DE69629727T2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-piperazincarbonsäure derivaten - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein industrielles Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 2-Piperazincarbonsäurederivate, die als Zwischenmaterialien für Arzneimittel verwendet werden können.
- Beispiele für Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 2-Piperazincarbonsäurederivate sind 1) ein Antipodentrennverfahren unter Verwendung von L-Pyroglutaminsäure als Trennmittel (WO 95/21162), 2) ein Antipodentrennverfahren unter Verwendung einer optisch aktiven α-Hydroxysäure, wie beispielsweise L-Äpfelsäure oder dergleichen als Trennmittel (EP-A-0.705.824) und 3) ein Antipodentrennverfahren unter Verwendung von N-Tosyl-L-phenylalanin als Trennmittel (EP-A-0.710.652). Da ihre Löslichkeit in Wasser jedoch hoch ist, bringen die in 1) und 2) verwendeten Reagenzien den Nachteil mit sich, dass ihre Wiedergewinnung nach Verwendung gering ist. Auf der anderen Seite bringt das in 3) verwendete N-Tolyl-L-phenylanalin, da seine Löslichkeit in sauren, wässrigen Lösungen gering ist, den Vorteil mit sich, dass es nach Verwendung eine hohe Wiedergewinnung aufweist, weist aber die Nachteile auf, dass es eine geringe Produktionseffizienz besitzt, da seine Fähigkeit zur Lösung in Diastereomersalzen gering ist und daher die Salzkonzentration im Trennschritt bei seiner Verwendung nicht hoch sein kann, und dass es teures Phenylalanin erfordert.
- Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 2-Piperazincarbonsäurederivate durch Trennung von Diastereomersalzen bereitzustellen, wobei die Wiedergewinnung des verwendeten Trennmittels und die Produktionseffizienz beim Erhalt des Produkts hoch sind.
- Die Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt, um industrielle Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 2-Piperazincarbonsäurederivate zu entwickeln, und haben herausgefunden, dass dies durch Verwendung von chemisch modifizierten Derivaten von preiswerten und leicht verfügbaren, optisch aktiven, sauren Aminosäurederivaten als Trennmittel für die Antipodentrennung von 2-Piperazincarbonsäurederivaten erreicht werden kann.
- Im Detail stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung weiter unten definierter optisch aktiver 2-Piperazincarbonsäurederivate bereit, dadurch gekennzeichnet, dass ein weiter unten definiertes 2-Piperazincarbonsäurederivat einer Antipodentrennung mit einem Trennmittel unterzogen wird, das ein weiter unten definiertes optisch aktives, saures Aminosäurederivat ist.
- Das Trennmittel, ein optisch aktives, saures Aminosäurederivat, zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung weist 2 oder mehr Carboxylgruppen und eine Aminogruppe im Molekül auf und umfasst ein optisch aktives, N-sulfoniertes, saures Aminosäurederivat. Genauer gesagt kann es aus einer optisch aktiven Asparaginsäure und einer optisch aktiven Glutaminsäure ausgewählt sein, und jede beliebige D-Form und L-Form dieser Derivate kann ein einem Verfahren gemäß vorliegender Erfindung verwendet werden.
- Optisch aktive N-sulfonierte Derivate (ii), die verwendet werden können, weisen die folgende allgemeine Formel (III) auf:worin R3 für i) ein Wasserstoffatom, ii) eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, iii) eine Nitrogruppe oder iv) ein Halogenatom steht; und n = 1 oder 2 ist.
- Spezifische Beispiele dafür sind Benzolsulfonylasparaginsäure, Benzolsulfonylglutaminsäure, p-Toluolsulfonylasparaginsäure, p-Toluolsulfonylglutaminsäure, p-Nitrobenzolsulfonylasparaginsäure, p-Nitrobenzolsulfonylglutaminsäure, p-Chlorbenzolsulfonylasparaginsäure und p-Chlorbenzolsulfonylglutaminsäure.
- Diese optisch aktiven, sauren Aminosäurederivate können leicht mithilfe jedes beliebigen bekannten Verfahrens aus kostengünstiger Asparaginsäure und Glutaminsäure hergestellt werden. Nach der Trennung zerfallen sie oder racemisieren unter sauren oder neutralen Bedingungen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C kaum.
