DE60107189T2

DE60107189T2 - Verfahren zur Herstellung von wasserfreien Mirtazapin-Kristallen.

Info

Publication number: DE60107189T2
Application number: DE60107189T
Authority: DE
Inventors: Chiharu Nishiyodogawa-ku Maeda; Sadanobu Nishiyodogawa-ku Yoshikawa; Eiichi Nishiyodogawa-ku Iishi
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2000-11-27
Filing date: 2001-05-08
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2021-05-09
Also published as: US6660730B2; EP1209159A3; EP1209159B1; AU4030101A; IL146548A; ES2231340T3; IL146548A0; US20020065413A1; DE60107189D1; SI1209159T1; CA2346195A1; AU781974B2; EP1209159A2; ATE282616T1; DK1209159T3; PT1209159E

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem Mirtazapin.
Diskussion des Standes der Technik
In US 4,062,848 ist ein Verfahren zur Steigerung der Reinheit von Mirtazapin (eines nützlichen Antidepressivum) durch Umkristallisieren von Mirtazapin aus einem Petrolether oder aus einer ähnlichen Flüssigkeit offenbart.
Allerdings werden bei Durchführung dieses Verfahrens Verunreinigungen in einem öligen Zustand ausgefällt, wenn rohes Mirtazapin mit einer Reinheit von ca. 95 bis 99% verwendet wird, so dass die Kristallisation von Mirtazapin inhibiert wird, wodurch es erschwert ist, Mirtazapin in hoher Reinheit zu kristallisieren.
WO 00/62 782 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mirtazapin. Dieses Dokument handelt u. a. davon, wie man reines Mirtazapin aus rohem Mirtazapin herstellt, wobei ein Verfahren vorgeschlagen wird, welches die Stufen umfasst, in denen man:

(a) eine Mischung aus rohem Mirtazapin und einem Lösungsmittel erwärmt,
(b) die Mischung so kühlt, dass das gereinigte Mirtazapin ausfällt, und man
(c) das auskristallisierte Mirtazapin isoliert.

Demnach besteht ein deutlicher Bedarf für ein Verfahren, mit dem die Befähigung geschaffen wird, wasserfreies Mirtazapin in hoher Reinheit aus rohem Mirtazapin wirkungsvoll und in industriellem Maßstab herzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Somit ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren anzugeben und zur Verfügung zu stellen, mit dem die Befähigung geschaffen wird, wasserfreie Mirtazapin-Kristalle, die im Wesentlichen frei von in niedrigen Alkoholen unlöslichen Substanzen sind, wirkungsvoll herzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Erzeugung von wasserfreiem Mirtazapin anzugeben und zur Verfügung zu stellen, das einen Durchschnittspartikeldurchmesser von 10 bis 50 μm aufweist und im Wesentlichen frei von restlichem Lösungsmittel ist.
Diese und weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind durch das Auffinden eines Verfahrens zur Herstellung wasserfreier Mirtazapin-Kristalle gelöst worden, wobei man eine in einem niedrigen Alkohol vorliegende Lösung von rohem Mirtazapin filtriert, um ein Filtrat zu ergeben, man das Filtrat einengt, um ein konzentriertes Filtrat zu ergeben, und man wasserfreies Mirtazapin aus dem konzentrierten Filtrat unter Anwendung eines Fällungslösungsmittels kristallisiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Heptan und aus Petrolethern, wobei wasserfreie Mirtazapin-Kristalle gewonnen werden, die im Wesentlichen frei von in niedrigem Alkohol unlöslichen Anteilen sind.
In einer weiteren Ausgestaltung betrifft die vorliegende Erfindung das Auffinden eines Verfahrens zur Erzeugung wasserfreier Mirtazapin-Kristalle, die im Wesentlichen frei von Restlösungsmittel sind, wobei man das wasserfreie Mirtazapin auf einen Durchschnittspartikeldurchmesser von 10 bis 50 μm pulverisiert und dadurch die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle gewinnt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Verschiedene weitere Gegenstände, Merkmale und einhergehende Vorteile der vorliegenden Erfindung werden noch vollständiger in dem Maße erkennbar, wie sich dies noch besser aus der nun folgenden detaillierten Beschreibung in einer Zusammenschau mit der beigefügten Figur erschließt, worin:
1 eine Mikrofotografie der in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung erhaltenen wasserfreien Mirtazapin-Kristalle ist (Vergrößerung: 500).
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausgestaltungen
Die vorliegende Erfindung betrifft:
ein Verfahren zur Herstellung wasserfreier Mirtazapin-Kristalle, die im Wesentlichen frei von in niedrigem Alkohol unlöslichen Anteilen sind, wobei das Verfahren Stufen umfasst, in denen man:

(i) rohes Mirtazapin in einem niedrigen Alkohol bei einer Temperatur von –5 bis 10°C auflöst,
(ii) die entstandene in niedrigem Alkohol vorliegende Lösung von rohem Mirtazapin abfiltriert,
(iii) das entstandene Filtrat einengt, um ein konzentriertes Filtrat zu ergeben, und man
(iv) wasserfreies Mirtazapin aus dem genannten konzentrierten Filtrat mit Heptan oder einem Petrolether als Fällungslösungsmittel kristallisiert.

Die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle betreffen Kristalle, die entweder (1) im Wesentlichen frei von in niedrigem Alkohol unlöslichen Anteilen oder (2) im Wesentlichen frei von Restlösungsmittel sind und einen Durchschnittspartikeldurchmesser von 10 bis 50 μm aufweisen.
Der niedrige bzw. Niederalkohol, der im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein und schließt, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol ein. Unter diesen Niederalkoholen ist Methanol bevorzugter, um eine besserte Entfernbarkeit der in Alkohol unlöslichen Anteile und eine bessere Wirtschaftlichkeit zu ergeben. In dem niedrigen Alkohol kann Wasser in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-% enthalten sein.
