JPS6143177A - （±）２‐［２′‐（ｐ‐フルオロフエニル）‐５′‐ベンゾキサゾリル］‐プロピオン酸の分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（至）−ＦＢＰと略示される（至）２−　（２
’−（ｐ　−フルオロフェニル）−Ｓ／−ペンゾキサゾ
イル〕−デ四ピオン酸の分割法に関する。更に詳しく紘
本発明は、（至）−ＦＢＰを、ＮＲＧと略示される（→
Ｎ−Ｒ−グルカミン（ただし、Ｒは工ないし１２個の炭
素原子のアルキル基又は３ないし６個の炭素原子のシク
ロアルキル基である）による処理に基づいて分割して（
ト）−ＦＢＰと略示される（１１）（＋）２−１：２’
−（ｐ〜フルオロフェニル）　−Ｓ／−ペンゾキサゾイ
ル〕−テロピオン酸を得、一方、（→−ＦＢＰと略示さ
れる左旋性対常体、即ち（−）２−　（２’−（ｐ−フ
ルオロフェニル）　−５’−ペンゾキサゾイル〕−プロ
ピオン酸を好ましくは、そのエステル類の一つの生成に
よりラセミ化して上記ＮＲＧによる処理に再循環させる
方法に関する。（ト）−ＦＢＰ酸は有効な抗炎症剤であ
って、フェニルブタシンよりも相当、一層強力であり、
かつ毒性が相当、一層少ない。それの抗炎症活性は対応
ラセミ酸のそれを超え、従って、それの比旋光度〔α〕
　が＋６０ないし＋６８である（Ｃ＝２チＤＭＦ　）如
き適切な光学的純度を与え、相当に興味がある。（ト）
−ＦＢＰの製法は例えば、英国特許１，４９５．４８８
及びイタリー特許２２４５４Ａ／８２に記載されており
、これらは、対応ラセミ酸から、ジアステレオ異性体塩
の分別結晶により（１）−ＦＢＰを単離しようとする多
数の試ろみにも拘わらす、この方法はプラスの結果を与
えない、そこで非ラセミ化条件下に実施しなければなら
ない種種の工程によシ（−）２−　（４’−ヒドロキシ
−３′−ニトロフェニル）−プロピオニトリルから（ト
）−ＦＢＰを得る方法が記載されている。実際は、この
方法で得た（ト）−ＦＢＰは所望の程度の光学的純度を
得るために、更に精製する行程を必要とする。我々は今
回、驚ろくべきことには、上記生成物を高い収率と高す
程度の光学的純度で得ることのできる方法により操作す
るω−ＦＢＰの分割によシ（ト）−ＦＢＰを得ることが
できることを発見した＠ 本発明に依る方法の追加の利点は、容易に回収できる経
済的溶媒の使用溶媒容積対ラセミ基質量の低比、低価格
の、容易に回収できる分割剤の使用、及びラセミ化して
再循環される、好ましくない対常体の高い回収収率であ
る。

本発明に依る方法は下記の工程に依シ実施することを特
徴とする： ａ）他の塩基の存在又は不存在下の、有機溶媒中におけ
るＮＲ，Ｇによる（Ｂ　−ＦＢＰの塩化（ｓａＨｆｌｃ
ａｔｆｏｎ）、たたし、（至）−ＦＢＰ及びＮＲＧは上
記の意味を持つ；ｂ）それによシ実質上、←）　−ＦＢ
Ｐ　／　ＮＲＧ塩が沈殿する分別結晶； Ｃ）晶出（ト）−ＦＢＰ　／　ＮＲＧ塩を母液から分離
するための濾過： ｄ）所要の（ト）−ＦＢＰを得るための、（−１−）　
−ＦＢＰ　／ＮＲＧ塩の加水分解；及び ｅ）工程（ｃ）の母液中に含まれた（−）　−ＦＢＰを
ラセミ化して（至）−ＦＢＰを得、これを工程（ａ）に
再循環する工程。

