DE2710504A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktivem phenylglycin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch aktivem phenylglycinInfo
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Description
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STAMICARB0W B.V., CgLEEN (Niederlande)
Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch
'aktivem Phenylglycin. Ein solches Verfahren ist von praktischer Bedeutong
durch die Anwendung von D-Phenylglycin als Ausgangsstoff fur die Herstellung
des Antibiotikums a-Aminobenzylpenlcillin und von L-Phenylglycin für die
Herstellung des Sussstoffes L-Asparagin-L-phenylglycin-alkylester.
Es ist bekannt (siehe Journal of American Chemical Society, Bd.
47, 1925, S. 1170), dass racemisches Phenylglycin durch Salzbildung mit optisch aktiver Kamphersulfonsäure optisch getrennt werden kann, wobei das optisch
zu trennende racemische Phenylglycin normalerweise durch Hydrolyse des betreffenden Nitrils mit einem grossen übermass starker Saure, z.B.
Salzsaure, hergestellt wird (siehe Journal of American Chemical Society,
Bd. 42, 1920, Seite 2264).
Der Nachteil einer solchen Methode zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycin aus racemisch Phenylglycinnitril ist die grosse
Salzmenge, die als Nebenprodukt anfallt, weil das Hydrolysegemisch nach
der Hydrolyse des Nitrils zur Gewinnung des Phenylglycins mit z.B. Ammoniak neutralisiert werden muss.
709837/0979
Es wurde nunmehr gefunden, dass optisch aktive Kamphersulfonsäure
nicht zur optischen Trennung von racemischem Phenylglycin geeignet ist, sondern
auch sehr gut, ohne Einbusse an optischer Aktivität, fur die Hydrolyse von
Phenylglycinamid zu Phenylglycin verwendet werden kann, so dass bedeutend
weniger neutralisierte Saure als Nebenprodukt anfällt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem
Phenylglycin, bei dem racemisches Phenylglycin hergestellt wird, das anschliessend mit Hilfe optisch aktiver Kamphersulfonsäure optisch getrennt
wird, wird dadurch gekennzeichnet, dass von racemischem Phenylglycinamid ausgegangen wird, das mit Hilfe der bei der optischen Trennung anzuwendenden
optisch aktiven Kamphersulfonsäure zu dem optisch zu trennenden racemischen
Phenylglycin hydrolysiert wird.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren benotigte Phenylglycinamid
kann ohne Bildung von neutralisierter Säure als Nebenprodukt aus Phenyl- glycinnltril erhalten werden, z.B. auf die in Journal of the Chemical Society
1951, Seite 3479-3489 oder in der nicht vorveröffentlichten niederländischen
Patentanmeldung 7509867 beschriebene Weise.
Wenn beim erfindungsgemässen Verfahren nur eine der Antipoden von
Phenylglycin erwünscht ist und die andere Antipode racemisiert werden muss,
zeigt sich, dass diese Racemisierung sehr gut dadurch erfolgen aknn, dass eine
wasserige Losung der zu racemisierenden Antipode einige Zeit zusammen mit dem
zu hydrolysierenden Phenylglycinamid erhitzt wird, so dass Racemisierung und
Hydrolyse in einem Reaktor- stattfinden können, ohne dass die dabei vorhandene
Kamphersulfonsäure racemisiert.
Die Hydrolyse des Phenylglycinamids kann bei verschiedenen Tempera-
o türen stattfinden, z.B. bei einer Temperatur von 80 bis 130 C. Wenn während
der Hydrolyse zugleich die unerwünschte Antipode racemisiert wird, erweist
ο
sich eine Temperatur von z.B. 100 bis 120 C als sehr gunstig.
sich eine Temperatur von z.B. 100 bis 120 C als sehr gunstig.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird das Phenylglycinamid in
das Salz von Phenylglycin und optisch aktiver Kamphersulfonsäure umgesetzt,
wobei als Nebenprodukt das Ammoniumsalz der optisch aktiven Kamphersulfonsäure
anfallt. Bei der optischen Trennung kann, nach Abscheidung der diastereo-iso-
meren Salzes, die Kamphersulfonsäure unter'gleichzeitiger Bildung eines
anderen Ammoniumsalzes als Nebenprodukt aus diesem Ammoniumsalz zurückgewonnen
werden. Diese Menge Amaoniumsalz ist erheblich geringer als die Menge Nebenprodukt, die beim vorgenannten bekannten Verfahren anfällt.
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Die optische Trennung kam in einem flussigen Reaktionsmittel
stattfinden, in dem die dabei anfallenden diastereo-isomeren Salze in
ausreichendem Masse unterschiedlich gut loslich sind, z.B. in Wasser,
Essigsäure, Methanol, Äthanol und Gemischen dieser Lösungsmittel. In
solchen Lösungsmitteln ist das Salz von D-Phenylglycin mit D-Kamphersulfonsäure
(D-D-Salz) bedeutend weniger gut loslieh als das Salz von L-Phenylglycin
mit D-Kamphersulfonsäure (L-D-SaIz) und lost sich das das Salz von
L-Phenylglycin mit L-Kamphersulfonsäure (L-L-SaIz) erheblich schlechter als
das Salz von D-Phenylglycin mit L-Kamphersulfonsäure (D-L-SaIz).