Der hier verwendete Begriff "im Wesentlichen frei von in niedrigen Alkoholen unlöslichen Anteilen" bedeutet, dass die Absorption einer Methanol-Lösung von Mirtazapin, hergestellt durch Zugabe von 1 Volumenteil wasserfreien Mirtazapin-Kristallen zu 10 Volumenteilen Methanol und durch Auflösen der wasserfreien Mirtazapin-Kristalle im Methanol bei einer Temperatur von 20 bis 30°C, nicht mehr als 0,1 bei einer Wellenlänge von 600 nm beträgt.
Als Ausgangsmaterial für das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann jedes Roh-Mirtazapin verwendet werden. Das Roh-Mirtazapin kann vorzugsweise z. B. mit dem in US 4,062,848 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Bevorzugter wird das Roh-Mirtazapin durch Abspaltung von Wasser aus 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol (nachfolgend bezeichnet als die Pyridinmethanol-Verbindung) unter Ringschluss durch Anwendung von konzentrierter Schwefelsäure erhalten.
Als konzentrierte Schwefelsäure wird vorzugsweise eine konzentrierte Schwefelsäure mit einer Konzentration von 97 bis 99% verwendet. Es ist erwünscht, dass die Temperatur der konzentrierten Schwefelsäure (bei Zugabe der Pyridinmethanol-Verbindung zur konzentrierten Schwefelsäure) 0 bis 40 und vorzugsweise 5 bis 35% beträgt, um die Erzeugung von Wärme und von teerigen Verunreinigungen zu unterdrücken.
Bei der Zugabe der Pyridinmethanol-Verbindung zur konzentrierten Schwefelsäure ist es bevorzugt, dass die Pyridinmethanol-Verbindung in aufgeteilten Anteilen zur konzentrierten Schwefelsäure gegeben wird, um die Reaktion wirkungsvoll ablaufen zu lassen. Beispielsweise ist es bevorzugt, dass die Pyridinmethanol-Verbindung zur konzentrierten Schwefelsäure in 5 bis 20 Teilmengen zugegeben wird.
Ebenfalls ist es bevorzugt, dass die Menge der konzentrierten Schwefelsäure 30 bis 400 und vorzugsweise 350 bis 400 Gew.-Teile beträgt, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridinmethanol-Verbindung.
Nach der Zugabe der Pyridinmethanol-Verbindung zur konzentrierten Schwefelsäure ist es bevorzugt, die Mischung bei einer Temperatur von ca. 20 bis ca. 50 und vorzugsweise von 30 bis 40°C ca. 7 bis ca. 10 h lang zur Beschleunigung der Reaktion zu rühren.
Auf diese Weise wird aus der Pyridinmethanol-Verbindung Wasser unter Ringschluss abgespalten. Der Endpunkt der Ringschlussreaktion kann durch HPLC (Hochleistungs-Flüssigchromatografie) bestätigt werden.
Danach ist es bevorzugt, die Konzentration der Schwefelsäure beispielsweise durch Einleitung eines dünnen Stroms der Reaktionslösung in Wasser herabzusetzen. Dabei ist es bevorzugt, dass die Wassermenge 100 bis 200 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Reaktionslösung, im Hinblick auf eine gute Durchführbarkeit beträgt. Außerdem ist es bevorzugt, dass die Flüssigkeitstemperatur der Reaktionslösung während der Einleitung bzw.
Zugabe 0 bis 30°C beträgt, um die Erzeugung von Wärme und von Verunreinigungen, d. h. teeriger Produkte, zu unterdrücken.
Es ist ferner bevorzugt, dass wässriges Alkali zur Reaktionslösung gegeben wird, um die überschüssige Säure zu neutralisieren. Jedes Alkali kann dazu verwendet werden, einschließlich, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumcarbonat. Unter diesen ist Natriumhydroxid bevorzugt. Die Konzentration des Alkalihydroxids im wässrigen Alkali beträgt vorzugsweise 20 bis 30 und bevorzugter 20 bis 25 Gew.-%, und zwar im Hinblick auf eine gute Durchführbarkeit. Die Menge des wässrigen Alkalihydroxids wird vorzugsweise so eingestellt, dass der pH-Wert der Reaktionslösung 1 bis 3 und bevorzugter 1 bis 2 beträgt, um keine Kristalle vorzeitig auszufällen.
Nach Einstellung des pH-Wertes wird vorzugsweise Entfärbungskohle zur Lösung zu deren Entfärbung gegeben.
Das rohe Mirtazapin kann dann bedarfsweise durch Filtrieren der Lösung und Zugabe von Toluol zur Extraktion des Filtrats vorgereinigt werden.
Das Toluol wird zur Beseitigung Öl-löslicher Verunreinigungen verwendet, die im Filtrat enthalten sind. Die Menge des Toluols beträgt dabei vorzugsweise 80 bis 200 und bevorzugter 100 bis 150 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridinmethanol-Verbindung. Die Temperatur des dem Filtrat zugefügten Toluols beträgt dabei vorzugsweise 15 bis 35 und bevorzugter 20 bis 30°C. Auch wird die Lösung vorzugsweise nicht weniger als 15 min und bevorzugter 30 min bis 1 h lang gerührt.
Die Mischung wird dann in 2 Schichten, eine organische Schicht und eine wässrige Schicht, aufgetrennt, indem man die Lösung nicht weniger als 30 min und vorzugsweise 1 bis 2 h lang stehen lässt.
Toluol wird dann zur abgetrennten wässrigen Schicht gegeben. Die Menge von Toluol beträgt dabei vorzugsweise 150 bis 300 und bevorzugter 170 bis 250 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridinmethanol-Verbindung, um eine wirkungsvolle Extraktion des rohen Mirtazapins durchzuführen und zu ergeben. Nach der Zugabe des Toluols wird der pH-Wert der wässrigen Schicht vorzugsweise auf nicht weniger als 8 und bevorzugter auf 8 bis 10 eingestellt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht kann mit einem Alkali eingestellt werden. Das Alkali schließt z. B. wässriges Natriumhydroxid oder ein anderes Alkali ein, wie oben bereits dargelegt.
