DE2748825A1 - Neue carbonsaeurederivate und deren verwendung als mittel gegen hyperlipaemie - Google Patents
Neue carbonsaeurederivate und deren verwendung als mittel gegen hyperlipaemieInfo
- Publication number
- DE2748825A1 DE2748825A1 DE19772748825 DE2748825A DE2748825A1 DE 2748825 A1 DE2748825 A1 DE 2748825A1 DE 19772748825 DE19772748825 DE 19772748825 DE 2748825 A DE2748825 A DE 2748825A DE 2748825 A1 DE2748825 A1 DE 2748825A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- group
- acid derivatives
- alkyl
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 9
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 title 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- -1 phenacyl group Chemical class 0.000 claims description 140
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims description 7
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SSORSZACHCNXSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(2-hydroxypropylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NCC(C)O SSORSZACHCNXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYHUZRZVSYKL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 4-[(3s,3ar)-3-cyclopentyl-7-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-3,3a,4,5-tetrahydropyrazolo[3,4-f]quinolin-2-yl]-2-chlorobenzonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2[C@@H]([C@H](C3CCCC3)N(N=2)C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CC2)C2=N1 UXHQLGLGLZKHTC-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ONPGOSVDVDPBCY-CQSZACIVSA-N 6-amino-5-[(1r)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-n-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NN=1)N)=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 ONPGOSVDVDPBCY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- USQOVYLRWBOSQC-HNNXBMFYSA-N CCCCCCNC(=O)Oc1cccc(c1)-c1ccc(cc1F)[C@H](C)C(O)=O Chemical compound CCCCCCNC(=O)Oc1cccc(c1)-c1ccc(cc1F)[C@H](C)C(O)=O USQOVYLRWBOSQC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHHJYUHCZWSLS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1C1=C2CNC(C2=C(C=C1)C=1NC(=CN1)C)=O)NC(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)F)F Chemical compound FC=1C=C(C=CC1C1=C2CNC(C2=C(C=C1)C=1NC(=CN1)C)=O)NC(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)F)F MWHHJYUHCZWSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZTCLCSCHTACERP-AWEZNQCLSA-N N-[(1S)-1-[3-chloro-5-fluoro-2-[[2-methyl-4-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)quinolin-8-yl]oxymethyl]phenyl]ethyl]-2-(difluoromethoxy)acetamide Chemical compound C1=C(C=C(C(=C1Cl)COC1=CC=CC2=C(C=3N(N=CN=3)C)C=C(C)N=C12)[C@@H](NC(=O)COC(F)F)C)F ZTCLCSCHTACERP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 241000228153 Penicillium citrinum Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N Simfibrate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N [(1s,3r)-3-[[(3s,4s)-3-methoxyoxan-4-yl]amino]-1-propan-2-ylcyclopentyl]-[(1s,4s)-5-[6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]methanone Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)C(=O)[C@@]1(C[C@@H](CC1)N[C@@H]1[C@@H](COCC1)OC)C(C)C)[H])N2C1=CC(C(F)(F)F)=NC=N1 MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/06—Aluminium compounds
- C07F5/069—Aluminium compounds without C-aluminium linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DA-13 078
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von ML-236B-Carbonsäurederivaten
und deren Verwendung als Mittel gegen Hyperlipämie.
In der Veröffentlichung der japanischen Patentanmeldung Nr. 155 690/1975 (veröffentlicht am 16. Dezember 1975) und der
entsprechenden US-PS 3 983 140, GB-PS 1 453 425, BE-PS 830 033 und DT-OS 25 24 355 wurde eine als mML-236Bw bezeichnete Verbindung
der nachstehenden chemischen Struktur beschrieben, die durch Züchtung von Penicillium citrinum SANK 18767 gebildet werden
kann, und es wurde erläutert, daß diese Verbindung pharmakologische Aktivität als hypocholesterinämisches Mittel und
hypolipämisches Mittel zeigt.
ML-236B
Durch weitere Untersuchungen der Anmelderin wurde gefunden, daß das Carbonsäurederivat von ML-236B der nachstehnnd angegebenen
Formel I in einfacher Weise aus der Verbindung ML-236B selbst
809818/1024
gebildet werden kann und daß diese neue Verbindung eine unerwartet höhere biologische Aktivität gegen Hyperllpäale zeigt,
als die Verbindung ML-236B. Der Erfindung liegen diese vorstehend
erwähnten Untersuchungen zugrunde.
vate (I) zu schaffen, die bedeutende Aktivität als Mittel gegen
von Hyperlipämie zur Verfügung zu stellen, welches ein ML-236B-
der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.
Gegenstand der Erfindung sind ML-23QB-Carbonsäurederivate der
Formel
(D
in der R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-
oder halogensubstituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe;
eine Gruppe 1/n M, worin M ein Metall und η die Wertigkeit dieses
oder eine Gruppe AH+, worin A eine Aminosäure bedeutet, darstellt.
809018/1024
Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung der vorstehend
beschriebenen ML-236B-Carbonsäurederivate (I) als Mittel zur Behandlung der Hyperlipämie.
Die erfindungsgemäßen Carbonsäurederivate von ML-236B der vorstehenden
Formel I stellen eine neue Verbindungklasse dar.
Zu diesen erfindungsgemäßen ML-236B-Carbonsäurederivaten I gehören
spezieller (a) Ester von ML-236B-Carbonsäurederivaten der Formel I, worin R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-,
alkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe
bedeutet;
(b) Metallsalze der ML-236B-Carbonsäure der Formel I, worin R eine
Gruppe 1/n M darstellt, worin M ein Metall und η die Wertigkeit
dieses Metalls bedeuten; und
(c) Aminosäuresalze von ML-236B-Carbonsäure der Formel I, worin
R eine Gruppe AH+ ist, in der A eine Aminosäure darstellt.
Bei den Estern der ML-236B-Carbonsäure gehören zu Beispielen für den Rest R folgende Gruppen : Alkylgruppen, vorzugsweise mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, n-Hexylgruppen etc.; eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls
mit einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, wie die Benzyl-, 2-Methylbenzyl-,
3-Methylbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 2-Äthylbenzyl-, 3-Äthylbenzyl-,
4-Äthylbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-,
2-Äthoxybenzyl-, 3-Äthoxybenzyl-, 4-Äthoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl-,
3-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 3-Brombenzyl-,
4-Brombenzyl-Gruppe und dergleichen; oder eine Phenacylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe, einer
Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, wie die Phenacyl-, 2-Methylphenacyl-, 3-Methylphenacyl-, 4-Methylphenacyl-,
2-Äthylphenacyl-, 3-Äthylphenacyl-, 4-Äthylphenacyl-, 2-Methoxyphenacyl-,
3-Methoxyphenacyl-, 4-Methoxyphenacyl-, 2-Chlorphenacyl-,
809818/1024
3-Chlorphenacyl-, 4-Chlorphenacyl-, 2-Bromphenacyl-, 3-Bromphenacyl-, 4-Bromphenacyl-Gruppe etc.
