AT390253B - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2naphthyl)-propionsaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2naphthyl)-propionsaeure Download PDF

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Description

Nr. 390 253
Die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (nicht geschützte internationale Bezeichnung Naproxen) ist aus der Literatur als Verbindung mit ausgezeichneter entzündungshemmender Wirksamkeit bekannt. Sie wurde zuerst in der US-PS 3 904 682 beschrieben. Verschiedene Methoden zu ihrer Herstellung sind bekannt, welche die Synthese einer racemischen Mischung der d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren (siehe z. B. US-PS 3 658 863,3 658 858,3 663 584 und 3 694 770) und deren nachfolgende Trennung in die zwei optisch aktiven Antipoden durch Bildung der Salze mit optisch aktiven organischen Säuren (siehe z. B. FR-PS 2 035 846 und US-PS 3 683 015) betreffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel
CH — C00H
CH^O
ch3 d
(D
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema wiedergegeben werden: A)
CH. B)
i 11 i
Gemäß Stufe A erfolgt die Trennung der racemischen Mischung der 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren über die Bildung der Salze der beiden Isomeren mit optisch aktiven Basen, wobei die unterschiedliche Löslichkeit der Salze in vorbestimmten Lösungsmittelsystemen ausgenützt wird. -2-
Nr. 390 253
Aus der Literatur sind verschiedene optisch aktive organische Basen bekannt, welche sich als mehr oder weniger befriedigend bei der Trennung von Mischungen der d- und l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren in die entsprechenden optischen Antipoden erwiesen haben. Beispielsweise wurden Alkaloide wie Cinchonidin oder andere Basen wie Alpha-Phenyl-äthyl-amin oder Dehydroabietylamin bei solchen Operationen in großem Umfang 5 verwendet, aber konkrete Beispiele für die optische Trennung von Mischungen der d- und l-2-(5-Halo-6-methoxy- 2-naphthyl)-propionsäuren sind in der Literatur nicht beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß für die Herstellung der gewünschten d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der obigen Formel III mit hoher Ausbeute und optischer Reinheit ganz besondere Bedingungen notwendig sind, und zwar sowohl hinsichtlich des Trennungsmittels als auch hinsichtlich des zu 10 verwendenden Lösungsmittels. Tatsächlich wurde eine ausgezeichnete Trennung bei Verwendung von N-Methyl-D-glucamin als Trennungsmittel und eines Lösungsmittelsystems aus Toluol und Methanol in unterschiedlichen Volumenverhältnissen erzielt.
In der Praxis wird die optische Trennung gemäß Stufe A des obigen Schemas durchgeführt, indem eine molare Menge einer Mischung von d- und l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren mit einem etwa 15 halbmolaren Anteil N-Methyl-D-glucamin in einem Lösungsmittelsystem aus Mischungen von Toluol und Methanol in Gegenwart einer optisch inaktiven organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 65 °C behandelt wird. Als optisch inaktive organische oder anorganische Basen kommen z. B. Triethylamin oder Natrium- oder Kaliumhydroxid in Frage. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittelsystem aus einer Mischung von Toluol und Methanol mit einem Volumenverhältnis 20 Toluol/Methanol von 4:1 oder 3:1 verwendet. Die erhaltene Reaktionsmischung wird gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist, dann wird mit einer kleinen Menge eines vorher gebildeten N-Methyl-D-glucaminsalzes der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure beimpft, um die Ausfüllung des gewünschten d-Isomers (als N-Methyl-D-glucaminsalz) der Formel ΙΠ zu begünstigen. Dies wird vorteilhaft auch durch Erhitzen der dichten Suspension, welche sich nach der Beimpfung bildet, auf eine Temperatur zwischen etwa 40 und etwa 65 °C, 25 vorzugsweise auf 55 °C, und Abkühlenlassen der erhaltenen Lösung auf etwa Raumtemperatur erreicht
Der erhaltene Niederschlag, welcher, wie oben ausgeführt, das N-Methyl-D-glucaminsalz der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ist, wird dann mit einer starken Mineralsäure bei Raumtemperatur in Berührung gebracht um die gewünschte Substanz der Formel m zu erhalten.
