DE2748825A1 - Neue carbonsaeurederivate und deren verwendung als mittel gegen hyperlipaemie - Google Patents

Neue carbonsaeurederivate und deren verwendung als mittel gegen hyperlipaemie

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DE2748825A1
DE2748825A1 DE19772748825 DE2748825A DE2748825A1 DE 2748825 A1 DE2748825 A1 DE 2748825A1 DE 19772748825 DE19772748825 DE 19772748825 DE 2748825 A DE2748825 A DE 2748825A DE 2748825 A1 DE2748825 A1 DE 2748825A1
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Description

DA-13 078
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von ML-236B-Carbonsäurederivaten und deren Verwendung als Mittel gegen Hyperlipämie.
In der Veröffentlichung der japanischen Patentanmeldung Nr. 155 690/1975 (veröffentlicht am 16. Dezember 1975) und der entsprechenden US-PS 3 983 140, GB-PS 1 453 425, BE-PS 830 033 und DT-OS 25 24 355 wurde eine als mML-236Bw bezeichnete Verbindung der nachstehenden chemischen Struktur beschrieben, die durch Züchtung von Penicillium citrinum SANK 18767 gebildet werden kann, und es wurde erläutert, daß diese Verbindung pharmakologische Aktivität als hypocholesterinämisches Mittel und hypolipämisches Mittel zeigt.
ML-236B
Durch weitere Untersuchungen der Anmelderin wurde gefunden, daß das Carbonsäurederivat von ML-236B der nachstehnnd angegebenen Formel I in einfacher Weise aus der Verbindung ML-236B selbst
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gebildet werden kann und daß diese neue Verbindung eine unerwartet höhere biologische Aktivität gegen Hyperllpäale zeigt, als die Verbindung ML-236B. Der Erfindung liegen diese vorstehend erwähnten Untersuchungen zugrunde.
Es ist Hauptaufgabe der Erfindung, neue HL-236B-Carbonsäurederi-
vate (I) zu schaffen, die bedeutende Aktivität als Mittel gegen
Hyperlipänie besitzen. Aufgabe der Erfindung ist es ferner« ein Mittel zur Behandlung
von Hyperlipämie zur Verfügung zu stellen, welches ein ML-236B-
Carbonsäurederivat (I) als Wirkstoff enthält. Diese und andere Aufgaben bzw. Gegenstände der Erfindung sind aus
der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.
Gegenstand der Erfindung sind ML-23QB-Carbonsäurederivate der Formel
(D
in der R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe; eine Gruppe 1/n M, worin M ein Metall und η die Wertigkeit dieses
Metalls bedeuten;
oder eine Gruppe AH+, worin A eine Aminosäure bedeutet, darstellt.
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Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung der vorstehend beschriebenen ML-236B-Carbonsäurederivate (I) als Mittel zur Behandlung der Hyperlipämie.
Die erfindungsgemäßen Carbonsäurederivate von ML-236B der vorstehenden Formel I stellen eine neue Verbindungklasse dar.
Zu diesen erfindungsgemäßen ML-236B-Carbonsäurederivaten I gehören spezieller (a) Ester von ML-236B-Carbonsäurederivaten der Formel I, worin R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe bedeutet;
(b) Metallsalze der ML-236B-Carbonsäure der Formel I, worin R eine Gruppe 1/n M darstellt, worin M ein Metall und η die Wertigkeit dieses Metalls bedeuten; und
(c) Aminosäuresalze von ML-236B-Carbonsäure der Formel I, worin R eine Gruppe AH+ ist, in der A eine Aminosäure darstellt.
Bei den Estern der ML-236B-Carbonsäure gehören zu Beispielen für den Rest R folgende Gruppen : Alkylgruppen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, n-Hexylgruppen etc.; eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, wie die Benzyl-, 2-Methylbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 2-Äthylbenzyl-, 3-Äthylbenzyl-, 4-Äthylbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2-Äthoxybenzyl-, 3-Äthoxybenzyl-, 4-Äthoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 3-Brombenzyl-, 4-Brombenzyl-Gruppe und dergleichen; oder eine Phenacylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, wie die Phenacyl-, 2-Methylphenacyl-, 3-Methylphenacyl-, 4-Methylphenacyl-, 2-Äthylphenacyl-, 3-Äthylphenacyl-, 4-Äthylphenacyl-, 2-Methoxyphenacyl-, 3-Methoxyphenacyl-, 4-Methoxyphenacyl-, 2-Chlorphenacyl-,
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3-Chlorphenacyl-, 4-Chlorphenacyl-, 2-Bromphenacyl-, 3-Bromphenacyl-, 4-Bromphenacyl-Gruppe etc.
Die Ester der ML-236B-Carbonsäure sind neue Substanzen. Sie können in einfacher Weise nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit Hilfe eines der nachstehenden Verfahren :
(1) Umsetzung von ML-236B mit einem Alkohol, wobei eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, ein Borfluorid oder ein saures Ionenaustauscherharz als Katalysator angewendet werden kann und wobei der gleiche Alkohol oder irgendein anderes Lösungsmittel, welches nicht an der Reaktion teilnimmt, beispielsweise Chloroform, Benzol oder Äther, als Lösungsmittel angewendet werden kann.
(2) Umsetzung eines Metallsalzes der ML-236B-Carbonsäure mit einem Alkylhalogenid, wobei Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Aceton als Lösungsmittel angewendet werden kann. Das Metallsalz der ML-236B-Carbonsäure kann durch Verseifung von ML-236B mit schwachen Alkalien hergestellt werden.