- Die 2-Piperazincarbonsäurederivate, die einem Antipodentrennverfahren gemäß vorliegender Erfindung unterzogen werden sollen, weisen die folgende allgemeine Formel (iv) auf:worin R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils i) ein Wasserstoffatom, ii) eine C1-10-Alkylgruppe, iii) eine unsubstituierte Arylgruppe oder eine mit einer C1-10-Alkylgruppe, einer C1-10-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituierte Arylgruppe oder iv) eine Aralkylgruppe, deren aromatische Ringgruppierung unsubstituiert oder mit einer C1-10-Alkylgruppe, einer C1-10-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, darstellen; und tBu eine tert-Butylgruppe ist.
- Besonders bevorzugt ist N-tert-Butyl-2-piperazincarbonsäureamid der folgenden Formel (V):worin tBu für eine tert-Butylgruppe steht.
- 2-Piperazincarbonsäurederivate, die in der Erfindung als Rohmaterial verwendet werden, können durch jedes beliebige bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können sie durch Hydrierung von Pyrazincarbonsäurederivaten oder durch Kondensation von N,N-Dialkylethylendiaminen mit 2,3-Dihalogenpropionaten zur Zyklisierung, gefolgt von chemischer Modifizierung der resultierenden Kondensate hergestellt werden.
- Die hierin als Rohmaterial eingesetzten 2-Piperazincarbonsäurederivate umfassen nicht nur racemische Gemische aus dem (+)-2-Piperazincarbonsäurederivat und (–)-2-Piperazincarbonsäurederivat in einem Verhältnis von 1:1, sondern auch jedes beliebige andere Gemisch davon, worin die Menge eines der optischen Isomere größer ist als die des anderen.
- Bevorzugte Verfahren und Bedingungen zur Antipodentrennung von 2-Piperazincarbonsäurederivaten gemäß vorliegender Erfindung werden im Folgenden beschrieben.
- 0,4 bis 1,1 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,0 Mol, des Trennmittels, das aus optisch aktiven, N-sulfonierten, sauren Aminosäurederivaten ausgewählt ist, werden in einem Lösungsmittel mit 1 Mol eines 2-Piperazincarbonsäurederivats in Kontakt gebracht, um Diastereomersalze zu bilden. In diesem Schritt kann jede beliebige Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäure, wie beispielsweise Ameisensäure oder Essigsäure, zum Trennsystem zugesetzt werden. Vorzugsweise beträgt die Menge solch einer zusätzlichen Mineralsäure oder organischen Carbonsäure, die mit dem verwendeten Trennmittel kombiniert wird, 0,5 bis 1,1 Mol, noch bevorzugter 0,6 bis 1,0 Mol, bezogen auf 1 Mol des 2-Piperazincarbonsäurederivats.
- Das hierin eingesetzte Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, das selektive Fällung eines der darin gebildeten optisch aktiven Diastereomersalze bewirkt, ohne sowohl das 2-Piperazincarbonsäurederivat als auch das darin enthaltene Trennmittel chemisch zu modifizieren. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel so gewählt, dass die gebildeten Diastereomersalze so darin gelöst werden, dass eine Salzkonzentration von nicht weniger als 25 Gew.-% vorliegt. Spezifische Beispiele für Lösungsmittel, die in einem Verfahren gemäß vorliegender Erfindung verwendet werden können, sind Wasser, Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol und tert-Butanol, sowie Lösungsmittelgemische davon.
- Die hierin erwähnte Salzkonzentration bezeichnet die Konzentration der Salze, die durch die zu trennenden 2-Piperazincarbonsäurederivate und das verwendete Trennmittel gebildet werden. Wenn zusätzliche Mineralsäure oder organische Carbonsäure zum Trennsystem zugesetzt wird, entspricht die Salzkonzentration der gesamten Konzentration des Salzes, das durch das 2-Piperazincarbonsäurederivat, das Trennmittel und die zusätzliche Mineralsäure oder organische Carbonsäure gebildet wird. Genauer gesagt wird die Salzkonzentration wie folgt dargestellt: [(2-Piperazincarbonsäurederivate + Trennmittel + zusätzliche Mineralsäure oder organische Carbonsäure)/Gesamtgewicht] × 100.
- In Anbetracht der Wirtschaftlichkeit des Trennverfahrens, wird, wenn möglich, eine höhere Salzkonzentration bevorzugt, da die Produktivität pro Volumseinheit des Trennmittels höher ist.
