JPS6042347A

JPS6042347A - （±）２−（６’−メトキシ−２’−ナフチル）−プロピオン酸の光学分割方法

Info

Publication number: JPS6042347A
Application number: JP59048034A
Authority: JP
Inventors: オレステ　ピッコロ; ギオバニ　ビラ; エンリコ　ゼン
Original assignee: BLASINACHIM SpA; BURASHINAKIMU SpA
Current assignee: BLASINACHIM SpA; BURASHINAKIMU SpA
Priority date: 1983-07-27
Filing date: 1984-03-12
Publication date: 1985-03-06
Also published as: EP0132854A2; EP0132854A3; EP0132854B1; IT8322261A0; KR860001600B1; ATE28742T1; DE3465186D1; CA1223888A; KR850001147A; AU561778B2; IT1164319B; ZA841530B; DK53384D0; US4546201A; DK53384A; AU2449084A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は（Ｓ）−α−フェニルエチルアミン（以下ＦＥ
Ａと称す）を用い、（±）２−（６’　−メトキシ−２
′−ナフチル）−プロピオン酸（以下（±）ＡＭＮＰと
称す）を光学分割する方法に関するものである。

さらに詳しくは、本発明は（±）ＡＭＮＰ　１モルに対
し、核酸の３７４±１５％に相当するクロロホルム中０
〜５８℃で０．４５〜０．６５モルの（Ｓ）−α−フェ
ニルエチルアミンを添加する工程（ａ）、反応混合物を
０°Ｃに冷却する工程（ｂ）、得られた沈澱をろ取する
工程（ｃ）、沈澱物をクロロホルムに１５〜５８℃で懸
濁する工程（ｄ）、反応混合物を冷却する工程（ｅ）、
得られた沈澱をろ取する工程（ｆ）、該沈澱をさらにク
ロロホルムに懸濁させ、水性アルカリ溶液で処理する工
程（ｇ）、クロロホルム相を水相から分離する工程（ｈ
）、該水相を酸で処理して（＋）２−（６’　−メトキ
シ−２′−ナフチル）−プロピオン酸となし、常法によ
りそれを回収する工程１）からなる方法が提供せられる
。

ナプロキセンとして知られる（＋）ＡＭＮＰは公知の消
炎、解熱、鎮通剤である。酸あるいは塩基に光学活性塩
基あるいは酸を作用させて塩を作り、光学的対掌体を分
割することは衆知である。

他方、ある酸あるいは塩基の光学的対掌体を工業的規模
で最も経済的に分割しうる臨界的条件を化学者が推定し
うる一般的な基準は存在しない。こういった条件の発見
は殆んど実験科学領域のもので、技術的予断をはいし、
特定の固有の技術的問題点を解決していかなくてはなら
ない。

ある光学分割法が工業的規模で経済性をもつが否かをみ
るさいに考慮す〜べきパラメーターは下記の通りである
。

■、得られる生成物の光学的純度２、光学活性生成物の収率３、生産性（使用量／処理生成物量比）４、使用分割剤
のコスト５、使用分割剤の回収率６、使用分割剤回収のコスト７、使用溶剤あるいは混合溶剤のコスト８、使用溶剤の
回収率９、使用溶剤回収のためのコストナプロキセンが治療上極めて重要なものであるため、光
学活性塩基を用い（±）ＡＭＮＰの光学的異性体を分離
するための多くの方法が今日まで提案されてきた。いく
つかの公知文献にＦＥＡが（＋）ＡＭＮＰを分離するの
に用いられる光学活性塩基の１つとして示されている。

こういった刊行物のうち、実験的条件を示していないも
のは技術者にとって何ら価値ある情報を提供していると
はいえない。

また特定の操作条件を示している刊行物も、さらに研究
を続けてみようと興味をいだかせるような利点を何ら示
していない。

英国特許第１，２９６，４９３号には、（±）ＡＭＮＰ
の分割に用いられる多くの光学活性塩基の１つとしてＦ
ＥＡが示されている。しかし適切な溶剤、特定操作条件
、得られる生成物の光学的純度、生産性あるいは溶剤お
よび／またはＦＥＡの回収率などは記載されていない。

