DE2928873A1 - Verfahren zur auftrennung von mischungen aus (+)- und (-)-6-methoxy-alpha- methyl-2-naphthalinessigsaeure und deren salzen

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Description

Claims

DE2928873A1

Publication number: DE2928873A1
Application number: DE19792928873
Authority: DE
Inventors: Ernst Felder; Davide Pitre; Hans Zutter
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1978-07-19
Filing date: 1979-07-17
Publication date: 1980-02-07
Also published as: YU41440B; FI64796C; AU4903679A; CH641432A5; EP0007116B1; DK152488B; IL57812A; ATE4585T1; DD145531A5; NZ191033A; US4246164A; IT1121009B; JPH0342257B2; JPH0413334B2; SG84185G; JPS5517380A; CS220790B2; DE2928873C2; PL217117A1; EP0007116A1

PATENTANWÄLTE

Dipi mg P. WIRTH ■ Dr V. SCH MIED-KOWARZI K
Dipi-lng G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 SlfcGFRIEDSTRASSE B

ItLEPON (O8U3

SK/SK Case 21030

Syntex Corporation I Bank of America Building i

9th Floor j

Calle 50 J

Panama / Republic of Panama { Verfahren zur Auftrennung von Mischungen aus '

( + )- und (-)-6-Methoxy-e<-methyl-2-naphthalin- j

essigsäure und deren Salzen :

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( ₊ )_6-Methoxy-o(.-methyl-2-naphthallnessig8äure (*= D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure) ist eine wirksame antiphlogische/analgetische/antipyretische Verbindung. !

Gemäß der DE - Anmeldung 2 039 602 erhält man es z.B. aus dem j Racemat durch selektive biologische Zersetzung oder durch Herstellung der diastereoieomeren Salze der 6-Methoxy-*- methyl-2-naphthalinessigsäure mit einer aufgetrennten, optisch

ioaktiven Aminbase, wie Cinchonidin, und anschließende Tren- j nung der erhaltenen Diastereoisomeren durch fraktionierte j Kristallisation. Dann werden die getrennten diastereoisomeren! Salze mit einer starken Säure hydrolysiert und liefern die j entsprechende (+)- oder (-)-6-Methoxy-6t-methyl-2-naphthalin-

ib essigsäure.

Das Racemat der 6-Methoxy-0<-methyl-2-naphthalineesigeäure kann nicht durch spontane Trennung und vorzugsweise selektive Kristallisation eines der Enantiomeren aufgetrennt werden.

. I

Neben Cinchonidin wurden gemäß den DE Anmeldungen 2 007 177 j

und 2 008 272 u.a. die folgenden Verbindungen als optisch ! aktive Aminbasen für die Trennungsstufe vorgeschlagen worden: die natürlich vorkommenden Alkaloide, Anabasin, Brucin,

hsConessin, Cinchonicln, Cinchonin, D-Desoxyephedrin, L-Ephe- ;

j drin, Epichinin, Morphin, Chinidin, Chinin, Strychnin, j

Dehydroabietylamin und Solanidin sowie Cholesterylamin, I D-Menthylamin, Glucosamin, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie L-2-Amino-1-propanol, L-2-Aminobutanol, D-2-Amino-' j μbutanol, D-Threo-2-amino-i-p-nitrophenyl-1,3-propandiol,

D-Amphetamin, L-2-Benzylamlno-i-propanol, D-4-Dimethylamino- J

! 1 ^-diphenyl^-methyl^-butanol, D-#-(1-Naphthyl)-äthylamin, ;

j L-Oi- (1-Naphthyl)-äthylamin, D-«-Methylbenzylamin und L-c*- !

j Methylbenzylamin. i

;

Gemäß der DE Anmeldung 1 934 460, 2 013 641, 2 007 177, ! 2 005 454, 2 008 272 und 2 039 602 werden die Alkaloide Cinchonidin, Dehydroabietylamin und Chinin bevorzugt.

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Die anderen Alkaloide und Basen werden in Beispiel 7 der DE-Anmeldung 2 007 177 und in Beispiel 3 der DE-Anmeldung 2 008 272 erwähnt.

Die DE-Anmeldung 2 005 454 beansprucht pharmazeutisch annehm-j bare Salze der e-Methoxy-ct-methyl^-naphthalinessigsaure, die zur Behandlung und Erleichterung von Entzündungen, Fieber usw. geeignet sind. Zu den allgemein beanspruchten, ^ll) jedoch nicht genauer beschriebenen Salzen gehören die N-Methyl-D-glucaminsalze. Das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-6-Methoxy-ei-methyl-2-naphthalinea8igsäure wird in Beispiel 26 der DE Anmeldung 2 005 454 als mögliches Endprodukt erwähnt. Dieses Salz wird durch Reaktion der (+)-6-Methoxyh^ho(-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin herj gestellt. Die N-Methyl-D-glucaminsalze der racemischen j Mischung der 6-Methoxy-c(-methyl-2-naphthalineasigsäure sind j j bisher jedoch nicht beschrieben worden. i

! ί

Asymmetrische Basen mit einer Carbohydratstruktur sind im j allgemeinen als Auftrennmittel unbekannt (vgl. N.L.Allinger ^! und E.L. Eliel, Topics in Stereochemistry, Bd. 6, Wiley- ; Interscience, New York, 1971, Kapitel; Resolving Agents and j Resolution in Organic Chemistry, von S.H. Wllen; und S.H. >Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, · herausgegeben von E.L. Eliel, 1972, University of Notre Dame > Press), und sie wurden vor der vorliegenden Erfindung für diesen Zweck als ungeeignet angesehen.