(3) Umsetzung von ML-236B-Carbonsäure mit einem Alkohol in der gleichen Verfahrensweise, wie vorstehend unter Verfahren (1) beschrieben wurde. Die ML-236B-Carbonsäure kann durch Neutralisation eines Metallsalzes der ML-236B- Carbonsäure hergestellt werden.
Die Metallsalze der ML-236B-Carbonsäure sind ebenfalls neue Substanzen und können nach beliebigen üblichen Methoden hergestellt werden, z.B. durch Verseifung von ML-236B mit schwachen Alkalien.
Zu geeigneten Metallsalzen von ML-236B-Carbonsäure gehören Alkalimetallsalze, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, z.B. das Calcium- oder Magnesiumsalz, das Aluminiumsalz, Eisensalz, Zinksalz, Kupfersalz, Nickelsalz, Kobaltsalz und dergleichen. Unter anderen Salzen werden Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und das Aluminiumsalz bevorzugt und besonders gut geeignet sind das Natriumsalz, Calciumsalz und Aluminiumsalz.
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Die Aminosäuresalze von ML-236B-Carbonsäure sind neue Verbindungen. Sie können beispielsweise durch Behandlung von ML-236B mit einer Aminosäure hergestellt werden.
Zu bevorzugten Salzen von ML-236B-Carbonsäure mit einer Aminosäure gehören Salze mit basischen Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Histidin, α,γ-Diaminobuttersäure, Ornithin und dergleichen.
Die Carbonsäurederivate der ML-236B-Carbonsäure (I) können die Biosynthese von Cholesterin in der Leber in gleicher Weise hemmen, wie ML-236B selbst.
Die angegebenen Derivate (I) zeigen jedoch eine weit größere Aktivität als ML-236B. Diese kräftige Hemmwirkung auf die Biosynthese von Cholesterin, die durch ML-236B-Carbonsäurederivate ausgeübt wird, ist aufgrund der Wirkung von ML-236B selbst unerwartet. Die ML-236B-Carbonsäurederivate sind daher sehr wirksame Mittel gegen Hyperlipämie.
Die inhibierende Aktivität auf die Biosynthese von Cholesterin, die Aktivität zur Erniedrigung des Serum-Cholesterinspiegels, die wirksame Dosis und die Toxizität der ML-236B-Carbonsäurederivate (I) werden nachstehend verdeutlicht.
iSi}i^igESnde_Aktivität_auf_die_Biosvnthese_yon-Cholesterin
Es hat sich gezeigt, daß die Carbonsäurederivate von ML-236B die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase spezifisch hemmen, die als geschwindigkeitsbestimmendes Enzym bei der Biosynthese von Cholesterin bekannt ist. Die Aktivität zur Hemmung der Biosynthese von Cholesterin (bestimmt nach der Methode gemäß J. Biol. Chem. 234 Seite 2835 (1959)) und die inhibierende Aktivität auf 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase (bestimmt nach der Methode gemäß Anal. Biochem. 21, Seite 383 (1969)) dieser Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
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TABELLE 1
geprüfte Ver
bindung
R 		Konzentration ItIr die
50 #lge ReBoning der
Biosynthese von Cho
lesterin (pg/ml) 		Konzentration
für die 50 #ige
Hemmung der 3-
Hydroxy-3-methyl-
glutaryl-CoA-
Reduktase
(jug/ml)
Methyl
Äthyl
Isopropyl
n-Butyl
n-Hexyl
Benzyl
4-Methylbenzyl
4-Methoxybenzyl
4-Chlorbenzyl
Phenacyl
4-Methylphenacyl
4-Methoxyphenacyl
4-Bromphenacyl
Na
Ca
Al
Arginin
Lysin 		0,01
0,01
0,04
0,02
0,02
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,006
0,006
0,006
0,007
0,006 		0,15
0,16
0,16
0,16
0,18
0,2
0,2
0,2
0,2
0,2
0,2
0,2
0,2
0,16
0,16
0,16
0,18
0,16
ML-236B 0,01 4,8
♦ Das Enzym wurde in Form von Rattenlebermikrosomen eingesetzt.
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ML-236B-Carbonsäureester haben etwa die gleiche Inhibierungswirkung auf die Biosynthese von Cholesterin, wie ML-236B, während jedoch Metallsalze der ML-236B-Carbonsäure eine um etwa das 2-fache stärkere Inhibierungsaktivität gegenüber der Biosynthese von Cholesterin und eine etwa 30-fach stärkere Inhibierungsaktivität gegenüber 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase zeigen, als ML-236B.
(2) Dosis_und_Verabreichung
Die Aktivität zur Erniedrigung des Blut-Cholesterinspiegels bei Beagle-Hunden (Körpergewicht etwa 10 kg) wurde für verschiedene ML-236B-Carbonsäurederivate (I) geprüft. Die zu prüfende Verbindung wurde in Form einer in eine Kapsel eingeschlossenen Probe zweimal pro Tag oral verabreicht, und zwar am Morgen (9 Uhr) und am Abend (16 Uhr). Diese Verabreichung wurde 5 Tage lang durchgeführt und nach Ablauf von 5 Tagen wurde am Morgen eine Blutprobe entnommen und der Gesamtcholesterinspiegel im Serum mit Hilfe einer üblichen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.
