JPS59148749A - 光学的に活性なα−アジド−ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸とその塩、及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学的に活性なα−アジド−ｐ−ヒドロキシ
フェニル酢酸とその塩、より詳細にはＤ−（−１−α−
アジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸とその塩に関する
。本発明はまた、これらの化合物の製法に関する。

前記化合物は新規なものであり、とくにα−アミノ−ｐ
−ヒドロキシベンジル・ペニシリン及びセフテロスポリ
ンの製造、より詳細には６−（α−アミノ−ｐ−ヒドロ
キシベンジル）−アミノ−６−メトキシ・ペニシリンの
製造のための出発物質として適している。これらの物質
ハ従来Ｄ　−（−１−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェ
ニル酢酸を用いて製造されていた。しかし。

この周知の出発物質の使用は、６−メトキシ・ければな
らないという欠点がある。副産物が。

とくにこの保護原子団を除去するさいに生ずることがあ
り、そのためこの周知の製法の収率はがっかりするほど
低くなる。光学的に活性なα−アジド−ｐ−ヒドロキシ
フェニル酢酸を用いると、６−メトキシ・ペニシリン・
フラクションとの直接の結合が可能であり、その後では
、とのα−アジド基を必要なアミノ機能に転換するだけ
でよい。この転換は水素による接触還元で容易に行うこ
とができる。微妙な条件、保護原子団の使用及び副産物
の生成はいずれもなくなるので高い収率が得られる。

α−アジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸はまた、もつ
と普通のα−アミノ−ｐ−ヒドロキシベンジル・ペニシ
リン及びセファロスポリンの製造にも使用できる。この
製法は従来の合成と同程度に価値がある。しかしながら
、α−アジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸による製法
は廃棄物の生成という面から見るとより魅力的である。

周知の合成で用いられる保護原子団は最終的には生成廃
棄物として放出される。α−アジド−ｐ−ヒドロキシフ
ェニル酢酸による製造後略では、対応するα−丁ミノ化
合物への転換に於いて生成廃棄物としての窒素が生ずる
だけである。

この新規な光学的に活性なα−アジド−ｐ−ヒドロキシ
フェニル酢賃はラセミ体から、又はラセミ体の形の原料
から直接に、製造できる。

ラセミ体からスタートする場合、これｌ−１Ｄ　Ｌ　−
α−アジド−ｐ−ヒドロキシフエニｌし酢酸を適当な溶
媒、たとえばアルコール いはエステルなどに、水が混じ，ｒｌ，Ｎるかどう力）
にかかわりなく溶かして行われる。光学曲番こ活性な有
機塩基、たとえばシンコニジン、エフェドリン、シンコ
ニン，ブルシンあるむ１はモＩレヒネ、を加えることに
より、光学異性体をアミンとの塩として晶出させること
ができる。

Ｄ−（−１−α−アジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸
とシンコニジンもしくはエフニド１」ンとのジアステレ
オマー塩は、ラセミ化合物の溶液から驚くほど良い収率
で晶出させることができる。対応するＬ−□（＋）−α
−アジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸の塩は、ブＪレ
シンによって非常に良い収率で晶出させることができる
。光学的に活性な酸は、このシアスレ第１′−塩から通
常の方法で、必要ならばイオン交換体の彩画でも使用で
きる強酸又は強塩基による転換によって得られる。

この新規な光学的に活性な化合物を製造するのに用いら
れるＤＬ−α−アジド−Ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸は
、対応するハロゲン化合物のハロゲン原子をアジド基で
置換するトイウ、アジ化物の製法としてそれ自体周知の
仕方で得られる。しかし、この反応はＤＬ−α−アジド
−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸の製造に使用した場合は
がっかりするほど収率が低い。このアジド化合物は、α
−ヒドロキシ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸を酸性の媒
体、たとえば硫酸。

塩酸あるいは臭化水素酸の水溶液中でアジ化物、たとえ
ばアジ化ナトリウム、と反応させることにより高い収率
で得られる。α−アジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸
はアルカリ性媒体中では得ることができないし、中性媒
体中では収率が低くなる。塩酸又は臭化水素酸の存在下
で最良の結果が得られる。その上、このプロセスは、ｐ
−ヒドロキシマンデル酸とも呼ばれているその出発物質
が、市販で大量かつ安価に入手できるし、あるいはまた
必要ならばフェノールとグリオキシル酸の縮合により容
易に得られるので魅力的である。後者の場合、ｐ−ヒド
ロキシマンデル酸の取出しを省略することもできる。ア
ルカリ性水性媒体中でフェノールとグリオキシとができ
る。

α−アジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸の光学的に活
性な形態を作る魅力的製法としては。

ラセミ体を吸出すことを省略するやり方もある。

このためには、ｐ−ヒドロキシマンデル酸とアジ化す）
　ＩＪウムとの反応の後で、反応混合物を水と混合しな
い溶媒、たとえばエステル、で抽出して、上記の光学的
に活性なアミンのひとつを抽出物に加える。結晶化させ
ると、光学的に活性な形のα−アジド−ｐ−ヒドロキシ
フェニル酢酸がそのアミンとの塩として得られ、そのあ
と周知の方法で処理される。

実施例１ 三つの異なる方法によるＤＬ−α−アシド−ｐ−ヒドロ
キシフェニル酢酸の〜遣 ａ）　　り一ヒドロキシマンデル酸の一水和物９３ｇ（
０，５モル）とアシパ化ナトリウム３９ｇ（０，６モル
）の混合物を、水７００ｍ１の中で温度８０℃で３時間
攪拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、濃塩酸を加え
て−を２，５にする。ＤＬ−α−アジド−ｐ−ヒドロキ
シフェニル酢酸を％２Ｘ３００−の酢酸エチルで抽出し
、抽出物を調製用カラム・グロマトグラフイーによって
分離した。担体はシリカゲルであり、溶離剤はトルエン
、酢酸エチル及び酢酸の１　：　１　：　０，０５の比
の混合物で構成された。ＤＬ−α−アジド−ｐ−ヒドロ
キシフェニル酢酸の収率は１５チであった。

ｂ）ｐ−ヒドロキシマンデル酸の一水和物１８．６ｇ（
０１モル）、１２０−の水及びアジ化ナトリウム１３ｇ
（０，２モール）の混合物に３０−の濃塩酸を攪拌しな
がら加えた。この混合物をその後１時間半還流温度８０
℃で攪拌し、３　Ｑ　ｍｌの１０係塩酸で洗った。次に
１８．１．９（０，１モル）のジシクロヘキシルアミン
を加え、その混合物を２０℃の温度で２時間攪拌し、生
じた塩を戸別した。乾燥後の重量は２７．４　ｇ（収率
７３チ）であった。この塩から希塩酸を用いて遊離酸が
分離された。析出したジシクロヘキシルアミン塩酸塩を
戸別し、Ｐ液から酢酸ｔ−ブチルを用いてＤＬ−α−ア
ジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸を抽出し、濃縮して
回収した。収量は１０ｇであった。

ｃ）２２．５ｇのフェノール、１８．８　ｊｊ　（０，
１２７モル）のグリオキシル酸（５０チ水溶液の形）及
び５０−の水の混合物を、５０％苛性ソーダ溶液により
ｐｉ−１１０，５にし、２０℃で８時間攪拌した。反応
混合物に塩酸を加えて−を７にし、２Ｘ２５−のメチル
　イソブチル　ケトンで抽出した。水相に１ｆｉ、３，
１ｉｔ（０，２５モル）のアジ化ナトリウムと４０−の
濃塩酸を加え、この混合物を還流温度で２時間中攪拌し
、２０℃まで冷却した。反応混合物から１　ｂ）　　で
述べたと同じ方法でＤＬ−α−アジド−ｐ−ヒドロキシ
フェニル酊酸を回収した。

実施例２ Ｄ−（−１−α−アジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸
の製造 ａ）］）ｆ、−α−アジド−ｐ−ヒドロキシフエニル酢
酸７．７２　Ｉｌ（０，０４モル）、インプロパツール
７０ゴ及び酢酸ｔ−ブチル７０−の混合物に、１０．９
　ｇ（０，０３７モル）のシンコニジンを攪拌しながら
加えた。混合物は２０℃で２時間攪拌し、析出したシン
コニジン基金濾過して乾燥した。収量は７．９ｇであっ
た。この塩を４５ｄのメタノールに６０℃で溶かＬＡ５
０−の酢酸ｔ−ブチルを加えた後、混合物を２０℃に冷
却し、２０℃で２時間攪拌した。析出した塩を濾過して
乾燥した。比旋光度〔α’ｌ、ｏ＝−１９０゜８°（Ｉ
Ｎ塩酸でＣ＝１）のＤ−（−）−α−アジド−ｐ−ヒド
ロキシフェニル酢酸のシンコニジン塩４６４ｇが得られ
た。