米国特許第４，２０９，６３８号には、アリールプロピ
オン酸のラセミ混合物中の所望光学的対掌体の量を増大
させる方法が記載され、使用しうる酸および塩基のなか
に（±）　Ａ　Ｍ　Ｎ　ＰとＦＥＡが夫々述べられてい
る。使用溶剤は１１２°Ｃで沸騰しはじめる石油留分で
ある。

該特許のねらいによれば、（＋）光学的対掌体が幾分増
量されたＡＭＮＰが得られ、所望光学的純度の生成物を
うるのにどのような処理が、またどの程度の後処理が必
要かという点については何ら記載されていない。

欧州特許出願第８２２００５１２．０号にはＦＥ／Ｉを
用いての分割が水中で実施せられる方法が示されている
。この方法は生産性が低く（溶剤／基体比約１７）、所
望光学的純度の生成物を得るには結晶化をくりかえし行
う必要がある。

日本特許出願公開昭５０−５５１３５号にはクロロボル
ムを含む多くの溶剤の使用、（±）ＡＭＮＰ　１モル当
り０．５〜１モルのＦＥＡの使用が記載されているが、
好ましい条件として、溶剤としてはメチルアルコールと
エチルアセテートの混合物を用いること、および（±）
ＡＭＮＰ　１モル当りＦＥＡ　１モルを使用することが
述べられている。こういった条件での生産性は約１３で
、旋光度＋６６．０（ｃ＝１％、クロロホルム）の（＋
）ＡＭＮＰの収率は４８％でしがなく、旋光度＋６３．
４のＡＭＮＰの収率は５６％にすぎない。

また技術者はこの方法が溶剤、ＦＥＡおよび（−）ＡＭ
ＮＰの回収の点で不利であることを容易に知ることがで
きる。事実、（−）ＡＭＮＰとＦＥＡは母液に酸あるい
は塩基を単に加えるだけでは母液から回収できず、また
母液からメタノールを蒸留で除去しようとしても、それ
と沸点が極めて近いエチルアセテートも除去され、それ
らは共沸混合物を形成するという問題がある。従って生
産性が低く、収率が悪く、回収コストが大となり、この
方法は工業的に経済的でないことは明らかである。さら
にまた同特許明細書にはこういった条件が最良であると
述べられているので、当業技術者は同公開公報中に一般
的に述べられている他の多くの条件の全てを検討してみ
ようとの意欲を失なわせる。

最後に、ラセミ型酸１モルに対し光学活性型塩基１モル
を用いた時、あるいは光学活性塩基量を減らす場合には
他の塩基を加えて塩形成を競争させることにより通常最
大の分割を達成することも公知である。

このたびＦＥＡのクロロホルム中、（±）ＡＭＮＰの存
在下での挙動は変則であることが見出された。すなわち
溶剤容積を一定に保つものとして、分割能はＦＥＡ量を
（±）ＡＭＮＰ　１モル当り　１モルから０．４５〜０
．６５モルに減少されるにつれ増大し、しかも他の塩基
を加えて不足量の調整を行う必要のないことが見出され
た。

この発見が本発明方法の開発へとつながったもので、本
発明は下記の利点を与える。

一旋光度＋６３．０〜＋６６．０　（ｃ＝１％、クロロ
ホルム）の（＋）ＡＭＮＰの収率が大きい（７０〜８０
％）−高い生産性（溶剤／（±）ＡＭＮＰ比＝　３　、
　／Ｋｇ±１５％）−クロロホルム溶液中で最後に容易
に回収され（収率ン９０％）ただちに再循環しうる１種
類の塩基の使用一回収が容易で循環しうる１種類の有機溶剤の使用−ア
ルカリによる処理で母液から（−）ＡＭＮＰに富む膝Ｎ
Ｐのラセミ混合物が容易に回収され、有機相を除去した
あと、アルカリ水溶液を単に加熱するだけで（±）ＡＭ
ＮＰが得られ、循環使用せられる。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例１１．４ノのクロロホルムに（±）ＡＭＮＰ　４６０ｇ（
２モル）をとかした溶液に４０℃で１５２．８ｍ１（１
，２モル）のＦＥＡを３０分で加えた。混合物を３０分
間還流させ、次に０℃まで徐々に冷却し、ろ過し、クロ
ロホルム４００＋ｎｌで洗った。湿潤塩（［α］　ｏ　
＋　５４．４　（ｃ　＝１％、クロロホルム）の酸を与
える）をクロロホルム９００ｍ１で４０℃にて処理し、
室温に冷却した。ろ最後、塩をクロロホルム４００ｍ１
と水１．３．に＠濁させ、３０％苛性ソーダ溶液６０ｍ
１で処理し、ｐＨ１３〜１４とした。ＦＥＡを含むクロ
ロホルム層を分け、水相から得られたクロロホルム抽出
液と合わせた。水相をｐＨ５〜６の酸性となし、ろ過し
、（ａ　）、　＋６４．１　（ｃ＝１％、クロロホルム
）の（＋）ＡＭＮＰｌ　ａｏｇ　（収率７８％）を得た
。（−）ＡＭＮＰのラセミ化は、クロロホルムでＦＥＡ
の残を抽出した水／アルカリ溶液を加熱する公知方法に
より実施され、〔α〕翌−１，８（ｃ＝１％、クロロホ
ルム）の（±）ＡＭＮＰ２７０ｇが回収された。クロロ
ホルム溶液中のＦＥＡは９０％の収率で回収された。

実施例２・　クロロフルム３４Ｏｎ＋１、（±）ＡＭＮｐＨ５ｇ
（０，５モル）の混合物を０℃に冷却したものにＦＥＡ
３Ｂ　、　２ｍｌ　（０、３モル）を反応温度θ℃に保
ちながら４５分を要して加えた。３０分後、混合物をろ
過し、クロロホルム１００ｍ１で洗った。湿’ｔＮ塩（
（ａ　）”ｐ　＋　４５．５　（ｃ＝　１　％、’）　
Ｏｈｌ　ホ／Ｌ’Ａ）の酸を与える）をクロロホルム３
５０ｍ１で混合物の還流温度で処理した。室温に冷却後
、塩をろ取し、加水分解ならびに常法処理で〔α）２５
＋６５．７　（ｃ＝１％、クロロホルム）の（＋）ＡＭ
ＮＰ４０．３ｇ（収率７０％）を得た。

参考例１実施例１と同様方法を、但ＬＦＥＡ１１４．６ｍ１（０
，９モ／Ｌ＋）を用いて、実施した。［ａ　］２５＋６
５．１　（ｃ＝１％、りロロホルム）の（＋）ＡＭＮＰ
９２．３ｇ（収率４０％）を得た。

参考例２クロロホルム３４０ｍ１、（＋　）ＡＭＮＰ１１５Ｂ（
０，５−ｔ：　）Ｌｉ）（７）混合物に４０℃で、ＦＥ
Ａ量７．８ｍ１（０，３７５モル）を３０分で加えた。