TABELLE 2
zu prüfende
Verbindung
R		 Dosis
(mg/kg/Tag)		 Verminderung des Serum-
Gesamtcholesterins (%)
Methyl 25
100		 12
26
Äthyl 25
100		 13
19
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Isopropyl 25
100 		19
30
η-Butyl 25
100 		32
46
n-Hexyl 25
100 		17
29
Benzyl 25
•
100 		24
38
4-Methylbenzyl 25
100 		30
41
4-Methoxybenzyl 25
100 		26
36
4-Chlorbenzyl 25
100 		20
36
Phenacyl 25
100 		32
42
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4-Methylphenacyl 25
100		 20
33
4-Methoxyphenacyl 25
100		 26
39
4-Bromphenacyl 25
100		 21
30
Na 25
100		 24
47
Ca 25
100		 28
44
Al 25
100		 26
41
Arginin 25
100		 26
45
Lysin 25
100		 24
44
ML-236B
__________________ 		25
100		 < 5
19
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£8 ist ersichtlich, daß die Derivate der ML-236B-Carbonsäure (I) eine um das mehrfache stärkere Aktivität zur Verminderung des Blutcholesteringehalts haben, als die Verbindung ML-236B selbst.
Die Aktivität zur Erniedrigung dee Blut-Cholesterinspiegels bei Ratten wurde an Ratten geprüft. Die zu prüfende Verbindung wurde in Form einer in Wasser suspendierten Probe oral verabreicht und nach 18 Stunden wurde eine Blutprobe entnommen und der Cholesterlnspiegel im Serum nach einer üblichen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 gezeigt.
zu prüfende Ver
bindung
R 		Dosis
(mg/k«) 		Verminderung des
Serum-Cholesterin-
Gehalts (%)
Methyl IN)
O VJI 		18
23
Äthyl 8 ν,, 19
25
Isopropyl 5
20 		16
25
n-Butyl 5
20 		20
26
n-Hexyl 5
20 		23
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Fortsetzung_der_Tabelle_3
η-Benzyl 5
20		 14
24
4-Methylbenzyl 5
20		 13
26
4-Methoxybenzyl 5
20		 17
20
4-Chlorbenzyl 5
20		 15
21
Phenacyl 5
20		 14
21
4-Methylphenacyl 5
20		 14
19
4-Methoxyphenacyl 5
20		 14
23
4-Bromphenacyl 5
20		 17
24
Na 5
20		 20,6
23,1
Ca ro
O Ul 		16,5
20,9
Al 5
20		 18,3
22,1
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Arginin 5
20 		19,6
24,1
Lysin 5
20 		16,9
23,8
ML-236B 5
20 		11,2
17,1
Es ist ersichtlich, daß die Detivate der ML-236B-Carbonsäure sehr zufriedenstellende Aktivität zur Verminderung des Blut-Cholesterinspiegels im Vergleich mit der Verbindung ML-236B zeigen.
(3) Akute_Toxizitat
Die akute Toxizität von Derivaten der ML-236B-Carbonsäure (I) wurde durch orale und intraperitoneale Verabreichung, die in beiden Fällen unter Verwendung einer wässrigen Suspension erfolgte, geprüft. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
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TABELLE 4 - (1) Akute Toxizität
zu prüfende Ver
bindung
R		 LD50 (mg/kg) Maus Ratte
Methyl i.p. ρ .o.
Äthyl > 500 > 2000
Isopropyl > 500 > 2000
n-Butyl > 500 > 2000
n-Hexyl > 500 > 2000
n-Benzyl > 500 > 2000
4-Methylbenzyl > 500 > 2000
4-Methoxybenzyl > 500 > 2000
4-Chlorbenzyl > 500 > 2000
Phenacyl > 500 > 2000
4-Methylphenacyl > 500 > 2000
4-Methoxyphenacyl > 500 > 2000
4-Bromphenacyl > 500 > 2000
> 500 > 2000
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TABELLE 4 -(2) Akute Toxizität
Verbindung Tier Verabreichung ^50 (01SAs) > 2000
> 500
ML-236B-Na-Salz Haus p.o.
i.p. 		> 2000
> 500
ML-236B-Ca-Salz Ratte p.o.
i.p. 		> 2000
> 500
ML-236B-Al-Salz Maus p.o.
i.p. 		> 2000
> 500
Argininsalz Ratte p.o.
i.p. 		> 2000
> 500
Lysinsalz Maus p.o.
i.p. 		> 2000
> 500
Ratte p.o.
l.p. 		> 5000
> 500
Maus p.o.
i.p. 		> 5000
> 500
Ratte p.o.
i.p. 		> 5000
> 500
Maus p.o.
i.p. 		> 5000
> 500
Ratte p.o.'
i.p.
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Wie aus den vorstehend erläuterten Versuchen ersichtlich ist, können die erfindungsgemäßen Derivate der ML-236B-Carbonsäure oral verabreicht werden oder auch durch intravenöse Injektion oder dergleichen verabreicht werden und die erzielten Wirkungen sind deutlich den Wirkungen von ML-236B überlegen. Die Dosis zur Behandlung eines Erwachsenen kann in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der Häufigkeit variiert werden, sie liegt jedoch normalerweise im Bereich von 100 bis 3000 mg pro Tag, vorzugsweise bei etwa 1500 mg pro Tag.
Die Derivate der ML-236B-Carbonsäure (I) können für die Verabreichung in die Form verschiedener Zubereitungen gebracht werden, was nach beliebigen üblichen Methoden und in Analogie mit anderen bekannten Mitteln gegen Hyperlipämie erfolgen kann, wie Chlofibrat, Sinfibrat und dergleichen.