Die Ester der ML-236B-Carbonsäure sind neue Substanzen. Sie können in einfacher Weise nach üblichen Methoden hergestellt werden,
beispielsweise mit Hilfe eines der nachstehenden Verfahren :
(1) Umsetzung von ML-236B mit einem Alkohol, wobei eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, ein Borfluorid oder ein saures Ionenaustauscherharz
als Katalysator angewendet werden kann und wobei der gleiche Alkohol oder irgendein anderes Lösungsmittel, welches nicht an der
Reaktion teilnimmt, beispielsweise Chloroform, Benzol oder Äther, als Lösungsmittel angewendet werden kann.
(2) Umsetzung eines Metallsalzes der ML-236B-Carbonsäure mit einem Alkylhalogenid, wobei Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Aceton als Lösungsmittel angewendet werden
kann. Das Metallsalz der ML-236B-Carbonsäure kann durch Verseifung
von ML-236B mit schwachen Alkalien hergestellt werden.
(3) Umsetzung von ML-236B-Carbonsäure mit einem Alkohol in der
gleichen Verfahrensweise, wie vorstehend unter Verfahren (1) beschrieben wurde. Die ML-236B-Carbonsäure kann durch Neutralisation eines Metallsalzes der ML-236B- Carbonsäure hergestellt werden.
Die Metallsalze der ML-236B-Carbonsäure sind ebenfalls neue Substanzen und können nach beliebigen üblichen Methoden hergestellt
werden, z.B. durch Verseifung von ML-236B mit schwachen Alkalien.
Zu geeigneten Metallsalzen von ML-236B-Carbonsäure gehören Alkalimetallsalze, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, z.B. das Calcium- oder Magnesiumsalz, das Aluminiumsalz,
Eisensalz, Zinksalz, Kupfersalz, Nickelsalz, Kobaltsalz und dergleichen. Unter anderen Salzen werden Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und das Aluminiumsalz bevorzugt und besonders gut
geeignet sind das Natriumsalz, Calciumsalz und Aluminiumsalz.
809618/1024
Die Aminosäuresalze von ML-236B-Carbonsäure sind neue Verbindungen.
Sie können beispielsweise durch Behandlung von ML-236B mit einer Aminosäure hergestellt werden.
Zu bevorzugten Salzen von ML-236B-Carbonsäure mit einer Aminosäure
gehören Salze mit basischen Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Histidin, α,γ-Diaminobuttersäure, Ornithin und dergleichen.
Die Carbonsäurederivate der ML-236B-Carbonsäure (I) können die
Biosynthese von Cholesterin in der Leber in gleicher Weise hemmen,
wie ML-236B selbst.
Die angegebenen Derivate (I) zeigen jedoch eine weit größere Aktivität
als ML-236B. Diese kräftige Hemmwirkung auf die Biosynthese
von Cholesterin, die durch ML-236B-Carbonsäurederivate ausgeübt
wird, ist aufgrund der Wirkung von ML-236B selbst unerwartet. Die ML-236B-Carbonsäurederivate sind daher sehr wirksame Mittel gegen
Hyperlipämie.
Die inhibierende Aktivität auf die Biosynthese von Cholesterin, die Aktivität zur Erniedrigung des Serum-Cholesterinspiegels, die
wirksame Dosis und die Toxizität der ML-236B-Carbonsäurederivate
(I) werden nachstehend verdeutlicht.
iSi}i^igESnde_Aktivität_auf_die_Biosvnthese_yon-Cholesterin
Es hat sich gezeigt, daß die Carbonsäurederivate von ML-236B die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase spezifisch hemmen,
die als geschwindigkeitsbestimmendes Enzym bei der Biosynthese von Cholesterin bekannt ist. Die Aktivität zur Hemmung der Biosynthese
von Cholesterin (bestimmt nach der Methode gemäß J. Biol. Chem. 234 Seite 2835 (1959)) und die inhibierende Aktivität auf
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase (bestimmt nach der Methode gemäß Anal. Biochem. 21, Seite 383 (1969)) dieser Verbindungen
sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
809818/1024
geprüfte Ver
bindung R |
Konzentration ItIr die
50 #lge ReBoning der Biosynthese von Cho lesterin (pg/ml) |
Konzentration
für die 50 #ige Hemmung der 3- Hydroxy-3-methyl- glutaryl-CoA- Reduktase (jug/ml) |
Methyl
Äthyl Isopropyl n-Butyl n-Hexyl Benzyl 4-Methylbenzyl 4-Methoxybenzyl 4-Chlorbenzyl Phenacyl 4-Methylphenacyl 4-Methoxyphenacyl 4-Bromphenacyl Na Ca Al Arginin Lysin |
0,01
0,01 0,04 0,02 0,02 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,006 0,006 0,006 0,007 0,006 |
0,15
0,16 0,16 0,16 0,18 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,16 0,16 0,16 0,18 0,16 |
ML-236B | 0,01 | 4,8 |
♦ Das Enzym wurde in Form von Rattenlebermikrosomen eingesetzt.
809818/1024
ML-236B-Carbonsäureester haben etwa die gleiche Inhibierungswirkung
auf die Biosynthese von Cholesterin, wie ML-236B, während jedoch Metallsalze der ML-236B-Carbonsäure eine um etwa das
2-fache stärkere Inhibierungsaktivität gegenüber der Biosynthese von Cholesterin und eine etwa 30-fach stärkere Inhibierungsaktivität
gegenüber 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase zeigen, als ML-236B.
(2) Dosis_und_Verabreichung
Die Aktivität zur Erniedrigung des Blut-Cholesterinspiegels
bei Beagle-Hunden (Körpergewicht etwa 10 kg) wurde für verschiedene ML-236B-Carbonsäurederivate (I) geprüft. Die zu prüfende
Verbindung wurde in Form einer in eine Kapsel eingeschlossenen Probe zweimal pro Tag oral verabreicht, und zwar am Morgen (9 Uhr)
und am Abend (16 Uhr). Diese Verabreichung wurde 5 Tage lang durchgeführt und nach Ablauf von 5 Tagen wurde am Morgen eine
Blutprobe entnommen und der Gesamtcholesterinspiegel im Serum mit Hilfe einer üblichen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in
der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.
zu prüfende Verbindung R |
Dosis (mg/kg/Tag) |
Verminderung des Serum- Gesamtcholesterins (%) |
Methyl | 25 100 |
12 26 |
Äthyl | 25 100 |
13 19 |
809818/1024
Isopropyl |
25
100 |
19
30 |
η-Butyl |
25
100 |
32
46 |
n-Hexyl |
25
100 |
17
29 |
Benzyl |
25
• 100 |
24
38 |
4-Methylbenzyl |
25
100 |
30
41 |
4-Methoxybenzyl |
25
100 |
26
36 |
4-Chlorbenzyl |
25
100 |
20
36 |
Phenacyl |
25
100 |
32
42 |
809818/1024
4-Methylphenacyl | 25 100 |
20
33 |
4-Methoxyphenacyl | 25 100 |
26
39 |
4-Bromphenacyl | 25 100 |
21 30 |
Na | 25 100 |
24
47 |
Ca | 25 100 |
28 44 |
Al | 25 100 |
26
41 |
Arginin | 25 100 |
26
45 |
Lysin | 25 100 |
24
44 |
ML-236B
__________________ |
25 100 |
< 5
19 |
809818/1024
£8 ist ersichtlich, daß die Derivate der ML-236B-Carbonsäure (I)
eine um das mehrfache stärkere Aktivität zur Verminderung des Blutcholesteringehalts haben, als die Verbindung ML-236B selbst.