本発明に依る方法の、これらの及び追加の特徴と利点は
、本発明の好ましい実施方法に関し、かつ例示目的のた
め与えられる、以後に示す説明から一層明らかＫなるで
あろう。（ト）−ＦＢＰ及びＮＲＧは、（ト）−ＦＢＰ
　／　ＮＲＧ及び（→−ＦＢＰ　／　ＮＲＧ塩が生成す
る有機溶媒中で熱条件下に溶解される。ＮＲＧの使用量
は（至）−ＦＢＰのモル当シ０．５ないし１モルΩ・／ 範囲内にある。１モルより少ない量のＮＲＧを使用した
場合には、上記酸の塩化は、アルキルアミン、アルカリ
又はアルカリ土類の水酸化物、水酸化アンモニウム、等
の如き有機又は無機塩基を添加することにより完結でき
る。

経済的理由から１モルよシ少ない量のＮ′ＲＧの使用が
好ましい。

操作は１００なｚｌ、０．ｏ１ｇ／ｌ、好ましくは０．
２５ないし０．０５　ｇ／ｌの（：ｔ３−　ＦＢＰの濃
度で、ｏｏないし１５０℃、好ましくは２０’ないし１
００℃の温度で行なわれる。

使用溶媒はアルコール昂、例えばメタノール、エタノー
ル、ｉ−プロ・ぐノール、芳香族炭化水素ａ、例ｔはベ
ンゼン、トルエン、エステル類、例えば酢酸エチル、ケ
トン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ハロダ
ン化炭化水素類１例えばクロロホルム又は上記溶媒の混
合物であることができる。

必要な場合、溶媒に加えた有機化合物類のすべてを熱条
件下に可消化するのに十分な量の水を溶媒に加えること
もできる。

上述のようにして得られた反応混合物を攪拌下に０℃な
いし１００℃の温度にゆっ〈ル冷却すると分別結晶がな
され、（ト）−ＦＢＰ　／　ＮＲＧが優先的忙沈殿する
。

（ト）−ＦＢＰ　／　ＮＲＧ塩を好オしくはｏ’ｃない
し３０℃の温度で戸別し、溶媒で洗浄する。ついでこれ
を２５−１００℃の温度の水中ＫＮ濁させ、ついで有機
又は鉱酸、例えば酢酸、ＨＣｌ又はＨ２ＳＯ４で処理し
て（ト）−ＦＢＰ酸を遊離させ、この酸を、単純濾過に
より、又は溶媒抽出後の溶媒蒸発によシ回収できる。こ
の仕方で、（ト）−ＦＢＰは７０％ないし９０チの収率
で得られ、＋６０ないし＋６８の比旋光度［α］　　（
Ｃ＝２チＤＭＦ　）を持つ。

遊離（ト）−ＦＢＰの比旋光度が上記の範囲内にない場
合には田−ＦＢＰ　／　ＮＲＧ塩の分別沈殿を繰返すこ
とができる。分別結晶から生じ、当初からの又は適当な
添加後のいずれかのＣ１−Ｃ４２アルコールを含有する
母液を鉱酸で酸性にし、１ないし１０時間、３０℃ない
し還流下の混合物の沸点に加熱して、対応（→−ＦＢＰ
エステルを生成させる。ついでこの混合物を２５℃ない
し還流温度の温度で、（→−ＦＢＰエステルに対するモ
ル比が１５ないし５．０であるＮａ又はＫの水酸化物又
はメチレートの如き塩基で処理する。酸性化後、この混
合物は〔α〕２０が０ないし−６（Ｃ＝２％ＤＭＦ　）
であるＦＢＰ酸を与え、この酸は第一工程に再循環させ
る。

（→−ＦＢＰは公知の方法（（より、酸又は塩基の環境
中で直接、ラセミ化することもできる。

ＮＲＧけ公知の方法により回収し、ついで第一工程に再
循環させることができる。

上記ＦＢＰとＮＲＧの塩は新規生成物である。

本発明に依る方法の下記の実施例が非限定例示として与
えられる。

実施例１ メタノールＣ３０ｍ１）中の（−）Ｎ−メチル−グルカ
ミン（４，０ｇ、０．０２モル）の懸濁液を６０℃に加
熱し、同じく６０℃に加熱した、メタノール（２０ｍｌ
）中の（［−ＦＢＰ　（１１，４ｇ、　０．０４モル）
及びトリエチルアミン（２，０ｇ、０．０２モル）の溶
液を添加した。

