DE2556040A1 - Antipodentrennverfahren und verbindungen - Google Patents

Antipodentrennverfahren und verbindungen

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DE2556040A1 DE19752556040 DE2556040A DE2556040A1 DE 2556040 A1 DE2556040 A1 DE 2556040A1 DE 19752556040 DE19752556040 DE 19752556040 DE 2556040 A DE2556040 A DE 2556040A DE 2556040 A1 DE2556040 A1 DE 2556040A1
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Description

χ Patentanwälte: Dr. fna Wafor Abitz
Dr. D is tor F. ^ ο rf
Dr. Hans-Α. Brauns
S iiincoen &i, Mözeßajantr. 23
12. Dezember 1975 15563Y
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A.
Antipcdentrennverfahren und Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Aufspaltung von Gemischen der Enantiomeren von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan aus einer Lösung, wobei man als Antipodentrennmittel eine Pyroglutaminsäure oder Weinsäure verwendet.
Das S-Enantiomere von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan ist eine besonders wertvolle Ausgangsverbindung für die Synthese der aktiveren S-Isomeren der ß-adrenergische Blocker darstellenden 3~Substituiert-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. Diese ß-Blocker sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den US-PSen 3 657 237 und 3 781 beschrieben. Eine in der US-PS 3 657 237 beschriebene Synthese des S-Enantiomeren von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan
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besteht in der reduzierenden Alkylierung eines einzelnen Enantiomeren, d.h. von D-Glyceraldehyd oder Isopropyliden-D-glyceraldehyd. Diese Methode ist zwar zweckmäßig, erfordert jedoch große Mengen an Zinkchlorid und Bleitetraacetat, so daß die Ablaugen hohe Anteile an vom ökologischen Standpunkt unerwünschten Zink- und Bleikationen enthalten. Die Beseitigung dieser Kationen aus den Ablaugen ist außerordentlich schwierig und kostspielig.
Nunmehr wurde ein verbessertes Verfahren zur Gewinnung der Enantiomeren von 1-tert.-Butyl amino-2-,3-dihydroxypropan gefunden. Dieses besteht in der Aufspaltung von Gemischen der Enantiomeren von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan in einer Lösung mit Hilfe einer Pyroglutamin- oder Weinsäure als Antipodentrennmittel. Bei der Methode entstehen keinerlei Ablaugen, welche zu Umweltsproblemen führen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Aufspaltung von Gemischen der Enantiomeren von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das jeweilige Gemisch in Lösung mit einer Pyroglutaminsäure oder einer Weinsäure behandelt und das sich abscheidende (neue) Diastereomere isoliert. Das einzelne Enantiomere wird anschließend nach herkömmlichen Methoden aus dem Diastereomeren gewonnen.
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Gemische der Enantiomeren von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan dadurch aufgespalten, daß man eine Lösung des betreffenden Gemisches in einem geeigneten Lösungsmittel mit S-Pyroglutaminsäure, R-Pyrοglutaminsäure, L-( + )-Weinsäure oder D-(-)-Weinsäure als Antipodentrennmittel behandelt, das entstehende feste Diastereomere aus der Lösung abtrennt und ein einzelnes Enantiomeres von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan aus dem Diastereomeren gewinnt.
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Die Symbole S bzw. R stehen für die mit "Sinister" bzw. "Rectus" bezeichneten Isomerkonfigurationen der Enantiomeren, welche die absoluten räumlichen Konfigurationen im Molekül darstellen. Die Symbole L und D, (-) und (+) sowie 1 und d können ebenfalls zur Identifizierung der verschiedenen optischen Isomeren verwendet werden. Auch Kombinationen der verschiedenen Symbole und Bezeichnungen eignen sich zur Identifizierung der optisch aktiven Isomeren.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Antipodentrennmittel sind S-Pyroglutaminsäure, R-Py ro glutaminsäure, D-(-)-Weinsäure und L-( + )-Weinsäure. Die Antipodentrennung wird in Lösung vorgenommen.
Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind Di-C-j-C-2-alkylketone, vie Methyläthylketon, Diisobutylketon oder Me thyl is obuty lke ton, C-^-Cc-Alkanole, wie Amylalkohol oder Isobutanol, sowie C-j-C^-Alkylester von C2-C^-Monoalkansäuren, wie Äthylpropionat, Methylbutyrat oder tert.-Butylacetat.. Diesen organischen Lösungsmitteln können geringe Mengen Wasser beigemischt werden.
