DE3429415C2

DE3429415C2 -

Info

Publication number: DE3429415C2
Application number: DE3429415A
Authority: DE
Inventors: Stig Olof Engelbert Helsinki Fi Lindholm
Original assignee: Orion Yhtyma Oy
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1984-06-25
Filing date: 1984-08-09
Publication date: 1990-05-03
Also published as: IL73267A0; LU85616A1; AU3451084A; PT79411B; AU566814B2; GB2160861A; IT1224142B; US4739055A; GB8424999D0; CH661045A5; FI842544A0; FI79107C; NL8403250A; FI842544A; JPS6115881A; IT8423292A0; FI79107B; US4873330A; DE3429415A1; ATA344184A

Description

Die Erfindung betrifft eine neuartige wasserfreie, stabile, kristalline η-Form von Prazosinhydrochlorid oder 2-[4- (2-Furoyl)-piperazin-1-yl]4-amino-6,7-dimethoxychinazolin hydrochlorid, die durch azeotrope Destillation mit Hilfe eines ausgewählten organischen Lösungsmittels hergestellt werden kann.

Prazosinhydrochlorid ist ein bekanntes hypotonisches Mittel der folgenden Formel:

Diese Verbindung ist z. B. in US-P 35 11 836 (DE 16 20 138) be schrieben worden. In US-P 40 92 315 (DE-OS 27 08 192) sind wasserfreie, kristalline Formen von Prazosinhydrochlorid, wie z. B. die α-, β- und γ-Formen sowie das amorphe Anhydrat be schrieben worden. Die außerdem in DE-AS 27 08 192 beschriebene δ-Form des Prazosinhydrochlorids ist mit dem in DE-OS 27 08 192 beschriebenen Anhydrat, aber nicht mit der erfindungsgemäßen Form des Prazosinhydrochlorids identisch.

Der US-P 40 92 315 (DE-OS 27 08 192) zufolge ist die a-Form re lativ unhygroskopisch und stabil. Daher ist sie vorteilhafter beim Umgang, Lagern und Formulieren als andere Formen von Pra zosinhydrochlorid.

Die Bezeichnung "relativ unhygroskopisch", wie sie in US-P 40 92 315 (DE 27 08 192) gebraucht wird, bedeutet, daß eine Probe mit einem ursprünglichen Wassergehalt von nicht mehr als etwa 0,5% Wasser nach dem Einwirken einer Temperatur von etwa 37°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von etwa 75% für einen Zeitraum von etwa 30 Tagen nicht mehr als 1,5% Wasser enthielt.

In US-P 40 92 315 (DE-OS 27 08 192) ist ein Verfahren zur Her stellung eines amorphen Anhydrates von Prazosinhydrochlorid beschrieben worden. Das Anhydrat wird durch Trocknen einer Probe von Prazosinhydrochlorid-polyhydrat in einem Vakuum- Exsiccator bei 100°C für eine Dauer von 12-15 Stunden herge stellt. Das so hergestellte Anhydrat ist amorph, enthält etwa 1% Wasser und besitzt einen Schmelzbereich von 260,4-260,8°C. Werden Proben des Anhydrats bei Zimmertemperatur und 75% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert, absorbieren sie rasch Feuchtigkeit und bilden in etwa 24 Stunden das Dihydrat (8% Wasser). Das Dihydrat absorbiert weiterhin mit einer lang sameren Geschwindigkeit Wasser, bis nach 4 Tagen ein Gleichge wichts-Wassergehalt von 13,5% erreicht ist. Das Anhydrat ist also instabil und hygroskopisch.