In der DE-Anmeldung 2 007 177 wird Glucosamin zur Auftrennung der 6-Methoxy-e(-methylnaphthaline8Sigsäure vorgeschlagen, es ist jedoch kein besonderes Beispiel dafür vorhanden. j

Glucosamin (= 2-Amino-2-deoxy-D~glucose) ist sehr schwer zu : synthetisieren, kann praktisch nur aus Chitin erhalten werden ι und ist relativ unstabil. Die Löslichkeit seiner Salze mit

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( + )- und (-)-A (wobei A für 6-Methoxy-e(-Bethyl-2-naphthallnessigsäure steht) wurde bestimmt, um die Eignung dieses Materials als Auftrennmittel zu erforschen (Tabelle 1)

Tabelle 1

Löslichkeit der Glucosaminsalze

Lösungsmittel

Salz von (+)A mit D-Glucosamin

&/l° - 38,95°

F. * 6O-63°C u.Zers,

	, 95 %	20⁰C	Siede*	20	⁰C
	absolut		temp.
H₂O	unlösl.	Zersetz.	1
CH^OH	50	It	3	,3
C₂H₅OH	2,5	N	1
C₂H₅OH	1	M	1

Salz von (-)A mit D-Glucosamin

Mf - 37,41°

F. = 90-100⁰C u.Zers,

Siedetenap.

Zersetz.

! Tabelle 1 zeigt, daß das unerwünschte Isomere, nämlich die (-)A Form, möglicherweise unter Verwendung des Glucosaminsalzes isoliert werden kann. Selbst bei Temperaturen von nur

40 C, die in der Praxis nicht zu vermeiden sind, sind die Glucosaminsalze unstabil und zersetzen sich. Dieses beeinträchtigt ihre Herstellung, Isolierung und mögliche Regeneration entscheidend. Vom technischen Standpunkt ist Glucosamin tatsächlich als Auftrennmittel für Mischungen der (+)- und (-)-6-Methoxy-c*-methyl-2-naphthallnessigsäure ungeeignet, was die Ansicht stützt, daß asymmetrische Basen mit Carbohydratstruktur sehr schlechte Auftrennmittel sind.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß N-Methyl-D-glucamin zur Auftrennung von Mischungen aus (+)- und (-)-6-Methoxy-<X-methyl-2-naphth-alinessigsäure in deren Enantiomere geeignet ist.

.ü, Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Auftrennung von Mischungen aus (+)- und (-)-6-Methoxy-fi<methyl-2-naphthalinessigsäure oder eines löslichen Salzes derselben in deren Enantiomere, das dadurch gekennzeichnet

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ORIGINAL INSPECTED

ist , daß man N-Methyl-D-glucamin /= 1-Deoxy-i-(methyl- I amino)-D-glucitol/ oder ein Salz desselben als Auftrennmlt- j tel verwendet. j

* I

Zu diesem Zweck wird eine Mischung aus (+)- und (-)-6-Meth- , oxy-o(-methyl-2-nephthalinessig*äure mit N-Methyl-D-glucamin kombiniert und das erhaltene Paar aus (+)- und (-)-6- ; Methoxy-ec-methyl^-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucamin- ; _u)salzen einer fraktionierten Kristallisation unterworfen. j

Lösliche Salze der ( + )- und (-J-e-Methoxy-of-methyl^-naph- ■ thalinessigsäure können auch mit geeigneten Salzen von ' N-Methyl-D-glucamin aufgetrennt werden.

Die erhaltenen ( + )- und (-J-e-Methoxy-ec-methyl^-naphthalin- : essigsäure-N-methyl-D-glucaminsalze werden einzeln durch ; Säurespaltung, z.B. mit einer Mineralsäure, unter Ausfällung J der Säuren oder durch basische Spaltung und anschließendes [

■_Jü Ansäuern zur Bildung der freien Säuren zersetzt. Die ge- , wünschte (+)-Form kann in reiner Form erhalten werden. Dann J wird die (-)-Form nach bekannten Verfahren racemlsiert und ^: das N-Methy1-D-glucamin aus den sauren Mutterlaugen zurückgewonnen.

Es wurde gefunden, daß die Salze der optisch aktiven Base
N-Methyl-D-glucamin [_- 1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucitol7
mit ( + )- und (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthaline8sigsäure
äußerst starke Löslichkeitsunterschiede haben, was zur

_:kl Trennung der Diastereoisomeren ideal ist. Das Salz der

gewünschten ( + )-6~Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure · mit N-Methyl-D-glucamin ist wesentlich weniger löslich als _: das entsprechende Salz der (-)-6-Methoxy-<X-methyl-2-naphthalinessigsäure und kann somit sehr leicht in reiner Form i

_:ib erhalten werden. Die Löslichkeiten der dlastereoisomeren ; Salzpaare von (+)- und (-)-6-Methoxy-«-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin in verschiedenen j Lösungsmitteln wird in Tabelle 2 aufgeführt, wobei A wie j oben definiert ist.

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Tabelle 2

Löslichkeiten der N-Methyl-D-glucaminsalze

Lösungsmittel Salz von (+)A mit Salz von (-)A mit

Ν-Methyl-D-glucamin N-Methy1-D-glucamin
2O°C Siede- 2O°C Siede-

temp. temp»

100

Die Löslichkeitsunterschiede sind sogar in Wasser sehr deut-j lieh, was sonst für keines der anderen, untersuchten Paare ; der Fall war. ί

15 !

Die Löslichkeitsunterschiede in kaltem und heißem Methanol j

sind beachtlich größer. Sie sind 1,3:18 (1:14) bei Zimmer- |

temperatur und 6,5:100 (1:15,4) bei Siedetemperatur und be- j

günstigen die Isolierung des gewünschten Isoeren der (+)A j

■jo Form. Dieser günstige Umstand und d«r höhere absolute Wert I

der Löslichkeit des Salzes von (-)A mit N-Methyl-D-glucamin !

erlaubt eine wirtschaftliche Trennung mit einem Minimum an j

j Lösungsmittelverbrauch und einem Maximum an Auftrennungs- '

j wirkung, d.h. mit höchster optischer Reinheit an gewünschtem '

i ;

; 2b Produkt und gleichzeitig hoher Ausbeute. I

|_ ■ " ■ j

i Die Verwendung von N-Methyl-D-glucamin zur Auftrennung der !