混合物を３０分間還流させ、次に０℃まで徐々に冷却し
、ろ過し、クロロホルム１００＋ｎｌで洗った。得られ
た塩を加水分解し、〔α）２５＋２６．５　（ｃ＝１％
。

クロロホルム）の（＋　）ＡＭＮＰ７４．７ｇを得た。

参考例３参考例２の方法を、但しＦＥＡ量３．８ｍｌ　（０，５
モル）用いて実施し、加水分解後旋光度０の（±）ＡＭ
ＮＰ１０８ｇを得た。

参考例１〜３は溶剤ｌ（±）ＡＭＮＰ比を一定にした場
合、ＦＥＡ／（±）ＡＭＮＰ比の変化が旋光度、（＋　
）　ＡＭＮＰの収率に及ぼす影響を示す。

参考例４クロロホルム８５０ｍ１、（±）ＡＭＮＰｌｏｏｇ　（
０，４３８モル）の混合物に４０°Ｃで５７ｍ１　（０
，４４８モル）のＦＥＡを３０分で加えた。次に実施例
１で同じ処理を行ない、〔α〕翌＋６５．５　（ｃ＝１
％、クロロホルム）の（＋　）ＡＭＮＰ３７．　Ｉｇ　
（収ｓ＄７４％）を得た。

この例はＦＥＡ／（±）ＡＭＮＰ比が１の場合分解能は
大となるが、生産性が低下することを示す。

参考例５メタノール２５０ｎ＋１と（±）ＡＭＮＰ５７．５ｇ（
０，２５モル）の混合物に、ＦＥＡ１９．１ｍ１（０，
１５モル）をエチルアセテート８００ｍ１にとかした溶
液を２５℃で１５分を要し加えた。

混合物を２０〜２５℃で一夜放置し、塩をろ過し、エチ
ルアセテート／メタノールの（２／１　ｔｙ／ｗ）混液
１００ｍ１で洗った。　１６．５ｇの塩（［α］　ｒ、
　＋　５８−１　（ｃ　＝１％、クロロホルム）の酸を
与える）が得られ、これをエチルアセテート／メタノー
ルの混液（６／１）で再結晶し、加水分解すると〔α）
”Ｄ　＋　６２−５　（ｃ＝１％、クロロホルム）の（
＋　）ＡＭＮＰ９．５ｇ（収率３３％）が得られた。

このように特願昭５０−５５１３５号に好ましい具体例
とされている方法（但しＦＥＡ／　（±）　Ａ　Ｍ　Ｎ
　Ｐ比は１の代りに０．６）を用いると、収率、光学純
度が比１の場合より明らかに低くなり、従ってクロロホ
ルムを用（Ａる時と挙動が明らかに相違することが判っ
た。

Claims

【特許請求の範囲】（１）（ａ）（±）２−　（６’　−メトキシ−２′−
ナフチル）−プロピオン酸１モルと核酸の３７４±１５
％に相当するクロロホルムの溶液に、（Ｓ）−α−フェ
ニルエチルアミン０．４５〜０．６５モルを０〜５８℃
で添加し、（ｂ）反応混合物を０℃に冷却し、（ｃ）析出せる沈澱をろ過し、（ｄ）該沈澱をクロロホルムに１５〜８５℃で懸濁させ
、（ｅ）反応混合物を冷却し、（ｆ）沈澱をろ別し、（ｇ）該沈澱を再度クロロホルムに懸濁させ、アルカリ
水溶液で処理し、（１１）クロロホルム相を水相から分液し、（ｉ）水相
を酸で処理し、（＋）２−（６’　−メトキシ−２′　
−ナフチル）−プロピオン酸を分取することを特徴とす
る（±）２−（６’　−メトキシ−２′−ナフチル）プ
ロピオン酸の光学分割方法。（２）工程（Ｃ）のクロロホルム溶液をアルカリ水溶液
で処理し、クロロホルム相と水相とに分け（工程ｍ）該
水相を加熱して、（±）２−（６’−メトキシ−２′−
ナフチル）−プロピオン酸となし、これを再循環せしめ
る（工程ｎ）特許請求の範囲第１項記載の方法。（３）工程（ｆ）のクロロホルム溶液をそのまま次のバ
ッチに循環しく工程０）、工程（ａ）を実施せしめる特
許請求の範囲第１項記載の方法。（４）工程（ｈ）および（ｍ）で得られる（Ｓ）−α−
フェニルエチルアミンのクロロホルム溶液をそのままあ
るいは所望濃度まで蒸発濃縮したあと再循環させる工程
（工程ｐ）を含む特許請求の範囲第１項あるいは第２項
記載の方法。