DE2843040C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des bekannten N-(4′-Chlor-3′-sulfamoyl- benzolsulfonyl)-N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl­ tetrahydrofurans in besonders reiner Form.

Die obengenannte Verbindung ist als Diuretikum unter der generischen Bezeichnung "Mefrusid" bekannt. Ihre Herstellung erfolgte bisher durch Umsetzung von 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzol-sufonsäurechlorid (nach­ folgend Sulfochlorid 1500 genannt) mit N-Methyl-2- aminomethyl-2-methyl-tetrahydrofuran-ammoniumhydrogen­ sulfat (nachfolgend Aminsulfat 1500 genannt), wobei die Umsetzung in einem Lösungsmittelgemisch von Methyl­ äthylketon/Wasser oder Aceton/Wasser durchgeführt wurde.

Um aus dem so erhaltenen Roh-Mefrusid einen reinen Wirkstoff, der pharmazeutischen Ansprüchen genügt, zu erhalten, sind bisher zusätzliche Reinigungsschritte erforderlich. Das Rohprodukt wurde bisher in Natronlauge gelöst, nach Behandlung mit Aktivkohle filtriert und aus dem Filtrat das Produkt mit Ammoniumchlorid-Lösung gefällt und anschließend isoliert. Diesem Reinigungs­ schritt schloß sich eine weitere Umkristallisation durch Lösen in heißem, wäßrigen Methanol, Behandlung mit Aktivkohle, Filtration, erneute Kristallisation und anschließende Isolierung des gereinigten Wirkstoffs an.

Diese Reinigungsvorgänge sind zeitaufwendig, kostspielig, abwasserbelastend und stark ausbeutemindernd.

Es wurde gefunden, daß man Mefrusid in reiner Form erhält, wenn man Sulfochlorid 1500 in der Hitze in flüssigen chlorierten Kohlenwasserstoffen löst, vom Unge­ lösten abfiltriert und das Filtrat mit einer wäßrigen Kaliumcarbonat-Aminsulfat 1500-Lösung bei Temperaturen zwischen 40 bis 80°C umsetzt, anschließend den chlorierten Kohlenwasserstoff mit Wasserdampf abdestilliert, das aus­ gefallene Mefrusid unter Zugabe von niederen Alkoholen unter Zusatz von etwas Aktivkohle durch Erhitzen löst und anschließend nach Filtration und Abkühlung der Lösung das auskristallisierte Mefrusid isoliert.

Das auf diese Weise erhaltene Mefrusid ist bereits so rein, daß es nach einfacher, einmaliger Umkristalli­ sation in wäßrigem Alkohol für die Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden kann.

Als Lösungsmittel eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere ist die Verwendung von 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol vor­ teilhaft. Für die Umkristallisation werden vorzugs­ weise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol oder Äthanol verwendet.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 40 bis 80°C, und insbesondere von 50 bis 70°C durchgeführt.

Es ist ausgesprochen überraschend, daß die Umsetzung von Sulfochlorid 1500 mit Kaliumcarbonat-Aminsulfat 1500 bei der Verwendung von chlorierten Kohlenwasserstoffen als Lösungsmittel durchgeführt werden kann und hierbei ein so reines Mefrusid erhalten wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. Es entfällt im Vergleich zum bisher be­ kannten Verfahren das Wechseln der Lösungsmittel sowie die Zugabe von Ammonchlorid zur Fällung des Mefrusids. Weiterhin liegt die Ausbeute an reinem Mefrusid höher als nach dem bisher bekannten Verfahren.

Beispiel

In 1880 g 1,2-Dichloräthan werden 100 g Sulfochlorid 1500 in der Siedehitze gelöst. Die heiße Lösung wird vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat läuft in eine wäßrige Lösung aus 160 ml Wasser, 70 g Kaliumcarbonat und 70 g Aminsulfat 1500. Bei 50-60°C läßt man 5 Stunden rühren. Anschließend gibt man 300 ml Wasser zu und trennt die wäßrige Schicht ab.

Mit Wasserdampf destilliert man das 1,2-Dichloräthan ab. Das abdestillierte 1,2-Dichloräthan wird nach Ab­ trennen des Wassers mit Calciumchlorid getrocknet und steht zur Wiederverwendung zur Verfügung.

Die wäßrige Mefrusid-Suspension versetzt man mit der gleichen Volumenmenge Methanol, gibt 5-10 g Aktivkohle zu und erhitzt zum Sieden.

Die heiße Lösung wird filtriert. Aus dem abgekühlten Filtrat kristallisiert das Mefrusid. Man saugt ab und wäscht es mit 3 × 100 ml Wasser.

Das feuchte Mefrusid kristallisiert man einmal in wäßrigem Methanol um und erhält ein Mefrusid, das den Reinheitsanforderungen für Arzneimittel entspricht.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von N-(4′-Chlor-3′-sulfamoyl- benzolsulfonyl)-N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydro­ furan, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-3-sulfamoyl- benzol-sulfonsäurechlorid in chlorierten Kohlenwasserstoffen mit einer wäßrigen Kaliumcarbonat enthaltenden Lösung von N-Methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydrofuran-ammonium- hydrogensulfat bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C umsetzt, den chlorierten Kohlenwasserstoff mit Wasserdampf abdestil­ liert, den verbliebenen Rückstand in niederem Alkohol unter Zusatz von etwas Aktivkohle durch Erhitzen auflöst und nach Abkühlen abfiltriert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als chlorierten Kohlenwasserstoff 1,2-Dichlor­ äthan einsetzt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 70°C durchführt.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man die anfallende Verbindung aus einer wäßrigen Alkohol-Lösung umkristallisiert, wobei der Alkohol 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umkristallisation Methanol verwendet.