н), 1,69 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,74-1,93 (т, 2Н), 2,18 (5, 3Н), 2,64-2,81 (т, 2Н), 3,45 (ά, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,02-4,10 (т, 1Н), 4,48 (άά, 1=8,0, 5,6 Гц, 1Н), 4,74 (АВд, Δδ=0,23, 1АВ=11,8 Гц, 2Н), 5,12 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,06 Д 1=6,7 Гц, 1Н), 6,54 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,59-6,82 (т, 3Н), 7,35-7,50 (т, 7Н), 7,58-7,66 (т, 3Н), 7,67-7,77 (т, 3Н), 8,04 (5, 1Н), 8,11 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 1010,5 [М+Н], Тг=3,80 мин.
Соединение 91д: (§)-1-[(2§,3К)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1гидроксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)бутирил] гексагидропиридазин-3 -карбоновая кислота
2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(2§,3К)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]2,2-диметилбут-3-еноиламино}-3-метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)бутирил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (444 мг, 0,440 ммоль) помещали в смесь тетрагидрофурана (10 мл) и воды (3 мл) и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли моногидрат гидроксида лития (148 мг, 3,52 ммоль) и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 80 мин. Затем раствор нейтрализовали хлороводородной кислотой (2 М) и концентрировали до удаления всех летучих веществ с получением титульного соединения (368 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 0,83 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,87-0,93 (т, 7Н), 0,96 (5, 9Н), 1,16-1,61 (т, 13Н), 1,63-1,81 (т, 2Н), 2,10-2,23 (т, 2Н), 2,26-2,33 (т, 1Н), 2,64-2,76 (т, 1Н), 3,98-4,21 (т, 3Н), 4,86 (ά, 1=11,8 Гц, 1Н), 5,08 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,81 (АВд, Δδ=0,17, 1АВ=16,2 Гц, 2Н), 7,13-7,19 (т, 1Н), 7,22-7,29 (т, 1Н), 7,32-7,47 (т, 6Н), 7,52-7,63 (т, 4Н), 7,72-8,12 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 836,6 [М+Н], Тг=3,03 мин.
Соединение 911ι
(8)-1-[(2§,3К)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин7 -ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)бутирил]гексагидропиридазин-3 карбоновую кислоту (368 мг, 0,440 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (150 мл). Затем добавляли Ν,Ν-диметиламинопиридин (5 мг, 0,044 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (383 мкл, 2,2 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (201 мг, 0,528 ммоль) и реакционную смесь помещали в атмосферу азота. Реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь. Удаляли все летучие вещества и остаток растворяли в этилацетате и промывали хлороводородной кислотой (1 М). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 4:1 до 3:2 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (175
- 186 026235 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, Οϋ3ΟΝ): δ 0,94-1,06 (т, 6Н), 1,09 (5, 9Н), 1,15 (5, 9Н), 1,55 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,671,79 (т, 2Н), 1,92-2,00 (т, 6Н), 2,49-2,61 (т, 1Н), 2,73-2,86 (т, 1Н), 3,44 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,61 (б, 1=12,5 Гц, 1Н), 4,14-4,24 (т, 1Н), 4,29-4,39 (т, 1Н), 4,43-4,52 (т, 1Н), 5,62 (бб, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 5,82 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,29-6,52 (т, 3Н), 7,04 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,34 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,38-7,54 (т, 6Н), 7,61 (бб, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,71-7,84 (т, 4Н), 8,17 (б, 1=8,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 818,5 [М+Н], Тг=4,30 мин.
Соединение 91к растворяли в тетрагидрофуране (1,07 мл) и охлаждали во льду в атмосфере азота. Добавляли фторид н-тетрабутиламмония (1,07 мл, 0,903 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на 2,5 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:1 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат. В выделенном веществе сохранялись соли тетрабутиламмония, поэтому остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (17 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,78-1,02 (т, 10Н), 1,23 (5, 6Н), 1,35-1,42 (т, 3Н), 1,69-1,74 (т, 1Н), 1,89-2,12 (т, 3Н), 2,53-2,78 (т, 1Н), 3,63-3,98 (т, 3Н), 4,16 (т, 2Н), 4,51-4,68 (т, 1Н), 5,79-6,12 (т, 2Н), 6,17-6,66 (т, 4Н), 7,38-7,48 (т, 1Н), 7,53-7,65 (т, 1Н), 7,68-7,80 (т, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 8,00-8,17 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 580,2 [М+Н], Тг=2,25 мин.
Пример 92: соединение 92
Соединение 92а: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-3-трет-бутоксикарбонил-2-(9Н-флуорен-9илметоксикарбониламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К смешанному 1,2-ди-трет-бутиловому эфиру-3-(2,2,2-трихлорэтиловому) эфиру (§)- 187 026235 тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (2,0 г, 4,3 ммоль) в безводном дихлорметане (13 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (13 мл, 173 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Полученную коричневую вязкую маслянистую жидкость растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл) и добавляли в раствор 4-трет-бутилового эфира Ртос-Ь-аспарагиновой кислоты (1,78 г, 4,3 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,0 мл, 17,3 ммоль) и 2(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата метанаминия (1,60 г, 4,3 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл), предварительно перемешанный при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 2:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (2,5 г, 88%) в виде прозрачного вязкого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,46 (к, 9Н), 1,69-1,83 (т, 2Н), 1,87-2,00 (т, 1Н), 2,15-2,27 (т, 1Н), 2,79-2,67 (т, 2Н), 2,90-3,02 (т, 1Н), 3,81-3,93 (т, 2Н), 4,21-4,29 (т, 1Н), 4,32-4,44 (т, 3Н), 4,71 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,96 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,31-5,43 (т, 1Н), 5,85 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,33 (каж. 1, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,41 (каж. 1, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,59-7,66 (т, 2Н), 7,78 (й, 1=7,6 Гц, 2Н).
ЖХМС (ω/ζ)==654,2 [М+Н], Тг=3,63 мин.
Соединение 92Ь: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-{(8)-3-трет-бутоксикарбонил-2-[(8)-2-(9Нфлуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3карбоновой кислоты
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (8)-1-[(8)-3-трет-бутоксикарбонил-2-(9Н-флуорен-9илметоксикарбониламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (2,5 г, 3,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли диэтиламин (7,7 мл, 76,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (40 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,0 мл, 3,8 ммоль), РтосЬ-валин (1,3 г, 3,8 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (2,0 г, 5,4 ммоль). После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 3:1, затем 1:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (2,0 г, 70%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,85-1,05 (т, 6Н), 1,43 (к, 9Н), 1,67-1,82 (т, 2Н), 1,84-1,99 (т, 1Н), 2,09-2,29 (т, 2Н), 2,65-2,81 (т, 2Н), 2,83-3,03 (т, 1Н), 3,79-3,93 (т, 2Н), 4,04-4,13 (т, 1Н), 4,25 (1, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,29-4,54 (т, 3Н), 4,71 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,98 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,40-5,52 (т, 1Н), 6,87 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (каж. 1, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,42 (каж. 1, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,56-7,67 (т, 2Н), 7,78 (каж. 1, 1=7,4 Гц, 2Н).
ЖХМС (ω/ζ)==753,3 [М+Н], Тг=3,63 мин.
- 188 026235
Соединение 92с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -третбутоксикарбонилпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (8)-1-{(8)-3-трет-бутоксикарбонил-2-[(8)-2-(9Н-флуорен-9илметоксикарбониламино)-3-метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,5 г, 1,99 ммоль) в безводном ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли диэтиламин (4,1 мл, 39,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в безводном дихлорметане (21 мл) и при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (434 мг, 1,33 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (2,8 мл, 16,0 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (759 мг, 1,99 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, 1:2, затем 0:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (550 мг, 33%) в виде вязкой маслянистой жидкости.
!Н ЯМР (300 МГц, С(ЭС13): δ 0,90 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,95 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,42 (к, 9Н), 1,48 (к, 3Н), 1,61 (к, 3Н), 1,69 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,69-1,79 (т, 2Н), 1,83-1,97 (т, 1Н), 2,18 (к, 3Н), 2,10-2,25 (т, 2Н), 2,682,76 (т, 2Н), 2,83-2,97 (т, 1Н), 3,77-3,94 (т, 2Н), 4,27-4,41 (т, 2Н), 4,69 (ά, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,95 (ά, 1=11,8 Гц, 1Н), 5,36-5,46 (т, 1Н), 6,06 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,37 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,64, 6,78 (ЛБц, 1=16,3 Гц, 2Н), 6,78-6,88 (т, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (άά, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н),
8,12 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 840,4 [М+Н], Тг=3,40 мин.
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]2,2-диметилбут-3-еноиламино}-3-метилбутириламино)-3-трет-бутоксикарбонилпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (500 мг, 0,59 ммоль) в тетрагидрофуране (23 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (125 мг, 2,97 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и реакцию гасили путем подкисления до рН 6 при помощи хлороводородной кислоты (2 М). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем выпаривали совместно с толуолом (3х), а затем с ацетонитрилом (3х) и сушили в глубоком вакууме в течение 16 ч. Полученный остаток растворяли в безводном тетрагидрофуране (200 мл) и при комнатной температуре добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (523 мкл, 2,95 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (337 мг, 0,89 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (7 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество 2(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата метанаминия (300 мг, 0,79 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический
- 189 026235 слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, затем 0:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения в виде масла. Ее дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, затем 0:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (120 мг, 31%, 2 стадии). Образец для анализа дополнительно очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.
Ή ЯМР (300 МГц, ί'.Ό3ί'.’Ν): δ 0,94-0,87 (т, 6Н), 1,31 (5, 3Н), 1,46 (5, 3Н), 1,47 (5, 9Н), 1,58-1,65 (т, 1Н), 1,67 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,80-2,01 (т, 4Н), 2,63-2,75 (т, 1Н), 2,78 (йй, 1=15,4, 5,9 Гц, 1Н), 2,91 (йй, 1=15,4, 7,8 Гц, 1Н), 3,74-3,87 (т, 1Н), 3,96 (й, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,21 (ΐ, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,30-4,40 (т, 1Н), 5,825,93 (т, 3Н), 6,36 (й, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,11 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,37 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,68 (йй, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,84 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 8,21 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 650.3 [М+Н], Тг=2,88 мин.
Пример 93: соединение 93
К соединению 92 (70 мг, 0,11 ммоль) в безводном дихлорметане (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (150 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (300 мкл). После дополнительного перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 4:1 этилацетат/метанол с получением титульного соединения (40 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,89-1,01 (т, 6Н), 1,37 (5, 3Н), 1,52 (5, 3Н), 1,63-1,79 (т, 2Н), 1,72 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,84-2,04 (т, 3Н), 2,67-2,77 (т, 1Н), 2,88-3,01 (т, 2Н), 3,91-4,01 (т, 1Н), 4,16-4,28 (т, 1Н), 4,42 (й, 1=12,9 Гц, 1Н), 5,84-6,00 (т, 2Н), 6,47, 6,51 (ЛБц, 1=16,7 Гц, 2Н), 7,39 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,74 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,81 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,85-7,93 (т, 1Н), 8,20 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т//) 594,2 [М+Н], Тг=2,06 мин.
Пример 94: соединение 94
- 190 026235
Соединение 94а: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-(9Н-флуорен-9илметоксикарбониламино)-3 -(1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропионил]гексагидропиридазин-3 карбоновой кислоты
К смешанному 1,2-ди-трет-бутиловому эфиру-3-(2,2,2-трихлорэтиловому) эфиру (§)тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (2,5 г, 5,41 ммоль) в безводном дихлорметане (16 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (16 мл, 217 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Полученную коричневую вязкую маслянистую жидкость растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл) и добавляли в раствор К,-Ртос-Ц |т-тритил-Егистидина (3,4 г, 5,4 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,8 мл, 21,6 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата метанаминия (2,1 г, 5,4 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл), предварительно перемешанный при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата с получением титульного соединения (4,0 г, 86%) в виде белой пены.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,52-1,91 (т, 4Н), 2,03-2,18 (т, 1Н), 2,93-3,19 (т, 3Н), 3,77-3,91 (т, 1Н), 3,99 (Д, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,21-4,37 (т, 3Н), 4,63 (Д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,94 (Д, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,35-5,48 (т, 1Н), 6,04-6,17 (т, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 7,04-7,47 (т, 20Н), 7,52-7,63 (2Н), 7,72-7,81 (т, 2Н).
ЖХМС (т^)=862,3 [М+Н], Тг=2,97 мин.
Соединение 94Ь: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-[(§)-2-(9Н-флуорен-9илметоксикарбониламино)-3 -метилбутириламино] -3 -(1 -тритил-1Н-имидазол-4ил)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (§)-1-[(§)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-(1тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (4,0 г, 4,64 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли диэтиламин (9,4 мл, 92,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,4 мл, 13,9 ммоль), Ртос-Ь-валин (1,6 г, 4,64 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (2,5 г, 6,5 ммоль). После выдерживания при комнатной
- 191 026235 температуре в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, затем 0:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (2,5 г, 56%) в виде вязкой маслянистой жидкости.
'ί I ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,88 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,95 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,51-1,91 (т, 4Н), 2,07-2,28 (т, 2Н), 2,87-3,09 (т, 3Н), 3,77-3,99 (т, 2Н), 4,01-4,05 (т, 1Н), 4,18-4,52 (т, 4Н), 4,65 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,95 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,44-5,53 (т, 1Н), 5,58 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,56 (к, 1Н), 7,03-7,45 (т, 20Н), 7,54-7,65 (т, 2Н), 7,73-7,81 (т, 2Н).
ЖХМС (™/ζ)=961,5 [М+Н], Тг=3,02 мин.
Соединение 94с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -(1 -тритил-1Нимидазол-4-ил)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (8)-1-[(8)-2-[(8)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3метилбутириламино] -3-(1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты (2,5 мг, 2,60 ммоль) в безводном ацетонитриле (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли диэтиламин (5,4 мл, 52,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (28 мл) и при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (567 мг, 1,73 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (3,7 мл, 20,8 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (989 мг, 2,60 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, затем 0:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (1,5 г, 55%, 2 стадии) в виде коричневой маслянистой жидкости.
ЖХМС (Μ/ζ)=1050,4 [М+Н], Тг=2,86 мин.
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]2,2-диметилбут-3-еноиламино}-3-метилбутириламино)-3-(1-тритил-1Н-имидазол-4ил)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,5 г, 1,43 ммоль) в тетрагидрофуране (55 мл) и воде (12 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (300 мг, 7,15 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и реакцию гасили путем подкисления до рН 6 при помощи хлороводородной кислоты (2 М). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем выпаривали со- 192 026235 вместно с толуолом (3х), затем с ацетонитрилом (3х) и сушили в глубоком вакууме в течение 16 ч. Полученный остаток растворяли в безводном тетрагидрофуране (477 мл) и при комнатной температуре добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,3 мл, 7,15 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (816 мг, 2,15 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (17 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме с получением неочищенного титульного соединения в виде желтого масла (600 мг, 49%, 2 стадии). Образец для анализа получали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.
Ή ЯМР (300 МГц, ί'.Ό3ί'.’Ν): δ 0,82-0,97 (т, 6Н), 1,30 (5, 3Н), 1,45 (5, 3Н), 1,48-1,57 (т, 1Н), 1,59 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,63-2,04 (т, 5Н), 2,67 (ΐ6, 1=12,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,02-3,21 (т, 2Н), 3,68-3,81 (т, 1Н), 3,92 (6, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,11-4,20 (т, 1Н), 4,26-4,39 (т, 1Н), 5,74-5,85 (т, 1Н), 5,90 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,19 (6, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,30-6,40 (т, 1Н), 6,44 (6, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 6,97-7,12 (т, 6Н), 7,15-7,32 (т, 8Н), 7,34-7,43 (т, 2Н), 7,60 (5,1Н), 7,71 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,82 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,85-8,01 (т, 1Н), 8,21 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (ω/ζ)==858,5 [М+Н], Тг=2,44 мин.
Пример 95: соединение 95
К соединению 94 (400 мг, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (500 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (12 мг, 4%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 0,93 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,97 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,33 (5, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 1,53-1,73 (т, 2Н), 1,79 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,82-2,01 (т, 3Н), 2,62-2,75 (т, 1Н), 3,07-3,30 (т, 3Н), 4,27 (ΐ, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,32-4,44 (т, 1Н), 5,99 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,11-6,20 (т, 1Н), 6,26, 6,31 (ЛБц, 1=16,5 Гц, 2Н),
7,12 (6, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,49 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,67 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,86 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,29 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (ω/ζ)=616,3 [М+Н], Тг=1,55 мин.
Пример 96: соединение 96
Соединение 96а: ^(5-бром-2-формилфенил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропанамид
- 193 026235
Получали раствор 2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропановой кислоты (3,11 г, 15,2 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) и добавляли оксалилхлорид (2,0 мл, 22,8 ммоль), затем Ν,Νдиметилформамид (5 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем выпаривали с получением бесцветного масла. Маслянистую жидкость растворяли в безводном дихлорметане (40 мл) и добавляли оксалилхлорид (1,0 мл, 11,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин дополнительно добавляли оксалилхлорид (0,25 мл, 2,8 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в безводном дихлорметане (40 мл) и добавляли в перемешиваемый раствор 2-амино-4-бромбензальдегида (2,54 г, 12,7 ммоль) и триэтиламина (2,12 мл, 15,2 ммоль) в дихлорметане (60 мл), охлаждали на ледяной бане. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (80 мл). Объединяли органические слои и промывали солевым раствором (120 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением желтого масла. Маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 9:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (3,64 г, 83%) в виде беловатого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,20 (5, 6Н), 0,99 (5, 9Н), 1,49 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 4,39 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,40 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,54 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 9,10 (5, 1Н), 9,91 (5, 1Н), 11,82-11,98 (шир.5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 386,0, 388,0 [М+Н], Тг=4,01 мин.
Соединение 96Ь: 7 -бром-2-[ 1 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил] хиназолин
Раствор аммиака в этаноле (2 М, 14 мл, 28 ммоль) добавляли к N-(5-бром-2-формилфенил)-2-(третбутилдиметилсиланилокси)пропанамиду (0,5 г, 1,36 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 150°С в течение 2 ч. Второй раствор аммиака в этаноле (2 М, 14 мл, 28 ммоль) добавляли к ^(5-бром-2формилфенил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропанамиду (1,0 г, 2,72 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 150°С в течение 2 ч. Объединяли два полученных раствора и выпаривали, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, затем 1:3, затем 0:1 изогексаны/дихлорметан с получением титульного соединения (1,34 г, 94%) в виде желтой смолы.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,08 (5, 6Н), 0,91 (5, 9Н), 1,64 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 5,22 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,71-7,83 (т, 2Н), 8,26 (5, 1Н), 9,40 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 367,0, 369,0 [М+Н], Тг=4,00 мин.
Соединение 96с: метиловый эфир (Е)-4-{2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]хиназолин-7ил } -2,2-диметилбут-3 -еновой кислоты
Получали раствор 7-бром-2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]хиназолина (1,0 г, 2,72 ммоль) и метилового эфира (Е)-2,2-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бут-3-еновой кислоты (чистота 65%, 1,08 г, 2,75 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (20 мл) и воде (10 мл) и добавляли трехосновный фосфат калия (1,73 г, 8,16 ммоль) и хлорид бис-[(дициклогексил)(4диметиламинофенил)фосфин]палладия(11) (110 мг, 0,14 ммоль). Перемешиваемую смесь нагревали до 80°С в течение 4,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением красного вязкого вещества.
Вязкое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 9:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (1,07 г, 95%) в виде желтой смолы.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,07 (5, 6Н), 0,90 (5, 9Н), 1,48 (5, 6Н), 1,64 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 3,75 (5, 3Н), 5,21 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,64-6,80 (т, 2Н), 7,72 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,86 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 9,35 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 415,2 [М+Н], Тг=3,97 мин.
- 194 026235
Соединение 96ά: (Е)-4-{2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]хиназолин-7-ил}-2,2диметилбут-3-еновая кислота
Раствор метилового эфира (Е)-4-{2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]хиназолин-7-ил}-2,2диметилбут-3-еновой кислоты (1,07 г, 2,58 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли водный раствор гидроксида лития (1 М, 8 мл, 8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), затем промывали диэтиловым эфиром (60 мл), после чего подкисляли до рН 2 при помощи насыщенного раствора бисульфата калия. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x30 мл). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением титульного продукта (0,605 г, 59%) в виде желтой смолы.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,06 (в, 3Н), 0,08 (в, 3Н), 0,90 (в, 9Н), 1,53 (в, 6Н), 1,64 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 5,22 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,64-6,81 (т, 2Н), 7,73, 7,87 (АВц, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,99 (в, 1Н), 9,40 (в, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 401,2 [М+Н], Тг=3,43 мин.
Соединение 96е: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-((Е)-4-{2-[1-(третбутилдиметилсиланилокси)этил]хиназолин-7 -ил}-2,2-диметилбут-3 -еноиламино)-3 метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Раствор 2,2,2-трихлорэтиловогоэфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (645 мг, 1,49 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота, после чего добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (345 мкл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,03 мл, 5,97 ммоль), после чего выпаривали досуха с получением неочищенного амина. Получали раствор (Е)-4-{2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]хиназолин-7-ил}-2,2-диметилбут-3-еновой кислоты (505 мг, 1,26 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,03 мл, 5,97 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (718 мг, 1,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавляли раствор неочищенного амина в ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Выпаривали раствор, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 4:1 до 3:2 смесями изогексаны/ацетон, с получением неочищенного титульного соединения (1,406 г), представлявшего собой смесь 1:1 диастереомеров, в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 813,4, 815,3, 817,4 [М+Н], Тг=3,98 мин.
Соединение 96Т: (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-(1-гидроксиэтил)хиназолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3еноиламино }-3 -метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновая кислота
Получали раствор неочищенного 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-{(8)-2-[(8)-2-((Е)-4-{2-[1(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]хиназолин-7-ил}-2,2-диметилбут-3-еноиламино)-3- 195 026235 метилбутириламино]пропионил}гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (675 мг, 0,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли раствор фторида н-тетрабутиламмония (1 М, 5 мл, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем дополнительно добавляли раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 М, 2 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выпаривали с получением желтого масла. Ее очищали путем хроматографии на оксиде кремния, элюируя с градиентом от 1:0 до 19:1 и до 4:1 смесями дихлорметан/метанол, с получением титульного соединения (76 мг, 22%), представлявшего собой смесь 1:1 диастереомеров, в виде желтой смолы.
ЖХМС (т/ζ) 569,2 [М+Н], Тг=1,80 мин.
Раствор ^)-1-[^)-2-(^)-2-{(Е)-4-[2-(1-гидроксиэтил)хиназолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3еноиламино}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (37 мг, 0,065 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (35 мкл, 0,195 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (55 мг, 0,145 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18, элюируя с градиентом от 4:1 до 0:1 смесями вода/ацетонитрил в течение 27 мин, с получением титульного продукта (3,8 мг, 11%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 0,96 (б, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,98 (б, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,37 (5, 3Н), 1,52 (5, 3Н), 1,62 (б, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,65-1,76 (т, 2Н), 1,79 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,84-2,07 (т, 2Н), 2,67-2,88 (т, 1Н), 3,773,89 (т, 1Н), 4,32 (б, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,40 (б, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,49 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,80 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,89 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,30 (б, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,60 (б, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,91 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,00 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 9,39 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 551,2 [М+Н], Тг=2,16 мин.
Пример 97: соединение 97
К соединению 93 (5 мг, 0,008 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мкл) при 0°С в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (7,5 мкл, 0,04 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (4,8 мг, 0,013 ммоль) и перемешивали в течение 2 мин. Добавляли гидрохлоридную соль диметиламина (1 мг, 0,013 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь непосредственно помещали в силикагель и очищали с использованием смеси 4:1 этилацетат/метанол с получением титульного соединения (2,5 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 0,93 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,95 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,36 (5, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 1,73 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,82-2,01 (т, 3Н), 2,67-2,82 (т, 3Н), 2,83 (5, 3Н), 2,96 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,00 (5, 3Н), 3,08 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,80-3,87 (т, 1Н), 4,27 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,39-4,48 (т, 1Н), 5,88 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н),
6,13 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,49, 6,52 (ΑΒμ, 1=16,5 Гц, 2Н), 7,39 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,71 (бб, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,81 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 8,20 (б, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т^)=621,3 [М+Н], Тг=1,92 мин.
- 196 026235
Пример 98: соединение 98
К соединению 93 (9 мг, 0,015 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мкл) при 0°С в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (14 мкл, 0,08 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (9,0 мг, 0,02 ммоль) и перемешивали в течение 2 мин. Добавляли пиперидин (2 мкл, 0,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь непосредственно помещали в силикагель и очищали с использованием смеси 10:1 этилацетат/метанол с получением титульного соединения (2,5 мг, 25%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌβΘΌ): δ 0,93 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,95 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,37 (5, 3Н), 1,51 (5, 3Н), 1,52-1,65 (т, 7Н), 1,66-1,74 (т, 2Н), 1,75 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,83-2,01 (т, 3Н), 2,71-2,79 (т, 1Н), 2,84-2,96 (т, 1Н), 3,10-3,21 (т, 1Н), 3,46-3,59 (т, 1Н), 3,67-3,88 (т, 3Н), 4,20-4,31 (т, 1Н), 4,38-4,50 (т, 1Н), 5,90 (Я, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,07 (1, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,49, 6,52 (АБц, 1=16,3 Гц, 2Н), 7,40 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,72 (άά, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 8,21 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (ω/ζ)=661,2 [М+Н], Тг=2,14 мин.
Пример 99: соединение 99
К соединению 93 (5 мг, 0,008 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мкл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (7,5 мкл, 0,04 ммоль), 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (4,8 мг, 0,013 ммоль) и пирролидин (1 мкл, 0,013 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь непосредственно помещали в силикагель и очищали с использованием смеси 10:1 этилацетат/метанол с получением титульного соединения (3,8 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌβΘΌ): δ 0,93 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,96 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,36 (5, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 1,72 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,72-2,02 (т, 9Н), 2,70-2,80 (т, 1Н), 2,89-2,98 (т, 2Н), 3,45-3,54 (т, 1Н), 3,66-3,78 (т, 1Н), 3,83-3,96 (т, 2Н), 4,28 (1, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,41-4,50 (т, 1Н), 5,92 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,15 (1, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,47 (5, 2Н), 7,22-7,33 (т, 1Н), 7,39 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,73 (άά, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,84-7,88 (т, 1Н), 8,20 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т^)=647,4 [М+Н], Тг=2,09 мин.
- 197 026235
Примеры 100 и 101: соединения 100 и 101
Соединение 100а: 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбут-3-еновая кислота
Охлажденный (-78°С) раствор Ν,Ν-диизопропиламина (12,5 г, 123 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали н-бутиллитием (2,5 М раствор в гексанах, 49 мл, 123 ммоль). Увеличивали температуру до 0°С на 30 мин, затем повторно охлаждали до -78°С. По каплям добавляли тиглиновую кислоту (5,00 г, 49,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Температуру увеличивали до комнатной на 1 час, затем повторно охлаждали до -78°С. По каплям добавляли ацетон (2,86 г, 49,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). После перемешивания в течение 3 ч реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. рН доводили до 2 путем добавления концентрированной хлороводородной кислоты и добавляли диэтиловый эфир (400 мл). Отделяли органический слой и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в диэтиловом эфире (200 мл) и насыщенном растворе бикарбоната натрия (300 мл). Водный слой подкисляли до рН1 при помощи концентрированной хлороводородной кислоты, затем повторно экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа Вю1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/ацетон, с получением титульного соединения (5,129 г, 66%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,27 (5, 3Н), 1,31 (5, 3Н), 1,38 (5, 3Н), 5,28 (6, 1=17,6 Гц, 1Н), 5,34 (6, 1=10,9 Гц, 1Н), 6,25 (66, 1=17,6, 10,9 Гц, 1Н).
Соединение 1006: 2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-2-метилбут-3-еновая кислота
Охлажденный (0°С) раствор 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбут-3-еновой кислоты (2,0 г, 12,6 ммоль) и 2,6-лутидина (13,5 г, 126,4 ммоль) в дихлорметане (150 мл) обрабатывали третбутилдиметилсилилтрифторметилсульфонатом (16,7 г, 63,2 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч удаляли летучие вещества в вакууме, остаток помещали в метанол (100 мл) и воду (50 мл) и обрабатывали карбонатом калия (20 г). После перемешивания в течение 16 ч удаляли летучие вещества в вакууме, остаток разбавляли водой (50 мл), подкисляли до рН 2 гидросульфатом калия и экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединяли все органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме с получением титульного соединения (3,288 г, 95%) в виде прозрачной маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,24 (5, 3Н), 0,25 (5, 3Н), 0,94 (5, 9Н), 1,34 (5, 3Н), 1,37 (5, 3Н), 1,38 (5, 3Н), 5,29 (т, 2Н), 6,17 (66, 1=17,6, 10,9 Гц, 1Н), 10,99 (шир.5, 1Н).
- 198 026235
Соединение 100с: (Е)-4-[2-((К)-1 -ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2-[1 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1 -метилэтил] -2-метилбут-3 -еновая кислота
Раствор 2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-2-метилбут-3-еновой кислоты (258 мг, 0,95 ммоль), (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилового эфира уксусной кислоты (279 мг, 0,95 ммоль), ацетата палладия(11) (43 мг, 0,19 ммоль), трис-(о-толуил)фосфина (87 мг, 0,29 ммоль) в безводном ацетонитриле (3 мл) обрабатывали триэтиламином (265 мкл, 1,90 ммоль). После перемешивания при 100°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в дихлорметане и насыщенном растворе гидросульфата калия. Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа Вю1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (300 мг, 65%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,20 (5, 3Н), 0,22 (5, 3Н), 0,94 (5, 9Н), 1,44 (5, 3Н), 1,45 (5, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 1,68 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 6,06 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 6,76 (т, 2Н), 7,43 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,74 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8,11 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 486,3 [М+Н], Тг=3,64 мин.
Соединения 1006 и 100е: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-2-метилбут-3еноиламино }-3 -метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты и [1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-иловый эфир (Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[1-(третбутилдиметилсиланилокси)-1 -метилэтил] -2-метилбут-3 -еновой кислоты
Соединения 1006 и 100е получали аналогично соединению 82с с использованием (Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2-[1 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил] -2-метилбут-3 -еновой кислоты вместо (Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еновой кислоты с 21% выходом 1006 (ЖХМС (т/ζ) 898,5, 900,5, 902,5 [М+Н], Тг=4,14 мин) и 54% выходом 100е (ЖХМС (т/ζ) 604,3 [М+Н], Тг=4,13 мин).
- 199 026235
Соединение 100ί: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (δ)-1-[(δ)-2-((δ)-2-{(Ε)-4-[2-((Κ)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-2-метилбут-3еноиламино }-3 -метилбутириламино)пропионил ] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (176,5 мг, 0,332 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (120 мкл, 0,664 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 70 мин реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме с получением 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. К белому твердому веществу добавляли раствор [1,2,3]триазоло[4,5-6]пиридин-1-илового эфира (Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-2-метилбут-3-еновой кислоты (200,0 мг, 0,332 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (120 мкл, 0,664 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 19 ч реакцию гасили при 0°С хлороводородной кислотой (1 М, 30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Неочищенный остаток объединяли с 2,2,2трихлорэтиловым эфиром (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[1-(третбутилдиметилсиланилокси)-1 -метилэтил] -2-метилбут-3 -еноиламино }-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, полученным на предыдущей стадии, и очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 50 г картриджа 15о1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (305,0 мг, 55% за 3 стадии), представлявшего собой смесь 1:1 диастереомеров, в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 898,5/900,5 [М+Н], Тг=4,16 мин. Соединение 100д и соединение 100
Охлажденный (0°С) раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (δ)-1-[(δ)-2-((δ)-2-{(Ε)-4-[2-((Κ)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]-2-метилбут-3еноиламино}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (305,0 мг, 0,339 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (25 мл, 4:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (72 мг, 1,695 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (2 М, 1,0 мл). Удаляли летучие вещества в вакууме. Оставшиеся уксусную кислоту и трихлорэтанол отгоняли в виде азеотропа со смесью тетрагидрофуран/толуол (3х), затем остаток растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. К белому твердому веществу добавляли сухой тетрагидрофуран (120 мл), молекулярные сита 4А. Полученный раствор охлаждали до 0°С и последовательно обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (300 мкл, 1,695 ммоль), Ν,Ν-диметиламинопиридином (4,0 мг, 0,034
- 200 026235 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (154,7 мг, 0,407 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в этилацетате и хлороводородной кислоте (1 М, 30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 15о1и1с, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/ацетон, с получением соединения 100д (59,3 мг, 25%, ЖХМС (т/ζ) 708,5 [М+Н], Тг=3,49 мин и 708,5 [М+Н], Тг=3,98 мин), представлявшего собой смесь диастереомеров, в виде белого твердого вещества, а также соединения 100, которое дополнительно очищали путем препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ с получением соединения 100 (10,3 мг, 5,1%), представлявшего собой отдельный диастереомер, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 0,93-1,05 (т, 6Н), 1,33 (5, 3Н), 1,37 (5, 3Н), 1,53 (5, 3Н), 1,65 (й, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,69-1,80 (т, 4Н), 1,85-2,07 (т, 4Н), 2,68-2,81 (т, 1Н), 3,76-3,86 (т, 1Н), 4,31 (й, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,35-4,45 (т, 1Н), 5,74 (ц, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,93 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,43, 6,59 (ЛБц, ЭАВ=16,5 Гц, 2Н), 7,41 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,76-7,86 (т, 2Н), 8,22 (й, 1=9,1 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 594,3 [М+Н], Тг=2,21 мин.
Соединение 101
Раствор соединения 100д (49,1 мг, 0,070 ммоль) в смеси ацетонитрил/тетрагидрофуран (10 мл, 9:1) обрабатывали фтороводородной кислотой (48 мас.% в воде, 260 мкл, 7,062 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь медленно выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением соединения 101 (2,6 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 0,94-1,02 (т, 6Н), 1,33 (5, 3Н), 1,37 (5, 3Н), 1,60-1,76 (т, 7Н), 1,87-1,96 (т, 4Н), 1,97-2,07 (т, 2Н), 2,68-2,80 (т, 1Н), 3,74-3,86 (т, 1Н), 4,28-4,50 (т, 2Н), 5,73 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,93 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,42, 6,58 (АВц, 1=16,5 Гц, 2Н), 7,41 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,76-7,86 (т, 2Н), 8,22 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 594,3 [М+Н], Тг=2,20 мин.
Примеры 102 и 103: соединения 102 и 103
Соединение 102а: 3-метил-3-винилдигидрофуран-2-он
Раствор Ν,Ν-диизопропиламина (1,68 мл, 0,012 моль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до -30°С в атмосфере азота. Добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития (4,4 мл, 0,011 ммоль) в гексанах и реакционную смесь оставляли нагреваться до -10°С. Раствор перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли 3-метилдигидрофуран-2-он (1,0 г, 0,01 моль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 15 мин, после чего добавляли ди-ц-бром-бис-(три-трет- 201 026235 бутилфосфино)дипалладий(1) (93 мг, 0,12 ммоль) и винилбромид (1 М в тетрагидрофуране, 13 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до -10°С, после чего добавляли насыщенным водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем хлороводородную кислоту (2 М) до достижения рН 1. Разделяли слои и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл). Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением оранжевого вязкого вещества. Вязкое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:1 изогексаны/диэтиловый эфир, с получением титульного продукта (0,533 г, 42%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,38 (5, 3Н), 2,11-2,22 (т, 1Н), 2,31-2,41 (т, 1Н), 4,20-4,36 (т, 2Н), 5,16-5,26 (т, 2Н), 5,84-5,96 (т, 1Н).
Соединение 102Ь: 7-бром-2-[(К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]хинолин
Раствор (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этанола (2,52 г, 10 ммоль) в дихлорметане (55 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (2,7 мл, 12 ммоль) и 2,6-лутидин (1,75 мл, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем обрабатывали насыщенным раствором одноосновного фосфата калия в воде. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединяли экстракты, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали летучие вещества. Аналогичным образом из (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этанола (375 мг, 1,49 ммоль) получали вторую навеску, используя схожие пропорции реагентов. После аналогичной обработки объединяли неочищенные вещества и очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 99:1 до 24:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного продукта (3,96 г, 94%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,02 (5, 3Н), 0,12 (5, 3Н), 0,94 (5, 9Н), 1,54 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 5,12 (μ, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,61 (άά, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,15 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н).
Соединение 102с: 3-((Е)-2-{2-[(К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]хинолин-7-ил}винил)-3метилдигидрофуран-2-он
Получали раствор 7-бром-2-[(К)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]хинолина (1,26 г, 3,43 ммоль) и 3-метил-3-винилдигидрофуран-2-она в 1,4-диоксане (52 мл) и добавляли три(о-толуил)фосфин (420 мг, 1,37 ммоль), ацетат палладия(11) (307 мг, 1,37 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламин (1,18 мл, 5,5 ммоль). Перемешиваемую реакционную смесь нагревали до температуры кипения в атмосфере азота в течение 3,5 ч. Ее ненадолго охлаждали, после чего дополнительно добавляли ацетат палладия(11) (77 мг, 0,34 ммоль) и три(о-толуил)фосфин (105 мг, 0,34 ммоль). Смесь повторно нагревали до температуры кипения и перемешивали в течение 1 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривали досуха, затем очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 4:1 изогексаны/этилацетат, с получением титульного продукта в виде желтого полутвердого вещества. Вещество растворяли в дихлорметане (50 мл) и фильтровали для удаления нерастворившегося твердого вещества. Выпаривали раствор с получением титульного продукта (1,25 г, 88%) в виде желтой смолы.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,02 (5, 3Н), 0,14 (5, 3Н), 0,94 (5, 9Н), 1,49 (5, 3Н), 1,52 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 2,31-2,43 (т, 1Н), 2,56-2,67 (т, 1Н), 4,32-4,43 (т, 2Н), 5,12 Д 1=6,5 Гц, 1Н), 6,65 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,82 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,89 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 8,30 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 412,2 [М+Н], Тг=3,47 мин.
- 202 026235
Соединение 102й: метиловый эфир (Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-(2-метоксиэтил)2-метилбут-3-еновой кислоты
Получали и перемешивали раствор 3-((Е)-2-{2-[(К)-1-(третбутилдиметилсиланилокси)этил]хинолин-7-ил}винил)-3-метилдигидрофуран-2-она (1,25 г, 3,03 ммоль) в метаноле (12 мл) и добавляли триметилортоформиат (1,33 мл, 12,1 ммоль), затем концентрированную серную кислоту (20 мкл). Смесь грели при температуре кипения в течение 18 ч. После непродолжительного охлаждения дополнительно добавляли триметилортоформиат (1,33 мл, 12,1 ммоль) и концентрированную серную кислоту (20 мкл) и грели при температуре кипения в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем нейтрализовали путем добавления нескольких капель насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Выпаривали раствор с получением густой суспензии, которую затем разделяли в воде (25 мл) и дихлорметане (25 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл). Объединяли органические фазы, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением коричневого вязкого вещества. Вязкое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 982 дихлорметан/метанол, с получением титульного продукта (815 мг, 78%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,50 (к, 3Н), 1,59 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,99-2,11 (т, 1Н), 2,16-2,28 (т, 1Н), 3,33 (к, 3Н), 3,48 (1, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 4,98-5,09 (т, 2Н), 6,66 (к, 2Н), 7,31 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,77 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 8,11 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 344,2 [М+Н], Тг=1,55 мин.
Соединение 102е: (Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2-метилбут-3-
Получали раствор метилового эфира (Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-(2метоксиэтил)-2-метилбут-3-еновой кислоты (815 мг, 2,37 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) и добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (395 мг, 9,49 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем ее подкисляли до рН 1 хлороводородной кислотой (2 М), после чего выпаривали с получением неочищенного титульного продукта (2,43 г), представлявшего собой смесь диастереомеров, в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 330,2 [М+Н], Тг=1,21 мин.