Die Ausbeute dieser Stufe ist im allgemeinen höher als 90 % (bezogen auf die molare Menge von d-Isomer in 30 der Ausgangsmischung), wobei das erhaltene d-Isomer praktisch frei von 1-Isomer ist. Tatsächlich kann das d-Isomer der Formel ΙΠ der Dehalogenierungsreaktion gemäß Stufe B obigen Schemas ohne weitere Reinigung durch Umkristallisation oder analoge Verfahren unterzogen werden.
Die Stufe B gemäß obigem Schema wird durch Behandlung der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einem geeigneten Hydriersystem zum vollständigen Austausch des Halogenatoms in 5-Stellung 35 durch ein Wasserstoffatom in einem alkalischen Medium bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 100 °C während 1 bis etwa 4 Stunden durchgeführt. Diese Hydriersysteme können verschiedener Art sein. Ein geeignetes Hydriersystem ist beispielsweise ein Hydrierkatalysator wie z. B. Palladium/Kohle oder fein verteiltes Platinoxid allein oder in Mischung mit einem gemischten Metallhydrid, z. B. Natriumborhydrid. Andere Hydrierungssysteme, welche befriedigende Ergebnisse liefern, bestehen aus einer Mischung eines gemischten 40 Metallhydrids und einem Salz eines Übergangmetalles, z. B. Natriumborhydrid und Kupfersulfatpentahydrat, Natriumborhydrid und Nickelsulfat, Natriumborhydrid und Kobaltsulfat und Analoge, in verschiedenen Verhältnissen. Ein anderes geeignetes Hydriersystem ist die Devardasche Legierung, d. h. eine Legierung aus 50 Gew.Teilen Kupfer, 45 Gew.Teilen Aluminium und 5 Gew.Teilen Zink, in Gegenwart eines gemischten Metallhydrides. Ein weiteres geeignetes Hydriersystem, welches sowohl hinsichtlich der Endausbeute an 45 gewünschtem Produkt als auch hinsichtlich eines leichten Reaktionsverlaufes die besten Ergebnisse ergibt, ist eine Nickel/Aluminium-Legierung, im allgemeinen mit einem Gewichtsverhältnis 50:50, und Hydrazinhydrat in verschiedenen Verhältnissen.
In der Praxis wird die Dehalogenierungsreaktion (Stufe B gemäß obigen Schemas) durch In-Berührung-bringen einer Menge der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer geeigneten Menge eines der oben 50 angeführten Hydriersysteme unter alkalischen Bedingungen durchgeführt. Die Menge wird so gewählt, daß ein vollständiger Austausch des Halogenatoms in Stellung 5 der Verbindung der obigen Formel III durch ein Wasserstoffatom erfolgt Es wurde gefunden, daß ein Temperaturbereich zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 50 °C, günstig ist, wenn eine Nickel/Aluminium-Legierung (50:50 Gew.Teile) und Hydrazinhydrat oder Ni/Raney und Hydrazinhydrat als Hydriersysteme verwendet werden. 55 Stufe B verläuft praktisch mit quantitativer Ausbeute und das erhaltene Endprodukt, nämlich die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, zeigt eine spezifische Drehung, die genau mit den in dem Addendum 1978 zur British Pharmacapoeia 1973 angegebenen Standards übereinstimmt Zieht man in Betracht daß auch die Ausbeute in Stufe A niemals niedriger als 90 % (bezogen auf die Menge des d-Isomers in der d-l-Ausgangsmischung), so ergibt sich, daß durch die vorliegende Erfindung ein neues und nützliches Verfahren 60 zur Herstellung einer wertvollen pharmazeutischen Verbindung, nämlich der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, geschaffen wurde.