Bei Verwendung von S-Pyroglutaminsäure als Antipodentrennmittel werden Aceton, Isopropanol oder Gemische von Aceton oder Isopropanol mit Wasser als Lösungsmittel bevorzugt. Das sich aus diesem Antipodenaufspaltungsmittel/Lösungsmittel-System abscheidende feste Diastereomere enthält das S-Isomere von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan in Form von S-Pyroglutaminsäure · S-i-tert.-Butylamino-Z^-dihydroxypropan. Wenn man als Antipodentrennmittel R-Pyroglutaminsäure einsetzt, erhält man als Diastereomeres R-Pyroglutaminsäure . R-i-tert.-Butylamino-Z^-dihydroxypropan.
Bei Verwendung von D-(-)- oder L-( + )-Weinsäure als Antipodentrennmittel bevorzugt man als Lösungsmittel Aceton, Isopropa-
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nol oder Isopropanol/Wasser-Gemische. Das für dieses System am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist wasserhaltiges Isopropanol, wobei der Wassergehalt speziell etwa 10 Gew.-?6 beträgt. Wenn man die Antipodentrennung mit Hilfe von L-(+)-Weinsäure durchführt, enthält das sich abscheidende Diasteromere die R-Form des 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropans in Form des L-(+)-Weinsäure · R-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan-Salzes. Dagegen enthält das sich abscheidende Diastereomere bei Verwendung von D-(-)-Weinsäure die S-Form des 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropans als D-(-)-Weinsäure · S-i-tert.-Butylamino^^-dihydroxypropan-Salz.
Das Antipodentrennverfahren kann bei einer beliebigen geeigneten Temperatur stattfinden. Man erreicht die Aufspaltung im allgemeinen bei Raumtemperatur, obwohl man auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen arbeiten kann. Gewünscht enf alls kann man das Gemisch aus den Enantiomeren und dem Antipodentrennmittel unter Rückfluß kochen, um eine vollständige Lösung und einen ausreichenden Kontakt der Enantiomeren mit dem Trennmittel zu gewährleisten. Danach wird die Lösung - im allgemeinen unter Rühren - auf Raumtemperatur oder darunter abgekühlt, wobei sich das Diasteromere abscheidet.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Atmosphärendruck durchgeführt; Überdruck ist nicht erforderlich.
Die eingesetzte Menge des Antipodentrennmittels ist unterschiedlich. Im allgemeinen werden pro Mol des Enantiomergemisches etwa 0,5 bis 1 Mol Antipodentrennmittel verwendet. Besonders gut geeignet sind Molverhältnisse Antipodentrennmittel/Enantiomeres von 0,5:1 oder 1:1.
Das einzelne Enantiomere von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan wird nach herkömmlichen Methoden aus dem abgetrennten
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Diastereomeren gewonnen« Beispielsweise kann man das S-Pyroglutaminsäure ·S-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan-Diastereomere mit einer geeigneten Base behandeln, wodurch das S-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan von der S-Pyroglutaminsäure befreit wird. Das S-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan kann anschließend durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und Abstreifen des Lösungsmittels isoliert v/erden. Die neutralisierte S-Pyroglutaminsäure kann aus der verbleibenden Lösung in herkömmlicher Weise für den ¥iedereinsatz als Antipodentrennmittel zurückgewonnen werden.
Eine weitere Methode zur Gewinnung des Amin-Enantiomeren aus dem abgetrennten Diastereomeren besteht darin, daß man letzteres durch eine geeignete Ionenaus tauscherhar ζ säule laufenläßt und anschließend das freie 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan-Enantiomere eluiert.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aufspaltbaren Enantiomergemische enthalten das S- und R-Enantiomere von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan. Diese Gemische umfassen (R, S)-racemische Gemische oder deren Modifikationen sowie an R- oder S-Enantiomeren reiche Gemische.