Соединение 1021: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-((8)-2-{(8)-2-[(Е)-4-[2-((К)-1гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2-метилбут-3-еноиламино]-3метилбутириламино}пропионил)гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,24 г, 2,38 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли триметилсилилтрифторметан- 203 026235 сульфонат (660 мкл, 3,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,65 мл, 9,47 ммоль). Затем реакционную смесь выпаривали досуха, а остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и добавляли в перемешиваемый раствор неочищенной (Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2-метилбут-3-еновой кислоты (2,43 г) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,65 мл, 9,47 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь обрабатывали 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (1,37 г, 3,78 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпаривали, а затем очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесями 1:1:0, затем 0:1:0, затем 0:98:2 и, наконец, 0:24:1 изогексаны/дихлорметан/метанол, с получением титульного продукта (1,17 г, 66%), представлявшего собой смесь диастереомеров, в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 742,3, 744,2, 746,2 [М+Н], Тг=2,15 мин.
Соединения 102 и 103
ДМФ
СНгСЮНгС!
Получали раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-{(8)-2-[(Е)-4-[2-((К)-1гидроксиэтил)хинолин-7-ил] -2-(2-метоксиэтил)-2-метилбут-3 -еноиламино] -3 -метилбутириламино}пропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (200 мг, 0,242 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (30,5 мг, 0,726 ммоль) в воде (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и промывали диэтиловым эфиром (15 мл). Слой в эфире повторно экстрагировали водой (15 мл). Объединяли водные фазы и подкисляли до рН 1 при помощи хлороводородной кислоты (2 М). Выпаривали раствор с получением желтой смолы, которое растирали с диэтиловым эфиром, а затем сушили в вакууме в течение 24 ч с получением желтого твердого вещества.
Твердое вещество растворяли в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и полученный раствор добавляли при помощи шприцевого насоса в перемешиваемый раствор ангидрида 2-нитро-6метилбензойной кислоты (418 мг, 1,21 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (206 мг, 1,7 ммоль) в 1,2дихлорэтане (82 мл) при 50°С в течение 3 ч. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали ледяным солевым раствором (50 мл), 5% водным раствором лимонной кислоты (50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением белого вязкого вещества (290 мг). Вязкое вещество очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 24:1 смесями дихлорметан/метанол, с получением бесцветной смолы (76 мг). Вязкое вещество дополнительно очищали путем ВЭЖХ с использованием колонки АдЛеп1 ЕсНр5е ХЭВ/С18 7 мкм, 250x21,2 мм, элюируя с градиентом от 4:1 до 0:1 смесями вода/ацетонитрил в течение 30 мин с расходом 20 мл/мин, с получением двух отдельных диастереомеров.
Соединение 102, элюируемый первым диастереомер 1 (10,9 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,97 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,51 (5, 3Н), 1,60-1,76 (т, 1Н), 1,64 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,73 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,85-2,05 (т, 4Н), 2,09-2,21 (т, 1Н), 2,66-2,81 (т, 1Н), 3,30 (5, 3Н), 3,46-3,62 (т, 2Н), 3,75-3,87 (т, 1Н), 4,28 (й, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,35-4,47 (т, 2Н), 5,74 (μ, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,92 (μ, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,28 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,46 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,74-7,85 (т, 2Н), 8,21 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 594,3 [М+Н], Тг=2,21 мин.
Соединение 103, элюируемый вторым диастереомер 2 (24,2 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,99 (й, 1=6,7 Гц, 6Н), 1,36 (5, 3Н), 1,68-1,75 (т, 1Н), 1,64 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,73 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,84-2,04 (т, 4Н), 2,05-2,28 (т, 2Н), 2,66-2,81 (т, 1Н), 3,30 (5, 3Н), 3,46-3,63 (т, 2Н), 3,76-3,89 (т, 1Н), 4,31 (й, 1=10,3 Гц, 1Н), 4,36-4,46 (т, 2Н), 5,77 (μ, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,92 (μ, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,26 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,54 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,79-7,82 (т, 2Н), 8,21 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
- 204 026235
ЖХМС (т/ζ) 594,3 [М+Н], Тг=2,27 мин. Примеры 104 и 105: соединения 104 и 105
Соединение 104а: (К)-3-((К)-2-гидроксиметил-2-метилбут-3-еноил)-4-изопропилоксазолидин-2-он
В перемешиваемый раствор (К)-4-изопропил-3-[(К)-2-метил-2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)бут-3-еноил]оксазолидин-2-она (2,93 г, 8,58 ммоль) в смеси ацетонитрила (86 мл) и воды (1,72 мл) добавляли тетрафторборат лития (1 М в ацетонитриле, 42,9 мл, 42,9 ммоль). Смесь грели при температуре кипения в атмосфере азота в течение 5 ч и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Дополнительно добавляли тетрафторборат лития (1 М в ацетонитриле, 8,6 мл, 8,6 ммоль) и смесь дополнительно грели при температуре кипения в течение 75 мин и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли смесью вода/диэтиловый эфир (2:3, 100 мл), отделяли органический слой и промывали водой. Объединенные водные слои после промывки повторно экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением титульного соединения (1,89 г, 91%) в виде желтого масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,89 (Д, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,95 (Д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,35 (к, 3Н), 2,36-2,47 (т, 1Н), 2,56-2,70 (шир.к, 1Н), 3,47-3,54 (т, 1Н), 3,91 (Д, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,22-4,31 (т, 2Н), 4,47-4,53 (т, 1Н), 4,97 (Д, 1=17,8 Гц, 1Н), 5,17 (Д, 1=10,7 Гц, 1Н), 6,09 (ДД, 1=17,8, 10,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 242,2 [М+Н], Тг=1,82 мин.
Соединение 104Ь: (К)-3-[(К)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метилбут-3-еноил]-4изопропилоксазолидин-2-он
В перемешиваемый раствор (К)-3-((К)-2-гидроксиметил-2-метилбут-3-еноил)-4изопропилоксазолидин-2-она (660 мг, 2,74 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорида (533 мг, 3,56 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) при 0°С в атмосфере азота за один раз добавляли имидазол (821 мг, 12,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 5 ч. Концентрировали смесь, а затем разделяли в насыщенном растворе хлорида аммония и диэтиловом эфире. Отделяли органический слой и промывали водой (3х), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 19:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (316 мг, 32%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,05 (к, 3Н), 0,06 (к, 3Н), 0,86-0,94 (т, 6Н), 0,89 (к, 9Н), 1,45 (к, 3Н), 2,27-2,40 (т, 1Н), 3,71 (Д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,10-4,30 (т, 2Н), 4,43 (Д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,49-4,55 (т, 1Н), 4,99 (Д, 1=17,8 Гц, 1Н), 5,10 (Д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,17 (ДД, 1=17,8, 10,9 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 356,2 [М+Н], Тг=4,02 мин.
- 205 026235
Соединение 104с: (К)-3-{(Е)-(К)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[7-((К)-1гидроксиэтил)нафталин-2-ил]-2-метилбут-3-еноил}-4-изопропилоксазолидин-2-он
Раствор (К)-1-(7-бромнафталин-2-ил)этанола (121,5 мг, 0,484 ммоль), (К)-3-[(К)-2-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метилбут-3-еноил]-4-изопропилоксазолидин-2-она (172,0 мг, 0,484 ммоль), ацетата палладия(11) (22 мг, 0,097 ммоль), три(о-толуил)фосфина (29,5 мг, 0,097 ммоль) и Ν,Νдициклогексилметиламина (0,26 мл, 1,210 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) грели при температуре в кипения в течение 1,5 ч. Смесь обрабатывали ацетатом палладия(11) (22 мг, 0,097 ммоль) и три(отолуил)фосфином (29,5 мг, 0,097 ммоль). После перемешивания при температуре кипения в течение 24 ч и охлаждения до температуры, выше комнатной, реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1ко1и1с, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (116,7 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, С(ЭС13): δ 0,07 (к, 6Н), 0,91 (к, 9Н), 1,15-1,30 (т, 6Н), 1,55-1,65 (т, 6Н), 2,29-2,46 (т, 1Н), 3,83 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,10-4,33 (т, 2Н), 4,50-4,60 (т, 2Н), 5,00-5,15 (т, 1Н), 6,47 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,70 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,11-7,22 (т, 2Н), 7,40-7,50 (т, 2Н), 7,72-7,82 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 526,3 [М+Н], Тг=4,03 мин.
Соединение 104ά: (Е)-(К)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[7-((К)-1гидроксиэтил)нафталин-2-ил]-2-метилбут-3-еновая кислота
Охлажденный (0°С) раствор (К)-3-{(Е)-(К)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[7-((К)-1гидроксиэтил)нафталин-2-ил]-2-метилбут-3-еноил}-4-изопропилоксазолидин-2-она (116,7 мг, 0,222 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (12 мл, 5:1) последовательно обрабатывали пероксидом водорода (30% водный, 120 мкл, 1,110 ммоль) и моногидратом гидроксида лития (18,6 мг, 0,444 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 3,5 ч реакционную смесь обрабатывали пероксидом водорода (30% водный, 120 мкл, 1,110 ммоль) и моногидратом гидроксида лития (18,6 мг, 0,444 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2,5 ч реакцию гасили твердым метабисульфитом натрия (850 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин смесь подкисляли хлороводородной кислотой (1 М, 20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1ко1и1е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 3:2 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (77,1 мг, 84%) в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, С(ЭС13): δ 0,15 (к, 6Н), 0,94 (к, 9Н), 1,47 (к, 3Н), 1,60 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 3,79, 3,92 (ЛБц, 1ав=9,6 Гц, 2Н), 5,08 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,43 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,72 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,06-7,22 (т, 2Н), 7,40-7,60 (т, 2Н), 7,70-7,84 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 415,2 [М+Н], Тг=3,40 мин.
- 206 026235
Соединение 104е: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-(К)-2-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)нафталин-7-ил]-2-метилбут-3-еноиламино}3 -метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Охлажденный (0°С) раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-третбутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (98,9 мг, 0,186 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (70 мкл, 0,372 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 60 мин реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои фильтровали через разделитель фаз и удаляли летучие вещества в вакууме с получением 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. К белому твердому веществу добавляли раствор (Е)-(К)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[7-((К)-1гидроксиэтил)нафталин-2-ил]-2-метилбут-3-еновой кислоты (77,1 мг, 0,186 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) и раствор охлаждали до 0°С, затем обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (130 мкл, 0,744 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметеилуронийгексафторфосфатом метанаминия (85 мг, 0,223 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М, 20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединяли органические слои, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 25 г картриджа 1ко1и!е, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:4 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (48,0 мг, 31%) в виде желтой смолы.
'II ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,11-0,16 (т, 6Н), 0,95 (к, 9Н), 1,20-1,35 (т, 9Н), 1,43 (к, 3Н), 1,60 (й, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,66-1,79 (т, 2Н), 1,88-1,97 (т, 1Н), 2,13-2,29 (т, 2Н), 3,63-3,73 (т, 1Н), 3,78-3,85 (т, 2Н), 3,92 (й, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,30-4,44 (т, 2Н), 4,72 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,95 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,02-5,13 (т, 1Н), 5,25-5,36 (т, 1Н), 6,56 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,69-6,78 (т, 2Н), 7,34 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,48 (йй, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,59 (йй, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,69-7,83 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ) 829,4/827,4 [М+Н], Тг=3,88 мин.
Соединения 104 и 105
Охлажденный (0°С) раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-(К)-2-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)нафталин-7-ил]-2-метилбут-3-еноиламино}3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (48,0 мг, 0,058 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (6 мл, 5:1) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (31,2 мг, 0,743 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1,6 ч реакцию гасили хлороводородной кислотой (2 М, 380 мкл, 0,743 ммоль). Удаляли летучие вещества в вакууме, а оставшиеся уксусную кислоту и трихлорэтанол отгоняли в виде азеотропа со смесью толуол/тетрагидрофуран (6х). Затем твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-(К)-4-[7-((К)-1-гидроксиэтил)нафталин-2-ил]-2-гидроксиметил-2-метилбут-3-еноиламино}-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 583,3 [М+Н], Тг=1,97 мин. В 3-горлую 100 мл круглодонную колбу помещали молеку- 207 026235 лярные сита 4А, ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (50 мг, 0,145 ммоль), Ν,Νдиметиламинопиридин (53,1 мг, 0,435 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (20 мл). Смесь выдерживали при 50°С, в это время при помощи шприцевого насоса в течение 2 ч добавляли раствор (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-(К)-4[7-((К)-1 -гидроксиэтил)нафталин-2-ил] -2-гидроксиметил-2-метилбут-3 -еноиламино}-3 метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл). Колбу промывали Ν,Ν-диметилформамидом (1,5 мл), и промывочный раствор затем с такой же скоростью добавляли в реакционную смесь. После перемешивания при 50°С в течение 2 ч добавляли ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (50 мг, 0,145 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (53,1 мг, 0,435 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 1 ч нагревание прекращали и реакционную смесь оставляли отстаиваться при комнатной температуре на ночь. Удаляли летучие вещества в вакууме, а остаточный Ν,Ν-диметилформамид отгоняли в виде азеотропа с толуолом.
Остаток разделяли в этилацетате и хлороводородной кислоте (1 М). Затем органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток сначала очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 10 г картриджа коНЦе, элюируя этилацетатом, затем путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением соединения 104 (2,9 мг, 8,8%) в виде белого твердого вещества и соединения 105 (3,7 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 104, соединение 104.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 0,96 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,01 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 1,61-1,81 (т, 7Н), 1,86-2,03 (т, 3Н), 2,67-2,79 (т, 1Н), 3,69 (6, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,74-3,85 (т, 2Н), 4,32-4,44 (т, 2Н), 4,63 (6, 1=12,5 Гц, 1Н), 5,64 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,02 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,25, 6,46 (ЛБц, 1ав=16,5 Гц, 2Н), 7,36 (66, 1=8,5, 1.8 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,60 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,75-7,85 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 565,3 [М+Н], Тг=2,31 мин.
Соединение 105.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 0,84 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,96 (6, 1=6.9 Гц, 3Н), 1,33 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,52 (5, 3Н), 1,64-1,78 (т, 5Н), 2,08-2,19 (т, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 2,37 (каж.секстет, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,81-2,94 (т, 1Н), 3,52-3,62 (т, 1Н), 4,21-4,31 (т, 1Н), 4,36-4,44 (т, 2Н), 4,62-4,77 (т, 2Н), 5,20 (6, 1=10,9 Гц, 1Н), 6,35 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,77 (6, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,04 (6, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,52-7,62 (т, 2Н), 7,66 (6, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,76 (66, 1=8,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,83-7,95 (т, 4Н), 8,03 (6, 1=8,0 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 728,4 [М+Н], Тг=3,08 мин.
Пример 106: соединение 106
Соединение 106а: бензиловый эфир (§)-2-дибензиламино-3-гидроксипропановой кислоты
Раствор Ь-серина (2,1 г, 20 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (52 мл, 25:1) добавляли к твердому карбонату калия (13,8 г, 100 ммоль) и смесь обрабатывали бензил бромидом (8,92 мл, 75 ммоль). После перемешивания при 55°С в течение 20 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (3,9 г, 52%) в виде бледно-желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 2,52 (66, 1=7,3, 4,5 Гц, 1Н), 3,61 (6, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,67 (6, 1=13,6 Гц, 2Н), 3,75-3,85 (т, 2Н), 3,92 (6, 1=13,6 Гц, 2Н), 5,23, 5,32 (АВц, 1ав=12,0 Гц, 2Н), 7,22-7,37 (т, 10Н), 7,387,48 (т, 5Н).
ЖХМС (т/ζ) 376,2 [М+Н], Тг=3,25 мин.
- 208 026235
Соединение 106Ь: бензиловый эфир (8)-2-дибензиламино-3-дифторметоксипропановой кислоты
Раствор бензилового эфира (8)-2-дибензиламино-3-гидроксипропановой кислоты (4,9 г, 13,1 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) обрабатывали безводным сульфатом натрия (466 мг, 3,28 ммоль) и нагревали до 40°С. Затем добавляли дифтор(фторсульфонил)уксусную кислоту (1,62 мл, 19,7 ммоль) в течение 90 мин при помощи шприцевого насоса. После завершения добавления удаляли летучие вещества в вакууме, а остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 95:5 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (760 мг, 14%) в виде бледно-желтого масла.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 3,64 (ά, 1=13,8 Гц, 2Н), 3,73 (каж. ΐ, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,87 (ά, 1=13,8 Гц, 2Н), 4,09 (άά, 1=10,3, 6,2 Гц, 1Н), 4,22 (άά, 1=10,3, 6,9 Гц, 1Н), 5,21, 5,32 (АВц, 1АВ=12,3 Гц, 2Н), 6,16 (ΐ, 1=74,7 Гц, 1Н), 7,21-7,37 (т, 10Н), 7,38-7,47 (т, 5Н).
ЖХМС (т/ζ) 426,1 [М+Н], Тг=3,76 мин.
Соединение 106с: (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-дифторметоксипропановая кислота
Раствор бензилового эфира (8)-2-дибензиламино-3-дифторметоксипропановой кислоты (760 мг, 1,79 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали гидроксидом палладия на углеродной подложке (содержание 20 мас.%, влажная подложка, 30 мг), удаляли из атмосферы кислород, продували азотом и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и добавляли свежую порцию гидроксида палладия на углеродной подложке (содержание 20 мас.%, влажная подложка, 30 мг). Из атмосферы удаляли кислород, продували азотом и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 40 ч. Смесь фильтровали через целит и удаляли летучие вещества в вакууме с получением смеси 1:1 (8)-2-амино-3-дифторметоксипропановой кислоты и (8)-2-бензиламино-3дифторметоксипропановой кислоты (208 мг) в виде серого твердого вещества, которую затем растворяли в смеси метанол/вода (10 мл, 4:1), и смесь последовательно обрабатывали бикарбонатом натрия (225 мг, 2,68 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонатом (351 мг, 1,61 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч удаляли летучие вещества в вакууме и остаток разделяли в этилацетате и хлороводородной кислоте (1 М). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме с получением титульного соединения (170 мг, 50%), представлявшего собой сложную смесь ротамеров, в виде желтого масла.
ЖХМС (т/ζ) 254,0 [М-Н], Тг=2,59 мин.
Соединение 106ά: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3дифторметоксипропионил)гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Охлажденный (0°С) раствор смешанного 1,2-ди-трет-бутилового эфира-3-(2,2,2-трихлорэтилового) эфира (8)-тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (923 мг, 2,0 ммоль) в дихлорметане (3 мл)
- 209 026235 обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч удаляли летучие вещества в вакууме, а остаточную трифторуксусную кислоту отгоняли в виде азеотропа с толуолом. Остаток объединяли с (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3дифторметоксипропановой кислотой (260 мг, 1,02 ммоль) и растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл). Охлажденную (0°С) смесь последовательно обрабатывали гексафторфосфатом 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-6]пиридиния (543 мг, 1,43 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,71 мл, 4,08 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней удаляли летучие вещества в вакууме и остаток разделяли в этилацетате и воде. Отделяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 7:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (143 мг, 28%), представлявшего собой сложную смесь ротамеров, в виде бледно-зеленого вязкого вещества.
ЖХМС (т/ζ): 498,0, 500,0 [М+Н], Тг=2,91 мин.
Соединение 106е: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-дифторметоксипропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Охлажденный (0°С) раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-третбутоксикарбониламино-3-дифторметоксипропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (143 мг, 0,287 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (72 мкл, 0,431 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакционную смесь обрабатывали Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,2 мл, 1,15 ммоль) и удаляли летучие вещества в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое затем растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл), и полученную смесь последовательно обрабатывали ^(трет-бутоксикарбонил)-Ь-валином (75 мг, 0,344 ммоль), гексафторфосфатом 3-оксида 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-6]пиридиния (153 мг, 0,402 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч удаляли летучие вещества в вакууме и остаток разделяли в этилацетате и воде. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (105 мг, 61%), представлявшего собой сложную смесь ротамеров, в виде бледно-желтой смолы.
ЖХМС (т/ζ) 597,0, 599,0 [М+Н], Тг=3,18 мин.
Соединение 106Г: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 дифторметоксипропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Соединение 106Г получали с 41% выходом аналогично соединению 82с с использованием 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)-3- 210 026235 дифторметоксипропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты вместо 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3 -метилбутириламино)-3 -(третбутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты.
'II ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,81-0,98 (т, 6Н), 1,17 (5, 3Н), 1,22 (5, 3Н), 1,34-1,60 (т, 4Н), 1,68 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,71-1,81 (т, 1Н), 2,17 (5, 3Н), 2,90-3,05 (т, 1Н), 3,66-3,81 (т, 1Н), 3,92 (й, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,05-4,20 (т, 1Н), 4,21-4,39 (т, 3Н), 4,69 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,95 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,46-5,54 (т, 1Н), 6,06 (Я, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,21 (ΐ, 1=73,8 Гц, 1Н), 6,34 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,63, 6,79 (ЛБц, 1АВ=16,0 Гц, 2Н), 6,95 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,66 (йй, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,76 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,12 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 806,4, 808,4 [М+Н], Тг=3,19 мин.
Р
Соединение 106 получали с 9% выходом аналогично соединению 82й с использованием 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут3 -еноиламино } -3 -метилбутириламино)-3 -дифторметоксипропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты вместо 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -(третбутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,77-0,91 (т, 1Н), 0,96 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,02 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,17-1,36 (т, 1Н), 1,41 (5, 3Н), 1,49 (5, 3Н), 1,65-1,79 (т, 4Н), 1,88-2,13 (т, 3Н), 2,60-2,74 (т, 1Н), 3,56-3,82 (т, 2Н), 4,20-4,35 (т, 2Н), 4,48-4,60 (т, 2Н), 5,94 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,99-6,08 (т, 1Н), 6,16 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,33, 6,43 (АВц, 1ав=16,5 Гц, 2Н), 6,47 (ΐ, 1=73,8 Гц, 1Н), 6,52-6,60 (т, 1Н), 7,58 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,73 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 8,08 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 616,3 [М+Н], Тг=2,63 мин.
Пример 107: соединение 107
Соединение 107а: (К)-4-изопропил-3-((К)-2-метоксиметил-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин-2-он
В перемешиваемый раствор (К)-3-((К)-2-гидроксиметил-2-метилбут-3-еноил)-4изопропилоксазолидин-2-она (724 мг, 3,00 ммоль) и N,N,N',N'-тетраметил-1,8-нафталиндиамина (2,57 г, 11,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрафторборат триметилоксония (1,33 г, 9,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем при температуре окружающей среды в течение 4,5 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и смесь разбавляли дихлорметаном. Отделяли водный слой и экстрагировали дихлорметаном, объединенные ор- 211 026235 ганические экстракты промывали раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали, твердые вещества промывали диэтиловым эфиром и выпаривали фильтрат. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 4:1 смесями изогексаны/этилацетат, затем в картридже §СХ, элюируя метанолом, с получением титульного соединения (263 мг, 34%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,91 (каж. ί, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,50 (5, 3Н), 2,32-2,43 (т, 1Н), 3,35 (5, 3Н), 3,46 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,19 (каж.66, 1=9,1, 3,6 Гц, 1Н), 4,27 (каж. ί, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,50-4,57 (т, 1Н), 5,00 (6, 1=17,9 Гц, 1Н), 5,12 (6, 1=10,7 Гц, 1Н), 6,19 (66, 1=17,9, 10,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 256,2 [М+Н], Тг=2,53 мин.
Соединение 107Ь: (К)-1-{7-[(Е)-(К)-4-((К)-4-изопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-метоксиметил-3метил-4-оксобут-1-енил]хинолин-2-ил}этиловый эфир уксусной кислоты
В смесь (К)-4-изопропил-3-((К)-2-метоксиметил-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин-2-она (226 мг, 0,769 ммоль), (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилового эфира уксусной кислоты (196 мг, 0,666 ммоль), ацетата палладия(11) (35 мг, 0,154 ммоль) и три(о-толуил)фосфина (47 мг, 0,154 ммоль) суспендировали в безводном 1,4-диоксане (15 мл) и добавляли Ν,Ν-дициклогексилметиламин (222 мг, 244 мкл, 1,14 ммоль). Смесь перемешивали при температуре кипения в течение 90 мин в атмосфере азота и дополнительно добавляли ацетат палладия(11) (35 мг, 0,154 ммоль) и три(о-толуил)фосфин (47 мг, 0,154 ммоль) и смесь грели в течение 2 ч. Дополнительно добавляли ацетат палладия(11) (18 мг, 0,077 ммоль) и три(отолуил)фосфин (24 мг, 0,077 ммоль) и нагревание продолжали в течение 45 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония (2х), насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 4:1 до 7:3 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (227 мг, 73%) в виде желтой пены.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,90 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,94 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,64 (5, 3Н), 1,68 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 2,36-2,48 (т, 1Н), 3,40 (5, 3Н), 3,59 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,19 (66, 1=9,1, 3,1 Гц, 2Н), 4,234,32 (т, 2Н), 4,55-4,61 (т, 1Н), 6,05 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 6,49 (6, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,79 (6, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,42 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (66, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 8,11 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 469,2 [М+Н], Тг=2,91 мин.
Соединение 107с: (Е)-(К)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метоксиметил-2-метилбут-3еновая кислота
Перемешиваемый раствор (К)-1-{7-[(Е)-(К)-4-((К)-4-изопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3метоксиметил-3-метил-4-оксобут-1-енил]хинолин-2-ил}этилового эфира уксусной кислоты (183 мг, 0,391 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (2 мл) охлаждали до 0°С и добавляли пероксид водорода (30% в воде, 222 мг, 201 мкл, 1,96 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (49 мг, 1,17 ммоль). Через минуту реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 ч, после чего ее охлаждали до 0°С. Добавляли метабисульфит натрия до насыщения раствора и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем подкисляли до рН 1 при помощи хлороводородной кислоты (2 М) и экстрагировали дихлорметаном (3х). Водный слой насыщали хлоридом натрия и экстрагировали смесью 1:9 метанолдихлорметан, объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на картридже 8СХ, элюируя метанолом, а затем раствором аммиака в метаноле, основную фракцию собирали и выпаривали с получением титульного соединения (101 мг, 82%) в виде желтой пленки.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,53 (5, 3Н), 1,60 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 3,51 (5, 3Н), 3,62 (6, 1=8,9 Гц, 1Н),
- 212 026235
3,75 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 5,06 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,64, 6,78 (АБц, 1=16,5 Гц, 2Н), 7,34 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (άά, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 8,13 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 316,2 [М+Н], Тг=1,28 мин.
Соединение 107ά: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-(К)-4-[2-((К)-1гидроксиэтил)хинолин-7-ил] -2-метоксиметил-2-метилбут-3 -еноиламино}-3 метилбутириламино)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
К свежеприготовленному 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (§)-1-[(§)-2-((§)-2-амино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (139 мг, 0,321 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли (Е)-(К)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метоксиметил-2метилбут-3-еновую кислоту (101 мг, 0,321 ммоль) и выпаривали смесь. Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (6,4 мл) и смесь охлаждали до 0°С при перемешивании в атмосфере азота. Добавляли гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ъ]пиридиния (146 мг, 0,38 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (168 мкл, 0,963 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь перемешивали в течение 19 ч и выпаривали, а остаток растворяли в дихлорметане и последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлорида аммония, солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на оксиде кремния, элюируя этилацетатом, с получением титульного соединения (123 мг, 53%) в виде желтой смолы.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 0,91 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,97 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,33 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,45 (5, 3Н), 1,59 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,67-1,78 (т, 2Н), 1,90-2,00 (т, 1Н), 2,15-2,33 (т, 2Н), 2,82-2,91 (т, 1Н), 3,47-3,54 (т, 1Н), 3,51 (5, 3Н), 3,60 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,68-3,76 (т, 1Н), 3,73 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,85 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,33-4,45 (т, 2Н), 4,72 (ά, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,96 (ά, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,99-5,08 (т, 2Н), 5,275,37 (т, 1Н), 6,70 (АБц, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,80 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,80 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,66 (άά, 1=8,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 8,12 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 728,3, 730,3 [М+Н], Тг=2,25 мин.
В перемешиваемый раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-{(Е)-(К)-4-[2-((К)-1гидроксиэтил)хинолин-7-ил] -2-метоксиметил-2-метилбут-3 -еноиламино}-3 метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (23 мг, 0,032 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (2 мг, 0,047 ммоль) и воду (0,75 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли хлороводородную кислоту (2 М, 0,032 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин, затем выпаривали, а остаточный трихлорэтанол отгоняли в виде азеотропа с толуолом. Остаток растворяли в трет-бутаноле и ацетонитриле и выпаривали (2х), затем отгоняли в виде азеотропа со смесью ацетонитрил/толуол (2х). Остаток растворяли в тетрагидрофуране (10,5 мл) и охлаждали до 0°С при перемешивании. Добавляли гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ъ]пиридиния (14 мг, 0,038 ммоль), 4диметиламинопиридин (0,4 мг, 0,003 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (10 мкл, 0,063 ммоль) и реак- 213 026235 ционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (1 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 5 ч. Выпаривали смесь, а затем очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с градиентом от 4:1 до 1:4 смесями ацетонитрил/вода, с получением титульного соединения (6,3 мг, 35%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 0,97 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,54 (к, 3Н), 1,66 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,67-1,72 (т, 2Н), 1,73 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,87-2,04 (т, 3Н), 2,69-2,80 (т, 1Н), 3,39 (к, 3Н), 3,46 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,75 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,78-3,86 (т, 1Н), 4,27 (й, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,36-4,47 (т, 1Н), 5,74 (ф 1=7,1 Гц, 1Н), 5,92 (φ 1=6,7 Гц, 1Н), 6,37, 6,40 (ΑΒφ 1ΑΒ=16,6 Гц, 2Н), 7,41 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,66 (йй, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (к, 1Н), 7,82 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,22 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 580,3 [М+Н], Тг=2,22 мин.
Примеры 108 и 109: соединения 108 и 109
Соединение 108а: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-пиразол1 -илпропионил)гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
К смешанному 1,2-ди-трет-бутиловому эфиру-3-(2,2,2-трихлорэтиловому) эфиру (8)-1тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (909 мг, 1,97 ммоль) в безводном дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл, 173 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Полученную коричневую вязкую маслянистую жидкость растворяли в безводном ацетонитриле (2 мл) и добавляли в раствор Ь-Н-Вос-3-пиразол-1-илаланина (500 мг, 1,97 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,4 мл, 7,87 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата метанаминия (747 мг, 1,97 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл), предварительно перемешанный при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой. Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором (1х). Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, затем 2:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (999 мг, 95%), представлявшего собой смесь 2:1 диастереомеров, в виде белой пены.
ЖХМС (т/ζ) 500,1 [М+Н], Тг=2,71 мин.
- 214 026235
Соединение 108Ь: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-пиразол-1-илпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (§)-1-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-пиразол-1илпропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (730 мг, 1,47 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (1,1 мл, 14,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (7 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,3 мл, 7,3 ммоль), ^(трет-бутоксикарбонил)-Ьвалин (319 мг, 1,5 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (782 мг, 2,1 ммоль). После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой. Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором (1х). Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:2, затем 1:3 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (460 мг, 52%), представлявшего собой смесь 2:1 диастереомеров, в виде вязкой прозрачной маслянистой жидкости.
ЖХМС (т/ζ) 599,1 [М+Н], Тг=2,83 мин.
Соединение 108с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -пиразол-1илпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (§)-1-[(§)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-пиразол-1-илпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (450 мг, 0,75 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,58 мл, 7,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, после чего концентрировали в вакууме и выпаривали совместно с толуолом. Полученный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (7,5 мл) и при 0°С в атмосфере азота добавляли (Е)-4-[2((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (246 мг, 0,75 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,66 мл, 3,76 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (401 мг, 1,05 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой. Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором (1х). Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, затем 0:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (433 мг, 72%), представлявшего собой смесь 2:1 диастереомеров, в виде вязкой прозрачной маслянистой жидкости.
ЖХМС (т^)=806,3 [М+Н], Тг=2,91 мин.
- 215 026235
Соединения 108 и 109
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]2,2-диметилбут-3-еноиламино}-3-метилбутириламино)-3-пиразол-1-илпропионил]гексагидропиридазин3-карбоновой кислоты (200 мг, 0,25 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (52 мг, 1,24 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, после чего подкисляли до рН 2 при помощи 2 М хлороводородной кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем выпаривали совместно с толуолом (3х), а затем с ацетонитрилом (3х). Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением беловатого порошка. Этот порошок растворяли в безводном тетрагидрофуране (200 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Затем добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (216 мкл, 1,24 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (132 мг, 0,35 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (3 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали 1 М хлороводородной кислотой (1х), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором (1х). Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме с получением желтой вязкой маслянистой жидкости (189 мг). Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с использованием колонки АдПсШ ЕсПр5С ХЭВ/С18 7 мкм, 250x21,2 мм с получением двух диастереомеров в виде белых твердых веществ.
Пример 108, соединение 108.
Элюируемый первым диастереомер 1: (20,0 мг, 13%):
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,92 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,95 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,34 (5, 3Н), 1,49 (5, 3Н), 1,59-1,73 (т, 3Н), 1,75 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,81-1,94 (т, 3Н), 2,63-2,77 (т, 1Н), 3,55-3,62 (т, 1Н), 4,28 (ΐ, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,32-4,41 (т, 1Н), 4,59-4,78 (т, 2Н), 5,93 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,27-6,37 (т, 4Н), 7,10 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,51 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,65 (йй, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,81 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,21 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,40 (й, 1=2,2 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 616,3 [М+Н], Тг=2,17 мин.
Пример 109, соединение 109.
Элюируемый вторым диастереомер 2: (4,0 мг, 3%):
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,75 (й, 1=6,0 Гц, 3Н), 0,97 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,35 (5, 3Н), 1,43-1,51 (т, 1Н), 1,53 (5, 3Н), 1,69 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,74-2,13 (т, 5Н), 2,37-2,50 (т, 1Н), 2,65-2,86 (т, 1Н), 3,97-4,14 (т, 1Н), 4,26-4,53 (т, 4Н), 5,81-5,91 (т, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 6,07-6,21 (т, 1Н), 6,58, 6,71 (АВц, 1=16,1 Гц, 2Н), 7,06-7,20 (т, 1Н), 7,27-7,50 (т, 3Н), 7,62 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,87 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 8,28 (й, 1=8,9 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 616,3 [М+Н], Тг=2,54 мин.
Пример 110: соединение 110
- 216 026235
Соединение 110а: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-тиазол-4илпропионил)гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Соединение 110а получали аналогично соединению 106ά путем замены Ь-Н-(5)-2-ТреТбутоксикарбониламино-3-дифторметоксипропановой кислоты на (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3тиазол-4-илпропановую кислоту (500 мг, 1,84 ммоль), титульное соединение представляло собой беловатое твердое вещество (750 мг, 79%).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,43 (5, 9Н), 1,61-1,79 (т, 3Н), 1,85-1,97 (т, 1Н), 2,01-2,20 (т, 1Н), 2,84-2,97 (т, 1Н), 3,21-3,28 (т, 2Н), 3,56-3,68 (т, 1Н), 3,88 (ά, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,32 (ά, 1=12,9 Гц, 1Н), 4,76, 4,93 (АВд, 1=12,1 Гц, 2Н), 5,38-5,60 (т, 1Н), 7,12 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,74 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 516,9 [М+Н], Тг=2,68 мин.
Соединение 110Ь: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-тиазол-4-илпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Соединение 110Ь получали аналогично соединению 106е путем замены 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1 -((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3 -дифторметоксипропионил)гексагидропиридазин-3 карбоновой кислоты на 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-тиазол-4илпропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, титульное соединение представляло собой светло-коричневую пену (730 мг, 81%).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,91 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,95 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,47 (5, 9Н), 1,66-1,96 (т, 4Н), 2,09-2,28 (т, 2Н), 2,84-3,00 (т, 1Н), 3,22-3,42 (т, 2Н), 3,80-4,00 (т, 2Н), 4,21-4,33 (т, 1Н), 4,72, 4,97 (АВд, 1=11,9 Гц, 2Н), 5,06-5,15 (т, 1Н), 5,57-5,65 (т, 1Н), 6,87 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 8,72 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 616,2 [М+Н], Тг=2,78 мин.
Соединение 110с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -тиазол-4илпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
- 217 026235
Соединение 110с получали аналогично соединению 82с путем замены 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты на 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (δ)-1-[(δ)2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)-3-тиазол-4-илпропионил ]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (730 мг, 1,19 ммоль), титульное соединение представляло собой вязкую прозрачную маслянистую жидкость (500 мг, 51%).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,88 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,93 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,48 (5, 3Н), 1,69 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,71-1,97 (т, 5Н), 2,06 (5, 3Н), 2,07-2,15 (т, 1Н), 2,17 (5, 3Н), 2,86-3,00 (т, 1Н), 3,18-3,37 (т, 2Н), 3,75-3,89 (т, 1Н), 3,93 (б, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,27 (бб, 1=6,3, 2,2 Гц, 1Н), 4,70, 4,95 (АВц, 1=11,9 Гц, 2Н), 5,59 (Ч, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,06 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,35 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,63, 6,77 (АВц, 1=16,2 Гц, 2Н), 6,89 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (бб, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 8,13 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,69 (5, 1Н).
Соединение 110 получали аналогично соединению 82б путем замены 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еноиламино}-3метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты на 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]2,2-диметилбут-3-еноиламино}-3-метилбутириламино)-3-тиазол-4-илпропионил]гексагидропиридазин-3карбоновой кислоты (500 мг, 0,61 ммоль), титульное соединение представляло собой белое твердое вещество (35 мг, 9%).
'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,94 (б, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,97 (б, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,34 (5, 3Н), 1,48 (5, 3Н), 1,55-1,73 (т, 3Н), 1,75 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,81-2,03 (т, 3Н), 2,66-2,80 (т, 1Н), 3,36-3,61 (т, 3Н), 4,31 (1, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,40 (б, 1=13,4 Гц, 1Н), 4,53 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,91 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,18 (бб, 1=8,3, 6,0 Гц, 1Н), 6,23, 6,33 (АВф 1=16,4 Гц, 2Н), 7,17 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,39 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,66 (бб, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,79 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,03 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,19 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,90 (б, 1=2,0 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 633,2 [М+Н], Тг=2,23 мин.
Пример 111: соединение 111
Соединение 111а: [1-(7-бромхинолин-2-ил)эт-(Е)-илиден]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
В раствор 1-(7-бромхинолин-2-ил)этанона (1,42 г, 5,68 ммоль) в ТГФ (28 мл) добавляли этоксид титана (IV) (2,6 г, 2,35 мл, 11,4 ммоль, технический), затем (К)-(+)-2-метилпропансульфинимид (825 мг,
- 218 026235
6,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 6 ч и оставляли охлаждаться. Добавляли солевой раствор, затем этилацетат и суспензию фильтровали через целит, подложку фильтра промывали этилацетатом. Отделяли слой в этилацетате, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 9:1 до 3:1 смесями изогексан/этилацетат, с получением титульного соединения (448 мг, 22%) в виде оранжевого твердого вещества.
'ΐ I ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,38 (в, 9Н), 2,99 (в, 3Н), 7,71 (т, 2Н), 8,16 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,24 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,37 (в, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 352,9/354,9 [М+Н], Тг 3,14 мин.
Соединение 111Ь: [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты.
Смесь (18,2К)-(-)-цис-1-амино-2-инданола (19 мг, 0,13 ммоль), [Ки(п-кумол)С12]2 (39 мг, 0,064 ммоль) и порошковых молекулярных сит 4А (0,7 г) суспендировали в безводном 2-пропаноле (3 мл) и перемешивали в атмосфере азота. Суспензию грели при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 40°С и добавляли раствор [1-(7-бромхинолин-2-ил)эт-(Е)-илиден]амида (К)-2-метилпропан2-сульфиновой кислоты (448 мг, 1,27 ммоль) в 2-пропаноле (9 мл), затем раствор трет-бутоксида калия (36 мг, 0,32 ммоль) в 2-пропаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, а затем оставляли охлаждаться. Смесь непосредственно выливали в картридж с силикагелем и элюировали этилацетатом. После концентрирования остаток дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:1 до 0:1 смесями изогексан/этилацетат, с получением титульного соединения (287 мг, 64%) в виде коричневой смолы.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,33 (в, 9Н), 1,60 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 4,80 (т, 1Н), 5,42 (ширД 1=4,2 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (άά, 1=8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,12 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,25 (в, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 354,9/356,8 [М+Н], Тг 2,49 мин.
Соединение 111с: метиловый эфир (Е)-2,2-диметил-4-{2-[(К)-1-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)этил]хинолин-7-ил}бут-3-еновой кислоты
Соединение 111с получали с 93% выходом аналогично соединению 49Ь с использованием [(К)-1-(7бромхинолин-2-ил)этил]амида (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты 111Ь вместо (К)-1-(3хлоризохинолин-6-ил)этанола.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,33 (в, 9Н), 1,48 (в, 6Н), 1,59 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 3,74 (в, 3Н), 4,74-4,85 (т, 1Н), 5,48 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,63 (в, 2Н), 7,35 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (άά, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (в, 1Н), 8,08 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 403,2 [М+Н], Тг=2,56 мин.
- 219 026235
Соединение 111: метиловый эфир (Е)-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбонил}амино)этил]хинолин-7-ил}-2,2диметилбут-3-еновой кислоты
Раствор метилового эфира (Е)-2,2-диметил-4-{2-[(К)-1-((К)-2-метилпропан-2сульфиниламино)этил]хинолин-7-ил}бут-3-еновой кислоты (700 мг, 1,74 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали хлороводородной кислотой в 1,4-диоксане (4 М, 10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаточный растворитель отгоняли в виде азеотропа с толуолом (3x15 мл) с получением неочищенного гидрохлорида метилового эфира (Е)4-[2-((К)-1-аминоэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еновой кислоты.
Охлажденный (0°С) раствор (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (696 мг, 1,74 ммоль) и неочищенного гидрохлорида метилового эфира (Е)-4-[2-((К)-1-аминоэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3еновой кислоты в ацетонитриле (20 мл) последовательно обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,52 мл, 8,71 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (861 мг, 2,26 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и раствором гидрокарбоната натрия. Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа В|о1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/ацетон, с получением титульного соединения (868 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,82-0,97 (т, 6Н), 1,36 (Д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,45 (к, 9Н), 1,48 (к, 6Н), 1,61 (Д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,66-1,76 (т, 2Н), 1,83-2,12 (т, 3Н), 2,78-2,92 (т, 1Н), 3,52-3,61 (т, 1Н), 3,74 (к, 3Н), 3,82-3,95 (т, 1Н), 4,25-4,35 (т, 1Н), 5,23 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,36 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,36-6,51 (т, 2Н), 7,51 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,73 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,85 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,99 (к, 1Н), 8,25 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 681,4 [М+Н], Тг=2,62 мин.
Раствор метилового эфира (Е)-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3 -карбонил}амино)этил]хинолин-7-ил}-2,2диметилбут-3-еновой кислоты (868 мг, 1,28 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) обрабатывали раствором моногидрата гидроксида лития (306 мг, 12,8 ммоль) в воде (20 мл). После перемешивания при 65°С в течение 1 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в воде и диэтиловом эфире. Водный слой подкисляли до рН 2 путем добавления концентрированной хлороводородной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Ос- 220 026235 таток растворяли в дихлорметане (20 мл) и обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (503 мг, 2,26 ммоль) при 0°С в течение 1 ч. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,5 мл) и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (850 мл), обрабатывали катализаторами 4диметиламинопиридином (30 мг) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (515 мг, 1,36 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в этилацетате и насыщенном бикарбонате натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 100 г картриджа Вю1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:3 смесями изогексаны/ацетон, с получением титульного соединения (420 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,96 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,05 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,37 (5, 3Н), 1,51 (5, 3Н), 1,59 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,64 (6, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,85-2,00 (т, 2Н), 2,20-2,35 (т, 1Н), 2,60-2,75 (т, 1Н), 3,553,65 (т, 1Н), 4,35-4,48 (т, 2Н), 4,95-5,15 (т, 2Н), 5,78 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,25-6,60 (т, 2Н), 7,12 (6, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,44 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,85 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,25 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 549,2 [М+Н], Тг=2,21 мин.
Примеры 112 и 113: соединения 112 и 113
Соединение 112а: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[2-трет-бутоксикарбониламино-3(тетрагидропиран-4-ил)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Соединение 112а получали аналогично соединению 1066 путем замены Ь-Н-(8)-2-третбутоксикарбониламино-3-дифторметоксипропановой кислоты на 2-Вос-3-(тетрагидропиран-4-ил)-ОЬаланин (500 мг, 1,83 ммоль), полученное титульное соединение в виде прозрачного вязкого масла (940 мг, 100%) представляло собой смесь 1:1 диастереомеров.
ЖХМС (т/ζ) 516,3 [М+Н], Тг=2,75 мин.
Соединение 1126: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
- 221 026235
Соединение 112Ь получали аналогично соединению 106е путем замены 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1 -((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3 -дифторметоксипропионил)гексагидропиридазин-3 карбоновой кислоты на 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[2-трет-бутоксикарбониламино-3(тетрагидропиран-4-ил)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (940 мг, 1,83 ммоль), полученное титульное соединение в виде вязкой прозрачной маслянистой жидкости (1,0 г, 90%) представляло собой смесь 1:1 диастереомеров.
ЖХМС (т/ζ) 615,7 [М+Н], Тг=2,78 мин.
Соединение 112с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -(тетрагидропиран4-ил)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Соединение 112с получали аналогично соединению 82с путем замены 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты на 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[2((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 1,63 ммоль), полученное титульное соединение в виде беловатой пены (620 мг, 46%) представляло собой смесь 1:1 диастереомеров.
ЖХМС (т/ζ) 824,3 [М+Н], Тг=3,04 мин.
Соединения 112 и 113
Соединения 112 и 113 получали аналогично соединениям 108 и 109 путем замены 2,2,2трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут3 -еноиламино } -3 -метилбутириламино)-3 -пиразол-1 -илпропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты на 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -(тетрагидропиран-4ил)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (600 мг, 0,73 ммоль), после выделения путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием колонки АдПеШ ЕсПрке ХОВ/С18 7 мкм, 250x21,2 мм, элюируя смесью ацетонитрил/вода, получали два диастереомера.
Пример 112, соединение 112, элюируемый первым диастереомер 1 (20,0 мг, 4%).
!Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)): δ 0,96 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н), 0,98 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,37 (к, 3Н), 1,25-1,49 (т, 4Н), 1,52 (к, 3Н), 1,71 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,73-2,10 (т, 9Н), 2,19-2,31 (т, 1Н), 2,68-2,82 (т, 1Н), 3,14-3,44 (т, 2Н), 3,62-3,71 (т, 1Н), 3,74-3,90 (т, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,43 (ά, 1=13,2 Гц, 1Н), 5,92 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,01-6,16 (т, 1Н), 6,40, 6,46 (АВц, 1=16,4 Гц, 2Н), 7,27 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,75-7,84 (т, 2Н), 8,19 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 634,3 [М+Н], Тг=2,50 мин.
Пример 113, соединение 113, элюируемый вторым диастереомер 2 (20,0 мг, 4%).
!Н ЯМР (300 МГц, СШО)): δ 0,82 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,99 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,05-1,25 (т, 2Н), 1,38 (к, 3Н), 1,53 (к, 3Н), 1,44-1,61 (т, 5Н), 1,70 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,74-2,19 (т, 6Н), 2,41-2.54 (т, 1Н), 2,71-2,84 (т, 1Н), 2,92-3,06 (т, 1Н), 3,13-3,25 (т, 2Н), 3,47-3,58 (т, 1Н), 3,69-3,84 (т, 1Н), 3,99-4,14 (т, 1Н), 4,344,42 (т, 1Н), 4,42-4,53 (т, 1Н), 5,72-5,81 (т, 1Н), 6,07-6,19 (т, 1Н), 6,65-6,83 (АВд, 1=15,9 Гц, 2Н), 7,42
- 222 026235 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,60 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,87 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,17 (к, 1Н), 8,26 (й, 1=8,5 Гц, 1Н). ЖХМС (т/ζ) 634,3 [М+Н], Тг=2.55 мин.
Пример 114: соединение 114
Соединение 114а: (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-метилоксетан-3-илметокси)пропановая кислота
К Н-(трет-бутоксикарбонил)-Е-серину (1,2 г, 6,06 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли три порции гидрида натрия (60% в минеральном масле, 363 мг, 9,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли 3бромметил-3-метилоксетан (полученный в Р1иогос6ет Ый., ИК) (1 г, 6,06 ммоль) и дополнительное количество гидрида натрия (60% в минеральном масле, 363 мг, 9,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и реакцию гасили путем осторожного добавления воды. Раствор промывали диэтиловым эфиром (1х) и подкисляли до рН 2 при помощи 2 М хлороводородной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (1,1 г, 63%) в виде прозрачной маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,30 (к, 3Н), 1,48 (к, 9Н), 3,50, 3,53 (ΑΒφ 1=9,4 Гц, 2Н), 3,77 (йй, 1=9,4, 3,8 Гц, 1Н), 3,98 (йй, 1=9,4, 2,9 Гц, 1Н), 4,37 (й, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,47-4,55 (т, 1Н), 4,57 (й, 1=5,8 Гц, 2Н), 5,47 (й, 1=8,3 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 289,3 [М+Н], Тг=1,67 мин.
Соединение 114Ь: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(3метилоксетан-3 -илметокси)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
К смешанному 1,2-ди-трет-бутиловому эфиру-3-(2,2,2-трихлорэтиловому) эфиру (8)тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (1,76 г, 3,81 ммоль) в безводном дихлорметане (12 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (12 мл, 152 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Полученный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (5 мл) и добавляли в раствор (8)-2-третбутоксикарбониламино-3-(3-метилоксетан-3-илметокси)пропановой кислоты (1,1 мг, 3,81 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (2,7 мл, 15,2 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфата метанаминия (1,40 г, 3,81 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл), предварительно перемешанный при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной
- 223 026235 температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой. Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором (1х). Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (1,2 г, 59%) в виде прозрачного вязкого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,27 (5, 3Н), 1,46 (5, 9Н), 1,63-2,18 (т, 5Н), 3,13-3,27 (т, 1Н), 3,45-3,60 (т, 3Н), 3,73-3,87 (т, 2Н), 4,05-4,17 (т, 1Н), 4,38 (й, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,57 (йй, 1=7,8, 5,6 Гц, 2Н), 4,79 (й, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,91 (й, 1=11,8 Гц, 1Н), 5,33-5,60 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 532,3 [М+Н], Тг=2,75 мин.
Соединение 114с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-[(8)-2-(9Н-флуорен-9илметоксикарбониламино)-3-метилбутириламино]-3-(3-метилоксетан-3илметокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (8)-1-[(8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-метилоксетан-3илметокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,2 г, 2,26 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (1,7 мл, 22,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, после чего концентрировали в вакууме и выпаривали совместно с толуолом (1х). Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (24 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,0 мл, 11,3 ммоль), Ν-(9флуоренилметоксикарбонил)-Ь-валин (767 мг, 2,26 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1,2 г, 3,2 ммоль). После выдерживания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой. Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором (1х). Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, затем 1:2 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (1,4 г, 82%) в виде вязкой прозрачной маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,89-1,07 (т, 6Н), 1,23 (5, 3Н), 1,54-1,95 (т, 5Н), 2,10-2,23 (т, 1Н), 3,29-3,48 (т, 3Н), 3,52-3,62 (т, 1Н), 3,72-4,00 (т, 3Н), 4,20-4,30 (т, 2Н), 4,31-4,44 (т, 4Н), 4,48 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,54 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,69 (й, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,94 (й, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,44-5,54 (т, 1Н), 5,71-5,82 (т, 1Н), 6,76 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,30-7,37 (т, 2Н), 7,38-7,46 (т, 2Н), 7,57-7,67 (т, 2Н), 7,75-7,82 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 753,2 [М+Н], Тг=3,34 мин.
Соединение 114й: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еноиламино}-3-метилбутириламино)-3-(3-метилоксетан3 -илметокси)пропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (8)-1-[(8)-2-[(8)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3метилбутириламино]-3-(3-метилоксетан-3-илметокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,1 г, 1,46 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли диэтиламин (3,0 мл, 29,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, после
- 224 026235 чего концентрировали в вакууме и выпаривали совместно с дихлорметаном. Полученный остаток растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл) и при 0°С в атмосфере азота добавляли (Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (478 мг, 1,46 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (1,3 мл, 7,30 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (778 мг, 2,05 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой. Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором (1х). Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:1, затем 0:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (650 мг, 53%) в виде вязкой прозрачной маслянистой жидкости.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,89 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,95 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,22 (к, 3Н), 1,49 (к, 3Н), 1,63 (к, 3Н), 1,69 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,63-1,95 (т, 4Н), 2,08-2,14 (т, 1Н), 2,18 (к, 3Н), 3,26-3,45 (т, 3Н), 3,483,60 (т, 1Н), 3,71-3,87 (т, 2Н), 3,89-4,03 (т, 1Н), 4,23 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,27-4,41 (т, 3Н), 4,47 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,51 (й, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,67 (й, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,92 (й, 1=11,8 Гц, 1Н), 5,69-5,80 (т, 1Н), 6,06 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,39 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,67 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,64, 6,78 (ЛВц, 1=16,3 Гц, 2Н), 7,44 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,63-7,71 (т, 1Н), 7,77 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 8,13 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 842,4 [М+Н], Тг=3,02 мин.
К 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]2,2-диметилбут-3-еноиламино}-3-метилбутириламино)-3-(3-метилоксетан-3илметокси)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (600 мг, 0,71 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (150 мг, 3,56 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего нейтрализовали до рН 7 при помощи 2 М хлороводородной кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем выпаривали совместно с толуолом (3х) и с ацетонитрилом (3х). Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением беловатого порошка. Этот порошок растворяли в безводном тетрагидрофуране (238 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (621 мкл, 3,56 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (379 мг, 1,00 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (9 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфата метанаминия (271 мг, 0,71 ммоль) и раствор нагревали до 40°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали охлажденной 0,5 М хлороводородной кислотой (1х), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором (1х). Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения (30 мг, 6%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,91-1,01 (т, 6Н), 1,28 (к, 3Н), 1,35 (к, 3Н), 1,50 (к, 3Н), 1,71 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,59-1,80 (т, 3Н), 1,84-2,09 (т, 3Н), 2,69-2,83 (т, 1Н), 3,68, 3,84 (ЛВц, 1=9,1 Гц, 2Н), 3,88-3,98 (т, 2Н), 4,04 (йй, 1=9,6, 5,1 Гц, 1Н), 4,15 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,23 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,30-4,38 (т, 1Н), 4,384,46 (т, 1Н), 4,52 (й, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,58, 4,59 (ЛВц, 1=3,9 Гц, 2Н), 5,91 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,12-6,20 (т, 1Н), 6,35, 6,47 (ЛВц, 1=16,5 Гц, 2Н), 7,26 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,38 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,73 (йй, 1=8,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,80 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 8,18 (й, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 650,3 [М+Н], Тг=2,46 мин.
- 225 026235
Пример 115: соединение 115
Соединение 115а: (К)-[(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]метиламид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
Охлажденный (-20°С) раствор [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амида 2-метилпропан-2сульфиновой кислоты (100 мг, 0,28 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (0,28 мл, 0,28 ммоль, 1 М в гексане). После перемешивания при указанной температуре в течение 1 ч добавляли йодметан (0,035 мл, 0,56 ммоль) и температуру увеличивали до комнатной. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасили путем добавления воды (10 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 10 г картриджа Вю1аде, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (149 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,25 (5, 9Н), 1,74 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,53 (5, 3Н), 4,81 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,55-7,70 (т, 3Н), 8,11 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,27 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 369,0, 371,0 [М+Н], Тг=2,91 мин.
Соединение 115Ь: Метиловый эфир (Е)-2,2-диметил-4-(2-{(К)-1-[метил-((К)-2-метилпропан-2сульфинил)амино]этил}хинолин-7-ил)бут-3-еновой кислоты
Соединение 115Ь получали с 46% выходом аналогично соединению 49Ь с использованием (К)-[(К)1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]метиламида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты вместо (К)-1-(3хлоризохинолин-6-ил)этанола.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,26 (5, 9Н), 1,47 (5, 6Н), 1,76 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,55 (5, 3Н), 3,74 (5, 3Н), 4,80 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,63 (5, 2Н), 7,52-7,65 (т, 2Н), 7,74 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 8,10 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 417,1 [М+Н], Тг=2,70 мин.
- 226 026235
Соединение 115с: метиловый эфир (Е)-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбонил}метиламино)этил]хинолин-7-ил}2,2-диметилбут-3-еновой кислоты
Раствор метилового эфира (Е)-2,2-диметил-4-(2-{(К)-1-[метил-((К)-2-метилпропан-2сульфинил)амино]этил}хинолин-7-ил)бут-3-еновой кислоты (77 мг, 0,19 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали хлороводородной кислотой в 1,4-диоксане (4 М, 5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, удаляли летучие вещества в вакууме. Остаточный растворитель удаляли путем отгонки в виде азеотропа с толуолом (3x10 мл) с получением неочищенного гидрохлорида метилового эфира (Е)-2,2-диметил-4-[2-((К)-1-метиламиноэтил)хинолин-7-ил]бут-3-еновой кислоты.
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (98 мг, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли цинковую пыль (273 мг, 4,18 ммоль). Полученную суспензию обрабатывали раствором ацетата аммония (220 мг, 2,85 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч отфильтровывали остаток цинка и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в этилацетате и насыщенном растворе гидросульфата калия и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаточную уксусную кислоту удаляли путем отгонки в виде азеотропа с толуолом (3x10 мл) с получением неочищенной (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, которую объединяли с неочищенным метиловым эфиром (Е)-2,2-диметил-4-[2-((К)-1-метиламиноэтил)хинолин-7-ил]бут-3еновой кислоты в безводном ацетонитриле (10 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,165 мл, 0,95 ммоль). Затем полученный раствор обрабатывали 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (94 мг, 0,25 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и раствором бикарбоната натрия. Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием 10 г картриджа В|о1адс, элюируя с непрерывным градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/ацетон, с получением титульного соединения (90 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 0,82-1,00 (т, 6Н), 1,28-1,40 (т, 3Н), 1,50-1,55 (т, 15Н), 1,69 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,73-2,12 (т, 5Н), 2,76-2,92 (т, 5Н), 3,74 (5, 3Н), 3,84-4,00 (т, 1Н), 4,25-4,45 (т, 1Н), 5,22-5,40 (т, 1Н), 6,25 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,57-6,74 (т, 2Н), 7,35-7,48 (т, 1Н), 7,69-7,77 (т, 1Н), 7,80-7,88 (т, 1Н), 7,90-8,00 (т, 2Н), 8,18-8,30 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 695,4 [М+Н], Тг=3,00 мин.
Раствор метилового эфира (Е)-4-{2-[(К)-1-({(8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3 -карбонил}метиламино)этил]хинолин-7-ил}-2,2диметилбут-3-еновой кислоты (90 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали раствором моно- 227 026235 гидрата гидроксида лития (31 мг, 1,30 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при 65°С в течение 1 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в воде и диэтиловом эфире. Водный слой подкисляли до рН 2 путем добавления концентрированной хлороводородной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединяли органические слои и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (58 мг, 0,26 ммоль) при 0°С в течение 1 ч. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,079 мл, 0,45 ммоль) и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (150 мл), обрабатывали катализаторами 4-диметиламинопиридином (5 мг) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфатом метанаминия (59 мг, 0,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток разделяли в этилацетате и насыщенном бикарбонате натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме. Остаток очищали путем препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения (7 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 0,96 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,00 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,36 (в, 3Н), 1,50 (в, 3Н), 1,57 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,72 (ά, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,85-2,00 (т, 5Н), 2,65-2,80 (т, 1Н), 3,37 (в, 3Н), 4,10-4,25 (т, 1Н), 4,27-4,50 (т, 3Н), 5,87 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,30-6,48 (т, 2Н), 7,43 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,62-7,82 (т, 3Н), 8,17 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 563,3 [М+Н], Тг=2,25 мин.
Соединение 116а: этиловый эфир (тетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты
Получали раствор (тетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты (1,03 г, 7,91 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и добавляли оксалилхлорид (1340 мкл, 15,4 ммоль), затем Ν,Ν-диметилформамид (5 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выпаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли безводный этанол (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем выпаривали с получением титульного продукта (1,23 г, 98%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,26 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,50-1,64 (т, 1Н), 2,05-2,18 (т, 1Н), 2,40 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,54-2,71 (т, 1Н), 3,37-3,45 (т, 1Н), 3,71-3,98 (т, 3Н), 4,14 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н).
Соединение 116Ь: этиловый эфир 2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропановой кислоты
Перемешиваемый раствор Ν,Ν-диизопропиламина (2,38 мл, 17,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до -20°С, после чего добавляли н-бутиллитий (6,3 мл, 15,8 ммоль, 2,5 М в гексанах). Реакционную смесь оставляли нагреваться до -10°С в течение 10 мин, затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор этилового эфира (тетрагидрофуран-3-ил)уксусной кислоты (1,23 г, 7,77 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч, а затем добавляли метилиодид (3,92 мл, 63,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч, постепенно нагревая до комнатной температуры. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (60 мл), а затем смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединяли органические фазы, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 4:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного продукта (0,87 г, 65%) в виде желтого масла.
'II ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,13-1,30 (т, 6Н), 1,51-1,69 (т, 1Н), 1,96-2,11 (т, 1Н), 2,29-2,51 (т, 2Н), 3,39-3,48 (т, 1Н), 3,67-3,80 (т, 1Н), 3,81-3,95 (т, 2Н), 4,08-4,20 (т, 2Н).
- 228 026235
Соединение 116с: Этиловый эфир 2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)бут-3-еновой кислоты
Раствор Ν,Ν-диизопропиламина (1,28 мл, 9,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) охлаждали до -30°С, после чего добавляли н-бутиллитий (3,22 мл, 8,08 ммоль, 2,5 М в гексанах). Реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 15 мин, после чего по каплям добавляли раствор этилового эфира 2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропановой кислоты (0,87 г, 5,05 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) в течение 3 мин. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 15 мин при -30°С, после чего добавляли дибром-бис-(трибутилфосфин)палладий(11) (40 мг, 50 мкмоль), а затем раствор винилбромида (9,0 мл, 9,0 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали хлороводородной кислотой (2 М, 20 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл). Органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 3:2 изогексаны/диэтиловый эфир с получением титульного продукта (237 мг, 24%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,14-1,30 (т, 6Н), 1,61-1,75 (т, 1Н), 1,84-1,99 (т, 1Н), 2,68-2,82 (т, 1Н), 3,52-3,95 (т, 4Н), 4,10-4,21 (т, 2Н), 5,09-5,23 (т, 2Н), 5,95-6,07 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 199,2 [М+Н], Тг=2,17 мин.
Соединение 116б: этиловый эфир (Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2(тетрагидрофуран-3 -ил)бут-3 -еновой кислоты
Получали раствор этилового эфира 2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)бут-3-еновой кислоты (187 мг, 0,94 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) и ацетонитриле (0,5 мл) и добавляли 7-бром-2-[(К)-1-(третбутилдиметилсиланилокси)этил]хинолин 102Ь (344 мг, 0,94 ммоль), затем Ν,Ν-дициклогексилметиламин (403 мкл, 1,88 ммоль), ацетат палладия(11) (85 мг, 0,38 ммоль) и три(о-толуил)фосфин (116 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 140°С в герметичной пробирке при микроволновом облучении в течение 4 ч, затем выпаривали досуха. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 4:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного продукта (312 мг, 68%), представлявшего собой сложную смесь диастереомеров, в виде желтой смолы.
ЖХМС (т/ζ) 484,2 [М+Н], Тг=4,11 мин.
Соединение 116е: (Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(тетрагидрофуран-3ил)бут-3-еновая кислота
Получали раствор этилового эфира (Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2(тетрагидрофуран-3-ил)бут-3-еновой кислоты (312 мг, 0,645 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (108 мг, 2,58 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Дополнительно добавляли моногидрат гидроксида лития (108 мг, 2,58 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре кипения в течение 20 ч. Реакционную смесь обрабатывали метанолом (2 мл) и грели при температуре кипения в течение 3 ч. Ре- 229 026235 акционную смесь охлаждали на ледяной бане, после чего подкисляли хлороводородной кислотой (2 М) до рН 1. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и выпаривали досуха. Остаток растворяли в минимальном количестве метанола и помещали в 25 г картридж 8СХ 15о1и1е. Картридж промывали метанолом, раствором аммиака в метаноле (7 М, 4x10 мл). Выпаривали раствор и оставляли сушиться в вакууме на 16 ч с получением титульного продукта (174 мг, 79%), представлявшего собой сложную смесь диастереомеров, в виде желтой смолы.
ЖХМС (т/ζ) 342,1 [М+Н], Тг=2,06 мин.
Соединение 116£: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-((§)-2-{(§)-2-[(Е)-4-[2-((К)-1гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)бут-3-еноиламино]-3метилбутириламино}пропионил)гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Получали раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (343 мг, 0,645 ммоль) в дихлорметане (12 мл) и добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (180 мкл, 0,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Разделяли слои и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл). Объединяли органические фазы и фильтровали через картридж с разделителем фаз, выпаривали и оставляли сушиться в вакууме с получением бесцветной смолы. Вязкое вещество растворяли в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и добавляли в раствор (Е)-4-[2-((К)-1гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)бут-3-еновой кислоты (174 мг, 0,51 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Перемешиваемую смесь обрабатывали Ν,Νдиизопропилэтиламином (450 мкл, 2,58 ммоль) и гексафторфосфатом (диметиламино)-Ы^-диметил(3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метанаминия (513 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем нагревали до 40°С в течение 4 ч. Охлаждали реакционную смесь, выпаривали и очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0, до 49:1, затем 24:1 смесями дихлорметан/метанол, с получением титульного продукта (160 мг, 33%), представлявшего собой сложную смесь диастереомеров, в виде желтой смолы.
Получали раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-{(§)-2-[(Е)-4-[2-((К)-1гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-ил)бут-3-еноиламино]-3метилбутириламино}пропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (160 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (27 мг, 0,63 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и разбавляли водой (20 мл). Водный слой промывали диэтиловым эфиром (15 мл). Органический слой экстрагировали водой (10 мл). Объединяли водные фазы, подкисляли хлороводородной кислотой (2 М) до рН 1, затем выпаривали досуха. Остаточный трихлорэтанол отгоняли в виде азеотропа со смесью ацетонитрила и толуола. Полученное вязкое вещество растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (230 мг). Твердое вещество растворяли в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и полученный раствор добавляли в течение 4 ч при помощи шприцевого насоса в раствор ангидрида 2метил-6-нитробензойной кислоты (362 мг, 1,05 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (180 мг, 1,47 ммоль)
- 230 026235 в 1,2-дихлорэтане (70 мл) при 50°С. Смесь дополнительно перемешивали при 50°С в течение 20 мин, затем охлаждали на ледяной бане. Органический слой промывали водным раствором лимонной кислоты (5%, 50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), солевым раствором (25 мл) и фильтровали через картридж с разделителем фаз и выпаривали с получением коричневой маслянистой жидкости. Остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18, элюируя с градиентом от 3:7 до 2:3 смесями ацетонитрил/вода + 0,1% муравьиная кислота, в течение 26 мин. Объединяли фракции, содержащие титульный продукт, выпаривали, затем растворяли в дихлорметане (2,5 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 мл) и фильтровали через картридж с разделителем фаз. Выпаривали летучие вещества с получением титульного продукта (1,5 мг, 1,2%), представлявшего собой отдельный неопределенный диастереомер, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): δ 0,94 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,97 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,34 (5, 3Н), 1,64 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,73 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,85-2,08 (т, 4Н), 2,15-2,30 (т, 1Н), 2,67-2,80 (т, 1Н), 2,92-3,02 (т, 1Н), 3,16-3,38 (т, 2Н), 3,65-3,87 (т, 4Н), 3,95-4,05 (т, 1Н), 4,28-4,43 (т, 2Н), 5,72-5,82 (т, 1Н), 5,87-5,96 (т, 1Н), 6,33, 6,59 (АБф 1=16,7 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,82 (5, 2Н), 8,22 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 606,2 [М+Н], Тг=2,17 мин.
Примеры 117 и 118: соединения 117 и 118
Соединение 117а: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метоксипропионил)гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Соединение 117а получали аналогично 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (§)-1-((§)-2-третбутоксикарбониламино-3-пиразол-1-илпропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты 108а с использованием Ν-α-Вос-О-метилсерина (1 г, 4,56 ммоль) вместо Ь-Н-Вос-3-пиразол-1-илаланина, полученное титульное соединение представляло смесь 1:1 двух диастереомеров в виде прозрачного вязкого масла (1,5 г, 71%).
ЖХМС (т/ζ) 462,7 [М+Н], Тг=2,71 мин.
Соединение 117Ъ: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-метоксипропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Соединение 117Ъ получали аналогично 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (§)-1-[(§)-2-((§)-2-третбутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)-3-пиразол-1-илпропионил]гексагидропиридазин-3- 231 026235 карбоновой кислоты с использованием 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-третбутоксикарбониламино-3-метоксипропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (750 мг, 1,62 ммоль) вместо 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-пиразол-1илпропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, полученное титульное соединение представляло собой смесь 1:1 двух диастереомеров в виде вязкой маслянистой жидкости (700 мг, 77%).
ЖХМС (т/ζ): 563,3 [М+Н], Тг=2,81 мин.
Соединение 117с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 метоксипропионил] гексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты
Соединение 117с получали аналогично 2,2,2-трихлорэтиловому эфиру (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -пиразол-1 илпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты с использованием 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)-3-метоксипропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (700 мг, 1,25 ммоль) вместо 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3 -метилбутириламино)-3 -пиразол-1 илпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, полученное титульное соединение представляло собой смесь 1:1 двух диастереомеров в виде беловатой пены (460 мг, 48%).
ЖХМС (т/ζ) 770,2 [М+Н], Тг=3,06 мин.
Соединение 117 получали аналогично соединению 108 с использованием 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еноиламино}-3метилбутириламино)-3-метоксипропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (450 мг, 0,58 ммоль) вместо 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 -пиразол-1 илпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, после выделения путем ВЭЖХ с использованием колонки АдПеШ ЕсПр5е ХЭВ/С18 7 мкм, 250x21,2 мм, элюируя смесью ацетонитрил/вода, получали два диастереомера в виде белых твердых веществ.
Пример 117, соединение 117, элюируемый первым диастереомер 1 (26 мг, 8%); 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,96 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,97 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,36 (5, 3Н), 1,36-1,43 (т, 2Н), 1,51 (5, 3Н), 1,631,70 (т, 1Н), 1,71 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,83-2,05 (т, 3Н), 2,68-2,81 (т, 1Н), 3,57 (5, 3Н), 3,81-3,98 (т, 3Н), 4,31 (6, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,35-4,46 (т, 1Н), 5,91 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,95-6,02 (т, 1Н), 6,38, 6,48 (ΑΒμ, 1=16,6 Гц, 2Н), 7,26 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,39 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,70-7,92 (т, 3Н), 8,19 (6, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 580,2 [М+Н], Тг=2,40 мин.
Пример 118, соединение 118, элюируемый вторым диастереомер 2 (20 мг, 6%).
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,84 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,96 (6, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,37 (5, 3Н), 1,54 (5, 3Н), 1,69 (6, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,74-2,13 (т, 5Н), 2,37-2,52 (т, 1Н), 2,72-2,89 (т, 1Н), 3,20 (5, 3Н), 3,41-3,61 (т, 3Н), 4,03 (6, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,33-4,45 (т, 1Н), 4,50 (6, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,81 (5, 1Н), 6,05-6,23 (т, 1Н), 6,61, 6,78 (ΑΒμ, 1=16,3 Гц, 2Н), 7,15 (6, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (6, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,62 (6, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,86 (6, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 8,26 (6, 1=8,3 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 580,2 [М+Н], Тг=2,60 мин.
- 232 026235
Пример 119: соединение 119
Соединение 119а: метиловый эфир 1-[(§)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2диметилбут-3 -еноиламино }-3 -метилбутириламино)пропионил] -3 -метилгексагидропиридазин-3 карбоновой кислоты
В раствор метилового эфира 1-[(8)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)пропионил]-3-метилгексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (630 мг, 1,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (1,2 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли дополнительную аликвоту трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Удаляли летучие вещества в вакууме и остаточную трифторуксусную кислоту отгоняли в виде азеотропа с толуолом (3х). В раствор неочищенного амина в ацетонитриле (10 мл) добавляли раствор (Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еновой кислоты (480 мг, 1,47 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°С. Раствор обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,6 мл, 9,20 ммоль) и гексафторфосфатом (диметиламино)-Ы^-диметил(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиридин-3илокси)метанаминия (782 мг, 2,06 ммоль).
Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 16 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток перерастворяли в дихлорметане и промывали хлороводородной кислотой (1 М). После разделения слоев водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном, а затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и выпаривали растворитель в вакууме. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 95:5 до 3:2 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения (795 мг, 85% за 2 стадии), представлявшего собой смесь 1:1 диастереомеров, в виде желтой пены.
ЖХМС (т/ζ) 638 [М+Н], Тг=2,58 мин.
Соединение 1196: 1-[(8)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3еноиламино }-3 -метилбутириламино)пропионил] -3 -метилгексагидропиридазин-3 -карбоновая кислота
В раствор метилового эфира 1-[(8)-2-((§)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2диметилбут-3 -еноиламино }-3 -метилбутириламино)пропионил] -3 -метилгексагидропиридазин-3 карбоновой кислоты (790 мг, 1,24 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (60 мл, 5:1) при 0°С добавляли моногидрат гидроксида лития (380 мг, 9,04 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 5 ч реакцию
- 233 026235 гасили хлороводородной кислотой (1 М, 12 мл). Удаляли летучие вещества в вакууме и остаточную уксусную кислоту и метанол отгоняли в виде азеотропа с толуолом (3х). Остаток разделяли в этилацетате и воде. После разделения слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (4х) и дихлорметаном (5х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (668 мг, 93%), представлявшего собой смесь 1:1 диастереомеров, в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 582 [М+Н], Тг=1,54 мин.
В раствор 1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3еноиламино }-3 -метилбутириламино)пропионил] -3 -метилгексагидропиридазин-3 -карбоновой кислоты (500 мг, 0,86 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) при 0°С добавляли 4-диметиламинопиридин (16 мг, 0,13 ммоль), молекулярные сита 4А (2 г), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,04 мл, 5,98 ммоль) и гексафторфосфат (диметиламино)-N,N-диметил(3Η-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метанаминия (540 мг, 1,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч, а затем при 45°С в течение еще 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а затем очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 2:3 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат. Выделяли более полярный диастереомер (110 мг, 23%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 0,93 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,96 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,35 (5, 3Н), 1,50 (5, 3Н), 1,54 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,65 (5, 3Н), 1,70-1,73 (т, 2Н), 1,76 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,81-2,03 (т, 3Н), 2,69 (т, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 4,41 (ширД 1=13,6 Гц, 1Н), 5,77 Д 1=7,1 Гц, 1Н), 5,90 Д 1=6,7 Гц, 1Н), 6,38, 6,50 (АВд, 1=16,4 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,26 Гц, 1Н), 7,71-7,85 (т, 3Н), 8,22 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 564 [М+Н], Тг=2,25 мин.
Пример 120: соединение 120
Соединение 120а: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-
В раствор смешанного 1,2-ди-трет-бутилового эфира-3-(2,2,2-трихлорэтилового эфира) (8)тетрагидропиридазин-1,2,3-трикарбоновой кислоты (1,0 г, 2,2 ммоль) в безводном дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (6,7 мл, 86,6 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Полученную коричневую вяз- 234 026235 кую маслянистую жидкость растворяли в безводном ацетонитриле (2 мл) и добавляли в раствор Вос-РкеА1а-ОН (574 мг, 2,2 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,5 мл, 8,7 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата метанаминия (821 мг, 2,5 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл), предварительно перемешанный при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М). Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (1,0 г, 91%) в виде белой пены.
'II ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,43 (5, 9Н), 1,45-1,51 (т, 1Н), 1,72-1,95 (т, 2Н), 2,14-2,33 (т, 1Н), 2,61-2,76 (т, 1Н), 2,84-3,10 (т, 2Н), 3,58 (б, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,34-4,48 (т, 1Н), 4,76, 4,76 (АВц, 1=12,4 Гц, 2Н), 5,18-5,31 (т, 1Н), 5,46-5,61 (т, 2Н), 7,17-7,36 (т, 5Н).
ЖХМС (т/ζ) 508,0 [М+Н], Тг=3,18 мин.
Соединение 1206: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (§)-1-[(§)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-фенилпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3фенилпропионил)гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,0 ммоль) в безводном дихлорметане (7 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 19,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (11 мл), охлаждали до 0°С и в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,8 мл, 9,8 ммоль), Н-Вос-В^а1-ОН (428 мг, 2,0 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1,1 г, 2,8 ммоль). После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М). Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (1,0 г, 84%) в виде вязкой маслянистой жидкости.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,89 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,95 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,47 (5, 9Н), 1,47-1,56 (т, 2Н), 1,72-1,94 (т, 2Н), 2,08-2,20 (т, 1Н), 2,23-2,36 (т, 1Н), 2,67-2,84 (т, 1Н), 2,91 (бб, 1=12,9, 9,4 Гц, 1Н), 3,05 (бб, 1=12,9, 5,4 Гц, 1Н), 3,53 (б, 1=10,9 Гц, 1Н), 3,90-4,03 (т, 1Н), 4,23-4,36 (т, 1Н), 4,70, 4,84 (АВц, 1=12,0 Гц, 2Н), 5,00-5,14 (т, 1Н), 5,73-5,86 (т, 1Н), 6,55 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,16-7,34 (т, 5Н).
ЖХМС (т/ζ) 607,1 [М+Н], Тг=3,24 мин.
- 235 026235
Соединение 120с: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-третбутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 фенилпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутириламино)-3-фенилпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (395 мг, 0,65 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, после чего концентрировали в вакууме и выпаривали совместно с толуолом (3х). Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (7 мл) и при 0°С в атмосфере азота добавляли (Е)-4-[2-((К)-1-третбутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил]-2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (250 мг, 0,65 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,57 мл, 3,25 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (346 мг, 0,91 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и реакцию гасили хлороводородной кислотой (1 М). Отделяли органический слой и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором. Затем органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:2 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (324 мг, 57%) в виде вязкой прозрачной маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,87 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,93 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,41-1,53 (т, 17Н), 1,56 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,73-1,94 (т, 2Н), 2,10-2,19 (т, 1Н), 2,30-2,43 (т, 1Н), 2,70-2,85 (т, 1Н), 2,85-3,05 (т, 2Н), 3,48-3,58 (т, 1Н), 4,20-4,34 (т, 2Н), 4,68, 4,83 (ΑΒφ 1=12,1 Гц, 2Н), 4,94-5,08 (т, 1Н), 5,69-5,81 (т, 1Н), 6,17-6,27 (т, 1Н), 6,31 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,44 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,63, 6,79 (ΑΒφ 1=16,3 Гц, 2Н), 7,13-7,36 (т, 6Н), 7,65 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,76 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,04 (к, 1Н), 8,08 (й, 1=8,3 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 873,4 [М+Н], Тг=3,41 мин.
В раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-{(Е)-4-[2-((К)-1-третбутоксикарбониламиноэтил)хинолин-7-ил] -2,2-диметилбут-3 -еноиламино}-3 -метилбутириламино)-3 фенилпропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (320 мг, 0,37 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С добавляли 0,4 М водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего подкисляли до рН 5 при помощи хлороводородной кислоты (2 М) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разделяли в дихлорметане и воде и отделяли органический слой, сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в безводном 1,4-диоксане (2 мл) и при комнатной температуре добавляли 4 М раствор хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане (0,46 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (0,33 мл, 1,8 ммоль) и
- 236 026235 полученный раствор добавляли в предварительно перемешанный раствор 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата метанаминия (209 мг, 0,6 ммоль) в безводном дихлорметане (122 мл) при 0°С в атмосфере азота. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали хлороводородной кислотой (0,5 М), насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором и 5% водным хлоридом лития. Органический слой сушили, пропуская через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:1 изогексаны/ацетон с получением неочищенного титульного соединения (130 мг) в виде коричневого твердого вещества. Его дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:3, затем 0:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения (40 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 0,90 (Д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (Д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,31 (к, 3Н), 1,33-1,43 (т, 1Н), 1,48 (к, 3Н), 1,51-1,61 (т, 1Н), 1,65 (Д, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,82-1,98 (т, 2Н), 2,18-2,28 (т, 2Н), 2,55-2,78 (т, 2Н), 3,03 (ДД, 1=13,2, 9,1 Гц, 1Н), 3,19 (ДД, 1=13,2, 6,5 Гц, 1Н), 4,27 (1, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,42-4,52 (т, 1Н), 5,08 (Д, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,17 (1, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,92 (Д, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,12 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,68 (Д, 1=16,1 Гц, 1Н), 6,85 (Д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,07-7,21 (т, 3Н), 7,45 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,50 (ДД, 1=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,567,65 (т, 2Н), 7,79 (к, 1Н), 7,84 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,27 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 625,3 [М+Н], Тг=2,71 мин.
Пример 121: соединение 121
Соединение 121а
В высушенную в печи продутую аргоном колбу добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Через диафрагму добавляли 1,8 М раствор диизопропиламида лития (7,2 мл, 13 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол. Полученный раствор диизопропиламида лития охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям этил-4,4-дифторциклогексанкарбоксилатом (СА§: 17831247-5, Оак\уооД РгоДис1к, 1пс.) (1,73 г, 9 ммоль), затем гексаметилфосфорамидом (1,56 мл, 1,61 г, 9 ммоль). Полученный раствор нагревали до 0°С, перемешивали в течение 20 мин, охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям предварительно охлажденным (0°С) раствором 1,2-дихлорэтина (примерно 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. После выдерживания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь выливали в колотый лед и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл) (для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Отделяли органическую фазу и промывали водой (200 мл). Полученную фазу в воде экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через 2 см слой силикагеля (слой силикагеля промывали 50 мл этилацетата), а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергали очистке путем хроматографии на силикагеле (градиент 020% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (1068 мг, 47%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,21 (μ, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,08-2,00 (т, 8Н), 1,28 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).
Тг=2,71 мин.
- 237 026235
Соединение 121Ь
Раствор промежуточного соединения 121а (900 мг, 3,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл), содержащий катализатор Линдлара (300 мг, §1§та-А16г1сН) и карбонат калия (2480 мг, 18 ммоль) гидрировали при комнатной температуре при атмосферном давлении водорода в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (50 мл). Выпаривали фильтрат с получением титульного соединения (780 мг, 99%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,79 (66, 1=17,5, 10,7 Гц, 1Н), 5,17 (прим. 6, 1=17 Гц, 1Н), 5,14 (прим. 6, 1=10 Гц, 1Н), 4,15 (μ, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,30-2,17 (т, 2Н), 2,04-1,90 (т, 2Н), 1,91-1,67 (т, 4Н), 1,24 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н).
Тг=2,66 мин.
Соединение 121с
Раствор 121Ь (654 мг, 3 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода/метанол (25 мл, 4:1:1) обрабатывали гидроксидом лития (144 мг, 6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой (20 мл), концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Выпаривали фильтрат с получением титульного соединения (560 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,83 (66, 1=17,4, 10,7 Гц, 1Н), 5,27 (прим. 6, 1=17 Гц, 1Н), 5,23 (прим. 6, 1=10 Гц, 1Н), 2,28-2,19 (т, 2Н), 2,07-1,72 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 188,9 [М-Н], Тг=2,18 мин.
Соединение 1216
В раствор (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилового эфира уксусной кислоты (294 мг, 1 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) добавляли ацетат палладия(11) (22 мг, 0,1 ммоль), 121с (190 мг, 1 ммоль), 2ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (48 мг, 0,1 ммоль) и триэтиламин (0,64 мл, 3 ммоль), затем смесь грели в микроволновом реакторе при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (30 мл). Выпаривали фильтрат, затем добавляли воду (200 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Его подвергали очистке путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (264 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,15 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,74 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,45 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,78 (6, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,42 (6, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,08 (μ, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,482,38 (т, 2Н), 2,13 (5, 3Н), 2,10-1,83 (т, 6Н), 1,64 (6, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 404,1 [М+Н], Тг=3,69 мин (колонка ОетШ 5μ С18 110А, 50x4,60 мм, 5 мкм, 6 мин, 2 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% уксусная кислота).
- 238 026235
Соединение 121е
Раствор 1е (0,37 г, 0,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,31 г, 1,4 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и полученный неочищенный остаток (ЖХМС (т/ζ) 431,2/433,3 [М+Н], Тг=2,06 мин) растворяли в безводном ацетонитриле (12 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли 121ά (201 мг, 0,5 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (387 мг, 3 ммоль), затем 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (285 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-30% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (245 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 8,77-8,68 (т, 1Н), 8,42 (άά, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,30 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,04-7,94 (т, 2Н), 7,87 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,57-7,47 (т, 2Н), 7,43 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,86 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,58 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,97 (ф 1=6,8 Гц, 1Н), 5,42-5,21 (т, 2Н), 4,97 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,76 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,83-3,72 (т, 2Н), 2,45-2,33 (т, 2Н), 2,15 (к, 3Н), 2,10-1,73 (т, 10Н), 1,66-1,64 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,26 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,99-0,89 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 816,2/818,2 [М+Н], Тг=4,34 мин.
В раствор 121е (200 мг, 0,24 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли метанол (4 мл), воду (4 мл) и гидроксид лития (12 мг, 0,52 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и реакцию гасили 1 М водной хлороводородной кислотой (0,6 мл, 0,6 ммоль). Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который дважды выпаривали совместно с тетрагидрофураном (20 мл), дважды с безводным ацетонитрилом (20 мл) и дважды с безводным толуолом (20 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение ночи и использовали без дополнительной очистки. В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (344 мг, 1 ммоль), 4-диметиламинопиридин (366 мг, 3 ммоль) и безводный 1,2-дихлорэтан (200 мл). Полученный раствор грели при 50°С и при помощи шприца по каплям добавляли неочищенную секокислоту в виде раствора в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) в течение 12 ч. Для обеспечения полноты количественного переноса использовали дополнительную порцию Ν,Ν-диметилформамида (2x5 мл). После дополнительного перемешивания при 50°С в течение 2 ч реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным NаНСΟ3 (100 мл), водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном дав- 239 026235 лении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (139 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,55 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,09 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,70-7,66 (т, 2Н), 7,527,48 (т, 2Н), 7,30 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,33 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,22 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 5,80 (μ, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,67-5,55 (т, 1Н), 4,32-4,16 (т, 2Н), 3,73-3,64 (т, 1Н), 2,63 (1й, 1=12,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,33-2,17 (т, 2Н), 2,091,71 (т, 6Н), 1,82-1,73 (т, 2Н), 1,62 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,61-1,54 (т, 2Н), 1,51 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,89-0,84 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 626,3 [М+Н], Тг=3,71 мин.
Пример 122: соединение 122
Соединение 122а
Раствор 1е (745 мг, 1,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (666 мг, 3 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и полученный неочищенный остаток (ЖХМС (т/ζ) 431,2/433,3 [М+Н], Тг=2,06 мин) растворяли в безводном ацетонитриле (30 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли 121с (190 мг, 1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (387 мг, 3 ммоль), затем 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (570 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (512 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 6,02 (йй, 1=17,6, 10,8 Гц, 1Н), 5,53-5,36 (т, 3Н), 5,12 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,90 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,31 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,96-3,84 (т, 1Н), 2,92-2,90 (5, 4Н), 2,37-2,26 (т, 2Н), 2,24-2,12 (т, 2Н), 2,08-1,86 (т, 7Н), 1,86-1,72 (т, 1Н), 1,39 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,06 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 603,2/605,2 [М+Н], Тг=3,84 мин (колонка Сетии 5μ С18 110А, 50x4,60 мм, 5 мкм, 6 мин, 2 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% уксусная кислота).
Соединение 122Ь: [1-(7-бромхинолин-2-ил)эт-(Е)-илиден]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
В раствор 1-(7-бромхинолин-2-ил)этанона (1,42 г, 5,68 ммоль) в ТГФ (28 мл) добавляли этоксид титана (IV) (2,6 г, 2,35 мл, 11,4 ммоль, технический), затем (К)-(+)-2-метилпропансульфинимид (825 мг, 6,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 6 ч и оставляли охлаждаться. Добавляли солевой раствор, затем этилацетат и суспензию фильтровали через целит и под- 240 026235 ложку фильтра промывали этилацетатом. Отделяли слой в этилацетате, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 9:1 до 3:1 смесями изогексан/этилацетат, с получением титульного соединения 122Ь (448 мг, 22%) в виде оранжевого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,38 (5, 9Н), 2,99 (5, 3Н), 7,71 (т, 2Н), 8,16 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,24 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,37 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 352,9/354,9 [М+Н], Тг 3,14 мин.
Соединение 122с: [(К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил]амид (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты
Смесь (18,2К)-(-)-цис-1-амино-2-инданола (19 мг, 0,13 ммоль), [Ки(п-кумол)С12]2 (39 мг, 0,064 ммоль) и порошковых молекулярных сит 4А (0,7 г) суспендировали в безводном 2-пропаноле (3 мл) и перемешивали в атмосфере азота. Суспензию грели при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 40°С и добавляли раствор [1-(7-бромхинолин-2-ил)эт-(Е)-илиден]амида (К)-2-метилпропан2-сульфиновой кислоты (448 мг, 1,27 ммоль) в 2-пропаноле (9 мл), затем раствор трет-бутоксида калия (36 мг, 0,32 ммоль) в 2-пропаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, а затем оставляли охлаждаться. Смесь непосредственно выливали в картридж с силикагелем и элюировали этилацетатом. После концентрирования остаток дополнительно очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:1 до 0:1 смесями изогексан/этилацетат, с получением 122с (287 мг, 64%) в виде коричневой смолы.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,33 (5, 9Н), 1,60 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 4,80 (т, 1Н), 5,42 (шир.й, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,42 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (йй, 1=8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,68 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,12 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 354,9/356,8 [М+Н], Тг 2,49 мин.
В раствор (К)-И-((К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида 122с (36 мг, 0,1 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляли ацетат палладия(11) (4 мг, 0,02 ммоль), 122а (60 мг, 0,1 ммоль), три(о-толуил)фосфин (6 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламин (20 мг, 0,2 ммоль), затем смесь грели в микроволновом реакторе при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (10 мл). Выпаривали фильтрат, затем добавляли воду (20 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Его подвергали очистке путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% этилацетата в изогексанах) с получением 122й (32 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,31 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,90 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,65 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,89 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,60 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 5,42-5,35 (т, 1Н), 5,01 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,80 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,78-4,73 (т, 1Н), 4,63-4,59 (т, 1Н), 4,28 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,833,78 (т, 1Н), 2,45-2,36 (т, 2Н), 2,16-1,98 (т, 8Н), 1,96-1,83 (т, 2Н), 1,64 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,35 (й, 1=14,4 Гц, 3Н), 1,32 (5, 9Н), 1,29 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,94 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 877,2/879,2 [М+Н], Тг=4,32 мин.
- 241 026235
Соединение 122
К 122Ь (31 мг, 0,035 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор гидроксида лития (1,4 мг, 0,060 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 1 М хлороводородную кислоту (0,10 мл 1 М раствора в воде, 0,10 ммоль) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 1 М хлороводородом в 1,4-диоксане (5 мл, 5 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в глубоком вакууме в течение одного дня. Полученный остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) и полученный раствор добавляли в продутую аргоном колбу, содержащую 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (21 мг, 0,056 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (21 мг, 0,159 ммоль) и ацетонитрил (50 мл). Реакционную смесь повторно продували аргоном и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в этилацетате (20 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (9 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,34 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,83-7,76 (т, 2Н), 6,61 (б, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,40 (б, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,84 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,46-5,42 (т, 1Н), 5,19-5,13 (т, 1Н), 4,634,44 (т, 2Н), 3,74-3,68 (т, 1Н), 2,81-3,72 (т, 1Н), 2,53-2,40 (т, 2Н), 2,39-1,92 (т, 12Н), 1,77 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,68 (б, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,18 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,08 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 625,4 [М+Н], Тг=3,53 мин.
Примеры 123 и 124: соединения 123 и 124
Соединение 124а
В высушенную в печи продутую аргоном колбу добавляли сухой тетрагидрофуран (50 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Через диафрагму добавляли 1,8 М раствор диизопропиламида лития (7,2 мл, 13 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол. Полученный раствор диизопропиламида лития охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям этил-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4карбоксилатом (СА§: 371227-37-1, 1п1егВю8сгееп, Ь1б.) (1,86 г, 10 ммоль). Полученный раствор нагревали до КТ, перемешивали в течение 20 мин, охлаждали до 0°С и обрабатывали димером бром(три-третбутилфосфин)палладия(1) (78 мг, 0,1 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл), затем медленно добавляли 1 М раствор бромэтена (15 мл, 1 М, 15 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. После выдерживания при комнатной температуре в течение 4 ч реакцию гасили путем добавления 1 М водной уксусной кислоты (10 мл, 1 М, 10 ммоль). Полученную смесь выливали в колотый лед и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл) (для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Отделяли органическую фазу и промывали водой (200 мл). Полученную водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через 2 см слой сили- 242 026235 кагеля (слой силикагеля промывали 50 мл этилацетата), а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергали очистке путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-20% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (695 мг, 33%) в виде бесцветного масла.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 5,78 (άά, 1=17,6, 10,1 Гц, 1Н), 5,10 (в, 1Н), 5,06 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,244,03 (т, 2Н), 3,83-3,60 (т, 2Н), 2,23-2,09 (т, 2Н), 1,61-1,47 (т, 2Н), 1,32-1,22 (т, 3Н), 1,19 (в, 3Н), 1,09 (в, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 213,0 [М+Н], Тг=3,31 мин.
Соединение 123Ь
Раствор 123а (680 мг, 3,2 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода/метанол (25 мл, 4:1:1) обрабатывали гидроксидом лития (154 мг, 6,4 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 6 ч реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой (20 мл), концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Выпаривали фильтрат с получением титульного соединения (496 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 5,83 (άά, 1=17,5, 10,6 Гц, 1Н), 5,18 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,15 (в, 1Н), 3,903,64 (т, 2Н), 2,29-1,98 (т, 2Н), 1,66-1,59 (т, 1Н), 1,56 (ά, 1=13,8 Гц, 1Н), 1,20 (в, 3Н), 1,16 (в, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 182,9 [М-Н], Тг=2,14 мин.
Соединение 123с
Раствор 1е (1471 мг, 2,77 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (837 мг, 3,77 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и полученный неочищенный остаток (ЖХМС (т/ζ) 431,2/433,3 [М+Н], Тг=2,05 мин) растворяли в безводном ацетонитриле (30 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли 123Ь (464 мг, 2,51 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1297 мг, 10 ммоль), затем 2-(1Н7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1336 мг, 3,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (1193 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 6,56 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,36-6,29 (т, 1Н), 5,90 (άΐ, 1=17,6, 10,1 Гц, 1Н), 5,32-5,18 (т, 3Н), 4,92 (ά, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,68 (ά, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,22 (ΐά, 1=8,6, 6,1 Гц, 1Н), 3,90-3,56 (т, 4Н), 2,28-1,87 (т, 4Н), 1,77-1,44 (т, 4Н), 1,26 (άά, 1=6,8, 3,8 Гц, 3Н), 1,19 (в, 3Н), 1,14 (ά, 1=17,1 Гц, 3Н), 0,92-0,84 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 597,1/599,0 [М+Н], Тг=3,61 мин.
- 243 026235
Соединение 123ά
В раствор (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилового эфира уксусной кислоты (294 мг, 1 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл) добавляли ацетат палладия(11) (45 мг, 0,2 ммоль), 123с (598 мг, 1 ммоль), три(о-толуил)фосфин (61 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламин (202 мг, 2 ммоль), затем смесь грели в микроволновом реакторе при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (50 мл). Выпаривали фильтрат, затем добавляли воду (50 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Его подвергали очистке путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (246 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,33 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,90 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,83-7,74 (т, 1Н), 7,56 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,86-6,76 (т, 1Н), 6,67-6,57 (т, 1Н), 5,99 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,43-5,24 (т, 1Н), 4,31-4,19 (т, 1Н), 4,11 (т, 2Н), 3,98-3,76 (т, 3Н), 3,66-3,57 (т, 1Н), 3,29-3,16 (т, 2Н), 2,41-2,21 (т, 3Н),
2,18 (5, 3Н), 2,15-1,95 (т, 3Н), 1,93-1,73 (т, 5Н), 1,67 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,28-1,18 (т, 6Н), 1,06-0,77 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 810,2/812,2 [М+Н], Тг=4,05 мин.
Соединения 123 и 124
К 123ά (170 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор гидроксида лития (15 мг, 0,63 ммоль) в воде (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли 1 М хлороводородную кислоту (0,63 мл 1 М раствора в воде, 0,63 ммоль) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который дважды выпаривали совместно с тетрагидрофураном (20 мл), дважды с безводным ацетонитрилом (20 мл) и дважды с безводным толуолом (20 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение ночи и использовали без дополнительной очистки. В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (289 мг, 0,84 ммоль), 4-диметиламинопиридин (308 мг, 2,52 ммоль) и безводный 1,2-дихлорэтан (200 мл). Полученный раствор грели при 50°С и по каплям при помощи шприца добавляли неочищенную секокислоту в виде раствора в сухом Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) в течение 12 ч. Для обеспечения полноты количественного переноса использовали дополнительную порцию сухого Ν,Ν-диметилформамида (2x5 мл). После дополнительного перемешивания при 50°С в течение 2 ч реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным №НСО3 (100 мл), водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением сначала соединения 123 (53 мг,
- 244 026235
41%), а затем соединения 124 (42 мг, 32%), оба из которых после выпаривания представляли собой белые твердые вещества.
Соединение 123.
Ή ЯМР (500 МГц, СИ3ОП): δ 8,43 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,87 (άά, 1=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,59 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,49 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,36 (ά, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,00 (μ, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,67 (μ, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,42-4,35 (т, 1Н), 4,34 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,96 (1ά, 1=12,0, 2,2 Гц, 1Н), 3,85-3,78 (т, 1Н), 3,75-3,69 (т, 1Н), 2,72 (1ά, 1=12,6, 3,4 Гц, 1Н), 2,42 (άά, 1=14,3, 2,1 Гц, 1Н), 2,28-2,20 (άμ, 1=13,5, 2,1 Гц, 1Н), 2,06-1,98 (т, 2Н), 1,99-1,85 (т, 2Н), 1,79 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,73-1,66 (т, 2Н), 1,60 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,59-1,54 (т, 1Н), 1,29 (ά, 1=11,7 Гц, 6Н), 0,98 (άά, 1=8,7, 6,7 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 620,5 [М+Н], Тг=3,19 мин (колонка Сенат 5μ С18 110А, 50x4,60 мм, 5 мкм, 6 мин, 2 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% уксусная кислота).
Соединение 124.
Ή ЯМР (500 МГц, СИ3ОП): δ 8,37 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,89 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (άά, 1=8,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,54 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,44-6,36 (т, 2Н), 5,99 (μ, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,63 (μ, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,45-4,37 (т, 1Н), 4,37-4,30 (т, 1Н), 3,88-3,82 (т, 2Н), 3,79-3,74 (т, 1Н), 2,76 (1ά, 1=12,8, 3,5 Гц, 1Н), 2,40 (άά, 1=13,8, 1,8 Гц, 1Н), 2,27-2,18 (т, 1Н), 2,12-2,05 (т, 1Н), 2,05-1,93 (т, 2Н), 1,92-1,87 (т, 2Н), 1,80 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,76-1,61 (т, 3Н), 1,59-1,51 (т, 2Н), 1,27 (5, 3Н), 1,21 (5, 3Н), 1,02 (άά, 1=6,6, 2,3 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 620,5 [М+Н], Тг=3,22 мин (колонка Сенат 5μ С18 110А, 50x4,60 мм, 5 мкм, 6 мин, 2 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% уксусная кислота).
Пример 125: соединение 125
Соединение 125а
Раствор 1ά (981 мг, 2,27 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (756 мг, 3,4 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и полученный неочищенный остаток (ЖХМС (т/ζ) 332,2/334,3 [М+Н]; Тг=2,01 мин) растворяли в безводном ацетонитриле (25 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли №(трет-бутоксикарбонил)-Ь-изолейцин (580 мг, 2,5 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1173 мг, 9,1 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (1300 мг, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% этилацетат + метанол (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (1109 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 5,55-5,28 (т, 1Н), 5,05 (ά, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,85 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,14 (μ, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,01-3,93 (т, 1Н), 3,89-3,81 (т, 1Н), 2,17-2,07 (т, 1Н), 2,00-1,81 (т, 3Н), 1,80-1,69 (т, 1Н), 1,60-1,50 (т, 2Н), 1,48 (5, 9Н), 1,33 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,25-1,11 (т, 1Н), 1,01-0,86 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 545,3/547,3 [М+Н]; Тг=4,13 мин; (колонка Сенат 5μ С18 110А, 50x4,60 мм, 5 мкм, 6 мин, 2 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% уксусная кислота).
- 245 026235
Соединение 1256
Раствор 125а (273 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (167 мг, 0,75 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха, а полученный неочищенный остаток (ЖХМС (т/ζ) 431,2/433,3 [М+Н], Тг=2,06 мин) растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли О-ацетилхинолинкарбоновую кислоту 22й (164 мг, 0,5 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (260 мг, 2 ммоль), затем 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (266 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (283 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,33 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,90 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,82 (йй, 1=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,16 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,84 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,74 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,00 (φ 1=6,7 Гц, 1Н), 5,54-5,30 (т, 1Н), 5,02 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,80 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,48-4,16 (т, 1Н), 3,81 (йй, 1=7,6, 4,3 Гц, 1Н), 2,18 (5, 3Н), 2,13-2,02 (т, 1Н), 1,96-1,80 (т, 3Н), 1,77-1,68 (т, 1Н), 1,67 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,59-1,51 (т, 1Н), 1,49 (й, 1=1,8 Гц, 6Н), 1,31 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,27-1,11 (т, 1Н), 0,98 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,90 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 754,3/756,3 [М+Н], Тг=4,28 мин.
В раствор 1256 (248 мг, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли метанол (4 мл), воду (4 мл) и гидроксид лития (24 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и реакцию гасили 1 М водной хлороводородной кислотой (1 мл, 1 ммоль). Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который дважды выпаривали совместно с тетрагидрофураном (20 мл), дважды с безводным ацетонитрилом (20 мл) и дважды с безводным толуолом (20 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение ночи и использовали без дополнительной очистки. В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил-6-нитробензойной кислоты (452 мг, 1,3 ммоль), 4-диметиламинопиридин (481 мг, 4 ммоль) и безводный 1,2-дихлорэтан (200 мл). Полученный раствор грели при 50°С и по каплям при помощи шприца добавляли неочищенную секокислоту в виде раствора в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) в течение 12 ч. Для обеспечения полноты количественного переноса использовали дополнительную порцию сухого Ν,Ν-диметилформамида (2x5 мл). После дополнительного перемешивания при 50°С в течение 2 ч реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным NаНСО3 (100 мл), водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым рас- 246 026235 твором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (167 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.
'ί I ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,09 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,75-7,63 (т, 2Н), 7,52 (к, 1Н), 7,29 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,37 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,15 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 5,80 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,63 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,33-4,24 (т, 2Н), 3,70 (йй, 1=11,1, 2,8 Гц, 1Н), 2,63 (1й, 1=12,6, 3,0 Гц, 1Н), 1,93-1,85 (т, 1Н), 1,83-1,65 (т, 2Н), 1,62 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,52 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,50-1,41 (т, 2Н), 1,38 (к, 3Н), 1,24 (к, 3Н), 1,19-1,02 (т, 2Н), 0,840,77 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 564,3 [М+Н], Тг=3,51 мин.
Пример 126: соединение 126
Соединение 126а
В высушенную в печи продутую аргоном колбу добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Через диафрагму добавляли 1,8 М раствор диизопропиламида лития (13,9 мл, 25 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол. Полученный раствор диизопропиламида лития охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям 1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилатом (СА8: 124443-68-1, Оак\\оой Ргойиск, 1пс.) (2,19 г, 9 ммоль), затем гексаметилфосфорамидом (1,56 мл, 1,61 г, 9 ммоль). Полученный раствор нагревали до 0°С, перемешивали в течение 20 мин, охлаждали до 78°С и обрабатывали по каплям предварительно охлажденным (0°С) раствором 1,2-дихлорэтина (примерно 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. После выдерживания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь выливали в колотый лед и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл) (для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Отделяли органическую фазу и промывали водой (200 мл). Полученную водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через 2 см слой силикагеля (слой силикагеля промывали 50 мл этилацетата), а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергали очистке путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-15% этилацетата в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (818 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,97-3,83 (т, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 3,23-3,01 (т, 2Н), 1,92-1,75 (т, 4Н), 1,43 (к, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 202,0 [М-Вос+Н], Тг=4,29 мин.
Соединение 126Ь
Раствор соединения 126а (787 мг, 2,61 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), содержащий катализатор Линдлара (100 мг, 81дта-А1йг1сН) и карбонат калия (1920 мг, 13,9 ммоль), гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении водорода в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (30 мл). Выпаривали фильтрат с получением
- 247 026235 после выпаривания титульного соединения (702 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,75 (66, 1=17,6, 10,7 Гц, 1Н), 5,20-5,01 (т, 2Н), 3,67 (5, 3Н), 3,10-2,93 (т, 2Н), 2,16-2,04 (т, 2Н), 1,63-1,48 (т, 2Н), 1,41 (5, 9Н), 1,32-1,14 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 170,1 [М-Вос+Н], Тг=3,93 мин.
Соединение 126с
Раствор 126Ь (539 мг, 2 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода/метанол (100 мл, 4:1:1) обрабатывали гидроксидом лития (96 мг, 4 ммоль) при 40°С в течение 5 ч. Реакцию гасили 1 М хлороводородной кислотой (4,2 мл, 4,2 ммоль), смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Выпаривали фильтрат с получением титульного соединения (502 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,82 (66, 1=17,5, 10,7 Гц, 1Н), 5,27-5,16 (т, 2Н), 3,81-3,62 (т, 2Н), 3,203,03 (т, 2Н), 2,17-2,06 (т, 2Н), 1,70-1,53 (т, 2Н), 1,43 (5, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 254,0 [М-Н], Тг=3,35 мин.
Промежуточное соединение 1266
В раствор (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилового эфира уксусной кислоты (540 мг, 1,84 ммоль) в безводном ацетонитриле (60 мл) добавляли ацетат палладия(11) (45 мг, 0,2 ммоль), 126с (459 мг, 1,8 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил (90 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламин (0,80 мл, 6 ммоль), затем смесь грели в микроволновом реакторе при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (30 мл). Выпаривали фильтрат, затем добавляли воду (200 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Его подвергали очистке путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-30% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (732 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28-8,04 (т, 2Н), 7,75 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,61 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,45 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,73 (6, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,42 (6, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,13-5,96 (т, 1Н), 3,94-3,75 (т, 1Н), 3,253,08 (т, 1Н), 2,38-2,25 (т, 2Н), 2,13 (5, 3Н), 1,81-1,71 (т, 2Н), 1,67 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,45 (5, 9Н), 1,36-1,20 (т, 2Н).
ЖХМС (т/ζ) 469,1 [М+Н], Тг=3,78.
Соединение126е
- 248 026235
Раствор 1е (0,32 г, 0,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали на бане лед-вода. По каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,20 г, 0,90 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха, а полученный неочищенный остаток (ЖХМС (т/ζ) 431,2/433,3 [М+Н], Тг=2,04 мин) растворяли в безводном ацетонитриле (12 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, добавляли 126й (195 мг, 0,40 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,28 мл, 1,6 ммоль), затем 2-(1Н7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (228 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Выпаривали растворитель, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и раствор промывали 20% водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (295 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,33 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,99 (к, 1Н), 7,90 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,81 (йй, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,57 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,86 (й, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,60 (й, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,00 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 5,44-5,26 (т, 1Н), 5,01 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,80 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,61 (шир.к, 1Н), 4,33-4,19 (т, 1Н), 3,81 (йй, 1=7,4, 4,3 Гц, 1Н), 3,71-3,59 (т, 2Н), 3,53-3,38 (т, 2Н), 2,34-2,22 (т, 2Н),
2,18 (к, 3Н), 2,15-2,00 (т, 2Н), 1,97-1,81 (т, 3Н), 1,75-1,68 (т, 3Н), 1,67 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,50 (к, 9Н), 1,29 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,00 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 881,1/883,1 [М+Н], Тг=4,37 мин.
’С
В раствор 126е (227 мг, 0,26 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли воду (4 мл) и гидроксид лития (19 мг, 0,77 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и реакцию гасили 1 М водной хлороводородной кислотой (0,25 мл, 0,25 ммоль). Полученный раствор концентрировали с получением неочищенного остатка, который дважды выпаривали совместно с тетрагидрофураном (20 мл), дважды с безводным ацетонитрилом (20 мл) и дважды с безводным толуолом (20 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение ночи и использовали без дополнительной очистки. В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали ангидрид 2-метил6-нитробензойной кислоты (344 мг, 1 ммоль), 4-диметиламинопиридин (366 мг, 3 ммоль) и безводный 1,2-дихлорэтан (200 мл). Полученный раствор грели при 50°С и по каплям при помощи шприца добавляли неочищенную секокислоту в виде раствора в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) в течение 12 ч. Для обеспечения полноты количественного переноса использовали дополнительную порцию сухого Ν,Νдиметилформамида (2x5 мл). После дополнительного перемешивания при 50°С в течение 2 ч реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным NаΗСО3 (100 мл), водой (100 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-40% смеси этилацетата и метанола (4/1) в изогексанах) с получением после выпаривания титульного соединения (145 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,23 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,04-7,93 (т, 1Н), 7,82 (к, 2Н), 7,68-7,60 (т, 1Н), 7,43 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,47 (й, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,35 (й, 1=16,6 Гц, 1Н), 5,98-5,85 (т, 1Н), 5,81-5,64 (т, 1Н), 4,45-4,27 (т, 1Н), 3,94-3,78 (т, 1Н), 2,34-2,20 (т, 2Н), 2,10-1,99 (т, 2Н), 1,97-1,87 (т, 2Н), 1,75 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,68 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,51 (к, 9Н), 1,41-1,29 (т, 4Н), 1,07-0,93 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 691,3 [М+Н], Тг=2,72 мин.
- 249 026235
Пример 127: соединение 127
Соединение 126 (140 мг, 0,2 ммоль) растворяли в сухом 1,4-диоксане (5 мл). Полученную смесь дважды продували аргоном и обрабатывали 4 М хлороводородом в 1,4-диоксане (5 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, дважды выпаривали совместно с тетрагидрофураном (20 мл), дважды с безводным ацетонитрилом (20 мл) и дважды с безводным толуолом (20 мл). Полученное белое твердое вещество сушили в глубоком вакууме в течение ночи с получением после выпаривания бис-гидрохлоридной соли титульного соединения (118 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,87 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,11 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,64 (6, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,71 (6, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,63 (6, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,15 (μ, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,59 (μ, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,42-4,35 (т, 1Н), 4,34-4,25 (т, 1Н), 3,90-3,79 (т, 1Н), 3,603,47 (т, 1Н), 3,19-3,01 (т, 1Н), 2,74-2,45 (т, 3Н), 2,39-2,20 (т, 1Н), 2,10-1,92 (т, 4Н), 1,89 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,76-1,66 (т, 2Н), 1,59 (6, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,38-1,28 (т, 2Н), 0,99 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,97 (6, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 591,3 [М+Н], Тг=1,81 мин. Пример 128: соединение 128
Соединение 127 (9 мг, 0,014 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (5 мл). Полученную смесь дважды продували аргоном и добавляли бензальдегид (1,6 мг, 0,015 ммоль), триэтиламин (4,1 мг, 0,04 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали насыщенным NаΗСО3 (10 мл), водой (10 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (колонка Оетш! 5μ С18 110А, 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% трифто- 250 026235 руксусная кислота) с получением после выпаривания бис-соли трифторуксусной кислоты и титульного соединения (2 мг, 16%) в виде белого порошка.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,24 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,56-7,53 (т, 5Н), 6,39-6,37 (т, 2Н), 5,93 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,76 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,40-5,35 (т, 1Н), 4,42-4,30 (т, 2Н), 3,90-3,81 (т, 1Н), 3,72-3,61 (т, 3Н), 3,19-3,01 (т, 1Н), 2,80-2,50 (т, 3Н), 2,10-1,92 (т, 4Н), 1,74 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,73-1,68 (т, 2Н), 1,67 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,38-1,28 (т, 2Н), 0,99 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,95 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 681,3 [М+Н], Тг=2,21 мин.
Пример 129: соединение 129
Соединение 127 (9 мг, 0,014 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь дважды продували аргоном и добавляли ацетальдегид (1,2 мг, 0,027 ммоль), триэтиламин (4,1 мг, 0,04 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (6 мг, 0,027 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали насыщенным NаΗСО3 (10 мл), водой (10 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (колонка Оет1т 5μ С18 110А, 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% трифторуксусная кислота) с получением после выпаривания соли титульного соединения и бис-трифторуксусной кислоты (8 мг) в виде белого порошка.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,24 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,66 (бб, 1=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,72 (б, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,31 (б, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,23 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,65 (φ 1=7,2 Гц, 1Н), 4,43 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,87-3,77 (т, 1Н), 3,71-3,60 (т, 1Н), 3,24-3,12 (т, 2Н), 2,90-2,75 (т, 2Н), 2,66-2,57 (т, 1Н), 2,51-2,35 (т, 2Н), 1,97-1,81 (т, 1Н), 1,77 (б, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,62 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,43-1,31 (т, 8Н), 1,29-1,22 (т, 3Н), 1,10 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,99 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 619,4 [М+Н], Тг=1,88 мин.
Пример 130: соединение 130
Соединение 127 (15 мг, 0,023 ммоль) суспендировали в сухом дихлорметане (10 мл). Полученную
- 251 026235 смесь дважды продували аргоном и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (9 мг, 0,092 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин при помощи шприца добавляли метансульфонилхлорид (3 мг, 0,025 ммоль) в виде раствора в сухом дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем промывали насыщенным NаНСО3 (10 мл), водой (10 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-10% метанола в дихлорметане) с получением после выпаривания титульного соединения (10 мг, 65%) в виде белого порошка.
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,10 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,75-7,65 (т, 2Н), 7,52 (к, 1Н), 7,30 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,37 (Д, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,24 (Д, 1=16,5 Гц, 1Н), 5,80 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,61 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,36-4,24 (т, 1Н), 4,21 (Д, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,76-3,66 (т, 1Н), 3,63-3,52 (т, 1Н), 3,51-3,41 (т, 1Н), 3,05-2,92 (т, 1Н), 2,86-2,76 (т, 1Н), 2,74 (к, 3Н), 2,68-2,55 (т, 1Н), 2,37-2,18 (т, 2Н), 2,07-1,85 (т, 5Н), 1,84-1,77 (т, 1Н), 1,69-1,64 (т, 1Н), 1,62 (Д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,56-1,50 (т, 3Н), 0,87 (Д, 1=6,7 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 669,3 [М+Н], Тг=3,08 мин.
Пример 131: соединение 131
Соединение 127 (15 мг, 0,023 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь дважды продували аргоном и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (9 мг, 0,092 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин при помощи шприца добавляли 2-бромацетонитрил (3 мг, 0,025 ммоль) в виде раствора в сухом тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали насыщенным NаНСО3 (10 мл), водой (10 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-15% метанола в дихлорметане) с получением после выпаривания титульного соединения (9 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,23 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,85-7,78 (т, 2Н), 7,64 (к, 1Н), 7,43 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,44 (Д, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,34 (Д, 1=16,5 Гц, 1Н), 5,94 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,74 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,66-4,57 (т, 1Н), 4,47-4,39 (т, 1Н), 4,38-4,29 (т, 2Н), 3,88-3,79 (т, 1Н), 3,70 (к, 2Н), 2,94-2,87 (т, 1Н), 2,85-2,69 (т, 2Н), 2,66-2,47 (т, 2Н), 2,47-2,31 (т, 2Н), 2,14-1,99 (т, 4Н), 1,97-1,88 (т, 1Н), 1,75 (Д, 1=6,9 Гц, 3Н),
1,67 (Д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,05-0,97 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 630,3 [М+Н], Тг=2,94 мин.
- 252 026235
Пример 132: соединение 132
О
Соединение 127 (15 мг, 0,023 ммоль) суспендировали в сухом дихлорметане (10 мл). Полученную смесь дважды продували аргоном и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (9 мг, 0,092 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин при помощи шприца добавляли метилхлорформиат (3,3 мг, 0,025 ммоль) в виде раствора в сухом дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем промывали насыщенным NаΗСО3 (10 мл), водой (10 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-10% метанола в дихлорметане) с получением после выпаривания титульного соединения (9 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 8,23 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87-7,81 (т, 2Н), 7,65 (5, 1Н), 7,46-7,40 (т, 1Н), 6,47 (6, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,35 (6, 1=16,5 Гц, 1Н), 5,93 (μ, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,74 (μ, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,64-4,59 (т, 1Н), 4,46-4,40 (т, 1Н), 4,37-4,28 (т, 2Н), 4,09-4,01 (т, 1Н), 3,98-3,89 (т, 2Н), 3,87-3,80 (т, 1Н), 3,73 (5, 3Н), 3,21-3,01 (т, 2Н), 2,82-2,71 (т, 1Н), 2,38-2,20 (т, 2Н), 2,09-1,88 (т, 6Н), 1,75 (6, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,67 (6, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,01 (6, 1=4,0 Гц, 3Н), 0,99 (6, 1=3,9 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 649,3 [М+Н], Тг=3,18 мин.
Пример 133: соединение 133
О:
Соединение 127 (15 мг, 0,023 ммоль) суспендировали в сухом дихлорметане (10 мл). Полученную смесь дважды продували аргоном и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (9 мг, 0,092 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин при помощи шприца добавляли пирролидин-1карбонилхлорид (4,6 мг, 0,035 ммоль) в виде раствора в сухом дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем промывали насыщенным NаΗСО3 (10 мл), водой (10 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-10% метанола в дихлорметане) с получением после выпаривания титульного соединения (10 мг, 63%) в виде белого твердо- 253 026235 го вещества.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,67 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,23 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,85-7,79 (т, 2Н), 7,65 (в, 1Н), 7,48-7,34 (т, 1Н), 6,49 (ά, 1=16,6 Гц, 1Н), 6,35 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,99-5,87 (т, 1Н), 5,81-5,69 (т, 1Н), 4,48-4,27 (т, 1Н), 3,87-3,58 (т, 1Н), 3,45-3,39 (т, 4Н), 3,22-3,12 (т, 1Н), 3,08-2,97 (т, 1Н), 2,82-2,70 (т, 1Н), 2,37-2,17 (т, 3Н), 2,08-1,97 (т, 6Н), 1,97-1,84 (т, 4Н), 1,75 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,66-1,44 (т, 2Н), 1,68 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,01 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 688,4 [М+Н], Тг=3,16 мин.
Пример 134: соединение 134
Соединение 127 (15 мг, 0,023 ммоль) суспендировали в сухом дихлорметане (10 мл). Полученную смесь дважды продували аргоном и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (9 мг, 0,092 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин при помощи шприца добавляли циклопропилметансульфонилхлорид (4 мг, 0,025 ммоль) в виде раствора в сухом дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем промывали насыщенным ΝαНСО3 (10 мл), водой (10 мл, для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Полученную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-10% метанола в дихлорметане) с получением после выпаривания титульного соединения (9 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8,23 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,87-7,77 (т, 2Н), 7,66 (в, 1Н), 7,43 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,48 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 6,36 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,94 (ц, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,75 (ц, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,48-4,39 (т, 1Н), 4,37-4,27 (т, 1Н), 3,88-3,76 (т, 2Н), 3,71-3,62 (т, 1Н), 3,28-3,15 (т, 4Н), 3,07-2,96 (т, 1Н), 2,822,66 (т, 1Н), 2,49-2,25 (т, 2Н), 2,14-1,85 (т, 3Н), 1,75 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,68 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20-1,07 (т, 1Н), 1,00 (ά, 1=6,2 Гц, 6Н), 0,80-0,64 (т, 4Н), 0,53-0,35 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ) 709,4 [М+Н], Тг=3,43 мин.
Пример 135: соединение 135
К 126ά (1,3 г, 2,77 ммоль) в ацетоне (30 мл, 0,1 М) добавляли карбонат калия (595,2 мг, 5,55 ммоль) и метилиодид (0,35 мл, 4,16 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной хроматографии (25-50% ЕЮАс/гексан) приводила к получению 135а (541,1 мг, 41%) в виде желтого масла.
- 254 026235 !Н ЯМР (400 МГц, С(ЭС13): δ 8,10 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 7,74 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,63 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,37 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,04 (ф 1=6,6 Гц, 1Н), 3,80 (т, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 3,13 (т, 2Н), 2,28 (т, 2Н), 2,04 (к, 6Н), 1,76 (т, 2Н), 1,67 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,46 (к, 9Н).
ЖХМС (т/ζ).
!Н ЯМР (400 МГц, С(ЭС13): δ 8,10 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 7,74 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,63 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,37 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,04 (ф 1=6,6 Гц, 1Н), 3,80 (т, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 3,13 (ΐ, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,28 (ά, 1=14,0 Гц, 2Н), 2,16 (к, 3Н), 1,76 (ΐ, 1=10,0 Гц, 2Н),
1,67 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,47 (ά, 1=12,0 Гц, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 483,51 [М+Н].
К 135а (541,5 мг, 1,12 ммоль) добавляли раствор НС1 (11,2 мл, 4 М в диоксане, 0,1 М). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением свободного амина в виде желтого твердого вещества (502,0 мг).
К свободному амину (99,5 мг, 0,220 ммоль) в ДМФ (2,2 мл, 0,1 М) добавляли триэтиламин (0,10 мл, 0,725 ммоль), затем ацетилхлорид (0,02 мл, 0,264 ммоль). Через 90 мин добавляли воду (3 мл) и нас. КаНСО3(водн) (2 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме с получением 135Ь (73,7 мг, 79%) в виде желтого остатка.
!Н ЯМР (400 МГц, С(ЭС13): δ 8,12 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 7,75 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,57 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,64 (ά, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,38 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,06 (т, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 3,77 (к, 3Н), 3,68 (т, 1Н), 3,33 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 2,34 (т, 2Н), 2,16 (к, 3Н), 2,11 (к, 3Н), 1,78 (т, 2Н),
1,68 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 425,35 [М+Н].
Соединение 135с
К 135Ь (117,3 мг, 0,353 ммоль) в ТГФ (1,5 мл, 0,25 М) и воде (1,5 мл, 0,25 М) добавляли моногидрат гидроксида лития (236,7 мг, 1,06 ммоль) и смесь нагревали до 40°С. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, подкисляли 1 М НС1(водн) до рН ~4 и концентрировали в вакууме с получением 135с (166,5 мг, 99%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 369,10 [М+Н].
Соединение 135ά
НАТО, ί-ΡίϊΝΕΙ, ДХМ, КТ, 60 мин
К 1е (166,5 мг, 0,366 ммоль) в ДХМ (0,73 мл, 0,5 М) добавляли раствор НС1 (0,37 мл, 4 М в диоксане, 1 М). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением свободного дипептида в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества.
К 135с (90,0 мг, 0,244 ммоль) в ДХМ (5 мл, 0,05 М) добавляли 1-Рг2№! (0,51 мл, 2,93 ммоль) и дипептид в ДХМ (5 мл), затем НАТИ (110,3 мг, 0,366 ммоль). Через 60 мин добавляли нас. КаНСО3(водн) (10 мл) и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x15 мл); объединенные органические слои сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной хроматографии (20-100%
- 255 026235
Е1ОАс/гексан) приводила к получению 135й (19,7 мг, 10%) в виде желтой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,11 (1, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,75 (йй, 1=8,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,59 (1,
1=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (йй, 1=8,4, 3,9 Гц, 1Н), 6,75 (т, 2Н), 6,43 (т, 1Н), 5,04 (т, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 4,68 (1, 1=11,7 Гц, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 3,62 (т, 4Н), 3,10 (т, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 1,93 (т, 3Н), 1,73 (т, 3Н), 1,57 (йй, 1=6,5, 4,3 Гц, 3Н), 1,29 (т, 3Н), 0,88 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 781,17 [М+Н].
К 135й (19,7 мг, 0,026 ммоль) в ТГФ (1 мл, 0,025 М) добавляли 0,1 М №ЮН|.[.одт (0,51 мл, 0,051 ммоль). Через 60 мин реакционную смесь подкисляли до рН ~4 при помощи 1 М НС1(водн), концентрировали в вакууме и растирали с Е12О.
Неочищенное вещество растворяли в ДХЭ (1 мл, 0,05 М) и добавляли по каплям при помощи шприцевого насоса в смесь ΌΜΑΡ (31,3 мг, 0,230 ммоль) и ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (54,1 мг, 0,153 ммоль) в ДХЭ (13 мл, 0,005 М) при 45°С. После завершения добавления реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ΜеСN и очищали путем препаративной ВЭЖХ (Сет1т, 30-70% МеСМН2О) с получением соединения 135 (3,2 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,01 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,63 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,51 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,45 (1, 1=6,3 Гц, 1Н), 6,33 (йй, 1=22,5, 12,3 Гц, 2Н), 6,14 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 5,74 (т, 1Н), 4,45 (й, 1=14,1 Гц, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 2,58 (т, 1Н), 2,28 (т, 1Н), 1,97 (5, 1Н), 1,93 (5, 3Н), 1,82 (т, 1Н), 1,66 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,60 (т, 2Н), 1,53 (й, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,45 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,91 (й, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,87 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 781,17 [М+Н].
ЖХМС (т/ζ) 633,28 [М+Н]. Тг=5,29 мин.
Пример 136: соединение 136
К 127 (16,5 мг, 0,025 ммоль) в ДМФ (0,50 мл, 0,05 М) при 0°С добавляли ΐ-Ρ^ΝΗ! (0,30 мл, 1,63 ммоль), затем 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (231,3 мг, 0,025 ммоль) в ДМФ (0,25 мл, 0,1 М) и смесь нагревали до КТ. Через 30 мин неочищенную реакционную смесь разбавляли ΜеСN (2 мл) и очищали путем препаративной ВЭЖХ (Сетии, 50-65% МеСМН2О) с получением соединения 136 (3,1 мг, 16%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,06 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,37 (й, 1=16,3 Гц, 2Н), 6,22 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,16 (й, 1=10,2 Гц, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 4,53 (й, 1=12,9 Гц, 1Н), 4,22 (1, 1=9,7 Гц, 1Н), 3,71 (т, 4Н), 3,37 (т, 2Н), 3,10 (т, 1Н), 3,01 (т, 3Н), 2,88 (т, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 2,55 (т, 1Н), 2,34 (й, 1=13,8 Гц, 1Н), 2,04 (й, 1=29,6 Гц, 4Н), 1,72 (й, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,60 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,52 (й, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,44 (й, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,00 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,96 (й, 1=6,7 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13): δ -69,44 (5).
ЖХМС (т/ζ) 673,26 [М+Н]. Тг=5,13 мин.
- 256 026235
К (7-бром-2-хлорхинолин-3-ил)метанолу (полученному в ВюВ1оск5, 1пс.) (2,5 г, 9,17 ммоль) в ДХМ (45 мл, 0,2 ммоль) добавляли Х,Х^8^8-тетраметилнафталин-1,8-диамин (9,44 г, 45,9 ммоль) и тетрафторфобрат триметилоксония (5,14 г, 45,9 ммоль). Через 18 ч добавляли 1 М НС1(водн) (37 мл, 36,7 ммоль) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали ДХМ (75 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной хроматографии (20-100% Е1ОАс/гексан) приводила к получению 137а (1,08 г, 50%) в виде бледно-желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,23 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,71 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,65 (бб, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,64 (б, 1=1,1 Гц, 2Н), 3,58 (5, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 288,01 [М+Н].
Соединение 137Ь
К 137а (1,29 г, 4,19 ммоль) и дихлориду бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (588,2 мг, 0,838 ммоль) в диоксане (8,5 мл, 0,5 М) добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (1,4 мл, 4,19 ммоль) и смесь нагревали до 100°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли 1 М НС1(водн) (8,38 мл). Через 18 ч реакционную смесь экстрагировали Е1ОАс (100 мл), промывали нас. КаНСО3(водн) (100 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной хроматографии (0-50% Е1ОАс/гексан) приводила к получению 137Ь (429,6 мг, 33%) в виде бледно-желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,45 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 4,92 (5, 2Н), 3,56 (5, 3Н), 2,84 (5,
3Н).
ЖХМС (т/ζ) 295,82 [М+Н].
Соединение 137с
Смесь димера дихлор(п-цимол)рутения(11) (5,0 мг, 0,007 ммоль) и (1К,2К)-(-)-^п-тозил-1,2дифенилэтилендиамина (0,6 мг, 0,001 ммоль) в воде (3 мл) продували аргоном. Через 10 мин смесь нагревали до 70°С. Через 90 мин смесь охлаждали до КТ. Затем добавляли 137Ь (429,6 мг, 1,46 ммоль) в ТГФ (3 мл, 0,5 М) и формиат натрия (484,8 мг, 7,30 ммоль) и смесь нагревали до 40°С. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, экстрагировали Е1ОАс (60 мл), промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над М§§04 и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной хроматографии (15-75% Е1ОАс/гексан) приводила к получению 137с (152,7 мг, 35%) в виде бледно-желтого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,25 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,68 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,61 (бб, 1=8,7, 1,8 Гц,
- 257 026235
1Н), 5,11 (йй, 1=12,7, 6,3 Гц, 1Н), 4,59 (й, 1=2,8 Гц, 2Н), 3,48 (5, 3Н), 1,48 (й, 1=6,4 Гц, 3Н). ЖХМС (т/ζ) 297,91 [М+Н].
Соединение 137й
К 137с (152,3 мг, 0,516 ммоль) и указанному боринатному сложном эфиру (166,4 мг, 0,619 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (1,7 мл, 0,3 М) добавляли хлорид бис-[(дициклогексил)(4диметиламинофенил)фосфин]палладия(11) (22,5 мг, 0,025 ммоль) и 3 М водн. К3РО4 (0,51 мл, 1,55 ммоль) и нагревали до 90°С. Через 60 мин реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме с получением 137й (325,5 мг, 99%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,13 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,76 (й, 4=8,5 Гц, 1Н), 7,64 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,63 (т, 2Н), 5,15 (5, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,73 (5, 3Н), 3,49 (5, 3Н), 1,51 (й, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,47 (5, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 344,06 [М+Н].
Соединение 137е
К 137й (325,5 мг, 0,516 ммоль) в ТГФ (9,5 мл, 0,1 М) добавляли 0,1 М №ГОН([.одт (9,5 мл, 1,03 ммоль) и нагревали до 40°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, подкисляли 1 М НС1(водн) (3,6 мл) до рН ~4 и концентрировали в вакууме с получением 137е (169,8 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 330,07 [М+Н].
М). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением свободного дипептида в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества.
К 137е (169,8 мг, 0,516 ммоль) в ДХМ (16 мл, 0,3 М) добавляли ί-ΡΓ2ΝΉΐ (0,5 мл, 3,09 ммоль), затем НАТи (296,2 мг, 0,773 ммоль). Через 15 мин в смесь активированного сложного эфира добавляли свободный дипептид и ί-ΡπΝΒΐ (0,5 мл, 3,09 ммоль) в ДХМ (5 мл). Через 60 мин добавляли нас. КаНСО3(водн) (15 мл) и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x20 мл); и объединенные органические слои сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной хроматографии (50100% ЕЮАс/гексан) приводила к получению 137Г (473,6 мг, 95%) в виде желтой пены.
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,12 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,76 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,64 (й, 1=8,3 Гц, 1Н),
6,75 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,60 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,34 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,27 (р, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 4,90 (й, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,66 (й, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,60 (й, 1=2,3 Гц, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 3,81 (й, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,70 (т, 3Н), 3,47 (5, 3Н), 3,17 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 1,89 (5, 1Н), 1,69 (ΐ, 1=9,5 Гц, 2Н), 1,49 (й, 1=6,2 Гц, 4Н), 1,46 (5, 10Н), 1,44 (5, 4Н), 1,41 (й, 1=6,6 Гц, 7Н), 1,27 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,91 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 744,23 [М+Н].
- 258 026235
К 137£ (365,0 мг, 0,492 ммоль) в ТГФ (10 мл, 0,05 М) добавляли 0,1 М №ОН(водн) (10 мл, 1,00 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь подкисляли до рН ~4 при помощи 1 М НС1(водн) (0,9 мл), концентрировали в вакууме и растирали со смесью ТГФ/гексан.
Неочищенное вещество растворяли в ТГФ (545 мл, 0,0003 М) и добавляли ι-Ρτ2ΝΕ1 (0,30 мл, 1,63 ммоль), ОМАР (5,3 мг, 0,032 ммоль) и НАТО (95,1 мг, 0,245 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой (30 мл), экстрагировали Е1ОАс (2x30 мл), сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (Сстий. 40-65% МеС.’Н/Н2О) приводила к получению соединения 137 (33,0 мг, 11%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,17 (5, 2Н), 7,78 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,47 (ά, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,09 (1, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,99 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 4,83 (ά, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,59 (ά, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,48 (ά, 1=13,8 Гц, 1Н), 4,15 (1, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 2,54 (1, 1=11,3 Гц, 1Н), 1,94 (т, 3Н), 1,84 (5, 3Н), 1,63 (ά, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,55 (ά, 1=20,0 Гц, 3Н), 1,46 (5, 3Н), 1,39 (5, 3Н), 0,95 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,90 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 594,52 [М+Н]. Тг=5,28 мин.
Пример 138: соединение 138
Соединение 138а
Смесь 7-бром-2,4-дихлорхинолина (полученного в Асе5 РЬагта, 1пс.) (1,2 г, 4,1 ммоль), триэтиламина (2,07 г, 20,5 ммоль), 1-(винилокси)бутана (7 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,3 г, 0,26 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) в пробирке для микроволнового реактора нагревали до 150°С в течение 5 ч и разбавляли Е1ОАс (100 мл). Неочищенное вещество промывали водой и сушили над №-128О.-|. После концентрирования неочищенный остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл) и 1н. НС1 (20 мл). После экстракции Е1ОАс (2x50 мл), сушки над №28О4 и концентрирования остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения 138а (420 мг, 34%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,16 (5, 1Н), 7,96 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 2,95 (5, 3Н), 2,89 (5, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 286,0 [М+Н]. Тг=2,86 мин.
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (5,1 мг, 0,0084 ммоль) и (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (7,5 мг, 0,001 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (7,5 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин.
- 259 026235
Полученную мутную оранжевую смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли твердое соединение 138а (0,5 г, 1,67 ммоль), затем дегазированный тетрагидрофуран (7,5 мл) и формиат натрия (0,57 г, 8,35 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 3 ч и оставляли охлаждаться. Смесь дополнительно разбавляли этилацетатом и промывали водой (2х). Водные слои после промывки повторно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 2:1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения 1386 (0,36 г, 72%) в виде пурпурного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6): δ 7,93 (6, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,76 (66, 1=8,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 5,17-4,76 (т, 1Н), 2,91 (6, 1=1,2 Гц, 3Н), 1,57 (66, 1=6,7, 1,2 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 288,1 [М+Н]. Тг=2,06 мин.
Соединение 138с
К 1386 (152,3 мг, 0,5 ммоль) и боринатного сложного эфира (166,4 мг, 0,619 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (1,7 мл, 0,3 М) добавляли хлорид бис-[(дициклогексил)(4диметиламинофенил)фосфин]палладия(11) (22,5 мг, 0,025 ммоль) и 3 М К3РО4(водн) (0,51 мл, 1,55 ммоль) и нагревали до 90°С. Через 60 мин реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 138с (325,5 мг, 99%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,14 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,72 (6, 4=8,5 Гц, 1Н), 7,64 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,60 (т, 2Н), 5,14 (5, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 3,71 (5, 3Н), 3,49 (5, 3Н), 1,50 (6, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,47 (5, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 334,06 [М+Н].
Соединение 1386
К промежуточному соединению 138с (325,5 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (9,5 мл, 0,1 М) добавляли 0,1 М водн. №ЮН (9,5 мл, 1,03 ммоль) и нагревали до 40°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, подкисляли 1 М водн. НС1 (3,6 мл) до рН ~4 и концентрировали в вакууме с получением 1386 (169,8 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 320,2 [М+Н].
М). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением свободного дипептида в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества.
- 260 026235
К 138й (170 мг, 0,516 ммоль) в ДХМ (17 мл, 0,3 М) добавляли ι-Ργ2ΝΒϊ (0,5 мл, 3,09 ммоль), затем НАТИ (296,2 мг, 0,773 ммоль). Через 15 мин в смесь активированного сложного эфира добавляли свободный дипептид и ίΡΓ2ΝΉΐ (0,5 мл, 3,09 ммоль) в ДХМ (5 мл). Через 60 мин добавляли нас. КаНСО3(водн) (15 мл) и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x20 мл); а объединенные органические слои сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной хроматографии (50100% ЕЮАс/гексан) приводила к получению 138е (473,6 мг, 95%) в виде желтой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,12 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,74 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (й, 1=8,3 Гц, 1Н),
6,75 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,65 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,34 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,27 (р, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 4,95 (й, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,66 (й, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,62 (й, 1=2,3 Гц, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 3,81 (й, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,70 (т, 3Н), 3,47 (5, 3Н), 3,21 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 1,89 (5, 1Н), 1,69 (ΐ, 1=9,5 Гц, 2Н), 1,49 (й, 1=6,2 Гц, 4Н), 1,46 (5, 10Н), 1,34 (5, 4Н), 1,41 (й, 1=6,6 Гц, 7Н), 1,26 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,92 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,87 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 733,1 [М+Н].
С1
К 138е (365,0 мг, 0,492 ммоль) в ТГФ (10 мл, 0,05 М) добавляли 0,1 М водн. №ЮН (10 мл, 1,00 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь подкисляли до рН ~4 при помощи 1 М НС1(водн) (0,9 мл), концентрировали в вакууме и растирали со смесью ТГФ/гексан.
Неочищенное вещество растворяли в ТГФ (545 мл, 0,0003 М) и добавляли ί-Ρ^Νεί (0,30 мл, 1,63 ммоль), ОМАР (5,3 мг, 0,032 ммоль) и НАТО (95,1 мг, 0,245 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой (30 мл), экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (Сстий, 40-65% МеСХ/Н2О) приводила к получению соединения 138 (30 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,11 (й, 1=6 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,56 (5,1Н), 6,52 (й, 1=12 Гц, 1Н), 6,22 (й, 1=12 Гц, 1Н), 5,84 (т, 1Н), 5,69 (т, 1Н), 4,42 (ст, 2Н), 4,26 (й, 1=6 Гц, 1Н), 3,77 (шир.т, 1Н), 2,73 (т, 1Н), 1,90 (т, 3Н), 1,65 (т, 6Н), 1,44 (5, 3Н), 1,33 (5, 3Н), 0,94 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 584,5 [М+Н]. Тг=2,28 мин.
Пример 139: соединение 139
Сначала 50 мг 138е в 5 мл смеси ТГФ/вода гидролизовали для удаления ТХЭ эфира. Полученный неочищенный продукт помещали в раствор МеОН/ЫаОМе, грели при 60°С в течение 1 ч. рН реакционной смеси доводили до рН 7 при помощи 1н. НС1 и неочищенную смесь концентрировали с получением остатка, который помещали в ДМФ и циклизовали с использованием НАТИ. Полученный продукт циклизации очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный продукт, 6 мг, получали после удаления растворителя на роторном испарителе в глубоком вакууме.
Ή ЯМР (400 МГц, ΤΌ3ί'.’Ν): δ 8,03 (5, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 6,68 (5, 2Н), 6,43 (й, 1=12 Гц, 1Н), 6,29 (й, 1=12 Гц, 1Н), 5,85 (т, 1Н), 5,66 (т,1Н), 4,37 (т, 2Н), 4,06 (5, 3Н), 3,73 (т, 1Н), 3,49 (т, 1Н), 1,51 (т, 3Н), 1,70-1,45 (ст, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 580,1 [М+Н]. Тг=2,15 мин.
- 261 026235
Примеры 140 и 141: соединение 140 и соединение 141
Соединение 138с (150 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) в 5 мл ДМА грели с 1,2 экв. ΖηΌΝ)2 при 120°С в присутствии Р6 катализатора в течение 1 ч. Затем неочищенный продукт (150 мг) гидролизовали и подвергали сочетанию с трипептидом 1е в условиях, описанных в примере 7. После гидролиза для удаления ТХЭгруппы путем обработки №ОН и нейтрализации проводили лактонизацию промежуточной секокислоты в стандартных условиях реакции Шиина. рН реакционной смеси доводили до рН 7 при помощи 1н. НС1 и неочищенную смесь концентрировали с получением остатка, который помещали в ДМФ и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечное соединение 140, 2 мг, получали после удаления растворителя на роторном испарителе в глубоком вакууме с общим 0,7% выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, ί'.Ό3ί'.’Ν): δ 8,07 (6, 1=6 Гц, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 7,64 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 6,48 (т, 1Н), 5,99 (т, 2Н), 5,15 (5, 1Н), 3,83 (шир.т, 2Н), 2,76 (т, 1Н), 1,91-1,65 (ст, 8Н), 0,81 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 575,3 [М+Н]. Тг=2,01 мин.
После очистки путем ВЭЖХ выделяли 0,5 мг второго изомерного продукта, соединения 141.
Ή ЯМР (400 МГц, ί'.Ό3ί'.’Ν): δ 8,05 (6, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,60 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 5,89 (т, 2Н), 5,05 (5, 1Н), 3,80 (шир.т, 2Н), 2,71 (т, 1Н), 1,81-1,60 (ст, 8Н), 0,88 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 575,3 [М+Н]. Тг=2,05 мин.
Пример 142: соединение 142
Соединение 142а
К (Р)-1-(7-бромнафталин-2-ил)этанолу 70Ь (1,5 г, 5,16 ммоль) и указанному боринатному эфиру 17с (1,66 г, 6,6 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (17 мл, 0,3 М) добавляли хлорид бис[(дициклогексил)(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия(11) (225 мг, 0,25 ммоль) и 3 М К3РО4 (5,1 мл, 15,5 ммоль) и нагревали до 90°С. Через 60 мин реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме с получением 142а (1,80 г, примерно количественный выход) в виде коричневой маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,12 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,75 (6, 1Н), 7,63 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,62 (т, 2Н), 5,14 (5, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 3,72 (5, 3Н), 3,48 (5, 3Н), 1,50 (6, 3Н), 1,46 (5, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 299,1 [М+Н].
- 262 026235
Соединение 142Ь
К 142а (326 мг, 0,516 ммоль) в ТГФ (9,5 мл, 0,1 М) добавляли 0,1 М УГОН (9,5 мл, 1,03 ммоль) и нагревали до 40°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, подкисляли 1 М водн. НС1 (3,6 мл) до рН ~4 и концентрировали в вакууме с получением 142Ь (307 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 285,2 [М+Н].
Соединение 142с
К 1й (411,0 мг, 0,773 ммоль) в ДХМ (0,6 мл, 0,5 М) добавляли раствор НС1 (0,78 мл, 4 М в диоксане, 1 М). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением свободного дипептида в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества.
К 142Ь (169,8 мг, 0,516 ммоль) в ДХМ (16 мл, 0,3 М) добавляли (0,5 мл, 3,09 ммоль), затем
НАТи (296,2 мг, 0,773 ммоль). Через 15 мин в смесь активированного сложного эфира добавляли свободный дипептид и ^Р^2NЕΐ (0,5 мл, 3,09 ммоль) в ДХМ (5 мл). Через 60 мин добавляли нас. водн. NаНСΟ3 (15 мл) и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x20 мл) и объединенные органические слои сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной хроматографии (50-100% ЕЮАс/гексан) приводила к получению 142с (580 мг, 94%) в виде желтой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,12 (к, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 7,75 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=8,3 Гц, 1Н),
6,75 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,62 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,35 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,28 (р, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 4,92 (й, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,64 (й, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,68 (й, 1=2,3 Гц, 2Н), 4,24 (т, 1Н), 3,80 (й, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,72 (т, 3Н), 3,45 (к, 3Н), 3,15 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 1,88 (к, 1Н), 1,68 (ΐ, 1=9,5 Гц, 2Н), 1,45 (й, 1=6,2 Гц, 4Н), 1,44 (к, 10Н), 1,42 (к, 4Н), 1,39 (й, 1=6,6 Гц, 7Н), 1,26 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,90 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,84 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 696,23 [М+Н].
К промежуточному соединению 142с (365,0 мг, 0,492 ммоль) в ТГФ (10 мл, 0,05 М) добавляли 0,1 М КаОН(Водн) (10 мл, 1,00 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь подкисляли до рН ~4 при помощи 1 М НС1(водн) (0,9 мл), концентрировали в вакууме и растирали со смесью ТГФ/гексан.
Неочищенное вещество растворяли в ТГФ (545 мл, 0,0003 М) и добавляли кРг^Е! (0,30 мл, 1,63 ммоль), ОМАР (5,3 мг, 0,032 ммоль) и НАТО (95,1 мг, 0,245 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой (30 мл), экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл), сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (Оет1т, 40-65% МеСУ/ЩО) приводила к получению соединения 142 (28,0 мг, 11%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 7,82 (к, 2Н), 7,75 (ΐ, 1Н), 7,54 (й, 1Н), 7,45 (к,1Н), 6,37 (й, 1=12 Гц, 1Н), 6,24 (й, 1=12 Гц, 1Н), 5,99 (т, 1Н), 5,62 (т, 1Н), 4,62 (й, 1=9 Гц, 1Н), 4,39 (т, 2Н), 3,75 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 1,90 (т, 3Н), 1,63 (т, 6Н), 1,46 (к, 3Н), 1,31 (к, 3Н), 0,98 (й, 1=6 Гц, 3Н), 0,92 (й, 1=6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 549,52 [М+Н]. Тг=2,28 мин.
- 263 026235
Пример 143: соединение 143
Соединение 143а: гидрохлорид (К)-1-(3-хлоризохинолин-6-ил)этиламина 143а
Раствор [1-(3-хлоризохинолин-6-ил)этил]амида (К,К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (932 мг, 3 ммоль) в метаноле (9 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли 4 М НС1 в диоксане (3 мл, 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Выпаривали растворитель, а остаток растирали с диэтиловым эфиром. Собирали оранжевое твердое вещество, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением титульного соединения (777 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, 66-ДМСО): δ 1,61 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 4,58-4,67 (т, 1Н), 7,90 (66, 1=8,5, 1,4 Гц, 1Н), 8,04 (шир., 1Н), 8,05 (шир., 1Н), 8,26 (6, 1=8,5, 1Н), 8,65-8,8 (шир., 3Н), 9,25 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 207/209 [М+Н], Тг 0,72 мин.
трет-Бутиловый эфир [(К)-1-(3-хлоризохинолин-6-ил)этил]карбаминовой кислоты
Смесь гидрохлорида (К)-1-(3-хлоризохинолин-6-ил)этиламина 143а (730 мг, 3 ммоль) и триэтиламина (909 мг, 1,25 мл, 9 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивали при комнатной температуре с получением раствора. Добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (981 мг, 4,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор промывали водой и солевым раствором, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя 10-30% смесями этилацетата в изогексанах, с получением титульного соединения (714 мг, 79% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,44 (5, 9Н), 1,53 (6, 1=6,5 Гц, 3Н), 4,9-5,0 (шир., 2Н), 7,57 (66, 1=8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,67 (шир., 1Н), 7,71 (шир., 1Н), 7,96 (6, 1=8,5, 1Н), 9,05 (5, 1Н).
ЖХМС (т/ζ) 307/309 [М+Н], Тг 2,67 мин.
Соединение 143с
143Ь (200 мг, 0,51 ммоль) использовали в реакции Сузуки при помощи способа, описанного в примере 49. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (9,5 мл, 0,1 М) и в полученный раствор добавляли 0,1 М №ЮН (9,5 мл, 1,03 ммоль), затем нагревали до 40°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, подкисляли 1 М НС1 (3,6 мл) до рН ~4 и концентрировали в вакууме с получением 143с (191 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 385,07 [М+Н].
- 264 026235
М). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением свободного дипептида в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества.
К 143с (170 мг, 0,516 ммоль) в ДМФ (12 мл, 0,3 М) добавляли ί-Ρτ2ΝΕΐ (0,9 мл, 3,09 ммоль), затем НАТИ (296,2 мг, 0,773 ммоль). Через 15 мин в смесь активированного сложного эфира добавляли свободный дипептид и ίΡτ2ΝΕΐ (0,9 мл, 5,09 ммоль) в ДХМ (5 мл). Через 60 мин добавляли нас. водн. NаΗСО3 (15 мл) и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x20 мл); и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной хроматографии (50-100% ЕЮАс/гексан) приводила к получению 143б (780 мг) в виде желтой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,14 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,66 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=8 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,60 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,34 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 5,12 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,56 (б, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,60 (б, 1=2,3 Гц, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 3,81 (б, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,70 (т, 3Н), 3,47 (5, 3Н), 3,17 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 1,89 (5, 1Н), 1,69 (ΐ, 1=9,5 Гц, 2Н), 1,49 (б, 1=6,2 Гц, 4Н), 1,46 (5, 10Н), 1,44 (5, 4Н), 1,41 (б, 1=6,6 Гц, 7Н), 1,27 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,91 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 796,3 [М+Н].
К 143с (350 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ (10 мл, 0,05 М) добавляли 0,1 М №ЮН (10 мл, 1,00 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь подкисляли до рН ~4 при помощи 1 М водн. НС1 (0,9 мл), концентрировали в вакууме и растирали со смесью ТГФ/гексан. Затем проводили удаление Ν-Вос-группы при помощи традиционного способа для того, чтобы вещество становилось твердым после удаления растворителя. Полученное неочищенное вещество (примерно 100 мг) растворяли в ТГФ (445 мл, 0,001 М) и добавляли ίΡτ2ΝΕί (0,30 мл, 1,63 ммоль), ΌΜΑΡ (5,3 мг, 0,032 ммоль) и НАТИ (95,1 мг, 0,245 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой (30 мл), экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (Оет1т, 4065% МеС№Ш2О) приводила к получению соединения 143 (4 мг) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,17 (5, 2Н), 7,78 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,65 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,47 (б, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,09 (ΐ, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,99 (т, 2Н), 5,66 (т, 1Н), 4,83 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,59 (б, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,48 (б, 1=13,8 Гц, 1Н), 4,15 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 2,54 (ΐ, 1=11,3 Гц, 1Н), 1,94 (т, 3Н), 1,84 (5, 3Н),
1,63 (б, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,55 (б, 1=20,0 Гц, 3Н), 1,46 (5, 3Н), 1,39 (5, 3Н), 0,95 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,90 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 550,52 [М+Н]. Тг=1,75 мин.
Пример 144: соединение 144
Согласно схеме синтеза, приведенной в примере 148, проводили превращения 7-бром-2-хлор-4метилхинолина 2д (полученного в ВюВ1оск5, 1пс.), и в результате конечная циклизация, опосредованная НАТИ, приводила к получению 25 мг конечного соединения 144. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 144 (20 мг, 0,3%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, метаноле): δ 7,88 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,68 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,38 (б, 1=12,2 Гц, 1Н), 6,15 (б, 1=12,2 Гц), 5,76 (т, 1Н), 5,64 (т, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 4,17 (б, 1=9,0 Гц), 3,71 (т, 1Н), 3,22 (5, 3Н), 2,06 (т, 1Н), 1,92-1,71 (т, 8Н), 1,57 (5, 3Н), 1,44 (5, 3Н), 0,93 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 564,2 [М+Н]. Тг=2,10 мин.
- 265 026235
Пример 145: соединение 145
145 получали при помощи последовательности синтеза, описанной для соединения 31, с использованием (К)-1-(7-бромнафталин-2-ил)этанола 7Ь вместо 2д в качестве исходного вещества. После проведения многостадийной последовательности согласно описанию примера 31 конечное удаление ТВ8группы из предшественника макроцикла с использованием смеси НР/пиридин, затем ВЭЖХ приводили к получению 2 мг (выход 0,05%) конечного соединения 145.
'II ЯМР (400 МГц, ΤΌ3Τ’Ν): δ 7,93 (в, 1Н), 7,81 (ст, 3Н), 7,69-7,60 (ст, 2Н), 6,90 (т, 1Н), 6,52 (ά, 1=12,2 Гц, 1Н), 6,05 (т, 2Н), 5,55-5,40 (ст, 2Н), 4,98 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,42-4,15 (т, 1Н), 2,78 (т, 2Н), 2,06 (т, 1Н), 1,92-1,71 (т, 3Н), 1,55-1,51 (т, 3Н), 1,46 (т, 6Н), 1,25 (т, 3Н), 0,93-0,85 (ст, 1=6,5 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 565,2 [М+Н]. Тг=2,25 мин.
Пример 146: соединение 146
Соединение 146а
Х^СООН ТВРР5С1 г х^-СООН <5н имидазол ОТВРРЗ
Смесь Ό-молочной кислоты (1,004 г, 11,15 ммоль) и имидазола (1,895 г, 27,84 ммоль) в СН2С12 (15 мл) и ДМФ (5 мл) перемешивали при КТ, после чего добавляли трет-бутилдифенилсилилхлорид (3,15 мл, 12,31 ммоль). После перемешивания полученной смеси при КТ в течение 3 дней реакционную смесь концентрировали для удаления СН2С12 и разбавляли этилацетатом, после чего промывали 5% водн. раствором ЫС1 (х2). После экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединяли органические фракции, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫР1авЬ (120 г колонка) с использованием смеси гексаны-этилацетат в качестве элюентов с получением 2,28 г (62%) продукта.
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 7,71-7,58 (т, 4Н), 7,53-7,34 (т, 6Н), 4,33 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,31 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,12 (в, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 327,0 [М-Н], Тг 2,59 мин.
Соединение 146Ь
Н2ЫОС
Смесь реагента (1,027 г, 4,776 ммоль), кислоты 146а (1,572 г, 4,786 ммоль) и НАТИ (2,726 г, 7,169 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при КТ, после чего добавляли И1ЕА (3,25 мл, 19,233 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 5% водн. раствором ЫС1 (х2). После экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединяли органические фракции, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫР1авЬ с использованием смесей гексаны-этилацетат в качестве элюентов с получением 1,298 г (52%) продукта.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 11,74 (в, 1Н), 8,88 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,77-7,71 (т, 2Н), 7,69-7,61 (т, 2Н), 7,52-7,30 (т, 7Н), 7,27-7,23 (т, 1Н), 5,82 (в, 2Н), 4,31 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,24 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,15 (в, 9Н).
- 266 026235
Соединение 146с
Смесь реагента 146Ь (1,186 г, 2,257 ммоль) и моногидрата П-Т5ОН (22 мг, 0,116 ммоль) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. После добавления дополнительного количества моногидрата П-Т5ОН (64 мг, 0,336 ммоль) смесь дополнительно кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫИа5Ь с использованием смеси гексаны-этилацетат в качестве элюентов с получением 591 мг(52%) 146с.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 9,57 (5, 1Н), 8,11 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,89 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,707,64 (т, 2Н), 7,59 (т, 3Н), 7,49-7,29 (т, 6Н), 4,97 (μ, 1=6,6 Гц, 1Н), 1,47 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,16 (5, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 506,9 [М+Н], Тг 2,69 мин.
Соединение 146ά
Смесь реагента 146с (200 мг, 0,394 ммоль), Ρά(ОАс)2 (9,2 мг, 0,041 ммоль), (о-тол)3Р (12,5 мг, 0,041 ммоль), кислоты (50,6 мг, 0,443 ммоль) и ΝΉ13 (0,25 мл, 1,794 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) грели при 100°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. После концентрирования смеси остаток обрабатывали водой (20 мл) и насыщенным раствором НН4С1 (20 мл), продукт экстрагировали этилацетатом (х2) и объединенные органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЬ1Р1а5Ь с использованием смеси гексаны-этилацетат в качестве элюента с получением 182 мг (85%) продукта 146ά.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 10,14 (5, 1Н), 8,19 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,70 (άάά, 1=6,8, 1,9, 1,0 Гц, 2Н), 7,61-7,52 (т, 3Н), 7,52-7,23 (т, 8Н), 6,71-6,61 (т, 1Н), 6,54 (ά, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,85 (μ, 1=6,5 Гц, 1Н), 1,45 (5, 6Н), 1,42 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,16-1,10 (т, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 541,0 [М+Н], Тг 2,69 мин.
Соединение146е
В раствор трипептида (183 мг, 0,344 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Концентрировали смесь, а остаток выпаривали совместно с толуолом (х3). После сушки остатка в вакууме и добавления НАТИ (154 мг, 0,405 ммоль) добавляли раствор реагента (182 мг, 0,337 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и ДМФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С, после чего добавляли Э1ЕА (0,22 мл, 1,263 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли 5% водн. раствором ЫС1 и продукт экстрагировали этилацетатом (х2). Экстракты промывали 5% водн. раствором ЫС1 (х1), объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫР1а5Ь с использованием смеси гексаны-этилацетат в качестве элюента с получением 271 мг (84%) продукта 146е.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,21 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,68 (άά, 1=7,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,62-7,56 (т, 2Н), 7,53 (ά, 1=10,3 Гц, 2Н), 7,47 (1, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,44-7,35 (т, 4Н), 7,32 (άά, 1=8,0, 6,6 Гц, 2Н), 6,69-6,54 (т, 3Н), 6,30 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,33-5,23 (т, 1Н), 4,93 (ά, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,85 (шир., 1Н), 4,68 (άά, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,32 (шир. ά, 1=13,9 Гц, 1Н), 4,29-4,23 (т, 1Н), 3,80 (ά, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 2,89 (шир., 1Н), 2,17 (шир., 1Н), 2,09 (т, 1Н), 1,91 (шир., 1Н), 1,71 (т, 2Н), 1,42 (т, 7Н), 1,33-1,20 (т, 3Н), 1,15 (ά, 1=1,4 Гц, 9Н), 0,92 (άά, 1=6,9, 1,9 Гц, 3Н), 0,87 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 954,2 [М+Н], Тг 2,88 мин.
- 267 026235
Соединение 1461
Раствор реагента 146е (271 мг, 0,284 ммоль) и ТВАР (95 мг, 0,363 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали водой (х2). После экстракции водных фракций СН2С12 (х1) объединяли органические фракции, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫР1ак6 с использованием этилацетата, затем 20% смеси МеОН/этилацетат в качестве элюентов с получением 43 мг (21%) продукта 1461.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 7,75 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,50-7,18 (т, 4Н), 7,09 (к, 1Н), 6,56 (к, 2Н), 5,44-5,25 (т, 1Н), 4,98 (й, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,88-4,75 (т, 1Н), 4,68 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 4,23 (1, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 2,92 (шир., 1Н), 2,18 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 1,73 (т, 3Н), 1,65 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,51 (шир., 3Н), 1,45-1,30 (т, 7Н), 0,98 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,97 (й, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 715,1 [М+Н], Тг 2,15 мин.
Соединение 146д
Суспензию реагента 1461 (43 мг, 0,060 ммоль) и ЫОН (6,0 мг, 0,143 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. После концентрирования реакционной смеси до небольшого объема остаток выпаривали совместно с толуолом (х4) и ДМФ (х1). Остаток смешивали с диоксаном и лиофилизировали с получением неочищенной кислоты.
ЖХМС (т/ζ) 585,1 [М+Н], Тг 1,75 мин.
Раствор ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (126 мг, 0,365 ммоль) и ЭМАР (72 мг, 0,589 ммоль) в ДХЭ (50 мл) перемешивали на бане при 50°С, после чего добавляли раствор неочищенного реагента 146д в ДМФ (2,5 мл) в течение 6 ч. Через 40 мин после завершения добавления концентрировали раствор, а оставшуюся смесь в ДМФ разбавляли 5% раствором ЫСк затем экстрагировали этилацетатом (х2). После промывки 5% раствором ЫС1 (х1) объединяли экстракты, сушили (Яа28О4) и концентрировали, остаток очищали при помощи СотЫР1ак6 с использованием этилацетата - 20% смеси МеОН/этилацетат в качестве элюентов. Собранный продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ (х2). Объединяли собранные фракции, концентрировали для удаления большей части МеСЦ разбавляли водой, нейтрализовали некоторым количеством раствора NаΗСО3 и экстрагировали этилацетатом (х2). Органические экстракты промывали водой (х1), объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали с получением чистого продукта. Продукт растворяли в диоксане и лиофилизировали с получением 8,4 мг (25%).
- 268 026235 !Н ЯМР (400 МГц, метанол-Д4): δ 8,65 (Д, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,14-7,97 (т, 1Н), 7,65 (ДД, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,29 (Д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,20 (Д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,49 (Д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,22 (Д, 1=16,5 Гц, 1Н), 5,61 (р, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,42 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,36 (Д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,27 (1, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,79-3,66 (т, 1Н), 2,822,65 (т, 1Н), 1,99-1,79 (т, 2Н), 1,67 (Д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,72-1,62 (т, 1Н), 1,56 (Д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,48 (к, 3Н), 1,32 (к, 3Н), 1,40-1,15 (т, 3Н), 0,94 (Д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,92 (Д, 1=8,0 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 567,2 [М+Н], Тг 3,70 мин.
Пример 147: соединение 147
Соединение 147а
Суспензию бромида 146с (435 мг, 0,857 ммоль), боронатного эфира 17с (246 мг, 0,968 ммоль), РДС12[(суНех)2(Ме2ХРН)2Р]2 (38 мг, 0,047 ммоль) и К3РО4 (556 мг, 2,619 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (4 мл) и воде (2 мл) дегазировали и перемешивали при 90°С в течение 3,5 ч. Смесь разбавляли ЭА и промывали водой (х2). После экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединяли органические фракции, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫПакН с использованием смесей гексаны-этилацетат в качестве элюентов с получением 369 мг (78%) продукта 147а.
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д): δ 9,65 (к, 1Н), 8,20 (Д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,69 (ДД, 1=8,0, 1,5 Гц, 2Н), 7,58 (ДД, 1=6,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,53 (к, 1Н), 7,47 (1Д, 1=7,1, 1,6 Гц, 2Н), 7,43-7,35 (т, 3Н), 7,35-7,24 (т, 2Н), 6,62 (Д, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,49 (Д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,83 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,70 (к, 3Н), 1,43 (к, 6Н), 1,41 (Д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,14 (к, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 555,1 [М+Н], Тг 2,72 мин.
Соединение 147Ь
Раствор 147а (369 мг, 0,665 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли ЫН (60% в минеральном масле, 42 мг, 1,05 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч в полученную суспензию добавляли Ме1 (0,1 мл, 1,606 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли ЭА и промывали 5% раствором ЫС1 (х2). После экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединяли органические фракции, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫПакН с использованием смесей гексаны-этилацетат в качестве элюентов с получением 358 мг(95%) Ν-алкилированного продукта 147Ь.
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д): δ 8,13 (Д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,70-7,62 (т, 2Н), 7,60-7,52 (т, 2Н), 7,48 (Д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,47-7,39 (т, 2Н), 7,37 (й, 1=7,7, 1,2 Гц, 2Н), 7,32-7,23 (т, 1Н), 7,23-7,14 (т, 2Н), 6,60 (Д, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,49 (Д, 1=16,3 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,72 (к, 3Н), 3,63 (к, 3Н), 1,59 (Д, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,44 (к, 6Н), 1,08 (к, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 569,1 [М+Н], Тг 3,02 мин.
Соединение 147с
Смесь 147Ь (358 мг, 0,629 ммоль) и ЫОН (53 мг, 1,263 ммоль) в ТГФ (5 мл), МеОН (5 мл) и воде
- 269 026235 (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч, при КТ в течение 4 ч, а затем при 40°С в течение 1,5 ч. После добавления дополнительного количества ЫОН (106 мг, 2,526 ммоль) и перемешивания при 40°С в течение ночи реакционную смесь нейтрализовали 1н. НС1 (3,8 мл) и концентрировали. Остаток выпаривали совместно с толуолом (х3) и сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 147с.
ЖХМС (т/ζ) 317,1 [М+Н], Тг 1,91 мин.
Соединение 147б
О
В раствор 1е (350 мг, 0,658 ммоль) в СН2С12 (3,25 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (3,25 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Концентрировали смесь, а остаток выпаривали совместно с толуолом (х3). После сушки остатка в вакууме и добавления НАТИ (379 мг, 0,997 ммоль) добавляли раствор неочищенной кислоты 147с в СН2С12 (4 мл) и ДМФ (4 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С, после чего добавляли И1ЕА (0,7 мл, 4,02 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли 5% водн. раствором ЫС1 и продукт экстрагировали этилацетатом (х2). Экстракты промывали 5% водн. раствором ЫС1 (х1), объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫР1а5Й с использованием гексанов - этилацетата - 20% смеси МеОН/этилацетат в качестве элюентов с получением 380 мг (83%) продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 8,21 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,55 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,65 (ΑΒμ1, 1=16,4 Гц, 2Н), 6,64-6,58 (т, 1Н), 6,33 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,30 (т, 1Н), 4,93 (б, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,68 (б, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,34 (шир., 1Н), 4,31-4,23 (т, 1Н), 3,83 (б, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,59 (5, 3Н), 2,90 (шир., 1Н), 2,18 (т, 1Н), 2,14-2,06 (т, 1Н), 1,92 (5, 1Н), 1,71 (т, 1Н), 1,56 (б, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,46 (5, 6Н), 1,36-1,28 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,88 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 729,2 [М+Н], Тг 2,34 мин.
Соединение 147е
Суспензию реагента 148б (380 мг, 0,521 ммоль) и гидрата ЫОН (30 мг, 0,715 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (5 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. После подкисления реакционной смеси при помощи 1н. НС1 (0,73 мл) и концентрирования до небольшого объема остаток выпаривали совместно с толуолом (х3) и ДМФ (х1). Полученное неочищенное соединение 148е использовали для следующего взаимодействия.
ЖХМС (т/ζ) 599,4 [М+Н], Тг 0,36 мин.
Раствор ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (1079 мг, 3,134 ммоль) и ИМАР (579 мг, 4,739 ммоль) в ДХЭ (200 мл) перемешивали на бане при 50°С, после чего добавляли раствор неочищен- 270 026235 ного 147е в ДМФ (8 мл) в течение 2,5 ч. Через 30 мин после завершения добавления концентрировали раствор и оставшуюся смесь в ДМФ разбавляли 5% раствором ЫС1, после чего экстрагировали этилацетатом (х2). После промывки 5% раствором ЫС1 (х1) объединяли экстракты, сушили (Яа28О4) и концентрировали, остаток очищали при помощи Сот61Р1а5б (х2) с использованием этилацетата - 20% смеси МеОН/этилацетат в качестве элюентов с получением 66 мг (5%) продукта 147.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 8,67-8,55 (6, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,08 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (66, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,23 (6, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,20 (6, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,51 (6, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,18 (6, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,80 (μ, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,53-5,40 (т, 1Н), 4,35 (6, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,27 (1, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,68 (5, 3Н), 3,68 (т, 1Н), 2,78-2,65 (т, 1Н), 1,99-1,89 (т, 2Н), 1,86 (т, 1Н), 1,71 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,66 (т, 2Н), 1,53 (6, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,47 (5, 3Н), 1,32 (5, 3Н), 0,94 (6, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,92 (6, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 581,6 [М + Н], Тг 0,96 мин.
Колбу, содержащую (СОС1)2 (13 мл, 153,6 ммоль), перемешивали при 0°С, после чего добавляли этилвиниловый эфир (9,6 мл, 100,2 ммоль) в течение 20 мин. После выдерживания при 0°С в течение 20 мин и при КТ в течение 15 ч выпаривали раствор на роторном испарителе и полученную темную смесь кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение 30 мин, а затем перегоняли при 15 мм рт. ст. при 65-68°С с получением 7,828 г (58%) 148а.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6): δ 7,78 (6, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,51 (6, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,05 (μ, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,39 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).
Соединение 1486
Раствор анилина (3,008 г, 16,17 ммоль) и пиридина (2,4 мл, 29,67 ммоль) в СН2С12 (50 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли раствор хлорангидрида 148а (3,264 г, 24,26 ммоль) в СН2С12 (10 мл) в течение 3 мин. После выдерживания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь промывали 1н. НС1 (х1) и водой (х1). После экстракции водных фракций СН2С12 (х1) объединяли органические фракции, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫПа5Н с использованием СН2С12 в качестве элюента с получением 3,392 г (74%) продукта 1486.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6): δ 7,69 (6, 1=12,6 Гц, 0,15Н), 7,63 (6, 1=12,0 Гц, 0,85Н), 7,58 (5, 0,15Н), 7,53 (5, 0,85Н), 7,29 (5, 1Н), 7,15 (5, 0,15Н), 7,05 (5, 0,85Н), 6,86 (5, 1Н), 5,28 (6, 1=12,0 Гц, 0,85Н), 5,26 (6, 1=12,6 Гц, 0,15Н), 3,97 (μ, 1=7,0 Гц, 0,3Н), 3,95 (μ, 1=7,0 Гц, 1,7Н), 2,33 (5, 0,5Н), 2,32-2,27 (т, 2,5Н), 1,64 (5, 1Н), 1,37 (ί, 1=7,0 Гц, 0,5Н), 1,36 (ί, 1=7,0 Гц, 2,5Н).
ЖХМС (т/ζ) 284,0 [М + Н], Тг 1,40 мин.
Колбу, содержащую Н28О4 (35 мл), перемешивали при КТ, после чего добавляли 1486 (3,392 г, 11,94 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2,5 ч смесь выливали в лед (150-180 г), а полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Фильтровали смесь и промывали твердые вещества водой и диэтиловым эфиром. Собранные твердые вещества сушили в вакууме с получением 2,645 г (93%) продукта в виде смеси с отношением 53:47 (148с к 1486).
- 271 026235 'ΐ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ ~12,2 (шир., 1Н), 8,25 (ά, 1=9,8 Гц, 0,53Н), 8,05 (ά, 1=9,5 Гц, 0,47Н), 7,49 (к, 0,47Н), 7,39 (к, 0,53Н), 7,28 (к, 0,47Н), 7,22 (к, 0,53Н), 6,81 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 2,57 (к, 1,41Н), 2,47 (к, 1,59Н).
ЖХМС (т/ζ) 238,0 [М + Н], Тг 1,04 и 1,06 мин.
Соединение 148е
В суспензию смеси, содержащей реагент 148с (2,645 г, 11,11 ммоль), в ДМФ (0,95 мл, 12,17 ммоль) и СН2С12 (100 мл) добавляли 8ОС12 (2,5 мл, 34,27 ммоль). После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 1,5 ч дополнительно добавляли 8ОС12 (7,5 мл, 102,82 ммоль) и полученную смесь дополнительно кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждали до КТ и реакцию гасили с использованием льда и воды, выделенную органическую фракцию промывали водой (х1). Водные фракции экстрагировали СН2С12 (х1) и объединяли органические фракции, сушили (М§8О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫПакН (х2) с использованием гексанов - этилацетата в качестве элюентов с получением 1,079 г (38%) 148е и 1,358 г (48%) 148ί.
Соединение 148е:
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,22 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,42 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,79-2,54 (к, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 256,0 [М + Н], Тг 1,59 мин.
Соединение 148ί:
'ΐ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,41 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,40 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,54 (к, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 256,0 [М + Н], Тг 1,63 мин.
Соединение 148д
В суспензию реагента 148е (500 мг, 1,949 ммоль) и ΝαΙ (2,925 г, 19,51 ммоль) в МеСN (15,7 мл) добавляли АсС1 (0,42 мл, 5,907 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После концентрирования реакционной смеси остаток растворяли в СН2С12 (100 мл), после чего промывали 10% (мас./мас.) К2СО3 (х1), насыщенным №ь82О3 (х1) и водой (х1). После экстракции водных фракций СН2О2 (х1) объединяли органические фракции, сушили (№28О4) и концентрировали с получением 661 мг (98%) неочищенного йодида 148д.
ЖХМС (т/ζ) 347,9 [М+Н], Тг 1,71 мин.
Соединение 148Н
Смесь реагента 148§ (661 мг, 1,900 ммоль), ΡάΟ2(ΡΡΗ3)2 (138 мг, 0,197 ммоль) и 1этоксиэтенилтрибутилстаннана (0,79 мл, 2,338 ммоль) в диоксане (3,9 мл) перемешивали при 100°С в течение 13 ч. После добавления 2н. НС1 (4 мл) и перемешивания при КТ в течение 1 ч смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и фильтровали через целит. После промывки органической фракции фильтрата водой (х1) и экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединенные органические фракции сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫПакН (х2) с использованием гексанов этилацетата в качестве элюентов с получением 404 мг (81%) соединения 148Н, которое содержало некоторое количество примесей.
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,36 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,22 (к, 1Н), 8,11 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (к, 1Н), 2,83 (к, 3Н), 2,67 (к, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 264,0 [М+Н], Тг 1,64 мин.
- 272 026235
Соединение 148ί
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (47 мг, 0,008 ммоль) и (1К,2К)-(-)-Н-п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (6,8 мг, 0,019 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (3,1 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Полученный желтый раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 1-(7-бром-5метилхинолин-2-ил)этанон (4,4 мг, 1,530 ммоль), формиат натрия (522 мг, 7,675 ммоль) и дегазированный тетрагидрофуран (3,1 мл) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли этилацетатом, после чего промывали водой (х2). После экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединяли органические фракции, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫР1а5Й (х2) с использованием гексанов - этилацетата в качестве элюентов с получением 275 мг (68%) продукта 148ί.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,25 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,38 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,03 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,89 (5, 1Н), 2,64 (5, 3Н), 1,56 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 266,2 [М+Н]. Тг 0,81 мин.
Соединение 148_)
Раствор реагента (275 мг, 1,033 ммоль), ОМАР (6,8 мг, 0,056 ммоль) и ΝΕ13 (0,45 мл, 3,229 ммоль) в СН2С12 (3,5 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли Ас2О (0,2 мл, 2,116 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и разбавляли этилацетатом, после чего промывали водой (х2). После экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединяли органические фракции, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЪ1Р1а5Ь (х2) с использованием гексанов этилацетата в качестве элюентов с получением 308 мг (97%) продукта 148_].
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,27 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,48 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 6,03 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,64 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н), 1,66 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 308,0 [М+Н], Тг 1,34 мин.
Соединение 148к
В смесь реагента (308 мг, 0,999 ммоль), Рά(ОАс)2 (22,5 мг, 0,100 ммоль) и (о-тол)3Р (30,5 мг, 0,100 ммоль) и кислоты (128,5 мг, 1,126 ммоль) в МеСN (10,5 мл) добавляли ΝΕ13 (0,63 мл, 4,52 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. После концентрирования смеси остаток растворяли в безводном МН4С1 и продукт экстрагировали этилацетатом (х3). Объединяли экстракты, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЪ1Р1а5Ь (х2) с использованием гексанов - этилацетата в качестве элюентов с получением 337 мг (99%) соединения 148к с чистотой ~90%.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,28 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,66 (ά, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,09 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,65 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,68 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,49 (5, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 342,1 [М+Н], Тг 1,04 мин.
- 273 026235
Соединение 148ί
В раствор трипептида (525 мг, 0,987 ммоль) в СН2С12 (2,5 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (2,5 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Концентрировали смесь, а остаток выпаривали совместно с толуолом (х2). После сушки остатка в вакууме и добавления НАТи (379 мг, 0,997 ммоль) добавляли раствор кислоты 148к (337 мг, 0,987 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и ДМФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С, после чего добавляли ЭГЕА (0,7 мл, 4,02 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли 5% водн. раствором ЫС1 и продукт экстрагировали этилацетатом (х2). Экстракты промывали 5% водн. раствором ЫС1 (х1), объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫР1а5к с использованием гексанов - этилацетата в качестве элюентов с получением 664 мг (89%) продукта.
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 8,30 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,45 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,78 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,69 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,61 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,40 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,04 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,27 (р, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,90 (й, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,66 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,28 (йй, 1=8,4, 6,0 Гц, 1Н), 3,90 (й, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,65 (Й, 1=10,5, 3,7 Гц, 1Н), 2,89 (5, 1Н), 2,79 (й, 1=1,1 Гц, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 2,09 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,89 (Й, 1=9,5, 8,5, 4,4 Гц, 1Н), 1,67 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,45 (5, 6Н), 1,351,25 (т, 4Н), 0,92 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,86 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 754,1 [М+Н], Тг 2,54 мин.
Смесь реагента 1481 (116 мг, 0,154 ммоль) и ЫОН (15 мг, 0,626 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (2 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. После добавления дополнительного количества ЫОН (15 мг, 0,626 ммоль) смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, нейтрализовали 1н. НС1 (1,25 мл), концентрировали и выпаривали совместно с толуолом (х3). Остаток растворяли в ДМФ (20 мл) и отбирали 1 мл для очистки гидроксилсодержащей кислоты путем ВЭЖХ с получением 4,5 мг (количественный выход) гидроксилсодержащей кислоты.
мл раствора в ДМФ (0,691 ммоль) концентрировали и сушили в вакууме. Остаток и Э1ЕА (0,1 мл, 0,574 ммоль) в ТГФ (70 мл) обрабатывали ультразвуком, а затем перемешивали при КТ после добавления НАТи (58 мг, 0,153 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, концентрировали, а остаток обрабатывали водой, после чего экстрагировали этилацетатом (х2). Органические экстракты промывали водой (х1), объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫЕ1а5Й (х3) с использованием гексанов - этилацетата - 20% смеси МеОН/этилацетат в качестве элюентов с получением 23,8 мг (61%) соединения 148.
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,61 (й, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,32 (йй, 1=8,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,39 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,25 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,44 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,19 (й, 1=16,5 Гц, 1Н), 5,89 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,76-5,62 (т, 1Н), 4,42-4,33 (й, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,28 (ΐ, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,81-3,72 (т, 1Н), 2,71 1=12,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,63 (5, 3Н), 1,95 (т, 3Н), 1,85 (т, 3,7 Гц, 1Н), 1,70 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,68-1,59 (т,
1Н), 1,55 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,47 (5, 3Н), 1,33 (5, 3Н), 0,94 (ΐ, 1=6,4 Гц, 3Н), 0,92 (ΐ, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 564,3 [М+Н], Тг 2,21 мин.
- 274 026235
Пример 149: соединение 149
Соединение 149
Смесь 31 (9,7 мг, 0,017 ммоль) и протонной губки (20,2 мг, 0,094 ммоль) в СН2С12 (1 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли Ме3ОВР4 (12,7 мг, 0,086 ммоль). После выдерживания при 0°С в течение 1 ч дополнительно добавляли протонную губку (31,2 мг, 0,146 ммоль) и Ме3ОВР4 (13,5 мг, 0,091 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -18°С в течение 63,5 ч. После добавления дополнительного количества протонной губки (24,5 мг, 0,114 ммоль) и Ме3ОВР4 (16,5 мг, 0,112 ммоль) при 0°С и перемешивания полученной смеси при 0°С в течение 1 ч смесь обрабатывали водным раствором NаΗСО3 и продукт экстрагировали СН2С12 (х2). Объединяли экстракты, сушили (№2§О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫР1а5Н с использованием этилацетата -20% смеси МеОН/этилацетат в качестве элюентов с получением 5,2 мг (52%) продукта 149.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 8,49 (6, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,00 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,37 (т, 3Н), 7,25 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,57 (66, 1=16,6, 4,6 Гц, 1Н), 6,30 (66, 1=16,7, 1,9 Гц, 1Н), 6,01 (μ, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,61 (т, 1Н), 4,49-4,34 (6, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,25 (6, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,78-3,69 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,48 (5, 3Н), 3,473,38 (т, 1Н), 2,84 (ΐ6, 1=12,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,04 (т, 2Н), 1,90 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 1,74 (6, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,71 (т, 2Н), 1,42 (6, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,28 (5, 1Н), 1,23 (6, 1=5,9 Гц, 3Н), 1,00 (6, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,97 (6, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 580,3 [М+Н], Тг 4,05 мин. Примеры 150 и 151: соединения 150 и 151
Соединение 150а
Смесь 1е (225 мг, 0,423 ммоль) и ЫОН (38 мг, 0,906 ммоль) в ТГФ (2 мл), МеОН (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин и концентрировали для удаления ТГФ и МеОН. Полученный водный раствор разбавляли водой, промывали диэтиловым эфиром (х1) и подкисляли 1н. НС1 (0,95 мл). После насыщения водного раствора при помощи ΝαΟ полученную кислоту экстрагировали этилацетатом (х2) и объединяли экстракты, сушили (№2§О4), концентрировали и сушили в вакууме с получением
- 275 026235
169 мг (колич.выход) кислоты.
ЖХМС (т/ζ) 401,1 [М+Н].
Раствор неочищенной кислоты (169 мг, 0,422 ммоль), гидрохлорида 2-(7-бромхинолин-2ил)пирролидина (полученного в ΑδΙΒΑ, 1пс., 134 мг, 0,427 ммоль) и НАТИ (241 мг, 0,634 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли Э1ЕА (0,35 мл, 2,009 ммоль). После выдерживания при 0°С в течение 1,5 ч реакционную смесь разбавляли 5% раствором ЫС1 и продукт экстрагировали этилацетатом (х2). Экстракты промывали 5% раствором ЫС1 (х1), объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫР1а5Й с использованием гексанов - этилацетата - 20% смеси МеОН/этилацетат в качестве элюентов с получением 200 мг (72%) продукта 150а в виде смеси диастереомеров.
ЖХМС (т/ζ) 659,2 [М+Н], Тг 1,25 мин.
Соединение 150Ь
Смесь 150а (195 мг, 0,296 ммоль), винилбороната 17с (97,1 мг, 0,361 ммоль), Р6С12(РСу2(рММе2РЬ))2 (25 мг, 0,031 ммоль) и К3РО4 (215 мг, 1,013 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (5 мл) и Н2О (2,5 мл) дегазировали и перемешивали при 90°С в течение 3,5 ч, после чего дополнительно добавляли 17с (104 мг, 0,409 ммоль), Р6С12(РСу2(р-№Ме2РЬ))2 (25,7 мг, 0,032 ммоль) и К3РО4 (201 мг, 0,949 ммоль). После дегазирования смесь перемешивали при 90°С в течение 0,5 ч, охлаждали до КТ и растворяли в этилацетате и воде, после чего фильтровали через целит. После разделения двух фаз водную фракцию экстрагировали этилацетатом (х1) и органические фракции промывали водой (х1), объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫЕ1а5Й с использованием гексанов - этилацетата - 20% МеОН/этилацетата в качестве элюентов с получением 193 мг (92%) 150Ь.
ЖХМС (т/ζ) 707,2 [М+Н], Тг 1,23 мин.
150 151
В колбу, содержащую реагент 150Ь (193 мг, 0,273 ммоль), добавляли СН2С12 (3 мл) и 4н. НС1 в диоксане (3 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Концентрировали смесь и сушили в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл), МеОН (2 мл) и воде (2 мл) и добавляли ЫОН (57,4 мг, 1,368 ммоль). После выдерживания при КТ в течение 5,5 ч дополнительно добавляли ЫОН (11,4 мг, 0,271 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение еще 17 ч. Смесь концентрировали до ~1/3 объема, нейтрализовали 1н. НС1 (1,65 мл) и концентрировали. После выпаривания совместно с толуолом (х3) и ДМФ (х1) остаток растворяли в ДМФ (3 мл) и использовали для следующего взаимодействия.
Раствор НАТИ (317 мг, 0,834 ммоль) в ДМФ (135 мл) и СН2С12 (135 мл) перемешивали при КТ, после чего добавляли Э1ЕА (0,4 мл, 2,30 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ, после чего добавляли полученный ранее раствор аминокислоты в ДМФ в течение 4 ч. После завершения добавления смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин и в смесь дополнительно добавляли НАТИ (100 мг, 0,263 ммоль). Через 30 мин концентрировали смесь, а остаток разбавляли этилацетатом, после чего промывали 5% раствором ЫС1 (х3). После экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединяли органические фракции, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ. Две собранные фракции концентрировали по отдельности для удаления МеСК, нейтрализовали некоторым ко- 276 026235 личеством раствора NаΗСΟ3 и экстрагировали этилацетатом (х2). Экстракты сушили (№28О4) и концентрировали с получением 28,3 мг (18%) соединения 150 и 59,6 мг (38%) соединения 151 после очистки путем ВЭЖХ с использованием колонки Рйепотепех Сет1т 7 мкм, С18, 250x21,2 мм и смеси ацетонитрил/вода в качестве элюента.
Соединение 150, элюируемый первым диастереомер:
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,73-8,64 (т, 1Н), 8,12 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,68 (йй, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,36 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,22 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,42 (й, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,27 (й, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,72 (μ, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,30 (йй, 1=8,0, 3,4 Гц, 1Н), 4,37 (й, 1=14,0 Гц, 1Н), 4,30 (1, 1=9,8 Гц, 1Н), 4,21-4,13 (т, 1Н), 3,99-3,80 (т, 2Н), 2,69 (1й, 1=12,6, 3,4 Гц, 1Н), 2,46 (йд, 1=12,1, 8,0 Гц, 1Н), 2,21-2,02 (т, 2Н), 1,99-1,90 (т, 1Н), 1,90-1,80 (т, 2Н), 1,80-1,65 (т, 2Н), 1,60 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,48 (5, 3Н), 1,33 (5, 3Н), 1,28 (5, 1Н), 0,97 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,93 (й, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 575,3 [М + Н], Тг 0,96 мин.
Соединение 151, элюируемый вторым диастереомер:
Ή ЯМР (400 МГц, метаноле): δ 8,22 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,00-7,90 (т, 1Н), 7,81 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (йй, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,45 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,06 (й, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,72 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,37 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 5,45-5,34 (т, 1Н), 5,19 (ф 1=7,0 Гц, 1Н), 4,29-4,18 (й, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,90 (й, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,81 (ййй, 1=12,1, 9,1, 2,8 Гц, 1Н), 3,63-3,46 (т, 1Н), 3,27 (йй, 1=11,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,72-2,51 (т, 2Н), 2,38 (йй, 1=12,8, 6,4 Гц, 1Н), 2,05-1,89 (т, 3Н), 1,79 (й1, 1=13,3, 3,3 Гц, 1Н), 1,72-1,55 (т, 2Н), 1,52 (5, 3Н), 1,44 (5, 3Н), 1,43-1,34 (т, 1Н), 1,28 (5, 1Н), 0,91 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,82 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), -0,45 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 575,3 [М + Н],Тг 1,04 мин.
Пример 152: соединение 152
Смесь реагента (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этанола (200 мг, 0,793 ммоль), (Е)-этил-1-(2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)циклопропанкарбоксилата 58а (226 мг, 0,912 ммоль), ΡйС12(ΡСу2(р-NΜе2ΡЬ))2 (32 мг, 0,04 ммоль) и К3РО4 (509 мг, 2,4 ммоль) в циклопентилметиловом эфире (5 мл) и Н2О (2,5 мл) дегазировали и перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь экстрагировали Е1ОАс (х1) и сушили (№28О4), затем концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси Е1ОАс/гексан с получением 240 мг (99%) продукта, метил-1-(2-(2-(1-гидроксиэтил)хинолин-7-ил)винил)циклопропанкарбоксилата.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 8,06 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,91 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (йй, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,32-7,19 (т, 1Н), 7,10 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,40 (й, 1=16,2 Гц, 1Н), 5,15-4,88 (т, 2Н), 4,18 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 1,60 (φ 1=4,0 Гц, 2Н), 1,55 (й, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,27 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,25-1,22 (т, 2Н), 1,21 (5, 3Н).
ЖХМС [М+Н]+=312,1; Тг=1,93 мин.
Соединение 152Ь
152а (240 мг, 0,791 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофуран (4 мл)/метанол (2 мл) при КТ. Добавляли моногидрат гидроксида лития (67 мг, 1,6 ммоль) в воде (2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор подкисляли при помощи 2 М хлороводородной кислоты, а затем концентрировали досуха с получением неочищенной кислоты для использования на следующей стадии.
- 277 026235
Соединение 152с
В раствор трипептида (365 мг, 0,683 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Концентрировали смесь, а остаток выпаривали совместно с толуолом (х2). После сушки остаточного амина в вакууме его растворяли в ДМФ совместно с Э1РЕА (0,6 мл, 3,4 ммоль) и НАТИ (395 мг, 1,04 ммоль). Добавляли раствор кислоты 1526 (0,791 ммоль) в ДМФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли 5% водн. раствором ЫС1 и продукт экстрагировали ЭА (х2). Экстракты промывали 5% водн. раствором ЫС1 (х1), объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи СотЫЕ1а5б с использованием 0-20% МеОН/ЭА в качестве элюентов с получением 330 мг(69%) 152с.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,25 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93-7,88 (т, 1Н), 7,83 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,75 (йй, 1=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,33 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,91-6,73 (т, 2Н), 5,36 (ц, 1=6,9, 6,5 Гц, 1Н), 5,06-4,91 (т, 2Н), 4,74 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,37-4,24 (т, 1Н), 3,76 (йй, 1=7,7, 4,2 Гц, 1Н), 2,78 (5, 3Н), 2,05 (ΐΐ, 1=14,5, 7,4 Гц, 2Н), 1,83 (цй, 1=10,0, 4,1 Гц, 2Н), 1,65 (цй, 1=10,4, 9,9, 5,8 Гц, 1Н), 1,52 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,45-1,33 (т, 2Н), 1,28 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,21 (ΐ, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,17-1,06 (т, 2Н), 0,97 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,91 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
ЖХМС [М+Н]+=696,21, 698,20; Тг=2,18 мин.
Смесь реагента (330 мг, 0,473 ммоль) и ЫОН (79 мг, 1,894 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (2 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали 1н. НС1 и концентрировали, выпаривали совместно с толуолом (х3). Остаток растворяли в ДМФ (6 мл) с получением раствора А, который использовали на следующей стадии.
ЖХМС [М+Н]+=566,16; Тг=1,69 мин.
Раствор ангидрида 2-метил-6-нитробензойной кислоты (415 мг, 1,18 ммоль) и ОМАР (433 мг, 3,55 ммоль) в ДХЭ (450 мл) перемешивали при 50°С, после чего при помощи шприцевого насоса добавляли раствор А (6 мл) в течение 6 ч. После выдерживания при 50°С в течение 24 ч раствор концентрировали, а остаточную смесь в ДМФ разбавляли 5% раствором ЫС1, после чего экстрагировали ЭА (х2). После промывки 5% раствором ЫС1 (х1) объединяли экстракты, сушили (№28О4) и концентрировали, остаток очищали при помощи СотЫЕ1а5Н (х2) с использованием ЭА - 20% МеОН/ЭА в качестве элюентов, затем путем ВЭЖХ с получением 62 мг (24%) соединения 152.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,22-8,06 (т, 1Н), 7,80-7,66 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,35 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,36 (й, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,04 (й, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,89 (р, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,79 (цй, 1=7,1, 4,3 Гц, 1Н), 4,39 (й, 1=13,4 Гц, 1Н), 4,30-4,17 (т, 1Н), 3,90-3,74 (т, 1Н), 2,73 (1Й, 1=12,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,12-1,80 (т, 2Н), 1,70 (й, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,66 (й, 1=11,7 Гц, 1Н), 1,61 (й, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,44-1,10 (т, 4Н), 0,94 (й, 1=6,7 Гц, 2Н), 0,92-0,87 (т, 3Н).
ЖХМС [М+Н]+=548,21; Тг=2,17 мин.
- 278 026235
метил-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (345 мг) вместо (Е)-этил-1-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)винил)циклопропанкарбоксилата. Последняя стадия макроциклизации с использованием НАТи/Э1РЕА/ЭМАР/ТГФ приводила к получению 153 (107 мг) с 66% выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,17 (йй, 1=8,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,74 (й, 1=1,8 Гц, 2Н), 7,56 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,38 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,54-6,18 (т, 2Н), 5,88 (ф 1=6,8 Гц, 1Н), 5,63 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,37 (йй, 1=11,5, 4,3 Гц, 2Н), 4,03-3,41 (т, 6Н), 2,71 (1й, 1=12,6, 3,4 Гц, 1Н), 2,19 (1, 1=14,3 Гц, 2Н), 2,09-1,91 (т, 3Н), 1,84 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 1,79-1,55 (т, 6Н), 1,47 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,94 (1, 1=6,6 Гц, 6Н).
ЖХМС [М+Н]+=592,24; Тг=2,13 мин.
Пример 154: соединение 154
КН кат.МеОН
С1
С1
Соединение 154а
С1
С1
ТГФ, КТ
В высушенную в печи продутую аргоном колбу помещали не содержащий масло гидрид калия (полученный из 1740 мг примерно 30% дисперсии в минеральном масле, примерно 13 ммоль), сухой тетрагидрофуран (10 мл) и гексан (1 мл). Колбу повторно продували аргоном и через диафрагму добавляли трихлорэтилен (900 мкл, 1,32 г, 10 ммоль), затем сухой метанол (10 мкл, 7,9 мг, 0,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (при помощи иглы соединяли с подводом аргона для непрерывного удаления образующегося водорода). После этого добавляли гексан (10 мл) и полученный раствор немедленно использовали на последующих стадиях.
- 279 026235
Соединение 154Ь
В высушенную в печи продутую аргоном колбу добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. Через диафрагму добавляли 1,8 М раствор диизопропиламида лития (7,2 мл, 13 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол. Полученный раствор диизопропиламида лития охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям метилциклопентанкарбоксилатом (СА8: 4630-80-2, Агк РЬагтп, 1пс.) (1,15 г, 9 ммоль), затем гексаметилфосфорамидом (1,56 мл, 1,61 г, 9 ммоль). Полученный раствор нагревали до 0°С, перемешивали в течение 20 мин, охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям предварительно охлажденным (0°С) раствором 1,2-дихлорэтана (примерно 10 ммоль, см. 154а). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. После выдерживания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь выливали в колотый лед и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл) (для улучшения разделения добавляли 5 мл солевого раствора). Отделяли органическую фазу и промывали водой (200 мл). Полученную водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали через 2 см слой силикагеля (слой силикагеля промывали 50 мл этилацетата), а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергали очистке путем хроматографии на силикагеле (градиент 015% этилацетата в изогексанах) с получением титульного соединения (634 мг, 37%) в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,73 (к, 3Н), 2,25-2,08 (т, 2Н), 2,06-1,93 (т, 2Н), 1,86-1,66 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ) нет сигнала МС, Тг=3,34 мин (колонка Сетпп 5μ С18 110А, 50x4,60 мм, 5 мкм, 3,5 мин, 2 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% уксусная кислота).
Соединение 154с
Раствор соединения 154Ь (520 мг, 2,78 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), содержащий катализатор Линдлара (100 мг, 81дта-А1йпсЬ) и карбонат калия (1920 мг, 13,9 ммоль), гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении водорода в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подложку фильтра промывали тетрагидрофураном (30 мл). Выпаривали фильтрат с получением титульного соединения (410 мг, 96%) в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,08-5,85 (т, 1Н), 5,07 (к, 1Н), 5,04 (й, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,66 (к, 3Н), 2,212,06 (т, 2Н), 1,79-1,68 (т, 2Н), 1,67-1,57 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ) нет сигнала МС, Тг=3,30 мин (колонка Сетпп 5μ С18 110А, 50x4,60 мм, 5 мкм, 3,5 мин, 2 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрил/вода, модификатор 0,1% уксусная кислота).
Соединение 154й
К реагенту (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилацетату (538 мг, 1,83 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавляли метил-1-винилциклопентанкарбоксилат (310 мг, 2,01 ммоль), затем триэтиламин (0,51 мл, 3,66 ммоль), ацетат палладия(11) (41 мг, 0,183 ммоль) и три(о-толуил)фосфин (111 мг, 0,366 ммоль). Смесь грели при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЕЮАс. Смесь дважды промывали нас. ΝΉ4Ο, один раз нас. раствором NаНСΟ3 и один раз солевым раствором. Органический слой сушили Ща28О4) и концентрировали; остаток очищали при помощи СотЫИакЬ с использованием смеси ЕЮАс/гексан в качестве элюентов. Выход: 124 мг 154й, 18%.
- 280 026235 'ΐ I ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 8,08 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,71 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,57 (бб, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,38 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,58 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,03 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,10 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,71 (5, 2Н), 2,40-2,22 (т, 2Н), 2,14 (5, 3Н), 1,87 (бб, 1=13,2, 6,6 Гц, 2Н), 1,80-1,56 (т, 4Н), 1,24 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,92-0,78 (т, 2Н).
Соединение 154 получали из 154б (124 мг) аналогично описанию примера 153. Последнюю стадию макроциклизации проводили с использованием НАТи/ЭРЕА/ЭМАР/ТГФ с получением 15 мг чистого соединения с 36% выходом.
'Н ЯМР (400 МГц, метаноле): δ 8,63 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,16 (бб, 1=8,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1=1,1 Гц, 2Н), 7,55 (5, 1Н), 7,38 (бб, 1=17,5, 9,1 Гц, 2Н), 6,50 (б, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,20 (б, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,88 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,69 (р, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,36 (б, 1=12,4 Гц, 1Н), 4,28 (ΐ, 1=10,1 Гц, 1Н), 3,80-3,71 (т, 1Н), 2,71 (ϊ6, 1=12,6, 3,4 Гц, 1Н), 2,49 (6ϊ, 1=12,3, 5,8 Гц, 1Н), 2,19 (бб, 1=12,8, 6,8 Гц, 1Н), 2,03-1,90 (т, 4Н), 1,85 (66ϊ, 1=13,9, 9,1, 4,9 Гц, 2Н), 1,79-1,61 (т, 8Н), 1,57 (б, 1=7,2 Гц, 4Н), 0,93 (бб, 1=9,6, 6,6 Гц, 6Н).
ЖХМС [М+Н]+=576,25; Тг=2,34 мин.
Пример 155: соединение 155
Соединение 155а
К реагенту (О)-пролину (4,6 г, 40 ммоль), суспендированному в безводном ацетонитриле (100 мл), медленно добавляли 2,2,2-трихлорацетальдегид (11,78 г, 80 ммоль). Смесь, которая представляла собой прозрачный раствор, перемешивали при КТ в течение 20 ч. После концентрирования в вакууме остаток очищали при помощи СотЫЕ1а5к на 80 г колонке с силикагелем с использованием смеси ЕЮАс/гексан в качестве элюента с получением (3§,7аК)-3-(трихлорметил)тетрагадропирроло[1,2-с]оксазол-1(3Н)-она 155а: 3,63 г, 37%.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 5,14 (5, 1Н), 4,10 (бб, 1=8,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,40 (ббб, 1=10,9, 7,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,11 (6ϊ, 1=11,4, 6,0 Гц, 1Н), 2,21 (6ϊ6, 1=13,0, 8,5, 6,8 Гц, 1Н), 2,09 (66ϊ, 1=12,7, 7,0, 5,2 Гц, 1Н), 1,91 (ббд, 1=12,4, 6,7, 5,7 Гц, 1Н), 1,81-1,64 (т, 1Н).
- 281 026235
Соединение 155Ь
К реагенту 155а (4,8 г, 19,8 ммоль), суспендированному в безводном ТГФ (100 мл), при -78°С добавляли 2,0 М ЬИА в гексане (14,9 мл, 29,7 ммоль) в течение 20 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем оставляли нагреваться до 0°С на 3 ч. Прохождение реакции отслеживали путем ТСХ. После завершения реакцию гасили путем медленного добавления 10% водн. лимонной кислоты. Смесь дважды экстрагировали Е1ОАс, промывали солевым раствором. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали; остаток очищали при помощи СотЫР1а5Й с использованием смеси Е1ОАс/гексан в качестве элюента с получением (3§,7а8)-1-оксо-3-(трихлорметил)гексагидропирроло[1,2-с]оксазол-7а-карбальдегида 155Ь (1,99 г, 37%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 9,58 (5, 1Н), 5,17 (5, 1Н), 3,51 (ббб, 1=11,3, 7,8, 6,2 Гц, 1Н), 3,373,18 (т, 1Н), 2,45-2,32 (т, 2Н), 2,27 (б1, 1=13,3, 6,6 Гц, 1Н), 2,01-1,89 (т, 1Н), 1,84 (б1б, 1=14,5, 7,5, 6,1 Гц, 1Н).
Соединение 155с
Раствор СН3Р(РЬ)3Вг (268 мг, 0,736 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере Ν2. По каплям при помощи шприца добавляли ЫНМО§ (1 М в ТГФ, 0,69 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем снова охлаждали до -78°С. В смесь по каплям добавляли реагент карбальдегид 155Ь (125 мг, 0,46 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при температуре от -78°С до КТ в течение 2 ч, затем при КТ в течение 2 ч. Прохождение реакции отслеживали путем ТСХ. После завершения реакцию гасили путем добавления нас. Ν^Ο. Смесь дважды экстрагировали Е1ОАс, промывали солевым раствором. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали; остаток очищали при помощи СотЫР1а5Й на колонке с силикагелем с использованием смеси Е1ОАс/гексан в качестве элюента с получением (3§,7а8)-3-(трихлорметил)-7а-винилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол1(3Н)-она (30 мг, 24%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 5,99 (ббб, 1=16,9, 10,3, 1,1 Гц, 1Н), 5,49 (б1, 1=17,0, 1,2 Гц, 1Н), 5,20 (бб, 1=10,3, 1,2 Гц, 1Н), 3,45 (б1, 1=11,1, 6,4 Гц, 1Н), 3,18 (б1, 1=11,1, 6,5 Гц, 1Н), 2,16 (б1, 1=12,4, 7,4 Гц, 1Н), 2,01 (б1, 1=12,6, 6,3 Гц, 1Н), 1,91 (б1б, 1=12,7, 6,3, 1,1 Гц, 1Н), 1,87-1,76 (т, 1Н).
Соединение 155б
В круглодонную колбу, содержащую 1 мл МеОН, при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли АсС1 (0,08 мл, 1,11 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. По каплям при помощи шприца добавляли реагент (3§,7а8)-3-(трихлорметил)-7а-винилтетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-1(3Н)-он (30 мг, 0,111 ммоль) в 1 мл МеОН, Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при КТ в течение 4 дней. Прохождение реакции отслеживали путем ТСХ. После завершения реакции смесь концентрировали и дважды выпаривали совместно с МеОН с получением неочищенной смеси (§)-метил-2-винилпирролидин-2карбоксилата.
В неочищенную смесь (§)-метил-2-винилпирролидин-2-карбоксилата в ДХМ добавляли И1РЕА/Вос2О/ПМАР (кат.) для стандартного введения Вос-защиты. После очистки при помощи СотЫР1а5Й на колонке с силикагелем с использованием смеси Е1ОАс/гексан в качестве элюента получали (§)1-трет-бутил-2-метил-2-винилпирролидин-1,2-дикарбоксилат 155б (14 мг, 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 6,37-6,20 (т, 1Н), 5,14 (бб, 1=10,2, 6,5 Гц, 1Н), 5,07-4,91 (т, 1Н), 3,70 (5, 1Н), 3,66-3,43 (т, 2Н), 2,17 (цб, 1=12,2, 7,1 Гц, 1Н), 1,98 (ц, 1=9,7, 8,7 Гц, 1Н), 1,91-1,72 (т, 2Н), 1,44-1,28 (т, 9Н).
- 282 026235
Соединение 155е
СНзСЫ
100“С
Проводили взаимодействие по реакции Хека аналогично примеру 154 с использованием 155ά (20 мг) в качестве реагента с получением (§)-1-трет-бутил-2-метил-2-((Е)-2-(2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин7-ил)винил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата 155е (17 мг) с 51% выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,12-8,05 (т, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,95 (5, ОН), 7,77-7,57 (т, 2Н), 7,44-7,35 (т, 2Н), 6,91 (άά, 1=15,5, 10,5 Гц, 1Н), 6,49 (ά, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,11-5,95 (т, 2Н), 3,76 (ά, 1=1,5 Гц, 5Н), 3,64 (1ά, 1=10,0, 7,1 Гц, 2Н), 2,94 (μ, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,47 (5, 1Н), 2,36-2,21 (т, 2Н), 2,18-2,04 (т, 7Н), 1,97-1,79 (т, 3Н), 1,66 (μά, 1=8,6, 7,0, 3,5 Гц, 6Н), 1,47 (5, 3Н), 1,31 (ά, 1=1,8 Гц, 9Н), 1,22 (άά, 1=9,2, 5,1 Гц, 4Н).
ЖХМС [М+Н]+=469,28; Тг=1,12 мин.
Соединение 155 (2 мг) получали аналогично соединению согласно примеру 154 с использованием 155е (20 мг) в качестве исходного. На последней стадии макроциклизации использовали НАТи/П1РЕА/ОМАР/ТГФ.
Ή ЯМР (400 МГц, метаноле): δ 8,91 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,21 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,91-7,77 (т, 2Н), 7,36 (άά, 1=35,9, 9,3 Гц, 2Н), 6,68-6,40 (т, 2Н), 5,89 (μ, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,44-4,20 (т, 2Н), 3,80 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,67-3,48 (т, 3Н), 3,36 (μ, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,68 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 2,42 (μ, 1=7,4, 6,7 Гц, 1Н), 2,08-1,74 (т, 3Н), 1,76-1,48 (т, 10Н), 1,49-1,14 (т, 14Н).
ЖХМС [М+Н]+=677,54; Тг=1,14 мин.
Пример 156: соединение 156
- 283 026235
Соединение 156а
Вос-защищенный реагент 155е (59 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 4н. НС1 в диоксане и ДХМ в течение 1 ч для удаления Вос-группы в стандартных условиях. После концентрирования досуха к остатку добавляли ДХМ (2 мл), Εΐ3Ν (0,067 мл, 0,78 ммоль) и Ме§О2С1 (0,020 мл, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. После концентрирования в вакууме остаток очищали путем ВЭЖХ с получением (§)-2-((Е)-2-(2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил)винил)-1-(метилсульфонил)пирролидин-2карбоновой кислоты 156а (26 мг, 64%).
Соединение 156 (4 мг) получали из 156а (59 мг) аналогично описанию примера 155. На последней стадии макроциклизации использовали условия реакции Шиина.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 8,20 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,82 (6, 1=1,6 Гц, 2Н), 7,72 (5, 1Н), 7,40 (66, 1=9,1, 5,5 Гц, 2Н), 6,58 (5, 2Н), 5,95-5,77 (т, 2Н), 4,41-4,24 (т, 2Н), 3,84-3,75 (т, 1Н), 3,65-3,54 (т, 2Н), 3,06 (5, 3Н), 2,70 (ΐ6, 1=12,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,46 (66р, 1=19,4, 12,9, 6,9, 6,3 Гц, 2Н), 2,29-2,02 (т, 2Н), 2,011,82 (т, 4Н), 1,73-1,56 (т, 9Н), 0,95-0,83 (т, 7Н).
ЖХМС [М+Н]+=655,21; Тг=2,05 мин.
Примеры 157 и 158: соединения 157 и 158
Соединение 157а
Реагент этил-4-гидроксициклогексанкарбоксилат (5,4 г, 30,73 ммоль) в ДХМ (100 мл) обрабатывали ΌΙΡΕΑ (16,06 мл, 92,2 ммоль), ОМАР (4,13 г, 30,80 ммоль) и ТВОР§-С1 (11,8 мл, 46,1 ммоль) при КТ в течение 16 ч. После концентрирования в вакууме остаток очищали при помощи СотЫИа5Н на колонке с силикагелем с использованием смеси ЕЮАс/гексан в качестве элюента с получением этил-4-(третбутилдифенилсилилокси)циклогексанкарбоксилата 157а (12,6 г, выход 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6): δ 7,77-7,58 (т, 4Н), 7,47-7,29 (т, 6Н), 4,09 (6μ, 1=34,5, 7,1 Гц, 2Н), 2,32-1,96 (т, 2Н), 1,92-1,57 (т, 2Н), 1,42-1,28 (т, 2Н), 1,27-1,17 (т, 3Н), 1,05 (5, 9Н).
ЖХМС [М+Н]+=411,44; Тг=1,79 мин.
- 284 026235
Соединение 157Ь
В раствор БЭА (2,0 М в гексане, 2,44 мл, 4,876 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 медленно добавляли раствор реагента 157а (1,82 г, 4,43 ммоль) в толуоле (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при КТ в течение 30 мин. В смесь добавляли |(ΐΒι.ι3Ρ)ΡάΒΓ|2 (34,4 мг, 0,044 ммоль) в 5 мл толуола, затем бромэтен (1 М, 5,76 мл, 5,76 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 24 ч. После завершения реакции смесь разбавляли ЕЮАс, реакцию гасили 1 М АсОН (водн.) (10 мл) с получением раствора с рН примерно 7-7,5. Его экстрагировали ЕЮАс, один раз промывали нас. раствором №НСО3 и один раз солевым раствором. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали; остаток очищали при помощи СотЫР1авЬ на колонке с силикагелем с использованием смеси ЕЮАс/гексан в качестве элюента. Выход: 1,15 г, 63% (продукт представлял собой смесь исходного вещества (8М) и винилциклогексанкарбоксилата, содержащего винил в цис-/транс-положении относительно атома кислорода) (8М:продукт=2:1, цистранс=4:1).
Проводили взаимодействие по реакции Хека аналогично описанию примера 154 с использованием смеси 157Ь (1,15 г) с получением промежуточного продукта (К,Е)-этил-1-(2-(2-(1-ацетоксиэтил)хинолин7-ил)винил)-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)циклогексанкарбоксилата 157с (356 мг) с 63% выходом.
Соединение 157 получали из 157с (356 мг) аналогично соединению согласно примеру 154. Последнюю стадию макроциклизации проводили с использованием НАТИ с получением 157 (53 мг) с 54% выходом.
'Н ЯМР (400 МГц, метанолД): δ 8,64 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,15 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,66 (άάά, 1=8,0, 4,6, 1,7 Гц, 5Н), 7,54 (в, 1Н), 7,39 (άάάά, 1=13,4, 10,7, 8,0, 5,3 Гц, 6Н), 6,31-6,14 (т, 2Н), 5,87 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,74-5,63 (т, 1Н), 4,45-4,17 (т, 2Н), 3,74 (ά, 1=16,0 Гц, 2Н), 2,79 (в, 3Н), 2,71 (в, 1Н), 2,21 (ά, 1=14,0 Гц, 2Н), 2,15-1,92 (т, 3Н), 1,90-1,40 (т, 4Н), 1,68 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,60 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,35-1,23 (т, 4Н), 1,02 (в, 9Н), 1,02-0,95 (т, 2Н).
ЖХМС [М+Н]+=844,41; Тг=2,86 мин.
В пластиковом реакционном сосуде исходное вещество 157 (49 мг, 0,058 ммоль), растворенное в ТГФ (5 мл), обрабатывали раствором НР-пиридин (1 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционная смесь была не очень прозрачной, и в указанных условиях исходное вещество и продукт на- 285 026235 чинали разлагаться. После обработки и очистки путем ВЭЖХ выделяли 5 мг соединения 158. (цис:транс=3,4:1 согласно ЯМР).
!Н ЯМР (400 МГц, метаноле): δ 8,64 (Д, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,16 (ДД, 1=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 7,80-7,67 (т, 2Н), 7,56 (Д, 1=11,9 Гц, 1Н), 7,44 (Д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,37 (ДД, 1=8,5, 4,5 Гц, 1Н), 6,37-6,17 (т, 2Н), 5,88 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,67 (ДД1, 1=13,9, 10,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,43-4,24 (т, 2Н), 3,79-3,70 (т, 1Н), 3,59 (й, 1=10,4, 4,4 Гц, 1Н), 2,72 (1Д, 1=12,6, 3,8 Гц, 1Н), 2,41-2,24 (т, 2Н), 2,06-1,80 (т, 5Н), 1,79-1,59 (т, 5Н), 1,56 (Д, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,42 (1ДД, 1=24,9, 18,0, 11,3 Гц, 2Н), 1,27 (к, 1Н), 0,97 (ДД, 1=6,7, 4,6 Гц, 6Н), 0,93 (ДД, 1=6,8, 4,1 Гц, 1Н).
ЖХМС [М+Н]+=606,26; Тг=1,97 мин.
Пример 159: соединение 159
Соединение 159а
Реагент 157с (1096 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ/СН3СК (100/10 мл) обрабатывали 48% НР в воде (7 мл) при КТ в течение 4 дней. Реакцию гасили нас. раствором NаНСО3 до рН>7, после чего смесь экстрагировали Е1ОАс и один раз промывали солевым раствором. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали; остаток очищали при помощи СотЫПакН на колонке с силикагелем с использованием смеси Е1ОАс/гексан в качестве элюента. Это приводило к получению 214 мг 159а, 31% (цистранс=4:1 согласно ЯМР).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д): δ 8,07 (Д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,01-7,94 (т, 1Н), 7,70 (ДД, 1=8,5, 4,0 Гц, 1Н), 7,55 (ДДД, 1=10,3, 8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,38 (Д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,62 (ДД, 1=22,0, 16,3 Гц, 1Н), 6,36 (ДД, 1=16,3, 5,2 Гц, 1Н), 6,02 (дД, 1=6,7, 2,5 Гц, 1Н), 4,16 (Дд, 1=16,5, 7,1 Гц, 2Н), 3,65 (11, 1=9,5, 4,1 Гц, 1Н), 2,61-2,27 (т, 2Н), 2,13 (Д, 1=1,1 Гц, 3Н), 1,98-1,89 (т, 2Н), 1,64 (ДД, 1=6,6, 2,0 Гц, 3Н), 1,57-1,34 (т, 4Н), 1,25 (Д1, 1=12,1, 7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС [М+Н]+=412,05; Тг=2,17 мин.
Соединение 159Ь
К реагенту 159а (214 мг, 0,52 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли СН3ОВР4 (1,21 г, 7,80 ммоль) и протонную губку (1,67 г, 7,80 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакцию гасили водой и смесь дважды экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали; остаток очищали при помощи СотЫР1акН на колонке с силикагелем с использованием смеси Е1ОАс/гексан в качестве элюента. Концентрировали фракции, содержащие целевой продукт с примесями протонной губки. Полученную смесь разбавляли Е1ОАс, дважды промывали 0,5н. раствором НС1 (водн.) и один раз солевым раствором. После сушки (№28О4) и концентрирования получали 12 мг продукта 159Ь с 5% выходом. Большая часть побочного продукта представляла собой бис-метилированнс соединение.
ЖХМС [М+Н]+=426,05; Тг=2,45 мин.
- 286 026235
Соединение 159 получали из соединения 159Ъ (12 мг) аналогично соединению согласно примеру 154. На конечной стадии макроциклизации для закрытия кольца использовали условия сочетания с применением НАТИ, что приводило к получению 2 мг соединения 159.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,08 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,68 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,47 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,37 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,28-6,12 (т, 2Н), 5,94 (1, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,77-5,67 (т, 1Н), 4,51 (ά, 1=13,1 Гц, 1Н), 4,17 (1, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 3,34 (5, 3Н), 3,26-3,15 (т, 1Н), 2,63 (ά, 1=12,8 Гц, 1Н), 2,42 (ά, 1=13,9 Гц, 1Н), 2,14 (ά, 1=15,3 Гц, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,99-1,76 (т, 8Н), 1,73 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,68 (5, 1Н), 1,57 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,39 (1, 1=10,9 Гц, 1Н), 0,96 (άά, 1=6,7, 5,2 Гц, 3Н), 0,900,80 (т, 2Н).
ЖХМС [М+Н]+=620,35; Тг=1,13 мин.
Примеры 160 и 161: соединения 160 и 161
Соединение 160а
Рб(ОАс)г
Проводили взаимодействие по реакции Хека с использованием этил-4-оксо-1винилциклогексанкарбоксилата (полученного в §та11 1пс.) (2,88 г) аналогично описанию примера 154 с получением (К,Е)-этил-1 -(2-(2-( 1 -ацетоксиэтил)хинолин-7-ил)винил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата 160а (3,22 г) с 80% выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,09 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,02 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (άά, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,74-6,36 (т, 2Н), 6,02 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,24 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,59 (ά1, 1=12,3, 5,5 Гц, 2Н), 2,50-2,39 (т, 4Н), 2,13 (5, 3Н), 2,07 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,65 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,29 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС [М+Н]+=410,27; Тг=1,11 мин.
Соединения 160Ъ и 160с
В колбе, оборудованной капельной воронкой, к используемому в качестве реагента кетону 160а (3,2
- 287 026235 г, 7,81 ммоль) в МеОН (40 мл) по каплям добавляли раствор №ВН4 (355 мг, 9,38 ммоль) в МеОН (40 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при КТ в течение 24 ч. Реакцию гасили нас. раствором ХН4С1, после чего смесь экстрагировали Е1ОАс и один раз промывали солевым раствором. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали. Цис- и транс-изомеры разделяли при помощи СотЫПакН на колонке с силикагелем с использованием смеси Е1ОАс/гексан в качестве элюента. ТСХ с использованием смеси ЭА/гексан=1/1, К1 транс-изомера=0,4, К1 цис-изомера=0,3, К1 побочного продукта=0,3. Выход: транс-изомера 160с составлял 200 мг, цис-изомера 160Ь составлял 420 мг, побочного продукта составлял 750 мг. Общий выход (цис+транс) составлял 620 мг, 19%.
160с:
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 8,09 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,01 (й, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,71 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,57 (йй, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,51 (йй, 1=110,7, 16,3 Гц, 2Н), 6,03 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 4,15 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3,84 (й1, 1=7,4, 3,8 Гц, 1Н), 2,14 (к, 3Н), 2,07 (йй, 1=8,5, 4,1 Гц, 2Н), 2,00 (ййй, 1=13,6, 8,6, 4,1 Гц, 2Н), 1,79 (йй1, 1=12,4, 7,9, 3,8 Гц, 2Н), 1,65 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,63-1,54 (т, 2Н), 1,24 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС [М+Н]+=412,39; Тг=3,16 мин.
160Ь:
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 8,08 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 7,70 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,54 (йй, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,67-6,25 (т, 2Н), 6,02 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 4,19 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3,66 (11, 1=9,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,50-2,38 (т, 2Н), 2,14 (к, 3Н), 2,00-1,89 (т, 2Н), 1,65 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,59-1,36 (т, 4Н), 1,27 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС [М+Н]+=412,39; Тг=3,14 мин.
Соединение 160 (23 мг) получали аналогично соединению 161 с использованием транс-изомера (1К,4К)-этил-1-((Е)-2-(2-((К)-1-ацетоксиэтил)хинолин-7-ил)винил)-4-гидроксициклогексанкарбоксилата 160с (192 мг) в качестве исходного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, метаноле): δ 8,57 (й, 1=7,1 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,85-7,71 (т, 2Н), 7,59 (к, 1Н), 7,36 (йй, 1=13,8, 8,9 Гц, 2Н), 6,57-6,18 (т, 2Н), 5,88 (ф 1=6,8 Гц, 1Н), 5,65 (1, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,434,18 (т, 2Н), 3,80 (йй, 1=29,3, 7,5 Гц, 2Н), 2,70 (к, 1Н), 2,18 (1, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,06-1,91 (т, 4Н), 1,92-1,73 (т, 1Н), 1,70 (й, 1=6,9 Гц, 4Н), 1,64 (й, 1=10,2 Гц, 1Н), 1,27 (к, 1Н), 0,93 (йй, 1=6,6, 2,8 Гц, 6Н).
ЖХМС [М+Н]+=606,27; Тг=1,96 мин.
Соединение 160й
Проводили гидролиз 160Ь (350 мг) при помощи стандартного способа с использованием 1н. ЫОН в ТГФ/МеОН в течение 3 дней с получением (18,48)-4-гидрокси-1-((Е)-2-(2-((К)-1-гидроксиэтил)хинолин- 288 026235
7-ил)винил)циклогексанкарбоновой кислоты с количественным выходом.
ЖХМС [М+Н]+=342,17; Тг=1,50 мин.
К циклогексанкарбоновой кислоте, используемой в качестве реагента (237 мг, 0,695 ммоль), в ДХМ (10 мл) добавляли Э1РЕА (1,94 мл, 11,2 ммоль) и МОМС1 (0,634 мл, 8,34 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакцию гасили МеОН (5 мл), после чего смесь концентрировали; остаток очищали при помощи СотЫПакН на колонке с силикагелем с использованием смеси ЕЮАс/гексан в качестве элюентов с получением 241 мг МОМ-защищенного продукта, выход 73%.
ЖХМС [М+Н]+=474,12; Тг=2,30 мин.
Проводили гидролиз МОМ-защищенного промежуточного соединения (122 мг, 0,258 ммоль) при помощи стандартного способа с использованием 1н. ЫОН в ТГФ при 60°С в течение 3 ч с получением (18,48)-4-(метоксиметокси)-1-((Е)-2-(2-((К)-1-(метоксиметокси)этил)хинолин-7ил)винил)циклогексанкарбоновой кислоты с количественным выходом.
Соединение 161 получали аналогично описанию примера 154 из карбоксилата 160ά (0,258 ммоль). После сочетания с трипептидом с использованием НАТИ смесь обрабатывали 4н. НС1 в диоксане и МеОН для удаления МОМ-защитной группы, затем проводили гидролиз с использованием ЫОН и макроциклизацию в стандартных условиях. Это приводило к получению 23 мг соединения 161.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-άΑ δ 8,07 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,39 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,33-7,19 (т, 2Н), 5,83 (ф 1=6,8 Гц, 1Н), 5,52 (ф 1=7,3 Гц, 1Н), 4,36 (ά, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,27 (ά, 1=10,6 Гц, 2Н), 3,70-3,37 (т, 3Н), 2,71 (άΐά, 1=25,2, 13,0, 4,1 Гц, 2Н), 2,46-2,17 (т, 3Н), 2,02-1,92 (т, 1Н), 1,90-1,67 (т, 6Н), 1,66-1,46 (т, 4Н), 1,45-1,21 (т, 3Н), 1,17 (άά, 1=9,4, 2,9 Гц, 3Н), 1,14-1,00 (т, 2Н), 0,88 (άά, 1=6,6,
3,2 Гц, 6Н).
Соединение 161 получали аналогично описанию примера 154 из карбоксилата 160ά. После сочетания с трипептидом с использованием НАТИ смесь обрабатывали 4н. НС1 в диоксане и МеОН для удаления МОМ-защитной группы, затем проводили гидролиз с использованием ЫОН и макроциклизацию в стандартных условиях.
ЖХМС [М+Н]+=606,34.
'Н ЯМР (400 МГц, метаноле): δ 8,07 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,39 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,33-7,19 (т, 2Н), 5,83 (ф 1=6,8 Гц, 1Н), 5,52 (ф 1=7,3 Гц, 1Н), 4,36 (ά, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,27 (ά, 1=10,6 Гц, 2Н), 3,70-3,37 (т, 3Н), 2,71 (άΐά, 1=25,2, 13,0, 4,1 Гц, 2Н), 2,46-2,17 (т, 3Н), 2,02-1,92 (т, 1Н), 1,90-1,67 (т, 6Н), 1,66-1,46 (т, 4Н), 1,45-1,21 (т, 3Н), 1,17 (άά, 1=9,4, 2,9 Гц, 3Н), 1,14-1,00 (т, 2Н), 0,88 (άά, 1=6,6,
3,2 Гц, 6Н).
Пример 162: соединение 162
- 289 026235
Пример 163: соединение 163
В раствор 7-бром-2-хлор-3-метилхинолина (полученного в ВюВ1оск5, 1пс.) (2,0 г, 7,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл) добавляли йодид натрия (11,7 г, 78 ммоль) и ацетилхлорид (0,92 г, 11,7 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали 20% водным раствором карбоната калия, 20% водным раствором тиосульфата натрия и сушили над №28О4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:0, затем 1:1 изогексаны/этилацетат с получением промежуточного йодида (2,3 г, 84%) в виде твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 348,1/350,1 [М+Н]. Тг=2,53 мин.
Затем смесь полученного йодида (2,2 г, 6,3 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (2,73 г, 2,55 мл, 7,56 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали в течение 20 мин. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (440 мг, 0,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и грели при 80°С в течение 3 ч, после чего оставляли охлаждаться. Выпаривали летучие вещества и остаток суспендировали в 1,4-диоксане (15 мл), добавляли 2 М водную хлороводородную кислоту (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем выпаривали для удаления летучих веществ. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали путем хроматографии с использованием силикагеля, дополненного 10% (мас./мас.) карбонатом калия, элюируя с градиентом от 1:0 до 9:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения 3 (1,5 г, 90%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6): δ 8,31 (6, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,11-7,85 (т, 1Н), 7,82-7,55 (т, 2Н), 2,80 (5, 3Н), 2,66 (6, 1=1,0 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 264,0/266,0 [М+Н]. Тг=2,58 мин.
Соединение 1636
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (12 мг, 0,019 ммоль) и (1К,2К)-(-)-Ы-п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (17 мг, 0,045 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (7,5 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученную мутную оранжевую смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли 163а (1,0 г, 3,78 ммоль), затем дегазированный тетрагидрофуран (7,5 мл) и формиат натрия (1,29 г, 18,9 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 3 ч и оставляли охлаждаться. Затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (2х). Водные промывочные растворы повторно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2:1 изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения 1636 (0,91 г, 91%) в виде пурпурного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6): δ 8,36-8,07 (т, 1Н), 8,03-7,78 (т, 1Н), 7,78-7,47 (т, 2Н), 5,35-4,91 (т, 2Н), 2,44 (6, 1=1,0 Гц, 3Н), 1,46 (6, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 266,0/268,0 [М+Н]. Тг=1,77 мин.
- 290 026235
Соединение 163с
В раствор 163Ь (0,9 г, 3,4 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (1,0 г,
10,2 ммоль) и уксусный ангидрид (0,69 г, 6,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования неочищенный остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали водой (2х) и сушили над №28О4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смесей 1:0, затем 1: 1 изогексаны/этилацетат с получением титульного соединения 163с (1,0 г, 96%) в виде твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 308,1/310,1 [М+Н]. Тг=2,44 мин.
Соединение 163й
В смесь 163с (400 мг, 1,30 ммоль), триэтиламина (394 мг, 3,9 ммоль) и 2,2-диметилбут-3-еновой кислоты (223 мг, 1,95 ммоль) в безводном ацетонитриле (7 мл) в пробирке для микроволнового реактора добавляли ацетат палладия (29 мг, 0,13 ммоль) и три-о-толуилфосфин (79 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 мин и разбавляли ЕЮАс (30 мл). Неочищенный остаток промывали водой и сушили над №-ь8О4. После концентрирования остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения 163й в виде желтого масла (300 мг, 67%).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 10,06-9,39 (шир., 1Н), 8,05 (йй, 1=9,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,93-7,75 (т, 1Н), 7,74-7,41 (т, 2Н), 6,62 (т, 2Н), 6,14 (й£ 1=12,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,51 (т, 3Н), 2,09 (й, 1=1,6 Гц, 3Н), 1,65 (т, 3Н), 1,47 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 342,1 [М+Н]. Тг=2,31 мин.
К 163й (300 мг, 0,88 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (568 мг, 4,39 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (368 мг, 0,97 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 мин, после чего добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения 163е (470 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, метаноле): δ 8,01 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,81-7,69 (т, 2Н), 6,78 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,66 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 6,11 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,33 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,96 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,75 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,24 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,76 (йй, 1=7,8, 4,2 Гц, 1Н), 2,10 (5, 3Н), 2,05 (т, 1Н), 1,99 (5, 3Н), 1,84 (й, 1=11,9 Гц, 2Н), 1,62 (й, 1=6,7 Гц, 6Н), 1,44 (й, 1=2,6 Гц, 5Н), 1,36-1,13 (т, 4Н), 0,92 (йй, 1=26,3, 6,8 Гц, 6Н).
ЖХМС (ω/ζ)=755,1 [М+Н]. Тг=2,48 мин.
- 291 026235
Соединение 162
В раствор 163е (0,47 г, 0,62 ммоль) в ТГФ (7 мл) и метаноле (3,5 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,06 г, 2,5 ммоль) в воде (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1н. НС1 (2,5 мл). После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения 1631 (0,324 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 8,82 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 8,27-7,93 (т, 3Н), 7,11 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,05-6,76 (т, 2Н), 5,47 (ф 1=6,6 Гц, 1Н), 5,42-5,17 (т, 1Н), 4,25 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,06 (5, 1Н), 3,66-3,38 (т, 1Н), 3,13-2,87 (т, 1Н), 2,63 (6, 1=0,9 Гц, 3Н), 2,05 (61, 1=14,8, 7,8 Гц, 2Н), 1,87 (6, 1=37,6 Гц, 1Н), 1,61 (6, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,46 (6, 1=8,7 Гц, 6Н), 1,27 (6, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,92 (66, 1=23,9, 6,7 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 582,3 [М+Н]. Тг=1,75.
Пример 163, соединение 163
В раствор 162 (0,02 г, 0,034 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,022 г, 0,17 ммоль), ОМАР (каталитическое количество) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,026 г, 0,069 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения 163 (0,016 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 7,95 (5, 1Н), 7,70 (6, 1=1,1 Гц, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,17 (6, 1=9,7 Гц, 1Н), 6,45 (6, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,22 (6, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,97 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 5,54 (ф 1=7,2 Гц, 1Н), 4,46-4,11 (т, 2Н), 3,76 (5, 1Н), 3,64 (5, 1Н), 2,65 (1, 1=13,2 Гц, 1Н), 2,52 (6, 1=1,0 Гц, 3Н), 2,04-1,76 (т, 2Н), 1,65 (66, 1=8,1, 6,9 Гц, 6Н), 1,46 (5, 3Н), 1,38 (5, 1Н), 1,32 (5, 3Н), 0,92 (1, 1=6,5 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 564,3 [М+Н]. Тг=2,19 мин.
Пример 164: соединение 164
Соединение 164а
В смесь исходного броманилина (5,0 г, 27 ммоль) и малоновой кислоты (4,2 г, 41 ммоль) добавляли РОС13 (25 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в смесь лед-вода (100 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x100 мл). После концентрирования
- 292 026235 остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 5:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 164а (2,0 г, 26%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 7,89 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 2,85 (5, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 290,2/292,2 [М+Н].
Соединение 164Ь
Смесь 164а (1,2 г, 4,1 ммоль), триэтиламина (2,07 г, 20,5 ммоль), 1-(винилокси)бутана (7 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0) (0,3 г, 0,26 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) в пробирке для микроволнового реактора нагревали до 150°С в течение 5 ч и разбавляли Е1ОАс (100 мл). Неочищенное вещество промывали водой и сушили над №28О4. После концентрирования неочищенный остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл) и 1н. НС1 (20 мл). После экстракции Е1ОАс (2x50 мл), сушки над №28О4 и концентрирования остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 164Ь (420 мг, 34%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 8,16 (5, 1Н), 7,96 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 2,95 (5, 3Н), 2,89 (5, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 298,1/300,1 [М+Н]. Тг=2,96 мин.
Соединение 164с
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (5,1 мг, 0,0084 ммоль) и (1К,2К)-(-)-И-п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (7,5 мг, 0,001 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (7,5 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Полученную мутную оранжевую смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли 164Ь (0,5 г, 1,67 ммоль), затем дегазированный тетрагидрофуран (7,5 мл) и формиат натрия (0,57 г, 8,35 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 3 ч и оставляли охлаждаться. Затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (2х). Водные слои после промывки повторно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2:1 изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения 164с (0,36 г, 72%) в виде пурпурного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 7,93 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,76 (άά, 1=8,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 5,17-4,76 (т, 1Н), 2,91 (ά, 1=1,2 Гц, 3Н), 1,57 (άά, 1=6,7, 1,2 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 300,1/302,1 [М+Н]. Тг=2,11 мин.
Соединение 164ά
В круглодонную колбу помещали 164с (150 мг, 0,5 ммоль), метиловый эфир (Е)-2,2-диметил-4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бут-3-еновой кислоты (140 мг, 0,55 ммоль), хлорид бис[(дициклогексил)(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия(11) (20 мг, 0,025 ммоль) и трехосновный фосфат калия (318 мг, 1,5 ммоль). Систему продували азотом и добавляли циклопентилметиловый эфир (2 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь грели при 90°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и раствор промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:2 изогексаны/этилацетат с получением 164ά (130 мг, 75%).
- 293 026235
ЖХМС (т/ζ) 348,2 [М+Н]. Тг=2,61 мин.
Получали раствор 164б (0,26 г, 0,748 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (2 мл) и добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 2 М хлороводородной кислотой (1 мл). После экстракции ЕЮАс (2x30 мл) объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. К неочищенной кислоте в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (568 мг, 4,39 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (368 мг, 0,97 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 мин, после чего добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилого эфира (8)-1-[(8)-2-((§)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты, полученного путем удаления Ν-Вос из трипептида 1е (0,355 г, 0,823 ммоль), в безводном Ν,Νдиметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 164е (500 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 746,2 [М+Н]. Тг=2,68 мин.
К 164е (0,462 г, 0,62 ммоль) в ТГФ (7 мл) и метаноле (3,5 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0,10 г, 2,5 ммоль) в воде (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1н. НС1 (2,5 мл). После концентрирования к неочищенной кислоте в ТГФ (200 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,431 г, 3,34 ммоль), ΌΜΑΡ (каталитическое количество) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,305 г, 0,802 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 164 (1 мг, 0,3%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): δ 7,99 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,77 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 6,50 (бб, 1=16,1, 1,0 Гц, 1Н), 6,22 (б, 1=16,2 Гц, 1Н), 5,26 (бб, 1=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 4,98 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,42-4,15 (т, 1Н), 3,67 (ббб, 1=11,4, 7,1, 5,0 Гц, 2Н), 2,78 (5, 3Н), 2,20 (бб, 1=6,5, 3,0 Гц, 2Н), 2,06 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,921,71 (т, 3Н), 1,55 (бб, 1=6,7, 1,0 Гц, 3Н), 1,46 (б, 1=8,2 Гц, 6Н), 1,35 (5, 3Н), 0,93 (ΐ, 1=6,5 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 598,2 [Μ+Н]. Тг=2,31 мин.
- 294 026235
Пример 165: соединение 165
К используемому в качестве исходного вещества соединению 31 (0,015 г, 0,0265 ммоль), изомасляной кислоте (0,005 г, 0,053 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламину (0,014 г, 0,106 ммоль) и ОМАР (каталитическое количество) в ТГФ (1 мл) добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,03 г, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением соединения 165 (12 мг, 79%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, метаноле): δ 8,18 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,88-7,71 (т, 1Н), 7,67 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,51 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,37 (άά, 1=16,3, 6,1 Гц, 1Н), 5,88 (ΐ, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,72-5,48 (т, 1Н), 5,27 (άά, 1=9,4, 6,2 Гц, 1Н), 4,49-4,28 (т, 1Н), 4,15 (ά, 1=10,6 Гц, 1Н), 3,78 (в, 1Н), 3,56-3,37 (т, 1Н), 2,72 (в, 1Н), 2,68-2,48 (т, 1Н), 2,13-1,79 (т, 3Н), 1,81-1,61 (т, 6Н), 1,63-1,51 (т, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,16 (άά, 1=8,2, 7,0 Гц, 6Н), 0,96 (ΐ, 1=7,0 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 636,3 [М+Н]. Тг=2,31 мин.
Пример 166: соединение 166
К промежуточному веществу синтеза соединения 31 (0,01 г, 0,014 ммоль), используемому в качестве исходного вещества, в ацетонитриле (0,5 мл) и ТГФ (0,05 мл) добавляли фтороводородную кислоту (48 мас.% в воде, 0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения 2 (0,007 г, 73%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, метанолД): δ 8,84 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,35-8,07 (т, 3Н), 8,07-7,86 (т, 3Н), 7,016,62 (т, 2Н), 5,52-5,02 (т, 1Н), 4,37-4,18 (т, 1Н), 4,20-4,11 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,62-3,39 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 2,28-1,99 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,63 (ά, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,23 (άά, 1=8,8, 6,6 Гц, 6Н), 0,97 (ΐ, 1=6,9 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 584,3 [М+Н]. Тг=1,67 мин.
- 295 026235
Пример 167: соединение 167
К соединению 31, используемому в качестве исходного вещества (0,015 г, 0,0265 ммоль), Вос-Ьвалину (0,012 г, 0,053 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламину (0,014 г, 0,106 ммоль) и ОМАР (каталитическое количество) в ТГФ (1 мл) добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,03 г, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования неочищенный остаток обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (1 мл) при перемешивании в течение 1 ч для удаления защитной группы. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 167 (13 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,17 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,62-7,54 (т, 1Н), 7,39 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,53 (й, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,40 (йй, 1=16,3, 6,1 Гц, 1Н), 5,89 (ΐ, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,54 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,31 (йй, 1=9,6, 6,1 Гц, 1Н), 4,51-4,29 (т, 1Н), 4,17 (й, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,863,63 (т, 4Н), 3,60-3,42 (т, 2Н), 2,72 (йй, 1=13,4, 9,4 Гц, 1Н), 2,17-1,77 (т, 4Н), 1,80-1,58 (т, 4Н), 1,53 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,34 (й, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,32-1,19 (т, 1Н), 1,09-0,89 (т, 9Н), 0,85 (й, 1=6,9 Гц, 3Н).
ЖХМС (т/ζ) 665,3 [М+Н]. Тг=2,31 мин.
Пример 168: соединение 168
К соединению 31 (0,025 г, 0,045 ммоль) и йодметилизопропилкарбонату (0,022 г, 0,090 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли Ск2СО3 (0,028 г, 0,090 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением соединения 168 (0,005 г, 17%).
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,46 (йй, 1=20,7, 8,2 Гц, 2Н), 8,18 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,85-7,61 (т, 2Н), 7,59 (к, 1Н), 7,40 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,62 (йй, 1=16,6, 5,3 Гц, 1Н), 6,42 (й, 1=16,3 Гц, 1Н), 5,93 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,72-5,54 (т, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 4,25-3,90 (т, 3Н), 3,86-3,69 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,14-1,82 (т, 2Н), 1,72 (й, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,58 (т, 4Н), 1,25 (й, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,11 (йй, 1=27,8, 6,2 Гц, 6Н), 0,97 (й, 1=6,6 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 682,3 [М+Н]. Тг=2,29 мин.
- 296 026235
Примеры 169 и 170: соединения 169 и 170
Соединение 170а
В раствор 3-бром-2-фторанилина, полученного в Аро11о §с1еп11Пс (2,0 г, 10,53 ммоль), и пиридина (1,5 г, 19,3 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) по каплям добавляли 2 (2,1 г, 15,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования неочищенный остаток разбавляли ЕЮАс (200 мл), промывали водой (2х) и сушили над №2§О4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 2,8 г промежуточного амида, который растворяли в конц. Н2§О4 (10 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч. После фильтрования собирали твердое вещество и сушили в течение ночи с получением титульного соединения 170а (1,5 г, 59%) в виде твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 242,2/244,2 [М+Н]. Тг=2,10 мин.
Соединение 170Ь
В раствор 170а (1,5 г, 6,2 ммоль) и ДМФ (0,5 г, 6,8 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (2,27 г, 19,1 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После концентрирования неочищенный остаток разбавляли ЕЮАс (200 мл), промывали водой (2х) и сушили над №2§О4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением титульного соединения 170Ь (0,9 г, 56%) в виде твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 260,1/262,1 [М+Н]. Тг=2,20 мин.