Die entstandene Lösung wird vorzugsweise auf eine Temperatur von 70 bis 85 und bevorzugter auf 75 bis 80°C erwärmt, um das rohe Mirtazapin aufzulösen und die Auftrennbarkeit in Schichten zu verbessern.
Lässt man die Lösung stehen, wird die Lösung in 2 Schichten aufgetrennt. Vorzugsweise wird ein Entwässerungsmittel zur organischen Schicht gegeben, um Feuchtigkeit daraus zu entfernen. Das Entwässerungsmittel kann jedes herkömmliche Entwässerungsmittel sein, einschließlich, ohne darauf eingeschränkt zu sein, wasserfreies Magnesiumsulfat und wasserfreies Natriumsulfat. Wasserfreies Magnesiumsulfat ist aus Gründen einer effizienten Entwässerung bevorzugt. Die Menge des Entwässerungsmittels beträgt vorzugsweise 5 bis 50 und bevorzugter 10 bis 20 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridinmethanol-Verbindung.
Das Entwässerungsmittel kann auch gegebenenfalls vorab auf dem Filter vorgelegt werden, der zum Filtrieren der organischen Schicht verwendet wird.
Außerdem wird vorzugsweise auch ein Entfärbungsmittel zur organischen Schicht gegeben, um den Farbton der sich ergebenden wasserfreien Mirtazapin-Kristalle zu verbessern und deren Reinheit zu steigern.
Das Entfärbungsmittel kann jedes herkömmliche Entfärbungsmittel sein, einschließlich, ohne darauf eingeschränkt zu sein, aktiviertes Aluminiumoxid und Entfärbungskohle. Unter diesen ist das aktivierte Aluminiumoxid bevorzugt. Obwohl die Menge des Entfärbungsmittels nicht absolut festgelegt werden kann, weil sie in Abhängigkeit vom ausgewählten spezifischen Mittel schwankt, beträgt die Menge des Entfärbungsmittels vorzugsweise 5 bis 50 und bevorzugter 10 bis 20 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridinmethanol-Verbindung.
Die Temperatur, bei der die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle entfärbt werden, ist nicht besonders eingeschränkt. Die Entfärbungstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur (ca. 20 bis 25°C) bis 85°C und bevorzugter von 30 bis 80°C. Die zur Entfärbung benötigte Zeitdauer beträgt vorzugsweise 15 bis 30 min.
Das Toluol wird vorzugsweise aus der organischen Schicht abdestilliert. Die dabei abdestillierte Toluol-Menge kann 50 bis 80 und vorzugsweise 60 bis 70 Gew.-% des eingesetzten Toluols ausmachen. Die Destillation des Toluols kann mit jeden Destillationsmitteln und -maßnahmen, vorzugsweise durch Destillation unter verringerten Druck, durchgeführt werden. Der verringerte Druck während dieser unter verringerten Druck durchgeführten Destillation beträgt vorzugsweise 0,6 bis 40 und bevorzugter 4 bis 30 kPa, um die Einengungsgeschwindigkeit und deren Menge zu verbessern. Auch beträgt die Destillationstemperatur vorzugsweise 30 bis 85 und bevorzugter 60 bis 75°C, um die Einengungsgeschwindigkeit und deren Menge zu verbessern und eine Verfärbung der sich ergebenden wasserfreien Mirtazapin-Kristalle zu verhindern oder zu minimieren.
Heptan wird vorzugsweise zum entstandenen Konzentrat gegeben, um das rohe Mirtazapin zu kristallisieren. Die Heptan-Menge beträgt vorzugsweise 450 bis 700 und bevorzugter 500 bis 600 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridinmethanol-Verbindung, um die Kristallisationsausbeute zu steigern. Die Temperatur, bei welcher das Heptan zugefügt wird, beträgt vorzugsweise 75 bis 85°C, um die Filtrierbarkeit zu verbessern. Das Heptan wird vorzugsweise in einem dünnen Strom zugegeben.
Die entstandene Lösung wird dann vorzugsweise in Stufen auf eine Temperatur von –10 bis 5°C über eine Zeitdauer von 1 bis 5 h und vorzugsweise über 2 bis 3 h abgekühlt, um Kristalldurchmesser mit relativ einheitlicher Größe zu ergeben und die Ausbeute zu steigern.
Somit kann das Roh-Mirtazapin auskristallisiert werden. Die entstandenen Kristalle können mit einem gekühlten Lösungsmittel gewaschen werden, das vorzugsweise auf 0 bis 5°C abgekühlt ist. Das Lösungsmittel kann beispielsweise Heptan oder ein gemischtes Lösungsmittel aus Toluol und Heptan sein. Bei Verwendung des gemischten Lösungsmittels kann das Verhältnis von Heptan zu Toluol vorzugsweise so eingestellt sein, dass die Menge von Heptan 70 zu 100 Gew.-Teile beträgt, bezogen auf 100 Gew.-Teile Toluol.
Die Kristalle können vorzugsweise unter verringertem Druck bei einer Temperatur von 45 bis 65 und vorzugsweise von 50 bis 60°C, je nach Bedarf, getrocknet werden.
Auf diese Weise wird das rohe Mirtazapin erhalten.
Wasserfreie Mirtazapin-Kristalle werden erhalten, indem man eine Lösung des rohen Mirtazapins in niedrigen Alkoholen filtriert, das Filtrat einengt und eine Kristallisation aus einem Lösungsmittel durchführt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Heptan und Petrolethern. Die so erhaltenen wasserfreien Mirtazapin-Kristalle sind im Wesentlichen frei von in Alkohol unlöslichen Anteilen.
Die Lösung des rohen Mirtazapins im niedrigen Alkohol kann mit jedem Verfahren hergestellt werden, wie durch Auflösen des Roh-Mirtazapins in einem niedrigen Alkohol. Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "niedriger Alkohol" C_1-4-Alkohole, wie sie oben bereits genannt wurden.