Die Aktivität zur Erniedrigung dee Blut-Cholesterinspiegels bei
Ratten wurde an Ratten geprüft. Die zu prüfende Verbindung wurde in Form einer in Wasser suspendierten Probe oral verabreicht und
nach 18 Stunden wurde eine Blutprobe entnommen und der Cholesterlnspiegel im Serum nach einer üblichen Methode bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 gezeigt.
zu prüfende Ver
bindung R |
Dosis
(mg/k«) |
Verminderung des
Serum-Cholesterin- Gehalts (%) |
Methyl |
IN)
O VJI |
18
23 |
Äthyl | 8 ν,, |
19
25 |
Isopropyl |
5
20 |
16
25 |
n-Butyl |
5
20 |
20
26 |
n-Hexyl |
5
20 |
23 |
809818/1024
Fortsetzung_der_Tabelle_3
η-Benzyl | 5 20 |
14 24 |
4-Methylbenzyl | 5 20 |
13 26 |
4-Methoxybenzyl | 5 20 |
17 20 |
4-Chlorbenzyl | 5 20 |
15 21 |
Phenacyl | 5 20 |
14 21 |
4-Methylphenacyl | 5 20 |
14 19 |
4-Methoxyphenacyl | 5 20 |
14 23 |
4-Bromphenacyl | 5 20 |
17 24 |
Na | 5 20 |
20,6 23,1 |
Ca |
ro
O Ul |
16,5 20,9 |
Al | 5 20 |
18,3 22,1 |
809818/1024
Arginin |
5
20 |
19,6
24,1 |
Lysin |
5
20 |
16,9
23,8 |
ML-236B |
5
20 |
11,2
17,1 |
Es ist ersichtlich, daß die Detivate der ML-236B-Carbonsäure
sehr zufriedenstellende Aktivität zur Verminderung des Blut-Cholesterinspiegels im Vergleich mit der Verbindung ML-236B
zeigen.
(3) Akute_Toxizitat
Die akute Toxizität von Derivaten der ML-236B-Carbonsäure (I)
wurde durch orale und intraperitoneale Verabreichung, die in beiden Fällen unter Verwendung einer wässrigen Suspension erfolgte, geprüft. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
809818/1024
TABELLE 4 - (1) Akute Toxizität
zu prüfende Ver bindung R |
LD50 (mg/kg) | Maus | Ratte |
Methyl | i.p. | ρ .o. | |
Äthyl | > 500 | > 2000 | |
Isopropyl | > 500 | > 2000 | |
n-Butyl | > 500 | > 2000 | |
n-Hexyl | > 500 | > 2000 | |
n-Benzyl | > 500 | > 2000 | |
4-Methylbenzyl | > 500 | > 2000 | |
4-Methoxybenzyl | > 500 | > 2000 | |
4-Chlorbenzyl | > 500 | > 2000 | |
Phenacyl | > 500 | > 2000 | |
4-Methylphenacyl | > 500 | > 2000 | |
4-Methoxyphenacyl | > 500 | > 2000 | |
4-Bromphenacyl | > 500 | > 2000 | |
> 500 | > 2000 |
809818/1024
TABELLE 4 -(2) Akute Toxizität
Verbindung | Tier | Verabreichung ^50 (01SAs) |
> 2000
> 500 |
ML-236B-Na-Salz | Haus |
p.o.
i.p. |
> 2000
> 500 |
ML-236B-Ca-Salz | Ratte |
p.o.
i.p. |
> 2000
> 500 |
ML-236B-Al-Salz | Maus |
p.o.
i.p. |
> 2000
> 500 |
Argininsalz | Ratte |
p.o.
i.p. |
> 2000
> 500 |
Lysinsalz | Maus |
p.o.
i.p. |
> 2000
> 500 |
Ratte |
p.o.
l.p. |
> 5000
> 500 |
|
Maus |
p.o.
i.p. |
> 5000
> 500 |
|
Ratte |
p.o.
i.p. |
> 5000
> 500 |
|
Maus |
p.o.
i.p. |
> 5000
> 500 |
|
Ratte |
p.o.'
i.p. |
80981871024
Wie aus den vorstehend erläuterten Versuchen ersichtlich ist, können die erfindungsgemäßen Derivate der ML-236B-Carbonsäure
oral verabreicht werden oder auch durch intravenöse Injektion oder dergleichen verabreicht werden und die erzielten Wirkungen
sind deutlich den Wirkungen von ML-236B überlegen. Die Dosis zur Behandlung eines Erwachsenen kann in Abhängigkeit von der
Verabreichungsart und der Häufigkeit variiert werden, sie liegt jedoch normalerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg pro Tag, vorzugsweise
bei etwa 1500 mg pro Tag.
Die Derivate der ML-236B-Carbonsäure (I) können für die Verabreichung
in die Form verschiedener Zubereitungen gebracht werden, was nach beliebigen üblichen Methoden und in Analogie mit anderen
bekannten Mitteln gegen Hyperlipämie erfolgen kann, wie Chlofibrat, Sinfibrat und dergleichen.
Die Erfindung betrifft gemäß einer Ausführungsform eine pharmazeutische
Zubereitung, die als Wirkstoff mindestens ein Derivat (I) der ML-236B-Carbonsäure enthält. Diese Zubereitung kann natürlich
beliebige pharmazeutisch geeignete Träger oder Exzipienten und gegebenenfalls übliche Zusätze enthalten.
Die Zubereitung wird wünschenswert in der Form vorgesehen, welche für die Absorption im Gastrointestinaltrakt bevorzugt ist. Tabletten
und Kapseln für die orale Verabreichung liegen in Form einer Dosiseinheit vor und können übliche Träger, wie ein Bindemittel,
wie Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthgummi oder Polyvinylpyrrolidon, einen Exzipienten, wie Lactose, Saccharose,
Maisstärke oder andere Kornstärken, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglycol
oder Kieselsäure, ein Zerfallhilfsmittel, wie Kartoffelstärke, oder ein Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
Tabletten können mit Hilfe von beliebigen üblichen, auf dem Fachgebiet
bekannten Methoden überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form einer wässrigen oder
ölsuspension, einer Lösung, eines Sirups, eines Elixiers oder
8098 18/1024
dergleichen vorliegen oder sie können in beliebiger getrockneter
Form vorliegen, die sich zur Anwendung in Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermedium wieder auflösen läßt. Diese flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze, beispielsweise
Suspendiermittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/ Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, einen
nicht wässrigen Träger, wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl,
ölester (oily ester), Propylenglycol oder Äthanol, ein Konservierungsmittel, wie Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, enthalten.