■ 6-Methoxy-ot-methyl-2-naphthalinessigsäure ist aus dem weite- · ! ren Grund vorteilhaft, weil nämlich N-Methyl-D-glucamin j herüber die Reduktion von D-Glucose (Traubenzucker), der billig 1 f und in unbegrenzten Mengen verfügbar ist, in Anwesenheit von ί j Methylamin sehr leicht zugänglich ist. !

! j

j Die erfindungsgemäße Auftrennung erfolgt in einem inerten [ 1.15 organischen Lösungsmittel mit deutlichem Unterschied zwischen! den Löslichkeiten des Salzes von ( + )-6-Methoxy-of-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin und des Salzes
der (-)-6-Methoxy-p(-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin gewöhnlich bei Zimmertemperaturen zwischen

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Zlmmertemptιatur und erhöhter Temperatur, im allgemeinen bis . zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das \ Salz der ( + )-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure mit »N-Methyl-D-glucamin sollte deutlich weniger im Lösungsmittel : löslich sein als das Salz der (-)-6-Methoxy-o<<-methyl-2-naphthalinesslgsäure mit N-Methyl-D-glucamin, weshalb nach Abkühlen einer erhitzten Lösung desselben, gewöhnlich auf oder etwa auf Zimmertemperatur, dieses Salz der (+)-6-Methoxy-

K)W-methyl-2-naphthalines8igeäure mit N-Methyl-D-glucamin vorzugsweise aus dieser kristallisiert. Geeignete Lösungsmittel umfassen einwertige C_1-10 Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, 2-Äthylhexanol, Benzylalkohol, Furfurylalkohol usw.,

is zweiwertige C₂_g Alkohole, wie Äthylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol usw., dreiwertige Cj_-^ Alkohole, wie Glycerin usw., C, ^ Ketone, wie Aceton, Acetylaceton, Äthylmethylketon, Diäthylketon, D-n-propylketon, Diisopropylketon, Diisobutylketon usw. Andere Lösungsmittel umfassen

μ Mono- und Di-(niedrig)-alkylather von Äthylenglykol und Diäthylenglykol, Dimethylsulfoxid, Sulfolane, Formamid, Dl- ; methylformamid, N-Methylpyrrolidon, Pyridin, Dioxan, Dimethy1-acetamid usw. Derzeit bevorzugte Lösungsmittel sind die C_1-, Alkohole, wie Methanol und Isopropanol, insbesondere

;?b Methanol. Nach Bedarf kann dem Lösungsmittel ausreichend Wasser zugefügt werden, um alle zugefügten Materialien löslich zu machen.

Das Ausgangsmaterial (d.h. die Mischung aus (+)-6-Methoxy- M) oC-methyl-2-naphthalinessigsaure und (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-< naphthalinessigsäure) wird in Anwesenheit des N-Methyl-D-glucamins auf erhöhte Temperatur, gewöhnlich zwischen etwa 60 bis etwa 100⁰C oder auf Rückflußtemperatür des Lösungsmittels, erhitzt, um alle dem Lösungsmittel zugefügten to Materialien zu lösen. Gegebenenfalls kann das Lösungemittel auf der erhöhten Temperatur gehalten werden, bis alle Materialien in Lösung sind. Nachdem die Lösung für die ge- j wünschte Dauer auf erhöhter Temperatur gehalten worden ist, ^!

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- JS - i

wird sie langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Während des ; KUhlens wird sie zweckmäßig mit einem Salz der (+)-6-Methoxy- <*-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin
3 beimpft. Der entstehende kristalline Niederschlag ist mit
dem Salz der (+)-6-Methoxy-o<-methyl-2-naphthalinesigsäure

mit N-Methyl-D-glucamin angereichert. Die Endtemperatür,

auf die die Lösung gebracht wird, wird durch praktische
j Überlegungen bestimmt, jedoch vorzugsweise so ausgewählt,
j tu daß der Temperaturunterschied zur Erzielung einer hohen
''· Ausbeute an Kristallen ausreicht. Die kristallisierende
j Mischung kann auf der niedrigeren Temperatur gehalten werden,

bis die Kristallisation beendet oder fast beendet iet, was
[ gewöhnlich etwa 30 Minuten bis zu einigen Stunden dauert.
! ib Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und

gewaschen.

; Das in dieser Stufe des Verfahrens erhaltene kristalline j ; Material (d.h. ein mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-e<-©ethyl- \ ! w2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereicher- I ! tee Material) kann nach Abfiltrieren und Waschen in Wasser j \ gegeben und notwendigenfalls zum erneuten Lösen des kristal- ! j linen Materials erhitzt werden. Die erhaltene Lösung wird
j z.B. mit einer Mineralsäure, wie Schwefel- oder Salzsäure,
2b oder einer organischen Säure, wie Essig- oder p-Toluolsul- ■ fonsäure, angesäuert, und der so erhaltene kristalline
Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. So j erhält man ein weißes kristallinen, stark mit (+)-6-Methoxy- ;

ot-methyl-2-naphthalinessigsäure angereichertes Produkt. Das
.ίο mit dem Salz der ( + )-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäu-i re mit N-Methyl-D-glucamin angereicherte Material kann auch

mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid oder einer anderen starke Base mit einem pKa Wert über 10, zum Abspalten des ; Salzes behandelt und dann z.B. mit einer Mineralsäure, wie ' Salz- oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie '

we,raen ;