このようにして得た溶液をゆっくシと２０℃の温度に放
冷すると（ト）−ＦＢＰ塩が晶出した。沈殿をＦ　別し
、フィルター上でメタノールで洗浄した。

Ｎ−メチル−グルカミンの乾燥塩の試料は１７３−１７
４℃の融点と−３，５の比旋光度〔αツ（Ｃ＝　ＤＭＦ
中１％）を持った。沈殿を水（５９ｍＪ）中に懸濁させ
、この混合物を３７重量％のＨＣ１水溶液で酸性にして
ＰＨ１にした。酢酸エチルによる抽出と溶媒の蒸発後に
、比旋光度〔αツ　が＋６７．６（Ｃ−２％ＤＭＦ　）
である田１−　ＦＢＰ　（４，９ｇ　）を得た。

溶媒を濃縮し、類似の手順で回収した後、母液から比旋
光度〔αツ　が−４７，３（Ｃ＝　ＤＭＦ中２％）であ
る←）−ＦＢＰ　（６，１ｇ）を得た。

実施例２ ←）−Ｎ−メチル−グルカミンを固形状が、６０℃に加
熱した他の成分のメタノール溶液に加えた以外は、実施
例１を繰返し、上記条件下に操作した。

比旋光度−〔αツ　が＋６７．８　（Ｃ＝　ＤＭＦ中２
％）である（ト）−ｙＢＰ　（４，７ｇ　）を得た。

実施例３ メタノールの代りに合計５０ゴのエタノールを用いた以
外は、実施例１を繰返し、上記条件下に操作した。比旋
光度〔αツ　が＋６４．８　（Ｃ＝　ＤＭＦ中２％）で
ある（ト）−ＦＢＰ　（４，９ｇ　）を得た。

実施例４ メタノールの代りに合計Ｂ□ｍｌのｉ−プロ・ぐノール
を用すた以外は、実施例１を繰返し、上記の条件下に操
作しｌこ。比旋光度〔αツ　が＋５０．４（Ｃ−２係脱
ｇＦ）である（ト）−ＦＢＰ　（ｓ、　５　ｇ　）を得
た。

実施例５ メタノールの代シに合計８０ｄの酢酸エチルを用込た以
外は、実施例１ケ繰返して上述の条件下に操作した。比
旋光度〔αツ　が−ト４５．１（Ｃ＝２悸ＤΔｌ１Ｆ）
である（］→−ＦＢＰ　Ｃ５，０ｇ　）を４だ。

実施例６ メタノール単独の代りに容積比７：３のトルエン−メタ
ノール混合物（合計量８０ｍ１）を用いた以外は実施例
１を繰返し、上記条件下に操作した。

比旋光度〔αツ　が＋４５．９（Ｃ＝２チＤＭＦ　）で
ろる（ト）−ＦＢＰ　（５，４ｇ　’）を得た。

実施例７ トルエン−メタノール混合物（１１０ｍｌ）ｆ：用いた
以外は実施例６を繰返し、上記条件下に操作した。比旋
光度〔αツー　が＋６４．３（Ｃ＝２チＤＭＦ）である
←）−ＦＢＰ　（４，８ｇ　＞を得た。