Der niedrige Alkohol schließt vorzugsweise, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol ein. Unter diesen niedrigen Alkoholen ist Methanol aus Gründen der Entfernbarkeit der in Alkohol unlöslichen Anteile und der Wirtschaftlichkeit bevorzugt. Bevorzugt ist dabei auch, dass die Menge des niedrigen Alkohols 300 bis 500 und bevorzugter 350 bis 450 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des rohen Mirtazapins, beträgt, um eine bessere Auflösung des rohen Mirtazapins im niedrigen Alkohol zu ergeben und eine Auflösung von im rohen Mirtazapin enthaltenen Verunreinigungen besser zu vermeiden.
Die Temperatur, bei der das rohe Mirtazapin im niedrigen Alkohol aufgelöst wird, beträgt vorzugsweise –5 bis 10 und noch bevorzugter 0 bis 5°C, um die zur Auflösung des rohen Mirtazapins benötigte Zeitdauer zu verkürzen und eine Auflösung der im rohen Mirtazapin enthaltenen Verunreinigungen noch besser zu vermeiden.
Nach Auflösung des rohen Mirtazapins im niedrigen Alkohol wird die entstandene Lösung zur Entfärbung des rohen Mirtazapins in Kontakt mit einem Entfärbungsmittel gebracht. Ein bevorzugtes Verfahren, mit dem die Lösung in Kontakt mit dem Entfärbungsmittel gebracht wird, beinhaltet, ohne darauf eingeschränkt zu sein, dass das Entfärbungsmittel zur Lösung gegeben oder auf die Oberfläche eines Filters in einer Filtriervorrichtung gelegt und die Lösung über die Filtriervorrichtung und durch das Entfärbungsmittel gegossen werden.
Das Entfärbungsmittel kann jedes herkömmliche Entfärbungsmittel sein, einschließlich, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Entfärbungskohle, aktiviertes Aluminiumoxid und aktivierter Ton. Unter diesen ist die kombinierte Anwendung von Entfärbungskohle und aktiviertem Aluminiumoxid bevorzugt, um eine bessere Entfärbung zu ergeben.
Die Menge des Entfärbungsmittels beträgt vorzugsweise 0,1 bis 30 und noch bevorzugter 0,5 bis 25 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des rohen Mirtazapins, um das rohe Mirtazapin genügend gut zu entfärben und die Reinheit zu verbessern. Außerdem betragen, im Fall der Anwendung der Entfärbungskohle zusammen mit aktivierten Ton, die Menge der Entfärbungskohle vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-Teile und die Menge des aktivierten Tons vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des rohen Mirtazapins.
Im vorliegenden Verfahren wird die im niedrigen Alkohol vorliegende Lösung des rohen Mirtazapins filtriert. Das Filtrationsverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, und es können herkömmliche Filtrationsverfahren, einschließlich ohne darauf eingeschränkt zu sein, unter verringertem Druck und unter Druck durchgeführte Filtrationsverfahren, angewandt werden. Bei Durchführung der Filtration werden die im niedrigen Alkohol unlöslichen Anteile, die in der Lösung enthalten sind, abgetrennt und beseitigt. Demzufolge ist es ein primäres Erfordernis, dass das Filtrationsmedium bezüglich Durchlässigkeit und Filtrationsvermögen genügend gut ist, um die im niedrigen Alkohol unlöslichen Anteile zu beseitigen.
Die Temperatur, bei welcher die Filtration durchgeführt wird, beträgt vorzugsweise –5 bis 10 und noch bevorzugter 0 bis 5°C, um eine geringere Löslichkeit der im niedrigen Alkohol unlöslichen Anteile und eine höhere Löslichkeit des rohen Mirtazapins zu ergeben.
Die im niedrigen Alkohol unlöslichen Anteile werden vom entstandenen Filtrat und vom rohen Mirtazapin abgetrennt, das im Filtrat gelöst bleibt. Das Filtrat wird dann vorzugsweise unter verringertem Druck auf konzentriert bzw. eingeengt. Diese Einengung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50°C durchgeführt, um eine bessere Stabilität des wasserfreien Mirtazapins zu ergeben und eine Verfärbung des wasserfreien Mirtazapins zu vermeiden. Zudem wird die Aufkonzentrierungsstufe vorzugsweise solange durchgeführt, bis die Temperatur des Filtrats 50°C erreicht.
Als Nächstes wird zur Ausfällung des wasserfreien Mirtazapins, das im Konzentrat enthalten ist, ein Fällungslösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Heptan und Petrolether, dem Filtrat zugefügt. Unter diesen Fällungslösungsmitteln ist das Heptan bevorzugt. Die Menge des Fällungslösungsmittels beträgt vorzugsweise 100 bis 1000, noch bevorzugter 130 bis 800 und am meisten bevorzugt 130 bis 700 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des eingesetzten rohen Mirtazapins, um eine Ausfällung von wasserfreiem Mirtazapin in einem öligen Zustand zu verhindern oder zu minimieren und die Ausbeute an wasserfreiem Mirtazapin zu steigern.
Das gelöste wasserfreie Mirtazapin wird dann auskristallisiert, indem man das Lösungsmittel, das in der Lösung vorliegt, die in der obigen Stufe der Zugabe des Fällungslösungsmittels zum Konzentrat erhalten wird, unter Normaldruck abdestilliert. Während der Kristallisation beträgt die Flüssigkeitstemperatur der Lösung vorzugsweise 50 bis 60°C. Außerdem wird Methanol vorzugsweise abdestilliert, bis die Innentemperatur der Lösung 65 bis 80 und noch bevorzugter 75 bis 80°C erreicht.
Nachdem das Lösungsmittel aus der oben genannten Lösung abdestilliert worden ist, können die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle durch Kühlen der Lösung bei –10 bis 5°C ausgefällt werden. Nach Abkühlung der Lösung wird die Lösung vorzugsweise bei –10 bis 5°C ca. 1 bis ca. 5 h lang gerührt, um die Ausbeute der wasserfreien Metazapin-Kristalle zu steigern.
Die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle können vorzugsweise durch Filtration gesammelt werden. Die gewonnenen wasserfreien Mirtazapin-Kristalle können vorzugsweise unter verringertem Druck getrocknet werden. Dabei beträgt die Trocknungstemperatur vorzugsweise 20 bis 60 und noch bevorzugter 40 bis 60°C, um das restliche bzw. Restlösungsmittel in den wasserfreien Mirtazapin-Kristallen herabzusetzen und eine Verfärbung der wasserfreien Mirtazapin-Kristalle zu verhindern. Außerdem beträgt der verringerte Druck der Trocknungsstufe vorzugsweise 0,1 bis 40, und noch bevorzugter 0,1 bis 4 kPa, um das Restlösungsmittel in den wasserfreien Mirtazapin-Kristallen im Wesentlichen zu entfernen und die Trocknungsgeschwindigkeit und -menge zu verbessern.
Zum Erhalt wasserfreier Mirtazapin-Kristalle in hoher Reinheit können die Reinigung mit dem niedrigen Alkohol, wie mit Methanol, und die Kristallisation mit dem oben genannten Fällungsmittel gegebenenfalls wiederholt durchgeführt werden.
Die erhaltenen wasserfreien Mirtazapin-Kristalle sind im Wesentlichen frei von in niedrigem Alkohol unlöslichen Anteilen. Der Partikeldurchmesser der entstandenen wasserfreien Mirtazapin-Kristalle ist zu groß, um mit einem Laserbeugungs-Partikelgrößenanalysiergerät vermessen zu werden. Der Partikeldurchmesser beträgt vorzugsweise 10 bis 300 μm.
Das wasserfreie Mirtazapin, das im Wesentlichen frei von Restlösungsmittel ist, ist durch Pulverisieren der wasserfreien Mirtazapin-Kristalle erhältlich. Wie oben beschrieben, ist, wenn die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle pulverisiert sind, das erhaltene wasserfreie Mirtazapin in überraschender Weise im Wesentlichen frei von Restlösungsmittel.
Der hier verwendete Begriff "im Wesentlichen frei von Restlösungsmittel" bedeutet, dass die Menge des Restlösungsmittels im wasserfreien Mirtazapin nicht mehr als 200 ppm beträgt.
Die Pulverisierung der wasserfreien Mirtazapin-Kristalle kann mit herkömmlichen Pulverisiermitteln durchgeführt werden, einschließlich, ohne darauf eingeschränkt zu sein, einer Hammer-Mühle, einer Schneid-Mühle oder eines Atomisierers.
Der Durchschnittspartikeldurchmesser des wasserfreien Mirtazapins beträgt nach der Pulverisierung vorzugsweise 10 bis 50 μm, und zwar zur leichteren Herstellung der Zubereitungen und deren Handhabung. In der vorliegenden Spezifikation kann nun der Durchschnittpartikeldurchmesser des wasserfreien Mirtazapins mit einem Laserbeugungs-Partikelgrößenanalysiergerät, im Handel erhältlich von Shimadzu Corporation unter dem Handelsnamen SALD 1100, Medium: Wasser, bestimmt werden.
Die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle, die im Wesentlichen frei von in niedrigem Alkohol unlöslichen Anteilen sind, sowie das wasserfreie Mirtazapin, das einen Durchschnittspartikeldurchmesser von 10 bis 50 μm aufweist und im Wesentlichen frei von Restlösungsmittel ist, eignen sich als Antidepressiva.
Beispiele
Indem die vorliegende Erfindung ganz allgemein beschrieben wurde, ist ein weiteres Verständnis unter Bezugnahme auf bestimmte spezifische Beispiele erzielbar, welche hier lediglich zur Erläuterung angegeben sind und keine Einschränkung darstellen sollen, solange nichts Anderes spezifisch ausgesagt ist.
Herstellbeispiel 1 [Herstellung von Roh-Mirtazapin]
In einen 10 L Kolben wurden 6202 g konzentrierte Schwefelsäure gegeben, worauf 1723 g 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3- methanol in den Kolben in Anteilen bei 5 bis 30°C gegeben wurden, worauf die Mischung bei 30 bis 90°C 8 h lang gerührt wurde.
Die entstandene Reaktionsmischung wurde in einem dünnen Strom zu 12,4 kg Wasser bei 0 bis 5°C gegeben, um die Reaktionsmischung in Wasser zu lösen. Das Innere des Kolbens wurde mit 770 g konzentrierter Schwefelsäure ausgewaschen, und die Wasch-Flüssigkeit wurde mit der oben erhaltenen Reaktionsmischung vermischt.
Als Nächstes wurde der pH-Wert dieser Reaktionslösung auf ca. 1,6 mit wässrigem Natriumhydroxid von 25 Gew.-% eingestellt, und es wurden 164 g Entfärbungskohle zur Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wurde 1 h lang gerührt und danach filtriert. Die Entfärbungskohle wurde mit 1,6 kg Wasser gewaschen, und die Wasch-Lösung wurde mit dem Filtrat vermischt.
Zum Filtrat wurden 2988 g Toluol gegeben, und die Mischung wurde bei 25 bis 35°C zur Beseitigung unlöslicher Anteile extrahiert.
Man ließ die Lösung sich in eine wässrige und eine organische Schicht bei 20 bis 30°C auftrennen. Zur wässrigen Schicht wurden 2988 g Toluol gegeben, und der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde auf 8,5 mit einer Natriumhydroxid-Lösung von 25 Gew.-% eingestellt. Die wässrige Schicht wurde bei 75 bis 80°C gerührt, und man ließ danach die Lösung sich in 2 Schichten, eine wässrige und eine organische Schicht, auftrennen.
Zur organischen Schicht wurden 288 g wasserfreies Magnesiumsulfat und 288 g aktiviertes Aluminiumoxid gegeben, und die Mischung wurde bei 75 bis 80°C 15 min lang gerührt. Danach wurden das wasserfreie Magnesiumsulfat und das aktivierte Aluminiumoxid durch Filtration abgetrennt und der Rückstand mit 1120 g Toluol gewaschen.
