DE2436686A1

DE2436686A1 - Zerlegung von racemischem reticulin und racemisierung seiner enantiomeren

Info

Publication number: DE2436686A1
Application number: DE2436686A
Authority: DE
Inventors: Erwin Frederick Schoenewaldt; Paul Sohar
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-07-31
Filing date: 1974-07-30
Publication date: 1975-02-20
Also published as: FR2239438A1; US3894027A; GB1431637A; CH603588A5; JPS5047983A; NL7409569A; FR2239438B1

Description

Zerlegung von raceraischem Reticulin und Racemisierung seiner Enantiomeren

(+)-Salutaridin kann nach bekannten Verfahren in das Alkaloid The "bain übergeführt werden. Ein Verfahren zum Umwandeln von (-)-Reticulin in (+)-Salutaridin durch Umsetzung des Reticulins mit einem oxydierenden phenolischen Kupplungsenzym, das durch Züchten von Stämmen von Schizomycetes oder Eumycetes in einem wässrigen Nährmedium erzeugt wird, ist in der USA-Patentanmeldung Serial No. 331 394 vom 12. Februar 1973 beschrieben. Racemisches Reticulin kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Bisher ist jedoch noch keine Methode zur optischen Zerlegung von racemischem Reticulin im Schriftzum beschrieben worden. Die· einzige optische Zerlegung in dieser Reihe ist diejenige, die Battersby und Mitarbeiter in "Journal of the Chemical Society", 1965, Seite 3323, beschrieben haben. Diesen Autoren ist es gelungen, den Dibenzyläther von (i)-Reticulin optisch zu zerlegen und (-)-O,O-Dibenzylreticulin zu erhalten, aus dem (-)-Reticulin durch Säurehydrolyse gewonnen werden kann. Da diese Methode aber ausser der opti-

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sehen Zerlegung eine Benzylierung und eine Abspaltung der Benzylgruppe erfordert, hat man nach anderen, geeigneteren Herstellungsverfahren für (-)-Retieulin in technischein Maßstab gesucht.

Ferner ist auch kein Verfahren zum Racemisieren der Enantiomeren des Reticulins bekannt. Kametani und Mitarbeiter (Journal of the Chemical Society C, 1968, Seite 1619) haben gewisse Benzyltetrahydroisochinoline mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid als Katalysator racemisiert. Ein Versuch, das Verfahren von Kametani auf die Racemisierung des Dibenzyläthers von Reticulin anzuwenden, führte aber zu einer starken Zersetzung des Moleküls unter teilweiser Benzylgruppenabspaltung und Bildung eines Produktgemisches, das sich nicht mehr weiter verarbeiten liess.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum direkten optischen Zerlegen von racemischem Reticulin zur Verfügung zu stellen, das sich für die grosstechnische Durchführung eagnet. Eine weitere Aufgabe, die der Erfindung zugrunde liegt, ist es, ein einfaches wirtschaftliches Verfahren zum Racemisieren der Enantiomeren des Reticulins zur'Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäss wird racemisches Reticulin optisch zerlegt, indem man ein diastereomeres Salz abtrennt, das sich durch Umsetzung des Racemats mit einem Enantiomeren der Mandelsäure gebildet hat. Diese Trennung erfolgt zweckmässig, indem man die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchführt und das Reaktionsgemisch mit Kristallen des gewünschten diastereomeren Mandelsäuresalzes beimpft. Das so erhaltene kristalline Produkt lässt sich leicht von der Lösung trennen, und das gewünschte Enantiomere des Reticulins lässt sich dann leicht gewinnen, indem man das Diastereomere mit einem Alkali behandelt und das Reticulin in Form der freien Base mit einem geeigneten Lösungsmittel abtrennt. Die Mandelsäuresalze der