Die Erfindung betrifft gemäß einer Ausführungsform eine pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff mindestens ein Derivat (I) der ML-236B-Carbonsäure enthält. Diese Zubereitung kann natürlich beliebige pharmazeutisch geeignete Träger oder Exzipienten und gegebenenfalls übliche Zusätze enthalten. Die Zubereitung wird wünschenswert in der Form vorgesehen, welche für die Absorption im Gastrointestinaltrakt bevorzugt ist. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung liegen in Form einer Dosiseinheit vor und können übliche Träger, wie ein Bindemittel, wie Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthgummi oder Polyvinylpyrrolidon, einen Exzipienten, wie Lactose, Saccharose, Maisstärke oder andere Kornstärken, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglycol oder Kieselsäure, ein Zerfallhilfsmittel, wie Kartoffelstärke, oder ein Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Tabletten können mit Hilfe von beliebigen üblichen, auf dem Fachgebiet bekannten Methoden überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form einer wässrigen oder ölsuspension, einer Lösung, eines Sirups, eines Elixiers oder
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dergleichen vorliegen oder sie können in beliebiger getrockneter Form vorliegen, die sich zur Anwendung in Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermedium wieder auflösen läßt. Diese flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze, beispielsweise Suspendiermittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/ Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, einen nicht wässrigen Träger, wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölester (oily ester), Propylenglycol oder Äthanol, ein Konservierungsmittel, wie Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, enthalten.
Injizierbare Zubereitungen werden in einer Ampulle für die Dosiseinheit oder in einem mehrere Dosen enthaltenden Gefäß mit zugesetzten Konservierungsmitteln vorgesehen. Die Zubereitungen können in Form einer Suspension, oder einer Lösung oder einer Emulsion in öligen oder wässrigen Trägern vorliegen und können auch Zusätze zur Ausbildung der Zubereitung, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, der- in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise pyrogenfreiem sterilem Wasser, vor der Anwendung wieder aufgelöst werden kann. Diese Zubereitungen können den Wirkstoff in einer Menge von nicht weniger als 0,1 %, vorzugsweise 10 bis 60 96, enthalten, wobei der genaue Anteil von dem Verabreichungsweg abhängt. Eine Einheitsdosisform der Zubereitung kann vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffes enthalten.
Die Aminosäuresalze oder Metallsalze der ML-236B-Carbonsäure haben in wässriger Lösung die Eigenschaft, im sauren pH-Bereich unter Bildung von ML-236B laktoniaiert zu werden. Die wässrige Lösung der Salze wird daher vorzugsweise im neutralen bis schwach alkalischen pH-Bereich gehalten.
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Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele für die Verbindungen (I) und die Beispiele für die Zubereitung ausführlicher erläutert.
Beisgiel_1
Athylester der ML-236B-Carbonsäure
10 g ML-236B wurden unter Erhitzen in 150 ml Äthanol gelöst und zu der gebildeten Lösung wurden 20 g eines sauren Ionenaustauscherharzes (trockenes Dowex 50 W in der H -Form) gegeben und danach wurde 3 Stunden lang bei 60 bis 700C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Harz abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie an 100 g Silicagel gereinigt, wobei 6,1 g des gewünschten Produkts und 3,1 g der Ausgangsverbindung ML-236B erhalten wurden.
Analyse für C25H4o°6 H : 9,24 %
Berechnet : C : 68,77 % ; H : 9,31 %
Gefunden : C : 68,82 % ;
NMR-Spektrum δ PPm (CDCl,) ,25 (3H, Triplett)
4,20 (2H, Quadruplett) 1 1730
IR-Spektrum ν cm (flüssiger Film)
Beispiel 2
Propylester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, mit der Abänderung, daß 2,5 g ML-236B, 50 ml n-Propanol und 5 g des sauren Ionenaustauscherharzes angewendet wurden. Auf diese Weise wurden 1,5 g des gewünschten Produkts erhalten.
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Analyse für C26**42^6
Berechnet : C : 69,30 #} H : 9,40 96 Gefunden : C : 69,52 %; H : 9,45 %
NMR-Spektrum ft ppm (CDCl,)
3,6 - 4,4 (4H, Multiplett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1732
Isopropvleater der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 10 g ML-236B, 200 ml Isopropanol und 20 g des sauren Ionenaustauscherharzes angewendet wurden, wobei 6,5 g des gewünschten Produkts und 3,6 g der Ausgangsverbindung ML-236B erhalten wurden.
Analyse für C26H42O6
Berechnet t C t 69,30)6; H : 9,40 96 Gefunden : C : 69,83 96; H : 9,30 %
NMR-Spektrum ft (CDCl,)
5,10 (1H, Multiplett), 1,25 (6H, Duplett) IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film) 1725
Beis£iel_4
Hexvlester der ML-236B-Carbonsäure
Zu einer Lösung von 10g ML-236B-Carbonsäure in 50 ml n-Hexylalkohol und 20 ml Benzol wurde 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Yasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
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schließlich wurde das Lösungsmittel bei einer Temperatur von nicht mehr als 6O0C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie an 100 g Silicagel gereinigt, wobei 7,4 g des gewünschten Produkts und 2,3 g der Ausgangsverbindung ML-236B erhalten wurden.