- Jedes beliebige Mittel kann eingesetzt werden, um das Trennmittel mit einem damit zu trennenden 2-Piperazincarbonsäurederivat in Kontakt zu bringen. Beispielsweise können zu jedem beliebigen Zeitpunkt ein 2-Piperazincarbonsäurederivat und ein Trennmittel gleichzeitig oder separat zum Lösungsmittel zugesetzt werden. Falls gewünscht können Salze, die vorher aus einem 2-Piperazincarbonsäurederivat und einem Trennmittel gebildet wurden, zum Lösungsmittel zugesetzt werden. Das zusätzliche Salz einer Mineralsäure oder organischen Carbonsäure kann, wenn es eingesetzt wird, zu jedem beliebigen Zeitpunkt zusammen mit dem 2-Piperazincarbonsäurederivat und dem Trennmittel oder separat zum Lösungsmittel zugesetzt werden. Für den Zusatz dieser Substanzen zum Lösungsmittel ist keine spezielle Reihenfolge vorgesehen.
- Die so gebildete, Diastereomersalze enthaltende Lösung wird erhitzt, um die Salze im Lösungsmittel zu lösen, und danach abgekühlt und/oder eingeengt, um das wenig lösliche Diastereomersalz aus der Lösung auszufällen.
- Die Temperatur, bei der das wenig lösliche Diastereomersalz aus der Lösung ausgefällt wird, kann im Bereich zwischen dem Erstarrungspunkt und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen und kann aus einem Bereich gewählt werden, der dem gewünschten Produkt entspricht, liegt jedoch im Allgemeinen vorzugsweise zwischen 0 °C und 100°C.
- Kristalle des wenig löslichen Diastereomersalzes können leicht mithilfe herkömmlicher Fest-Flüssig-Trennverfahren, wie beispielsweise Filtration oder Zentrifugation, abgetrennt werden. Umkristallisation der so abgetrennten Kristalle ergibt das gewünschte hochreine Diastereomersalz.
- Das so erhaltene Diastereomersalz wird auf geeignete Weise entsalzt, um es in das (+)-2-Piperazincarbonsäurederivat oder das (–)-2-Piperazincarbonsäurederivat und das Trennmittel aufzuspalten, die getrennt gewonnen werden.
- Zum Entsalzen des Diastereomersalzes kann jedes beliebige herkömmliche Verfahren eingesetzt werden. Beispielsweise kann das Salz in einem wässrigen Lösungsmittel mit einer Säure oder Base behandelt werden, oder es kann mit einem Ionenaustauschharz behandelt werden. In einer Ausführungsform wird das Diastereomersalz in Wasser, dem eine wässrige alkalische Lösung von beispielsweise Natriumhydroxid zugesetzt wird, entsalzt und dann mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlorme than, extrahiert, wodurch die 2-Piperazincarbonsäurederivat-Komponente in die organische Phase extrahiert wird. Der resultierende Extrakt wird eingeengt und kristallisiert, um das gewünschte optisch aktive 2-Piperazincarbonsäurederivat zu erhalten. Als Nächstes wird eine Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, zum Extraktionsrückstand der wässrigen Phase zugesetzt, um einen pH von 1 bis 2 bereitzustellen, und das verwendete Trennmittel wird aus der wässrigen Phase abfiltriert. Andererseits kann das Trennmittel auch durch Extraktion der wässrigen Phase mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, wiedergewonnen werden.
- Das in einem Verfahren gemäß vorliegender Erfindung verwendete Trennmittel kann durch jedes beliebige Entsalzungsverfahren in hoher Ausbeute wiedergewonnen werden und wird während des Wiedergewinnungsschritts kaum racemisiert. Mit anderen Worten kann das wiedergewonnene Trennmittel, da es seine optische Aktivität noch immer beibehält, in einem weiteren Antipodentrennverfahren gemäß vorliegender Erfindung wiederverwendet werden.
- Die durch ein Verfahren gemäß vorliegender Erfindung erhaltenen optisch aktiven 2-Piperazincarbonsäurederivate können als Zwischenmaterialien für Arzneimittel verwendet werden.
- BEISPIELE
- Im Folgenden werden einige Ausführungsformen der Erfindung anhand von Beispielen im Detail erläutert.