Injizierbare Zubereitungen werden in einer Ampulle für die Dosiseinheit oder in einem mehrere Dosen enthaltenden Gefäß mit zugesetzten Konservierungsmitteln vorgesehen.
Die Zubereitungen können in Form einer Suspension, oder einer Lösung oder einer Emulsion in öligen oder wässrigen Trägern vorliegen und können auch Zusätze zur Ausbildung der Zubereitung,
wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, der- in einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise pyrogenfreiem sterilem Wasser, vor der Anwendung wieder aufgelöst werden kann. Diese Zubereitungen
können den Wirkstoff in einer Menge von nicht weniger als 0,1 %,
vorzugsweise 10 bis 60 96, enthalten, wobei der genaue Anteil von
dem Verabreichungsweg abhängt. Eine Einheitsdosisform der Zubereitung kann vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffes enthalten.
Die Aminosäuresalze oder Metallsalze der ML-236B-Carbonsäure haben in wässriger Lösung die Eigenschaft, im sauren pH-Bereich unter Bildung von ML-236B laktoniaiert zu werden. Die wässrige Lösung der Salze wird daher vorzugsweise im neutralen bis schwach
alkalischen pH-Bereich gehalten.
809818/1024
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele für die Verbindungen (I) und die Beispiele für die Zubereitung ausführlicher
erläutert.
Beisgiel_1
10 g ML-236B wurden unter Erhitzen in 150 ml Äthanol gelöst und zu der gebildeten Lösung wurden 20 g eines sauren Ionenaustauscherharzes
(trockenes Dowex 50 W in der H -Form) gegeben und danach wurde 3 Stunden lang bei 60 bis 700C gerührt. Nach Beendigung
der Reaktion wurde das Harz abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde isoliert
und durch Chromatographie an 100 g Silicagel gereinigt, wobei 6,1 g des gewünschten Produkts und 3,1 g der Ausgangsverbindung
ML-236B erhalten wurden.
Analyse für C25H4o°6 | H | : 9,24 % |
Berechnet : C : 68,77 % ; | H | : 9,31 % |
Gefunden : C : 68,82 % ; | ||
NMR-Spektrum δ PPm (CDCl,) | ,25 | (3H, Triplett) |
4,20 (2H, Quadruplett) 1 | 1730 | |
IR-Spektrum ν cm (flüssiger Film) | ||
Beispiel 2 | ||
Propylester der ML-236B-Carbonsäure | ||
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, mit der Abänderung, daß 2,5 g ML-236B, 50 ml n-Propanol und 5 g
des sauren Ionenaustauscherharzes angewendet wurden. Auf diese Weise wurden 1,5 g des gewünschten Produkts erhalten.
809818/1024
Analyse für C26**42^6
Berechnet : C : 69,30 #} H : 9,40 96
Gefunden : C : 69,52 %; H : 9,45 %
NMR-Spektrum ft ppm (CDCl,)
3,6 - 4,4 (4H, Multiplett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1732
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1732
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt,
mit der Abänderung, daß 10 g ML-236B, 200 ml Isopropanol und 20 g
des sauren Ionenaustauscherharzes angewendet wurden, wobei 6,5 g des gewünschten Produkts und 3,6 g der Ausgangsverbindung ML-236B
erhalten wurden.
Analyse für C26H42O6
Berechnet t C t 69,30)6; H : 9,40 96
Gefunden : C : 69,83 96; H : 9,30 %
NMR-Spektrum ft (CDCl,)
5,10 (1H, Multiplett), 1,25 (6H, Duplett)
IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film) 1725
Beis£iel_4
Zu einer Lösung von 10g ML-236B-Carbonsäure in 50 ml n-Hexylalkohol
und 20 ml Benzol wurde 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit
Yasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
809818/1024
schließlich wurde das Lösungsmittel bei einer Temperatur von nicht mehr als 6O0C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie an 100 g Silicagel gereinigt, wobei 7,4 g des gewünschten Produkts und
2,3 g der Ausgangsverbindung ML-236B erhalten wurden.
Analyse für C29H^O6
Berechnet : C : 70,69 ; H : 9,82 Gefunden : C : 70,54 ; H :10,12
NMR-Spektrum & ppm (CDCl,)
3,5 - 4,5 (4H, Multiplett)
IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film) 1735
IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film) 1735
Beis£iel_5
Zu einer Lösung von 2,1 g des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure
in 10 ml Dimethylformamid wurden 10 mg Natriumiodid und 2 ml Benzylchlorid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 16
Stunden stehengelassen. Dann wurde Wasser dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie an 60 g Silicagel gereinigt, wobei 2,2 g des gewünschten Produkts erhalten
wurden.
Analyse für
Berechnet : C : 72,26; H : 8,49 Gefunden : C : 72,45; H : 8,46
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,
5,18 (2H, Singulett), 7,40 (5H, Singulett)
809818/1024
Beisp_iel_6
4-Methylbenzvlester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 5 wurde wiederholt,
jedoch mit der Abänderung, daß 2,0 g des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure, 2 ml 4-Methylbenzylchlorid und 10 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Dabei wurden 2,3 g des gewünschten Produkts erhalten.
Berechnet : C : 72,62; H : 8,65 Gefunden : C : 72,50; H : 8,32
2,30 (3H, Singulett), 5,10 (2H, Singulett), 7,40 (5H, Singulett)
Beisp_iel_7
4-Methoxvbenzvlester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 5 wurde wiederholt,
mit der Abänderung, daß 2,0 g des Natriumsalzes der ML-236B-Carbonsäure, 2,5 g 4-Methoxybenzylchlorid und 10 ml Dimethylformamid
verwendet wurden. Auf diese Weise wurden 2,2 g des gewünschten Produkts erhalten.
Berechnet : C : 70,43; H : 8,39 Gefunden : C : 70,81; H : 8,52
809818/1024
3,75 (3H, Singulett), 5,12 (2H, Singulett) 6,80, 7,05 (4H, Quadruplett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1735
Beisp_iel_8
4-Chlorbenzylester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 5 wurde wiederholt,
mit der Abänderung, daß 1,0 g des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure,
1,5 g 4-Chlorbenzylchlorid und 7 ml Dimethylformamid
verwendet wurden. Dabei wurden 1,3 g des gewünschten Produkts erhalten.
Analyse für C3OH41°6C1
Berechnet : C : 67,58; H : 7,75 Gefunden : C : 67,71; H : 7,77
NMR-Spektrum t PPm (CDCl,)
5,20 (2H, Singulett), 7,38 (4H, Singulett) IR-Spektrum ν cnT1 (flüssiger Film) 1730
Beisp_iel_9
Eine Lösung von 10,5 g des Natriumsalzes der ML-236B-Carbonsäure
lind 6,3 g Phenacylbromid in 50 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden stehengelassen. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt und das erhaltene Gemisch wurde mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie an 150 g Silicagel gereinigt, wobei 11,3 g
des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden.