In der Patentschrift DD 1 56 532 ist ein Verfahren zur Her stellung der α-Form von Prazosinhydrochlorid durch azeotrope Destillation von Prazosinhydrochloridhydrat in Dichlormethan beschrieben worden.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer neuen kristallinen Form von Prazosinhydrochlorid, die bei Lagerung selbst bei höheren Temperaturen eine ausgezeichnete Stabilität aufweist und auch relativ unhygroskopisch ist. Diese neue kristalline Form von Prazosinhydrochlorid soll technisch leicht, auf wirt schaftliche Weise und in guten Ausbeuten herstellbar sein. Insbesondere soll es bei dieser Herstellung möglich sein, das verwendete Lösungsmittel leicht von dem erhaltenen Pro dukt zu entfernen, wobei auch wasserhaltige Lösungsmittel verwendet werden können, ohne daß eine drastische Verminderung der Ausbeute auftritt. Die Schaffung eines derartigen Verfah rens zur Herstellung der neuen kristallinen Form des Prazo sinhydrochlorids ist ebenfalls eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.

Gegenstand der Erfindung ist also eine neue wasserfreie, stabile, kristalline Form von Prazosinhydrochlorid, die durch einen Schmelzpunkt von 272°C gekennzeichnet ist. Ein weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Form von Prazosinhydrochlorid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Kristallwasser eines Hydrats von Prazosinhydrochlorid durch azeotrope Destillation in einem linearen oder ver zweigtkettigen Alkan, insbesondere Hexan, einem Cykloalkan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, insbesondere Chloroform, entfernt wird, wobei die ausgewählten organischen Lösungsmittel einen Siedepunkt im Bereich von 55-160°C, vor zugsweise von 70-110°C, haben.

Beispiele solcher erfindungsgemäß gut geeigneten, organischen Lösungsmittel sind neben Hexan (Siedepunkt 69°C), Heptan (Siedepunkt 98°C) und entsprechende Alkane mit linearen oder verzweigten Ketten oder Cykloalkane mit einem höheren Siede punkt. Neben Benzol (Siedepunkt 78°C) können Toluol (Siede punkt 108°C), Xylol (Siedepunkt etwa 137°C) sowie andere aro matische Kohlenwasserstoffe mit einem höheren Siedepunkt mit gutem Erfolg zur Herstellung der η-Form verwendet werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können außer Chloroform (Sie depunkt 60°C) z. B. auch Trichlorethylen (Siedepunkt 86°C), 1,1-Dichlorethan (Siedepunkt 58°C), 1,1,1-Trichlorethan (Sie depunkt 72°C) entsprechende halogenierte Kohlenwasser stoffe mit einem höheren Siedepunkt verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die Fig. 1 bis 5 näher beschrieben:

Fig. 1 zeigt das Infrarot-Spektrum der erfindungsgemäßen η-Form von Prazosinhydrochlorid.

Fig. 2 zeigt das Röntgenbeugungs-Spektrum der erfindungs gemäßen η-Form von Prazosinhydrochlorid.

Fig. 3 stellt die Ergebnisse der hygroskopischen Untersuchun gen verschiedener Formen von Prazosinhydrochlorid in graphi scher Form dar.

Fig. 4 zeigt eine Differentialthermoanalyse der erfindungsge mäßen η-Form von Prazosinhydrochlorid.

Fig. 5 zeigt eine Differentialthermoanalyse der in US-P 40 92 315 (DE-OS 27 08 192) beschriebenen Anhydratform von Prazosinhydrochlorid.

Die erfindungsgemäß hergestellte η-Form von Prazosinhydro chlorid ist relativ unhygroskopisch entsprechend der Defi nition dieses Begriffes in US-P 40 92 315 (DE 27 08 192). Bei den durchgeführten Versuchen lag der Feuchtigkeitsgehalt der η-Form innerhalb des Bereichs, wie er für den Begriff "rela tiv unhygroskopisch" definiert worden ist, wenn die η-Form 30 Tage lang bei einer Temperatur von 37°C und einer relati ven Feuchtigkeit von 75% gelagert wurde (Fig. 3).

Die Stabilität der erfindungsgemäß hergestellten η-Form von Prazosinhydrochlorid ist - wie bereits ausgeführt - ebenfalls gut. Es wurden Proben 3 Monate lang bei 60°C gelagert, und die Infrarotspektren der Proben wurden mit den ursprünglichen Spektren verglichen. Es wurden keine Abweichungen festge stellt. Proben wurden auch bei 80°C und 100°C gelagert, ohne daß ersichtliche Veränderungen auftraten. Die Proben wurden visuell und mit Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie analy siert. Bei 1-monatiger Lagerung der Proben im Tageslicht konnten keine visuellen Veränderungen beobachtet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur vorteilhaft, weil man stabile Produkte erhält, sondern auch weil die ver wendeten Lösungsmittel leicht von dem erhaltenen Produkt ab zutrennen sind, so daß das Verfahren technisch leichter und mit größerer Wirtschaftlichkeit durchführbar ist. Die Lösungsmittel sind außerdem billig und leicht zu regenerie ren. Das Reaktionssystem ist gegenüber dem Wassergehalt der Ausgangsverbindungen weit weniger empfindlich als die bisher bekannten Verfahren, so daß allgemein höhere Ausbeuten er halten werden.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 1.1.1-Trichlorethan (Siedep. 72°C)

100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid, das ent sprechend dem Verfahren nach DE-PS 30 02 553 hergestellt worden war, wurden in 1000 ml 1.1.1-Trichlorethan suspen diert. Mit dem Reaktionsgefäß wurde eine Wasserabtrennvor richtung verbunden, und die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abschied (1-2 Stunden). Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und das 1.1.1-Trichlorethan wurde unter reduziertem Druck verdampft. Die Ausbeute betrug 93 g (100% des theoretischen Wertes) η-Form von Prazosinhydrochlorid, wobei das Infrarotspektrum und das Röntgen-Diffraktogramm identisch mit jenem war, wie es in den Fig. 1 und 2 beschrieben wurde.

Beispiel 2 Toluol (Siedep. 108°C)

64 g ungetrocknetes und gewaschenes Prazosinhydro chlorid, das direkt aus einem wasserhaltigen Medium (enthielt 55% Wasser) entnommen wurden, wurden in 750 ml Toluol suspendiert, und die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde. Die Ausbeute betrug 19 g (100% des theoretischen Wertes) η-Form von Prazosinhydrochlorid. Das Infrarotspektrum war identisch mit dem nach Beispiel 1 beschriebenen Spektrum.

Beispiel 3 Hexan (Siedep. 69°C)

20 g des Monohydrats von Prazosinhydrochlorid wurde in 200 ml Hexan suspendiert und unter Rückfluß erhitzt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde. Die Ausbeute betrug 19 g (100% des theoretischen Wertes).

Beispiel 4 Heptan (Siedep. 98°C)

20 g des Monohydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 200 ml Heptan suspendiert und unter Rückfluß wie nach Beispiel 1 erhitzt. Die Ausbeute betrug 19 g (100% des theoretischen Wertes).

Beispiel 5 Chloroform (Siedep. 60°C)

100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 1000 ml Chloroform suspendiert und und wie nach Beispiel 1 unter Rückfluß erhitzt. Die Ausbeute betrug 84 g (89% des theoretischen Wertes).

Beispiel 6 1,2-Dichlorethan (Siedep. 84°C)

100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 1000 ml 1,2 Dichlorethan suspendiert und wie nach Beispiel 1 unter Rückfluß erhitzt. Die Ausbeute betrug 91,5 g (97% des theoretischen Wertes).

Beispiel 7 Trichlorethylen (Siedep. 86°C)

100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 1000 ml Trichlorethylen suspendiert und unter Rückfluß erhitzt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde. Die Ausbeute betrug 90,5 g (96% des theoretischen Wertes).

Claims

1. Wasserfreie, stabile, kristalline Form von Prazosin hydrochlorid, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von 272°C.

2. Verfahren zur Herstellung der wasserfreien, stabilen, kristallinen Form von Prazosinhydrochlorid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kristallwasser eines Hydrats von Prazosinhydrochlorid durch azetrope Destillation in einem linearen oder verzweigtkettigen Alkan, insbesondere Hexan, einem Cykloalkan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, ins besondere Benzol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, insbesondere Chloroform, entfernt wird, wobei die ausgewähl ten organischen Lösungsmittel einen Siedepunkt im Bereich von 55-160°C, vorzugsweise von 70-110°C, haben.