DE2556040C2 - Verfahren zur Enantiomerenspaltung von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan - Google Patents

Verfahren zur Enantiomerenspaltung von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan

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DE2556040C2
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dihydroxypropane
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Aufspaltung eines Gemisches der Enantiomeren von l-tert-Butylamino-23-dihydroxypropan gemäß dem voranstehenden Patentanspruch.
Das S-Enantiomere von l-tert_-ButyIamino-2,3-dihydroxypropan ist eine besonders wertvolle Ausgangsverbindung für die Synthese der aktiveren S-Isomeren von ^-adrenerge Blocker darstellenden 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-Derivaten.
Diese ^-Blocker sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den US-PS 36 57 237 und 37 81 284 beschrieben. Eine in der US-PS 36 57 237 beschriebene Synthese des S-Enantiomeren von l-tert.-Butylamino^S-dihydroxypropan besteht in der reduzierenden Alkylierung von ihrerseits enantiomeren Vorstufen, nämlich von D-GIyceraldehyd bzw. Isopropyliden-D-Glyceraldehyd. Diese Methode hat zwar Vorteile, erfordert jedoch große Mengen an Zinkchlorid und Bleitetraacetat, so daß die Ablaugen hohe Anteile an vom ökologischen Standpunkt unerwünschten Zink- und Bleikationen enthalten. Die Beseitigung dieser Kationen aus den Ablaugen ist außerordentlich schwierig und kostspielig.
In der US-PS 31 16 332, Chimia 23, 1969, Seite 399 und in der US-PS 25 28 267 werden Racematspaltungen durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, nämlich Weinsäure oder Pyroglutaminsäure beschrieben, jedoch werden andere Substrate gespalten und hierbei andere Lösungsmittel eingesetzt.
Es wurde nunmehr das erfindungsgemäße verbesserte Verfahren zur Aufspaltung der Enantiomeren von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan gefunden, das durch die Verwendung von Isopropanol mit einem Wassergehalt von etwa 10Gew.-% zu einer besonders guten Trennung führt.
Wein man die Enantiomerentrennung mit Hilfe von L-( + ) -Weinsäure durchführt, enthält das sich abscheidende Diastereomere die R-Form des l-tert.-Butylamino-23-dihydroxypropans in Form des L-( + )-Weinsäure ■ R-l-tert.-Butylamino^-dihydroxypropan-Salzes.
Dagegen enthält das sich abscheidende Diastereomere bei Verwendung von D-(—)-Weinsäure die S-Form des l-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropans als D-(—)-Weinsäure · S-l-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan-Salz.
Das Trennverfahren kann bei einer beliebigen geeigneten Temperatur stattfinden. Man erreicht die Aufspaltung im allgemeinen bei Raumtemperatur, obwohl man auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen arbeiten kann. Gewünschtenfalls kann man das Gemisch aus den Enantiomeren und der Weinsäure unter Rückfluß kochen, um eine vollständige Lösung und einen ausreichenden Kontakt der Reaktionskomponenten zu gewährleisten. Danach wird die Lösung — im allgemeinen unter Rühren — auf Raumtemperatur oder darunter abgekühlt, wobei sich das Diastereomere abscheidet.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Atmosphärendruck durchgeführt; Oberdruck ist nicht erforderlich.
Die eingesetzte Menge an Weinsäure ist unterschiedlieh. Im allgemeinen werden pro Mol des Enantiomergemisches etwa 0,5 bis 1 Mo! Weinsäure verwendet Besonders gut geeignet sind Molverhältnisse Antipodentrennmittel/Enantiomeres von 0,5 :1 oder 1:1.
Das Enantiomere von l-tert.-Butylamino-23-dih-
!5 ydroxypropan wird nach herkömmlichen Methoden aus dem abgetrennten Diastereomeren gewonnen.