809818/1024
Berechnet : C : 70,69; H i 8,04 Gefunden : C : 70,45; H : 8,21
5,44 (2H, Singulett), 7,4 - 8,2 (5H, Multiplett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1745, 1725, 1710
4-Bromphenacvlester der ML-256B«-Ca.rbonsHure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 9 wurde wiederholt,
mit der Abänderung, daß 1,0 g des Natriumsalzes von ML~236B-Carbonsäure, 1 g p-Bromphenacylbromid und 10 ml Dimethylformamid
verwendet wurden, wobei 1,4 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Berechnet : C : 61,48; H t 6,82 Gefunden : C : 61,20; H 1 7,01
5,40 (2H, Singulett), 7,45 - 8,0 (4H, Multiplett) IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1730, 1710
Bei§2iel_11
4-Methvlphenacvlester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 9 wurde wiederholt,
mit der Abänderung, daß 1,0 g des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure, 1,0 g 4-Methylphenacylbromid und 10 ml Dimethylformamid
verwendet wurden, wobei 1,1 g des gewünschten Produkts erhalten
wurde. .
809818/1024
Analyse für C-Ko^hh^7
Berechnet : C : 71,08; H : 8,20 Gefunden : C : 71,38; H : 8,46
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,)
2,46 (3H, Singulett), 5,42 (2H, Singulett) 7,5 - 8,2 (4H, Multiplett)
IR-Spektrum ν cm"*1 (flüssiger Film) 1745, 1730, 1710
Beisp.iel_12
4-Methoxyphenacylester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 9 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 1,0 g des Natriumsalzes der ML-236B-Carbonsäure,
1,2 g 4-Methoxyphenacylbromid und 10 ml Dimetl^lformamid
verwendet wurden, wobei 0,9 g des gewünschten Produkts erhalten wurde.
Analyse für C,2H^08
Berechnet : C : 69,04; H : 7,97 Gefunden : C : 69,20; H : 8,19
NMR-Spektrum (, ppm (CDCl,;)
3,81 (3H, Singulett), 5,45 (2H, Singulett), 6,6 - 8,0 (4H, Multiplett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1740, 1725, 1710
Beisp_iel_13
Ein Gemisch aus 9,75 g ML-236B und 225 ml einer wässrigen 0,1 η
NaOH-Lösung wurde 1 Stunde lang auf einem Wasserbad auf 80 bis
90 C erhitzt, während es gelegentlich geschüttelt wurde. Nach 1 Stunde wurde ungelöstes ML-236E ebfiltriert, das Filtrat wurde
309618/1024
mit HCl unter EiskUhlung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung
gut gewaschen und über NapSO^ getrocknet. Der getrocknete
Äthylacetat-Extrakt wurde mit einer ätherischen Lösung von Diazo methan behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der
Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 6,1 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen
öligen Substanz erhalten wurden. Ausbeute : 58 %
[a]^5 = + 202,55 ( c = 1 %, Äthanol)
NMR-Spektrum β ppm (CDCl,)
3,7 (3H, Singulett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
NMR-Spektrum β ppm (CDCl,)
3,7 (3H, Singulett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 422,54) M+ 422
Ein Gemisch aus 30,9 g ML-236B und 775 ml einer wässrigen 0,1 η
NaOH-Lösung wurde 1 Stunde auf einem Wasserbad auf 80 bis 900C
erhitzt, wobei es gelegentlich geschüttelt wurde. Das ML-236B löste sich allmählich. Nach 1 Stunde wurde ungelöstes ML-236B
abfiltriert und das Filtrat wurde gefriergetrocknet, wobei 27,0 g des Natriumsalzes der ML-236B-Carbonsäure in Form eines weißen
Pulvers erhalten wurden.
5,0 g (0,01 Mol) der so erhaltenen Substanz wurden zu 30 ml
absolutem Äthanol gegeben, um eine Suspension zu bilden. In die Suspension wurde unter Eiskühlung trockener gasförmiger Chlorwasserstoff
eingeleitet, worauf NaCl sich abschied. Das Lösungsmittel wurde bei niederer Temperatur abdestilliert und der Rückstand
wurde in Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer wässri·
gen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit einer gesättigten
809818/1024
Copy
wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über NapSO^ getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei
2,0 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten wurden. Ausbeute : 45,87 %
[a]ß5 = + 188,25 ( c = 1 %, Äthanol)
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,)
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,)
4,14 (2H, Quadruplett), 1,25 (3H, Triplett) IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 436,57) M+ 436
Zu einem Gemisch aus 1,0 g (0,0025 Mol) ML-236B und 15 ml absolu tem Äthanol wurden einige Tropfen Acetylchlorid unter Rühren gegeben
und das Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 0,3 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen
Substanz erhalten wurde. Ausbeute : 26,85 %
^5= + 188,25 ( c = 1 %, Äthanol)
NMR-Spektrum 5 ppm (CDCl5)
NMR-Spektrum 5 ppm (CDCl5)
4,14 (2H, Quadruplett), 1,25 (3H, Triplett) IR-Spektrum ν cnf1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 436,57) M+ 436
809818/1024
Beisp_iel_i6
Zu 20 ml absolutem Isopropanol wurden 3,0 g (0,0069 Mol) des
Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure gegeben, wobei eine
Suspension gebildet wurde. Trockener gasförmiger Chlorwasserstoff wurde unter Eiskühlung und Rühren in die Suspension eingeleitet. Das abgeschiedene NaCl wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde bei niederer Temperatur abdestilliert und der Rückstand
wurde in Benzol gelöst. Die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und Über Na«S0^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 1,6 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen
Substanz erhalten wurden. Ausbeute : 51,02 %
[α]*5 = 178,24 ( c = 1 %, Äthanol)
NMR-Spektrum & ppm (CDCl,)
5,08 (1H, Multiplett), 1,25 (6H, Duplett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 450,60) M+ 450
Beisp_iel_17
Zu 30 ml absolutem Isopropanol wurden 3,9 g (0,01 Mol) ML-236B und einige Tropfen Acetylchlorid gegeben und das gebildete Gemisch wurde einige Minuten auf 500C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 2,6 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten
wurden. Ausbeute : 57,78 #.
809818/1024
p = 178,24 ( c = 1 %f Äthanol )
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,)
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,)
5,08 (1H, Multiplett), 1,25 (6H, Duplett) IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 450,60) M+ 450
Beisp.iel_18
n-Butylester der ML-236B-Carbonsäure
Zu 50 ml einer 1 #igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden
10,0 g (0,026 Mol) ML-236B gegeben und es wurde erhitzt und geschüttelt, bis die vollständige Lösung erzielt war. Dann wurde
der pH-Wert der Lösung mit 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 4 eingestellt. Sofort nach der Einstellung des
pH-Werts wurde die Lösung zweimal mit Äthylacetat extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet.