- Die optische Reinheit der 2-Piperazincarbonsäureamide, welche die in den folgenden Beispielen erhaltenen Diastereomersalze darstellen, wurde bestimmt, beispielsweise nach dem im Folgenden angeführten Verfahren. Die gebildeten Diastereomersalzkristalle wurden in 10%igem wässrigem Ammoniak, dessen Menge dem 5fachen der Mol menge der N-tert-Butyl-2-piperazincarbonsäureamid-Komponente entsprach, entsalzt und darin 10 Minuten lang mit Dichlormethan gerührt. Als Nächstes wurde das Ganze einer Flüssig-Flüssig-Trennung unterzogen, dann wurde die resultierende Dichlormethanphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Dichlormethan wurde abgedampft, um als Rohprodukt optisch aktives N-tert-Butyl-2-piperazincarbonsäureamid, zu erhalten. 10 bis 15 mg dieses optisch aktiven N-tert-Butyl-2-piperazincarbonsäureamids wurden in 10 ml Acetonitril gelöst. Zu 0,1 ml der erhaltenen Lösung wurde 1 ml einer Lösung von 400 mg in 100 ml Acetonitril gelöstem O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäureanhydrid zugesetzt. Während die erhaltene Lösung etwa 10 Minuten lang aufrecht erhalten wurde, wurde das N-tert-Butyl-2-piperazincarbonsäureamid mit O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäureanhydrid umgesetzt. 1 ml einer Lösung von 0,2 g in 100 ml Wasser gelöster 85%iger Phosphorsäure wurde zum Reaktionsgemisch zugesetzt, und das Ganze wurde etwa 10 Minuten lang stehen gelassen, wodurch der Überschuss an O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäureanhydrid hydrolysiert wurde. 5 μl des resultierenden Gemischs wurden durch HPLC analysiert, wobei als Säule CAPCELL PAK C18 SG120 (Shiseido) verwendet wurde und die mobile Phase wässrige 0,04%ige Phosphorsäure/Acetonitril in einem Volumsverhältnis von 30 : 70 war. Die Säulentemperatur betrug 25°C; die Durchflussgeschwindigkeit betrug 0,7 ml/min; und die Eluate wurden mithilfe von UV (210 nm) detektiert. Das aus der Umsetzung von (+)-N-tert-Butyl-2-piperazincarbonsäureamid und O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäureanhydrid erhaltene Diastereomer wurde bei einer Retentionszeit von 7,3 Minuten und das aus der Umsetzung von (–)-N-tert-Butyl-2-piperazincarbonsäureamid und O,O'-Di-p-toluoyl-L-weinsäureanhydrid erhaltene Diastereomer bei einer Retentionszeit von 8,8 Minuten detektiert. Die optische Reinheit von 2-Piperazincarbonsäureamiden, deren Wasserstoffatome an der 1- und 4-Position mit Benzylgruppen oder dergleichen substituiert waren, wurde mithilfe von HPLC unter Verwendung einer CHIRALCEL-OD-Säule (Daisel Chemical Industry) bestimmt.
- Beispiel 1
- 27,8 g (0,15 Mol) (±)-N-tert-Butyl-2-piperazincaboxamid (hierin im Folgenden als "(±)-BPCA" bezeichnet), 45,2 g (0,15 Mol) N-Tosyl-D-glutaminsäure und 90 g Wasser wurden in einen 1 Liter fassenden Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rühren ausgestattet war, gefüllt und darin auf 50°C erhitzt. Nachdem es 1 Stunde lang bei 50°C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 4 Stunden auf 30°C abgekühlt. Nachdem es weitere 2 Stunden lang bei 30°C gerührt worden war, wurde es filtriert, um 37,3 g weiße Kristalle des so gebildeten Diastereomersalzes zu erhalten. Die optische Reinheit des (+)-BPCA in den Kristallen lag bei 95% e. e., und die Ausbeute daran, bezogen auf das ursprünglich im Ausgangsracemat vorhandene (+)-BPCA, betrug 70,2%. Die Konzentration des gebildeten Diastereomersalzes betrug 44,7 Gew.-%.
- Beispiel 2
- 27,8 g (0,15 Mol) (±)-BPCA, 43,1 g (0,15 Mol) N-Benzolsulfonyl-L-glutaminsäure und 75 g Wasser wurden in einen 1 Liter fassenden Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rührer ausgestattet war, gefüllt und darin auf 62°C erhitzt. Nachdem es 1 Stunde lang bei 62°C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 5 Stunden auf 30°C abgekühlt. Nachdem es weitere 2 Stunden lang bei 30°C gerührt worden war, wurde es filtriert, um 32,7 g weiße Kristalle des so gebildeten Diastereomersalzes zu erhalten. Die optische Reinheit des (–)-BPCA in den Kristallen lag bei 72,1% e. e., und die Ausbeute daran, bezogen auf das ursprünglich im Ausgangsracemat vorhandene (–)-BPCA, betrug 71,7%. Die Konzentration des gebildeten Diastereomersalzes betrug 48,6 Gew.-%.