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Enantiomeren des Reticulins weisen das besondere Merkmal auf, dass sie kristallin sind und sich im Gegensatz au vielen anderen Salzen, die untersucht worden sind, für die optische Zerlegung eignen.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung verwendet man vorzugsweise ein lösungsmittel, in dem die Reaktionsteilnehmer leicht löslich sind, und aus dem die diastereomeren Salze auskristallisieren. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind z.B, Acetonitril, niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, Ester, wie Äthylacetat, Ketone, wie Methyläthylketon, Äther, wie Dioxan, und Gemische solcher Lösungsmittel. So wird die optische Zerlegung zweckmässig durchgeführt, indem man'äquimolekulare Mengen des racemischen Reticulins und des Enantiomeren der Mandelsäure in einem Lösungsmittel umsetzt, Impfkristalle des gewünschten diastereomeren Salzes zusetzt und die Lösung so lange stehenlässt, "bis sich das gewünschte kristalline diastereomere Salz abgeschieden hat. Die Temperatur, bei der das Verfahren durchgeführt wird, ist nicht besonders ausschlaggebend; vorzugsweise arbeitet man jedoch iin allgemeinen bei etwa Raumtemperatur oder etwas darüber. Die Impfkristalle des diastereomeren Salzes werden zweckmässig hergestellt, indem man äquimolekulare Mengen der Enantiomeren des Reticulins und der Mandelsäure in geeigneten Lösungsmitteln, wie den oben erwähnten, umsetzt und das kristalline Diastereomere aus der Lösung gewinnt. · - .

Das Enantiomere des Reticulins .lässt sich leicht aus dem diastereomeren Salz gewinnen, indem man dieses mit einem Alkali behandelt und das Reticulin in Form der freien Base von dem Salz der Mandelsäure trennt. Dies ist leicht durch Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel für die freie Base des Reticulins, wie Chloroform, möglich.

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Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das Enantiomere des Reticulins racemisiert werden, indem man es mit einem reduzierten Edelmetall- oder Edelmetalloxid-Hydrierungskatalysator umsetzt. Die Racemisierung wird zweckmässig durchgeführt, indem man das Enantiomere des Reticulins in saurer lösung so lange in inniger Berührung mit einer geringen Menge des vorreduzierten Katalysators hält, bis das Enantiomere in das Racemat umgewandelt worden ist. Das racemische Produkt wird dann gewonnen, indem man den Katalysator entfernt und das Lösungsmittel durch Eindampfen zur Trockne abtreibt. Das Terfahren kann natürlich auch durchgeführt werden, indem man das Enantiomere des Reticulins zunächst in innige Berührung mit einem Edelmetall- oder Edelmetalloxidkatalysator bringt und das Gemisch dann mit Wasserstoff behandelt. Wenn die Racemisierung jedoch in einer Wasserstoffatmosphäre erfolgt, bilden sich Hydrierungsnebenprodukte, die die Ausbeute an Racemat vermindern und die Isolierung desselben erschweren. Daher wird die Racemisierung, im allgemeinen vorzugsweise durchgeführt, indem man das Enantiomere in einer wasserstofffreien Atmosphäre so lange mit vorreduziertem Katalysator behandelt, bis die Bildung des Racemats vollständig ist.

Beispiel 1

Eine warme lösung von 18g (i)-Reticulin in 200 ml Acetonitril wird mit einer lösung von 8,32 g (-)-Mandelsäure in 70 ml Acetonitril versetzt. Nach dem· Erkalten auf Raumtemperatur wird die klare Lösung mit (-)-Reticulin-(-)-mandelat beimpft und langsam Übernacht kristallisieren gelassen. Die weissen Kristalle werden auf einem Trichter abfiltriert, mit 100 ml kaltem Acetonitril und dann zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen. Das feste Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. So erhält man 8,71 g des Mandelsäuresalzes; F. 115-120° C; RJ^ = -130,8 ± 0,4° (Q = 1 in Chloroform).

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Eine Chloroformlösung dieses Mandelsäuresalzes wird mit 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 6,2 g (-)-Reticulin in Form eines glasigen Schaums; Z^LZß ⁼ -53 > 8 - 0,7 (C = 1 in Chloroform). Die Base wird in das Hydröchlorid umgewandelt: £äJ-Q = -80,6 - 0,7° (C = 1 in Wasser); dies entspricht einem Literatur wert- von -72 (C = 1 in Wasser).

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,8 g (i)-Reticulin in 20 ml Acetonitril wird mit einer Lösung von 0,83 g (+)-Mandelsäure in 7 ml Acetonitril versetzt und dann mit (-)-Reticulin-(-f )-mandelat beimpft und übernacht stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 1,07 g (-)-Reticulin-(+)-mandelat mit einem Schmelzpunkt von 80-90° C. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das Salz bei 95-100° C. und hat eine Rotation /cc T_n von -41,0 - 0,6° (C = 1 in Chloroform).

Das Salz wird in Chloroform gelöst und mit 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das so erhaltene reine (-)-Reticulin hat eine Rotation /ä__7 von -63>7 - 0,8° (C = 1 in Chloroform); Hydröchlorid: ZAJ⁷D ⁼ -85,6 - 0,7° (C = 1 in H₂O).

Beispiel 3

Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 und nach dem Beimpfen der betreffenden Gemische aus racemischem Reticulin und Mandelsäure mit (+)-Reticulin-(+)-mandelat oder (+)-Reticulin-(-)-mandelat erhält man die entsprechenden (+)-Reticulinsalze. Die Mandelsäuresalze werden dann in Chloroform gelöst, ■mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und die getrockneten Chloroformextrakte zu (+)-Reticulin eingeengt.

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Beispiel 4

Die vereinigten Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten von der in Beispiel 1 beschriebenen optischen Zerlegung werden zur Trockne eingedampft und in Chloroform durch Extrahieren mit Natriumbicarbonatlösung in die freie Base übergeführt. Das so gewonnene Reticulin, das vorwiegend aus dem (+)-Isomeren besteht, wird in 600 ml Äthanol, die 3,1 ml konzentrierte Salzsäure enthalten, gelöst und unter einem Wasserstoffdruck von 0,35 kg/cm einen Tag mit 12,1 g Bishopschem Platinoxidkatalysator geschüttelt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch ist optisch inaktiv. Das racemische Reticulin wird durch Filtrieren des Reaktionsgemisches_} Einengen des Piltrats, Neutralisieren mit Natriumbicarbonat und Extrahieren mit Chloroform gewonnen. Das rohe racemische Reticulin wird durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt.

Beispiel 5

Nach dem Verfahren des Beispiels 4 werden die in Beispiel 2 gewonnenen Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten zu racemischem Reticulin racemisiert. In gleicher V/eise können die bei den Verfahren des Beispiels 3 erhaltenen Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten, die vorwiegend (-)-Reticulin enthalten, racemisiert werden.

Beispiel 6

Eine Suspension von 0,4 g Bishopschem Platinoxidkatalysator in 20 ml Äthanol wird 1/2 Stunde mit Wasserstoff vorreduziert. Dann spült man gut mit Stickstoff, setzt eine Lösung von 0,4 g (+J-Reticulin-hydrochlorid-dihydrat au und schüttelt weitere zwei Tage unter Stickstoff. Das so erhaltene Reaktionsgemisch ist optisch inaktiv. Nach dem Filtrieren und Einengen wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert, dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,29 g racemisches Reticulin; P. 139-142° C.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines diastereomeren Salzes eines Enantiomeren des Reticulins, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-Reticulin in einem geeigneten lösungsmittel mit einem Enantiomeren der Mandelsäure umsetzt, das Reaktionsgemisch mit einem kristallinen diastereomeren Salz des Mandelsäure enantiomeren und eines Enantiomeren des Reticulins "beimpft und das diastereomere Mandelsäuresalz abtrennt und gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als kristallines Diastereomeres (-)-Reticulin-(-)-mandelat verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als kristallines Diastereomeres (~)-Reticulin-(+)-mandelat verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als kristallines Diastereomeres (+)-Reticulin~(-)-mandelat verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als kristallines Diastereomeres (+)-Retieulin-(+)-mandelat verwendet. '

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das abgetrennte kristalline Diastereomere mit einem Alkali behandelt und das Enantiomere des Reticulins gewinnt .

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7. Verfahren zum Racemisieren eines Enantiomeren des Reticulins oder eines Säuresalzes desselben, dadurch gekennzeichnet, dass man das Enantiomere oder das Salz desselben mit einem reduzierten Edelmetall- oder Edelmetalloxidkatalysator umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reticulin in Form der freien Base umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrochlorid des Enantiomeren des Reticulins umsetzt.

10. Salz eines Enantiomeren des Reticulins und eines Enantiomeren der Mandelsäure.

11. (~)-Reticulin-(~)-mandelat.

12. (-)-Reticulin-(+)-mandelat.

13. (+)-Reticulin-(-)-mandelat.

14. (+)-Reticulin-(+)-mandelat.

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