Essigsäure, angesäuert/und liefert nach Filtrieren, Waschen ;

ι und Trocknen ein weißes, kristallines, stark mit (+)-6-Meth- ! oxy-oi-methyl-2-naphthalinessigsäure angereichertes Produkt. I

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Vor dem erneuten Lösen des mit dem Salz der ( + )-6-Methoxy-"<- ; methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereicherten Materials und dem anschließenden Ansäuern zur ■'Erzielung von ( + )-6-Methoxy-o(,-methyl-2-naphthalinessigsäure I

! ist es gewöhnlich zweckmäßig, das angereicherte Salzmaterial . I in weiterem Lösungsmittel zu lösen, da* Lösungsmittel

j \

j auf die gewünschte T«mpa*atur zu erhitzen und anschließend die' j erhaltene Lösung mit dem Salz der (+)-6-Metk»xy-<*-methyl-2-j lunaphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin erneut zu impfenj und zweks einer oder mehrerer, weiterer Umkristalli- i

! sationen abzukühlen. Jede derartige Umkristallisation erhöht ', den Anteil an Salz der (+)-6-Methoxy-*-methyl-2-naphthalin- ^! essigsäure mit N-Methyl-D-glucamin im umkristallisierten ' ! ''Material weiter. Ein Produkt mit einer Reinheit um etwa j 97 bis 99 % (+)-6-Methoxy-ot-methyl-2-naphthalinessigsäure ■ ! kann mit nur einer Umkristallisationsstufe vor dem erneuten

I I

Lösen des erhaltenen kristallinen Produktes und anschließendem Ansäuern erhalten werden, i

! Das mit (-)-6-Methoxy-ei-methyl-2-naphthalinessigsäure oder i deren N-Methyl-D-glucaminsalz angereicherte Material kann ι zur Gewinnung der (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalines8igj säure behandelt und diese nach bekannten Verfahren zur Erzie-I ^lung eines Materials mit einem höheren Gehalt an (+)-6-Meth-

oxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure racemisiert werden (vgl. i z.B. die US PS 3 686 183). Dieses Material kann allein oder

in Kombination mit anderen Mischungen aus (+)- und (-)-6-■ Methoxy-c(-methyl-2-naphthalinessigsäure zurückgeführt werden, ,M)um zusätzliches Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße i Auftrennverfahren zu liefern.
j

j Die erfindungsgemäß verwendete Menge an N-Methyl-D-glucamin ; j (auf molarer Basis, bezogen auf die aufzutrennende (+)- und | j jb (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthaline8sigsäure) liegt zwischen j etwa 50 und 100 %. Da jedoch nur etwa 50 % (auf molarer BasisJ in Bezug zur aufzutrennenden (+)- und (Ό-6-Methoxy-oHnethyl-j

2-naphthalinessigsäure) an N-Methyl-D-glucamin zur Bildung

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-jedes unlöslicheren Salzes mit der ( + )-6-Methoxy-oc-methyl-2-naphthalinessigsäure nötig sind, kann der Rest an N-Methyl-D-glucamin (gewöhnlich bis zu etwa 40 bis 50 Mol-*) gegebe- ·. nenfalls durch eine billigere Base, wie eine anorganische j Base, z.B. ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliump hydroxid, oder ein organische* tertiäres Amin, wie Triäthyl- j amin, Triäthanolamin, Tri-n-butylamin usw., ersetzt werden, j ! i

j i

! ίο Die aus der Isolierung der ( + )- und (-)-6-Methoxy-rt-methyl- j j 2-naphthalinessigsäure erhaltenen, wässrigen Mutterlaugen j j enthalten z.B. Salze des N-Methyl-D-glucamins mit der in der j ; Ansäuerungsstufe verwendeten Säure. Diese Mutterlaugen könnenj mit einer anorganischen Base zur Bildung eines unlöslichen j j π, anorganischen Salzes, wobei das N-Methyl-D-glucamin in Lösung* ι bleibt, z.B. durch Behandlung mit einer Calciumhydroxidsus- '· pension zur Ausfällung des entsprechenden Calclumsalzes ! behandelt werden, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird unter Vakuum bei erhöhter Temperatur zur Trockne konzen- j üotriert, wobei zuerst jedes weitere Salz, z.B. das Calciumsalz, das während der frühen Stadien des Konzentrations- j Verfahrens gebildet wird, entfernt wird. Der Rückstand wird j bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtemperatür des Lösungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und 2ft dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, um so das Auftrennmittel als kristallinen Niederschlag zu ergeben, das allein · oder in Kombination mit frischem Material im erfindungsge- | mäßen Auftrennverfahren verwendet werden kann. Das N-Methyl- ; D-glucamin kann auch durch Verwendung eines Anionenaustau- ■ ! ίο scherharzes zurückgewonnen und der erneuten Verwendung zu- ■ geführt werden. i

"■ !

j Die Bezeichnung "Mischung aus ( + )-6-Methoxy-o(-methyl-2- ;

naphthalinessigsäure und (-)-6-Methoxy-<x-methyl~2-naphtha- j

linessigsäure" soll auch solche Salze derselben umfassen, )

die in dem im erfindungsgemäßen Auftrennverfahren ver- '■

wendeten Lösungsmittel löslich sind. Diese umfassen z.B. j

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-X-

die entsprechenden Natrium-_s Kalium-, Lithiumsalze usw. Sie können durch Zugabe einer Base, z.B. eines Alkalimetall- , hydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, zu einer Lösung j ■-der Mischung aus ( + )- und (-)-6-Methoxy-«r.methyl-2-naphtha- ' linessigsäure hergestellt werden. Die erhaltene Mischung der j (+)- und (-)-6-Methoxy-c(-methyl-2-naphthalinessigsäuresalze \ j kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Verwendung ■ ¹ eines Salzes des Auftrennmittels, das unter Bildung eines ! ii»Salzes der ( + )-6~Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinesslgaäure mit ! i dem N-Methyl-D-glucamin reagiert, aufgetrennt werden. Geeig- . j nete N-Methyl-D-glucaminsalze umfassen z.B. das Hydrochlorid- ! und Acetatsalz. Andere Salze sind z.B. das Propionat-, Buty-I rat-, Isobutyrat-, Sulfat-, Nitratsalz usw_a Entsprechend soll! π,die Bezeichung "N-Methyl-D-glucamin¹¹ auch dessen Salze umfassen, die bei Verwendung mit einem entsprechenden Salz ' der Mischung aus ( + )- und (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure zur erfindungsgemäßen Auftrennung führen. j