得られた塩４，３Ｉを２５−の水に溶かし、それに４ｍ
ｌの濃塩酸を加えた。遊離した光学的に活性な酸を２×
２０−の酢酸家−プチルで抽出し、抽出物を（硫酸マグ
ネシウムで）乾燥し濃縮して回収した。こうして、融点
１３２−−１３４℃、比旋光度〔α）２０＝−１６４゜
（９６チエタノールでＣ＝１）のＤ−（−１−α−アジ
ド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸１４ｙが得られた。

ｂ）　　１７．４　ｇ（０，０９モル）のＤＬ−α−ア
ジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸、２５０ｄの酢酸ｔ
−ブチル及び１００−のイソプロパツールの混合物に、
１３．２　ｇ（０，０８モル）のエフェドリンを攪拌し
ながら加えた。混合物を２０℃で６時間攪拌し、その後
で析出したエフェドリン塩を戸別した。この塩を３４−
のメタノールに５０℃で溶かした。この溶液に１００−
の酢酸ｔ−ブチルを加えた。

２０℃で６時間攪拌した後、析出物を戸別して乾燥した
。こうして、融点１４８−１４９℃。

比旋光度〔α〕之０＝−１３５°（ＩＮ塩酸でＣ＝１）
のＤ−（−）−α−アジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸のエフェドリン塩５．５ｇが得られた。得られた塩５
．０　ｇを６０ｍ１の水に溶かし、１５−の濃塩酸を加
えた。遊離した光学的に活性な酸を２×６０−の酢酸ｔ
−ブチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、抽出
物を濃縮して、２．１５　ｌＩのＤ−（→−α−アジド
ーｐ−ヒドロキシフェニル酢酸が回収された。

実施例３゜ Ｌ−（＋１−α−アジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸
の製造 ３、部６　ｆｌ　（０，０２モル）のＤＬ−α−アジド
−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸を６０−のメタノールに
溶かした溶液に８．０ｇのブルシンを攪拌しながら加え
た。２０℃で２時間攪拌した後、析出した塩を戸別して
乾燥した。収量は８．４Ｉであった。１２５１Ｉ１ｇの
メタノールで再結晶させて、比旋光度〔α）”＝＋　５
８．６　（ｌ　Ｎ塩酸でＣ＝１）のＬ−（＋１−α−ア
ジド−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸のブルシン塩３．４
ｇが回収された。

この塩３．３ｇを２０−の水に溶かし、それに３−の濃
塩酸を加えた。水相を２０−の酢酸ｔ−ブチルで２回抽
出し、抽出物を（硫酸マグネシウムで東燥し濃縮して１
ｇのＬ　−（＋１−α−アジド−ｐ−ヒドロキシフェニ
ル酢酸が得られた。この生成物資・ま融点が１３２−１
３４℃、比旋光度〔α）”＝＋　１５８°（９６チエタ
ノールでＣ＝１）であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）光学的に活性なα−アジド−ｐ−ヒドロキシフェ
   ニル酢酸及びその塩。 １２１　　Ｄ−（−１−α−アジド−ｐ−ヒドロキシフ
   ェニル酢酸及びその塩。 ＋３１　、　Ｄ　Ｌ−α−アジド−ｐ−ヒドロキシフェ
   ニル酢酸を溶媒中で光学的に活性な有機アミンと反応さ
   せ、生じたジアステレオマー塩を晶出させて必要ならば
   遊離酸を除去することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物の製法。 （４）用いる光学的に活性な有機アミンがシンコニジン
   、エフェドリン、又はブルシンであることを特徴とする
   特許請求の範囲第３項に記載の製法。 （５１１）−（、−４−α−アジド−ｐ−ヒドロキシフ
   ェニル酢酸のシンコニジンとの塩。 ＋６１　　Ｄ−（→−α−アジドーｐ−ヒドロキシフェ
   ニル酢酸のエフェドリンとの塩。 ｆ７１　　Ｌ−（＋ｌ−α−アジドーｐ−ヒドロキシフ
   ェニル酢酸のブルシンとの塩。