Als Nächstes wurden 3000 mL (ca. 2601 g) Toluol unter verringertem Druck abdestilliert, worauf 9817 g Heptan zum Rückstand gegeben wurden. Die Mischung wurde auf –10 bis 5°C abgekühlt, bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt und dann filtriert. Die entstandenen Kristalle wurden mit 1355 g Heptan gewaschen.
Als Nächstes wurden die entstandenen Kristalle unter verringertem Druck von 4 kPa bei einer Temperatur von 50 bis 60°C getrocknet, um 1291 g Roh-Mirtazapin mit einer HPLC-Reinheit von 99,8% zu ergeben.
Herstellbeispiel 2 [Herstellung von Roh-Mirtazapin]
In einen Reaktionsbehälter wurden 270 kg konzentrierte Schwefelsäure unter einem Stickstoff-Gasstrom gegeben, worauf 75 kg 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol in den Kolben in Anteilen bei 0 bis 30°C gegeben wurden, worauf die Mischung bei 30 bis 40°C 8 h lang gerührt wurde.
Die entstandene Reaktionslösung wurde in einem dünnen Strom zu 540 kg Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 30°C gegeben. Das Innere des Reaktionsbehälters wurde mit 34 kg konzentrierter Schwefelsäure ausgewaschen, und die erhaltene Wasch-Flüssigkeit wurde mit der oben erhaltenen Reaktionsmischung vermischt.
Als Nächstes wurde der pH-Wert dieser Reaktionslösung auf ca. 1 bis 2 mit einer wässrigen Natriumhydroxid-Lösung von 25 Gew.-% eingestellt, und es wurden 29 kg Entfärbungskohle (50%iges Nass-Produkt) zur Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wurde 1 h lang gerührt und danach filtriert. Die Entfärbungskohle wurde mit 143 kg Wasser gewaschen, und die Wasch-Lösung wurde mit dem Filtrat vermischt. Zum Filtrat wurden 98 kg Toluol gegeben, und die Mischung wurde bei 25 bis 35°C gewaschen.
Man ließ die Lösung sich in zwei Schichten, eine wässrige und eine organische Schicht, bei 25 bis 35°C auftrennen. Zur wässrigen Schicht wurden 130 kg Toluol gegeben, und der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde auf 9 mit einer wässrigen Natriumhydroxid-Lösung von 25 Gew.-% eingestellt. Die wässrige Schicht wurde bei 75 bis 80°C gerührt, worauf man die Lösung sich in 2 Schichten, eine wässrige und eine organische Schicht, auftrennen ließ.
Zur organischen Schicht wurden 351 kg Toluol und danach 13 kg wasserfreies Magnesiumsulfat und 13 kg aktiviertes Aluminiumoxid (im Handel erhältlich von Sumitomo Chemical Co., Ltd. unter dem Handelsnamen A-11) bei 30 bis 40°C gegeben, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt. Die organische Schicht wurde bei 30 bis 40°C filtriert, und der Rückstand wurde mit 43 kg Toluol gewaschen. Die Wasch-Lösung wurde mit dem Filtrat vermischt, und das Toluol wurde unter verringertem Druck von 5 bis 90 kPa bei einer Temperatur von 30 bis 80°C abdestilliert. Die abdestillierte Menge des Toluols betrug 530 L. Zum Rückstand wurden 427 kg Heptan bei 60 bis 80°C gegeben, und es wurde eine kleine Menge von Saat-Kristallen bei ca. 50°C zugefügt, und die Mischung wurde auf –10 bis 5°C abgekühlt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt und danach filtriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit 76 kg auf –10 bis 5°C gekühltem Heptan gewaschen. Die Kristalle wurden ferner unter verringertem Druck bei 40 bis 50°C getrocknet, um 56 kg Roh-Mirtazapin mit einer HPLC-Reinheit von ca. 99% zu ergeben. Die Ausbeute betrug 79,7%.
Beispiel 1
In 510,6 g Methanol von 0 bis 5°C wurden 129,1 g des im Herstellbeispiel 1 erhaltenen Roh-Mirtazapins gelöst, und es wurden 1,3 g Entfärbungskohle bei 0 bis 5°C zugefügt. Die Mischung wurde dann 15 min lang gerührt. Die Mischung wurde bei 0 bis 5°C filtriert, um im niedrigen Alkohol unlösliche Anteile zu beseitigen. Danach wurde das Methanol aus dem entstandenen Filtrat unter verringertem Druck von 40 bis 50 kPa abdestilliert, bis dessen Innentemperatur 50°C erreichte. Die abdestillierte Menge des Methanols betrug 490 g.
Als Nächstes wurden 582,8 g Heptan zum vom Methanol abdestillierten Filtrat gegeben, und Methanol wurde azeotrop abdestilliert, bis die Innentemperatur 73°C erreichte. Als Ergebnis wurden 270 g Methanolenthaltendes Heptan abdestilliert. Das Konzentrat wurde dann bei –10 bis 5°C gekühlt und bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt. Das Konzentrat wurde filtriert, und die entstandenen Kristalle wurden mit 176,6 g Heptan gewaschen. Danach wurden die Kristalle unter verringertem Druck von 4 kPa bei 60°C getrocknet, um 103,3 g wasserfreie Mirtazapin-Kristalle zu ergeben. Die Ausbeute betrug 80%. Der Partikeldurchmesser der entstandenen wasserfreien Mirtazapin-Kristalle war zu groß, um mit einem Laserbeugungs-Partikelgrößenanalysiergerät gemessen zu werden. Der Partikeldurchmesser betrug ca. 200 bis 300 μm. In den wasserfreien Mirtazapin-Kristallen blieb Heptan in einer Menge von 1010 ppm zurück.
Eine Anteilsmenge der entstandenen wasserfreien Mirtazapin-Kristalle wurde herangezogen, und die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle wurden zu einer gegenüber der Volumenmenge der wasserfreien Mirtazapin-Kristalle 10fachen Volumenmenge von Methanol bei einer Temperatur von 20 bis 30°C gegeben, um die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle aufzulösen. Die Absorption der Methanol-Lösung bei einer Wellenlänge von 600 nm wurde dann bestimmt und mit nicht mehr als 0,1 ermittelt. Aus diesem Ergebnis wurde bestätigt, dass die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle im Wesentlichen frei von in niedrigem Alkohol unlöslichen Anteilen waren.
Als Nächstes wurden die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle in einem Pulverisiergerät [Atomisierer (Pulverisierer) mit 12 Hämmern und einem Sieb mit Öffnungen von 1 mm] bei 45 Hz bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 5175 U/min so pulverisiert, dass der Durchschnittspartikeldurchmesser auf ca. 20 μm verringert wurde, um 100 g weißes Pulver aus weißen wasserfreien Mirtazapin-Kristallen (wasserfreies Mirtazapin) zu ergeben (Pulverisationsausbeute: 97%). Eine Mikrofotografie des entstandenen wasserfreien Mirtazapins ist in 1 mit 500× dargestellt.
Die Menge an Restlösungsmittel im entstandenen wasserfreien Mirtazapin wurde dann untersucht. Als Ergebnis wurde der Gehalt von Heptan, dem Restlösungsmittel, mit 180 ppm ermittelt. Aus diesem Ergebnis wird bestätigt, dass das wasserfreie Mirtazapin im Wesentlichen kein Restlösungsmittel mehr enthielt.
Die physikalischen Eigenschaften des entstandenen wasserfreien Mirtazapins waren die folgenden:

(1) HPLC-Reinheit: 99,98%
(2) Schmelzpunkt: 114 bis 116°C
(3) Masse-Dichte: 0,3 g/mL

Beispiel 2
Zu 198 kg Methanol von 0 bis 5°C wurden 50 kg des in Herstellbeispiel 2 erhaltenen Roh-Mirtazapins unter Rühren gegeben, worauf 0,5 kg Entfärbungskohle bei 0 bis 5°C zugefügt wurden. Die Mischung wurde dann 1 h lang gerührt. Die Filtriervorrichtung wurde vorab mit 11,5 kg aktiviertem Ton (im Handel erhältlich von MIZUSAWA INDUSTRIAL CHEMICALS, LTD. unter dem Handelsnamen V2, Granularität: 5 bis 60 Mesh, spezifische Oberflächenfläche: 150 bis 300 m²/g) überzogen. Danach wurde die entstandene Mischung bei 0 bis 5°C filtriert, und der Rückstand wurde mit 24 kg Methanol bei 0 bis 5°C gewaschen. Danach wurde das Methanol aus dem entstandenen Filtrat unter verringertem Druck von 4 bis 55 kPa abdestilliert, bis die Innentemperatur 50°C erreichte. Die abdestillierte Menge des Methanols betrug 161 L.
306 kg Heptan wurden dann zum vom Methanol abdestillierten Filtrat gegeben, und das Methanol wurde azeotrop abdestilliert, bis die Innentemperatur 75°C erreichte. Als Ergebnis wurden 230 L Methanolenthaltendes Heptan abdestilliert.
Bei stufenweiser Abkühlung dieses Konzentrats trat die Kristallisation bei ca. 58°C ein. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt, anschließend auf –10 bis 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 weitere h lang gerührt. Dann wurden die entstandenen wasserfreien Mirtazapin-Kristalle abfiltriert und mit 137 kg Heptan bei 0 bis 5°C gewaschen.
Die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle wurden bei 60°C unter verringertem Druck getrocknet. Nachdem die Innentemperatur konstant wurde, wurden die Kristalle bei 90 bis 95°C getrocknet. Der Partikeldurchmesser der entstandenen wasserfreien Mirtazapin-Kristalle war zu groß, um mit einem Laserbeugungs-Partikelgrößenanalysiergerät gemessen zu werden. Der Partikeldurchmesser betrug ca. 200 bis 300 μm. Die Ausbeute der wasserfreien Mirtazapin-Kristalle betrug 38 kg (Ausbeute: 76,0%).
Eine Anteilsmenge der entstandenen wasserfreien Mirtazapin-Kristalle wurde herangezogen, und die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle wurden zu einer gegenüber der Volumenmenge der wasserfreien Mirtazapin-Kristalle 10fachen Volumenmenge von Methanol bei einer Temperatur von 20 bis 30°C gegeben, um das wasserfreie Mirtazapin aufzulösen. Die Absorption der Methanol-Lösung bei einer Wellenlänge von 600 nm wurde dann bestimmt und mit nicht mehr als 0,1 ermittelt. Aus diesem Ergebnis wurde bestätigt, dass die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle im Wesentlichen keine im niedrigen Alkohol unlöslichen Anteile enthielten.
Als Nächstes wurden die wasserfreien Mirtazapin-Kristalle in einer Pulverisiervorrichtung [Atomisierer (Pulverisierer) mit 12 Hämmern und einem Sieb mit Öffnungen von 1 mm] bei 45 Hz bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 5175 U/min pulverisiert. Der Durchschnittspartikeldurchmesser des entstandenen pulverisierten wasserfreien Mirtazapins wurde mit ca. 20 μm ermittelt.
Die Menge des Restlösungsmittels des entstandenen wasserfreien Mirtazapins wurde dann untersucht. Als Ergebnis wurde der Heptan-Gehalt, welcher das Restlösungsmittel darstellte, mit 92 ppm ermittelt. Aus diesem Ergebnis wurde bestätigt, dass das wasserfreie Mirtazapin im Wesentlichen kein Restlösungsmittel mehr enthielt.
Die physikalischen Eigenschaften des entstandenen wasserfreien Mirtazapins waren die folgenden:

(1) HPLC-Reinheit: 99,99%
(2) Schmelzpunkt: 114 bis 116°C
(3) Eingefangene Dichte: 0,17 g/mL Masse-Dichte: 0,45 g/mL

Vergleichsbeispiel 1
10 g des in Herstellbeispiel 1 erhaltenen Roh-Mirtazapins wurden in 200 g Petrolether unter Erwärmen gelöst. Die gemischte Lösung wurde mit 500 mg Entfärbungskohle entfärbt, worauf die Mischung filtriert und das Filtrat dann bei 0 bis 5°C gekühlt wurden, um eine Ausfällung ablaufen zu lassen. Danach wurde die Mischung filtriert, um Kristalle zu gewinnen, worauf die Kristalle getrocknet wurden, um 8,1 g Mirtazapin zu ergeben. Aus den Ergebnissen, dass der Farbton von Mirtazapin blassgelb war und die Absorption immerhin bis zu 1,6 betrug, wurde bestätigt, dass das Mirtazapin unlösliche Anteile enthielt, die nicht in Methanol gelöst wurden. Die HPLC-Reinheit dieses Mirtazapins betrug 99,8%.
Als Nächstes wurde die Menge des Restlösungsmittels des entstandenen Mirtazapins untersucht. Als Ergebnis wurde der Gehalt an Heptan, das das Restlösungsmittel war, mit 1100 ppm ermittelt. Außerdem wurde der Durchschnittspartikeldurchmesser des Mirtazapins untersucht. Allerdings war der Durchschnittspartikeldurchmesser zu groß, um mit einem Laserbeugungs-Partikelgrößenanalysiergerät gemessen zu werden.
Vergleichsbeispiel 2
10 g des in Herstellbeispiel 1 erhaltenen Roh-Mirtazapins wurden in 50 g t-Butylmethylether unter Erwärmen gelöst. Die gemischte Lösung wurde mit 500 mg Entfärbungskohle entfärbt, worauf die Mischung filtriert wurde. Das Filtrat wurde durch Abdestillieren von 35 g t-Butylmethylether aufkonzentriert und eingeengt. Das Konzentrat wurde bei 0 bis 5°C gekühlt, um eine Ausfällung ablaufen zu lassen.
Die entstandenen Mirtazapin-Kristalle wurden filtriert und getrocknet, um 8,6 g Mirtazapin-Kristalle zu ergeben. Aus den Ergebnissen, dass der Farbton der entstandenen Mirtazapin-Kristalle blassgelb war und die Absorption 2,42 betrug, wurde bestätigt, dass das Mirtazapin unlösliche Anteile enthielt, die nicht in Methanol aufgelöst wurden. Die HPLC-Reinheit dieses Mirtazapins betrug 99,8%.
Auch eigneten sich die entstandenen Mirtazapin-Kristalle wegen des starken Geruchs nach t-Butylmethylether nicht zu einer Anwendung in der Praxis.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten wasserfreien Mirtazapin-Kristalle, die im Wesentlichen frei von in niedrigen Alkoholen unlöslichen Anteilen sind, sowie das wasserfreie Mirtazapin mit einem Durchschnittspartikeldurchmesser von 10 bis 50 μm, das im Wesentlichen frei von Restlösungsmittel ist, eignen sich vorzugsweise, insbesondere im Lichte des hohen Reinheitsgrades wegen ihrer wesentlichen Freiheit von in niedrigen Alkoholen unlöslichen Anteilen oder von Restlösungsmittel, für Pharmazeutika.
Außerdem ist, gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wasserfreies Mirtazapin mit hoher Reinheit in wirkungsvoller Weise und in industriellem Maßstab aus rohem Mirtazapin herstellbar.
Die vorliegende Anmeldung beruht auf der japanischen Patentanmeldung 2000-359 891, eingereicht im Japanischen Patentamt am 27. November 2000, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird.
Ganz unmittelbar und ohne Weiteres sind zahlreiche Modifikationen und Variationen des vorliegenden Erfindungsgegenstandes im Lichte der obigen technischen Lehren möglich. Es ist daher zwingend selbstverständlich, dass im Umfang der beigefügten Ansprüche die Erfindung auch in einer weitergehenden Weise, als dies hierin spezifisch beschrieben ist, erfolgreich ausgeführt werden kann.

Claims

Verfahren zur Herstellung wasserfreier Mirtazapinkristalle, im wesentlichen frei von in niederem Alkohol unlöslichen Stoffen, umfassend die Schritte: (i) Lösen von Rohmirtazapin in einem niederen Alkohol mit einer Temperatur von –5 bis 10°C; (ii) Filtrieren der resultierenden Niederalkohollösung aus Rohmirtazapin; (iii) Konzentrieren des resultierenden Filtrats, wodurch ein konzentriertes Filtrat bereitgestellt wird; und (iv) Kristallisieren von wasserfreiem Mirtazapin aus diesem konzentrierten Filtrat unter Verwendung von Heptan oder einem Petrolether als ein Fällungslösungsmittel.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin in Schritt (i) 100 Gew.-Teile des Rohmirtazapins in 300 bis 500 Gew.-Teilen des niederen Alkohols gelöst werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der niedere Alkohol Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin der niedere Alkohol Methanol ist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin 300 bis 600 Gew.-Teile des Fällungslösungsmittels verwendet werden, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Rohmirtazapins.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Temperatur des niederen Alkohols, der in Schritt (i) verwendet wird, 0 bis 5°C ist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner umfassend Entfärben der in Schritt (i) gebildeten Niederalkohollösung aus Rohmirtazapin.
Verfahren gemäß Anspruch 7, worin die Entfärbung durchgeführt wird durch Kontaktieren der Niederalkohollösung mit einem Entfärbungsmittel, gefolgt vom Abtrennen des Entfärbungsmittels von der Niederalkohollösung.
Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das Entfärbungsmittel ein Entfärbungskohlenstoff, aktiviertes Aluminiumoxid, aktivierter Ton oder eine Mischung davon ist.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Filtrieren in Schritt (ii) durch Filtrieren unter reduziertem Druck oder durch Druckfiltration durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Konzentrationsschritt (iii) durch Destillieren bei reduziertem Druck durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner umfassend den Schritt des Destillierens des Fällungslösungsmittels in Schritt (iv), um die Ausfällung von wasserfreiem Mirtazapin zu maximieren.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner umfassend den Schritt des Trocknens des in Schritt (iv) erhaltenen wasserfreien Mirtazapins.
Verfahren gemäß Anspruch 13, worin das Trocknen unter reduziertem Druck durchgeführt wird.