Man kann bei der optischen Trennung auch ein flussiges Reaktionsmittel benutzen, in dem sich die betreffenden diastereo-isomeren Salze
völlig lösen, das Lösungsmittel anschliessend entfernen und dm zurückbleibenden
festen Stoff einer selektiven Extraktion mit z.B. einem der vorgenannten Lösungsmittel unterziehen.
Das auf diese Weise erhaltene diastereo-isomere Salz lässt sich
sehr sit*.mit Hilfe von Ammoniakwasser in das optisch aktive Phenylglycin und
das .Ammoniumsalz der verwendeten optisch aktiven Kamphersulfonsäure umsetzen,
aus dem die optisch aktive Kamphersulfonsäure mit Hilfe eines Ionenaustauschers
zurückgewonnen werden kann.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert.
In einem mit einem Rührwerk und einem Heizmantel versehenen
Autoklaven wird ein Gemisch von 5,0 g (33,3 mlMol) D-L-Phenylglycinamid, 13,2 g
(60,6 mlMol) L-Phenylglycin, das 15,5 Gew.-% D-Phenylglycin enthält, 42,1 g
(172,9 mlMol) 95,5 gew.-%-iger D-Kamphersulfonsäure und 57 ml Wasser unter
ständigem Rühren 12 Stunden auf eine Temperatur von 115 C gehalten.
ο Nach dieser Reaktionszeit wird der Autoklav auf 40 C gekühlt und
werden die anfallenden Kristalle abfiltriert und mit 7 ml Wasser gewaschen.
ο
Nach Trocknung bei 50 C und 12 mm Hg fallen 13,0 g D-Phenylglycin-D-kamphersulfonsäure-salz an.
Nach Trocknung bei 50 C und 12 mm Hg fallen 13,0 g D-Phenylglycin-D-kamphersulfonsäure-salz an.
Von dem auf diese Weise erhaltenen D-D-SaIz werden 7,7 g (20 mlMol) in 20 ml
Wasser gelöst und unter Rühren mit konzentriertem Ammoniak auf pH 7,5 neutralisiert. Das anfallende D-Phenylglycin wird abfiltriert und auf dem
Filter mit 10 ml Wasser und 10 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknung bei
,7 ι
20
20
50 C und 12 mm Hg fallen 2,7 g D-Phenylglycin an (ausbeute 90%) mit einer
spezifischen Drehung vonfji = -155 (c = 1,0; 1 N.HCl) .
7TP9 8 3 7 / 0 9 7 9
ς
27105(H
In der Literatur (siehe die niederländische Patentanmeldung
7.207.734) ist fur optisch reines D-Phenylglycin bekannt:
fa] ^° = -156,3° (c= 1,0; 1 N.HCl);
Die Selektivität des D-Phenylglycins betragt somit 99,3 %.
Dem aus dem Gemisch im Autoklaven erhaltenen Filtrat wird so viel
Ammoniak beigegeben, bis der pH-Wert 7 betragt. Das dabei auskristallisierte
L-Phenylglycin wird abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung
bei 50 ° C und 12 mm Hg werden 12,1 g L-Phenylglycin erhalten (Ausbeute 95,3 %).
In einen mit einem Ruhrwerk und Rückflusskühler versehenen Kolben werden
1.5 g (0,01 gMol) DL-Phenylglycinamid, 5,0 g D-Kamphersulfonsäure . HO
(0,02 gMol) und 10 ml Wasser eingeleitet. Unter ständigem Rühren wird 16 Stunden
lang auf Siedetemperatur (ungefähr 102 C) erhitst. Aminosäureanalyse des mit
16 ml Wasser verdünnten Reaktiongemisches weist aus, dass das Reaktionsgemisch
4,7 Gew.-% Phenylglycin und 0,1 Gew.-% Phenylglycinamid enthält.
Demzufolge sind 98 % des DL-Phenylglycinamids hydrolysiert.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycin, bei dem racemisches
^-'Phenylglycin hergestellt wird, das anschliessend mit Hilfe optisch aktiver
Kamphersulfonsäure optisch getrennt wird, dadurch gekennzeichnet, dass von
racemischem Phenylglycinamid ausgegangen wird, das mit Hilfe der bei der optischen Trennung anzuwendenden optisch aktiven Kamphersulfonsaure zum optisch
zu trennenden racemischen Phenylglycin hydrolysiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine der Antipoden von Phenylglycin racemisiert
wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Racemisierung dadurch erfolgt, dass eine
wasserige Losung der betreffenden Antipode einige Zeit zusammen mit dem zu
hydrolysierenden Phenylglycinamid erhitzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Racemisierung und
ο Hydrolyse bei einer Temperatur von ICXD bis 120 C ausgeführt werden.
4. Optisch aktives Phenylglycin, erhalten unter Anwendung des Verfahrens nach
einem der vorangehenden Ansprüche.
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