実施例８ …−ＦＢＰの晶出まで実施例１ｆｃ繰返し、このものを
炉別しフィルター上でメタノールで洗浄した。

上記晶出及び洗浄操作から生じ、左旋性対掌体を含有す
る母液を９６チ硫酸（１，４ｄ）ｋ添加して酸性にし、
還流下に３時間、沸とうさせておいた。

水酸化カリ（６ｇ）を加え混合物を還流下に３時間、沸
とうさせておいた。

水（５ｄ）を加えメタノールを蒸留した後、混合物を塩
酸で酸性にし、有機相を酢酸エチルで抽出した。（代り
に、混合物を酢酸で酸性にし、　ＦＢＰ酸を濾過によシ
回収した。） 溶媒を濃縮後、比旋光度〔αツ　が−５，０（Ｃ−２チ
ＤＭＦ　）であるＦＢＤ　（５，８ｇ　）を回収した、
かつこのものは更に精製することなく第一工程に再循環
させることができた。

実施例９ 比旋光度〔αツ　が−４７，３（Ｃ＝　２チＤＭＦ　）
である（−）　−ＦＢＰから得だ、比ノ卵光度〔α〕　
が−３６，２Ｄ （Ｃ＝２％ｌ）％グＦ）である（−１−ＦＢＰメチルエ
ステル（６，３（＜、００２１モル）會還流下に２時間
、メタノール（６０ｍｌ　）中のＫＯＨ（２，７ｇ　）
で処理した。水（５ｍｌ＞を加え、ついで実施例８の回
収手順を繰返Ｌ　′／７ｃＣ＆　、比旋光度〔α〕　が
−２，４（Ｃ＝２係ＤＭＦ　）であるＦＢＰ　（５，７
ｇ　）を得た。

実施例１０ 比旋光度〔α〕　が−５θ４（Ｃ，、＝２憾ＤＭＦ’　
）である＜−）−ＦＢＰ　（１（１，ＯＦｌｌ”ｌ　ｏ
、ｏ　３５モル）ｆｃ８５％リン酸中で１３０℃で５時
間、加熱した。（＋３−ＦＢＰ　（：　８．９　ｇ　）
を得た。

実施例１１ 比旋光度〔α〕　が＋７４　（ＤＭＦ’）である（ト）
−ＦＢ、Ｐｌｉｉ（１５，０ｇ　＞　’ｃメ／ｌ／−！
しく　５０ｍ１）中のＮＭＧ　（１０，３ｇ　）を添加
して対応のＮ−メチル−グルカミン塩１．て変化させた
。

晶出陵のこの塩は１７４−１７６℃の融点と下記の−２
２、 同じ仕方で、比旋光度〔α〕　が−７４，５（ＤＭＦ）
である←１−ＦＢＰ酸から出発して、ＮＭＧの塩をつく
った、このものはアセトンからの晶出後、１３５−１３
７℃の融点と下記の比旋光度（Ｃ＝　ＤＭＦ中１手続補
正書 昭和６０年　８月１５日