- Beispiel 3
- 18,5 g (0,10 Mol) (±)-BPCA, 13,7 g (0,05 Mol) N-Benzolsulfonyl-L-asparaginsäure, 1,8 g (0,05 Mol) Salzsäure und 60 g 80 Gew.-% Methanol wurden in einen 1 Liter fassenden Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rührer ausgestattet war, gefüllt und darin auf 71°C erhitzt. Nachdem es 1 Stunde lang bei 71 °C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 3 Stunden auf 30 °C abgekühlt. Nachdem es weitere 2 Stunden lang bei 30°C gerührt worden war, wurde es filtriert, um 20,0 g weiße Kristalle des so gebildeten Diastereomersalzes zu erhal ten. Die optische Reinheit des (–)-BPCA in den Kristallen lag bei 96,3% e. e., und die Ausbeute daran, bezogen auf das ursprünglich im Ausgangsracemat vorhandene (–)-BPCA, betrug 82,1%. Die Konzentration des gebildeten Diastereomersalzes betrug 36,3 Gew.-%.
- Beispiel 4
- 50,0 g (0,27 Mol) (±)-BPCA, 77,6 g (0,27 Mol) N-Benzolsulfonyl-L-glutaminsäure und 400 ml Wasser wurden in einen 1 Liter fassenden Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Rührer ausgestattet war, gefüllt und darin auf 60°C erhitzt. Nachdem es 1 Stunde lang bei 60°C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 4 Stunden auf 20°C abgekühlt. Nachdem es weitere 2 Stunden lang bei 20°C gerührt worden war, wurde es filtriert, um 22,0 g weiße Kristalle des so gebildeten Diastereomersalzes zu erhalten. Die optische Reinheit des (–)-BPCA in den Kristallen lag bei 96,0% e. e., und die Ausbeute daran, bezogen auf das ursprünglich im Ausgangsracemat vorhandene (–)-BPCA, betrug 33,8%.
- GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
- Einer Antipodentrennung unterziehbare 2-Piperazincarbonsäurederivate ergeben, wenn als Trennmittel ein optisch aktives Aminosäurederivat verwendet wird, optisch aktive 2-Piperazincarbonsäurederivate in hoher Ausbeute. Außerdem sind die Wiedergewinnungsrate des verwendeten Trennmittels in diesem Verfahren und auch die Konzentration der gebildeten Diastereomersalze hoch. Die Produktionseffizienz des Verfahrens gemäß vorliegender Erfindung zur Herstellung optisch aktiver 2-Piperazincarbonsäurederivate ist ebenfalls hoch.
Claims (5)
- Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2-Piperazincarbonsäurederivats der Formel (IV):worin R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils i) ein Wasserstoffatom, ii) eine C1-10-Alkylgruppe, iii) eine unsubstituierte Arylgruppe oder eine mit einer C1-10-Alkylgruppe, einer C1-10-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituierte Arylgruppe oder iv) eine Aralkylgruppe, deren aromatische Ringgruppierung unsubstituiert oder mit einer C1-10-Alkylgruppe, einer C1-10-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, darstellen; und tBu eine tert-Butylgruppe ist; wobei das Verfahren eine Antipodentrennung des 2-Piperazincarbonsäurederivats mit einem Trennmittel umfasst, dadurch charakterisiert, dass das Trennmittel ein optisch aktives, saures Aminosäurederivat der Formel (III) ist:
worin R3 für i) ein Wasserstoffatom, ii) eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, iii) eine Nitrogruppe oder iv) ein Halogenatom steht; und n = 1 oder 2 ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin das 2-Piperazincarbonsäurederivat eine Verbindung der folgenden Formel (IV) ist:worin tBu für eine tert-Butylgruppe steht.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, das in Gegenwart eines Trenn-Lösungsmittels durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 3, worin das Trenn-Lösungsmittel Wasser, ein Alkohol oder ein Gemisch aus Wasser und einem Alkohol ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Molverhältnis zwischen dem Trennmittel und dem 2-Piperazincarbonsäurederivat 0,4 : 1 bis 1,1 : 1 beträgt.
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