Das Äthylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand in n-Butanol
gelöst. In die Lösung wurde trockener gasförmiger Chlorwasserstoff unter Eiskühlung und Rühren während 10 Minuten eingeleitet.
Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen. Dann wurde n-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Benzol gelöst und
schließlich der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Dabei wurden 4,9 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen
öligen Substanz erhalten. Ausbeute : 41,21 %
Analyse für C27H44°6
Berechnet : C : 69,79; H : 9,55 Gefunden : C : 69,40; H : 9,45
[a]jp = +207,44 ( c = 1 %, Äthanol)
809818/1024
NMR-Spektrum 5 ppm (CDCl,)
4,13 (5H, Triplett)
4,13 (5H, Triplett)
IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 464,62) M+ 464
Beisj)iel_19
n-Butvlester der ML-236B-Carbonsäure
Zu 100 ml n-Butanol wurden 13 g (0,033 Mol) ML-236B und eine
kleine Menge Acetylchlorid zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Bildung des entsprechenden
n-Butylesters wurde gelegentlich durch Dünnschichtchromatographie überprüft und, wenn festgestellt wurde, daß der Ester sich
schlecht bildete, wurde eine weitere kleine Menge an Acetylchlorid zugesetzt und das Rühren fortgesetzt. Wenn praktisch keine
Ausgangsverbindung mehr festgestellt wurde, wurde die Reaktion beendet. Die Gesamtmenge an Acetylchlorid betrug 1 g. Das Reaktionsgemisch
wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und das n-Butanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel
unterworfen, wobei 10,9 g des gewünschten Produkts erhalten wurden. Ausbeute : 70,4 %
[a]p5 = +207,44 ( c = 1 56, Äthanol)
NMR-Spektrum 5 ppm (CDCl,)
NMR-Spektrum 5 ppm (CDCl,)
4,13 (3H, Triplett)
IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 464,62) M+ 464
809818/1024
Beisp_iel_20
Ein Gemisch aus 39,Og (0,1 Mol) ML-236B und 1 1 einer 0,1 η
wässrigen NaOH-Lösung wurde auf einem Wasserbad 1 Stunde lang auf 80 bis 900C erhitzt, wobei gelegentlich geschüttelt wurde.
Das ML-236B löste sich allmählich. Nach 1 Stunde wurde ungelöstes ML-236B abfiltriert und das Filtrat wurde mit HCl unter Eiskühlung
angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gut
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dieser Äthylacetat«
extrakt wurde mit einer gesondert hergestellten ätherischen Lösung von Phenyldiazomethan vermischt. Das Lösungsmittel wurde
abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 8,6 g des gewünschten Produkts
in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden. Ausbeute : 17,27 %
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,)
5,08 (2H, Singulett), 7,34 (5H, Singulett) IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 498,64) M+ 498
Beisp.iel_21
Eine Suspension von 39 g ML-236B in einer 0,2 η wässrigen Lösung
von Natriumhydroxid (500 ml) wurde 2 Stunden bei 500C gerührt,
um eine im wesentlichen klare wässrige Lösung zu bilden. Eine kleine Menge eines unlöslichen Rückstands wurde abfiltriert und
das Filtrat wurde gefriergetrocknet, wobei 40,2 g des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure erhalten wurden.
809818/1024
UV-Spektrum (wässrige Lösung)
χ max (mp) ^
229,0 509
236,2 580
245,0 386
Zu 1 1 einer wässrigen Lösung, die 4,7 g Calciumhydroxid enthielt, wurden 50 g ML-236B gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 500C gerührt. Die gesamte Lösung, welche den in situ
gebildeten Niederschlag enthielt, wurde gefriergetrocknet. Die getrocknete Substanz (etwa 55 g) wurde in 500 ml Äthylacetat
suspendiert. Die Suspension würde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen;
Der Niederschlag wurde weiterhin mit 1 1 Xthylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 49,5 g des Calciumsalzes der
ML-236B-Carbonsäure erhalten wurden.
UV-Spektrum ( | ,wässrige Lösung) |
λ max (rn^ | l' E1 cm |
229,0 | 516 |
236,2 | 596 |
245,0 | 393 |
Beispiel 2£ | |
Aluminiumsalz | der ML-236B-Carbonsäure |
Eine Lösung von 10 g des in Beispiel 21 hergestellten Natriumsalzes der ML-236B-Carbonsäure in 100 ml Wasser wurde mit Hilfe
von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt
und zu der Lösung wurden 100 ml Benzol zugefügt. Nach dem Schüt-
80981*71024
teln wurde die Benzolschicht gewonnen und zur Trockene konzentriert.
8 g des Rückstands und 1,3 g Aluminiumisopropoxid wurden in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die gebildete Lösung
wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 9,0 g des Aluminiumsalzes der ML-236B-Carbonsäure
verblieben.
UV-Spektrum (wässrige Lösung) χ max (mp) E1Jn
229,0 506
236,2 580
245,0 389
Beisj>iel_24
Lysinsalz der ML-236B-Carbonsäuj?e
Zu einer Lösung von 4,10 g ML-236B-Carbonsäure in 50 ml Äthanol
wurden 5 ml einer wässrigen Lösung von 1,46 g Lysin gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt. Danach
wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat gegeben und das
Gemisch wurde bei 70°C gerührt. Die so abgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt. Ausbeute : 4,7 g;
F. 1820C | O7 | 1730, | ,58; | H : 6, |
Analyse füp C^gH^N,, | C : 71 | 1180, | ,53; | H : 7, |
Berechnet : | C : 71 | |||
Gefunden : | IR-Spektrum cm (NuJoI) | 1610, | 1585, | |
3150, 2100, | 1080, | 545 | ||
1510, 1410, | ||||
6,99; N : 2,89 % 7,08; N : 2,82 %
809818/1024
Zu einer Lösung von 4,05 g ML-236B-Carbonsäure in 40 ml Tetrahydrofuran
wurden 10 ml einer wässrigen Lösung von 1,75 g Arginin gegeben. Dann wurde die gleiche Behandlung wie in Beispiel
24 durchgeführt, wobei 4,71 g des gewünschten Produkts erhalten wurden. F. 147°C
Analyse für C29IL48N^O7
Berechnet : C : 59,77; H : 0,64; N 1 9,62 96
Gefunden : C : 59,63; H : 8,72; N : 9,56 %
IR-Spektrum cm (NuJoI)
3350, 3150, 1730, 1640, 1560,
1400, 1260, 1180, 1080, 830, 530
1400, 1260, 1180, 1080, 830, 530
Nachstehend werden einige Beispiele für erfindungsgemäße Zubereitungen
gegeben, welche die erfindungsgemäßen Mittel verdeutlichen sollen.