Соединение 170с
Смесь хинолина (0,9 г, 3,46 ммоль), триэтиламина (1,75 г, 17,28 ммоль), 1-(винилокси)бутана (6 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,3 г, 0,26 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) в пробирке для микроволнового реактора нагревали до 150°С в течение 5 ч и разбавляли ЕЮАс (100 мл). Неочищенное вещество промывали водой и сушили над №2§О4. После концентрирования неочищенный остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл) и 1н. НС1 (20 мл). После экстракции ЕЮАс (2x50 мл), сушки над Мь§О( и концентрирования остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 170с (0,20 г, 22%).
ЖХМС (т/ζ) 268,1/270,1 [М+Н]. Тг=2,08 мин.
Соединение 1706
Димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (2,2 мг, 0,0038 ммоль) и (1К,2К)-(-)-^п-тозил-1,2дифенилэтилендиамин (3,2 мг, 0,00045 ммоль) суспендировали в дегазированной воде (7,5 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 90
- 297 026235 мин. Полученную мутную оранжевую смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли твердое соединение 170с (0,2 г, 0,746 ммоль), затем дегазированный тетрагидрофуран (7,5 мл) и формиат натрия (0,25 г, 3,7 ммоль) и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 40°С в течение 3 ч и оставляли охлаждаться. Затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (2х). Водные слои после промывки повторно экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2:1 изогексаны/этилацетат, с получением 170й (0,18 г, 90%) в виде пурпурного твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 270,1/272,2 [М+Н]. Тг=1,81 мин.
Соединение 170е
В раствор 170й (0,18 г, 0,67 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,226 г, 2,24 ммоль) и уксусный ангидрид (0,15 г, 1,49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования неочищенный остаток разбавляли Е1ОАс (50 мл), промывали водой (2х) и сушили над №28О4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 170е (0,18 г, 86%) в виде твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 312,1/314,1 [М+Н]. Тг=2,35 мин.
Соединение 170£
В смесь 170е (180 мг, 0,577 ммоль), триэтиламина (175 мг, 1,73 ммоль) и 2,2-диметилбут-3-еновой кислоты (99 мг, 0,865 ммоль) в безводном ацетонитриле (2 мл) в пробирке для микроволнового реактора добавляли ацетат палладия (13 мг, 0,058 ммоль) и три-о-толуилфосфин (35 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 мин и разбавляли Е1ОАс (30 мл). Неочищенное вещество промывали водой и сушили над №28О4. После концентрирования остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 170£ (150 мг, 75%).
ЖХМС (т/ζ) 346,1 [М+Н]. Тг=2,20.
К 170£ (100 мг, 0,29 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (112 мг, 0,87 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (165 мг, 0,44 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 мин, после чего добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,29 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 170д (152 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (тк)=759,2 [М+Н]. Тг=2,54 мин.
- 298 026235
Соединение 169
В раствор 170§ (0,152 г, 0,20 ммоль) в ТГФ (2 мл) и метаноле (2 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,02 г, 0,83 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1н. НС1 (0,9 мл). После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 169 (0,110 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,41 (йй, 1=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (йй, 1=8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,68 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,04 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,92 (й, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,72 (й, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,22 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,06 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,31-4,08 (т, 1Н), 3,96 (5, 1Н), 3,41 (йй, 1=9,8, 3,6 Гц, 1Н), 2,88 (5, 1Н), 2,19-1,87 (т, 2Н), 1,72 (йй, 1=10,4, 5,9 Гц, 1Н), 1,63-1,51 (т, 2Н), 1,47 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,38 (й, 1=4,5 Гц, 6Н), 1,19 (й, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,87 (й, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,82 (й, 1=6,7 Гц, 3Н). 19Е ЯМР (376 МГц, метаноле): δ -135,18 (й, 1=6,6 Гц).
ЖХМС (т/ζ) 586,3 [М+Н]. Тг=1,97 мин.
Соединение 170
В раствор 169 (0,05 г, 0,085 ммоль) в ТГФ (85 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,055 г, 0,128 ммоль), ОМАР (каталитическое количество) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,048 г, 0,128 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением соединения 170 (0,004 г, 8%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4): δ 8,34-8,11 (т, 1Н), 7,72 (йй, 1=8,7, 6,5 Гц, 1Н), 7,68-7,52 (т, 1Н), 7,45 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,17 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,77-6,31 (т, 2Н), 5,84 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,75-5,63 (т, 1Н), 4,49-4,10 (т, 2Н), 3,76 (т, 1Н), 2,67 (άΐ, 1=13,5, 6,5 Гц, 1Н), 1,98-1,76 (т, 3Н), 1,71 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,63 (т, 1Н), 1,60-1,45 (т, 7Н), 1,43-1,21 (т, 3Н), 1,13-0,79 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 568,3 [М+Н]. Тг=2,13 мин.
Пример 171: соединение 171
- 299 026235
К используемому в качестве исходного вещества соединению 31 (0,06 г, 0,106 ммоль), уксусной кислоте (0,064 г, 1,06 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламину (0,205 г, 1,59 ммоль) и ОМАР (каталитическое количество) в ТГФ (1 мл) добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,201 г, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 171 (50 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, метанолЧ4): δ 8,18 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,72-7,60 (т, 2Н), 7,39 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,62-6,45 (т, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,91 (т, 1Н), 5,60 (ц, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,27 (άά, 1=9,6, 6,1 Гц, 1Н), 4,42 (άά, 1=18,8, 12,5 Гц, 1Н), 4,18 (ά, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,77 (ά, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,55-3,37 (т, 1Н), 2,74 (1, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,08 (5, 3Н), 2,05-1,80 (т, 3Н), 1,71-1,62 (т, 5Н), 1,58 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,32 (ά, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,12-0,84 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 608,3 [М+Н]. Тг=2,18 мин.
Пример 172: соединение 172
К используемому в качестве исходного вещества соединению 31 (0,015 г, 0,0265 ммоль), нмасляной кислоте (0,023 г, 0,265 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламину (0,051 г, 0,398 ммоль) и ОМАР (каталитическое количество) в ТГФ (1 мл) добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,05 г, 0,133 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 172 (12 мг, 79%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, метанолЧ4): δ 8,18 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,71-7,54 (т, 2Н), 7,40 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,64-6,43 (т, 1Н), 6,39 (άά, 1=16,4, 5,8 Гц, 1Н), 5,91 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,57 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,30 (άά, 1=9,6, 6,1 Гц, 1Н), 4,39 (άά, 1=13,8, 3,5 Гц, 1Н), 4,20 (ά, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,85-3,66 (т, 1Н), 3,48 (άάά, 1=9,5, 5,8, 1,3 Гц, 1Н), 2,74 (1ά, 1=12,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,35 (1ά, 1=7,3, 3,3 Гц, 2Н), 2,11-1,80 (т, 3Н), 1,73 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,71-1,60 (т, 4Н), 1,52 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,33 (ά, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,07-0,83 (т, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 636,3 [М+Н]. Тг=2,31 мин.
Примеры 173 и 174: соединения 173 и 174
Соединение 173 а
В смесь исходного (К)-1-(7-бромхинолин-2-ил)этилацетата (200 мг, 0,683 ммоль), триэтиламина
- 300 026235 (137 мг, 1,36 ммоль) и поставляемого из коммерческих источников винилциклогексанонкарбоксилата (полученного в 8та11 Мо1еси1ек, 1пс.) (134 мг, 0,683 ммоль) в безводном диоксане (7 мл) и пробирке для микроволнового реактора добавляли ацетат палладия (29 мг, 0,13 ммоль) и три-о-толуилфосфин (79 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 мин и разбавляли Е1ОАс (30 мл). Неочищенное вещество промывали водой и сушили над №28О4. После концентрирования остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 173 а (200 мг, 71%).
ЖХМС (т/ζ) 410,2 [М+Н]. Тг=2,81 мин. Соединения 173Ь и 174а
Раствор 173а (0,3 г, 0,73 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С. В реакционную смесь по каплям добавляли бромид метилмагния (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,37 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (30 мл) и реакцию гасили нас. ХН4С1 (2 мл). После разделения слоев органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 173Ь (0,1 г, 32%) и 174а (0,1 г, 32%).
ЖХМС (т/ζ) 426,1 [М+Н]. Тг=2,31 мин и Тг=2,44 мин.
Соединение 173 с
Получали раствор 173Ь (0,05 г, 0,118 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) и добавляли 1 М водный раствор гидроксида калия (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 М хлороводородной кислотой (1 мл). После экстракции Е1ОАс (2x30 мл) объединяли органические слои, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. К неочищенной кислоте в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (46 мг, 0,354 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (90 мг, 0,236 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 мин, после чего добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1-[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (66 мг, 0,153 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. О статок очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 173с (70 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 769,2 [М+Н]. Тг=2,65 мин.
- 301 026235
В раствор 173с (0,040 г, 0,052 ммоль) в ТГФ (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 1н. раствор КОН в воде (0,21 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1н. НС1 (0,21 мл). После концентрирования неочищенный остаток сушили в глубоком вакууме в течение ночи. К неочищенной кислоте, полученной на предыдущей стадии, в ТГФ (30 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,013 г, 0,104 ммоль), ОМАР (каталитическое количество) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,030 г, 0,078 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 173 (0,01 г, 25%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-Д4): δ 8,57 (Д, 1=7,1 Гц, 1Н), 8,30 (Д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,02-7,72 (т, 2Н), 7,62 (к, 1Н), 7,47 (Д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32 (Д, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,52 (Д, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,35 (Д, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,63 (ДД, 1=7,9, 5,7 Гц, 1Н), 4,51-4,27 (т, 1Н), 3,77 (Д, 1=9,0 Гц, 1Н), 2,69 (1, 1=11,5 Гц, 1Н), 2,24 (к, 2Н), 1,92 (Д1, 1=26,0, 10,1 Гц, 4Н), 1,72 (Д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,70-1,60 (т, 6Н), 1,59 (Д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,27 (к, 3Н), 0,95 (ДД, 1=6,7, 3,3 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 620,3 [М+Н]. Тг=2,10 мин.
Соединение 174Ь
В раствор 174а (0,10 г, 0,235 ммоль) в ТГФ (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 1н. раствор КОН в воде (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1н. НС1 (1,2 мл). После концентрирования неочищенный остаток сушили в глубоком вакууме в течение ночи. Полученное выше неочищенное вещество и 2,6-лутидин (0,15 г, 1,41 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, в реакционную смесь по каплям добавляли ТВЗОТГ (0,248 г, 0,94 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрирования неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 174Ь (0,07 г, 43%).
ЖХМС (т/ζ) 698,4 [М+Н]. Тг=3,79 мин.
Соединение 174с
Получали раствор 174Ь (0,07 г, 0,10 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) и добавляли 1 М водный раствор карбоната калия (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли 1н. водн. НС1 (0,8 мл). После концентрирования и выпаривания совместно с толуолом (3х) получали неочищенную кислоту. К неочищенной кислоте в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (39 мг, 0,30 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (76 мг, 0,20 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 мин, после чего добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира (8)-1[(8)-2-((8)-2-амино-3-метилбутириламино)пропионил]гексагидропиридазин-3-карбоновой кислоты (66 мг, 0,153 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 0:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 174с (70 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 997,2 [М+Н]. Тг=3,24 мин.
- 302 026235
В раствор 174с (0,07 г, 0,07 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли фтороводородную кислоту (48 мас.% в воде, 1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждали до 0°С. Для нейтрализации реакционной смеси по каплям добавляли нас. водный раствор NаНСΟ3. После экстракции ЕЮАс (2х), сушки над №28О4 и концентрирования неочищенный остаток растворяли в ТГФ (2 мл) и МеОН (2 мл). В реакционную смесь добавляли 1н. КОН в воде (0,21 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь подкисляли путем добавления 1н. НС1 в воде (0,21 мл). После концентрирования и выпаривания совместно с толуолом (3х) к полученной выше неочищенной кислоте в ТГФ (70 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,045 г, 0,35 ммоль), ОМАР (каталитическое количество) и 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,053 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 174 (0,014 г, 20%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^: δ 8,30 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,87 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,84-7,72 (т, 1Н), 7,66 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,85 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,55 (ά, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,48-5,20 (т, 1Н), 5,16-4,92 (т, 2Н), 4,77 (ά, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,26 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,77 (άά, 1=7,6, 4,2 Гц, 1Н), 2,44-2,23 (т, 2Н), 2,21-1,94 (т, 2Н), 1,97-1,74 (т, 4Н), 1,80-1,57 (т, 4Н), 1,55 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,25 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,20 (к, 3Н), 1,03-0,75 (т, 9Н).
ЖХМС (т/ζ) 620,3 [М+Н]. Тг=2,02 мин.
Пример 175: соединение 175
Соединение 175а
В раствор 1-(7-бром-3-метилхинолин-2-ил)этанона (4,8 г, 18,1 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) добавляли этоксид титана (8,4 г, 36,7 ммоль) и (К)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,7 г, 22,02 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляли солевой раствор (100 мл). Отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 175а (2,8 г, 43%) в виде твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 367,1/369,1 [М+Н]. Тг=2,47 мин.
Соединение 175Ь
- 303 026235
Раствор 175а (0,4 г, 1,09 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) охлаждали до 0°С. В реакционную смесь по частям добавляли №ВН4 (0,062 г, 1,63 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакцию гасили путем добавления воды (1 мл). Затем смесь разбавляли ЭА (50 мл), промывали солевым раствором и сушили над №28О4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 1756 (0,15 г, 38%) в виде твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 369,1/371,1 [М+Н]. Тг=2,41 мин.
В круглодонную колбу помещали 1756 (150 мг, 0,41 ммоль), метиловый эфир (Е)-2,2-диметилбут-4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бут-3-еновой кислоты (114 мг, 0,45 ммоль), хлорид бис[(дициклогексил)(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия(11) (16,7 мг, 0,021 ммоль) и трехосновный фосфат калия (261 мг, 1,23 ммоль). Систему продували азотом и добавляли циклопентилметиловый эфир (2 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь грели при 90°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и раствор промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:2 изогексаны/этилацетат с получением 175с (140 мг, 82%).
ЖХМС (т/ζ) 417,2 [М+Н]. Тг=2,37 мин.
175с (0,14 г, 0,336 ммоль) растворяли в 4н. смеси НС1/диоксан (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентриров ания полученный амин, 2 (0,20 г, 0,504 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,194 г, 1,5 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,255 г, 0,672 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли ЭА (50 мл), промывали солевым раствором и сушили над №-ь8О4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 1:0 до 1:1 смесями изогексаны/этилацетат, с получением 1756 (0,20 г, 86%) в виде твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ) 695,4 [М+Н]. Тг=2,48 мин.
В раствор 1756 (0,20 г, 0,288 ммоль) в ТГФ (2 мл) и МеОН(2 мл) добавляли 1н. КОН в воде (1,15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и подкисляли путем добавления 1н. НС1 в воде (1,15 мл). После концентрирования неочищенный остаток растворяли в 4н. смеси НС1/диоксан (2 мл) и перемешивали в течение 1 ч. После концентрирования и выпаривания совместно с толуолом (3х) полученный выше неочищенный остаток растворяли в ТГФ (150 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,11 г, 0,86 ммоль), ΌΜΑΡ (каталитическое количество) и 2-(1Н-7азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (0,216 г, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения 175 (0,07 г, 20%) в виде белого твердого вещества.
- 304 026235
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-64): δ 8,22 (5, 1Н), 7,83 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,71 (6, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,04 (6, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,61-6,24 (т, 2Н), 5,64 (66, 1=7,4, 2,5 Гц, 1Н), 5,26 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 4,49-4,21 (т, 2Н), 3,56 (66, 1=11,6, 2,9 Гц, 1Н), 2,77-2,45 (т, 4Н), 2,35-2,06 (т, 1Н), 1,96-1,76 (т, 2Н), 1,57 (т, 8Н), 1,48 (5, 3Н), 1,32 (5, 3Н), 0,95 (66, 1=35,2, 6,7 Гц, 6Н).
ЖХМС (т/ζ) 563,3 [М+Н]. Тг=2,22 мин.
Биологические примеры
Ингибирование активности пептидил-пролилизомеразы (ΡΡΙ-аза)
Исследование РР1-азы было основано на способе, описанном в 1апо\У5к1 е1 а1. (Апа1. Вюскет. 1997, 252, 299). Буфер для исследования (1980 л раствора, содержащего 35 мМ НЕРЕ8, рН 7,8, 50 М ЭТТ и 0,01% ΝΈ40) предварительно уравновешивали при 10°С в кварцевой кювете, оборудованной верхнеприводной мешалкой. В полученный раствор добавляли 10 л соединения в ДМСО (конечная концентрация: 0,5% ДМСО), затем 5 л 2 М маточного раствора циклофилина А (конечная концентрация: 5 нМ). Реакцию инициировали путем добавления 5 л 40 мМ тетрапептида δисс-ΑΑРЕ-рNΑ (конечная концентрация 100 М), растворенного в 0,5 М ЫС1 в трифторэтаноле. После запуска реакции отслеживали поглощение пептидного субстрата при 330 нм в течение 5 мин при помощи спектрофотометра Весктап Сои11ег ИИ800. Строили кривые реакции и для расчета скорости использовали модель одноэкспоненциального затухания. Значения 1С50 вычисляли путем подстановки в четырехпараметровое логистическое уравнение с использованием программного обеспечения ОгаркРа6 Рп5т.
Исследование конкурентного связывания циклофилина А ТК-ЕКЕТ
Активность ингибирования измеряли при помощи исследования конкурентного связывания, определение проводили по резонансному переносу энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТРЕРЕТ). В реакционный буфер, состоящий из 35 мМ НЕРЕ8, рН 7,8, 100 мМ №С1, 0,01% ΝΓ-40 (Р1егсе), 1 мМ ЭТТ и 1% ДМСО, добавляли следующие компоненты: 5 нМ циклофилин А, модифицированный по Ν-концу 8xгистидин аффинной меткой (СурА); 150 нМ циклоспорин А, модифицированный линкерной группой, присоединенной к Су5 фторофору (С5А-Су5); 1 нМ меченое Ей антитело к (6x415) (РегкшЕ1тег); и исследуемое соединение в одной из различных концентраций. Общий объем исследуемого раствора составлял 100 л. После двухчасовой инкубации исследовали ТР-ЕРЕТ на планшетном анализаторе Регкш Е1тег Епу15юп (длина волны возбуждения 340 нм, испускание измеряли при 590 нм и 665 нм). Сигнал рассчитывали как отношение испускания при 665 нм к испусканию при 590 нм. Значение 1С50 рассчитывали путем подстановки в четырехпараметровое логистическое уравнение.
В результате исследования было показано, что определенные соединения согласно настоящему изобретению ингибируют связывание циклофилина, как показано ниже в таблице 1. Значения 1С50 приведены в виде диапазонов, где А соответствует < 100 нМ, В соответствует от 101 до 1000 нМ, а С соответствует от 1001 до 10000 нМ.
Противовирусная активность
Противовирусную активность соединения можно измерять при помощи стандартных протоколов скрининга: например, клеточного исследования иммунодетектирования флавивируса и клеточного исследования цитопатического действия флавивируса согласно описанию опубликованной заявки на патент США № 20130022573, содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Один из аспектов изобретения относится к способам подавления вирусных инфекций, включающим стадию обработки образца или лечения субъекта, у которого предполагают необходимость проведения указанного подавления, с применением композиции согласно настоящему изобретению. Противовирусную активность соединения согласно настоящему изобретению можно измерять при помощи известных стандартных протоколов скрининга.
Активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении ВГС исследовали на клеточной линии гепатомы человека Ник-7, содержащей репликон ВГС. Исследование включало следующие стадии.
Стадия 1 (получение соединения и последовательное разбавление).
Проводили последовательное разбавление в 100% ДМСО в 384-луночном планшете. Получали раствор, содержащий соединение в 225-кратной концентрации относительно конечной концентрации после разбавления, в 100% ДМСО и 15 мкл добавляли в предварительно определенные лунки 3 или 13 ряда полипропиленового 384-луночного планшета. Оставшиеся лунки 384-луночного планшета заполняли 10 мкл 100% ДМСО за исключением рядов 23 и 24, куда добавляли 10 мкл 500 мкМ ингибитора протеазы ВГС (1ТМЫ-191) в 100% ДМСО. Ингибитор протеазы ВГС использовали как контроль 100% ингибирования репликона ВГС. Затем планшет помещали в Вютек ЕХ \Уогк51аЛоп для начала последовательного разбавления. Проводили десять циклов последовательного 3-кратного разбавления от 3 до 12 ряда или от 13 до 22 ряда.
Стадия 2 (подготовка планшета с клеточной культурой и добавление соединения).
В каждую лунку черного полипропиленового 384-луночного планшета при помощи Вю1ек иЕ1оте \Уогк51акоп добавляли 90 мкл питательной среды, содержащей 1600 суспендированных клеток Ник-7 с
- 305 026235 репликоном ВГС. При помощи Вютек РХ когквЮОоп 0,4 мкл раствора соединения переносили из планшета, в котором проводили последовательные разбавления, в планшет с клеточной культурой. Концентрация ДМСО в конечных условиях исследования составляла 0,44%. Планшеты инкубировали в течение 3 дней при 37°С, 5% СО2 и 85% влажности.
Стадия 3 (определение цитотоксичности и подавления репликации вируса).
a) Определение цитотоксичности: откачивали среду из 384-луночного планшета с клеточной культурой при помощи устройства промывки планшетов Вю1ек ЕЬ405. В каждую лунку планшета при помощи Вю1ек иР1о\у когквЮОоп добавляли 50 мкл раствора, содержащего 400 нМ кальцеина АМ в 100% РВ8. Планшет инкубировали в течение 30 мин при КТ, после чего измеряли сигнал флуоресценции (испускание 490 нм, возбуждение 520 нм) на планшетном анализаторе Регкш Е1тег Еиу1вюи.
b) Определение подавления репликации вируса: откачивали раствор кальцеин-РВ8 из 384луночного планшета с клеточной культурой при помощи устройства промывки планшетов Вю1ек ЕЬ405. В каждую лунку планшета при помощи Вю1ек иИоте когкв1а1юп добавляли 20 мкл буфера исследования люциферазы Эиа1-С1о (Рготеда, реагент исследования люциферазы Оиа1-С1о, кат.№ Е298В). Планшет инкубировали в течение 10 мин при КТ. Затем в каждую лунку планшета при помощи Вю1ек иР1о\у когквРИюп добавляли 20 мкл раствора, содержащего смесь 1:100 субстрата Эиа1-С1о 81ор&С1о (Рготеда, реагент исследования люциферазы Ииа1-С1о, кат.№ Е313В) и буфера Эиа1-С1о 8Юр&С1о (Рготеда, реагент исследования люциферазы Ииа1-С1о, кат.№ Е314В). Планшет инкубировали при КТ в течение 10 мин, после чего измеряли сигнал люминесценции на планшетном анализаторе Регкш Е1тег Еиу1вюи.
Стадия 4 (расчеты).
Цитотоксичность в процентах определяли по конверсии кальцеина АМ во флуоресцирующий продукт. Средний сигнал флуоресценции в контрольных лунках, содержащих ДМСО, определяли как 100% отсутствие токсичности. Сигнал флуоресценции в лунках после введения исследуемого соединения делили на средний сигнал из контрольных лунок с ДМСО, а затем умножали на 100% для получения значения жизнеспособности в процентах. Активность в отношении репликации ВГС в процентах определяли по сигналу люминесценции в исследуемых лунках по сравнению с контрольными лунками в ДМСО. Фоновый сигнал определяли по среднему сигналу люминесценции в лунках, в которые вводили ингибитор протеазы ВГС, и вычитали из сигнала исследуемых лунок, а также контрольных лунок с ДМСО. После 3кратного последовательного разбавления вычисляли значения ЕС50 и СС50 путем подстановки значения ингибирования в % при каждой концентрации в следующее уравнение:
Ингибирование, %=100%/[(ЕС50)/[1]Ь + 1] где Ь представляет собой коэффициент Хилла.
См. НШ, А. V., Тке Ровв1Ь1е ЕПсс1в оР Иге Аддгедайоп оР Иге Мо1еси1ев оР НоетоЦоЬт оп Ив И1ввоааРоп Сшуев, 1. РЬу8ю1. 40: ίν-νίί (1910). При помощи формулы, приведенной выше, также можно получать значения ингибирования в % для конкретной концентрации, например, 2 мкМ.
В результате исследования было показано, что определенные соединения согласно настоящему изобретению подавляют репликацию вируса, как показано в таблице. В таблице значения ЕС50 в отношении репликона 1а приведены в виде ингибирования в %.
- 306 026235
- 307 026235
- 308 026235
- 309 026235
- 310 026235
- 311 026235
Конкретные наблюдаемые фармакологические и биохимические ответы могут отличаться в соответствии и в зависимости от определенного выбранного активного соединения или возможного наличия фармацевтических носителей, а также от типа состава и используемого способа введения, и указанные ожидаемые отклонения или различия результатов подразумеваются при реализации настоящего изобретения.
Несмотря на то что в настоящем описании проиллюстрированы и подробно описаны определенные варианты реализации настоящего изобретения, изобретение не ограничено ими. Приведенное выше подробное описание предложено в качестве примера настоящего изобретения и его не следует рассматривать как какое-либо ограничение изобретения.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров, где А представляет собой СН2;
    А1 представляет собой -СН=СН-,
    -СН=СН-(СН2)2СН(ОК0)СН(СН3)-, где К0 представляет собой Н или СР3СН2,
    - 312 026235
    -СН=СН-С(СН3)2-,
    -СН=СН-С(СН3)2-(СН2)2-,
    -СН=СН-СН(СН(СН3)(ОСН3))-,
    -СН=СН-СН2-,
    -СН=СН-СН(С1-2алкил)-,
    -СН=СН-СН2СН(СН3)-,
    -СН=СН-СН(-СН(ОН)(СН3))-,
    -ОСН2-СН=СНСН2СН(СН3)-,
    -ОСН2СН=СНСН(ОСН3)СН(СН3)-,
    -СН=СН-(СН2)3-,
    -СН=СН-С(СН2ОН)2-,
    -СН=СНС(СН3)((СН3)381(СН2)2ОСН2)-,
    -СН=СН-СН(циклопропилметил)-,
    -СН=СН-С(СН3)(СК)-,
    -СН=СН-С(СН3)(СН(ОН)СН3)-,
    -СН=СН-С(СН3)(С(СН3)2ОН)-,
    -СН=СН-С(СН3)((СН2)2ОСН3)-,
    -СН=СН-С(СН3)(СН2ОН)-,
    -СН=СН-С(СН3)(СН2ОСН3)-,
    -СН=СН-С(СН3)(тетрагидрофуран-3-ил)-,
    -СН=СН-СН-СН(СН3)(ОК°)-, где К представляет собой ацетил, бутаноил, валинил или изопропоксикарбонилоксиметил,
    -СН=СН-СК6аК6Ь-, где СК6аК6Ь представляет собой циклопропил, циклопентил, циклогексил, необязательно замещенный по положению С-4 гидрокси, метокси, метилом, О81(РЬ)2(С(СН3)3) или фтором, тетрагидропиранил, необязательно замещенный одним или двумя метилами, оксетанил,
  2. 2.2- диметил-1,3 -диоксанил, пирролидинил, необязательно замещенный по азоту мезилом или трет-бутилоксикарбонилом, пиперидинил, необязательно замещенный по азоту этилом, ацетилом, мезилом, бензилом, метоксикарбонилом, цианометилом, пирролидин-1-илкарбонилом, циклопропилсульфонилом, третбутилоксикарбонилом или 2,2,2-трифторэтилом,
    -(СН2)2-4СН(ОН)СН(СН3)-,
    -(СН2)2-С(СН3)2-,
    -О(СН2)4СН(СН3)-,
    -ОСН2С(СН3)2-,
    -(СН2)3-6-,
    -СН2СН2-СК6аК6Ь-, где СК6аК6Ь представляет собой циклогексил, необязательно замещенный по положению С-4 гидроксилом,
    -фен-1,4-диил-О-СН(СН3)-,
    -фен-1,4-диил-О-СН2-,
    -(пиразол-1-ил)-СН2-СН2-,
    -фен-1,4-диил-СН2-СН2-,
    -фен-1,4-диил-СН2-,
    -фен- 1,3-диил-СН2-,
    -фен-1,3-диил-С(СН3)2- или -пиридин-2,5-диил-СН2-СН2-;
    А2 представляет собой -СН(К8)-арилен, -СН(К8)-гетероарилен, где К8 представляет собой метил или изопропил, арилен представляет собой
    1.3- фенилен, необязательно замещенный по положению С-6 фтором,
    2,7-нафтиридинилен или
    1,6-инданилен, гетероарилен представляет собой пиридин-2,6-диил или хинолин-2,7-диил, необязательно замещенный по положению С-4 метилом, метокси, хлором, фтором, метоксиметилом или циано, изохинолин-3,6-диил, хиноксалин-2,7-диил, циннолин-3,6-диил или хиназолин-2,7-диил, необязательно замещенный метилом или оксо;
    - 313 026235
    X1 представляет собой связь, -О-, -ИН-, -^(СН3)-, пиперидин-1,2-диил или пирролидин-1,2-диил;
    К1 и К2 совместно с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют -С(=О)-; каждый из К3, К4Ь и К5Ь представляет собой Н;
    К4а представляет собой метил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, трет-бутоксикарбонилметил, карбоксиметил, имидазол-4-илметил, 1-тритил-имидазол-4-илметил, пиперидин-1-илкарбонилметил, пирролидин-1-илкарбонилметил, дифторметоксиметил, пиразол-1-илметил, тиазол-4-илметил, тетрагидрофуран-4-илметил, тетрагидропиран-4-илметил, 3-метилоксетан-3-илметоксиметил, метоксиметил или бензил;
    К5а представляет собой изопропил, 2-азидоэтил, 2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил, гидроксиметил, 2-(4гидроксиметил-1,2,3-триазол-1-ил)этил, пропаргил, аллил, циклогексил, бензил, 2-фенэтил, пиридин-3илметил или 2-метилпропил.
    2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А1 представляет собой -СН=СН-, -СН=СН-СН2- или -СН=СН-С(СН3)2-.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что А1 представляет собой -СН=СН-СН2-.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что А2 представляет собой -СН(К8)хинолин-3,6-диил, -СН(К8)-изохинолин-3,6-диил, -СН(К8)-2,7-нафтиридинилен, -СН(К8)-циннолин-3,6диил, -СН(К8)-хиноксалин-2,7-диил или -СН(К8)-1,3-фенилен, необязательно замещенный фтором.
  5. 7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что А1 представляет собой -СН=СНСК6аК6Ь-.
  6. 8. Соединение по любому из пп.1-7, представляющее собой соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  7. 9. Соединение по любому из пп.1-8, представляющее собой соединение формулы 11а или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  8. 10. Соединение по любому из пп.1-9, представляющее собой
    - 314 026235
    - 315 026235
    - 316 026235
    - 317 026235 •••О
    - 318 026235 οι<·
    - 319 026235
    Ό'“\ Ζ-Ζ Οι··
    - 320 026235
    - 321 026235
  9. 11. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы III или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров, где А3 представляет собой -СН2- или -О-.
  10. 12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что А3 представляет собой -СН2-.
  11. 13. Соединение по п.11, отличающееся тем, что А3 представляет собой -О-.
    или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров. 15. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров, где А4 представляет собой связь или -О-.
  12. 16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что А4 представляет собой -О-.
  13. 17. Соединение по п.15, отличающееся тем, что А4 представляет собой связь.
    - 322 026235 или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  14. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  15. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, рибавирина, ингибиторов Ν83 протеазы ВГС, ингибиторов Ν85;·ι ВГС, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС, ненуклеозидных ингибиторов Ν85Β полимеразы ВГС и агонистов ТЬК-7, или их смесь.
  16. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой рибавирин, телапревир, боцепревир или софосбувир.
  17. 22. Способ лечения вирусной инфекции Р1ау1ушйае у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или смеси стереоизомеров.
  18. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что вирусная инфекция вызвана вирусом гепатита В или вирусом гепатита С.
  19. 24. Способ по п.23, отличающийся тем, что вирусная инфекция вызывает заболевание, выбранное из группы, состоящей из лихорадки денге, желтой лихорадки, гепатита С, японского энцефалита, болезни кьясанурского леса, энцефалита долины Муррея, энцефалита Сент-Луис, клещевого энцефалита или энцефалита Западного Нила.
  20. 25. Способ лечения вирусной инфекции Согоиаутйае у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или смеси стереоизомеров.
  21. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что вирусная инфекция вызвана коронавирусом ТОРС.
  22. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что вирусная инфекция вызывает заболевание, выбранное из группы, состоящей из тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), рака, воспаления, ожирения, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) или цирроза.
  23. 28. Способ обеспечения иммуномодуляции у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или смеси стереоизомеров.
EA201492209A 2012-06-08 2013-06-07 Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae EA026235B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261657550P 2012-06-08 2012-06-08
PCT/US2013/044826 WO2013185103A1 (en) 2012-06-08 2013-06-07 Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492209A1 EA201492209A1 (ru) 2015-05-29
EA026235B1 true EA026235B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=48692655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492209A EA026235B1 (ru) 2012-06-08 2013-06-07 Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae

Country Status (20)

Country Link
US (3) US9145441B2 (ru)
EP (1) EP2861604B1 (ru)
JP (1) JP6209601B2 (ru)
KR (1) KR20150040265A (ru)
CN (1) CN104703991B (ru)
AU (1) AU2013270672B2 (ru)
BR (1) BR112014030630A2 (ru)
CA (1) CA2875692A1 (ru)
EA (1) EA026235B1 (ru)
ES (1) ES2624223T3 (ru)
HK (2) HK1209730A1 (ru)
IL (1) IL236005A0 (ru)
IN (1) IN2014MN02652A (ru)
MX (1) MX2014014766A (ru)
NZ (2) NZ703040A (ru)
PL (1) PL2861604T3 (ru)
PT (1) PT2861604T (ru)
SG (1) SG11201408047XA (ru)
SI (1) SI2861604T1 (ru)
WO (1) WO2013185103A1 (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2861604T1 (sl) 2012-06-08 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Makrociklični inhibitorji flavivirusov
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
NZ703066A (en) 2012-06-08 2016-10-28 Gilead Sciences Inc Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
BR112017013858A2 (pt) 2014-12-26 2018-02-27 Univ Emory n4-hidroxicitidina e derivados e usos antivirais relacionados aos mesmos
EP3722297A1 (en) 2015-03-04 2020-10-14 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
WO2017007892A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Nch Corporation System and method for treating water with a biological based biocide
CA2995004A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN118178444A (zh) 2016-05-27 2024-06-14 吉利德科学公司 使用ns5a、ns5b或ns3抑制剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
AU2017318601B2 (en) 2016-09-02 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CR20190181A (es) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Meganucleasas diseñadas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b.
EP3573978A1 (en) 2017-01-25 2019-12-04 Basf Se Process for preparation of benzylic amides
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
US20220235013A1 (en) 2017-03-21 2022-07-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN109384727B (zh) * 2017-08-10 2023-07-28 中国科学院上海药物研究所 酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
KR20200043439A (ko) 2017-08-22 2020-04-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 헤테로시클릭 화합물
KR102626210B1 (ko) 2017-12-07 2024-01-18 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
AU2018385664B2 (en) 2017-12-13 2022-06-02 Lupin Limited Substituted bicyclic heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
WO2019165374A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
WO2019201848A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
WO2020010200A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
JP7199502B2 (ja) 2018-07-06 2023-01-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN113227089A (zh) 2018-10-31 2021-08-06 吉利德科学公司 作为hpk1抑制剂的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN113574063A (zh) 2019-03-07 2021-10-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 3’3’-环二核苷酸及其前药
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CR20210687A (es) 2019-06-25 2022-03-03 Gilead Sciences Inc PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN117843811A (zh) 2019-09-30 2024-04-09 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4055028A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005357A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
CN116057068A (zh) 2019-12-06 2023-05-02 精密生物科学公司 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
WO2021198981A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof
CA3186054A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Daniel H. BYUN Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
JP2023541916A (ja) 2020-09-15 2023-10-04 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がんの治療における、ｒａｓ阻害剤としてのインドール誘導体
US20230357239A1 (en) 2020-09-18 2023-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
CR20230585A (es) 2021-06-23 2024-02-19 Gilead Sciences Inc Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa.
KR20240023629A (ko) 2021-06-23 2024-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN114634421A (zh) * 2022-02-24 2022-06-17 济宁晟泰药业有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法
US20240109915A1 (en) 2022-07-29 2024-04-04 Pfizer Inc. Novel acc inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006138507A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Novartis Ag Use of sanglifehrin in hcv
WO2011088345A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of flaviviridae viruses
WO2011098808A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-18 Biotica Technology Limited Sanglifehrin based compounds
WO2011144924A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Biotica Technology Limited Amine or amid analogues of sanglifehrin
WO2012040040A1 (en) * 2010-09-21 2012-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR006514A1 (es) 1995-07-04 1999-09-08 Sandoz Ag Un macrolido, sus usos, un proceso para producirlo, un aislado biologicamente puro capaz de producirlo, y una composicion farmaceutica quelo comprende
US6124453A (en) 1995-07-04 2000-09-26 Novartis Ag Macrolides
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
CA2612344A1 (en) 2005-06-16 2006-12-28 Cv Therapeutics, Inc. Prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists
EP2011786A1 (en) 2007-07-05 2009-01-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Indane-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
BRPI0906946A2 (pt) 2008-01-09 2015-07-14 Univ Konkuk Ind Coop Corp Vacinas baseadas em baculovírus
US20100080770A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN102264715B (zh) * 2008-12-23 2015-12-02 奥索-麦克尼尔-詹森药品公司 用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法及中间体
US9296698B2 (en) 2009-11-23 2016-03-29 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9227971B2 (en) 2010-01-19 2016-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as mTOR inhibitors
AR084217A1 (es) * 2010-12-10 2013-05-02 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
KR20150015488A (ko) 2012-06-08 2015-02-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 2-아미노-4-아릴티아졸 화합물의 아미드 및 그의 염
NZ703066A (en) 2012-06-08 2016-10-28 Gilead Sciences Inc Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
SI2861604T1 (sl) 2012-06-08 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Makrociklični inhibitorji flavivirusov

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006138507A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Novartis Ag Use of sanglifehrin in hcv
WO2011088345A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of flaviviridae viruses
WO2011098808A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-18 Biotica Technology Limited Sanglifehrin based compounds
WO2011144924A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Biotica Technology Limited Amine or amid analogues of sanglifehrin
WO2012040040A1 (en) * 2010-09-21 2012-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2875692A1 (en) 2013-12-12
KR20150040265A (ko) 2015-04-14
CN104703991B (zh) 2018-03-23
SI2861604T1 (sl) 2017-05-31
PT2861604T (pt) 2017-05-05
NZ724503A (en) 2017-12-22
HK1209730A1 (en) 2016-04-08
SG11201408047XA (en) 2015-01-29
US20150344521A1 (en) 2015-12-03
USRE47334E1 (en) 2019-04-02
HK1211285A1 (en) 2016-05-20
MX2014014766A (es) 2015-05-11
PL2861604T3 (pl) 2017-08-31
NZ703040A (en) 2016-11-25
IL236005A0 (en) 2015-02-01
IN2014MN02652A (ru) 2015-08-21
EA201492209A1 (ru) 2015-05-29
WO2013185103A1 (en) 2013-12-12
AU2013270672A1 (en) 2015-01-22
US9145441B2 (en) 2015-09-29
AU2013270672B2 (en) 2017-10-19
ES2624223T3 (es) 2017-07-13
JP6209601B2 (ja) 2017-10-04
BR112014030630A2 (pt) 2017-06-27
US9512175B2 (en) 2016-12-06
US20140030221A1 (en) 2014-01-30
JP2015518904A (ja) 2015-07-06
EP2861604A1 (en) 2015-04-22
CN104703991A (zh) 2015-06-10
EP2861604B1 (en) 2017-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026235B1 (ru) Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae
US10246486B2 (en) Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
KR102185152B1 (ko) 플라비바이러스과 바이러스의 마크로시클릭 저해제
ES2540052T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis C

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU