CN102264715B - 用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法及中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于制备供制备大环HCV抑制剂的中间体的辛可尼丁盐以及涉及此盐的方法。

Description

用于制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法及中间体
发明领域
本发明涉及合成丙型肝炎病毒(HCV)的大环蛋白酶抑制剂的方法及中间体。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)为慢性肝炎的主要原因，其可发展为肝纤维化，导致肝硬化，晚期肝脏疾病，和HCC(肝细胞癌)，使其为肝脏移植的主要原因。目前，抗HCV治疗是以(聚乙二醇化)干扰素α(IFN-α)与利巴韦林(ribavirin)的组合为基础，其在许多患者中受到效力有限，副作用显著且耐受性差的困扰。因此促使更有效、方便及耐受较好治疗的研究。
HCV基因组的复制由许多酶介导，其中尤其是HCVNS3丝氨酸蛋白酶及其相关的辅因子NS4A。已描述各种抑制此酶的药物。WO05/073195公开了具有中间被取代的脯氨酸部分的直链及大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，而WO05/073216则公开了具有中间环戊基部分的丝氨酸蛋白酶抑制剂。其中，大环衍生物因其对抗HCV的显著活性及药物动力学性质而受注目。
WO2007/014926描述了包括具下文所示结构的(I)化合物的大环环戊基和脯氨酸衍生物。式(I)化合物为非常有效的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂且因其有利的药物动力学性质而特别受瞩目。由于其特性，此化合物已被选为开发作为抗HCV药物的潜在候选化合物。因此对基于提供高产率及高纯度产物的方法，以大量制备这种活性成分存在着需求。WO2008/092955描述了制备式(I)化合物的方法和中间体。
式(I)化合物可由中间体(VI)为起始原料来制备，其中酯功能基被水解，得到羧酸(V)，使该羧酸继而在酰胺形成反应中与环丙氨基酸(Va)偶合。通过烯烃复分解反应，在适合的金属催化剂例如亚基(ylidene)Ru-基催化剂的存在下，将所生成的中间体(IV)环化。然后将所生成的大环酯(III)水解为大环酸(II)。使后者于酰胺形成反应中与磺酰胺(V)偶合，产生最终产物(I)。这些反应概述于下列反应流程中。就此反应流程及下列反应流程或所呈现的各化合物而言，R为C1-4烷基，尤其R为C1-3烷基，更尤其R为C1-2烷基，或在一实施方案中，R为乙基。R1为C1-4烷基，尤其R1为C1-3烷基，更尤其R1为C1-2烷基或R1为甲基；或R1为乙基。
中间体(VI)依次可使用WO2008/092955所述的程序来制备，特别是由式(Xa)的羟基环戊基双酯为起始原料，或通过
(a)使式(Xa)的羟基环戊基双酯与噻唑基取代的喹啉醇(VII)于醚生成反应中反应，由此得到式(XII)的喹啉基氧基环戊基双酯，其中在式(XII)的喹啉基氧基-环戊基双酯的顺位(cisposition)与醚基团相对的苄基酯基团被选择性地裂解成单羧酸(XI)，而该羧酸依次又在酰胺形成反应中与烯基胺偶合，由此得到所要求的式(VI)最终产物；或
(b)将式(Xa)的羟基环戊基双酯选择性转化为单羧酸(IX)，而该羧酸继而在酰胺形成反应中与烯基胺偶合，得到羟基环戊基酰胺(VIII)，而该羟基环戊基酰依次又与噻唑基取代的喹啉醇(VII)反应，由此得到所要求的式(VI)的最终产物；如下列反应流程所概述：
上述流程所示的方法中的各R1如上所指定且优选R1为甲基。Bn代表苄基。
式(I)化合物中存在的各种手性中心及其前体引起的特殊难题在于，手性纯度对于治疗使用上可接受的产物而言是必需的。中间体(VI)具有三个手性中心且得到此三种中心的正确的立体化学对任何以制备此化合物为目标的合成方法为一重大的挑战。因此，制备(VI)的方法应产生可接受的手性纯度的产物，而无需使用让实质量的不需要的立体异构形式流失的麻烦的纯化程序。
WO2008/092955描述了由4-氧代-环戊基-1，2-双-羧酸(XVII)为起始原料合成中间体(Xa)的程序，即通过将酮官能基还原为醇，由此得到4-羟基-环戊基-1，2-双-羧酸(XVI)，将其依次环化为双环内酯(XV)，其中双环内酯(XV)中的羧酸基团用苯甲醇酯化，由此得到内酯苄基酯(XIV)。通过酯交换反应，在C1-4烷醇的存在下，将后者的内酯打开，由此产生式(X)的羟基环戊基双酯，将其本身拆分为对映体(Xa)和(Xb)；如下列反应流程所概述：
上述流程所示的方法中的各R1如上所限定且优选R1为甲基。
上述方法的缺点为其涉及将(X)的对映体通过手性柱层析拆分，其在大规模生产上为难操作的复杂程序。
Honda等，TetrahedronLetters，第22卷28期，第2679-2682页，1981，描述了使用下列起始原料合成(±)-布雷菲德菌素A(brefeldinA)：
Honda等由dl-反式-4-氧代环戊烷-1，2-二羧酸2作为起始原料的合成，将其酯化为对应的甲基酯3，并用阮内镍(Raney-Ni)还原成醇4。将4部分水解成单羧酸并用苄基溴进行苄化，得到主要的非对映立体异构体5，即其中羟基和苄基酯基团处于顺位的非对映立体异构体。在Honda等中，后者酯5及化合物(X)二者皆为外消旋体，但彼此为非对映立体异构体，更确切地说为4号碳上带有羟基基团的差向异构体。化合物(Xa)为从外消旋化合物(X)分离而得来的二种对映体之一。另一种对映体为化合物(Xb)。
WO2005/073195描述了由3，4-双(甲氧基羰基)环戊酮的对映体起始合成对映体纯的双环内酯(8b)。后者如Rosenquist等在ActaChemicaScandinavica46(1992)1127-1129中所述制备。将反式(3R，4R)-3，4-双(甲氧基羰基)环戊酮异构体转变为双环内酯(8b)：
WO2005/073195另外描述了将内酯(8b)进一步修饰为叔丁基酯，将内酯打开并与适合的被保护的氨基酸，例如与(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯偶合，其随后产生：
式(I)化合物的建立必须涉及经由醚连接键将噻唑基取代的喹啉部分导入环戊基环上。Mitsunobu反应提供了制备芳族烷基醚(其中烷基醚被活化并与酚反应)的引人注目的反应路径。此外，Mitsunobu反应一般比O-芳基化反应(其需要另外的合成步骤)效率更高。在此温和的反应中，将烷基部分的立体化学反转。该反应得到副产物，例如R’OOC-NH-NH-COOR’，其中R’为C1-4烷基且特别是乙基或异丙基、其它的含氮化合物及三苯基膦氧化物，其需要从所要求的最终产物中分离出。
本发明的方法优点在于，其适合大规模生产。避免了繁复的纯化步骤，特别是层析。在式(I)化合物的合成中，重要的是建立在其三个手性中心具正确立体化学的环戊基部分。
本发明的一方面涉及以高产率及高纯度(特别是手性纯度)，适合大规模工业应用的制备中间体(VIII)的方法。
本发明的目标是提供以高产率及高纯度制备具正确立体化学的环戊基中间体的方法。特别地，本发明涉及下式中间体的制备，
所述中间体发现可用于制备式(I)化合物的方法中。
发明描述
在一方面，本发明涉及制备式(VIII)化合物的方法，其由辛可尼丁(cinchonidine)盐(XXa)为起始原料，使其于酰胺形成反应中与N-甲基-己烯胺(NMHA)(XIX)反应，得到双环内酯酰胺(XVIII)，其中内酯基团被打开，产生所要求的产物(VIII)。这些反应举例说明于下列流程中，其中R1如上所限定。
本发明的另一方面涉及辛可尼丁盐(XXa)的制备，其通过非对映异构体盐混合物(XX)的拆分将(XXa)进行选择性结晶所制得。盐(XX)依次通过形成外消旋双环内酯羧酸(XV)的辛可尼丁盐而制得，如下列反应流程所概述：
在又一方面，本发明涉及下式的辛可尼丁盐，
此盐可用作制备中间体(VIII)的中间体，并因而也可用于制备HCV抑制剂(I)。
本发明的合成程序提供得到正确的环戊基部分的立体化学且并无使用手性层析的优点。已发现辛可尼丁盐(XXa)可以高手性纯度选择性地结晶。
辛可尼丁盐(XXa)与NMHA(XIX)的反应为酰胺形成反应，其包括使起始原料与酰胺偶合试剂于惰性反应溶剂中，任选在碱的存在下反应。可使用的溶剂包括卤化烃例如二氯甲烷(DCM)或氯仿，醚例如四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(MeTHF)，醇例如甲醇或乙醇，烃溶剂例如甲苯或二甲苯，偶极性非质子溶剂例如DMF、DMA、乙腈或其混合物。优选地为二氯甲烷、MeTHF、甲醇、乙醇、甲苯或其混合物。酰胺偶合剂包括例如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、N-异丙氧基羰基-2-异丙氧基-1，2-二氢喹啉，特别是其盐酸盐(IIDQ)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸(可作为经市售获得)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDI或EDCI)以及其盐酸盐、双环己基-碳二亚胺(DCC)或1，3-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟磷酸盐(HBTU)等试剂。可添加催化剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。此反应通常在碱的存在下进行，特别是胺碱，例如叔胺，如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙基胺(后者亦称为Hünig’s碱、DIPEA或DIEA)。优选地，不使用碱。在一实施方案中，此反应在DCM或MeTHF与EEDQ中，任选在反应结束时添加甲醇，于反应混合物的回流温度下进行。
在另一替代的实施方案中，该盐(XXa)可分离为(splitinto)辛可尼丁及双环内酯，后者可与NMHA在如上述的酰胺形成反应中反应。已发现辛可尼丁盐(XXa)本身可用于酰胺形成反应，且之后辛可尼丁可于反应混合物的后处理中容易地除去，例如通过用酸例如HCl处理后者，并用水相将副产物冲洗掉。
通过用醇(其也可作为溶剂起作用)，特别是C1-4链烷醇例如甲醇或乙醇，在酸的存在下，进行酯交换反应将所生成的双环内酯酰胺(XVIII)的内酯官能基打开。可使用的酸有强有机酸例如磺酸，特别是甲磺酸。可添加溶剂例如醚，特别是THF或MeTHF；或烃溶剂例如甲苯或二甲苯。酯交换反应得到所用的醇的酯，例如当于甲醇中进行反应时，则形成甲酯。
辛可尼丁盐(XX)依次可通过用辛可尼丁处理外消旋双环内酯羧酸(XV)来制备。典型地，未分离外消旋盐(XX)，但保持在溶液中，同时让所要求的异构体(XXa)结晶。在一实施方案中，将辛可尼丁悬浮液于稍高的温度下加到(XV)的溶液中，随后使该混合物冷却，因而使所需的盐(XXa)结晶。进一步的纯化可包括再结晶。适合溶解(XV)的溶剂包括酯溶剂例如乙酸乙酯，然而适合用于辛可尼丁悬浮液的溶剂包括乙腈。在一实施方案中，盐形成在约50至约70℃，尤其是在约60℃的温度下进行，及将混合物冷却至约室温，例如在约20至约25℃范围的温度，例如约22℃。进一步的纯化可通过再结晶由适合的溶剂或溶剂混合物，特别是醇例如C1-4链烷醇，如异丙醇，或通过于溶剂或溶剂混合物，如乙醇/水混合物，例如5％/95％(重量/重量)水/乙醇混合物中再形成浆液来完成。
盐(XXa)可通过结晶分离的发现，提供了得到高对映体纯的双环内酯的简洁方法。再结晶或再浆化让此盐进一步纯化。如上所述，(XXa)可用作进一步合成中间体(XVIII)和(VIII)的起始原料。后者依次可转变为中间体(VI)，一种制备式(I)化合物的重要的构造单元(buildingblock)。
外消旋双环内酯羧酸(XV)如在WO2008/092955中所述及如上说明制备(Xa)和(Xb)的流程中所概述来制备。特别地，(XV)通过将酮基环戊烷双羧酸(XVII)还原成对应的羟基环戊烷双羧酸(XVI)而制备，随后将其通过形成内酯转变为(XV)。(XVIII)的酮基还原成羟基可在贵金属催化剂，例如披铑碳(Rh/C)或阮内镍(RaneyNi)的存在下，于惰性反应溶剂，例如水中，用氢来完成。所生成的羟基环戊烷双羧酸(XVI)可转变为盐，例如叔胺盐如三乙胺盐。
经由(XVII)内酯形成的环化可通过与氯甲酸酯，例如与氯甲酸乙酯或甲酯反应来完成。此反应于惰性反应溶剂例如酮，特别是丙酮，或醚例如THF或MeTHF，或乙腈中进行。可添加碱，例如叔胺如三乙胺。
在一实施方案中，本发明涉及式(XX)或(XXa)化合物作为制备式(I)化合物或其盐的中间体的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及式(XX)或(XXa)化合物本身。这些化合物可为独立形式或为溶液。特别地，式(XX)或(XXa)化合物以固体形式分离。
将式(VIII)化合物进一步处理成式(I)的终产物概述于上面的反应流程中，且特别是概述于WO2008/092955中。此进一步的处理包括Mitsunobu反应，其涉及使携带羟基基团的环戊基碳的立体化学反转。
式(VI)的中间体是可结晶的，特别是当与醇溶剂混合时，更特别是当与C1-4链烷醇混合时。式(VI)中间体的结晶能控制此化合物以及在后续方法步骤中由其衍生出的任何化合物的纯度。特别地，此性质能制备具有更佳的对映体纯的式(VI)中间体。
中间体(VI)的结晶作用不仅能除去产生这些化合物的Mitsunobu反应的副产物，而且也可随后以简单的方法由其反应混合物中分离中间体(VI)。此分离通过改变溶剂，特别是添加醇性溶剂至由Mitsunobu反应所得来的反应混合物中容易地完成，无须操作任何另外的反应混合物或其任何组分。此外，因为中间体(VI)不溶于醇溶剂，而副产物可溶，这使得了从反应混合物中立即纯化中间体(VI)。
如前文和下文所用的，除非另有说明，否则应用下列定义。术语卤代一般指氟代、氯代、溴代和碘代。术语“C1-4烷基”定义为具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。“C1-3烷基”一般指甲基、乙基、1-丙基及2-丙基。“C1-3烷基”一般指甲基和乙基。术语C1-4链烷醇指衍生自C1-4烷基基团的醇。
也随附于本文中，表示立体化学化合物的一般可接受的惯例为下列：
-无立体键(stereobonds)表示的化合物，例如化合物(XV)，为外消旋的，或立体异构中心的构形未限定。
-以立体键或描述符号“(±)”、“rel”或“rac”之一表示的化合物，为外消旋的且立体化学为相对的。
-以立体键表示但无描述符号“(±)”、“rel”或“rac”的化合物指非外消旋化合物(scalemic物质)或富含-对映体的，亦即立体化学为绝对的。
例如，在Honda等中，参照标示“(±)”用于文章标题，是指描述用外消旋中间体的外消旋合成。然而上述惯例并不一定可用于所有的出版物中。
手性纯度作为对映体比例(e.r.)给出。对于盐，e.r.值是指非对映混合物中二种对映体的比例。参见例如中间体(XV)。
在某些实施方案中，当用于与数值相关时，术语“约”可省略，而指其真正的值。在其它的实施方案中，此术语可指该数值连接±10％，或±5％，或±1％。
实施例
下列实施例意欲举例说明本发明且不应视为对本发明范围的限制。
实施例1
向32.7g(0.19mol)中间体(XVII)(外消旋)的237.5ml水的悬浮液中，于氮气压下加入1.0ml(0.019mol)50％重量/重量NaOH的水溶液。将混合物加热至60℃并加入2.5gRh/C(5％重量/重量)。向反应烧瓶通入氢气并于氢气压下搅拌，直到达到完全转化。将温热的反应混合物经硅藻土(Celite)过滤。将滤饼用10ml的水清洗二次。加入三乙胺(55.61ml，0.40mol)并于30mbar的压力下蒸馏80％的溶剂体积。在反应烧瓶上安装填充有2-甲基-四氢呋喃的迪安-斯塔克阱(Dean-Starktrap)。将2-甲基四氢呋喃(100ml)加到反应混合物中，将其回流4小时以除去剩余的水。于周围压力下蒸馏出80％的溶剂体积。将混合物冷却至50℃并加入丙酮(380ml)。将混合物再冷却至22℃并再次加入丙酮(760ml)。将生成的悬浮液于氮气压下冷却至-5℃并加入三乙胺(27.8ml，20.24g，0.2mol)。然后逐滴加入氯甲酸乙酯(22.68g，0.21mol)并将混合物于0℃搅拌3小时。让反应混合物升温至22℃并再搅拌12小时，然后经dicalite过滤并以丙酮(100ml)清洗此固体。将生成的(XV)的丙酮溶液用于下面实施例以制备其辛可尼丁盐。
实施例2：制备辛可尼丁盐(XXa)
方法1
于大气压力下蒸馏出约80％的溶剂体积。加入乙酸乙酯(190ml)并将有机溶液用HCl水溶液(2M，114ml)清洗，得到(XV)的乙酸乙酯溶液。将(XV)的乙酸乙酯溶液于60℃加到辛可尼丁(55.94g，0.19mol)的乙腈(760ml)悬浮液中。将生成的混合物于60℃搅拌10分钟，然后冷却至22℃并过滤。将固体从异丙醇(1500ml)中再结晶，干燥后得到24.8g(29％产率)的白色固体。手性纯度：e.r.：89/11
H-NMR(DMSO-d6-400MHz)，δppm1.45-1.86(m，6H)，1.93-2.19(m，3H)，2.32(brs，1H)，2.56-2.80(m，2H)，2.90-3.07(m，2H)，3.12-3.29(m，1H)，3.30-3.52(m，1H)，4.93-5.03(m，3H)，5.52(d，J＝5.6Hz，1H)，5.80-5.89(m，1H)，7.5(d，J＝4.2Hz，1H)，7.6(t，J＝5.6Hz，1H)，8.0(d，J＝9.3Hz，1H)，8.3(d，J＝8.1Hz，1H)，8.8(d，J＝4.6Hz，1H)，
方法2
于大气压力下蒸馏出约80％的溶剂体积。加入乙酸乙酯(522ml)并蒸馏出约50％的溶剂体积。将剩余物冷却至22℃并加入乙酸乙酯(180ml)。将生成的悬浮液过滤并将滤液加到辛可尼丁(55.94g，0.19mol)的乙腈(760ml)悬浮液中。将此混合物升温至60℃，搅拌10分钟，然后冷却至22℃并过滤。使固体从异丙醇(1500ml)中再结晶，干燥后得到24.8g(29％产率)的白色固体。手性纯度：e.r.：90/10
方法3
依照方法2的程序，但将辛可尼丁(55.94g，0.19mol)的乙腈(760ml)悬浮液替换成辛可尼丁(55.94g，0.19mol)的异丙醇(325ml)和乙醇(325ml)悬浮液，得到24.8g(29％)的白色固体。手性纯度：e.r.：92/8。
(XXa)的化学纯度以及e.r.可如下列三种程序中所述，通过盐类的再结晶或再浆化来增加。
将12g的粗制(XXa)(化学纯度：酸滴定(acidtitration)：96.2％，碱滴定102.2％；手性纯度：e.r.：78.7/21.3)溶于500ml回流中的2-丙醇。让混合物缓慢冷却。如果没有自发地开始结晶，则于40℃向该混合物中加入(XXa)晶种，然后于此温度下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物另外再搅拌2小时，过滤并用50ml的2-丙醇清洗，于50℃真空干燥后得到5.51g的白色产物。化学纯度：酸滴定：99.6％，碱滴定98.4％；手性纯度：e.r.：88.1/11.9。
将5.3g具e.r.87.0/13.0的(XXa)及0.5g具e.r.：90.6/9.4的(XXa)溶于160ml含5重量％水的回流的乙醇中。让此澄清的溶液缓慢冷却。如果没有自发地开始结晶，则于45℃向该混合物中加入(XXa)晶种。冷却至室温后，将混合物另外再搅拌14小时，过滤并用10ml含5重量％水的乙醇清洗，于50℃真空干燥后得到4.21g的白色产物。手性纯度：e.r.：96.5/3.5。
将25g具e.r.87.0/13.0的(XXa)及2.5g具e.r.：90.6/9.4的(XXa)的混合物于160ml含5重量％水的乙醇中加热至回流。回流1小时后，让浆液于2小时期间冷却至室温并另外再搅拌14小时。然后将混合物过滤并用15ml含5重量％水的乙醇清洗，于50℃真空干燥后得到22.96g的白色产物。手性纯度：e.r.：97.6/2.4
实施例3：制备(XVI)及其三乙胺盐(XVIa)
(a)将344mg(2mmol)(XVII)和725mg(4mmol)四甲基氢氧化铵五水合物溶于2.5ml甲醇和2.5mlMeTHF的混合物中。于室温、氢气压下，将溶液在82mg5％湿的披铑碳作为催化剂的存在下搅拌过夜。将催化剂滤出并用甲醇将滤液稀释至100ml的最终体积。LC分析显示形成46.％(XVI)，为其双(四甲基铵)盐，同时仍存有41％(XVII)，为其双(四甲基铵)盐。
(b)向400g的6.6重量/重量％(XVI)的水溶液加入44.4ml三乙胺。于真空下蒸馏出330g的溶剂，然后将油状残余物冷却至50℃并加入51.5ml丙酮，由此得到一悬浮液。将此悬浮液冷却至室温并再加入155ml的丙酮。将悬浮液冷却至5℃并于此温度搅拌至隔夜。将固体过滤，以冷丙酮清洗及于70℃真空干燥，如此得到15.05g(XVI)，为其带有不同量三乙胺的复合物(XVIa)，为白色结晶粉末。产率：37％。对于实施例(XVI)，可得到其带有1/3或带有2个三乙胺的复合物。
其中x介于1/3至3之间，例如x为1/3；x为2。
(XVIa)的纯化
(a)将2.00g粗制(XVIa)悬浮于10.4ml的丙酮中并将悬浮液回流，然后使其冷却至室温。将固体过滤，以丙酮清洗并于50℃真空下干燥，得到210mg纯(XVIa)，为白色粉末。产率：35％。
(b)将2.00g粗制(XVIa)悬浮于10.4ml丁醇中并将悬浮液回流，然后使其冷却至室温。将固体过滤，以丙酮清洗并于50℃真空下干燥，得到190mg纯(XVIa)为白色粉末。产率：14％。
实施例4：(XVIII)的制备
(a)将14.18g(31.5mmol)(XXa)(e.r.：90/10)、3.92g(34.6mmol)NMHA及8.56g(34.6mmol)EEDQ悬浮于157mlDCM中并将生成的悬浮液回流过夜。加入47.2ml的甲醇并延长回流至过夜。然后将反应混合物于真空下浓缩并将残余物分配于47ml甲苯和79ml的1MHCl水溶液之间。将有机层连续以31.5ml水、31.5ml1MNaOH水溶液及31.5ml水清洗，然后于真空下浓缩，得到11.93g粗制(XVIII)(e.r.90/10)，无须纯化将其用于下一步骤。
(b)将2.50g(5.55mmol)(XXa)、691mg(6.10mmol)NMHA及1.51g(6.10mmol)EEDQ悬浮于28mlTHF中并将此悬浮液回流2天。加入22ml甲苯并蒸馏出28ml的溶剂。冷却至50-60℃后，加入19.4ml1NHCl水溶液并将二层分离。将有机层以5.6ml水清洗，然后于真空下浓缩并将残余物以快速层析纯化，得到910mg(XVIII)。产率：65％。
1HNMR(CDCl3，600MHz，有二种旋转异构体存在，比例55/45)：ppm1.26-1.38(m，2H)，1.43-1.60(m，2H)，2.01(m，2H)，2.07-2.21(m，4H)，2.86(s，3H-次要旋转异构体)，2.89-2.97(m，2H)，2.97(s，3H-主要旋转异构体)，3.21(ddd，1H-次要旋转异构体，J＝14.7，9.1，5.8Hz)，3.29(m，1H-次要旋转异构体)，3.31(t，2H，J＝7.6Hz-主要旋转异构体)4.87-4.93(m，2H)4.96(d，1H，J＝16.2Hz)5.71(m，1H).
13CNMR(CDCl3，150MHz，有二种旋转异构体存在)：主要旋转异构体：ppm25.86，26.39，33.24，33.94，35.17，37.43，37.97，45.71，47.95，80.67，114.71，138.26，170.91，177.33-次要旋转异构体：ppm25.7，27.72，33.14，33.69，34.29，36.72，38.02，46.19，49.61，80.64，115.22，137.73，171.17，177.28.
(c)将17.85g(39.6mmol)(XXa)(e.r.：97.6/2.4)、4.71g(41.6mmol)NMHA及10.78g(43.6mmol)EEDQ悬浮于198mlMeTHF中。将悬浮液回流2天，然后冷却至室温。将固体物质滤出(大部分由辛可尼丁组成)并用甲苯冲洗。向合并的滤液中加入40ml水及7.14ml浓HCl。将生成的二层分离并用20ml水清洗有机层，以硫酸镁干燥，过滤并于真空下浓缩。将残余物通过以硅胶层析来纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-庚烷：65/35)，得到9.35g(XVIII)，为油状物。产率：68％。
实施例5：制备(VIIIa)，其为其中R1为甲基的式(VIII)的中间体
(a)将1.05g(4.2mmol)(XVIII)溶于25ml甲醇。加入0.014ml(0.2mmol)甲磺酸并将反应混合物于室温搅拌三天。于真空下除去挥发物并将残余物再溶解于甲苯中-0.33MNaOH水溶液的混合物，各15ml)。分离各层并将有机层以硫酸镁干燥及于真空下浓缩，得到330mg粗制(VIIIa)，为油状物(产率：28％)。
(b)将20.0g(44.4mmol)(XXa)、5.53g(48.8mmol)NMHA及12.08g(48.8mmol)EEDQ悬浮于222ml甲醇中。将混合物回流24小时，然后加入178ml甲苯。蒸馏出250ml的溶剂并将生成的悬浮液冷却至30℃。加入155ml1MHCl水溶液并将二层分离。以44ml的甲苯萃取水层二次。合并的有机层经硫酸镁干燥并过滤，得到122.78g的4.1重量/重量％(VIIIa)的甲苯溶液。产率：40％。
(c)将18.42g的4.1重量/重量％(VIIIa)的甲苯溶液于真空下浓缩并将残余物以快速层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-DCM：15/85)，得到680mg化学上纯的(VIIIa)。
(d)将44.06g(97.8mmol)(XXa)(e.r.：92.4/7.6)、12.18g(107.6mmol)NMHA及26.60g(107.6mmol)EEDQ悬浮于490ml甲醇中。将混合物回流过夜，然后加入391ml甲苯并蒸发750ml的溶剂。将156ml的水及30.8ml的浓HCl加到残余物中。将生成的二层分离并将水层以98ml的甲苯萃取，然后以98mlMeTHF萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并过滤，得到384g3.6重量/重量％(VIIIa)的MeTHF-甲苯溶液。产率：50％。
(e)将19g(42.2mmol)(XXa)(e.r.：93.4/6.6)、5.01g(44.3mmol)NMHA及11.46g(46.4mmol)EEDQ悬浮于210mlTHF中。将悬浮液回流过夜，然后冷却至室温。将固体物质滤出(大部分为辛可尼丁)并用84ml甲苯冲洗。向合并的滤液中加入42ml水及7.6ml浓HCl。将二层分离并将有机层以21ml水清洗，经硫酸镁干燥，过滤及于真空下浓缩。将残余物再溶解于84ml甲醇中，加入0.14ml甲磺酸并将溶液于室温下搅拌过夜，然后回流24h，然后冷却至室温。加入223mg碳酸钠并将混合物于室温搅拌1小时。加入295ml甲苯并蒸馏出160ml溶剂，得到184.9g的5.3重量/重量％(VIIIa)的甲苯溶液。产率：82％。
(f)将19g(42.2mmol)(XXa)(e.r.：93.4/6.6)、5.34g(47.2mmol)NMHA及12.51g(50.5mmol)EEDQ悬浮于210ml甲苯中。将悬浮液回流2天，然后冷却至室温。定量分析显示原位80％的(XVIII)产率。将固体物质滤出(大部分为辛可尼丁)并用42ml甲苯冲洗。向合并的滤液中加入42ml水及7.6ml浓HCl。将二层分离并将有机层以21ml水清洗，然后以21ml盐水清洗并蒸馏出206ml溶剂来浓缩。向浓缩液中加入84ml甲醇及0.14ml甲磺酸。将生成的溶液于室温搅拌过夜。加入223mg碳酸钠并持续再搅拌1-2小时。加入295ml甲苯并将生成的固体物质滤出。蒸馏出183ml的溶剂，得到180.5g的2.7重量/重量％(VIIIa)的甲苯溶液。(VIIIa)的总产率：41％。
实施例6：制备(VIa)，其为其中R1为甲基的式(VI)的中间体
(a)将20.0g(44.4mmol)(XXa)(e.r.：90.1/9.9)、5.53g(48.8mmol)NMHA及12.08g(48.8mmol)EEDQ悬浮于222ml甲醇中。将混合物回流24小时，然后加入178ml甲苯。蒸馏出250ml的溶剂并将生成的悬浮液冷却至30℃。加入155ml1MHCl水溶液并将二层分离。以44ml的甲苯萃取水层二次。合并的有机层经硫酸镁干燥并过滤，得到122.78g的4.1重量/重量％(VIIIa)的甲苯溶液。向98.22g的此溶液中加入11.17g(35.5mmol)(VII)及9.78g(37.3mmol)三苯基膦并将混合物冷却至0℃。逐滴加入7.4ml(37.3ml)DIAD，然后将生成的反应混合物于0℃搅拌2小时，在此期间有沉淀出现。加入0.1ml的乙酸并将沉淀滤出。将滤液于真空下浓缩并将残余物溶于71ml沸腾的异丙醇中。将溶液冷却至0℃使(VIa)结晶。将固体过滤，以冷的异丙醇清洗并于真空下干燥，得到6.32g(VIa)(e.r.：97.2/2.8)。来自(XXa)的产率：31％。
(b)向382.8g的3.6重量/重量％(48.6mmol)(VIIIa)的MeTHF-甲苯溶液中加入18.53g(48.6mmol)(VII)和19.7g(75.4mmol)三苯基膦。蒸馏出118g的溶剂并将生成的残余物冷却至0℃。逐滴加入14.9ml(75.4mmol)DIAD并将反应混合物于0℃搅拌2小时。将生成的固体沉淀大部分为三苯基膦氧化物)滤出并用冷的甲苯清洗。从合并的滤液中蒸发140g溶剂，然后加入97ml1-丁醇及蒸发77g的溶剂。将混合物冷却至80℃并加入97ml的异丙醇及2.43gdicalite。回流下搅拌数分钟后，将混合物趁热过滤并将生成的滤液冷却至40℃。加入14mg(VIa)作为种晶物质并将混合物冷却至0℃。于0℃搅拌过夜后，加入48ml的异丙醇并持续于0℃搅拌2小时。通过过滤将(VIa)分离出，以9.7ml冷的异丙醇清洗并于70℃真空干燥。得到第一部分8.77g(VIa)(产率：28％)。将母液于真空下浓缩并将残余物经硅胶快速层析纯化，得到第二份(VIa)收获量(12.1g-产率：43％)。
(c)向58.9g(8.3mmol)4重量/重量％(VIIIa)的甲苯溶液中，加入2.86g(9mmol)(VII)及2.29g(10.2mmol)三苯基膦。通过蒸馏27ml的溶剂将悬浮液干燥，然后冷却至0℃。逐滴加入8.7ml(10.2mmol)DIAD并将反应混合物于0℃搅拌1-2小时。将固体物质滤出并用4.2ml甲苯冲洗。从合并的滤液蒸馏出27ml溶剂。加入25ml1-丁醇并蒸馏出25ml的溶剂。将残余物冷却至80℃，加入25ml异丙醇及415mgdicalite，将悬浮液回流并趁热过滤。将滤液冷却至30℃及加入2.4mg(VIa)作为种晶物质。将悬浮液冷却至0℃并于此温度搅拌过夜。将(VIa)滤出，以2.5ml冷的异丙醇清洗并真空干燥，由此得到24.3g白色粉末。产率：80％。

Claims (30)

1.一种由辛可尼丁盐(XXa)起始制备式(VIII)化合物的方法，使辛可尼丁盐(XXa)于酰胺形成反应中与N-甲基-己烯胺(XIX)反应，得到双环内酯酰胺(XVIII)，其中，在酸的存在下打开所述内酯基团，得到所要求的产物(VIII)，其中R1为C1-4烷基：
。
2.权利要求1的方法，其中R1为甲基。
3.权利要求1的方法，其中酰胺形成反应在酰胺偶合剂的存在下，于反应惰性溶剂中进行。
4.权利要求3的方法，其中所述反应在碱的存在下进行。
5.权利要求3或4的方法，其中该溶剂包括醚，醇，烃溶剂，偶极性非质子溶剂或其混合物。
6.权利要求5的方法，其中醚是四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，醇是甲醇或乙醇，烃溶剂是甲苯或二甲苯或卤化烃，偶极性非质子溶剂是DMF、DMA或乙腈。
7.权利要求6的方法，其中卤化烃是二氯甲烷或氯仿。
8.权利要求3或4的方法，其中的酰胺偶合剂包括N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、N-异丙氧基羰基-2-异丙氧基-1,2-二氢喹啉、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-六氟磷酸、CDI、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐、双环己基-碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺，或O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐。
9.权利要求8的方法，其中酰胺形成反应在催化剂的存在下进行。
10.权利要求9的方法，其中该催化剂是1-羟基苯并三唑或4-二甲基氨基吡啶。
11.权利要求4的方法，其中碱为叔胺。
12.权利要求11的方法，其中所述叔胺是三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙基胺。
13.一种制备辛可尼丁盐(XXa)的方法，其通过结晶由外消旋盐(XX)获得：
。
14.权利要求13的方法，其中的外消旋盐(XX)通过使双环内酯羧酸(XV)与辛可尼丁接触而获得：
。
15.权利要求14的方法，其中辛可尼丁的悬浮液于50至70°C的温度下被加到(XV)的溶液中，随后使该混合物冷却，由此结晶出所要求的产物(XXa)。
16.权利要求14的方法，其中(XV)溶于选自酯溶剂的溶剂中，以及用于辛可尼丁悬浮液的溶剂是乙腈。
17.权利要求16的方法，其中所述酯溶剂是乙酸乙酯。
18.权利要求15或16的方法，其中所述盐的形成在50至70°C的温度下完成，并使混合物冷却至室温。
19.权利要求18的方法，其中所述盐的形成在60°C的温度下完成，和/或使混合物冷却至20至25°C范围内的温度。
20.权利要求15或16的方法，其中所述盐通过从溶剂或溶剂混合物中再结晶；或通过于溶剂或溶剂混合物中再浆化而进一步纯化。
21.权利要求20的方法，其中再结晶的溶剂为C1-4链烷醇，或再浆化的溶剂混合物为乙醇/水混合物。
22.权利要求21的方法，其中C1-4链烷醇是异丙醇和/或乙醇/水混合物是5%/95%(w/w)的水/乙醇混合物。
23.一种下式的辛可尼丁盐
。
24.权利要求23限定的辛可尼丁盐(XXa)作为中间体在制备中间体(VIII)中的用途。
25.一种制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括按照权利要求1至12中任一项所述的方法制备式(VIII)化合物，然后转化成式(I)化合物。
26.权利要求25的方法，其中转化成式(I)化合物的步骤如下进行：
(i)式(VIII)化合物与式(VII)化合物反应，形成式(VI)化合物，
(ii)按以下流程将式(VI)化合物转化为式(I)化合物：
其中R是C1-4烷基。
27.根据权利要求25的制备式(I)化合物的方法，所述方法包括按权利要求13至22中任一项所述制备式(XXa)化合物的方法，然后转化为式(I)化合物。
28.根据权利要求27的方法，其中先按权利要求1至12中任一项所述的方法将式(XXa)化合物转化为式(VIII)化合物。
29.根据权利要求28的方法，其中按权利要求26所述将式(VIII)化合物转化为式(I)化合物。
30.权利要求23所述的辛可尼丁盐(XXa)作为中间体在制备权利要求25所述的式(I)化合物的用途。
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