Zubereitung_Nr._1
Methylester von ML-236ß-Carbonsäure 250 mg
Lactose 75 mg
Magnesiumstearat 15 mg
insgesamt 340 mg
In den vorstehend für die Zubereitung angegebenen Mengen wurden die pulverförmigen Bestandteile miteinander vermischt und durch
ein Sieb einer Maschenweite von 0,25 mm (ASTM Sieb mit 60 Maschen) gesiebt. Dann wurden 340 mg des gesiebten Pulvers in eine
Gelatinekapsel Nr. 1 gegeben, wobei ein Präparat in Form einer
809818/1024
Kapsel erhalten wurde.
Das Natriumsalz von ML-236B-Carbonsäure wurde unter aseptischen
Bedingungen in ein Fläschchen gegeben, so daß sich 250 mg des sterilen Salzes in dem Fläschchen befanden, unter aseptischen
Bedingungen gefriergetrocknet und dann dicht verschlossen. Vor der Anwendung wurde das Mittel mit 2 ml einer physiologischen
Kochsalzlösung vermischt, wobei eine injizierbare Zubereitung erhalten wurde.
Calciumsalz der ML-236B-Carbonsäure 250 mg
Lactose 75 mg
Magnesiumstearat 15 mg
insgesamt 340 mg
Entsprechend der vorstehend angegebenen Rezeptur wurden die pulverförraigen Bestandteile vermischt und durch ein Sieb einer
Maschenweite von 0,25 mm (ASTM Sieb, 60 Maschen) gesiebt. Dann wurden 340 mg des gesiebten Pulvers in eine Gelatinekapsel Nr.
eingeschlossen,wobei die Zubereitung in Form einer Kapsel erhalten
wurde.
In,1izlerbare Zubereitung
Das Argininsalz der ML-236B-Carbonsäure wurde unter aseptischen
Bedingungen in ein Fläschchen gegeben, so daß sich in dem Fläsch chen 100 mg des sterilisierten Salzes befanden,unter aseptischen
809818/1024
Bedingungen gefriergetrocknet und danach verschlossen. Das Präparat wurde vor der Anwendung mit 2 ml einer physiologischen
Kochsalzlösung vermischt, wobei eine injizierbare Zubereitung erhalten wurde.
Lactose 75 mg
insgesamt 190 mg
Entsprechend der vorstehend angegebenen Rezeptur wurden die pulverfönnigen Bestandteile vermischt und durch ein Sieb einer
Maschenweite von 0,25 mm (ASTM, 60 Maschen) gesiebt. Dann wurden 190 mg des gesiebten Pulvers in eine Gelatinekapsel eingeschlossen, wobei eine Zubereitung in Form einer Kapsel erhalten wurde.
809818/1024
Claims (17)
1. Carbonsäurederivate der Formel
In der R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy-
oder halogensubstituierte Benzylgruppe, eine gegebenenfalls
809818/1024
ORIGINAL INSPECTED
alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe, eine Gruppe 1/n M1 worin M ein Metall und η die Wertigkeit dieses
Metalls bedeuten, oder eine Gruppe AH+ bedeutet, worin A für
eine Aminosäure steht.
2. Carbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R für eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls
alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte
Phenacylgruppe steht.
3. Carbonsäurederivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls C. bis C2-alkyl-, C-. bis Cpalkoxy-
oder halogensubstituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls Cj bis C2-alkyl-, Cj bis Cp-alkoxy- oder halogensubstituierte
Phenacylgruppe steht.
4. Carbonsäurederivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, n-Hexyl-, Benzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-,
4-Chlorbenzyl-, Phenacyl-, 4-Methylphenacyl-, 4-Methoxyphenacyl-
oder 4-Bromphenacylgruppe bedeutet..
5 · Carbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -
809818/1024
zeichnet, daß R für die Gruppe 1/n M steht, worin M ein Metall und η die Wertigkeit dieses Metalls bedeuten.
6. Carbonsäurederivate nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß M ein Alkalimetall bedeutet.
7. Carbonsäurederivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß M ein Erdalkalimetall bedeutet.
8. Carbonsäurederivate nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet , daß M Aluminium bedeutet.
9. Carbonsäurederivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß M Natrium oder Calcium bedeutet.
10. Carbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R die Gruppe AH+ bedeutet, in der A für
eine Aminosäure steht.
11. Carbonsäurederivate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminosäure eine basische Aminosäure
vorliegt.
12. Carbonsäurederivate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß als Aminosäure Arginin, Lysin, Histidin,
809818/1024
α,γ-Diaminobuttersäure oder Ornithin vorliegt.
13. Arzneimittel zur Behandlung der Hyperlipämie, das einen Wirkstoff, einen pharmazeutisch geeigneten Träger und gegebenenfalls übliche Zusätze enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Carbonsäurederivat der Formel
enthält, in der R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-,
alkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe,
eine Gruppe 1/n M, worin M ein Metall und η die Wertigkeit dieses
Metalls darstellen oder eine Gruppe AH+ bedeutet, worin A für eine
Aminosäure steht.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Carbonsäurederivat der angegebenen Formel enthält, worin R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe,oder eins
gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacyl-
809818/1024
gruppe bedeutet·
15. Arzneimittel nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Carbonsäurederivat der angegebenen Formel enthält, worin R für die Gruppe 1/n M steht, In der
M ein Metall und η die Wertigkeit dieses Metalls bedeuten.
16. Arzneimittel nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der angegebenen
Formel enthält, worin R eine Gruppe AH+ bedeutet, in der A für
eine Aminosäure steht.
