DE3586149T2

DE3586149T2 - Verfahren zur spaltung von (+/-)-2-(2'-(p-fluorphenyl)-5'-benzoxazolyl)-propionsaeure.

Info

Publication number: DE3586149T2
Application number: DE8585103062T
Authority: DE
Inventors: Oreste Piccolo; Ermanno Valoti; Alberto Verga
Original assignee: Ravizza SpA
Current assignee: Ravizza SpA
Priority date: 1984-07-23
Filing date: 1985-03-16
Publication date: 1992-12-03
Anticipated expiration: 2005-03-17
Also published as: DK171787B1; DK332385D0; EP0169302B1; IT8422009A1; EP0169302A1; GR851804B; DE3586149D1; JPH0440349B2; US4698432A; JPS6143177A; ATE76871T1; IE851827L; IE58920B1; IT1196197B; PT80855A; IT8422009A0; PT80855B; YU121185A; DK332385A

Description

In US-A-43 99 284, EP-A-0 095 901 und EP-A-0 022 529 wird die Verwendung von N-Methylglucamin zur Trennung von (+/-)Naproxen und dessen Vorstufen in deren optische Antipoden beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung von (+/-)2-[2' (p-Fluorphenyl)-5'-benzoxazolyl]-propionsäure, im folgenden als (+/-)-FBP bezeichnet, in dessen optische Antipoden. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Racemattrennung von (+/-)-FBP mit Hilfe von (-)N-R-Glucamin, kurz als NRG bezeichnet, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Cykloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit dem Ziel, (+) 2-[2'-(p-Fluor-phenyl)-5'-benzoxazolyl]-propionsäure [= (+)-FBP] zu erhalten. Der linksdrehende Antipode , nämlich (-)2-[2'-(p-Fluorphenyl)-5'-benzoxazolyl]-propionsäure [= (-)-FBP] wird vorzugsweise durch Veresterung racemisiert und erneut mit NRG behandelt. (+)-FBP-Säure stellt eine wirksame entzündungshemmende Substanz dar, welche deutlich stärker wirkt als Phenylbutazon und wesentlich weniger toxisch ist. Seine entzündungshemmende Aktivität übertrifft die der entsprechenden racemischen Säure. Es ist deshalb von besonderem Interesse, diese Verbindung in angemessener optischer Reinheit zu erhalten, so daß seine spezifische Drehung [α]D²&sup0; zwischen +60 und +68 (c = 2% DMF) liegt. Die Herstellung von (+)-FBP wird z.B. im britischen Patent 1 495 488 und im italienischen Patent 22454 A/82 beschrieben. Dort wird darauf hingewiesen, daß trotz vieler Versuche, (+)-FBP aus der entsprechenden racemischen Säure durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze zu isolieren, solche Verfahren bislang nicht zu positiven Ergebnissen geführt haben. Weiter wird ein Verfahren beschrieben, nach dem man (+)-FBP in verschiedenen Stufen unter Einhaltung nicht-racemisierender Bedingungen aus (-)2-(4'-Hydroxy-3'-nitrophenyl)-propionitril erhält. Tatsächlich muß die nach dieser Verfahrensweise erhaltene (+)-FBP jedoch noch weiter gereinigt werden, um den erforderlichen optischen Reinheitsgrad zu erhalten.
In EP-A 0 007 116 wird die Verwendung von N-Methylglucamin (NMG) zur Racemattrennung von (+/-)-Naproxen beschrieben, daraus ergibt sich jedoch nicht dessen Brauchbarkeit für beliebige andere racemische Gemische.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß es möglich ist, (+)-FBP durch Racemattrennung von (+/-)-FBP zu erhalten, wobei das genannte Produkt in hoher Ausbeute und in hohem optischen Reinheitsgrad erhalten werden kann.
Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen in der Verwendung leicht wiederzugewinnender wirtschaftlich vorteilhafter Lösungsmittel, einer im Verhältnis zum racemischem Substrat geringen Menge an Lösungsmittel, der Verwendung eines kostengünstigen und leicht wiederzugewinnenden optischen Auftrennungsmittels und einer hohen Wiedergewinnungsrate des unerwünschten Antipoden, welcher racemisiert in das Trennverfahren zurückgeführt wird. Das erfindungsgemäße Verfahren ist gekennzeichnet durch folgende Schritte:
a) Überführung des (+/-)-FBP mittels NRG in ein Salz in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart oder in Abwesenheit anderer Basen, wobei die Bezeichnungen (+/-)-FBP und NRG die vorstehend aufgeführten Bedeutungen haben;
b) Fraktionierte Kristallisation, bei der im wesentlichen das (+)-FBP/NRG-Salz ausfällt;
c) Filtration, um das kristallisierte (+)-FBP/NRG- Salz aus den Mutterlaugen abzutrennen;
d) Hydrolyse des (+)-FBP/NRG, um das erwünschte (+)-FBP zu erhalten.
e) Racemisierung des in den Mutterlaugen aus Schritt (c) enthaltenen (-)-FBP, um (+/-)-FBP zu erhalten, welches in den Schritt (a) zurückgeführt wird.
Diese und weitere Merkmale und Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gehen genauer aus der folgenden Beschreibung hervor, welche sich auf bevorzugte Verfahrensweisen zur Ausführung der Erfindung bezieht und zur Veranschaulichung der Erfindung dienen.
Das (+/-)-FBP und das NRG werden in der Hitze in einem organischen Lösungsmittel gelöst, in welchem sich die (+)-FBP/NRG- und (-)-FBP/NRG-Salze bilden. Die Menge an verwendetem NRG ist von 0,5 bis 1 Mol pro Mol (+/-)-FBP variabel. Wenn weniger als 1 Mol NRG verwendet werden, kann die Salzbildung aus der Säure durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Base wie einem Alkylamin, einem Alkali-oder Erdalkali-Hydroxid, Ammoniumhydroxid usw. vervollständigt werden. Die Verwendung von weniger als 1 Mol NRG wird aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt.
Diese Maßnahme wird bei einer (+/-)-FBP-Konzentration zwischen 1,00 und 0,01 g/l und vorzugsweise zwischen 0,25 und 0,05 g/l bei einer Temperatur zwischen 0º und 150ºC, vorzugsweise zwischen 20º und 100ºC, durchgeführt.
Als Lösungsmittel können Alkohole - wie Methanol, Ethanol und i-Propanol -, aromatische Kohlenwasserstoffe - wie Benzol und Toluol -, Ester - wie Ethylacetat -, Ketone - wie Aceton und Methylethylketon -, halogenierte Kohlenwasserstoffe - wie Chloroform - oder Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Bei Bedarf kann auch Wasser dem Lösungsmittel in einer Menge zugegeben werden, welche ausreicht, um in der Hitze alle organischen Verbindungen, welche dem Lösungsmittel zugegeben worden waren, aufzulösen. Das wie vorstehend beschrieben erhaltene Reaktionsgemisch wird langsam unter Rühren auf eine Temperatur zwischen 0ºC und 100ºC abgekühlt, um eine fraktionierte Kristallisation zu erreichen, bei der das (+)-FBP/NRG bevorzugt ausfällt.
Das (+)-FPB/NRG-Salz wird bei einer Temperatur von vorzugsweise zwischen 0ºC und 30ºC durch Filtration abgetrennt und mit dem Lösungsmittel gewaschen. Dann wird es bei einer Temperatur von 25-100ºC in Wasser suspendiert und anschließend mit organischen Säuren oder Mineralsäuren wie Essigsäure, HCl oder H&sub2;SO&sub4; behandelt, um die (+)-FBP-Säure freizusetzen, welche durch einfache Filtration oder durch Extraktion mit einem Lösungsmittel und anschließendem Abdampfen desselben gewonnen werden kann. Auf diese Weise wird das (+)-FBP in einer Ausbeute zwischen 70% und 90% und mit einer spezifischen Drehung [α]²&sup0;D zwischen +60 und +68 (c = 2% DMF) erhalten.
Die fraktionierte Fällung des (+)-FBP/NRG-Salzes kann wiederholt werden, wenn die spezifische Drehung des freigesetzten (+)-FBP nicht innerhalb der angegebenen Grenzen liegt. Die aus der fraktionierten Kristallisation herrührenden Mutterlaugen, welche entweder von Anfang an oder nach geeigneter Zugabe einen C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkohol enthalten, werden mit Mineralsäure angesäuert und für eine Zeitdauer zwischen 1 und 10 Stunden unter Rückfluß auf eine Temperatur zwischen 30ºC und dem Siedepunkt des Gemisches erhitzt, um die Bildung des entsprechenden (-)-FBP-Esters herbeizuführen. Dieses Gemisch wird dann bei einer Temperatur zwischen 25ºC und der Rückflußtemperatur mit einer Base wie Na- oder K-Hydroxid oder -Methylat in einem Molverhältnis zwischen 1,5 und 5,0, bezogen auf den (-)-FBP-Ester, behandelt. Nach Ansäuren liefert dieses Gemisch eine FBP-Säure mit einem [α]²&sup0;D zwischen 0 und -6 (c = 2% DMF), welche in den ersten Schritt zurückgeführt wird.
Das (-)-FBP kann ebenso auf direktem Wege in saurem oder basischem Medium nach bekannten Methoden racemisiert werden.
Das NRG wird nach bekannten Verfahren wiedergewonnen und dann in den ersten Schritt zurückgeführt.
Die Salze aus FBP und NRG sind neue Produkte.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulichen, aber nicht beschränken.

BEISPIEL 1

Eine Suspension von 4,0 g (0,02 Mol) (-)-N-Methylglucamin in 30 ml Methanol wurde auf 60ºC erhitzt und eine 60ºC warme Lösung von 11,4 g (0,04 Mol) (+/-)-FBP und 2,0 g (0,02 Mol) Triethylamin in 20 ml Methanol zugegeben.
Die dabei erhaltene Lösung wurde langsam auf eine Temperatur von 20ºC abgekühlt, wobei das (+)-FBP-Salz kristallisierte. Der Niederschlag wurde abfiltriert und auf dem Filter mit Methanol gewaschen.
Eine Probe des trockenen N-Methylglucamin-Salzes wies einen Schmelzpunkt von 173-174ºC und eine spezifische Drehung [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6; von -3,5 (c = 1% in DMF) auf. Der Niederschlag wurde in 50 ml Wasser suspendiert und das Gemisch mit 37 gew.-%iger HCl-Lösung auf pH 1 angesäuert. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels wurden 4,9 mg des (+)-FBP mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von +67,6 (c = 2% DMF) erhalten.
6,1 g (-)-FBP mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von -47,3 (c = 2% in DMF) wurden aus den Mutterlaugen nach Eindampfen des Lösungsmittels und Wiedergewinnung auf analoge Weise erhalten.

BEISPIEL 2

Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß das (-)-N-Methylglucamin in fester Form zu 50 ml einer auf 60ºC erhitzten methanolischen Lösung der übrigen Bestandteile zugegeben wurde.
Es wurden 4,7 g (+)-FBP mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von +67,8 (c = 2% in DMF) erhalten.

BEISPIEL 3

Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß insgesamt 50 ml Ethanol anstelle von Methanol verwendet wurden. Es wurden 4,9 g (+)-FBP mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von +64,8 (c = 2% in DMF) erhalten.

BEISPIEL 4

Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß insgesamt 80 ml i-Propanol anstelle von Methanol verwendet wurden. Es wurden 5,5 g (+)-FBP mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von +50,4 (c = 2% DMF) erhalten.

BEISPIEL 5

Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurden anstelle von Methanol insgesamt 80 ml Ethylacetat verwendet. Es wurden 5,0 g (+)-FBP mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von +45,1 (c = 2% DMF) erhalten.

BEISPIEL 6

Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurden insgesamt 80 ml eines Toluol-Methanol-Gemisches im Volumenverhältnis 7:3 anstelle von Methanol allein verwendet. Es wurden 5,4 g (+)-FBP mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von +45,9 (c = 2% DMF) erhalten.

BEISPIEL 7

Beispiel 6 wurde wiederholt, jedoch wurden 110 ml des Toluol-Methanol-Gemisches verwendet. Es wurden 4,8 g (+)-FBP mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von +64,3 (c = 2% DMF) erhalten.

BEISPIEL 8

Beispiel 1 wurde wiederholt bis zur Kristallisation des (+)-FBP-Salzes, welches abfiltriert und auf dem Filter mit Methanol gewaschen wurde. Die aus der Kristallisation und den Waschoperationen herrührenden und den linksdrehenden Antipoden enthaltenden Mutterlaugen wurden durch Zugabe von 1,4 ml 96%-iger Schwefelsäure angesäuert und 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. 6 g Kaliumhydroxid wurden zugegeben und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach Zugabe von 5 ml Wasser und Abdestillieren des Methanols wurde das Gemisch mit Salzsäure angesäuert und die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. (Alternativ wurde das Gemisch mit Essigsäure angesäuert und die FBP-Säure durch Filtration gewonnen).
Nach Einengen der Lösung wurden 5,8 g einer FBP-Säure mit der spezifischen Drehung [α] ²&sup0;D von -5,0 (c = 2% DMF) erhalten. Diese konnten ohne weitere Reinigung in die erste Stufe zurückgeführt werden.

BEISPIEL 9

6,3 g (0,021 Mol) (-)-FBP-Methylester mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von -36,2 (c =2% DMF), erhalten aus (-)-FBP mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von -47,3 (c = 2% DMF), wurden unter 2 stündigem Rückfluß mit 2,7 g KOH in 60 ml Methanol behandelt. Nach Zugabe von 5 ml Wasser und Wiederholung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens wurden 5,7 g FBP-Säure mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von -2,4 (c = 2% DMF) erhalten.

BEISPIEL 10

10,0 g (0,035 Mol) (-)-FBP mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von -50,4 (c = 2% DMF) wurden 5 Stunden bei 130ºC in 85%-iger Phosphorsäure erhitzt. Es wurden 8,9 g (+/-)-FBP erhalten.

BEISPIEL 11

15,0 g (+)-FBP-Säure mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von +74 (DMF) wurden durch Zugabe von 10,3 g NMG in 50 ml Methanol in das entsprechende N-Methylglucamin-Salz überführt.
Das genannte Salz hatte nach der Kristallisation den Schmelzpunkt von 174-176ºC und zeigte folgende spezifische Drehwerte (c = 1% in DMF): [α]²&sup0;D = +0,2; [α]²&sup0;&sub5;&sub7;&sub8; = 0,0; [α]²&sup0;&sub5;&sub4;&sub6; = -0,1; [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6; = -2,2.
In der gleichen Weise wurde ausgehend von einer (-)-FBP-Säure mit der spezifischen Drehung [α]²&sup0;D von -74,5 (DMF) ein NMG-Salz hergestellt, welches nach der Kristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 135-137ºC und folgende spezifische Drehwerte (c = 1% in DMF) hatte: [α]²&sup0;D = -27,9; [α]²&sup0;&sub5;&sub7;&sub8; = -29,1; [α]²&sup0;&sub5;&sub4;&sub6; = -32,7; [α]²&sup0;&sub4;&sub3;&sub6; = -53,0.

Claims

1. Verfahren zur Racemattrennung von (+ /-)2-[2'-(p-Fluorphenyl)-5'-benzoxazolyl]-propionsäure, kurz (+/-)-FBP genannt, mit dem Ziel der Herstellung von (+ )-2-[2'-(p-Fluorphenyl)-5'-benzoxazolyl]-propionsäure, kurz (+)-FBP genannt, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Schritte umfaßt;

a) Überführung des (+/-)-FBP mit (-)-N-R-Glucamin, kurz NRG genannt, in welchem R eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bedeutet, in Gegenwart oder Abwesenheit anderer Basen sowie in einem organischen Lösungsmittel in ein Salz.

b) Fraktionierte Kristallisation, bei welcher im wesentlichen das (+)-FBP/NRG-Salz ausfällt;

c) Filtration zur Abtrennung des kristallisierten (+)-FBP/NRG-Salzes aus den Mutterlaugen;

d) Hydrolyse des (+)-FBP/NRG zur Gewinnung des gewünschten (+)-FBP;

e) Racemisierung des in den Mutterlaugen aus Schritt (c) enthaltenen (-)-FBP zur Gewinnung von (+/-)-FBP, welches in Schritt (a) zurückgeführt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Überführung des (+/-)-FBP mit NRG in ein Salz mit einer Menge an NRG zwischen 0,5 und 1 Mol pro Mol (+/-)-FBP erfolgt, wobei die Überführung der Säure in das Salz durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Base vervollständigt werden kann.

3. Verfahren gemäß den vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die Überführung der Säure in das Salz durch Zugabe eines Alkali- oder Erdalkali- Hydroxids oder durch Ammoniumhydroxid vervollständigt wird.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Überführung der Säure in das Salz durch Zugabe von Triethylamin vervollständigt wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Überführung des (+/-)-FBP mit NRG in ein Salz in organischen Lösungsmitteln wie zwischen 1 und 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Estern, Ketonen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel, möglicherweise in Gegenwart von Wasser erfolgt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Überführung des (+/-)-FPB mit NRG in ein Salz in Lösungsmitteln wie Methanol und Ethanol erfolgt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Überführung des (+/-)-FBP mit NRG in ein Salz bei einer Konzentration von (+/-)-FBP zwischen 1 und 0,01 g/l und vorzugsweise zwischen 0,25 und 0,05 g/l erfolgt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Überführung des (+/-)-FBP mit NRG in ein Salz bei einer Temperatur zwischen 0º und 150ºC und vorzugsweise zwischen 20ºC und 100ºC erfolgt.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte fraktionierte Kristallisation durch langsames Abkühlen des Reaktionsgemisches unter Rühren auf eine Temperatur zwischen 0ºC und 100ºC und vorzugsweise zwischen 0ºC und 30ºC erfolgt.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Filtration zur Abtrennung des kristallisierten (+)-FBP/NRG-Salzes vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0º und 30ºC durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Hydrolyse des (+)-FBP/NRG vorzugsweise durch Behandlung mit einer organischen Säure oder einer Mineralsäure durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Racemisierung durch Überführung des (-)-FBP in einen seiner Ester und anschließende Behandlung des letzteren mit einer starken Base durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung des (-)-FBP-Esters in situ durch Behandlung mit Mineralsäure erfolgt.

14. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Herstellung des (-)-FBP-Esters durch Erhitzen, vorzugsweise auf den Siedepunkt unter Rückfluß, erfolgt.

15. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Racemisierung eine FBP-Säure mit spezifischer Drehung [α]²&sup0;D zwischen 0 und -6 (c = 2% DMF) durch Verseifung und anschließende Ansäuerung des Reaktionsgemisches erhalten wird.

16. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Racemisierung des (-)-FBP durch Behandlung mit Säure oder mit einer Base erfolgt.