Beispiel 1. J

20 ( + )-6-Methoxy-o^-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz j

460,7 g (2 Mol) racemische 6-Methoxy-ei~methyl-2-naphthalini essigsäure und 390,5 g (2 Mol) N-Methyl-D-glucamin (= 1-Deoxy-^ I i-(methylamino)-D-glucitol) wurden in 4 1 siedendem Metha-

i'i>nol gelöst. :

ι Die Lösung wurde filtriert, bis sie klar war, und mit langsamem Rühren vorsichtig auf 45⁰C abgekühlt. Dann wurde 1 g (+)-6-Methoxy-c<-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D- ! tu glucaminsalz-kristalle (erhalten in einem vorherigen Ver-' such durch Abkühlen und Reiben mit einem Glasstab, Absaugj filtrieren und Waschen mit"etwas Methanol) zugefügt. Sofort I nach dem Animpfen erfolgte eine sehr starke Kristallisation j des (+)-6-Methoxy-o^-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl- ' I v, D-glucaminsalzes. Die Temperatur wurde auf 45°C gehalten und \ ! dann langsam auf 15⁰C gesenkt. ^:

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Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit wenig
Methanol gewaschen.

■ Ausbeute 360 g ( + )-6-Methoxy-tX-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, i.a. 84 % d.Th.; F. 156-158°C.
spezifische Rotation bei 20⁰C; konz, * 1 % in Wasser

Wellenlänge; X 589 ^46 436 365

&7²⁰ °-18,59 -22,85 -42,53 -80,63

360 g des erhaltenen Produktes wurden erneut in 4,4 1 sieden-' dem Methanol gelöst, filtriert, langsam abgekühlt, mit i authentischem Material angeimpft, auskristallieieren gelassen, abgekühlt, filtriert und gewaschen.

Ausbeute 278 g reines ( + )-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, i.e. 65 % d.Th.;
F. 16O-161°C; spezifische Rotation bei 20⁰C; konz. «
1 % in Wasser

^Wellenlänge; > 589 546 436 365

&J²⁰ο-20-23,95 -44,83 -87,19
Mikroanalyse: C₃., H,. NO₀ i

ber.: C 59,28 N 3,29 % \

gef.: C 59,58 N 3,42 % !

Ά I

Die Mutterlaugen wurden zur Rückgewinnung des Methanols voll-; ständig eingedampft. ι

Der Rückstand aus dem Verdampfen wurde in Wasser gelöst, und
izum Ansäuern der Salzlösung wurde verdünnte Salzsäure zugefügt, worauf (-)-6-Methoxy-KA-methyl-2-naphthalinessigeäure
ausfiel. So erhielt man 228-g (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure, d.h. 99,1 %d.Th.; F. 145-146°C

= -45,8° (konz. = 1 % in Chloroform)

(589) optische Reinheit: 67 %.

Das Produkt kann durch Racemisierung in das Racemat, d.h.

das Ausgangsmaterial, zurückverwandelt und dann erneut in
weiteren Ansätzen beim Auftrennverfahren verwendet werden.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 2

Erneute Verwendung der Mutterlaugen

Die methanolische Mutterlauge kann vor der Regeneration ι

> direkt in weiteren Auftrennverfahren verwendet werden. J

Gemäß Beispiel 1 erfolgte ein Auftrennvorgang mit denselben , Mengen an Ausgangsmaterialien; anstelle von frischem Methanol; wurde jedoch die methanolische Mutterlauge aus einem vorheri-

> gen gleichen Ansatz verwendet. \

Das zuerst erhaltene Produkt war: I

ι !

431 g ( + )-6-Methoxy-0(-methyl-2-naphthalineseig8äure-N-Methyl--D-glucaminsalz, d.h. 100 % d.Th.; F. 155-158⁰C !

> spezifische Rotation bei 20⁰C; konz. = 1 96 in Wasser ^!

Wellenlänge; λ 589 546 436 365 \

β*]²® °-18,52 -21,41 -40,5 -76,6 j Nach Umkristallisation aus 4,4 1 frischem Methanol war das j

! Produkt: I

ι I

■Ά) 326 g (+)-6-Methoxy-«<-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-;

D-glucaminsalz, d.h. 76 % d.Th.; F. 159-160⁰C j

! spezifische Rotation bei 2O⁰C; konz. * 1 % in Wasser ;

j Wellenlänge; λ 589 §46. 436 365 ;

j /Sj7²⁰ ° -20,02 --24,12 -45,88 -88,41 '

j Die Auftrennung der racemischen 6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthaj linessigsMure wurde weitere 3 Male jeweils unter Verwendung ^:

der Mutterlauge aus dem vorhergehenden Vorgang wiederholt.

! Es ergab sich die folgende Materialberechnung: ,

ω verwendet: 2 303,5 g racemische 6-Methoxy-6fr-methyl-2-naphtha-^

; linessigsäure '

j erhalten: 1 613,5 g ( + )-6-«ethoxy-oC-methyl-2-naphthalin- ι

j essigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d.h. 75,8 % !

d.Th. S

1 120 g (-)-6-Methoxy-cK-methyl-2-naphthalinessig- ! säure; /V_n * -47+2°, optische Reinheit 69 %. \

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Beispiel 3_

( + )-6-Methoxy-oc-methyl-2-naphthalinessigsäure 460,7 g (2.!MoI? racemische 6-Methoxy-i<-methyl-2-naphthalinb essigsäure und 390 g N-Methyl-D-glucamin wurden in 4 1 siedendem Methanol gelöst. Die erhaltenen Diastereoisomerenpaare wurden räch dem Verfahren von Beispiel 1 getrennt, erhalten: 370 g ( + )-6-Methoxy-oi-methyl-2-naphthalineeeigsäure-N-methyl-D-glucaminsalz, d.h. 86,9 % d.Th. m F. 158-159⁰C; f«/f? « -19,1°; M^ » -83,7°

S (c = 1 % in Wasser) [

Die methanolischen Mutterlaugen wurden zur Gewinnung von i

j (-)-6-Methoxy-oi-methyl-2-naphthalinessigsäure und N-Methyl- j

D-glucamln verwendet. !

j . j

Mb · j

370 g des erhaltenen Salzes wurden in 1750 ecm Wasser gelöet ! und die Lösung aus 80⁰C erwärmt und klar filtriert; dann wurdj wurde sie durch langsame Zugabe von 250 ecm 4N Schwefelsäure bei 80⁰C unter Rühren angesäuert. Die erhaltene Suspension μ wurde auf 20⁰C abgekühlt, das Produkt abfiltriert und mit j Wasser gewaschen. Die Mutterlauge wurde gesammelt. Das filtrierte Produkte wurde mit angesäuertem Wasser (O,OO1N

Salzsäure) bis zum Verschwinden der Sulfationen gewaschen. j erhalten: 196,3 g (+)-6-Methoxy-oHBethyl-2-naphthalinessig- \ ! :"> säure, d.h. 98 % d.Th., bezogen auf das verwende- j : te Salz, und 85,16 % d.Th., bezogen auf das ver- j ι wendete Racemat; F. 156-157⁰C /Vß° * +65,2° ;

Reinheit: 99,4 %; Nebenprodukte: vernachlassigbarfTLCJ Trockenverlust; 0,1 %

Die Qualität des direkt in dieser Weise erhaltenen Produktes (Naproxen) entspricht berei-te den Vorschriften der Gesundheitsbehörden an die optische Rotation (vgl. z.B. British Pharmacopeia (Addendum 75)), in welchen /p</^P * +63 biß :»f> +68,5° gefordert werden.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel

Gewinnung νοη (-)-6-Methoxy-c*~me thy 1-2-naph thai ine ssigsäure essigsäure (A) und Gewinnung von N-Methyl-D-glucamin (B) ^Gewinnung von (A)

Die methanolischen Mutterlaugen aus der isomeren Trennung gemäß Beispiel 3 wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 2300 ecm Wasser bei 80⁰C gelöst. Durch Ansäuern mit 290 ecm 4N Schwefelsäure, Abkühlen, Filtrieren und Trock-

uinen gemäß Verfahren von Beispiel 3 erhielt man 255 g (-)-6-Methoxy-^-methyl-2-naphthalinessigsäure, die nach bekannten Verfahren zwecks Rückführung racemisiert werden kann.

* Ausbeute an ( + )- und (-)-6-Methoxy-c<Materialberechn.=

Ausgangsmaterial (Racemat)

Gewinnung von (B)

Die wässrigen Mutterlaugen aus der Isolierung der (+)- und (-)-Formen der 6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinesaigsäure aus Beispiel 3, die N-Methyl-D-glucaminsulfat enthielten, wurden

:όkombiniert, worauf langsam eine Calciurohydroxidsuspension /erhalten durch Löschen von 63,7 g Calciumoxid (d.h. 105 % d.Th., relativ zur verwendeten Schwefelsäure) mit 250 ecm Wasser7 zugefügt wurde. Es bildete sich Calciumsulfat, dessen größter Teil ausfiel und abfiltriert und mit Wasser gewa-

άsehen wurde. Das Filtrat wurde auf ein kleine» Volumen konzentriert, das neuerlich ausgefallene Calciumsulfat wurde abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Anschließend wurde das Filtrat durch Vakuumverdampfung zur Trockne bei 85 bis 95⁰C konzentriert.

Das VerdampfungsrUckstand wurde in 2400 ecm 95-#igem Äthanol durch Erhitzen zum Rückfluß- gelöst, in heißem Zustand klar filtriert und auf 15°C abgekühlt. So kristallisierte N-Methyl-D-glucamin aus, und zwar in einer Ausbeute von 351 g, i.e. 90 % d.Th.; Reinheit 99 %i F. 127-128⁰C f = -16,95°.

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Beispiel 5_ ^v

Gewinnung von N-Methyl-D-glucamin mittels eines Anionenaustauscherharzes

Zur Zersetzung der ( + )- und (-)-6-Methoxy-0l-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalze bzw. Ausfällung der (+)- und (-)-6-Methoxy-ov-methyl-2-naphthalinessigsäuren kann man anstelle der in Beispiel 3 und 4(A) verwendeten Schwefelsäure auch Salzsäure verwenden. Dann bleibt

ίο N-Methyl-D-glucaminhydrochlorid in der wässrigen Phase gelöst aus der die Chloridionen mittels Ionenaustauschern leichter entfernt werden können, als dies mit Sulfationen möglich ist.

Aus einem Ausgangsversuch von 2 Mol wurden die dadurch aus der Ausfällung von (+)- und (-)-6-Methoxy-p(_methyl-2-naphthalinessigsäure erhaltenen, N-Methyl-D-glucaminhydrochlorid enthaltenden Mutterlaugen mit Ammoniak auf pH 7 neutralisiert und dann durch eine Ionenaustauscherkolonne perkoliert, die mit 1,6 1 Amberlite® IR-120 überzogen war. Das Austauscherharz wurde anschließend mit 3,2 1 deionisiertem Wasser gewaschen und der die Chloridionen enthaltende Ausfluß verworfen.

Das N-Methyl-D-glucamin wurde aus dem Austauscherharz durch Perkolieren mit 2400 ecm wässrigem Anaoniak (2,5N) und 3,2 1 deionisiertera Wasser herausgelöst. Der Ausfluß wurde kombiniert und durch Eindampfen zur Trockne konzentriert. Wie in Beispiel 4 wurde der Verdampfungsrückstand aus 2400 ecm 95-%igem Äthanol umkristallisiert; so erhielt man 351 g so N-Methyl-D-glucarain in einer Ausbeute von 90 % mit 99,1 % Reinheit und einem F. von 127-128⁰C; /<*/q⁰ = -17°. Beispiel 6

4,60 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit 1,01 g Triethylamin (0,5 Äquivalent) in 20 ecm 6-#igem :i5 Toluol in Methanol auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, um die d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zu lösen. Dann wurde 1,95 g N-Methyl-D-glucamin (0,5 Äquivalent) zugefügt und die Lösung auf Zimmertemperatur (d.h.

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- yr -

etwa 20 bis 23°C) abgekühlt, worauf man 3,52 g eines Material erhielt, das mit dem Salz der d-2-(6~Methoxy-2-naphthyl)|- propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereichert war. Das bSalz wurde in etwa 25 ecm Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, worauf ein mit d-2-(6-Methoxy~2-naphthyl)~ propionsäure angereichertes Material aus der Lösung ausfiel und abfiltriert wurde; /«7_D « +48,8°.

ίο 1,00 g des mit dem Salz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)~ propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereicherten Materials wurde aus 10 ecm Methanol und 20 ecm Äthanol umkristallisiert, bei Rückfluß unter Entfernung von 5 ecm des Lösungsmittels konzentriert und abgekühlt, wodurch man 0,85 g eines

tf,umkristallisierten Salzes erhielt. Dieses wurde wie oben mit Salzsäure behandelt und lieferte praktisch reine d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)~propionsäurej M^ ^s +64,6°.

Beispiel £

50 g d.l.2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurden mit

20432 ecm Methanol und 21,1 ecm Toluol aufgeschlämmt, worauf zur Aufschlämmung 42,36 g N-Methyl-D-glucamin zugefügt wurden. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt, und die Lösung wurde klar. Dann wurde diese auf 50⁰C abgekühlt und mit dem N-Methy1-D-glucaminsalz der d-2-(6-Methoxy-2-

2bnaphthyl)-propionsäure angeimpft. Die Kristallisation begann,

j als die Lösung aus 45°C abgekühlt war.

■ Die Temperatur wurde um 10°/std über 3 Stunden gesenkt und \ die Lösung 30 Minuten auf 15⁰C gehalten. Dann wurde die Lösun iμ filtriert und der erhaltene Kuchen mit 21 ecm frischem ] Methanol gewaschen und lieferte 84,20 g nassen Kuchen.

Dieser nasse Kuchen wurde direkt zu 451 ecm Methanol und 21,3 ecm Toluol gegeben und unter Rühren zum Rückfluß er-_3bhltzt, auf 50⁰C abgekühlt, mit dem N-Methy1-D-glucaminsalz der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure angeimpft, innerhalb von 2 Stunden weiter auf 15⁰C abgekühlt und 30 Minuten auf 15⁰C gehalten. Die Lösung wurde filtriert und der nasse

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- ye -

Kuchen mit 50 ecm 5-#igem Toluol in Methanol gewaschen und teilweise getrocknet, wodurch man 38,77 g teilweise getrockneten Kuchen erhielt.

Dieser wurde zu 184 ecm Wasser gegeben und unter Rühren auf 80⁰C erhitzt. Die Lösung wurde 20 Minuten mit 0,97 g entfärbender Kohle behandelt, dann durch eine Celite-Filterhilfe filtriert, und die Temperatur der Lösung wurde auf 85⁰C erhöht.

Innerhalb von 30 Minuten wurden 51 ecm 3,3N Schwefelsäure zugefügt und ergaben einen stark mit d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure angereicherten Niederschlag. Die Lösung wurde Minuten auf 85⁰C gehalten, innerhalb von 2 Stunden auf 15⁰C abgekühlt, 30 Minuten bei 15⁰C gealtert, filtriert, neutral gewaschen und getrocknet. So erhielt man 16,84 g (direkte Ausbeute » 37,88 56) d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure; /<*7jj = +64,6 .

2oBeispiel 8

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt und lieferte 20,02 g (direkte Ausbeute « 40,0 %) d-2-(6-Methoxy-2-naphthy1 propionsäure; /°i7_D = +65,4°.

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(CH₃J₂CHOH

1 = bei Rückfluß

y&a\t entansprüche
' 1.-/Verfahren zum Auftrennen von Mischungen aus (+)- und T^)-6-Methoxy-<*-methyl-2-naphthalInessigsäure oder Salzen derselben in deren Enantiomere, dadurch gekennzeichnet, daß i. man als Auftrennmittel N-Methyl-D-glucamin {= 1-Deoxy-1-(methylamino)-D-glucitol7 oder ein Salz desselben verwendet.

2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus ( + )- und (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-Hi naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin kombiniert und das erhaltene Paar aus ( + )- und (-)-6-Methoxy-<>(-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminsalzen durch fraktionierte Kristallisation getrennt wird.

\b 3.- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzbildung und die Trennung der Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation in Methanol erfolgt.

U,- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ?u die erhaltenen ( + )- und (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigeäure-N-methyl-D-glucaminsalze einzeln durch Zugabe einer Mineralsäure zersetzt v/erden, wobei die (+)-Form als reine Verbindung isoliert, dann die (-)-Form durch bekannte Verfahren racemisiert und N-Methyl-D-glucamin aus den sauren α Mutterlaugen zurückgewonnen wird.

5.- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, in welchem die Löslichkeit des (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure-3ii N-methyl-D-glucarainsalzes mindestens 10 Mal größer ist als die Löslichkeit des (+)-6-Methoxy-o^-methyl-2-naphthalinessigsäure-N-methyl-D-glucaminaalzes bei der Auftrenntemperatur.

6.- Verfahren zur Abtrennung von (+)-6-Methoxy-oHnethyl-2-naphthallnessigsäure aus einer Mischung von (+)- und (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalines8igsäure oder Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man

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ORIGINAL INSPECTED

eine Mischung aus ( + )- und (-)-6-Methoxy-o<-methyl-2-naphthalinessigsäure oder löslichen Salzen derselben und N-Methyl-D-glucamin oder einem Salz de&selben in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung der Salze der ( + )- und

_b (-)-6-Methoxy-fl(-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin herstellt, wobei das Salz der ( + )-6-Methoxy-o<methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin im inerten Lösungsmittel deutlich weniger löslich ist als das Salz der(-)-6-Methoxy-o('-methyl-2-naphthaline88igeäure mit

ίο N-Methyl-D-glucamln bei der Kristallisationstemperatur und das Salz der ( + )-6-Methoxy-o<-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin aus der Mischung unter Bildung eines Salzproduktes kristallisiert, das mit dem Salz der ( + )-6-Methoxy-of-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-

ih D-—glucamin angereichert ist.

7.- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß j die Mischung zum Löslichmachen der Salze der (+)- und (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin im inerten Lösungsmittel erhitzt und das Salz der ( + )-6-Methoxy-o£-methyl-2-naphthalinessig8äure mit N-Methyl-D-glucamin durch Abkühlen der erhitzten Mischung zwecks fraktionierter Kristallisation unter Bildung eines Salzproduktes kristallisiert, das mit dem Salz der (+)-6-Methoxy-tf-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereichert ist.

8.- Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man weiterhin das mit dem Salz der (+)-6-Methoxyoi-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereicherte Salzprodukt in einem inerten Lösungsmittel dafür löst, das Salz unter'Erzielung von ( + )-6-Methoxy-c<methyl-2-naphthalinessigsäure spaltet und praktisch reine ( + )-6-Methoxy-o<-methyl-2-naphthallnessigsäure daraus

3b kristallisiert.

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ORIGINAL INSPECTED

9.- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung etwa 5o bis etwa 100 Mol-% N-Methyl-D-glucamin, bezogen auf die (+)- und (-)~6-Methoxy-iVmethyl-2-naphthalinessigsäure in der Mischung, umfaßt.

10.- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung etwa 50 bis 60 Mol-# N-Methyl-D-glucamin und etwa 50 bis AO Mol-% einer anorganischen oder organischen Base, jeweils bezogen auf die (+)- und (-)-6-Methoxy-i\- iü methyl-2-naphthalinessigsäure in der Mischung, umfaßt.

11.- Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganische Base Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet wird.

12.- Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, j
j daß als organische Base Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylj amin, verwendet wird.

13.- Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Isopropanol, verwendet wird.

j 1A.- Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,

\ά daß das Lösungsmittel Wasser enthält.

15·- Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeich-

ret, daß man die Mutterlaugen weiterhin zur Rückgewinnung ! j von N-Methyl-D-glucamin zwecks Rückführung behandelt. ;

! :«i j

16,- Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet; daß man weiterhin eine nicht-racemische Mischung aus (+)-"und (-)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure aus den Mutterlaugen gewinnt, die mit (-)-6-Methoxy-of-methyl-2- > naphthalinessigsäure angereichert ist, worauf die Mischung racemisierttand die racemische Mischung zurückgeführt wird.

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17.- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das kristalline, mit dem Salz der( + )-6-Methoxy~o(,-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereicherte Salzprodukt mindestens einer weiteren Umkrlstalli

b sation zur Erzielung eines Produktes, das noch weiter mit dem Salz der ( + )-6-Methoxy-oC-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin angereichert Ist, unterwirft, worauf dieses noch weiter angereicherte Salzprodukt in einem inerten Lösungsmittel gelöst, das Produkt zur Bildung

ίο von ( + )-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure gespalten und praktisch reine ( + )-6-Methoxy-o(-methyl-2-~naphthellnessigsäure daraus kristallisiert wird.

18,- Verfahren nach Anspruch 8 oder 17, dadurch gekenn-

le, zeichnet, daß man die praktisch reine ( + )-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthallneasigsäure noch mindestens einer weiteren Urakristalllsation zur weiteren Erhöhung derReinheit unterwirft.

19·- Mischung der Salze der (+)-6-Methoxy-o(-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-D-glucamin.

20,- Auftrennmedium, umfassend eine Mischung der Salze der (+)-6-Methoxy-<rt-methyl-2-naphthalinessigsäure mit N-Methyl-

2b D-glucamin und ein Lösungsmittel, in welchem die Löslichkeit des Salzes der (-)-6-Methoxy-e(-methyl-2-naphthalinessigsäu're mit N-Methyl-D-glucamin mindestens 10 Mal größer ist als die Löslichkeit des Salzes der ( + )-6-Methoxy-cimethyl-2-naphthalinessigsSure mit N-Methyl-D-glucamin bei

ίο der Auftrenntemperatur.

Der Patentanwalt:

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