Analyse für C29H^O6
Berechnet : C : 70,69 ; H : 9,82 Gefunden : C : 70,54 ; H :10,12
NMR-Spektrum & ppm (CDCl,)
3,5 - 4,5 (4H, Multiplett)
IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film) 1735
Beis£iel_5
Benzvlester der ML-236B-Carbonsäure
Zu einer Lösung von 2,1 g des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure in 10 ml Dimethylformamid wurden 10 mg Natriumiodid und 2 ml Benzylchlorid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden stehengelassen. Dann wurde Wasser dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie an 60 g Silicagel gereinigt, wobei 2,2 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Analyse für
Berechnet : C : 72,26; H : 8,49 Gefunden : C : 72,45; H : 8,46
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,
5,18 (2H, Singulett), 7,40 (5H, Singulett)
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IR-Spektrum v cm (flüssiger Film) 1730
Beisp_iel_6
4-Methylbenzvlester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch mit der Abänderung, daß 2,0 g des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure, 2 ml 4-Methylbenzylchlorid und 10 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Dabei wurden 2,3 g des gewünschten Produkts erhalten.
Analyse für C31H44°6
Berechnet : C : 72,62; H : 8,65 Gefunden : C : 72,50; H : 8,32
NMR-Spektrum 6 ppm (CDC1,\
2,30 (3H, Singulett), 5,10 (2H, Singulett), 7,40 (5H, Singulett)
IR-Spektrum ν cm**1 (flüssiger Film) 1730
Beisp_iel_7
4-Methoxvbenzvlester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 5 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 2,0 g des Natriumsalzes der ML-236B-Carbonsäure, 2,5 g 4-Methoxybenzylchlorid und 10 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Auf diese Weise wurden 2,2 g des gewünschten Produkts erhalten.
Analyse für C31H^O7
Berechnet : C : 70,43; H : 8,39 Gefunden : C : 70,81; H : 8,52
NMR-Spektrum β ppm (CDCl,)
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3,75 (3H, Singulett), 5,12 (2H, Singulett) 6,80, 7,05 (4H, Quadruplett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1735
Beisp_iel_8
4-Chlorbenzylester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 5 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 1,0 g des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure, 1,5 g 4-Chlorbenzylchlorid und 7 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Dabei wurden 1,3 g des gewünschten Produkts erhalten.
Analyse für C3OH41°6C1
Berechnet : C : 67,58; H : 7,75 Gefunden : C : 67,71; H : 7,77
NMR-Spektrum t PPm (CDCl,)
5,20 (2H, Singulett), 7,38 (4H, Singulett) IR-Spektrum ν cnT1 (flüssiger Film) 1730
Beisp_iel_9
Phenacylester der ML-236B-Carbonsäure
Eine Lösung von 10,5 g des Natriumsalzes der ML-236B-Carbonsäure lind 6,3 g Phenacylbromid in 50 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden stehengelassen. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugefügt und das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie an 150 g Silicagel gereinigt, wobei 11,3 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden.
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Analyse für C
Berechnet : C : 70,69; H i 8,04 Gefunden : C : 70,45; H : 8,21
NMR-Spektrum 5 ppm (CDCl3)
5,44 (2H, Singulett), 7,4 - 8,2 (5H, Multiplett) IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1745, 1725, 1710
Beisgiel^iO
4-Bromphenacvlester der ML-256B«-Ca.rbonsHure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 9 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 1,0 g des Natriumsalzes von ML~236B-Carbonsäure, 1 g p-Bromphenacylbromid und 10 ml Dimethylformamid verwendet wurden, wobei 1,4 g des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Analyse für
Berechnet : C : 61,48; H t 6,82 Gefunden : C : 61,20; H 1 7,01
KMR-Spektrum & ppm (CDCl,)
5,40 (2H, Singulett), 7,45 - 8,0 (4H, Multiplett) IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1730, 1710
Bei§2iel_11
4-Methvlphenacvlester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 9 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 1,0 g des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure, 1,0 g 4-Methylphenacylbromid und 10 ml Dimethylformamid verwendet wurden, wobei 1,1 g des gewünschten Produkts erhalten wurde. .
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Analyse für C-Ko^hh^7
Berechnet : C : 71,08; H : 8,20 Gefunden : C : 71,38; H : 8,46
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,)
2,46 (3H, Singulett), 5,42 (2H, Singulett) 7,5 - 8,2 (4H, Multiplett)
IR-Spektrum ν cm"*1 (flüssiger Film) 1745, 1730, 1710
Beisp.iel_12
4-Methoxyphenacylester der ML-236B-Carbonsäure
Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 9 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß 1,0 g des Natriumsalzes der ML-236B-Carbonsäure, 1,2 g 4-Methoxyphenacylbromid und 10 ml Dimetl^lformamid verwendet wurden, wobei 0,9 g des gewünschten Produkts erhalten wurde.
Analyse für C,2H^08
Berechnet : C : 69,04; H : 7,97 Gefunden : C : 69,20; H : 8,19
NMR-Spektrum (, ppm (CDCl,;)
3,81 (3H, Singulett), 5,45 (2H, Singulett), 6,6 - 8,0 (4H, Multiplett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1740, 1725, 1710
Beisp_iel_13
Methylester der ML-236B-Carbonsäure
Ein Gemisch aus 9,75 g ML-236B und 225 ml einer wässrigen 0,1 η NaOH-Lösung wurde 1 Stunde lang auf einem Wasserbad auf 80 bis 90 C erhitzt, während es gelegentlich geschüttelt wurde. Nach 1 Stunde wurde ungelöstes ML-236E ebfiltriert, das Filtrat wurde
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mit HCl unter EiskUhlung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gut gewaschen und über NapSO^ getrocknet. Der getrocknete Äthylacetat-Extrakt wurde mit einer ätherischen Lösung von Diazo methan behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 6,1 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden. Ausbeute : 58 %
[a]^5 = + 202,55 ( c = 1 %, Äthanol)
NMR-Spektrum β ppm (CDCl,)
3,7 (3H, Singulett)
IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 422,54) M+ 422
Äthylester der ML-236B-Carbonsäure
Ein Gemisch aus 30,9 g ML-236B und 775 ml einer wässrigen 0,1 η NaOH-Lösung wurde 1 Stunde auf einem Wasserbad auf 80 bis 900C erhitzt, wobei es gelegentlich geschüttelt wurde. Das ML-236B löste sich allmählich. Nach 1 Stunde wurde ungelöstes ML-236B abfiltriert und das Filtrat wurde gefriergetrocknet, wobei 27,0 g des Natriumsalzes der ML-236B-Carbonsäure in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden.
5,0 g (0,01 Mol) der so erhaltenen Substanz wurden zu 30 ml absolutem Äthanol gegeben, um eine Suspension zu bilden. In die Suspension wurde unter Eiskühlung trockener gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, worauf NaCl sich abschied. Das Lösungsmittel wurde bei niederer Temperatur abdestilliert und der Rückstand wurde in Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer wässri· gen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit einer gesättigten
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wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über NapSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 2,0 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten wurden. Ausbeute : 45,87 %
[a]ß5 = + 188,25 ( c = 1 %, Äthanol)
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,)
4,14 (2H, Quadruplett), 1,25 (3H, Triplett) IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450 Massenspektrum (Molekulargewicht 436,57) M+ 436
Äthylester der ML-236B-Carbonsäure
Zu einem Gemisch aus 1,0 g (0,0025 Mol) ML-236B und 15 ml absolu tem Äthanol wurden einige Tropfen Acetylchlorid unter Rühren gegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 0,3 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurde. Ausbeute : 26,85 %
^5= + 188,25 ( c = 1 %, Äthanol)
NMR-Spektrum 5 ppm (CDCl5)
4,14 (2H, Quadruplett), 1,25 (3H, Triplett) IR-Spektrum ν cnf1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 436,57) M+ 436
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Beisp_iel_i6
Isopropvlester der ML-236B-Cairbonsäure
Zu 20 ml absolutem Isopropanol wurden 3,0 g (0,0069 Mol) des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure gegeben, wobei eine Suspension gebildet wurde. Trockener gasförmiger Chlorwasserstoff wurde unter Eiskühlung und Rühren in die Suspension eingeleitet. Das abgeschiedene NaCl wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde bei niederer Temperatur abdestilliert und der Rückstand wurde in Benzol gelöst. Die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und Über Na«S0^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 1,6 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden. Ausbeute : 51,02 %
[α]*5 = 178,24 ( c = 1 %, Äthanol) NMR-Spektrum & ppm (CDCl,)
5,08 (1H, Multiplett), 1,25 (6H, Duplett) IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 450,60) M+ 450
Beisp_iel_17
Isopropvlester der ML-256B-Carbonsäure
Zu 30 ml absolutem Isopropanol wurden 3,9 g (0,01 Mol) ML-236B und einige Tropfen Acetylchlorid gegeben und das gebildete Gemisch wurde einige Minuten auf 500C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 2,6 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden. Ausbeute : 57,78 #.
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p = 178,24 ( c = 1 %f Äthanol )
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,)
5,08 (1H, Multiplett), 1,25 (6H, Duplett) IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 450,60) M+ 450
Beisp.iel_18
n-Butylester der ML-236B-Carbonsäure
Zu 50 ml einer 1 #igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden 10,0 g (0,026 Mol) ML-236B gegeben und es wurde erhitzt und geschüttelt, bis die vollständige Lösung erzielt war. Dann wurde der pH-Wert der Lösung mit 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 4 eingestellt. Sofort nach der Einstellung des pH-Werts wurde die Lösung zweimal mit Äthylacetat extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand in n-Butanol gelöst. In die Lösung wurde trockener gasförmiger Chlorwasserstoff unter Eiskühlung und Rühren während 10 Minuten eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde n-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Benzol gelöst und schließlich der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Dabei wurden 4,9 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten. Ausbeute : 41,21 %
Analyse für C27H44°6
Berechnet : C : 69,79; H : 9,55 Gefunden : C : 69,40; H : 9,45
[a]jp = +207,44 ( c = 1 %, Äthanol)
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NMR-Spektrum 5 ppm (CDCl,)
4,13 (5H, Triplett)
IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450 Massenspektrum (Molekulargewicht 464,62) M+ 464
Beisj)iel_19
n-Butvlester der ML-236B-Carbonsäure
Zu 100 ml n-Butanol wurden 13 g (0,033 Mol) ML-236B und eine kleine Menge Acetylchlorid zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Bildung des entsprechenden n-Butylesters wurde gelegentlich durch Dünnschichtchromatographie überprüft und, wenn festgestellt wurde, daß der Ester sich schlecht bildete, wurde eine weitere kleine Menge an Acetylchlorid zugesetzt und das Rühren fortgesetzt. Wenn praktisch keine Ausgangsverbindung mehr festgestellt wurde, wurde die Reaktion beendet. Die Gesamtmenge an Acetylchlorid betrug 1 g. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und das n-Butanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen, wobei 10,9 g des gewünschten Produkts erhalten wurden. Ausbeute : 70,4 %
[a]p5 = +207,44 ( c = 1 56, Äthanol)
NMR-Spektrum 5 ppm (CDCl,)
4,13 (3H, Triplett) IR-Spektrum v cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 464,62) M+ 464
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Beisp_iel_20
Benzylester der ML-236B-Carbonsäure
Ein Gemisch aus 39,Og (0,1 Mol) ML-236B und 1 1 einer 0,1 η wässrigen NaOH-Lösung wurde auf einem Wasserbad 1 Stunde lang auf 80 bis 900C erhitzt, wobei gelegentlich geschüttelt wurde. Das ML-236B löste sich allmählich. Nach 1 Stunde wurde ungelöstes ML-236B abfiltriert und das Filtrat wurde mit HCl unter Eiskühlung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dieser Äthylacetat« extrakt wurde mit einer gesondert hergestellten ätherischen Lösung von Phenyldiazomethan vermischt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 8,6 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden. Ausbeute : 17,27 %
NMR-Spektrum δ ppm (CDCl,)
5,08 (2H, Singulett), 7,34 (5H, Singulett) IR-Spektrum ν cm"1 (flüssiger Film) 1725, 3450
Massenspektrum (Molekulargewicht 498,64) M+ 498
Beisp.iel_21
Natriumsalz der ML-236B-Carbonsäure
Eine Suspension von 39 g ML-236B in einer 0,2 η wässrigen Lösung von Natriumhydroxid (500 ml) wurde 2 Stunden bei 500C gerührt, um eine im wesentlichen klare wässrige Lösung zu bilden. Eine kleine Menge eines unlöslichen Rückstands wurde abfiltriert und das Filtrat wurde gefriergetrocknet, wobei 40,2 g des Natriumsalzes von ML-236B-Carbonsäure erhalten wurden.