17. Arzneimittel nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 3, A, 6 bis 9, 11 oder 12 enthält.
809818/1024
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13204476A JPS5817443B2 (ja) | 1976-11-02 | 1976-11-02 | Ml−236b金属塩を主成分とする高脂血症治療剤 |
JP16005276A JPS5834461B2 (ja) | 1976-12-29 | 1976-12-29 | Ml−236bカルボン酸エステルおよびそれを有効成分とする高脂血症治療剤 |
JP9480777A JPS5428828A (en) | 1977-08-08 | 1977-08-08 | Remedy for hyperlipemia mainly composed of ml-236b carboxylic acid amino acid salt |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2748825A1 true DE2748825A1 (de) | 1978-05-03 |
DE2748825C2 DE2748825C2 (de) | 1986-11-27 |
Family
ID=27307652
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2748825A Expired DE2748825C2 (de) | 1976-11-02 | 1977-10-31 | Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4137322A (de) |
CH (2) | CH642939A5 (de) |
DE (1) | DE2748825C2 (de) |
FR (1) | FR2369241A2 (de) |
GB (1) | GB1555831A (de) |
NL (1) | NL186001C (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3028284A1 (de) * | 1979-07-27 | 1981-02-19 | Sankyo Co | Monacolin k-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel |
DE3990163C2 (de) * | 1988-02-29 | 1998-07-02 | Tobishi Yakuhin Kogyo K K | 4,4a-Dihydro-4,4a-cyclopropano-compactin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4294926A (en) * | 1979-06-15 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4319039A (en) * | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4294846A (en) * | 1979-09-21 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation |
US4342767A (en) * | 1980-01-23 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products |
US4282155A (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4293496A (en) * | 1980-02-04 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones |
AU548996B2 (en) | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
US4322563A (en) * | 1980-04-14 | 1982-03-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted biphenyl-2-carboxaldehydes |
US4420491A (en) * | 1980-05-28 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4343814A (en) * | 1980-11-17 | 1982-08-10 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products |
US4432996A (en) * | 1980-11-17 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
US4376863A (en) * | 1981-08-21 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products |
US4387242A (en) * | 1981-08-21 | 1983-06-07 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
JPS5855443A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Sankyo Co Ltd | オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法 |
CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
US5001255A (en) * | 1984-12-04 | 1991-03-19 | Sandoz Pharm. Corp. | Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
USRE33033E (en) * | 1985-07-05 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
US4611081A (en) * | 1985-07-05 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
US4668699A (en) * | 1985-08-05 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4957971A (en) * | 1986-07-07 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Trans-6-(2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl)-or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
US5102893A (en) * | 1986-07-07 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Trans-6-(2-(n-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl- or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
US5091378A (en) * | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
US4904646A (en) * | 1987-05-22 | 1990-02-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors |
JPH0749390B2 (ja) * | 1988-02-29 | 1995-05-31 | 東菱薬品工業株式会社 | 生理活性物質ml‐236bの新規誘導体及びその製造方法 |
US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
US4906657A (en) * | 1988-12-21 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis |
US4957940A (en) * | 1988-12-21 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5025017A (en) * | 1989-09-28 | 1991-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Seco-mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and new intermediates |
US5189180A (en) * | 1989-09-28 | 1993-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Seco-mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and new intermediates |
WO1992019240A1 (en) * | 1991-05-01 | 1992-11-12 | University Of New Mexico | Treatment of aberrant cellular states with biomodulators |
WO1992019239A1 (en) * | 1991-05-01 | 1992-11-12 | University Of New Mexico | Treatment of aberrant cellular states with biomodulators |
NZ250609A (en) * | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
US5409820A (en) * | 1993-08-06 | 1995-04-25 | Apotex, Inc. | Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii |
US6046022A (en) | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
US7238348B2 (en) * | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
US6177121B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-01-23 | Purdue Research Foundation | Composition and method for producing low cholesterol eggs |
SI9800144A (sl) | 1998-05-21 | 1999-12-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. | Nov biotehnološki postopek pridobivanja 3-hidroksi-ML-236B derivatov poznanih kot M-4 in M-4' |
US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
CA2427255A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-06-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta. -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
CZ200450A3 (cs) | 2001-06-13 | 2004-05-12 | Ranbaxyálaboratoriesálimited | Methylové analogy simvastatinu jako například nové inhibitory HMG@CoA reduktázy |
EP1404301A4 (de) * | 2001-06-21 | 2006-03-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc | Pravastatin enthaltende stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung |
TR200302281T2 (tr) * | 2001-08-16 | 2004-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Statinlerin kalsiyum tuzu formlarını hazırlamak için işlemler |
CA2412012C (en) * | 2001-11-20 | 2011-08-02 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage |
US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
AU2004247627A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
US7250444B2 (en) * | 2003-08-11 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors |
MXPA06005915A (es) * | 2003-12-05 | 2006-06-27 | Warner Lambert Co | N-alquil pirroles como inhibidores de la hmg-coa reductasa. |
KR100637762B1 (ko) * | 2004-07-30 | 2006-10-23 | 주식회사 지니스 | 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법 |
US20110217412A1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-09-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co. | Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5612114B2 (de) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 |
-
1977
- 1977-10-31 US US05/847,044 patent/US4137322A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-31 DE DE2748825A patent/DE2748825C2/de not_active Expired
- 1977-11-02 NL NLAANVRAGE7712106,A patent/NL186001C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-02 GB GB45661/77A patent/GB1555831A/en not_active Expired
- 1977-11-02 FR FR7732927A patent/FR2369241A2/fr active Granted
-
1982
- 1982-09-30 CH CH577082A patent/CH642939A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-09-27 CH CH523683A patent/CH643806A5/de not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3028284A1 (de) * | 1979-07-27 | 1981-02-19 | Sankyo Co | Monacolin k-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel |
DE3990163C2 (de) * | 1988-02-29 | 1998-07-02 | Tobishi Yakuhin Kogyo K K | 4,4a-Dihydro-4,4a-cyclopropano-compactin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2748825C2 (de) | 1986-11-27 |
NL186001B (nl) | 1990-04-02 |
FR2369241B2 (de) | 1980-06-20 |
CH643806A5 (de) | 1984-06-29 |
FR2369241A2 (fr) | 1978-05-26 |
NL7712106A (nl) | 1978-05-05 |
CH642939A5 (de) | 1984-05-15 |
NL186001C (nl) | 1990-09-03 |
US4137322A (en) | 1979-01-30 |
GB1555831A (en) | 1979-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2748825A1 (de) | Neue carbonsaeurederivate und deren verwendung als mittel gegen hyperlipaemie | |
DE1445154C3 (de) | 1,4-Dihydro-1,8-naphthyridinderi vate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1912352C3 (de) | Pyridin-N-oxyd-Derivale und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH638680A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer injizierbaren waessrigen loesung eines cephalosporinantibiotikums. | |
DE2346034C3 (de) | Alpha-methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsaeure | |
DE1801750A1 (de) | Von Prostaglandinen abgeleitete Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH637405A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnanderivaten. | |
DE2446100C3 (de) | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE1932389B2 (de) | Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH643830A5 (de) | Bis-moranolin-derivate. | |
DE2167180C3 (de) | Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE2157272A1 (de) | Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoff für diese brauchbarem bis-(p-Chlorphenoxy)acetylhamstoff | |
DE1493618A1 (de) | Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1620747C3 (de) | Carbothiamin sowie dessen nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
CH640210A5 (en) | ML-236B carboxylic acid derivatives and compositions for the treatment of hyperlipaemia | |
DE2743944C3 (de) | 5-Alkoxy-picolinsäuren, Verfahren zur Herstellung derselben und blutdrucksenkende Arzneimittel, welche diese enthalten | |
DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE3104785A1 (de) | Basische ether der 4-hydroxy-benzophenone, die als (beta)-blocker wirksam sind, und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2110534B2 (de) | γ-Piperazinobutyrophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate | |
DE875655C (de) | Verfahren zur Darstellung von Testosteron | |
WO1979000116A1 (en) | New glycol compounds for lowering the lipid content | |
DE2523208C3 (de) | Thienylessigsäureester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel | |
DE2357778C3 (de) | Neue Ester von 21-Mercaptosteroiden, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE1620675A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von S-Benzoyloxymethylthiaminverbindungen | |
CH544117A (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiaminderivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OI | Miscellaneous see part 1 | ||
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: STREHL, P., DIPL.-ING. DIPL.-WIRTSCH.-ING. SCHUEBE |
|
AF | Is addition to no. |
Ref country code: DE Ref document number: 2524355 Format of ref document f/p: P |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
AF | Is addition to no. |
Ref country code: DE Ref document number: 2524355 Format of ref document f/p: P |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |