NL8300536A

NL8300536A - Optisch actief alfa-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur en zijn zouten alsmede de bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8300536A
Application number: NL8300536A
Authority: NL
Original assignee: Oce Andeno Bv
Priority date: 1983-02-14
Filing date: 1983-02-14
Publication date: 1984-09-03
Also published as: JPS59148749A; EP0118934A1

Description

-1- -s’ir-ïm' »- . *

Océ-Andeno B.V., te Venlo

Optisch actief α-azi do-p-hy droxyf enylazijnzuur en zijn zouten alsmede de bereiding daarvan

De uitvinding heeft betrekking op optisch actief a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur en zouten daarvan en meer in het bijzonder D-(-)-α-azido -p-hydroxyfenylazijnzuur en zouten daarvan. Bovendien heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van deze 5 verbindingen.

De genoemde verbindingen zijn nieuw en zijn bijzonder geschikt als uitgangsproduct voor de bereiding van α-amino-p-hydroxybenzyl penicilli-nes en cefalosporines, in het bijzonder voor de bereiding van 6-(a-amino -p-hydroxybenzyl)-amino-6-methoxy penicillines. Deze producten werden 10 tot nu toe vervaardigd met behulp van D-(-)-a-amino-p-hydroxyfenylazijnzuur. Het gebruik van dit bekende uitgangsproduct heeft echter het bezwaar dat de aminogroep, vóór de vorming van het 6-methoxy penicilline, zeer zorgvuldig en onder kritische condities moet worden beschermd met een groep welke na de penicillinebereiding onder eveneens lastige 15 en zeer kritische condities moet worden verwijderd. Vooral tijdens de verwijdering van de beschermende groep kunnen veel bijproducten worden gevormd waardoor het rendement van de bekende bereidingswijze onaantrekkelijk laag is. Bij gebruik van optisch actief a-azido-p-hydroxy-fenylazijnzuur kan direct worden gekoppeld met het 6-methoxy penicilline-20 deel en hoeftnadien alleen de α-azidogroep te worden omgezet in de gewenste aminofunctie.

Deze omzetting kan door middel van een katalytische reductie met waterstof eenvoudig uitgevoerd worden. Kritische condities, het gebruik van beschermende groepen en bijproductvorming komen niet voor zodat 25 hoge rendementen worden verkregen.

α-Azido-p-hydroxyfenylazijnzuur kan ook worden toegepast in de bereiding van de meer klassieke α-amino-p-hydroxybenzyl penicillines en cefalosporines. Deze bereidingswijze is van vergelijkbare waarde als de tot nu toe gebruikte syntheses. Uit oogpunt van afval productie 30 is de vervaardiging via α-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur evenwel aantrekkelijker. De beschermende groepen toegepast in de bekende syntheses komen uiteindelijk als afvalproducten vrij. De route via α-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur geeft in de omzetting tot de overeen- 8300536 ^ Λ -2- komstige α-aminoverbindingen slechts stikstof als afvalproduct.

De nieuwe optisch actieve α-azido-p-hydroxyfenylazijnzuren kunnen worden bereid uit de racemische vorm of direct uit de grondstoffen van de racemische vorm. In geval wordt uitgegaan van de 5 racemische vorm kan dit worden gedaan door DL-ct-azido-p-hydroxy-fenylazijnzuur op te lossen in een geschikt oplosmiddel, zoals een alcohol, keton of ester al dan niet gemengd met water. Door toevoeging van een optisch actieve organische base, zoals cinchonidine, ephedrine, cinchonine, brucine of morfine kan één van de optische isomeren als 10 een zout met het amine worden uitgekristalliseerd.

Met een opvallend gunstig rendement kan het diastereomere zout van D-(-)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur en cinchonidine of ephedrine worden uitgekristalliseerd uit een oplossing van het racemaat. Met brucine wordt met een zeer gunstig rendement het overeenkomstige zout 15 van L-(+)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur uitgekristalliseerd. De optisch actieve zuren kunnen op een gebruikelijke wijze uit de gevormde diastereomere zouten worden gewonnen door omzetting met een sterk zuur of een sterke base die eventueel in de vorm van een ionenwisselaar kan worden toegepast.

20 Het DL-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur, dat voor de bereiding van de nieuwe optisch actieve verbindingen wordt gebruikt, kan op een op zich zelf voor de bereiding van azides bekende wijze worden verkregen door in een overeenkomstige halogeenverbinding het halogeen atoom te vervangen door een azido groep. Deze reactie heeft echter een onaan-25 trekkelijk laag rendement als ze wordt toegepast voor de bereiding van DL-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur. Er werd nu gevonden dat deze azido-verbinding met een hoog rendement kan worden verkregen door reactie van α-hydroxy-p-hydroxyfenylazijnzuur met een azide,zoals natrium-azide,in zuur milieu,zoals waterig zwavelzuur, zoutzuur of broomwater-30 stofzuur. Het is opvallend dat in alkalisch milieu geen a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur kan worden verkregen,terwijl in neutraal milieu de opbrengst laag is. Het beste resultaat wordt bereikt in tegenwoordigheid van zoutzuur of broomwaterstofzuur. Deze verrassend gunstige werkwijze is extra aantrekkelijk omdat de uitgangsstof, 35 die ook onder de naam p-hydroxyamandelzuur bekend is, goedkoop in grote hoeveelheden op de markt is of desgewenst eenvoudig kan worden verkregen door condensatie van fenol en glyoxylzuur. Het is in het laatste geval ook mogelijk de winning van p-hydroxyamandelzuur achter- 8300536 -3- ·.—-jgw.

Ή· wege te laten. Na de condensatie van fenol met glyoxylzuur in waterig alkalisch milieu kan dan worden aangezuurd tot de gewenste zuurgraad en de reactie met natriumazide worden uitgevoerd.

Evenzo bestaat een aantrekkelijke werkwijze voor de bereiding van 5 een optisch actieve vorm van α-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur hieruit dat men de winning van de racemische vorm achterwege laat.

Hiertoe wordt, na de reactie van p-hydroxyamandelzuur met natrium azide, het reactiemengsel geextraheerd met een niet met water mengbaar oplosmiddel, zoals een ester, en wordt aan het extract één der eerder-10 genoemde optisch actieve amines toegevoegd. De optisch actieve vorm van o-azi do-p-hydroxyfenyl azijnzuur wordt dan na kristallisatie gewonnen als zout met het amine en vervolgens op bekende wijze opgewerkt.

Voorbeeld 1

Bereiding van DL-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur met drie verschil-15 lende werkwijzen a) een mengsel van 93 g (0,5 mol) monohydraat van p-hydroxyamandelzuur en 39 g (0,6 mol) natriumazide werd gedurende 3 uur bij 80°C in 700 ml water geroerd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot 20°C en met geconcentreerd zoutzuur op pH = 2,5 gebracht. Het DL-a-azido-p-20 hydroxyfenylazijnzuur werd geextraheerd met 2 x 300 ml ethyl acetaat en na indampen van het extract geïsoleerd via preparatieve kolomchroma-tografie. De drager bestond uit silicagel en het eluens bestond uit een mengsel van tolueen, ethyl acetaat en azijnzuur in de verhouding 1:1:0,05. De opbrengst van DL-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur was 15¾.

25 b) aan een mengsel van 18,6 g (0,1 mol) monohydraat van p-hydroxyamandelzuur, 120 ml water en 13 g (0,2 mol) natriumazide werd onder voortdurend roeren 30 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd.· Het mengsel werd vervolgens gedurende 1| uur bij een refluxtemperatuur van 80°C geroerd en afgekoeld tot 20°C. De waterfase van het reactiemengsel 30 werd met 200 ml tertiair butylacetaat geextraheerd en het extract werd met 80 ml 10%ig zoutzuur gewassen. Vervolgens werd 18,1 g (0,1 mol) dicyclohexyl amine toegevoegd, gedurende 2 uur bij 20°C geroerd en het gevormde zout afgefiltreerd. Na drogen was het gewicht 27,4 g (Opbrengst 73¾). Het vrije zuur werd uit het zout afgescheiden door 35 behandeling met verdund zoutzuur. Het neergeslagen dicyclohexylamine-hydrochloride werd afgefiltreerd en het DL-a-azido-p-hydroxyfenyl-azijnzuurverd met tertiair butylacetaat uit het filtraat geextraheerd en door indampen gewonnen. De opbrengst was 10 g.

8300536 ,s, -4- c) Een mengsel van 22,5 g fenol, 18,8 g (0,127 mol) glyoxylzuur (in de vorm van een 50¾ waterige oplossing) en 50 ml water werd met een 50¾ natronloog oplossing op pH = 10,5 gebracht en 8 uur bij 2Q°C geroerd. Het reactiemengsel werd met zoutzuur op pH = 7 gebracht en 5 geextraheerd met 2 x 25 ml methylisobutylketon. Aan de waterfase werden 16,3 g (0,25 mol) natnumazi.de en 40 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en vervolgens werd het mengsel 2\ uur onder refl uxtempe-ratuur geroerd en afgekoeld tot 20°C. Uit het reactiemengsel werd het DL-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur op dezelfde wijze gewonnen als 10 is beschreven onder 1 b).

Voorbeeld 2

Bereiding van D-(-)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur a) Aan een mengsel van 7,72 g (0,04 mol) DL-a-azido-p-hydroxyfenylazijn-zuur, 70 ml isopropanol en 70 ml tertiair butyl acetaat werd onder 15 voortdurend roeren 10,9 g (0,037 mol) cinchonidine toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur geroerd bij 20°C en vervolgens werd het neergeslagen cinchonidinezout gefiltreerd en gedroogd. De opbrengst was 7,9 g. Het zout werd in 45 ml methanol van 60°C opgelost en na toevoeging van 50 ml tertiair butyl acetaat werd het mengsel afgekoeld 20 tot 20°C en gedurende 2 uur bij 20°C geroerd. Het neergeslagen zout werd afgefiltreerd en gedroogd. De opbrengst was 4,4 g cinchonidinezout van D-(-)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur met een specifieke optische rotatie [a]j^= -190,8° (C=l in 1 N zoutzuur).

4,3 g van het verkregen zout werd opgelost in 25 ml water waaraan 25 4 ml geconcentreerd zoutzuur was toegevoegd. Het vrije optisch actieve zuur werd geextraheerd met 2 x 20 ml tertiair butyl acetaat en na drogen van het extract (met magnesiumsulfaat) door indampen gewonnen.

De opbrengst was 1,4 g D-(-)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur met een smeltpunt van 132-134°C en een specifieke optische rotatie[a] j^=-164° 30 (C=l in 96¾ ethanol).

b) Aan een mengsel van 17,4 g (0,09 mol) DL-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur, 250 ml tertiair butylacetaat en 100 ml isopropanol werd onder voortdurend roeren 13,2 g (0,08 mol) ephedrine toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur bij 20°C geroerd en vervolgens werd het neergesla- 35 gen ephedrinezout afgefiltreerd. Het zout werd in 34 ml methanol opgelost bij een temperatuur van 50°C. Aan de oplossing werd 100 ml tertiair butylacetaat toegevoegd. Na 6 uur roeren bij 20°C werd het neerslag afgefiltreerd en gedroogd. De opbrengst was 5,5 g ephedri- 8300536 * ....... - -5- nezout van D-(-)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur met een smeltpunt van 148-149°C en een specifieke optische rotatie[a] = - 135° (C = 1 in 1 N zoutzuur). 5,0 g van het verkregen zout werd opgelost in 60 ml water en hieraan werd 15 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd.

Het vrije optisch actieve zuur werd geextraheerd met 2 x 60 ml 5 tertiair butylacetaat. Na drogen met magnesiumsulfaat en indampen van het extract werd 2,15 g (D-(-)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur gewonnen.

Voorbeeld 3

Bereiding van L-(+)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur 10 Aan een oplossing van 3,86 g (0,02 mol) DL-cc-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur in 60 ml methanol werd onder voortdurend roeren 8,0 brucine toegevoegd. Na 2 uur roeren bij 20°C werd het neergeslagen zout afgefiltreerd en gedroogd. Het rendement was 8,4 g. Na omkristalliseren met 125 ml methanol werd 3,4 g brucinezout van L-(+)-a-azido-p-hydroxyfenyl- 20 15 azijnzuur gewonnen met een specifieke optische rotatiejaj q = + 58,6 (C = 1 in 1 N zoutzuur).

3,3 g van dit zout werd opgelost in 20 ml water waaraan 3 ml geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd. De waterige fase werd twee maal met 20 ml tertiair butylacetaat geextraheerd en uit het extract werd na 20 drogen (met magnesiumsulfaat) en indampen 1 g L-(+J-a-azido-p-hydroxy-fenylazijnzuur verkregen. Dit product had een smeltpunt van 132-134°C en een specifieke optische rotatieja] q = + 158°(C = 1 in 96% ethanol).

8300536

Claims

1. Optisch actief α-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur en zouten er van.

2. D-(-)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur en zouten er van.

3. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding volgens conclusie 1 met het kenmerk dat men DL-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur in een 5 oplosmiddel laat reageren met een optisch actief organisch amine, het gevormde diastereomere zout uitkristalliseert en eventueel het vrije zuur afsplitst.

4. Werkwijze volgens conclusie 3 met het kenmerk dat men als optisch actief organisch amine cinchonidine, ephedrine of brucine gebruikt.

5. Zout van D-(-)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur met cinchonidine.

6. Zout van D-(-)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur met ephedrine.

7. Zout van L-(+)-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur met brucine.

8. Werkwijze voor de bereiding van DL-a-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur met het kenmerk dat men DL-a-hydroxy-p-hydroxyfenylazijnzuur in 15 zuur milieu laat reageren met een azide. 8300536