Ein Beispiel für eine Methode zur Ge>:itnung des Amin-Enantiomeren aus dem abgetrennten Diastereomeren besteht darin, daß man letzteres durch eine Ionenaustauscherharzsäule laufen läßt und anschließend das freie l-tert.-Butyiamino-23-dihydroxypropan-Enantiomere eluiert.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aufspaltbaren Enantiomergemische enthalten das S- und R-Enantiomere von l-tert.-Butylamino-23-dihydroxypropan. Diese Gemische umfassen (R, S)-racemische Gemische sowie an R- oder S-Enantiomerem reiche Gemische.
Das Verfahren läßt sich relativ einfach durchführen.
Dazu stellt man zunächst eine Lösung eines Gemisches der Enantiomeren von l-tert.-Butylamino-23-dihydroxypropan in dem Lösungsmittel her. Die Konzentration des Enantiomergemisches in der Lösung ist variabel. Anschließend wird die Weinsäure entweder direkt oder in Form einer Lösung in dem Lösungsmittel zugegeben. Nachdem das feste Diastcrcomcrc aus der Lösung ausgefallen ist, trennt man es nach einer beliebigen Methode, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren, von dieser ab. Danach wird das Enantiomere von 1-tert.
-Butylamino-2,3-dihydroxypropan in herkömmlicher Weise aus den festen Diastereomeren gewonnen. Die verbleibende Lösung, welche reich an dem das andere Enantiomere von l-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan enthaltenden Diastereomeren ist, kann ebenfalls zur Gewinnung dieses anderen Enantiomeren aufgearbeitet werden.
Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Enantiomertrennverfahren.
Beispiel
Man löst ein Gemisch von 35 g L-( +)-Weinsäure und 34,4 g R,S-tert.-Butylamino-23-dihydroxypropan in 500 ml eines heißen Gemisches aus 90% Isopropanol und 10% Wasser und läßt die Lösung innerhalb von 4 Std. unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausfallende L-( + )-Weinsäure · R-l-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan-Diastereome-
re wird abfiltriert. Man erhält 45,6 g Diastereomeres vom Fp 85°C; [λ]ο = +9,5°. Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus wäßrigem Isopropanol erhält man im wesentlichen reines L-( + )-Weinsäure · R-1-tert. -Butylamino^S-dihydroxypropan-Diastereomeres vom Fp 94 bis 96° C; O]0 = +19,9° (C = 2 in 1 η HCI).
Das reine R-1-tert.- Butylamino-2,3-dihydroxypropan kann nach zwei Methoden aus dem Diastereomeren gewonnen werden, nämlich:
a) Das erhaltene Diastereomere wird in Wasser gelöst durch eine Säule eines stark sauren Kationenaustauscherharzes (H) laufengelassen. Die Säule wird mit Wasser ausgewaschen, bis ein Test auf Weinsäure negativ ausfällt
Das R-1 -tert.-Butylamino-23-dihydroxypropan wird durch Nachwaschen mit 5%igem Ammoniak aus dem Kationenaustauscherharz eluiert. Man dampft das Eluat zur Trockene ein und kristallisiert den Röckstand aus Xylol um; oder
b) Das Diastereomere wird in überschüssiger 5O°/oiger wäßriger Natronlauge gelöst und das R-l-tert.-Butylamino-23-dihydroxypropan mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft
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Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Aufspaltung eines Gemisches der Enantiomeren von l-tert.-Butylamino-2T3-dihydroxypropan, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Gemisches in Isopropanol mit einem Wassergehalt von etwa 10Gew.-% mit L-( + )-Weinsäure oder D-(—)-Weinsäure behandelt, in an sich bekannter Weise entstehendes festes Diastereomeres von der Lösung abtrennt und aus dem Diastereonieren Enantiomeres von l-terL-Butylamino-23-dihydroxypropan in an sich bekannter Weise gewinnt.
DE2556040A 1974-12-13 1975-12-12 Verfahren zur Enantiomerenspaltung von 1-tert.-Butylamino-2,3-dihydroxypropan Expired DE2556040C2 (de)

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