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UV-Spektrum (wässrige Lösung) χ max (mp) ^
229,0 509
236,2 580
245,0 386
Calclumsalz der WL-236B-Carbonsäure
Zu 1 1 einer wässrigen Lösung, die 4,7 g Calciumhydroxid enthielt, wurden 50 g ML-236B gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 500C gerührt. Die gesamte Lösung, welche den in situ gebildeten Niederschlag enthielt, wurde gefriergetrocknet. Die getrocknete Substanz (etwa 55 g) wurde in 500 ml Äthylacetat suspendiert. Die Suspension würde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen; Der Niederschlag wurde weiterhin mit 1 1 Xthylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 49,5 g des Calciumsalzes der ML-236B-Carbonsäure erhalten wurden.
UV-Spektrum ( ,wässrige Lösung)
λ max (rn^ l' E1 cm
229,0 516
236,2 596
245,0 393
Beispiel 2£
Aluminiumsalz der ML-236B-Carbonsäure
Eine Lösung von 10 g des in Beispiel 21 hergestellten Natriumsalzes der ML-236B-Carbonsäure in 100 ml Wasser wurde mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und zu der Lösung wurden 100 ml Benzol zugefügt. Nach dem Schüt-
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teln wurde die Benzolschicht gewonnen und zur Trockene konzentriert. 8 g des Rückstands und 1,3 g Aluminiumisopropoxid wurden in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die gebildete Lösung wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 9,0 g des Aluminiumsalzes der ML-236B-Carbonsäure verblieben.
UV-Spektrum (wässrige Lösung) χ max (mp) E1Jn
229,0 506
236,2 580
245,0 389
Beisj>iel_24
Lysinsalz der ML-236B-Carbonsäuj?e
Zu einer Lösung von 4,10 g ML-236B-Carbonsäure in 50 ml Äthanol wurden 5 ml einer wässrigen Lösung von 1,46 g Lysin gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat gegeben und das Gemisch wurde bei 70°C gerührt. Die so abgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt. Ausbeute : 4,7 g;
F. 1820C O7 1730, ,58; H : 6,
Analyse füp C^gH^N,, C : 71 1180, ,53; H : 7,
Berechnet : C : 71
Gefunden : IR-Spektrum cm (NuJoI) 1610, 1585,
3150, 2100, 1080, 545
1510, 1410,
6,99; N : 2,89 % 7,08; N : 2,82 %
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Arplninsalz der ML-236B-Carbonsäure
Zu einer Lösung von 4,05 g ML-236B-Carbonsäure in 40 ml Tetrahydrofuran wurden 10 ml einer wässrigen Lösung von 1,75 g Arginin gegeben. Dann wurde die gleiche Behandlung wie in Beispiel 24 durchgeführt, wobei 4,71 g des gewünschten Produkts erhalten wurden. F. 147°C
Analyse für C29IL48N^O7
Berechnet : C : 59,77; H : 0,64; N 1 9,62 96 Gefunden : C : 59,63; H : 8,72; N : 9,56 %
IR-Spektrum cm (NuJoI)
3350, 3150, 1730, 1640, 1560,
1400, 1260, 1180, 1080, 830, 530
Nachstehend werden einige Beispiele für erfindungsgemäße Zubereitungen gegeben, welche die erfindungsgemäßen Mittel verdeutlichen sollen.
Zubereitung_Nr._1
Kapsel zur oralen Verabreichung
Methylester von ML-236ß-Carbonsäure 250 mg
Lactose 75 mg
Magnesiumstearat 15 mg
insgesamt 340 mg
In den vorstehend für die Zubereitung angegebenen Mengen wurden die pulverförmigen Bestandteile miteinander vermischt und durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,25 mm (ASTM Sieb mit 60 Maschen) gesiebt. Dann wurden 340 mg des gesiebten Pulvers in eine Gelatinekapsel Nr. 1 gegeben, wobei ein Präparat in Form einer
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Kapsel erhalten wurde.