In der DE-OS 29 28 873 ist ein Verfahren zum Trennen von d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure -3-
Nr. 390 253 mittels N-Methyl-D-glucamin in Methanol beschrieben. Zum Unterschied von diesem bekannten Verfahren wird beim erfindungsgemäßen Verfahren von einer Mischung von d- und l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ausgegangen. Durch die Gegenwart des Bromatoms ergibt sich - wie Versuche gezeigt haben - ein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Ausgangssubstanzen. Bin weiterer Unterschied besteht 5 hinsichtlich der verwendeten Lösungsmittel. Gemäß der DE-OS wird ein polares, niedrig siedendes Lösungsmittel wie Methanol verwendet Demgegenüber wird erfindungsgemäß eine Mischung eingesetzt die 75 - 80 % Toluol enthält das ein nicht-polares hoch siedendes Lösungsmittel ist Bin Versuch, d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin in Methanol zu trennen, ist wegen der sehr hohen Löslichkeit dieser Verbindung in Methanol vollständig mißlungen. Versuche, d,1-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-10 propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin gemäß den Beispielen 6 und 7 der genannten DE-OS zu trennen, führten zur Kristallistion von nur 31 % der theoretischen Menge des N-Methyl-D-glucaminsalzes der d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, welche durch Hydrolyse d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit [Alpha]^57g =+41,2°, d. h. mit einem niedrigen Grad optischer Reinheit ergab.
In der CH-PS 553 147 sind verschiedene Wege zur Dehalogenierung der 2-(5-Halo-6-methoxy-2-napthyl)-15 propionsäuren, vorzugsweise der 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure beschrieben, um die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zu erhalten. Die Dehalogenierung wird auf vom erfindungsgemäßen Verfahren vollkommen verschiedenen Wegen durchgeführt, d. h. unter Verwendung eines sehr großen Überschusses einer Nickel-Aluminium-Legierung und einer starken Base oder unter Verwendung eines großen Überschusses an Magnesiumpulver in Methanol und Triethylamin oder von Raney-Nickel in Methanol oder unter 20 Anwendung einer katalytischen Hydrogenolyse in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung von Pd/C als Katalysator. Alle diese Methoden haben Nachteile im Hinblick auf die industrielle Durchführbarkeit, den Aufwand und die Reinheit des Endproduktes. Beispielsweise ist das Verfahren, bei welchem ein sehr großer Überschuß einer Nickel-Aluminium-Legierung und Natriumhydroxid verwendet wird, teuer, liefert eine Menge an schwer filtrierbarem Nickel- und Aluminiumhydroxiden und ist nur zur Dehalogenierung racemischer Mischungen von 25 2-(5-Halo-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren geeignet, weil die Gegenwart eines großen Überschusses einer starken Base bei hoher Temperatur die Racemisierung der Ausgang-d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und der entstehenden d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure begünstigt Die Verfahren, bei denen ein großer Überschuß an Magnesiumpulver oder Raney-Nickel in Methanol verwendet wird, oder die katalytische Hydrogenolyse mit Palladium auf Kohle in Wasserstoffatmosphäre sind gefährlich und teuer und können nur als 30 Laboratoriummethoden ausgeführt werden. Die Dehalogenierung gemäß der vorliegenden Erfindung, hauptsächlich jene, welcher mit einer katalytischen Menge einer Nickel-Aluminium-Legierung und Hydrazinhydrat ausgeführt wird, stellt daher eine bedeutende Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik dar.
In der DE-OS 19 34 460 sind einige Methoden zur Synthese racemischer Mischungen von 2-(5-Halo-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren beschrieben. Das Verfahren, das vom 2-(5-Halo-6-methoxy-2-naphthyl)-35 propionaldehyd ausgeht, ist ähnlich jenem, das -im vorliegenden Fall zur Herstellung der racemischen Ausgangsmischung angewendet wird. Die Herstellung der racemischen d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ist jedoch nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die DE-OS 19 34 460 enthält kein konkretes Beispiel für die Trennung der racemischen Mischungen der 5-Halo-Derivate in die optisch aktiven Antipoden, während die Dehalogenierung der racemischen Mischung von d,l-2-(5-Brom-G-methoxy-2-naphthyl)-40 propionsäure ähnlich wie gemäß der CH-PS 553 147 mit einem großen Überschuß an Megnesiumpulver in Methanol und Triethylamin erfolgt. Die DE-OS 19 34 460 lehrt daher nichts, was die vorliegende Erfindung vorwegnehmen würde.
Die Ausgangsverbindung der Formel II, nämlich d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Eines von diesen umfaßt einen mehrstufigen Weg, welcher vom 45 l-Bxom-2-methoxynaphthalin der Formel
ausgeht, und welches gemäß folgendem Reaktionsschema verläuft: -4- 60
Nr. 390 253
OH”/ Äthylen _Glvcol
CH-C00H I CH, Br CH3°
d , I
I I
Gemäß obigem Schema wird die Verbindung IV mit einem molaren Überschuß Acetylchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 10 °C in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffes als Reaktionslösungsmittel zur Reaktion gebracht. Dies sind typische Friedel-Crafts-Reaktionsbedingungen, obwohl vorteilhafterweise kein Nitrobenzol als Reaktionslösungsmittel verwendet wird. Außerdem werden höhere Ausbeuten der acetylierten Verbindung beobachtet. Das so erhaltene 2-Acetyl-5-brom-6-methoxy-naphthalin wird durch eine Darzens-Reaktion in die Verbindung VI übergeführt, welche zunächst bei Raumtemperatur während etwa 46 Stunden mittels einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds hydrolysiert und nachfolgend zur Verbindung VII, nämlich d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionaldehyd, decarboxyliert wird. Die folgenden Stufen umfassen die Bildung des Oxims der Formel Vin durch Behandlung des Aldehyds der Formel VII mit Hydroxylaminhydrochlorid und die nachfolgende Behandlung des Oxims mit einem starken Alkali, wie z. B. Kaliumhydroxyd in Gegenwart von Äthylengiycol bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und etwa 140 °C während etwa 5 bis etwa 8 Stunden.
Die Ausbeuten dieses Mehrstufen-Verfahrens sind praktisch quantitativ. Ein anderes brauchbares Verfahren zur Herstellung da Ausgangsverbindung d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure umfaßt die Hydrolyse einer Verbindung der Formel -5-
Nr. 390 253
nämlich eines d4-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäurehalo'-ethylesters, worin Hai’ ein Halogenatom bedeutet Die Verbindung IX wird gemäß EP-Al 35 305 hergestellt
Die folgenden Beispiele dienen der besseren Illustrierung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II, nämlich der d4-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure. A) 2-Acetyl-5-brom-6-methoxynaphthalin (Verbindung V)
Eine Suspension von 43 g wasserfreiem AICI3 mit 24,6 g (0,313 Mol) Acetylchlorid in 200 ml 1,2-Dichloräthan mit 10 °C wird auf 0 °C gekühlt und unter Rühren wird eine Lösung von 59,25 g (0,250 Mol) l-Brom-2-methoxy-naphthalin in 150 ml 1,2-Dichloräthan tropfenweise zugesetzt Die erhaltene Lösung wird 15 Minuten gerührt und dann in eine kalte Lösung von 300 ml Wasser und 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt zunächst mit 100 ml IN Chlorwasserstoffsäure und dann mit 100 ml Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und der erhaltene Rückstand wird aus 2-Butanol kristallisiert
Ausbeute 68,11 g (98 %). B) d4-5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl-propionaldehyd (Verbindung VII)
Einer Mischung von Natrium-2-butoxid (hergestellt aus 9,28 g Natrium in 164 ml 2-Butanol) und 120 ml Toluol, welche auf 10 °C gehalten wird, werden 55,8 g (0PL Mol) der gemäß A) hergestellten Verbindung und 42,4 ml Äthylchloracetat zugesetzt. Die entstandene Mischung wird während 3 Stunden bei 10 °C gerührt, dann werden 200 ml Wasser zugesetzt die organische Schicht wird abgetrennt und unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 45 g 85 %-igem Kaliumhydroxid versetzt Nach Rühren während 5 Stunden bei Raumtemperatur wird ein fester Niederschlag erhalten, welcher abfiltriert, mit 100 ml einer 50/50 (v/v) Toluol/2-Butanol-Mischung gewaschen und in 200 ml Wasser suspendiert wird. Die wässerige Suspension wird 1 Stunde auf 100 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt wobei 57 g (fast quantitative Ausbeute) der Verbindung VH erhalten werden. C) d4-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionaldoxim (Verbindung Vm) 49,8 g (0,170 Mol) des Aldehyds Vn werden bei Raumtemperatur in 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform gelöst, dann wird die entstandene Lösung mit 13,9 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml Wasser vereinigt wobei der pH-Wert der Reaktion mittels einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat zwischen 7 und 8 gehalten wird. Die entstandene Mischung wird 30 Minuten gerührt wobei die oben genannte Verbindung ausfällt und durch Filtration gewonnen wird. Nach Einengung der Chloroform-Mutterlauge wird eine weitere Menge der genannten Verbindung gesammelt
Ausbeute 50,25 g (96 %). D) d4-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (Verbindung Π)
Eine Lösung von 22,3 g 85 %-igem Kaliumhydroxid in 55 ml Äthylenglycol wird auf 70° erhitzt und anschließend werden 45 g (0,146 Mol) des gemäß C) hergestellten Oxims zugesetzt Die Lösung wird dann während 7 Stunden auf 120 °C erhitzt auf 90 °C gekühlt und mit 450 ml Wasser vereinigt. Nach Extraktion mit 300 ml (2 x 150 ml) Methylenchlorid wird die wässerige Phase zunächst auf 90 °C erhitzt und dann der pH-Wert mittels Essigsäure auf 4 gebracht Die erhaltene Suspension wird auf 25 °C gekühlt filtriert und der erhaltene Feststoff reichlich mit Wasser gewaschen und getrocknet
Ausbeute 45 g (98 %) d4-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure. -6-
Nr. 390 253
Beispiel 2
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II, nämlich der d,l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure. 37,4 g (0,0903 Mol) d,l-2-(5-Biom-6-methoxy-2-naphthyl)-propion.säure-2-hromäthylester werden in 100 ml Methanol und 27,5 ml Wasser suspendiert, der entstandenen Suspension werden 12,5 g 90 %-iges Kaliumhydroxid zugesetzt und das Ganze wird auf 30 °C erhitzt. Die Mischung wird kräftig während 2 Stunden gerührt, dann wird sie auf ein kleines Volumen eingeengt und in 100 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird mit 150 ml 1,2-Dichloräthan gewaschen, dann der pH-Wert durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 50 °C auf etwa 2 eingestellt Nach Kühlung auf Raumtemperatur wird der erhaltene Niederschlag durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 27,3 g (98 %) der oben genannten Verbindung.
Beispiel 3 d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
In eine Flasche, enthaltend 360 ml Toluol, 90 ml Methanol und 26 ml Triäthylamin,werden 116 g (0,376 Mol) d.l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäiire und 36,5 g (0,186 Mol) N-Methyl-D-glucamin bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Die so erhaltene klare Lösung wird dann mit 0,5 g der N-Methyl-D-glucaminsalzes derd-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyQ-propionsäure beimpft; nach 30 Minuten bildet sich eine dichte Suspension. Diese Suspension wird auf 55 °C erhitzt und langsam auf 20 °C gekühlt, dann wird filtriert und der erhaltene Feststoff wird mit 180 ml einer Mischung 80/20 (v/v) aus Toluol und Methanol gewaschen.
Der feuchte Feststoff wird in 500 ml Wasser und 600 ml Äthylacetat gelöst, der pH-Wert der Lösung wird mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt, dann wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt
Ausbeute 56,26 g (97 % der Theorie).
[Alpha]20578 = +47,5° (C = 0,5 % in CHCI3)
Beispiel 4 d-2-(6-Methoxy-2-napthyl)-propionsäute
Zu einer Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser werden 33,5 g (0,109 Mol) d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-napthyl)-propionsäure und 2 g 5 % Palladium/Kohle gegeben. Die Reaktionstemperatur wird auf 50 ÖC gebracht, dann wird eine Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 30 ml schwach alkalischem Wasser während 1 Stunde tropfenweise zugesetzt Nach Rühren während 15 Minuten und Kühlen auf 30 °C wird der Katalysator durch Filtration über ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis entfernt und dem Filtrat werden 400 ml Äthylacetat zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wird mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 3 gebracht die organische Phase wird abgetrennt mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und unter Vakuum getrocknet Ausbeute 23,7 g (95 % der Theorie) d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
[Alpha]20D = +65,5° (C = 1 % in CHCI3).
Fp = 154 - 55 °C.
Beispiel5 d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure
Eine Lösung von 2,5 g Kupfersulfatpentahydrat, 12,5 g 90 %-igem Kaliumhydroxid und 30,9 g (0,1 Mol) d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 150 ml Wasser wird zunächst mit 1 g Kohle und dann, tropfenweise unter Rühren, mit einer Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in 40 ml schwach alkalischem Wasser versetzt. Während des Zusatzes des ersten Drittels der Natriumborhydrid-Lösung wird die Temperatur der Reaktionsmischung allmählich auf 80 °C angehoben, weitere 3,1 g 90 %-iges Kaliumhydroxid wird dann zugesetzt und die verbliebene Natriumborhydrid-Lösung wird in etwa 2 Stunden bei derselben Temperatur hinzugefügt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung für weitere 30 Minuten gerührt, auf 30 °C gekühlt und der Katalysator wird abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird auf 50 °C erhitzt, der pH-Wert mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt und die Lösung auf 20 °C gekühlt, wobei sich ein Feststoff bildet, der durch Filtration gewonnen, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet wird.
Ausbeute 22,4 g (97 % der Theorie); [Alpha]20D = +66° (C = 1 % in CHCI3).
Fp = 154 - 55 °C. -7-

Claims (10)

  1. Nr. 390 253 Beispiel 6 d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure Eine Mischung von 25 ml einer 40 %-igen wässerigen Lösung (w/v) von Natriumhydroxid und 150 ml Wasser wird auf 40 °C erhitzt und mit 30,9 g (0,1 Mol) d-2-(5-Brom-6-methoxv-2-naphthyl)-propionsäure versetzt. Nach 5 Minuten wird eine klare Lösung erhalten, welche unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,2 g einer 50 %-igen Wassersuspension von Ni/Raney versetzt wird. Die Reaktionstemperatur wird auf 50 °C gebracht, dann wird eine Lösung von 4 ml 100 %-igem Hydrazinhydrat in 40 ml Wasser in etwa 90 Minuten tropfenweise zugesetzt. Nach Kühlung und Abfiltrierung des Katalysators werden dem Filtrat 150 ml Wasser zugesetzt, die entstandene Lösung wird auf 80 °C erhitzt und der pH-Wert mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur bildet sich ein Niederschlag, welcher durch Filtration gewonnen, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute 22,5 g (98 % der Theorie). [Alpha]20D = +68,4° (C = 1 % in CHCI3). Fp 155 - 56 °C. Beispiel,? d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure 11,41 Wasser, 1,7 kg einer wässerigen 40 %-igen (w/v) Natriumhydroxid-Lösung und 1,560 kg d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure werden in einem 341 Tank gegossen und die entstandene Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf 50 °C erhitzt und mit 60 g einer 50/50 (w/w) Nickel/Aluminium-Legierung versetzt Nach Rühren während 30 Minuten bei derselben Temperatur wird eine Lösung von 0,128 1 100 %-igem Hydrazinhydrat in 1,281 Wasser innerhalb von 2 Stunden tropfenweise unter Rühren zugesetzt Das Rühren wird für weitere 30 Minuten fortgesetzt und nach Zusatz von 80 g eines Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis und Einstellung des pH-Wertes mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 9 wird das Ganze filtriert Das Filtrat wird auf 80 eC erhitzt der pH-Wert mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 3 gebracht, es wird auf 35 °C abgekühlt und der erhaltene Feststoff durch Filtration gewonnen. Nach Waschen mit Wasser bis zur Neutralität und Trocknung erhält man 1,140 kg obiger Verbindung. Ausbeute 98 % der Theorie. [Alpha]20D = +67° (C = 1 % in CHCI3). Fp 155 - 56 °C. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel
    CH — C00H ch3o
    ch3 d (0 dadurch gekennzeichnet, daß eine molare Menge einer Mischung von d- und l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel -8- Nr. 390 253
    mit einem etwa halbmolaren Anteil N-Methyl-D-glucamin in einem Lösnngsmittelsystem aus Mischungen von Toluol und Methanol in Gegenwart einer optisch inaktiven organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 65 °C behandelt, das weniger lösliche N-Methyl-D-glucaminsalz des d-Isomers gewonnen und dieses Salz mit einer starken Mineralsäure in Berührung gebracht wird, wobei die d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel
    (HD erhalten wird, welche einer katalytischen Dehalogenierung durch Behandlung mit einem geeigneten Hydriersystem zum vollständigen Austausch des Halogenatoms in 5-Stellung durch ein Wasserstoffatom in einem alkalischen Medium bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 100 °C während 1 bis etwa 4 Stunden unterworfen wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Mischung der d- und l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure eine im wesentlichen racemische Mischung eingesetzt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung von Toluol und Methanol im volumsmäßigen Verhältnis von 4:1 oder 3:1 eingesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennung in die optischen Antipoden bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 55 °C durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydriersystem Palladium/Kohle und Natriumborhydrid eingesetzt wird.
  6. 6. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydriersystem Kupfersulfatpentahydrat und Natriumborhydrid eingesetzt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydriersystem Ni/Raney oder eine 50/50 (Gew.Teile) Nickel-Aluminium-Legierung und Hydrazinhydrat eingesetzt wird. -9- Nr. 390 253
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehalogenierung bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 50 °C durchgeführt wird, wenn Ni/Raney oder eine Nickel/Aluminium· Legierung und Hydrazinhydrat als Hydriersystem eingesetzt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel
    CH -C00H ch3°
    CH 3 (0 dadurch gekennzeichnet, daß eine molare Menge einer im wesentlichen racemischen Mischung von d- und l-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel
    mit einem etwa halbmolaren Anteil an N-Methyl-D-glucamin in Gegenwart einer Toluol/Methanol-Mischung im Volumsverhältnis von 4:1 als Reaktionsiösungsmittel und in Gegenwart einer etwa halbmolaren Menge an Triethylamin bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 55 °C behandelt, das weniger lösliche N-Methyl-D-glucaminsalz des d-Isomers gewonnen und dieses Salz mit einer starken Mineralsäure in Berührung gebracht wird, wobei die d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel
    (ffl) erhalten wird, welche einer katalytischen Dehalogenierung durch Behandlung mit einem einen vollständigen -10- Nr. 390 253 Austausch des Halogenatoms in 5-Stellung durch ein Wasserstoffatom bewirkenden Hydriersystem, wobei als Hydriersystem 5 % Palladium/Kohle und Natriumborhydrid oder Kupfersulfat-pentahydrat und Natriumborhydrid oder Nickel/Aluminium-Legierung und 100 %-iges Hydrazinhydrat oder Ni/Raney und 100 %-iges Hydrazinhydrat eingesetzt wird, in einem alkalischen Medium bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 5 100 °C während etwa 1 bis etwa 4 Stunden unterworfen wird.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydriersystem Ni/Raney oder eine 50/50 (Gew.Teile) Nickel/Aluminium-Legierung und 100 %-iges Hydrazinhydrat eingesetzt wird. 10 15 -11-
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