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の工程を含むことを特徴とする、（±）２−
   〔２′−（ｐ−フルオロフェニル）−５′−ベンゾキサ
   ゾリル〕−プロピオン酸（以後、（±）−ＦＢＰと略記
   する）を分割して（＋）２−〔２′−（ｐ−フルオロフ
   ェニル）−５′−ベンゾキサゾイル〕−プロピオン酸（
   以後、（＋）−ＦＢＰと略記する）を製造する方法：ａ
   ）他の塩基の存在又は不存在下における、かつ有機溶媒
   中での、（−）Ｎ−Ｒ−グルカミン（以後、ＮＲＧと略
   記する；ＲはＣ＿１−Ｃ＿１＿２のアルキル基又はＣ＿
   ３−Ｃ＿６のシクロアルキル基である）による上記（±
   ）−ＦＢＰの塩化； ｂ）これにより実質上、（＋）−ＦＢＰ／ＮＲＧ塩が沈
   殿する分別結晶； ｃ）晶出（＋）−ＦＢＰ／ＮＲＧ塩を母液から分離する
   ためのろ過； ｄ）所要の（＋）−ＦＢＰを得るための、（＋）−ＦＢ
   Ｐ／ＮＲＧ塩の加水分解；及び ｅ）工程（ｃ）の母液中に含まれた（＋）−ＦＢＰをラ
   セミ化して（±）−ＦＢＰを得、これを工程（ａ）に再
   循環させる工程。
2. （２）ＮＲＧによる（±）−ＦＢＰの塩化が（±）−Ｆ
   ＢＰのモル当り０．５ないし１モルのＮＲＧを用いるこ
   とにより遂行され、上記酸の塩化は有機又は無機塩基を
   添加することにより完結され得ることを特徴とする、特
   許請求の範囲第（１）項に依る方法。
3. （３）上記酸の塩化がアルカリ又はアルカリ土類の水酸
   化物又は水酸化アンモニウムを添加することにより完結
   されることを特徴とする、特許請求の範囲の先行の項に
   依る方法。
4. （４）上記酸の塩化がトリエチルアミンを添加すること
   により完結されることを特徴とする、特許請求の範囲第
   （１）項及び第（２）項に依る方法。
5. （５）ＮＲＧによる（±）−ＦＢＰの塩化が有機溶媒、
   例えば１ないし４個の炭素原子を含有するアルコール類
   、芳香族炭化水素類、エステル類、ケトン類又はハロゲ
   ン化炭化水素類中、又はこれらの溶媒の混合物で、こと
   によると水の存在下に遂行されることを特徴とする、特
   許請求の範囲第（１）項に依る方法。
6. （６）ＮＲＧによる（±）−ＦＢＰの塩化がメタノール
   及びエタノールの如き溶媒中で遂行されることを特徴と
   する、特許請求の範囲第（１）項に依る方法。
7. （７）ＮＲＧによる（±）−ＦＢＰの塩化が１ないし０
   ．０１ｇ／ｌ、好ましくは０．２５ないし０．０５ｇ／
   ｌの（±）−ＦＢＰ濃度を用いることにより遂行される
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第（１）項に依る方
   法。
8. （８）ＮＲＧによる（±）−ＦＢＰの塩化が０°ないし
   １５０℃、好ましくは２０°ないし１００℃の温度で遂
   行されることを特徴とする、特許請求の範囲第（１）項
   に依る方法。
9. （９）上記分別結晶が、反応混合物を、攪拌下に０°な
   いし１００℃、好ましくは０°ないし３０℃の温度にゆ
   っくり冷却することにより遂行されることを特徴とする
   、特許請求の範囲第（１）項に依る方法。
10. （１０）晶出（＋）−ＦＢＰ／ＮＲＧ塩を分離するため
    のろ過が好ましくは０°ないし３０℃の温度で遂行され
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第（１）項に依る
    方法。
11. （１１）（＋）−ＦＢＰ／ＮＲＧの加水分解が好ましく
    は有機又は鉱酸による処理により遂行されることを特徴
    とする、特許請求の範囲第（１）項に依る方法。
12. （１２）（−）−ＦＢＰのエステル類の一つを強塩基で
    処理することにより、（−）−ＦＢＰをそのエステル類
    の一つに転化した後に上記ラセミ化が遂行されることを
    特徴とする、特許請求の範囲第（１）項に依る方法。
13. （１３）（−）−ＦＢＰエステルの生成が鉱酸による処
    理によりその場で遂行されることを特徴とする、特許請
    求の範囲第（１２）項に依る方法。
14. （１４）（−）−ＦＢＰエステルの生成が、好ましくは
    還流下の沸点に加熱することにより遂行されることを特
    徴とする、特許請求の範囲第（１２）項に依る方法。
15. （１５）上記ラセミ化後、反応混合物のケン化及びこれ
    につぐ酸性化により、比旋光度〔α〕＾２＾０＿Ｄが０
    ないし−６（Ｃ＝２％ＤＭＦ）であるＦＢＰ酸を得るこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第（１）項に依る方法
    。
16. （１６）上記の（−）−ＦＢＰのラセミ化が酸又は塩基
    による処理により遂行されることを特徴とする、特許請
    求の範囲第（１）項に依る方法。
17. （１７）先行の特許請求の範囲の一つ又はより多くの項
    に依り得られる、（＋）−ＦＢＰの、及び（−）−ＦＢ
    ＰのＮ−アルキル−グルカミン及びＮ−シクロアルキル
    −グルカミン塩類。