Das Antipodentrennverfahren ist relativ einfach. Bei seiner Durchführung stellt man zunächst eine Lösung eines Gemisches der Enantiomeren von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan in einem der vorgenannten Lösungsmittel her. Die Konzentration des Enantiomergemisches in der Lösung ist variabel. Anschließend wird das Antipodentrennmittel entweder direkt oder in Form einer Lösung in einem der vorgenannten Lösungsmittel zugegeben. Nachdem das feste Diastereomere aus der Lösung ausgefallen ist, trennt man es nach einer beliebigen zweckmäßigen Methode,, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren, von dieser ab. Danach wird das einzelne En-
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antiomere von 1-tert.-Butylamino-2,3--dihydroxypropan in herkömmlicher Weise aus den festen Diastereomeren gewonnen. Die verbleibende Lösung, welche reich an dem das andere Enantiomere von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan enthaltenden Diastereomeren ist, kann ebenfalls zur Gewinnung dieses anderen Enantiomeren aufgearbeitet werden.
Die Enantiomeren von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan eignen sich, wie erwähnt, als Ausgangsverbindungen für die Synthese von ß-adrenergischen Blockern, wie sie beispielsweise in der US-PS 3 657 237 beschrieben sind. Das S-Enantiomere von 1-tert.-Butylainino-2,3-dihydroxypropan ist besonders gut für die Herstellung der aktiveren S-Isomeren der aus der US-PS 3 657 237 bekannten ß-adrenergischen Blocker geeignet.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Antipodentrennverfahren»
Beispiel
A) Herstellung von R,S-1-tert,-Butylamino-2,3-dihydroxypropan
Eine Lösung von 105 g (1,42 Mol) R,S-Glycidol in 100 ml Isopropanol wird innerhalb 1 Std. in eine Lösung von 197 g (2,7 Mol) tert.-Butylamin in 200 ml Isopropanol eingetropft, wobei die Temperatur im Bereich von 46 bis 7 O0C gehalten wird. Anschließend läßt man die Lösung 1 Std. bei 700C stehen. Hierauf wird das überschüssige tert*-Butylamin bei Atmosphärendruck abdestilliert und zurückgewonnen. Die Destillation wird so lange durchgeführt, bis die Temperatur in der Blase 1.100C erreicht hat. Danach versetzt man den Rückstand mit 700 ml Aceton und erwärmt die endgültige Lösung auf 40 bis 45°C Die Ausbeute an R,S-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan (R, S-Glykolamin) beträgt 88 c/a.
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B) Antipodenauf Spaltung von R,S-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan
Man versetzt die endgültige Lösung von (A) mit 83 g (0,645 Mol) S-Pyroglutaminsäure (Reinheitsgrad 97 %) und kocht das erhaltene Lösungsgemisch 1 1/2 Std. unter Rühren und Rückfluß. Anschließend kühlt man die Lösung innerhalb von 2 1/2 Std. unter Rühren auf Raumtemperatur ab.
Das sich aus der Lösung abscheidende S-Pyroglutaminsäure. S-1 -tert. -Butylamino-2,3-dihydroxypropan-Diastereomere wird abfiltriert und zweimal mit jeweils 50 ml Aceton ausgewaschen. Die Ausbeute an reinem Diastereomeren beträgt 130 g (33,5 %, bezogen auf das eingesetzte R,S-Glycidol).
C) Rückgewinnung von S-1 -tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan
Das 8-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan wird aus dem gemäß (B) erhaltenen Diasteromeren dadurch zurückgewonnen, daß man letzteres in 200 ml Wasser löst und die Lösung durch eine Säule von 350 ml IR-120 (H+) laufen läßt. IR-120 (H+) ist ein gelartiges, stark saures Kationenaustauseherharζ von Rohm & Haas Company. Die Säule wird mit Wasser ausgewaschen, bis ein Test für Pyroglutaminsäure negativ ausfällt. Die S-Pyroglutaminsäure wird aus dem Waschwasser durch Eindampfen zur Trockene, Aufschlämmen des Rückstandes mit Isopropanol und Abfiltrieren mit über 95 ^iger Ausbeute zurückgewonnen.
Das S-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan wird durch Nachwaschen mit 5 %±gem Ammoniak aus dem IR-120-Harz eluiert. Man dampft das Eluat zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus 150 ml Xylol um. Dabei erhält man 66 g reines S-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan (Ausbeute 31,7 %, bezogen auf das Gewicht des RjS-Glycidols).
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Beispiel
5,88 g R,S-tert.-Butylainino-2,3-dihydroxypropan und 2,7 g (S-Pyroglutaminsäure werden in 20 ml Isopropanol vermischt und am Dampfbad bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Danach wird die Lösung auf 500C abgekühlt und mit dem reinen S-Pyroglutaminsäure·S-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan-SaIz beimpft. Hierauf läßt man das Gemisch während eines Zeitraums von etwa 2 Std. unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur abkühlen. Danach wird die Aufschlämmung 1 Std. bei 0,50C gekühlt und filtriert. Man erhält 4,03 g (73 0A) des S-Pyrοglutaminsäure.S-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan-Diastereomeren vom Fp 140 bis 143°C; [oc]D = -21,9° (CEj5OH). Bei der Umkristallisation aus dem 3,5-fachen Volumen von siedendem Isopropanol erhält man in 91,5 %iger Ausbeute das reine Diastereomere vom Fp 143 bis 1460C; [o]D = -23,4°(C = 2 in CH3OH).
Das reine S-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan wird aus dem reinen Diastereomeren gewonnen, indem man letzteres in überschüssiger 50 %Lger wäßriger Natronlauge löst und das S-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man erhält als Produkt reines S-1-tert.-Butylamino-2, 3-dihydroxypropan vom Fp 83 bis 85°C; [a]L = -30° (1n HCl).
Nach einer Alternativmethode zur Gewinnung des S-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropans löst man das Diastereomere in.10 ml ¥asser und arbeitet die Lösung gemäß Beispiel 1 (C) mit Hilfe des Ionenaustauscherharzes (IR-120) auf.
Beispiel
Man löst ein Gemisch von 35 g L-(+)-Weinsäure und 34,4 g R,S-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan in 500 ml eines
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heißen Gemisches aus 90 % Isopropanol und 10 % ¥asser und läßt die Lösung innerhalb von 4 Std. unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausfallende L-(+)-Weinsäure·R-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan-Diastereo~ mere v/ird abfiltriert. Man erhält 45,6 g Diastereomeres vom Fp 850C; [cc]D = +9,5°. Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus wäßrigem Isopropanol erhält man im wesentlichen reines L-(+)-Weinsäure.R-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan-Diastereomeres vom Fp 94 bis 96°C; [a]ß = +19,9° (C = 2 in 1n HCl).
Das reine R-1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan wird im wesentlichen nach der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Methode aus dem Diastereomeren gewonnen.
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Claims (13)

  1. MERCK & CO., INC. 12' Dezember 1975
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    Patentansprüc h e
    Verfahren zur Aufspaltung eines Gemisches der Enantiomeren von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Gemisches in einem geeigneten Lösungsmittel mit S-Pyrοglutaminsäure, R-Pyroglutaminsäure, L-(+)-Weinsäure oder D-(-)-Weinsäure als Antipodentrennmittel behandelt, das entstehende feste Diastereomere von der Lösung abtrennt und aus dem Diastereomeren ein einzelnes Enantiomeres von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan gewinnt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Aceton, Isopropanol oder ein Isopropanol/Wasser-Gemisch verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Antipodentrennmittel L-( + )-Weinsäure verwendet und daß das einzelne Enantiomere in der R-Form vorliegt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Isopropanol mit einem Wassergehalt von etwa 10 Gew.-?£ einsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Antipodentrennmittel D-(-)-Weinsäure verwendet und daß das einzelne Enantiomere in der S-Form vorliegt.
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  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Isopropanol mit einem Wassergehalt von etwa 10 Gew.-^ einsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Antipodentrennnittel S-Pyroglutaminsäure verwendet und daß das einzelne Enantiomere in der S-Form vorliegt·
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Aceton verwendet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Isopropanol verwendet.
  10. 10. R-Pyr ο glutaminsäure. R-1 -tert. -Butyl amino -2,3-dihydroxypropan.
  11. 11. S-Pyroglutaminsäure.S-1 -tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan.
  12. 12. L- (+) -We ins äure · R-1 - te rt. -Butylamino-2,3-dihydroxypropan.
  13. 13. D-(-)-Weinsäure ·S-1 -tert. -Butylamino-2,3-dihydroxypropan.
    - 11 -
    609B2b/1U'l4
DE2556040A 1974-12-13 1975-12-12 Verfahren zur Enantiomerenspaltung von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan Expired DE2556040C2 (de)

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