Injizlerbare Zubereitung
Das Natriumsalz von ML-236B-Carbonsäure wurde unter aseptischen Bedingungen in ein Fläschchen gegeben, so daß sich 250 mg des sterilen Salzes in dem Fläschchen befanden, unter aseptischen Bedingungen gefriergetrocknet und dann dicht verschlossen. Vor der Anwendung wurde das Mittel mit 2 ml einer physiologischen Kochsalzlösung vermischt, wobei eine injizierbare Zubereitung erhalten wurde.
Kapsel für die orale Verabreichung
Calciumsalz der ML-236B-Carbonsäure 250 mg
Lactose 75 mg
Magnesiumstearat 15 mg
insgesamt 340 mg
Entsprechend der vorstehend angegebenen Rezeptur wurden die pulverförraigen Bestandteile vermischt und durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,25 mm (ASTM Sieb, 60 Maschen) gesiebt. Dann wurden 340 mg des gesiebten Pulvers in eine Gelatinekapsel Nr. eingeschlossen,wobei die Zubereitung in Form einer Kapsel erhalten wurde.
In,1izlerbare Zubereitung
Das Argininsalz der ML-236B-Carbonsäure wurde unter aseptischen Bedingungen in ein Fläschchen gegeben, so daß sich in dem Fläsch chen 100 mg des sterilisierten Salzes befanden,unter aseptischen
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Bedingungen gefriergetrocknet und danach verschlossen. Das Präparat wurde vor der Anwendung mit 2 ml einer physiologischen Kochsalzlösung vermischt, wobei eine injizierbare Zubereitung erhalten wurde.
Zubereitung_Nr._5 Kapsel für die orale Verabreichung Lysinsalz der ML-236B-Carbonsäure 100 mg
Lactose 75 mg
Magnesiumstearat 15 mg
insgesamt 190 mg
Entsprechend der vorstehend angegebenen Rezeptur wurden die pulverfönnigen Bestandteile vermischt und durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,25 mm (ASTM, 60 Maschen) gesiebt. Dann wurden 190 mg des gesiebten Pulvers in eine Gelatinekapsel eingeschlossen, wobei eine Zubereitung in Form einer Kapsel erhalten wurde.
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Claims (17)

MARIAHILFPLATZ 2 Λ 3, MÖNCHEN SO POSTADRESSE: POSTFACH θβΟΙβΟ, D-BOOO MÖNCHEN 95 KARL LUOWie SCHIFF OtPL. CHCM. DR. ALEXANDER V. FUNEfI DIPL. INS. PETER STREHL DIPL. CHSM. OR. URSULA SCHÜBEL-HOPF DIPL. INQ. DIETER EBBINQHAUS OR. ING. DIETER FINCK TELEFON (ΟβΟ) 4SaOS4 TCLEX β-aseee auro ο telcoramme auromarcpat München SANKYO CO., LTD. DA-13 078 31. Oktober 1977 Neue Carbonsäurederivate und deren Vervendungals Mittel gegen Hyperlipämie PATENTANSPRÜCHE
1. Carbonsäurederivate der Formel
In der R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe, eine gegebenenfalls
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ORIGINAL INSPECTED
alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe, eine Gruppe 1/n M1 worin M ein Metall und η die Wertigkeit dieses Metalls bedeuten, oder eine Gruppe AH+ bedeutet, worin A für eine Aminosäure steht.
2. Carbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R für eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe steht.
3. Carbonsäurederivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls C. bis C2-alkyl-, C-. bis Cpalkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls Cj bis C2-alkyl-, Cj bis Cp-alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe steht.
4. Carbonsäurederivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, n-Hexyl-, Benzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, Phenacyl-, 4-Methylphenacyl-, 4-Methoxyphenacyl- oder 4-Bromphenacylgruppe bedeutet..
5 · Carbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -
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zeichnet, daß R für die Gruppe 1/n M steht, worin M ein Metall und η die Wertigkeit dieses Metalls bedeuten.
6. Carbonsäurederivate nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß M ein Alkalimetall bedeutet.
7. Carbonsäurederivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß M ein Erdalkalimetall bedeutet.
8. Carbonsäurederivate nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet , daß M Aluminium bedeutet.
9. Carbonsäurederivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß M Natrium oder Calcium bedeutet.
10. Carbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R die Gruppe AH+ bedeutet, in der A für eine Aminosäure steht.
11. Carbonsäurederivate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminosäure eine basische Aminosäure vorliegt.
12. Carbonsäurederivate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß als Aminosäure Arginin, Lysin, Histidin,
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α,γ-Diaminobuttersäure oder Ornithin vorliegt.
13. Arzneimittel zur Behandlung der Hyperlipämie, das einen Wirkstoff, einen pharmazeutisch geeigneten Träger und gegebenenfalls übliche Zusätze enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Carbonsäurederivat der Formel
enthält, in der R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe, eine Gruppe 1/n M, worin M ein Metall und η die Wertigkeit dieses Metalls darstellen oder eine Gruppe AH+ bedeutet, worin A für eine Aminosäure steht.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Carbonsäurederivat der angegebenen Formel enthält, worin R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Benzylgruppe,oder eins gegebenenfalls alkyl-, alkoxy- oder halogensubstituierte Phenacyl-
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gruppe bedeutet·
15. Arzneimittel nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Carbonsäurederivat der angegebenen Formel enthält, worin R für die Gruppe 1/n M steht, In der
M ein Metall und η die Wertigkeit dieses Metalls bedeuten.
16. Arzneimittel nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der angegebenen Formel enthält, worin R eine Gruppe AH+ bedeutet, in der A für eine Aminosäure steht.
17. Arzneimittel nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 3, A, 6 bis 9, 11 oder 12 enthält.
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